хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет

і
Матеріал розміщено за підтримки
і лікарського засобу
Лечение
Специально спланированные рандомизированные клинические исследования по
оценке эффективности фармакологических
вмешательств у больных с СД в сочетании с
ХСН не проводились. В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению диабета 2007 г.
подчеркивается, что применение ингибиторов АПФ и блокаторов β-адренорецепторов
(БАБ) является основой лечения ХСН у больных СД (табл. 2) [76].
Применение ингибиторов АПФ является
одним из основных звеньев терапии ХСН с момента завершения исследования CONSENSUS
[77]. Значительную часть всех пациентов,
включенных во все проведенные исследования по ХСН, составляют пациенты с СД. Так,
пропорция больных СД среди лиц с ХСН в исследовании CONSENSUS cоставляла 23% [77],
в исследовании SOLVD – 25% [78], в исследовании V-HeFT II – 20% [79]. При этом среди
данной группы прогноз всегда хуже. Вместе с
ХРОНИЧЕСКАЯ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (ЧАСТЬ 2)*
И.И. Князькова, д. мед. н.
/Харьковский национальный медицинский университет/
тем, в некоторых работах, в частности, в исследовании SOLVD [78] с эналаприлом, включавшем 2569 пациентов с ХСН и систолической
дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%), эффективность препарата в предотвращении конечных
точек была несколько выше среди больных с
СД. По сводным данным 4 плацебо-контролируемых исследований при ХСН лизиноприл
снижает смертность в среднем на 38% [80].
В исследовании ATLAS [81] среди 3164
больных с ХСН II–IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ
<30% примерно у 20% пациентов отмечен
СД. В этом исследовании получены доказательства того, что высокие дозы лизиноприла
более эффективно улучшают выживаемость
больных ХСН, обусловленной систолической
дисфункцией ЛЖ, чем низкие дозы препарата. До рандомизации все больные в течение
2–4 недель получали лизиноприл в дозе 12,5–
15 мг в сутки. После рандомизации в одной
группе больных дозу лизиноприла постепенно
повышали до 32,5–35 мг в сутки, а в другой –
снижали до 2,5–5 мг в сутки. Наблюдение
больных продолжалось от 39 до 56 месяцев.
За время наблюдения в группе пациентов,
получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалась более низкая смертность от всех
причин (на 8%; р=0,126) и смертность от сердечно-сосудистых причин (на 10%; р=0,068).
Общее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньше в группе
получавших высокие дозы лизиноприла по
сравнению с больными, получавшими низкие
дозы препарата (на 12%; р=0,002). Особенно
значительным было преимущество высоких
доз лизиноприла в отношении предупреждения смерти у больных ХСН II ФК. В то же время,
у больных ХСН IV ФК эффективность высоких
и низких доз лизиноприла была одинаковой.
Возможно, это связано с тем, что при лечении
больных с ХСН IV ФК врачи вынуждены были
использовать вместо низких доз средние и
высокие дозы лизиноприла.
Терапия высокими дозами лизиноприла
привела к значительному снижению необходимости в госпитализации, особенно в
*
Начало статьи – в журнале «Мистецтво лікування» №6(92)/2012.
www.health-medix.com
9
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
МЛ №8 (94) 2012 р.
і
Таблица 2. Рекомендации по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым
заболеваниям Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации
по изучению диабета 2007 г. [76]
Рекомендации
ИАПФ рекомендованы в качестве препаратов первой
линии у больных сахарным диабетом cо сниженной
функцией левого желудочка, с симптомами сердечной
недостаточности или без таковых
Класс
рекомендаций
Уровень
доказательности
I*
C**
I
C
БАБ, такие как метопролол, бисопролол и карведилол,
рекомендованы как препараты первой линии для лечения больных сахарным диабетом и сердечной недостаточностью
Примечания: * – класс рекомендаций I – доказательство и/или общее соглашение, что данная
диагностическая процедура/лечение приносит пользу и эффективно; ** – уровень доказательности С – соглашение мнений экспертов и/или малых исследований, ретроспективных исследований, регистров; ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БАБ – блокаторы
β-адренорецепторов.
связи с декомпенсацией ХСН и ишемическими событиями. Так, число госпитализаций в
связи с декомпенсацией ХСН уменьшилось
при использовании высоких доз в среднем
на 24% (р=0,002), а число госпитализаций в
связи с ишемическими событиями – на 20%
(р=0,085). В подгруппе больных с ХСН в сочетании с СД высокие дозы лизиноприла улучшали выживаемость в большей степени, чем
у больных без диабета: снижение смертности
на 14% и на 6% соответственно. Число дней
госпитализации в связи с ХСН в подгруппе
больных СД было на 27% меньше среди получавших высокие дозы ингибитора АПФ, чем
среди получавших низкие дозы препарата.
Продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость режима высоких доз
ингибитора АПФ. Более 90% больных хорошо переносили высокие дозы ингибитора
АПФ лизиноприла. Переносимость высоких и
низких доз лизиноприла в целом была одинаковой у больных СД и без него. Артериальная
гипотензия и нарушение функции почек несколько чаще встречались в группе больных,
получавших высокие дозы препарата. Частота
других побочных эффектов у больных сравниваемых групп не различалась [81]. Итак,
применение высоких доз ингибитора АПФ
лизиноприла позволяет снизить потребность
больных ХСН в госпитализации и риск смерти.
Протективное действие высоких доз ингибиторов АПФ, по-видимому, более выражено у
больных ХСН II ФК, особенно с сопутствующим
СД [82].
При ХСН ингибиторы АПФ в настоящее
время рассматриваются как препараты первой линии при отсутствии противопоказаний
к их назначению (класс доказательности I,
уровень А). Назначение ингибиторов АПФ
способствует снижению общей смертности,
частоты повторных госпитализаций и замедляет прогрессирование СН. Их эффект про-
10
является как у мужчин, так и у женщин (хотя
у женщин их преимущества несколько менее
выражены). Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на исходы заболевания и при сочетании ХСН с СД. Обязательным
условием терапии является достижение целевых доз этих препаратов или максимально
переносимых доз.
В исследованиях GISSI-3 [83] (n=19394)
и SAVE [84] (n=2231) продемонстрировано
благоприятное влияние ингибиторов АПФ на
заболеваемость и смертность у пациентов с
ИМ в сочетании с СД и без него. Мета-анализ
четырех исследований, в которых оценивалась эффективность и безопасность раннего назначения ингибиторов АПФ больным
с ОИМ (CONSENSUS II, GISSI-3, ISIS-4 и CCS-1)
[80], включавший данные 98 496 пациентов,
позволил выделить группу больных, у которых
отмечено наиболее благоприятное влияние
препаратов на течение и исход заболевания:
возраст 65–74 года, ИМ передней стенки ЛЖ,
уровень систолического АД >150 мм рт.ст.,
частота сердечных сокращений >100 уд/мин,
CД, АГ и ИМ в анамнезе и очень высокий риск
неблагоприятного исхода. При этом наибольший эффект наблюдается в первую неделю
заболевания.
В качестве альтернативы ингибиторам АПФ
в лечении пациентов с ХСН или систолической дисфункцией ЛЖ можно рассматривать
блокаторы АТ1-ангиотензивных рецепторов
(БРА). В соответствии с критериями включения в рандомизированные клинические
исследования показаниями к применению
БРА являются [85]:
• ФВ ЛЖ ≤40%;
• в качестве альтернативы при умеренной
и тяжелой ХСН (II–IV ФК по NYHA) у пациентов с непереносимостью ингибиторов
АПФ;
• у пациентов с персистирующим течением
ХСН (II–IV ФК по NYHA) и неэффективной
терапией ингибиторами АПФ и БАБ.
П о д а н н ы м и с с л е д о в а н и я RE N A A L
(Reduction of Endpoints in Non Insulin Dependent
Diabetes Mellitus with the Angiotensin II
Antagonist Losartan) [86], в которое были
вк лючены пациенты с СД 2-го типа и начальной стадией диабетической нефропатии, лечение лозартаном ассоциировалось
с 32% снижением риска первой госпитализации в связи с ХСН (р=0,005). В исследовании IDNT (International Dietetics and Nutrition
Terminology) [87], включавшем больных СД
2-го типа с клинически выраженной нефропатией, помимо «почечного прогноза» анализировался также кардиоваскулярный риск
в группах пациентов, у которых обычная антигипертензивная терапия была дополнена
плацебо, амлодипином (10 мг в сутки, n=567)
либо ирбесартаном (300 мг в сутки, n=579).
Как оказалось, через 2,5 года наблюдения при
подобном контроле уровня АД относительный
риск ИМ в группе амлодипина по сравнению
с плацебо был существенно ниже (ОР – 0,58;
95% ДИ 0,37–0,92; p=0,02), тогда как в группе
ирбесартана достоверно ниже по сравнению
с плацебо был риск развития ХСН (ОР – 0,72;
95% ДИ 0,52–1,00; p=0,048). Частота побочных явлений в лечебных группах не отличалась от плацебо, за исключением развития
гиперкалиемии, которая существенно чаще
имела место в группе ирбесартана.
Исследование LIFE (The Losartan Intervention
for End Point Reduction) [88] было спланировано для сравнения терапии лозартаном и
атенололом у пациентов с АГ и гипертрофией
ЛЖ. В исследование вошло 9193 пациента,
рандомизированных на прием лозартана,
доза которого титровалась до 100 мг в сутки,
или атенолола – в дозе до 100 мг в сутки. Длительность наблюдения составила в среднем
4,8 года. Первичная конечная точка, включавшая смерть, ИМ или инсульт, произошла у
11% пациентов, рандомизированных на прием
лозартана, и у 13% пациентов, получавших
атенолол (р=0,021), несмотря на подобное
снижение уровня АД в обеих группах. Инсульт
был компонентом первичной конечной точки,
который значительно снижался при лечении
лозартаном по сравнению с атенололом (5%
против 7%; р=0,001). Кроме того, в группе
лозартана отмечено снижение риска первой
госпитализации по поводу ХСН по сравнению
с группой контроля (ОР – 0,59; р=0,019).
Таким образом, всем пациентам с СД и
ХСH показано назначение ингибиторов АПФ
или БРА.
і
В настоящее время применение БАБ рекомендуется в качестве стандартного лечения
всем пациентам с ХСН, включая больных СД.
Основанием для такого заключения являются данные крупных рандомизированных
клинических исследований, включавших не
менее 12–26% пациентов с СД. Так, СД был
у 25% больных в исследовании MERIT-HF
(Metoprolol CR/XL Randomized Intervention
Trial in Congestive Heart Failure) [89] (n=3991)
и у 20% пациентов в исследовании CIBIS III
(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) [90]. Согласно данным клинических исследований
применение БАБ у больных СД при ХСН, как
правило, улучшает прогноз больных, уменьшает клинические проявления СН и улучшает
качество их жизни. Так, данные исследования
MERIT-HF (n=3991) [91] свидетельствуют о том,
что метопролол CR/XL хорошо переносится и
снижает риск госпитализации по поводу СН
на 37% у пациентов с СД (95% ДИ от 53 до
15%) и на 35% – у лиц без диабета (95% ДИ
от 48 до 19%). Объединенные данные трех
крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований CIBIS II, MERIT-HF и
COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized
Cumulative Survival Study) [92] показали подобное влияние БАБ на выживаемость пациентов
с СД (25%; 95% ДИ от 40 до 4%) и без диабета
(36%; 95% ДИ от 44 до 27%).
Данные исследования COMET (Carvedilol Or
Metoprolol European Trial) [93] подтверждают,
что применение карведилола по сравнению
с метопролола тартратом на 17% (p=0,0017)
снизило общую смертность больных ХСН.
Кроме того, в группе карведилола зарегистрировано достоверное снижение сердечнососудистой смертности, вторичных конечных
точек (комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, трансплантацию сердца и госпитализации по поводу нефатального ИМ или обострения ХСН),
смерти и госпитализации по причине обострения ХСН, а также более редкое возникновение
новых случаев СД и смертельных исходов от
инсульта. Мета-анализ [94] семи крупных плацебо-контролируемых рандомизированных
исследований с карведилолом, включавший
5757 пациентов с ХСН, у 25% которых был СД,
показал подобные преимущества препарата
относительно влияния на выживание больных
СД и в группе лиц без диабета (относительное
снижение риска на 28% [95% ДИ от 3 до 46%;
р=0,03] и 37% [95% ДИ от 22 до 48%; р<0,001]
соответственно).
Таким образом, при сочетании ХСН и СД
2-го типа назначение БАБ абсолютно показа-
но. Все положительные свойства препаратов
этого класса полностью сохраняются.
Границы оптимального уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), безопасная
скорость его снижения, влияние на прогноз
при ХСН остаются не до конца ясными. Предполагается, что жесткий и строгий метаболический контроль весьма полезен при сочетании СД с ХСН. Тем не менее, мета-анализ
показал, что интенсивный гликемический
контроль не снижает риск развития ХСН [95].
Исследования последних лет (ACCORD [96],
ADVANCE [97] и VADT [95]) не выявили положительного влияния интенсивной гликемизирующей терапии на сердечно-сосудистые
осложнения. Так, в исследовании ADVANCE
(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax
and Diamicron MR Controlled Evaluation) [97]
(n=11 140) в группе интенсивной стратегии
сахароснижающей терапии (уровни HbA1c не
более 6,5%) не отмечено преимуществ в отношении развития новых случаев ХСН (3,9%
против 4,1%; р=ns). Более того, в исследовании ACCORD [96], включавшем 10 251 пациента, снижение медианы HbA1c с 8,1 до 6,4%
в течение 12 месяцев в группе интенсивного
гликемического контроля сопровождалось
достоверным повышением риска смерти.
Эта закономерность была особенно выражена у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями в анамнезе. В группе жесткого гликемического контроля требовалось
назначение комбинированной сахароснижающей терапии, что, по-видимому, снижало
терапевтический потенциал отдельных антидиабетических агентов или определенных
комбинаций. При этом в группе интенсивного
гликемического контроля отмечено более частое развитие новых случаев ХСН по сравнению с традиционной стратегией (3,0% против
2,4%; р=0,17), хотя разница была небольшой
и статистически незначимой. В российском
проекте РЭМБО-СД ХСН [98] в группе интенсивного контроля за 12 месяцев при отсутствии
достоверного снижения HbA1c наблюдалось
небольшое улучшение систолической функции ЛЖ, толерантности к нагрузке и улучшение качества жизни. В связи с этим остаются
не до конца изученными факторы, влияющие
на качество и эффективность гликемического
контроля у больных СД 2-го типа в сочетании
с ХСН. В настоящее время в качестве целевого
значения НbА1с принят уровень <7% [99]. В то
же время, единых рекомендаций по ведению
больных с СД и уже развившейся ХСН на сегодняшний день не существует.
В настоящее время фармацевтический рынок представлен большим количеством раз-
личных пероральных сахароснижающих препаратов. Выбор сахароснижающих препаратов
определяется не только их эффективнос тью,
но и экстрагликемическими эффектами (снижение факторов кардиоваскулярного риска,
благоприятное влияние на массу тела, инсулинорезистентность и инсулинсекреторную
активность) и профилем безопасности. В этом
направлении представляет большой интерес
систематический обзор восьми клинических
исследований по оценке влияния противодиабетической терапии на клинические исходы
(заболеваемость и смертность) у больных СД
в сочетании с ХСН, проведенный Eurich D.T.
и соавторами [100]. Продемонстрировано,
что среди антидиабетических агентов лишь
на фоне лечения метформином не выявлено
неблагоприятных исходов, в двух из трех исследований наблюдалось снижение общей
смертности [100].
В соответствии с Европейскими рекомендациями кардиологов по ведению пациентов
с ХСН метформин следует рассматривать в
качестве препарата первого ряда у пациентов с избыточной массой тела и СД 2-го типа
без выраженного нарушения функции почек
[85]. До недавнего времени метформин был
противопоказан при СН, прежде всего в связи
с имеющимся риском развития спонтанного
лактат-ацидоза. В общей популяции риск этого
осложнения крайне низок (единичные случаи
на 100 тысяч пациентов), но в условиях ХСН
нарушения гемодинамики повышают вероятность развития лактат-ацидоза, особенно если
у пациента имеется нарушение функции почек.
К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о
пользе применения метформина при лечении
пациентов с СД 2-го типа и ХСН. Одним из
исследований является исследование случай–
контроль [101] с участием пациентов с СД в
сочетании с ХСH (n=1633), в котором показано,
что лечение метформином ассоциировалось
со снижением общей смертности (скорректированное отношение шансов [ОШ] 0,72;
р=0,003). В канадском исследовании [102] по
оценке влияния сахароснижающих препаратов на клинические исходы у пациентов с СД
2-го типа со впервые диагностированной ХСН
(n=1833) при длительном наблюдении (9 лет)
летальные исходы отмечены на фоне терапии
производными сульфонилмочевины у 52%,
метформином – у 33%, комбинированной терапии – у 31% больных. Годичная смертность
среди лиц, получавших производные сульфонилмочевины, составила 26%, в группах
метформина и комбинированной терапии –
14% и 11% соответственно. В американском
www.health-medix.com
11
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
МЛ №8 (94) 2012 р.
і
исследовании [103] среди пациентов пожилого возраста, госпитализированных в связи с
ХСН, терапия метформином ассоциировалась
с более низкой одногодичной смертностью
по сравнению с применением инсулина или
производных сульфонилмочевины (24,7%
против 36,0%; р<0,0001). Кроме того, на фоне
лечения метформином отмечена меньшая
частота повторных госпитализаций по всем
причинам и вследствие прогрессирования
ХСН. Итак, значительный объем данных свидетельствует о том, что применение метформина ассоциируется с лучшими клиническими
исходами у пациентов с ХСH. Принимая во
внимание то, что метформин остается широко
назначаемым препаратом у пациентов с СД в
сочетании с ХСН, а альтернативные методы
лечения довольно ограничены, необходимо
более тщательно анализировать риски и преимущества применения метформина в данной
популяции пациентов.
Препараты сульфонилмочевины
В ретроспективном когортном исследовании с участием более 16 тысяч пациентов
с СД в сочетании с ХСН не обнаружено взаимосвязи между применением препаратов
сульфонилмочевины и смертностью. В то же
время, не выявлено и благоприятного влияния
препаратов сульфонилмочевины на исходы
пациентов с СД в сочетании с ХСН, подобного метформину [102]. В ретроспективном
когортном исследовании [104], включавшем
5631 больного СД, получавших сахароснижающие препараты, продемонстрировано, что
частота развития синдрома ХСН как побочного
действия пероральной сахароснижающей
терапии была выше у пациентов, принимавших препараты сульфонилмочевины (4,4 случая на 100 пациентов в год), чем у больных,
получавших метформин (3,3 случая на 100
пациентов в год). Причем большие дозы препаратов сульфонилмочевины повышали риск
развития ХСН (стандартизованный ОР – 1,38;
95% ДИ 1,20–1,60). Авторы заключили, что
клиницистам следует тщательно взвешивать
соотношение польза/риск при назначении
препаратов сульфонилмочевины больным СД
и ХСН, а также при риске ее развития.
Инсулин
Основным эффектом инсулина является
снижение уровня глюкозы крови, однако он
может также увеличивать миокардиальный
кровоток, снижать частоту сердечных сокращений и вызывать небольшое увеличение
сердечного выброса. Вопрос об инсулинотерапии у больных СД и ХСН продолжает дис-
12
кутироваться. Показано, что ее применение
может улучшать функцию миокарда, но одновременно ассоциируется с повышением
смертности. Так, в исследовании SAVE [105]
в подгруппе пациентов с СД и систолической
дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <40%) после ОИМ
(n=496) у получавших инсулин (n=168) отмечен более высокий риск общей смертности (ОР
1,66; 95% ДИ 1,20–2,31) и сердечно-сосудистой
заболеваемости (госпитализации по поводу
СН или ИМ, назначение ингибиторов АПФ)
и смертности (ОР 1,38; 95% ДИ 1,06–1,80).
Подобные результаты получены в исследовании CHARM [104]. Так, в подгруппе пациентов,
получавших инсулин (n=706), по сравнению с
подгруппой, получавшей пероральную сахароснижающую терапию (n=1454), наблюдался
более высокий риск общей смертности (ОР
1,25; 95% ДИ 1,03–1,51), сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по поводу
СН (ОР 1,55; 95% ДИ 1,29–1,86). Поскольку
представленные данные получены в рамках
субанализа исследований, необходимо дальнейшее изучение роли инсулина в лечении
пациентов с СД в сочетании с ХСH.
Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы являются мощными агонистами γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем
повышения чувствительности к инсулину.
В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов тиазолидиндионы могут рассматриваться у пациентов с ХСН
I–II ФК при условии тщательного мониторинга
в отношении возможной задержки жидкости
[85]. Причем в соответствии с клиническими данными рассматривать следует только
пиоглитазон [105]. Мета-анализ 42 рандомизированных исследований, сравнивающих
розиглитазон и плацебо или другой тип активного лечения у 27 тысяч больных СД 2-го
типа в клиниках Кливленда (США), показал,
что розиглитазон при сравнении с плацебо
или другими пероральными гипогликемизирующими препаратами на 43% повышает риск
ОИМ и риск развития ХСН. При этом риск сердечно-сосудистой смертности достоверно не
увеличивается [106, 107]. Последующие метаанализы, включающие данные исследований
RECORD, ADOPT, DREAM, клинических исследований, вошедших в предыдущие мета-анализы, также подтвердили взаимосвязь приема розиглитазона с повышенным риском ИМ
[108]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PROACTIVE (Prospective
Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events)
[109] изучалось влияние пиоглитазона на макрососудистые исходы у 5238 больных СД 2-го
типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями,
рандомизированных на прием пиоглитазона
(n=2536) или плацебо (n=2633). Пациенты с
ХСН II–IV ФК в исследование не включались.
В группе пациентов, получавших пиоглитазон,
отмечено снижение риска общей смертности, нефатального ИМ и инсульта (ОР 0,82;
р=0,027), что, по-видимому, является следствием увеличения почечной реабсорбции
натрия. Случаи тяжелой СН отмечены в основной группе у 5,7%, в группе плацебо – у 4,1%
(p=0,007). При этом смертность вследствие
прогрессирования ХСН существенно не отличалась между группами (25 из 2605 [0,96%]
в группе пиоглитазона против 22 из 2633
[0,84%] в группе плацебо; р=0,639). Таким
образом, пиоглитазон не следует назначать
пациентам с ХСН III–IV ФК.
Инкретиновые препараты
Класс инкретиновых препаратов – инновационные сахароснижающие средства, в
основе действия которых лежит модулирующее влияние на инкретины, стимулирующие глюкозозависимую секрецию инсулина
в β-клетках поджелудочной железы. К модуляторам инкретинов относят аналоги/миметики глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1)
и ингибиторы дипептидилпептидазы-4
(ИДПП-4, глиптины). Продемонстрировано,
что миметики ГПП-1 у пациентов с СД 2-го типа
и избыточной массой тела или ожирением
также приводят к прогрессирующему и стойкому снижению массы тела [110]. Изучается
влияние этого класса препаратов на сердечно-сосудистые исходы и общую смертность.
В исследовании, проведенном Nikolaidis L.A.
и соавторами [111], включавшем пациентов
с ИМ, которым проводилась инфузия ГПП-1
в течение 72 часов, установлено существенное повышение ФВ ЛЖ (с 29 до 39%; р<0,01).
В другом исследовании [112] у пациентов с
ХСН III и IV ФК в сочетании с СД и без диабета
сравнивали эффективность дополнительного
назначения ГПП-1 на протяжении 5 недель
со стандартной терапией ХСН. Продемонстрировано, что длительная инфузия ГПП-1
приводила к существенному улучшению функционального состояния и качества жизни
пациентов, увеличению ФВ ЛЖ (с 21 до 27%;
р<0,01) по сравнению с группой контроля.
Преимущества терапии ГПП-1 отмечены и у
пациентов с СД и без диабета. В то же время,
в рандомизированном исследовании [113] с
участием 20 пациентов с ХСН неишемического
генеза без СД достоверного изменения ФВ ЛЖ
і
на фоне инфузии ГПП-1 в течение 48 часов отмечено не было. Такие результаты предполагают необходимость проведения дальнейших
исследований в этом направлении.
В качестве дополнительной антиишемической терапии могут использоваться препараты, относящиеся к группе кардиоцитопротекторов.
Парциальные ингибиторы
β-окисления жирных кислот
или p-FOX-ингибиторы
Окисление свободных жирных кислот подавляет митохондриальное окисление глюкозы. Следовательно, блокируя окисление
свободных жирных кислот, можно добиться
значительной активации окисления глюкозы.
Прямое ингибирование окисления жирных
кислот может быть достигнуто посредством
влияния на ферменты β-окисления жирных
кислот, в частности, ингибирования тиолазы
длинноцепочечного 3-кетоацил КоА (3-КАТ) в
митохондриях ишемизированного миокарда.
Подобное вмешательство ведет к снижению
участия жирных кислот в энергообмене и
образовании АТФ и повышению использования для этих целей глюкозы, что сопровождается снижением потребления О2; уменьшением образования молочной кислоты и ионов
водорода (уменьшение внутриклеточного
ацидоза), при отсутствии изменений центральной гемодинамики и коронарного кровотока [114]. Эти процессы в итоге оптимизируют энергетический обмен функционирующего
миокарда, что имеет особое значение при
СД. Одним из препаратов указанной группы
является отечественный препарат Метамакс
(мельдоний).
Механизм действия мельдония определяет
многообразие его фармакологических эффектов, таких как повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического
и физического перенапряжения, активация
тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротективное действие. Как и для всех p-FOX
ингибиторов, мельдонию присуща высокая
антиишемическая эффективность, что продемонстрировано в целом ряде исследований
последних лет при стенокардии, ИМ, аортокоронарном шунтировании. Отмечено положительное действие его на толерантность к
физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение
потребления нитратов [115–117].
Продемонстрировано, что мельдоний является безопасным лекарственным средством, хорошо переносится пациентами с ИБС
и СН. В рамках многоцентрового двойного
слепого плацебо-контролируемого параллельного рандомизированного исследования
[118] изучены клиническая эффективность и
безопасность ингибитора окисления жирных
кислот мельдония в сравнении с дигоксином
у 120 больных с СН II ФК на фоне хронических форм ИБС. В сравнении с плацебо на
фоне курсового лечения мельдонием (1–1,5 г
в сутки) возрастает сократительная и насосная функция левого желудочка, повышается физическая работоспособность, у 63
(78%) больных снижается функциональный
класс СН. Клинический эффект мельдония у
больных ИБС по выраженности сопоставим
с действием дигоксина и не сопровождается
ухудшением коронарного кровообращения.
Авторы сделали вывод, что мельдоний может
рассматриваться как перспективный препарат
для комбинированного лечения СН на фоне
хронических форм ИБС. В другом исследовании [119], включавшем больных с ХСН, на фоне
терапии мельдонием (по 250 мг 4 раза в сутки
в течение 30 дней) наблюдалось улучшение
качества жизни пациентов.
В экспериментальных и клинических исследованиях отмечено положительное влияние
мельдония на дисфункцию эндотелия [120],
что может быть достаточно клинически важным для больных СД, поскольку стимуляция
выработки оксида азота посредством влияния
мельдония на накопление γ-бутиробетаина
приводит к нормализации функционального
состояния эндотелия и, соответственно, к нормализации сосудистого тонуса. В рандомизированном исследовании [120], включавшем
100 пациентов ИБС с ХСН II–III ФК по классификации ОССН (2002) и СД 2-го типа в стадии
компенсации либо субкомпенсации углеводного обмена, дополнительное назначение
мельдония 1000 мг в сутки в течение 3 месяцев приводило к улучшению качества жизни
по результатам Миннесотского опросника и
толерантности к физическим нагрузкам по
результатам теста с шестиминутной ходьбой
у пациентов на 20% и 26,5% (p<0,05) соответственно. При этом улучшение качества жизни
происходило, в основном, за счет уменьшения симптомов ХСН и ограничений в повседневной жизни. В группе мельдония отмечена
тенденция к снижению гликозилированного
гемоглобина в крови, положительное влияние
на липидный профиль, что выражалось в достоверном снижении уровней триглицеридов
и липопротеидов очень низкой плотности.
Важным фармакологическим свойством
мельдония у больных СД является эффект
влияния его на течение диабетической автономной кардиальной нейропатии. Проде-
монстрирована возможность коррекции нарушений вариабельности сердечного ритма
с уменьшением симпатического влияния на
сердечно-сосудистую систему при лечении
мельдонием [121]. Так, дополнительное назначение мельдония к базисной терапии больным
ХСН и СД 2-го типа с автономной кардиальной
нейропатией в течение 16 недель приводило
к увеличению SDNN на 46% и уменьшению
SI регуляторных систем на 28% (p<0,05); в
группе сравнения значение SDNN увеличилось только на 20%, SI – снижалось на 12%.
Дополнительный прием мельдония сопровождался достоверным изменением величины
низкочас тотного компонента (симпатическая
регуляция) LF на 31%, в отличии от группы сравнения, где значение изменилось лишь на 7%,
при этом значение высокочастотного компонента (парасимпатическое влияние) HF в обеих
группах изменилось равнозначно – выросло
на 30%. Учитывая, что наличие клинически
манифестирующей автономной кардиальной
нейропатии свидетельствует о высоком риске
развития острого коронарного синдрома и
фатальных аритмий, уменьшение дисбаланса
симпато-парасимпатических влияний на сердце является позитивным фактором вторичной
профилактики фатальных осложнений у больных СД [121]. В этом же исследовании была
подтверждена способность мельдония увеличивать глобальную сократимость миокарда
и уменьшать выраженность диастолической
дисфункции левого желудочка.
Полученные результаты свидетельствуют о
необходимости проведения крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, которые
должны прояснить ряд еще не решенных вопросов.
Терапия, влияющая на поступление
жирных кислот
Более прямым направлением модуляции
метаболизма жирных кислот является контроль доставки жирных кислот в митохондрии.
Митохондриальное окисление длинноцепочечных жирных кислот последовательно
осуществляют карнитин-пальмитоил-трансфераза типа 1 (КПТ-1) наружной мембраны митохондрий и КПТ типа 2 (КПТ-2) [120].
Фермент КПТ-1 является мишенью группы лекарственных препаратов, известных как ингибиторы КПТ-1 (этомоксир, оксфеницин, пергексилин) [121]. Все три препарата ингибируют
активность КПТ-1. Для этих лекарственных
средств характерен сложный механизм действия, а общим свойством является частичное подавление утилизации жирных кислот
www.health-medix.com
13
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
МЛ №8 (94) 2012 р.
і
и усиление процессов утилизации глюкозы
[120]. В экспериментальных работах препараты повышали окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, улучшали функцию
сердца после реперфузии [122]. В эксперименте продемонстрированы благоприятные
эффекты этомоксира у животных. Lopaschuk
и соавторы [123] показали, что этомоксир
улучшает окисление глюкозы и сердечную
функцию, предотвращая ишемическое и реперфузионное повреж дение миокарда. В то
же время, этомоксир индуцировал гипертрофию миокарда, что ограничивает клиническое
изучение данной группы препаратов [124].
Этомоксир достаточно хорошо изучен в экспериментальных работах. Клинические данные
ограничены несколькими исследованиями. В
открытом неконтролируемом исследовании,
включавшем больных ХСН II и III ФК отмечено,
что этомоксир улучшает ФВ ЛЖ, минутный
объем сердца при максимальной физической
нагрузке [125] и клинический статус пациентов. Однако исследование ERGO (Etomoxir for
the Recovery of Glucose Oxidation) [126] было
прекращено досрочно из-за наблюдаемой
токсичности, связанной с необратимым влиянием на окис ление жирных кислот.
Пергексилин появился в 1970-е годы в качестве антиангинального препарата, эффективного в отношении симптомов стенокардии
и повышения толерантности к физической нагрузке. Продемонстрирована эффективность
кратковременной терапии препаратом при
лечении стенокардии и СН [127]. В рандомизированном контролируемом исследовании,
включавшем 56 пациентов с ХСН, 8-недельная
терапия с добавлением пергексилина приводила к улучшению ФВ ЛЖ и максимального
потребления кислорода (VО2 макс). Предполагается, что пергексилину свойственны
клинические преимущества, однако его использования в лечении сердечно-сосудистых
заболеваний и ХСН ограничено.
Заключение
С учетом высокой распространенности
СД в популяции, а также значительного повышения риска развития ХСН в этой когорте
больных проблема ведения пациента с ХСН
на фоне СД является достаточно актуальной.
Улучшение понимания патогенетических механизмов развития СН при СД обеспечит новые перспективы лечения пациентов с этой
патологией. Адекватная терапия не только
СД, но и ХСН, по-видимому, будет способствовать снижению частоты сердечно-сосудистых
осложнений и позволит повысить выживаемость данной категории пациентов.
14
Литература
1. Воронков Л. Г. Хроническая сердечная недостаточность. – К.: Морион, 2002. – 136 с.
2. Bartnik М., Malmberg К., Ryden L. Diabetes and the
heart: compromised myocardial function a common
challenge // Eur. Heart J. – 2003. – Suppl. 5. – P. 33B41.
3. Solang L., Malmberg K., Ryden L. Diabetes Mellitus
and congestive heart failure // Eur. Heart J. – 1999. –
Vol. 20. – P. 789–795.
4. Bauters C., Lamblin N., Mc Fadden E.P. et al.
Influence of diabetes mellitus on heart failure risk
and outcome // Cardiovascular Diabetology. –
2003. – Vol. 2.
5. Malmberg K., Sigurdsson G., Ryden L. The
association between glucose abnormalities and
heart failure in the population-based Reykjavik
study // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. – P. 612–
616.
6. Bertoni A.G., Hundley W.G., Massing M.W. et al.
Heart failure prevalence, incidence, and mortality in
the elderly with diabetes // Diabetes Care. – 2004. –
Vol. 27. – P. 699–703.
7. Малая Л.Т., Горб Ю. Г. Хроническая сердечная
недостаточность: достижения, проблемы,
перспективы. – Харьков: Торсинг, 2003. – 768 с.
8. Воронков Л.Г., Яновский Г.В., Устименко Е.В. и
др. Клинико-инструментальные предикторы
выживаемости больных с сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией:
левого желудочка // Лік. справа. – 2003. – №7. –
С. 28–31.
9. Бейтуганов А.А., Рылова А.К. Встречаемость
сахарного диабета 2-го типа у больных ХСН //
Сердечная недостаточность. – 2005. – №3. –
С. 114–1161.
10. Арутюнов Г.Л. Сахарный диабет и атеросклероз:
Какова оптимальная стратегия сдерживания
атеросклеротического процесса? // Сердце. –
2004. – Т. 3, №1. – С. 36–38.
11. Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечнососудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. – 2003. – №1. – С. 12–15.
12. Betteridge D.J. Epidemiology of the Cardiac
Complications of Type 2 Diabetes Mellitus //
Medicographia. – 2001. – Vol. 23. – P. 95–99.
13. Балабoлкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его
осложнений. – М., 2005. – С. 274; 356–357.
14. Ширяев А.А. Эффективность микрохирургической реваскуляризации миокарда (выбор тактики,
трансплантатов, анализ результатов). Автореф.
дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1994.
15. Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич А.С. и др.
Диагностика и лечение ХСН // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11, №1. – С. 69–160.
16. Акчурин Р.С., Власова Э.Е., Мершин К.В.
Сахарный диабет и хирургическое лечение
ишемической болезни сердца // Вестник РАМН. –
2012. – №1. – С. 14–19.
17. Nichols G.A., Gullion С.М. et al. The Incidence
of Congestive Heart Failure in Type 2 Diabetes //
Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1879–1884.
18. van Melle J.P., Bot M., de Jonge P. et al. Diabetes,
glycemic control, and new-onset heart failure in
patients with stable coronary artery disease: data
from the Heart and Soul Study // Diabetes Care. –
2010. – Vol. 33. – P. 2084–2089.
19. Voors A.A., van der Horst I.C. Diabetes: a driver for
heart failure // Heart. – 2011. – Vol. 97. – P. 774–e780.
20. Cook S.A., Varela-Carver A., Mongillo M. et al.
Abnormal myocardial insulin signalling in type 2
diabetes and left-ventricular dysfunction // Eur. Heart
J. – 2010. – Vol. 31. – P. 100–111.
21. Scherrer U, Sartori C. Insulin as a vascular and
sympathoexcitatory hormone: implications for
blood pressure regulation, insulin sensitivity, and
cardiovascular morbidity // Circulation. – 1997. –
Vol. 96 (11). – P. 4104–4113.
22. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое
сердце: основные закономерности. – М., 2004. –
С. 2.
23. Opie L., King L. Glucose and glycogen utilyzation
in myocardial ischemia change in metabolism and
consequence for myocyte // Mol. Cell. Biochem. –
1998. – Vol. 180. – P. 3–26.
24. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. Regulation of
myocardial carbohydrate metabolism under normal
and ischemic conditions // Cardiovasc. Res. –
1997. – Vol. 33. – P. 243–257.
25. Liedtke A.J. Alterations in carbohudrate and lipid
metabolism in the acutely ischemic heart // Prog.
Cardiovasc. Dis. – 1981. – Vol. 24. – P. 321–326.
26. Kowan J.S., Vaughan W.E.M. // J. Mol. Cell Cardiol. –
1980. – Vol. 12 (3). – P. 347–369.
27. Singleton L.R., Smith A.G., Russell J.W.,
Feldman E.L. Microvascular complications of
impaired glucose tolerance // Diabetes. – 2003. –
Vol. 52. – P. 2867–2873.
28. Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A. et al. Lipotoxic
heart disease in obese rats: implications for human
obesity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. –
Vol. 97 (4). – P. 1784–1789.
29. McGavock J.M., Victor R.G., Unger R.H. et al.
Adiposity of the heart, revisited // Ann. Intern. Med. –
2006. – Vol. 144 (7). – P. 517–524.
30. Stehouwer C.D., Nauta J.J., Zeldenrust G.C. et
al. Urinary albumin excretion, cardiovascular
disease, and endothelial dysfunction in non-insulindependent diabetes mellitus // Lancet. – 1992. –
Vol. 340 (8815). – P. 319–323.
31. Lim S.C., Caballero A.E., Smakowski P. et al. Soluble
intercellular adhesion molecule, vascular cell
adhesion molecule, and impaired microvascular
reactivity are early markers of vasculopathy in type 2
diabetic individuals without microalbuminuria //
Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22 (11). – P. 1865–1870.
32. Yang J., Park Y., Zhang H. et al. Role of MCP-1 in
tumor necrosis factor-alpha-induced endothelial
dysfunction in type 2 diabetic mice // Am. J. Physiol.
Heart Circ. Physiol. – 2009. – Vol. 297 (4). – H1208–
H1216.
33. Owen P., Dennis S., Opie L.H. Glucose flux rate
regulated onset of ischemic contracture in globally
underperfused rat hearts // Circ. Res. – 1990. –
Vol. 66. – P. 344–354.
34. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение
стрессорных и ишемических повреждений сердца. – М.: Медицина, 1984. – 269 с.
35. Jeremy J.Y., Gill J., Mikhialidis D.P. Diabetes
mellitus: a disease of abnormal cellular calcium
metabolism? // Am. J. Med. – 1995. – Vol. 99 (2). –
P. 222–224.
36. Saman S., Coetzee W.A., Opie L.H. Inhibition
of stimulated ischemia or hypoxia of delayed
after depolarizations provoked by cyclic AMP:
significance for ischemic and reperfusion
arrhythmias // J. Moll. Cell Cardiol. – 1988. –
Vol. 20. – P. 91–95.
37. Williams F.M., Tanda K., Kus M., Williams T.J.
Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after
myocardial ischemia and reperfusion in rabbits //
J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1993. – Vol. 22. –
P. 828–833.
Полный список литературы (127 пунктов)
находится в редакции