Русина Елена Ивановна (размещена 22.01.2015).
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И РЕПРОДУКТОЛОГИИ ИМЕНИ Д.О. ОТТА» На правах рукописи РУСИНА Елена Ивановна СМЕШАННОЕ И СОЧЕТАННОЕ С ПРОЛАПСОМ ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ У ЖЕНЩИН: ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ 14.01.01 – акушерство и гинекология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Беженарь Виталий Федорович Санкт–Петербург –2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………… 5 ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………….. 7 ГЛАВА 1. СМЕШАННОЕ НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ У ЖЕНЩИН. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………... 18 1.1 Классификация недержания мочи…………………………... 18 1.2 Эпидемиология недержания мочи у женщин…………….. 18 1.3 Этиология и патогенез смешанного недержания мочи у женщин………………………………………………………………. 20 1.4 Факторы риска недержания мочи у женщин………………. 26 1.5 Диагностика недержания мочи у женщин………………….. 36 1.5.1 Клиническое обследование женщин с недержанием мочи…………………………………………………………………... 36 1.5.2 Инструментальные исследования при недержании мочи у женщин…………………………………………………………….. 1.5.3 УЗИ в диагностике недержания мочи у женщин……….. 38 38 1.5.4 Методы комплексного уродинамического исследования в диагностике недержания мочи у женщин………………………… 1.6 Лечение недержания мочи у женщин……………………….. 39 44 1.6.1 Методы консервативного лечения недержания мочи у женщин………………………………………………………………. 44 1.6.2 Методы хирургического лечения недержания мочи у женщин……………………………………………………………….. 53 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ………………………………... 60 2.1 Дизайн исследования……………………………………… 60 2.3 Методы клинико-лабораторного обследования………….. 63 2.3.1 Методы уродинамического обследования…………… 71 2.4 Методы генетического исследования…………………… 79 3 2.5 Методы лечения пациенток с недержанием мочи……… 86 2.6 Методы статистической обработки данных…………….. 89 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН СО СМЕШАННЫМ И СТРЕССОВЫМ НЕДЕРЖАНИЕМ МОЧИ……………………………………………... 90 3.1 Клиническая характеристика женщин со смешанным и стрессовым недержанием мочи………………………......................... 90 3.2 Результаты клинико-лабораторного обследования женщин при смешанном и стрессовом недержании мочи………….. 99 3.2.1. Результаты КУДИ у больных со смешанным и стрессовым недержанием мочи ……………………………………… 102 3.2.2 Результаты изучения клинико-анамнестических признаков и фенотипических особенностей ДСТ у больных с ПТО и стрессовым недержанием мочи ………………………………… 111 3.2.3 Результаты генетического обследования больных с ПТО и стрессовым недержанием мочи …………………………… 3.3. Результаты лечения больных с НМ……………………… 114 132 3.3.1. Оценка эффективности консервативной терапии больных со смешанным недержанием мочи ……………………….. 132 3.3.2.Оценка эффективности консервативной терапии больных стрессовым недержанием мочи. ………………………... 136 3.3.3. Оценка эффективности оперативного лечения у больных со смешанным и стрессовым недержанием мочи………... 138 3.4. Анализ причин рецидивов при хирургическом лечении недержания мочи у женщин………………………………………... 146 ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫЯВЛЕНИЯ «СКРЫТОГО» НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У КЛИНИЧЕСКИ КОНТИНЕНТНЫХ ЖЕНЩИН С ПТО…………………………….... 158 4.1. Клиническая характеристика женщин с ПТО, удерживающих мочу………………………………………………... 4.2. Результаты клинико-лабораторного обследования женщин с 158 161 4 ПТО, удерживающих мочу…………………………… 4.3. Результаты КУДИ женщин с ПТО, удерживающих мочу…………………………………………………………………... 163 4.4.Оценка эффективности оперативного лечения континентных женщин с ПТО……………………………………. 166 ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ...... 174 ВЫВОДЫ……………………………………………………………. 219 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………….. 223 СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ……………………. 226 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. ГБ — гипертоническая болезнь ГД—гиперактивность детрузора ГАМП— гиперактивный мочевой пузырь ДСД — детрузорно-сфинктерная диссинергия ДСТ — дисплазия соединительной ткани ИМТ — индекс массы тела КУДИ — комплексное уродинамическое исследование КТД— коэффициент трасмиссии давления МГТ — менопаузальная гормональная терапия НДСТ– недифференцированная дисплазия соединительной ткани НМ — недержание мочи НУ— нестабильность уретры ПТО — пролапс тазовых органов ПЦР — полимеразная цепная реакция СД — сахарный диабет СНМ — стрессовое недержание мочи СТ — соединительная ткань ТМТД– тренировка мышц тазового дна УЗИ — ультразвуковое исследование ФДУ — функциональная длина уретры ЭКГ — электрокардиограмма ЭМГ (EMG) — электромиография ЭМС – экстракорпоральная магнитная стимуляция ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс GST M1— глютатион-S-трансфераза М1 GST T1 — глютатион-S-трансфераза Т1 ICS — Международное общество по диагностике и лечению недержания мочи LOX — лизилоксидаза 6 ММРs — матриксные металлопротеиназы NAT2 — N-ацетилтрансфераза 2 PAI1 — ингибитор активатора плазминогена Pabd — внутрибрюшинное давление Pdet — детрузорное давление POPQ — система количественной оценки пролапса тазовых органов (ICS, 1996 г.) Pura — давление в уретре Pura clos — запирательное давление в уретре Pves — давление в мочевом пузыре Qflow, Qura — скорость потока мочи TIMP – тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ UB-VAS— визуально-аналоговая шкала оценки степени дискомфорта из-за симптомов URP— давление обратного сопротивления уретры 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Недержание мочи у женщин – это заболевание, которое приносит пациенткам физические и моральные страдания, снижает трудоспособность, сексуальную активность, влияет на качество жизни, приводит к серьезной социальной дезадаптации [106, 223, 391, 424, 429, 458]. Недержание мочи у женщин приобретает в последние годы все большую актуальность. Важность данной проблемы обусловлена увеличением заболеваемости, несмотря на успехи в лечении и профилактике. Во Франции распространенность недержания мочи у женщин составляла в 1998 г. примерно 10% [138], а в 2008 уже 44% [368]. В России также отмечается увеличение количества пациенток с недержанием мочи. Доля женщин, обращавшихся к урологу и получавших лечение в связи с недержанием мочи, в первой половине 90 х годов ХХ века составляла в структуре заболеваемости 10-12%, во второй половине - 16-19%, а в начале нашего века - уже 21% [68,69]. Распространенность недержания мочи среди женщин в США и Европе составляет 12-55 % [92, 283, 303, 338, 367, 397]. В нашей стране по результатам последних эпидемиологических исследований этот показатель составляет 9% у женщин до 35 лет, увеличиваясь до 36% после 55 лет [9], у городских женщин - 38,6 % [71]. У женщин репродуктивного возраста преобладает стрессовое недержание мочи, у женщин старше 50 лет превалирует смешанный тип заболевания [9]. Увеличение частоты недержания мочи с возрастом обусловлено, увеличением частоты сопутствующих заболеваний, которые в совокупности определяют факторы риска. С увеличением общей продолжительности жизни в мире возрастает и общее количество женщин, страдающих данной патологией. Так, по данным Международной Консультации по недержанию мочи (ICI) в 2008 году 346 млн (8%) женщин в мире имели недержание мочи: стрессовое – 136 млн (3%), ургентное – 49 млн (1%),смешанное – 53 млн (1%) и другие типы 108 млн (3%). По прогнозу к 2018 г. количество 8 женщин, страдающих недержанием мочи, составит 421 млн (9%) [238]. В связи с предполагаемым ростом количества таких пациенток, прогнозируется значительный рост расходов на лечение [384]. Также, в последние годы наблюдается значительный рост числа пациенток, страдающих пролапсом тазовых органов (ПТО). Ежегодно в мире делается более 400 000 операций по реконструкции тазового дна, почти половина из них в США. В России до 15% гинекологических операций выполняются по поводу ПТО [22], 30% пациенток – это женщины репродуктивного возраста [80]. Проблема нарушения мочеиспускания и недержания мочи у больных с ПТО очень важна. Часто именно эти жалобы заставляют пациенток прибегать к оперативному лечению. Однако, известно, что оперативное лечение ПТО не всегда приводит к исчезновению расстройств мочеиспускания, а в ряде случаев эти симптомы усугубляются или после операции возникают новые [123, 312, 423]. У части больных с ПТО, удерживающих мочу, сдавление или перегиб уретры маскировать недостаточность ее замыкательного аппарата. могут После оперативного лечения пролапса у 19-30% пациенток клинически выявляется так называемое «скрытое» недержание мочи [177, 312, 399, 423]. Также длительная инфравезикальная обструкция может приводить к гиперактивности детрузора (ГД) [396]. Прогнозировать проявление скрытого недержания мочи, исчезновение или сохранение ГД больных с ПТО после операции у достаточно сложно [100, 386, 399]. исследования, направленные на Актуальны своевременное выявление характера уродинамических нарушений у больных ПТО, так как без учета этого фактора, решения вопроса о симультанной операции по коррекции НМ, назначения терапии существенно ухудшаются функциональные результаты хирургического лечения. ПТО и стрессовое недержание мочи у женщин - заболевания, в развитии которых важную роль играет патология анатомических структур тазового дна. Среди причин, влияющих на состояние тазовой диафрагмы, 9 наиболее часто выделяют повреждение или денервацию мышц и фасций тазового дна во время беременности и родов, гормональный дефицит в постменопаузе. Однако, традиционное представление о травме тазового дна как основной причине его несостоятельности не объясняет развитие ПТО и стрессового НМ у молодых и нерожавших женщин. Для понимания механизмов развития и прогрессирования глубокого данной патологии актуально изучение врожденных особенностей строения соединительной ткани. Вариабельность дефектов, кодирующих биосинтез и деградацию коллагена и других компонентов межклеточного вещества соединительной ткани, ведут к выраженной гетерогенности проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Исследование клинических маркеров ДСТ, а также полиморфизма генов, ассоциированных с этой патологией, является актуальной задачей для выявления групп риска и выбора метода лечения сочетанного с ПТО недержания мочи. Использование синтетических материалов при оперативном лечении стрессового недержания мочи значительно результаты улучшает [38, 360]. Однако, внедрение в малоинвазивных отдаленные широкую практику слинговых технологий, применяемых без углубленного предоперационного обследования, установки точного соответственно, адекватного лечения ведет к возрастанию диагноза и, количества неэффективных операций и, в ряде случаев, к усугублению страдания пациенток. В клинической практике особенно трудны для диагностики и лечения смешанные формы заболевания, включающие в себя анатомические нарушения в сочетании с так называемыми нейромышечными дисфункциями мочевого пузыря и уретры: гиперактивностью детрузора, нестабильностью уретры, детрузорно-сфинктерной диссинергией и другими. Трудности диагностики заключаются в том, что различные формы заболевания могут проявляться сходной клинической симптоматикой. Так, симптом «недержание мочи при напряжении» может быть следствием органической патологии уретры и ее фиксирующего аппарата, а также 10 проявлением функциональных нарушений - образования цисто-уретральной воронки при напряжении детрузора. В ряде случаев имеет место стрессиндуцированная гиперактивность детрузора, «маскировка» симптомов [74, 78]. Большинство исследователей согласны, что внедрение в медицинскую практику современных методов обследования (комбинированное уродинамическое исследование (КУДИ), УЗИ с трехмерной реконструкцией сфинктера уретры) позволяет комплексно оценить функцию мочеиспускания [64,65, 67, 74, 78, 86, 399]. По данным И.А. Аполихиной (2006) расхождение анамнестического, клинического и уродинамического диагнозов достигает 18% при стрессовом, 42% - при императивном и 30% при смешанном недержании мочи [9]. При этом в отечественной и зарубежной литературе постоянно дискутируются вопросы о низкой диагностической значимости отдельных показателей КУДИ [41,67,71, 208, 445]. Так, гиперактивность детрузора у части пациентов не проявляется в момент выполнения цистометрии, а возникает лишь при движении или перемене положения тела. Именно в таких случаях у больных со сложными нарушениями мочеиспускания, при несоответствии клинической картины и полученных данных стандартного КУДИ необходима разработка углубленных алгоритмов уродинамического исследования с применением широкого спектра возможных методов. Точная диагностика, выбор метода консервативного лечения в зависимости от типа выявленных нейромышечных дисфункций, а также проведение адекватной хирургической коррекции недержания мочи и сопутствующего ПТО с использованием современных синтетических имплантов – важные проблемы, которые требуют решения и диктуют необходимость исследований в этом направлении. Цель исследования. На основании комплексного изучения патогенетических механизмов и клинических особенностей смешанного и сочетанного с пролапсом тазовых 11 органов недержания мочи мероприятий, у женщин направленных на научно обосновать концепцию совершенствование диагностики и повышение эффективности лечения данной патологии. Задачи исследования: 1. Определить клинико-анамнестические факторы риска смешанного недержания мочи у женщин, а также оценить частоту сочетания смешанного и стрессового недержания мочи с пролапсом тазовых органов. 2. Изучить варианты нейромышечных дисфункций мочевого пузыря, уретры и уточнить диагностическое значение амбулаторного уродинамического мониторинга у больных с жалобами на смешанное и стрессовое недержание мочи. 3. выявления Оценить роль комплексного уродинамического исследования для «скрытого» недержания мочи, нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры в предоперационном обследовании клинически континентных женщин с пролапсом тазовых органов. 4. Определить сочетание клинико-анамнестических признаков и фенотипических особенностей дисплазии соединительной ткани у больных с сочетанием стрессового недержания мочи и пролапса тазовых органов, а также провести клинико-генеалогическое обследование данных больных для уточнения диагноза наследственной дисплазии соединительной ткани. 5. Изучить полиморфизм генов NAT2, GST Т1, GST М1, ММР1, ММP3, PAI1 при сочетании стрессового недержания мочи с пролапсом тазовых органов. 6. Определить эффективность комплексной консервативной терапии (медикаментозной, электростимуляции мышц тазового дна) при различных вариантах нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры при смешанном и стрессовом недержании мочи. 7. Изучить эффективность, ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения при смешанном и стрессовом НМ в зависимости от объема предоперационного обследования и тактики лечения. 12 Провести анализ причин 8. рецидивов после проведенного оперативного лечения недержания мочи у женщин. Разработать эффективные алгоритмы диагностики и лечения 9. женщин со смешанным и сочетанным с пролапсом тазовых органов недержанием мочи. Научная новизна. Впервые изучены клинико-анамнестические факторы риска смешанного недержания мочи в сравнении со стрессовым недержанием мочи у женщин. Разработана методологическая основа применения оптимального комплекса диагностических мероприятий при смешанном и сочетанном с ПТО недержании мочи у женщин. Впервые последовательно охарактеризованы варианты нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры и их частота у больных с жалобами на смешанное и стрессовое недержание мочи. Обосновано использование комплекса методик уродинамического исследования уродинамического мониторинга в алгоритме раннего и уточняющего с применением амбулаторного диагноза вариантов недержания мочи у женщин. Впервые проведены оценка клинико-анамнестических признаков, фенотипических особенностей, а также генеалогический анализ у больных с сочетанием стрессового недержания мочи и пролапса тазовых органов, что подтвердило наследственный характер недифференцированной дисплазии соединительной ткани в семьях больных с данной патологией. Впервые выполнено комплексное изучение сочетания стрессового недержания мочи и пролапса тазовых органов у женщин с позиции конституциональнодетерминированного патогенеза, обусловленного фактором ферментов метаболизма соединительной ткани. активности Впервые изучены особенности полиморфизма генов NAT2, GST Т1, GST М1, ММР1, ММP3, PAI1, определяющих активность ферментов метаболизма соединительной ткани и второй фазы системы детоксикации у пациенток со стрессовым 13 недержанием мочи и пролапсом тазовых органов и показана значимость полиморфизма данных генов в патогенезе заболевания. Установлено, что пролапс тазовых органов и стрессовое недержание мочи являются полигенными, мультифакториальными заболеваниями, со сходными генетическими факторами риска. Впервые оценены результаты применения различных методов консервативной терапии при выявлении нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры в недержания мочи у лечении женщин. смешанного Обосновано и стрессового применение вариантов консервативного и оперативного лечения при смешанном и сочетанном с ПТО недержании мочи у женщин. На основании изучения частоты послеоперационных уретры, нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и анализа рецидивов недержания мочи, субъективной оценки эффективности проведенной терапии пациентками доказана необходимость комплексного обследования и этапного лечения при смешанном и сочетанном с пролапсом тазовых органов недержании мочи у женщин. Практическая значимость. Уточнена эпидемиологическая структура вариантов нейромышечных дисфункций у женщин с жалобами на смешанное и стрессовое недержание мочи. Определен адекватный спектр уродинамических исследований необходимый для эффективного выявления нейромышечных дисфункции мочевого пузыря и уретры у пациенток, планирующих оперативное лечение недержания мочи. Разработаны алгоритмы диагностики у пациенток с жалобами на смешанное и сочетанное с пролапсом тазовых органов недержание мочи, которые позволили оптимизировать лечебную тактику на основании дифференцированного подхода к больным с различными вариантами нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры. Определены новые клинико-лабораторные показатели скрининга женщин групп риска по развитию сочетанного с пролапсом тазовых органов 14 недержания мочи на основании оценки полиморфизма генов, определяющих активность ферментов соединительной ткани. Проведена оценка эффективности различных вариантов медикаментозной и физиотерапии при смешанном и стрессовом НМ. Определены показания и разработаны методики консервативного и оперативного лечения на основе малоинвазивных инновационных технологий при смешанном и сочетанном с пролапсом тазовых органов недержании мочи у женщин. Проанализированы причины рецидивов после оперативного лечения недержания мочи у женщин. Разработанная тактика диагностики и лечения позволила получить значительный экономический эффект, так как патогенетическая консервативная терапия нейромышечных дисфункций, выявление у части больных противопоказаний к оперативному лечению (детрузорно- сфинктерная диссинергия, выраженная гипотония детрузора с повышенным количеством остаточной мочи) позволили избежать неоправданных оперативных вмешательств у 55,9% пациенток с жалобами на смешанное НМ. Разработан алгоритм обследования и лечения континентных женщин с пролапсом тазовых органов, позволяющий выявить «скрытое» недержание мочи и улучшить отдаленные функциональные результаты оперативного лечения при пролапсе тазовых органов у женщин. Личный вклад автора в работу. Автором самостоятельно проведен подбор пациенток, включенных в исследование, комплексное обследование: сбор анамнеза, клиническое обследование, выполнение всех уродинамических исследований, лабораторных данных, выполнена анализ часть оперативных вмешательств. Автором лично проведена систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных, сформулированы алгоритмы обследования и лечения больных. выводы, предложены 15 Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на V Всероссийской конференции "Расстройства мочеиспускания у женщин" (2006, Москва); I-VII международных научных конгрессах "Оперативная гинекология – новые технологии" (2005, 2006, 2007, 2009, 2011, 2012, 2014 СПб); международном конгрессе «Дисфункции тазового дна женщин» (2008, Москва); научно-практической конференции «Особенности ургентных состояний у геронтологических больных» (2008, Москва); XXII ежегодной конференции по урогинекологии Венского Университета (2012, Вена); VIII междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (2013, СПб); совещании экспертов «Синтетические импланты в тазовой хирургии» (2013, Москва); научно-практической конференции «Современные технологии акушерства и гинекологии в решении проблем демографической безопасности» (2014, Калининград); 43-й и 44-й Ежегодных научных конференцях Международного общества по диагностике и лечению недержания мочи (ICS) (2013, Барселона; 2014, Рио-де-Жанейро); 23-м Европейском конгрессе по акушерству и гинекологии (2014, Глазго). Полученные результаты внедрены в клиническую практику отделения гинекологии с операционным блоком, научно-поликлинического отдела, лаборатории физиологии и пренатальной диагностики патофизиологии врожденных и плода, лаборатории наследственных болезней ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», отделения гинекологии клиники ПСПМГУ им. И.П. Павлова. Основные научно-практические положения диссертации используются в учебном процессе студентов, аспирантов, а также при проведении выездных школ и на научно-практических конференциях в регионах в Санкт-Петербурге и Северо-Западном регионе РФ. По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, в том числе - 13 печатных работ в рецензируемых научных журналах и изданиях, 3 16 методических рекомендаций для практических врачей. Подана заявка на патент «Способ прогнозирования необходимости симультанной слинговой операции при планировании хирургического лечении пролапса тазовых органов у женщин, удерживающих мочу» № 2014107060 от 25.02.2014 (дата приоритета). Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы и иллюстрирована 58 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных лиц и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель содержит 458 источника литературы, из которых 91 отечественных и 367 иностранных авторов. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Комплексное обследование, включающее КУДИ с применением урофлоуметрии, цистометрии наполнения и опорожнения с ЭМГ, стресспрофилометрии, динамической профилометрии, уродинамического мониторинга позволяет варианты нейромышечных амбулаторного оптимально диагностировать дисфункций мочевого пузыря и уретры при смешанном и сочетанном с пролапсом тазовых органов недержании мочи у женщин. Результаты КУДИ влияют на выбор тактики лечения больных, данных определение показаний и противопоказаний к оперативному лечению. 2. Результаты клинико-генеалогического обследования больных с сочетанием стрессового недержания мочи и пролапса тазовых органов позволяют рассматривать данную патологию как проявление наследственной недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Полученные данные анализа полиморфизма генов NAT2, GST Т1, GST М1, ММР1, ММР3, PAI1 подтверждают гипотезу о роли наследственной 17 патологии в этиологии и патогенезе стрессового недержания мочи и пролапса тазовых органов. Наличие «неблагоприятных» генотипов изученных генов является фактором риска развития данной патологии. 3. Патогенетическая консервативная терапия нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры при смешанном недержании мочи у женщин, отбор пациенток для оперативного лечения приводят к значительному снижению количества дисфункций в раннем и отдаленном послеоперационном периоде, рецидивов недержания мочи и повышению удовлетворенности больных лечением. 4. Комбинированное лечение женщин со смешанным и сочетанным с пролапсом тазовых органов недержанием мочи при использовании на этапе хирургической коррекции синтетических имплантов, высокоэффективным методом помощи при данной патологии. является 18 ГЛАВА 1. СМЕШАННОЕ НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ У ЖЕНЩИН. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Классификация недержания мочи Согласно определению Комитета по стандартизации международного общества по диагностике и лечению недержания мочи (ICS), недержание мочи (НМ) - состояние, характеризующееся непроизвольным подтеканием мочи, которое является социальной или гигиенической проблемой для пациента и может быть объективно продемонстрировано. ICS рассматривает ниженазванные формы недержания мочи, основываясь на клинических проявлениях заболевания [112,401]. Ургентное (императивное) недержание мочи - непроизвольная утечка мочи, возникающая сразу после внезапного резкого (императивного) позыва к мочеиспусканию. Стрессовое недержание мочи - недержание мочи при напряжении (НМПН) - непроизвольная утечка мочи в результате повышения внутрибрюшного давления при напряжении, чиханье, кашле, беге, прыжках. Смешанное недержание мочи - непроизвольная утечка мочи вместе с внезапным резким позывом, а также вследствие усилия, напряжения, чиханья или кашля. Постоянное недержание мочи - это жалоба на постоянное подтекание мочи. Энурез — любая непроизвольная потеря мочи. Другие типы недержания мочи - могут возникать в различных ситуациях, например, при половом акте, беременности, приеме диуретиков. 1.2. Эпидемиология недержания мочи у женщин Данные о распространенности НМ у женщин в мире различны в зависимости от региона. По данным G. Aggazotti распространённость 19 недержания мочи в США составила 37%, в континентальной Европе - 26%, Англии - 29%, странах восточного региона (Сингапур, Пакистан, Тунис) 20% [341]. S. Hunskaar и соавт. провели анализ результатов 15 эпидемиологических исследований во всем мире, посвященных НМ у женщин, и установили, что доля стрессового НМ составляет 49%, ургентного - 21% и смешанного - 29% [201]. Соотношение доли различных видов НМ в структуре заболеваемости также имеет индивидуальные региональные особенности. Так Y.S. Hannestad и соавт. провели крупнейшее исследование EPINCONT среди норвежских женщин с НМ старше 20 лет и выявили стрессовое НМ в 52% случаев, ургентное - в 37% случаев и смешанное - в 11% случаев [92]. Lasserre A. et al. опросили 2183 французских женщины, симптомы НМ были отмечены у 26,8%. На долю стрессового недержания приходилось 45,2%, смешанного- 42,1%, ургентного-10,9%, ситуационное НМ выявлено у 2%. [429]. В Чехии частота заболеваемости смешанным НМ составляет от 10 до 15% от всех случаев НМ [200]. В Азиатских странах на долю смешанного НМ приходится 63,8%, стрессового — 13,1%, ургентного 23,1% [201]. Azuma R., Murakami К. установили, что в Японии стрессовое НМ встречается у 19,3% женщин, смешанное - у 7,8%, ургентное - у 4,2% [340]. В Китае обнаружено 30,9% женщин, страдающих НМ. Причем каждое третье НМ – смешанное [388]. Эпидемиологические исследования НМ в нашей стране разноречивы. Так, по данным А.Д., Каприна и соавт. [37], НМ выявлено у 0,5-2,3% опрошенных женщин. Д.Ю. Пушкарь [71] и 0.Б. Лоран [49] сообщают, что распространенность, симптомов НМ среди женщин России составляет 38,6%. При этом, лишь 4% женщин обращаются за помощью к специалисту, причём большинство к терапевту или гинекологу. Согласно данным И.А. Аполихиной, которая опросила 4336 женщин, распространенность НМ составляет 30%, стрессовое НМ является преобладающим (78,3%), ургентное и смешанное НМ встречаются реже - соответственно в 8% и 13,7% случаев [9]. 20 Необходимо отметить, что данные о распространенности смешанного НМ, основанные на опросах пациенток, значительно изменяются после уточняющих обследований [9, 281,282]. Суммируя данные литературы, можно заключить, что смешанное НМ распространенное среди женщин заболевание. Несмотря на то, что в общей структуре НМ преобладает стрессовое НМ, смешанное НМ является патологией, сопоставимой по частоте встречаемости с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, язва желудка и двенадцатиперстной кишки [9]. 1.3.Этиология и патогенез смешанного недержания мочи у женщин Рассматривая патогенез смешанного НМ, необходимо затрагивать патогенез ургентного и стрессового компонента. Чаще всего ургентное НМ — одно из проявлений гиперактивного детрузора. Наряду с ургентным НМ другими проявлениями ГД, входящими гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), мочеиспускание (чаще раз сутки), 8 в в клинический являются императивные синдром учащённое позывы к мочеиспусканию, ноктурия. При этом ургентное НМ встречается не у всех пациенток с данной патологией и является крайней формой указанных расстройств. В настоящее время имеются две основные гипотезы развития ГД. Она бывает вследствие нейрогенных причин и идиопатической, когда не установлена нейрогенная патология, а также вследствие их комбинации [70]. Функция детрузора зависит от взаимодействия в качестве единого целого центральной и периферической нервной системы, имеющей отношение к нижним мочевым путям. Согласно нейрогенной теории вызываться снижением ингибиторного влияния со ГД может стороны ЦНС, реорганизацией спинальной рефлекторной дуги, повышением афферентной активности или повышением чувствительности к эфферентной стимуляции 21 детрузора. В результате происходит активация постганглионарных нейронов детрузора. [238] Нейрогенные причины — результат супрасакральных и супраспинальных повреждений. В зависимости от уровня поражения нервной системы причины и комбинация клинических симптомов нарушения функции мочевого пузыря будут различны. В результате изменений выше уровня моста мозга (острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, опухоли и травмы головного мозга, болезнь Паркинсона) развивается ГД, связанная с уменьшением церебрального торможения микционного рефлекса [172, 169]. Координация функции между детрузором и наружным уретральным, как правило, сфинктером не страдает. При спинальных поражениях (грыжа межпозвоночного диска, спондилез, рассеянный склероз, травма спинного мозга) развивается гиперактивность детрузора с детрузорно-сфинктерной диссинергией [441]. Высокий риск острой задержки мочи у таких больных возникает вследствие того, что нарушается координация между мочевым пузырем и наружным уретральным сфинктером [172]. Также возможны различные нарушений с изменениями сочетания указанных чувствительности мочевого пузыря: гипосенсорность, гиперсенсорность. A.F. Brading в 1997 году предложил миогенную теорию. Он полагает, что основой развития ГД является изменение свойств гладких мышц. Частичная денервация мочевого пузыря приводит к повышению возбудимости гладкомышечных клеток детрузора и снижению сцепления между ними. Вследствие этого спонтанное сокращение какого-либо активного миоцита будет бесконтрольно распространяться, приведя в итоге к сокращению всего детрузора. В данном случае активация постганглионарных нейронов (холинергических или пуринергических) происходит во время наполнения мочевого пузыря. Природа пускового момента для спонтанного локального сокращения окончательно не ясна. Ишемия стенки мочевого пузыря вызывает морфологические изменения детрузора и уротелия. [131,190]. Оценка кровообращения в стенке мочевого пузыря при реоцистоцервикографии показала изменение амплитуды 22 систолической волны, которое коррелирует со степенью тяжести ГАМП. [18, 20, 21]. Воспалительные изменения стенки мочевого пузыря при рецидивирующих циститах также считают причиной идиопатической ГД [61]. Локальное освобождение тахикинина и других пептидов из сенсорных нервных окончаний мочевого пузыря во время цистита вызывает не только болевые ощущения, но и другие биологические эффекты, такие, как сокращение гладких мышц мочевого пузыря, облегчение нервной передачи и повышение проницаемости сосудов [266]. При иммуногистохимическом анализе экспрессии CD117 в клетках воспалительного инфильтрата стромы стенки мочевого пузыря обнаружена высокая концентрация этого маркера у пациентов с ГАМП и хроническим циститом. Это подтверждает теорию о том, что именно эти клетки за счет пейсмейкерной функции обеспечивают спонтанную миогенную активность окружающих их гладкомышечных клеток и приводят к их гипертрофии [59]. Наиболее значимые теории развития стрессового НМ, созданные во второй половине двадцатого века - «трансмиссионная» теория G.Enhorning [199], теория «влагалищного гамака» J.De Lancey [173], «интегральная теория» P.Petros, U.Ulmsten [326,327], «синтетическая патофизиологическая теория» Савицкий Г.А. и соавт. [76,78,85]. Мочевой пузырь и уретра образуют единую морфофункциональную систему. Мышца мочевого пузыря (детрузор) формирует внутренний продольный слой мускулатуры мочеиспускательного канала. Собственный сфинктер уретры состоит из поперечнополосатых мышечных волокон, идущих в круговом направлении. Сфинктер уретры связан с mm. levatores ani и iliococcygeus и расположен между верхней и нижней фасциями мочеполовой диафрагмы. Схема мышечно-фасциальных структур женской уретры представлена на рисунке 1. Акт мочеиспускания является результатом взаимодействия нескольких составляющих. Сокращение внутренних продольных гладкомышечных пучков детрузора и уретры при наполнении мочевого пузыря ведет к ее 23 укорочению, расширению просвета и снижению сопротивления на уровне уретровезикального сегмента (функциональная цистоуретральная воронка). Рисунок 1 — Схема мышечно-фасциальных структур женской уретры (Савицкий Г. А. и соавт., 2011). I — продольный срединный срез уретры: а — pars fixata, b — pars subfixata, c — pars mobile.1 — внутреннее отверстие уретры, 2 — внутренний продольный гладкомышечный слой уретры, 3 — циркулярный гладкомышечный слой уретры, 4 — наружный поперечнополосатый циркулярный мышечный слой уретры, 5 — наружное отверстие уретры. 6 — система полуциркулярных поперечнополосатых мышечных волокон, входящих в системы компрессора уретры, уретровагинального сфинктера, глубокой поперечной мышцы промежности, 7 — зона пубоуретральной связки, 8 — опорная часть пубоуретральной связки, 9 — пубовезикальная фасция. II — Поперечный срез d — зоны наружной уретры, e — зоны средней уретры, g — зоны проксимальной части внутренней уретры. Произвольное расслабление мышц тазового дна сопровождается опусканием шейки мочевого пузыря, что служит стимулом к сокращению детрузора и началу мочеиспускания. В норме шейка мочевого пузыря и расположены внутри внутрибрюшного брюшной давления проксимальный отдел уретры полости, ведет к и внезапное синхронному повышение возрастанию 24 внутриуретрального внутрипузырное. давления, Удержание которое мочи в этом случае обеспечивается превышает взаимодействием уретральных и экстрауретральных факторов, правильным анатомическим положением внутренних половых органов. В процессе удержания мочи задействованы многие механизмы: наряду с адекватным функционированием центральной нервной системы и нормальным состоянием стенки мочевого пузыря, необходима также анатомическая и функциональная интеграция уретры и шейки мочевого пузыря. Удержание мочи как в состоянии покоя, так и при напряжении осуществляется взаимодействием трех механизмов: 1. Сопротивление в покое замыкательного механизма мочевого пузыря и уретры, которое обеспечивают: полноценное состояние уротелия и наличие слизи в просвете уретры; эластичность соединительной ткани уретры; сохраненный тонус гладкой мускулатуры уретральной стенки полноценная васкуляризация уретры. 2. Стабильность уретральной анатомической поддержки, включающей мышцы тазового дна и мочеполовую диафрагму, которые обеспечивают определенное положение мочевого пузыря и сохраняют неподвижность пузырно-уретрального сегмента. 3. Адекватная иннервация всех перечисленных компонентов. Причины нарушения механизма трансмиссии повышенного внутрибрюшного давления на уретру и возникновения симптома недержания мочи могут быть органическими и функциональными. Органическая недостаточность - выход проксимальной уретры из зоны гидродинамической защиты, ее смещение вниз и кнаружи к входу во влагалище в результате патологии соединительнотканной и мышечной систем ее поддержки. Причинами данной патологии могут быть: 1.Врождённая недостаточность соединительной ткани, способствующая патологической дислокации уретры и шейки мочевого 25 пузыря. 2.Гормонозависимые дистрофии запирательного и поддерживающего аппарата уретры и мочевого пузыря, способствующие развитию их недостаточности 3.Травматические повреждения запирательного и поддерживающего аппарата уретры и мочевого пузыря а) родовая травма б) ятрогенная травма (оперативные вмешательства на стенке влагалища, уретре, промежности и т.д.) Функциональные нарушения - ложный выход проксимальной уретры из зоны гидродинамической защиты, при отсутствии ее патологического смещения книзу и кнаружи, но вследствие образования цистоуретральной воронки (везикализации уретры). Образование цистоуретральной воронки, сопровождающееся снижением тонуса гладкомышечного и поперечнополосатого сфинктеров уретры возможно как при ощущаемых, так и неощущаемых больной сокращениях детрузора при его гиперактивности. Также образование цистоуретральной воронки может быть связано с неконтролируемым больной расслаблением в основном поперечнополосатого сфинктера уретры, мышц урогенитальной диафрагмы и промежности, сопровождающееся резким снижением внутриуретрального давления при так называемой нестабильности уретры. Таким образом, симптом «НМ при напряжении» - это внешнее проявление различных по патогенезу болезненных состояний. Например, кашель является симптомом разных лёгочных заболеваний - трахеита, ларингита, бронхита, пневмонии, плеврита, туберкулёза. Очень важно понимать, что «истинное» стрессовое НМ, при котором успешно выполняется оперативная коррекция, это непроизвольная потеря мочи, сопровождающаяся увеличением интравезикального давления над максимальным уретральным при отсутствии нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры, способных привести к трансмиссионным 26 нарушениям. Смешанное НМ является одной из наиболее трудных и неоднозначных проблем диагностики НМ, создающих наибольшие сложности дифференциального диагноза, выбора метода лечения. Существующие подходы не всегда позволяют достоверно определить причины нарушений и иногда клинические условия «ставят в тупик» лечащего врача [13,31,72,76,77,78]. Симптом «НМ при напряжении» нейромышечных дисфункциях может возникать при функциональных мочевого пузыря и уретры: ГД, нестабильности уретры. Пациентки предъявляют и ургентные и стрессовые жалобы, что соответствует клиническому диагнозу смешанного НМ. В ряде случаев функциональные нарушения детрузора и уретры сочетаются с анатомическими изменениями уретры и ее поддерживающих структур, которые нуждаются в оперативной коррекции. Исходя из вышесказанного, можно понять, что смешанное НМ это не простая сумма функциональных и анатомических нарушений, а сложный полипатогенетический патологический процесс, требующий в каждом отдельном случае полной патофизиологической расшифровки. 1.4. Факторы риска недержания мочи у женщин В зависимости от особенностей патогенеза НМ изучены различные факторы риска данной патологии. Классификация факторов риска (по Bump R.C. ,1997). Предрасполагающие факторы: пол больного генетический фактор расовый фактор культурологические особенности неврологический недержания мочи: 27 анатомический состояние соединительной ткани (коллагеновый статус) Провоцирующие факторы: роды хирургические вмешательства повреждение тазовых нервов или мышц радиация Способствующие факторы расстройства кишечника раздражающая диета уровень активности повышенный вес больного менопауза инфекции прием медикаментов легочный статус психический статус Факторы декомпенсации: возраст больного Фактор наследственной предрасположенности к развитию НМ отмечен современными исследователями. Так, по данным Аполихиной И. 39 % женщин с НМ имеют близких родственников с данной патологией. [9]. Известно о наследственной детерминированности ургентного НМ [336]. Wennberg A.L. и соавт. обследовали в Швеции 25 364 близнецов и обнаружили высокую вероятность развития ургентного НМ, поллакиурии, ноктурии одновременно у обеих сестер или братьев [214]. Данные 28 современных исследований позволяют полагать, что врожденные особенности строения соединительной ткани (СТ) играют важную роль в этиологии стрессового НМ и ПТО у женщин, являясь следствием системной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [65,80]. В то же время эндогенные патогенетические механизмы декомпенсации эластических свойств тканей тазового дна изучены не полностью. В основе данной патологии могут лежать генетические дефекты, ведущие к снижению активности ферментов, принимающих участие в катаболизме белков СТ. Известно, что подверженность человека различным заболеваниям может определяться так называемыми «генами предрасположенности» [14]. В ряде исследований показано, что полиморфизм генов ферментов, определяющих синтез коллагена, FBLN5, кальцийсвязывающего белка F7, ферментов деградации коллагена, в частности семейства металлопротеиназ, ассоциирован с риском развития ПТО и СНМ [1, 8,19,27, 81, 91,111,154,155, 215,272,316, 376]. Установлено, что полиморфизм гена COL3A1 2209G>A (rs 180 0255) является ревалентным фактором развития ПТО. В Нидерландах он выявлен у 13% женщин с ПТО и у 3% женщин в группе сравнения [154]. При исследовании популяции китайцев в Тайване получены аналогичные данные [155]. В недавнем метаанализе зарубежных исследований по данной теме показано, что полиморфизм гена COL1A1 (rs1800012) ассоциирован с ПТО (OR,1.3; 95% CI, 1.0-1.7; n = 838) и стрессовым НМ (OR,2.1; 95% CI, 1.4-3.2; n =190) [376]. Согласно данным Ящук А.Г., имеются достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов Alu -/- и VNTR гена COL3A1, а также частот аллелей и генотипов Fokl гена рецептора витамина «D» между здоровыми женщинами и больными проласом гениталий. Генотипы локуса Alu -/- и VNTR*2*2 гена коллагена 3 типа, аллель VDR* F и генотип VDR* F*F гена рецептора витамина «D» являются генетическими маркерами ПТО у женщин [91]. По данным Камоевой С.В. гаплотип, состоящий из рисковых аллелей 29 rs12586948(A) – rs2018736(C) – rs12589592(G) – rs2474028(T) гена FBLN5 при частоте встречаемости 16.12% ассоциирован с риском развития ПТО у женщин с повреждениями мягких родовых путей в анамнезе (P = 0.0079, OR=3.51, 95% ДИ: 1.40-8.78) [81]. Согласно современным представлениям, одними из основных ферментов биосинтеза СТ являются лизилоксидаза и N-ацетилтрансфераза. N-ацетилтрансфераза (NAT) — фермент, катализирующий реакцию переноса ацетильной группы с молекулы ацетилкоэнзима на аминогруппы различных субстратов. Это приводит к образованию полярных ацетильных конъюгатов. В структуре межклеточного матрикса СТ NAT осуществляет ацетилирование углеводных компонентов (D-галактозамина и D-глюкозамина) [50]. Существует 2 типа NAT — N-ацетилтрансферазa 1 и N-ацетилтрансферазa 2 (NAT2), гены которых картированы в области 8p21,3-p23,1 [115]. Гены экспрессируются во многих тканях и особенно активно в клетках печени. Известно, что NAT2 имеет как прямое, так и опосредованное значение для метаболизма СТ. В условиях низкой активности фермента изменяются состав и пространственная структура протеин-полисахаридных комплексов, а также их взаимосвязь неметаболизированные с волокнами субстраты NAT2 СТ. С другой способны стороны, блокировать медьзависимую лизилоксидазу — фермент, основной функцией которого является стабилизация структуры коллагена и эластина в СТ [263]. Активность NAT2 фермента генетически детерминирована, наследуется по аутосомно-доминантному типу и определяется наличием частого полиморфизма в гене NAT2, изменяющего функциональную активность белка. Носители аллеля N в гомо- или гетерозиготном состоянии являются «быстрыми ацетиляторами» [290]. Имеются данные о том, что «медленные ацетиляторы» преобладают среди больных с ПТО [27]. Известно, что структурно и/или функционально неполноценные компоненты СТ при ее дисплазии в большей степени, чем здоровые ткани, подвержены воздействию оксидативного стресса [62]. Можно предполагать, 30 что особенности ферментных систем, участвующих в процессах инактивации свободных радикалов вовлечены в патогенез ПТО и СНМ. Глутатион-Sтрансферазы (GSTs) — семейство многофункциональных ферментов II фазы системы детоксикации. Ферменты катализируют присоединение глутатиона, основного клеточного антиоксиданта, к электрофильному центру ряда органических веществ, что приводит к образованию менее токсичных гидрофильных соединений. Кроме того, являются GSTs важным компонентом глутатион-зависимого звена антиоксидантной системы. GSTs связывают глютатион со свободными радикалами и ксенобиотиками, повреждающими мембранные структуры клеток [44]. Результатом гомозиготной делеции в генах GSTs является отсутствие соответствующих белковых продуктов, что определяет повышенную индивидуальную чувствительность к воздействиям факторов внешней среды и эндогенных факторов. В частности, полиморфизм генов семейства GSTs определяет подверженность клеток к патологическому перекисному окислению мембранных липидов в условиях оксидативного стресса. Возможно, что повреждение клеток СТ способно приводить к нарушению клеточноматриксного взаимодействия и, соответственно, к декомпенсации механических свойств СТ [216]. В клиническом плане наибольший интерес представляет полиморфизм 2 классов семейства GSTs: mu (GST M1) и theta (GST T1). Гены GST М1 и GST Т1 картированы соответственно на хромосомах 1p13.3 и 22q11.23 [14]. Дегтяревой Ю.А показано, что наличие сочетанных «нулевых» генотипов GSTs способствует прогрессированию ПТО и повышает вероятность развития ПТО тяжелой степени приблизительно в 13 раз (OR=12,95 CI: 1,45-115,26) [27]. Матриксные металлопротеиназы (ММРs) - протеолитические ферменты (эндопептидазы), участвующие в деструкции и ремоделировании СТ [444]. Функция MMPs связана с обменом белков соединительно-тканного матрикса. MMPs принадлежит важная роль регуляторов гомеостаза экстрацеллюлярного матрикса СТ при в поддержании физиологических 31 состояниях, таких как заживление ран, и при патологических процессах, таких как воспаление, ревматоидный артрит, метастазирование, разрушение хряща, формирование аневризмы миокарда [117,370]. Роль MMPs в развитии патологических процессов связана с ослаблением межклеточного матрикса (при кардиомиопатии, аневризме аорты) или разрушением соединительной ткани (при артритах, язвенной болезни, злокачественных опухолях) [273]. Существуют иммуногистохимические данные, указывающие на важную роль дисбаланса MMPs, а также тканевых ингибиторов MMPs (TIMP-1) в развитии патологии тазового дна [349]. Изучено, что регуляция активности MMPs осуществляется на нескольких уровнях (ядерный, клеточный, тканевой). На сегодняшний день описаны только некоторые звенья физиологических и патологических процессов с участием MMPs, а также некоторые аспекты регуляции их активности [142]. TIMP-1 играет роль в регуляции активных форм MMPs, блокируя активацию энзима [256]. В последнее время появляются сообщения об ассоциации генетически- детерминированной активности ферментов семейства TIMP-1, в частности ММР1, с патогенезом ПТО и стрессовым НМ [118,443]. Матриксная металлопротеиназа-1 (ММР1) — коллагеназа-1, синтезируемая фибробластами СТ и моноцитами. ММР1 является одним из ферментов, осуществляющих первый этап катаболизма интерстициального коллагена I, II и III типов [444]. Стоит отметить, что коллагеновые волокна в структурах поддерживающего аппарата органов малого таза в основном образованы коллагеном I и III типов [349]. Полиморфизм в гене ММР1 — инсерция гуанина (G) в положении 1607 — определяет наличие двух аллелей гена: 1G (содержащий в своем составе один остаток гуанин в положении 1607) и 2G (содержащий последовательность из 2 остатков гуанина). Результатом мутации в гене ММР1 является повышенное образование соответствующего фермента. Матриксная металлопротеиназа-3 (MMP3), также называемая стромелизином-1, катализирует деградацию многих компонентов СТ, 32 включая протеогликаны, линк-белок, коллаген типов II, IV, IX и XI, ламинин и фибронектин. MMP3 может также влиять на деградацию экстрацеллюлярного матрикса через активацию проколлагеназы. Помимо участия в физиологических процессах (тканевое ремоделирование), ММР-3 является важным маркером активности патологических процессов (ревматоидный артрит, рак молочной железы) [271, 117, 273]. Полиморфный вариант гена MMP3 (-1171 5А>6А) представляет собой инсерционноделеционный полиморфизм, который изменяет сайт связывания транскрипционного фактора NFκB, что влияет на экспрессию гена ММР3. Аллель 5A повышает ассоциирован экспрессию данного гена, тогда как 6А аллель с более низкой активностью промотора и соответственно низкой экспрессией гена [444]. Белок PAI1 (ингибитор активатора плазминогена) относится к семейству «серпинов». Его основная функция заключается в быстрой инактивации тканевого активатора плазминогена [229]. Хорошо изученным к настоящему времени является 4G/5G полиморфизм в – 675 положении от стартовой точки промотора гена PAI1. В результате делеции/инсерции образует повтор из 4 или 5 оснований гуанина и соответственно, 3 варианта генотипов - 5G/5G, 5G/4G и 4G/4G. В опытах на культуре клеток было показано, что промотор, содержащий 4G последовательность, может связываться только с энхансером, что увеличивает синтез PAI1. В то же время при наличии 5G последовательности, промотор связывается как с энхансером, так и супрессором, что обуславливает снижение скорости транскрипции при 5G/5G генотипе и соответственно более низкий уровень активности PAI1 [374]. Известно, что плазмин непосредственно активирует про-ММР-1,-3-9,-10,-13. PAI1 препятствует превращению плазминогена в плазмин и, следовательно, противодействует данному пути активации ММРs, замедляя деградацию CT. Изучение полиморфизмов генов ферментов СТ важно для понимания патогенеза ПТО и стрессового НМ, позволяет выявлять группы риска по 33 развитию данной патологии, прогнозировать клиническое течение заболевания, а также оптимизировать методы профилактики и оперативного лечения. ПТО влияет на возникновение и степень тяжести ургентного компонента при смешанном НМ. Частота сочетания ПТО со смешанным НМ достигает 73-75,1% [64,65,275]. Вероятность развития смешанного НМ при пролапсе гениталий по данным китайских исследователей возрастает на 7% [388]. Исследователи, изучавшие влияние электростимуляции мышц тазового дна на изменение степени выраженности ГАМП предполагают, что афферентные нервные импульсы от мышц тазового дна принимают участие в торможении сократительной активности детрузора во время фазы наполнения. Соответственно, ослабление мышц тазового дна приводит к снижению подавления спонтанной активности мочевого пузыря [308,362]. После хирургической коррекции пролапса симптомы ГАМП исчезают примерно у двух третей пациентов [359]. Высокая частота и значительная выраженность всех форм НМ связана с большим значением индекса массы тела (ожирением), гиподинамией и снижением общего тонуса организма [249, 305, 306, 356]. Ожирение андроидного типа (окружность талии у женщин более 80 см) Zhu L. и соавт. отмечают как серьезный фактор риска смешанного НМ [388]. Индекс массы тела более 30 ассоциирован с риском ургентного и смешанного недержания у женщин [398]. Установлено, что уменьшение массы тела путем сбалансированной диеты значительно снижает выраженность симптомов ургентного и смешанного НМ у женщин [368, 448]. По данным И. А. Аполихиной частота встречаемости смешанного НМ в 2 с половиной раза выше у пациенток, страдающих сахарным диабетом, чем у женщин без данного заболевания. Возможно, это связано с проявлениями нейропатии на фоне сахарного диабета [9]. Связи между диабетом и ургентным или смешанным НМ, а также со степенью тяжести НМ достаточно зависимы от возраста, ИМТ, родов в анамнезе и курения 34 [175]. Danforth К. и соавт., не обнаружили влияния сахарного диабета 2 типа на частоту стрессового НМ [413]. Роды через естественные родовые пути являются одним из ведущих факторов риска НМ. У рожавших женщин НМ встречается в 2,7 раза чаще, чем у нерожавших, однако не обнаружено прямой зависимости между распространенностью НМ и количеством родов, кесаревым сечением [9]. Известно, что первые симптомы НМ появляются во время беременности. Возможно, это связано с трофическими нарушениями органов малого таза в результате сдавления беременной маткой [425]. Есть данные о влиянии тазовой нейропатии вследствие затяжных естественных родов на развитие стрессового и ургентного НМ [209,356, 442, 428]. W. Zhang и соавт. показали, что фактором риска развития ГАМП и ургентного НМ являются более 2 родов в анамнезе, эпизиотомия и большая масса новорожденного [339]. Parazzini F. и соавт., обследовав 1062 женщин в возрасте старше 40 лет, установили, что риск стрессового и смешанного НМ значительно увеличивается в зависимости от количества родов, а риск ГАМП выше у рожавших, но только при наличии у них большого ИМТ [356]. Декомпенсирующие и способствующие факторы для НМ, а также для ПТО – возраст и менопауза. С возрастом происходит постепенная денервация поперечнополосатой мускулатуры организма, в том числе мышц тазового дна и атрофия тканей. В процессе старения тканей мочеполового тракта происходит резкое снижение количества клеток поперечнополосатых мышц вследствие апоптоза [107]. Известна связь частоты встречаемости ургентного НМ с возрастом пациентов. Это также следствие возрастных структурных изменений в тканях мочевого пузыря и нервной системы на молекулярном уровне [276]. Описано появление с возрастом множества тесных соединений между миоцитами в виде характерных выпячиваний, которые, вероятно, изменяют их гармоничное взаимодействие [198]. Также субклинические цереброваскулярные заболевания, распространенные в пожилом возрасте, могут быть причиной нейрогенной гиперактивности 35 детрузора [88,251]. Как известно, эстрогеновые рецепторы представлены во всех структурах урогенитального тракта женщины: нижней трети мочеточников, мочевом пузыре, мышечном слое сосудистых сплетений уретры и уротелии, матке, мышцах и эпителии влагалища, его сосудах, мышцах тазового дна и связочном аппарате малого таза. Все описанные структуры подвергаются развитию атрофических эстрогенного дефицита. эстрогенов приводит процессов при возникновении возрастного После наступления менопаузы низкий уровень к общим клеточным, биохимическим, бактериологическим и анатомическим изменениям в мочевом тракте. W. Zhang и соавт. установили что частота симптомов ГАМП увеличивается на протяжении всего времени после менопаузы. Особенно она возрастает через 20 лет после менопаузы, когда возникает выраженный эстрогенодефицит [339]. У женщин, находящихся в пери и постменопаузе НМ встречается более чем в 2 раза чаще [9]. Косвенный вывод о роли недостатка женских половых гормонов в развитии НМ можно сделать исходя из того, что назначение менопаузальной постменопаузе приводит к гормональной уменьшению терапии женщинам выраженности в расстройств мочеиспускания [11,26,29]. В то же время встречаются мнения об отсутствии зависимости характеристик НМ у женщин от наличия менструального цикла, возраста наступления менопаузы и ее давности [251, 258, 426, 427]. Г.М. Зиятдинова не обнаружила зависимости между уровнем эстрадиола крови, выраженностью ургентных симптомов и степенью тяжести недержания мочи у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста [33]. Многие авторы сообщают о значении предшествующей гистерэктомии в развитии НМ. Это связано с нарушением анатомических взаимоотношений органов малого таза, с парасимпатической и соматической денервацией уретры и мочевого пузыря, а также мышц тазового дна [56, 57, 291, 394, 426]. Если при операции удаляются яичники, то дополнительным фактором 36 является возникающая гипоэстрогения. По результатам Аполихиной И.А операции на органах малого таза в 1,5 раза увеличивают частоту НМ, при этом различия в частоте различных форм НМ не выявлены [9]. По данным A. Foldspang и S. Mommsen имеется связь развития стрессового НМ с предшествующей гистерэктомией, в то время как на вероятность возникновения ургентного НМ она не влияет. При этом тип операции надлобковая или влагалищная - значения не имеет [211]. Таким образом, большое число разнообразных факторов потенциально могут определять развитие смешанного НМ. Провоцирующие и способствующие факторы влияют на манифестацию или прогрессирование заболевания в определенных условиях. Наибольший интерес представляет выявление предрасполагающих факторов риска, поскольку, очевидно, что только эта группа факторов позволяет отнести пациентку к группе риска по развитию НМ, прогрессированию и рецидиву заболевания, а также определить тактику ведения и метод хирургического лечения. 1.5. Диагностика недержания мочи у женщин Целью обследования женщин со смешанным НМ исследователи называют выявление функциональных современные нарушений и анатомических нарушений для выбора правильной лечебной - консервативной и оперативной тактики, необходимой для достижения хороших результатов [2,5, 46, 49, 65,412]. 1.5.1.Клиническое обследование женщин с недержанием мочи Важным этапом обследования является знакомство с пациенткой и оценка субъективных проявлений заболевания. Для этого проводятся беседа с больной, заполнение вопросника-анкеты, заполнение дневника мочеиспусканий. Для качественной и количественной оценки степени выраженности выявленных симптомов разработаны специализированные опросники [76, 98,186, 235,243, 395,424,437,438]. Дневник мочеиспускания 37 дает возможность оценить мочеиспускание в привычной для больной обстановке, а заполнение дневника в течение нескольких дней позволяет получить более объективную оценку НМ. В результате успешно проведенной беседы у специалиста должен сформироваться рабочий диагноз. Обследование пациенток с НМ включает кашлевую пробу [382, 446] пробу Вальсальва. Часто НМ встречается у больных с ПТО, поэтому особенно важна на первом этапе оценка гинекологического статуса — обследование больной в гинекологическом кресле, когда появляется возможность выявить наличие ПТО, оценить подвижность шейки мочевого пузыря, состояние кожных покровов промежности и слизистой оболочки влагалища, промежностные рефлексы и кожную чувствительность [24,189]. Степень пролапса оценивается с использованием системы POP-Q (ICS) [120]. Диагностика дефектов тазовой фасции, дифференциация центральных и паравагинальных исследовании дефектов проводится [278,436]. при рутинном бимануальном В литературе описано определение линейных размеров muskulus levator hiatus и размеров половой щели, определяемых при пальцевом исследовании [122,123]. Ряд авторов при обследовании пациенток с НМ указывают на полное соответствие между результатами бимануального исследования мышц тазового дна и перинеометрией и одинаковую эффективность данных методов при определении силы мышц тазовой диафрагмы [232,242]. По мнению некоторых исследователей, диагноз НМ может быть поставлен лишь на основании тщательно собранного анамнеза и осмотра больной в гинекологическом кресле и множество диагностических проблем обусловлены поверхностно собранным анамнезом [98,438,]. Другие специалисты указывают на неспецифичность клинической диагностики и подчеркивают необходимость комплексного исследования для понимания анатомических и функциональных нарушений [311]. Недостатком клинических методов исследования является субъективность оценки ситуации в зависимости от опыта практикующего врача [311,318]. Клиническое обследование пациенток с НМ должно обязательно 38 включать анализ мочи и воспалительных посев мочи на микрофлору для исключения заболеваний. Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола в крови необходимо для оценки гормонального статуса. 1.5.2. Инструментальные исследования при недержании мочи у женщин Цистоскопию используют как дополнительный метод исследования. Она показана для исключения воспалительных, неопластических поражений мочевого пузыря, МКБ, туберкулеза уретры, карциномы мочевого пузыря, аномалии развития в виде дивертикулов и трабекул [350,357,393], а также как необходимый метод интраоперационного контроля мочевого пузыря [221, 373]. Ранее цистография играла важную роль в изучении анатомии мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, а также подвижности уретровезикального сегмента. В настоящее время с появлением УЗИ роль цистографии заметно уменьшилась. Вместе с тем, цистография остается неотъемлемой частью видеоуродинамического исследования, особенно в сочетании с измерением порога абдоминального давления и регистрацией непроизвольного выделения мочи при физической нагрузке [225, 323]. 1.5.3.УЗИ в диагностике недержания мочи у женщин. При обследовании больных с НМ и ПТО используются различные методы ультразвукового промежностный, исследования (УЗИ): трансабдоминальный, эндовагинальный [83, 226, 323, 325, 405, 419, 455]. Данными методами можно оценивать мобильность шейки пузыря и уретры, толщину стенок пузыря, мышцы промежности, визуализировать сетчатые импланты, оценивать изменения после хирургического лечения [170, 452, 457]. Диагностические возможности трансвагинальной ультрасонографии имеют самостоятельное значение для уточнения дислокации уретровезикального сегмента [127, 323, 418, 419] и диагностики сфинктерной недостаточности 39 уретры [405]. Лоран О.Б. обсуждает возможности УЗИ в диагностике пузырно-влагалищных свищей [49]. По данным Чечневой информативными параметрами УЗИ М.А. наиболее патологии уретровезикального сегмента и сфинктера уретры являются величина отклонения продольной оси уретры от вертикальной оси тела более 23°в покое или увеличение угла более чем на 20° при пробе Вальсальва, соотношение площади уретры и толщины сфинктера более 0,74. УЗИ с оценкой указанных параметров может использовано для выбора его быть метода хирургической коррекции НМ, оценки эффективности [86] Данные эхографии ценны в диагностике сопутствующего ПТО [86]. Результаты УЗИ, по данным некоторых авторов, имеют коррелляцию с данными КУДИ. Обнаружено линейное отношение между максимальным уретральным давлением закрытия и толщиной сфинктера уретры [226]. 1.5.4. Методы комплексного уродинамического исследования (КУДИ) в диагностике недержания мочи у женщин На современном этапе КУДИ приобретают огромное значение в решении диагностических проблем урогинекологии [9,45, 49, 64,65, 67, 75, 78, 93, 95, 135, 208, 226, 262, 417, 431]. Большинство исследователей считают КУДИ экспертным методом, воспроизводимым, стандартизованным, влияющим на выбор метода хирургического лечения; считают необходимым проведение комбинированного исследования во всех случаях НМ [67, 78, 95, 241, 403]. Исследователи доказывают необходимость расширения показаний к уродинамическому исследованию при коррекции ПТО [65,100, 399]. Пушкарь Д.Ю. считает КУДИ незаменимым дополнением клинического обследования при сложных и комбинированных формах недержания мочи [71]. Наличие гиперактивности детрузора, выявленной при КУДИ, влияет на выбор лечения [186] и прогнозирование исхода лечения при смешанном НМ [243, 295, 320, 330, 380]. Несмотря на широкое использование КУДИ в 40 специализированных клиниках, значимость и ценность каждого теста остаются не до конца ясными [208, 445]. В литературе высказываются противоречивые мнения относительно ценности КУДИ для оценки функции уретры у больных со стрессовым НМ [41, 148]. Также, в последнее время появились мнения отдельных авторов о необязательности КУДИ при «неосложненном» стрессовом и смешанном НМ. По их мнению КУДИ мало влияет на отдаленные результаты лечения [103, 439]. Согласно недавнему метаанализу, большинство опубликованных работ о роли уродинамического исследования у женщин со смешанным НМ являются ретроспективными, неконтролируемыми и включают в себя небольшое число участников с краткосрочным периодом наблюдения. Не рассматривается сопутствующее или предшествующее консервативное лечение, тип хирургической процедуры [287]. Стандартное КУДИ обычно включает урофлоуметрию, цистометрию, профилометрию [67]. Урофлоуметрия — измерение объёма мочи, выделенной в единицу времени (обычно в мл/с) — недорогой и неинвазивный метод исследования. Основным недостатком урофлоуметрии является тот факт, что скорость потока мочи не отражает сократимость детрузора и сопротивление уретры и не позволяет определить, какой из этих факторов нарушен. Именно поэтому о значительной роли данного метода сегодня говорить не стоит. Патологическая урофлоуметрическая кривая позволяет задать направление дальнейшего поиска. Исследование давление/поток (цистометрия опорожнения) с определением сфинктерной активности посредством электромиографии (ЭМГ) позволяет сделать детальную оценку мочеиспускания. С помощью этого метода можно провести дифференциальный диагноз инфравезикальной обструкции с нарушением сократительной способности детрузора и различными вариантами нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей. Увеличение сфинктерной ЭМГ - активности, регистрируемое при мочеиспускании, в сочетании с характерными одновременными изменениями детрузорного 41 давления и струи мочи характерно для детрузорно-сфинктерной диссинергии [67]. В диагностике НМ одним из основных моментов является исследование функции уретры, резистентность которой обеспечивает удержание мочи. При обследовании уретры чаще всего применяется профилометрия внутриуретрального давления. У континентных женщин рутинно измеряемые при профилометрии параметры – функциональная длина уретры (ФДУ), максимальное запирательное давление (Pcl.max) имеют широкий диапазон индивидуальных колебаний. Их величина снижается с возрастом, а корреляция с выраженностью НМ отмечается только при самых низких значениях [168, 379]. В современной урогинекологии нет количественных границ параметров статической профилометрии уретры, которые можно с уверенность отнести к норме или патологии [71, 78]. Среди исследователей не существует единого мнения о наличии или отсутствии корреляционной связи между Pcl.max и порогом абдоминального давления, определяемым при пробе Вальсальвы [166,167, 253,447]. Также не существует одного мнения относительно прогностической ценности стандартных уродинамических показателей при выполнении оперативной коррекции стрессового НМ. Имеются данные об отсутствии корреляции результатов измерения Pcl.max со степенью выраженности НМ при напряжении, а также с результатами оперативного лечения [347,447]. Показано, что Pcl.max и функциональная длина уретры не имеют диагностического значения у больных со сложными и комбинированными формами НМ [71]. Большее клиническое значение имеет стресс- профилометрия. Коэффициент передачи давления, определяемый в точке максимального уретрального давления при кашлевой (стрессовой) пробе, в норме всегда больше 100 % и снижается при нарушении механизма трансмиссии [78,116]. Большие надежды возлагались на метод определения давления обратного сопротивления уретры или Urethral Retro-resistance 42 Pressure (URP) Тunn R. считает, что URP не обладает статистически достоверной корреляцией с симптомами НМ при напряжении [153]. Другие исследователи полагают, что данный показатель является многообещающим инструментом для диагностики стрессового НМ [422], хотя установлено, что значение URP напрямую зависит от физических свойств трансфузионной среды, что, несомненно, является недостатком метода. Также методики отсутствует прогностическая ценность при у этой выполнении оперативной коррекции стрессового НМ [41]. Динамическая профилометрия (уретероцистометрия) с одновременной регистрацией внутрипузырного давления и максимального уретрального давления при наполнении мочевого пузыря позволяет оценить замыкательную функцию уретры на протяжении определенного времени и ее реакцию на изменение давления в мочевом пузыре. НМ может возникать при неконтролируемом снижении уретрального давления в отсутствии сокращений детрузора, как в покое, так и при физической нагрузке. Спонтанные колебания уретрального давления определялись ранее как «нестабильность уретры». ICS рекомендует заменить этот термин на «недержание мочи вследствие расслабления уретры», однако за много лет он прочно прижился в урологической терминологии. Патогенез этого состояния остается недостаточно изученным, это вариант нервно-мышечной дисфункции уретры и промежности [67,78]. Цистометрия наполнения даёт информацию об адаптации мочевого пузыря при увеличении его объёма и о сенсорных свойствах мочевого пузыря. Согласно рекомендациям ICS (2002), ГД характеризуется наличием любых непроизвольных детрузорных сокращений в фазу наполнения мочевого пузыря (спонтанных, либо спровоцированных). Необходимость и клиническое значение цистометрии наполнения у больных с ургентной формой недержания мочи бесспорна [67,70,78]. Как отметил Д.Ю.Пушкарь, это единственный метод, позволяющий дифференцировать расстройства 43 накопительной функции мочевого пузыря и исключить ГД у больных со стрессовым НМ, особенно в тех случаях, когда нарушение протекает бессимптомно [70]. стрессиндуцированной Специалистам ГД, который описывается может феномен регистрироваться только уродинамически, а его клиническим проявлением становится положительная кашлевая проба, которую в данном случае расценивают как ложноположительную в отношении стрессового НМ [74]. Однако часть пациентов с нормальными показателями стандартной цистометрии могут исследования. Так, иметь ГД, результаты которая не стандартной проявляется в момент цистометрии не всегда коррелирует с клинической симптоматикой ГАМП [243, 286]. Wolter C.E. с соавт. обнаружили ГД у 33% женщин со смешанным НМ и цистоцеле на предоперационной цистометрии. Несмотря на то, что пациентки со смешанным НМ более часто испытывали ургентные жалобы после хирургической коррекции пролапса, чем женщины со стрессовым НМ, предоперационное КУДИ не было предиктором этого осложнения [280]. Именно в таких случаях, при несоответствии клинической картины и полученных данных стандартного обследования амбулаторного уродинамического возможно применение мониторинга. Уродинамический мониторинг позволяет детально изучить фазу накопления при естественном наполнении мочевого пузыря в течение нескольких микционных циклов, без ограничения двигательной активности больной. При амбулаторном мониторинге минимизируется возможность артефактов, так как устраняются ситуационные, психологические факторы, связанные с проведением исследования [315]. Видеоуродинамика – новый метод КУДИ, представляет собой комбинацию цистометрии наполнения и исследования «давление–поток» с рентгеноконтрастным флюороскопическим контролем. Такая комбинация исследований позволяет наравне цистометрии получить сведения с функциональными о морфологических показателями изменениях 44 мочевыводящих путей в фазы накопления и выведения мочи. Таким образом, наблюдения отечественных исследователей убеждают в том, что множество смешанного и вопросов и сочетанного с ПТО недержания мочи зарубежных в диагностике не решены, что заставляет искать новые подходы к решению данной проблемы. 1.6. Лечение недержания мочи у женщин. 1.6.1.Методы консервативного лечения. На первом этапе лечения пациенток с НМ, как правило, используется поведенческая терапия. Она направлена на исключение внешних предрасполагающих факторов НМ, включает в себя изменение образа жизни, привычек поведения, режима питания и приема жидкости, тренировку мочевого пузыря [210, 346]. Рекомендуется отказ от курения, уменьшение массы тела при наличии ожирения [114, 234, 448], ограничение употребления кофеинсодержащих напитков (кофе, чай, кола и др.) [140], соли, острой пищи, дозированные физические нагрузки [248]. Пациенткам с ургентным симптомами рекомендуют проведение тренировки мочевого пузыря, которая заключается в постепенном намеренном удлинении интервалов между мочеиспусканиями и увеличении функциональной емкости мочевого пузыря. Поведенческая терапия является симптоматической и ее изолированное использование, как правило, малоэффективно [74, 293]. Фармакотерапия. Фармакотерапия, используемая при смешанном НМ, ориентирована на основные патогенетические факторы. К эстрогенам чувствительны все четыре слоя уретры: уротелий, подслизистая сосудистая сеть, соединительная ткань, мышцы. Все структуры тазового дна возникновении подвергаются возрастного развитию атрофических эстрогенного дефицита. процессов при Гормонотерапия 45 восстанавливает соотношение протеогликан/коллаген в тканях до перименопаузального уровня. Одновременно увеличивается содержание мPHK для коллагена I и III типа и улучшаются обменные процессы в нем. [146]. Именно этот механизм положительного влияния менопаузальной гормонотерапии лежит в основе восстановления эластичности соединительной ткани и терапевтического действия при урогенитальных расстройствах [144,146,196,416,454]. Также действие эстрогенов проявляется в улучшении трофики и пролиферации эпителия урогенитального тракта, а также нормализации сократительной активности детрузора вследствие улучшения его кровоснабжения [63]. Гормональные препараты являются обязательным компонентом в комбинированной терапии расстройств мочеиспускания в пери- и постменопаузальном периоде и рекомендуются большинством ведущих специалистов [222]. Выбор препаратов, содержащих эстриол, для местной терапии и эстрадиол для системной МГТ зависит от возраста, гинекологического и гормонального статуса, сопутствующих заболеваний и производится специалистом после соответствующего обследования. Вместе с тем, совершенно ясно, что эстрогенный дефицит может играть свою роль до определенного момента, а затем его последствия усугубляются необратимыми возрастными метаболическими изменениями в тканях, ограничивающими эффект гормонотерапии [121]. Это указывает на необходимость ее своевременного начала. По видимому, с вышеуказанным связаны данные рандомизированных исследований, показавших неэффективность МГТ [144,171,203]. В недавнем обзоре проведена оценка 34 исследования с использованием различных сочетаний типов эстрогена, дозировки, различной продолжительности постменопаузе. Сделано заключение, эстрогенов приводит к уменьшению позывов и лечения у что вагинальное женщин в применение частоты мочеиспускания, ургентных недержания мочи. При этом системное введение эстрогенов ухудшает ургентную симптоматику по сравнению с плацебо [307]. 46 Наиболее часто антихолинергические при ГД препараты, в настоящее время применяются на мускариновые воздействующие рецепторы мочевого пузыря. Механизмом действия антихолинэргических средств считают конкурентное ингибирование постсинаптических мускариновых рецепторов, преимущественно М3 и М2, расположенных на гладких миоцитах мочевого пузыря. Блокирование указанных рецепторов во время фазы накопления способствует улучшению адаптационной способности мочевого пузыря и восстановлению контроля над его накопительной способностью. В настоящее время на отечественном рынке распространенными антихолинергическими средствами, используемыми для лечения ГД, являются оксибутинин [30,66,70] толтеродин [157,358], троспия хлорид [55,89, 165, 408,409] и солифенацин [94, 197, 365, 375]. За рубежом в последнее время успешно применяется фесотерадин [261]. В нескольких антимускариновых исследованиях препаратов изучали эффективность у пациенток со смешанным НМ. Установлено, что эти препараты эффективны при данной патологии, как и у пациенток с ургентным НМ [284,295]. Использование трансдермального оксибутинина значительно улучшает симптомы у пациентов со смешанным НМ [156,195]. Как показано в плацебо контролируемых исследованиях, толтеродин также существенно улучшает симптомы и качество жизни женщин со смешанным НМ [156, 217,250,406]. В недавнем двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 654 пациентов установлено, что фесотеродин эффетивен также как толтеродин при смешанном НМ [261]. Аналогичные результаты были получены исследованиях по в применению солифенацина [366,367]. Применение антагонистов мускариновых рецепторов ограничено из-за выраженности системных побочных эффектов, прежде всего сухости во рту из-за блокады М-рецепторов слюнных желез, запоров, нечеткости зрения, то есть плохой переносимости, что часто заставляет больных отказываться от лечения. Также часть пациентов резистентны к терапии указанными препаратами 47 [132]. В последние годы появились данные о том, что в патогенезе ГД играют роль не только М3-рецепторы детрузора, но и другие типы мускариновых рецепторов, расположенных на клетках уротелия, интерстициальных клетках и афферентных волокнах субуротелиального пространства [296]. Также доказано, что помимо М-холинорецепторов, β3-адренорецепторы играют важную роль в расслаблении гладкой мускулатуры детрузора мочевого пузыря у человека [453]. Селективный агонист β3-адренорецепторов мирабегрон является перспективным препаратом в лекарственной терапии данной патологии, особенно антихолинэргическим для препаратам. пациентов, Как было резистентных показано, к мирабегрон эффективен для уменьшения частоты, срочности и числа эпизодов недержания [145]. Мирабегрон изначально одобрен для использования в Японии в 2010 году, в нашей стране пока используется в рамках клинических исследований. В литературе нет данных о его использовании при смешанном НМ. Имеются сообщения о лучших результатах лечения пациенток с ГД при использовании адреноблокаторов комбинации антихолинергических препаратов и α[25,72,157]. Препараты этой группы (тамсулозин, доксазозон) прерывают патогенетическую цепь, связанную с развитием ишемии мочевого пузыря, в самом начале - на уровне адренорецепторов. Блокада α1А-адренорецепторов гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры и α1Д–адренорецепторов в теле пузыря сопровождается снижением тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры, уменьшением ишемии пузыря, увеличением резервуарной функции мочевого пузыря, уменьшением симптомов функциональной обструкции [293]. Снижение активности детрузора приводит к увеличению давления закрытия уретры и повышении трансмиссии абдоминального давления на проксимальную уретру, что объясняет высокую клиническую эффективность 48 медикаментозной терапии вышеописанными препаратами как для ургентного так и для стрессового компонента у больных со смешанным НМ [77]. По данным ряда исследователей полный эффект у пациенток со смешанным НМ при лечении оксибутинином отмечен в 33 – 40 % случаев [30,33]. Эффект консервативного лечения подтверждает значение ГД в механизмах формирования функциональной уретральной недостаточности у женщин со смешанным НМ. В комплексной терапии стрессового компонента при смешанном НМ у женщин также применяется дулоксетин (Симбалта). Дулоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, повышая при этом сократительную активность поперечнополосатой мускулатуры сфинктера мочевого пузыря и уретры за счет стимуляции α1адренергических и 5-гидрокситриптамин-2-рецепторов моторных нейронов полового нерва. В ходе больших плацебо-контролированных исследований с двойным слепым контролем доказана эффективность дулоксетина в лечении стрессового НМ [181,182,183,184]. Препарат достаточно эффективен для лечения легкой степени недержания мочи; при средней степени тяжести и тяжелой форме стрессовой инконтиненции дулоксетин снижает частоту эпизодов недержания мочи у 50 % пациенток [270]. При использовании дулоксетина у больных со смешанным НМ отмечено уменьшение стрессовых и ургентных эпизодов у 60% больных [180,194]. К сожалению, данный препарат довольно часто вызывает диспепсические явления, в большинстве случаев — тошноту, из-за которой от 30 до 40 % пациенток вынуждены были прервать курс лечения. При использовании ингибиторов обратного захвата серотонина в клинической практике следует учитывать их психотропный эффект [233]. Немедикаментозная терапия. Так как одним из основных звеньев патогенеза НМ является ослабление мышечно-связочного аппарата тазового дна, в его лечении широко используется тренировка мышц тазового дна (ТМТД). Она 49 рекомендована как больным со стрессовым НМ, так и при гиперактивности детрузора у больных со смешанным НМ [185]. ТМТД улучшает силу и выносливость тазовых мышц, помогает улучшить контроль над запирательным механизмом уретры, который при напряжении и в случае непроизвольного сокращения детрузора предотвращает подтекание мочи [47, 245]. Также упражнения помогают больным подавлять непроизвольные сокращения детрузора. Существуют различные данные по поводу ценности ТМТД. Во многих исследованиях доказано, что ТМТД эффективна при легкой и средней степени НМ, но для поддержания достигнутых результатов необходимо проводить тренировку не эпизодами, а систематически в течение ряда лет. Установлено, что возраст играет существенную роль при проведении ТМТД – чем моложе женщина, тем эффективнее методика [238, 139]. Ибинаева И.С. установила, что лечение методом ТМТД эффективно при стрессовым НМ у 66,7% женщин, при смешанном – у 40%, при ургентном- у 36,3%. Обнаружено, что результаты зависят от степени тяжести НМ и сопутствующей патологии тазового дна. Автор не рекомендует этот метод при тяжелой степени стрессового НМ, а также при наличии сопутствующего ПТО II степени тяжести и более [34]. Другие специалисты указывают на повышение риска возникновения стрессового НМ при ТМТД, так как часть больных не в состоянии выполнить упражнения из-за того, что им трудно идентифицировать требуемые мышцы. Вместо того чтобы напрягать мышцы тазового дна, они сокращают прямую мышцу живота, ягодичные, бедренные мышцы, еще больше повышая внутрибрюшное давление [377,38]. Вследствие этого при этом более эффективна ТМТД в режиме биологической обратной связи (БОС) [204 ]. По данным Железняковой А.И. эффективность ТМТД в режиме БОС – при лечении стрессового НМ по данным прокладочного теста составляет 77,5%, ТМТД в домашних условиях – 20,8% [32]. При методике БОС количественно определяется изменение тонуса мышц тазового дна на фоне упражнений с помощью различных приспособлений: баллонов для измерения ректального 50 и влагалищного давления, зондовых и игольчатых электромиографов. Больные при помощи звуковых, визуальных или тактильных сигналов контролируют мышечное сокращение и расслабление, могут наблюдать за правильностью и эффективностью своей работы [9]. По результатам анализа 14 рандомизированных исследований, в которых участвовало 836 пациенток было отмечена значительная эффективность данного метода при стрессовом НМ. Результаты лечения оценивали по снижению количества эпизодов недержания мочи, по числу используемых прокладок, а также по шкале качества жизни [207]. Некоторые исследователи не считают применение БОС значимым при лечении НМ [294, 317]. Хотя эффективность и безопасность тренировочных методик доказаны в ряде исследований, их недостатком являлось небольшое количество наблюдений. Сравнение результатов лечения затруднено разнообразием методик и режима их проведения [164, 206]. По данным метаанализа 88 рандомизированных исследований, отражающих результаты лечения 9721 женщин со стрессовой формой НМ, в котором проводилось сравнение различных методик лечения: БОС, электростимуляция тазового дна, использования вагинальных конусов, тренировки мочевого пузыря, медикаментозной терапии, было показано, что наиболее эффективной методикой является длительная ТМТД, основанная на БОС [377]. Установлено, что более трети женщин не способны к волевому сокращению мышц тазового дна даже после тренировок [34]. Учитывая это, в режиме монотерапии или для повышения эффективности ТМТД широко используются физиотерапевтические методики. Для лечения НМ с успехом применяется электростимуляция, воздействующая на мышцы тазового дна опосредованно через стимуляцию полового нерва [9,16]. При электростимуляции время сокращения мышц дольше, а частота сокращений чаще, чем при произвольном усилии, то есть подобный характер сокращений невозможно воссоздать при обычных физических упражнениях. Cистематическое сокращение группы мышц, при воздействии электрических импульсов, приводит к увеличению силы, 51 повышению содержания гликогена и возрастанию их массы на 20 – 40%. Также происходит восстановление – реинервация мышечных структур тазового дна и промежности [124,134,202, 353]. Афферентные нервные импульсы от мышц тазового дна принимают участие в торможении сократительной активности детрузора во время фазы наполнения [359]. Электростимуляция не только активизирует запирательную мускулатуру мочевого пузыря, но и тормозит рефлекс сокращения детрузора [308]. При изучении эффективности электростимуляции для лечения НМ получены противоречивые данные [292]. По данным одних авторов значимое улучшение проявлений НМ и качества жизни после курса элетромиостимуляции в течение 7 недель было сопоставимо с результатам «обманной» стимуляции. Это ставит под сомнение эффект метода в качестве монотерапии [109,240]. В более поздних исследованиях Chêne G. с соавт. сообщают, что данный метод эффективен и может использоваться как терапия 1 линии при стрессовом НМ, так как у 65,7% пациенток существенно уменьшились проявления НМ при объективной оценке. Качество жизни по данным анкетирования достоверно улучшилось у 84,7% больных [344]. Эти же авторы представили сходные данные по результатам электростимуляции у больных с ургентным и смешанным НМ [205]. Экстракорпоральная магнитная стимуляция (ЭМС) нервно-мышечного аппарата тазового дна и органов малого таза также неинвазивный метод индукции мышечных сокращений. По данным Железняковой А.И. при оценке состояния кровотока периуретральной области после проведенного лечения с помощью ЭМС было выявлено значительное улучшение васкуляризации, характеризующееся визуализацией новых сосудов в стенке уретры и периуретральной зоне у 90% женщин. Эффективность лечения стрессового НМ методом ЭМС по данным прокладочного теста составила 70% [32]. При этом по данным Gilling P.J. влияние ЭМС при терапии стрессового НМ сопоставимо с результатами «обманного» лечения. Лишь в группе пациенток, изначально неспособных к самостоятельным 52 сокращениям мышц тазового дна отмечено достоверное улучшение по сравнению с «обманным» лечением по результатам прокладочного теста [96]. Для лечения больных с ургентным и смешанным НМ применяется метод транскраниальной электростимуляции. По данным Зиятдиновой Г.М. отмечено значимое увеличение максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря у всех женщин со больных, получивших данную терапию. У 67 % смешанным НМ достоверно снизилось количество мочеиспусканий и ургентных позывов [33]. В клинической практике для повышения эффективности лечения широко применяются комбинированные терапевтические методики. ТМТД в режиме БОС улучшает сокращения мышечных волокон, а дополнительная электростимуляция способствует фазовой активации различных групп мышц [9]. Так показано, что эффективность БОС при стрессовом НМ в режиме монотерапии составляет 53%, а в сочетании с электростимуляцией мышц тазового дна достигает 82% [79]. Особенно комбинированные методики актуальны для лечения смешанных форм НМ. По данным Кыркуновой С.Л. при смешанном НМ более эффективным является комбинированное применение солифенацина и метода БОС в сравнении с изолированным лечением. Высокоэффективным комбинированное лечение назвали 72,4% пациенток [48]. Представляют интерес новые методики консервативного лечения стрессового НМ. Методика «Inconti Lase» основана на интравагинальном использовании энергии Er:YAG-лазера в неабляционном тепловом режиме специальным пакетным импульсом. При этом происходит селективная денатурация субмукозного коллагена. По данным Безменко А.А. с соавт. положительный эффект лечения достигнут у 70,7% пациенток с I типом и у 47% со II типом НМ при напряжении в сроки наблюдения до 5 месяцев [42]. Трансуретральная радиоволновая денатурация коллагена приводит к созданю локализованных микроскопических участков денатурации коллагена в шейке мочевого пузыря и проксимальной части уретры без создания 53 стриктуры, значительного некроза тканей или травмы сосудов и нервных волокон. В недавних рандомизированных контролируемых исследованиях установлено повышение качества жизни больных и снижение количества эпизодов НМ вдвое вследствие такой терапии [171, 264,300,301]. Применение данных методик у больных со смешанным НМ не описано в доступной литературе. Одним из малоинвазивных методов лечения НМ является инъекционная парауретральная имплантация объемообразующих препаратов [10, 143,451]. Основными кандидатами для данного вида лечения являются пациентки со проявлениями сфинктерной недержания недостаточностью, мочи, не желающие с в минимальными данный момент подвергаться хирургическому лечению. В одном исследовании сообщалось об эффективности 64% в течение 24 месяцев после инъекции полиакриламидного гидрогеля (Bulkamid®) без существенных различий между пациентами со стрессовым и смешанным НМ [411]. Использование периуретральных инъекций ограничено в связи с непродолжительным эффектом, аллергическими реакциями тканей. Некоторые недавние исследования фокусируются на использовании стволовых клеток [297], а также аутологичных клеток мышечной и жировой ткани. Сообщается, что коллаген является более эффективным, чем аутологичный жир, который может приводить к жировой эмболии [451]. Таким образом, лечение пациенток со смешанным НМ, как правило, начинается с комбинированной консервативной терапии. Консервативная терапия требует от больных терпения и настойчивости. Важна регулярность процедур и мотивация пациентки. У пациенток с сохранением стрессового компонента на фоне консервативной терапии в большинстве случаев требуется выполнение оперативной коррекции. 1.6.2 Методы хирургического лечения недержания мочи у женщин Хирургическое лечение при смешанном НМ включает методы, 54 используемые при стрессовом НМ, а также при гиперактивности детрузора инъекции ботулинического токсина типа А в детрузор [129], афферентная электростимуляция тибиального электростимуляция, предполагающие электростимуляции. нерва Афферентная и сакральная имплантацию нервная системы электростимуляция для волокон соматического отдела периферической нервной системы, формирующихся преимущественно из третьего сакрального нерва, сопровождается торможением парасимпатической активности тазового нерва и увеличением симпатической активности ингибированию повышенной подчревного нерва. сократительной Это приводит активности к детрузора. Результаты применения тибиальной нейромодуляции свидетельствуют о ее высокой эффективности у 63 % больных ГД [53]. Сакральная нервная электростимуляция используется в наиболее тяжелых случаях ГД, когда другие виды лечения оказались неэффективными [110]. Положительные результаты лечения в виде снижения числа мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи более чем на 50 % от исходных значений отмечаются примерно у 70 % больных [54]. Возможно использование комбинированного хирургического лечения. Два небольших исследования с краткосрочным периодом наблюдения были посвящены сравнению эффективности оперативного лечения (TVT-O) и сочетанного применения денервации мочевого пузыря и слинговой операции TVT-O у больных со смешанным НМ. Оценка качества жизни, связанная с частотой мочеиспускания, ургентностью и никтурией была значительно лучше при комбинированном лечении [191,192]. Основой для всех видов хирургического вмешательства по поводу стрессового НМ является фиксация шейки мочевого пузыря и проксимальной уретры. В настоящее время, в основном, в мире используется два вида хирургической коррекции стрессового НМ: позадилонная уретрокольпопексия (Операция Берча, Маршалла-Марчетти-Крантца и т.п.) и слинговые операции (TVT, TVT-Obturator, TOT, TVT-Secur, TVT-Abbreva и 55 др.). Принцип уретрокольпопексии по Берчу - это подвешивание и фиксация уретры таким образом, чтобы уретровезикальное соединение и проксимальная уретра были смещены в исходную позицию, то есть интраабдоминально. Поэтому данный вид лечения показан пациенткам, имеющим гипермобильность уретры [137,257,259]. В случаях изолированной недостаточности сфинктера как причины НМ данная операция, как правило, неэффективна. При сравнении результатов операции Берча лапаротомным и лапароскопическим доступами, проведенный мета-анализ показал, что субъективно уровень выздоровления был практически одинаков в обеих группах – 85-96 % (лапароскопия) и 85-100 % (лапаротомия) через 6-18 месяцев после лечения [136, 255, 258]. Слинговые операции в настоящее время являются наиболее распространенными и успешными в хирургическом лечении НМ. В качестве слингов использовались в разное время трупная донорская фасция, эндогенная фасция прямой мышцы живота, широкая фасция живота и элементы стенки влагалища. В 1965 г. Zoedler и Boeminghous первыми внедрили синтетические слинги. Ulmsten U., Petros P. et al. в 1996 году описали новый метод лечения стрессового НМ с применением полипропиленовой ленты (tension free vaginal tape - TVT) [414]. В основе техники свободно располагающейся петли (TVT) лежит использование тонкой проленовой ленты в качестве искусственной пубоуретральной связки. Слинговые операции одинаково эффективны как при гипермобильности уретры, так и при несостоятельности сфинктера уретры. В настоящее время, синтетические полипропиленовые слинговые протезы уже зарекомендовали себя как наиболее эффективные в хирургическом лечении стрессового НМ, благодаря длительному эффекту и минимальному количеству осложнений. Эффективность таких операций составляет 70-98% и сохраняется более 10 лет [38,163, 244,298,299, 313,378,381, 407,415]. Осложнения операции могут быть немедленными и отдаленными. К 56 немедленным осложнениям можно отнести кровотечение и ранение смежных органов. Перфорация мочевого пузыря выявляется интраоперационно при контрольной цитоскопии. Обычно в данном случае ведение консервативное. Гематомы при бессимптомном течении не требуют активных мероприятий. Согласно литературным данным после операции ТVТ перфорации мочевого пузыря встречаются в 2,7-13,8%, интраоперационные кровотечения - в 0,55%, формирование гематом - в 0,6-4,1% случаев [119,178,227,299,343,351,407]. В литературе были описаны отдельные случаи развития серьезных осложнений: повреждение кишки, крупных сосудов и нервов, некротизирующий фасциит, седалищно-прямокишечный абсцесс, сепсис, приведший к смерти пациентки. Такие осложнения единичны, возможны только при несоблюдении техники оперативного пособия или недостаточного опыта хирурга. При накоплении опыта выполнения данного вида операций процент их возникновения минимален [130,228,246] К отдаленным осложнениям относятся эрозия слизистой влагалища, инфекционные процессы операционной раны, нарушения мочеиспускания. Эрозия слизистой влагалища - встречается после слинговой операции у 0,3 - 5,4 % женщин [161,372,404]. Она обычно лечится частичным иссечением слинга и слизистой, на фоне местной противовоспалительной терапии. Редким осложнением является эрозия уретры [420]. Интраоперационная цистоскопия может устранить большинство случаев повреждения мочевого пузыря и уретры. В случае пропуска мелких дефектов последние могут впоследствии превращаться в эрозии слинга в уретру и мочевой пузырь [319, 378]. Хирургическое лечение заключается в выполнении трансуретральной резекции петли [128,421]. Риск инфекционных осложнений возрастает при использовании синтетических материалов, наличии сопутствующей патологии (сахарных диабет, атрофия слизистой), а также при совместном выполнении вагинальной гистерэктомии и коррекции ПТО. Применение антибиотиков широкого спектра действия с профилактической целью в однократной дозе 57 считается эффективным при выполнении вагинальных и позадилонных операций [277, 319] У пациенток, сохранивших половую активность, редкими осложнениями являются диспареуния, изменение оргазмических ощущений [265, 361, 387] Доля нарушений мочеиспускания после различных видов операций широко варьирует и зависит от типа выполненного вмешательства, а также от техники выполнения. По данным ряда исследователей, симптомы ГАМП после операции Берча развиваются у 6,6 % , временная задержка мочеиспускания отмечена у 12,5 % женщин, посткольпосуспензионный синдром – у 12 % пациенток [212,238,385]. Такие осложнения слинговых операций, как перманентная обструкция, эрозия уретры, пересечение уретры частично зависят от натяжения ленты. Послеоперационные задержки мочи встречаются в 0,5-20% случаев [51,119,299,343]. Свободно располагающиеся синтетические слинги имеют меньший процент послеоперационных задержек мочеиспускания, чем традиционные слинги [151, 163]. Klutke С. в своей работе, исследовал 600 пациенток, перенесших операцию ТVT. Автор отметил, что риск развития обструкции мочеиспускания у больных, перенесших операцию TVT, находится в прямой зависимости от личного опыта хирурга в выполнении данной хирургической методики [430]. Слабая детрузорная функция – относительное противопоказание к слинговой хирургии из-за высокого потенциального риска задержки мочеиспускания в послеоперационном периоде [43, 152]. Развитие «de novo» гиперактивности детрузора может произойти в связи с частичной обструкцией, повреждением нервов в 2,5 – 25 % случаев хирургической коррекции НМ [161, 162, 230,372]. Разработка модификаций слингов проводится для минимизации количества возможных осложнений. Операция стойкими TVT-obturator отличается высокими результатами [51,162,102]. Трансобтураторный путь прохождения ТVТ является перинеальным, обладает преимуществом в плане 58 более низкого риска повреждения крупных сосудов и нервов, повреждений уретры и мочевого пузыря [160,174,269,351,435]. Тем не менее, данный вид слингов обладает специфическими осложнениями, такими как повреждение запирательного нейроваскулярного пучка, клиторального нерва и абсцессы бедра [150, 159, 352, 410]. Albouy В. считает, что трансобтураторное проведение субуретральной петли уменьшает вероятность развития задержки мочи в послеоперационном периоде, так как ее расположение схоже с расположением поддерживающих тканей уретры [141]. DeTayrac сообщает, что задержка мочи возникла у 8 (25,8%) больных в группе ТVT против 4 (13,3%) при трансобтураторном доступе [101]. В то же время Gungorduk К. и соавт. показывают, что позадилонный метод хирургического лечения стрессового НМ при наличии сфинктерной недостаточности более эффективен, чем трансобтураторный [449]. К таким же выводам в своих работах пришли исследователи Long C.Y. с соавт. [158]. Преимуществами мини-слингов (TVT-Secur, TVT-Abbreva и др.) являются уменьшение величины имплантируемого синтетического материала, возможность выполнения операции в условиях местного обезболивания, снижение длительности операции и послеоперационной реабилитации. Однако мини-слинги уступают в эффективности [17,126,193]. Вопрос эффективности оперативного лечения при смешанном НМ остается дискуссионным. Зарубежные исследователи, как правило, не уточняют характер предшествующего или сопутствующего консервативного лечения и оценивают только хирургическое лечение. Операция Берча показывает хорошие результаты лечения при стрессовом НМ, но у пациентов со смешанным НМ результаты значительно хуже [383]. Другие исследователи считают, что смешанное НМ существенно не влияет на исход операции [259,309], хотя отмечают, что симптомы НМ могут сохраниться [309]. В одном исследовании сообщается об исчезновении ГД в 67% после операции Берча при смешанном НМ [257]. Scotti RJ с соавт. сообщил, что вероятность излечения от ургентных симптомов после операции Берча в 2,5 59 раза выше у пациентов со смешанным НМ, если стрессовые жалобы у них развились раньше чем ургентные [113]. При выполнении слинговых операций эффективность лечения стрессового компонента НМ аналогична таковой при стрессовом НМ, но при этом симптомы ургентности сохраняются у 30-70% женщин [252,363]. Излечение ургентного НМ возникающего после слинговых операций происходит гораздо реже при смешанном НМ, чем у женщин со стрессовым НМ [188, 252,260,279,363]. При регрессионном анализе, в рамках ретроспективного обзора более 1000 пациентов со среднее длительностью периода наблюдения 50 месяцев после оперативного лечения различными уретральными слингами, смешанное НМ определено как независимый фактор риска для неудачного оперативного лечения [179]. Специалисты считают, что преобладание ургентного компонента является явным противопоказанием к выполнению пубовагинальных слингов. ГД должна быть устранена медикаментозно перед операцией [72] Возможность ухудшения ургентных симптомов после хирургического лечения очень важна, так как известно, что они более существенное влияют на качество жизни, чем стрессовое НМ [51,392]. Мета-анализ применения позадилонного (TVT) и трансобтураторного слинга (TVT-O) у пациенток со смешанным НМ не показали никаких существенных различий в общей субъективной оценке эффективности лечения стрессового и ургентного НМ, а также симптомов ГАМП между двумя типами слингов [188]. По данным Athanasiou S после операции ГД была более распространена у пациентов, которым установили TVT-O (48,5% против 22,7%, р = 0,014) [279] . Таким образом, хотя эффективность хирургического лечения стрессового компонента при смешанном НМ достаточно высокая, многие исследователи указывают, что оно сопряжено с высоким риском сохранения и ухудшения ургентной симптоматики. Это приводит к необходимости продолжать исследования в данном направлении. 60 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Дизайн исследования Работа выполнена в гинекологическом отделении с операционным блоком ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН 2005-2014 гг. (руководитель — д.м.н. профессор Беженарь В.Ф.). Всего проведено обследование 1007 пациенток. Все женщины были проинформированы о проводимом исследовании и дали свое согласие. Обследованы 633 пациентки 22-88 лет с жалобами на недержание мочи: 356 больных с жалобами на смешанное недержание мочи. Критерии включения: Жалобы на недержание мочи вследствие физической нагрузки и позыва к мочеиспусканию. Способность заполнять опросники, вести дневники мочеиспускания, готовность приезжать на осмотры в назначенное время Также обследованы 277 больных с жалобами на стрессовое недержание мочи. Критерии включения: Жалобы на недержание мочи при физической нагрузке. Способность заполнять опросники, вести дневники мочеиспускания, готовность приезжать на осмотры в назначенное время Для выявления возможного «скрытого» НМ обследованы пациенток 30-86 лет, удерживающих мочу, обратившихся 257 для хирургической коррекции ПТО. Критерии включения: Жалобы на опущение/выпадение половых органов Отсутствие жалоб на недержание мочи II-IV стадия ПТО (POP-Q), выявленная при осмотре Способность заполнять опросники, вести дневники мочеиспускания, готовность приезжать на осмотры в назначенное время 61 Критерии исключения для всех групп: инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей в фазе обострения; сопутствующие урологические заболевания, при которых вероятно нарушение акта мочеиспускания (камни в мочевом пузыре и мочеточнике, дивертикулы мочевого пузыря, новообразования мочевого пузыря, наличие мочепузырного свища); острые дисфункцией заболевания, мочеиспускания сопровождающиеся (острое нарушение нейрогенной мозгового кровообращения, острые травматические поражения ЦНС); психические заболевания; хирургические вмешательства на тазовых органах менее чем за 3 месяца до включения в исследование; проведение лучевой терапии в настоящее время или в анамнезе; пациентки с постоянным катетером или требующие периодической катетеризации; прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию нижних мочевых путей и суточный диурез (например, адреноблокаторов, Ми N-холинолитиков, трициклических антидепрессантов, барбитуратов и их производных, и т.д.); медикаментозное и немедикаментозное лечение ГАМП в период 6 месяцев, предшествующих включению в исследование. В зависимости от объема проведенного предоперационного обследования больные были разделены на группы (рисунок 2). Пациентки с недержанием мочи, которым перед началом лечения проведено клиническое и комплексное уродинамическое обследование (КУДИ) составили группы: 1а, (n=334) - больные с жалобами на смешанное НМ; 1б, (n=180) - больные с жалобами на стрессовое НМ. 62 Группы обследованных больных Комплексное обследование (n=514) Пациентки с жалобами на НМ с/без ПТО (n=633) Клиническое обследование (n=119) Группа 1асмешанное НМ (n=334) Группа 1бстрессовое НМ (n=180) Группа 2асмешанное НМ (n=22) Группа 2бстрессовое НМ (n=97) Всего пациенток ( n=1007) Комплексное обследование (n=155) Группа 3аНМ не выявлено (n=96) Группа 3бНМ выявлено (n=59) Пациентки с ПТО без жалоб на НМ (n=257) Клиническое обследование (n=102) Пациентки без ПТО, без НМ (n=117) (контроль) Группа 4аНМ не выявлено (n=89) Группа 4бНМ выявлено (n=13) Рисунок 2 – Группы обследованных больных 63 Пациентки с недержанием мочи, которым было проведено только клиническое обследование, составили группы: 2а (n=22) – больные с жалобами на смешанное НМ; 2б (n=97) – больные с жалобами на стрессовое НМ. Женщины с ПТО без жалоб на недержание мочи, которым проведено комплексное обследование с применением КУДИ составили группу 3а, (n=96) - НМ не выявлено; и группу 3б, (n=59) - НМ выявлено. Больные с ПТО без жалоб на недержание мочи, которым было проведено только клиническое обследование составили группу 4а, (n=89) - НМ не выявлено; и группу 4б(n=13) - НМ выявлено. Для выполнения контрольного генетического обследования в исследование также были включены 117 женщин, представлявших собой популяционную выборку, не имевших на момент исследования клинических признаков ПТО и НМ и проживавших в Северо-Западном регионе России. Все больные были обследованы до начала лечения, после окончания консервативного лечения. Комплексное обследование с использованием КУДИ после оперативного лечения повторно проведено в сроки 1-3месяцев и 12-36 месяцев. 2.3 Методы клинико-лабораторного обследования В процессе сбора анамнеза особое внимание обращали на факторы риска, в том числе наследственные, гинекологический статус, предшествующие оперативные вмешательства на гениталиях и органах таза, гормональный и неврологический статус, расстройства мочеиспускания в детстве, предшествующее медикаментозное лечение. Оценивалось ведение дневника мочеиспускания в течение трех дней, где регистрировались количество выделенной мочи за одно мочеиспускание, частота мочеиспускания за 24 часа, отмечались все эпизоды недержания мочи, количество используемых прокладок и физическая активность. 64 Фиксировали поллакиурию (частота эпизодов мочеиспускания за сутки 8 и более), ноктурию (частота эпизодов за период ночного сна более 1), количество эпизодов ургентного НМ, количество эпизодов стрессового НМ. Жалобы больных, субъективная оценка их состояния оценивались при заполнении специализированного опросника ICIQ-LUTSqol и на основании визуально-аналоговой шкалы (рисунок 3). ОПРОСНИК ICIQ -LUTSqol [99, 395] 1а. Как часто вы испытываете внезапный позыв к мочеиспусканию и спешите в туалет? 0 – никогда 1 – редко 2 – иногда 3 – большую часть времени 4 – все время 1b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило 2а. Как часто у вас происходит подтекание мочи на пути к туалету? 0 – никогда 1 – редко 2 – иногда 3 – большую часть времени 4 – все время 2b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило 3а. Как часто у вас происходит подтекание мочи при кашле или чихании? 0 – никогда 1 – редко 2 – иногда 3 – большую часть времени 4 – все время 3b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило 4а. Как часто у вас наблюдается подтекание мочи, возникающее без очевидных причин помимо желания идти в туалет? 0 – никогда 1 – редко 2 – иногда 3 – большую часть времени 4 – все время 65 4b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило 5а. Бывает ли у вас подтекание мочи во время сна? 0 – никогда 1 – редко 2 – иногда 3 – большую часть времени 4 – все время 5b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило 6а. Как часто у вас было мочеиспускание в течение дня? 3 – каждый час 2 – каждые два часа 1 – каждые три часа 0 – каждые четыре часа или реже 6b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило 7а. В среднем, сколько раз вам приходиться вставать ночью, чтобы помочиться? 0 – ни разу 1 – один раз 2 – два раза 3 – три раза 4 – четыре раза и более 7b. Насколько сильно это беспокоило Вас? Пожалуйста, обведите кружком цифру от 0 (совсем не беспокоило) до 10 (очень сильно беспокоило) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не беспокоило Очень сильно беспокоило Клиническое обследование включало общий и гинекологический осмотр. При гинекологическом обследовании оценивали наличие опущения и выпадения половых органов, состояние кожных покровов промежности и слизистой оболочки влагалища, тонус мышц промежности, промежностные рефлексы (анальный, клиторо-анальный) и кожную чувствительность. Оценка тяжести ПТО проведена в соответствии с классификацией POP-Q. (ICS, 1996 г.) [400]. В соответствии с данной классификацией оценивается расположение 66 определенных 6 точек на стенках влагалища и шейки матки относительно плоскости гименального кольца (в сантиметрах) (рисунок 4). Исследование выполняется во время натуживания. Рисунок 3- Визуально-аналоговая шкала оценки степени дискомфорта изза симптомов (UB-VAS) Рисунок 4- Система количественной оценки пролапса тазовых органов (POP-Q). Условные обозначения: Aa (A anterior) — точка на передней стенке влагалища, располагающаяся на 3 см проксимальнее кольца гимена; 67 Ba (B anterior) — наиболее низко расположенная точка на передней стенке влагалища между точками Аа и С (или куполом влагалища после гистерэктомии); Ap (A posterior) — точка на задней стенке влагалища, располагающаяся на 3 см проксимальнее кольца гимена; Bp (B posterior) — наиболее низко расположенная точка на задней стенке влагалища между точками Вр и D (или куполом влагалища после гистерэктомии); C — передняя губа шейки матки или купол влагалища; D — задний свод (у пациенток после гистерэктомии отсутствует). Точка соответствует месту прикрепления крестцово-маточных связок к задней поверхности шейки матки; tvl (длина влагалища) — расстояние между краем гимена и куполом влагалища; gh (hiatus genitalis) — расстояние от наружного отверстия уретры до заднего края гимена; pb (промежность) — расстояние между задним краем гимена и анальным отверстием. Распределение по стадиям основано на определении позиции наиболее нисходящей точки относительно кольца гимена (таблица 1). Таблица 1 - Стадии ПТО по системе POP-Q (ICS, 1996) Стадия 0 Стадия I Отсутствие пролапса (Точки Аа, Ва, Ар, Вр находятся в -3см, а точки C и D не более чем в -(tvl-2)см >1см над уровнем девственной плевы Стадия ±1см проксимальнее II девственной плевы или дистальнее уровня 68 >1см ниже уровня девственной плевы, но опущение Стадия не более, чем на 2 см меньше, чем общая длина влагалища III (максимальное опущение более +1см, но менее чем +(tvl2)см Стадия IV Полный выворот наружных половых органов. Максимальное опущение по крайней мере +(tvl-2)см Для выявления НМ проводили функциональные пробы (кашлевая проба, проба Вальсальвы) с редукцией ПТО при использовании «барьера» - ложкообразного влагалищного зеркала Симса. Кашлевая проба. Пациентке с наполненным мочевым пузырём (150– 200 мл) в положении на гинекологическом кресле предлагали покашлять — 3 кашлевых толчка 3–4 раза с промежутками между сериями кашлевых толчков на полный вдох. Проба положительна при подтекании мочи при кашле. Проба Вальсальвы, или проба с натуживанием: женщине с полным мочевым пузырём в положении на гинекологическом кресле предлагали сделать глубокий вдох и, не выпуская воздух, потужиться. Характер потери мочи из уретры фиксировали визуально, сопоставляя с силой и временем натуживания. Для расчета индекса массы тела (ИМТ) применяли формулу: I = m / h2, где: m — масса тела в килограммах, h — рост в метрах (таблица 2). Таблица 2 -Интерпретация показателей ИМТ у обследованных больных Индекс массы тела (кг/м²) Значение < 18,49 Дефицит массы тела 18,5 – 24,9 Норма 25 – 29,9 Избыточная масса тела 30 – 34,9 Ожирение I степени 69 35 – 39,9 Ожирение II степени 40 и более Ожирение III степени Всем пациенткам выполнялся клинический анализ мочи с помощью экспресс теста-полоски и посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам. Бактериурию учитывали при наличии 105 КОЕ/ мл и более. Для исключения поражений мочевого пузыря и почек органической этиологии у части пациенток выполняли цистоскопию, УЗИ почек и экскреторную урографию. УЗИ уретровезикального сегмента и тазового дна выполняли в лаборатории физиологии и патофизиологии плода с отделением УЗД НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН (руководитель – д.м.н., профессор Павлова Н.Г.). Исследование проводили в положении больной на спине с наполненным мочевым пузырем (150-200 мл) и с согнутыми в коленях ногами, с помощью ультразвукового прибора Voluson-730 expert (GE) с использованием многочастотного вагинального датчика. Стандартизация наполнения достигалась проведением исследования через 1,5-2 часа после полного опрожнения без изменения питьевого режима. Оценивали дислокацию уретровезикального сегмента, сфинктерную недостаточность уретры, наличие цистоцеле, состояние тазового дна по критериям, описанным Чечневой М.А. [86] (рисунки 5,6) . Признаками гипермобильности уретровезикального сегмента при двухмерном сканировании считалась: ротация уретровезикального сегмента 20° и более при пробе Вальсальвы без цистоцеле или с незначительным цистоцеле. Признаками дислокации и гипермобильности уретровезикального сегмента при двухмерном сканировании считалась: величина отклонения продольной оси уретры от вертикальной оси тела более 23°в покое, увеличение угла более чем на 20° при пробе Вальсальва и цистоцеле. Признаками сфинктерной недостаточности при трёхмерной 70 реконструкции считались: деформация сфинктера уретры, соотношение численных значений величины поперечного сечения проксимального отдела уретры и ширины сфинктера уретры более 0,74. Рисунок 5 - Двухмерное УЗ изображение уретровезикального сегмента Для оценки структур тазового дна в поперечном сканировании визуализировали анальный сфинктер и прилежащие к нему структуры: сухожильный центр промежности, мышечные пучки mm. levatoris ani. К ультразвуковым признакам недостаточности мышц тазового дна относили снижение эхогенности, истончение мышечных пучков менее 15 мм, нарушение их симметричности, расширение межлеваторного пространства более 15 мм, уменьшение высоты промежности менее 10 мм (рисунок 7 а). В сагиттальном сечении диагностировали наличие ректоцеле в покое и при натуживании (рисунок 7 б). 71 Рисунок 6 - Трехмерная УЗИ реконструкция внутреннего сфинктера уретры а б Рисунок 7 - Сканограмма тазового дна: а — поперечная пациентки П., 48 лет в норме; б — сагиттальная, ректоцеле в покое 2.3.1 Методы уродинамического обследования Комплексное уродинамическое исследование (КУДИ) на установках «Uroscreen» (tic Medizintechnik, Германия), «Delphis» (Labory, Канада) выполняли согласно рекомендациям ICS, в положении пациентки сидя. КУДИ включало в себя ряд исследований. Больным с ПТО II-IV ст. при профилометрии, цистометрии наполнения выполняли редукцию пролапса с использованием «барьера» - ложкообразного влагалищного зеркала Симса. Урофлоуметрия — скрининговый тест для диагностики дисфункции 72 мочеиспускания, который во избежание артефактов проводился в первую очередь, до инвазивных исследований. При урофлоуметрии регистрировали измерение объёма мочи, выделенной в единицу времени (мл/с) в процессе мочеиспускания. Фиксировали максимальную (V max) и среднюю скорость потока мочи (Vср). Значение V max менее 15 мл/сек при эффективном объеме мочеиспускания не менее 150 мл считали нижней границей нормы (рисунок 8). Также производили качественную оценку кривой. Снижение скорости мочеиспускания, урофлуометрической изменение формы урофлоуметрической кривой, регистрация прерывистого мочеиспускания позволяли заподозрить наличие интра- и инфравезикальной обструкции, патологию сократительной активности детрузора и уретрального сфинктера. Выявление указанной патологии являлось показанием к более детальному исследованию эвакуаторной функции с одновременной регистрацией внутрипузырного давления при цистометрии опорожнения. Объем остаточной мочи определяли при выведении мочи катетером. Объем более 50,0 мл считали патологическим. Рисунок 8 - Урофлоуметрия. Вариант нормы. Qura — скорость потока мочи, Vura — объем мочи Цистометрия наполнения — регистрация взаимосвязи объёма пузыря и давления в нём во время его наполнения. При цистометрии не применялась седатация и анестезия, использовались провокационные тесты 73 (покашливание, натуживание, увеличение скорости введения жидкости, введение жидкости с пониженной температурой). В мочевой пузырь вводился катетер №7(по Шарреру) для регистрации давления и производилось наполнение стерильной дистиллированной водой, t 26.°С со скоростью 50 мл/мин. Одновременно регистрировалось интраабдоминальное (Pabd) давление баллонным датчиком, установленным в прямую кишку на глубину 10 см. Детрузорное давление (Pdet) вычислялось по формуле: Pdet=Pves (внутрипузырное давление) – Pabd (рисунок 9). При цистометриии регистрировали субъективные ощущения больной: - первое ощущение наполнения - объём введенной жидкости, при котором возникает чувство наполнения мочевого пузыря (в норме 50-80 мл); - первый позыв к мочеиспусканию - объём введенной жидкости, при котором возникает чувство наполнения мочевого пузыря и желание к его опорожнению, которое может быть отложено (в норме 150-200мл); - сильный позыв к мочеиспусканию - объём введенной жидкости, при котором возникает постоянное желание к опорожнению мочевого пузыря без опасения непроизвольной потери мочи (в норме 350-400 мл); - неудержимый позыв, максимальная цистометрическая емкость (в норме более 400- 600 мл); - ургентность - внезапный непреодолимый позыв к мочеиспусканию Первое ощущение наполнения мочевого пузыря отражает в основном функциональное состояние сенсорной составляющей общей иннервации нижних мочевых путей. Различали повышенную (гиперсенсорность) - менее 50 мл, сниженную (гипосенсорность) чувствительность - более 150 мл и отсутствие чувствительности. Согласно рекомендациям ICS 2002 [401] , гиперактивность детрузора диагностировали при наличии любых непроизвольных детрузорных сокращений в фазу наполнения мочевого пузыря (спонтанных, либо спровоцированных). Во время цистометрии наполнения фиксировали зарегистрировано первое объём введенной жидкости, при котором непроизвольное сокращение детрузора (Vdet) а 74 также величину детрузорного давления при этом (Pdet). Рисунок 9 - Цистометрия наполнения. Определяется постепенное повышение Pves и Pdet по мере наполнения мочевого пузыря (вариант нормы). С1-С7- маркеры эпизодов кашля. Цистометрия опорожнения (исследование давление/поток) выполнялась как продолжение цистометрии наполнения после команды к мочеиспусканию. При этом регистрировали одновременную запись давления в мочевом пузыре и скорости потока мочи, фиксировали Pdet max - величину Pdet при достижении максимальной скорости мочеиспускания (рисунок 10). Оценку сократительной способности детрузора и наличия инфравезикальной обструкции проводили по номограмме Шеффера. С помощью этого метода проводили дифференциальный диагноз инфравезикальной обструкции с нарушением сократительной способности детрузора и различными вариантами нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей. Данное исследование дополняли электромиографией (ЭМГ) тазового дна, чтобы оценить, насколько координированы функция детрузора и сфинктерная активность. Увеличение сфинктерной ЭМГ - активности, регистрируемое при 75 мочеиспускании, в сочетании с одновременным повышением детрузорного давления и прерывистым мочеиспусканием характерно для детрузорносфинктерной диссинергии. При данной нейрогенной патологии сокращения детрузора возникают одновременно с несвоевременными сокращениями поперечнополосатой мускулатуры уретры или парауретральных тканей. Рисунок 10 - Цистометрия опорожнения. Вариант нормы Профилометрия. Профиль уретрального давления - графическое выражение давления внутри уретры в последовательно взятых точках её длины (рисунок 11) Обычно при профилометрии оценивают. Максимальное уретральное давление (Pura.max) – максимальное значение давления в графике измеренного профиля. Максимальное давление закрытия уретры (Pcl.max) – максимальная разность между уретральным и внутрипузырным давлением. Функциональная длина (ФДУ)– это длина части уретры, на протяжении которой внутриуретральное давление превышает внутрипузырное. У континентных женщин ФДУ, Pcl.max имеют широкий диапазон 76 индивидуальных колебаний. Их величина снижается с возрастом, а корреляция с выраженностью НМ отмечается только при самых низких значениях. В современной урогинекологии нет количественных границ параметров статической профилометрии уретры, которые можно с уверенность отнести к норме или патологии [41,67,68, 78] Рисунок 11 - Профилометрия. Вариант нормы Учитывая вышеизложенные данные о неинформативности стандартных показателей профилометрии у больных с НМ, мы оценивали: Коэффициент передачи давления (коэффициент трансмиссии давления) – отношение приращения внутриуретрального давления к одновременному приращению внутрипузырного при напряжении (кашле) в точке максимального Pura 100%) Коэффициент , выраженное в процентах (КТД = ∆Pura/∆Pves x передачи давления, определяемый в точке максимального уретрального давления при кашлевой (стрессовой) пробе, в норме всегда больше 100 % (рисунок 12) и снижается при нарушении механизма трансмиссии. Для косвенной оценки влияния повышенного тонуса детрузора изменения положения уретровезикального сегмента на и динамику 77 внутриуретрального давления проводили исследование профиля уретрального давления и стресс-теста при опорожненном и при заполненном мочевом пузыре (200-300 мл). Рисунок 12 - Профилометрия. Стресс-тест в норме Динамическая профилометрия (уретероцистометрия) - одновременная регистрация внутрипузырного давления и максимального уретрального давления при наполнении мочевого пузыря позволяет оценить замыкательную функцию уретры на протяжении времени заполнения мочевого пузыря и ее реакцию на изменение давления в мочевом пузыре. Параметры катетеров и скорости наполнения соответствовали описанным при цистометрии. Спонтанные колебания уретрального давления более 20см. вод ст. вне связи с сокращениями детрузора и физической нагрузкой определялись нами как «нестабильность уретры». Уродинамический мониторинг с применением дистанционного модуля на установке «Delphis» («Labory», Канада) (рисунок 13) выполняли при неясности диагноза после выполнения стандартных методик . 78 Рисунок 13 - Установка для выполнения уродинамических исследований «Delphis» (Labory, Канада) Исследование проводилось в течение двух микционных циклов в условиях естественного наполнения мочевого пузыря мочой и отсутствия ограничения повседневной активности больной. В мочевой пузырь вводился катетер № 7(по Шарреру) для регистрации одновременно регистрировалось внутрипузырного давления, интраабдоминальное (Pabd) давление катетером, установленным в прямую кишку на глубину 10 см. Катетеры фиксировались к коже пациентки. Дистанционный модуль регистрации давления располагался на поясе пациентки (рисунок 14). Больной выдавался мануальный прибор, при помощи которого она могла отмечать субъективные ощущения, начало и конец мочеиспускания. Регистрировались параметры, описанные в методике выполнения цистометрии наполнения. 79 а в Рисунок 14 - Дистанционный модуль для выполнения амбулаторного уродинамического мониторинга (а) к установке «Delphis» (Labory, Канада) расположен на поясе пациентки (в) 2.4. Методы генетического исследования Генетическое исследование проведено в лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН (руководитель — член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора Баранов В.С.) под непосредственным руководством д.м.н., профессора Иващенко Т.Э. Для изучения у пациенток и их родственников признаков ДСТ по разработанному нами алгоритму проведена оценка клинико-анамнестических данных (таблица 3), антропометрических параметров (рост, вес, размах рук, длина ладони, среднего пальца, стопы) и фенотипических признаков всех пробандов. Для оценки росто-весовых соотношений использовался индекс Варги, учитывающий возраст, что важно для обследуемой группы. Долихостеномелия диагностировалась при измерении длины сегментов туловища: отношение "кисть/рост" более 11%, "стопа/рост" более 15%, разность "размах рук - рост" более 7.6 см. 80 Таблица 3-Данные анамнеза и обследования для оценки ДСТ Системы Признаки ДСТ Сердечно-сосудистая пролапс митрального клапана, нарушения ритма и проводимости по ЭКГ, варикозная болезнь (семейный система анамнез, операции), вегето-сосудистая дистония, мигрень Миопия, астигматизм, отслойка сетчатки, патология Зрительная система хрусталика вывихи, Костно-суставная система подвывихи остеохондроз, аномалии (рентгенография), грыжи различных различных позвоночного суставов, столба ранний кариес, ранний пародонтоз, локализаций (семейный анамнез, операции) Нефроптоз, мочекаменная болезнь, недержание Мочевыделительная мочи (семейный анамнез, операции), система Спланхноптоз, дискинезия желчевыводящих путей, ЖКТ долихосигма, нарушение эвакуаторной функции кишечник Иммунная система Аллергии, частые простудные заболевания Репродуктивная система пролапс гениталий (семейный анамнез, операции), невынашивание Деформации грудной клетки - воронкообразные и килевидные, деформации конечностей - вальгусная (Х-образная) и варусная (О-образная), деформации стопы диагностировали клинически. Патологию позвоночника (сколиоз, "прямая спина", гиперкифозы, гиперлордозы) диагностировали клинически и с помощью пробы с отвесом, у части больных подтверждали рентгенологически. Арахнодактилия оценивалась с помощью теста "большого пальца", теста "запястья" и измерения длины среднего пальца более 10 см. Гипермобильность суставов оценивалась по критериям R. Wynne – Davis. Продольное плоскостопие оценивали по отпечатку подошвы (подометрический индекс), а поперечное по наличию hallus valgus и натоптышей. Состояние кожи оценивали как "тонкая кожа" при наличии видимой сосудистой сети, как "растяжимая", если безболезненно оттягивается на 2-3 см в области тыла кисти, лба, под наружными концами ключиц, либо формируется в складку на кончике носа или ушных раковинах. 81 Клинически оценивали геморрагические проявления, симптом "папиросной бумаги" и выраженность варикозного расширения вен. Также при осмотре выявляли малые аномалии развития, свидетельствующие о генетических дефектах: сросшиеся брови, широкое переносье, седловидный нос, гипер- и гипотелоризм, эпикант, мягкие ушные раковины готическое небо, неправильный рост зубов, гипермобильность языка. Клинико-генеалогический анализ включал составление родословной по 4 – 6 поколениям. Данные по родственникам для повышения объективности собирались по нескольким параметрам (рост более 170 см для женщин и более 180 см для мужчин, патология сердца, варикозная болезнь, патология зрения - миопия (степень), осложненная миопия, патология опорно-двигательного аппарата, ПТО и НМ, случаи внезапной смерти от сердечной недостаточности или разрыва аневризмы,). Образцы ДНК, полученные стандартным методом из лимфоцитов периферической крови, были использованы для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) генов NAT2, GST T1, GST M1, MMP1,ММP3, PAI1. Cмесь для амплификации объемом 25 мкл включала 15 нМ каждого праймера, 67 мМ трис-HCl, рН 8.8, 16,6 мМ сульфата аммония, 6,7 мМ MgCl2, 6,7 мкМ ЭДТА, 10 мМ меркаптоэтанола, 170 мкг BSA, 1,0 мМ каждого dNTP и 1U Taq-ДНК-полимеразы. Олигонуклеотдные праймеры, используемые для ПЦР, представлены в таблице 4. Для амплификации использовали программируемый термоциклер «ДНК-технология» (Москва). После окончания ПЦР специфичность амплификации и количество амплификата определяли методом электрофореза в 7,0% полиакриламидном геле (ПААГ) с последующей окраской этидиумбромидом и визуализацией в проходящем УФ-свете. 82 Таблица 4 Список - олигонуклеотидных праймеров, использованных для проведения ПЦР Ген Полимо Структура олигопраймеров Делеция F GAA CTC CCT GAA AAG CTA AAG C рфизм GSTM1 R GTT GGG CTC AAA TAT AGG GTG G Делеция GSTT1 F TTC CTT ACT GGT CCT CAC ATC TC R TCA CCG GAT CAT GGC CAG CA Полимо NAT2 F GCT GGG TCT GGA AGC TCC TC R TTG GGT GAT ACA TAC ACA AGG G рфизм C481T(S 1), G590A(S2), G857A(S3) MMP1 F TGA CTT TTA AAA CAT AGT CTA TGT -1607del G, (G>GG) TCA R TCT TGG ATT GAT TTG AGA TAA GTC ATA GC MMP3 F TTC TCC ATT CCT TTG ATG GGG GGA -1171, AAG A 5A/6A R TTC CTG GAA TTC ACA TCA CTG CCA CCA CT PAI -675 5G/4G F CAC AGA GAG A GT CTGGCCACTT R GGC CCA ACA GAG GAC TCT TG Для ПЦР-анализа фрагмента гена после денатурации (94оС, 7 мин.) для NAT2 проводили 32 цикла амплификации в режиме: 94 °С — 1 мин; 53 °С — 1 мин; 72 °С — 1 мин 20 с, с заключительным синтезом 5 мин при 72 °С. Для GSTM1 и GST T1 проводили 30 циклов амплификации в режиме: 94 оС — 40 с, 59 оС — 40 с, 72 оС — 1 мин, с заключительным синтезом 5 мин при 72 83 о С. Для ММР1, ММР3 проводили 30 циклов амплификации в режиме - 94оС- 40сек; 56оС-40сек; 72оС-1 мин, для PAI - проводили 30 циклов амплификации в режиме 94оС-50сек; 56оС-50сек; 72оС-1 мин. с заключительным синтезом 5 мин при 72 °С. При идентификации полиморфных аллелей гена NAT2 проводили расщепление полученного ПЦР продукта рестриктазами Kpn1, Taq1, BamH1. Замена C481T (аллель S1) разрушает сайт рестрикции для эндонуклеазы Kpn1, замена G590A(аллель S2) — для эндонуклеазы Taq1, замена G857A (аллель S3) — для эндонуклеазы BamH1 (риунок 15). a) NAT2/ Kpn1 б) NAT2/ BamH1. в) NAT2/ Taq1 547п.о. 547п.о. 433п.о. 392п.о. 490п.о. 222п.о. 170п.о. 155п.о. S1/N N/N S3/N N/N S3/S3 N/N S2/N S2/S2 Рисунок 15 - Электрофореграмма, иллюстрирующая анализ полиморфизмов гена NAT2: NAT2*4 (N), C481T (S1), G590A (S2), G857A (S3). п.о. – пары оснований Генотип ацетилирования определяли по 3 наиболее распространенным в европейской популяции сайтовым полиморфизмам: C481T(S1), G590A(S2), G857A(S3). Аллель дикого типа (без мутаций) (N) — NAT2*4 — соответствует фенотипу быстрого ацетилирования. Аллели NAT2*5, NAT2*6, NAT2*7, имеющие по одному полиморфизму в сайтах C481T, G590A, G857A, ассоциированы с медленным ацетилированием [290]. Наличие на электрофореграммах продуктов амплификации размерами 315 пар оснований (п.о.) (для GSTТ1) и 271 п.о. (для GSTM1) соответствовало гомозиготам по аллелям «дикого» типа соответствующих генов, отсутствие продуктов амплификации — гомозиготам по «нулевым» аллелям этих генов. В качестве внутреннего контроля использовали амплификацию фрагмента 84 гена GST Р1 (192 п.о.). Гетерозиготные носители — «нулевой» аллель/«дикий» аллель — не дискриминировались (рисунок 16). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 315 п.о. GST T1 271 п.о. GST M1 192 п.о. контроль Рисунок 16 - Электрофореграмма, иллюстрирующая анализ делеционных полиморфизмов генов GSTТ1 и GSTM1 1 - 4, 6 — «дикий» генотип обоих генов GST T1+ / GST М1+ 5, 7 — делеция по гену GST T1 (GST T1 del/GST М1+) 8-9 — делеция по гену GST М1 (GST T1+/ GST М1del) делеция по обоим генам GST T1 del/ GST М1del не представлена Для идентификации аллелей полиморфного сайта (rs1799750) гена ММР1 (-1607del G, (G>GG)) продукты амплификации расщепляли эндонуклеазой Alu1 (1G аллель содержит уникальный сайт для Alu1). (рисунок 17). Для идентификации аллелей полиморфного сайта (rs3025058) гена ММР3 (-1171, 5A/6A) продукты амплификации расщепляли эндонуклеазой Tth111I (5A аллель содержит уникальный сайт для Tth111I) (рисунок 18). Для идентификации аллелей полиморфного сайта (rs1799768) гена PAI (-675 5G/4G) продукты амплификации расщепляли эндонуклеазой Tth111I (5G аллель содержит уникальный сайт для Tth111I) (рисунок 19). 85 1 2 3 4 270п.о. 243п.о. Рисунок. 17 - Электрофореграмма, иллюстрирующая анализ полиморфизмов гена ММР-1(1, 4 — генотип 1G/2G, 2 — генотип 2G/2G, 3 — генотип 1G/1G) М 1 2 3 4 5 6 Рисунок 18 - Электрофореграмма иллюстрирующая анализ полиморфизмов гена ММР3 (М – маркер молекулярного веса; 1,2,6 – генотип 5G/6G; 3,4 – генотип 5G/5G; 5 – генотип 6G/6G) 1 2 3 4 5 133 п.о. 92 п.о. 73п.о. Рисунок 19 - Электрофореграмма, иллюстрирующая анализ полиморфизма –675 5G>4G гена PAI1 (1– продукт ПЦР гена PAI1,2 — генотип 4G/4G,3-4 — генотип 5G/4G,4 — генотип 5G/5G) 86 2.5. Методы лечения пациенток с недержанием мочи Медикаментозная терапия. Всем пациенткам в пери- и постменопаузальном периоде осуществлялся подбор менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Местную интравагинальную гормонотерапию проводили эстриолом (500 мкг/ день). Общую гормонотерапию проводили с учетом проявлений климактерического синдрома, возможных противопоказаний совместно со специалистами отдела эндокринологии репродукции (руководитель з.д.н. РФ, проф. Потин В.В.). Применяли общую циклическую или непрерывную моно- или комбинированную гормонотерапию, критериями назначения которой был возраст менее 60 лет, длительность менопаузы менее 10 лет. В соответствии с данными КУДИ три и более месяца проводилась консервативная терапия выявленных нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры. При ГД применяли препараты из группы блокаторов мхолинорецепторов в комбинации с ноотропом, при НУ - блокаторы α1D адренорецепторов в комбинации с ноотропом, при гипотонии детрузора – ингибитор ацетилхолинэстеразы, при сочетании указанных нарушений с дисфункцией опорожнения – к терапии добавляли блокаторы α1D адренорецепторов, при ДСД - блокаторы α1D адренорецепторов. Также при стрессовом НМ легкой степени проводилась фармакотерапия дулоксетином (таблица 5). Таблица 5 - Характеристика лекарственных препаратов Торговое (международное непатентованное) название препарата Спазмекс (троспиума хлорид) Основной механизм действия Суточная доза Лекарст-венная форма Продолжи-тельность курса терапии Блокатор периферических М2, М3холинорецепторо в 30 -45 мг Таблетки 3 - 6 месяцев 87 Уротол (толтеродина тартрат) Дриптан (оксибутинина гидрохлорид) Везикар (солифенацина сукцинат) Калимин 60 (пиридостигмин а бромид) Омник (тамсулозин) Кардура(доксазоз ина мезилат) Пикамилон (никатинол-ɤаминомасляная кислота) Симбалта(дулокс етин) Блокатор периферических М2, М3холинорецепторо в Блокатор периферических М2, М3холинорецепторо в Блокатор периферических М2, М3холинорецепторо в Обратимый ингибитор ацетилхолинэстер азы Блокатор α1D адренорецепторов Блокатор α1 адренорецепторов ноотроп 4 мг Таблетки 3 - 6 месяцев 5-10 мг Таблетки 3 - 6 месяцев 5 -10мг Таблетки 3 - 6 месяцев 180 мг Таблетки 1 - 6 месяцев 4 мг Таблетки 3 - 6 месяцев 2-4 мг Таблетки 3 - 6 месяцев 100 мг Таблетки 2 месяца селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина 60 мг Таблетки 3 месяца Тренировка мышц тазового дна: упражнения, включающие статическое напряжение периуретральных и перивагинальных мышц, анального сфинктера без подключения мышц живота, ягодиц и внутренней поверхности бедра – «сжимание мышц для предотвращения потери газов», «прерывание струи мочи». Пациентки выполняли ежедневно 3 раза в сутки по 20–30 упражнений максимально возможной для них длительности. Электростимуляция мышц тазового дна. При стрессовом и при смешанном НМ применялась электростимуляция мышц тазового дна. Электростимуляция осуществлялась портативным электромиостимулятором «Bio Bravo» (Германия) через день в течение 11нед± 6,4 дня (10нед 5дн-12 нед). При стимуляции использовали электрод, вводимый во влагалище (рисунок 20). 88 Рисунок 20 - Портативный электромиостимулятор «Bio Bravo» (Германия) Для терапии при смешанном НМ применяли стандартную для данного устройства программу № 6 , длительностью 30 мин, включающую 3 фазы по 10 мин с нарастающей частотой импульсов (12-35 ГЦ) с различной длительностью импульсов (200-400 ms) и различной скоростью изменения импульса. Для терапии при стрессовом НМ применяли стандартную для данного устройства программу № 3 , длительностью 20 мин, с частотой импульсов (30 ГЦ) и длительностью импульсов 200 ms. Интенсивность электрических импульсов изменялась пациентками самостоятельно при появлении неприятных болевых ощущений с учетом индивидуального болевого порога. Противопоказанием к применению данного метода являлось ношение кардиостимулятора. Оперативное лечение Всего у обследованных больных выполнено 424 операции по коррекции недержания мочи, среди которых подавляющее большинство слинговых уретропексий с использованием синтетических имплантов (n=423). Также выполнено 527 операций по коррекции ПТО, с использованием синтетических имплантов – 446 операций (84,6%) . Спектр и количество оперативных вмешательств у пациенток обследованных групп представлены в таблицах 37,38,50,51 (Глава 3) 89 2.6. Методы статистической обработки данных Статистическая обработка данных проводилась методами описательной статистики и сравнения выборок, с использованием t-критерия Стюдента, точного критерия Фишера, критерия хи-квадрат (χ2), коэффициента корреляции Пирсона (r). Уровень статистической значимости (р) принят ≤ 0,05. Обработка данных проводилась с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа («Instat»; Statistica for Windows v 7.0; описательной статистики программы Excell 2003). 90 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН СО СМЕШАННЫМ И СТРЕССОВЫМ НЕДЕРЖАНИЕМ МОЧИ 3.1. Клиническая характеристика женщин со смешанным и стрессовым недержанием мочи Обследованы 633 пациентки 22-88 лет с жалобами на смешанное (n=356) и стрессовое (n=277) НМ. Средний возраст пациенток составил 55±9,7 лет. Большинство женщин находились в возрастной группе 46-55 лет. При анализе распределения количества пациенток со смешанным и стрессовым НМ в выделенных возрастных группах достоверных различий выявлено не было (таблица 6). Однако, данные представленные на рисунке 21 демонстрируют, что имеется тенденция: в возрастных группах до 56 лет преобладали пациентки со стрессовым НМ, а в старших возрастных группах пациентки со смешанным НМ. Установлено, что суммарно среди пациенток с жалобами на смешанное НМ доля больных старшей возрастной группы (старше 56 лет) составляет 44,7%. Она достоверно больше чем среди женщин с жалобами на стрессовое НМ – 32,5%, р <0,05 (OR 1, 67, 95% CI 1,2-2,36). Таблица 6 - Возрастные группы обследованных пациенток со смешанным и стрессовым недержанием мочи Смешанное НМ Стрессовое НМ (n=356) (n=277) 6 (1,7±0,7) 8 (2,9±1,0) P>0,05 35-45 41 (11,5±1,7) 47 (17±2,5) P=0,06 46-55 150 (42,1±2,6) 132 (47,7±3,0) P>0,05 56-65 96 (27±2,3) 62 (22,4±2,6) P>0,05 66-75 46 (12,9±1,8) 24 (8,7±1,6) P>0,05 76 и более 17 (4,8±1,2) 4 (1,4±0,8) P>0,05 возраст n, (M±m%) 35 и менее P 91 60 % 50 40 % пациенток со смешанным НМ 30 % пациенток со стрессовым НМ 20 10 0 27-35 36-45 46-55 56-65 66-75 76-88 возраст Рисунок 21 - Возрастные группы обследованных пациенток со смешанным и стрессовым недержанием мочи Средний возраст пациенток в обследованных группах и распределение пациенток по различным возрастным группам достоверно не различались (таблица 7,8). Таблица 7 - Средний возраст пациенток обследованных групп Группа 1а Группа 1б Группа 2а (n=334) (n=180) (n=22) 55,5±11,1 51,7±7,7 58±11 52±10 (22-88) (28-81) (40-77) (32-77) Показатели Группа 2б (n=97) M±m, интервал Возраст Примечание: p>0,05 во всех сравниваемых группах Таблица 8 - Распределение пациенток обследованных групп возрасту Возрастные Группа 1а Группа 1б Группа 2а группы (n=334) (n=180) (n=22) 6 5 0 Группа 2б (n=97) n, (M±m%) 35 и менее 3 по 92 (1,8±0,7) (2,8±1,2) 38 29 3 18 (11,4±1,7) (16,1±2,7) (13,6±7,4) (18,5±3,9) 141 86 9 46 (42,2±2,5) (47,8±3,6) (40,1±10,4) (47,4±5,0) 92 44 9 18 (27,5±2,4) (24,4±3) (40,1±10,4) (18,5±3,9) 42 13 4 11 (12,7±1,8) (7,2±1,9) (18,2±8,5) (11,3±3,2) 15 3 2 1 (4,5±1,1) (1,7±1) (9,1±6,1) (1,0±1) 35-45 46-55 56-65 66-75 76 и более (3,1±1,8) Примечание: p>0,05 во всех сравниваемых группах Установлено, что средний возраст наступления менопаузы составил 48±1,2 лет. 99 женщин (15,6±1,4) находились в периоде перименопаузы, 419(66,2±1,9) - в периоде постменопаузы, 115(18,2±0,8) – в репродуктивном периоде. Как следует из данных, представленных в таблице 9, доля пациенток в постменопаузе среди больных со смешанным НМ была достоверно больше, чем среди пациенток со стрессовым НМ (OR 1,59 95% CI 1,15-2,22). Доля пациенток в перименопаузе не различалась, а среди больных с жалобами на смешанное НМ было достоверно меньше пациенток репродуктивного возраста (OR 1,7 95% CI 1,15-2,59) . Таблица 9 - Количество пациенток с жалобами на смешанное НМ и стрессовое НМ в различных репродуктивных периодах Показатели Смешанное НМ Стрессовое НМ n, (M±m%) (n=356) (n=277) Репродуктивный возраст 52(14,7±1,9) 63(22,7±2,9) P=0,01 Перименопауза 52(14,7±1,9) 47(17±2,5) P>0,05 Постменопауза 252(70,6±2,4) 167(60,3±2,9) P<0,01 P 93 При межгрупповом анализе установлено, что количество пациенток в перименопаузе в исследованных группах не различалось. Установлено, что в 1а группе больных со смешанным НМ доля пациенток в постменопаузе была достоверно больше чем в 2б группе пациенток со стрессовым НМ (P <0,01); (таблица 10). Таблица 10 - Количество пациенток в различных репродуктивных периодах в обследованных группах Показатели Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б n, (M±m%) (n=334) (n=180) (n=22) (n=97) 46 34 6 29* (13,8±1,8) (18,9±2,6) (27,3±,9) (30±4,7) 50 32 2 15 (15,5±1,9) (17,8±2,8) (9±6) (15,5±3,7) 238 114 14 53* (71,2±2,5) (63,3±3,6) (65±10) (54,6±5,1) Репродуктивный возраст Перименопауза Постменопауза Примечание: * p 1а-2б <0,01; p>0,05 в остальных группах Среднее значение показателя ИМТ у пациенток составило 27,8±2,7 кг/м2, что соответствовало избыточной массе тела. Достоверных различий среднего показателя ИМТ при сравнении между пациентками с жалобами на смешанное и стрессовое НМ и между группами обследованных больных выявлено не было (таблица.11). Таблица 11 - Индекс массы тела у пациенток обследованных групп Показатели Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б (n=334) (n=180) (n=22) (n=97) ИМТ (M±m, 27,9±3,5 28,3±4 29±4 27±4 интервал) (19-37) (22-40) (22-37) (19-43) Примечание: p>0,05 во всех сравниваемых группах 94 Как видно из таблицы 12 у женщин с жалобами на смешанное НМ достоверно чаще, чем у больных с жалобами на стрессовое НМ встречается такая сопутствующая патология как гипертоническая болезнь, ИБС, дисциркуляторная энцефалопатия, хронический цистит, сахарный диабет. Таблица 12 - Сопутствующие заболевания у больных со смешанным и стрессовым НМ Показатели Смешанное НМ Стрессовое НМ n,( M±m%) (n=356) (n=277) 165(46,3±2,7) 84(30,4±2,7) P<0,05 ИБС 149(42,1±2,4) 70(25,3±2,5) P<0,05 Заболевания ЖКТ 63(19,7±1,8) 67(24,4±2,5) P>0,05 Хронический цистит 51(14,4±1,8) 23(8,4±1,9) P<0,05 Сахарный диабет 45(12,7±1,6) 20(5,7±1,7) P<0,05 Дисциркуляторная 38(10,6±1,5) 9(3,3±1,3) P<0,05 Хронический бронхит 27(7,6±0,8) 30(10,8±0,9) P>0,05 Неврологические 9(2,5±0,7) 1(0,36±0,35) P>0,05 Гипертоническая P болезнь энцефалопатия заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения) При анализе данных анамнеза установлено, что среди больных с жалобами на смешанное НМ чаще встречались пациентки, оперированные ранее по поводу НМ (OR 6,05 95% CI 1,37-26,7) и ПТО (OR 3,1 95% CI 1,25-7,77) (таблица 13). При межгрупповом анализе указанных различий не выявлено (таблица 14). 95 Таблица 13 - Количество операций по поводу НМ и ПТО в анамнезе у пациенток с жалобами на смешанное и стрессовое НМ Показатели Смешанное НМ Стрессовое n, (M±m%) (n=356) НМ (n=277) 15(4,2±1,1) 2(0,7±0,5) P<0,01 23(6,5±1,3) 6(2,1±0,9) P=0,01 Операции по поводу P НМ в анамнезе Операции по поводу ПТО в анамнезе Таблица 14 - Количество операций по поводу НМ и ПТО у пациенток обследованных групп Показатели Группа Группа Группа 2а Группа 2б n, (M±m%) 1а 1б (n=22) (n=97) (n=334) (n=180) 14 1 1 0 Операции по поводу НМ в анамнезе Операции по поводу ПТО в анамнезе (4,2±1,1% (0,6±0,5% ) ) 18 4 (5,4±1,2% (2,2±1,1% ) (5±4%) 5 2 (23±9%) (2,1±1,5%) ) Примечание: p>0,05 во всех сравниваемых группах У большинства пациенток (83%), оперированных ранее операция произведена без учета смешанных жалоб, которые первая уже существовали, без соответствующего обследования и адекватной терапии. 621 пациентки (98,1%) имели в анамнезе беременности и 559 (88,4%) — роды. Результаты оценки паритета пациенток представлены в таблицах 15,16. Значимых различий в количестве беременностей и родов у пациенток со смешанным и стрессовым НМ и между женщинами обследованных групп не обнаружено. 96 Таблица 15 - Данные паритета женщин с жалобами на смешанное и стрессовое НМ Показатели Смешанное НМ Стрессовое НМ M±m,( интервал) (n=356) (n=277) Количество 5,0±3,6 4,6±3,0 беременностей (0-20) (0-20) Количество родов 1,8±0,8 1,8±0,7 (0-5) (0-4) P P>0,05 P>0,05 Таблица 16 - Данные паритета женщин обследованных групп Показатели Группа Группа Группа 2а Группа 2б M±m, (интервал) 1а 1б (n=22) (n=97) (n=334) (n=180) Количество 5,2±3,6 5±3,2 4±3 4±2 беременностей (0-20) (0-20) (1-15) (0-11) Количество родов 1,8±0,8 1,8±0,6 2±1 2±1 (0-5) (0-4) (1-3) (0-4) Примечание: p>0,05 во всех сравниваемых группах У 346 (54,7%) больных НМ сочеталось с ПТО различной степени выраженности. Распределение пациенток по стадиям ПТО было сопоставимо в изучаемых группах (таблица 17, рисунок 22). Таблица 17 - Стадии ПТО у пациенток, обследованных групп Стадии Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б ПТО n, (n=334) (n=180) (n=22) (n=97) 0 156(46,7±2,7%) 7(31,8±9,9%) 87(48,3±3,7%) 37(38,1±4,9%) I 14(4,2±1,1%) 3(13,6±7,3%) 12(6,7±1,8%) 8(8,2±2,7%) II 52(15,6,3±1,9%) 3(13,6±7,3%) 29(16,1±2,7%) 23(23,7±4,3%) (M±m%) 97 III 77(23,1±2,3%) 6(27,3±9,5%) 33(18,3±2,8%) 28(28,9±4,6%) IV 35(10,5±1,7%) 3(13,6±7,3%) 19(10,6±2,3%) 11(11,3±3,2%) Всего с 178(53,3±2,7%) 15(68,2±9,9%) 93(51,7±3,7%) 60(61,9±4,9%) ПТО Примечание: p>0,05 во всех сравниваемых группах Группа 2б ПТО 0,% Группа 2а ПТО I, % ПТО II, % ПТО III ,% Группа 1б ПТО IV % Группа 1а 0% 20% 40% 60% 80% 100% Рисунок 22 - Распределение пациенток с различными стадиями ПТО в обследованных группах Таким образом, изучены клинические характеристики пациенток с жалобами на смешанное и стрессовое НМ. Установлено, что большинство женщин всех обследованных групп находились в возрастной группе 46-55 лет. Среди пациенток с жалобами на смешанное НМ доля больных старшей возрастной группы (старше 56 лет) достоверно больше чем среди женщин с жалобами на стрессовое НМ. Доля пациенток в постменопаузальном периоде среди больных со смешанным НМ достоверно больше, чем среди пациенток со стрессовым НМ. При этом у женщин с жалобами на смешанное НМ достоверно чаще, чем у больных с жалобами на стрессовое НМ встречается такая сопутствующая патология как гипертоническая болезнь, ИБС, дисциркуляторная энцефалопатия, хронический цистит, сахарный диабет. У большинства пациенток всех обследованных групп имеется 98 избыточная масса тела. Среди больных с жалобами на смешанное НМ чаще встречались пациентки, оперированные большинства ранее по поводу ПТО и НМ. У женщин, оперированных ранее (83%), первая операция произведена без учета смешанных жалоб, без соответствующего обследования и адекватной терапии. Значимых различий в количестве беременностей и родов между женщинами обследованных групп не обнаружено. У половины больных во всех обследованных группах встречается ПТО различной степени выраженности. На основании вышеизложенного, по результатам рассчитанного коэффициента соотношения шансов, можно утверждать, что факторами риска смешанного НМ являются: возраст старше 56 лет, постменопауза, операции по поводу пролапса тазовых органов и недержания мочи в анамнезе, сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия, хронический цистит, сахарный диабет, неврологические заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения) (таблица 18). Таблица 18 - Факторы риска смешанного недержания мочи Фактор риска Отношение шансов (Odds Ratio - OR) Доверительный интервал Confidence Interval - 95% min max Достоверность – значение р Возраст старше 56 лет 1, 67 1,2 2,36 p<0,05 Постменопауза 1,59 1,15 2,22 p<0,05 Гипертоническая болезнь Хронический цистит 1,99 1,43 2,76 p<0,001 1,85 1,09 3,1 p<0,05 Сахарный диабет 1,86 1,07 3,23 p<0,05 ИБС Дисциркуляторная энцефалопатия 2,13 1,51 3,0 p<0,001 3,62 1,72 7,61 p<0,001 Операции по поводу ПТО в анамнезе 3,12 1,25 7,77 p<0,05 6,05 7,1 1,37 1,0 26,69 56,8 p<0,01 Операции по поводу НМ в анамнезе Неврологические заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения) p<0,05 99 3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования женщин при смешанном и стрессовом НМ. При анализе жалоб пациенток и дневников мочеиспускания установлено, что у части больных во всех группах, помимо НМ имелись жалобы на затруднения мочеиспускания и симптомы ГАМП (поллакиурия, ноктурия, ургентные позывы к мочеиспусканию) (таблица 19). Частота затрудненного мочеиспускания не различалась в обследованных группах, симптомы ГАМП встречались достоверно чаще у больных с жалобами на смешанное НМ. Наиболее часто встречаемым симптомом при смешанном НМ являлась поллакиурия (68-86%). Необходимо отметить, что жалобы на затруднения мочеиспускания пациентки часто считают незначимыми для диагностики НМ и отмечают их только при активном опросе. Таблица 19 - Результаты клинического исследования пациенток обследованных групп показатели Группа Группа 1б Группа 2а Группа 1а (n=180) (n=22) 2б (n=97) 4,1±1,7 4,8±2,1 4,4±1,6 3,6±1,5 3,1±2,7 - 3,5±2,6 - Затрудненное 82 35 6 24 мочеиспускан (24,5± (18,9±2,2% (27,2±9,4) (24,7±4,4 ие 2,3%) ) P (n=334) эпизоды P>0,05* стрессового НМ за сутки, M±m эпизоды ургентного НМ за сутки, M±m n, P>0,05* 100 (M±m%) Поллакиурия P<0,001** 290 19 15 8 (86,6±1, (10,5±1,6% (68,8±9,9) (8,2±2,5% 9%) ) Ноктурия 200(59,9 8 10 3 n, (M±m%) %±2,6% (4,5±1,6%) (45,4±10,6) (3,2±1,6% n, (M±m%) ) ) P<0,001** ) Примечание: *- для всех сравниваемых групп, **- между 1б и 1а,2а группами, между 2б и 1а,2а группами При клиническом обследовании положительный кашлевой тест обнаружен у 96% пациенток обследованных групп, достоверных различий между группами не выявлено. При УЗИ уретровезикального сегмента признаки гипермобильности уретры встречались с высокой частотой у обследованных пациенток всех групп (таблица 20, рисунок23). Величина угла α более 23º выявлена у 7890,6% женщин, ротация угла α более 20º - у 80,3-86% пациенток 1а, 1б, 2б групп. Несостоятельность сфинктера уретры наблюдалась значительно реже, у 10,5-13,6% пациенток 1а,1б,2б групп. Только в 2а группе преобладали больные с признаками несостоятельности сфинктера уретры (62% больных). Выявление несостоятельности сфинктера уретры в большой степени повлияло на то, что больные данной группы со смешанным НМ были оперированы без выполнения дальнейшего дообследования и выполнения КУДИ. У части больных во всех группах не обнаружено УЗИ признаков анатомических изменений уретровезикального сегмента и уретрального сфинктера, несмотря на то, что больные предъявляли жалобы и клинически демонстрировали признак «стрессовое недержание мочи». 101 Таблица 20 - Результаты УЗИ уретровезикального сегмента в группах обследованных больных показатели Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа P 2б Величина угола 35,5±11,9 37,7±13,4 (13- 29±10 32±11 α (17-71) 62) (20-45) (14-66) M±mº,(интервал (n=76) (n=32) (n=9) (n=42) P>0,05* ) Величина угола 63(82,9±4,3% 29(90,6±5,2%) α более 23º n, (M±m%) ) (n=32) 7(78±13%) (n=9) (n=76) 36(85,7±5, P>0,05* 4%) (n=42) Ротация угла α 38,2±17,7 37,6±18,9 19±17 34±14 M±mº,(интервал (2-90) (2-114) (6-60) (5-80) (n=116) (n=66) (n=12) (n=49) 4(33±13,5%) 49(86±4,6 (n=12) %) ) Ротация угла α 96(82,8±3,5% 53(80,3±4,6%) более 20º n, (M±m%) Несостоятельно сть сфинктера уретры, индекс ) (n=66) (n=116) 2а и 1а, 1б, 2б P<0,01 7 (12,3±4,4%) 8 (62±13,4%) 10 ) (n=57) (n=13) (19,2±5,5 % уретры>0,74 n, P<0,01 (n=57) 20(18,2±3,7% (n=110) P>0,05* 2а и 1а, 1б, 2б (n=52) (M±m%) Величина индекса уретры при несостоятельно сти сфинктера M±mº,(интервал ) 1,8±1 3,4±0,8 1,4±0,6 2,3±1,5 (0,74-4,2) (1,7-4,2) (0,98-4,9) (0,75-4,8) (n=20) (n=7) (n=8) (n=10) P>0,05* 102 100 80 * 60 Несостоятельность сфинктера уретры,% пациенток 40 Ротация угола α более 20º ,% пациенток 20 Величина угола α более 20º ,% пациенток 0 Группа Группа Группа 1а 1б 2а * P<0,01 Группа 2б Рисунок 23 - Результаты УЗИ уретровезикального сегмента у больных обследованных групп 3.2.1. Результаты КУДИ у больных со смешанным и стрессовым НМ. При выполнении урофлоуметрии у 14,8% пациенток со смешанным НМ и у 11,7% больных со стрессовым НМ обнаружено нарушение функции опорожнения, проявляющееся снижением скорости мочеиспускания (таблица 21). Достоверных различий между обследованными группами по данному показателю, а также по доле больных с увеличенным количеством остаточной мочи не выявлено. Таблица 21 - Результаты урофлоуметрии у больных при смешанном и стрессовом НМ Показатели n, (M±m%) Max Flow<15ml/s Количество мочи >50 мл остаточной Группа 1а Группа (n=334) (n=180) 50(14,8±1,9%) 21(11,7±2,4%) P>0,05 18(10±2,2%) P>0,05 43(12,9 ±1,6%) 1б P 103 Рисунок 24 - Урофлоуметрия. Снижение скорости мочеиспускания, неправильная форма кривой. Qura — скорость потока мочи, Vura — объем мочи. У больных с выявленным при урофлоуометрии снижением скорости мочеиспускания, качественными изменениями формы кривой (рисунок 24) выполняли цистометрию опорожнения с электромиографией для уточнения причин указанных нарушений. Как видно из таблицы 22 установлены различные причины нарушения затрудненного мочеиспускания: обструктивного мочеиспускания у части пациенток смешанное, так и Помимо с жалобами, как на на стрессовое НМ обнаружены гипотония детрузора, детрузорно-сфинктерная диссинергия. Достоверных различий в частоте выявления указанной патологии между пациентками обследованных групп не обнаружено. Данные нарушения - принципиально различные виды патологии, при которых используется различная лечебная тактика. Таблица 22 - Результаты цистометрии опорожнения (исследование «давление-поток») у больных при смешанном и стрессовом НМ Показатели Группа 1а Группа (n, M±m%) (n=334) (n=180) Детрузорно-сфинктерная диссинергия 20 (6,0±1,3%) 1б P 7 (3,9±1,4%) P>0,05 104 Гипотония детрузора 17 (5,1±1,3%) 10 (5,6±1,2%) P>0,05 Обструктивное 33 (9,9±1,1%) 11(6,1±1,8%) P=0,07 мочеиспускание В результате оценки функции уретры при профилометрии установлено, что достоверных различий в значениях ФДУ, Pmax clos между обследованными группами не выявлено. При этом больных со значениями КТД менее 100% было достоверно больше в группе с жалобами на стрессовое НМ (92%) (таблица. 23). Таблица 23 - Результаты профилометрии у больных при смешанном и стрессовом НМ Показатели КУДИ Группа 1а Группа (n=334) (n=180) ФДУ при опорожненном 28±6,9 22±4,6 мочевом 20-37 пузыре, мм, 14-35 1б P P>0,05 (M±m, интервал) Pmax clos, см H20,( M±m) КТД менее 64,6±23,8 55,4±28,6 100 % (n, 244 (73,2±2,9%) 167 M±m%) P>0,05 P<0,05 (92,7±1,9%) На рисунке 25 представлен стресс тест при профилометрии, при котором значения КТД значительно менее 100%, что демонстрирует нарушение механизма трансмиссии абдоминального давления на уретру. Результаты динамической профилометрии отражены в таблице 24. При динамической профилометрии нестабильность уретры обнаружена у 23% больных 1а группы, что было достоверно больше чем у больных 1б группы со стрессовым НМ (8,3%). 105 Рисунок 25 - Профилометрия. Стресс-тест при нарушении механизма трансмиссии импульса повышенного абдоминального давления на уретру Таблица 24 - Результаты динамической профилометрии у больных при смешанном и стрессовом НМ Показатели Колебания Группа 1 Группа 2 (n=334) (n=180) 17±11,3 3,1±2,9 P<0,05 77 (23,1±2,3%) 15 (8,3±2,1%) P<0,001 P максимального уретрального давления, см вод. ст. M±m Нестабильность уретры (n, M±m%) На рисунке 26 представлен результат динамической профилометрии больной с нестабильностью уретры. 106 Рисунок 26 - Динамическая профилометрия. Нестабильность уретры При цистометрии наполнения обнаружены достоверные различия между обследованными группами. Как видно из таблицы 25 давление при максимальном спонтанном сокращении детрузора, характеризующее гиперактивность детрузора, было повышенным у пациенток со смешанным НМ. Доля пациенток с ГД, а также с повышенной чувствительностью мочевого пузыря была больше среди пациенток с жалобами на смешанное НМ. В то же время пациентки со сниженной чувствительностью мочевого пузыря встречались чаще среди женщин с жалобами на стрессовое НМ. На рисунках 27, 28 показаны результаты цистометрии наполнения у больных с гиперактивностью детрузора. Таблица 25 - Результаты цистометрии наполнения у больных смешанном и стрессовом НМ Показатели КУДИ Объем мочевого пузыря Группа 1а Группа 1б (n=334) (n=180) 60,5±42 135,0±60,3 P>0,05 323,7±156 453,0±90,1 P>0,05 P при 1 позыве, мл M±m Максимальный мочевого объем пузыря, мл при 107 M±m Давление при 26,4±12,14 9,3±1,9 P<0,05 102 (30,5±2,3%) 9 (5±1,6%) P<0,001 14 (4,2±1,1%) 3 (1,7±0,9%) P=0,07 29 (2,9±0,9%) 19 (10,6±2,3%) P<0,01 максимальном спонтанном сокращении детрузора, см Н20 M±m Гиперактивность детрузора n, (M±m%) Гиперсенсорный мочевой пузырь n, (M±m%) Гипосенсорный мочевой пузырь n, (M±m%) Рисунок 27 - Цистометрия наполнения. Гиперактивность детрузора, фазовые волны сокращения детрузора. Стрелками указаны сокращения детрузора 108 Рисунок 28 - Цистометрия наполнения. Стрессиндуцированная и терминальная гиперактивность детрузора. Стрелками указаны сокращения детрузора В результате стандартной цистометрии наполнения признаки гиперактивности детрузора обнаружены только у трети пациенток (30,5 %) с жалобами на смешанное НМ. Учитывая это, для повышения эффективности обследования у 23 пациенток 1 группы с жалобами на смешанное НМ, у которых не выявлена ГД и нестабильность уретры при стандартном обследовании мы выполнили изучение накопительной функции детрузора при амбулаторном динамическом мониторинге. В результате данных исследований ГД обнаружена у 8 из 23 обследованных пациенток, что на 34,8% повысило выявляемость этого расстройства при уродинамическом исследовании (рисунок 29). 109 65,2% 34,8% выявлена ГД не выявлена ГД Рисунок 29 - Результаты амбулаторного уродинамического мониторинга у 23 пациенток 1 группы с жалобами на смешанное НМ, у которых не выявлена ГД и нестабильность уретры при стандартном КУДИ Суммируя вышеизложенные результаты данных КУДИ заключить, что больных можно как у больных с жалобами на смешанное НМ, так и у с жалобами на стрессовое НМ выявлены нейромышечные дисфункции мочевого пузыря и уретры (таблица 26, рисунок.30 ). Как видно из таблицы ГД (32,9%) и нестабильность уретры (23,1%) до операции встречались более часто у пациенток с жалобами на смешанное НМ, но и у пациенток с жалобами на стрессовое НМ эта патология также обнаружена соответственно в 5% и 8,3% случаев. При этом сниженная чувствительность мочевого пузыря чаще присутствовала у больных с жалобами на стрессовое НМ(10,6%) Возможно, с гипосенсорностью связано отсутствие ургентных жалоб при наличии ГД и НУ у больных с жалобами на стрессовое НМ. мониторинга позволило Использование амбулаторного динамического выявить ГД у 34,8% больных с жалобами на смешанное НМ, у которых данные нарушения не регистрировались при стандартном обследовании. части пациенток Помимо обструктивного мочеиспускания, у с жалобами как на смешанное, так и на стрессовое НМ обнаружены гипотония детрузора, детрузорно-сфинктерная диссинергия, что позволило определить противопоказания к слинговым операциям. 110 Таблица 26 - Результаты КУДИ у больных со смешанным и стрессовым НМ Дисфункции мочевого Группа1а Группа 1б (n=334) (n=180) 110 9 (5±1,6%) P<0,001 пузыря и уретры n, (M±m%) Гиперактивность детрузора (ГД) P (32,9±2,3%) Нестабильность уретры 77 (23,1±2,3%) 15 (8,3±2,1%) P<0,001 Детрузорно-сфинктерная 20 (6,0±1,3%) 7 (3,9±1,4%) P>0,05 Гипотония детрузора 17 (5,1±1,3%) 10 (5,6±1,2%) P>0,05 Обструктивное мочеиспускание 33 (9,9±1,1%) 11(6,1±1,8%) P=0,07 Гиперсенсорный мочевой 14 (4,2±1,1%) 3 (1,7±0,9%) P=0,07 мочевой 29 (2,9±0,9%) 19 (10,6±2,3%) P<0,01 300 74 (41,4±3,7%) P<0,01 диссинергия пузырь Гипосенсорный пузырь Всего (89,8±1,6%) Гипосенсорный мочевой пузырь % P<0,01 Гиперсенсорный мочевой пузырь% Обструктивное мочеиспускание% Группа1б Гипотония детрузора % Группа 1а ДСД% Нестабильность уретры% P<0,001 Гиперактивность детрузора %P<0,001 0 5 10 15 20 25 30 35 Рисунок 30 - Спектр нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры, выявленных при КУДИ у больных со смешанным и стрессовым НМ 111 3.2.2. Результаты изучения клинико-анамнестических признаков и фенотипических особенностей ДСТ у больных с ПТО и стрессовым недержанием мочи. Обследованы 85 женщин 58,8±8,9 лет, поступивших в отделение оперативной гинекологии с целью хирургической коррекции ПТО II (4,0±2,1%), III (35,0±5,4%) и IV (61,0±5,3%) степени. ПТО у данных пациенток сочетался со стрессовым НМ (СНМ). У 67 больных выявлены 3 и более признаков дисплазии соединительной ткани (78,8±4,5%). Установлено, что у всех больных с проявлениями ДСТ пролапс гениталий возник в репродуктивном возрасте, 17 пациенток (25,3±5,2%) не имели обследованных женщин недифференцированными оказалась формами вагинальных родов. представлена дисплазии Группа преимущественно соединительной ткани (НДСТ). Только в 2 (2,3%) случаях возникло подозрение о синдромальных формах (несовершенный остеогенез). Морфаноподобных и элерсоподобных фенотипов нам не встретилось. В группе НДДСТ случаев долихоморфии выявлено не было, при оценке антропометрических параметров по совокупности трех расчетных индексов случаев долихостеномелии не обнаружено. Трехтестовая оценка на арахнодактилию также не выявила этого признака у обследованных. Значимая гипермобильность суставов, в этой группе также не наблюдалась. Вместе с тем, клинически подтвержденная патология скелета (деформации позвоночника, грудной клетки, суставов, плоскостопие, синдактилии пальцев стоп) выявлена в 54 случаях (80,0±4,4%). Эти признаки чаще всего встречались в совокупности, а также сочетались с ранним кариесом и потерей значительного количества обследования. В одном случае у больной с зубов к моменту деформацией позвоночника отмечена выраженная склонность к образованию келлоидных рубцов (рисунок 31). Второй группой часто встречаемых признаков явились нарушения со стороны сосудистой системы. Варикозное расширение вен 112 нижних конечностей явилось одним из наиболее часто встречаемых признаков - у 51 женщин (76,1±5,1%), (рисунок.32). Варикозная болезнь сочеталось со склонностью к образованию синяков и длительным кровотечениям при травматизации. В одном случае мы наблюдали выраженную гиперрастяжимость кожи (рисунок 33). Значимой патологии органов зрения у пробандов не выявлено, в большинстве случаев отмечались возрастные изменения рефракции. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта присутствовали у 34 (55,0±6,3 %) пациенток, склонность к запорам отмечали 22 больных (37,3±6,1%). При этом строгая диетотерапия была высокоэффективна для большинства пациенток, имевших эту проблему. Рисунок 31 - Больная Г,74 лет. Келоидные рубцы, деформация позвоночника при ПТО и СНМ 113 Рисунок.32 - Больная К., 62 лет. Варикозная болезнь вен нижних конечностей в сочетании с ПТО и СНМ Рисунок 33 - Больная Н., 57 лет. Выраженная гиперрастяжимость кожи у больной с ПТО и СНМ 114 Генеалогические данные, с учетом возраста обследуемых, удалось собрать по одному – двум предшествующим и одному – трем последующим поколениям. Установлено что, в большинстве родословных - у 50 больных (63,3±5,4%) имелись признаки ДСТ у родственников пробандов, причем в нескольких поколениях. При этом отмечается клинический полиморфизм и утяжеление проявлений ДСТ у потомков первой – второй степени родства. ДСТ у потомков в основном проявляет себя такими признаками как долихоморфия, нарушения осанки, патология суставов, миопия средней и высокой степени, варикозное расширение вен нижних конечностей. Таким образом, более половины больных с ПТО и стрессовым НМ имеют признаки системной патологии соединительной ткани, что позволяет рассматривать данную патологию как проявление ДСТ и обуславливает необходимость системного подхода к профилактике и лечению. Проявления ДСТ у пациенток, нуждающихся в коррекции ПТО и стрессового НМ, клинически полиморфны, недифференцируемые формы но ДСТ. позволяют Наиболее оценить их значимыми как являются сочетания ПТО и стрессового НМ с костно-суставной и сосудистой патологией. Генеалогические данные, несмотря на клинический полиморфизм, подтверждают наследственный характер НДСТ в семьях пробандов, страдающих ПТО и СНМ. 3.2.3.Результаты генетического обследования больных с пролапсом тазовых органов и стрессовым НМ. Генетическое обследование произведено у 132 пациенток: 67 женщин с ПТО и 65 женщин с СНМ в сочетании с ПТО (СНМ+ПТО) — представители европеоидной расы, проживающие в Северо-Западном регионе России. Средний возраст больных в указанных группах составил 65,5±5,8 и 66,5±6,7 лет соответственно. Результаты объективного обследования состояния тазового дна 115 пациенток представлены в таблице 27. Таблица 27 -Стадии ПТО у обследованных больных (n = 132) Стадия ПТО (POPQ) Группа ПТО (n=67) Группа СНМ+ПТО количество пациенток, (n=65) количество абс. (%) пациенток, абс. (%) I 17 (25,4) 8 (12,7) II 16 (23,9) 11 (17,5) III 12 (17,9) 16 (23,8) IV 23 (34,3) 30 (46) Группа сравнения (n = 117) представляла собой популяционную выборку женщин, не имевших на момент исследования клинических признаков ПТО и недержания мочи и проживавших в Северо-Западном регионе России. Анализ распределения генотипов по гену NAT2 Частота аллелей и генотипов по гену NAT2 в исследуемых группах пациенток и в группе сравнения представлены в таблице 28, на рисунке 34 Таблица 28 - Распределение частот аллелей и генотипов по гену NAT2 у обследованных пациенток и в группе сравнения Показатель Группа Группа сравнения, количество СНМ+ПТО, количество пациенток количество пациенток 1 абс. Генотипы ПТО, Группа пациенток 2 % Р абс. 3 % абс. % 116 p1—2 = 0,02, p1—3 N/N 14 15,7 = 0,04 р2—3 2 S1/N 14 18 1 18 17 — 6 Итого 1 89 17,9 14 22,6 2,9 1 1,6 20,9 12 19,4 0,05 0,05 0,05 р1—2—3 > 19,1 20,9 10 16,1 0,05 р1—2—3 > — 4,5 0 0 0,05 р1—2—3 > 6,7 9 6 9,7 0,05 р1—2—3 > 1,2 100 0,05 р1—2—3 > 20,2 6 S2/S3 25,8 р1—2—3 > 3 S2/S2 16 1,2 14 S1/S3 0,05 р1—2—3 > 14 S1/S2 19,4 20,2 2 S1/S1 4,8 р1—2—3 > 12 S3/N 3 15,7 13 S2/N 2,9 > 1 1,5 0 0 67 100 62 100 0,05 Аллели p1—2 = 0,04, p1—3 N 61 34,3 31 23,1 37 29,8 > 0,05 р2—3 > 0,05 S1 67 37,6 58 43,2 50 40,3 р1—2—3 > 0,05 S2 48 27,0 39 29,1 36 29 р1—2—3 > 0,05 117 2 S3 1,1 6 4,5 1 р1—2—3 > 0,8 0,05 Итого 178 100 134 100 124 100 Из таблицы 28 видно, что выявлены достоверные различия между основными группами и группой сравнения по распределению генотипов N/N. Гомозиготное состояние по аллелю N гена NAT2 в группе больных с ПТО и недержанием мочи встречалось достоверно реже (4,8%), чем в группе сравнения (15,7%, р=0,04), так же как и в группе с ПТО (2,9%, р=0,02). Генотип N/N был выявлен только у 3 пациенток с ПТО I стадии и недержанием мочи и не встречался у женщин с более выраженными стадиями пролапса (II—IV). соотношения шансов, наличие Согласно рассчитанному N/N генотипа коэффициенту снижает вероятность ПТО приблизительно в 6,1 раза (OR=6,1 95% CI: 1,33—27,7) и вероятность ПТО + СНМ приблизительно в 3,7 раза (OR=3,67 95% CI: 1,01—13,38). S2/S3 S2/S2 N/N 30 25 20 15 10 5 0 p<0,05 S1/N S2/N группа сравнения (n=89) группа ПТО(n=64) группа ПТО+НМ(n=62) S1/S3 S3/N S1/S2 S1/S1 Рисунок 34 - Частота генотипов (%) по гену NAT2 в исследуемых группах пациенток и в группе сравнения. p<0,05 по генотипу N/N между группой ПТО и ПТО + СНМ и группой сравнения 118 Анализ распределения генотипов по генам GST T1 и GST M1 Частота генотипов по генам GST T1 и GST M1 (GSTs) у пациенток обследованных групп и в группе сравнения представлены в таблице 29 и на рисунках 35,36. Таблица 29 - Распределение генотипов по генам GST T1 и GST M1 у пациенток и в группе сравнения Генотипы Группа Группа ПТО, Группа сравнения, количество СНМ+ПТО, количество пациенток количество пациенток 1 абс. пациенток 2 % Р абс. 3 % абс. % р1—2—3 > GST T1+ 50 80,6 46 68,7 48 76,2 р1—2—3 > GSTT1del Итого 0,05 12 19,4 21 31,3 15 23,8 62 100 67 100 63 100 0,05 р1—2 > 0,05, p1— GST М1+ 3 = 0,04 р2—3 37 59,7 36 53,7 25 39,7 > 0,05 р1—2 > 0,05, p1— GSTМ1del 3 25 40,3 31 46,3 38 60,3 = 0,04, р2—3 > 119 0,05 Итого 62 100 67 100 63 100 Как видно из таблицы 29 , при анализе распределения генотипов GST M1 выявлено достоверное преобладание GSTМ1del генотипа в группе пациенток с ПТО и СНМ по сравнению с контрольной группой. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие генотипа GSTМ1del повышает вероятность развития ПТО и СНМ приблизительно в 1,5 раза (OR=1,49 95%CI: 1,04—2,15). При этом достоверных различий по полиморфизму данного гена между группой больных с ПТО без недержания мочи и контрольной группой не выявлено % p<0,05 70 60 50 Группа сравнения %(n=62) 40 Группа ПТО%(n=67) 30 Группа ПТО+НМ(n=63) 20 10 0 GST М1+ GSTМ1del Рисунок 35 - Частота генотипов (%) по генам GST M1 у пациенток обследованных групп и в группе сравнения. p<0,05 по генотипу GSTМ1del в группе пациенток с ПТО и СНМ по сравнению с контрольной группой Во всех исследованных группах обнаружено одинаковое распределение генотипов GST T1 с преобладанием GST T1 «+» генотипа. Достоверных различий между группами не выявлено. 120 % 90 80 70 60 Группа сравнения %(n=62) 50 Группа ПТО%(n=67) 40 Группа ПТО+НМ%(n=63) 30 р>0,05 20 10 0 GST T1+ GSTT1del Рисунок 36.- Частота генотипов по генам GST T1 у пациенток обследованных групп и в группе сравнения. Достоверных различий нет. Результаты анализа частоты сочетания генотипов по генам GST T1 и GST М1 в основных группах и в контрольной группе представлены в таблице 30. Таблица 30 - Частота сочетания генотипов по генам GST T1 и GST M1 в группах обследованных больных и в группе сравнения. Сочетание генотипов Группа Группа ПТО, Группа сравнения, количество СНМ+ПТО, количество пациенток количество пациенток пациенток 1 абс. 2 % абс 3 % абс % р1—2— GSTT1del/ GST M1del 6 9,7 12 17,9 8 12,7 3 >0,05 р1—2— GST T1del/GST р 6 9,7 9 13,4 7 11,1 3 >0,05 121 M1+ GST р1—2>0,05, T1+/ GST M1del p1—3 = 19 30,6 19 28,4 30 47,6 0,06 р1—2> 0,05 GST p1—3 = T1+ 0,02 /GSTM1+ р2—3 > Всего 31 50 27 40,3 18 28,6 62 100 67 100 63 100 0,05 Как следует из таблицы 30, частота комбинированного генотипа GST T1+/GST M1+ у пациенток с ПТО и СНМ была почти в 2 раза меньше, чем в группе сравнения (р=0,02). Согласно коэффициенту соотношения шансов, наличие гентипа GST T1+/GST M1+ снижает вероятность развития ПТО + СНМ в 2,5 раза (OR=2,5 95%CI: 1,19—2,24) (рисунок37). GSTT1del/ GST M1del 60 40 20 GST T1+ /GSTM1+ 0 Группа сравнения %(n=62) GST T1del/GST M1+ Группа ПТО%(n=67) Группа ПТО+НМ%(n=63) р=0,02 GST T1+/ GST M1del Рисунок 37.- Частота сочетания генотипов (%) по генам GST T1 и GST M1 в группах обследованных больных и в группе сравнения. р=0,02 по 122 комбинированному генотипу GST T1+/GST M1+ у пациенток с ПТО и СНМ и группы сравнения. Установлены достоверные различия в распределении сочетанных генотипов по генам GST T1 и GST М1 между пациентками с разными степенями тяжести ПТО. При тяжелой степени заболевания достоверно чаще встречался сочетанный «нулевой» генотип по генам GST T1 и GST М1. Так, в группе пациенток с I-II стадией ПТО сочетанный «нулевой» генотип по генам GST T1 и GST М1 встречался в 4,2% случаев, тогда как в группе пациенток с III-IVстадией ПТО в 21,1% случаев (р<0,01) При генотипе GST Т1+/GST М1+ рецидивные формы пролапса встречались достоверно реже - в 6,9 % случаев (n=22), чем у больных с функционально ослабленными аллелями данных генов в сочетанных генотипах: при GST Т1 del / GST M1del22%, GST Т1+/ GST M1de l-23,3%, GST Т1del/GST М1+ -25% соответственно (р<0,05). Анализ распределения генотипов по гену ММР1 Распределение частот пациентов с ПТО и СНМ генотипов по гену MMP1(rs1799750), в у основных группах и группе контроля представлены в таблице 31 и на рисунке 38. Достоверных различий частот аллелей 1G и 2G в основных группах и в группе сравнения не выявлено. Вместе с тем, гомозиготы по аллелю 1G (1G/1G) гена ММР1 в группе ПТО встречалось достоверно чаще, чем в группе сравнения (р=0,03). При сравнении различий в частотах всех групп достоверных других генотипов по гену ММР1 выявлено не было. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие генотипа 1G/1G по гену ММР1 повышает вероятность развития ПТО в 2,1 раз (OR=2,1 95%CI: 1,05-4,38). 123 1G/1G 60 50 р=0,03 40 30 20 10 0 2G/2G 1G/2G Группа сравнения %(n=99) Группа ПТО%(n=60) Группа ПТО+СНМ%(n=58) Рисунок 38. - Частота генотипов (%) по сайту (rs1799750) гена MMP1 в основных группах и в группе сравнения. р=0,03 по генотипу 1G/1G гена ММР1 в группе ПТО и в группе сравнения Таблица 31 - Частота генотипов и аллелей по сайту (rs1799750) гена MMP1 в основных группах и в группе сравнения. Генотипы Группа Группа Группа сравнения, ПТО, СНМ+ПТО, количество количество количество пациенток пациенток пациенток 1 2 3 абс. % абс. % абс. % P1-2= 0,03, 1G/1G 1G/2G 2G/2G Всего Р 21 21,2 22 36,7 19 32,8 P1-3=0,1 54 54,5 25 41,7 25 43,1 P1-2-3>0,05 24 24,2 13 21,7 14 24,1 P1-2-3>0,05 99 100 60 100 58 100 124 Аллели 1G 96 48,5 69 57,5 63 54,3 P1-2-3>0,05 2G 102 51,5 51 42,5 53 45,7 P1-2-3>0,05 Всего 198 100 120 100 116 100 Анализ распределения генотипов по гену ММР3 Как следует из данных, приведенных в таблице 32 и на рисунке 39, распределение частот генотипов и аллелей по изученному полиморфизму гена MMP3 имеет достоверные различия между группами исследованных пациентов и контрольной выборки. В частности, обнаружено достоверное преобладание частоты аллели 5A в группах пациентов по сравнению с контрольной группой. В группе ПТО в сочетании с СНМ выявлено достоверное преобладание генотипа 5A/5A, по сравнению с таковым в контрольной группе (р=0,01), а так же и в группе ПТО без СНМ (р=0,001). Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие 5A/5A MMP3 генотипа повышает вероятность ПТО приблизительно в 3,4 раза (OR=3,38 95%CI: 1,64-6,99), вероятность сочетанной патологии (ПТО + СНМ) приблизительно в 3,3 раза (OR=3,29 95%CI: 1,43-7,57). Таблица 32 - Частота генотипов и аллелей по полиморфному сайту (rs3025058) гена MMP3 в основных группах и в группе сравнения. Генотипы Группа Группа ПТО Группа сравнения количество СНМ+ПТО, количество пациенток количество пациенток пациенток 1 абс. 2 % абс. 3 % абс. % Р 125 P1-2=0,001, P1- 5A/5A 5A/6A 17 14,5 23 36,5 20 31,7 3=0,01 64 54,7 28 44,4 34 54,0 p > 0,05 Р1-2>0,05; Р1-3= 6A/6A 36 30,8 12 19,0 9 14,3 117 100 63 100 63 100 5A 98 41,9 74 58,7 74 58,7 P1-3 =0,003 6A 136 58,1 52 41,3 52 41,3 P1-3 =0,003 234 100 126 100 126 100 Всего 0,02 Аллели Всего 5A/5A 60 50 40 30 20 10 0 р=0,01 Группа сравнения %(n=117) Группа ПТО%(n=63) Группа ПТО+НМ%(n=63) 6A/6A 5A/6A Рисунок 39 - Частота генотипов по полиморфному сайту (rs3025058) гена MMP3 в основных группах и в группе сравнения. р=0,01 по генотипу 5A/5A гена MMP3, в группе ПТО по сравнению с контрольной группой. 126 Анализ распределения генотипов по гену PAI 1 Как следует из представленных данных в таблице 33 и на рисунке.40, между группами с ПТО и группой сравнения имеются достоверные различия в распределении генотипов и аллелей полиморфизма rs1799768 по гену PAI 1. В группах обследованных пациентов выявлено преобладание 5G/5G генотипа, по сравнению с достоверное контролем. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие 5G/5G генотипа по гену PAI 1 повышает вероятность ПТО в 3,2 раза (OR=3,16 95% CI: 1,66,2), а 5G/5G генотипа - вероятность ПТО + СНМ в 5,3 раза (OR=5,3 95% CI: 2,7-10,7). Таблица 33 - Частота генотипов и аллелей по полиморфному сайту (rs1799768) гена PAI 1 в основных группах и в группе сравнения. Генотипы Группа Группа ПТО, Группа сравнения количество СНМ+ПТО, количество пациенток количество пациенток Р пациенток 1 2 3 абс. % абс. % абс. % 5G/5G 20 19,8 32 50,8 37 56,9 P1-2-3= 0,0001 4G/5G 49 48,5 23 36,5 19 29,2 P1-2-3< 0,05 4G/4G 32 31,7 8 12,7 9 13,8 P1-3 = 0,02 Всего 101 100 63 100 65 100 89 44,1 87 69,0 93 71,5 Аллели 5G P1-2-3< 0,05 127 4G Всего 113 55,9 39 31,0 37 28,5 202 100 126 100 130 100 5G/5G 60 50 40 30 20 10 0 P1-2-3< 0,05 p<0,05 Группа сравнения %(n=101) Группа ПТО%(n=63) Группа ПТО+НМ%(n=65) 4G/4G 4G/5G Рисунок 40 - Частота генотипов по полиморфному сайту (rs1799768) гена PAI 1 в основных группах и в группе сравнения. p<0,05 по 5G/5G генотипу гена PAI между основными группами и группой сравнения Резюме: Полученные данные анализа вышеописанных полиморфизмов генов подтверждают гипотезу о роли наследственной ДСТ в этиологии и патогенезе СНМ и ПТО. Одними из эндогенных факторов, способствующих формированию и прогрессированию СНМ в сочетании с ПТО, являются мутации генов NAT2, GST Т1, GST М1, ММР1, ММ3, PAI1. Полиморфизмы указанных генов играют предрасполагающую, либо протективную роль при данной патологии: наличие генотипа GSTМ1 del повышает вероятность развития СНМ в сочетании ПТО приблизительно в 1,5 раза (OR=1,49 95% CI: 1,04—2,15) и не ассоциировано с изолированным ПТО; наличие генотипа 5A/5A -1171MMP3 повышает вероятность ПТО 128 приблизительно в 3,4 раза (OR=3,38 95%CI: 1,64-6,99), также как вероятность сочетанной патологии (СНМ +ПТО) приблизительно в 3,3 раза (OR=3,29 95%CI: 1,43-7,57); наличие генотипа 5G/5G -675 PAI 1 повышает вероятность ПТО в 3,2 раза (OR=3,16 95% CI: 1,6-6,2), а вероятность СНМ в сочетании с ПТО в 5,3 раза (OR=5,3 95% CI: 2,7-10,7); наличие генотипа 1G/1G -1607 ММР1 повышает вероятность развития ПТО в 2,1 раз (OR=2,1 95%CI: 1,05-4,38), и не ассоциировано с риском развития CНМ в сочетании с ПТО; наличие генотипа N/N NAT2 («быстрый» ацетилятор) ассоциировано со сниженным в 3,7 раза риском развития СНМ в сочетании с ПТО (OR=3,67 95% CI: 1,01—13,38) и сниженным в 6,1 раза риском ПТО (OR=6,1 95% CI: 1,33—27,7) ; наличие сочетанного генотипа GST T1+ / GST M1+ ассоциировано со сниженным в 2,5 раза риском развития СНМ в сочетании с ПТО (OR=2,5 95%CI: 1,19—2,24). Комплексный анализ значимости изученных генов в развитии ПТО и стрессового НМ. Для оценки вклада изученных генов в развитие ПТО и СНМ необходимы определенные подходы при анализе данных. Нами использован анализ “суммы баллов генотипов” предложенный в работе А.С Глотова. В данном варианте анализа гомозиготам “дикого типа” присваивали значение 1, гетерозиготам – 2, гомозиготам по “мутантной” аллели – 3. Далее проводили суммирование баллов по генотипам изученных генов у каждого индивидуума (с вычетом числа анализируемых локусов). [23]. При сравнении баллов, оценивающих полиморфизм изученных генов в комплексе, анализ “суммы баллов генотипов” не выявил статистически значимые отличия между группой больных ПТО и ПТО в сочетании с CНМ (р>0,05). Средний балл составил: 6,0±1,5 – для группы больных ПТО и 5,9±1,4 – для группы больных ПТО в сочетании с СНМ (рисунок 41). 129 30 9 1 2 20 10 8 3 0 7 4 6 группа ПТО (n=55),% пациенток группа ПТО+СНМ (n=57),% пациенток 5 Рисунок 4. - Распределение доли пациенток с различной суммой баллов в группах с ПТО и ПТО+СНМ В группе пациенток с ПТО количество баллов 6 и более выявлено в 67,3±1,7% случаев. В группе ПТО в сочетании с НМ эта величина составляет 61,5±1,5%. Клинический пример нерожавшей пациентки молодого возраста с ПТО и СНМ. Пациентка П. 41 года, (и/б № 1429) ИМТ 27,8 кг/м2, беременностей не было. Женщина госпитализирована для планового оперативного лечения по поводу СНМ и миомы матки. Из сопутствующей патологии — ПТО II стадии, нарушение эвакуаторной функции кишечника (запоры). По результатам генетического исследования пациентка является носителем генотипа S1/S2 «медленного» N-ацетилирования, «нулевого» генотипа по гену GST T1 и «+» генотипа по гену GST M1, генотипа 5G/5G 130 (низкофункциональный) по гену PAI, гетерозиготного генотипа 1G/2G по гену MMP1, гетерозиготного генотипа 5A/6A по гену MMP3. Общая оценка по баллам-7 Клинический пример пациентки с неоднократным рецидивом ПТО и СНМ. Пациентка М. 55 лет, (и/б № 2548) ИМТ 26,1 кг/м2, в анамнезе 7 беременностей, 2 родов (3050г,3200г). С 50 лет беспокоит недержание мочи при физической нагрузке и ПТО. Дважды по этому поводу оперирована (задняя кольпоррафия с леваторопластикой, через 1 год передняя кольпоррафия). Госпитализирована для планового оперативного лечения по поводу рецидива СНМ, ПТО II стадии и миомы матки. Из сопутствующей патологии - сколиоз, ЖКБ, дискинезия желче-выводящих путей. По результатам генетического исследования пациентка является носителем генотипа S1/S1 «медленного» N-ацетилирования, «+»генотипа по гену GST T1 и «нулевого» генотипа по гену GST M1, генотипа 5G/5G (низкофункциональный) по гену PAI, гетерозиготного генотипа 1G/2G по гену MMP1, гетерозиготного генотипа 5A/6A по гену MMP3. Общая оценка по баллам-8. На основании вышеизложенных результатов обследования нами был составлен алгоритм обследования больных планирующих оперативное лечение (рисунок 42). с недержанием мочи, 131 Рисунок 42 - Алгоритм обследования при планировании оперативного лечения недержания мочи 132 3.3. Результаты лечения больных с НМ 3.3.1. Оценка эффективности консервативной терапии больных со смешанным НМ В соответствии с диагностированными при КУДИ нарушениями у пациенток 1а группы поводилось консервативное лечение. При выявлении ГД применяли препараты из группы блокаторов м-холинорецепторов в комбинации с ноотропом (n=89), при НУ - блокаторы α1D адренорецепторов в комбинации с ноотропом (n=77), при гипотонии детрузора – ингибитор ацетилхолинэстеразы (n=17), при сочетании указанных нарушений с дисфункцией опорожнения – к терапии добавляли блокаторы α1D адренорецепторов, при ДСД - блокаторы α1D адренорецепторов (n=20). Детрузорно-сфинктерная диссинергия – нейрогенная патология, требующая длительной комплексной терапии, поэтому результаты медикаментозной терапии не оценивались через 3 месяца. Оперативное лечение в таких случаях было противопоказано. При выявлении дисфункций опорожнения на фоне ПТО II-IV стадии выполнялось комбинированное оперативное лечение НМ и ПТО с использованием в периоперационном периоде блокаторов α1D адренорецепторов. При обнаружении ГД у пациенток медикаментозной терапии, а также с противопоказаниями к тем, кто отказался от применения терапии в связи возникновением побочных эффектов (сухость во рту, выраженные запоры, нечеткость зрения) мы применяли электростимуляцию тазового дна (n=21). Динамика изменения результатов клинико-инструментального исследования до и после лечения (12 нед) представлены в таблице 34. Как видно из таблицы при использовании обоих методов отмечена благоприятная динамика клинических симптомов, уродинамических параметров и субъективной оценки пациентами своего состояния. После лечения достоверно уменьшилось количество мочеиспусканий за сутки, 133 количество эпизодов ургентного НМ, давление при максимальном спонтанном сокращении детрузора и оценка VAS в обеих группах лечения. При медикаментозном лечении также уменьшилось количество ургентных позывов и увеличился объем мочевого пузыря при 1 позыве. Количество эпизодов стрессового НМ уменьшилось в обеих группах, но данные различия не были статистически достоверными. Достаточный эффект лечения для обоих компонентов смешанного НМ, который позволил не выполнять слинговые операции, достигнут у 40,4% пациенток при медикаментозном лечении и у 28,3% женщин при лечении методом электростимуляции. Таблица 34 - Результаты консервативной терапии у больных 1а группы с гиперактивностью детрузора. Показатель Количество мочеиспусканий за сутки, n Блокаторы Электростимуляция холинорецепторов мышц тазового дна (n=89) (n=21) До лечения 11,2±1,5 12,3±1,1 После 7,2±1,8* 9,2±0,7* лечения Количество До лечения 3,7±0,5 3,8±0,7 ургентных После 2,2±0,4* 2,5±0,6 позывов, n лечения Количество До лечения 2,3±0,2 2,6±0,3 После 1,4±0,3* 1,6±0,4* 52,5±34 52,5±34 112,5±25* 94,5±26 28,5±6,2 27,5±3,6 15,5±5,1* 16,5±5,2* эпизодов ургентного НМ, n лечения Объем мочевого До лечения пузыря при 1 позыве, мл M±m Давление После лечения при До лечения максимальном спонтанном сокращении детрузора, см Н20 После лечения 134 M±m Количество До лечения 2,2±0,8 После 1,4±0,7 эпизодов стрессового НМ 2,0±0,6 1,2±0,8 лечения VAS,% До лечения 92±7,5 88±10,3 (М±m) После 32±15,5* 44±12,2* 35 (40,4±5,2%) 6(28,5±9,8%) лечения Количество пациенток без слинговых операций (n, М±m %) Примечание: *p<0,05 При лечении 77 пациенток с нестабильностью уретры отмечена положительная динамика результатов клинико-инструментального обследования (таблица 35). Как видно из таблицы достоверно уменьшилось количество эпизодов ургентного и стрессового НМ, оценка VAS до и после лечения. Достаточный положительные эффект лечения достигнут у 25 (32,5%) в течение 3 месяцев был пациенток. Данные больные не были оперированы, они продолжили консервативное лечение. Таблица 35 - Результаты консервативной терапии у больных 1 группы с нестабильностью уретры. блокаторы α1D Показатель адренорецепторов (n=77) Количество мочеиспусканий за сутки, n Количество ургентных позывов, n Количество НМ, n эпизодов ургентного До лечения 13,2±1,8 После лечения 10,2±2,1 До лечения 2,7±0,7 После лечения 2,1±0,6 До лечения 2,5±0,4 После лечения 1,5±0,4* 135 Объем мочевого пузыря при 1 До лечения 36,5±20 После лечения 58,5±26 До лечения 23,6±7,3 После лечения 12,5±6,1* До лечения 2,5±0,7 После лечения 1,3±0,3* VAS,% До лечения 82±11,5 (М±m) После лечения 53±13,8* позыве, мл M±m Колебания уретрального давления, см Н20 M±m Количество эпизодов стрессового НМ Количество пациенток без 25 (32,5±5,3%) слинговых операций (n, М±m %) Примечание: *p<0,05 У больных с ГД и НУ при выраженной положительной динамике ургентного и стрессового компонента НМ терапия была продолжена до 6 месяцев и более. При положительной динамике ургентного компонента НМ и отсутствии улучшения стрессового компонента при выполнении слинговых операций терапия обязательно была продолжена в послеоперационном периоде 3 месяца. При подозрении на нейрогенную природу выявленных нарушений пациенткам рекомендованы повторные курсы консервативного лечения. Таким образом, тактика консервативного лечения у больных с жалобами на смешанное НМ выбиралась в соответствии с выявленными при КУДИ дисфункциями. Выделена группа пациентов, которым противопоказано лечение оперативное сфинктерной диссинергией и повышенным количеством остаточной - пациентки выраженной мочи с детрузорно- гипотонией детрузора (более мл). 100 с При гиперактивности детрузора достаточный эффект лечения обоих компонентов смешанного НМ, который позволил не выполнять слинговые операции, был достигнут у холинорецепторов 40,4% и пациенток у 28,3% при женщин применении при блокаторов лечении методом 136 электростимуляции. При нестабильности уретры применение блокаторов α1D адренорецепторов было эффективно у 25 (32,5%) пациенток. В связи с полным или значительным уменьшением жалоб на фоне консервативной терапии, а также в связи выявлением у части больных противопоказаний к оперативному лечению (ДСД, выраженная гипотония детрузора с повышенным количеством остаточной мочи) у 187(55,9%) пациенток 1а группы с жалобами на смешанное НМ слинговые операции не выполнялись. У одной больной проведено интрауретральное введение геля «Уродекс». Слинговые операции произведены у 147 (44%) женщин, среди них у 102(28%) - выполнены симультанные операции по поводу ПТО. У 38(11,4%) пациенток данной группы проведены операции только по коррекции ПТО. 3.3.2.Оценка эффективности консервативной терапии больных стрессовым недержанием мочи В 1б группе женщин с жалобами на стрессовое НМ мы отказались от проведения уретропексий нейромышечными у 23 больных с выявленными дисфункциями. У 10 больных - при КУДИ в связи с противопоказаниями (ДСД-7, выраженная нестабильность уретры -3), у 13 (13 из 31) 41,9% жалобы на НМ были купированы при проведении медикаментозной терапии ГД, нестабильности уретры. 83 пациентки 1б группы со стрессовым НМ легкой степени тяжести степени тяжести без ПТО, либо с ПТО I стадии, у которых при выполнении КУДИ не выявлены нейромышечные дисфункции получали комбинированную консервативную терапию (ТМТД, электростимуляция тазового дна, МГТ, фармакотерапия - дулоксетин). Средний возраст данных пациенток составил 46±7,6 лет, 20 больных были периоде, 38 – в перименопаузальном периоде, 25 - в в репродуктивном постменопаузальном периоде. Как видно из таблицы 36 при проведении указанной терапии 137 достоверно уменьшилась средняя частота эпизодов стрессового НМ, улучшилась субъективная оценка состояния пациенток по шкале VAS, а также увеличилось количество пациенток с КТД более 100% при всех схемах лечения. Общая эффективность консервативного (оперативное лечение не потребовалось) составила 75,9%. эффективным оказалось применение ТМТД в лечения Наиболее сочетании с электростимуляцией мышц тазового дна у больных репродуктивного возраста (81,5%). При применении дулоксетина у 34% больных возникли побочные эффекты в виде тошноты, головокружения. Динамика изменения результатов клинико-инструментального исследования до и после лечения представлены в таблице 36. Таблица 36 - Результаты консервативного лечения при стрессовом НМ Вид n Эпизоды стрессового КТД 100 % и более, n НМ за сутки, n лечения (М±m%) VAS,% (М±m) (М±m) дулоксетин 21 До После До После лечения лечения лечения лечения 2,9±1,2 0,8±0,2* 2(9,5±1,6 15(71,4±9, %) 8%)* 3(8,5±1,8 24(74,3±7, %) 4%)* 1(3,7±0,8 22(81,5 %) ±5,4%)* +ТМТД До лечения После лечения 76±10,0 22±5,5* 80±15,0 28±13,0* 93±7,0 10±9,0* +МГТ Электрости 42 2,8±0,8 0,6±0,3* муляция +ТМТД+М ГТ Электрости 20 3,2±1,4 муляция+Т МТД (репродукт ивный возраст) Примечание: *p<0,05 0,8±0,6* 138 3.3.3. Оценка эффективности оперативного лечения у больных со смешанным и стрессовым НМ Для коррекции НМ в основном применялись слинговые операции с различными синтетическими имплантами, преобладали операции TVT-O (267/360- 74,2%). Варианты оперативных вмешательств у больных, обследованных групп, представлены в таблицах 37, 38. Среди выполненных симультанных операций по коррекции ПТО преобладали вмешательства с установкой синтетических имплантов (229/270- 84,8%). Таблица 37 - Операции по коррекции недержания мочи в обследованных группах Операция Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б (n=334) (n=180) (n=22) (n=97) TVT-Obturator 112 67 15 73 267 TVT-Secur 19 15 3 14 51 MONАRC - 1 1 2 12 7 - TVTABBREVO Всего 19 MiniArk 2 2 - 4 MiniSling 1 1 - 2 TVT-exact 1 - - 1 TVT - - 1 1 2 3 8 11 - - TOT Операция - 1 Burch Всего M±m%) 1 (n, 147 94 (44±2,7%) (52,8±3,7%) 22 97 (100%) (100%) 360 139 Таблица 38 - Операции по коррекции ПТО в обследованных группах. Операции, количество пациенток Групп Групп Групп Груп а 1а а 1б а 2а па 2б о (n=180 (n=22) (n=97 (n=334 ) Всег ) ) Кольпопексия Prolift Total 40 Кольпопексия Prolift posterior в 20 сочетании с 22 5 15 82 7 1 5 33 передней кольпоррафией Кольпопексия Prolift anterior 11 7 0 4 22 Кольпопексия Prosima combined 6 1 0 2 9 Кольпопексия Prosima anterior 20 4 0 0 24 Кольпопексия Prosima posterior 2 0 0 0 2 MESH- 21 13 1 4 39 1 0 0 2 1 5 10 16 7 1 13 39 сакроцервико/вагинопексия Кольпопексия Elevate anterior et 1 posterior Передняя и/или задняя кольпоррафия MESH 0 с леваторопластикой Передняя и/или кольпоррафия задняя 18 с леваторопластикой Манчестерская операция 0 1 0 0 1 Атипичный кольпоклейзис 1 0 0 0 1 Всего (n, M±m%) 140(41, 64(35,6 13(41,6 53(55 270 9±2,7 % ±3,7%) ±10,5 % ,7±5 %) 140 При выполнении слинговых операций не было отмечено значимых интраоперационных осложнений, в том числе ранений мочевого пузыря и/или уретры, кровотечения. Имелись осложнения при выполнении симультанных операции по поводу ПТО: ранение мочевого пузыря в 1 случае (0,4%), гематомы влагалища – у 4 пациенток (1,4%). Рецидивы ПТО через 12-36 месяцев возникли у 12 пациенток (4,4%) (таблица 39) Таблица 39 - Осложнения при симультанных операциях ПТО в обследованных группах осложнения Группа Ранение 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б Всего (n=140) (n=64) (n=13) (N=63) 0 0 0 1 1(0,4%) 1 1 0 2 4 (1.4%) 6 3 2 1 12 (4,4%) мочевого пузыря (Prolift) Гематома влагалища (имплант ПТО) Рецидив ПТО (12-36 мес) В позднем послеоперационном периоде (3-36мес) частота эрозий стенки влагалища составила 7 случаев из 360 (1,9%), что может быть связано с техникой ушивания слизистой влагалища и атрофией его стенки (рисунок 43). При выявлении эрозий проводилась местная противовоспалительная терапия, интравагинальное применение эстриола (вагинальные суппозитории «Овестин», содержащие 500мкг эстриола, в дозе 500 мкг/сутки интравагинально ежедневно первые 2-3 недели, затем постепенное снижение 141 дозы до 500 мкг/сутки 2 раза в неделю, курс до 6 месяцев). У 3 (0,8%) пациенток потребовалось иссечение части импланта с ушиванием дефекта слизистой. При последующем наблюдении отмечено полное заживление эрозии в сроки до 2 месяцев. Рисунок 43 - Эрозия слизистой влагалища после установки TVT-Secur Частота рецидивов стрессового НМ и повторных слинговых операций за изученный послеоперационный период (3-36 мес), составила в общем 2,9% и 2,2% соответственно и статистически не различалась в обследованных группах (таблица 40, рисунок 44). Таким образом, у 97,1% оперированных пациенток исчезли жалобы на НМ при физической нагрузке, что расценивалось нами как показатель успеха оперативного лечения. Частота рецидивов стрессового недержания мочи через год и более после оперативного лечения (12-36мес.) у пациенток со смешанным НМ (8 из 161, 4,8%) и стрессовым НМ (4 из 187, 2,1%) достоверно не различалась. Соответственно эффективность оперативного лечения при смешанном НМ составила 95,2% и достоверно не различалась с данным показателем при стрессовом НМ - 97,9% (OR 2,3 DO 95% 0,68-7,86 ). Таблица 40 - Рецидивы стрессового НМ после оперативного лечения в обследованных группах показатель Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б 142 Рецидив стрессового (n=147) (n=94) 0 1 консерватив- 1 НМ (n=22) ная терапия 0 консерватив- через 1-3 мес, n ная терапия Рецидив стрессового (n=97) 7 (2- 3 НМ консервативная через 12-36 мес., n Повторные терапия; (1- 1 (повторная 1 консервативная слинговая 5- терапия; повторная повторная слинговая слинговая операция) операция) 5(3,4±1,5%) 2 (1,9±1,3%) 2- операция) 1 (4,5±4,3%) консервативная терапия 0 слинговые операции (n, M±m%) % 4,5 4 3,5 3 рецидив СНМ 1-3 мес% 2,5 рецидив СНМ 3-36 мес% повторные слинговые операции% 2 1,5 1 0,5 0 p>0,05 Группа 1аГруппа 1б Группа 2а Группа 2б Рисунок 44 - Частота рецидивов стрессового НМ после оперативного лечения в обследованных группах, p>0,05. Ургентное недержание мочи «de novo» в раннем послеоперационном периоде практически не возникало в группах комплексно обследованных больных (1а группа-0,5%, 1б группа - 0%) и встречалось у 9% и 6% клинически обследованных больных со смешанными и стрессовыми 143 жалобами соответственно (OR 19,4 95% CI 2,4-157,1- между клинически и комплексно обследованными больными) (рисунок 45). % 9 8 7 6 5 Ургентное НМ % р< 0,05 между 1 и 2 4 3 2 1 0 Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б Рисунок 45 - Частота ургентного НМ «de novo» в раннем послеоперационном периоде у больных обследованных групп ГД и нестабильность послеоперационном периоде возникали достаточно редко: уретры в «de комплексно novo» в отдаленном обследованных группах у больных 1а группы со смешанными жалобами- 0,5% и 0,5% соответственно, у больных 1б группы с жалобами на стрессовое НМ -1,9% и 2,8% соответственно. В 2а группе клинически обследованных больных со смешанными жалобами ГД и нестабильность уретры встречались достоверно чаще - в 9% и 23% соответственно (р< 0,05). В 2б группе клинически обследованных больных с жалобами на стрессовое НМ такие дисфункции выявлены, (рисунок 46). в отдаленном послеоперационном периоде не 144 % 25 р< 0,05 20 15 10 ГД "de novo" (3-36 мес)% НУ "de novo" (3-36 мес)% 5 0 Группа Группа 1а 1б Группа 2а Группа 2б Рисунок 46 - Гиперактивность детрузора и нестабильность уретры «de novo» в обследованных группах У комплексно обследованных больных со смешанными жалобами (1а группа) в отдаленном периоде наблюдались рецидивы нейро-мышечных дисфункций, имевшихся до операции (ГД - 2,7%, нестабильность уретры- 3,8%). Это было связано, в основном, с самовольным досрочным прекращением курса лечения пациентками на фоне неврологической патологии (болезнь Паркинсона, миастения, патология позвоночника, дисциркуляторная энцефалопатия), возникновением побочных эффектов терапии. Дисфункции опорожнения после оперативного лечения НМ встречались достаточно редко (2,5%). Их частота статистически не различалась в обследованных группах. В раннем послеоперационном периоде наблюдалась задержка мочи в 5 (1,3 %) случаях (рисунок 47), один из которых у пациентки с миастенией. Применение катетеризации мочевого пузыря, физиотерапии, медикаментозной терапии оказалось эффективным у всех пациенток. Максимальное время восстановления мочеиспускания составило 4 недели у пациентки с миастенией. адекватного 145 % 4,5 р> 0,05 4 3,5 3 Задержка мочеиспускания в раннем послеоперационном периоде, % ,p>0,05 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б Рисунок 47 - Частота задержки мочеиспускания в раннем послеоперационном периоде у пациенток обследованных групп Через 3-36 мес. после операции затруднения мочеиспускания беспокоили 4 больных (1,1%), им была назначена консервативная терапия, которая оказалась эффективной в 3 случаях. У 1 больной (0,3%) в связи с сохраняющейся инфравезикальной обструкцией произведено иссечение слинга. Оценка пациентами результатов лечения НМ в отдаленном периоде (12-36 мес) на основании опросников достоверно различалась у больных обследованных групп, была неудовлетворительной у больных с жалобами на смешанное НМ, которым не проводилось комплексное обследование (р<0,05 до и после лечения во всех группах, р<0,05 после лечения между 2а и 1а,1б,2б группами), (рисунок 48). На субъективную оценку влияли дисфункции мочеиспускания, возникшие или возобновившиеся после операции. Суммарно больше всего дисфункций (46%) за изученный послеоперационный период (3-36 мес.) выявлено у пациенток 2а группы с жалобами на смешанное НМ, которым не выполнялось КУДИ до операции и соответственно не проводилась дооперационная терапия, не установлены противопоказания к оперативному 146 лечению. Частота послеоперационных дисфункций у комплексно обследованных больных с жалобами на смешанное НМ (1а группа) составила 9,7%. (OR 7,7, 95% CI 2,9-20,3). В 1б и 2б группах эти показатели составили 8,6% и 8,2% соответственно. 100 90 80 UB-VAS до лечения.% 70 60 UB-VAS после лечения.% 50 ICIQ-LUTS до лечения, баллы 40 30 ICIQ-LUTS после лечения, баллы 20 10 0 Группа 1а Группа 1б Группа 2а Группа 2б Рисунок .48 - Результаты анкетирования пациенток обследованных групп до и после лечения (12-36 месяцев). Опросники: UB-VAS –(0-100%), ICIQLUTS (0-97 баллов), р<0,05 до и после лечения во всех группах, р<0,05 после лечения между 2а и 1а,1б,2б группами 3.4. Анализ причин рецидивов при хирургическом лечении недержания мочи у женщин Обследованы 47 больных 49-75 лет с рецидивами НМ, которые были оперированы ранее по месту жительства (n=16) или нами (n=31) в связи с недержанием мочи. Рецидивы возникли в течение 3-36 месяцев после оперативного лечения. Виды отражены в таблице 41. перенесенных оперативных вмешательств 147 Таблица 41 - Операции в анамнезе, выполненные у пациенток для лечения НМ Операция Количество пациенток,n Передняя кольпоррафия 14 Передняя кольпоррафия с 1 установкой импланта Pelvix Манчестерская операция Вентрофиксация матки 3 по 2 Кохеру уретропластика 2 Операция Фигурнова 1 операция по Тюболю-Пушкарю 1 Mini-sling 2 TOT 2 TVT Secur 6 TVT-O 13 На основании анализа рецидивов оперативного лечения выделены группы причин (рисунок 49): 1. Неправильная тактика при наличии нейро-мышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры 25(53,2±7,3%) Операции, выполненные без обследования, выявления и коррекции нейро-мышечных дисфунций -17 (36,3±7,0%) Отмена коррекции в послеоперационном периоде у больных с нейрогенными нарушениями - 8 (17 ±5,4%) 2. Развитие «de novo» нейро-мышечных дисфункций-3 (6,4 ±3,6%) 3. Недооценка признаков ДСТ, выполнение операции по коррекции НМ за счет своих тканей без применения синтетических имплантов- 3 (6,4 ±3,6%) 148 4. Особенности хирургической техники при установке имплантов -10(21,3 ±5,9 %) Неправильное расположение имплантов - 4 (8,5 ±4,3%) Недостаточное натяжение - 4 (8,5 ±4,3%) Избыточная обструкция -2 (4,2 ±2,9%) 5. В связи с рецидивом ПТО - 6 (12,7 ±5,1%) недооценка признаков ДСТ и коррекция ПТО за счет собственных тканей-2(4,2 ±2,9%) при использовании имплантов неправильный выбор объема операции, недиагностированные фасциальные дефекты передней стенки влагалища - 4(8,5 ±4,3%). Неправильная тактика при наличии нейро-мышечных дисфункций 12,7% 53,2% Развитие нейромышечных дисфункций «de novo» 21,3% Операция без импланта 6,4% 6,4% Особенности хирургической техники при установке имплантов В связи с рецидивом ПТО Рисунок 49 - Причины рецидивов оперативного лечения недержания мочи. В результате обследования и выяснения причин рецидива большинство пациенток -33(70,2%) получили консервативное лечение с положительным эффектом, 14 больных были оперированы повторно (TVT-2, TVT-Abbrevo-1, TVT-O-11). У 6 больных выполнены операции по коррекции ПТО (кольпопексия с установкой Рrolift anterior - 4, MESH-сакропексия-2). Для иллюстрации далее будут приведены клинические примеры. 149 Клинические примеры неправильной тактики при наличии нейро-мышечных дисфунций мочевого пузыря и уретры. Часто при планировании лечения жалобы больных недооцениваются, не соблюдается алгоритм обследования. Надо учитывать тот факт, что клиническая диагностика затруднена. Не всегда потери мочи при изменении детрузорного и уретрального давления сопровождаются ощущением ургентности. Это может быть связано с изменением чувствительности на фоне нарушения иннервации мочевого пузыря после перенесенных вмешательств, на фоне неврологических заболеваний. Больная Щ., 70 лет, амб. карта № 15124 Обратилась с жалобами на НМ тяжелой степени при малейшем напряжении: перемене положения тела, ходьбе. Пациентка пользуется памперсами. Жалобы на недержание мочи развились после выполнения Манчестерской операции в связи с ПТО по месту жительства. В связи с этим спустя 6 месяцев после первой операции в том же медицинском учреждении ей произведена операция TVT-O без клинического эффекта. КУДИ и УЗИ уретровезикального сегмента не проводились в обоих случаях, хотя больная сообщила о том, что до первой операции ее беспокоили жалобы ГАМП - частое мочеиспускание, ургентные позывы. При осмотре ПТО не выявлено, обнаружены рубцовые изменения стенок влагалища, кашлевая проба резко положительная. При УЗИ выявлена недостаточность сфинктера уретры, определено, что слинг расположен типично. При проведении внутриуретрального профилометрии выявлено резкое снижение давления (Pura clos =5см.вод.ст)., выполнение цистометрии наполнения затруднено, так как нет возможности заполнить мочевой пузырь из-за вытекания мочи из зияющей уретры. Произведено интрауретральное введение объемообразующего геля «Уродекс». После этого появилась возможность наполнения мочевого пузыря и через неделю при цистометрии наполнения выявлена гиперактивность детрузора при сниженной чувствительности мочевого пузыря. Ощущения императивных позывов больная не испытывала. Назначена консервативная терапия 150 везикар 5 мг, пикамилон 50 мг2 раза в день. Через1 месяц доза везикара была увеличена до 10 мг, и в течение 6 месяцев был достигнут значительный клинический эффект - капельное подтекание мочи при значительной физической нагрузке и заполненном мочевом пузыре. Результат сохраняется более 2 лет и жалобы возобновляются при прерывании медикаментозной терапии. Больная периодически получает курсы медикаментозной терапии в сочетании с электростимуляцией мышц тазового дна с положительным эффектом. При выявлении и лечении нейромышечных (гиперактивность детрузора, нестабильность уретры, дисфункций ДСД) пациентки нуждаются в тщательном осмотре невролога и углубленном обследовании для выявления неврологической патологии. урологических нарушений обусловливает Нейрогенный характер необходимость длительной терапии. Несмотря на коррекцию сопутствующих анатомических нарушений и выполнение слинговых операций при прекращении терапии возникает рецидив недержания мочи. Надо отметить, что пациентки прерывали курс лечения самостоятельно в связи с достижением эффекта терапии (n=5), либо из-за возникновения побочных эффектов терапии (n=3) Больная Б., 57 лет № и/б. 5501 Обратилась с жалобами на недержание мочи при кашле, чихании, ходьбе, ургентные позывы с недержанием мочи, учащенное мочеиспускание в течение 10 лет. 5 лет назад по месту жительства без обследования выполнена операция TVT-O в сочетании с передней кольпоррафией, через месяц после операции- иссечение эрозии слизистой в зоне импланта. При этом жалобы на НМ продолжали беспокоить. При УЗИ выявлена гипермобильность уретры, нетипичное расположение импланта в зоне проксимальной уретры, ректоцеле. При КУДИ обнаружена гиперактивность детрузора. Из сопутствующих заболеваний у больной обнаружены :ГБ I,I Сахарный диабет 2 типа, Ожирение III ст. Стеатогепатит. Состояние после холецистэктомии. Варикозная болезнь. Распространенный 151 остеохондроз позвоночника с протрузией дисков и грыжеобразованием в грудном и поясничном отделах. Начата консервативная терапия: спазмекс 15мгх3 раза, пикамилон 50 мг х2раза с положительной клинической динамикой ургентных жалоб. На этом фоне выполнено иссечение импланта и вновь типично установлена TVT-O, кольпоперинеолеваторопластика. В послеоперационном периоде продолжена медикаментозная терапия. На фоне клинического улучшения через 1 месяц больная самостоятельно отменила лечение в связи с тошнотой, запорами. После отмены терапии возобновились жалобы на смешанное НМ. При осмотре кашлевая проба положительная, при КУДИ - КТД более 100%, гиперактивность детрузора с ургентным НМ. Рекомендовано продолжение терапии дриптаном 5 мг х2 раза, лечение сопутствующих заболеваний. Учитывая возможный нейрогенный характер ГД, плохую переносимость холинолитиков и необходимость длительной терапии направлена к урологу для выполнения интравезикальных инъекций ботулотоксина. Больная С.,61 лет., № амб. карты74289 обратилась с жалобами на НМ при кашле, ходьбе, ургентные позывы с недержанием, ноктурию. 2,5 года назад по месту жительства без обследования выполнена операция TVT-O без выраженного клинического улучшения. При осмотре ПТО не выявлен. В посеве мочи рост E. coli 106 КОЕ/ мл. По данным УЗИ патологии не выявлено. При КУДИ дисфункциональное обструктивное мочеиспускание, остаточная моча 100,0 мл., КТД более 100%, стресс тест (-), выявлена гиперактивность детрузора с ургентным НМ. Назначен спазмекс 15мг 3 раза в день, кардура 4 мг 1 ра в деньз, цифран 1000мг. Рекомендована консультация невролога, цистоскопия. При дообследовании неврологом установден диагноз: Болезнь Паркинсона, терапия дополнена профильными медикаментами. Через 3 месяца больная отмечает положительную клиническую динамику, уменьшение силы ургентных позывов, эпизодов 152 ургентного и стрессового НМ, сохраняется ноктурия. Клинический пример развития «de novo» нейро-мышечных дисфункций. У части пациенток, комплексно обследованных до оперативного лечения нейро – мышечные дисфункции не были обнаружены. Среди таких больных у одной возникло ургентное НМ на фоне ГД в раннем послеоперационном периоде, у 2 больных ГД и НУ возникли 7 и 14 мес после операции. Возможно это связано с невыявлением указанной патологии при стандартной цистометрии наполнения, углубленное обследование с что диктует более применением амбулаторного уродинамического мониторинга на предоперационном этапе, либо с развитием патологии «de novo» . У описанной пациентки нестабильность уретры развилась через год после операции на фоне инфекционного процесса мочевого пузыря. Больная П., 71 лет № и/б 5501. Обратилась с жалобами на, ургентные позывы с недержанием мочи в течение 3 месяцев, В анамнезе в 68 лет в связи с ПТО и НМ выполнена операция ТОТ, в периоперационном периоде 3 мес получала, калимин в связи с гипотонией детрузора. Через год после операции - без патологии. При осмотре признаков ПТО нет, кашлевой тест(-), атрофический кольпит. По данным УЗИ-без патологии. В посеве мочи - рост E. Coli 108 КОЕ/ мл. При КУДИ не обнаружена гипотония детрузора, выявлена нестабильность уретры. Назначена терапия: офлоксацин 1000 мг, овестин крем 1 доза, омник 4мг. с хорошей клинической динамикой. Клинический пример неправильной тактики при наличии ДСТ. Применение неэффективных операций с использованием собственных тканей у пациенток с признаками ДСТ и сопутствующим ПТО приводит к неэффективной коррекции стрессового компонента НМ. Клинический пример. Больная В.,49 лет, № и/б1577 Жалобы на рецидив НМ при кашле и чихании, позывах, учащенное мочеиспускание в 153 течение 5 лет. В анамнезе 2 родов (вес детей 2800,3750). После 2 родов беспокоило НМ и опущение стенок влагалища, в связи с чем в 32 года выполнена передняя и задняя кольпоррафия с эффектом. Сопутствующие заболевания: ЖКБ. Состояние после холецистэктомии. МКБ. Хронический пиелонефрит. ГБ IIст. Варикозная болезнь. При осмотре ПТО III ст, цистоцеле II ст., ректоцеле III cт., элонгация шейки матки, кашлевой тест(+), При УЗИ-гипермобильность уретры,цистоцеле. По данным КУДИ - гипосенсорность мочевого пузыря, дисфункциональное мочеиспускание. Начата терапия: использование омник 4мг, синтетических сакрогистеропексия, операция проведено имплантов: TVT-O. В оперативное лечение с лапароскопическая MESH- послеоперационном периоде терапия продолжена 3 мес. В отдаленном периоде - без осложнений. Клинический пример нарушения хирургической техники при установке имплантов. При коррекции анатомических нарушений рецидивы стрессового НМ возникли при недостаточном натяжении мини слингов (TVT-Secur- 3, Minisling-1) и нетипичном положении имплантов ( TVT-O-1, TOT-2, Mini-sling-1), избыточной обструкции (TVT-Abbreva-2). Больная Ш, 75 лет № и/б 2677. Обратилась с жалобами на недержание мочи при кашле, чихании, частые мочеиспускания, ноктурию, ургентные позывы с недержанием в течение 20 лет. В анамнезе 2 быстрых родов (вес детей 3400,3500г) В 44 года выполнена надвлагалищная ампутация матки в связи с миомой матки. Имеется варикозная болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия. По данным КУДИ КТД-40% стресс тест (+), гипосенсорный мочевой пузырь, нестабильность уретры. Получала кардуру 4 мг, пикамилон 50мгх2раза с положительной динамикой ургентных жалоб. В связи с сохранением жалоб на стрессовое НМ выполнена операция TVT-secur. В послеоперационном периоде терапия продолжена, через 6месяцев сохранялись жалобы на стрессовое НМ в отсутствие ургентных жалоб. При комплексном обследовании подтверждено стрессовое 154 недержание мочи, выполнена повторная слинговая операция TVT-O с хорошим клиническим эффектом. В отдаленном периоде - без осложнений. Произвольное регулирование натяжения слинга может приводить как к недостаточному, так и к его избыточному натяжению. Также особенностью методики установки мини-слингов является более сильное натяжение. 2 таких осложнения возникли при применении TVT-ABBREVO,. Иссечение слинга потребовалось в 1 случае, у 1 пациентки была эффективна консервативная терапия. Пациентка К., 65 лет, №и/б 6987, обратилась с жалобами на дискомфорт в области промежности и недержание мочи при кашле и чихании, позыве в течение 10 лет. Обследована: При осмотре ПТО II ст. Цистоцеле II ст. Ректоцеле II. Несостоятельность мышц тазового дна. УЗИ уретро-везикального сегмента – гипермобильность уретро- везикального сегмента, цистоцеле, несостоятельность мышц тазового дна, миома матки. КУДИ – гипотония мочевого КТД 80%, стресс тест (+), гипосенсорность, пузыря, остаточная моча 200,0. Проведено оперативное лечении: Лапароскопическая субтотальная гистерэктомия. MESH-сакроцервикопексия. Субуретральная пластика TVT-ABBREVO. В раннем послеоперационном периоде у пациентки развилась атония мочевого пузыря, в связи с чем проводилась медикаментозная терапия (калимин, омник), физиотерапия, в течение 3 суток - постоянный мочевой катетер. При контроле за количеством остаточной положительная динамика. Выписана на 12 сутки продолжению назначенной медикаментозной мочи наблюдалась с рекомендациями по терапии. Больная самостоятельно отменила терапию через 1 месяц в связи с тошнотой, головокружениями. Через 3 месяца после операции у больной развился острый цистит, ургентная симптоматика. При урофлоуметрии- снижение скорости мочеиспускания и повышенного количества остаточной мочи (120 мл.) От проведения консервативной терапии больная категорически отказывалась в связи с «плохой переносимостью», проведено иссечение 155 слинга, противовоспалительная терапия с хорошим клиническим эффектом. В отдаленном периоде - без осложнений. Клинический пример рецидива НМ на фоне рецидива ПТО. Развитие рецидива ПТО (особенно цистоцеле) на фоне фиксации уретровезикально сегмента синтетическими имплантами ведет к «перегибу» в зоне передней стенки влагалища и развитию инфравезикальной обструкции и ГД. К этому приводит неправильный выбор объема операции, неиспользование импланта для коррекции ПТО из-за недооценки признаков ДСТ, недиагностированные фасциальные дефекты, заведомо паллиативные операции. Больная О, 56 лет., № и/б5918. Обратилась с жалобами на НМ при кашле, ходьбе, учащенное мочеиспускание, ургентные позывы с НМ. Жалобы беспокоят 3 года на фоне рецидива ПТО. В анамнезе: 2 родов ( вес детей 3200,3500), осложнившихся разрывами промежности, ПТО возник в 35 лет, в 37 лет выполнена фиксация матки к апоневрозу по Кохеру при чревосечении, в 42 года – надвлагалищная ампутация матки в связи с миомой при чревосечении, кольпоперинеоррафия. Сопутствующие заболевания: варикозная болезнь, артроз коленных суставов, остеохондроз позвоночника, миопия. При осмотре - рубцовая деформация стенок и атофия слизистой влагалища, цистоцеле III, кашлевой тест (+). При УЗИ-гипермобильность уретры, цистоцеле, несостоятельность мышц тазового дна. По данным КУДИ-обструктивное мочеиспускание, остаточная моча 40,0, гиперактивность детрузора. Начата консервативная терапия: везикар 5 мгх2 раза, омник 4 мг, овестин крем 1 доза с положительной клинической и уродинамической динамикой лечения ГД. Стрессовое НМ сохранялось. Выполнена операция TVT-O, передняя и задняя кольпоррафия с леваторопластикой. В связи с выраженными рубцовыми изменениями передней стенки влагалища от установки импланта при пластике цистоцеле решено отказаться. В послеоперационном периоде рекомендовано продолжение терапии. При осмотре через месяц патологии не выявлено, 156 консервативное лечение прекращено через 3 месяца. Через 4 месяца появились жалобы на учащенное мочеиспускание, ургентное НМ. При осмотре и УЗИ отмечен рецидив цистоцеле. По данным КУДИ–признаки ГД на фоне обструктивного мочеиспускания. Пациентке продолжена медикаментозная терапия, рекомендовано использование пессария. В отдаленном периоде - без осложнений. На основании оценки различных вариантов консервативного и оперативного лечения, анализа рецидивов лечения у больных со смешанным и сочетанным с ПТО недержанием мочи был разработан этапный алгоритм лечения при данной патологии (рисунок 50). 157 Рисунок 50.- Алгоритм лечения при смешанном и сочетанном с ПТО недержании мочи 158 ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫЯВЛЕНИЯ «СКРЫТОГО» НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У КЛИНИЧЕСКИ КОНТИНЕНТНЫХ ЖЕНЩИН С ПТО 4.1. Клиническая характеристика женщин с ПТО, удерживающих мочу Для выявления «скрытого» НМ обследованы 257 пациенток 30-86 лет, без жалоб на НМ, обратившихся для хирургической коррекции ПТО. Средний возраст пациенток составил 59±9,9 лет. Большинство пациенток (41,2%) были в возрастном интервале 56-65 лет, 30,3% больных были моложе 55 лет (таблице 42, рисунок 51). Таблица 42. - Возрастные группы обследованных пациенток с ПТО Возраст Пациентки с ПТО (n=257) n, (M±m%) 35 и менее 3 (1,2±0,6) 35-45 13 (5,1±1,4) 46-55 62 (24,1±2,7) 56-65 106 (41,2±3,1) 66-75 66 (25,6±2,8) 76 и более 7 (2,7±0,7) 45 % 40 35 30 25 20 количество пациенток,% 15 10 5 0 30-35лет 35-45лет 46-55лет 56-65 66-75лет 76лет 86лет Рисунок 51 - Распределение клинически континентных пациенток с ПТО по возрастным группам Средний возраст у больных обследованных групп различался (таблица 43). достоверно не 159 Таблица 43 - Возраст континентных пациенток в обследованных группах с ПТО Показатели Группа3а Группа Группа 4а Группа 4б (M±m, интервал) (n =96) 3б (n =89) (n =13) (n =59) Возраст, лет 59,3±8,6 61,0±9,6 57,7±10,4 61±10 (35-86) (36-78) (30-26) (43-77) Примечание: P>0,05- для всех сравниваемых групп Все изученные анамнестические данные (количество беременностей, вагинальных родов, перенесенных гистерэктомий, операций по поводу ПТО, количество пациенток постменопаузального возраста были сопоставимы у больных указанных групп, что позволяет сравнивать методики обследования и исходы лечения у данных пациенток (таблице. 44). Таблица 44 - Данные анамнеза континентных женщин с ПТО обследованных групп показатели Группа3а Группа 3б Группа 4а Группа 4б (n =96) (n =59) (n =89) (n =13) беременностей 3,7± 3,2 4,0±3,1 3,9±2,5 7±5 (0-20) (1-12) (2-20) Количество вагинальных родов 1,8±1,5 2,0±0,5 1,8±1,7 2±1 M±m,( интервал) (0-5) (0-3) (0-9) (1-3) Гистерэктомия в анамнезе 8 7 6 1 n, (M±m %) (8,3±2,8%) (11,8±4,1% (6,7±2,6%) (7,6±7,3%) Количество M±m,( интервал) (0-12) ) Операции по поводу ПТО в 7 5 12 1 анамнезе n, (M±m %) (8,5±3,6%) (13,4±3,6% (7,6±7,3%) (7,3±2,6%) ) Постменопауза n, (M±m %) 84 55 77 12 (87,5±1,5% (93,2±3,2% (86,5±3,6% (92,4±7,3%) ) ) ) Примечание: P>0,05- для всех сравниваемых групп 160 Распределение обследованных больных в зависимости от стадии выраженности ПТО показано в таблице 45 и на рисунке 52. В 3б группе было больше пациенток с IV степенью ПТО (P<0,05 между 3а и 3б группой) и меньше со II степенью ПТО (P<0,0001 между 3а и 3б группой). «Скрытое» НМ чаще присутствует у больных с более выраженными стадиями ПТО (r=0,4). Таблица 45 - Стадии ПТО у больных обследованных групп Стадии Группа ПТО(n, (n=96) 3а Группа 3б Группа (n=59) 4а Группа (n=89) 4б P (n=13) M±m %) II 22(22,9±4,2%) 2(3,3±2,3%) 19(21,3±4,3%) 2(15,4±10%) III 41(42,7±5,0%) 26(44,1±6,5%) 37(41,5±5,2%) 5(38,5±13,4%) P=0,58* IV 34(35,4±4,6%) 31 33(37±5,1%) P=0,00001* 7(53,8±13,8%) P=0,035* (52,5±6,5%) Примечание: *-для всех сравниваемых групп **- между 3а и 3б Группа4б Группа 4а ПТО II ст, % пациенток ПТО III ст, % пациенток Группа 3б ПТО IV ст, % пациенток Группа 3а 0% 20% 40% 60% 80% 100% Рисунок 52 - Стадии ПТО у континентных больных обследованных групп. Резюме: Большинство обследованных континентных пациенток с ПТО (41,2%) были в возрастном интервале 56-65 лет, 30,3% больных были моложе 161 55 лет. Выделенные группы больных были сопоставимы по возрасту, анамнестическим данным. «Скрытое» НМ чаще присутствует у больных с выраженными стадиями ПТО (r=0,4). 4.2. Результаты клинико-лабораторного обследования женщин с ПТО, удерживающих мочу При предоперационном анкетировании все пациентки ответили «никогда» на вопрос о стрессовых или ургентных потерях мочи, также эпизоды недержания мочи не были зарегистрированы при заполнении дневников мочеиспускания. Часть пациенток во всех группах предъявляли жалобы на затруднения мочеиспускания и симптомы ГАМП - поллакиурия, ноктурия, ургентные позывы к мочеиспусканию (таблица 46, рисунок 53). Затруднения мочеиспускания беспокоили 46,8-62,7% пациенток обследованных групп, причем в группах с выявленным «скрытым» НМ данные жалобы наблюдались чаще (P=0,045-между 3а и 3б группами). Жалобы, характерные для ГАМП, предъявляли 22,5-54,2% больных обследованных групп. Такие жалобы также чаще предъявляли пациентки групп с выявленным «скрытым» НМ. (P<0,01 между 3а и 3б группами, P<0,001-между 3б и 4а, между 3б и 4б группами) Таблица 46 – Жалобы континентных пациенток обследованных групп Показатели Группа 3а Группа 3б Группа 4а Группа 4б (n=96) (n=59) (n=89) (n=13) 19(19,8±4,1 8(13,6±4,5%) P n, (M±m%) Отсутствие жалоб на мочеиспуска ние %) 25(28,1±4,7%) 3(23,1±11,6%) P>0,05* 162 Затрудненно е 45(46,8±5,1 37(62,7±6,3%) 48(53,9±5,3%) 8(61,5±13,5%) P=0,045** 32(54,2±6,4%) 20(22,5±4,4%) 3(23,1±11,6%) P=0,009** %) мочеиспуска ние Симптомы «сухого» 33(34,4±4,8 %) P=0,0001* ГАМП ** Примечание: *-для всех сравниваемых групп **- между 3а и 3б ***-между 3а и4а, между 3а и 4б группами 70 60 50 без жалоб, % пациенток 40 30 с затрудненным мочеиспусканием, % пациенток 20 10 с симптомами ГАМП, % пациенток 0 Группа Группа Группа Группа 3а 3б 4а 4б Рисунок 53 - Распределение пациенток с различными жалобами в обследованных группах При клиническом обследовании положительный кашлевой тест обнаружен у 13 пациенток из 102 (12,7±3,3%) в 4а и 4б группах, также как в 3а и 3б группах (у 30 больных из 155 (19,4±3,2%) P>0,05. Проведение стресс-профилометрии у больных 3а и 3б групп выявило снижение КТД менее 100% у большего числа пациенток - у 59 из 155 женщин (38±3,9%) , (OR 2,5; 95% CI 1,5-4,3;P<0,001). Значения КТД у пациенток 3б группы варьировали от 3 до 82% (24±19,9%). При УЗИ уретровезикального сегмента признаки гипермобильности уретры встречались с высокой частотой у больных всех изучаемых групп 163 (таблица 47), недостаточность сфинктера уретры выявлена лишь у 2 пациенток 3б и 4б групп. Таблица 47 - Результаты УЗИ уретровезикального сегмента континентных больных с ПТО. Показатели Группа n, (M±m%) (n=96) 3а Группа 3б Группа 4а Группа (n=59) (n=89) (n=13) Гипермобильн 65 45 63 10 ость уретры (68±4,7%) (77,1±5,4%) (71,1±4,8%) (76,9±11,6%) Несостоятель 0 1 (1,7±1,6%) 0 1(7,7±7,4%) 4б ность сфинктера уретры Примечание: P>0,05- для всех сравниваемых групп 4.3. Результаты КУДИ женщин с ПТО, удерживающих мочу Частота выявления различных нейромышечных дисфункций детрузора и уретры при КУДИ была сопоставима у пациенток 3а и 3б групп, P>0,05, данные представлены в таблице 48 и на рисунке 54. Учитывая, что указанные дисфункции могут быть причиной трасмиссионных нарушений импульса внутрибрюшного давления на уретру, а также могут влиять на качество жизни больных после оперативного лечения ПТО их обязательно необходимо принимать во внимание для принятия решения о необходимости симультанной слинговой операции и проводить консервативное лечение в периоперационном периоде. Таблица 48 - Результаты КУДИ при предоперационном обследовании женщин с ПТО, удерживающих мочу Показатели Группа 3а с КТД Группа 3б с КТД P n, (M±m%) более 100% (n=96) менее 100% (n=59) Гиперактивность 12(12,5±3,5%) 7(11,8±4,2%) P>0,05 164 детрузора Нестабильность 3(3,1±1,7%) 3(5,1±2,8%) P>0,05 ДСД 3(3,1±1,7%) 1(1,7±1,6%) P>0,05 Гипотония детрузора 9(9,4±3,0%) 8(13,5±4,4%) P>0,05 Обструктивное 39(40,6±5,0%) 29(49,1±6,5%) P>0,05 11(11,5±3,3%) 3(5,1±2,8%) P>0,05 10(10,4±3,1%) 8(13,5±4,4%) P>0,05 уретры мочеиспускание Гиперсенсорный мочевой пузырь Гипосенсорный мочевой пузырь Гипосенсорный мочевой пузырь % Гиперсенсорный мочевой пузырь % Обструктивное мочеиспускание % Группа 3б (n=59) Гипотония детрузора % Группа 3а (n=96) P>0,05 ДСД % Нестабильность уретры % Гиперактивность детрузора % 0 10 20 30 40 50 60 Рисунок 54 - Результаты КУДИ при предоперационном обследовании. В соответствии с выявленными нарушениями в периоперационном периоде (3 месяца и более) проводилась медикаментозная терапия. При выявлении ГД у 12(12,5±3,5%) женщин 3а группы и 7(11,8±4,2%) больных 3б группы применяли препараты из группы блокаторов холинорецепторов в комбинации с ноотропом, при НУ у 3(3,1±1,7%) пациенток 3а группы и 3(5,1±2,8%) больных 4 а группы использовали - блокаторы α1D адренорецепторов в комбинации с ноотропом, при ДСД - блокаторы α1D адренорецепторов. Гипотония детрузора была выявлена у 9,4±3,0% и 13,5±4,4% у пациенток 3а и 3б групп соответственно. Данным больным 165 было назначено консервативное лечение ά-адреномиметиками (тамсулозин, доксазосин), н-холиномиметиками (пиридостигмина бромид). У 8 пациенток 3б группы от проведения симультанных слинговых операций решено было отказаться противопоказаний по результатам из-за выявления относительных КУДИ - гипотония детрузора с значительным количеством остаточной мочи, выраженная гиперактивность детрузора, ДСД, а также в 2 случаях в связи с отказом пациентки (таблица 49) . Таблица 49 - Результаты КУДИ до операции и исходы лечения пациенток группы 3б, у которых не выполнена симультанная слинговая операция № Возра Р max Результаты Состояние ст, clos цистометрия 12-36 мес после годы уретр Результаты опорожнения операции ы, цистометрия до операции ФДУ, смH2 КТД наполнения до см O ,% операции через Консервативное 1 60 25 100 60 гипосенсорност лечение ь положительной мочевого гипотония пузыря детрузора с динамикой Консервативное 2 73 18 22 20 гиперсенсорнос лечение ть положительной мочевого пузыря 3 55 27 113 40 гипосенсорный ДСД динамикой гипотония Консервативное детрузора, лечение остаточная положительной с с моча 5000 мл динамикой Консервативное 4 гиперактивност 46 20 50 33 ь детрузора лечение норма положительной с 166 динамикой гипотония 5 72 22 22 36 Консервативное гипосенсорност детрузора, лечение ь положительной мочевого остаточная пузыря моча 350 мл с динамикой СНМ 6 - Консервативное лечение с положительной 64 19 86 35 норма норма динамикой Консервативное 7 58 21 30 25 гипосенсорност гипотония лечение ь положительной мочевого детрузора пузыря с динамикой Консервативное 8 лечение без динамики, оперирована через 12 63 22 61 51 норма норма мес (TVT- abbrevo) 4.4.Оценка эффективности оперативного лечения континентных женщин с ПТО Всем обследованным континентным пациенткам проведена оперативная коррекция ПТО (таблица 50). Таблица 50 - Варианты реконструктивно-пластических операций по коррекции ПТО. Операции, n Кольпопексия Группа Группа Группа Группа 4б Всего 3а 3б (n=13) (n=96) (n=59) (n=89) 24 40 4а 38 9 101 167 Prolift Total Кольпопексия 10 3 20 - 33 10 3 6 2 21 1 3 2 - 6 10 2 - - 12 10 2 8 - 20 Передняя и задняя 26 5 3 - 34 Операция Ле Фора 2 0 - - 2 Манчестерская 3 0 - - 3 0 1 - - 1 - - 6 1 7 - - 6 1 7 Prolift posterior в сочетании с передней кольпоррафией Кольпопексия Prolift anterior Кольпопексия Prosima combined Кольпопексия Prosima anterior MESHсакроцервико /вагинопексия кольпоррафия с леваторопластикой операция Атипичный кольпоклейзис Кольпопексия SERATOM SERPOST Кольпопексия GYNATOM ANTERIOR 168 Всего 96 51 больной 59 группы 3б и 89 13 257 всем пациенткам 4б группы проведены симультанные операции по коррекции недержания мочи (таблица 51). . Таблица 51 - Симультанные операции по коррекции недержания мочи Вид слинговой Группа 4б (n=13) Группа операции, n 3б Всего (n=59) TVT-Obturator 11 42 53 TVT-Secur - 2 2 MONАRC - 1 1 TVT-ABBREVO - 6 6 TOT 2 Всего 13 2 51 Ближайшие и отдаленные 64 результаты и осложнения лечения всех пациенток представлены в таблице 52. Как видно из таблицы. 52 у 4 клинически обследованных женщин из 89 (4,49±2,1%) с отрицательным кашлевым тестом (4а группа) через 1-3 месяца после операции наблюдалась смешанная форма НМ, отдаленном у 2 из них выполнены слинговые операции в послеоперационном периоде (12-36 месяцев-TVT-obturator, TVT-Secur). При этом только у одной пациентки с КТД более 100% в группе комплексно обследованных пациенток (группа 3а) через 1-3 месяца после операции обнаружено стрессовое НМ легкой степени, которое купировалось при консервативном лечении. У всех пациенток 3б группы с уродинамически подтвержденным стрессовым НМ, которым были выполнены симультанные слинговые операции, рецидивов недержания мочи в отдаленном послеоперационном периоде не было. В группах комплексно обследованных пациенток затруднений 169 мочеиспускания в послеоперационном периоде не возникло. Напротив, у 3 (23±11,6%) женщин 4б группы, которым не проводилось КУДИ до операции, данные осложнения были отмечены. Консервативное лечение и редукция ПТО привело к компенсации нейромышечных дисфункций у большинства пациенток. Двух женщин в отделенном послеоперационном периоде «de novo» беспокоили симптомы ГАМП, при КУДИ у них выявлена нестабильность уретры, назначена консервативная терапия с положительной динамикой. У 2 больных, отказавшихся от симультанной операции, после оперативного лечения ПТО появилось СНМ. В одном случае проведен курс консервативного лечения с положительной динамикой, в другом - слинговая операция. Таблица 52 - Ближайшие и отдаленные результаты и осложнения лечения клинически континентных пациенток с ПТО Группа 3а Группа 3б Группа 4а Групп n,% (n=96) (n=59) (n=89) а Всего 4б (n=13) Ранение мочевого 1(1%) 0 0 0 пузыря 1 (1%) Интраоперационное 0 1(1,7%) 0 0 1(1,7%) Рецидив ПТО 5(5,2%)(о 2 (12-36 мес) перирова (опериров (опериров ны 3) ана 1) аны 2) 2 (3,4%) 3 (3,4%) 0 7(2,7%) 1(1,7%) 1 (1,1%) 0 2(0,8%) кровотечение Эрозия импланта 2 (2,1%) (3,4%) 5 (8,6%) 1(8%) 13 (5%) (Prolift) ГАМП на фоне 0 нестабильности уретры de novo (12- 170 36 мес) Затруднения 0 0 0 3 мочеиспускания (12- 3(1,2%) (23%) 36 мес) НМ в раннем 0 послеоперационном 1(1,7%)- 2 (2,2%)- 0 СНМ* смешанно периоде 3(1,2%) е НМ НМ через 1-3 мес 1(1%) 2(3,4%) 4 (4,5%)- 0 СНМ СНМ* смешанно 7(2,7%) е НМ НМ через 12-36 мес 0 2(3,4%) 4(4,5%)- СНМ* смешанно 0 6(2,3%) е НМ Примечание: *- у больных, отказавшихся от симультанных слинговых операций Таким образом, общее количество пациенток с неудачными отдаленными результатами (12-36 мес.) предоперационной диагностики в 4а и 4б группах клинически обследованных больных -7 из 102 (7,14±2,5%). В комплексно обследованных 3а и 3б группах таких больных не было (0 из 155 OR 24,4 95 CI 1,38-432,8 p<0,01). На субъективную оценку урогенитальных проблем у континентных больных с ПТО до операции влияли жалобы на затруднение мочеиспускания и ГАМП. В послеоперационном периоде (12-36) результаты оценки качества жизни по данным шкалы UB-VAS были более неудовлетворительные у больных 4а и 4б групп по сравнению с результатами в 3а и 3б группах (P<0,05) (рисунок 55) 171 70 60 50 40 UB-VAS до лечения.% UB-VAS после лечения.% 30 20 P<0,05 После лечения 10 0 Группа 3а Группа 3б Группа 4а Группа4б Рисунок 55 - Оценка по шкале UB-VAS у пациенток обследованных групп с ПТО до и после оперативного лечения Резюме: Большинство клинически континентных пациенток с ПТО (41,2%) находились в возрастном интервале 56-65 лет, 30,3% больных были моложе 55 лет (таблица, рисунок). «Скрытое» НМ чаще присутствует у больных с выраженными стадиями ПТО (r=0,4). Затруднения мочеиспускания беспокоили 46,8-62,7% пациенток обследованных групп. Жалобы, характерные для ГАМП, предъявляли 22,5-54,2% больных обследованных групп. Указанные жалобы чаще предъявляли пациентки групп с выявленным «скрытым» НМ. Для редукции ПТО мы использовали ложкообразное зеркало Симса и выявили снижение КТД менее 100% у 38±3,9% пациенток. При этом симптом «недержание мочи при напряжении» при клинической оценке кашлевого теста обнаружен лишь у 12,7±3,3% пациенток 4а и 4б групп и у 19,4±3,2% пациенток 3а и 3б групп, что достоверно менее чем при уродинамической оценке. Обследование через 1236 месяцев после операции показало, что ни одна женщина с КТД более 100% (3а группа) не нуждалась в оперативном лечении по поводу СНМ, что свидетельствует исследования. о У высокой всех чувствительности пациенток 3б группы уродинамического с уродинамически 172 подтвержденным стрессовым НМ, которым были выполнены симультанные слинговые операции, рецидивов недержания мочи в отдаленном послеоперационном периоде не было. По данным КУДИ ГД имелась у12(12,5±3,5%) и7(11,8±4,2%) пациенток, нестабильность уретры – у 3(3,1±1,7%)и 3(5,1±2,8%), ДСДу3(3,1±1,7%) и 1(1,7±1,6%) пациенток 3а и 3б групп соответственно. Гипотония детрузора была выявлена у 9,4±3,0% и 13,5±4,4% у пациенток 3а и 3б групп соответственно. Больным была назначена консервативная терапия, соответствующая виду выявленных нейромышечных дисфункций. Общее количество пациенток с неудачными отдаленными результатами предоперационной диагностики среди клинически обследованных больных было достоверно больше чем среди комплексно обследованных женщин (OR 24,4 95 CI 1,38-432,8 p<0,01). В послеоперационном периоде (1236месяцев) результаты оценки качества жизни по данным шкалы UB-VAS были достоверно выше у комплексно обследованных больных. На основании обследования для полученных выявления результатов «скрытого» разработан недержания алгоритм мочи планировании хирургического лечения и тактика лечения (рисунок 56). при 173 Планирование хирургического лечения ПТО II-IV ст. Тактика при «скрытом» недержании мочи КУДИ профилометрия с редукцией ПТО задней ложкой зеркала Симса цистометрия наполнения и опорожнения динамическая профилометрия КТД > 100% нет нейромышечных дисфункций КТД >100% есть нейромышечные дисфункции КТД < 100% нет нейромышечных дисфункций КТД < 100% есть нейромышечные дисфункции Хирургическое лечение ПТО Хирургическое лечение ПТО + консервативное лечение Хирургическое лечение ПТО + симультанная слинговая операция Хирургическое лечение ПТО + консервативное лечение КУДИ через 3-6 месяцев решение вопроса о оперативном лечении недержания мочи Рисунок 56. - Алгоритм обследования и тактика лечения при ПТО и «скрытом» недержании мочи. 174 ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Недержание мочи заболевание, которое - распространенное, социально значимое негативно влияет на качество жизни пациенток. В недавнем масштабном исследовании при изучении жалоб 1023 женщин 4560 лет с недержанием мочи при помощи опросников ICIQ- Short Form, ICIQсимптомы недержания мочи непосредственно влияют на качество жизни больных, что впоследствии LUTSqol и WEMWBS показано, что отрицательно сказывается на их психическом благополучии [106]. При оценке воздействия НМ на качество жизни отмечено более выраженное влияние ургентного и смешанного НМ [287]. Степень тяжести ургентных потерь мочи при смешанном недержании мочи увеличивается при выраженных анатомических изменениях со стороны уретры. Так при низких значениях максимального запирательного уретрального давления небольшие по амплитуде сокращения детрузора могут приводить к значительной потере мочи. A. Frick с соавт., исследуя качество жизни у женщин с различными формами НМ, обнаружили значительно большее его снижение у женщин со смешанным НМ, чем с ургентным НМ и стрессовым НМ [285]. ICS определяет смешанное НМ как комбинацию клинических симптомов стрессового и ургентного недержания мочи. Это клиническое определение не отражает весь спектр патологии при смешанном недержании мочи и на современном этапе подвергается переосмыслению среди отечественных и зарубежных ученых. Исследователи пытаются дать оценку вариантам данной патологии. Так E.J. McGuire заключает, что отношения между ГАМП и стрессовым НМ в составе смешанного НМ сложнее, чем принято считать, и не изучены до конца. Это может быть причиной неправильного определения показаний к оперативному лечению [275]. В последнее время появились термины «смешанное недержание мочи с преобладанием стрессового компонента» и «смешанное недержание мочи с 175 преобладанием ургентного компонента». G.A. Digesu и соавт. предлагают разделять женщин со смешанным НМ на три группы: с преобладанием НМ при напряжении, с преобладанием ургентного НМ и с равным проявлением обоих компонентов. При опросе 1626 женщин со смешанным недержанием мочи показано, что доля пациенток этих групп составила соответственно 29%, 15% и 56% [286]. По мнению Brubaker L. И соавт. для определения прогноза течения заболевания смешанного НМ и адекватного определения тяжести целесообразно компонентов оценивать степень тяжести каждого из смешанного НМ раздельно, а не в комплексе [281,282]. Однако оценка преобладания ургентного или стрессового компонента не стандартизована. Результаты нашей работы подтверждают положение о том, смешанное недержание мочи не всегда является простой суммой функциональных нарушений работы детрузора и анатомических изменений запирательного аппарата уретры. Симптом возникать при «недержание мочи при напряжении» может гиперактивности детрузора, нестабильности уретры при отсутствии анатомических изменений уретры и уретровезикального сегмента и может редуцироваться на фоне консервативной терапии указанных нейромышечных дисфункций. В ряде случаев, напротив, гиперактивность детрузора, сочетаясь с анатомическими изменениями уретровезикального сегмента и стрессовым НМ, проявляется клинически только симптомами ГАМП без ургентного НМ, либо клинически не проявляются. Различные авторы формированию в своих исследованиях неодинаково подходят к групп пациенток со смешанным недержанием мочи. Например, в исследовании Кыркуновой С.Л. полагается, что клиническая картина смешанного недержания мочи складывается из симптомов ГАМП (с ургентным НМ или без него) и симптомов стрессового НМ [48]. Лишь около половины больных с симптомами ГАМП жалуются на ургентное недержание мочи. Самым частым симптомом, который имеет место более чем у 2/3 больных ГАМП, является дневная поллакиурия, реже беспокоят 176 учащение мочеиспускания ночью, императивные позывы. Около трети пациентов страдают от всех трех симптомов одновременно [52]. С точки зрения рекомендаций терминологии ISC эти больные не попадают в группу больных со смешанным НМ. Учитывая вышесказанное, понятны трудности при сопоставлении результатов различных исследований. К такому заключению приходят современные авторы при анализе литературы по данному вопросу [287]. В основу принципа деления на группы клиническая классификация планировании лечения в нашей работе положена ICS. Главной задачей диагностики при недержания мочи является понимание патофизиологии нарушения мочеиспускания у каждой конкретной больной, выявление индивидуальных вариантов функциональных и анатомических нарушений, учитывая, что различные формы НМ могут проявляться сходными симптомами. Важным и широко дискутируемым вопросом исследований, необходимый для установки является объем диагноза и планирования лечения при недержании мочи. При клиническом обследовании возможно оценивать и учитывать факторы риска развития той или иной формы недержания мочи. Мы проанализировали данные анамнеза и клинического обследования пациенток со смешанным НМ в сравнении с пациентками с жалобами на стрессовое НМ. Большинство обследованных нами женщин с жалобами на смешанное и стрессовое НМ были в возрастной группе от 46 до 55 лет. Количество обследованных больных увеличивалось в группах до 56 лет и уменьшалось в старших возрастных группах. По данным ряда авторов частота всех видов НМ увеличивается с возрастом. Так С. Hampel и соавт., на основании данных 21 эпидемиологических исследований из разных стран мира, заключили, что в группе женщин от 30 до 60 лет распространенность недержания мочи составила 21,5%, а среди женщин старше 60 лет - 44% 177 [338]. Y.S. Hannestad. И соавт. обследовали 27936 женщин с НМ в возрасте старше 20 лет и установили, что до 50 лет наблюдается увеличение частоты НМ, достигающей 30%, затем до 70-ти летнего возраста отмечается стабилизация и затем опять повышение частоты НМ [92]. Bresee C. И соавт обследовав 5374 жительниц Калифорнии старше 65 лет, установил, что частота недержания мочи составила 24,4% и увеличивалась с возрастом [337]. Полученное распределение больных с недержанием мочи по возрастным группам в данной работе, по-видимому, связано с тем, что наше исследование не было эпидемиологическим. Женщины обследовались в связи с планируемым оперативным лечением, а пациентки старшего возраста реже планируют оперативное лечение по поводу НМ в связи с социальными факторами. Также, пациентки с ургентным НМ исключались из исследования, а доля этого вида НМ с возрастом возрастает. При анализе распределения больных со смешанным и стрессовым НМ по возрасту, мы установили, что доля больных старшей возрастной группы (старше 56 лет) была достоверно больше среди пациенток с жалобами на смешанное НМ. Это также отмечают и другие исследователи. Botlero R.и соавт. показали, что доля стрессового недержания мочи в структуре заболеваемости недержанием мочи с возрастом уменьшалась [108,237]. Lifford K. L. и соавт. опросили 28813 американских женщин в возрасте от 54 до 79 и установили, что частота ургентного и смешанного недержания мочи достоверно увеличивалась в возрастной группе 70-79 лет против группы 5459 лет [389]. Распространенность смешанного НМ в Китае и Японии также увеличивается с возрастом [249,388]. Российские исследователи получили сходные данные. По результатам Аполихиной И.А. частота НМ составляет 9% у женщин до 35 лет, увеличиваясь до 36% после 55 лет [9]. Ибинаева И.С. также сообщает о том, что частота смешанного НМ увеличивается с возрастом: 17,6% - у пациенток 30 – 39 лет, 36,4% - в 50 –59 лет и 34,6% старше 60 лет [34]. По данным Аль-Шукри С.Х. и Кузьмина И.В. с 178 возрастом в структуре НМ увеличивается доля смешанного и ургентного недержания [6,7]. Изучая частоту недержания мочи всех типов в сочетании с пролапсом гениталий у пациенток постменопаузального возраста, Строни Ровена показала, что общая частота НМ составила 39%. Частота стрессового недержания мочи у пациенток в постменопаузальном периоде составляет 40%, смешанного типа - 36% [82]. Ряд авторов отмечают преобладание женщин с ГАМП в возрасте до 60 лет [52, 84, 310]. По данным ряда исследователей с возрастом также увеличивается тяжесть НМ. Частота НМ тяжелой степени в возрастные периоды 20-39, 40-54, 55-69 и старше 70 лет составляет соответственно 2,6%, 6,6%, 8,6% и 13,0% [92,389]. Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что имеются данные максимальной частоты о двух пиках смешанного НМ у женщин: перименопаузальный период и возраст старше 70 лет. Возможным объяснением таких пиков могут быть колебания уровня женских половых органов в перименопаузе и значимый эстрогенный дефицит после 20 лет постменопаузы [11,13]. Так, по нашим данным, доля пациенток в постменопаузальном периоде среди больных со смешанным НМ достоверно больше, чем среди пациенток со стрессовым НМ. У женщин с жалобами на смешанное НМ мы достоверно чаще, чем у больных с жалобами на стрессовое НМ обнаружили такую сопутствующую патологию как гипертоническая болезнь, ИБС, дисциркуляторная энцефалопатия, хронический цистит, сахарный диабет. Таким образом, с возрастом у пациенток накапливается соматическая патология, которая влияет возникновение на гиперактивности детрузора нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры. и других Наши данные согласуются с выводами Аполихиной И.А. Автор показала, что возраст сам по себе не оказывает значимого влияния на величину интегрального показателя, характеризующего шанс развития недержания мочи. Она полагает, что повышение частоты недержания мочи с возрастом обусловлено влиянием сопутствующих урологических, неврологических, 179 гинекологических и других заболеваний [9]. Необходимо обратить внимание, что в генезе нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры неврологические причины играют ведущую роль. Помимо патологии позвоночника, редких неврологических заболеваний (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения), с дисфункциями мочеиспускания связаны широко распространенные в старшей возрастной группе сосудистые поражения головного мозга. Часто они имеют хроническое течение с неуклонным прогрессированием, несмотря на проводимую терапию [88]. Это особенно важно понимать для определения прогноза лечения. Таким образом, необходимо тщательно оценивать соматический анамнез у больных с НМ, обращать особое внимание на патологию, которая может лежать в основе нейрогенных нарушений регуляции детрузора и уретры. Также необходимо целенаправленно консультировать больных с выявленными нейромышечными дисфункциями мочевого пузыря и уретры у невролога, проводить углубленное обследование для установки точного неврологического диагноза. У большинства пациенток всех обследованных групп нами была отмечена избыточная масса тела. Установлено, что уменьшение массы тела путем сбалансированной диеты значительно снижает выраженность симптомов ургентного и смешанного НМ у женщин [368,448]. образом, в лечебный комплекс при смешанном Таким и стрессовом НМ обязательно необходимо включать мероприятия, направленные на снижение массы тела - дозированную физическую нагрузку, диетотерапию. Среди больных с жалобами на смешанное НМ чаще встречались пациентки, оперированные большинства ранее по поводу ПТО и НМ. При этом у женщин, оперированных ранее (83%), первая операция произведена без учета смешанных жалоб, обследования и адекватной терапии. эффекта от без соответствующего Можно полагать, что отсутствие первой операции по поводу НМ у части больных связано именно с недооценкой ургентного компонента. 180 Таким образом, по результатам клинического исследования выделены факторы риска для смешанного НМ: возраст, постменопауза, операции по поводу пролапса тазовых органов и недержания мочи в анамнезе, сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хронический цистит, сахарный диабет, неврологические заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения) энцефалопатия. Это позволяет дисциркуляторная на основании клинической оценки формировать направление дальнейшего диагностического поиска. Оценка жалоб пациенток и дневников мочеиспускания закономерно показала, что сопутствующие симптомы ГАМП встречались чаще у больных с жалобами на смешанное НМ. Наиболее часто встречаемым симптомом при смешанном НМ являлась поллакиурия (86%). Также поллакиурия беспокоила до 10,5% женщин, предъявляющих жалобы только на стрессовое НМ. Учитывая, что ургентное недержание мочи - это крайняя степень проявления гиперактивности детрузора, необходимо особое внимание уделять пациенткам со стрессовым НМ и жалобами ГАМП и при дальнейшем обследовании пытаться уточнить диагноз. Не все больные могут сформулировать свои жалобы, поэтому целесообразно строить беседу в виде ответов пациентки на четко поставленные вопросы, использовать специализированные опросники. Часто при анализе дневника мочеиспусканий больная переосмысливает, конкретизирует свои жалобы. Необходимо отметить, что жалобы на затруднения мочеиспускания пациентки нередко считают незначимыми для диагностики НМ и отмечают их только при активном опросе. Данные жалобы могут характеризовать не только инфравезикальную обструкцию, связанную с сопутствующим ПТО, но и другие причины: гипотонию детрузора, детрузорно-сфинктерную диссинергию. Анализируя результаты ультразвукового обследования пациенток со смешанным и стрессовым НМ, мы не обнаружили различий в распространенности признаков гипермобильности уретры среди пациенток 181 изученных групп. Данный УЗ признак встречался с высокой частотой (около 80%) у женщин всех обследованных групп, хотя варианты НМ у больных были различными. Патогенетическая консервативная терапия выявленных при КУДИ нейромышечных дисфункций привела к редукции ургентных и стрессовых симптомов смешанного НМ у 55,9% пациенток. В тоже время в группе женщин с преобладанием УЗ признаков гипермобильности уретры и сфинктерной недостаточности оперативное лечение, предпринятое без учета возможных функциональных причин и консервативной терапии, не привело к желаемым результатам. Таким образом, наличие анатомического фактора не играло ведущей роли в патогенезе симптома «недержание мочи при напряжении» у части этих больных. Также анатомические нарушения мобильности уретровезикального сегмента и уретрального сфинктера, выявленные при УЗИ, не всегда реализуются клинически проявляемым НМ. Наши данные согласуются с результатами Зиятдиновой Г.М. Так у больных с жалобами на смешанное НМ гипермобильность уретры при УЗИ она обнаружила в 70,8% случаев. Несмотря на это, консервативная терапия привела к ремиссии и ургентного и стрессового компонента НМ у 79, 5% пациенток [33]. Значение выявления ультразвуковых признаков недержания мочи разными авторами трактуются неднозначно. Часть исследователей изучали патологическую мобильность уретровезикального сегмента как механизм стрессовой инконтиненции [419]. В качестве диагностических критериев НМ предлагают оценивать позицию и мобильность, шейки мочевого пузыря [24, 49, 170] Другие авторы строят диагностическую концепцию «в обратном порядке». Так как в работе Чечневой М.А. у 19,3% женщин с ПТО явные анатомические нарушения не сопровождались мочевой инконтиненцией, она полагает, что критериями НМ пациентки и только инструментальные оперативному во тесты. лечению, в первую очередь вторую очередь Данные УЗИ не а необходимость - являются жалобы подтверждающие являются показанием хирургической их к коррекции 182 определяется с учетом тяжести клинической симптоматики и влияния на качество жизни пациенток. Автор заключает, что эхография является вспомогательным методом в диагностике недержания мочи, способствующим выбору корректного метода лечения, с учетом выявления сопутствующей патологии: цистоцеле, несостоятельность мышц тазового дна [86]. Большинство специалистов считают, что внедрение в медицинскую практику КУДИ позволяет комплексно оценить функцию мочеиспускания [9,45, 49, 64,65, 67, 75, 78, 93, 95, 135, 208, 226, 262, 417, 431]. Мы согласны с утверждением, что задачами КУДИ при недержании мочи является не столько подтверждение давления на уретру, факта нарушения трансмиссии абдоминального сколько выявление нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры, которые могут быть этому причиной, либо сопутствовать [78]. Ученые из Великобритании при обследовании 5193 женщин поставили цель определить, достаточно ли, данных анамнеза, дневника мочеиспусканий и клинической картины заболевания для определения показаний к хирургическому лечению при смешанном НМ. Авторы пришли к выводу, что в случае смешанного НМ невозможно без цистометрии дифференцировать природу подтекания мочи и определить показания к хирургическому лечению стрессового компонента [345]. В различных исследованиях показано, что гиперактивность детрузора - независимый фактор риска для неудачного лечения НМ оперативным путем, может быть противопоказанием к операции или влечет риск худшего прогноза [320,329,450]. ГД, выявленная до операции, предсказывает ургентное НМ после хирургического лечения НМ [333,354]. Субъективные оценка пациентками результатов хирургического лечения НМ хуже при наличии ГД до операции [329]. В масштабном исследовании установлено, что наличие предоперационной ГД и низкого максимального запирательного давления были независимыми факторами риска в многомерной модели для прогнозирования развития ургентного НМ после слинговых операций (TVT, SPARC, TOT) у женщин со смешанным НМ [380]. В аналогичном 183 исследовании с помощью логистической регрессии было установлено, что факторами риска по развитию ГД после оперативного лечения при смешанном НМ являются сниженная максимальная цистометрическая емкость, объем наполнения при возникновении сокращений детрузора, максимальное запирательное давление и максимальная скорость потока мочи [330]. В крупнейшем на сегодняшний день проспективном когортном исследовании со средней продолжительность наблюдения 50 месяцев показано, что наличие ГД до операции увеличивало в 2 раза риск развития симптомов ГАМП и ургентного НМ после различных слинговых операций у женщин со смешанным НМ [320]. Вместе с этим, существует мнение, что результаты КУДИ в клинической практике не влияют на назначение антимускариновых препаратов [390]. Также специалисты предлагают сообщать пациенткам со смешанным НМ с преобладанием ургентной симптоматики и с сопутствующим ПТО о риске сохранения ургентных симптомов после слинговых операций, независимо от уродинамического диагноза [243]. Эти положения основаны на том, что результаты стандартной цистометрии наполнения слабо коррелируют с симптомами ГАМП. В нашем исследовании гиперактивность детрузора выявлена у 32,9% пациенток с жалобами на смешанное НМ. В исследовании Аполихиной И.А. симптоматическая ургентность была подтверждена при уродинамическом исследовании в 68% случаев [9]. Abrams P. и соавт. обнаружили стрессовое НМ и гиперактивность детрузора только у 45% женщин с симптомами смешанного НМ [105]. При сравнении результатов анкетированного опроса и рутинного уродинамического тестирования установлено, что ГД была обнаружена у 64% женщин со смешанным НМ с преобладанием ургентных жалоб, а также у 46% пациенток, с равной степенью тяжести стрессовых и ургентных жалоб при смешанном НМ [286]. Некоторые исследователи пользуются термином «гиперактивность мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности» [33]. В чем же причины расхождения клинической и 184 уродинамической диагностики? Во-первых, гиперактивность детрузора не всегда проявляется при статическом положении больной в ходе выполнения стандартной цистометрии наполнения, а большинство авторов выполняют лишь данный вид исследования. Расширение спектра дополнительных уродинамических исследований в таких «неясных» случаях помогает установить точный диагноз. Так, применение амбулаторного уродинамического мониторинга позволило нам подтвердить ГД у 38% пациенток с симптомами ГАМП и отсутствием таковой в ходе выполнения стандартной цистометрии наполнения. Наши данные согласуются с исследованиями, выполненные Пушкарем Д.Ю. у больных со сложными формами недержания мочи у женщин. Автор сообщает, что применение уродинамического мониторинга позволило улучшить диагностику ГД на 30% [67,71]. Во-вторых, у части больных, предъявляющих жалобы на смешанное недержание мочи имеются другие нейромышечные дисфункции мочевого пузыря и уретры. Так, по нашим данным при выполнении динамической профилометрии у 23,1% больных выявляется колебания внутриуретрального давления нестабильность уретры в отсутствие повышения детрузорного давления. В современной зарубежной литературе практически нет данных о проведении данного дополнительного уродинамического исследования, в результате которого можно получить важную диагностическую информацию. Пушкарь Д.Ю., Савицкий Г.А. указывают на важное практическое значение диагностики нестабильности уретры у больных с НМ. При отсутствии медикаментозной коррекции оперативное лечение больных с нестабильностью уретры неэффективно и может усугубить клинические проявления недержания мочи [67, 76]. Клиническая неврологическими симптоматика сенсорными ГАМП может быть расстройствами. На связана с основании нейрофизиологических исследований выделяют так называемую сенсорную форму гиперактивности детрузора, которая проявляется только повышенной 185 чувствительностью мочевого пузыря. Эти расстройства могут сопровождать различную неврологическую патологию [88]. Изолированную ноктурию современные исследователи также рассматривают как самостоятельную патологию. Данный симптом связывают с поражением паравентрикулярного ядра гипоталамуса, отвечающего в норме за биологические ритмы, а также с нарушением продукции антидиуретического гормона. Терапия таких нарушений антихолинергическими препаратами малоэффективна [88]. М. Johnson и соавт. провели лечение 197 женщин со смешанным недержанием мочи с преобладанием ургентного компонента. значимое уменьшение частоты Было показано, что наиболее ночных позывов к мочеиспусканию произошло на фоне поведенческой терапии - упражнений для тазовых мышц и режима мочеиспусканий. Эффективность терапии м-холинолитиками в данном исследовании оказалась в два раза меньше [218]. При сопутствующем пролапсе тазовых органов симптомы ГАМП могут быть нестойкими и временно возникать вследствие инфравезикальной обструкции. Мы полагаем, что использование «барьера» для вправления пролапса во время проведения уродинамического исследования позволяет оценить степень влияния этого фактора на клиническую картину. Изучая функцию опорожнения мочевого пузыря, часть исследователей ограничиваются проведением урофлоуметрии [34,72] хотя известно, что при данном исследовании невозможно четко дифференцировать обструктивные нарушения и гипотонию детрузора, диагностировать детрузорно- сфинктерную диссинергию [67,76]. В нашем исследовании у 6% пациенток с жалобами на смешанное НМ и 3,9% пациенток со стрессовым НМ при выполнении цистометрии опорожнения обнаружена детрузорно-сфинктерная диссинергия, нейрогенная патология, при которой оперативное антистрессовое лечение не показано. Также мы выявили гипотонию детрузора у 5,1% и 5,6% больных с жалобами на смешанное и стрессовое 186 НМ соответственно. Данная патология способствует проявлению дисфункции опорожнения после оперативной коррекции НМ. Выраженная гипотония детрузора с большим количеством остаточной мочи является относительным противопоказанием к слинговым операциям и нуждается в медикаментозной коррекции. Miller EA с соавт. сообщает, что 19% пациентов, у которых выявлена гипотония детрузора до операции, имели задержки мочи после операции, при этом у пациентов без гипотонии детрузора не было таких осложнений [ 334]. Таким образом, условия проведения КУДИ и выбор конкретных уродинамических исследований значительно влияют на объем полученной диагностической информации и, соответственно, лечебную тактику при смешанном недержании мочи. Стремление выявить возможные нарушения, поставить точный диагноз связано с тем, что только в этом случае можно не эмпирически, а осознанно подойти к определению тактики лечения. По нашим данным ГД (32,9%) и нестабильность уретры (23,1%) до операции встречались более часто у пациенток с жалобами на смешанное НМ, но и у пациенток с жалобами на стрессовое НМ эта патология также выявлена соответственно чувствительность в 5% и 8,3% случаев. При этом сниженная мочевого пузыря чаще присутствовала у больных с жалобами на стрессовое НМ. Возможно, ургентные жалобы отсутствовали у данных больных, так как сниженная чувствительность маскировала клинические симптомы. На основании проведенного исследования мы полагаем, что для эффективного выявления нейромышечных дисфункции мочевого пузыря и уретры у пациенток со смешанным и стрессовым НМ, планирующих оперативное лечение, необходим адекватный спектр уродинамических исследований. Комплексное уродинамическое исследование включать урофлоуметрию, стресс-профилометрию, должно динамическую профилометрию, цистометрию наполнения. При дисфункции опорожнения, несоответствии клинических и уродинамических данных исследование 187 должно быть дополнено цистометрией опорожнения с электромиографией, амбулаторным уродинамическим мониторингом. Thüroff JW также заключает, что женщинам со смешанным НМ, которым запланировано хирургическое вмешательство, рекомендовано выполнение цистометрии и урофлоуметрии для диагностики ГД и дисфункции опорожнения. Особенно это важно при сопутствующем ПТО. Автор полагает, что более сложные исследования могут потребоваться в зависимости от клинической картины [186]. Однако среди зарубежных специалистов в течение последних 2 лет идет полемика о практической значимости КУДИ при оперативном лечении НМ. C.W. Nager с соавт. представили рандомизированное исследование, где они заключают, что при так называемом «неосложненном» стрессовом и смешанном НМ выполнение КУДИ необязательно, так как его результаты не влияют на качество жизни пациенток через год после операции. В то же время авторы отмечают, что КУДИ достоверно чаще выявляет дисфункции опорожнения, которые могут быть противопоказаниями к слинговым операциям [103]. van Leijsen S.A с коллегами также заключают что дооперационное КУДИ у пациенток с «неосложненным» стрессовым и смешанным с преобладанием стрессового НМ мало влияет на тактику лечения и поэтому необязательно, хотя отмечают что ГД в данной группе больных выявляется в 6% случаев и у 32% этих пациенток НМ сохраняется после оперативного лечения [439]. Надо отметить, что критериями исключения из данных исследований явились преобладание ургентной инконтиненции, остаточная моча более 150 мл, значимый ПТО, рецидив НМ [103,439]. Оппонентами противников выполнения КУДИ выступают итальянские исследователи. Finazzi A. с соавторами сообщают о том, что описанным выше критериям «неосложненых» пациентов в их практике соответствуют не более трети больных. По данным этих исследователей, патологические результаты выявляются при КУДИ с одинаковой частотой (около 25%) как у 188 «сложных» так и у «неосложненных пациентов». А это значимо для консультирования и тактики лечения, поэтому деление пациенток на такие группы и отказ от КУДИ не обоснованы [432]. На основании наших результатов, мы разделяем точку зрения оппонентов и полагаем, что комплексное обследование с применением КУДИ необходимо выполнять всем пациентам, планирующим оперативное лечение недержания мочи. Мы считаем что, правильно выбранные методики КУДИ помогают не только подтвердить или уточнить диагноз НМ, но и понять патофизиологию нарушения мочеиспускания у конкретной больной, что позволяет правильно выработать лечебную тактику. Для корректного выполнения уродинамического исследования необходимо наличие стандартизованного оборудования высокого класса, а для интерпретации – высокая квалификация специалистов. Полученные в результате обследования данные должны быть сопоставлены с клиническими симптомами, использование же голых цифр в большинстве случаев обречено на диагностическую ошибку. Ни один из индивидуальных критериев не может быть адекватным основанием для выбора тактики прогнозируемого эффективного лечения. Только сопоставление клинических данных и инструментальных методов обследования дает возможность установить правильный диагноз, выбрать адекватный метод лечения и прогнозировать его исход. Мы считаем, что первичная консервативная терапия при смешанном недержании мочи - это продолжение диагностического этапа, так как только по динамике симптомов на фоне лечения можно оценить вклад функциональных нарушений в общую клиническую картину. Оптимальный подход к лечению смешанного НМ – вопрос дискуссионный. Большинство исследователей рекомендуют использование консервативного лечения, в том числе нелекарственных и медикаментозных методов в качестве начальной терапии [31,64,72,176,287]. Hashim Н. и P. Abrams предлагают поэтапный подход к лечению смешанного НМ. Лечение, 189 по их мнению, должно концентрироваться на наиболее беспокоящем или преобладающем по данным дневника мочеиспускания, анкеты и уродинамического исследования симптоме. Как только предварительный диагноз установлен, целесообразно объяснить пациенту необходимость изменения образа жизни – ликвидацию гиподинамии, уменьшение избыточной массы тела. Далее предлагается обучение упражнениям для мышц тазового дна и медикаментозное лечение с помощью М- холиноблокаторов и ингибиторов обратного захвата серотонина. В случае неэффективности вышеперечисленных мероприятий показано выполнение уродинамического исследования для подтверждения диагноза и определения показаний к хирургическому лечению [224]. В медикаментозном лечении смешанного НМ в последние годы, приоритетная роль у антихолинэргических препаратов, однако их применение ограничивается при возникновении побочных эффектов [287]. В основе нашего подхода к выбору консервативных методов лечения лежит принцип воздействия на патогенетические механизмы. Учитывая доказанное во многих работах положительное влияние местного применения эстрогенсодержащих препаратов у женщин постменпаузального возраста с недержанием мочи интравагинальную [287], мы обязательно использовали местную гормонотерапию эстриолом (500 мкг/ день). Общую МГТ применялась у пациенток с сопутствующим климактерическим синдромом индивидуально, после консультации с гинекологом- эндокринологом. Мы проводили выбор терапии соответственно виду нейромышечных дисфункций, выявленных при обследовании, и подходили к оценке эффективности с точки зрения динамики клинических уродинамических параметров ургентного и стрессового компонента. выявлении ГД применяли препараты из группы и При блокаторов холинорецепторов в комбинации с ноотропом. В своей работе мы не ставили перед собой задачу сравнения эффективности и переносимости 190 различных антихолинергических препаратов и использовали препараты данной группы. различные Достаточный эффект лечения для обоих компонентов смешанного НМ, который позволил не выполнять слинговые операции, достигнут у 40,4% пациенток. Полученный результат сопоставим с данными литературы. Полный эффект у пациенток со смешанным НМ при лечении оксибутинином отмечен в 33 – 40 % случаев. [30,33]. По данным Кыркуновой С.Л. лечение солифенацином курсом 12 недель в дозировке 5 мг ежесуточно назвали высокоэффективным 53,6% женщин со смешанным недержанием мочи, 72% женщин с ургентным недержанием мочи, и 54,2% с ургентным недержанием мочи и опущением тазового дна [48]. В последнее время сообщается о лучших результатах лечения ГАМП при использовании адреноблокаторов комбинации антихолинергических препаратов и α[25,72,157]. Блокада α1А-адренорецепторов гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры и α1Д– адренорецепторов в теле пузыря сопровождается снижением тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры, уменьшением ишемии пузыря, увеличением мочевого пузыря, уменьшением симптомов [293]. его резервуарной функции функциональной обструкции Мы использовали препараты данной группы у больных с нестабильностью уретры, детрузорно-сфинктерной а также в симптоматической терапии диссинергии. При лечении при пациенток с нестабильностью уретры с помощью блокаторов α1D адренорецепторов в комбинации с ноотропом достаточный эффект для стрессового и ургентного компонента НМ достигнут 32,5% диагноз нестабильности уродинамического уретры пациенток. Таким образом, уточнив при помощи комплексного обследования с использованием цистопрофилометрии, мы смогли дифференцировать назначение медикаментозных препаратов у данной категории больных. Это особенно важно для средств, имеющих серьезные побочные эффекты при длительном применении. 191 Альтернативным методом лечения НМ можно считать электростимуляцию мышц тазового дна. Cистематическое сокращение группы мышц, при воздействии электрических импульсов, приводит к увеличению силы, повышению содержания гликогена и возрастанию их массы на 20 – 40%. Также происходит восстановление – реиннервация мышечных структур тазового дна и промежности [124,134, 202, 353]. Афферентные нервные импульсы от мышц тазового дна принимают участие в торможении сократительной активности детрузора во время фазы наполнения [359]. Электростимуляция не только активизирует запирательную мускулатуру мочевого пузыря, но и тормозит рефлекс сокращения детрузора [308]. При обнаружении ГД у пациенток с противопоказаниями к медикаментозной терапии, а также тем женщинам, которые отказались от применения терапии в связи возникновением побочных эффектов (сухость во рту, выраженные запоры, нечеткость зрения), мы применяли электростимуляцию тазового дна. Данная методика лечения хорошо переносилась пациентками, лечение не было прервано в связи с осложнениями или неприятными ощущениями. Достаточный эффект лечения методом электростимуляции для обоих компонентов смешанного НМ, при котором не проводилось хирургическое лечение достигнут у 28,3% женщин. У этих больных лечение электростимуляции было продолжено в курсовом режиме. методом По данным Cheˆne значительное улучшение по объективным данным отмечено при ургентном и смешанным НМ отмечена хорошая (соответственно 57,6% и 61,3%). Также переносимость лечения, только 1,4% пациенток отказались от продолжения лечения в связи с болевыми ощущениями на максимальных параметрах стимуляции [205]. Для пациенток с ургентным, стрессовым и смешанным недержанием мочи создаются новые интравагинальные и интрауретральные устройства с различными режимами стимуляции - Bio Bravo, MTR plas (Германия); Periform+, NEEN (Англия) и т.д. Преимуществом данных портативных 192 устройств являются стандартные режимы для лечения различных видов НМ, простота применения, относительная дешевизна, минимальные противопоказания, хорошая переносимость, возможность самостоятельного использования пациентками в домашних условиях. Это позволяет пациенткам с нейрогенными нарушениями использовать данный метод в курсовом режиме длительно. Консервативное лечение методом электростимуляции мышц тазового дна в сочетании с тренировкой мышц тазового дна оказалось наиболее эффективным у больных репродуктивного возраста при стрессовом недержании мочи легкой степени (81,5%). При применении в сочетании с тренировкой мышц тазового дна и менопаузальной гормонотерапией у больных со стрессовым недержанием мочи легкой степени у больных пери и постменопаузального возраста данный метод был эффективен в 74,3% случаях. Мы считаем, что эта методика достаточно эффективна и может использоваться как терапия 1 линии при стрессовом НМ. К такому же выводу пришили французские исследователи (Chêne G. И соавт.). По итогам результатов лечения 207 пациентов со стрессовым НМ методом интравагинальной электростимуляции 5 раз в неделю в течение 10 недель установлено, что у 65,7% пациенток существенно уменьшились проявления НМ при объективной оценке, качество жизни по данным анкетирования достоверно улучшилось у 84,7% пациенток. Результаты достоверно не отличались в группах больных, использовавших различные электростимуляторы [344]. Для лечения стрессового НМ легкой степени мы также использовали препарат из группы ингибиторов обратного захвата серотонина дулокситин. При применении в сочетании с тренировкой мышц тазового дна и менопаузальной гормонотерапией у больных со стрессовым недержанием мочи легкой степени пери - и постменопаузального возраста данный метод был эффективен в 71,4%. Результат сопоставим с использования результатами электростимуляции мышц тазового дна в данной группе 193 больных. Однако при применении дулоксетина у 34% больных возникли побочные эффекты в виде тошноты, головокружения. Препарат обладает психотропным эффектом, имеет множество противопоказаний. Доза, рекомендуемая специалистами для лечения НМ достаточно высокая. Все это ограничивает применение данного метода на практике, но в отдельных случаях он может быть использован [181,182,183,184]. При смешанном НМ мы не применяли этот препарат, так как у больных с возможными нейрогенными расстройствами возрастает вероятность описанных побочных эффектов. В случаях смешанного НМ при выраженной положительной динамике ургентного и стрессового компонента НМ у больных с гиперактивностью детрузора и нестабильностью уретры терапия была продолжена до 6 месяцев и более. При положительной динамике ургентного компонента НМ и отсутствии улучшения стрессового компонента при выполнении слинговых операций терапия обязательно периоде была продолжена в послеоперационном в течение 3 месяцев. При подозрении на нейрогенную природу выявленных нарушений пациенткам рекомендованы повторные курсы лечения, учитывая хроническое прогрессирующее течение данной патологии. Патогенетическая консервативная терапия позволила производить неоправданные оперативные вмешательства. нам не Так 55,9% комплексно обследованных больных со смешанными жалобами и 47,2% - со стрессовыми жалобами не были оперированы в связи с полным или значительным улучшением состояния на фоне проводимой консервативной терапии. При выборе метода хирургического лечения НМ и сопутствующего ПТО всегда встает вопрос эффективности Использование синтетических материалов используемых методик. при оперативном лечении стрессового НМ и ПТО значительно улучшает результаты по сравнению с оперативным лечением за счет собственных тканей - до 97% положительных 194 результатов [38,163,360]. патогенеза ПТО и Неясность и спорность вопроса этиологии и стрессового НМ заставляют исследователей вновь и вновь обращаться к этой проблеме. Ранее центральное место в генезе пролапса гениталий отводили родовой травме тазового дна, но эта теория не объясняет развитие данной патологии у молодых и нерожавших женщин. По нашим данным четверть обследованных пациенток с ПТО и стрессовым НМ (25,3±5,2%) не имели вагинальных родов. исследователей сформировалось В последние годы среди мнение о значении предрасполагающих особенностей соединительной ткани при развитии данной патологии [27,64, 80]. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфо-функциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с проградиентным течением. Соединительная ткань выполняет многочисленные и очень важные функции, реагирует практически на любое физиологическое и патологическое воздействие, и, как следствие, нарушение процессов обмена коллагена является одной из причин развития дистрофических процессов в коже, легких, сердце, печени, почках и других внутренних органах [12,36]. В основе их лежат генетические дефекты, ведущие к снижению активности ферментов, принимающих участие в катаболизме белков соединительной ткани [15]. Как известно, коллагены являются семейством внеклеточных матриксных белков, играющих важную роль в поддержании целостности органов и тканей, водно-солевого равновесия; участвующих в процессах иммунологической защиты организма, заживления ран, переломов костей, агрегации тромбоцитов. Известно, что при ПТО наблюдаются нарушения количества, типа и качества коллагена в тканях тазового дна [80]. Вариабельность дефектов, кодирующих биосинтез и деградацию коллагена и других компонентов межклеточного вещества и их 195 многообразные сочетания полиморфизму ДСТ. заболевания ведут к выраженной гетерогенности и Большинство авторов разделяет наследственные соединительной недифференцированные ткани [12,36]. на дифференцированные Дифференцированные и дисплазии соединительной ткани характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами. Наиболее частые представители этой группы синдром Марфана, 10 типов синдрома Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез и синдром вялой кожи (Cutis laxa). Эти заболевания относятся к группе наследственных заболеваний коллагена - коллагенопатиям. Они редкие и диагностируются Недифференцированные дисплазии генетиками довольно соединительной ткани быстро. (НДСТ) диагностируются тогда, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний. Такая патология распространена очень широко. Предполагают, что увеличение частоты НДСТ, наблюдающееся в настоящее время, связано с патогенными воздействиями в онтогенезе в связи с ухудшением экологической обстановки, плохим питанием, стрессами [36]. Н ДСТ - это, несомненно, не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа. Иногда набор фенотипических признаков у подобных больных напоминает тот или иной из известных дифференцированных синдромов. В подобных случаях говорят о "марфаноподобной" или "элерсоподобной" дисплазии. Широко используется в литературе акроним "MASS-фенотип", по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков (Mitral valve, Aorta, Sceleton, Skin). Несомненно, что для диагностики ДСТ необходим комплексный подход. В условиях недоступности многих информативных биохимических и молекулярно-генетических методов исследования, необходимых для верификации диагноза, возрастает роль клинико-генеалогического подхода к диагностике с использованием данных анамнеза болезни и жизни пациента, 196 применения единых принципов клинико-морфологического обследования, как самого больного, так и членов его семьи. У большей части обследованных пациентов с ПТО и СНМ (78,8±4,5%) мы выявили признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани, что согласуется с данными других исследователей [40,65,80]. Нам удалось выделить группы наиболее часто встречающихся признаков – варикозное расширение вен нижних конечностей, деформации позвоночника, грудной клетки, суставов, плоскостопие, синдактилии пальцев стоп, ранний кариес, что помогает оптимизировать обследование, выделить группы риска и направление дальнейшего диагностического поиска. Для наследственных коллагенопатий клинический характерны полиморфизм подтверждено в нашем полиорганность и поражения, проградиентность исследовании выраженный течения выявлением [36], что клинического полиморфизма и утяжеления проявлений ДСТ у потомков первой – второй степени родства. По данным современных исследований гистологические и иммуногистохимические исследования тканей тазового дна пациенток с ПТО и СНМ выявили патологические изменения мышечных компонентов [80, 147, 349]. их соединительнотканных и С.В. Камоева на основании иммуногистохимических исследований тканей тазового дна пациенток с ПТО установила, что чем выше активность матриксных протеиназ (MMP-2, MMP-9), тем более дефицит матриксных белков (FBLN5, LOXL-1), непосредственно участвующих в ремоделировании эластического волокна, тем более выражена степень пролапса тазовых органов [81]. Известно, что подверженность человека различным заболеваниям определяется Изучение так называемыми «генов генами предрасположенности» «предрасположенности» [14]. является важным аспектом исследования патогенеза любого заболевания. Широко встречающийся в популяциях изменяющий полиморфизм генов функциональную ферментов активность системы детоксикации, соответствующих энзимов, 197 определяет патогенез, характер течения и эффективность терапии различных заболеваний, в том числе гинекологических (эндометриоз, миома матки, рак молочной железы и яичников, урогенитальные расстройства) [87,90, 220]. Согласно современным представлениям, основными ферментами биосинтеза соединительной ткани являются лизилоксидаза и N- ацетилтрансфераза. Также показано, что структурно и/или функционально неполноценные компоненты соединительной ткани при ее дисплазии в большей степени, чем здоровые ткани, подвержены действию оксидативного стресса [62]. Можно предполагать, что особенности ферментных систем, участвующих в процессах инактивации свободных радикалов вовлечены в патогенез ПТО и СНМ. Для проверки этого предположения мы изучили полиморфизм генов, кодирующих ферменты семейства глютатион-Sтрансферазы (GSTs) и N-ацетилтрансферазы. В литературе существуют данные о роли N-ацетилтрансферазы 2 в развитии многих заболеваний. Высокая активность этого фермента ассоциируется с миомой матки и спаечной болезнью [35]. Также установлено, что «медленные ацетиляторы» преобладают среди больных с ПТО. В исследовании Дегтяревой Ю.А. показано, что наличие генотипа, определяющего медленный тип ацетилирования, повышает вероятность развития ПТО приблизительно в 2 раза (OR=2,01 CI: 1,05—3,84) [27]. В нашем исследовании выявлено достоверное уменьшение количества женщин с функционально активным генотипом N/N NAT2 как в группе больных с ПТО, так при сочетании СНМ и ПТО, что подтверждает наличие общих патогенетических механизмов в развитии этих заболеваний. Нами обнаружена высокая частота сочетанных «нулевых» генотипов GST T1 и GST М1 у больных с тяжелыми формами и рецидивами ПТО. Это свидетельствует о том, что генетически детерминированная низкая активность данных ферментов может способствовать прогрессированию ПТО и низкой эффективности его оперативной коррекции. Также установлено достоверное снижение частоты встречаемости сочетанного 198 генотипа GST T1/GST M1 +/+ при ПТО и СНМ по сравнению с контрольной группой (р = 0,02). Обнаружено достоверное преобладание генотипа GSTМ1del в группе пациенток с ПТО и СНМ по сравнению с контрольной группой. При этом достоверных различий в частотах полиморфизма данных генов у больных с ПТО без НМ и контрольной группой не выявлено. Учитывая полученные данные о связи полиморфизма GST T1/GST M1 с прогрессированием ПТО, можно рассматривать развитие СНМ у больных с ПТО как проявление прогрессирования сочетанной патологии соединительнотканных структур тазового дна. Благодаря своей способности к гидролизу белков внеклеточного матрикса, система MMPs может играть важную роль в патогенезе СНМ и ПТО. Известно, что наследственные вариации (полиморфизмы) в генах металлопротеиназ могут приводить к изменениям их транскрипции и экспрессии и, таким образом, изменять активность соответствующих ферментов [288]. С целью генетического анализа полиморфизмов генов системы MMPs нами были выбраны гены MMP-1,-3, так как описано их значение в развитии других патологических процессов, но роль в развитии СНМ и ПТО изучена недостаточно. Результатом мутации в гене ММР1 является повышенное образование соответствующего фермента. По данным литературы предполагается, что отмеченная при иммуногистохимических исследованиях высокая экспрессия ММР1 в биоптатах тканей пациенток с ПТО обусловлена мутацией в гене соответствующего фермента. Vishwajit S. et al. отмечали у пациенток с ПТО и СНМ Так достоверное преобладание в сравнении с популяционными данными частоты мутантного аллеля 2G, ассоциированного с повышенной активностью фермента ММР1 [118]. В нашем исследовании достоверной разницы частот аллелей 1G , 2G гена ММР1 в исследуемых группах и в популяционной выборке выявлено не было. Однако в группе ПТО генотип 1G/1G встречался достоверно чаще, чем в контрольной выборке, что согласуется с данными Дегтяревой Ю. А. [27]. В группе ПТО и СНМ не выявлено достоверных 199 различий частот изучаемых генотипов по сравнению с контролем. Таким образом, отмеченная при иммуногистохимических исследованиях высокая активность ММР1 в тканях больных с ПТО [149] может быть обусловлена не только аллельными вариантами соответствующего гена, но связана с нарушением регуляции его активности в тканях в результате действия тканевого ингибитора ММР1. Противоречивость полученных данных свидетельствует о необходимости дальнейших исследований по уточнению роли полиморфизма гена ММР1 и факторов регуляции его активности на тканевом уровне в патогенезе СНМ и ПТО. Полиморфный вариант гена MMP3 (-1171 5А>6А) представляет собой инсерционно-делеционный полиморфизм, который изменяет сайт связывания транскрипционного фактора NFκB, что влияет на экспрессию гена ММР3. Известно, что редкий аллель 5А повышает экспрессию данного гена, тогда как 6А аллель ассоциирован с более низкой активностью промотора и соответственно низкой экспрессией гена [288, 342, 444]. нашем исследовании обнаружено В достоверное преобладание 5А/5А генотипа MMP3 в группах больных с ПТО без СНМ, а также в сочетании с СНМ по сравнению с контрольной группой. Повышенная частота гомозигот по этому аллелю ранее была отмечена для многих заболеваний, сопровождающихся деструкцией тканей (злокачественные опухоли, в особенности колоректальный рак, аневризмы крупных сосудов, острый инфаркт миокарда, генитальный эндометриоз) [213,274,369]. Так, в исследовании больных ревматоидным артритом показано, что некоторые аллельные варианты генов MMP-1 и -3 (в том числе и аллель 5А) коррелируют с высоким сывороточным уровнем этих протеаз [239]. Можно предполагать, что наличие аллеля 5А в гомозиготном состоянии приводит к увеличению синтеза металлопротеиназы ММР3 и к повышению её содержания в сыворотке крови, в перитонеальной жидкости и в тканях. Следствием этого может быть повышенная деструкция белков межклеточного матрикса (желатина, ламинила, протеогликанов, коллагенов 200 III, IV,V, IX, X типов десмоплакина и Е-кадгерина), что способствует повреждению СТ поддерживающих структур тазового дна и развитию ПТО и СНМ. Генотип 5G/5G PAI1 обуславливает более низкий уровень активности данного фермента [374]. Мы установили, что существуют достоверное преобладание генотипа 5G/5G PAI у больных обследованных групп с ПТО и СНМ по сравнению с контрольной группой. Известно, что плазмин непосредственно активирует про-ММР-1,-3-9,-10,-13. PAI1 препятствует превращению плазминогена в плазмин и, следовательно, противодействует данному пути активации ММР, замедляя, деградацию соединительной ткани. Соответственно активности при PAI1 5G/5G генотипе и более низкой функциональной происходит повышенное образование плазмина и активация металлопротеиназ, что способствует деградации соединительной ткани у больных с ПТО и СНМ. Наши данные согласуются результатами авторов, работавших в данном направлении. В исследовании Абдеевой Д.М. показано, что генотип 5G/5G гена PAI1 (SERPINE 1) у женщин со СНМ встречается чаще (в 22,9% случаев) по сравнению с контрольной группой (в 10,5% случаев), OR = 2,52, СI = 0,48-13,3 (р = 0,069). Сделано заключение: несмотря на отсутствие достоверности генотип 5G/5G гена PAI1 (SERPINE 1 rs 11799889) в сочетании с беременностями может играть определенную роль в развитии СНМ. При этом автором установлено, что посредством взаимодействия множества генов, сигнальных систем организма экспрессия PAI 1 в тканях тазового дна у женщин с проявлениями дисплазии соединительной ткани компенсаторно увеличивается в 4,67 раз, препятствуя дальнейшей деградации соединительной ткани [1]. Генная сеть заболевания включает значительное число генов, и оно может возникать в результате вклада многих полиморфных генов, которые могут оказывать неравноценное влияние на суммарный риск заболевания: - вклад генов может быть независимым (аддитивность); -эффект некоторых генов может проявляться только в сочетании вследствие 201 эпистатических взаимодействий между ними или из-за взаимодействия их белковых продуктов. Исходя из этого, был оценен вклад изученных генов в развитие ПТО и СНМ с использованием балльной системы. При сравнении баллов, оценивающих полиморфизм изученных генов в комплексе, анализ “суммы баллов генотипов” не выявил статистически значимые отличия между группой больных ПТО и ПТО в сочетании с CНМ. По мнению современных исследователей, клинические факторы риска развития и патогенез развития ПТО и СНМ сходные. Наши результаты свидетельствуют о том, что ПТО и СНМ являются полигенными, мультифакториальными заболеваниями, со сходными генетическими факторами риска. Эти сведения необходимо учитывать при выборе метода хирургической коррекции данной патологии. Суммируя данные об изученных факторах, влияющих на развитие смешанного недержания мочи у женщин можно представить схему патогенеза заболевания (рисунок 57). Факторы, влияющие на развитие функциональных и анатомических нарушений мочевого пузыря, уретры и структур тазового дна взаимосвязаны и у каждой больной имеется их индивидуальное сочетание. Исходя из вышеизложенного, диагностическая концепция при планировании оперативного лечения НМ, по нашему мнению, должна исходить из индивидуальной оценки факторов риска смешанного НМ, признаков ДСТ, сопутствующего ПТО, выявления возможных нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры при комплексном уродинамическом исследовании (рисунок 42). Выполнение первичного клинического обследования, включающего оценку жалоб и осмотр больной, заполнение опросников, дневников мочеиспускания, клинического анализа и посева мочи на флору возможно в условиях женской консультации, специализированного ИНКО-кабинета с обученным средним медицинским персоналом по месту жительства [58]. 202 нейромышечные дисфункции мочевого пузыря и уретры Факторы риска избыточная масса тела роды (травма) Факторы риска полиморфизм генов СТ Факторы риска возраст старше 56 лет постменопауза операции по поводу пролапса тазовых органов и недержания мочи в анамнезе гипертоническая болезнь ишемическая болезнь сердца хронический цистит сахарный диабет неврологические заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения) дисциркуляторная энцефалопатия. Ургентное недержание мочи Смешанное недержание мочи Стрессовое недержание мочи ДСТ Сочетанное с ПТО недержание мочи ПТО Рис. 57-Схема этиопатогенеза смешанного и сочетанного с пролапсом тазовых органов недержания мочи 203 При выявлении факторов риска смешанного НМ, признаков инфекции мочевых путей показана консультация Инструментальное обследование – УЗИ уролога и невролога. и комплексное уродинамическое исследование - для более эффективной интерпретации результатов целесообразно выполнять в специализированном учреждении. Ведущие гинекологические и урологические клиники демонстрируют высокую оперативную активность по поводу недержания мочи и, казалось бы, имеют на вооружении надежные методики его коррекции. Однако, широкое внедрение легкодоступных в хирургическую слинговых технологий, точного диагноза и, соответственно, возрастанию количества практику применяемых малоинвазивных без установки адекватного лечения ведет к неэффективных операций и, в ряде случаев, к усугублению страдания пациенток. По результатам оценки 20629 урогинекологических операций Guldberg R. и соавт. сообщают, что в отношении недержания мочи в 83% случаев состояние пациенток улучшилась, в 13% - осталось без изменений, а в - 4% ухудшилось [312]. Многие специалисты умеют делать современные операции, но не все ставят вопросы: кому делать и надо ли делать? В результате данной работы было показано, что выбор пациенток для оперативного лечения на основании комплексного обследования и периоперационная консервативная терапия привели к значительному снижению количества дисфункций мочевого пузыря и уретры в раннем и отдаленном послеоперационном периоде, повышению удовлетворенности больных лечением. Это особенно Суммарно больше значимо в группе всего дисфункций больных со смешанным НМ. (46%) за изученный послеоперационный период (до 36 мес.) выявлено у пациенток группы с жалобами на смешанное НМ, которым не выполнялось КУДИ до операции и, соответственно не проводилась дооперационная терапия, не установлены противопоказания к оперативному лечению. Частота послеоперационных 204 дисфункций у комплексно обследованных больных с жалобами на смешанное НМ была достоверно ниже и составила 9,7%. Ургентное недержание мочи «de novo» в раннем послеоперационном периоде практически не возникало в группе комплексно обследованных больных (0,5%) и встречалось у 9% клинически обследованных больных со смешанным НМ. Гиперактивность детрузора и нестабильность уретры «de novo» в отдаленном послеоперационном периоде в комплексно обследованной группе смешанным НМ возникали достаточно редко (0,5% и 0,5% соответственно) При этом в группе клинически обследованных больных со смешанными жалобами ГД и нестабильность уретры встречались чаще - в 9% и 23% соответственно. Также терапия и отбор пациентов для операции предотвратили ургентное недержание мочи в раннем послеоперационном периоде у комплексно обследованных больных с жалобами стрессовое НМ. А у клинически обследованных больных с жалобами на стрессовое НМ данное осложнение возникло в 6% случаев. Возможно, это небольшая цифра, но для конкретных пациенток это очень важно, так как ургентное недержание мочи влияет на качество жизни более значительно, чем стрессовое недержание мочи, эпизоды которого предсказуемы и могут быть частично предотвращены больной. Различными авторами сообщается о том, что развитие «de novo» гиперактивности детрузора может произойти в 2,5 – 25 % случаев хирургической коррекции НМ [161,162, 230, 372]. Holmgren С. и Nilsson S. выявили ГД «de novo» у 14,5% женщин после операции ТVT. Авторы утверждают, что факторами риска ее развития является пожилой возраст пациентки, наличие в анамнезе кесарева сечения и персистирующей инфекции нижних мочевых путей [230]. Расстройства мочеиспускания в послеоперационном периоде течением времени имеют тенденцию к уменьшению. При динамическом наблюдении их обычно купируют 205 медикаментозно с использованием антихолинергических препаратов, α- блокаторов [51,381,445]. Мы проанализировали случаи рецидивов недержания мочи у больных, которые были оперированы ранее по месту жительства или нами в связи с недержанием мочи и выделили группы причин неэффективности лечения. Наиболее значимой группой явились рецидивы вследствие неправильной тактике при наличии нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры (53%). У половины больных с жалобами на смешанное НМ в появлении симптома «недержание мочи при напряжении» ведущую роль играют нейромышечные дисфункции мочевого пузыря и уретры. Часто при планировании лечения жалобы больных недооцениваются, не соблюдается алгоритм обследования. Надо учитывать тот факт, что только клиническая диагностика затруднена. Не всегда потери мочи при изменении детрузорного и уретрального давления сопровождаются ощущением ургентности. Это может быть связано с изменением чувствительности на фоне нарушения иннервации оперативных вмешательств, Выполнение операций обследования и мочевого на у фоне таких установки пузыря после перенесенных неврологических пациенток диагноза без приводит к заболеваний. предварительного неутешительным результатам. Лечение нейромышечных дисфункций мочевого пузыря у пациенток в периоперационном периоде приводит к положительным результатам, однако не у всех гарантирует полное избавление от жалоб и требует дальнейшего динамического наблюдения и коррекции терапии. При выявлении и лечении нейромышечных дисфункций (гиперактивность детрузора, нестабильность уретры, ДСД) пациентки нуждаются в тщательном осмотре невролога и углубленном обследовании для выявления неврологической патологии и дополнения симптоматической характер урологических терапии нарушений этиотропной. Нейрогенный обусловливает необходимость длительной терапии. У комплексно обследованных больных со смешанными 206 жалобами в отдаленном послеоперационном периоде (более 3 месяцев) периоде наблюдались рецидивы нейромышечных дисфункций, имевшихся до операции (ГД - 2,7%, нестабильность уретры-3,8%). Это было связано, в основном, с самовольным досрочным прекращением курса лечения пациентками на фоне неврологической патологии (болезнь Паркинсона, патология позвоночника, дисциркуляторная энцефалопатия), возникновением побочных эффектов терапии. По нашим данным пациентки прервали курс лечения самостоятельно, так как жалобы на недержание мочи перестали их беспокоить, либо из-за возникновения побочных эффектов терапии. Несмотря на коррекцию сопутствующих анатомических нарушений и выполнение слинговых операций при прекращении терапии у таких больных возникает рецидив недержания мочи. В соответствие с этим необходимо консультировать больных до операции и планировать длительное консервативное лечение после операции. Вторыми по частоте среди причин неэффективного оперативного лечения явились особенности хирургической техники при установке имплантов - (21,3%). мочи При этом частота рецидивов стрессового недержания более чем через год после оперативного лечения (12-36мес.) у пациенток со смешанным НМ (4,8%) и стрессовым НМ (2,1%) достоверно не различалась. Она была достаточно низкой, сопоставимой с данными современных исследователей [38,298]. Соответственно, эффективность оперативного лечения при смешанном НМ составила 95,2% и достоверно не различалась с данным показателем при стрессовом НМ - 97,9% . При имплантов коррекции анатомических с использованием рецидивы стрессового НМ возникли при недостаточном натяжении мини слингов положении нарушений имплантов (TVT-Secur- 3, Mini-sling-1) и нетипичном (TVT-O-1, обструкции (TVT-Abbreva – 2). TOT-2, Mini-sling-1), избыточной Произвольное регулирование натяжения слинга может приводить как к недостаточному, так и к его избыточному натяжению. Имеются данные ретроспективного исследования по 207 сопоставлению результатов хирургической коррекции смешанного недержания мочи с применением операций TVT и ТОТ. Показано, что после операции TOT возникает значительно больше рецидивов: (10 / 34 (29,4%) TOT против 0/34 после TVT (0%), отношение шансов 10.1, 95% ДИ 2.6-38.2) [179]. Мы в своей работе в последнее время уже не используем данную модификацию уретральных слингов. Преимуществами мини- слингов (TVT-Secur, TVT-Abbreva и др.) являются уменьшение величины имплантируемого синтетического материала, возможность выполнения операции в условиях местного обезболивания, снижение длительности операции и послеоперационной уступают в эффективности. реабилитации. Однако мини-слинги В связи с этим особенностью методики установки мини-слингов является более сильное натяжение. В данном случае большое значение имеет опыт хирургов, выполняющих операции [17,126,193]. Два случая избыточной обструкции возникли при применении TVT-ABBREVO. Иссечение слинга потребовалось только в 1 случае. Избыточное натяжение приводит к затруднению мочеиспускания, и возникновению компенсаторной ГД на фоне инфравезикальной обструкции с возможным ургентным НМ. Такие нарушения могут возникнуть на фоне исходной ослабленной функции детрузора вследствие гипомоторных или гипосенсорных нарушений. В данном случае на фоне повышенного количества остаточной мочи, присоединения инфекции персистирует воспалительный процесс, что усиливает ургентные жалобы. Выявление выраженной гипотонии детрузора с большим количеством остаточной мочи является относительным противопоказанием к установке субуретрального слинга. На фоне гипотонии детрузора в послеоперационном периоде раннем также может развиться атония мочевого пузыря, а далее расстройства опорожнения мочевого пузыря. Особенно это вероятно при выполнении сочетанных операций по устранению ПТО, так как отек и нарушение иннервации в зоне мочевого пузыря является дополнительным усугубляющим фактором. 208 Дисфункции опорожнения, по нашим данным, после оперативного лечения НМ встречались достаточно редко (2,5%). Необходимо учитывать, что при выявлении гипотонии детрузора назначалась соответствующая еще до операции больным консервативная терапия. В раннем послеоперационном периоде наблюдалась задержка мочи в 5 (1,3 %) случаях, один из которых у пациентки с миастенией. Применение катетеризации мочевого пузыря, физиотерапии, медикаментозной терапии эффективным у всех пациенток. оказалось В отдаленном периоде затруднения мочеиспускания беспокоили 4 больных (1,1%), и только у 1 больной (0,3%) в связи с сохраняющейся инфравезикальной обструкцией произведено иссечение импланта. Послеоперационные задержки мочи встречаются в 0,5-20% случаев [51,119,299,343]. При ведении пациенток с такими осложнениями используется мочеиспускательного канала и выполнение интермиттирующей бужирования катетеризации в сочетании со стимуляцией сократительной активности детрузора [51]. Когда задержка мочи носит продолжительный характер, хороший эффект производит иссечение слинга в его средней трети, что восстанавливает нормальное мочеиспускание. Около 80% пациенток, подвергшихся процедуре иссечения слинга, тем не менее, отмечали положительный эффект от операции в отношении недержания мочи [364]. Применение операций с использованием собственных тканей у пациенток с признаками ДСТ привело к неэффективной коррекции стрессового компонента НМ у 6,4% больных с рецидивом НМ. Коррекция сопутствующего ПТО за счет своих тканей без применения синтетических имплантов, неправильный выбор объема операции, недиагностированные фасциальные дефекты передней стенки влагалища также способствовали рецидиву недержания мочи (12,7 %) У части пациенток, комплексно обследованных до оперативного лечения, нейромышечные дисфункции не были обнаружены и были диагностированы только в послеоперационном периоде (6,4 %). Возможно, 209 это связано с невыявлением указанной патологии при стандартной цистометрии наполнения, что диктует более углубленное обследование применением амбулаторного уродинамического мониторинга с на предоперационном этапе, либо с развитием патологии «de novo» . На основании результатов данного исследования установлено, что метод лечения смешанного НМ должен быть индивидуальным у каждой пациентки в зависимости вида нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры, степени тяжести заболевания, возраста больной, наличия сопутствующего пролапса тазовых органов, соматической патологии, признаков ДСТ. Конечная цель лечения данного заболевания - улучшение качества жизни пациентки. С учетом изученных особенностей заболевания предложен алгоритм этапного лечения при данной патологии. Основными принципами этапного лечения мы считаем: дифференцированный подход к первичному консервативному лечению на основании выявленных при КУДИ нарушений; выделение группы больных, которым противопоказано оперативное лечение; оперативное лечение с использованием эффективных операций с установкой синтетических имплантов; адекватная коррекция сопутствующего ПТО; длительная терапия в послеоперационном периоде у больных с нейрогенными нарушениями. Эффективность этапной тактики лечения при смешанном недержании мочи отмечают в своих исследованиях и другие специалисты. Ермакова Е.И. и соавт. провели сравнение результатов оперативного лечения 220 больных со смешанной формой недержания мочи с использованием различной тактики. Авторами предложена двухэтапная система лечения, состоящая на первом этапе из консервативной терапии, направленной на купирование ургентных симптомов и хирургической коррекции стрессового недержания мочи с последующим продолжением консервативной терапии. Этот подход 210 позволяет снизить частоту усиления ургентных симптомов в послеоперационном периоде и достичь полного клинического эффекта [31]. Раздорская М.И. также предлагает этапную тактику лечения смешанного недержания мочи. На первом этапе назначается комплексное консервативное лечение, включающее антимускариновые препараты, физиолечение и упражнения для укрепления мышц тазового дна, что приводит к устранению императивной симптоматики и позволяет отказаться от оперативного лечения у части больных [72]. При хирургической коррекции ПТО у континентных больных пациентки помимо анатомической репарации ожидают исчезновения беспокоящих их симптомов дисфункции смежных органов и улучшения качества жизни, но, к сожалению, не во всех случаях достигается желаемый результат. У части больных с выраженным ПТО сдавление или перегиб уретры может маскировать наличие недостаточности ее замыкательного аппарата. Появление новых жалоб после операции по поводу ПТО, в том числе проявление «скрытого» недержания мочи рассматривается больными как «осложнение» такой операции. Существуют различные подходы к решению данной проблемы. Некоторые специалисты даже при клинически проявляющемся недержании мочи первым этапом выполняют операцию по ликвидации ПТО, а в отсроченном периоде (3-6 месяцев) решают вопрос о необходимости лечения расстройств мочеиспускания, руководствуясь тем, что у части пациенток жалобы исчезают самостоятельно после коррекции пролапса. Так, по данным Lensen E. J.M. и соавт. 907 пациентов были прооперированы по поводу ПТО. Среди тех, кто имел недержание мочи до оперативного лечения, были вылечены 42% больных с ургентными симптомами и 39% со стрессовым недержанием, в то же время «de novo» стрессовое недержание появилось в 22% и ургентное у 21% женщин [423]. Некоторые исследователи проводят профилактическое выполнение слинговых операций у всех больных, несмотря на возможные осложнения. 211 Zhang X. и соавт. по результатам опросников сравнивали результаты профилактического применения слингов для предотвращения «скрытого» НМ при оперативном лечении ПТО. Через 1 год после редукции ПТО было обнаружено стрессовое НМ у 17% пациенток без симультанной операции и у 3 % больных Westermann L.B. и соавт. оновременно с с установленным слингом [371]. установили профилактические мини-слинги проведением роботизированной лапароскопической сакропексии 75 пациенткам. Через год после операции частота стрессового НМ составила 7,2%, ургентного НМ-13,4%. Авторы заключают, что указанные результаты сопоставимы с результатами симультанных операций TVT при стрессовой инконтиненции и значительно лучше одиночных операций по поводу ПТО, после которых в 24,5% итогов случаев проявляется скрытое НМ [254]. Wei J. T. и соавт. провели масштабное многоцентровое рандомизированное исследование 337 континентных женщин оперированных по поводу ПТО. Части больных были произведены симультанные слинговые операции, а у части разрезы. выполнены «обманные» Профилактическая установка слингов привела к более редкому недержанию мочи через год после операции. 27% (45/165) женщин, после антистрессовой операции, отметили недержание мочи при напряжении «de novo» в сравнении 49% (74/172) в контрольной группе. количество осложнений было значительно больше При этом у больных с симультанными операциями. Перфорации мочевого пузыря: 6,7% против 0%, инфекции мочевых путей: 31,0% против 18,3%, кровотечения: 3,1% против 0%, неполное опорожнение мочевого пузыря через 6 недель после операции: 3,7% против 0% (P≤0.05) [97]. Учитывая возможные осложнения, как и ряд авторов, мы считаем более целесообразным подход, при котором «скрытое» НМ диагностируется до реконструктивной операции на тазовом дне [86, 177, 399]. Мы провели обследование континентных пациенток перед коррекцией ПТО с последующим анализом результатов лечения для выявления 212 возможного «скрытого» недержания мочи и сопутствующих дисфункций мочевого пузыря и уретры. Для эффективного выявления НМ до операции большое значение имеет метод обследования. Ряд исследователей предлагают ношение пессариев в течение определенного периода времени. Так Clemons JL. с соавт. провели исследование динамики состояния и симптомов нижних мочевых путей у 100 больных, страдающих пролапсом тазовых органов, путем коррекции пролапса пессарием типа Gellhorn. В течение двух месяцев улучшение состояния в отношении недержания мочи отметило 45% женщин, которые до исследования отмечали данные жалобы, «de novo» недержание мочи при напряжении было диагностировано у 21% больных [314]. Malak M. выделил группы больных, для которых риск клинической гипердиагностики скрытого недержания мочи минимален. Это пациентки, страдавшие от недержания мочи при напряжении до прогрессирования ПТО, пациентки с диагностированным скрытым недержанием мочи во время ношения пессария в течение нескольких недель, пациентки со скрытым стрессовым недержанием мочи перед хирургической коррекцией ректоцеле [267]. Чечнева М.А. предлагает выявлять «скрытое» НМ при УЗИ диагностике [86]. При обследовании клинически континентных женщин с выраженным ПТО мы обнаружили гипермобильность уретры с одинаково высокой частотой (около 70%) как у пациенток с выявленным «скрытым» НМ, так и без НМ на фоне вправления пролапса. Недостаточность уретрального сфинктера обнаружена всего у 2 пациенток. По результатам исследования Дегтяревой Ю.А у больных с ПТО I-IVст. гипермобильность уретры при УЗИ выявлялась достаточно часто - в 67,2% случаев, в то время как стрессовое НМ встречалось только в 41,9% случаев [27]. В предоперационном обследовании пациенток с ПТО в последние годы наряду с клинической оценкой используется КУДИ. У континентных женщин показатели, исследуемые функциональная длина (ФДУ), при профилометрии уретры: максимальное запирательное давление 213 (Pcl.max) имеют широкий диапазон индивидуальных колебаний. Их величина снижается с возрастом, а корреляция с выраженностью НМ отмечается только при самых низких значениях. В современной урогинекологии нет количественных границ параметров статической профилометрии уретры, которые можно с уверенностью отнести к норме или патологии [67,69,76,78,434]. Большее клиническое значение имеет стресс-профилометрия. Стресстест, проводимый при профилометрии, также как и любой нагрузочный клинический тест (кашлевой тест, проба Вальсальвы) зависит от силы нагрузки и не стандартизован. С другой стороны КТД, определяемый в точке максимального уретрального давления при кашлевой (стрессовой) пробе, не зависит от силы нагрузки, в норме всегда больше 100 % и всегда снижается при нарушении механизма трансмиссии [76] ;(рисунок 58). А В Рисунок 58 - Значения коэффициента трансмиссии давления (КТД) в различных точках уретры в норме (А) и при нарушении механизма трансмиссии импульса повышенного абдоминального давления на уретру (В). Поэтому мы изучали КТД и на основании его значений выделили исследуемые группы. При выполнении КУДИ без редукции ПТО значения Pcl.max и стресс – тест не позволяют прогнозировать СНМ после хирургической коррекции ПТО. Редукция ПТО при проведении предоперационного обследования проявляет истинное более низкое Pcl.max 214 [433]. Также важен способ редукции ПТО при исследовании. Visco A.G. с соавторами сообщают о проведении КУДИ у континентных женщин с ПТО II-IV перед кольпопексией с 5 видами редукции пролапса: пессарий, тампон, мануально, ложка щипцов, ложкообразное зеркало. Авторами выявлено СНМ без редукции ПТО у 3,7% пациенток, с редукцией – у 19%. При этом с использованием пессария – у 6%, с зеркалом - у 30% [399]. В нашей работе для редукции ПТО мы использовали ложкообразное зеркало Симса и выявили снижение КТД менее 100% у 38±3,9% пациенток. При этом симптом «недержание мочи при напряжении» при клинической оценке кашлевого теста обнаружен лишь у 19,4±3,2% данных пациенток (P<0,001). Надо отметить, что кашлевой тест также как и уродинамическое обследование проводился с таким же способом редукции ПТО. При этом зеркало во влагалище располагалось свободно, без давления на заднюю стенку, для того чтобы исключить блокирование m. Levator ani и, связанную с этим, гипердиагностику недержания мочи. Так, в исследовании Касяна Г.Р. показано, что блокирование данных мышц при помощи влагалищного пессария снижает давление закрытия уретры на 40%. [38]. Обследование через 12-36 месяцев после операции показало, что ни одна женщина с КТД более 100% не нуждалась в оперативном лечении по поводу СНМ, что свидетельствует о высокой чувствительности уродинамического исследования. Наши данные согласуются с результатами других исследователей, хотя для редукции ПТО они использовали пессарий [104, 324]. Так, Bergman A и соавт. разделили больных на две группы в зависимости от КТД. 43 женщины с «адекватным» КТД (более 100%) были оперированы только по поводу ПТО, а 24 женщинам с КТД менее 100% выполнили симультанную операцию Pereyra. Так как ни у одной пациентки в обеих группах не выявлено послеоперационного недержания мочи, авторы пришли к выводу, что уродинамическое исследование может правильно идентифицировать женщин с риском развития послеоперационного недержания мочи после хирургического лечения ПТО [125]. Liang C. и 215 соавт. сообщают, что ни у одной из 30 женщин, у которых не выявлено СНМ при КУДИ с редукцией ПТО пессарием до операции, не развилось недержание мочи впоследствии. Поэтому авторы рекомендуют не выполнять антистрессовые операции у таких пациенток [324]. Напротив, по данным Ballert K.N. редукция ПТО пессарием маскировала CНМ при КУДИ у 8,3% больных, в результате им проведены слинговые операции в отсроченном периоде после коррекции ПТО [268]. В нашем исследовании при выявлении КТД менее100% и выполнении симультанной слинговой операции все больные удерживали мочу через 1236 месяцев послеоперационного наблюдения. По данным Visco A.G. соавторов симультанная операция Берча снижает в 2 раза и проявление «скрытого» СНМ после кольпопексии, но у 25% больных все же возникло СНМ [399]. В нашем исследовании из 8 больных со значениями КТД менее 100%, которым симультанную операцию не выполнили, 6 получали консервативное дисфункций лечение выявленных нейромышечных детрузора и уретры с положительной динамикой. У двух пациенток, отказавшихся от симультанных операций, в послеоперационном периоде проявилось СНМ, одной больной отсрочено была выполнена слинговая операция. В работе Visco A.G. и соавторов показано, что CНМ возникло в течение 3 месяцев после лапароскопической кольпопексии только у 58% женщин с выявленным при предоперационном обследовании НМ [399]. По данным Liang C.C. и соавторов при выявлении «скрытого» НМ при КУДИ выполнение сочетанной слинговой операции избавило всех пациенток от НМ в послеоперационном периоде. Если слинговая операция не выполнялась НМ развилось у 53% пациенток [324]. Мы полагаем, что основываясь только на результатах изучения КТД при профилометрии, невозможно выяснить органическую или функциональную природу трансмиссионных нарушений. Это позволяет сделать только комплексное обследование с изучением функции детрузора и уретры. Повышение тонуса детрузора может провоцировать образование цисто-уретральной воронки, укорочение 216 функциональной длины уретры, снижение индекса трансмиссии и появление симптомов НМ при физическом напряжении [76]. Нарушение функции мочеиспускания зачастую бывает главным поводом обращения пациенток с ПТО к врачу. Известно, что женщины с ПТО часто испытывают затрудненное мочеиспускание. При этом длительная инфравезикальная обструкция может приводить к гиперактивности детрузора, вследствие его ишемии. de Boer T.A. с соавт. по результатам анкетирования 1397 женщин 45-85 лет установили, что распространенность любых симптомов ГАМП составляет 49%, распространенность ургентных позывов составляет 34%. Также авторами показано, что симптомы ПТО являются независимым фактором риска симптоматического ГАМП [396]. Среди обследованных нами континентных пациенток с ПТО у 46,862,7% были отмечены жалобы на затрудненное мочеиспускание и у 22,554,2% больных - ургентные жалобы. сохранение симптомов ГАМП достаточно сложно. при Прогнозировать исчезновение или после операции у больных с ПТО У части больных ликвидация уретральной обструкции хирургической коррекции ПТО оказывается весьма эффективной в ликвидации симптомов ГАМП. Однако у части пациенток с преобладанием жалоб на учащенность и лечение ПТО редко неотложность мочеиспусканий оперативное приносит значительное улучшение со стороны симптоматики. Возможно, это связано с тем, что гиперактивность детрузора у этих больных обусловлена влиянием других этиологических факторов. При более тяжелых степенях ПТО может быть более высокий риск стойких ургентных симтомов после операции [386]. Также в исследовании Lee D. M и соавт. показано, что хотя коррекция ПТО обычно приводит к улучшению симптомов ГАМП, часть пациентов с более выраженной предоперационной обструкцией мочеиспускания нуждаются в дополнительной медикаментозной помощи. Гиперактивность детрузора была выявлена авторами у 12,9% и 8,8% в группах больных с более или менее выраженной дооперационной инфравезикальной обструкцией. Все пациенты 217 с ГД не показали улучшение симптомов ГАМП после операции. [100]. По нашим данным ГД имелась у 12(12,5±3,5%) и 7(11,8±4,2%), нестабильность уретры – у 3(3,1±1,7%)и 3(5,1±2,8%), ДСД - у3(3,1±1,7%) и 1(1,7±1,6%) комплексно обследованных больных с ПТО соответственно. Учитывая вышеизложенное, мы проводили консервативную терапию всем пациенткам с выявленными нейромышечным дисфункциям в периоперационном периоде (3 месяца и более), что позволило улучшить отдаленные функциональные результаты оперативного лечения ПТО и качество жизни пациенток. Нарушение функции опорожнения мочевого пузыря после хирургического лечения стрессового НМ встречается в 7-36% случаев [51, По данным ряда исследователей 103,236,302,355] оно не может быть предсказано при КУДИ до операции [103, 302, 335]. По другим данным повышенный объем остаточной мочи до операции и снижение скорости потока мочи коррелируют с дисфункцией опорожнения после операции [236, 332, 334]. По данным Коршунова М.Ю. у пациентов со СНМ в сочетании с ПТО и сниженной контрактильной способностью детрузора после одновременной хирургической коррекции ПТО и СНМ может развиваться уретральная обструкция. Чтобы избежать таких осложнений он также рекомендует для пациенток с выявленной гипотонией детрузора подход «шаг за шагом», при котором коррекция ПТО и антистрессовая операция выполняются в два этапа [43]. Нами гипотония детрузора при КУДИ была выявлена у 9,4±3,0% и 13,5±4,4% у комплексно обследованных пациенток 3а и 3б групп соответственно. Больным адреномиметиками (тамсулозин, (пиридостигмина бромид). пациенток с было назначено консервативное лечение (άдоксазосин), н-холиномиметики От проведения слинговых операций у 4 выраженной гипотонией детрузора и количеством остаточной мочи решено было отказаться. значительным Отдаленных осложнений у данных пациентов не было. Напротив, у 3 (23±11,6%) женщин 4б группы, которым не проводилось КУДИ до операции, данные 218 осложнения возникли. отдаленными Общее количество пациенток с результатами предоперационной неудачными диагностики клинически обследованных больных было достоверно больше среди чем среди комплексно обследованных женщин (OR 24,4 95 CI 1,38-432,8 p<0,01). Таким образом, мы установили, что проведение комплексного обследования с использованием комбинированного результаты КУДИ лечения хирургической и выбор патогенетически улучшают коррекции отдаленные ПТО и обоснованного функциональные обосновали тактику обследования и лечения при «скрытом» недержании мочи. Основными принципами тактики при планировании оперативного лечения по поводу ПТО II-IV стадии мы считаем: тщательное предоперационное обследование с применением комплекса уродинамических тестов; консервативное лечение нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры в периоперационном периоде при их обнаружении; выполнение симультанных слинговых операций выявленного «скрытого» недержания мочи нейромышечных дисфункций. только по поводу при отсутствии 219 ВЫВОДЫ: 1. Клинико-анамнестическими факторами риска смешанного недержания мочи у женщин в сравнении со стрессовым недержанием мочи являются возраст старше 56 лет (OR 1,67; 95% CI1,2-2,36; p<0,05), постменопауза (OR 1,59; 95% CI1,15-2,22; p<0,05), сопутствующие соматические заболевания: гипертоническая болезнь (OR 1,99; 95% CI1,43-2,76; p<0,001), хронический цистит (OR 1,85; 95% CI1,1-3,1; p<0,05), сахарный диабет (OR 1,86; 95% CI1,1-3,23;p<0,05), ишемическая болезнь сердца (OR 2,13; 95% CI1,53,0;p<0,001), дисциркуляторная энцефалопатия (OR 3,62; 95% CI1,7-7,6; p<0,001), неврологические заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, миастения) (OR 7,1; 95% CI1,0-56,8; p<0,05), операции по поводу пролапса тазовых органов (OR 3,12; 95% CI1,25-7,77; p<0,05) и недержания мочи в анамнезе (OR 6,05; 95% CI1,37-26,7; p<0,01). Недержание мочи сочетается с пролапсом тазовых органов у 54,7% больных, при этом различий в частоте сопутствующего пролапса при смешанном и стрессовом недержании мочи не выявлено. 2. При комплексном уродинамическом обследовании среди больных с жалобами на смешанное недержание мочи гиперактивность детрузора диагностирована у 32,9% женщин, нестабильность уретры - у 23,1% пациенток. У больных с жалобами на стрессовое недержание мочи данные дисфункции выявлены реже, у 5% и 8,3% пациенток соответственно (p<0,001). При этом сниженная чувствительность мочевого пузыря чаще обнаружена у женщин с жалобами на стрессовое НМ (10,6%; P<0,01) , что, по-видимому, обусловливает «маскировку» клинических симптомов ургентности в данной группе больных. 3. Помимо обструктивного мочеиспускания, обусловленного сопутствующим пролапсом тазовых органов, у пациенток с жалобами, как на смешанное, так и на стрессовое недержание мочи обнаружены дисфункции опорожнения - гипотония детрузора (у 5,1% и 5,6% соответственно), детрузорно-сфинктерная диссинергия (в 6,0% и 3,9% 220 случаев соответственно), что позволило выделить группу больных с противопоказаниями к слинговым операциям. 4. Использование метода уродинамического мониторинга позволило диагностировать гиперактивность детрузора у 34,8% пациенток с жалобами на смешанное недержание мочи и нормальными показателями стандартной цистометрии. 5. Изучение значений коэффициента трансмиссии давления на уретру при проведении профилометрии абдоминального континентных пациенток с ПТО позволяет достоверно чаще диагностировать «скрытое» недержание мочи (38%) по сравнению результатами клинического обследования (19,4%); (OR 2,5; 95% CI1,5-4,3;P<0,001). 6. Установлено, что у части женщин с пролапсом тазовых органов II-IV стадии выявленное «скрытое» недержание мочи имеет смешанный генез. Так, гиперактивность детрузора имелась у 11,8%, нестабильность уретры – у 5,1%, детрузорно-сфинктерная диссинергия – у 1,7%, гипотония детрузора – у 13,5% пациенток. 7. Клинические проявления дисплазии соединительной ткани у пациенток с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи полиморфны и соответствуют недифференцированным формам заболевания. У 78,8% больных выявлены 3 и более признаков дисплазии соединительной ткани. Наиболее значимыми являются сочетания пролапса тазовых органов и стрессового недержания мочи с костно-суставной (80%) и сосудистой патологией (76,1%). 8. В 63,3% родословных больных стрессовым недержанием мочи с пролапсом тазовых органов и выявлены признаки дисплазии соединительной ткани у родственников пробандов в нескольких поколениях. Обнаружен полиморфизм клинических проявлений ДСТ и утяжеление проявлений у потомков первой – второй степени родства. 9. Установлена ассоциация полиморфизма генов NAT2, GST Т1, GST М1, ММР1, ММP3, PAI1 с развитием пролапса тазовых органов и стрессового 221 недержания мочи у женщин. Наличие генотипов GSTМ1 del, 5A/5A - 1171MMP3, 5G/5G-675 PAI 1 повышает вероятность стрессового недержания мочи в сочетании с пролапсом тазовых органов, наличие генотипа 1G/1G 1607 ММР1 увеличивает вероятность пролапса тазовых органов. Генотип N/N NAT2 («быстрый» ацетилятор), а также сочетанный генотип GSTT1+ / GSTM1+ ассоциированы со сниженным риском стрессового недержания мочи в сочетании с пролапсом тазовых органов. 10. Медикаментозная терапия ургентного и стрессового компонента смешанного недержания мочи эффективна у 40,4% пациенток с гиперактивностью детрузора при применении блокаторов холинорецепторов и у 32,5% блокаторов пациенток α1D с нестабильностью уретры адренорецепторов, что позволило при применении отказаться от хирургического вмешательства у данных больных. 11. Консервативное лечении методом электростимуляции мышц тазового дна в сочетании с их тренировкой наиболее эффективно у больных репродуктивного возраста при стрессовом недержании мочи легкой степени (81,5%). При сочетанном применении электростимуляции мышц тазового дна, тренировки мышц тазового дна и менопаузальной гормональной терапии у больных в пери- и постменопаузе со стрессовым недержанием мочи легкой степени, эффективность лечения составляет 74,3%. При смешанном НМ этот метод эффективен у 28,3% женщин. 12. Эффективность оперативного лечения с использованием слинговых операций с установкой синтетических имплантов при смешанном НМ и стрессовом НМ через 12-36 месяцев после вмешательства достоверно не различалась и составила 95,2% и 97,9% (OR 2,3; 95% CI 0,68-7,86 p>0,05) соответственно. 13. Частота ранних и отдаленных послеоперационных нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры у комплексно обследованных и получивших этапное лечение пациенток со смешанным НМ составила 9,7%, 222 что достоверно менее таковой у аналогичных клинически обследованных больных - 46% (OR 7,7; 95% CI 2,9-20,3). 14. Рецидивы недержания мочи после оперативного лечения обусловлены неправильной тактикой обследования нейромышечных дисфункций и лечения при наличии мочевого пузыря и уретры (53,2%); особенностями хирургической техники при установке имплантов (21,3 %); выполнением операции по коррекции недержания мочи у больных с дисплазией соединительной ткани без применения синтетических имплантов (6,4 %); в связи с рецидивом сопутствующего ПТО (12,7 %); развитием «de novo» послеоперационных в связи с нейромышечных дисфункций мочевого пузыря и уретры (6,4 %). 15. Разработанные алгоритмы диагностики с использованием комплекса уродинамических обследований и этапного комбинированного лечения у женщин со смешанным и сочетанным с ПТО недержанием мочи позволили отказаться от больных, неоправданных хирургических вмешательств у 55,9 % в 4,7 раз снизить количество нейромышечных дисфункций оперированных пациенток, что привело к улучшению удовлетворенности больных лечением при данной патологии. у общей 223 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. НМ, При обследовании пациенток с жалобами на смешанное и стрессовое планирующих оперативное лечение, необходимо клиническое обследование дополнять КУДИ. 2. Для эффективного выявления нейромышечных дисфункции мочевого пузыря и уретры у пациенток, планирующих оперативное лечение НМ, необходим адекватный спектр уродинамических исследований. Комплексное уродинамическое исследование должно включать урофлоуметрию, стресспрофилометрию, динамическую профилометрию, цистометрию наполнения. При дисфункции уродинамических цистометрией опорожнения, данных несоответствии исследование опорожнения с должно клинических быть электромиографией, и дополнено амбулаторным уродинамическим мониторингом. 3. На первом этапе лечения при смешанном НМ необходимо проведение консервативного лечения соответственно выявленным нейромышечным дисфункциям мочевого пузыря и уретры. 4. При выявлении гиперактивности детрузора целесообразным является применение блокаторов холинорецепторов, при нестабильности уретры блокаторов α1D адренорецепторов. В случае непереносимости медикаментозного лечения в связи с побочными эффектами, а также при противопоказаниях к медикаментозной терапии, возможно применение электростимуляции мышц тазового дна в сочетании с тренировкой мышц тазового дна, а также с менопаузальной гормональной терапией у больных в пери - и постменопаузальном периодах, хотя эффективность лечения в данном случае более низкая. 5. При стрессовом недержанием мочи легкой степени у больных репродуктивного возраста эффективно применение консервативного лечения методом электростимуляции мышц тазового дна в сочетании с тренировкой мышц тазового дна. Данная методика в сочетании с 224 менопаузальной гормональной терапией менее эффективна у больных со стрессовым недержанием мочи пери - и постменопаузального возраста. 6. Детрузорно-сфинктерная диссинергия, выраженная гипотония детрузора с большим количеством остаточной мочи (более 100 мл.) являются относительными противопоказаниями к оперативному лечению недержания мочи. 7. Положительная динамика симтомов ургентного и стрессового компонента смешанного НМ на фоне консервативного лечения в течение 3 месяцев является показанием к продолжению консервативного лечения. Сохранение является стрессового компонента НМ при показанием консервативного к лечения оперативному в коррекции ургентного лечению послеоперационном с продолжением периоде. Слинговые операции с использованием синтетических имплантов являются методом выбора для оперативного лечения. 8. Лечение нейромышечных дисфункции мочевого пузыря и уретры у пациенток со смешанным недержанием в периоперационном периоде приводит к положительным результатам, однако не гарантирует полное избавление от жалоб и требует дальнейшего динамического наблюдения и продолжения терапии у больных с нейрогенными нарушениями. В соответствие с этим необходимо проводить дооперационное консультирование таких больных. 9. В алгоритм обследования континетных женщин с ПТО, которым планируется оперативное лечение, необходимо включать КУДИ для выявления «скрытого» НМ. При проведении профилометрии у данных пациенток целесообразно выполнять редукцию ПТО задней ложкой зеркала Симса. Женщины с ПТО, у которых значения КТД более 100%, нуждаются в проведении симультанной слинговой операции. не Для обнаружения возможных функциональных причин нарушения трансмиссии абдоминального давления на уретру необходимо проведение цистометрии наполнения и опорожнения, динамической профилометрии. При отсутствии 225 нейромышечных дисфункций и значениях КТД менее 100% целесообразно выполнение симультанной слинговой операции. При выявлении нейромышечных дисфункций показана их консервативная коррекция и оперативное лечение ПТО с последующим решением вопроса о необходимости хирургического лечения недержания мочи. 10. С целью выделения группы риска развития ПТО и СНМ у женщин необходимо проводить анализ полиморфизма генов NAT2, GST Т1, GST М1, ММР1, ММP3, PAI1. Наличие генотипов GSTМ1 del, 5A/5A -1171MMP3, 5G/5G-675 PAI 1 – фактор риска развития стрессового недержания мочи в сочетании с пролапсом тазовых органов, наличие генотипа 1G/1G -1607 ММР1- фактор риска развития пролапса тазовых органов. 11. Оперативное лечение необходимо проводить с использованием синтетических имплантов у больных с признаками ДСТ и сочетанием «неблагоприятных» генотипов генов, ассоциированных с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи. 12. Женщинам группы риска целесообразно рекомендовать по развитию ПТО и стрессового НМ профилактические курсы метаболической терапии, используемые при ДСТ, комплексы упражнений для тренировки мышц тазового дна. 226 СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Абдеева, Д.М. Прогностические возможности клинико- анамнестических и молекулярно-генетических факторов риска в ранней диагностике стрессового недержания мочи у женщин: автореф. дис….канд.мед.наук / Д.М. Абдеева. — М., 2012. — 24с. 2. Адамян, Л.В. Тактика лечения больных с комбинированной формой недержания мочи / Л.В. Адамян, В.Е. Балан, Б.Е. Сашин // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — спецвып. — С.2. 3. Адамян, Л.В. Роль «тканевого фенотипа» в развитии гинекологических заболеваний / Л.В. Адамян, Т.Ю.Смольнова, В.В. Банин // Проблемы репродукции. — 2007. — N 4. — С. 6-11. 4. Адамян, Л.В. Стрессовое недержание мочи у женщин с пролапсом гениталий: клиника, диагностика и принципы лечения / Л.В. Адамян, М.А. Стрижакова, Б.Е. Сашин // Недержание мочи у женщин: диагностика, лечение, результаты: тезисы II Российской научно-практ. конф. — СПб., 2001. — С. 11-12. 5. Айламазян, Э.К. Алгоритмы диагностики и хирургического лечения больных с недержанием мочи / Э.К.Айламазян, В.Ф. Беженарь, Г.А.Савицкий [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2007. — №1. — С.34— 39. 6. Аль-Шукри, С.Х. Оценка степени тяжести симптоматики у больных с гиперактивностью мочевого пузыря / С.Х. Аль-Шукри, И.В.Кузьмин // Урология. — 2008. — N 6. — С. 37-40. 7. Аль-Шукри, С.Х. Симптоматика, клиническое течение и лечение гиперактивности мочевого пузыря у женщин / С.Х. Аль-Шукри, И.В.Кузьмин // Гинекология. — 2008. — Т.10, N 4. — С. 78-80. 8. Апокина, А.Н. Прогнозирование эффективности хирургической коррекции пролапса тазовых органов: автореф. дис….канд.мед.наук / А.Н. Апокина. — М., 2012. — 24с. 227 9. Аполихина, И. А. Клиническая эпидемиология, дифференциальная диагностика и консервативное лечение недержания мочи у женщин: автореф. дис… д-ра мед. наук / И. А.Аполихина. — М., 2006. 10. Аполихина, И. А. Применение объемообрзующих средств для лечения стрессового недержания мочи у женщин / И. А. Аполихина, А. С. Саидова, Ф. Н. Махмеджанова // Акушерство игинекология. — 2011. — № 7, ч.1. — С.2124. 11. Аполихина, И.А. Заместительная гормонотерапия в лечении недержания мочи у женщин / И.А. Аполихина, В.Е. Балан //Акушерство и гинекология. — 2004. — N4. — C.12-15. 12. Арсентьев, В.Г. Наследственные заболевания соединительной ткани как конституциональная причина полиорганных нарушений у детей / В.Г. Арсентьев, В.С. Баранов, Н.П. Шабалов — СПб.:Изд-во СпецЛит; 2015. — 231с. 13. Балан, В.Е. Смешанная форма недержания мочи: патогенез, диагностика и методы лечения / В.Е. Балан, Е.И. Ермакова // Медицинский совет. — 2008. — № 5-6. — С.18-22 14. Баранов, В.С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранов. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. —527с. 15. Баранов, В.С. Генетика и эпигенетика дисплазий соединительной ткани / В.С. Баранов // Педиатрия. —2013. — Т.92,№ 4. — С. 19−26. 16. Беженарь, В. Ф. реабилитации Применение переменных частотных модуляций для женщин с урогенитальными нарушениями в перименопаузальный период / В. Ф. Беженарь, А. Б. Шангин, М. Г. Чмаро // Современные проблемы урогинекологии : материалы Российской науч.практич. конф. ассоциации акушеров‑гинекологов и науч. общества урологов. — СПб., 2000. — С. 92. 17. Беженарь, В. Ф. TVT-Secur — без натяжения или с натяжением?/ В. Ф. Беженарь // Российский Вестник акушера-гинеколога. — 2008. — cпецвып. — С. 5–6. 228 18. Белоусова, Н.С. Состояние кровоснабжения передних отделов малого таза у детей с гиперактивным мочевым пузырем / Н.С. Белоусова, Л.Б. Иванов // Пленум Всероссийского общества урологов: тез. докл. — Тюмень, 2005. — С.362-363. 19. Бушбаум, Г.= Bushbaum G. Особенности экспрессии генов у женщин в постменопаузе при стрессовом недержании мочи / G. Bushbaum, E. Duecy, E. Brooks // Климактерий. — 2005. — №3. — С.7-9. 20. Вишневский, Е.Л. Роль нарушения пузырного кровообращения в патогенезе ГАМП у детей / Е.Л. Вишневский, О.А. Джерибальди // Пленум Всероссийского общества урологов: тез. докл. — Тюмень, 2005. — С.370. 21. Гаджиева, З.К. Функциональное состяние нижних мочевых путей и методы коррекции нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / З.К. Гаджиева. — М., 2001. 22. Гинекология: национальное руководство / ред. В.И. Кулаков И.Б., Манухин, Г.М.Савельева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 23. Глотов, А.С. Разработка и апробация тест-систем на основе гелевых биочипов для изучения генетического полиморфизма человека: дис. … канд. биол. наук / А.С. Глотов. — СПб.,2005. —142 с. 24. Головко, С.Ю. Современные методы диагностики и оперативного лечения стрессового недержания мочи у женщин: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Ю.Головко.— Ростов н/Д., 2000. — 24с. 25. Данилов, В.В. Комбинированное лечение расстройств мочеиспускания у женщин М-холинолитиком в сочетании с а-адреноблокатором / В.В. Данилов, И.Ю. Вольных // Урология. — 2004. — № 3. — С. 49-52. 26. Данчо, Д. Использование климонорма для заместительной гормональной терапии при лечении урогенитальных расстройств / Д. Данчо, Б. Канишай, Л. Кончвалд //Акушерство и гинекология. — 2001. — N4. — С.42-43. 229 27. Дегтярева, Ю. А. Пролапс тазовых органов у женщин: факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания: автореф…. канд. мед. наук / Ю. А. Дегтярева. — СПб., 2010. 28. Дисплазия соединительной ткани как одна из возможных причин недержания мочи у женщин с пролапсом гениталий / Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, С.В. Савельева, В.Д. Петрова // Урология. — 2001. — № 2. — С. 2530. 29. Дьяков, В.В. Опыт длительного применения препарата Овестин у женщин, страдающих расстройством мочеиспускания в постменопаузальном периоде / В.В. Дьяков, Б.Н. Годунов, М.Ю. Гвоздев // Урология. — 2003. — N1. — С.43-45. 30. Енькова, Е. В. Опыт применения препарата Дриптан при недержании мочи у женщин / Е. В. Енькова, Н. Н. Минаев // Гинекология. — 2008. — Т.10, № 5. — С.60-61. 31. Ермакова, Е.И. Оптимизация тактики ведения пациенток со смешанным недержанием мочи / Е.И. Ермакова, В.Е.Балан, И.В. Краснопольская // Российский вестник акушера гинеколога. — 2014. — Т.14, №2. — С. 67 -70. 32. Железнякова, А.И. Оптимизация лечения стрессового недержания мочи у женщин с помощью метода экстракорпоральной магнитной стимуляции : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.И. Железнякова. — М., 2011. — 13 с. 33. Зиятдинова, Г. М. Особенности дисфункций мочевого пузыря у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста: автореф. дис... канд. мед. наук / Г. М. Зиятдинова. — СПб., 2006. — 21 с. 34. Ибинаева, И.С. Научное обоснование разработки алгоритма ведения женщин с недержанием мочи: автореф. дис. …канд.мед. наук / И.С. Ибинаева. — М., 2011. — 25 с. 35. Исследование фенотипа ацетилирования у больных миомой матки / М.А. Ботвин, Н.М.Побединский, А.И. Ищенко, В.И. Ланчинский // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 4. — С. 42-43. 230 36. Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / Т.И. Кадурина. — СПб.: Невский диалект, 2000. — 271 с. 37. Каприн, А.Д. Проблема диагностики недержания мочи у женщин / А.Д. Каприн, К.Н. Миленин, А.А. Клименко // Недержание мочи у женщин: диагностика, лечение, результаты: тезисы II Российской науч.-практ. конф. — СПб., 2001. — С. 34. 38. Касян, Г.Р. Функциональные основы недержания мочи у женщин: Автореф. дис. … д-ра мед. наук / Г.Р. Касян. — М., 2014. — 50с. 39. Клиническое представление о дисплазии соединительной ткани у взрослых / Б.В. Головской, Л.В. Усольцева, Я.В. Ховаева [и др.] // Клиническая медицина. — 2002. — №12. – С.39-41. 40. Клюковкина, А.С. Элонгация шейки матки: вопросы патогенеза, клинико-морфологическая характеристика: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.С. Клюковкина. — СПб.,2007. —28 с. 41. Колонтарев, К. Б. Функция уретры у женщин, страдающих недержанием мочи при напряжении : автореф.дис. ... канд. мед. наук / К. Б. Колонтарев. — М., 2009. 42. Консервативные методы лечения недержания мочи при напряжении у женщин / А.А. Безменко, А.А. Шмидт, Ж.М. Коваль, А.А Карпищенко // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2014. — Т.1, №45. — С.227-232. 43. Коршунов, М.Ю. Уродинамика нижних мочевых путей у женщин до и после хирургического лечения пролапса тазовых органов: об объективном и субъективном в урогинекологии / М.Ю. Коршунов // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т.LIX, №1. — С.106-109. 44. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты / В.А.Костюк, А.И. Потапович. — Минск: БГУ, 2004. 231 45. Краснопольская, И.В. Хирургическое лечение и профилактика, пролапса гениталий после гистерэктомии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.В. Краснопольская. — М., 2004. — 23 с. 46. Краснопольский, В.И. Диагностика типов недержания мочи при напряжении у женщин при пролапсе гениталий / В.И. Краснопольский // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — N3. — С. 53-56. 47. Кулаков, В. И. Гиперактивный мочевой пузырь и императивное недержание мочи у женщин: учебное пособие / В. И. Кулаков, Т. В. Лопатина, И. А.Аполихина. — М., 2005. 48. Кыркунова, С.Л. Лечение женщин с гиперактивностью мочевого пузыря и смешанным недержанием мочи: автореф. дис. … канд. мед. наук / С.Л. Кыркунова. — СПб.,2011. 49. Лоран, О.Б. Эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика недержания мочи / О.Б. Лоран // Пленума правления Российского общества урологов: материалы. — М., 2008. — С. 38-41. 50. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. — М.: Медицина, 1993. 51. Лынова, Ю.Л. Расстройства мочеиспускания у больных, перенесших операцию с использованием свободной синтетической ленты: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.Л. Лынова. — М., 2011. — 17 с. 52. Мазо, Е.Б. Гиперактивный мочевой пузырь / Е. Б. Мазо, Г. Г. Кpивобоpодов. — М.: Вече, 2003. — 160с. 53. Мазо, Е. Б. Вpеменная сакpальная и тибиальная нейpомодуляция в лечении больных с гипеpактивным мочевым пузыpем / Е. Б. Мазо, Г. Г. Кpивобоpодов // Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. — 2002. — № 1. — С. 17–22. 54. Мазо, Е. Б. Гиперактивный мочевой пузырь у больных пожилого возраста / Е. Б. Мазо, М. Е. Школьников, Г. Г. Кривобородов // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 8, № 12. — С. 23–25. 232 55. Мазо, Е. Б. Троспия хлорид — четвертичный амин для лечения больных с синдромом гиперактивного мочевого пузыря / Е. Б. Мазо, В. В. Иремашвили // Consilium Medicum. — 2004. — Т. 6, № 4. — С. 510–513. 56. Макаров, О.В. Синдром постгистерэктомии / О.В. Макаров, В.П. Сметник, Ю.Э. Доброхотова. — М.,2000. 57. Макаров, О.В. Недержание мочи у пациенток после гистерэктомии / О.В. Макаров, Ю.Е. Доброхотова, Е.Б. Мазо // Недержание мочи у женщин: диагностика, лечение, результаты: тезисы II Российской науч.-практ. конф. — СПб., 2001. — С. 49-50. 58. Методические гражданам рекомендации пожилого возраста по с организации патологией оказания помощи мочеиспускания в государственных учреждениях здравооохранения / Т.В. Бондаренко, В.Г. Гомберг, Е.Г. Зоткин [и др.]; ред. А.И. Новиков. — СПб., 2009. — 33с. 59. Морфологические особенности и экспрессия TLR4 и CD117 при хроническом цичстите и резистентном гиперактивном мочевом пузыре у женщин / Т.А. Демура, Т.А. Тетерина, И.А. Аполихина [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2014. — № 3. — С. 54-60. 60. Мочеполовые свищи у женщин в XXI веке / О.Б Лоран, Л.А; Синяков, А.В. Дементьева, Н.Е. Твердохлебов // Российский вестник акушера- гинеколога. — 2008. — спецвып. — С.38. 61. Неймарк, Б.А. Лечение стойкой дизурии у женщин / Б.А. Неймарк // Урология. —2003. — N3. — C.16-20. 62. Охрименко, А.А. Антиоксидант Мексидол в патогенетической терапии дисплазии соединительной ткани / А.А. Охрименко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. —1. — Р.132-135. 63. Патогенез атрофического цистоуретрита и различные виды недержания мочи у женщин в климактерии / Балан В. Е. [и др.] // Consilium Medicum. — 2001. — Т. 3, № 7. — С.326-331. 233 64. Петрова, В.Д. Недержание мочи у женщин (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение): автореф. дис... д-ра мед. наук / В.Д. Петрова. — М.,— 2005. — 29с. 65. Попов А.А. Современные аспекты диагностики, классификации и хирургического лечения опущения и выпадения женских половых органов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — M., 2001. — 38 с. 66. Проблемы диагностики недержания мочи при напряжении у женщин / Беженарь В. Ф. [и др.] // Амбулаторная хирургия. — 2005. — Т. 18, N 2. — С. 76–78. 67. Пушкарь, Д. Ю. Уродинамические исследования у женщин / Д. Ю. Пушкарь, Л. М. Гумин. — М.: МЕД пресс-инфо, 2006. — 136 с. 68. Пушкарь, Д.Ю. Диагностика и результаты лечения смешанных форм недержания мочи у женщин / Д.Ю. Пушкарь, О.Б. Щавелева // Урология. — 2005. — №3. —С.22-25. 69. Пушкарь, Д.Ю. Распространенность смешанной формы недержания мочи в урологической клинике / Д.Ю. Пушкарь, О.Б. Щавелева // Пленум правления Российского общества урологов: материалы. — Тюмень, 2005. — С.398-399. 70. Пушкарь, Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин / Д.Ю. Пушкарь. — М.: МедПрессИнформ, 2003. — 230 с. 71. Пушкарь, Д.Ю. Диагностика и лечение сложных форм недержания мочи у женщин / Д.Ю. Пушкарь // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 1. — С. 3-7. 72. Раздорская, М.В. Диагностика и тактика лечения различных форм недержания мочи у женщин: автореф. дис… д-ра мед. наук / М.В.Раздорская. — М., 2013. —41 с. 73. Роль уродинамического исследования в диагностике императивных расстройств мочеиспускания у женщин в климактерическом периоде / В.Е. Балан, Ю.Г. Аляев, З.К. Гаджиева [и др.] // Пленум Всероссийского общества урологов: тез. докл. — Тюмень, 2005. — С.361-362. 234 74. Ромих, В. В. Принципы клинической оценки гиперактивного мочевого пузыря / В. В. Ромих, А. В. Сивков // Consilium Medicum. — 2005. — Т. 7, № 7. — С. 51–53. 75. Рыкин, П.А. Диагностика и лечение стрессового недержания мочи у женщин / П.А. Рыкин, Б.К. Комяков, СБ. Сингаевский // Вестник РНЦРР МЗ России. — 2009. — №2. — С. 25-30. 76. Савицкий, Г.А. Недержание мочи при напряжении у женщин / Г.А. Савицкий, А.Г.Савицкий. — СПб.: ЭЛБИСПб., 2000. — 136с. 77. Савицкий, А.Г. Роль нестабильности мочевого пузыря в патогенезе симптома недержания мочи при напряжении у женщин / А.Г. Савицкий // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. — № 4. — С. 41-46. 78. Савицкий, Г.А. Уродинамические аспекты недержания мочи при напряжении у женщин / Г.А.Савицкий, А.Г. Савицкий, В.Ф. Беженарь. — СПб.: Синтез Бук; 2008. 79. Сивков, А.В. Применение метода биологическоий обратной связи при стрессовом недержании мочи у женщин / А.В Сивков, В.В. Ромих, Л.Ю. Кукушкина // Экспериментальная и клиническая урология. — 2010. — № 4. — С. 50-53. 80. Смольнова, Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения: автореф. дис…. д-ра мед. наук / Т.Ю. Смольнова. — М., 2009. — 54 с. 81. Современные генетические аспекты пролапса тазовых органов у женщин / С.В. Камоева, Т.Н. Савченко, А.В. Иванова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. —2013. — Т.12,№ 1. — С. 16−22. 82. Строни Ровена. Хирургическое лечение урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузальном периоде: автореф. дис.…канд.мед. наук / Строни Ровена. — М., 2011. — 21с. 83. Трансвагинальная эхография уретровезикального различных типах стрессового недержания мочи сегмента при / В.С. Прохорова, Н.Г. 235 Павлова, В.Ф. Беженарь, К.Е. Кира // Российский вестник акушерагинеколога. — 2008. — спецвып. — С.49. 84. Трапезникова, М.Ф. Эпидемиология гиперактивного мочевого пузыря в Московской области / М.Ф.Трапезникова, В.В.Дутов, Н.В. Бычкова // Пленум правления Российского общества урологов: материалы, — Тюмень, 2005. — С.410. 85. Физиология и патология механизма удержания мочи у женщин: теоретические и практические аспекты / Г.А.Савицкий, В.Ф. Беженарь, А.Г. Савицкий [и др.] // Журнал экспериментальной и клинической урологии. — 2011. — №1. — С.26-32. 86. Чечнева, М. А. Рациональная концепция комплексного обследования женщин с синдромом тазовой дисфункции и мочевой инконтиненции: автореф. дис… д-ра мед. наук / М. А.Чечнева. — М., 2011. 87. Чижова, Г.В. Роль реакции ацетилирования в формировании патологических нарушений в постменопаузальном периоде / Г.В.Чижова, С.Ш. Сулейманов, Л.Б. Виноградова // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 2001. — № 2. — С. 26-29. 88. Шварц. П.Г. Нейрогенные нарушения мочеиспускания у больных с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга (клиника, диагностика и лечение): автореф.дис . .. д-ра мед. наук / П.Г. Шварц. — М.,2013. — 52с. 89. Школьников, М. Е. Спазмекс (троспия хлорид) в лечении больных ургентным недержанием мочи: новые данные / М. Е. Школьников // Consilium Medicum. — 2010. — Т. 12, № 7. — С.44-47. 90. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.И. Ярмолинская. — СПб., 2009. — 40 с. 91. Ящук, А.Г. Научное ребилитационных мероприятий обоснование у женщин и реализация с пролапсом лечебногениталий 236 (клинико-генетические аспекты): автореф. дис.... д-ра мед. наук / А.Г. Ящук. — М., 2009. — 48с. 92. A communitybased epidemiological survey of female urinary incontinence: the Norwegian EPINCONT study / Y.S. Hannestad, G. Rortveit, H. Sandvik, S. Hunskaar // J. Clin. Epidemiol. — 2000. — Vol.53. — P.1150-1157. 93. A comparison of anticipatory and postprocedure pain perception in patients who undergo urodynamic procedures / R.M. Ellerkmann, A.W.McBride, J.S.Dunn [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol.190, N 4. — P. 1034-1038. 94. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial / C. R. Chapple [et al.] // Eur. Urol. — 2005. — Vol. 48. — P. 464– 470. 95. A comparison of urodynamic parameters and lower urinary tract symptoms in urodynamic genuine stress incontinence women with or without stress urinary incontinence / C.W.Chen, K.H.Huang, H.M.Liang [et al.] // Chang. Gung. Med. J. — 2004. — Vol.27, N8. — C. 594-601. 96. A double-blind randomized controlled trial of electromagnetic stimulation of the pelvic floor vs sham therapy in the treatment of women with stress urinary incontinence / P.J. Gilling, L.C. Wilson, A.M. Westenberg [et al.] // BJU Int. — 2009. — Vol.103. — P.1386–1390. 97. A Midurethral Sling to Reduce Incontinence after Vaginal Prolapse Repair / J. T.Wei, I. Nygaard, H. E.Richter [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol.366, N 25. — P.2358-2367. 98. A new questionnaire for urinary incontinence diagnosis in women: development and testing / C.S.Bradley, E.S.Rovner, M.A.Morgan [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.192, N l. — P.66-73. 99. A new questionnaire to assess the quality of life of urinary incontinent women / C.J. Kelleher, L.D. Cardozo, V. Khullar, S. Salvatore // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1997. — Vol. 104, N 12. — P.1374-1379. 237 100. A predictive factor in overactive bladder symptoms improvement after combined anterior vaginal wall prolapse repair: a pilot study / D.M. Lee, Y.W. Ryu, Y.T. Lee [et al.] // Korean J. Urol. — 2012. — Vol. 53, N 6. — P.405-409. 101. A prospective randomized trial comparing tension-free vaginal tape and transobturator suburethral tape for surgical treatment of stress urinary incontinence / R. De Tayrac, X. Deffieux, S. Droupy [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. — Vol.190, N 3. — P.602-608. 102. A randomized trial comparing TVT with TVT-O: 12-month results / K. Rinne, E. Laurikainen, A. Kivela [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2008. — Vol.19, N 8. — P.1049-1054. 103. A randomized trial of urodynamic testing before stress-incontinence surgery / C.W. Nager, L. Brubaker, H.J. Litman [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol.366. — P.1987–1997. 104. Abdominal sacrocolpopexy and urinary incontinence: surgical planning based on urodynamics / D.M. Elser, M.D. Moen, E.J. Stanford [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol.202, N 4. — P.375. 105. Abrams, P. Low urinary tract symptoms in women: why to investigate and how / P. Abrams // Br. J. Urol. —1997. — Vol. 80, N 1. — P. 43-38. 106. Abrams, P. The impact of urinary incontinence on health-related quality of life (HRQoL) in a real-world population of women aged 45-60 years: results from a survey in France, Germany, the UK and the USA / P. Abrams, A.P. Smith, N. Cotterill // BJU Int. 2014 Jun 23. doi: 10.1111/bju.12852. [Epub ahead of print] URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bju.12852/full (assased 01.12.2014). 107. Age dependent apoptosis and loss of rhabdosphincter cells / H. Strasser, M. Tiefenthaler, M. Steinlechner [et al.] // J. Urol. — 2000. — Vol. 164, N 5. — P.1781-1785. 108. Age-specific prevalence of, and factors associated with, different types of urinary incontinence in communitydwelling Australian women assessed with a 238 validated questionnaire / R. Botlero, S. Davis, D. Urquhart [et al.] // Maturitas. — 2009. — Vol.62, N 2. — P.134-139. 109. Amaro, J.L. Effect of intravaginal electrical stimulation on pelvic floor strength / J.L. Amaro, M.O. Gameiro, C.R. Padovani // Int. Urogynecol. J. — 2005. — Vol.16. — P. 355–358. 110. Amundsen, C. L. Sacral neuromodulation in an older, urge-incontinent population / C. L.Amundsen, G. D. Webster // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187. — P. 1462–1465 111. An alpha-1 chain of type I collagen Sp1-binding site polymorphism in women suffering from stress urinary incontinence / P.Skorupski, J.Krol [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol.194, N 2. — P.346-350. 112. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction / B.T. Haylen, D. de Ridder, R.M. Freeman [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2010. — Vol.21, N 1. — P.5–26. 113. Antecedent history as a predictor of surgical cure of urgency symptoms in mixed incontinence / R.J. Scotti, G. Angell, R .Flora, W.M.Greston // Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol.91. — P.51–54. 114. Are smoking and other lifestyle factors associated with female urinary incontinence? / Y.S. Hannestad, G. Rortveit, A.K.Daltveit [et al.] // BJOG. — 2003. — Vol.110, N 3. — P.247-254. 115. Arylamine N-acetyltransferase activity in man / I. Cascorbi, J. Brockmöller, P.M. Mrozikiewicz [et al.] // Drug Metab. Rev. — 1999. — Vol. 31, N 2. — P.489-502. 116. Ashton-Miller, J.A. Functional anatomy of the female pelvic floor / J.A. Ashton-Miller, J.O. DeLancey // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2007. — Vol.1101. — P.266-296. 117. Association of a specific haplotype across the genes MMP1 and MMP3 with radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis / S. Dörr, N. Lechtenböhmer, 239 R.Rau [et al.] // Arthritis Research and Therapy. — 2004. — Vol. 6, N3. — P.199207. 118. Association of MMP-1 promoter variant with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women / S.Vishwajit, J.Rohozinski, G.Badlani, K.Andersson // Annual Scientific Meeting of the International Continence Society (ICS) 2009. URL: http://www.ics.org/Abstracts/Publish/47/000294.pdf (assesed 16.03.14). 119. Autologous and synthetic urethral slings for female incontinence / K. Niknejad, L.S. Plzak, D.R. Staskin [et al.] // Urol. Clin. North. Am. — 2002. — Vol. 29. — P.597-611. 120. Auwad, W. Is the pelvic organ prolapse quantification system (POPQ) being used? A survey of members of the International Continence Society (ICS) and the American Urogynecologic Society (AUGS) / W. Auwad, R.M. Freeman, S. Swift // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2004. — 15, N 5. — P.324-327. 121. Bachman, G. Urogenital ageing: an old problem newly recognized / G. Bachman // Maturitas. —1995. — Vol. 22, suppl. — P. 1–5. 122. Barber, M.D. Contemporary views on female pelvic anatomy /M.D. Barber // Cleve Clin. J. Med. — 2005. — Vol.72, suppl.4. — P.3-11. 123. Barber, M.D. Symptoms and outcome measures of pelvic organ prolapse / M.D.Barber // Clin. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.48, N 3. — P.648-661. 124. Bazeed, M.A. Effect of chronic electrostimulation of the sacral roots on the striated urethral sphincter / M.A. Bazeed, J.W. Thüroff, R.A. Schmidt // J. Urol. — 1982. — Vol.128. — P.1357–1362. 125. Bergman, A Predicting postoperative urinary incontinence development in women undergoing operation for genitourinary prolapse / A. Bergman, P.P. Koonings, C.A. Ballard // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1988. — Vol. 158, №5. — P. 1171–1175. 126. Bezhenar, V. TVT-Secur — the new sling in the TVT family or the new operation? Ultimate advanced technologies in endoscopic gynecologic surgery 240 beyond 2010 / V. Bezhenar, G. Marieva // Programm and Abstract book the XVIII Annual Congress of ISGE. — Pattaya, 2009. — P.107–108. 127. Bladder neck mobility and functional evaluation of the pelvic floor in primiparae according to the type of delivery / J.P. Sartori, M.G. Sartori, B.C. Baracat [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 31, N 2. — P. 120122. 128. Blavias, J.G. Bladder outlet obstruction nomogram for women with lower urinary tract symptomatology / J.G. Blavias, A. Groutz // Neurourol. Urodyn. — 2000. — Vol.19, N 5. — P. 553-564. 129. Botulinum toxin-A for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholenergic drugs / B. Schurch [et al.] //J. Urol. — 2000. —Vol. 164. — P. 692–697. 130. Bowel perforation during placement of a tension-free vaginal tape for stress urinary incontinence / E.W. Janszen, W.S. van der Vloedt, J.G. de Wall, A.L. Milani // Ned Tijdschr Geneeskd. — 2008. — Vol.152, N 18. — P.1057-1060. 131. Brading, A.F. Alterations in the physiological properties of urinary bladder smooth muscle caused by bladder empting against an obstruction / A.F. Brading // Scand. J. Urol. Nephrol. — 1997. — Vol.184, suppl. — P.51. 132. Brostrøm, S. Persistence of antimuscarinic drug use / S.Brostrøm, J.Hallas // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2009. — Vol.65. — P.309–314 133. Brown, J.S. Urinary incontinence among women with type 1 diabetes - how common is it? / A.V. Sarma, A.M. Kanaya, L.M.Nyberg // J. Urol. — 2009. — Vol.181, N 3. — P.1224-11230. 134. Brubaker, L. Electrical stimulation in overactive bladder / L. Brubaker // Urology. — 2000. — Vol.55. — P.17–23. 135. Bunyavejchevin, S. Can pre-operative urodynamic study predict the successful outcome of tension free vaginal tape (TVT) operation in Thai women with stress urinary incontinence? / S. Bunyavejchevin // J. Med. Assoc. Thai. — 2005. — Vol. 88, N 11. — P.1493-1496. 241 136. Burch colposuspension versus fascial sling to reduce urinary stress incontinence / Albo M. E. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356, N 21. — P. 2143–2155. 137. Burch, J. C. Urethrovaginal fixation to Cooper's ligament for correction of stress incontinence, cystocele, and prolapsed / J. C. Burch // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1961. — Vol. 81. — P. 281–290. 138. Buzelin, J.M. Female urinary incontinence. Which assessments? Which treatment? / J.M.Buzelin //Annnnales d'urologie. — 1998. — Vol.32, N 2. — P.8387. 139. Bо, K. Are former female elite athletes more likely to experience urinary incontinence later in life than non-athletes? / K.Bо, J.Sundgot-Borgen // Scand.J. Med.Sci.Sports. — 2010. — Vol. 20, №1. — Р.100-104. 140. Caffeine intake, and the risk of stress, urgency and mixed urinary incontinence / Y.H. Jura, M.K .Townsend, G.C. Curhan [et al.] // J. Urol. —2011. — Vol.185. — P.1775–1780. 141. Can transobturator tape for urinary incontinence cause complete urinary retention / B. Aibouy, C. Sambuis, A. Andreou [et al.] // Prog. Urol. — 2004. — Vol.14, N 2. — P.189-191. 142. Cao, J. Biology and chemistry of matrix metalloproteinases (MMPs) / J. Cao, S. Zucker // Abcam: Resources, 2009. URL: http://www.abcam.com (assesed 23.11.2014). 143. Cardozo, L. Intra-urethral injection therapy / L.Cardozo, D. Staskin // Textbook of Female Urology and Urogynaecology. — N.-Y., 2002. — S. IV.— P. 479–493. 144. Cardozo, L.D. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence / L. Cardozo, H.P. Drutz, S.K. Baygani //Obstet. gynecol. – 2004. – Vol. 104. – P. 511. 145. Caremel, R. What do we know and not know about mirabegron, a novel β3 agonist, in the treatment of overactive bladder? / R.Caremel, O. Loutochin, J.Corcos // Int. Urogynecol. J. — 2014. — Vol.25. — P.165–170. 242 146. Changes in paraurethral connective tissue at menopause are counteracted by estrogen / Falkoner C. [et al.] // Maturitas. — 1996. — Vol. 24. — P. 197–204. 147. Changes in the extracellular matrix in the anterior vagina of women with or without prolapsed / S.Y. Lin, Y.T. Tee, S.C. Ng [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2007. — Vol.18, N 1. — P.43-48. 148. Changes in values of urethral closure pressure and its position after Burch colposuspension--predictive value of MUCP and VLPP for successful rate of this operation / A. Martan, J. Masata, K. Svabík [et al.] // Česka Gynekol. —2006. — R.71, N 3. — S.209-219. 149. Chen, B.H. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapsed / B.H.Chen, Y.Wen, H. Li // Int. Urogynecol. J. — 2002. — Vol. 13. — P. 80-87. 150. Cheng, D. Tension-free vaginal tape-obturator in the treatment of stress urinary incontinence: a prospective study with five-year follow-up / D.Cheng, C. Liu // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2012. — Vol. 161, № 2. — P. 228–231. 151. Chmel, R. Effectiveness and safety of the tensionfree vaginal tape (TVT) operation during the learning period / R.Chmel, R. Vlk, L. Horcicka // Česka Gynekol. — 2003. — R.68, N 2. — S.94-8 152. Clinical and urodynamic repercussions after TVT procedure and how to diminish patient complaints / T. Gateau, R. Faramarzi-Roques, L. Le Normand [et al.] // Eur. Urol. — 2003. — Vol.44, N 3. — P.372-376. 153. Clinical experience with urethral retro-resistance pressure measurement: a prospective pre- and postoperative evaluation in women with stress urinary incontinence / R.Tunn, J. Marschke, B. Wildt, A. Gauruder-Burmester // Neurourol. Urodyn. — 2007. — Vol.26, N 2. — P.262-266. 154. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse / K.B. Kluivers, J.R. Dijkstra, J.C. Hendriks [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2009. — Vol. 20, N 9. — P.1113-1118. 243 155. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapsed / H.Y. Chen, U.V. Chang [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2008. — Vol.103, N 1. — P.55-58. 156. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence / R.R. Dmochowski, P.K. Sand, N.R. Zinner [et al.] // Urology. — 2003. — Vol.62. — P.237–342. 157. Comparison of doxazosin with or without tolterodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an overactive bladder / J. Y. Lee [et al.] // BJU Int. — 2004. — Vol. 94, N 6. — P. 817–820. 158. Comparison of tension-free vaginal tape and transobturator tape procedure for the treatment of stress urinary incontinence / C.Y. Long, C.S. Hsu, M.P. Wu [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 2009. — Vol. 68, N 2. — P.137-144. 159. Comparison of the clinical and quality-of-life outcomes after the inside-out TVT-O procedure with or without concomitant transvaginal gynaecological surgery / Cho M. K. [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. — 2012. — Vol. 32, № 3. — P. 280–284. 160. Comparison of transobturator vaginal tape and retropubic tension-free vaginal tape: clinical outcome and sonographic results of a case-control study / A. Reich, K. Wiesner, F. Kohorst [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 199, N l. — P.76. 161. Complication of tension-free vaginal tape surgery: a multi-institutional review / R. Abouassaly, J.R. Steinberg, M. Lemieux, С. Marois // BJU Int. — 2004. — Vol. 94, N 1. — P.110-113. 162. Complications associated with transobturator sling procedures: analysis of 233 consecutive cases with a 27 months follow-up / I. Kaelin-Gambirasio, S. Jacob, M. Boulvain [et al.] // BMC Womens Health. —2009. — Vol. 9. — P.28. 163. Complications of mid-urethral slings for treatment of stress urinary incontinence / Pushkar D. Y. [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2011. — Vol. 113, N 1. — P. 54–57. 244 164. Conservative treatment of urge urinary incontinence in women: a systematic review of randomized clinical trials / Berghmans L. C. [et al.] // BJU Int. — 2000. — Vol. 85. — P. 254–63. 165. Controlled, double-blind, multicentre clinical trial to investigate long-term tolera-bility and efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability / Halaska M. [et al.] // World. J. Urol. — 2003. — Vol. 20, N 6. — P. 392–399. 166. Correlation between valsalva leak point pressure and maximal urethral closure pressure in women with stress urinary incontinence / P.C. Feldner, L.R. Bezerra, R.A. de Castro [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2004. — Vol.15, N 3. — P.194-197. 167. Correlation of maximum urethral closure pressure and Valsalva leak-point pressure in patients with genuine stress incontinence / A. Martan, J. Masata, K. Svabík [et al.] // Česka Gynekol. — 2004. — R.69, N 4. — S.267-272. 168. Correlation of urethral closure pressure, leak-point pressure and incontinence severity measures / C.W. Nager, J.A. Schulz, S.L. Stanton, A. Monga // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2001. — Vol.12, N 6. — P.395-400 169. Couillard, D. Detrusor instability / D.Couillard, G. Webster // Urol. Clin. North. Am. — 1995. — Vol 22, N3. — P.593-612. 170. Dalpiaz , О. Role of perineal ultrasound in the evaluation of urinary stress incontinence and pelvic organ prolapse: a systematic review / O. Dalpiaz, P.Curti // Neurourol. Urodyn. — 2006. — Vol. 10. — P.185-189. 171. Davila, G.W. Nonsurgical outpatients therapies for the management of female stress urinary incontinence: long-term effectiveness anddurability / G.W. Davila // Advances in urology. – 2011; 2011: 176498. Published online Jun 23, 2011. doi: 10.1155/2011/176498. URL: http://www.hindawi.com/journals/au/2011/176498/ (assased 01.12.2014). 172. De Groat, W.C. Synaptic transmission in pelvic ganglia / W.C. De Groat, A.M. Booth // The autonomic nervous system. Vol.3. Chapter 8: Nervous control of the urogenital system / ed. C.A.Maggi. — London, 1993. —P.291-347. 245 173. De Lancey, J.O. Structural support of the urethra as it relates to stress incontinence: the hammock hypothesis / J.O. De Lancey //Am.J.Obstet.Gynecol. – 1994. – Vol.170, N 11. – P.1713-1723. 174. Delorme, E. Transobturator urethral suspension: mini-invasive procedure in the treatment of stress urinary incontinence in women / E. Delorme // Prog. Urol. —2001. — Vol.11, N 6. — P.1306-1313. 175. Diabetes and urinary incontinence − prevalence data from Norway / M.H. Ebbesen, Y.S. Hannestad, K.Midthjell, S. Hunskaar // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2007. — Vol. 86, N 10. — P.1256-1262. 176. Dmochowski, R.R. Mixed incontinence: definitions, outcomes, and interventions / R.R. Dmochowski, D. Staskin // Curr. Opin. Urol. — 2005. — Vol.15. — P.374–379. 177. Does preoperative urodynamics change the management of prolapse? / S. Jha, P. Toozs-Hobson, M. Parsons, F. Gull // J. Obstet. Gynaecol. —2008. — Vol.28, N 3. — P.320-322. 178. Does tension-free vaginal tape (TVT) have a place in the treatment of sphincter incontinence? / F. Sergent, I. Popovic, L. Sentilhes [et al.] // J. Gynaecol. Obstet. Biol. Reprod. — 2004. — Vol.33, N 3. — P.210-220. 179. Duckett, J.R. TVT vs TOT: a case controlled study in patients with mixed urodynamic stress incontinence and detrusor overactivity / J.R.Duckett, M. Basu // Int. Urogynecol. J. — 2010. — Vol.21. — P.763–736. 180. Duloxetine compared with placebo for the treatment of women with mixed urinary incontinence / A.E. Bent, A.E.Gousse, S.L. Hendrix [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2008. — Vol.27. — P.212–221. 181. Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence / R. R. Dmochowski [et al.] // J. Urol. — 2003. — Vol. 170. — P. 1259–1263. 182. Duloxetine versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence / P.van Kerrebroeck [et al.] // BJOG. — 2004. — Vol. 111. — P. 249–257. 246 183. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence / P. A. Norton [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187. — P. 40–48. 184. Duloxetine vs placebo in the treatment of stress urinary incontinence: a fourcontinent randomized clinical trial / R. J. Millard [et al.] // BJU Int. — 2004. — Vol. 93. — P. 311–318. 185. Dumoulin, C. Pelvic floor muscle training versus no treatment, or inactive control treatments, for urinary incontinence in women / C.Dumoulin, J. HaySmith // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — Vol.20, N 1. — CD005654. 186. EAU guidelines on urinary incontinence / J.W. Thüroff, P.Abrams, K.E. Andersson [et al.] // Eur. Urol. — 2011. — Vol.59. — P.387–400. 187. Effective treatment for mixed urinary incontinence with a pubovaginal sling / E.C. Chou, A.J.Flisser, G. Panagopoulos, J.G. Blaivas // J. Urol. — 2003. — Vol.170, N 2, pt. 1. — P.494–497. 188. Effectiveness of midurethral slings in mixed urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis / P. Jain, K. Jirschele, S.M. Botros , P.M. Latthe // Int. Urogynecol. J. — 2011. — Vol.22, N 8. — P.923-932. 189. Effects of a full bladder and patient positioning on pelvic organ prolapse assessment / W.A. Silva, S. Kleeman, J. Segal [et al.] // Obstet. Gynecol. —2004. — Vol. 104, N 1. — P.37-41. 190. Effects of metabolic stress and ischaemia on the bladder, and the relationship with bladder overactivity / A. Brading, F. Pessina, L. Esposito [et al.] // Scand. J. Urol. Nephrol. —2004. — Vol.215, suppl. — P.84-92. 191. Efficacy analysis of trans-obturator tension-free vaginal tape (TVT-O) plusmodified Ingelman-Sundberg procedure versus TVT-O alone in the treatment of mixed urinary incontinence: a randomized study / C.M. Juang, K.J. Yu, P. Chou [et al.] // Eur. Urol. — 2007. — Vol.51, N 6. — P.1671–1678. 192. Efficacy analysis of transurethral trigone submucosal deafferentation procedure plus trans-obturator sling versus transobturator sling alone in the treatment of mixed urinary incontinence / Y.T. Kim, J.S. Park, K.T. Lim, H.S. Moon // Neurourol. Urodyn. — 2012. — Vol.31. — P.1062–1063. 247 193. Efficacy and postoperative complication of tension-free vaginal tape-Secur for female stress urinary incontinence / Chen Y. H. [et al.] // Chin. Med. J. — 2011. — Vol. 124, № 9. — P. 1296–1299. 194. Efficacy and safety of duloxetine in elderly women with stress urinary incontinence or stress-predominant mixed urinary incontinence / J.H.S. van Leeuwen, R.R. Lange, A.F. Jonasson [et al.] // Maturitas. — 2008. — Vol.60. — P.138–147. 195. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence / R.R. Dmochowski, G.W. Davila, N.R. Zinner [et al.] // J. Urol. — 2002. — Vol.168. — P.580–586. 196. Efficacy of estrogen supplementation in the treatment of urinary incontinence. The Continence Program for Women Research Group / J.Fantl A. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 88. — P. 745–749. 197. Efficacy of solifenacin in patients previously treated with tolterodine extended release 4 mg: results of a 12 week, multicenter, open-label, flexible-dose study / M. B. Chancellor [et al.] // Clin. Ther. — 2008. — Vol. 30, N 10. — P. 1766–1781. 198. Elbadawi, A. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. I. Methods of a prospective ultrastructural/urodynamic study, and an overview of the findings / A. Elbadawi, S.V.Yalla, N.M. Resnick // J. Urol. — 1993. — Vol.150. — P.16501656. 199. Enhorning, G. E. A concept of urinary incontinence / G. E.Enhorning // Urol. Jnt. —1976. — Vol. 31, N 1. — P. 3–5. 200. Epidemiological aspects of the female urinary incontinence / R.Chmel, M.Novackova, R. Vlk [et al.] // Cas. Lek. Česk. — 2005. — R.144, N 2. — S.9597. 201. Epidemiology and natural history of urinary incontinence / S.Hunskaar, E.P.Arnold, K.Burgio [et al.] // Incontinence: 2st International Consultation on Incontinence, July 1-3. — Monaco, 2002. — P. 167-201. 248 202. Fall, M. Functional electrical stimulation: physiological basis and clinical principles / M. Fall, S. Lindström // Int. Urogynecol. J. — 1994. — Vol.5. — P.296–304. 203. Fantl, J.A. Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta-analysis. Frist report of the Hormones andUrogenital Therapy Committee / J.A. Fantl, L.D. Cardozo, D.K. McClish // Obstet. gynaecol. – 1996. – Vol. 83, № 12. – Р.83–89. 204. Feedback or biofeedback to augment pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women / R. Herderschee, E.J.C. Hay-Smith, G.P. Herbison [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2011. — Vol. 6(7). — CD009252. 205. Female urinary incontinence and intravaginal electrical stimulation: an observational prospective study / G.Chêne, A.Mansoor, B. Jacquetin [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod .Biol. — 2013. — Vol.170, N 1. — P.275-280. 206. Ferreira, M. Evidência científica baseada nos programas de treino dos músculos / M. Ferreira, P. Santos // Acta. Med .Port. — 2011. — Vol. 24, N 2. — P. 309–318 207. Ferreira, M. Pelvic floor muscle training programmes: a systematic review / M. Ferreira, P. Santos // Act. med. port. – 2011. – Vol. 24, № 2. – P. 309–18. 208. FitzGerald, M.P. Urinary incontinence symptom scores and urodynamic diagnoses / M.P. FitzGerald, L.Brubaker // Neurourol. Urodyn. — 2002. — Vol.21, N l. — P.30-35. 209. Fitzpatrick, M. The effects of labour and delivery on the pelvic floor / M. Fitzpatrick, C. O'Herlihy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. —2001. — Vol.15, N 1. — P.63-79. 210. Fluid intake and risk of stress, urgency and mixed urinary incontinence / M.K. Townsend, Y.H. Jura, G.C. Curhan [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2011. — Vol.205. — P.73. 211. Foldspang, A. Adult female urinary incontinence and childhood bedwetting / A. Foldspang, S. Mommsen // J. Urol. — 1994. — Vol.l52, N l. —P.85-88. 249 212. Galloway, N. T. The complications of colposuspension / N. T.Galloway, N. Davies, T. P. Stephenson // Br. J. Urol. — 1987. — Vol 60, N 2. — P. 122–124. 213. Genetic analysis of MMP3, MMP9, and PAI-1 in Finnish patients with abdominal aortic or intracranial aneurysms / S.Yoon [et al.] // Biochem. Biophys. Research Communications – 1999. – Vol. 265, N 2. – P. 563-568. 214. Genetic influences are important for most but not all lower urinary tract symptoms: a population-based survey in a cohort of adult Swedish twins / A.L. Wennberg, D. Altman, C. Lundholm [et al.] // Eur. Urol. — 2011. — Vol. 59, N 6. — P.1032-1038. 215. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: systematic review / R.M. Ward, D.R.Velez Edwards, T. Edwards [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2014. — Vol. 211, N 4. — P.326-335. 216. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / M. Habdous, G. Siest, B. Herbeth [et al.] // Ann. Biol. Clin. — 2004. — Vol.62, N 1. — P.15-24. 217. Goepel, M. Therapy of mixed urinary incontinence / M. Goepel // Urologe A. — 2003. — Vol.42. — P.812–817. 218. Goode effects of behavioral and drug therapy on nocturia in older incontinent women / T.M. Johnson [et al.] //J. Am. Geriatrics Society. — 2005. — Vol.53, № 5. — P. 846 - 850. 219. Goode, P.S. Behavioral and drug therapy for urinary incontinence / P.S. Goode // Urology. — 2004. — Vol.63,N 1, suppl. — P.58–64 220. GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / W. Zheng [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. — 2002. — Vol. 74. – – P. 9–16. 221. Guidelines for training in urogynecology and reconstructive pelvic- surgery (URPS) / H.P. Drutz, P.A. Riss, M. Halaska [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2002. — Vol.13, N 6. — P.386-395. 222. Guidelines on Urinary Incontinence / M.G. Lucas [et al.] // European association of urology. – 2012. – Vol. 62, № 6. – Р.1118–1129. 250 223. Gynecology: urinary incontinence - mini-review and case reports / D. Scheiner, D. Perucchini, D. Fink, C. Betschart // Praxis (Bern 1994). — 2012. — Vol.101, N 9. — P.585-592. 224. Hashim, H. Pharmacological management of women with mixed urinary incontinence / H. Hashim, P. Abrams // Drugs. — 2006. — Vol.66, № 5. — P. 591-606. 225. Has the true prevalence of voiding difficulty in urogynecology patients been underestimated? / B.T. Haylen, S. Krishnan, S. Schulz, L. Verity [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2006. — Vol.19, N 5. — P.208-204. 226. Heit, M. Intraurethral ultrasonography: correlation of urethral anatomy with functional urodynamic parameters in stress incontinent women / M.Heit // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2000. — Vol. 1, N 4. — P. 204-211. 227. Hemorrhadic complications associated with tension-free vaginal tape procedure / F. Flock, A. Reich, R. Muche [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 104, N 5. — P.989-994. 228. Hermieu, J.F. Complications of the TVT technique / J.F. Hermieu // Prog. Urol. – 2003. — Vol. 13, N 3. — P.459-465 229. High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor / A.M. Thögersen, J.H. Jansson, K. Boman [et al.] // Circulation. —1998. — Vol.98, N 21. — P.2241-2247. 230. Holmgren, C. Frequency of de novo urgency in 463 women who had undergone the tension-free vaginal tape procedure (TVT) for genuine stress urinary incontinence - a long-term follow-up / C. Holmgren, S. Nilsson, L. Lanner // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2007. — Vol. 132, N l. — P.121-125. 231. Holtedahl, K. Prevalence, 1-year incidence and factors associated with urinary incontinence: a population based study of women 50-74 years of age in 251 primary care / K. Holtedahl, S.Hunskaar // Maturitas. — 1998. — Vol.28. — P.205. 232. Hundley, A.F. A comparison of perineometer to brink score for assessment of pelvic floor muscle strength / A.F. Hundley, J.M. Wu, A.G. Visco // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 192, N 5. — P.1583-1591. 233. Hunskaar, S. The market lifecycle of duloxetine for urinary incontinence in Norway / S. Hunskaar, L.K. Welle-Nilsen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2010. — Vol.89. — P.217–222. 234. Hunskaar, S. A systematic review of overweight and obesity as risk factors and targets for clinical intervention for urinary incontinence in women / S. Hunskaar // Neurourol. Urodyn. — 2009. — Vol.27. — P.749–757. 235. ICIQ symptom and quality of life instruments measure clinically relevant improvements in women with stress urinary incontinence / E. Nyström, M. Sjöström, H. Stenlund, E. Samuelsson // Neurourol. Urodyn. — 2014. — Aug 22. doi: 10.1002/nau.22657. [Epub ahead of print] URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/nau.22657/full (assesed 11.11.2014). 236. Identification of risk factors for voiding dysfunction following TVT placement / A. Salin, S. Conquy, C. Elie [et al.] // Eur. Urol. — 2007. — Vol.51. — P.782–787. 237. Incidence and resolution rates of different types of urinary incontinence in women: findings from a cohort study / R. Botlero, S. Davis, D. Urquhart [et al.] // J. Urol. — 2011. — Vol.185, N 4. — P.1331-1337. 238. Incontinence: 4th International Consultation on Incontinence / edn. P. Abrams [et al.]. — Paris: Health publications, 2009. – 1820 р. 239. Influence of variations across the MMP-1 and -3 genes on the serum levels of MMP-1 and -3 and disease activity in rheumatoid arthritis // Y. Chen [et al.] // Genes Immun. – 2012. – Vol. 13, N 1. – P. 29-37. 240. Intravaginal electrical stimulation: a randomized, double-blind study on the treatment of mixed urinary incontinence / J.L. Amaro, M.O. Gameiro, P.R. Kawano [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol.85. — P.619–622. 252 241. Is urinary incontinence a barrier to exercise in women? / I. Nygaard, T. Girts, N.H. Fultz [et al.] //Obstet. Gynecol. —2005. — Vol.106, N 2. — P.307314. 242. Isherwood, P.J. Comparative assessment of pelvic floor strength using a perineometer and digital examination / P.J. Isherwood, A. Rane // BJOG. — 2000. — Vol.107, N 8. — P.1007-1011. 243. Katsumi, H.K. Can we predict if overactive bladder symptoms will resolve after sling surgery in women with mixed urinary incontinence? / H.K. Katsumi, M.P.Rutman // Curr. Urol. Rep. — 2010. — Vol.11. — P.328–337. 244. Kaum, H.J. TVT on midurethral tape positioning and its influence on continence / Kaum H.J., Wolff F. // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2002. — Vol.13, N 2. — P.110-115. 245. Kegel, A.H. Stress incontinence and genital relaxation / A.H. Kegel // Ciba clinical symposia. – 1952. – Vol. 4, № 2. – Р.35–52. 246. Kelly, H.A. Complications of bladder neck suspension procedures / H.A.Kelly, P.E. Zimmern, G.E. Leach // Urol. Clin. N. Amer. — 1991. — Vol.18. — P.339 – 348. 247. Khullar, V. Mixed incontinence: current evidence and future perspectives / Khullar V., Cardozo L., Dmochowski R. // Neurourol. Urodyn. — 2010. — Vol.29. — P.618– 622. 248. Kim, H. The effects of multidimensional exercise treatment on communitydwelling elderly Japanese women with stress, urge, and mixed urinary incontinence: a randomized controlled trial / H. Kim, H. Yoshida, T.Suzuki // Int. J. Nurs. Stud. — 2011. — Vol.48. — P.1165–1172. 249. Kim, H. Risk factors associated with urinaryincontinence in communitydwelling elderly women / H. Kim, H. Yoshida, T.Suzuki // Nippon Ronen Igakkai zasshi. — 2008. — Vol.45, N 3. — P.315-322. 250. Kreder, K.J. Tolterodine is equally effective in patients with mixed incontinence and those with urge incontinence alone / K.J.Kreder, L.Brubaker, T.Mainprize // BJU Int. — 2003. — Vol.92. — P.418–421. 253 251. Kuh, D. Urinary incontinence in middle aged women: childhood enuresis and other lifetime risk factors in a British prospective cohort / D.Kuh, L.Cardozo, R. Hardy // J. Epidemiol. Community Health. — 1999. — Vol.53, N 8. — P.453-458. 252. Kulseng-Hanssen, S. Follow-up of TVT operations in 1,113 women with mixed urinary incontinence at 7 and 38 months / S. Kulseng-Hanssen, H.Husby, H.A. Schiotz // Int. Urogynecol. J. — 2008. — Vol.19. — P.391–396. 253. Kuo, H.C. Videourodynamic analysis of the relationship of Valsalva and cough leak point pressures in women with stress urinary incontinence / H.C.Kuo // Urology. — 2003. — Vol.61, N 3. — P.544-548. 254. Laparoscopic or Robotic Sacrocolpopexy with Tension-Free Sling to Prevent and Treat Symptomatic or Occult Stress Urinary Incontinence / L. B. Westermann, J. Kissling, N.Agarwala // UroToday Int J. — 2012. — Vol. 5, N 2. — ar. 07. 255. Laparoscopic versus open Burch colposuspension: a randomised controlled trial / M. P. Carey [et al.] // BJOG. — 2006. — Vol.113, N 9. — P.999–1006. 256. Latent MMP-9 is bound to TIMP-1 before secretion / M. Roderfeld [et al.] // BioChem. – 2007. – Vol. 388, N 11. – P. 1227-1234. 257. Long-term effectiveness of the Burch colposuspension in female urinary stress incontinence / B.C. Eriksen, B. Hagen, S.H. Eik-Nes [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1990. — Vol.69. — P.45–50. 258. Long-term results of Burch colposuspension / F. Demirci, O. Yucel, S. Eren [et al.] // Gynecol. Obstet. Investig. — 2001. — Vol.51. — P.243–247 259. Long-term results of Burch colposuspension / H. Akpinar, B.Cetinel, O.Demirkesen [et al.] // Int. J. Urol. — 2000. — Vol.7. — P.119–125. 260. Long-term results of tension-free vaginal tape for female urinary incontinence: follow up over 6 years / X. Deffieux, A.C. Donnadieu, R. Porcher [et al.] // Int. J. Urol. — 2007. — Vol.14. — P.521–526. 261. Long-term safety, tolerability and efficacy of flexible-dose fesoterodine in elderly patients with overactive bladder: open-label extension of the SOFIA trial / 254 A. Wagg, V. Khullar, M.C. Michel [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2014. — Vol.33. — P.106–114. 262. Lotze, P.M. A comparison of external transducers and microtransducers in urodynamic studies of female patients / P.M. Lotze. // Curr. Urol. Rep. — 2005. — Vol.6, N 5. — P. 326-334. 263. Lucero, H.A. Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function / H.A.Lucero, H.M. Kagan // Review. Cell. Mol. Life Sci. — 2006. — Vol. 63. — P.2304-2316. 264. Lukban, J. C.Transurethral radiofrequency collagen denaturation for treatment of female stress urinary incontinence: a review of the literature and clinical recommendations / J. C. Lukban // Int. Obstetrics and Gynecology. — 2012:384234. doi: 10.1155/2012/384234. Epub 2011 Oct 12. 265. Maaita, M. Sexual function after using tensionfree vaginal tape for for the surgical treatment of genuine stress incontinence / M. Maaita, J.Bhaumik, A.E. Davies // BJU Int. — 2002. — Vol. 90, N 6. — P.540-543. 266. Maggi, C.A. Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as cotransmitters released from peripheral endings of sensory nerves / C.A. Maggi // Progress in Neurobiology. — 1995. — Vol.45. — P.1. 267. Malak, M. The role of anti-incontinence surgery in management of occult urinary stress incontinence / M. Malak // Int. Urogynecol. J. — 2012. — Vol.23, № 7. — P. 823-825. 268. Managing the urethra at transvaginal pelvic organ prolapse repair: a urodynamic approach / K.N. Ballert, G.Y. Biggs, A. Isenalumhe [et al.] // J. Urol. — 2009. — Vol.181. — P.679-684. 269. Mansoor, A. Surgery of female urinary incontinence using trans-obturator tape (TOT): a prospective randomized comparative study with TVT / A.Mansoor, N. Vedrine, C. Continence Darcq // Annual Scientific Meeting of the International Society (ICS) 2003. http://www.ics.org/Abstracts/Publish/41/000088.pdf (assesed 23.11.2014). URL: 255 270. Mariappan, P. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) for stress urinary incontinence in adults / P. Mariappan [et al.] // Cochrane database of systemic reviews. – 2005. – N 3. — P.56. 271. Matrix Metalloproteinase 10 Promotion of Collagenolysis via Procollagenase Activation Implications for Cartilage Degradation in Arthritis / H.E. Barksby [et al.] // Arthritis and rheumatism. – 2006. – Vol. 54, N 10. – P. 3244-3253. 272. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women / H.Y. Chen, W.Y. Lin, Y.H. Chen [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2010. — Vol.14. — P. 222 –224. 273. Matrix metalloproteinases involvement in pathologic conditions / C. Amalinei [et al.] // Romanian J. Morphology Embriology. – 2010. – Vol. 51, N 2. – P. 215-228. 274. Matrix Metalloproteinases’s Association of Polymorphisms of MMP3 and MMP9 with Development of Genital Endometriosis / M. I. Yarmolinskaya, A. S. Molotkov, V. F. Bezhenar [et al.] // Russian Journal of Genetics. — 2014. — Vol. 50, No. 2. — P. 205–210. 275. McGuire, E.J. Mixed symptomatology / E.J. McGuire // BJU international. — 2000. — Vol.85, N 3, suppl. — P.47-52. 276. Medical correlates of urinary incontinence in the elderly / A.C. Diokno, B.M. Brock, A.R. Herzog [et al.]// Urology. — 1990. — Vol.36. — P.129. 277. Meltomaa, S. Concomitant vaginal surgery did not affect outcome of the tension-free vaginal tape operation during a prospective 3-year followup stidy / S.Meltomaa, T.Backman, M. Haarala // J. Urol. — 200. — Vol. 172, N l. — P.222-226. 278. Midline anterior repair alone vs anterior repair plus vaginal paravaginal repair: a comparison of anatomic and quality of life outcomes / A.N. Morse, K.K. O'dell, A.E. Howard, S.P. Baker [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2007. — Vol.18, N 3. — P.245-249. 256 279. Midurethral slings for women with urodynamic mixed incontinence: what to expect? / S. Athanasiou, T. Grigoriadis, G. Giannoulis [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2013. — Vol.24. — P.393–399. 280. Mixed incontinence and cystocele: postoperative urge symptoms are not predicted by preoperative urodynamics / C.E. Wolter, M.R. Kaufman, J.W. Duffy [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2011. — Vol.22. — P.321–325. 281. Mixed incontinence: comparing definitions in non-surgical patients / L. Brubaker, E.Lukacz, K. Burgio [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2011. — Vol.30. — P.47–51. 282. Mixed incontinence: comparing definitions in women having stress incontinence surgery / L. Brubaker, A. Stoddard, P. Zimmern [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2009. — Vol.28. — P.268–273. 283. Mixed incontinence: does preoperative urodynamic detrusor overactivity affect postoperative quality of life after pubovaginal sling? / J.T. Stoffel, J.J. Smith, S. Crivellaro, J.F. Bresette // Int. Braz. J. Urol. — 2008. — Vol.34, N6. — P.765–771. 284. Mixed urinary incontinence symptoms: urodynamic findings, incontinence severity, and treatment response / R.C. Bump, P.A. Norton, N.R. Zinner, I.Yalcin // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol.102. — P.76–83. 285. Mixed urinary incontinence: greater impact on quality of life / A. Frick, A. Huang, S. Van den Eeden [et al.] // J. Urol. — 2009. — Vol. 182, N 2. — P.596600. 286. Mixed urinary symptoms: what are the urodynamic findings? / G.A. Digesu, S. Salvatore, R. Fernando, V. Khullar // Neurourol. Urodyn. — 2008. — Vol.27. — P.372–375. 287. Mixed urinary incontinence: international urogynecological association research and development committee opinion / D. Kammerer-Doak, D.E. Rizk, O. Sorinola [et al.] // Int Urogynecol J. — 2014. — Vol. 25, N 10. — P.1303-1312. 288. MMP1 and MMP3 Polymorphisms in Promoter Regions and Cancer / M.L. Biondi [et al.] // Clin. Chem. – 2000. – Vol. 46, N 12. – P. 2023-2024. 257 289. Moehrer, B. Laparoscopic colposuspension: a systematic review / B. Moehrer, M. Carey, D. Wilson // BJOG. — 2003. — Vol. 23, N 3. — P. 277–283. 290. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms / D.W. Hein, M.A. Doll, A.J. Fretland [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevent. — 2000. — Vol. 9. — P. 29-42. 291. Moller, L.A. The prevalence and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in women 40-60 years of age / L.A. Moller, G. Lose, T. Jorgensen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2000. — Vol.79. — P.298. 292. Monga, A.K. A systematic review of clinical studies of electrical stimulation for treatment of lower urinary tract dysfunction / A.K. Monga, M.R. Tracey, J. Subbaroyan // Int. Urogynecol. J. — 2012. — Vol. 23. — P.993–1005. 293. Moore, K. N. Conservative management for urinary incontinence / K. N. Moore // Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Gynecol. — 2000. — Vol. 14. — P. 2 251–289. 294. Morkved, S. Is there any additional effect off adding biofeedback to pelvic floor muscle training? A single-blind randomized controlled trial / S. Morkved, K. Bo, T. Fjortoft // Obstet. gynecol. – 2002. – Vol. 100, № 4. – P. 730–739. 295. Murray, S. Overactive bladder and mixed incontinence / S. Murray, G.E. Lemack // Curr. Urol. Rep. — 2010. — Vol.11. — P.385–392. 296. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in ageing / K. J. Mansfield [et al.] // Br. J. Pharm. — 2005. — Vol. 144. — P. 1089–1099. 297. Myoblast and fibroblast therapy for post-prostatectomy urinary incontinence: 1-year followup of 63 patients / M.Mitterberger [et al.] // J. Urol. — 2008. — Vol. 179, N 1. — P. 226–231. 298. Nilsson, C.G. Eleven years prospective followup of the tension-free vaginal tape procedure for treatment of stress urinary incontinence / C.G. Nilsson, M. Rezapour, C. Falconer // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2008. — Vol.19, N 8. — P.1043-1047. 258 299. Nilsson, C.G. The tension-free vaginal tape procedure is successful in the majority of women with indications for surgical treatment of urinary stress incontinence / C.G. Nilsson, N. Kuuva // BJOG. — 2001. — Vol.108. — P.414419. 300. Nonsurgical transurethral collagen denaturation for stress urinary incontinence in women: 18-month results from a prospective long-term study / D.M. Elser [et al.] // Neurourology andurodynamics. – 2010. – Vol. 29, № 8. – Р.1424–1428. 301. Nonsurgical transurethral radiofrequency collagen denaturation: results at three years after treatment / D.M. Elser [et al.] // Advances in urology. – 2011;2011:872057. doi: 10.1155/2011/872057. Epub 2011 Dec 5. URL: http://www.hindawi.com/journals/au/2011/872057/ (assased 01.12.2014). 302. Normal preoperative urodynamic testing does not predict voiding dysfunction after Burch colposuspension versus pubovaginal sling / G.E. Lemack, S. Krauss, H. Litman [et al.] // J. Urol. — 2008. — Vol.180. — P.2076–2080. 303. Nurses' knowledge and practice about urinary incontinence in nursing home care / S. Saxer, R.A. de Bie, T. Dassen [et al.] // Nurse Educ. Today. — 2008. — Vol.28, N 8. — P.926-934. 304. Nygaard, I.E. Urinary incontinence in rural older women: prevalence, incidence and remission / I.E. Nygaard, J.H.Lemke // J. Am. Geriatr. Soc. — 1996. — Vol. 44, N 9. — P.1049-1054. 305. Obesity as a predictor of postpartum urinary symptoms / K.L. Rasmussen, S. Krue, L.E.Johansson [et al.] //Acta Obstetricia Gynecologica Scandinavica. — 1997. — Vol.76, N 4. — P.359-362. 306. Obesity is associated with increased prevalence and severity of pelvic floor disorders in women considering bariatric surgery / C. Chen, P. Gatmaitan, S.Koepp [et al.] //Surgery for Obesity and Related Diseases: official journal of the American Society for Bariatric Surgery. — 2008. — Vol. 5, N 4. — P.411- 415. 259 307. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women / J.D.Cody, M.L. Jacobs, K. Richardson [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — Vol.17, N 10. — CD001405. 308. Ohlsson, B.L. Effects of external and direct pudendal nerve maximal electrical stimulation in the treatment of the uninhibited overactive bladder / B.L. Ohlsson, M. Fall, S. Frankenberg-Sommar // Br. J. Urol. — 1989. — Vol.64. — P.374. 309. Outcome of colposuspension in patients with stress urinary incontinence and abnormal cystometry / M. Del Campo-Rodriguez, J.E. Batista-Miranda, C. Errando-Smet, P. Arano-Bertran // Arch. Esp. Urol. — 1999. — Vol.52, N 7. — P.810–814. 310. Overactive bladder syndrome among community-dwelling adults in Taiwan: prevalence, correlates, perception, andtreatment seeking / H.J. Yu, C.Y. Liu, K.L. Lee [et al.] // Urol. Int. — 2006. — Vol.77, N 4. — P.327-333. 311. Pajoncini, C. Uro-gynecologic protocol for studying urinary stress incontinence / C. Pajoncini, F. Guercini, M. Porena // Arch. Ital. Urol. Androl. — 1996. — Vol. 68, N 5, suppl. — P.225-228. 312. Patient reported outcome measures in women undergoing surgery for urinary incontinence and pelvic organ prolapse in Denmark, 2006-2011 / R. Guldberg , U.S. Kesmodel, J.K. Hansen [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2013. — Vol. 24, N 7. — P.1127-1134. 313. Patient satisfaction after midurethral sling surgery for stress urinary incontinence / C.Y. Wai, T.M. Curto, H.M; Zyczynski [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2013. — Vol.121, N 5. — P.1009-1016. 314. Patient satisfaction and changes in prolapse and urinary symptoms in women who were fitted successfully with a pessary for pelvic organ prolapse / J.L. Clemons, V.C. Aguilar, T.A. Tillinghast [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol.190, № 4. — P. 1025-1029. 260 315. Patients' experience with ambulatory urodynamics. A prospective study / S.J. Oh, H. Son, J.Y. Jeong [et al.] //Scand. J. Urol. Nephrol. — 2006. — Vol.40, N 5. — P.391-396. 316. Pelvic floor disorders: linking genetic risk factors to biochemical changes / L. Campeau, I. Gorbachinsky, G.H. Badlani, K.E. Andersson // BJU Int. —2011. — Vol.108, N 8. — P.1240-1247. 317. Pelvic floor muscle exercise for the treatment of female stress urinary incontinence: II. Validity of vaginal pressure measurements of pelvic floor muscle strength andthe necessity of supplementary methods for control of correct contraction / K. Bo [et al.] // Neurourol. urodyn. — 1990. — Vol. 9. — P. 479– 487. 318. Pelvic organ descent and symptoms of pelvic floor disorders / C.Ghetti, W.T.Gregory, S.R.Edwards [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.193, N 1. — P.C.53-57. 319. Peri-operative morbidity and early results of a randomized trial comparing TVT and TVT-O / M. Meschia, R. Bertozzi, P. Pifarotti [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2007. — Vol.18, N 11. — P.1257-1261. 320. Persistence of urgency and urge urinary incontinence in women with mixed urinary symptoms after midurethral slings: a multivariate analysis / J. Lee, P. Dwyer, A. Rosamilia [et al.] // BJOG. — 2011. — Vol.118. — P.798–805. 321. Persson, J. Obstetric risk factors for stress urinary incontinence: a populationbased study / J. Persson, P. Wolner-Hanssen, H. Rydhstroem // Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 96, N 3. — P.440-445. 322. Peschers, U.M. Differences between cough and Valsalva leak-point pressure in stress incontinent women / U.M. Peschers, K. Jundt, T. Dimpfl //Neurourol. Urodyn. — 2000. — Vol.19, N 6. — P.677-681. 323. Peschers, U.M. Ultrasound in urogynecology / U. Peschers, K. Jundt // Urologe A. — 2004. — Vol.43, N 11. — P.1357-1361. 261 324. Pessary test to predict postoperative urinary incontinence in women undergoing hysterectomy for prolapsed / C.C. Liang, Y.L. Chang, S.D. Chang [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol.104, N 4. — P.795–800. 325. Petri, E. What is the place of ultrasound in urogynecology? A written panel / E. Petri, H. Koelbl, G.Schaer // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 1999. — Vol.10, N 4. — P.262-273. 326. Petros, P.E. An integral theory incontinence. Experimental and clinical consideration / P.E. Petros, U. Ulmsten //Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 1990. – Vol.153, suppl. – P.7-31. 327. Petros, P.E. The female pelvic floor: function, dysfunction and management according to the integral theory / P.E. Petros. – Berlin: Springer, 2007. 328. Petros, P.E. The TFS mini-sling for uterine/vault prolapse repair: a three-year follow-up review / P.E.P. Petros, P.A. Richardson // Australian andNew Zealandjournal of obstetrics andgynaecology. – 2009. – Vol. 49, № 4. – Р.439– 440. 329. Predictive value of urodynamics on outcome after midurethral sling surgery for female stress urinary incontinence / R.M. Houwert, P.L. Venema, A.E. Aquarius [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol.200, N 6. — P.649. 330. Predictors of persistent detrusor overactivity after transvaginal sling procedures / T.L.Gamble, S.M.Botros, J.L. Beaumont [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol.199. — P.696. 331. Predictors of outcome in the behavioral treatment of urinary incontinence in women / K.L. Burgio, P.S.Goode, J.L. Locher [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol.102. — P.940–947. 332. Predictors of postoperative voiding dysfunction following transobsturator sling procedures in patients with stress urinary incontinence / S.T.Cho, H.C. Song, H.J. Song [et al.] // Int. Neurourol. J. — 2010. — Vol.14. — P.26–33. 333. Preoperative opening detrusor pressure is predictive of detrusor overactivity following TVT in patients with pre-operative mixed urinary incontinence / D.C. 262 Panayi, J. Duckett, G.A. Digesu [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2009. — Vol.28. — P.82-85. 334. Preoperative urodynamic evaluation may predict voiding dysfunction in women undergoing pubovaginal sling / E.A. Miller, C.L. Amundsen, K.L. Toh [et al.] // J. Urol. — 2003. — Vol.169. — P.2234. 335. Preoperative voiding detrusor pressures do not predict stress incontinence surgery outcomes / A.C. Kirby, C.W. Nager, H.J. Litman [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2011. — Vol.22. — P.657-663. 336. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States / W.F. Stewart, J.B. Van Rooyen, G.W. Cundiff [et al.] // World J. Urol. —2003. — Vol.20, N 6. — P.327-336. 337. Prevalence and correlates of urinary incontinence among older communitydwelling women / C.Bresee, E.D.Dubina, A.A. Khan [et al.] // Female Pelvic Med Reconstr Surg. — 2014. — Vol.20, N 6. — P.328-333. 338. Prevalence and Natural History of Female Incontinence / C. Hampel, D. Weinhold, N. Benken [et al.] // Eur. Urol. — 1997. — Vol.32, N2, suppl. — P. 312. 339. Prevalence and risk factors of overactive bladder syndrome in Fuzhou Chinese women / W.Zhang, Y. Song, X. He [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2006. — Vol.25, N 7. — P.717-721. 340. Prevalence and risk factors of urinary incontinence and its influence on thequality of life of Japanese women / R. Azuma, K. Murakami, M. Iwamoto [et al.] // Nurs. Health Sci. —2008. — Vol.10, N 2. — P.151-158. 341. Prevalence of urinary incontinence among institutionalized patients: a crosssectional epidemiologic study in a midsized city in northern Italy / G. Aggazzotti, F. Pesce, D. Grassi [et al.] // Urology. — 2000. — Vol. 56, N 2. — P.245-249. 342. Progression of coronary atherosclerosis is associated with a common genetic variant of the human stromelysin-1 promoter which results in reduced gene expression / S.Ye [et al.] // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271, N 22. – P. 1305513060. 263 343. Prospective analysis of complications of tension-free vaginal tape from The Netherlands Tension-free Vaginal Tape study / S.E. Schraffordt Koops, T.M. Bisseling, А.Р.Heintz [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.193. — P.45-52. 344. Prospective evaluation of an intravaginal electrical stimulation in the treatment of women with pure genuine stress urinary incontinence / G. Chêne, A. Mansoor, B. Jacquetin [et al.] // Gynecol. Obstet.Fertil. — 2012. — Vol.40, N 6. — P.350-355. 345. Pure stress leakage symptomatology: is it safe to discount detrusor instability? / M. James, S. Jackson, A. Shepherd [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1999. — Vol. 106, N 12. — P.1255-1258. 346. Randomized clinical trial of efficacy of selfmonitoring techniques to treat urinary incontinence in women / J.E. Kincade, M.C. Dougherty, J.R. Carlson [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2007. — Vol.26. — P.507–511. 347. Raz Does Valsalva leak point pressure predict outcome after the distal urethral polypropylene sling? Role of urodynamics in the sling era / L.V. Rodríguez, F. de Almeida, F. Dorey [et al.] // J. Urol. — 2004. — Vol.172, N 1. — P.210-214. 348. Relationship of Urethral Retro-Resistance Pressure to Urodinamics Measurements and Incontinence Severity / M. Slack, P. Culligan, M. Tracey [et al.] // Neur. Urodyn. — 2004. — Vol. 23, N 2. — P. 109. 349. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapsed / P.A. Moalli, S.H. Shand, H.M. Zyczynski [et al.] // Obstet. gynecol. — 2005. — Vol.106, N 5, pt. 1. — P. 953–963. 350. Results of urine cytology testing and: cystoscopy in women with irritative voiding symptoms / E.R. Sokol, S.R. Patel, V.W. Sung [et al.] //Am. J. Obstet.Gynecol. — 2005. — Vol.192, N 5. — P.1560-1565. 351. Retropubic compared with transobturator tape placement in treatment of urinary incontinence: a randomized controlled trial / E. Laurikainen, A. Valpas, A. Kivela [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol.109, N 1. — P.4-11. 264 352. Retrospective study on tension-free vaginal tape obturator (TVT-O) / Rajendra M. [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2012. — Vol. 23, N 3. — P. 327–334. 353. Ridge, R.M. The effect of selective, chronic stimulation on motor unit size in developing rat muscle / R.M. Ridge, W.J. Betz // J. Neurosci. — 1984. — Vol.4. — P.2614–2620. 354. Risk factors associated with urge incontinence after continence surgery / K. Kenton, H. Richter, H. Litman [et al.] // J. Urol. — 2009. — Vol.182. — P.2805. 355. Risk factors associated with voiding dysfunction after anti-incontinence surgery / S.M. Chung, Y.J. Moon, M.J. [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2010. — Vol.21. — P.1505–1509. 356. Risk factors for stress, urge or mixed urinary incontinence in Italy / F. Parazzini, F. Chiaffarino, M.Lavezzari [et al.] //Br. J. Obst. Gynaecol. — 2003. — Vol. 110, N 10. — P.927-933. 357. Role of urethrocystoscopy in the evaluation' of refractory idiopathic detrusor instability / A. Groutz, A.Samandarov, R.Gold [et al.] // Urology. — 2001. — Vol.58, N 4. — P. C.544-546. 358. Safety and Tolerability of Tolterodine for the Treatment of Overactive Bladder in Men With Bladder Outlet Obstruction / P.Abrams [et al.] // J. Urol. — 2006. — Vol. 175. — P. 999–1004. 359. Sand, P.K. Incontinence history as a predictor of detrusor instability / P.K. Sand, R.C.Hill, D.R. Ostergar // Obstet. Gynaecol. — 1988. — Vol.71. — P.257. 360. Seventeen years’ follow-up of the tension-free vaginal tape procedure for female stress urinary incontinence / C.G. Nilsson, K. Palva, R. Aarnio [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2013. — Vol.24, N 8. — P.1265-1269. 361. Sexual function after tension-free vaginal tape (TVT) for stress incontinence: results of a mailed questionnaire / H.W. Elzevier, P.L. Venema, A. Lycklama, A.A. Nijeholt // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. – 2004. — Vol. 15, N 5. — P.313-318. 265 362. Short-term electrical stimulation: home treatment for urinary incontinence / S. Plevnik, J.Janez, P.Vrtachnik [et al.] // World J. Urol. — 1986. — Vol.4. — P.24. 363. Sinha, D. Outcome measures after TVT for mixed urinary incontinence / D. Sinha, A.Blackwell, P.A. Moran // Int. Urogynecol. J. — 2008. — Vol.19. — P.927–931. 364. Sling removal after the Vesica sling and tension-free vaginal tape (TVT) procedures / K. Kato, T. Hirata, K. Suzuki [et al.] // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 2004. — Vol. 95, N 1. — P.17-24. 365. Solifenacin in the treatment of urgency and other symptoms of overactive bladder: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, rising-dose trial / L. Cardozo [et al.] // BJU Int. — 2008. — Vol. 102. — P. 1120–1127. 366. Solifenacin: as effective in mixed urinary incontinence as in urge urinary incontinence / C. Kelleher, L. Cardozo, K. Kobashi, V. Lucente // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2006. — Vol.17. — P.382–388. 367. Staskin, D.R. Short- and long-term efficacy of solifenacin treatment in patients with symptoms of mixed urinary incontinence / D.R. Staskin, A.E. // BJU Int. — 2006. — Vol.97. — P.1256–1261. 368. Stress urinary incontinence andobesity / S. Bart, C. Ciangura, F.Thibault [et al.] // Prog. Urol. — 2008. — Vol.18, N 8. — P.493-498. 369. Stromelysin promoter 5A/6A polymorphism is associated with acute myocardial infarction / M. Terashima [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol. 99, N 21. – P. 2717-2719. 370. Stromelysin-1 promoter 5A/6A polymorphism is an independent genetic prognostic risk factor and interacts with smoking cessation after index premature myocardial infarction / P.Y. Liu, Y.H. Li, W.C.Tsai [et al.] // J. Thrombosis and Haemostasis. — 2005. — Vol.3, N 9. — P.1998–2005. 371. Study on reductive surgery for pelvic organ prolapse concomitant with antiincontinence sling for treatment of occult stress urinary incontinence / X. 266 Zhang, Y. Lu, W. Shen [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2014. — Vol. 49, N 6. — P.432-436. 372. Suburethral tape treatment of female urinary incontinence - morbidity assessment of the trans-obturator route and a new tape (I-STOP1): a multi-centre experiment involving 604 cases / J.S. Krauth, H. Rasoamiaramanana, H. Barletta, [et al.] // Eur. Urol. — 2005. — Vol.47. — P.102-106. 373. Suprapubically assisted operative cystoscopy in the management of intravesical TVT synthetic mesh segments / P. Rosenblatt, S. Pulliam, R. Edwards, S.H.Boyles // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2005. — Vol. 16, N 6. — P.509-511. 374. Sykes, T.C. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease / T.C. Sykes, C. Fegan, D.Mosquera // Mol. Pathol. — 2000. — Vol.53, N 6. — P.300306. 375. Symptom bother and health-related quality of life outcomes following solifenacin treatment for overactive bladder: the VESIcare Open-Label Trial (VOLT) // A. D. Garely [et al.] // Clin. Ther. — 2006. — Vol. 28, N 11. — P. 1935–1946. 376. Systematic review and metaanalysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women / Cartwright R., Kirby A.C., Tikkinen K.A. [et al.] // Am. J.Obstet.Gynecol. 2014 Aug 8. pii: S0002-9378(14)00817-5. doi: 10.1016/j.ajog.2014.08.005. [Epub ahead of print] URL: http://www.ajog.org/article/S0002-9378(14)00817-5/fulltext (assesed 23.11.2014). 377. Systematic review andeconomic modelling of the effectiveness andcosteffectiveness of non-surgical treatments for women with stress urinary incontinence / M. Imamura [et al.] // Health technol. assess. –2010. – Vol. 14, № 40. – Р. 1–18. 378. Tension free vaginal tape (TVT) in the treatment of urinary stress incontinence: 3 years experience involving 256 operations / P. Debodinance [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 105. — P. 49–58. 267 379. Tension-free vaginal tape procedure for urinary incontinence with low Valsalva leak point pressure / J.S. Paick, J.H. Ku, J.W. Shin [et al.] // J. Urol. — 2004. — Vol.172, N 4, pt.1. — P.1370-1373. 380. Tension-free vaginal tape, suprapubic arc sling, and transobturator tape in the treatment of mixed urinary incontinence in women / J.S. Paick, S.J. Oh, S.W. Kim, J.H. Ku // Int. Urogynecol. J. — 2008. — Vol.19. — P.123–129. 381. The 7-year outcome of the tension-free vaginal tape procedure for treating female stress urinary incontinence / P.H. Song, Y.D. Kim, H.D. Kim [et al.] // BJU Int. — 2009. — Vol. 104, N 8. — P.1113-1117. 382. The ability of history and a negative cough stress test to detect occult stress incontinence in patients undergoing surgical repair of advanced pelvic organ prolapse / S. Kleeman, B. Vassallo,- J. Segal, M. Hungler [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2006. — Vol.17, N 1. — P.27-29. 383. The Burch colposuspension for women with and without detrusor overactivity / M. Colombo, G. Zanetta, D.Vitobello, R. Milani // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1996. — Vol.103. — P.255–260. 384. The current and future burden and cost of overactive bladder in five European countries / P. Reeves, D. Irwin, С. Kelleher [et al.] // Eur. Urol. — 2006. — Vol. 50, N 5. — P. 1050-1057. 385. The development of pelvic organ prolapse following isolated Burch retropubic urethropexy / C. H. Kwon [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. — 2003. — Vol. 14, N. 5. — P. 321–325. 386. The effect of pelvic organ prolapse severity on improvement in overactive bladder symptoms after pelvic reconstructive surgery / J.M. Miranne, V. Lopes, C.L. Carberry, V.W. Sung // Int. Urogynecol. J. — 201. — Vol. 24, N 8. — P.1303-1308. 387. The effect of tension-free vaginal tape procedure on sexual function in women with stress urinary incontinence / E. Yeni, D. Unal, A. Verit [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic .Floor Dysfunct. — 2003. — Vol.14, N 6. — P.390-394. 268 388. The epidemiological study of women with urinary incontinence and risk factors for stress urinary incontinence in China / L. Zhu, J. Lang, C.Liu [et al.] // Menopause. — 2009. — Vol. 16, N 4. — P.831-836. 389. The epidemiology of urinary incontinence in older women: incidence, progression, and remission / K.L. Lifford, M.K. Townsend, G.C. Curhan [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. — 2008. — Vol.56. — P.1191–1198. 390. The impact of multichannel urodynamics upon treatment recommendations for female urinary incontinence / R.M. Ward, B.S. Hampton, J.D. Blume [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2008. — Vol. 19, N 9. — P.12351241. 391. The impact of overactive bladder, incontinence and other lower urinary tract symptoms on quality of life, work productivity, sexuality and emotional well-being in men and women: results from the EPIC study / K.S. Coyne, C.C. Sexton, D.E. Irwin [et al.] // BJU Int. — 2008. — Vol.101, N 11. — P.1388-1395. 392. The impact on health-related quality of life of stress, urge and mixed urinary incontinence / K.S.Coyne, Z. Zhou, C.Thompson, E. Versi // BJU Int. — 2003. — Vol.92. — P.731–735. 393. The incidence of ureteral obstruction and the value of intraoperative cystoscopy during vaginal surgery for pelvic organ prolapsed / A.M.GustiloAshby, J.E.Jelovsek, M.D.Barber [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol.194, N 5. — P.1478-1485. 394. The influence of age, parity, oral contraception, hysterectomy and menopause on the prevalence of urinaryincontinence in women / I.Milsom, P.Ekelund, U. Molander [et al.] // J. Urol. — 1993. — Vol.149. — P.1459. 395. The International Consultation on Incontinence Modular Questionnaire / P. Abrams, K. Avery, N. Gardener [et al.] // J. Urol. — 2006. — Vol.175. — P.1063–1066. 396. The prevalence and risk factors of overactive bladder symptoms and its relation to pelvic organ prolapse symptoms in a general female population / T.A. 269 De Boer, M.C. Slieker-ten Hove, C.W. Burger [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2011. — Vol.22, N 5. — P.569-575. 397. The prevalence of urinary incontinence in women in four European countries / S. Hunskaar, G. Lose, D. Sykes, S. Voss // BJU Int. — 2004. —Vol.93, N 3. — P.324-330. 398. The relationship between BMI and urinary incontinence subgroups: results from EpiLUTS / V. Khullar, C.C. Sexton, C.L. Thompson [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2014. — Vol.33, N 4. — P. 392-399. 399. The role of preoperative urodynamic testing in stress-continent women undergoing sacrocolpopexy: the Colpopexy and Urinary Reduction Efforts (CARE) randomized surgical trial / A.G. Visco, L. Brubaker, I. Nygaard [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2008. — Vol. 19. — P.607-614. 400. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction / R.C. Bump [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 175, № 1. — P. 10-17. 401. The standartisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the Standartization subcommite of ICS / P. Abrams, L. Cardozo, M. Fall [et al.] // Neurourology and Urodynamics. — 2002. — Vol. 21. — Р.167–178. 402. The value of preoperative urodynamics according to gynecologists and urologists with special interest in stress urinary incontinence / S.A. van Leijsen, K.B.Kluivers, B.W. Mol [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2012. — Vol.23. — P.423–428. 403. Theofrastous, J.P. The utility of urodynamic testing / J.P. Theofrastous, J. Whiteside, M.F. Paraiso // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. —2003. — Vol.10, N 4. — P.548-552. 404. Trans-ObturatorTape (T.O.T.) for female stress urinary incontinence: preliminary results of prospective multicenter register / P.Costa, P.Ballanger, P. Grise [et al.] // Annual Scientific Meeting of the International Continence Society (ICS) 2003 URL: http://www.ics.org/Abstracts/Publish/41/000379.pdf (assesed 23.11.2014) 270 405. Transvaginal sonography in the morphological and functional assessment of segmental dilation of the distal ureter / J.M. Yang, S.H. Yang, H.C. Hsu, W.C. Huang // Ultrasound. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 27, N 4. — P.449-451. 406. Treatment of urge predominant mixed urinary incontinence with tolterodine extended release: a randomized, placebo-controlled trial / V. Khullar, S. Hill, K.U. Laval [et al.] // Urology. — 2004. — Vol.64. — P.269–274. 407. Treatment of urinary stress incontinence using suburethral implantation of tension-free vaginal tape (TVT). 4 years experience / J.L. Gutierrez Banos, B. Martin Garcia, Portillo J.A. Martin [et al.] // Arch. Esp. Urorol. — 2003. — Vol. 56, N 8. — P.885-892. 408. Trospium and cognition in patients with late onset Alzheimer disease / A. T. Isik [et al.] // J. Nutr. Health. Aging. — 2009. — Vol. 13, N 8. — P. 672–676. 409. Trospium chloride has no effect on memory testing and is assay undetectable in the central nervous system of older patients with overactive bladder / D.Staskin [et al.] // Int. J. Clin. Pract. — 2010. — Vol. 64, N 9. — P. 1294–300. 410. Twelve months effect on voiding function of retropubic compared with outside-in and inside-out transobturator midurethral slings / Scheiner D. A. [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2012. — Vol. 23, N 2. — P. 197–206. 411. Two-year follow-up of an open-label multicenter study of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) for female stress and stress-predominant mixed incontinence / P. Toozs-Hobson, W. Al-Singary, M. Fynes [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2012. — Vol.23. — P. 1373–1378. 412. Tyagi, R. Mixed incontinence: the misclassification of patients and limitations of clinical trials / R. Tyagi, D.R. Staskin // Curr. Urol. Rep. — 2005. — Vol. 6, N 6. — P.424-428. 413. Type 2 diabetes mellitus and risk of stress, urge and mixed urinary incontinence / K.Danforth, M. Townsend, G.Curhan [et al.] // J. Urol. — 2009. — 181, N l. — P.193-197. 271 414. Ulmsten, U. An ambulatory surgical procedure under local anaestesia for treatmentof female urinary incontinence / U. Ulmsten, L.Henriksson, P.Johnson // Int. Urogynecol. J. — 1996. — Vol. 7. — P.81–86. 415. Ulmsten, U. An introduction to tension free vaginal tape surgical procedure for treatment of female urinary incontinence / U. Ulmsten // Int. Urogynecol. J. — 2001. — Vol. 12. — P.3-5. 416. Ulmsten, U. On urogenital ageing / U. Ulmsten // Maturitas. — 1995. — Vol. 21. — P. 163–169. 417. Ultrasound and urodynamic comparison between caudocranial and craniocaudal tension-free vaginal tape for stress urinary incontinence / T.S. Lo, S.G. Horng, C.C. Liang [et al.] // Urology. — 2005. — Vol. 66, N 4. — P.754-758. 418. Ultrasound for the diagnosis of female; urinary incontinence / M.A. Jimenez Cidre, L. Lopez-Fandb Lavalle, C. Quicios Dorado [et al.] // Arch. Esp. Urol. — 2006. — Vol.59, N 4. — P.431-439. 419. Updated recommendations on ultrasonography in urogynecology / R. Tunn, G. Schaer, U. Peschers [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2005. — Vol.16, N 3. — P.236-241. 420. Urethral erosion of a tension-free vaginal tape / В.J. Vassallo, S. D. Kleeman, J. Segal, M M.Karram // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 101, N 5, pt. 2. — P.1055-1058. 421. Urethral erosion of a tension-free vaginal tape presenting as recerrent stress urinaryincontinence / C.Y. Way, S.D. Atnip, K.N. Williams, J.I.Schaffer // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. – 2004. — Vol. 15, N 5. — P.353-355. 422. Urethral retro-resistance pressure: a new clinical measure of urethral function / M. Slack, M. Tracey, K. Hunsicker [et al.] // Neurourol.Urodyn. —2004. — Vol.23, N 7. — P.656-661. 423. Urinary incontinence after surgery for pelvic organ prolapse / E.J.M.Lensen, M.I. Withagen, K.B. Kluivers [et al.] // Vol.32, N 5. — P.455-459. Neurourol. Urodynam. — 2013. — 272 424. Urinary incontinence and its relationship to mental health and health-related quality of life in men and women in Sweden, the United Kingdom, and the United States / K.S. Coyne, M. Kvasz, A.M. Ireland [et al.] // Eur. Urol. — 2012. — Vol.61, N 1. — P.88-95. 425. Urinary incontinence during pregnancy in a racially mixed sample: characteristics and predisposing factors / K.L. Burgio, J.L. Locher, H. Zyczynski [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 1996. — Vol.7. — P.69. 426. Urinary incontinence in elderly women: The health, aging and body composition study / J.S. Brown, R.A. Jackson, A.M. Kanaya [et al.] // 2-nd International Consultation on Incontinence: abstract. —Paris, 2001. — abstr. 24. 427. Urinary incontinence in Northern Ireland: a prevalence study / L.M. Dolan, K. Casson, P. McDonald [et al.] // BJU Int. — 1998. — Vol.83. — P.760. 428. Urinary incontinence in pregnancy and prevention of perineal complications of labor / M. Di Stefano , D. Caserta , R. Marci, M. Moscarini // Minerva Ginecol. — 2000. — Vol.52, N 7-8. — P.307-311. 429. Urinary incontinence in French women: prevalence, risk factors, and impact on quality of life / A. Lasserre, C. Pelat, V. Guéroult [et al.] // Eur. Urol. — 2009. — Vol. 56, N 1. — P.177-183. 430. Urinary retention after tension-free vaginal tape procedure: incidence and treatment / C. Klutke, S. Siegel, B. Carlin [et al.] // Urology. — 2001. — Vol. 58, N 5. — P.697-701. 431. Urodynamic alterations after pelvic floor exercises for treatment of stress urinary incontinence in women / A.L. Moreno, CM. Benitez, R.A. Castro, MJ.Girao [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol.31, N 3. — P.194196. 432. Urodynamic evaluation before surgery for female stress incontinence: In how many patients could it be considered unnecessary? / A.E. Finazzi, J. Frey, L.Topazio [et al.] // Annual Scientific Meeting of the International Continence Society (ICS) 2013. URL:http://www.ics.org/Abstracts/Publish/180/000159.pdf (assesed 02.05.2014). 273 433. Urodynamic prolapse reduction alters urethral pressure but not filling or pressure flow parameters / E.R. Mueller, K. Kenton, S. Mahajan [et al.] // J. Urol. — 2007. — Vol. 177. — P.600-603. 434. Urodynamics, the supine empty bladder stress test, and incontinence severity / C.W. Nager, S.R. Kraus, K. Kenton [et al.] // Neurourol. Urodyn. —2010. — Vol. 29, N 7. — P.1306-1311. 435. Vaginal estrogen therapy and overactive bladder symptoms in postmenopausal patients after a tensionfree vaginal tape procedure: a randomized clinical trial / M.A. Zullo, F. Plotti, M.Calcagno [et al.] // Menopause. — 2005. — Vol. 12. — P.421-427. 436. Vaginal paravaginal repair with an AlloDerm graft /J.L Demons., D.L.Myers, V.C.Aguilar, L.A.Arya //Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol.189, N 6. — P.1612-1618. 437. Validation of a two-itemquantitative questionnaire for the triage of women with urinary incontinence / A.E. Bent, A.E. Gousse, S.L. Hendrix [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.106, N 4. — P.767–773. 438. Validation of the "International Consultation on Incontinence Questionnaire - Short Form" (ICIQ-SF) for Portuguese / J.T. Tamanini, M. Dambros, C.A. D'Ancona [et al.] // Rev. Saude Publica. — 2004. — Vol. 38, N 3. — P.438-444. 439. Value of urodynamics before stress urinary incontinence surgery: a randomized controlled trial / S.A.van Leijsen, K.B. Kluivers, B.W.Mol [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2013. — Vol.121, N 5. — P.999-1008. 440. Vella, M. Duloxetine 1 year on: the longterm outcome of a cohort of women prescribed duloxetine / M. Vella, J. Duckett, M.Basu // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2008. — Vol.19. — P.961–964. 441. Vesicourethral dysfunction in multiple sclerosis. Initial assessment based on lower urinary tract symptoms and their pathophysiology / P. Di Benedetto, C. Delneri, E.Biasutti [et al.] //Neurological sciences. — 2008. — Vol.29, 4 suppl. — P.348-351. 274 442. Viktrup, L. The risk of stress incontinence 5 years after first delivery / L. Viktrup, G. Lose // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol.185, N 1. — P.82-87. 443. Vishwajit, S. The biochemistry of wound healing in the pelvic floor: what have we learned? / S.Vishwajit, C.Fuelhase, G.Badlani // Current Bladder Dysfunction Reports. — 2009. — Vol.4. — P. 13-19. 444. Visse, R. Matrix мetalloproteinases and тissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R.Visse, H.Nagase // Circulation Research. — 2003. — Vol. 92. — P.827-839. 445. Voiding function after tension free vaginal tape: a longitudinal study / H.P. Dietz, G. Ellis, P.D. Wilson, P. Herbison // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 2004. — Vol. 44, N 2. — P.152-155. 446. Walter, A.J. Further characterization of the supine empty stress test for predicting low valsalva leak point pressures / A.J. Walter, J.A. Thornton, A.C. Steele // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2004. — Vol. 15, N 5. — P.298-301. 447. Weak VLPP and MUCP correlation and their relationship with objective and subjective measures of severity of urinary incontinence / A. Martan, J. Masata, E. Petri [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2007. — Vol.18, N 3. — P.267-271. 448. Weight loss to treat urinary incontinence in overweight and obese women / L.L. Subak, R. Wing, D.S. West [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol.360. — P.481–490. 449. Which type of mid-urethral sling procedure should be chosen for treatment of stress urinary incontinence with intrinsic sphincter deficiency? Tension-free vaginal tape or transobturator tape / K. Gungorduk, I. Celebi, C. Ark [et al.] // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol.21, N 4. — P.342-347. 450. Which women develop urgency or urgency urinary incontinence following midurethral slings? / J. Lee, P. Dwyer, A. Rosamilia [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2013. — Vol. 24. — P.47–54. 275 451. Winters, J. C. Collagen injection therapy in elderly women: longterm results and patient satisfaction / J. C.Winters, A. Chiverton, H. M. Scarpero // Urology. — 2000. — Vol. 55, N 6. — P. 856–861. 452. Yalcin, O.T. A new ultrasonographic method for evaluation of the results of anti-incontinence operations / O.T. Yalcin, H. Hassa, M. Tanir //Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2002. — Vol. 81, N 2. — P.151-156. 453. Yamaguchi, O. Beta3-adrenoreceptors in human detrusor mascle / O.Yamaguchi // Urology. — 2002. —Vol. 59, suppl. 1. — P. 25–29. 454. Yamauchi, M. Aging and crosslinking of skin collagen / M. Yamauchi, D.Woodley, G. Mechanic // Biochem. Biophis. Res. Commun. — 1988. — Vol. 152. — P. 898–903. 455. Yang, J.M. Transvaginal sonography in the diagnosis, management and follow-up of complex paraurethral abnormalities / J.M. Yang, W.C. Huang, S.H. Yang // Ultrasound. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 25, N 3. — P.302-306. 456. Yang, J.M. Dynamic morphological changes in the anterior vaginal wall before and after laparoscopic Burch colposuspension in primary urodynamic stress incontinence. / J.M. Yang, S.H. Yang, W.C. Huang //Ultrasound. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.25, N 3. — P.289-295. 457. Yang, J.M. Sonographic findings in a case of voiding dysfunction secondary to the tension-free vaginal tape (TVT) procedure /J.M. Yang, W.C. Huang // Ultrasound. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 23, N 3. — P.302-304. 458. Yazdany, T. Association of Depression and Anxiety in Underserved Women With and Without Urinary Incontinence / T. Yazdany, N. Bhatia, A Reina // Female Pelvic. Med. Reconstr. Surg. — 2014. — Vol.20, N 6. — P.349-353.
