Ацетилсалициловая кислота в профилактике сердечно

Лікарю-практику
31
Ацетилсалициловая кислота
в профилактике сердечно-сосудистых
заболеваний.
Современное состояние проблемы
А.В. Бабушкина
Редакция журнала «Український медичний часопис»
От редакции
Публикация подготовлена при поддержке маркетирующей и дистрибьюторской компании «Гледфарм ЛТД»,
входящей в группу компаний «Кусум» (Индия). С 2008 г. на украинском фармацевтическом рынке присутствует
ЛОСПИРИН™ — препарат ацетилсалициловой кислоты (АСК), форма выпуска — таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (1 таблетка содержит 75 мг АСК), производства «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД». Завод
«Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД» сертифицирован на соответствие требованиям Надлежащей производственной
практики Всемирной организации здравоохранения (WHO GMP). В 2008 г. украинская инспекция подтвердила
соответствие завода требованиям WHO GMP.
В этом году в г. Сумы введен в действие новый фармацевтический завод «Кусум Фарм», спроектированный
и построенный в соответствии с современными стандартами и требованиями Европейского Союза (EU GMP).
За счет внедрения современных зарубежных технологий на заводе планируется выпуск препаратов-генериков
с доказанной биоэквивалентностью и оптимальным соотношением цена/качество, что сможет удовлетворить
как профессионалов фармацевтической отрасли, так и потребителей. Приоритетным направлением для компании является сегмент хронических заболеваний, особенно связанных с проблемой старения популяции.
В частности, на предприятии будут выпускать такие кардиологические препараты, как аторвастатин, лосартан,
клопидогрель, ацетилсалициловая кислота в кишечно-растворимой оболочке.
За дополнительной информацией обращайтесь в компанию «Гледфарм ЛТД» по адресу:
02092, Киев, ул. Алма-Атинская, 58
Тел.: (044) 495-82-88
Факс: (044) 495-82-87
E-mail: info@gladpharm.com
http://www.gladpharm.com
http://www.kusumpharm.com
Сердечно-сосудистые заболевания
(ССЗ) уже несколько десятилетий занимают
лидирующее положение в общей структуре
заболеваемости и смертности во всем
мире. По данным Всемирной организации
здравоохранения продолжительность жизни людей в разных странах на 50% определяется заболеваемостью органов крово­
обращения, поэтому вопрос профилактики
этой патологии — один из важнейших в современной медицине. Значимым звеном
профилактики ССЗ является применение
антитромбоцитарных препаратов (Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008; Викторов А.П., 2009). По данным Сотрудничества
исследователей антитромботических
средств (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) (2002) применение антитромбоцитарной терапии возросло, однако значительная
часть пациентов высокого риска все еще
не охвачена. Только около ≤½ пациентов
со стенокардией, заболеваниями периферических сосудов или перенесших инфаркт
миокарда (ИМ) получают антитромбоцитарные препараты, среди пациентов старшей
возрастной группы это количество еще
меньше.
Ацетилсалициловая кислота (АСК),
cинтезированная в 1897 г., по-прежнему
не утратила своего статуса эталонного антитромбоцитарного средства как наиболее
доступный, эффективный, относительно
безопасный препарат. Только в США
>50 млн человек применяют регулярно АСК
для профилактики ССЗ, что составляет
10–20 млрд таблеток ежегодно (Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007; Campbell C.L.
et al., 2007). АСК — одно из самых хорошо
изученных лекарственных средств (ЛС)
(Остроумова О.Д., 2009). Анальгетические
и антипиретические свойства салициловой
кислоты и ее эфиров, содержащихся
во многих высших растениях, были известны еще со времен Гиппократа, применявшего отвар листьев ивы для снятия боли
у детей. Отвар и порошок из коры ивы
с XVII в. использовали в Англии как средство
от лихорадки. Само название кислоты «салициловая» происходит от латинского названия ивы — Salix alba. За последнее столетие из средства для лечения простуды
и лихорадки АСК превратилась в препарат,
занимающий центральное место в терапии
заболеваний сердца и сосудов. Расширение
www.umj.com.ua | УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 4 (72) – VII/VIII 2009
сферы применения АСК связано с фундаментальными исследованиями процессов
коагуляции, тромбообразования, воспаления и их роли в сосудистой патологии.
Влияние АСК на функциональные свойства
тромбоцитов выявлено в 1967 г. (Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007). В настоящее
время убедительные данные около 100 рандомизированных клинических испытаний
(РКИ) свидетельствуют об установленной
эффективности и безопасности АСК в предотвращении ИМ, ишемического инсульта
и смерти от сосудистых заболеваний
и спектр показаний для ее назначения попрежнему расширяется (Остроумова О.Д.,
2004; Patrono C., Rocca B., 2008).
Механизм действия АСК заключается
в необратимом ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ)-1 (в том числе и в тромбоцитах) и в меньшей степени — ЦОГ-2. При этом
происходит угнетение синтеза простагландинов, тромбоксанов (особенно тромбоксана А2, усиливающего агрегацию тромбоцитов и вызывающего выраженную вазоконстрикцию) и простациклинов (обладающих
антиадгезивным свойством). В результате
проявляются три эффекта препарата: анти-
Лікарю-практику
32
тромбоцитарный, анальгезирующий и противовоспалительный. Фармакодинамика
АСК зависит от суточной дозы этого ЛС:
низкие дозы (75–325 мг) вызывают торможение агрегации тромбоцитов; в средних
(1500–2000 мг) АСК оказывает анальгезирующее и жаропонижающее (антипиретическое) действие; в высоких дозах (4000–
6000 мг) проявляется противовоспалительный эффект ЛС. Результаты контролируемых
клинических исследований подтвердили
представление о том, что АСК снижает риск
развития ИМ и ишемических мозговых инсультов именно за счет инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1. Поскольку тромбоциты
лишены ядра, возобновление образования
тромбоксанов возможно только после выхода нового пула тромбоцитов в кровяное
русло. Таким образом непрерывного подавления функции тромбоцитов легко достичь
при применении АСК в низких дозах. Несмотря на то что время полужизни АСК составляет всего около 20 мин, при низких
терапевтических дозах антитромбоцитарный эффект сохраняется в течение 24–48 ч
после приёма одной дозы. Через 7–10 сут
(продолжительность жизни тромбоцита)
после отмены препарата тромбоцитарная
активность полностью восстанавливается
(Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007; Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008; Patrono C.,
Rocca B., 2008; Викторов А.П., 2009).
Суточная доза АСК, рекомендуемая
в настоящее время всеми международными руководствами, превышает в 3–10 раз
минимальное количество ЛС (20–30 мг),
необходимое для полной инактивации
тромбоцитарной ЦОГ-1 при ежедневном
приёме с учетом различий в лекарственной
абсорбции, массе тела, количестве и обороте тромбоцитов среди различных индивиуумов (Patrono C. Rocca B., 2008). Результаты ряда исследований (UK-TIA,
Dutch-TIA, ACE) подтвердили, что минимальная эффективная доза АСК при многих заболеваниях, являющихся показаниями к ее назначению, составляет 75 мг,
причем ее повышение обычно не приводило к росту эффективности (Остроумова О.Д., 2009). По данным метаанализа
Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002)
снижение риска сердечно-сосудистых
осложнений на фоне применения АСК
в дозе 500–1500 мг составило 19%, 160–
325 мг — 26% и в дозе 75–150 мг — 32%.
В то же время на фоне применения АСК
в дозе <75 мг/сут отмечен более низкий
эффект (снижение риска всего на 13%).
Существуют и другие механизмы
действия АСК, которые отличают ее от
других антиагрегантных препаратов
и ­обусловливают благоприятный эффект
при сердечно-сосудистой патологии. Сегодня не вызывает сомнения значительная
роль вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут
вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1.
Таким образом, тромбоциты участвуют
в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, а антитромбоцитарная терапия может соответственно
оказывать влияние на воспалительные
и пролиферативные ответы, обусловленные
сигналами связанных с тромбоцитами
белков. АСК также способствует синтезу
липоксинов — медиаторов, обладающих
противовоспалительной активностью (Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008). АСК
влияет на тромборезистентность эндотелия, повышает толерантность к гипоксии,
оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление выработки тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин
в молекулах фибриногена). Одновременно
АСК способна активировать фибринолиз
через высвобождение активаторов плазминогена и разрыхление волокон фибрина
(Шилов А.М., 2006). Исследованиями также
показана роль АСК в снижении прогрессирования атеросклероза за счет протекции
липопротеинов низкой плотности от оксидативных изменений и нормализации эндотелиальной дисфункции (Awtry E.H.,
Loscalzo J., 2000).
Вариабельность в ответе на АСК была
отмечена около 15 лет назад. АСК- резистентность констатируют при появлении
сердечно-сосудистых осложнений, несмотря на применение препарата, а также
с помощью лабораторных методов, подтверждающих снижение или отсутствие
фармакологического действия АСК. Истинная частота феномена неизвестна,
но полагают, что 10–20% больных с клинически манифестирующими формами атеросклероза частично или полностью нечувствительны к АСК. Однако на сегодня
не существует заверенного стандарта как
для определения резистентности к АСК,
так и для ее преодоления. В качестве возможных механизмов развития резистентности обсуждаются повышенная экспрессия ЦОГ-2 во вновь образовавшихся
тромбоцитах, экстратромбоцитарный
синтез тромбоксана A 2, конкурентные
взаимодействия АСК и других лекарственных средств — прежде всего других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обратимо ингибирующих
ЦОГ. В ряде случаев неуспешность лечения можно объяснить плохой приверженностью пациентов рекомендациям (Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007; Лутай М.І.,
Лисенко А.Ф., 2008; Patrono C., Rocca B.,
2008).
При назначении АСК, как и любого
другого ЛС, следует принимать во внимание вероятность возможных нежелательных эффектов. Наиболее частым осложне­
нием является гастроинтестинальная непереносимость, регистрируемая в 5–40%
случаев (Bassand J.P. et al., 2007). Повышение частоты кровотечений из верхних
отделов желудочно- кишечного тракта обусловлено подавлением агрегации тромбоцитов и нарушением цитопротекции
в слизистой оболочке, регулируемой простагландином H 2. Степень подавления
ЦОГ-1-зависимой цитопротекции зависит
от дозы АСК с максимально выраженным
эффектом при приёме 1300 мг/сут, однако
способность слизистой оболочки желудка
к синтезу простагландинов восстанавли-
вается через несколько часов после приёма препарата. Антитромбоцитарный эффект АСК дозонезависим (по крайней мере
при дозах >30 мг/сут), поэтому снизить
риск развития кровотечений за счет коррекции дозового режима представляется
возможным до определенного предела
(Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007;
Campbell C.L. et al., 2007).
Обсервационные исследования и метаанализы исследований среди пациентов
высокого риска демонстрируют, что длительная терапия АСК в низких дозах ассоциирована с повышением в 2 раза риска
значительных экстракраниальных (в основном желудочно-кишечных) кровотечений.
Однако у пациентов среднего возраста это
соответствует абсолютному увеличению
всего приблизительно на 1–2 серьезных
кровотечения на 1000 пациентов, леченных
в течение 1 года. Таким образом, для
большинства пациентов группы высокого
риска, применяющих АСК в низких дозах,
количество серьезных сосудистых событий, которые можно предотвратить, превалирует над риском «больших» кровотечений при отсутствии факторов, повышающих вероятность их возникновения
(Patrono C., Rocca B., 2008). По определению American College of Gastroenterology
(1998) такими факторами считаются пептическая язва или кровотечение в анамнезе, возраст пациента >60 лет, сопутствующий приём НПВП в высоких дозах, кортикостероидов или антикоагулянтов. Наличие
Helicobacter pylori также является дополнительным фактором риска (Törüner M.,
2007).
Выполненный V.L. Serebruany и соавторами (2005) метаанализ 31 клинических
исследований с участием >192 000 пациентов показал, что терапия АСК в дозе
<100 мг/сут связана с более низким риском кровотечений. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (2002),
польза терапии АСК значительно превышает риск развития желудочно- кишечных
кровотечений, что даёт основание для
применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ (Weisman S.M.,
Graham D.Y., 2002; Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007; Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008).
При контакте со слизистой оболочкой
желудка АСК, аккумулируя и связываясь
с гидрофобными фосфолипидами, оказывает негативное влияние на метаболические процессы, в том числе окислительное
фосфорилирование, приводя к повреждению слизистого барьера (Dammann H.G.
et al., 1999). Одним из способов предотвращения АСК-гастропатии является применение современных лекарственных
форм АСК с кишечно-растворимым покрытием. В обзоре L. Laine (2006) сообщается об отсутствии различий в частоте
возникновения язвенных дефектов слизистой оболочки среди 387 обследованных,
принимавших кишечно-растворимую форму АСК в дозе 81 мг/сут в течение 12 нед
по сравнению с 381 пациентом группы
плацебо (7 и 6% соответственно). J. Walk-
УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 4 (72) – VII/VIII 2009 | www.umj.com.ua
Лікарю-практику
er и соавторы (2007) указывают, что результаты эндоскопического исследования
здоровых волонтеров в 5 РКИ продолжительностью от 5 дней до 3 мес выявили
более низкую частоту возникновения повреждений слизистой оболочки при приёме кишечно-растворимой формы АСК
по сравнению с обычной или формой с буферными добавками (buffered). Н. Nema
и соавторы (2009) провели эндоскопическое обследование 190 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), принимавших АСК в низких дозах. По данным
исследования частота возникновения дефектов слизистой оболочки у пациентов,
принимавших кишечно-растворимые формы АСК, составила 37,6%, тогда как в группе принимавших форму с буферной добавкой данный показатель был выше —
60,7%.
Проведенное A. Van Hecken и соавторами (2002) исследование здоровых волонтеров показало, что ежедневный приём
кишечно-растворимых форм препарата
в низких дозах (81 мг/сут) эффективно
ингибирует синтез тромбоксана и тромбоцитарную агрегацию.
Кроме того, применение АСК
с кишечно-растворимым покрытием
повышает­ вероятность соблюдения комплаенса, поскольку в связи с опасениями
развития побочных эффектов лечение зачастую проводится нерегулярно или прерывается, иногда без ведома врача. Этот
аспект безопасности принимается во внимание гораздо реже (Михайлова И.Е.,
Перепеч Н.Б., 2007). G.G. Biondi–Zoccai
и соавторы (2006), проанализировав последствия несоблюдения режима приёма
АСК при вторичной профилактике ИБС,
до или сразу после баллонной коронарной
ангиопластики, а также прекращения лечения после острого коронарного синдрома (ОКС) или имплантации стентов с лекарственным покрытием у 50 279 пациентов с высоким или средним риском,
выявили статистически значимое повышение в 3 раза риска развития серьезных
кардиальных осложнений. Наиболее тяжелыми были последствия отмены у пациентов с внутрикоронарными стентами.
Существенной является также проблема возможности повышения риска
внутричерепных геморрагий при назначении антитромбоцитарных препаратов.
Однако абсолютный риск подобных осложнений для АСК в дозе >75 мг/сут составляет <1 на 1000 пациенто-лет лечения, то
есть достаточно низкий. Нет также доказательств дозозависимого возрастания риска развития внутричерепных кровоизлияний при применении АСК в обычных
терапев­тических дозах (Лутай М.І., Лисенко А.Ф., 2008).
Antithrombotic Trialists’ Collaboration
в 2009 г. опубликован метаанализ эффективности длительной терапии АСК в отношении снижения риска серьезных сосудистых событий (ИМ, инсульт или смерть от
сосудистых заболеваний) и значительных
кровотечений в 6 исследованиях по первичной профилактике (включавших 95 000 пациентов группы низкого риска) и 16 —
33
по вторичной (включавших 17 000 пациентов группы высокого риска). Результаты
показали, что применение АСК для первичной профилактики способствует пропорциональному снижению риска развития
серьезных сосудистых событий на 12%,
главным образом за счет снижения почти
на 1/ 5 риска нефатального ИМ (0,18%
по сравнению с 0,23% в год; р<0,0001).
Снижение риска было примерно одинаковым независимо от величины 5-летнего
риска ИБС. Приём АСК практически не оказал влияния на частоту возникновения инсульта (0,20% по сравнению с 0,21% в год,
р=0,4; в том числе частота геморрагического инсульта составила 0,04% по сравнению
с 0,03%; р=0,05). Не выявлено различий для
смертности от сосудистых причин (0,19%
в год) по сравнению с группой контроля.
Частота возникновения «больших» желу­
дочно-кишечных и экстракраниальных
кровотечений при приёме АСК составила
0,10% по сравнению с 0,007% группы контроля (р<0,0001). При этом факторами
риска кровотечений были установленные
факторы риска ИБС. Таким образом, применение АСК для первичной профилактики
должно основываться на индивидуальной
основе оценки ишемического риска и риска
кровотечений.
В исследованиях по вторичной профилактике назначение АСК привело к значительному абсолютному снижению частоты
серьезных сосудистых событий (6,7% по
сравнению с 8,2% в год; р<0,0001) при незначительном повышении частоты развития
геморрагического инсульта, но выраженном
снижении на 22% количества общих инсультов (2,08% по сравнению с 2,54%; р=0,002 )
и на 20% коронарных событий (4,3% по сравнению с 5,3% в год; р<0,0001). Не отмечалось различий по принадлежности к полу
в пропорциональном снижении частоты
серьезных сосудистых событий при применении АСК как в целях первичной, так
и вторичной профилактики.
В методических рекомендациях Рабочей группы по проблемам атеросклероза
и хронических форм ИБС Ассоциации кардиологов Украины (2008) подчеркивается,
что для большинства пациентов со стабильной стенокардией в Украине фармакотерапия остается альтернативой инвазивным вмешательствам, направленным
на реваскуляризацию миокарда. Причем
согласно результатам исследования
MASS-II фармакотерапия сопровождается
меньшим количеством осложнений,
по крайней мере на протяжении 1-го года
наблюдений по сравнению с хирургическими методами лечения. Применение антитромбоцитарной терапии предупреждает
развитие тромботических осложнений
и является обязательным для всех больных
со стабильной стенокардией при отсутствии противопоказаний. АСК остается
препаратом выбора для большинства пациентов с ИБС. Позитивный терапевтический эффект АСК и относительно низкий
риск вызванных им побочных реакций на сегодня хорошо задокументированы. В РКИ
доказано безусловное преимущество АСК
по сравнению с плацебо у больных со ста-
www.umj.com.ua | УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 4 (72) – VII/VIII 2009
бильной стенокардией. Так, результаты
шведского исследования SAPAT свидетельствуют о снижении под влиянием АСК (суточная доза — 75 мг) частоты ИМ и внезапной смерти на 34% (р=0,003).
Оптимальными антитромботическими
дозами АСК считаются 75–150 мг/сут. Превышение или занижение указанных доз
может влиять на активность АСК, как это
установлено в исследовании CURE у пациентов с ОКС. Невысокие дозы АСК (≤100 мг)
оказались более эффективными с точки
зрения снижения риска сердечно-сосуди­
стых осложнений по сравнению с дозами
≥200 мг. С другой стороны, в исследовании USPHS в небольшой подгруппе больных со стенокардией существенное снижение частоты нефатального ИМ наблюдалось при применении АСК по 325 мг/сут.
Однако контролируемых сравнительных
исследований по применению АСК в разных дозах на данный момент недостаточно
(Лутай М.І., Лисенко А.Ф., 2008).
Применение АСК в терапии нестабильной стенокардии и ИМ без элевации сегмента ST стало общепризнанным
с конца 80-х годов ХХ ст. Как известно,
у пациентов с нестабильной стенокардией
тромбоциты находятся в активированном
состоянии и регулярно высвобождаются
вазоактивные медиаторы. Именно поэтому
эффект АСК у данной категории пациентов
выражен даже в большей степени, чем
у пациентов со стабильной стенокардией
(Остроумова О.Д., 2009). Согласно заключению экспертов ESC (European Society of
Cardiology — Европейское кардиологическое общество) (2007) после эпизода нестабильной стенокардии или перенесённого ИМ (без элевации сегмента ST) необходимо продолжать приём АСК
длительное время в дозе 75–150 мг 1 раз
в сутки, поскольку при этом достигается
отдалённый положительный профилактический эффект. В качестве стартовой дозы
для обеспечения быстрого антитромбоцитарного эффекта рекомендуется применение АСК в дозе 160–325 мг/сут (Bassand J.P. et al. 2007; Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008).
У больных ИМ с элевацией сегмента
ST эффективность АСК впервые изучена
в плацебо-контролируемом РКИ ISIS-2
(1988), показавшем, что терапия АСК, продолжавшаяся в течение 5 нед, снижала
сердечно- сосудистую смертность на 23%.
При этом риск развития серьёзных кровотечений, в том числе геморрагических
инсультов, не повышался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, снижавшее смертность на 42%
по сравнению с группой плацебо (Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008)
В рекомендациях АСС/АНА (American
College of Cardiology — Американская коллегия кардиологов/American Heart Association — Американская кардиологическая
ассоциация) (2007) на основании ре­
зультатов исследований COMMIT/CCS-2
и CLARITY-TIMI 28 указывается необходимость в дополнение к приёму АСК у больных с ИМ и элевацией сегмента ST пер­
орального применения 75 мг клопидогре-
Лікарю-практику
34
ла * ежедневно, вне зависимости от того,
проводится ли реперфузионная терапия
или нет (уровень доказательности A)
(Antman E.M. et al., 2008).
Назначение АСК является абсолютно
необходимым после операций коронарного шунтирования для предотвращения
тромбоза шунтов. Терапия начинается
(или возобновляется) после операции как
можно раньше и проводится неопределенно
долго в соответствии со стратегией вторичной профилактики у пациентов с ИБС. В настоящее время стандартным лечением после стентирования коронарных артерий
является комбинация АСК и клопидогрела.
Результаты РКИ FANTASTIC и PCI-CURE показали, что длительное (в течение 1 года)
комбинированное лечение АСК и клопидогрелом приводит к дополнительному снижению риска коронарных осложнений у пациентов, перенесших перкутанные вмешательства. В настоящее время исследуется
целесообразность продления комбинированного лечения на большие сроки. После
прекращения комбинированной антиагрегантной терапии приём АСК в дозах, рекомендованных для проведения вторичной
профилактики (75–150 мг), следует продолжать (Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007).
В качестве первичной профилактики
ишемического инсульта АНА (2006) рекомендует приём АСК пациентам группы
высокого риска (10-летний риск сердечнососудистых событий — 6–10%) (класс доказательности І, уровень А). АСК не рекомендуется в качестве первичной профилактики инсульта у мужчин (ІІІ, А), однако
может быть полезным для предотвращения инсультов у женщин (ІІа, В) (Mosca L.,
2008).
На сегодня эффективность и безопасность АСК у пациентов с острым инсультом не вызывают сомнений. Крупные
плацебо-контролируемые РКИ IST и CAST,
включившие в общей сложности
>40 000 больных в первые 48 ч от момента
появления неврологической симптоматики,
показали, что применение АСК (в дозе
300 и 160 мг соответственно) в течение
1 мес предотвращало возникновение повторного ишемического инсульта и других
серьёзных сосудистых событий в среднем
у 9 из 1000 пролеченных больных, в том
числе 4 нефатальных инсультов и 5 смертей
от сердечно-сосудистых причин и ещё у 10
из 1000 пролеченных больных было достигнуто полное исчезновение неврологической
симптоматики (Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., 2008; Остроумова О.Д., 2009).
С 1990 г. резко увеличилось количество данных относительно пользы от применения АСК для вторичной профилактики у пациентов с инсультом и/
или транзиторными ишемическими
атаками (ТИА) в анамнезе. Большая польза АСК у пациентов с нарушенным крово­
снабжением головного мозга обусловлена
тем, что это состояние сопровождается
гиперактивностью тромбоцитов. Именно
* Международное непатентованное название
(International Nonproprietary Name/INN), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения [прим. ред.].
поэтому у пациентов с повышенным риском, обусловленным предшествующими
ТИА или инсультом, применение АСК значительно снижает частоту возникновения
ТИА, а также фатальных и нефатальных
инсультов. Это положение особенно актуально для женщин пожилого возраста,
пациентов с повышенным артериальным
давлением и курильщиков. При этом у
больных, которые на момент развития
у них инсульта уже в течение некоторого
времени принимали АСК, в 2 раза больше
шансов на выживание. Таким образом, АСК
способна также смягчать течение инсультов (Остроумова О.Д., 2009). Анализ результов метаанализа исследований IST,
CAST и MAST-I показал, что применение
АСК в дозе 160–300 мг/сут, начатое в течение 48 ч от появления симптомов ишемического инсульта и продолженное
на протяжении 2–4 нед, снижает риск развития повторного инсульта на 23%
(O’Donnell M.J. et al., 2008).
Обновленное в 2008 г. руководство
по профилактике инсультов AHA/ASA
(American Stroke Association — Американская ассоциация по проблеме инсульта)
отмечает, что масштабное исследование
CHARISMA не выявило достоверных пре­
имуществ стратегии комбинирования
клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК даже в низких дозах, в первую очередь — для первичной профилактики у лиц с факторами риска (без клинически манифестного атеротромбоза). Хотя
до проведения этого исследования считалось, что в популяции пациентов с высоким
кардиоваскулярным риском целесообразна длительная первичная профилактика
с помощью двойной антитромбоцитарной
терапии. Такое мнение опиралось на результаты ряда крупных клинических исследований, в частности CURE (2001).
Исследования ESPS-2 и ESPRIТ показали целесообразность добавления дипиридамола замедленного высвобождения
к АСК у пациентов с некардио­эм­боли­
ческим ишемическим инсультом
(Adams R.J. et al., 2008).
Мерцательная аритмия является
основной причиной тромбоэмболических
осложнений и одной из основных причин
инсульта у лиц пожилого возраста. Мета­
анализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration
4 РКИ у 2770 пациентов с мерцательной
аритмией показал, что применение АСК
у этой категории пациентов приводит к снижению риска серьезных сердечно- сосудистых событий на 24%. Имеются данные
о том, что у больных с постоянной формой
мерцательной аритмии назначение АСК
в дозе 75 мг/сут приводит к снижению риска
ишемического инсульта на 18%, при повышении дозы АСК до 325 мг/сут риск снижается на 44%. В Великобритании 36% пациентов с мерцательной аритмией постоянно
получают АСК (Остроумова О.Д., 2009).
В рекомендациях АССР (American College of Chest Physicians — Американская
коллегия врачей-специалистов по заболеваниям органов грудной клетки) (2008) пациентам с фибрилляцией предсердий
в возрасте ≤75 лет без факторов риска
рекомендована длительная терапия АСК
в дозе 75–325 мг/сут. У пациентов группы
умеренного риска с фибрилляцией предсердий при наличии одного из таких факторов риска, как возраст >75 лет, артериальная гипертензия или сахарный диабет
в анамнезе, умеренная или выраженная
систолическая дисфункция левого желудочка и/или сердечная недостаточность,
АСК назначают в качестве альтернативы
варфарину (І, В) (Singer D.E. et al., 2008)
В публикациях последних лет активно
обсуждаются возможные различия
в клинических эффектах АСК у мужчин
и женщин (Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б.,
2007). Метаанализ 6 проспективных РКИ
с участием 95 456 пациентов, принимавших АСК для первичной профилактики,
показал статистически значимое снижение
частоты сердечно- сосудистых событий
у женщин и мужчин (12 и 14% соответственно). Однако у мужчин отмечали снижение на 32% риска развития ИМ, при отсутствии эффективности в профилактике
инсульта. У женщин же приём АСК привёл
к снижению риска развития инсульта на
17%, в том числе ишемического — на 24%,
без достоверного влияния на риск ИМ
(Berger J.S. et al., 2006). По мнению авторов метаанализа одним из объяснений
этих результатов являются различия в метаболизме АСК — существуют данные
о более низком фармакологическом эффекте АСК у женщин, резистентность к АСК
также отмечают чаще у женщин. Кроме
того, известно, что риск ССЗ у женщин
отсрочен на ≥10 лет по сравнению с мужчинами, а частота инсультов у женщин
выше по сравнению с мужчинами, у которых, напротив, чаще развивается ИМ —
по данным Women’s Health Study отношение частоты инсульта к ИМ у женщин
в группе плацебо составляло 1,4:1, тогда
как у мужчин этого же возраста, участвовавших в Physician’s Health Study, соотношение было 0,4:1 (Mosca L., 2008).
Недавно проведенное исследование
J.P. Greving и соавторов (2008) показало,
что экономическая эффективность АСК
в первичной профилактике ССЗ также различается согласно полу, возрасту и исход­
ному уровню риска развития ССЗ. Так,
приём АСК был экономически целесообразен у мужчин в возрасте 55–65 лет с умеренным сердечно- с осудистым риском
и 75 лет независимо от группы риска. Данный эффект отмечен у женщин в возрасте
65 лет с высоким риском и 75 лет с умеренным сердечно- сосудистым риском.
Таким образом, на сегодня АСК является эффективным антитромбоцитарным
препаратом для вторичной и первичной
профилактики ССЗ. АСК показана всем
больным с сердечно- сосудистыми осложнениями в анамнезе. Для первичной профилактики АСК показана лицам с высоким
сердечно- сосудистым риском. У мужчин
профилактическая эффективность АСК
касается в основном снижения риска развития ИМ, тогда как у женщин при более
низкой эффективности АСК приводит
к снижению риска развития инсульта (Приходько В.Ю., 2009).
УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 4 (72) – VII/VIII 2009 | www.umj.com.ua
Лікарю-практику
Литература
Викторов А.П. (2009) Ацетилсалициловая
кислота. Рациональная фармакотерапия, 2(11)
(http://rpt.health-ua.com/article/1214.html).
Лутай М.І., Лисенко А.Ф. (2008) Медикаментозне лікування стабільної стенокардії. Методичні рекомендації Робочої групи з проблем
атеросклерозу та хронічних форм ІХС Асоціації
кардіологів України. Київ, 62 с.
Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б. (2007) Ацетилсалициловая кислота: сфера клинического
применения и доказательства эффективности.
РМЖ, 15(22): 1602–1608.
Остроумова О.Д. (2009) Применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики инсульта. Consilium Medicum, 11(2): 16–22.
Приходько В.Ю. (2009) Место ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике.
Здоров’я України, 3/1: 5–6.
Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. (2008) Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус
на ацетилсалициловую кислоту. Трудный пациент,11(6): 5–10.
Шилов А.М. (2006) Вторичная профилактика инфаркта миокарда. Трудный пациент, 8: 60–
64.
Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al.
( 2008) Обновление рекомендаций AHA/ASA
по профилактике инсульта у пациентов с инсультом
и транзиторной ишемической атакой в анамнезе.
Укр. мед. часопис, 3(65): 37–38 (http://www.umj.
com.ua/archive/65/pdf/641_rus.pdf).
Antithrombotic Trialists'(ATT) Collaboration
(2009) Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis
of individual participant data from randomised trials.
Lancet, 373(9678): 1849–1860 (http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pu
bmedid=19482214).
Antithrombotic Trialists’ Collaboration
(2002) Collaborative meta-analysis of randomised
trials of antiplatelet therapy for prevention of death,
myocardial infarction, and stroke in high risk patients.
BMJ, 324(7329): 71–86 (http://www.pubmedcentral.
nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid
=11786451).
Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W.
et al. (2008) 2007 Focused Update of the ACC/AHA
guidelines for the management of patients with
ST-elevation myocardial infarction: a report of the
35
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of
Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New
Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines
for the Management of Patients With ST-Elevation
Myocardial Infarction, Writing the Management of
Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,
Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee.
Circulation, 117(2): 296–329.
Awtry E.H., Loscalzo J. (2000) Aspirin. Circulation, 101;1206–1218.
Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D.
et al.; The Task Forse for the Diagnosis and Treatment of non–ST–segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of
Cardiology (2007) Guidelines for the diagnostic and
treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur. Heart J., 28(13):1598–1660.
Berger J.S., Roncaglioni M.C., Avanzini F.
et al. (2006) Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: a sexspecific meta-analysis of randomized controlled trials.
JAMA, 295(3): 306–313.
Biondi–Zoccai G.G.,. Lotrionte M, Agostoni P., et al. (2006) A systematic review and metaanalysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease. Eur. Heart. J., 27: 2667–2674.
Campbell C.L., Smyth S., Montalescot G.
et al. (2007) Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review. JAMA.,
297(18): 2018–2024.
Dammann H.G., Burkhardt F., Wolf N. (1999)
Enteric coating of aspirin significantly decreases
gastroduodenal mucosal lesions. Aliment. Pharmacol. Ther., 13(8): 1109–1114.Greving J.P., Buskens E.,
Koffijberg H., Algra A. (2008) Cost-effectiveness of
aspirin treatment in the primary prevention of cardiovascular disease events in subgroups based on age,
gender, and varying cardiovascular risk. Circulation,
117: 2875–2883.
Fourth Joint Task Force of European Society
of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice
(constituted by representatives of nine societies
and by invited experts) (2007) European guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J., 28(19): 2375–2414 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/28/19/2375).
Laine L. (2006) Review article: gastrointestinal
bleeding with low-dose aspirin — what’s the risk?
Aliment. Pharmacol. Ther., 24(6): 897–908.
Mosca L. (2008) Aspirin chemoprevention: one
size does not fit all. Circulation, 117: 2844–2846.
Nema H., Kato M., Katsurada T. et al. (2009)
Investigation of gastric and duodenal mucosal defects
caused by low-dose aspirin in patients with ischemic
heart disease. J. Clin. Gastroenterol., 43(2): 130–
132.
O’Donnell M.J., Hankey G.J., Eikelbo­
om J.W. (2008) Antiplatelet Therapy for Secondary
Prevention of Noncardioembolic Ischemic
Stroke: A Critical Review. Stroke, 39: 1638–1646.
Patrono C., Rocca B. (2008) Aspirin: promise
and resistance in the new millennium Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol., 28: 25–32.
Serebruany V.L. , Steinhubl S.R., Berger P.B.
et al. (2005) Analysis of risk of bleeding complications
after different doses of aspirin in 192,036 patients
enrolled in 31 randomized controlled trials. Am. J.
Cardiol., 95: 1218–1222.
Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al.
(2008) Antithrombotic therapy in atrial fibrillation.
American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition).
Chest, 133: 546–592.
Törüner M. (2007) Aspirin and gastrointestinal
toxicity. Anadolu Kardiyol. Derg., 7(Suppl 2): 27–30.
Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al.; The
Task Force on the management of ST-segment
elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (2008) Management
of acute myocardial infarction in patients presenting
with persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J.,
29(23): 2909–2945.
Van Hecken A., Juliano M.L., Depré M. et al.
(2002) Effects of enteric-coated, low-dose aspirin on
parameters of platelet function. Aliment. Pharmacol.
Ther., 16(9): 1683–1688.
Walker J., Robinson J., Stewart J., Jacob S.
(2007) Does enteric-coated aspirin result in a lower
incidence of gastrointestinal complications compared
to normal aspirin? Interact. Cardio.Vasc. Thorac.
Surg., 6: 519–522.
Weisman S.M., Graham D.Y. (2002) Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the
secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch. Intern. Med., 162: 2197–
2202.
❑
Реферативна інформація
Фармкомпании выступают против
сравнительного исследования ЛС
По материалам www.bloomberg.com
Как сообщило 17 апреля информагентство «Bloomberg»,
фармацевтические компании проводят активное лоббирование,
нацеленное на то, чтобы удержать американское правительство
от проведения сравнительного исследования лекарственных
средств (ЛС) как возможного способа ограничения затрат
на здравоохранение. Правительство США ассигновало
1,1 млрд дол. на проведение исследования по сравнению эффективности лечения различными препаратами.
Планируется, что недавно сформированный Федеральный
координационный совет по сравнительному исследованию
эффективности (Federal Coordinating Council for Comparative
Effectiveness Research) закончит работу над своим первым отчетом для американских законодателей 30 июня, включая рекомендации, по которым будет проводиться исследование
препаратов. Немного ранее федеральное правительство исключило стоимость лекарственных средств в качестве одного
из критериев этого исследования. По словам Джейн Хорвас
www.umj.com.ua | УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 4 (72) – VII/VIII 2009
(Jane Horvath), представителя компании «Merck&Co.», фармацевтические компании обеспокоены тем, что результаты этого
сравнительного исследования повлияют на то, стоимость терапии какими препаратами будет покрываться, а какими нет.
Как отметил лоббист Тони Коэльо (Tony Coelho), представляющий группу «Partnership to Improve Patient Care» Ассоциации
исследователей и производителей фармацевтической продукции США (Pharmaceutical Research and Manufacturers of
America — PhRMA), нет ничего плохого в исследовании,
определяющем, что плохо, а что хорошо, однако все пациенты
обладают разными конституциональными особенностями
и поэтому по-разному реагируют на различные препараты.
Билли Таузин (Billy Tauzin), президент PhRMA, подчеркнул, что
исследование лишь покажет лучшие препараты для среднестатистического пациента, однако вполне возможно, что
у какого-то конкретного больного этот признанный лучшим
препарат не «работает». К тому же сейчас медицинская наука
по генетическому коду позволяет определить в точности, какой
именно препарат будет наиболее эффективным для того
или иного пациента, заметил он.