Патогенез ангиопатий при сахарном диабете

щ
Теоретические статьи
Патогенез ангиопатий
при сахарном диабете
М . И . Б а л а б о л к и н , Е . М . К л е б а н о в а , В.М. К р е м и н с к а я
Эндокринологический
научный центр РАМН
(дир. - акад. РАМН И.И. Дедов), Москва
С
: а х а р н ы й д и а б е т я в л я е т с я о д н о й из а к т у а л ь ­
ных проблем здравоохранения. Количество
б о л ь н ы х д и а б е т о м у в е л и ч и в а е т с я во всех
странах и, по д а н н ы м В О З , в н а с т о я щ е е в р е м я в м и ­
ре н а с ч и т ы в а е т с я более 150 м л н . б о л ь н ы х . С п е ц и ­
а л ь н ы е расчеты э к с п е р т о в В О З п о к а з ы в а ю т , что к
2010 году к о л и ч е с т в о б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м в
мире д о с т и г н е т 230 м л н . ч е л о в е к [1].
В Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и , по д а н н ы м о б р а щ а е ­
м о с т и , в 1993-1996 гг. р е г и с т р и р о в а н о о к о л о 2 млн.
б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м , из которых о к о л о 300
тыс. приходится на б о л ь н ы х , с т р а д а ю щ и х с а х а р н ы м
д и а б е т о м 1 типа ( С Д 1 ) . и о к о л о 1 млн 700 тыс - на
б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м 2 т и п а ( С Д 2). В 1997 г.
о б щ е е к о л и ч е с т в о б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м (СД)
у в е л и ч и л о с ь на 200 тыс (по д а н н ы м о б р а щ а е м о с т и )
в о с н о в н о м за счет б о л ь н ы х , с т р а д а ю щ и х С Д 2. О д ­
н а к о и с т и н н а я заболеваемость с а х а р н ы м д и а б е т о м
з н а ч и т е л ь н о в ы ш е и, по п р о в е д е н н ы м р а с ч е т а м , ре­
альное количество больных сахарным диабетом
д о л ж н о составлять 6-8 млн. человек. Эти д а н н ы е ба­
зируются на о с н о в е п р о в е д е н н ы х э п и д е м и о л о г и ч е с ­
ких и с с л е д о в а н и й в М о с к в е . С а н к т - П е т е р б у р г е и
других городах Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и .
Большая социальная значимость сахарного
диабета
состоит в том, что он приводит к ранней
инвалидизации и летальности,
которая обусловлена
наличием
поздних сосудистых осложнений диабета:
микроангиопатии (ретинопатия
и нефропатия),
макроангиопатии (инфаркт миокарда,
инсульт, гангрена
нижних
конечностей),
нейропатии.
Так,
по
данным
А..Кго/ewski с соавт. (1977), у больных,
страдающих
СД], летальность
вследствие инфаркта миокарда
в
возрасте 55 лет составляет 35% по сравнению с 6% у
лиц того же возраста, но не страдающих
диабетом.
Повышение
частоты инфаркта миокарда у больных
диабетом является следствием нескольких
факторов:
наличия автономной нейропатии, микроангиопатии
и
диабетической
кардиомиопатии.
Сахарный
диабет
очень частая причина слепоты, смерти от уремии. У
больных сахарным диабетом наиболее велик риск раз­
2
II
I
вития сердечно-сосудистых
заболеваний.
Более 40%
всех не обусловленных
травмой ампутаций
нижних
конечностей проводится в связи с синдромом
диабети­
ческой стопы и гангреной нижних конечностей.
Дистальная полинейропатия
и автономная
нейропатия
являются причиной низкого качества жизни,
наруше­
ния трудоспособности
и инвалидизации
у большого ко­
личества больных сахарным
диабетом.
Помимо высокой распространенности сахарный
д и а б е т я в л я е т с я о д н о й из ч а с т ы х п р и ч и н и н в а л и ­
д и з а ц и и и л е т а л ь н о с т и , что о б у с л о в л е н о его с о с у ­
дистыми осложнениями, к которым относятся микроангиопатия - поражение капилляров, артериол
и венул, к л и н и ч е с к и м п р о я в л е н и е м к о т о р ы х я в л я ­
ется р е т и н о п а т и я и н е ф р о п а т и я ; м а к р о а н г и о п а т и я
- поражение сосудов крупного и среднего калибра
приводит к инфаркту миокарда, инсульту и гангре­
не н и ж н и х к о н е ч н о с т е й . В п а т о г е н е з е н е й р о п а т и и ,
также относящейся к поздним осложнениям сахар­
ного диабета, значительное место отводится пер­
вичному поражению сосудов, участвующих в кро­
воснабжении периферических отделов нервной си­
стемы.
Остается д и с к у т а б е л ь н ы м в о п р о с о п е р в и ч н о с т и
и в т о р и ч н о с т и патогенеза а н г и о п а т и й п о о т н о ш е ­
н и ю к с а х а р н о м у диабету, т.е. я в л я ю т с я ли а н г и о п а ­
т и й п о з д н и м и о с л о ж н е н и я м и с а х а р н о г о д и а б е т а или
же п р о я в л е н и я м и з а б о л е в а н и я . М н о г о ч и с л е н н ы м и
электронно-микроскопическими
исследованиями
биоптатов икроножных м ы ш ц , проведенными в 6080-е годы, б ы л о п о к а з а н о , что ч е т к о в ы я в л я е т с я
утолщение базатьной мембраны у лиц с предиабет о м . т.е. за н е с к о л ь к о л е т д о м а н и ф е с т а ц и и н а р у ш е ­
н и й углеводного о б м е н а . На о с н о в а н и и этого н е к о ­
т о р ы е исследователи с ч и т а ю т , что м и к р о а н г и о п а т и и
генетически обусловлены и обосновывают представ­
л е н и е о м и к р о а н г и о п а т и я х как о п р о я в л е н и и д и а б е ­
та, а не о его п о з д н е м о с л о ж н е н и и .
М ы не м о ж е м п о л н о с т ь ю п р и с о е д и н и т ь с я к та­
кой т о ч к е з р е н и я . Тот ф а к т , что не у всех б о л ь н ы х
диабетом развиваются ангиопатий, безусловно, сви-
Теоретические
статьи
летельствует о их г е н е т и ч е с к о й п р е д р а с п о л о ж е н н о с ­
т и . С другой с т о р о н ы , х о р о ш о и з в е с т н о , что м и к р о ­
а н г и о п а т и и в с т р е ч а ю т с я при с а х а р н о м д и а б е т е и о т ­
сутствуют при других з а б о л е в а н и я х , с в я з а н н ы х с п а ­
т о л о г и е й сосудов. И з в е с т н о , что с а х а р н ы й д и а б е т
с о п р о в о ж д а е т с я н а р у ш е н и е м не т о л ь к о у г л е в о д н о г о ,
но и жирового, белкового обмена. Таким образом,
ангиопатий. и в первую очередь микроангиопатии.
в о з н и к а ю т при н а р у ш е н и и у г л е в о д н о г о и других в и ­
д о в о б м е н а , что и м е е т м е с т о при с а х а р н о м д и а б е т е .
Э т о п о з в о л я е т с ч и т а т ь , что с о с у д и с т ы е н а р у ш е н и я
я в л я ю т с я п о з д н и м и о с л о ж н е н и я м и С Д . Н е вступают
л и в п р о т и в о р е ч и е с этим д а н н ы е о г е н е т и ч е с к о й
обусловленности ангиопатий? По нашему мнению,
нет. П а т о г е н е з а н г и о п а т и й м н о г о ф а к т о р н ы й . М ы
с ч и т а е м , что в п а т о г е н е з е а н г и о п а т и й участвуют два
о с н о в н ы х ф а к т о р а - в н у т р е н н и й и в н е ш н и й . К вну­
т р е н н е м у ф а к т о р у следует о т н е с т и г е н е т и ч е с к у ю
п р е д р а с п о л о ж е н н о с т ь , т.е. н а с л е д о в а н и е а н г и о п а ­
т и й . О д н а к о , по н а ш е м у м н е н и ю , т а к о е н а с л е д о в а ­
н и е не передается к а к и м - т о о д н и м г е н о м , а, в е р о я т ­
нее всего, имеется п о л и г е н н ы й т и п п е р е д а ч и . Д л я
реализации генетической предрасположенности к
р а з в и т и ю а н г и о п а т и й н е о б х о д и м о участие в н е ш н и х
факторов, в роли которых выступают в первую оче­
редь г и п е р г л и к е м и я и с в я з а н н ы й с ней к а с к а д мета­
б о л и ч е с к и х , г о р м о н а л ь н ы х , р е о л о г и ч е с к и х и других
н а р у ш е н и й . Без у ч а с т и я п о с л е д н и х ф а к т о р о в н е в о з ­
можна реализация генетической предрасположен­
ности к ангиопатий.
Н е с м о т р я на з н а ч и т е л ь н ы е о б щ и е м е х а н и з м ы п а ­
т о г е н е з а м а к р о - и м и к р о а н г и о п а т и и при с а х а р н о м
д и а б е т е , к л и н и ч е с к и е , да и п а т о м о р ф о л о г и ч е с к и е
х а р а к т е р и с т и к и этих п о р а ж е н и й р а з л и ч н ы . А т е р о с к ­
л е р о з , к о т о р ы й з н а ч и т е л ь н о ч а ш е встречается при
с а х а р н о м д и а б е т е , т а к ж е р а з в и в а е т с я к а к результат
взаимодействия нескольких факторов риска, к кото­
рым относятся гиперлипидемия и дислипидемия.
инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия.
гипертензия. повышенная агрегация тромбоцитов,
повышение свертываемости крови, снижение фибр и н о л и з а , н а р у ш е н и е ф у н к ц и и э н д о т е л и я сосудов.
Х а р а к т е р и с т и к а п о р а ж е н и я сосудов к р у п н о г о и
с р е д н е г о к а л и б р а при с а х а р н о м д и а б е т е ( м а к р о а н г и о п а т и я ) п р а к т и ч е с к и не о т л и ч а е т с я от а т е р о с к л е р о т и ч е с к о г о , к о т о р о е и м е е т место и у б о л ь н ы х без д и ­
абета, за и с к л ю ч е н и е м того, что у к а з а н н о е п о р а ж е ­
н и е с о с у д о в у б о л ь н ы х д и а б е т о м встречается на 8-10
л е т р а н ь ш е , чем у их с в е р с т н и к о в , не с т р а д а ю щ и х
диабетом.
Д е й с т в и т е л ь н о , при с а х а р н о м д и а б е т е и м е е т с я
достаточное количество дополнительных факторов,
у ч а с т в у ю щ и х в р а з в и т и и а т е р о с к л е р о з а . О д н и м из
т а к и х ф а к т о р о в я в л я е т с я (наряду с у г л е в о д н ы м ) н а ­
рушение обмена липидов, которое в большей степе­
Сахарный
лиабет
ни и более часто и м е е т место при с а х а р н о м д и а б е т е
2 т и п а . Д е к о м п е н с а ц и я с а х а р н о г о диабета с о п р о ­
вождается н а р у ш е н и я м и и ж и р о в о г о о б м е н а , т.к.
эти два вида о б м е н а в е щ е с т в н а с т о л ь к о в з а и м о з а в и ­
с и м ы , что д а ж е при к р а т к о в р е м е н н ы х и з м е н е н и я х
углеводного
обмена
выявляются
нарушения
различной степени выраженности и в обмене л и п и ­
дов. О д н а к о эти и з м е н е н и я , к а к п р а в и л о , не с о п р о ­
вождаются достоверными отклонениями концентра­
ции холестерина липопротеидов низкой плотности
( Л Н П ) в плазме к р о в и [16].
Поступившие в желудочно-кишечный тракт ж и ­
ры п о д в е р г а ю т с я гидролизу д о ж и р н ы х к и с л о т и х о ­
л е с т е р и н а и уже в клетках т о н к о г о к и ш е ч н и к а р е э стерифицируются в триглицериды и эфиры холесте­
рина. Последние комплексируются с различными
белками - аполипопротеинами. главным образом с
а п о п р о т е и н о м В . и т р а н с п о р т и р у ю т с я в виде х и л о м и к р о н о в . Д л я п о с т у п л е н и я х и л о м и к р о н о в в груд­
ной л и м ф а т и ч е с к и й п р о т о к н е о б х о д и м о их в з а и м о ­
д е й с т в и е с а п о л и п о р о т е и н а м и С и Е. в х о д я щ и м и в
состав л и п о п р о т е и н о в высокой плотности. Из хило­
микронов. поступивших в мышцы и жировую ткань
с участием а п о л и п о р о т е и н а С - П , я в л я ю щ е г о с я а к ­
тиватором липопротеиновой липазы, происходит
в ы с в о б о ж д е н и е т р и г л и ц е р и д о в . В результате п о с л е ­
дующего гидролиза триглицеридов происходит вы­
свобождение неэстерифицированных жирных кис­
л о т ( Н Э Ж К ) и г л и ц е р и н а , к о т о р ы е могут б ы т ь и с ­
пользованы как источники энергии. В жировой тка­
ни Н Э Ж К могут б ы т ь н е п о с р е д с т в е н н о р е э с т е ф и р и ц и р о в а н ы в ж и р . Г л и ц е р и н же д о л ж е н б ы т ь в н а ч а л е
конвертирован в глицерин-3-фосфат и л и ш ь после
этого м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н в п р о ц е с с а х э с т е р и ф и к а ц и и . Остатки хиломикронов, обедненные тригл и ц е р и д а м и , п о г л о ш а ю т с я п е ч е н ь ю и затем с е к р е т и р у ю т с я в виде л и п о п р о т е и н о в о ч е н ь н и з к о й п л о т ­
ности ( Л О Н П ) и транспортируются главным обра­
зом а п о п р о т е и н о м В [ . Н е з н а ч и т е л ь н о е их к о л и ч е ­
с т в о м о ж е т находиться в с о е д и н е н и и с а п о п р о т е и ­
н о м С или Е, к о т о р ы е в о с н о в н о м я в л я ю т с я т р а н с ­
портерами липопротеинов
высокой
плотности
(ЛВП). Триглицериды Л О Н П гидролизуются л и п о ­
п р о т е и н о в о й л и п а з о й , а остатки
поверхностных
компонентов, таких, как ф о с ф о л и п и д ы , апопротеин ы С и Е, п е р е м е ш а ю т с я к Л В П .
4 8
0 0
Д а л ь н е й ш а я судьба о с т а т к о в Л О Н П д в о я к а : н е ­
п о с р е д с т в е н н о е п о г л о щ е н и е п е ч е н ь ю или после д о ­
п о л н и т е л ь н о г о г и д р о л и з а их т р и г л и ц е р и д о в переход
через с т а д и ю л и п о п р о т е и д о в с р е д н е й п л о т н о с т и в
л и п о п р о т е и д ы н и з к о й п л о т н о с т и ( Л Н П ) . что о с у щ е ­
с т в л я е т с я п р и участии п е ч е н о ч н о й л и п а з ы . Л Н П я в ­
ляются липопротеинами с наибольшим содержани­
ем х о л е с т е р и н а . Х о л е с т е р и н , т а к и м о б р а з о м , посту­
пает в с о е д и н е н и и с Л Н П во все п е р и ф е р и ч е с к и е
1999
Сахарный диабет
ткани, включая сосудистую стенку. Л Н П э л и м и н и ­
руются из ц и р к у л я ц и и путем п о г л о щ е н и я их в р а з ­
личных тканях организма (артериальная стенка, пе­
ч е н ь и др.) через с о о т в е т с т в у ю щ и е р е ц е п т о р ы к
Л Н П . В периферических тканях свободный холесте­
рин связывается липопротеидами высокой плотнос­
ти ( Л В П ) . В с о с т а в п о с л е д н и х входит с п е ц и ф и ч е с ­
кий фермент — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза, а к т и в и р у ю щ и й с я а п о п р о т е и н о м А-1 и о с у щ е ­
ствляющий э с т е р и ф и к а ц и ю холестерина. В печени
эфиры холестерина, содержащиеся в Л В П , обмени­
ваются с п о м о щ ь ю с п е ц и ф и ч е с к о г о " о б м е н н о г о "
белка в э к в и м о л я р н ы х к о л и ч е с т в а х на т р и г л и ц е р и ­
ды в Л О Н П и Л Н П . Таким образом, обмен холесте­
р и н а в о р г а н и з м е з а в и с и т от н о р м а л ь н о г о ф у н к ц и о ­
нирования многоступенчатой цепочки, участниками
к о т о р о й я в л я ю т с я не т о л ь к о э к з о г е н н о п о с т у п а ю ­
щие в желудочно-кишечный тракт липиды и содер­
ж а щ и й с я в них х о л е с т е р и н , н о и у к а з а н н ы е т р а н с ­
п о р т е р ы л и п и д о в к а к н а п е р и ф е р и ю , так и о б р а т н о
с периферии к печени. Задержка и избыточное на­
к о п л е н и е х о л е с т е р и н а на п е р и ф е р и и , я в л я ю щ и е с я
о б я з а т е л ь н ы м у с л о в и е м для и н и ц и а ц и и а т е р о с к л е ­
р о з а , з а в и с я т от к о л и ч е с т в а Л В П и их ф у н к ц и о н а л ь ­
ных с в о й с т в .
При СД2, как правило, выявляется дислипидемия. проявляющаяся снижением
концентрации
а п о п р о т е и н а А-1 и х о л е с т е р и н а Л В П . К р о м е того,
при этом отмечаются и качественные изменения в
Л В П , з а к л ю ч а ю щ и е с я в более в ы с о к о м с о д е р ж а н и и
триглицеридов и в п о в ы ш е н и и о т н о ш е н и я холесте­
рин/белок, приводя к уменьшению содержания апо­
п р о т е и н а А-1 и к с н и ж е н и ю т р а н с п о р т н о й ф у н к ц и и
Л В П , что я в л я е т с я о д н и м из м е х а н и з м о в , у ч а с т в у ю ­
щих в р а з в и т и и а т е р о с к л е р о з а .
Н а р у ш е н и я о б м е н а л и п и д о в при с а х а р н о м д и а б е ­
те с о ч е т а ю т с я с и з м е н е н и я м и п о с т п р а н д и а л ь н о г о
у р о в н я р а з л и ч н ы х л и п и д о в и, в ч а с т н о с т и , т р и г л и ­
ц е р и д о в . О д н о й из п р и ч и н этого я в л я е т с я р е з и с ­
тентность к инсулину, которая в различной степени
в ы р а ж е н н о с т и и м е е т место у к а ж д о г о б о л ь н о г о са­
х а р н ы м д и а б е т о м 2 т и п а . Если в н о р м е и н с у л и н уг­
нетает в ы с в о б о ж д е н и е с в о б о д н ы х ж и р н ы х к и с л о т из
ж и р о в ы х д е п о после п р и е м а п и ш и , то н а л и ч и е и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т и н а р у ш а е т эту с у п р е с с и в н у ю
ф у н к ц и ю и н с у л и н а , что п р и в о д и т к у в е л и ч е н и ю с о ­
держания свободных жирных кислот в печени и по­
в ы ш е н и ю количества частиц, представляющих со­
бой
липопротеиды
очень
низкой
плотности
( Л О Н П ) . И з м е н я е т с я с п е к т р р а з м е р а ч а с т и ц и чет­
ко в ы я в л я е т с я т е н д е н ц и я к у в е л и ч е н и ю к о л и ч е с т в а
к р у п н ы х ч а с т и ц Л О Н П или Л О Н П | , с о д е р ж а щ и х
большое количество триглицеридов. Л О Н П , пред­
ставляют собой аналоги хиломикронов, которые у
здорового человека высвобождаются из печени
4
Теоретические
статьи
т о л ь к о в у с л о в и я х голода или при н е д о с т а т к е п о ­
ступления липидов с пишей. У здорового человека
прием пиши ингибирует высвобождение
таких
к р у п н ы х ч а с т и ц и тем с а м ы м о б е с п е ч и в а е т п о д д е р ­
ж а н и е п о с т о я н н о г о б а л а н с а между Л О Н П . п о с т у п а ­
ю щ и х из к и ш е ч н и к а , и Л О Н П , в ы с в о б о ж д а ю щ и х с я
из п е ч е н и . П р и с а х а р н о м д и а б е т е 2 т и п а н а б л ю д а е т ­
ся п о с т о я н н о е н а р у ш е н и е у к а з а н н о г о б а л а н с а двух
с о с т а в л я ю щ и х Л О Н П . т.к. Л О Н П п р о д о л ж а ю т п о ­
ступать из п е ч е н и в и з б ы т к е и в у с л о в и я х г и п е р и н с у л и н е м и и в ответ на п р и е м п и ш и . Н а б л ю д а ю т с я
и з м е н е н и я в с п е к т р е ч а с т и ц Л Н П и. в ч а с т н о с т и ,
увеличивается количество плотных частиц неболь­
шого размера и снижается количество частиц боль­
шого размера. Плотные и небольшого размера час­
т и ц ы Л Н П более ч у в с т в и т е л ь н ы к п о в р е ж д а ю щ е м у
действию свободных радикалов. А повышенное со­
д е р ж а н и е в них л и н о л е и н о в о й к и с л о т ы т а к ж е с п о ­
собствует их о к и с л е н и ю [6]. К р о м е т о г о , у в е л и ч и в а ­
ется о т н о ш е н и е э ф и р ы х о л е с т е р и н а / с в о б о д н ы й х о ­
лестерин и снижается отношение ф о с ф о л и п и д ы / б е лок, а также увеличивается окисление Л Н П и гликозилирование белков Л Н П . Снижается также холе­
стерин Л В П и выявляются изменения в спектре ча­
с т и ц Л В П , что с о п р о в о ж д а е т с я о т н о с и т е л ь н ы м уве­
л и ч е н и е м н е б о л ь ш и х ч а с т и ц Л В П (ЛВП-,) и с н и ж е ­
нием больших ЛВП ( Л В П 2 ) ; повышается количест­
во ч а с т и ц Л В П , с о д е р ж а щ и х т р и г л и ц е р и д ы ; у м е н ь ­
шаются количество белков, содержащих Л В П , и
концентрация аполипопротеина А-1. Наблюдается
увеличение концентрации Н Э Ж К и снижается спо­
собность постпрандиального уровня инсулина ингиб и р о в а т ь их у р о в е н ь , что с в я з а н о с и н с у л и н о в о й р е ­
зистентностью жировой ткани. Резистентность к
инсулину в печени способствует с н и ж е н и ю ингибир у ю ш е г о в л и я н и я и н с у л и н а на
высвобождение
ЛОНП.
Гепатоз
печени,
который
является
н е п р е м е н н ы м с п у т н и к о м д и а б е т а , создает п о с т о я н ­
н ы й у р о в е н ь ж и р н ы х к и с л о т , н е о б х о д и м ы й для с и н ­
теза Л О Н П . с о д е р ж а щ и х т р и г л и ц е р и д ы . П р и д и а б е ­
те с о з д а ю т с я т а к ж е у с л о в и я д л я з а м е н ы а п о л и п о протеинов липопротеинами, содержащими большое
количество триглицеридов.
Для сахарного диабета 2 типа характерна постпрандиальная гиперлипидемия, патогенез которой
е ш е п о л н о с т ь ю не р а с к р ы т . Т е м не менее уже в ы я в ­
л е н ы н е к о т о р ы е н а р у ш е н и я , к о т о р ы е могут б ы т ь
п р и ч и н о й этих и з м е н е н и й в о б м е н е л и п и д о в при
д и а б е т е . К а к п о к а з а л и и с с л е д о в а н и я [8], у б о л ь н ы х
сахарным диабетом снижен постпрандиачьный уро­
в е н ь л и п о п р о т е и н о в о й л и п а з ы и имеет место с н и ­
ж е н и е ее с т и м у л я ц и и и н с у л и н о м в ж и р о в о й т к а н и .
Н а р я д у с э т и м п о к а з а н о [5], ч т о при с а х а р н о м д и а ­
бете п р о и с х о д и т к о м п л е к с и р о в а н и е л и п о п р о т е и н о ­
вой л и п а з ы с о с т а т о ч н ы м и ч а с т и ц а м и л и п о п р о т е и -
Теоретические
статьи
Сахарный диабет
нов, содержащих большое количество триглицери­
д о в , и п е р е н о с этих п о в е р х н о с т н ы х к о м п о н е н т о в
л и п о п р о т е и н о в к Л В П . Это т а к ж е п р и в о д и т к с н и ­
жению активности липопротеиновой липазы и в ко­
н е ч н о м итоге к у м е н ь ш е н и ю р е ц е п т о р - о п о с р е д о ­
ванного клиренса остаточных частиц различных ли­
п и д о в . П о м н е н и ю [4], н а р у ш е н и я в о б м е н е Л В П
могут б ы т ь т а к ж е вследствие и з м е н е н и й в б е л к е , п е ­
реносящем эфиры холестерина, и изменения актив­
ности печеночной липопротеиновой липазы. Таким
образом, постпрандиальная гиперлипидемия может
я в л я т ь с я о д н и м из в а ж н ы х , если не с а м ы м в а ж н ы м
а т е р о т о г е н н ы м ф а к т о р о м п р и С Д 2.
Д и с л и п и д е м и я при с а х а р н о м диабете х а р а к т е р и ­
зуется т е м и же п р и з н а к а м и , к о т о р ы е встречаются
при с и н д р о м а х , п р о т е к а ю щ и х с и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь ю [12). И н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь , как и о ж и р е ­
н и е , о с о б е н н о верхней п о л о в и н ы т у л о в и щ а ( а н д р о и д н о е или а б д о м и н а л ь н о е о ж и р е н и е ) я в л я ю т с я п о ­
с т о я н н ы м и компонентами патогенеза сахарного ди­
абета 2 т и п а . Это сочетается с н а р у ш е н и я м и л и п и ­
дов: увеличением количества Л О Н П и скорости об­
разования Л О Н П , с повышенным
содержанием
т р и г л и ц е р и д о в и Л О Н П - а п о В; с н и ж е н и е м х о л е с т е ­
рина Л В П , причем такие Л В П содержат больше
т р и г л и ц е р и д о в , н о м е н ь ш е , чем в н о р м е а п о л и п о п р о т е и н а А - 1 , что, в е р о я т н о , о б ъ я с н я е т с н и ж е н и е
д л и т е л ь н о с т и их ж и з н и ( у к о р о ч е н и е п е р и о д а п о л у ­
распада); гипертриглицеридемией,
повышением
уровня Н Э Ж К , увеличением маленького размера и
плотных частиц Л Н П . повышением окисленных
Л Н П и снижением Л В П .
2
А т е р о с к л е р о т и ч е с к и е н а р у ш е н и я э н д о т е л и я сосу­
д о в , или с о с у д и с т ы е б л я ш к и , о б ы ч н о п о д р а з д е л я ю т ­
ся на три типа: ж и р о в ы е у п л о т н е н и я ( ж и р о в ы е п о ­
л о с к и ) , ф и б р о з н ы е б л я ш к и и их о с л о ж н е н н ы е п о ­
вреждения. Самыми ранними признаками сосудис­
тых б л я ш е к к а к у ч е л о в е к а , так и у ж и в о т н ы х я в л я ­
ются ж и р о в ы е у п л о т н е н и я . О н и могут встречаться
к а к в п о д р о с т к о в о м возрасте, так и в возрасте 30
лет. П р и этом т а к и е ж и р о в ы е о т л о ж е н и я могут за­
нимать до 30-50% внутренней поверхности аорты.
Это массивные жировые депозиты соответствующей
о к р а с к и , с о с т о я щ и е п р е и м у щ е с т в е н н о из м а к р о ф а ­
гов, с о д е р ж а щ и х б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о л и п и д о в при
минимальном количестве гладкомышечных клеток,
не п р и в о д я щ и е к о к к л ю з и и сосуда и, с л е д о в а т е л ь н о ,
п р о т е к а ю щ и е без к а к о й - л и б о к л и н и ч е с к о й с и м п т о ­
матики.
Ф и б р о з н ы е бляшки представляют собой также
атеросклеротические изменения и они предшеству­
ют о к к л ю з и и с о с у д о в . Их л о к а л и з а ц и я более ф о ­
к а л ь н а , чем ж и р о в ы х у п л о т н е н и й , н о о н и всегда
р а с п о л а г а ю т с я на месте ранее с у щ е с т в о в а в ш и х ж и ­
ровых уплотнений. Характерная локализация ф и б ­
р о з н ы х б л я ш е к , в е р о я т н е е всего, о п р е д е л я е т с я г е м о д и н а м и ч е с к и м и у с л о в и я м и [7]. Эти области х а р а к т е ­
ризуются повышенной проницаемостью эндотелия
и накоплением различных макромолекул даже у
з д о р о в ы х ж и в о т н ы х . В у с л о в и я х же г и п е р л и п и д е м и и
в этих участках н а б л ю д а е т с я у в е л и ч е н и е п о г л о щ е ­
ния и накопления атерогенных липопротеидов низ­
кой п л о т н о с т и через и н т а к т н ы й э н д о т е л и й сосудов.
Г и с т о л о г и ч е с к и т а к и е б л я ш к и с о с т о я т из н е с к о л ь ­
ких с л о е в г л а д к о м ы ш е ч н ы х к л е т о к , н е к о т о р ы е из
которых окружены липидсодержашими коллагеновыми фибриллами, фрагментами эластина и различ­
ными матричными соединениями,
содержащими
большое количество протеогликанов. образующими
своеобразную "фиброзную шапочку", которая отли­
чается от о с н о в н о й б л я ш к и к о л и ч е с т в о м " л и п и д с о держаших" макрофагов, а также значительным ко­
личеством внеклеточных липидов и различных не­
кротических клеточных фрагментов.
Ф и б р о з н ы е б л я ш к и со в р е м е н е м п о д в е р г а ю т с я
р а з л и ч н ы м п о в р е ж д е н и я м , что с о п р о в о ж д а е т с я о к ­
к л ю з и е й сосуда с р а з в и т и е м с о о т в е т с т в у ю щ е й к л и ­
нической картины. Повреждение фиброзной бляш­
к и я в л я е т с я с л е д с т в и е м ее н е к р о з а , к а л ь ц и ф и к а ц и и ,
и н т р а м у р а л ь н о г о т р о м б о з а , что п р и в о д и т к р е з к о м у
у в е л и ч е н и ю ее о б ъ е м а и б л о к а д е ( о к к л ю з и и ) п р о ­
света сосуда.
Н е с м о т р я на у с т а н о в л е н н ы е м а к р о с к о п и ч е с к и е
ц и к л и ч е с к и е и з м е н е н и я в местах л о к а л и з а ц и и ф и б ­
р о з н ы х ( а т е р о м а т о з н ы х ) б л я ш е к , более и н т и м н ы е
м е х а н и з м ы этих п р о ц е с с о в д о сих п о р не в ы я с н е н ы .
Т е м не менее в п о с л е д н и е годы п о л у ч е н ы м н о г о ч и с ­
ленные экспериментальные данные, позволяющие
установить последовательность процессов, разыгры­
в а ю щ и х с я на и н т и м е и с р е д н е м слое сосудов и п р и ­
водящих к описанным выше макроскопическим из­
менениям.
На п р о т я ж е н и и н е с к о л ь к и х д е с я т к о в л е т п р о в о ­
дятся и н т е н с и в н ы е исследования по изучению
причин и механизмов патогенеза атеросклероза,
в к л ю ч а я о с о б е н н о с т и его р а з в и т и я при с а х а р н о м
д и а б е т е . У с т а н о в л е н о , что н а и б о л е е р а н н и м и с о б ы ­
т и я м и , п р о и с х о д я щ и м и на сосудистой стенке, яв­
ляются взаимодействие полиморфно-ядерных лей­
к о ц и т о в с э н д о т е л и а л ь н ы м и к л е т к а м и и их а к т и в а ­
ц и я . П о к а з а н о [15], ч т о р а з л и ч н ы е м е д и а т о р ы , т а ­
кие, как т р о м б и н , п е п т и д о л е й к о т р и е н ы , гистамин,
б р а д и к и н и н , могут а к т и в и р о в а т ь ( с т и м у л и р о в а т ь )
э н д о т е л и а л ь н ы е к л е т к и к э к с п р е с с и и на их п о в е р х ­
ности белков Р-селектинов. которые в неактивиро­
ванном состоянии находятся в специализирован­
ных секреторных гранулах внутри клеток. При
этом Р-селектины, обладающие адгезивными свой­
с т в а м и , б ы с т р о т р а н с л о ц и р у ю т с я на п о в е р х н о с т ь
клеток и способствуют адгезии (связыванию или
999
Сахарный диабет
прилипанию) эндотелиальных клеток с лейкоцита­
ми. Такая фаза а к т и в и р о в а н и я
сопровождается
значительным увеличением синтеза эндотелиаль­
ными клетками фактора, активирующего тромбо­
ц и т ы (platelet-activating factor или P A F ) . Э т о т ф о с ф о л и п и д н ы й м е д и а т о р , э к с п р е с с и р у ю щ и й с я на п о ­
верхности клетки, связывает л е й к о ц и т а р н ы й ре­
цептор PAF. Комплексирование PAF с соответст­
вующим рецептором лейкоцита инициирует обра­
зование собственных адгезивных белков, таких,
к а к Р2-интегрины. О д н о в р е м е н н о п р о и с х о д я т м о р ­
фологические изменения, хемотаксис, перемеще­
ние г л а д к о м ы ш е ч н ы х клеток и образование гранул,
содержащих протеолитические ферменты и свобод­
ные радикалы, которые оказывают повреждающее
д е й с т в и е на с о с у д и с т у ю с т е н к у . В у с л о в и я х о к и с ­
лительного стресса и п о в ы ш е н н о г о уровня свобод­
ных радикалов полиморфно-ядерные
лейкоциты
посредством PAF, а возможно и других белков, об­
ладающих идентичными свойствами, накапливают
окисленные фосфолипиды. являющиеся производ­
ными свободно-радикального повреждения мемб­
р а н н ы х ф о с ф о л и п и д о в . Этот
многоступенчатый
п р о ц е с с ч е т к о к о н т р о л и р у е т с я и в случае н е а д е к ­
ватной адгезии соответствующей активации клеток
не наступает, и к л е т к и - у ч а с т н и к и высвобождаются
из такого комплексирования обратно в кровяное
русло.
В о в л е ч е н и е м о н о ц и т о в и м а к р о ф а г о в в этот п р о ­
цесс п р о и с х о д и т а н а л о г и ч н ы м о б р а з о м . В п р о ц е с ­
сах а д г е з и и м о н о ц и т о в к э н д о т е л и ю с о с у д и с т о й
стенки также участвуют Р-селектины. И н т е р е с н о ,
что м и г р а ц и я м о н о ц и т о в в и н т и м у сосуда, к о т о р а я
н а б л ю д а е т с я уже ч е р е з н е с к о л ь к о н е д е л ь от н а ч а л а
г и п е р л и п и д е м и и , м о ж е т о с у щ е с т в л я т ь с я без н а р у ­
шения целостности эндотелиальной стенки. В ин­
тиме моноциты сравнительно быстро трансформи­
р у ю т с я в л и п и д с о д е р ж а щ и е м а к р о ф а г а л ь н ы е или
п е н и с т ы е к л е т к и путем н е р е г у л и р у е м о г о п о г л о щ е ­
ния
модифицированных
липопротеидов
через
окисленные рецепторы липопротеидов
низкой
плотности. Скорость миграции моноцитов обратно
пропорциональна количеству липопротеидов низ­
кой п л о т н о с т и , а к к у м у л и р о в а н н ы х в и н т и м е с о с у ­
дистой стенки. Моноциты и макрофаги, которые
участвуют в процессах адгезии с Р-селектинами, но
не с другими адгезивными молекулами, в последу­
ющем способны синтезировать и секретировать цит о к и н ы и х е м о к и н ы . н е о б х о д и м ы е для а к т и в и з а ц и и
и поддержания ранней фазы хронического воспале­
н и я м ы ш е ч н о й с т е н к и сосуда, что п о с т о я н н о н а ­
б л ю д а е т с я в местах, п о р а ж е н н ы х а т е р о с к л е р о т и ч е с к и м п р о ц е с с о м [15]. Д е г р а д а ц и я P A F и других
окисленных фосфолипидов осуществляется с учас­
тием фермента ацетилгидролазы PAF, которая
6
Теоре'ические
статьи
прочно ассоциирована с липопротеидами высокой
и низкой плотности.
Активированные макрофаги, в свою очередь, сек р е т и р у ю т р а з л и ч н ы е ф а к т о р ы роста для г л а д к о м ы ­
ш е ч н ы х к л е т о к , в к л ю ч а я м и т о г е н ы и. в ч а с т н о с т и ,
ф а к т о р роста — п р о и з в о д н ы й т р о м б о ц и т о в (platelet
derived growth factor или P D G F ) .
Поддержание нормального
функционирования
с о с у д и с т о й с т е н к и з а в и с и т т а к ж е от к о о р д и н и р о ­
в а н н о г о участия м н о г о ч и с л е н н ы х ф а к т о р о в : с о с т о я ­
н и я с о с у д и с т о г о тонуса, у р о в н я с в о б о д н ы х р а д и к а ­
лов, отношения N A D H / N A D в цитозоле, проница­
емости сосудистой стенки и уровня экспресии раз­
л и ч н ы х э н д о т е л и а л ь н ы х ф а к т о р о в роста.
Р а з л и ч н ы м и и с с л е д о в а н и я м и п о к а з а н о , что с а ­
харный диабет сопровождается дисфункцией эндо­
телия сосудов и последний теряет способность к
а д е к в а т н о м у с и н т е з у в а з о д и л а т а т о р о в . Н а р я д у со
снижением концентрации вазодилататоров отмеча­
ется д о с т о в е р н о е у в е л и ч е н и е у р о в н я в а з о к о н с т р и к т о р о в и п р о к о а г у л я н т о в [3.14].
Поддержание нормальной скорости кровотока и
с о с т о я н и я тонуса с о с у д и с т о й с т е н к и к о о р д и н и р у е т ­
с я н е с к о л ь к и м и с и с т е м а м и о р г а н и з м а , в том числе
ф у н к ц и е й эндотелия сосудов, который можно отне­
сти к э н д о к р и н о п о д о б н ы м т к а н я м о р г а н и з м а , т.к.
о н я в л я е т с я местом о б р а з о в а н и я р а з л и ч н ы х с о е д и ­
нений и гормонов, участвующих, в частности, в
п о д д е р ж а н и и тонуса сосудов. Т а к , н а р у ш е н и е ф у н к ­
ции сосудистого эндотелия сопровождается измене­
ниями в содержании эндотелинов, фактора Виллибранда, тканевого активатора плазминогена и оксида
азота ( N 0 ) , я в л я ю щ и х с я м о щ н ы м и в а з о д и л а т а т о р а м и . П о к а з а н о , что при м а н и ф е с т а ц и и с а х а р н о г о
диабета 1 типа выявляемое ускорение кровотока
с в я з а н о с п о в ы ш е н и е м в ы с в о б о ж д е н и я о к с и д а азота
в ответ на г и п е р г л и к е м и ю [13]. О д н а к о д л и т е л ь н а я
г и п е р г л и к е м и я , с т и м у л и р у я п о л и о л о в ы й путь о б м е ­
на глюкозы, приводит к и с т о щ е н и ю содержания в
э н д о т е л и а л ь н ы х клетках г л ю т а т и о н а и N A D P H . П о ­
следний является облигатным кофактором как эн­
д о т е л и а л ь н о й N O - с и н т а з ы . так и г л ю т а т и о н а , я в л я ­
ющегося мощным тканевым антиоксидантом. Кро­
ме того, г и п е р г л и к е м и я с п о с о б с т в у е т у в е л и ч е н и ю
а к т и в н о с т и д и а ц и л г л и ц е р и н а и п р о т е и н к и н а з ы С,
которые, ингибируя эндотелиальную N'0-синтазу.
т а к ж е с н и ж а ю т о б р а з о в а н и е о к с и д а азота. Х р о н и ч е ­
ская гипергликемия увеличивает количество гликог е м о г л о б и н а и других п р о д у к т о в к о н е ч н о г о г л и к о з и л и р о в а н и я [11], к о т о р а я , как и з в е с т н о , я в л я е т с я о д ­
н и м с а м ы х в а ж н ы х ф а к т о р о в в патогенезе с о с у д и с ­
тых осложнений диабета. Конечные продукты глик о з и л и р о в а н и я с н и ж а ю т д о с т у п н о с т ь или " г а с я т "
а к т и в н о с т ь о к с и д а азота, я в л я ю т с я е ш е о д н и м д о ­
полнительным фактором нарушения функции эндо-
Теоретические
статьи
т е л и я . R.Hogikyan с соавт. [10] в п е р в ы е и д е н т и ф и ­
цировали ухудшение специфической эндотелийзависимой вазодилатапии у больных сахарным диабе­
том 2 т и п а . К р о м е того, к а к п о к а з а н о в д а н н о й р а ­
боте, н а л и ч и е о ж и р е н и я не влияет на в ы я в л е н н у ю
д и с ф у н к ц и ю э н д о т е л и а л ь н ы х клеток.
Хроническая гипергликемия является причиной
гликозилирования многих белков и субстратов в о р ­
г а н и з м е , в к л ю ч а я Л Н П , к о т о р ы е с т а н о в я т с я более
ч у в с т в и т е л ь н ы м и к в о з д е й с т в и ю на н и х с в о б о д н ы х
р а д и к а л о в , о б р а з у ю щ и х с я в результате о к и с л и т е л ь ­
н о г о стресса, н а б л ю д а е м о г о при с а х а р н о м д и а б е т е .
О к и с л и т е л ь н ы й стресс при с а х а р н о м д и а б е т е м о ­
жет б ы т ь с л е д с т в и е м р а з л и ч н ы х м е х а н и з м о в : а) п о ­
вышенного образования реактивных
оксидантов
при о к и с л е н и и к а к с а м и х углеводов, т а к и углево­
дов, комплексируюшихся с различными белками, а
т а к ж е в результате а у т о о к и с л е н и я ж и р н ы х к и с л о т в
триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестери­
на; б) с н и ж е н и я а к т и в н о с т и а н т и о к с и д а н т н о й с и с ­
темы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, суперокс и д д и с м у т а з о й , в и т а м и н а м и А, Е и С и д р у г и м и а н тиоксидантами (таурин, каротен, мочевая кислота и
у б и к в и н о л ) ; в) н а р у ш е н и е м ф е р м е н т о в п о л и о л о в о г о
обмена глюкозы, митохондриального
окисления,
обмена простагландинов и лейкотриенов и сниже­
нием активности глиоксалазы. Кроме того, ишемия,
гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые
при с а х а р н о м д и а б е т е , я в л я ю т с я д о п о л н и т е л ь н ы м и
факторами, способствующими повышенному обра­
зованию реактивных оксидантов в различных орга­
нах и т к а н я х .
Повышенное количество реактивных оксидантов
при с а х а р н о м д и а б е т е м о ж е т б ы т ь с л е д с т в и е м н а р у ­
ш е н и я о д н о г о из у к а з а н н ы х м е х а н и з м о в , н о в д е й ­
ствительности, как правило, имеет место различная
их к о м б и н а ц и я . Р е а к т и в н ы е о к с и д а н т ы , к к о т о р ы м
относятся различные соединения, содержащие кис­
лород, образуются реакцией с перемещением метал­
л и ч е с к и х и о н о в или при участии р а з л и ч н ы х ф е р ­
ментов, например N A D P H - о к с и д а з ы или миелопер о к с и д а з ы , давая на выходе с у п е р о к с и д ы , в о д о р о д ­
н ы е п е р о к с и д ы или о к с о м е т а л л и ч е с к и е к о м п л е к с ы ,
у ч а с т в у ю щ и е в о к и с л е н и и и углеводов и л и п и д о в ,
приводя к образованию органических радикальных
интермедиатов и пероксидов. Указанные органичес­
кие п е р о к с и д ы п р и в о д я т к о б р а з о в а н и ю р а з л и ч н ы х
реактивных альдегидов, дикарбониловых соедине­
ний, индуцирующих в тканях различные нарушения
(цитотоксичность, апоптоз, последующую цепную
р е а к ц и ю о к и с л е н и я субстратов и о к и с л и т е л ь н о е п о ­
вреждение). Создается своеобразный "заколдован­
н ы й " или " п о р о ч н ы й " крут, при к о т о р о м п е р в и ч ­
ный окислительный стресс, приводя к п о в ы ш е н и ю
Сахарный диабет
аутоокисления углеводов и липидов и к поврежде­
нию тканей, индуцирует образование вторичных ис­
т о ч н и к о в о к и с л и т е л ь н о г о стресса.
Для характеристики
уровня
окислительного
стресса используется т а к ж е о п р е д е л е н и е с о д е р ж а ­
ния антител в плазме к о к и с л е н н ы м Л Н П . Установ­
л е н о , что у б о л ь н ы х И Н З Д и м е е т с я в ы с о к и й т и т р
а н т и т е л к о к и с л е н н ы м Л Н П [2]. О д н а к о у р о в е н ь а н ­
тител к о к и с л е н н ы м Л Н П не к о р р е л и р о в а л с о с т е ­
пенью выраженности сосудистых осложнений диа­
бета. С ч и т а е т с я , что с о д е р ж а н и е а н т и т е л к о к и с л е н ­
н ы м Л Н П п р я м о к о р р е л и р у е т со с т е п е н ь ю о к и с л и ­
т е л ь н о г о стресса. Т е м не менее следует и м е т ь в в и ­
ду, что у р о в е н ь этих а н т и т е л о т р а ж а е т б а л а н с м е ж д у
скоростью синтеза антител и образованием и м м у н ­
н ы х к о м п л е к с о в и их у д а л е н и е м из ц и р к у л я ц и и .
Б ы л о п о к а з а н о , что у в е л и ч е н и е с и н т е з а п е р о к с и д и з а ц и и л и п и д о в при с а х а р н о м д и а б е т е п р и в о д и т к
увеличению 8-эпи-простагландина F
(или и з о п р о стана). который способствует в свою очередь о к и с л е н и я ю продуктов арахидоновой кислоты, обладаю­
щих с о с у д о с у ж и в а ю щ и м д е й с т в и е м [9].
Активность окислительного стресса у животных
с экспериментальным сахарным диабетом также
и з у ч а л а с ь в ряде и с с л е д о в а н и й . О д н а к о п о л у ч е н ­
н ы е р е з у л ь т а т ы п р о т и в о р е ч и в ы . Эти н е с о о т в е т с т ­
вия могут б ы т ь о б ъ я с н е н ы н е с к о л ь к и м и м о м е н т а ­
ми: о с т р о й и л и х р о н и ч е с к о й ф а з о й д и а б е т а , о т с у т ­
с т в и е м или п р и м е н е н и е м и н с у л и н о т е р а п и и и д р у ­
гих п р е п а р а т о в ( а м и н о г у а н и д и н , р а з л и ч н а я д и е т а и
др.) д л я п о д д е р ж а н и я ж и з н и э к с п е р и м е н т а л ь н ы х
животных.
2 a
И з у ч е н и е р а с п р о с т р а н е н н о с т и и частоты п о з д н и х
о с л о ж н е н и й д и а б е т а п о к а з ы в а е т , что не у всех б о л ь ­
ных, д а ж е при н а л и ч и и в т е ч е н и е д л и т е л ь н о г о вре­
мени плохой компенсации диабета, развиваются с о ­
судистые о с л о ж н е н и я . Т а к , н е ф р о п а т и я встречается
у 4 0 % , п р о л и ф е р а т и в н а я р е т и н о п а т и я — у 60% б о л ь ­
ных д и а б е т о м . Это у к а з ы в а е т на т о , что п о м и м о г и ­
пергликемии в развитии поздних осложнений диа­
бета участвуют р а з л и ч н ы е г е н е т и ч е с к и е , или н а ­
следственные, факторы. М о ж н о считать, что для
развития сосудистых осложнений диабета необходи­
мо н а л и ч и е к а к в н у т р е н н и х ( г е н е т и ч е с к и х ) , т а к и
внешних (хроническая гипергликемия) факторов.
Частота д и а б е т и ч е с к о й н е ф р о п а т и и с н и ж а е т с я у
б о л ь н ы х с д л и т е л ь н о с т ь ю д и а б е т а более 25 лет. Ве­
роятно, у определенного количества больных диабе­
том и м е ю т с я п р о т е к т и в н ы е г е н ы , з а щ и щ а ю щ и е их
от в л и я н и я т а к и х м о щ н ы х в н е ш н и х ф а к т о р о в , и н и ­
циирующих развитие сосудистых о с л о ж н е н и й , к ко­
торым относится хроническая гипергликемия. Гене­
тические различия, действительно, модулируют час­
тоту и с т е п е н ь в ы р а ж е н н о с т и с о с у д и с т о й п а т о л о г и и
при с а х а р н о м д и а б е т е .
.1/^999
7
Теоретические
Сахарный диабет
Гипергликемия может вызвать острые ф у н к ц и о ­
нальные и морфологические нарушения различных
к л е т о к сосудов. О д н а к о между н а ч а л о м диабета и
п о я в л е н и е м п о з д н и х о с л о ж н е н и й п р о х о д и т от 7 д о
15 лет. Н а л и ч и е т а к о г о л а т е н т н о г о п е р и о д а у к а з ы в а ­
ет на т о . что п а т о л о г и ч е с к и е ф а к т о р ы , с о п р о в о ж д а ­
ющие сахарный диабет, обладают кумулирующим
эффектом.
Многочисленные эпидемиологические и клини­
ч е с к и е и с с л е д о в а н и я , а т а к ж е р а б о т ы на моделях с а ­
х а р н о г о диабета у ж и в о т н ы х п о з в о л я ю т д о с т а т о ч н о
у в е р е н н о считать, что о д н и м из с а м ы х в а ж н ы х м е т а ­
болических факторов, участвующих в развитии со­
судистой патологии, является гипергликемия. Хро­
н и ч е с к а я г и п е р г л и к е м и я о с у щ е с т в л я е т свое в о з д е й ­
ствие ч е р е з м н о г о ч и с л е н н ы е м е х а н и з м ы , так к а к
г л ю к о з а и ее м е т а б о л и т ы у т и л и з и р у ю т с я в клетках
различными внутриклеточными обменными про­
цессами. На основании полученных в течение м н о ­
гих лет к л и н и ч е с к и х и э к с п е р и м е н т а л ь н ы х д а н н ы х
предложено несколько теорий, объясняющих раз­
личные аспекты развития поздних осложнений са­
харного диабета, которые были рассмотрены выше.
8
статьи
Список литературы
1 . A m o s A.,
McCarty
D., Zimmet
P.//Diabetes M e d . -
1997.
- № 1 4 . -
P. 5 7 - 8 5 .
2 . Belhmo
C,
Maggi
В., Poll M . ef a / . / / D i a b e t e s -
3. C o h e n R.//Circulation
4 . Coppack
-
1 9 9 5 . - № 4 4 . - P. 6 0 - 6 6 .
1 9 9 3 . - V o l . 8 7 . - P. V 6 7 - V 7 6 .
S.//Diabetic Med. -
1997. -
№ 1 4 . - P. S 6 7 - S 7 4 .
5 . C o p p a c k S . , Yost Т., F i s h e r R. ef a l . / / A m . J . P h y s i o l . -
1996. - № 2 7 0 .
P. E 7 1 8 - E 7 2 2 .
6. Dimitriadis
E., Griffin
№38.-P.
7 . Gerrity
M.,
O w e n s D. et a / . / / D i a b e t o l o g i a ,
-
19 9 5 . -
1300-1306.
R. In: G l o g o v S . e t o l ( e d s ) , P a t h o b i o l o g y
sclerotic p l a q u e . S p r i n g e r , Berlin. 8. G / n b e r g H . / / D i a b e t e s
Care. -
9 . G o p a u / N . , A n g g a r d E., Mallei
of the h u m a n
athero­
1 9 9 0 . - V o l . 1 4 . - P. 8 3 9 - 8 5 5 .
1 9 9 1 . - V o l . 1 4 . - P. 8 3 9 - 8 5 5 .
A . et a / . / / F E B S
Lett - 1 9 9 5 -
P. 2 2 5 - 2 2 9 .
10. H o g i k y a n
R . , Galecki
A.,
Pitt B. et a / . / / J . C I i n .
- 1 9 9 8 . - V o l . 8 3 . - P. 1 9 4 6
1 1 . Klein
R „ Klein
-
Endocrinol.Metabol.
1952.
B „ M o s s S . / / A n n . Intern. M e d - 1 9 9 6 . - V o l . 1 2 4 -
P. 9 0 - 9 6 .
12.
K n u d s o n P., Eriksson
Vol.
3 8 - P. ЗАЛ
J., Lahdenpera
S. et a / / / D i a b e t o l o g i a - 1 9 9 5 . -
- 350.
1 3 . P o s f o n L . / / D i a b e t o l o g i a - 1 9 9 7 . - V o l . 4 0 . - S u p p l . 2 - P. S I 1 3 - S I 1 4 .
1 4 . P o s f o n L,
15.
Prescort
Vol.
Taylor
P . / / C l i n . S c i . - 1 9 9 5 . - V o l . 8 8 . - P. 2 4 5 - 2 5 5 .
S., Zimmerman
G.,
40.-Suppl.2-P. S i l l
1 6 . Savanne
M.,
P. 2 0 - 2 3 .
Taskinen
Mdntyre
T. et a / . / / D i a b e t o l o g i a -
1997.-
- S I 12.
M.//Lancet-
1997. - Vol. 350. - Suppl.l
-