Профилактика НПВС-гастропатий у больных с

СПЕЦИАЛЬНЫЙ ОТТИСК
Профилактика НПВС-гастропатий у больных
с факторами риска желудочно-кишечных повреждений
О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор
Л. В. Масловский, кандидат медицинских наук, доцент
В. М. Леонов
МЦ УД Президента РФ, Москва
Н
естероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой одну из наиболее востребованных групп препаратов. По данным Американской ассоциации ревматологов, более 5% населения планеты используют НПВС. Однако частота
повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) —
эрозивно-язвенные поражения, перфорации, кровотечения — при регулярном применении этих препаратов может достигать 40% [1]. Серьезную проблему представляет применение НПВС у больных с факторами риска повреждения верхних отделов ЖКТ. Обострение язвенной
болезни, эрозивный гастродуоденит или рефлюкс-эзофагит, а также
указания на них в анамнезе являются противопоказаниями к применению НПВС. Однако выраженность болевого синдрома нередко заставляет проводить противовоспалительную терапию и у таких больных. К
факторам риска относят наличие эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечений из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, возраст старше 65 лет, тяжелый ревматоидный
артрит, использование больших доз или одновременный прием разных НПВС, комбинацию НПВС с глюкокортикоидами, сопутствующую
антикоагулянтную терапию, женский пол, наличие Нelicobacter pylori,
курение [2, 3].
При наличии факторов риска предлагаются различные подходы для
определения тактики ведения больных.
•Смена противовоспалительного препарата. В этой ситуации используются селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2. Накопление данного изофермента происходит только в очаге воспаления, в
то время как изофермент ЦОГ-1 присутствует во многих тканях и
обеспечивает цитопротекцию ЖКТ. Было показано, что частота язвенных осложнений в 8 раз ниже при использовании селективных ингибиторов по сравнению с неселективными НПВС [4]. Тем не менее
лечение ингибиторами ЦОГ-2 не исключает полностью возможности
появления побочных эффектов со стороны ЖКТ [5, 6].
•Проведение профилактического лечения мизопростолом. Было показано, что мизопростол обладает цитопротективными свойствами в
Таблица 1
Частота и продолжительность
симптомов у исследуемых больных
Симптом
Утренняя скованность
Среднее
значение
Количество
больных
25,9 ± 4,8 мин
11
Боль при движении
2,56 ± 0,72 балла
30
Боль при пальпации
1,39 ± 0,71 балла
27
2,14 ± 1,0
8
Количество воспаленных суставов, n
Примечание. Боль оценивалась: 1 балл — минимальная, 2 балла — слабо выраженная, 3 балла — умеренно выраженная, 4 балла — сильно выраженная.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2006, № 2, www.lvrach.ru
отношении гастродуоденальной слизистой оболочки и в комбинации
с неселективным НПВС сокращает частоту образования язв желудка
и двенадцатиперстной кишки, а также риск возникновения язвенных
осложнений по крайней мере в 2 раза [7, 8].
•Проведение профилактического лечения ингибиторами протонной
помпы (ИПП). Доказано снижение частоты язвообразования и других серьезных нежелательных гастроинтестинальных эффектов при
комбинированной терапии с использованием ИПП [9].
При наличии двух и более факторов риска частота осложнений терапии НПВС возрастает, что оправдывает выбор двух профилактических тактик одновременно, например применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 и ИПП. Количество больных с патологией верхнего отдела ЖКТ, нуждающихся в терапии НПВС, достаточно велико, что и
явилось причиной для проведения настоящего исследования.
Целью работы явилась оценка эффективности, переносимости и
безопасности применения препарата найз (нимесулид) в дозировке
100 мг 2 раза в день в течение 4 нед для лечения заболеваний суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза) у
больных с сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ в стадии ремиссии/умеренного обострения на фоне
профилактической терапии препаратом омез (омепразол) в дозировке 20 мг 2 раза в сутки.
Задачи исследования сводились к следующему:
•изучить клинические проявления у больных с заболеваниями суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза)
до и после лечения;
•исследовать динамику лабораторных показателей (клинического и
биохимического анализов крови);
•оценить эндоскопическую картину верхних отделов ЖКТ до и после
комбинированной терапии;
•определить переносимость комбинированной терапии путем регистрации всех побочных эффектов, возникших в ходе исследования.
Критериями включения в исследование служили:
•возраст пациентов обоего пола от 18 до 75 лет;
•обострение остеоартрита, остеоартроза или остеохондроза с выраженным болевым синдромом; необходимость приема НПВС в связи с
активностью процесса;
•сопутствующая эрозивно-язвенная патология верхних отделов ЖКТ в
стадии ремиссии/умеренно выраженного обострения.
В исследование не включались пациенты:
•при наличии выраженной недостаточности почек, печени, сердечнососудистой системы;
•с патологией кроветворной системы;
•с непереносимостью сульфаниламидов;
•женщины в период беременности или лактации.
➸
1
Клинические исследования
Найз (таблетки по 100 мг) назначался в дозе 100 мг 2 раза в день.
Продолжительность лечения составляла 28–35 дней — в зависимости
от выраженности обострения патологии суставов. В период исследования не допускался прием других НПВС, анальгетиков и глюкокортикостероидов. Одновременно с найзом назначался омез в дозе 20 мг 2
раза в день на весь период приема препарата.
Перед назначением комбинированной терапии диагноз неврологической, ревматологической патологии был верифицирован невропатологом, ревматологом с применением достаточных диагностических
процедур. С учетом гастроэнтерологического анамнеза, проводили
эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) до и после курса лечения. До и
после окончания терапии проводилось изучение общего и биохимического (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глютаматтранспептидаза (гамма-ГТ), щелочная фосфатаза) анализов крови.
Субъективная оценка эффективности лечения состояла в выборе пациентом одного из следующих показателей: значительное улучшение;
улучшение; отсутствие эффекта; ухудшение.
Субъективная оценка переносимости — выбор одного из следующих
показателей: хорошая, удовлетворительная, плохая.
Объективная оценка проводилась врачом на основании динамики
клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Позитивная динамика двух-трех показателей считалась значительным улучшением, одного-двух — улучшением. Неэффективным лечение признавалось при отсутствии динамики показателей. Преобладание отрицательной динамики расценивалось как ухудшение.
Оценка безопасности применения основывалась на сопоставлении
результатов: общего и биохимического анализов крови до и после лечения; ЭГДС до и после лечения. Появление эрозивно-язвенных повреждений слизистой или ухудшение исходного состояния слизистой расценивались как побочный эффект, связанный с приемом найза.
Всего в исследовании приняли участие 30 больных (14 мужчин, 16
женщин) в возрасте от 22 до 70 лет (средний возраст составил 53,7 ±
3,0 года). Болевой синдром был вызван остеохондрозом различных
отделов позвоночника у 18 из них, остеоартрозом различных суставов
— у 10, ревматоидным полиартритом — у 2 пациентов.
Для оценки симптоматики заболеваний суставов и позвоночника использовался ряд показателей, частота и характеристики которых
представлены в таблице 1.
Что касается функциональной недостаточности, у 4 пациентов отмечена нулевая степень, у 13 — I степень, у 11 — II степень, у 2 — III
степень.
Все пациенты имели отягощенный гастроэнтерологический анамнез.
В связи с необходимостью назначения противовоспалительной терапии всем больным до лечения проводилась ЭГДС.
Cреди пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
в анамнезе (9 больных) к моменту начала противовоспалительной терапии более 2/3 имели эрозивно-язвенные поражения. У 4 больных с
обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 1 больного с обострением язвенной болезни желудка лечение найзом было
начато на фоне рубцующихся язвенных дефектов. При эрозивных гастритах и бульбитах, в связи с болями в позвоночнике или суставах, терапию найзом проводили, не дожидаясь заживления эрозий. Кроме
того, у 5 больных при эндоскопическом исследовании был обнаружен
рефлюкс-эзофагит (у 4 — катаральный, у 1 — эрозивный I степени).
Результаты исследования
Динамика клинических проявлений. Основной причиной назначения противовоспалительной терапии являлся болевой синдром, связанный с патологией позвоночника и суставов. Динамика основной симптоматики под влиянием терапии найзом представлена в таблице 2.
Функциональная недостаточность на фоне проводимой терапии характеризовалась следующим образом: 0 степень отмечалась до лечения у 4 пациентов, после лечения — у 19; I степень — у 13 до лечения
и у 9 — после терапии; II степень — у 11 до и у 2 — после, III степень —
у 2 до и ни у одного — после лечения.
2
Таким образом, курсовое лечение найзом приводило к достоверному уменьшению интенсивности болей при движении и пальпации, сокращению длительности утренней скованности и степени функциональной недостаточности.
Динамика лабораторных данных. В рамках оценки безопасности применения лекарственного средства проводилось исследование общего и биохимического анализов крови до и после лечения. Результаты представлены в таблице 3.
Приведенные данные демонстрируют отсутствие динамики лабораторных показателей, что свидетельствует о безопасности применения
найза в использованных дозах в течение 28 дней. Достоверное снижение СОЭ отражает уменьшение воспалительной реакции после терапии.
Динамика эндоскопической картины. Из 4 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, принятых в исследование с
остаточными язвами, заживление наблюдалось у 3 человек. В одном
случае появилась острая язва луковицы двенадцатиперстной кишки и
эрозивный эзофагит III степени. У 3 пациентов с язвенной болезнью
двенадцатиперстной кишки в анамнезе, исходно имевших эрозивный
бульбит и эрозивный гастрит, отмечалось заживление эрозий на фоне
лечения. У 1 из 2 больных, к началу исследования имевшего рубцовоязвенную деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки и поверхностный гастрит, появился эрозивный эзофагит II степени, состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки не изменилось. Обращает на себя внимание тот факт, что появление эрозивного эзофагита манифестировало появлением изжоги и отмечалось
у больных в возрасте 70 лет.
У пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе наблюдали
заживление остаточного язвенного дефекта (1 больной) и эрозивного
гастрита (1 больной).
В группе больных с эрозивным антральным гастритом в анамнезе,
заживление эрозий наблюдали у 8 из 10 человек, однако у одного из
них на фоне заживления эрозий возник эрозивный эзофагит I степени.
У оставшихся 2 пациентов ухудшения состояния слизистой оболочки
желудка отмечено не было. Ни у одного из 7 больных с эрозивным антральным гастритом в анамнезе, имевших на момент включения в исследование очаговый антральный гастрит, ухудшения состоянии слизистой оболочки не отмечено.
У 2 больных с резекцией 2/3 желудка (по поводу язвенной болезни
двенадцатиперстной кишки) повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ после терапии найзом обнаружено не было, более
того, у пациентки с исходным эрозивным эзофагитом I степени при контрольном исследовании отмечена эпителизация эрозии пищевода.
Таким образом, отрицательная эндоскопическая динамика при использовании комбинированной терапии наблюдалась у 3 больных
(10%) в виде эрозивного эзофагита I–III степени, и в одном случае сочеталась с появлением острых язв луковицы двенадцатиперстной кишки. При этом все эти пациенты отметили появление изжоги.
Оценка эффективности, безопасности и переносимости терапии. Субъективная оценка эффективности состояла в выборе пациентом одного из следующих показателей: значительное улучшение,
улучшение, отсутствие эффекта, ухудшение. Субъективная оценка переносимости предполагала выбор больным одного из следующих показателей: хорошая, удовлетворительная, плохая. Значительное улучшение отметили 8 больных, улучшение — 22; хорошая переносимость
наблюдалась у 26 пациентов, удовлетворительная — у 4.
Эффективность комбинированной терапии получила высокую оценку: улучшение отметили 73,3% больных, значительное улучшение —
26,7%. Переносимость была охарактеризована пациентами как хорошая в 86,6% и как удовлетворительная в 13,3% случаев. Удовлетворительную оценку лечению дали 3 человека в связи с появлением рефлюкс-эзофагита, которые отметили появление изжоги и тошноты, у одного пациента отмечались сухость во рту и тошнота. Следует отметить,
что наблюдаемые побочные эффекты были выражены слабо, возникали на 2–4-й день лечения и не привели к отмене препарата.
Объективная оценка результатов лечения проводилась врачом на
основании динамики клинических, лабораторных и инструмен- ➸
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2006, № 2, www.lvrach.ru
Клинические исследования
тальных показателей. Позитивная динамика двух-трех показателей
считалась значительным улучшением, одного-двух — улучшением.
Неэффективным лечение признавалось при отсутствии динамики показателей. Преобладание отрицательной динамики расценивалось
как ухудшение. Значительное улучшение отмечено у 8 больных,
улучшение — у 22.
Врачебная оценка эффективности противовоспалительного действия найза совпадала с оценкой эффективности по данным пациентов.
Оценка безопасности применения основывалась на сопоставлении
результатов общего и биохимического анализов крови до и после лечения; ЭГДС до и после лечения. Появление эрозивно-язвенных повреждений или ухудшение исходного состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки расценивалось как побочный эффект, связанный с приемом найза.
Динамика общего и биохимического анализов крови у всех пациентов отсутствовала. Исключение составило уменьшение СОЭ после лечения, что свидетельствовало о снижении воспаления.
Появление эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода
наблюдали у 3 больных, в одном случае — в сочетании с появлением
острой язвы двенадцатиперстной кишки. Таким образом, применение
комбинированной терапии для лечения заболеваний суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза) у больных с
сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов
ЖКТ было безопасным в 90% случаев.
Основным повреждающим фактором НПВС является снижение локального синтеза простагландинов. Последние клинические и экспериментальные данные указывают на то, что традиционные НПВС замедляют заживление пептических язв, влияя на действие ростовых факторов, снижая пролиферацию эпителиальных клеток и ангиогенез в крае
язвы, замедляя созревание грануляционной ткани [10]. Применение
селективных ингибиторов ЦОГ-2 также приводит к замедлению заживления желудочных язв, сравнимому с таковым при использовании
традиционных НПВС [10]. Появляются сообщения о гастроинтестинальных кровотечениях, об эзофагитах, возникших при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 [5, 6].
По результатам наших собственных исследований были выявлены
три случая появления эрозивного эзофагита I–III степени, и в одном
случае он развивался в сочетании с острыми язвами двенадцатиперстной кишки. Причины неэффективности препарата омез у этих больных
могут быть следующими: больные резистентны к действию омеза, т. е.
являются non-responders; подавление кислотной продукции было адекватным, но сопровождалось нарушениями моторики верхних отделов
ЖКТ, как при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, видимо, с
рефлюксом желчи в пищевод и развитием эрозивного эзофагита. Вторая причина представляется более вероятной у 2 больных в возрасте
70 лет, первая причина — у пациента 53 лет.
При появлении жалоб на изжогу, тошноту необходимо провести эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ и суточной рН-метрии на фоне терапии омезом. Сохранение кислотной продукции в
этой ситуации должно привести к пересмотру кислотосупрессивной терапии. При адекватном подавлении желудочной секреции будет оправданным добавление к терапии прокинетиков, сукральфата или магалфила в обычных дозах.
В заключение хотелось бы отметить, что лечение найзом в сочетании
с омезом у больных с поражением опорно-двигательного аппарата и
сопутствующей патологией желудка и двенадцатиперстной кишки в
стадии обострения приводило к улучшению основной (в 100% случаев) и сопутствующей (в 90% случаев) патологии ЖКТ. 10% больных
имели осложнения (эрозивный эзофагит, острая язва луковицы двенадцатиперстной кишки).
При появлении или усугублении изжоги, боли в эпигастральной области, тошноты больным, принимающим НПВС, показана ЭГДС для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента, возможности
дальнейшей терапии НПВС. Следует также учитывать, что соответствия
между клиническими проявлениями НПВС-гастропатии и эндоскопическими «находками» не существует, поэтому эндоскопический контроль,
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2006, № 2, www.lvrach.ru
Таблица 2
Динамика симптомов у больных до и после лечения
Симптом
Среднее
значение
(до лечения)
Утренняя скованность
Среднее
значение
(после лечения)
25,9 ± 4,8 мин
9,6 ± 2,0*
Боль при движении
2,56 ± 0,72 балла
0,69 ± 0,13*
Боль при пальпации
1,39 ± 0,71 балла
0,17 ± 0,08*
2,14 ± 1,0
1,7 ± 0,12
Количество воспаленных суставов, n
* Различия по сравнению с показателями до лечения достоверны.
Таблица 3
Результаты изучения лабораторных
данных до и после лечения
Показатель
До лечения
(М ± m)
После лечения
(М ± m)
Гемоглобин, г/л
136,17 ± 3,24
131,43 ± 2,47
Эритроциты, 10 12 /л
4,56 ± 0,14
4,40 ± 0,12
Лейкоциты, 10 9 /л
7,07 ± 0,41
6,51 ± 0,3
СОЭ, мм/час
17,5 ± 1,9
13,1 ± 0,9*
Билирубин, ммоль/л
12,0 ± 0,89
13,6 ± 0,54
АЛТ, Ед/л
33,4 ± 3,2
31,1 ± 2,7
АСТ, Ед/л
34,5 ± 2,9
29,1 ± 2,08
Щелочная фосфатаза, Ед/л
165,8 ± 7,5
186,4 ± 8,4
Гамма-ГТ, Ед/л
36,7 ± 2,3
35,9 ± 4,1
* Динамика показателя достоверна (р ≤ 0,05).
особенно в ранние сроки лечения (первые 1–2 мес), является обязательным и адекватным методом профилактики тяжелых осложнений.
Использование комбинированной терапии найз + омез для лечения
заболеваний суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и
остеохондроза) возможно у больных с сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ и множественными факторами риска развития гастроинтестинальных побочных эффектов
НПВС. При этом НПВС-гастропатия развивается в 3 раза реже, чем
■
при использовании неселективных НПВС.
Литература
1. McCarthy D. M. Prevention and treatment of gastrointestinal symptoms
and complications due to NSAIDs//Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol.
2001; 15(5): 755-773.
2. Laine L. et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal
clinical events: results of double-blind outcomes study in patients with
rheumatoid arthritis//Gastroenterology. 2002; 123 (4): 1006-1012.
3. Laine L. The gastrointestinal effects of nonselective NSAIDs and COX-2
selective inhibitors//Semin. Arthritis. Rheum. 2002; 32 (3 Suppl 1):
25–32.
4. Goldstein J. L. et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX — 2 inhibitor//Am. J.
Gastroenterol. 2000; 95(7): 1681–1690.
5. Foral P. A., Wilson A. F., Nystrom K. K. Gastrointestinal bleeds associated
with rofecoxib. Pharmacotherapy. 2002; 22 (3): 384–386.
6. Mantry P., Shah A., Sundaram U. Celecoxib associated esophagitis:
review of gastrointestinal side effects from cox 2 inhibitors//J. Clin.
Gastroenterol. 2003; 37 (1): 61–63.
7. Agraval et al. Comparison of the upper gastrointestinal safety of
Arthrotec 75 and namebutone in osteoarthritis patients at high risk for
developing nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal
ulcers//Clin. Ther. 1999; 21(4): 659-674.
8. Tenenbaum J. The epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
//Can J. Gastroenterol. 1999; 13(2): 119-122.
9. Goldstein J. L. Who need prophylaxis of nonsteroidal anti-inflammatory
drug-induced ulcers and what is optimal prophylaxis?//Eur. J.
Gastroenterol. Hepatol. 2000; 12: 1: 11–15.
10. Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs//Am. J. Med. 1998; 30; 104 (3A):
43-51; 79–80.
3