миокардиальные биомаркёры: новые клинические возможности
advertisement
МИОКАРДИАЛЬНЫЕ БИОМАРКЁРЫ: НОВЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ И РОЛЬ В ПОНИМАНИИ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОЙ ПАТОЛОГИИ Образец подзаголовка Сапрыгин Д.Б. Российская Ассоциация медицинской лабораторной диагностики Российская медицинская академия последипломного образования MAIN TOPICS • Pathomechanisms and diagnostics • Prevention • Theragnostics • Novel diagnostic tools: biomarkers and the -omes • Novel diagnostic tools: new technologies • Information technology and laboratory automation • The future of societies: impact on the clinical laboratory • Education and training of laboratory professionals • Economic aspects: Contribution of the lab to efficacy and evidence in healthcare Болезни сердца и системы кровообращения являются самыми распространенными во всем мире 1,295,000 960,000 320,000 ОИМ Смертность за год Япония ОИМ – острый инфаркт миокарда США Европа Летальность от сердечнососудистых заболеваний • • • В мире – 30,3% В индустриально развитых странах – 54% В России – 55,5% 16,2 млн Россиян страдает ССЗ. По их числу РФ занимает 2ое место в мире. За последние 15 лет смертность от них выросла в 1,5 раза и в 3 раза превышает среднеевропейский уровень АТЕРОСКЛЕРОЗ локальный мультифокальный ИБС клинический субклинический Гипертония Атеротромбозы ГЛЖ Нарушения мозгового кровообращения, инсульт ОКС, ИМ, НС, ОСН, внезапная смерть Хроническая сердечная недостаточность Патогенез ишемической болезни сердца Развитие ишемической болезни сердца Бессимптомное Безболевая ишемия миокарда Клиническая симптоматика (гемодинамически значимый стеноз) Стабильная стенокардия Симптомы острой коронарной недостаточности Нестабильная стенокардия Острый инфаркт миокарда ОИМ без зубца Q ОИМ с зубцом Q Основные диагностические критерии ОКС Болевой синдром Миокардиальные маркеры ЭКГ Диагностические проблемы выявления инфаркта миокарда (ИМ) • • • • Больные с диагностически недостоверной ЭКГ; Больные ИМ с атипичным болевым синдромом (абдоминальный, аритмический, цереброваскулярный); Безболевые формы ИМ; Дифференциальный диагноз ИМ и НС у больных ОКС без элевации сегмента ST. Ишемическая болезнь сердца Изменение ЭКГ при остром инфаркте миокарда Сегмент ST Норма R R T P T ↑↑↑ P Зубец Q R T P ← → Q S Q Q S Зубец Q наблюдается только в ~50% случаев инфаркта миокарда 1 Клинически значимые биомаркеры сердечнососудистой патологии 1. 2. 3. 4. 5. 6. Биомаркеры ишемии миокарда ( модифицированный ишемией альбумин (ИМА), холин, НЖК) Биомаркеры повреждения миокарда(сТн, КК МВ) Биомаркеры дисфункции миокарда (НУП) Биомаркеры воспалительных процессов (HSСРБ) Биомаркеры тромбообразования (D-Димер, Гомоцистеин) Биомаркеры развития атеросклеротического процесса (липидный профиль, ФЛП-2). Биохимические маркеры повреждения миокарда Основные маркеры Нерекомендуемое (устаревшее) меню тестов – – – – ЛДГ (лактатдегидрогеназа) АсАТ (аспарагиновая аминотрансаминаза) КК (креатинкиназа) Изофермент КК-МВ (активность) Современное меню тестов – – – – – Cердечный Тропонин Т Сердечный Тропонин I Изофермент КК-МВ (масса) Миоглобин HS сТнТ и HS сТнI Распределение миокардиальных маркеров в различных органах АСТ КК ЛДГ ККМВ Мг Сердечные формы ТнТ и ТнI Тропонины Сердечный тропонин I Сайты связывания AccuTnI (24-40) + (4149) Сайты связывания Liaison Сайты связывания AxSym (20-39) + (8791) (27-39) + (80110) Диагностически значимые современные кардиомаркеры. Сердечные тропонины (сТнТ и ТнI) • • Острый коронарный синдром (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия); Повреждения миокарда у больных стабильной ИБС. Сочетание верхних референсных пределов Кинетика кардио-маркеров после ОИМ Wu AH et al. Clin Chem 1999; 45:, 1104-21. Миоглобин Креатинкиназа-MB Сердечный тропонин I (cTnI) Пороговое значение острого инфаркта миокарда Верхний референсный предел 0 1 2 3 4 5 6 7 Дни после ОИМ 10 Дефиниция ИМ Критерии острого, развивающегося или недавнего ИМ Любой из нижеследующих критериев соответствует диагнозу острого, развивающегося или недавнего ИМ Типичный подъем и постепенное снижение (тропонина) или более быстрый подъем и снижение (КК МВ) биохимических маркеров миокардиального некроза с сочетанием по крайней мере одного из следующих признаков: а) ишемические симптомы; в) развитие патологического Q на ЭКГ; с) ЭКГ изменения, указывающие на ишемию (элевация или депрессия сегмента ST), или d) при проведении коронарных процедур (например, коронарная ангиопластика) 2. Выявление ИМ патологом. Согласно “Myocardial Infarction Redefined – A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology J.Am.Coll.Cardiol.36, 959-962, 2000 ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ 60-70% По данным ЭКГ ОКС без подъема ST 30-40% ИМ с элевацией ST Биомаркеры некроза НС ИМ без элевации ST ИМ с элевацией ST Руководство Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицинской практике: Клинические характеристики и использование биохимических маркеров при острых коронарных синдромах (2007г.) Универсальная дефиниция ИМ (American Heart Ass., 2008) Критерии острого ИМ Термин «инфаркт миокарда» следует использовать при наличии признаков некроза миокарда и клинических проявлений ишемии. В этих условиях основанием для диагноза ИМ является соответствие любому из следующих критериев: • Выявление повышения и последующего снижения уровней кардиальных биомаркеров (предпочтительно тропонина) с превышением значения 99 перцентиля для верхней границы контрольного диапазона (URL), по меньшей мере, в сочетании с хотя бы одним из следующих признаков ишемии: симптомы ишемии изменения ЭКГ, характерные для новой ишемии (новые изменения ST-T), или новая блокада левой ножки пучка Гисса (LBBB); развитие патологических зубцов Q на ЭКГ; «свежая» потеря жизнеспособного миокарда или нарушение региональной подвижности стенки, подтвержденные методами визуализации. Универсальная дефиниция ИМ (American Heart Ass., 2008) Критерии острого ИМ • • • Превышение значения 99 перцентиля URL при измерении кардиальных биомаркеров у пациентов с нормальными базовыми уровнями тропонина во время проведения чрезкожного коронарного вмешательства (PCI) говорит о препроцедурном некрозе миокарда. Превышение значения 99 перцентиля URL более чем в 3 раза, принято считать основанием для диагноза PCI-обусловленного ИМ; Превышение значения 99 перцентиля URL при измерении более чем в 5 раз в сочетании с новыми патологическими зубцами Q или ангиографически подтвержденной «свежей» закупоркой шунта или нативной коронарной артерии, или выявлением новой потери жизнеспособного миокарда методами визуализации принято считать основанием для диагноза ИМ, обусловленного АКШ; Результаты патологического исследования, указывающие на ОИМ. Диагностическая и прогностическая значимость сердечного Тропонина Т • • • • Абсолютная органоспецифичность и высокая диагностическая точность для ОИМ – «тропониновые» ИМ; Манифестность проявления гипертропонинемии (возрастание от 10 до 500 раз); Возможность выявления ИМ в поздние сроки (через 7-14 дней от начала заболевания) – «пропущенные ИМ»; Возможность прогнозирования повторных ИМ и летальных исходов. Стандартизация методов определения Тропонинов 3.0 2.0 ng/mL AxSYM 1.0 0.1 Dade RxL Access ® AccuTnI Access ™ Current Opus Bayer ACS:180 Bayer Immuno1 Elecsys cTnT Current commercial assays are NOT harmonized Spectral КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ДИАГНОСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ УРОВНЕЙ ТРОПОНИНА Т • • • Верхняя граница нормы (URL) определяется как превышающая 99-ть перцентилей контрольной популяции; Этот уровень «URL» может быть принят как диагностически значимый только при условии аналитической точности <10% (КВ <10%); В качестве «диагностически значимого уровня» (“cut off”) используется значение ТнТ, соответствующее аналитической точности менее 10% при высокой диагностической чувствительности и специфичности (“cut-off” деклалируется фирмойпроизводителем). Концепция “Cut-Off” Cut-off Cut-off Non-disease Non-disease Disease Disease n n 0 Non-disease Concentration В «идеале» • • • Disease 0 Non-disease Disease Concentration В «действительности» Отсутствует четкая граница «cut-off» Выбор «cut-off» является произвольным Уровень «cut-off» желательно адаптировать к реальным клиническим ситуациям ПОКАЗАТЕЛИ «URL» И «CUT OFF» ДЛЯ ТРОПОНИНА Т URL (99 перцентилей) = 0,01 мкг/л; Чувствительность метода = 0,03 мкг/л; “Сut off” = 0,1 мкг/л. ? ? Пороговое значение ? ? Пороговое значение ? ? ен н ач ц ен ьВ ти л про я CV 99 % 10 R I S K 0.06 РП ие з ое в о ) г оро ИМ ВОЗ зе-MB п ное ики О ению нкина т р т нда агнос редел реати а т С ди о оп ое к я л д ласн ентн сог вивал (эк 0.5 0.04 Концентрация тропонина I (нг/мл) (тест Accu TnI ) ? Гипертропонинемии не обусловленные повреждением миокарда при остром коронарном синдроме I. Сердечные заболевания и различные вмешательства (манипуляции) на сердечной мышце. А. Различные вмешательства (манипуляции) на сердечной мышце • • • • • • Кардиохирургические вмешательства (операции АКШ, протезирование клапанов сердца, коррекция врожденных пороков сердца и др.); Транслюминальная коронарная ангиопластика (баллонная, стентирование); Радиочастотная аблация; Кардиоверсия; Травма сердца при контузии грудной клетки (напр. вследствие автомобильной аварии); После пересадки сердца. Б. Заболевания сердца • • • • • Застойная недостаточность; сердечная Миокардиты (бактериальные, вирусные, аутоиммунные); Кардиомиопатия (дилятационная, гипертрофическая); Амилоидоз сердца; Гипертензия с выраженной гипертрофией левого желудочка; • Фибрилляция предсердий; • Суправентрикулярная тахикардия. Гипертропонинемии не обусловленные повреждением миокарда при остром коронарном синдроме II. «Внесердечные» заболевания и состояния. • • • • • • • • • • • Хроническая почечная недостаточность (терминальная стадия); Тромбоэмболия легочной артерии; Сепсис и септический шок; Мультиорганная недостаточность (у больных в критических состояниях); Химиотерапия (при онкологических заболеваниях и применении лекарственных препаратов в дозах, токсичных для миокарда, напр. цитостатиков); Рабдомиолиз; Токсическое воздействие (напр. последствия укуса скорпиона, передозировка кокаина и других наркотиков); Тяжелая физическая нагрузка (напр. марафонский бег); Инсульт; Первичная легочная гипертензия; Гомоцистеинурия. Ультрачувствительные тесты – HS cTнI и HS cTнТ Новые клинические возможности или проблемы интерпретации? • • • Выявление детектирующих концентраций сТн в популяции здоровых людей; Возможности использования «URL» вместо «cut off»; Зависимость «URL» от гендерных и возрастных особенностей. Высокочувствительные сТн тесты – новые клинические возможности • • • Высокая чувствительность в выявлении повреждений миокарда ишемического и «неишемического» генеза; Важность проведения серийных исследований HS сТн для дифференциации ОКС и повреждений миокарда при других заболеваниях (СН, миокардит, сепсис и т.п.); Более ранняя диагностика ОИМ по сравнению со стандартным методом определения сТн; Высокочувствительные сТн тесты – новые клинические возможности • • • Возможность выявления ишемических повреждений миокарда при проведении стресстеста; Более частое выявление повреждений миокарда у спортсменов (марафонский бег); Более высокая значимость в выявлении повреждений миокарда у больных с терминальной стадией ХПН. HS сТнТ как фактор риска фатальных исходов и СН у больных ИБС • • • • HS сТнТ был изучен в плазме крови 3679 пациентов со стабильной КБС и сохранной левожелудочковой функции (мультицентровое исследование “PEACE”. Период наблюдения 5,2 года). HS сТнТ коррелировал с большинством традиционных факторов риска – возраст, пол, предшествующие ИМ, диабет и гипертензия. Была выявлена достоверная корреляция (р<0.001) между уровнем HS сТнТ и кардиоваскулярной летальностью, фатальной и нефатальной СН. Предполагается, что в основе механизма возрастания сТнТ лежат транзиторные, не проявляющиеся клинически эпизоды ишемии, окклюзии малых коронарных сосудов, апоптоз кардиомиоцитов. T. Omland et al, N.Engl.J.Med, 2009; 361, 1-10 Биомаркеры дисфункции миокарда. Натрийуретические пептиды типа В (NT-proBNP, BNP) • • Хроническая сердечная недостаточность; Острый коронарный синдром. Натрийуретические пептиды сердечной мышцы РААС-система: функциональная схема Функция ANP / BNP Сердечно-почечный континуум Объем плазмы + Экскреция воды - Экскреция натрия + ANP / BNP - - Ренин Потеря Na + Скорость гломерулярной фильтрации Осмоляльность плазмы Вазопрессин + Резистентность периферического русла + Ангиотензин II + Альдостерон - Натрийуретические пептиды Факторы, обуславливающие высвобождение NT-pro BNP (BNP) из кардиомиоцитов • Доминирующий патофизиологический процесс – локальная или глобальная дисфункция левого желудочка: напряжение его стенок, повышение растяжимости миокарда, увеличение давления в камерах сердца. • • Ремоделирование левого желудочка, изменение геометрии сокращения. Непосредственное воздействие ишемии миокарда Мозговой натрийуретический пептид (BNP) 1 538 случаев с подозрением на ЗСН Оц ен ка п о кли н и ческо м у со сто ян и ю Оценка по BNP и оценка по обоим параметрам более точны 74.0 по сравнению с оценкой только по клиническому состоянию (P < 0.0001) Оц ен ка п о ур о в н ю B N P 81.1 Оц ен ка п о обоим п ар ам етр ам 81.6 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 Т о ч н о сть (%) Maisel A, Krishnaswamy P, et al. NEJM 347, 3; 2002. Уровень BNP и тяжесть ХСН NT-proBNP как прогностический маркер ХСН выживаемость [%] Прогностическая значимость у больных ХСН (функциональный класс NYHA III) 1 0 0 5 0 0 (19 ) <2 00 (24 (39 ) ) 200>4 NT-proBNP 400 [pmol/l] 00 All NYHA functional class III, LVEF < 45, Follow-up 653 ± 273 days. Зависимые от возраста и пола уровни NT-proBNP женщины мужчины женщины (45–59 лет) (≥60 лет) (≥60 лет) 100 пг/мл 144 пг/мл 172пг/мл 225пг/мл Чувствительность 96% 94% 97% 98% Специфичность 67% 69% 70% 68% Положительный прогностический показатель 57% 48% 52% 54% Отрицательный прогностический показатель 97% 97% 98% 98% мужчины (45–59 лет) Концентрация Gavin I.W. Galasko, Eur Heart J 2005;26:2269–2276 Диагностический алгоритм ХСН Подозрение на ХСН Диспноэ, слабость, отеки, обмороки Повышенный уровень ЭХО, КТ, и др. Подбор оптимальной схемы лечения NT-pro BNP, BNP Нормальный уровень ХСН маловероятна Мозговой натрийуретический пептид (BNP) У пациента одышка Медицинский осмотр, рентгенограмма грудной клетки, ЭКГ, определение уровня BNP BNP < 100 пг/мл Вероятность ЗСН очень мала (2%) BNP 100-500 пг/мл Лево-желудочковая, Д а легочно-сердечная недостаточность или острая эмболия легочной артерии? Maisel, Alan, Critical Pathways in Cardiology, Vol 1, No. 2, 2002. BNP > 500 пг/мл Очень велика вероятность ЗСН (95%) Уровень BNP (мкг/мл) при ОИМ* 160 140 120 100 80 60 40 20 0 здоровые ОИМ Уровень BNP коррелировал с размером инфарктной зоны и функцией левого желудочка * М. Panteghan et.al., COLM (2003), 41(2) Натрийуретические пептиды (НП) - NT-proBNP и BNP • • • • • Доказана очевидная связь между уровнем НП и исходов у пациентов с ОКС. После начала ИМ концентрация НП быстро возрастает и достигает пика через 24 часа. Пиковая концентрация пропорциональна размеру ИМ. При развитии СН у больных ОКС второй пик максимальных концентраций НП может быть выявлен спустя 5 дней, что отражает неблагоприятное ремоделирование желудочков. Повышенная концентрация НП свидетельствует о более высокой вероятности смертельного исхода или СН, независимо от других прогностических факторов, включая фракцию выброса левого желудочка. Натрийуретические пептиды – уровни принятия решений • • Уровень принятия решений клиницистами при оценке НП зависит от использованной тест-системы (BNP или NT-proBNP) с учетом возраста, пола и т.д. Прогностическая информация имеет значимость при определении НП в момент поступления больного, в течение суток после появления симптомов ОКС или спустя 2-5 дней. NACBLM – 2007г. Мозговой натрийуретический пептид - (Натрийуретический пептид типа В) BNP/NТ-pro BNP Другие заболевания: • • • • Коронарная болезнь сердца – стабильная стенокардия; Диабет; Хроническая почечная недостаточность; Артериальная гипертензия. ХСН и коронарная болезнь сердца (ИБС) • • • «спящий или гибернирующий миокард» - гипокинезия, акинезия и асинергия миокарда – ишемическая кардиомиопатия «оглушенный» миокард Ремоделирование миокарда – после перенесенного инфаркта миокарда Уровни NT-pro BNP при различной тяжести стеноза коронарных артерий NT-proBNP (pg/ml) (степень стеноза >70%) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 p<0,001 624 269 148 контроль 1-2 артерии 3 артерии Weber et. al, 2005 Исследование «PEACE» (prevention of Events with AngiotensinConverting Enzyme Inhibition) Цель исследования: выяснить значение NT-proBNP и BNP как прогностических биомаркеров у больных стабильной ИБС низкого риска. Выводы: NT-proBNP и BNP – предикторы сердечнососудистой смерти, застойной СН и инсульта, но не ИМ; Схема энергетического метаболизма кардиомиоцита Изменение функции сердца и повреждение (обратимое?) кардиомиоцитов HS cTн сТн Локальная ишемия (частичная) NT-pro BNP (BNP) Изменение функции сердца и некроз (необратимое повреждение) кардиомиоцитов HS cTн Локальная полная или выраженная ишемия сТн NT-pro BNP (BNP) СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
