здесь - Центр по лечению боли Военно
advertisement
С.А. Живолупов, Н.А. Рашидов, И.Н. Самарцев, С.А. Галицкий Боковой амиотрофический склероз (современные представления, прогнозирование исходов, эволюция медицинской стратегии) Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург Резюме. Проблема бокового амиотрофического склероза является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. В последние десятилетия сопоставление накопленного клинического опыта с результатами изучения работы нейротрансмиттерной системы головного и спинного мозга, а также исследований в области нейрогенетики позволили дифференцировать гетерогенные формы заболевания и прогнозировать продолжительность жизни пациентов. Клинически установлен ряд наиболее важных факторов, определяющих выживаемость больных с боковым амиотрофическим склерозом: клиническая форма заболевания, скорость прогрессирования двигательных нарушений, раннее появление дыхательной недостаточности и дисфагии. Тем не менее, до настоящего момента основным направлением в лечении пациентов с боковым амиотрофическим склерозом остается симптоматическая терапия, что диктует необходимость создания новых подходов в терапии больных данного профиля, которые позволят радикально изменить течение болезни. Ключевые слова: боковой амиотрофический склероз, диагностика, атрофия, фасцикуляции, дисфагия, дыхательная недостаточность. S.A. Zhivolupov, N.A. Rashidov, I.N. Samartsev, S.A. Galitsky Amyotrophic lateral sclerosis (contemporary views, prognosis of outcomes, evolution of medical strategy) Abstract. The problem of amyotrophic lateral sclerosis is one of the most actual in modern neurology. During the last decades the comparison of clinical experience with results received from the researches dealing with neurotransmission and neurogenetics allowed to differentiate heterogeneous forms of the disease and also to prognose the patients’ lifetime. There has been clinically estimated the most significant factors that define the survivability of patients with 2 amyotrophic lateral sclerosis: phenotype of disease, progression rate, early respiratory failure and dysphagia. Nevertheless, until now the main strategy in management of such patients is symptomatic therapy. This fact determines the necessity to create new approaches in therapy which could provide a radical change in course of the disease. Key words: amyotrophic lateral sclerosis, diagnosis, atrophy, fasciculation, disphagia, respiratory failure Введение. В последнее время наблюдается возрастающий научный и клинический интерес к проблеме бокового амиотрофического склероза (БАС). Прежде всего, это связано с достижениями в изучении глутаматной нейротрансмиттерной системы и с открытием генов, ассоциированных с семейными формами БАС. Кроме того, накоплен достаточно большой клинический опыт, позволяющий дифференцировать гетерогенные формы заболевания, а также прогнозировать продолжительность жизни у пациентов с БАС. Установлено, что наиболее значимыми факторами, определяющими выживаемость (фенотип), больных, скорость являются клиническая прогрессирования симптомов, форма заболевания раннее появление дыхательной недостаточности и дисфагии. В настоящее время существует необходимость и возможность создания новых подходов в терапии больных рассматриваемого профиля, которые позволят не только замедлить течение болезни, но и предотвратить или же уменьшить выраженность вторичных дыхательных и бульбарных расстройств. Эпидемиология и молекулярная генетика. Существуют определенные факторы, затрудняющие проведение эпидемиологических исследований БАС: трудности в четком определении времени дебюта заболевания и длительный временной интервал между появлением первых симптомов заболевания и развитием манифестной клинической картины. Вследствие этого целый ряд серьезных эпидемиологических исследований выдвигает противоречивые доказательства в подтверждение тех или иных 3 этиологических факторов заболевания [1, 11]. Несмотря на тот факт, что БАС наблюдается во всем мире повсеместно, точная частота встречаемости этой патологии до конца не известна. Анализ результатов популяционных исследований показывает, что частота встречаемости БАС в странах Европы составляет 2–16 больных на 100 тысяч человек в год [15]. У мужчин БАС наблюдается чаще (3 случая на 100 тыс. человек в год; 95% CI 2,8–3,3), чем у женщин (2– 4 случая на 100 тыс. человек в год; 95% CI 2,2–2,6). В то же время частота встречаемости заболевания при семейных формах БАС не имеет достоверного различия между мужчинами и женщинами. Суммарный риск развития БАС в популяции составляет 1:400 для женщин и 1:350 для мужчин. Наиболее часто БАС дебютирует в возрасте 58–63 лет при спорадических формах заболевания и 47–52 года при его семейных вариантах. Болезнь практически не наблюдается после 80 лет [19]. Около 5–10% случаев БАС являются семейными и подчиняются первому закону Менделя. В настоящее время идентифицировано 13 генов и локусов, имеющих достоверную связь с БАС. Типичный клинический фенотип БАС возникает при мутации следующих генов: SOD1 (ответственный за Cu/Zn ион-связывающую супероксиддисмутазу), TARDBP (также известный как TDP-43; TAR ДНК-связывающий протеин), FUS, ANG (кодирует ангиогенин, рибонуклеазу) и OPTN (кодирует оптиневрин). Мутация SOD1 ассоциирована со стремительным прогрессированием БАС, патофизиологический паттерн которого до конца не известен. Как TDP-43, так и FUS являются мультифункциональными белками, участвующими в экспрессии и регуляции генов, включая транскрипцию, сплайсинг РНК, транспорт и трансляцию. FUS и TDP-43, помимо всего прочего, участвуют в синтезе малых РНК (микроРНК), а также в сплайсинге и созревании РНК. ANG представляет собой чувствительный к гипоксии ген, который принимает участие в регуляции транкскрипции РНК. БАС-ассоциированные мутации OPTN активируют NFkB, а также влияют на распределение оптиневрина в цитоплазме. C мутацией SOD1 связано 20% семейных 4 вариантов БАС и 5% спорадических случаев заболевания. Среди других генных мутаций, ассоциированных с наследственной формой БАС, большое значение имеют TARDBP (5–10%), FUS (5%) и ANG (1%). Спорадический вариант БАС наблюдается более, чем у 90% больных с верифицированным диагнозом. У этих пациентов при анализе результатов родственного агрегационного исследования установлено наличие общих генов для БАС и наиболее частых нейродегенеративных заболеваний, что предполагает наличие определенных чувствительных генов, увеличивающих риск развития нейродегенеративного процесса среди родственников [10]. Тем не менее, попытки выявить четкий генетический паттерн, характерный для спорадических вариантов БАС до настоящего времени не увенчались успехом. Неутешительные результаты недавних геномных исследований пациентов с БАС привели к пересмотру концепции “типичный клинический вариант – типичный геномный паттерн” и принятию гипотезы “типичный клинический вариант – различный геномный паттерн”. Клинические фенотипы и прогноз. Идентификация клинических фенотипов БАС является важной составляющей прогностической оценки вероятного прогрессирования заболевания и продолжительности жизни пациентов. Выделяют следующие клинические формы заболевания: (1) классическая спинномозговая форма БАС с признаками поражения центрального (ЦМН) и периферического мотонейрона (ПМН) на руках или ногах (шейно-грудная или пояснично-крестцовая локализация); (2) бульбарная форма БАС, манифестирующая нарушением речи и глотания, с последующим присоединением расстройств движения в конечностях; (3) первичный латеральный склероз, проявляющийся признаками поражения исключительно ЦМН, и (4) прогрессирующая мышечная атрофия, когда наблюдаются симптомы поражения только ПМН [2, 8]. Основным клиническим критерием постановки диагноза БАС является наличие признаков поражения ЦМН и ПНМ на бульбарном и спинальном уровнях. Возможен дебют заболевания с развития стволовых расстройств 5 (около 25%), нарушений функции движения в конечностях (около 70%) или же с первичного поражения мышц туловища (в том числе дыхательных) – 5%, с последующим распространением патологического процесса на другие уровни. Атипичный паттерн инициальных признаков БАС включает потерю веса (прогностически фасцикуляций при неблагоприятный отсутствии признак), мышечной наличие слабости, крампи, эмоциональные расстройства, а также когнитивные расстройства лобного типа. Поражение ЦМН проявляется спастичностью и слабостью в конечностях, оживлением глубоких рефлексов и появлением патологических знаков. Патологический процесс, вовлекающий фасцикуляциями, псевдобульбарного спастическая мышечной паралича, дизартрия, атрофией и ПНМ, манифестирует слабостью. наблюдающегося характеризующаяся при К признакам БАС, относится медленной, затрудненной речью, часто с оттенком гнусавости, повышение подбородочного и глоточного рефлексов, появление симптомов орального автоматизма. Бульбарный паралич проявляется атрофией фасцикуляциями на и языке, дисфагией (рис. 1). Дизартрия в этом случае сопровождается выраженной дисфонией назолалией, и ослаблением кашлевого рефлекса. Рис. 1 Атрофия языка у пациентки с БАС является неуклонно бульбарной формой БАС (собственное прогрессирующим заболеванием наблюдение) – 50% пациентов умирают в течение 30 месяцев от момента появления первых симптомов. Продолжительность жизни еще 20% больных находится в пределах 5–10 лет после начала заболевания [20]. Существуют различия в прогнозе заболевания в зависимости от клинической формы БАС. Пожилой возраст, раннее 6 развитие нарушения дыхания и дебют заболевания с бульбарных расстройств достоверно ассоциированы с низкой выживаемостью пациентов, в то время как классическая спинномозговая форма БАС, молодой возраст и длительный период диагностического поиска при данной патологии являются независимыми предикторами более высокой выживаемости больных [20]. Причем клиническая форма БАС с “разболтанными суставами” и прогрессирующая мышечная атрофия характеризуются более медленным нарастанием симптоматики, чем другие клинические варианты болезни [20]. При бульбарной форме БАС, чаще всего наблюдающейся у женщин старше 65 лет, в случаях, когда происходит поражение орофарингеальной мускулатуры с клинической картиной преимущественно псевдобульбарного паралича, прогноз жизни составляет 2–4 года. Кроме того, прогрессирование заболевания у пациентов первичным латеральным склерозом происходит медленнее, чем у больных с классической формой БАС [20]. Мышечные атрофии и снижение двигательной активности являются наиболее частыми симптомами БАС. На определенном этапе заболевания степень выраженности этих нарушений требует посторонней помощи в повседневной жизни. Дисфагия развивается у большинства пациентов с БАС и сопровождается потерей массы тела, что ассоциировано с плохим прогнозом заболевания [18]. Дыхательные расстройства формируются у большинства пациентов с БАС, что приводит к одышке при физической нагрузке, ортопное, гиповентиляции, гиперкапнии, утренним головным болям. Появление одышки в покое служит признаком неизбежного летального исхода. БАС и фронто-темпоральная деменция. Выявление TDP-43- позитивных цитоплазматических включений практически у всех больных с БАС и более, чем у половины пациентов с фронтотемпоральной деменцией (ФТД), позволяет предположить наличие некоторых общих патогенетических механизмов в течение этих двух нейродегенеративных заболеваний. Считается, что выраженные когнитивные нарушения не характерны для БАС. 7 В то же время зафиксированы единичные случаи, когда у пациентов с ФТД развивался БАС [16]. Семейные формы БАС, ФТД и даже ФТД-БАС хорошо известны. В то же время гены, ответственные за такие варианты течения заболеваний до конца не изучены. Тем не менее, в ходе недавних исследований был выявлен общий для БАС и ФТД патологический локус в 9–й хромосоме [13]. На начальных стадиях БАС возможно наличие легкого когнитивного дефицита. Анализ результатов тщательного нейропсихологического обследования пациентов с БАС свидетельствует о том, что 20–50% из них подпадают под критерии возможной или определенной ФТД. При этом наиболее часто выявляются расстройства исполнительных функций, а общий когнитивный профиль коррелирует с поведенческим вариантом ФТД. Расстройства суждения, импульсивность, ограничения в повседневной активности могут стать большой проблемой в уходе за такими пациентами. Нарушение беглости речи, наиболее выраженное при псевдобульбарном синдроме, ограничивает социальную активность таких больных. Кроме того, когнитивные расстройства могут отрицательно влиять на приверженность пациентов к лечению и способность самостоятельно принимать решения, что лежит в основе этических и медико-юридических проблем у таких больных. В поддержку гипотезы о взаимосвязи между БАС и ФТД свидетельствует также наличие сходных структурных изменений в веществе головного мозга, в особенности фронтотемпоральной атрофии, которая выявляется при МР-морфометрии у обеих категорий пациентов. Также возможна атрофия моторной и премоторной области коры головного мозга. Использование позитронно-эмиссионной томографии с 2-18флуоро-2-деоксиD-глюкозой позволяет выявить зону гипометаболизма во фронтотемпор альной области коры головного мозга у пациентов с БАС и ФТД-БАС [14]. По данным результатов патологоанатомического исследования, в основе подобной атрофии лежит нейрональная гибель и кортикальный глиоз. Как и у большинства пациентов со спорадическим 8 вариантом БАС, более чем у 50% больных ФТД выявляются интранейрональные TDP-43-позитивные включения [3]. Патофизиологические механизмы. В настоящее время очевидно, что в основе развития БАС лежит сложное взаимодействие между многочисленными генетическими и молекулярными факторами. Возможно БАС является результатом нарушений развития двигательной системы человека. Так, по данным Fang F. [11] и др., любое патогенное воздействие на плод в очень раннем или же, наоборот, позднем периоде внутриутробного развития ассоциируется с повышенным риском развития БАС. Кроме того, в литературе сообщается о многих факторах внешний среды, которые также связаны с более высокой вероятностью развития БАС, например, активное занятие спортом или тяжелый физический труд на протяжении жизни, служба в боевых частях. Анализ результатов сравнительного ретроспективного исследования заболеваемости профессиональных игроков в футбол в Италии продемонстрировал более высокий риск развития БАС в молодом возрасте у футболистов, играющих более 5 лет, в особенности на позиции центрального защитника [7]. Также имеются данные о более высоком риске заболеваемости БАС у футболистов-любителей в Англии [24]. Считается, что существует прямая зависимость развития БАС от количества выкуриваемых сигарет [12]. Эпидемию БАС-паркинсонизма на острове Гуам связывают с накоплением нейротоксинов, в частости, β-метиламино-L-аланина [8]. Эта нейротоксичная аминокислота попадала в организм пострадавших при употреблении мяса определенных видов летучих мышей, в рацион питания которых входили семена саговника, содержащие большое количество β-метил-амино-L-аланина [8]. 9 До настоящего времени отсутствует четкое представление о связи мутаций SOD1 с преждевременной гибелью мотонейронов. Считается, что мутации SOD1 приводят к образованию свободных радикалов и гибели клеток [23]. Кроме того они способствуют конформационной нестабильности белка SOD1 и образованию внутриклеточных включений, ингибирующих нормальное функционирование протеосом и нарушающих аксональный транспорт. Другим патогенетическим механизмом, который, вероятно, индуцирует гибель мотонейронов у пациентов с БАС, является глутаматобусловленная эксайтотоксичность (рис. 2). Глутамат является основным Рис. 2. Патогенез нейродегенерации при БАС 10 возбуждающим нейротрансмиттером в ЦНС. Он действует через постсинаптические ионотропные аспартатные N-метил-D(NMDA) рецепторы и рецепторы к α-амино-3-гидрокси-5метил-4изоксазолпропионовой кислоте (AMPA). Чрезмерная активация этих постсинаптических рецепторов Рис. 3. Гипотезы “восходящей” и т.н. “нисходящей” нейродегенерации глутаматом, глутаматобусловленная эксайтотоксичность, может инициировать нейродегенерацию посредством воздействия на кальций-зависимые энзиматические пути. Кроме того, в этом случае происходит образование свободных радикалов, также приводящее к нейродегенерации за счет повреждения внутриклеточных органелл и активации провоспалительных нейромедиаторов. Точный механизм гибели двигательных нейронов в процессе глутаматобусловленной эксайтотоксичности при БАС остается до настоящего времени неизвестным (рис 3). Предложена, так называемая, гипотеза “нисходящей гибели”, согласно которой ЦМН коры головного мозга, которые моносинаптически связаны с клетками передних рогов спинного мозга, инициируют антероградную дегенерацию ПМН за счет глутаматобусловленной эксайтотоксичности [6]. Эту гипотезу подтверждают данные транскраниальной магнитной стимуляции, которые позволяют утверждать, что одним из ранних признаков БАС является гипервозбудимость 11 кортикальных мотонейронов, предшествующая клинической манифестации заболевания. Кроме того, известно, что двигательные нейроны, мультисинаптически связанные с моторными клетками коры головного мозга (ядра глазодвигательного, отводящего нерва, ядро Онуфа), чаще всего остаются интактными даже на терминальной стадии БАС. Существует также и гипотеза “восходящей гибели”, котор ая предполагает первичное поражение мышечных волокон или же нервно-мышечных синапсов. У пациентов с БАС наблюдается дефицит образующегося двигательного постсинаптической нейротрофического клеткой и фактора, ретроградно транспортирующегося по пресинаптическому аксону в тело нейрона. В пользу гипотезы “восходящей гибели” свидетельствует факт наблюдения у пациентов с БАС синаптической денервации, обусловленной накоплением мутантного белка СОД1 в леммоцитах, предшествующей дегенерации мотонейронов. Наконец, существует мнение, что дегенерация ЦМН и ПМН обусловлена двумя независимыми процессами. Считается, что, помимо глутамат-обусловленной эксайтотоксичности, ряд других патофизиологических механизмов вносит важный вклад в патогенез БАС: структурные аномалии митохондрий, повреждение калий/натриевых каналов, аутофагия, нарушение аксонального транспорта. Кроме того, нейродегенерация также может быть обусловлена патологией астроцитов и микроглии, возникающей за счет уменьшения синтеза нейротрофических нейромедиаторов факторов, и модуляции образования экспрессии нейротоксических рецепторов к глутамату (автономная нейродегенерация). Установлено, что одним из главных компонентов специфических белковых комплексов, выявляемых в цитоплазме практически у всех пациентов со спорадической формой БАС, является TDP-43. Поскольку TDP43 функционально связан как с ДНК, так и с РНК, мутации TDP-43 способны нарушать процесс образования РНК. Выявление мутации гена FUS в 16–й хромосоме четко ассоциировано с семейными формами БАС. Кроме того, у 12 пациентов с патологией TDP-43 или же SOD1 отсутствуют внутриклеточные конгломераты белка FUS, что также указывает на особый патогенетический механизм развития БАС у больных с дефектом гена FUS. Диагностика. В виду отсутствия специфических тестов на БАС для постановки диагноза неврологи всего мира полагаются на клинические признаки сочетанного поражения ЦМН и ПМН, а также неуклонное прогрессирование заболевания. В соответствие с критериями El Escorial [5], пересмотренными в 1997 г., для постановки диагноза БАС предложены комбинации признаков поражения ЦМН и ПМН. Необходимо, однако, отметить низкую чувствительность этих критериев у пациентов на ранних стадиях заболевания, когда вероятен наиболее значимый положительный эффект от проводимой терапии. Обычно проходит около 14 месяцев от момента появления первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза у пациентов с БАС. Наиболее частыми причинами длительного периода постановки диагноза являются необычные клинические проявления заболевания, отсутствие у врача мысли о возможности развития БАС в конкретном случае, Рис. 4. Нейрогистологический и электромиографический паттерн при БАС: А – биопсия ткани четырехглавой мышцы бедра у пациента с БАС, окраска миозин-АТФаза, рН 9,4. Видна атрофия мышечных волокон как I, так и II типа (волокна смешанного типа, выделены рамкой); Б –схема развития процессов денервации и реиннервации при БАС; В – типичный большой, полифазический, нестабильный комплекс при БАС с латентными компонентами, свидетельствующими о реиннервации 13 неправильная интерпретация нейровизуализационных диагностике результатов обследований. заболевания приводит к К нейрофизиологических и сожалению, в назначению задержка таким пациентам неадекватной терапии и возникновению психосоциальных проблем в дальнейшем. Существование некоторых заболеваний, имеющих сходный клинический паттерн с БАС, требует тщательной диагностики всех пациентов с подозрением на эту патологию. Стандартом в диагностике являются нейрофизиологическое, нейровизуализационое обследование, а также ряд лабораторных тестов. В случаях изолированного поражения ПМН необходимо выполнение генетического исследования на болезнь Кеннеди, Хсцепленную бульбоспинальную атрофию и спинальную мышечную атрофию. Кроме того, возможно проведение биопсии мышц для исключения некоторых миопатий, например, заболевания полиглюкозановых телец. В то же время биопсии выявление мышц смешанного волокон типа является при атрофии патогномоничным признаком БАС (рис. 4). В настоящее время единственной целью проведения нейровизуализационных исследований у БАС является пациентов с исключение альтернативного Рис. 5. Трехмерное изображение, полученное при магнитно-резонансной томографии пациента с БАС : расширение предцентральной борозды и атрофия прилежащих извилин (стрелки) патологического процесса. Тем не менее, по мере совершенствования аппаратуры стал очевидным тот факт, что БАС является мультисистемным 14 церебральным нейродегенеративным процессом (рис. 5). Стандартное нейрофизиологическое обследование пациентов с подозрением на БАС включает исследование скорости проведение импульса по нервным волокнам, электромиографию (ЭМГ), а иногда и транскраниальную магнитную стимуляцию. Исследование периферических нервов крайне важно, поскольку позволяет исключить некоторые болезни, схожие с БАС, в особенности демиелинизирующие моторные невропатии. При БАС скорость проведение нервного импульса по сенсорным волокнам обычно не нарушается, что позволяет дифференцировать это заболевание с демиелинизирующими невропатиями. Наличие выраженных чувствительных нарушений должно насторожить клинициста в отношении поиска альтернативного диагноза. У пациентов с клиническими проявлениями поражения преимущественно ПМН необходимо исключать некоторые курабельные заболевания и, прежде всего, мультифокальную моторную невропатию. В пользу последней свидетельствует наличие блоков проведения нервного импульса в, по меньшей мере, двух независимых нервах вне мест наиболее частого развития туннельных синдромов. В план обследования пациентов с подозрением на БАС необходимо включать также и рутинную ЭМГ. К ЭМГ-признакам поражения ПМН относится выявление потенциалов фибрилляции, положительных острых волн и хронических неврогенных изменений. С недавних пор указанные изменения ЭМГ-паттерна включены в критерии постановки диагноза БАС El Escorial. Кроме того, потенциалы фибрилляций и положительные острые волны выявляются при БАС в клинически интактных мышцах (см. рис. 4). Таким образом, ЭМГ позволяет диагностировать БАС на ранних стадиях заболевания. Типичным клиническим признаком БАС являются фасцикуляции – видимые непроизвольные сокращения отдельных мышечных групп. Они возникают вследствие спонтанной биоэлектрической активности сохранных двигательных единиц. Обнаружение фасцикуляций языка служит 15 высокоспецифичным признаком БАС. Выявление фасцикуляций при отсутствии признаков спонтанной активности двигательных единиц при проведении ЭМГ может быть обусловлено менее тяжелыми заболеваниями, например, доброкачественным синдромом крампи-фасцикуляции. В то же время, в соответствие с недавно пересмотренным консенсусом в отношении БАС (так называемые критерии Awaji Island), у пациентов с подозрением на это заболевание рекомендовано рассматривать фасцикуляции как эквивалент потенциалов фибрилляций. Необходимо отметить, что фасцикуляции при БАС по своей структуре являются сложными (“злокачественными”). Они отражают, кроме всего прочего, текущий реиннервационный процесс и имеют важную диагностическую значимость в случае их обнаружения совместно с признаками хронических неврогенных изменений. По данным статических исследований ложно-положительный диагноз БАС выставляется, приблизительно, в 8% случаев, а ложно-отрицательный – в 44% [21]. Основными причинами ложно-положительного диагноза БАС являются отсутствие прогрессирования заболевания, развитие атипичных клинических проявлений болезни, изменения результатов нейрофизиологических и нейровизуализационных методов в динамике [21]. Наиболее частыми нозологическими формами, ошибочно расцененными как БАС, являются мультифокальная моторная невропатия и болезнь Кеннеди [21]. Лечение и профилактика. Рилузол, ингибитор высвобождения глутамата, обладая нейропротекторными свойствами, способен модулировать течение заболевания у пациентов с БАС. Результаты двух крупных рандомизированных плацебо-контролирумых исследований продемонстрировали способность рилузола увеличивать продолжительность жизни у пациентов с БАС на 3–6 месяцев [17]. При этом считается, что лечение более эффективно у пациентов с умеренными функциональными нарушениями, находящихся в специализированных мультидисциплинарных клиниках по лечению БАС. 16 Тем не менее, краеугольным камнем в лечении пациентов с БАС остается симптоматическая терапия, которая в некоторых случаях способна не только уменьшить выраженность симптомов заболевания, но и увеличить продолжительность жизни больных. Оптимальным вариантом для пациентов с БАС является мультидисциплинарный подход к лечению, когда программа терапии составляется командой врачей, включающей, помимо невролога еще и физиотерапевта, логопеда, пульмонолога, гастроэнтеролога, специалиста по ЛФК и социального работника. Доказано, что такой подход к курации больных с БАС снижает смертность на 45% за 5 лет [22]. Одними из наиболее тяжелых проявлений БАС являются дисфагия и расстройства дыхания. При этом основной причиной смерти пациентов с этой патологией служит дыхательная недостаточность. Она возникает вследствие дегенерации нейронов дыхательного центра головного мозга и мотонейронов спинного мозга, отвечающих за иннервацию диафрагмы. Как правило, на момент постановки окончательного диагноза БАС у пациентов уже присутствуют признаки расстройства дыхания, такие как утренние головные боли, дневная сонливость, снижение концентрации внимания, являющиеся следствием гипоксии во сне. Слабость диафрагмы легко выявляется при спирометрии. При этом отмечается неуклонное снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) по мере прогрессирования заболевания. Более точными маркерами расстройства дыхания по сравнению с ЖЕЛ являются показатели максимального давления на вдохе через рот и через нос. Доказано, что неинвазивная вентиляция улучшает качество жизни и выживаемость у пациентов с БАС [4]. Необходимость использования неивазивной вентиляции, в соответствие с существующими стандартами, определяется степенью выраженности симптомов слабости дыхательной мускулатуры (одышка и ортопное), а также объективными признаками дыхательной недостаточности, такими как повышение парциального давления оксида углерода (PCO 2) более чем 65 мм рт. ст. и снижение форсированной ЖЕЛ до 80% или же максимального давления на вдохе через 17 нос менее чем 40 см H2O. В то же время необходимо отметить, что у пациентов с выраженными бульбарными нарушениями и сиалореей проведение неивазинвой вентиляции может оказаться неэффективным. В этом случае на первое место выходит адекватное купирование расстройств слюноотделения. В тех случаях, когда у пациентов, несмотря на проведение неивазинвой вентиляции, развивается прогрессирующая дыхательная недостаточность, показана инвазивная вентиляция через трахеостому. Несмотря на то, что инвазивная вентиляция продлевает жизнь пациентам с БАС, мировой опыт свидетельствует о достаточно редком ее использовании на практике в виду дороговизны и значительного снижения качества жизни больных. В ряду симптоматических препаратов, используемых в лечении дыхательных расстройств, особое внимание заслуживает подкожное введение морфина, которое обладает выраженным положительным эффектом при наличии у пациентов одышки в покое. Одним из важнейших прогностических факторов у пациентов с БАС является истощение, возникающее как из-за уменьшения объема потребляемой пищи вследствие дисфагии, так и за счет усиления основного обмена. Установлено, что активизация основного обмена наблюдается у 50– 60% пациентов с БАС. При этом скорость распада белков примерно одинакова в продолжение всего заболевания и зависит от возраста, пола и мышечной массы пациента [9]. Повышение метаболической активности пациента, оцениваемое по анализу затрат энергии в покое, ассоциировано со снижением продолжительности жизни больных [9]. Точная причина усиления основного обмена у пациентов с БАС до настоящего времени не известна, однако считается, что одним из вероятных этиологических факторов может быть нарушение функции митохондрий мышечных волокон. Пациентам, у которых наблюдается прогрессирующее снижение веса, даже при отсутствии дисфагии, показана установка гастростомы. Терминальная стадия БАС может протекать с явлениями беспокойства, возбуждения, боли и одышки, что требует мультидисциплинарной паллиативной помощи. 18 Наконец, нельзя не отметить, что многие пациенты с БАС, узнав подробную информацию о своем заболевании и перспективах излечения, пытаются найти спасение в альтернативных способах лечения. Наиболее часто среди последних фигурируют инсулиноподобный фактор роста-1, карбонат лития, миноциклин и терапия стволовыми клетками. Необходимо предупреждать пациентов о соблюдении осторожности в принятии решения о начале подобной терапии, поскольку, как показал целый ряд исследований, некоторые из вышеперечисленных подходов к терапии БАС способны лишь усилить мышечную слабость и уменьшить продолжительность жизни больных. Таким образом, БАС остается до настоящего времени одной из неразрешимых проблем современной неврологии. И все же достижения последних лет, особенно в области нейрогенетики, намного расширили наши представления об этом заболевании, что позволяет надеяться на появление в скором будущем лекарственных препаратов, способных замедлить, а в перспективе и остановить, течение заболевания. Литература 1. Авакян, Г.Н. Дифференциально-диагностические критерии болезни и синдрома бокового амиотрофического склероза / Г.Н. Авакян [и др.] // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – № 1. – С. 22–25. 2. Завалишин, И.А. Боковой амиотрофический склероз / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1999. – № 4. – С. 60–69. 3. Abrahams, S. Cognitive change in ALS: a prospective study / S. Abrahams, P. Leigh, L. Goldstein // Neurology. – 2005. – № 64. – P. 1222–1226. 4. Bourke, S. Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial / S. Bourke, [et al] // Lancet Neurol. – 2006. – № 5. – P. 140–147. 19 5. Brooks, B.R. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron Diseases/Amyotrophic Lateral Sc lerosis of the World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases and the El Escorial “Clinical limits of amyotrophic lateral sclerosis” workshop contributors / B.R. Brooks // J. neurol. sci. – 1994. – № 124. – P. 96–107. 6. Browne, S.E. Bioenergetic abnormalities in discrete cerebral motor pathways presage spinal cord pathology in the G93A SOD1 mouse model of ALS / S.E. Browne [et al.] // Neurobiol Dis. – 2006. – № 22. – P. 599–610. 7. Chio, A. Severely increased risk of amyotrophic lateral sclerosis among Italian professional football players / A. Chio [et al.] // Brain. – 2005. – № 128. – P. 472–476. 8. Cox, P.A. Cycad neurotoxins, consumption of fl ying foxes, and ALS-PDC disease in Guam / P.A. Cox, O.W Sacks // Neurology. – 2002. – № 58. – P. 956–959. 9. Desport, J.C. Hypermetabolism in ALS: correlations with clinical and paraclinical parameters / J.C. Desport [et al.] // Neurodegener Dis. – 2005. – № 2. – P. 202–207. 10. Fallis, B.A. Aggregation of neurodegenerative disease in ALS kindreds / B.A. Fallis, O. Hardiman // Amyotrop h. lateral. scler. – 2009. – №10. – P. 95–98. 11. Fang, F. Maternal age, exposure to siblings, and risk of amyotrophic lateral sclerosis / F. Fang [et al.] // Am. J. epidemiol. – 2008. – № 167. – P. 1281– 1286. 12. Gallo, V. Smoking and risk for amyotrophic lateral sclerosis: analysis of the EPIC cohort / V. Gallo [et al.] // Ann. neurol. – 2009 – № 65. – P. 378–385. 13. Laaksovirta, H. Chromosome 9p21 in amyotrophic lateral sclerosis in Finland : a genome-wide association study / H. Laaksovirta [et al.] // Lancet Neurol. – 2010. – № 9. – P. 978–985. 20 14. Le Ber, I. Chromosome 9p-linked families with frontotemporal dementia associated with motor neuron disease / I. Le Ber [et al.] // Neurology. – 2009. – № 72. – P. 1669–1676. 15. Logroscino, G. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe / G. Logroscino [et al.] // J. Neurol. neurosurg. psychiatry. – 2009. – № 81. – P. 385–390. 16. Lomen-Hoerth, C. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia / C. Lomen-Hoerth, T. Anderson, B. Miller // Neurology. – 2002. – № 59. – P. 1077–1079. 17. Miller, R.G. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND) / R.G. Miller [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. – 2007. – № 1. – CD001447. 18. Ramirez, C. Fatigue in amyotrophic lateral sclerosis: frequency and associated factors / C. Ramirez, M.E.P. Piemonte, D. Callegaro, H.C.A. Da Silva // Amyotrop h. lateral scler. – 2008. – № 9. – P. 75–80 19. Sutedja, N.A. Exposure to chemicals and metals and risk of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review / N.A. Sutedja [et al.] // Amyotroph. Lateral Scler. – 2009. – № 10. – P.302–309. 20. Talbot, K. Motor neuron disease: the bare essentials / K. Talbot // Pract. neurol. – 2009. – № 9. – P. 303–309. 21. Traynor, B.J. Amyotrophic lateral sclerosis mimic syndromes: a populationbased study / B.J. Traynor [et al.] // Arch. neurol. – 2000. – № 57. – P. 109– 113. 22. Van den Berg, J.P. Multidisciplinary ALS care improves quality of life in patients with ALS / J.P. Van den Berg // Neurology. – 2005. – № 65 – P. 1264– 1267. 23. Vucic, S. Pathophysiology of degeneration in familial amyotrophic lateral sclerosis / S. Vucic, M.C. Kiernan // Curr. mol. med. – 2009. – № 9 – P. 255– 272. 21 24. Wicks, P. Three soccer playing friends with simultaneous amyotrophic lateral sclerosis / P. Wicks [et al.] // Amyotroph. lateral scler. – 2007. – № 8 – P. 177– 179.
