Индивидуализация кардиоцитопротекторной терапии больных

ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß
УДК 616.12+616.127+612.015.372
Д.А. ГАБИДУЛЛОВА, П.Ф. ПАНИН
Самарский военно-медицинский институт МО РФ
Кафедра военно-полевой терапии
ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ КАРДИОЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ
БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
С УЧЕТОМ ФЕНОТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ
Научный консультант - профессор А.А. Симаков
В статье представлены результаты исследования по индивидуализации лечения
кардиологических больных. В основе стратификационного критерия для назначения
конкретных доз лекарственного препарата больным с острым коронарным синдромом
- степень активности N-ацетил-трансферазы. С учетом фенотипа данного фермента
разработаны рекомендации по применению в клинической практике кардиоцитопротекторного препарата Мексикора®.
Ключевые слова: индивидуализация лечения, N-ацетилтрансфераза, острый коронарный синдром, стратификация больных
The paper presents research material on the individualization of treatment of cardiac
patients. N-acetyltransferase activity in serum of patient with acute coronary syndrome may
help to stratificate them into group according the severity of disease.
Key words: N-acetyltransferase, acute coronary syndrome, the stratification of patients,
individualization of treatment
Наиболее значимое и опасное проявление ишемической болезни сердца
(ИБС) - острый коронарный синдром
(ОКС) 1 . Он преобладает и в структуре
смертности от всех сердечно-сосудистых
заболеваний, и в структуре частоты
госпитализаций, связанных с ИБС 2 .
Для повышения качества диагностики,
лечения и прогнозирования течения
ОКС необходимо выявлять генетически
детерминированные факты, влияющие
на исход заболевания и определяющие
индивидуальный подход к лечению
1
Лечение острого коронарного синдрома без стойких
подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. / Разработаны Комитетом экспертов Всерос. науч.
ного общества кардиологов. – М. - 2001. – 23 c.; Manfrol
W.C. Acute myocardial infarction: the first manifestation
of ischemic heart disease and relation to risk factors / W.C.
Manfrol, C. Peukert, C.B. Berti et al. //Arq. Bras. Cardiol. - 2002
Apr. - vol.78 - № 4. – P. 392-395.
2
Гафаров В.В. Инфаркт миокарда (прогнозирование
исходов) на основе программ ВОЗ «Регистр острого
инфаркта миокарда» МОНИКА/ В.В.Гафаров, М.Ю. Благинина // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - № 9.-С. 82-93;
Сайгитов Р. Т. Прогнозирование госпитальных исходов
при остром коронарном синдроме / Р. Т. Сайгитов, М.
Г. Глезер, Д. П. Семенцов. // Рос. кардиол. журн. - 2006.
- №2. – С. 42-50.; Шальнова С.А. Факторы, влияющие на
смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции./ С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов
// Кардиоваскулярная тер. и проф.- 2005.- №1 – С.4-9.;
Rosamond W. Heart disease and stroke statistics – 2008.
Update a report from the American Heart Association
Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee/W.
Rosamond// Circulation– 2008. - №117. - Р. 125–146.
8
каждого больного3. При индивидуальном
подходе к лечению больного врач обязан
учитывать метаболизм фармпрепаратов4.,
По данным литературных источников
установлено, что степень активности Nацетил-трансферазы является генетически
детерминированной для каждого человека,
а сам фермент участвует в метаболизме
ксенобиотиков 5 . В кардиологической
практике в составе комплексной терапии острого коронарного синдрома
разрешено применение фармпрепарата
«Мексикор®»6. К сожалению, использование
кардиоцитопротекторов, к которым
3
Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику
/ Е.Т. Лильин, В.П. Лупанов // Кардиоваскул. тер. и проф.
- 2004. - № 1. - С. 92-102; Van de Werf F. Management of
acute myocardial infarction in patients presenting with ST
segment elevation: The Task Force on the management
of acute myocardial Infarction of the European Society of
Cardiology / F. Van de Werf, D. Ardissino, A. Betriu // Eur.
Heart J. -2003. - № 24. – Р. 28-66.
4
Евсевьева М.Е. Применение метаболических препаратов при основной сердечно-сосудистой патологии у
больных различного возраста. / М.Е. Евсевьева // Журнал
«Поликлиника» - 2008 - №4 - С.72-75.; Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. - М.: Реафарм. - 2004. – 144 c.
5
Wormhoudt L. W. Genetic polymorphisms of human
N-acetyl-transferase, cytochrome P-450, glutathione-Stransferase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to
xenobiotic metabolism and toxicity / L. W. Wormhoudt, J.
N. Commandeur, N. P Vermeulen //Crit. Rev. Toxicol. - 1999.
-Vol. 29, № 1. - Р.59-124.
6
Голиков А.П. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии /А.П. Голиков, В.Ю.
Полумисков, В.П. Михин // Тер. архив. - 2004. - №.4.
– С. 60-65; Национальные клинические рекомендации
ВНОК / М.- 2009. -512с.
Íàó÷íî-èíôîðìàöèîííûé ìåæâóçîâñêèé æóðíàë
ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß
относится Мексикор, происходит без учета
особенностей метаболизма лекарственных
средств в организме человека7. Курсовые и
разовые дозы препаратов для всех больных
рассчитываются согласно инструкциям,
прилагаемым к лекарственным средствам, но
при этом не учитываются индивидуальные
особенности их метаболизма в организме
человека 8 . Учитывая вышеизложенное,
была определена цель научной работы:
выявить влияние ацетиляторного фенотипа на особенности клинического течения
ОКС и эффективность кардиоцитопро
текторной терапии у больных острым
коронарным синдромом для разработки
рекомендаций по применению Мексикора
в зависимости от степени активности Nацетилтрансферазы.
В процессе исследования была создана
база данных, в которую за время выполнения работы с 2005 по 2009гг. включено 495
больных ОКС, госпитализированных по
экстренным показаниям в ММУ МСЧ №2
г.Самары. Поло-возрастная характеристика
обследованных больных представлена в
таблице 1.
Таблица 1
Половая и возрастная характеристика обследованных больных с ОКС
Возраст
Возрастной
промежуток
Пол
Итого
Муж.
Жен.
40-45
46-50
51-55
56-60
61-65
66-70
71-75
76-80
Всего
12
36
69
55
38
23
17
8
258
9
30
53
55
35
29
18
8
237
21
66
122
110
73
52
35
16
495
Всем больным проводилось обследование и лечение согласно руководящим
документам, а также определялась степень
активность N-ацетилтрансферазы (NAT2).
Статистическую обработку результатов
осуществляли в соответствии с принципами
доказательной медицины с использованием
пакетов прикладных программ «Statistica
6.0 for Windows». Критерием включения в
проводимое исследование было наличие
острого коронарного синдрома у больного при поступлении в кардиологический
стационар. Острый коронарный синдром
диагностировался согласно требованиям
рекомендаций рабочей группы Европейского Кардиологического Общества (ЕКО)
от 2000 года «Лечение острых коронарных
синдромов». Учитывая рекомендации ВНОК,
среди 495 больных с ОКС у 283 пациентов
была верифицирована нестабильная стенокардия, у 91 больного - ИМ БПST и у 121
обследованного -ИМ СПST.
Критерием исключения пациента из
исследования было наличие туберкулеза
любой локализации, крупноочагового
инфаркта миокарда в анамнезе, тяжелые
7
Михин В.П. Роль кардиоцитопротекторов в терапии
хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. / В.П. Михин, В.В. Савельева // Рос. кардиол.
журнал. - 2009 - №1 - С.49-56; Хлебодаров Ф.Е. Влияние
терапии кардиоцитопротектором Мексикором на функцию эндотелия и внутрисердечную гемодинамику у
больных артериальной гипертензией. / Ф.Е. Хлебодаров
// Мед. журнал «Фарматека». - 2009 - №4 - С.72-76.
8
Маколкин В.И. Роль миокардиальной цитопротекции
в оптимизации лечения ишемической болезни сердца
/ В.И. Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология и ангиология. -2004. - Т.6. - № 5. - С.304-307.
сопутствующие заболевания (нарушение
мозгового кровообращения в анамнезе, почечная и/или печеночная недостаточность,
злокачественные новообразования).
Согласно требованиям доказательной
медицины были сформированы две группы
с различной степенью активности NAT2:
группа с медленным фенотипом ацетилирования была представлена 121 пациентом
(мужчин - 51%, женщин - 49%), группа с быстрым фенотипом ацетилирования состояла
из 374 больных (мужчин - 48%, женщин
- 52%) (табл. 2).
Таблица 2
Распределение больных ОКС
по фенотипу ацетилирования
Фенотип
Мужчины Женщины
цетилирования
Медленный
Всего
62
59
121
Быстрый
180
194
374
Итого
242
253
495
В первую группу с модой активности
NAT2 в 37% вошли пациенты, имеющие
активность данного фермента от 22 до 47
процентов - медленные ацетиляторы. Во
вторую группу с модой 69% вошли пациенты
с активностью ацетилтрансферазы от 58 до
83% - быстрые ацетиляторы. Группа медленных ацетиляторов (интервал 22%-47%, мода
37%) была представлена 121 больным с верифицированным диагнозом - инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ (ИМ CПSТ).
Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 7-8, 2010
9
ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß
В группу быстрых ацетиляторов (интервал
58%-83%, мода 69%) вошли 283 больных
с диагнозом нестабильная стенокардия
(НС) и 91 пациент с диагнозом инфаркт
миокарда без подъема сегмента SТ (ИМ
БПSТ), в том числе и инфаркт миокарда,
диагностированный по изменениям
ферментов, по биомаркерам и по ЭКГпризнакам.
К быстрым ацетиляторам относят
лиц, у которых процент активности NAT2
по ацетилированию сульфадимезина
составляет более 50%. В контрольной группе, состоящей из 31 человека без патологии
со стороны сердечно-сосудистой системы,
быстрых ацетиляторов было - 48%, медленных - 52%. Такое соотношение между
быстрыми и медленными ацетиляторами
характерно для Российской Федерации.
Среди больных с ОКС выявлено 76%
быстрых и 24% медленных ацетиляторов.
Среди быстрых ацетиляторов с ОКС
преобладали мужчины, они были моложе
и поступали в стационар после развития
сердечного приступа позже, чем лица с
медленным фенотипом. Также в группе
быстрых ацетиляторов преобладали
лица, имеющие в анамнезе стенокардию,
гипертоническую болезнь, ожирение,
хронический бронхит и колит. Первые
госпитализации по поводу ОКС в группе
больных с быстрым фенотипом NАТ2 наблюдались в возрасте 46,3±2,4 года, среди
больных ОКС с медленным фенотипом
NАТ2 - 55,5±5,4года. В группе быстрых ацетиляторов основные жалобы при поступлении были на кардиалгию, одышку и чувство
нехватки воздуха, ощущение усиленного
сердцебиения, аритмию. У медленных
ацетиляторов при поступлении в стационар
преобладали жалобы на головокружение,
общую слабость, вялость, боли в эпигастрии,
боли в правой половине грудной клетки с
иррадиацией в правую руку, повышение
артериального давления, чувство тошноты.
Пароксизмы мерцательной аритмии при
поступлении у быстрых ацетиляторов
наблюдались чаще почти в 2,5 раза, чем у
медленных ацетиляторов. Было обращено
внимание, что для купирования сердечного
приступа у медленных ацетиляторов
необходимо в 1,5-2 раза больше времени,
даже с применением наркотических
анальгетиков. В этой же группе больных
неприятные болевые ощущения в области
сердца и за грудиной сохранялись в течение
2+0,5 дней от момента развития ОКС. В группе
пациентов с быстрым фенотипом в 97%
болевой синдром купировался полностью
в первые сутки стационарного лечения и не
рецидивировал.
10
ОКС осложнялся чаще в группе медленных ацетиляторов. У больных с быстрым типом ацетилирования истинный кардиогенный шок встречался почти в два раза реже,
чем при медленном типе ацетилирования
(р=0,04). Отек легких (II класс по Киллипу)
у быстрых ацетиляторов встречался в 3,5
раза реже, чем у медленных. Но частота
встречаемости ранней постинфарктной
стенокардии (р=0,045), нарушений ритма
и проводимости (р=0,04) преобладала у пациентов с быстрым фенотипом ацетилирования. Постинфарктная аневризма (р=0,03),
пристеночный тромбоз (р=0,03) и разрыв
миокарда (р=0,025) чаще наблюдались у
пациентов с медленным фенотипом ацетилирования. Отмечено более медленное
прогрессирование сердечной недостаточности у больных с быстрым фенотипом.
У больных с инфарктом миокарда
был проведен анализ динамики кардиоспецифических ферментов - креатинфосфокиназы (КФК) и ее МВ фракции,
лактатдегидрогеназы-1 (ЛДГ1).
Количественное определение тропонинов T и I подтверждало или опровергало наличие ИМ. У медленных ацетиляторов показатели КФК и КФК-МВ
характеризовались превалированием над
показателями быстрых ацетиляторов. К 20
суткам лечения произошла нормализация
показателей изучаемых ферментов в обеих
группах. Динамика ферментов ЛДГ и ЛДГ1
не отличалась от динамики ферментов
КФК и КФК-МВ у пациентов с различным
ацетиляторным фенотипом. Таким образом,
нами были выявлены определенные
особенности клинического течения и
лабораторных показателей у больных ОКС с
различным фенотипом ацетилирования.
Нами были изучены особенности
применения Мексикора в зависимости
от степени активности NAT2 с учетом
конкретных цифр активности Nацетилтрансферазы. Лекарственное средство использовалось парентерально и per
os в кардиологических отделениях стационара ММУ МСЧ №2 г.Самары. В нашем
исследовании по показаниям Мексикор был
применен у 19 пациента с быстрым фенотипом ацетилирования (степень активности
NАТ2 - 75,8+2,5%; группа сравнения состояла из 355 быстрых ацетиляторов) и у 28 - с
медленным (степень активности N-ацетилтрансферазы - 37,9+1,5%; группа сравнения
состояла из 93 медленных ацетиляторов).
Обе группы больных были сопоставимы
по половозрастным показателям. При
применении препарата осуществлялся
мониторинг ЭКГ, ЧСС, АД, диуреза, тяжести
СН, уровня калия и гемоглобина в крови; при
Íàó÷íî-èíôîðìàöèîííûé ìåæâóçîâñêèé æóðíàë
ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß
возникновении осложнений применение
Мексикора прекращали9.
У больных с быстрым фенотипом ацетилирования стойкий положительный
эффект (по данным ЭКГ, ЭХОКГ, лабораторным показателям) на введение Мексикора
отмечался при разовой дозе 200±15мг, суточной - 800±30мг на четвертые сутки комплексного лечения. У больных с медленным
фенотипом ацетилирования аналогичный
положительный эффект при применении Мексикора был достигнут при разовой дозе 100±10мг, суточной - 400±30мг
на третьи сутки комплексного лечения.
Комплексное лечение больных с ОКС с
применением Мексикора проводилось в
течение 20±1,2 дня для обеих групп наблюдения, при этом курсовая доза Мексикора
для быстрых ацетиляторов составила 15
500±120мг, а для медленных ацетиляторов
- 8 500±40мг. Получение положительного
клинико-лабораторного эффекта от применения меньших разовых и суточных
доз кардиоцитопротектора Мексикора у
медленных ацетиляторов возможно объяснить следующим. N-ацетилтрансфераза
участвует в метаболизме ксенобиотиков
в организме человека через процесс ацетилирования проходящий в печени, где
и метаболизируется Мексикор. Мы предполагаем, что у медленных ацетиляторов
метаболизм Мексикора в печени замедлен
по сравнению с быстрыми ацетиляторами и
терапевтическая концентрация препарата
и его метаболитов в крови у данных больных сохраняется дольше. В инструкции к
препарату подчеркнуто, что «метаболизм
препарата имеет значительную индивидуальную вариабельность». Возможно,
N-ацетилтрансфераза влияет на процесс
метаболизма лекарственного препарата,
что позволяет добиваться положительного
клинического эффекта при назначении
меньших доз лекарственного препарата.
Данных факт позволяет индивидуализировать дозу Мексикора с учетом степени
активности N-ацетилтрансферазы.
Анализ полученных данных позволяет
сделать вывод, что применение лекарственных средств с учетом их метаболизма приводит к повышению качества лечения кардиологических больных. При комплексном
лечении больных с острым коронарным
синдромом с использованием индивидуальных доз лекарственных средств следует
ожидать значительный клинико-экономический эффект10. Полученные результаты
взаимосвязи клинических проявлений ОКС
и эффективности его фармакотерапии
с учетом активности N-ацетилирования
позволяют разработать новые подходы к
индивидуализированной терапии.
9
10
Явелов И.С. Российский регистр острых коронарных
синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром
коронарном синдроме без подъемов сегмента ST / И.С.
Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2003.-№12.
- С. 23-36.
Грацианский Н.А. К выходу рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов. Лечение острого
коронарного синдрома без стойких подъёмов сегмента
ST на ЭКГ./Н.А.Грацианский // Кардиология –2002.- №
1. - С.4–14.
Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 7-8, 2010
11