ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ: КАК ИЗБЕЖАТЬ
advertisement
А.В. Соловьёва, Н.Д. Плаксина, Г.А. Сильвестрова ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ: КАК ИЗБЕЖАТЬ РЕЦИДИВОВ КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ Под редакцией проф. В.Е. Радзинского А.В. Соловьёва, Н.Д. Плаксина, Г.А. Сильвестрова Вульвовагинальный кандидоз: как избежать рецидивов. Клиническая лекция Под редакцией проф. В.Е. Радзинского Москва 2013 УДК 618.2 ББК 57.16 С60 С60 Вульвовагинальный кандидоз: как избежать рецидивов. Клиническая лекция / А.В. Соловьёва, Н.Д. Плаксина, Г.А. Сильвестрова; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2013. — 16 c. ISBN 978-5-905796-17-3 В настоящей клинической лекции представлены современные данные о возможностях лечения вульвовагинального кандидоза. Устойчивость ряда грибов рода Candida к стандартным схемам лечения из-за увеличения доли штаммов non-albicans в патогенезе грибковых поражений и нерационального применения антимикотиков требует поиска новых терапевтических подходов к решению этой актуальной проблемы. Использование современных лекарственных средств, оптимальных не только по химическому составу, но и по методу и кратности применения, форме выпуска, обеспечивает профилактику рецидивов у большинства женщин, страдающих этим распространённым недугом, поскольку успешно воздействует на большинство штаммов Candida, в том числе обладаю­щих устойчивостью к флуконазолу. Издание предназначено для практикующих акушеров-гинекологов, врачей общей практики, слушателей факультета повышения квалификации, медицинских работников, аспирантов, интернов и студентов медицинских вузов. УДК 618.2 ББК 57.16 ISBN 978-5-905796-17-3 ©Соловьёва А.В., Плаксина Н.Д., 2013 ©Радзинский В.Е., 2013 ©Медиабюро StatusPraesens, 2013 В решение проблемы грибковых поражений половых органов вкладываются миллиардные инвестиции, продолжается разработка сотен лекарственных препаратов и десятков схем лечения, однако всего лишь каждая четвёртая женщина в мире никогда не переживала эпизод вульвовагинального кандидоза, 50% перенесли заболевание не менее 2 раз, а 5% сталкиваются с рецидивами каждые 2 мес1,2. Вагинальный кандидоз рецидивирующего течения, по данным различных авторов, наблюдают у 10–20% женщин, причём у половины пациенток симптомы появляются в промежутке от нескольких дней до 3 мес после излечения первичного эпизода3. Тропностью грибов к коже и слизистым оболочкам, их устойчивостью в кислой среде объясняется тот факт, что около 45% среди всех кандидозных поражений составляет именно вульвовагинальный кандидоз4, входящий в сферу профессиональной ответственности акушеров-гинекологов и дерматовенерологов5. Несмотря на доказанную эффективность существующих противогрибковых средств и относительно медленное развитие устойчивости к ним грибов6, эпидемиологическая ситуация не улучшается7,8; по всей видимости, общепринятое в недавнем прошлом лечение выполнялось без учёта некоторых особенностей взаимодействия лекарственных средств и грибов in vivo. Поиск новых, эффективных и удобных лекарственных антимикотиков, способных не только обеспечить эрадикацию грибов, но и предупредить возникновение рецидивов, стал одним из приоритетных направлений развития современной фармацевтической науки. Г рибы семейства Candida в симбионтном количестве населяют слизистую оболочку влагалища у 10–30% здоровых женщин по всему миру9; кроме того, они входят в состав нормальной микрофлоры рта и толстой кишки большинства здоровых людей. При нарушении гомеостаза (снижении выработки секреторных иммуноглобулинов и появлении других факторов, благоприятствующих повышению численности грибов) кандидоносительство может реализоваться в развёрнутую инфекцию, вплоть до тяжёлых форм заболевания с частыми рецидивами. Грибы Сandida успешно размножаются в углеводной среде, поэтому любые состояния, сопровождающиеся гипергликемией или гиперэстрогенией с усиленным созреванием эпителиоцитов, богатых гликогеном, создают подходящие условия для манифестации кандидоза. Безусловно, заболевание довольно редко развивается на фоне нормальной активности микробиоты влагалища (лактобактерий более 106 КОЕ/мл и pH менее 4,5), однако в современных условиях молочнокислая микрофлора влагалища сама часто оказывается под ударом нерациональной антибиотикотерапии, кишечных дисбиозов, ненужных санаций и др.8,10 Причины высокой распространённости вульвовагинального кандидоза, в том числе рецидивирующего, довольно многочисленны — по сути, любые заболевания макроорганизма, протекающие с ослаблением иммунной системы или нарушением секреторного звена иммунитета (сахарный диабет, гипер- и гипотиреоз, дисгормональные состояния в эндокринологии, в том числе центрального генеза, собственно иммунодефициты), создают условия для избыточного размножения и адгезии грибов 2,9,11. Кроме того, свой вклад 3 / StatusPraesens в распространённость вульвовагинального кандидоза вносят снижение чувствительности грибов к антимикотикам и рост распространённости видов non-albicans, лишь в незначительной степени чувствительных к стандартным противогрибковым схемам. Несмот­ ря на то что резистентность грибов к фунгицидам развивается далеко не столь стремительно, как бактерий — к антибиотикам, схемы лечения кандидоза, в том числе грибкового поражения половых органов, регулярно пересматриваются. Ключевые характеристики возбудителя Один из основных факторов патогенности C. аlbicans — маннозосодержащая составляющая аспарагиновой протеиназы. Именно маннанопротеины клеточной стенки у этого вида дрожжеподобных грибов выполняют функцию поверхностных антигенов, в значительной степени обеспечивая адгезию и инвазию в эпителий9. Адгезия грибов — начальный и самый важный этап патогенеза кандидоза, позволяющий грибковой клетке удержаться на [ Лишь каждая четвёртая женщина в мире никогда не переживала эпизод вульвовагиного кандидоза. ] гладкой поверхности многослойного плоского эпителия здоровой слизистой оболочки. Примечательно, что способность к адгезии напрямую коррелирует с распространённостью штамма и сильнее всего проявляется у С. albicans, слабее у C. tropicalis, далее — у C. parapsilosis и C. glabrata. Гидрофильность клеточной стенки грибов способствует их адгезии не только к живым тканям, но и к полимерным материалам: грибы могут заселять поверхности протезов, катетеров, внутриматочных контрацептивов. Кроме того, при неблагоприятных условиях мицелий Candida способен прорастать вглубь до шести слоёв многослойного плоского эпителия влагалища, вызывая тяжёлую воспалительную реакцию. В воспалительный процесс при кандидозе могут вовлекаться также уретра, цервикальный канал, бартолиновы железы и даже эндометрий. Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что кандидозные поражения слизистой оболочки матки составляют до 8% в структуре всех эндометритов12. Различия адгезивных возможностей у грибов семейства Candida С. albicans C. tropicalis Снижение адгезивных свойств StatusPraesens / 4 C. parapsilosis C. glabrata С учётом этих сведений некоторые эксперты рекомендуют модернизировать практическую терминологию и вместо формулировки «кандидозный вагинит» использовать наменование «кандидоз гениталий»9. Хотя данный термин и не включён в МКБ-10, это было бы более точно с микробиологической точки зрения. Для оценки распространённости штаммов Candida в 2003 году восемь крупных лечебных учреждений Екатеринбурга, Иркутска, Краснодара, Новосибирска, Москвы, Санкт-Петербурга и Смоленска приняли участие в многоцентровом общемировом исследовании под названием Artemis Disk. Около 2/3 всех выделенных видов (73,7%) составляла Candida albicans. Кроме того, среди обнаруженных грибов встречались С. glabrata (5,2%), С. parapsilosis (3%), C. crusei (2,8%), C. tropicalis (2,2%) и C. kefyr (1,4%). У 7,7% образцов не удалось установить видовую принадлежность, штаммы других видов составляли менее 1%13. Результаты, с одной стороны, подтверждают сохранение лидирующей роли Candida albicans среди патогенных грибов, с другой — позволяют оценить значительный вклад штаммов non-albicans — лишь немногим менее четверти всех кандидозов. Само по себе кандидоносительство не является заболеванием; грибы рода Candida в поверхностном эпителии влагалища не вызывают воспаления, вследствие чего клинические проявления отсутствуют14,15. Однако при появлении благоприятных условий (ослабление механизмов иммунной защиты, дисгормональные состояния и др.) грибы начинают усиленно размножаться, вызывая типичные признаки заболевания — зуд, жжение, творожистые выделения, серовато-белый налёт, легко снимаемый тампоном. Нередко женщины предъявляют жалобы на боль при половом акте и при мочеиспускании. В медицинской литературе принято выделять следующие формы заболевания: •• острый кандидоз длительностью не более 2 мес с выраженной и типичной клинической симптоматикой; •• хронический кандидоз гениталий — как минимум четыре рецидива в течение года9,12,15. Вопреки довольно распространённому мнению дискуссию о половом пути передачи кандидоза гениталий можно считать закрытой — кандидоз не передаётся половым путём. Около половины женщин с хроническим кандидозом, нуждающихся в лечении 4 раза в год и чаще, вообще не ведут половую жизнь; при этом лечение половых партнёров сексуально активных женщин с целью профилактики рецидивов заболевания также не даёт эффекта11,12. С учётом этих данных кандидоз гениталий был исключён из числа инфекций, передаваемых половым путём (ИППП). Не была установлена и связь между наличием грибов в кишечнике и рецидивом генитального кандидоза. Назначая противогрибковые средства для эрадикации Candida из кишечника, исследователи не добились предотвращения рецидивов хронического кандидоза. Многочисленные научные работы позволили сформулировать важный вывод: хроническое течение кандидоза возникает на фоне локального иммунодефицита, при метаболических расстройствах и дисфункции иммунной системы, преимущественно на локальном уровне (вагинальный эпителий). [ Малоизвестный врачебному сообществу факт: поражения слизистой оболочки матки кандидозной этиологии составляют до 8% в структуре всех эндометритов. ] 5 / StatusPraesens Иммунные компоненты патогенеза Доказано, что полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги предотвращают инвазию одноклеточных грибов в подлежащие ткани, а следовательно, и развитие инвазивного микоза. Фунгицидное действие нейтрофилов и макрофагов основано на действии супероксидного кислорода и катионных белков, блокирующих ферментные системы возбудителя12,16. Важным механизмом защиты выступает собственный иммунитет влагалищного эпителия. Сигнальные рецепторы иммунных клеток эпителия распознают Candida и активируют лимфоциты, которые вырабатывают интер­ ферон-γ (ИФН-γ), непосредственно уничтожаю­щий возбудителя16–19. Таким образом, ведущее значение в развитии кандидоза гениталий имеют не столько путь передачи и само наличие возбудителя, сколько активация эндогенной микробиоты (Candida spp.) вследствие нарушения биоценоза влагалища и ослабления местных факторов иммунитета8,10. Из этого положения каждый врач может сделать для себя важный вывод: если у пациентки диагностирован кандидоз, следует искать причину иммунных нарушений, в первую очередь — фоновые и сопутствующие заболевания. Особенности диагностического алгоритма Диагностика острого вульвовагинального кандидоза, как правило, не вызывает затруднений — в типичных случаях для постановки правильного StatusPraesens / 6 диагноза достаточно только жалоб пациентки. Зуд и жжение в области вульвы считают одними из наиболее неприятных проявлений вагинального кандидоза, значительно снижающими качество жизни пациентки. Зуд может быть постоянным или возникать периодически примерно в одно и то же время (во второй половине дня, вечером или ночью). Сильный зуд в ночные часы вызывает расстройства сна вплоть до бессонницы, что в тяжёлых случаях может привести к нервным или поведенческим расстройствам. Длительная ходьба и менструация провоцируют усиление зуда в течение дня. При остром и подостром вагинальном кандидозе с вовлечением слизистых оболочек наружных половых органов, влагалища и шейки матки поражённые ткани гиперемированы и отёчны. [ При кандидозе следует искать причину иммунных нарушений, в первую очередь — фоновые и сопутствующие заболевания. ] Выделения из влагалища (бели) могут быть жидкими, профузными, с примесью творожисто-крошковатых выделений, густые, мазеподобные, зеленовато-белого цвета. Бели, как правило, сопровождаются неприятным кисловатым запахом. Характерным признаком заболевания становятся налёты сероватобелого цвета на поражённой слизистой оболочке влагалища и эндоцервикса. Налёты могут быть точечными или бляшковидными (округлые или неправильной формы образования 3–5 мм в диаметре); состоят они из слущенных клеток эпителия, мицелия грибов и лейкоцитов, как правило, сегментоядерных. В начальной стадии налёты прикреплены к слизистой оболочке довольно плотно, но по мере прогрессирования заболевания они всё легче снимаются тампоном. Стёртые формы заболевания протекают без выраженных симптомов: периодический умеренный зуд или выделения мало беспокоят женщину20. В ряде случаев вагинального кандидоза необходимо дополнительное обследование. Кольпоскопия для постановки диагноза «кандидоз гениталий» значения не имеет, однако она необходима для получения данных о состоянии влагалищного эпителия и эктоцервикса (выявление заболеваний шейки матки, дисгормональных и дистрофических процессов), что может повлиять на тактику лечения, поэтому кольпоскопия целесообразна у всех женщин с подозрением на острый кандидоз. Чтобы исключить заболевания шейки матки, желательно также провести цитологическое исследование мазков из эндо- и эктоцервикса. Всем женщинам при гинекологическом осмотре следует проводить pH-метрию вагинального содержимого: нормальная кислотность влагалища колеблется от 3,8 до 4,4. Хотя кислая реакция влагалищной жидкости и не препятствует развитию грибковой инфекции, сведения об увеличении pH во влагалище позволят лечащему врачу сделать вполне обоснованное предположение о наличии первичной инфекции половых путей, осложнением которой стал кандидоз. Уровень pH вагинального содержимого выше 4,4 — чёткое указание на необходимость обследования хотя бы на основные ИППП2,9 (решение о широте спектра лабораторного поиска врачу следует корректировать с учётом высокой стоимости соответствующих анализов и гинекологического анамнеза пациентки). [ Уровень pH вагинального содержимого выше 4,4 — чёткое указание на необходимость обследования хотя бы на основные венерические инфекции. ] Диагноз вагинального кандидоза должен в идеале подтверждаться выделением культуры дрожжевых клеток из области вульвы и влагалища. Самый распространённый метод — микроскопическое исследование налётов, снятых с поражённой слизистой оболочки, и посев материала на питательную среду с последующей идентификацией полученной культуры грибов. Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий в обязательном порядке требует видовой идентификации возбудителя, фазовоконтрастной микроскопии (при рецидивах частота обнаружения грибов Can­ dida, не относящихся к виду С. albicans, достигает 20–25%). Это необходимо для корректировки назначений. Кандидоносительство диагностируют в том случае, если у пациентки нет клинических признаков заболевания, а дрожжеподобные грибы обнаружены в низком титре (менее 104 КОЕ/мл) при нормальной микробиоте влагалища (доминируют лактобациллы, pH 3,8–4,4). Современные подходы к лечению В основе регулярных пересмотров клинических рекомендаций и протоколов ведения пациенток с вульвовагинальным кандидозом лежит понимание того, что существующие возможности терапии далеко не полностью решают проблему грибковых инфекций поло7 / StatusPraesens вых путей. Несмотря на доказанную эффективность рекомендованных противогрибковых средств и относительно медленное развитие устойчивости у грибов6, эпидемиологическая ситуация по кандидозу в мире не улучшается7,8; по всей видимости, к недостаткам общепринятого в недавнем прошлом лечения следует отнести недоучёт некоторых особенностей взаимодействия лекарственных средств и грибов in vivo. Ранее уже высказывалась мысль о том, что на качество проводимой терапии влияет ещё один параметр — дисциплинированность пациента в вопросе применения лекарственных средств, поскольку лечение вульвовагинального кандидоза в подавляющем большинстве случаев происходит амбулаторно. Обсуждая результаты наиболее полноценных по дизайну клинических исследований IV фазы, свидетельствующих о высокой клинической эффективности того или другого антимикотического средства, следует принимать во внима- [ Сопротивление пациента лечению напрямую зависит от того, насколько врачебные назначения вмешиваются в привычный распорядок жизни. В среднем только треть пациентов в деталях соблюдают все врачебные рекомендации. ] ние такие второстепенные, но немаловажные показатели, как путь введения и форма выпуска препарата, кратность использования и наличие неприятных ощущений во время лечения. Именно вокруг модного понятия комплаентности (от англ. compliance, а на самом деле — приверженности лечению) объStatusPraesens / 8 единяются все вышеперечисленные факторы, заметно влияющие на успешность мероприятий, выполняемых пациенткой самостоятельно. Приверженность лечению принимают во внимание в недостаточной степени во время клинических испытаний того или иного средства (если только не поставлена задача оценить именно этот параметр в группе пациентов). Сопротивление пациента лечению напрямую зависит от того, насколько врачебные назначения вмешиваются в привычный распорядок жизни. В среднем только треть пациентов в точности соблюдают все врачебные рекомендации. Согласно систематическому обзору 2001 года21, объединившему результаты 76 исследований, комплаентность ухудшается параллельно росту частоты приёма/применения лекарственных средств: при необходимости однократного приё­ма врачебные рекомендации соблюдают в среднем 79% пациентов, двукратного — 69%, трёхкратного — 65%. Если предписано принимать препарат 4 раза в день, то аккуратно следовать врачебным рекомендациям готовы только половина пациентов (51%). Именно поэтому фармацевтические разработки идут в сторону уменьшения кратности использования препаратов. Абсолютной комплаентности (100%) можно добиться только в том случае, если лекарственное средство применяется лишь однажды, сразу после установления диагноза, и с гарантией полного излечения при отсутствии побочных эффектов. По всей видимости, такая идеальная модель нереализуема в повседневной практической деятельности. Тем не менее уже в наши дни существуют средства для лечения генитального кандидоза, характеризующиеся достойным уровнем комплаентности, сопоставимым с доказанной клинической эффективностью. Алгоритм назначений Тактика лечения кандидоза напрямую зависит от диагноза. Ниже перечислены случаи, когда необходимо лечение кандидоносительства. •• Если кандидоносительство грозит перейти в стадию острого кандидоза (у ВИЧ-инфицированных, при полиорганных поражениях, нейтропении). •• При наличии факторов риска (женщина принимает антибиотики, глюкокортикоиды или цитостатики; в случаях суб- и декомпенсации сахарного диабета; если ей предстоят гинекологические операции или инвазивные диагностические вмешательства). •• В случае риска передачи Candida от матери к плоду во время беременности и родов. •• Когда инфицирование опасно для полового партнёра (страдающего декомпенсированным сахарным диабетом или принимающего глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты и т.д.)2. В случаях острого и тем более хронического течения генитального кандидоза лечение назначают всем женщинам без исключения. В рекомендациях 2010 года, разработанных CDC (Центром по контролю и профилактике заболеваний, США), среди антимикотиков для лечения острого неосложнённого вульвовагинального кандидоза на первом месте фигурирует бутоконазол в виде 2% вагинального крема (в РФ зарегистрирован как «Гинофорт»)22. Такой выбор экспертов обусловлен сочетанием различных преимуществ этого азольного препарата. Вот как аргументируют перемены в рекомендуемых схемах сами авторы документа: «Краткий курс препаратов для местного использования (однократное применение или назначение на 1–3 дня) эффективно излечивает неосложнённый вульвовагинальный кандидоз. Местное назначение азольных средств более эффективно, чем использование нистатина; оно обеспечивает исчезновение симптомов и отрицательный культуральный посев у 80–90% пациенток, завершивших лечение»22. Наряду с эффективностью бутоконазол для местного однократного применения характеризуется высокой комплаентностью. Именно местное использование стало одним из аргументов для CDC, отдавшего приоритет бутоконазолу. Клинические исследования7,14 показали, что максимальную приверженность лечению женщины проявляют именно при местном применении препарата, поскольку боязнь побочных эффектов — одна из самых распространённых причин отказа пациентов от лечения или прерывания курса. Небезразлично системное воздействие назначенного препарата и для врача, поскольку, например, в США, где FDA фиксирует все возникающие побочные эффекты (а также смертность от них и финансовые затраты на их лечение), каждый зафиксированный случай нежелательного воздействия становится поводом для исков в страховые компании и обращения в судебные инстанции. Таким образом, чем меньше всасывается препарат при местном его назначении, тем более он востребован врачебным сообществом. Местное введение бутоконазола позволяет обеспечивать высокие концентрации действующего вещества и минимальную системную абсорбцию7,23: при местном применении крема бутоконазола в системный кровоток попадает только 1,7% введённой дозы2. 9 / StatusPraesens Кандидоз гениталий. Cхемы лечения ведущих мировых протоколов Острый кандидоз гениталий22 (рекомендации CDC 2010 года) Препараты, отпускаемые без рецепта Бутоконазол 2% крем, 5 г интраваги­ нально в течение 3 дней или Клотримазол 1% крем, 5 г интраваги­ нально в течение 7–14 дней или Клотримазол 2% крем, 5 г интраваги­ нально в течение 3 дней или Миконазол 2% крем, 5 г интравагинально в течение 7 дней или Миконазол 4% крем, 5 г интравагинально в течение 3 дней или Миконазол 100 мг вагинальные суппози­ тории, по 1 суппозиторию 7 дней или Миконазол 200 мг вагинальные суппози­ тории, по 1 суппозиторию 3 дня или Миконазол 1200 мг вагинальные суппози­ тории, 1 суппозиторий однократно или Тиоканазол 6,5% мазь, 5 г интраваги­ нально, однократное введение Препараты, назначаемые врачом Бутоконазол 2% крем (однодозовый биоадгезивный препарат), 5 г интраваги­ нально однократно или Нистатин 100,000 ЕД вагинальная таблет­ ка, 1 таблетка в сутки 14 дней или Терконазол 0,4% крем, 5 г интраваги­ нально в течение 7 дней или Терконазол 0,8% крем, интравагинально в течение 3 дней или Терконазол 80 мг вагинальные суппозито­ рии, по 1 суппозиторию в течение 3 дней или Флуконазол* 150 мг таблетки для приё­ ма внутрь, однократная доза Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий14,24 Задачи лечения • Лечение фоновой патологии • Купирование рецидива заболевания • Длительное лечение в режиме поддерживающей антимикотической терапии Купирование рецидива (одно из ЛС) • Флуконазол 100 мг, 150 мг или 200 мг в 1-й, 4-й и 7-й дни терапии, всего 3 дозы препарата • Итраконазол 200 мг 2 раза в течение одного дня или 200 мг в сутки 3 дня • Интравагинальные азольные препараты (вориконазол, позаконазол) 14 дней • Интравагинальные полиеновые препараты (нистатин, леворин, натамицин, амфоте­ рицин B) — при выявлении резистентных к азолам штаммов Candida; оптимальная длительность лечения составляет 7–14 дней • Борная кислота 600 мг интравагинально ежедневно 14 дней Поддерживающая терапия (оптимально — 6 мес) необходима после купирования рецидива • Флуконазол 100 мг, 150 мг или 200 мг еженедельно 6 мес • Интравагинальные антимикотики (ежедневно, дважды в неделю или еженедельно в зависимости от дозы действующего вещества в препарате — 100 мг, 200 мг и 500 мг соответственно) * В России препарат зарегистрирован для безрецептурного отпуска. StatusPraesens / 10 Доказательства эффективности Ещё один важный аспект, влияющий на комплаентность, — эффективность препарата, причём в данном контексте понятие «эффективность» следует разделить на две составляющие: субъективные и объективные признаки выздоровления. Субъективный компонент включает ощущения пациентки, в первую очередь временной интервал между началом лечения и прекращением выраженного дискомфорта (зуд, жжение и бели). Для сравнения этого параметра у наиболее эффективных средств для лечения грибковых инфекций — бутоконазола и флуконазола — в США было проведено рандомизированное сопоставление результатов однократного введения 2% вагинального крема с бутоконазолом и приёма 150 мг флуконазола per os женщинами с умеренными и тяжёлыми формами вульвовагинального кандидоза. В качестве первичной точки исследователями был назван период от начала терапии до первых признаков облегчения симптомов кандидоза; вторичными точками стало время полного исчезновения симптомов и отсутствие рецидивов в первые 30 дней после начала лечения. При однократном применении бутоконазола время первого облегчения симптомов кандидоза составило 17,5 ч против 22,9 у женщин, применявших флуконазол (р<0,001). Таким образом, в среднем женщины испытывали выраженный дискомфорт на 6 ч меньше. Также достоверна была разница в сроках ослабления симптомов у 75% женщин — 24,5 ч у бутоконазола против 46,3 ч у флуконазола. Достоверных различий во времени полного исчезновения симптомов и количества рецидивов в первый месяц после начала терапии найдено не было25. Тем не менее с клинической точки зрения эффективность простирается существенно дальше симптоматического улучшения. Значительно важнее вторая составляющая эффективности — устранение причины болезни, элиминация Candida. Как упоминалось ранее, около 25% кандидозов в России обусловлено nonalbicans видами кандид13: C. glabrata, C. crusei, C. parapsilosis. Именно этот факт — ключ почти к половине рецидивов кандидоза: наиболее часто назначаемый врачами флуконазол против nonalbicans видов не работает или работает очень слабо, что приводит к рецидивирующему течению. Для большинства патогенных штаммов C. glabrata, C. crusei, C. parapsilosis чувствительность к бутоконазолу в лабораторных условиях была подтверждена ещё в 90-х годах XX века26,27. Переносимость и дополнительные особенности препарата Одна из проблем местного лечения вагинальных инфекций заключается в неудобстве такого пути введения для женщины. Поскольку для эффективного воздействия во влагалище основа суппозитория должна растаять и распределиться по слизистым оболочкам, гинекологи назначают лекарственные средства строго на ночь, рекомендуют вводить свечи «как можно дальше», напоминают о необходимости полежать. Однако предотвратить вытекание большей части масляной субстанции невозможно: это происходит при первом же вставании женщины с постели, при этом пачкается бельё, что 29% женщин считают серьёзным неудобством. 11 / StatusPraesens Биоадгезивные технологии для влагалищного бутоконазола Частица эмульсии, содержащая активное вещество Внутренний слой, содержащий бутоконазол Оболочка Эмульгирующие агенты, предназначенные для регуляции высвобождения бутоконазола нитрата Частицы эмульсии, высвобождающие активное вещество 1-й день Миллиарды частиц эмульсии удерживаются на поверхности слизистой оболочки влагалища в виде соприкасающейся плёнки и высвобождают активное вещество в течение нескольких дней Длительное непрерывное высвобождение активного вещества 4-й день Активное вещество непрерывно высвобождается в среднем в течение 4,2 дня StatusPraesens / 12 В ходе решения ключевой задачи — максимального пролонгирования контакта препарата с поражённой слизистой оболочкой — исследователям удалось попутно избавиться от этого неприятного эффекта. Биоадгезивная технология VagiSite, используемая в креме бутоконазола, обеспечивает формирование стабильной эмульсии, в которой каждая микрокапля двухслойна: внутри содержится раствор действующего вещества, а снаружи — липидная оболочка. В итоге микрокапли долго (96 ч и более)24 удерживаются на эпителии влагалища, а гидрофобный покровный слой не только защищает действующее вещество от смывания и растворения, но и выступает в роли депо препарата. Клинический результат: в современной лекарственной форме бутоконазол намного меньше вытекает из влагалища, некоторые женщины используют его независимо от времени суток. Не менее важный аспект — кратность применения препарата. Медицинская процедура может быть даже неприятной, однако снижения комплаентности не произойдёт, если вмешательство окажется однократным. Общее правило комплаентности — «чем меньше кратность приёма, тем выше приверженность» — действует и в случае вагинальных инфекций. Рекомендуемая доза бутоконазола для лечения острого вульвовагинального кандидоза — однократная аппликация 100 мг бутоконазола нитрата (5 г 2% крема в одноразовой упаковке), что вполне удобно для пациенток. Для лечения рецидивирующего генитального кандидоза рекомендации CDC предусматривают пероральную монотерапию высокими дозами азольных препаратов или назначение интравагинальных форм (азолы или полиеновые средства) на 14 дней. Затем предусмо- трена поддерживающая терапия на протяжении 6 мес: либо 150 мг флуконазола еженедельно, либо регулярное применение интравагинальных противогрибковых средств. Однако результаты отечественных исследовательских работ позволяют предугадать, как, по всей видимости, изменятся рекомендации международных ассоциаций в будущем. Дело в том, что биоадгезивные технологии фиксации действующего вещества на слизистой оболочке влагалища позволяют сделать лечение рецидива вульвовагинального кандидоза значительно менее обременительным для пациентки — две аппликации бутоконазола с интервалом в 7 сут. Для обеспечения длительной противорецидивной терапии при хроническом кандидозе половых органов достаточно применения одного аппликатора за неделю до очередной менструации (раз в месяц) в течение полугода2,24. Бутоконазол достаточно хорошо переносится, однако при его использовании небольшое количество пациенток жаловались на жжение, зуд, болезненность и отёк слизистой оболочки влагалища, боли в нижней части живота или на сочетание двух и более вышеуказанных симптомов (5,7%), при этом только 1% женщин связывали появление данных симптомов непосредственно с введением препарата. Поскольку современные вагинальные суппозитории часто содержат минеральное масло, повреждающее изделия из латекса или резины, с пациенткой следует заранее обсудить нюансы контрацепции — в течение 72 ч после введения свечи не стоит использовать презервативы или влагалищные диафрагмы. Это серьёзный повод задуматься о возможности назначения в этой ситуации КОК, поскольку данная группа препаратов не только предупреждает беременность с убедительным индексом Перля, но и корригирует гормональный статус, в частности — абсолютную или относительную гиперэстрогению, предрасполагающую к рецидивам кандидоза вследствие усиленного созревания влагалищного эпителия, богатого глико­геном. О механизме действия Бутоконазол инактивирует фермент С14-деметилазу, тем самым блокируя превращение ланостерола в эргостерол, основной структурный элемент клеточной мембраны гриба. Этот механизм обеспечивает как фунгистатический (эргостерола не хватает для образования дочерней клетки гриба), так и фунгицидный эффект препарата (дефицит эргостерола снижает прочность клеточной стенки и не позволяет поддерживать осмотическое давление; накопление метаболитов и поступление воды по градиенту концентраций приводит к разрыву клетки). В России 2% крем бутоконазола в индивидуальном одноразовом аппликаторе для интравагинального введения зарегистрирован под торговым наименованием «Гинофорт». 13 / StatusPraesens На наших глазах постепенно решаются сложнейшие проблемы современности, и весьма вероятно, что вопросы борьбы с кандидозом, в том числе достижение максимально возможной комплаентности в лечении вульвовагинального кандидоза, в будущем также будут решены раз и навсегда — например, вакцинацией. Однако сегодня идут лишь начальные фазы испытаний противокандидной вакцины2,12,16, результатов которых эксперты авторитетных мировых ассоциаций и практикующие врачи ждут с большим нетерпением. В настоящее время для лечения пациенток с кандидозными поражениями половых органов разработана только антимикотическая терапия. Важно, чтобы при выборе лекарственного средства акушеры-гинекологи опирались на три ключевые характеристики — эффективность, безопасность и приемлемость (приверженность лечению), поскольку именно такой ёмкий и обдуманный подход к терапии обеспечивает максимальную эффективность назначаемой терапии. StatusPraesens / 14 Литература 1. Радзинский В.Е., Кира Е.Ф., Фурнье А. Излечим ли вуль­ вовагинальный кандидоз? // Здоров’я Украини. 2007. №13/14. С. 52–53. 2. Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н. Диагностика и лечение кандидоза половых органов у женщин, девочек и подрост­ ков: учеб. пособие. СПб.: СПбМАПО, 2009. 58 с. 3. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р., Му­ равьёва В.В., Тагиева Т.Т. По материалам http://medi.ru/ DOC/g240704.htm 4. Мирзабалаева А.К. Кандидоз гениталий в акушерско-ги­ некологической практике // StatusPraesens. 2011. №1(4). С. 56–61. 5. Руководство по практическим занятиям по гинекологии / под ред. В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 342 с. 6. Хамаганова И.В., Карамова А.Э., Кальменсон В.В. Рези­ стентность к противогрибковым препаратам: решение про­ блемы: учебно-метод. пособие. М., 2006. 20 с. 7. Практическое руководство по антиинфекционной хими­ отерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2007. 462 с. 8. Климко Н.Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов: учеб. пособие. СПб., 2008. 197 с. 9. Долго-Сабурова Ю.В. Клинико-лабораторные особенно­ сти хронического рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин: автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2006. 22 с. 10. Jilek P., Spasek J. et al. Factors associated with recurrent vulvovaginal candidiasis dietary intake, clotting, sexual activities, personal hygiene, antibiotic use and allergies // 3rd Trends in Medical Mycology. Turin, 2007. Р. 99. 11. Patel D.A., Gillespie B., Sobel J.D. et al. Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis in women receiving maintenance antifungal therapy:results of a prospective cohort study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 190. P. 644–653. 12. Липова Е.В. Урогенитальный кандидоз женщин: пробле­ мы и пути решения // Гинекология. 2008. №10(5). С. 35–38. 13. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И. и др. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10 000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспектив­ ного исследования ARTEMISK Disk в России // Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2008. №10(4). С. 345–354. 14. Манухин И.Б., Захарова Т.П., Архипенко Н.И. Диагно­ стика и лечение кандидозного вульвовагинита: учебное по­ собие для врачей. М., 2009. 54 с. 15. Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Мень­ шикова Н.С. Острый вульвовагинальный кандидоз. Совре­ менный взгляд на проблему, инновации в лечении // Рос­ сийский вестник акушера-гинеколога. 2007. №1. С. 60–62. 16. Киселёва Е.П. Иммунитет при микозах. Ч. I: Роль врож­ дённого иммунитета: пособие для врачей. СПб., 2009. 24 с. 17. Шабашова Н.В., Фролова Е.В. Особенности иммунитета слизистых оболочек полости рта и женской половой сфе­ ры при кандидозе // Проблемы медицинской микологии. 2005. Т. 7. №2. 70 с. 18. Ferwerda B., Ferwerda G., Plantinga T., Wilment J. et al. Human Dectin-1 Deficiency Causes Mucocutaneous Fungal Infections // Abstrscts 48th Annual Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, 2008. 658 р. 19. Spear G.T., Zariffard M.R., Cohen M.H., Sha B.E. Vaginal IL-8 levels are positively associated with Candida albicans and inversely with lactobacilli in HIV-infected women // J. Reprod. Immunol. 2008. Vol. 78(1). P. 76–79. 20. Гинекология. Национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 1088 с. 21. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance // Clin. Ther. 2001. №23(8). P. 1296–1310. (PMID: 11558866) 22. STD Treatment Guidelines 2010: http://www.cdc.gov/ std/treatment/2010/vaginal-discharge.htm 23. Clinical practice Guidelines for the management of Candidiasis: 2009 update by the Infectionis Diseases Sosiety of America / P.G. Pappas [et al.] // Clin. Infectionis Diseases. 2009. №48. P. 503–535. 24. Байрамова Г.Р., Абакарова П.Р., Прилепская В.Н. Эф­ фективность применения препарата «Гинофорт» в лечении вульвовагинального кандидоза // Тез. конгресса «Практи­ ческая гинекология: от новых возможностей к новой страте­ гии». М., 2006. С. 17–18. 25. Seidman L.S., Skokos C.K. An evaluation of butoconazole nitrate 2% site release vaginal cream (Gynazole-1) compared to fluconazole 150 mg tablets (Diflucan) in the time to relief of symptoms in patients with vulvovaginal candidiasis // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2005. №13(4). P. 197–206. (PMID: 6338779). 26. Lynch M.E., Sobe J.D. Comparative in vitro activity of antimycotic agents against pathogenic vaginal yeast isolates // J. Med. Vet. Mycol. 1994. №32(4). P. 267–274. (PMID: 7983571). 27. Cross E.W., Park S., Perlin D.S. Cross-Resistance of clinical isolates of Candida albicans and Candida glabrata to over-the-counter azoles used in the treatment of vaginitis // Microb. Drug. Resist. 2000. Summer. №6(2). P. 155–161. (PMID:10990271). 15 / StatusPraesens Научно-практическое издание Соловьёва Алина Викторовна, Плаксина Нина Дмитриевна, Сильвестрова Галина Александровна ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ: КАК ИЗБЕЖАТЬ РЕЦИДИВОВ Клиническая лекция Под ред. В.Е. Радзинского Креативный директор: Кристал Виталий Медицинский директор: канд. мед. наук Маклецова Светлана Александровна Арт-директор: Володина Алиса Ответственный редактор: Симоновская Хильда Выпускающий редактор: Лёвкина Наталья Дизайнер: Кудаев Валерий Корректор: Соседова Елена Вёрстка: Рябов Роман 9 785905 796111 9 785905 796128 Подписано в печать 18.02.2013. Формат 60×90 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Объём 1 п.л. Тираж 15 500 экз. Заказ №1300746 ООО «Медиабюро Статус презенс». 105082, г. Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2. 9 785905 796142 9 785905 796135 Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902. Отпечатано в типографии «Принт Люкс». 115524, Москва, ул. Электродная, д. 8. 9 785905 796159 9 785905 796166 9 785905 796173 9 785905 796180
