Скачать: Методические рекомендации Применение ингибиторов

УТВЕРЖДАЮ
Председатель
Комитета здравоохранения
А.П. Сельцовский
3 февраля 2000 года
СОГЛАСОВАНО
Председатель УМС
Комитета здравоохранения
Л.Г. Костомарова
1 февраля 2000 года
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
В НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ
Методические рекомендации
(N 17)
Главный нефролог
Комитета здравоохранения
Н.А. Томилина
28 января 2000 года
Учреждение-разработчик: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, кафедра
нефрологии и гемодиализа ФППО.
Составители: член-корр. РАМН профессор И.Е. Тареева, заведующий кафедрой профессор И.М.
Кутырина.
Рецензент: руководитель кафедры нефрологии и гемодиализа РМАПО профессор В.М.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Ермоленко.
Предназначение: для врачей-терапевтов лечебно-профилактических учреждений.
Конечным итогом развития любого хронического диффузного заболевания почек является
хроническая почечная недостаточность (ХПН), а затем и терминальная ее стадия, требующая для
поддержания жизни больных заместительной почечной терапии - хронического гемодиализа,
перитонеального диализа или трансплантации почки. Сроки наступления ХПН у нефрологических
больных широко варьируют, колеблясь от нескольких месяцев с момента развития болезни до
нескольких десятков лет. В значительной степени они зависят от степени активности
патофизиологических процессов, лежащих в основе прогрессирования болезни.
Знание механизмов прогрессирования ХПН является основой для выбора и использования
терапии, способной предотвратить или замедлить темпы прогрессирования почечной
недостаточности. Такой подход способствует максимальному продлению "додиализного периода"
болезни, что имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. В настоящее время
принято выделять две основные группы механизмов прогрессирования ХПН - иммунные механизмы,
связанные с повреждающим действием иммунных комплексов и медиаторов иммунного воспаления,
играющие основную роль в начальном периоде болезни, и неиммунные, гемодинамические метаболические механизмы, которые становятся ведущими при развитии ХПН.
Неиммунное прогрессирование хронических заболеваний почек развивается вследствие
сочетанного воздействия ряда патологических факторов. Среди них наибольшее значение имеют: 1)
системная артериальная гипертензия; 2) нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием
внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации; 3) протеинурия. Общим патофизиологическим
звеном этих факторов является активация системной и/или локально-почечной ренинангиотензиновой системы (РАС).
Активация системной РАС задействована в развитии системной артериальной гипертензии.
Активация локально-почечной РАС с образованием ангиотензина II непосредственно в почках имеет
значение в реализации других факторов прогрессирования.
Так, образующийся в почках ангиотензин II рассматривают сейчас как ведущий фактор
регуляции внутрипочечной гемодинамики, который действует через изменение тонуса приносящей и
выносящей артериол почек. В норме просвет приносящей артериолы почки в 2 раза шире просвета
выносящей артериолы. Локально-почечный ангиотензин II действует преимущественно на
выносящую аритериолу, вызывает ее спазм, что и приводит к увеличению градиента почечного
транскапиллярного давления и развитию внутрипочечной гипертензии. Системная артериальная
гипертония при этом усугубляет внутрипочечную гипертензию за счет передачи (трансмиссии)
высокого АД на клубочковые капилляры.
Локально-почечный ангиотензин II может способствовать развитию гломерулосклероза и за
счет непосредственного действия на почечные структуры. Он вызывает их гипертрофию и
гиперплазию, вызывает рост мезангиальных клеток и одновременно стимулирует продукцию ими
коллагенов, приводящих к склерозированию органа.
В настоящее время доказана роль локально-почечного ангиотензина II в развитии и в
увеличении протеинурии. Прямо действуя на структуры клубочкового фильтра, почечный
ангиотензин II увеличивает проницаемость его для белков и макромолекул.
Таким образом, цепь взаимосвязанных процессов, которые являются следствием воздействия
системного и/или локально-почечного ангиотензина II, сводится к следующим основным
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
положениям, определяющим быстрое склерозирование почки: развитию системной артериальной
гиперетензии, развитию внутрипочечной гипертензии, развитию и нарастанию протеинурии.
Становится очевидным, что профилактика и замедление темпов прогрессирования почечной
недостаточности могут быть достигнуты при фармакологической блокаде как системной, так и
почечной ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время таким требованиям отвечает лишь
одна группа фармакологических средств - это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
Классификация ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) существуют на
фармакологическом рынке более 20 лет. В настоящее время это большая группа лекарственных
препаратов. Согласно химической классификации выделяют 3 группы и-АПФ:
1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл).
2. Содержащие карбоксильную группу (эналаприл).
3. Фосфорил-содержащие ингибиторы (фозиноприл).
В клинической практике химическая классификация не имеет ведущего значения.
Более важной представляется фармакокинетическая классификация, согласно которой и-АПФ
подразделяются также на 3 группы:
1. Группа каптоприла (препараты, исходно существующие в активной форме и образующие в
процессе метаболизма также активные дисульфидные соединения). Выделяются из организма через
почки.
2. Группа пролекарств. Исходно неактивные препараты превращаются в активные формы в
печени. Выделяются из организма преимущественно через почки. Типичными представителями этой
группы являются эналаприл (активная форма - эналаприлат) и трандолаприл (гоптен).
Эналаприл выделяется из организма только через почки, трандолаприл - преимущественно
печенью.
3. Группа водорастворимых лекарственных препаратов, не подвергающихся метаболизму.
Активны в естественной форме. Основной представитель - лизиноприл. Выделяется из организма
почками в неизмененном виде.
В зависимости от времени выведения из организма выделяют и-АПФ первого поколения каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта
4-5 часов и и-АПФ второго поколения с периодом полувыведения 11-14 ч и длительностью
гемодинамического эффекта более 24 часов. Для поддержания оптимальной концентрации
препаратов в крови в течение суток необходим 4-кратный прием каптоприла и однократный (иногда
двукратный) прием всех других и-АПФ.
В таблице приведены наиболее распространенные ингибиторы АПФ с указанием их дозировок.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Таблица 1
ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ И ДОЗЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Препарат
Каптоприл
Эналаприл
Рамиприл
Периндоприл
Цилазаприл
Фозиноприл
Квинаприл
Трандолаприл
Лизиноприл
Беназеприл
Торговое название
Капотен
Ренитек
Тритаце
Престариум
Инхибейс
Моноприл
Аккупро
Гоптен
Принивил
Беназеприл
Доза (мг) и кратность приема
75-100 в 3 приема
5-10-20 в 1-2 приема
2,5-5 однократно
4-8 однократно
2,5-5 однократно
10-20 однократно
20-40 однократно
2-4 однократно
10-40-80 однократно
10-20-40 однократно
Механизм действия ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента
Механизм действия всех и-АПФ сводится к ингибиции образования фермента, известного под
двумя различными названиями - ангиотензин-превращающий фермент и кининаза II. Полная
идентичность этих двух ферментов в настоящее время подтверждена.
Физиологические эффекты ангиотензин-превращающего фермента двояки. С одной стороны, он
превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных гормоноввазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины - тканевые
сосудорасширяющие гормоны. Соответственно фармакологическая ингибиция фермента приводит к
блокаде системного и органного синтеза ангиотензина II и к накоплению в циркуляции и тканях
кининов.
Влияние ингибиторов АПФ
на системную артериальную гипертензию
Ингибиторы АПФ снижают повышенное АД при артериальной гипертензии любого генеза. При
почечной артериальной гипертензии, так же как и при эссенциальной артериальной гипертонии,
снижение АД выявляется уже в первые сутки после назначения препарата. После приема капотена,
ингибитора АПФ 1-го поколения, гипотензивный эффект развивается через 40-60 мин., достигает
своего максимума через 1,5-2 часа и через 4 часа практически исчезает. При применении препаратов
2-го поколения повышенное АД снижается в течение первых 4-5 часов, и этот эффект сохраняется до
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
10-18 часов. В среднем максимальный уровень снижения АД (как систолического, так и
диастолического) от приема первой дозы составляет 15-20 мм рт. ст.
Стойкий гипотензивный эффект при лечении и-АПФ достигается не ранее чем через 1-2 месяца
приема препарата. Учитывая феномен дозозависимости, лечение и-АПФ начинают с малых доз,
которые назначают в течение первых 2-3 недель; при отсутствии необходимого гипотензивного
эффекта дозу препарата постепенно увеличивают, доводя ее до максимальной.
При недостаточном эффекте максимальной дозы и-АПФ комбинируют с другими
гипотензивными препаратами, в числе которых на первом месте стоят диуретики. Эффективны
комбинации и-АПФ с блокаторами кальциевых каналов, с бета-блокаторами, с альфа-блокаторами.
При трудноконтролируемой АГ возможны комбинации 2-3 и более гипотензивных препаратов.
В наших наблюдениях у подавляющего большинства больных хроническим гломерулонефритом
с умеренной артериальной гипертензией АД полностью нормализовалось через 1 месяц лечения иАПФ 2-го поколения - эналаприлом (ренитеком), равно как и при лечении рамиприлом (тритаце) или
фозиноприлом (фозинормом), и сохранялось в пределах нормальных значений в последующие 6 и 12
месяцев наблюдения.
Наряду с коррекцией АД более чем у одной трети больных мы обнаружили положительную
динамику картины глазного дна; первые признаки улучшения выявлялись к 3-6 месяцам лечения.
Имеет место определенная дозозависимость гипотензивной реакции в ответ на и-АПФ. Так,
однократная доза ренитека в 40 мг более эффективна, чем доза в 10 мг. При этом доза в 20 мг
ренитека, разделенная на 2 приема (10 мг x 2 раза в сутки), была более эффективной, чем доза в 20 мг,
примененная 1 раз в день.
Следует иметь в виду, что у больных с диффузными заболеваниями почек и-АПФ не изменяют
исходно нормального АД.
Длительная монотерапия и-АПФ больных с нефропатиями, исходно не имевших системной
артериальной гипертензии, как правило, не приводит к значимому снижению систолического,
диастолического и среднединамического АД. В наших наблюдениях при лечении и-АПФ 2-го
поколения умеренно выраженная гипотония развилась у 6,7% больных, исходно имевших
артериальную гипертензию, и у 7% больных с исходной нормотонией. Гипотония полностью
корригировалась снижением дозы препарата вдвое. Отмены препарата не потребовалось ни в одном
случае.
Влияние ингибиторов АПФ
на внутрипочечную гемодинамику
В клинических условиях нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием
внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации оценивают по величине фильтрационной фракции
(ФФ) и состоянию почечного функционального резерва (ПФР). ФФ представляет собой процентное
отношение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) к величине почечного плазмотока. У здоровых
лиц величина ФФ составляет 20%. Выявление значений ФФ более 22% расценивают как состояние
внутрипочечной гипертензии.
Другим клиническим показателем состояния внутрипочечной гемодинамики является ПФР. Под
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
ПФР понимают способность почек отвечать повышением СКФ на воздействие определенного
стимула (на пероральную нагрузку белком, инфузию допамина, аминокислот и других веществ). У
здоровых лиц прирост СКФ в ответ на стимуляцию составляет от 10 до 60%, что свидетельствует о
сохранном ПФР и отсутствии внутриклубочковой гипертензии. Отсутствие увеличения СКФ или ее
снижение в ответ на стимуляцию (ПФР < 5%, включая отрицательные его значения) указывает на
истощение ПФР. Это означает, что все имеющиеся нефроны работают в условиях внутриклубочковой
гипертензии и дополнительная стимуляция уже не может повысить фильтрующую способность
клубочков. Таким образом, истощение ПФР рассматривают как эквивалент внутриклубочковой
гипертензии, а соответствующие ему значения СКФ - как гиперфильтрацию.
В нефрологической клинике нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием
внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации часто осложняют течение болезни.
Внутрипочечная гипертензия может развиваться на самых ранних стадиях заболевания, определяется
у 50% больных с сохранной функцией почек при сроках заболевания более 2-3 лет и выявляется более
чем у 80-90% больных с признаками почечной недостаточности. Как уже указывалось ранее, эти
нарушения внутрипочечной гемодинамики являются одними из ведущих факторов быстрого
прогрессирования почечной патологии. В этой связи принципиальным является максимально ранняя
фармакологическая коррекция этих нарушений.
Ингибиторы АПФ являются средствами выбора в этой ситуации, т.к. в настоящее время и-АПФ
и блокаторы рецепторов Анг-II являются единственной группой фармакологических препаратов,
способных корригировать внутриклубочковую гипертензию. В наших исследованиях это
подтверждалось значимым ростом ПФР у больных с исходными нарушениями внутрипочечной
гемодинамики. В сроки от 3 до 6 месяцев непрерывного лечения и-АПФ восстановление исходно
отсутствующего ПФР выявлено нами у 77% больных. О нормализации нарушенного
внутрипочечного кровообращения может свидетельствовать также снижение величины ФФ.
Влияние ингибиторов АПФ на протеинурию
В настоящее время убедительно доказаны антипротеинурические свойства препаратов данной
группы при хронических диффузных заболеваниях почек. Способность и-АПФ снижать протеинурию
в первую очередь определяет нефропротективную значимость препаратов этой группы. Это связано с
тем, что в настоящее время величина протеинурии и длительность ее персистирования
рассматриваются в качестве важнейших самостоятельных и независимых факторов прогрессирования
почечной недостаточности. Антипротеинурические свойства и-АПФ развиваются, как правило, к 3
месяцу лечения препаратом. Реже отмечают отсроченный антипротеинурический эффект, когда
снижение протеинурии развивается на 4-6 месяце от начала его применения. Важно иметь в виду,
что постепенное снижение протеинурии сохраняется на протяжении всего последующего срока
лечения и-АПФ.
Обращает на себя внимание прямая зависимость выраженности антипротеинурического
эффекта от потребления больным поваренной соли. Максимальное антипротеинурическое действие
развивается на фоне низкосолевой диеты - т.е. потреблении соли до 5 г в сутки. На фоне нормального
или повышенного потребления соли (10-15 г и более NaCl в сутки) антипротеинурические свойства
препарата теряются и может наблюдаться даже рост протеинурии. Таким образом, обязательным
условием для снижения протеинурии при лечении и-АПФ является ограничение соли в диете до 5 г
в сутки.
Механизм антипротеинурического действия и-АПФ связывают с нормализацией
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
внутрипочечной гемодинамики и с ингибицией локально-почечного ангиотензина II, способного
прямо влиять на проницаемость клубочкового фильтра.
Влияние ингибиторов АПФ
на функциональное состояние почек
Влияние и-АПФ на уровень креатинина крови и скорость клубочковой фильтрации (СКФ)
неоднозначно и зависит от исходного патофизиологического состояния нефрона. При исходно
сохранном его состоянии и-АПФ увеличивают почечный кровоток, не изменяют либо несколько
снижают креатинин крови и не изменяют либо несколько увеличивают СКФ. В наших наблюдениях
длительная монотерапия и-АПФ второго поколения (ренитеком, тритаце, моноприлом) больных
хроническим нефритом с сохранной либо умеренно сниженной функцией почек (креатинин крови не
превышал 3,2 мг%) привела к снижению креатининемии и некоторому возрастанию СКФ.
Однако следует иметь в виду, что в самом начале применения и-АПФ может развиться нерезкое
(до 20% от исходного уровня) временное угнетение почечных функций с незначительным ростом
креатинина крови и падением СКФ. Эта ситуация связана с перестройкой внутрипочечной
гемодинамики под влиянием и-АПФ.
Как правило, примерно через неделю лечения, т.е. когда процесс перестройки внутрипочечной
гемодинамики полностью завершен, происходит полное восстановление почечных функций. Эта
ситуация не требует отмены ингибиторов АПФ.
В то же время сохраняющееся на протяжении 7-14 дней после начала терапии и-АПФ
нарастание креатинина крови, падение СКФ и увеличение К в крови являются показаниями для
отмены либо резкого снижения лечебной дозы препарата.
К факторам риска снижения почечных функций следует отнести пожилой и старческий возраст
пациентов. У пожилых больных исходно имеет место возрастное снижение почечных функций,
адаптационные процессы у них снижены, при лечении и-АПФ чаще развивается гипотония. Все
перечисленное требует снижения терапевтической дозы и-АПФ и более тщательного контроля за
состоянием почечных функций у этой категории больных. При развитии функциональных
расстройств и гипотонии и-АПФ следует отменять.
Особого внимания требует к себе терапия и-АПФ у больных с почечной недостаточностью. У
этого контингента больных резко замедлена скорость выведения лекарственного вещества из
организма, в связи с чем лечебная доза препаратов, выводимых из организма только или
преимущественно почками, должна быть снижена. К таким препаратам относят каптоприл,
эналаприл и рамиприл. Показано, что через 12 часов после приема 10 мг ренитека у больных с
умеренной почечной недостаточностью концентрация препарата в крови была в 4 раза выше, чем у
лиц с сохранной функцией почек. В этой связи при скорости клубочковой фильтрации ниже 40-30
мл/мин. рекомендуют снижать дозу препарата в 1,5-2 раза. При печеночном пути элиминации иАПФ снижения дозы не требуется. Типичными представителями этой группы препаратов являются
трандолаприл (гоптен) и фозиноприл (фозинорм, моноприл).
У подавляющего большинства больных скорригированная на степень почечной
недостаточности терапия и-АПФ оказывает благоприятное влияние на почечные функции. В наших
наблюдениях у больных со средним уровнем креатинина крови в 1,9 +/- 0,4 мг% (максимально 3,5
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
мг%) через 1-1,5 года лечения и-АПФ мы наблюдали снижение уровня креатининемии
соответственно до 1,7 +/- 0,3 мг% и 1,6 +/- 0,3 мг%.
В настоящее время проведено достаточное количество многоцентровых плацебоконтролируемых исследований по применению и-АПФ у больных с почечной недостаточностью.
Выявлено, что даже на фоне снижения СКФ до 20 мл/мин. лечение больных и-АПФ способно
замедлять прогрессирование почечной недостаточности и отдалять сроки лечения диализом или
трансплантацией почки. Приводятся данные, что при применении и-АПФ у больных с умеренной
почечной недостаточностью длительность додиализного периода увеличивается примерно на 5 лет.
Вместе с тем в нефрологической клинике встречаются ситуации, когда фильтрационная функция
почек поддерживается только за счет адаптационных механизмов, которые проявляются
выраженным спазмом выносящей артериолы. К таким ситуациям относят следующие:
- наличие стеноза почечной артерии обеих почек;
- наличие стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной
почки);
- сочетание почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;
- хроническая почечная недостаточность, длительно леченная диуретиками и с развившейся
гиповолемией.
Назначение в этих случаях и-АПФ с их способностью расслаблять выносящую артериолу может
осложниться ростом креатинина крови, падением клубочковой фильтрации вплоть до развития
острой почечной недостаточности.
В этой связи все вышеперечисленные ситуации являются строгими противопоказаниями для
назначения и-АПФ.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, т.к. их применение во втором и третьем
триместрах приводит к гипотензии плода, порокам его развития и гипотрофии, почечной
недостаточности и в 1/4 случаев - к смерти новорожденных.
Побочные свойства ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ рассматривают как относительно безопасную группу лекарственных
препаратов, обладающих небольшим количеством побочных воздействий.
Среди побочных явлений различают:
- обусловленные блокадой АПФ (гипотония, почечная недостаточность, гиперкалиемия);
- обусловленные механизмом действия - активацией системы простагландинов и кининов
(кашель, ангионевротический отек);
- побочные эффекты с неизвестным механизмом действия (нарушение вкуса, экзантема,
повреждение костного мозга).
Наиболее частыми осложнениями терапии и-АПФ являются кашель и гипотония. Частота
развития кашля, по данным отдельных исследователей, достигает 25-30%. Кашель может возникать
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
на различных сроках лечения препаратом - как на самых ранних, так и спустя 20-24 месяца от начала
терапии. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов.
Основанием для отмены и-АПФ при появлении кашля является значимое ухудшение качества жизни
больного.
Более тяжелым осложнением терапии и-АПФ является развитие гипотонии. В наших
исследованиях гипотония выявлялась в 6,7% случаев. Риск возникновения гипотонии высок у
больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте; при
злокачественной высокорениновой артериальной гипертензии, при реноваскулярной артериальной
гипертензии.
Важным для клиницистов является возможность прогнозирования развития гипотонии в
процессе применения препаратов.
С этой целью оценивают гипотензивный эффект первой малой дозы и-АПФ: 12,5 мг капотена,
2,5 мг эналаприла (ренитека, энапа), 1,25 мг рамиприла (тритаце), 1-2 мг периндоприла
(престариума). Выраженная гипотензивная реакция на эту дозу прогнозирует развитие гипотонии в
ходе длительной терапии препаратом. В случае отсутствия выраженной гипотензивной реакции риск
развития гипотонии при дальнейшем лечении значимо снижается. Механизм развития гипотонии
связывают с выраженной дилатацией вен.
Достаточно частым осложнением лечения ингибиторами АПФ является головная боль и
головокружения, наблюдающиеся, по данным больших статистик, соответственно в 4,8% и 4,6%. Эти
осложнения, как правило, не требуют отмены препарата. Не более чем в 2% случаев отмечают
развитие аллергических реакций - ангионевротического отека, крапивницы.
Таким образом, на основании собственного опыта и обобщенных данных литературы следует
заключить, что ингибиторы АПФ можно рассматривать в качестве препаратов выбора для
профилактики прогрессирования хронических заболеваний почек. Нефропротективный эффект их
определен выраженным гипотензивным действием препаратов, их способностью корригировать
внутрипочечную гемодинамику и снижать протеинурию. Благоприятное воздействие и-АПФ на
функцию почек расширяет показания к использованию этой группы препаратов в нефрологии.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.