ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У

Прогностическое значение полиморфизмов
генов апоптотического протеина р53 и
каспазы 8 в стратификации риска развития и
течения ремоделирования миокарда, апоптоза
и сердечной недостаточности
Шилов С.Н., Тепляков А.Т., Березикова Е.Н.
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный
медицинский университет», г. Новосибирск
ФГБНУ «НИИ кардиологии», г. Томск
Факторы риска сердечнососудистых заболеваний
Пол, возраст и генетические
характеристики
не поддаются изменениям

Модифицируемые факторы риска
Поведенческие и социальные
Нездоровое питание
Биологические
Окружающая среда
Гипертония
Курение
Дислипидемия
Алкоголь
Гиперинсулинемия
Гиподинамия
Гипергликемия
Низкий социальный и
образовательный статус
Гиперурикемия
Тромбогенные факторы
Загрязнения
воздуха,
воды,
почвы
Заболевания связанные с генными мутациями
1.


2.


Наследственные болезни
Проявление патологического действия мутации как
этиологического фактора практически не зависит от среды.
Среда может только менять выраженность симптомов болезни и
тяжесть её течения.
Болезни с наследственной
предрасположенностью
Болезнь развивается у лиц с определённой генетической
характеристикой под влиянием факторов окружающей среды.
Этиологическими факторами могут являться средовые влияния,
но частота возникновения и тяжесть течения болезней
существенно зависят от наследственной предрасположенности.

Ремоделирование миокарда предшествует клиническим
проявлениям хронической сердечной недостаточности и
сопровождает их.

Одним
из
существенных
звеньев
развития
ремоделирования сердца является апоптоз мышечных и
немышечных клеток миокарда.

Установлена
достоверная
зависимость
основных
гемодинамических
показателей,
характеризующих
систолическую и диастолическую функцию сердца, от числа
кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу.

Уровень апоптоза во многом определяет вариант
ремоделирования миокарда и, в конечном итоге, темп
прогрессирования ХСН.
Каспаза-8 (CASP8) :
 -652 6N ins/del
 D302H
Белок р53:
 Arg72Pro экзон 4
БЕЛОК Р 53
N-
1-73
63-97
ТА - домен
SH3-домен
94-312
Функциональный
домен
325-355
360-393
Олигомери- Регуляторзационный
ный
домен
домен
-C
Цель исследования
Установить ассоциации полиморфных вариантов
генов
каспазы-8
(полиморфные
локусы
−652(6N)I/D и D302H) и белка p53 (Arg72Pro),
вовлеченных в регуляцию апоптоза с риском
развития и тяжестью течения ХСН ишемической
этиологии для совершенствования критериев при
формировании групп повышенного риска развития
и тяжелого течения данной патологии.
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
ХСН n-277
(59,2±7,7 лет)
ФК II (n-112) ФК III (n-101)
Типирование аллелей генов:
Контроль n-136
(53,6±4,8 лет)
ФК IV (n-64)
каспазы-8 (−652(6N)I/D и D302H)
белка p53 (Arg72Pro экзон 4)
Частоты встречаемости аллелей и генотипов
полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы-8
в группе больных ХСН и в группе контроля
60
56,6
*
54
*
50
46
48,5
43,4
40
32,4
*
%
50,2
28,9
30
*
20,9
19,1
20
10
0
ins
del
ins/ins
*р<0,05 по сравнению с группой контроля
ins/del
del/del
группа
контроля
группа
больных
Частоты встречаемости аллелей и генотипов
полиморфного локуса D302H гена каспазы-8 в группе
больных ХСН и в группе контроля
Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного
локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 в зависимости
от ФК ХСН
%
*##
70
65,6
60
52,7
50
49,5
46,9
*##
47,8
52,2
51,5
48,5
42,2
*##
40
30
26,7
25,9
21,4
20
ФК II
34,4
ФК III
23,8
ФК IV
#
10,9
10
0
Генотип
ins/ins
Генотип
ins/del
Генотип
del/del
Аллель ins
Аллель del
*p<0,05 по сравнению с ФКII; #p<0,05; ##p<0,01 по сравнению с ФКIII
Частота встречаемости аллелей и генотипов
полиморфного локуса Arg72Pro ех4 гена p53 в группе
больных ХСН и в группе контроля
80
70
73,8
65,8
*
60
55,6
группа
контроля
группа
больных
44,9
50
41,9
%
36,5
34,2
40
26,2
30
20
13,2
7,9
10
0
Arg
Pro
Arg/Arg
*р<0,05 по сравнению с группой контроля
Arg/Pro
Pro/Pro
Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного
локуса Arg72Pro экзон 4 гена p53 в зависимости от
ФК ХСН
%
90
80,5
80
68,8
70
68,8
58,4
60
50
75,2
*
45,5
40
46,4
ФК II
33,7
30
ФК III
31,3
*
ФК IV
24,8
23,4
19,5
20
8 7,9 7,8
10
0
Генотип
Arg/Arg
Генотип
Arg/Pro
Генотип
Pro/Pro
*р<0,05 по сравнению с ФК2
Аллель Arg
Аллель Pro
Результаты исследования генетических маркеров в
прогнозе развития ХСН
Группа больных
Группа контроля
ХСН
Полиморфный маркер 652(6N)I/D гена каспазы 8
Генотипы
ins/ins
58 (20,9)
44 (32,4)
ins/ del
139 (50,2)
66 (48,5)
del/del
80 (28,9)
26 (19,1)
Аллели
ins
255 (46,0)
154 (56,6)
del
299 (54,0)
118 (43,4)
Полиморфный маркер (D302H) гена каспазы 8
Генотипы
G/G
199 (71,8)
93 (68,4)
G/C
74 (26,7)
40 (29,4)
C/C
4 (1,4)
3 (2,2)
Аллели
G
472 (85,2)
226 (83,1)
C
82 (14,8)
46 (16,9)
Полиморфный маркер (Arg72Pro) гена белка Р 53
Генотипы
Arg/Arg
154 (55,6)
61 (44,9)
Arg / Pro
101 (36,5)
57 (41,9)
Pro/Pro
22 (7,9)
18 (13,2)
Аллели
Arg
409 (73,8)
179 (65,8)
Pro
145 (26,2)
93 (34,2)
р
OR [CI]
0,005
нд
0,005
0,43 [0,237-0,774]
0,004
0,004
0,65 [0,488-0,875]
1,53 [1,142-2,050]
2,33[1,293-4,215]
нд
нд
нд
нд
нд
0,037
нд
нд
2,1 [1,036-4,118]
0,017
0,017
1,47 [1,070-2,006]
0,68 [0,498-0,934]
Выводы:
1. С высоким риском развития ХСН ассоциировано
носительство генотипа del/del полиморфного локуса
−652(6N)I/D
гена каспазы 8 и генотипа Arg/Arg
полиморфного локуса Arg72Pro экзон 4 гена p53.
2. Носители генотипов del/del полиморфного локуса
−652(6N)I/D гена каспазы 8 и Arg/Arg полиморфного
локуса Arg72Pro экзон 4 белка p53 представляют
популяцию высокого риска развития тяжелого течения
ХСН.
Что дает генетическое
тестирование?

Предсказание вероятности развития
заболевания, скорости прогрессирования
и выраженности клинических симптомов
• Эффективная профилактика риска
возникновения, прогрессирования и серьезных
осложнений заболевания
• Коррекция лечения заболевания
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!