Диссертация - Semey State Medical University
advertisement
Государственный медицинский университет города Семей УДК: 616.12-008.331.1-08 На правах рукописи ЖАНАТБЕКОВА АСЕЛЬ КЕРИМБЕКОВНА Молекулярно-генетические и клинико-функциональные особенности резистентной артериальной гипертонии и вопросы медикаментозной коррекции 6D110100 – Медицина Диссертация на соискание ученой степени доктора философии (PhD) Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Каражанова Л.К. Научный консультант MD, PhD, ассоциированный профессор С. Филипова Республика Казахстан Семей, 2014 СОДЕРЖАНИЕ НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ……………………………………………… ОПРЕДЕЛЕНИЯ…………………………………………………………….. ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ…………………………………….. ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………... 1 РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ ПРОБЛЕМА XXI ВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)…………………………………………….. 1.1 Понятие о резистентной артериальной гипертонии………………... 1.2 Нейрогуморальные аспекты патогенеза резистентной артериальной гипертонии (состояние РААС)…………………...………….. 1.3 Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии…..….. 1.4 Взаимосвязь резистентной артериальной гипертонии с метаболическим синдромом…………………………………………………. 1.5 Гипергомоцистеинемия и артериальная гипертония……………….. 1.6 Риск сердечно-сосудистых осложнений и поражение органов – мишений при резистентной артериальной гипертонии……………………. 1.7 Молекулярно-генетические аспекты резистентной артериальной гипертонии…………………………………………………………………….. 1.8 Гемодинамические изменения у больных резистентной артериальной гипертонией………………………………………………….... 1.9 Принципы медикаментозной терапии резистентной артериальной гипертонии…………………………………………………………………….. 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………… 2.1 Комплексная характеристика материала и дизайна исследования….......................................................................................... 2.2 Методы исследования………………………………….......................... 2.2.1 Методы исследования нейро-гуморального статуса больных резистентной артериальной гипертонии……………………………………. 2.2.2 Методы исследования молекулярно-генетических маркеров резистентной артериальной гипертонии……………………………………. 2.2.3 Методы исследования внутрисердечной гемодинамики при резистентной артериальной гипертонии……………………………………. 2.2.4 Методика исследования суточного профиля артериального давления при резистентной артериальной гипертонии……………………. 2.2.5 Методы исследования эндотелиальной дисфункции при резистентной артериальной гипертонии……………………………………. 2.2.6 Методы оценки метаболического синдрома при резистентной артериальной гипертонии……………………………………………………. 2.2.7 Методы статистического анализа…………………………………….. 3 КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ……………………………………. 3.1 Роль нейро-гуморальных факторов в механизмах прогрессирования резистентной артериальной гипертонии ………………………………… 2 4 5 7 9 13 13 15 17 18 19 19 20 21 23 27 27 30 30 30 31 32 33 34 35 36 36 3.2 Суточный профиль АД у больных с резистентной артериальной гипертонией………………………………………………………………….. 36 3.2.1 Особенности суточного профиля АД у больных с резистентной артериальной гипертонией с метаболическим синдромом………………. 39 3.2.2 Дисфункция эндотелия в развитии резистентной артериальной гипертонии……………………………………………………………………... 40 3.3 Внутрисердечная гемодинамика у больных с резистентной артериальной гипертонией…………………………………………………… 42 3.3.1 Особенности внутрисердечной гемодинамики у больных с резистентной артериальной гипертонией с метаболическим синдромом……………………………………………………………………... 43 3.4 Корреляционные взаимосвязи нейрогуморального статуса с гемодинамическими показателями у больных резистентной артериальной гипертонией……………………………………………………………………. 44 4 ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ С РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ………………. 45 5 РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА С786Т ГЕНА NOS3 И ПОЛИМОРФИЗМА LYS198ASN ГЕНА END-1 В РАЗВИТИИ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ……………….. 48 6 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОГРАММЫ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ТРЕХКОМПОНЕНТНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ……………………………………… 52 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………. 63 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ……………………... 72 ПРИЛОЖЕНИЯ 80 3 НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ В настоящей диссертации использованы ссылки на следующие стандарты: ГОСТ 2.105-95 Межгосударственный стандарт. Единая система конструкторской документации. Общие требования к текстовым документам. ГОСТ 7.1-2003 Наименование на русском языке: «Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Библиографическое описание документа. Общие требования и правила составления». Наименование на английском языке: «System of standards on information, librarianship and publishing. Bibliographic record. Bibliographic description. General requirements and rules». ГОСТ 7.32-2001 Отчет о научно-исследовательской работе (Структура и правила оформления). ГОСТ Р 7.0.5-2008 Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Библиографическая ссылка. Общие требования и правила составления Наименование на английском языке: «System of standards on information, librarianship and publishing. Bibliographic reference. General requirements and rules of making» 4 ОПРЕДЕЛЕНИЯ В настоящей диссертации применяют соответствующими определениями: следующие термины с Алгоритм— набор инструкций, описывающих порядок действий исполнителя для достижения результата решения задачи за конечное число действий. Аллель - одна из двух (или нескольких) альтернативных структурных форм гена. Ген - транскрибируемый участок хромосомы, кодирующий функциональный белок либо тРНК или рРНК. Ген END1 – ген эндотелина 1. Кодирует белок, играющий ключевую роль в гомеостазе эндотелия сосудов. Данный белок обладает сосудосуживающим действием наподобие ангиотензина. Ген NOS3 - эндотелиальная синтетаза оксида азота. Уровни двухвалентной окиси азота (NO) влияют на стенки сосудов, агрегацию тромбоцитов. Полиморфизмы гена NOS3 ассоциированы с риском сосудистых заболеваний. Генетический полиморфизм - наличие двух или более аллельных форм отдельных генов. Генотип - генетическая конструкция организма, набор всех его аллелей. Дезоксирибонуклеиновая дезоскирибонуклеотидов; информации. кислота полимер, состоящий из видоспецифичный носитель генетической Диппер - пациент с нормальной (оптимальной) степенью ночного снижения артериального давления. Доверительный интервал - термин, используемый в математической статистике при интервальной (в отличие от точечной) оценке статистических параметров, что предпочтительнее при небольшом объёме выборки. Корреляционные взаимосвязи - это статистическая взаимосвязь двух или нескольких случайных величин (либо величин, которые можно с некоторой допустимой степенью точности считать таковыми). При этом изменения значений одной или нескольких из этих величин сопутствуют систематическому изменению значений другой или других величин. Маркер - известная специфическая последовательность ДНК. 5 Мета-анализ - понятие научной методологии. Означает объединение результатов нескольких исследований методами статистики для проверки одной или нескольких взаимосвязаных научных гипотез. В мета-анализе используют либо первичные данные оригинальных исследований либо обобщают опубликованные (вторичные) результаты исследований, посвящённых одной проблеме. Модель - это упрощённое представление протекающих в нём процессов, явлений. реального устройства и/или Найт-пикер - пациент с ночной гипертонией. Нон-диппер - пациент с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления. Овердиппер - пациент с чрезмерным снижением артериального давления. Популяция - это совокупность организмов одного вида, длительное время обитающих на одной территории (занимающих определённый ареал). Промотор в генетике это последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала специфической, или осмысленной, транскрипции. Проспективное клиническое исследование – исследование, которое проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование. Рандомизираованное контролируемое исследование - тип научного эксперимента, при котором его участники случайным образам делятся на группы, в одной из которых проводится исследуемое вмешательство, а в другой (контрольной) применяются стандартные методики или плацебо. Фенотип - совокупность характеристик, присущих индивиду на определённой стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов. Хромосома - структура, основу которой составляет конденсированная молекула ДНК: носитель генетической информации. 6 ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ АГ - артериальная гипертония АГП – антигипертензивные препараты АД – артериальное давление АПФ – ангиотензипревращающий фермент АТ –ангиотензин БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина БСК - болезни системы кровообращения БСМП – больница скорой медицинской помощи ВарСАДд вариабельность систолического АД в дневные часы ВарДАДд вариабельность диастолического АД в дневные часы, ВарСАДн вариабельность систолического АД в ночные часы, ВарДАДн вариабельность диастолического АД в ночные часы. ВНОК- Всероссийское научное общество кардиологов ВупСАД величина утреннего подъема систолического АД ВупДАД величина утреннего подъема диастолического АД ГЦ-гомоцистеин ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДНК- Дезоксирибонуклеиновая кислота ЕОК – Европейское общество кардиологов ИАПФ – ингибитор ангиотензипревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела КДО – конечно-диастолический объем КДР – конечно-диастолический размер КСР – конечно-систолический размер ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛЖ - левый желудочек ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МС- метаболический синдром ПОМ – поражение органов мишеней ПЦР – полимеразно-цепная реакция РАГ- резистентная артериальная гипертония РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система СВА –семейно-врачебная амбулатория СИСАД суточный индекс систолического АД СИДАД суточный индекс диастолического АД СМАД – суточное мониторирование артериального давления СНС АД – степень ночного снижения АД CрСАД - среднее систолическое АД СрДАД среднее диастолическое АД СрПАД среднее пульсовое АД ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания 7 ССО – сердечно-сосудистые осложнения СупСАД скорость утреннего подъема систолического АД СупДАД скорость утреннего подъема диастолического АД ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП –толщина межжелудочковой перегородки ФВ – фракция выброса ЭХОКГ – эхокардиография ЮГА – юкстагломерулярный аппарат АНА - American Heart Association – Американская ассоциация сердца ESH - European Society of Hypertension – Европейское общество гипертонии NO - оксид азота NYHA - New York Heart Association- Нью-Йоркская Ассоциация сердца SNP - single nucleotide polymorphism 8 ВВЕДЕНИЕ Артериальная гипертония (АГ) является важнейшей социально-мединской проблемой современности. Она является ведущим фактором риска сердечнососудистых осложнений и смерти, диагностируется у трети населения планеты и ежегодно приводит к гибели почти 7 млн. человек [1]. В настоящее время установлено, что чем выше артериальное давление (АД), тем выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому вопрос контроля АГ (достижение целевых уровней АД) - один из ключевых моментов антигипертензивной терапии [2]. Но несмотря на существующие в настоящее время возможности применения различных классов антигипертензивных препаратов, эффективно снижающих АД и существенно улучшающих долгосрочный прогноз пациентов, проблема резистентной АГ не утратила своего значения [3]. Резистентная АГ – распространенная проблема, с которой приходится сталкиваться как врачам общей практики, так и различным специалистам. В научном соглашении АНА за основу определения резистентной (рефрактерной) АГ взята дефиниция 7-го доклада Национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (JNC-7, 2003), согласно которому резистентной АГ следует считать АД, которое остается выше целевого уровня на фоне применения не менее 3 антигипертензивных препаратов различных классов (все эти препараты должны использоваться в оптимальных дозах и один из них должен относиться к диуретикам [4]. Диагностике и лечению резистентной АГ уделено внимание в международных рекомендациях (AHA, ESH/ESC) по диагностике и лечению АГ [5]. Но в нашей стране резистентная АГ как отдельная подгруппа АГ остается недостаточно изученной проблемой. Крайне ограничены знания об эпидемиологической ситуации, патогенетических механизмах, генетических детерминантах, терапевтических аспектах резистентной АГ. Понимание патогенетических механизмов развития данного заболевания приведет к разработке конкретных диагностических критериев и возможности адекватного контроля АД этой категории пациентов. Исходя из известных факторов риска, частота резистентной АГ будет повышаться со старением населения, ожирением, хронической болезни почек [4]. Поэтому изучение факторов риска и патогенетичских механизмов резистентной АГ и адекватный индивидуальный подбор антигипертензивных препаратов остаются актуальными проблемами кардиологии. Изложенное подчеркивает актуальность выбранного нами направления по изучению патогенетических механизмов, терапевтических аспектов резистентной артериальной гипертонии. Диссертационная работа выполнялась в рамках НИР ГМУ г.Семей «Распространенность, патогенетические механизмы, совершенствование лечебно-профилактической помощи при сердечно-сосдуистых и некоторых терапевтических заболеваниях Северо-Восточного региона Казахстана», номер госрегиатрации 0107 РК00028. 9 Цель исследования: оценить особенности клинического течения, патогенетические механизмы развития и возможности медикаментозной коррекции резистентной артериальной гипертонии. Задачи исследования: 1. Выявить особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка и суточного профиля артериального давления у больных резистентной артериальной гипертонией в зависимости от нейрогуморального статуса. 2. Проанализировать влияние метаболического синдрома и гипергомоцистеинемии на развитие ремоделирования левого желудочка при резистентной артериальной гипертонии. 3. Изучить вклад молекулярно-генетических детерминант в ремоделирование левого желудочка, установить корреляционные взаимосвязи молекулярно-генетических детерминант со структурно-функциональными показателями и факторами риска резистентной артериальной гипертонией у лиц казахской национальности. 4. Разработать концептуальную модель патогенеза резистентной артериальной гипертонии. 5. Разработать комплексную программу по достижению целевого уровня артериального давления и снижению распространенности модифицируемых факторов риска в группе больных резистентной артериальной гипертонией. Научная новизна исследования Впервые выявлены молекулярно-генетические предикторы резистентной артериальной гипертонии в казахской популяции. Доказано отсутствие ассоциации полиморфизмов С786Т гена NOS3 и Lys198Asn гена EDN1 с выраженностью структурно-функциональных нарушений левого желудочка у больных резистентной артериальной гипертонией казахской национальности. Установлен вклад некоторых параметров метаболического синдрома и эндотелиальной дисфункции в развитие резистентной артериальной гипертонии. Изучена частота гипергомоцистеинемии у больных резистентной артериальной гипертонией. Установлены корреляционные связи между гемодинамическими и структурно-функциональными показателями левого желудочка и плазменными концентрациями гомоцистеина. Показана обоснованность проведения программы профилактики сердечнососудистых осложнений у больных резистентной артериальной гипертонией в группе очень высокого риска с учетом результатов проведенных исследований. Разработана концептуальная модель патогенеза резистентной артериальной гипертонии, диагностический алгоритм раннего выявления резистентной артериальной гипертонии. Инновационный патент на изобретение № 22734 «Способ оптимизации антигипертензивной терапии у больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией» от 25.06.2010 г. 10 Практическая значимость. Отдаленный неблагоприятный прогноз больных резистентной артериальной гипертонией обосновывает необходимость первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений с достижением целевого АД, коррекцией поведенческих факторов риска и обменных нарушений, регулярного мониторирования состояния сердечно-сосудистой системы. Показана целесообразность определения уровня плазменного гомоцистеина для оценки индивидуального прогноза и риска резистентной артериальной гипертонии. Установлены молекулярно-генетические маркеры ассоциированности резистентной артериальной гипертонии, что позволяет использовать их для формирования групп лиц высокого риска развития заболевания, прогноза, изучения особенностей течения на ранних этапах заболевания. Целевая программа профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных резистентной артериальной гипертонией представляет собой комплекс мер по достижению целевых уровней АД с назначением трехкомпонентной антигипертензивной терапии, снижению распространенности модифицируемых факторов риска среди больных резистентной артериальной гипертонии, нормализации показателей плазменного гомоцистеина и отношения пациента к профилактическим мероприятиям. Основные положения, выносимые на защиту Полиморфизм С786Т гена NOS3 и Lys198Asn гена END1 не ассоциируется с выраженностью структурно-функциональных нарушений левого желудочка у больных резистентной артериальной гипертонией казахской национальности. Сопутствующий метаболический синдром и гипергомоцистеинемия, эндотелиальная дисфункция у пациентов с резистентной артериальной гипертонией усугубляют ремоделирование сердца. Результат проведенного исследования по достижению целевого уровня АД, снижению распространенности модифицруемых факторов риска у больных резистентной артериальной гипертонией является эффективным инструментом профилактики сердечно-сосудистых осложнений. На основе комплексного клинико-функционального, молекулярногенетического, инструментального исследования больных резистентной артериальной гипертонией разработана концептуальная модель формирования резистентной артериальной гипертонии. Апробация работы Основные результаты, положения, заключения и выводы диссертации были доложены и представлены на 10-м юбилейном Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) 3-м Всероссийском Конгрессе "Клиническая электрокардиология» (Санкт-Петербург, 2009); XIV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, 2009); IV Конгрессе кардиологов Казахстана (Алматы, 2012); международной научно-практической конференции «Экология. Радиация. Здоровье» (Семей, 2012); конференции 11 молодых ученых ГМУ г. Семей (Семей, 2012); международном симпозиуме «Advances in cardiovascular research. From bench to bedside» (Братислава, Словакия, май 2013). Сведения о публикациях По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в т.ч.: 3 статьи в журналах, рекомендованных ККСОН, 2 тезиса в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 1статья в Bratislava Medical Journal (ISI Web of Knowledge, импактфактор-0,345), 3 тезиса в материалах международных конференций. Издано учебно-методическое пособие «Резистентная артериальная гипертония: вопросы диагностики и лечения» (г. Семей, 2010 г.). Получен инновационный патент на изобретение № 22734 «Способ оптимизации антигипертензивной терапии у больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией» от 25.06.2010 г. Внедрение результатов исследования в практику: Результаты работы внедрены в кардиологических отделениях №1,2 Больницы скорой медицинской помощи г.Семей, СВА №1 г. Семей, в «Школе здоровья больных артериальной гипертонией» Больницы скорой медицинской помощи г.Семей, а также используются в качестве учебно-методического материала в учебном процессе при изучении темы «Артериальная гипертония и ее осложнения» на кафедрах интернатуры по терапии, постдипломного и дополнительного образования, нервных болезней Государственного медицинского университета г.Семей. БРИЗом Семипалатинской государственной медицинской академии утверждено рационализаторское предложение «Способ оптимизации антигипертензивной терапии у больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией» № 2299 от 02.12.2008 г. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 82 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 4 разделов собственного исследования, заключения, включающего выводы и рекомендации для практического внедрения, библиографического списка использованных источников, включающего 105 наименований, из них 45 источников из отечественной и русскоязычной литературы, 60 из англоязычной литературы, содержит 33 таблицы, 7 рисунков, 2 приложения. 12 РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ – ПРОБЛЕМА XXI ВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Понятие о резистентной артериальной гипертонии Весной 2008 года в журнале Hypertension было опубликовано научное соглашение Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA), касающееся вопросов диагностики, оценки, лечения такого сложного заболевания как резистентная артериальная гипертензия. В научном соглашении AHA за основу определения резистентной АГ взята дефиниция 7го доклада Национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. JNC-7, 2003) [4]. Согласно этому определению резистентная артериальная гипертония определяется как артериальное давление (АД), остающееся выше целевых значений несмотря на применение 3 антигипертензивных препаратов из разных классов в оптимальных дозах, один из которых диуретик [6]. В руководстве Национального института здравоохранения и клинического усовершенствования указано, что 3 препарата должны быть ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или блокатор ангиотензина плюс блокатор кальциевых каналов плюс тиазидный диуретик [7]. Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии (2013), резистентная гипертензия определяется как устойчивая к лечению, если соответствующие меры по изменению образа жизни плюс диуретик и два антигипертензивных препарата, относящихся к разным классам в адекватных дозах (антагонист минералокортикоидных рецепторов в этот список не входит) не приводят к снижению САД и ДАД < 140 и 90 мм рт ст соответственно [8]. Диагноз резистентной гипертензии предназначен прежде всего для выявления больных, которые имеют высокую вероятность потенциально устранимых причин гипертензии, а также тех кто благодаря стойкому повышению АГ нуждаются в специализированном обследовании и лечении. Согласно определению, понятие резистентной АГ включает тех пациентов, у которых уровень АД успешно контролируется при назначении более чем трех препаратов. Другими словами, если для должного снижения АД пациенту требуется 4 и более препарата, то его следует рассматривать как больного с резистентной АГ [9]. Сохранение неконтролируемого АД, как правило, происходит за счет систолического его компонента. Так, во Фрамингемском исследовании лечение АГ сопровождалось успешным достижением диастолического АД менее 90 мм рт ст в 90% случаев при аналогичном показателе для систолического АД менее 140 мм рт ст в 49% Это расхождение между систолическим и диастолическим АД нарастает при увеличении возраста пациентов таким образом, что у молодых лиц достижение целевого систолического АД наблюдается в 60% случаев и не превышает 40% у пожилых (старше 75 лет) [10]. 13 Исследование ALLHAT показало аналогичные различия в области контроля систолического и диастолического АД. Только 67% больных имели снижение систолического АД менее 140 мм рт.ст., тогда как снижение диастолического АД менее 90 мм было достигнуто у 92% больных [11]. При анализе данных Фрамингемского исследования наиболее сильным предиктором плохого ответа на терапию был возраст: больные старше 75 лет на четверть реже достигали целевого АД, чем лица моложе 60 лет. Следующими по значимости факторами выступали наличие гипертрофии левого желудочка и ожирение (ИМТ более 30 кг/м2) [12]. В исследовании ALLHAT пожилой возраст, исходно высокое систолическое АД, гипертрофия левого желудочка и ожирение выступали как предикторы резистентности, определяемой как необходимость приема двух и более препаратов. В целом, самым сильным предиктором выступало наличие ХБП при уровне креатинина более 1,5 мг/дл. Другими предикторами оказались сахарный диабет и проживание на юго-востоке США. У афроамериканцев резистентность к терапии встречалась чаще, также как и у женщин (59% контроля АД в сравнении с 70% у мужчин) [4]. Таким образом, клиническими особенностями резистентной артериальной гипертензии выступают пожилой возраст, исходно высокое АД, ожирение, хроническая болезнь почек, гипертрофия левого желудочка, черная раса, женский пол. А также необходимо помнить о таких факторах риска развития резистентной АГ как наследственная предрасположенность, метаболический синдром которые мы рассмотрим в следующих разделах данной главы. Точная распространенность резистентной АГ неизвестна. Тем не менее, небольшие исследования по оценке распространенности резистентной АГ свидетельствуют о 5% в общей врачебной практике и до 50% в нефрологических клиниках [13]. Для более точной оценки распространенности резистентности к терапии требуется проведение большого исследования со ступенчатым титрованием препаратов. Такое исследование никогда не проводилось, но ряд клинических исследований может предоставить подобную информацию, поскольку в них оценивалась приверженность к терапии, препараты предоставлялись больным бесплатно, титрование доз препаратов осуществлялось по протоколу. В этом аспекте наиболее подходящим является исследование ALLHAT, которое включило большое количество больных различных этнических групп (33 000), среди которых было 47% женщин, 35% афроамериканцев, 19% испанцев и 36% больных с сахарным диабетом. По окончании исследования 27 % больных получали три и более препарата [14]. В Российской Федерации с целью характеристики причин и механизмов развития резистентной АГ Российское Медицинское Общество по Артериальной Гипертонии (РМОАГ) при поддержке Научного Общества Нефрологов России начало формирование национального регистра пациентов с резистентной АГ – открытую наблюдательную программу – Регистр Резистентной Артериальной Гипертонии - РЕзистентная Гипертония АрТериАльная – РЕГАТА. По завершении исследования для анализа была 14 доступна информация о 532 больных. У 475 (89,3%) пациентов была констатирована эссенциальная резистентная АГ [15]. В обзоре Американской Национальной Экспертизы здравоохранения и питания показано, что среди взрослых пациентов с АГ, получающих лечение, около 13 % имеют резистентную форму АГ. В недавнем исследовании резистентной АГ в Испании обнаружили подобный уровень распространенности, который составил 12% [16]. Данные исследования BPCARE представили доказательства, что распространенность истинной резистентной АГ в странах Центральной и Восточной Европы аналогична в странах Западной Европы и США [17]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии (2013) распространенность резистентной АГ находится в диапазоне от 5 до 30 % от общей популяции пациентов с АГ, с цифрами менее 10% вероятно представляющих истинную распространенность. Информация в медицинских базах данных (Medline и PubMed) о состоянии проблемы резистентной АГ в странах Азии, в СНГ не была найдена. Сведения о проблеме резистентной АГ в Саудовской Аравии, Пакистане, Индонезии, Монголии, Турции и Кувейте отсутствуют. Исследование HOT-CHINA показало лишь 1,9 % резистентной АГ у китайских пациентов с артериальной гипертензией [18]. Распространенность резистентной АГ в Японии по данным исследования J-HOME составила 13% [19]. В Казахстане сообщалось о 10-12 % больных которые имели резистентную форму АГ (неопубликованные данные Общества кардиологов Казахстана). Таким образом, в различных странах распространенность резистентной АГ находится в диапазоне от 1,9 до 30%. Эта разница возможно связана с различным качеством диагностического процесса, в особенности: правильное исключение псевдорезистентности, детальная оценка приверженности нефармакологическим мерам образа жизни и медикаментозному лечению и правильные назначения врача. 1.2 Нейрогуморальные аспекты артериальной гипертонии (состояние РААС) патогенеза резистентной Механизмы резистентной АГ не вполне ясны, но включают нарушение выведения поваренной соли, повышение активности симпатической нервной системы, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, генетические факторы, которые могут играть в развитии этого состояния более важную роль, чем в общей популяции больных АГ [20]. Внимание ученых давно привлекали центральные механизмы развития АГ. Нейрогенная регуляция включает в себя центральный уровень со сложной иерархией, афферентное звено (механо- и барорецепторы) и эфферентное звено, передающее сигналы от центрального органа на периферию. Каждый из этих уровней (звеньев) включает и гормональные, и гуморальные механизмы. Вся регуляция АД в итоге замыкается на вегетативной нервной системе (ВНС). Именно в области вегетативных центров, в таламусе, гипоталамусе, 15 гиппокампе, полосатом теле, черной субстанции и т.д. сосредоточены независимые системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Гуморальные и нейрогенные механизмы регуляции АД тесно сопряжены, взаиморегулируются и проявляются нераздельно [21]. Многочисленные исследования показали ключевую роль ангиотензина II (АТ II) не только как вазоконстриктора, который инициирует весь биохимический каскад вазопрессоров, но и как индуктора гиперторофии гладких мышечных клеток и обогащения матрикса стенки артерий коллагеном, приводящих к морфологическому ремоделированию сосудистого русла. Доказано, что ключевой механизм прессорной реакции – вазоконстрикторный ангиотензивный каскад с немедленным (за доли секунды) образованием АТ II из заготовленного заранее ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который является регулирующим фактором вазоконстриктивного каскада[22]. Активность РААС в кровообращении зависит главным образом от активности ренина. Ренин синтезируется в почках клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) [23]. Секреция ренина стимулируется многими факторами, среди которых наиболее важным и мощным считают снижение уровня перфузионного давления. Т.е. падение объема циркулирующей крови в почечных сосудах. Уменьшение пульсовой волны и напряжения стенок приносящих артериол клубочков. Эти изменения кровотока воспринимаются барорецепторами ЮГА, и в ответ на него эпителиоидные клетки усиленно образуют ренин. Секреция ренина существенно возрастает и в результате повышения тонуса симпатическго отдела вегетативной нервной системы, мелкие веточки которой достигают зоны ренинобразующих эпителиоидных клеток ЮГА. Секрецию ренина и его активность в плазме крови стимулирует снижение содержания натрия и калия в крови [24]. Однако ренин не обладает прессорными свойствами [25]. Ренин является протеолитическим ферментом, который при взаимодействии в ангиотензиногеном, синтезирующимся в печени и всегда содержащимся в плазме крови, приводит к образованию АТ I. Последний, также не обладая вазопрессорной активностью, под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) быстро превращается в АТ II, который является наиболее мощным из всех известных прессорных факторов [26, 27]. АТ II оказывает на гладкомышечную клетки мощное вазонстрикторное действие, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, стимулирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, стимулирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, усиливает жажду и желание употреблять соленую пищу [28]. Гемодинамический эффект АТ II возникает путем регуляции сосудистого тонуса, в частности модуляции тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка, что способствует поддержанию клубочковой фильтрации в нефроне [29]. Наряду с АТ II альдостерон является не менее значимой частью РААС. Альдостерон – это стероид, синтезируемый клубочковой зоной клеток коркового вещества надпочечников, регулируемый преимущественно калием и более слабо натрием и адренокортикотропным 16 гормоном. Альдостерон регулирует факультативную реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев [30], способствует перераспределению натрия из внеклеточной жидкости внутрь клеток в результате повышения проницаемости клеточных мембран, в том числе ГМК стенок периферических артерий. В связи с этим концентрация натрия в них существенно возрастает. Задержка натрия в сосудистой стенке артерий повышает чувствительность заложенных в них нервных рецепторов к циркулирующим в плазме крови прессорным веществам (АТ II, катехоламины) [31, 32]. 1.3 Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии Впервые о самостоятельной роли эндотелия сосудов в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье R.Furchgott и J.Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г [33]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии самостоятельно изменять свой мышечный тонус в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [34]. Эндотелий сосудов - это активная метаболическая система, поддерживающая сосудистый гомеостаз путем осуществления ряда важнейших функций: модулирования тонуса сосудов; регуляции транспорта растворенных веществ в клетки сосудистой стенки, роста этих клеток; формирования внеклеточного матрикса; защиты сосудов от возможного неблагоприятного действия циркулирующих клеток и субстанций; регуляции хемотаксических, воспалительных и репаративных процессов в ответ на локальное повреждение. Эти функции эндотелий сосудов осуществляет путем синтеза и выделения ряда биологически активных соединений. Среди них наибольшее значение имеют оксид азота (NO), простациклин и эндотелин-1. Первые два соединения являются наиболее мощными из известных в настоящее время вазодилататоров,в то время как эндотелин оказывает не менее сильное, но противоположное действие на тонус сосудов и другие функции [35]. У больных АГ имеются признаки повреждения эндотелия, выражающиеся в развитии воспаления и нарушении баланса между факторами, продуцируемыми эндотелиоцитами. Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции придается РААС. W. Batenburg и соавт. исследовали дилатацию коронарных микроартерий человека, вызванную стимуляцией ангиотензиновых рецепторов II типа, и роль NO и брадикинина в этом процессе. B. Schmidt и соавт. исследовали влияние альдостерона на перфузию почек и участие в этом процессе NO. Полученные данные позволили им сделать вывод, что действие альдостерона на сосуды почек у человека может быть опосредовано NO и что этот эффект может играть важную роль в состояниях, характеризующихся нарушением функции эндотелия, таких как АГ, сахарный диабет или недостаточность кровообращения [36]. 17 Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая тонкую регуляцию просвета сосуда в зависимости от скорости кровотока и кровяного давления на сосудистую стенку. Основные факторы, стимулирующие клетки эндотелия – это изменение скорости кровотока при артериальной гипертензии, циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.). В целом суть эндотелиальной дисфункции можно сформулировать следующим образом: те вещества, которые в нормальных условиях являлись вазодилататорами, при дисфункции эндотелия не способны больше оказывать релаксирующее действие и могут вызывать спазм. Таким образом, постепенно происходит истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация [34]. 1.4 Взаимосвязь резистентной метаболическим синдромом артериальной гипертонии с Метаболический синдром (МС) является одной из основных и возрастающих проблем общественного здравоохранения и клинической медицины во всем мире в результате урбанизации, избыточного потребления энергии, увеличения ожирения, и сидячего образа жизни. Наличие МС увеличивает шансы риска сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) в 5 раз и в 2 раза риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по в ближайшие 510 лет [37]. А также, пациенты с МС находятся в зоне риска инсульта в 2-4 раза выше, и в 3 - 4-кратном повышенном риске инфаркта миокарда (ИМ), и в 2 раза выше риск смерти от такого события по сравнению с теми, у кого нет синдрома [38], независимо от предыдущего анамнеза сердечно-сосудистых событий. Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД). Эти факторы включают дисгликемию, повышенное артериальное давление (АД), повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ожирение (особенно центральное) [39]. Распространенность МС во всем мире составляет от <10% до 84%, в зависимости от региона, городского или сельского проживания, состава популяции (пол, возраст, раса и этническая принадлежность) и используемого определения синдрома [40, 41]. В целом, по оценкам Международной Федерации Диабета (IDF), одна четверть мирового взрослого населения имеет МС [42]. Высший социальноэкономический статус, малоподвижный образ жизни, и высокий индекс массы тела (ИМТ) значительно связаны с развитием МС. В отчете Фремингемского исследования указано что увеличение веса ≥ 2,25 кг в течение 16 лет было связано с 45% повышенным риском развития МС, [43] и это было показано Palaniappan с соавт. что каждое увеличение на 11 см в 18 окружности талии связано с 80% повышенным риском развития синдрома в течение 5 лет [44]. 1.5 Гипергомоцистеинемия и артериальная гипертония Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, которая является промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина. Метионин - единственный источник гомоцистеина в организме. Содержание гомоцистеина в пищевых продуктах ничтожно, и потребности человека в метионине и гомоцистеине обеспечиваются именно метионином пищи. Важная роль в обмене гомоцистеина принадлежит витаминам В6, В12 и фолиевой кислоте [45]. Исследование European Collaborative Study выявило, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Но следует отметить, что общепринятые концепции патогенеза АГ недостаточно учитывают вклад гипергомоцистеинемии в формирование и развитие АГ. В ряде предшествующих исследований увеличение уровня гомоцистеина в плазме крови связывалось с повышенным сердечно-сосудистым риском, особенно у больных АГ. Однако до сих пор не было выполнено ни одного исследования, в котором бы изучалась роль гомоцистеина в формировании и стабилизации АГ [46]. 1.6 Риск сердечно-сосудистых осложнений и поражение органов – мишений при резистентной артериальной гипертонии Сердечно-сосудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт и почечная недостаточность одинаково связаны со степенью и продолжительностью повышения АД. Резистентная АГ характеризуется с более высоким риском сосудистых осложнений и высокой распространенностью повреждения органов-мишеней (ПОМ). Соотношение между сердечно-сосудистыми заболеваниями и ПОМ может быть двунаправленным. Повышенные цифры АД при резистентной АГ могут привести к сердечно-сосудистым структурным и функциональным изменениям, а также развитие постоянной гипертрофии левого желудочка, артериальной жесткости, атеросклеротических бляшек, изменения мелких сосудов и нарушение функции почек могут привести к гипертензии, которую сложнее контролировать [47]. Недавнее исследование Daugherty et al [48] подтвердило высокий уровень сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт или хронические заболевания почек) у пациентов с резистентной АГ. Среди 205 750 пациентов со случайно выявленной гипертензией у 1,9 % развивалась резистентная АГ в среднем через 1,5 года от начала лечения. Среди пациентов с резистентной АГ встречались чаще мужчины старшего возраста, с сахарным диабетом, по сравнению с пациентами с нерезистентной АГ. Сердечно-сосудистые осложнения были значительно выше у пациентов с резистентной АГ по 19 сравнению с теми кто без (18,0 % по сравнению с 13,5% , Po0.001 ), и соотношение риска составило 1,47 (доверительный интервал (ДИ) , 1.33-1.62) с поправкой на пациента и клинические характеристики [47]. Наличие ПОМ в различных сосудистых районах, в том числе сердце и почки, может объяснить повышенную устойчивость к лекарственному лечению. Кроме того, наличие ПОМ связано с очень высоким абсолютным средечно-сосудистым риском, как было недавно подчеркнуто, таким образом, существует настоятельная необходимость соответствующим образом распознавать и идентифицировать пациентов с резистентной АГ и достичь регрессии ПОМ, чтобы получить адекватный контроль АД [47]. 1.7 Молекулярно-генетические артериальной гипертонии аспекты резистентной Поскольку резистентная АГ представляет собой экстремальный фенотип, то разумно предположить, что генетические факторы могут играть в развитии этого состояния более важную роль, чем в общей популяции больных с АГ. Однако данные о генетических детерминантах резистентной АГ крайне ограничены [9]. В исследованиях установлены характеристики пациентов, связанные с резистентной гипертензией, но механизмы, лежащие в ее основе, особенно возможные генетические механизмы, не исследовались широко. Известно, что полиморфизм различных генов ассоциирован с повышенным уровнем АД. Однако количество исследований, рассматривающих резистентную гипертензию с точки зрения генетики, незначительно [49,50]. Поддержание нормального сосудистого тонуса существенно зависит от биодоступности оксида азота (NO) эндотелиального происхождения, синтезированного эндотелиальной изоформой синтазы NO (eNOS, или NOS3). Нарушение продукции NO ведет к повышению АД. NOS3 кодируется геном, расположенным в 7q35. Вариант промотора в гене NOS3может играть роль в патогенезе резистентной гипертензии — пациенты, гомозиготные по аллелю – 786T>C, имеют более высокий риск развития резистентной гипертензии (относительный риск 2,09; 95% доверительный интервал 1,03–4,24; р=0,004). Генотип –786CC NOS3, ассоциированный со снижением активности промотора NOS3, может быть генетическим маркером предрасположенности к резистентной гипертензии. Таким образом, риск резистентной гипертензии может быть детерминирован по меньшей мере частично на генетическом уровне. Однако, по мнению авторов проведенного исследования, резистентная гипертензия является многофакторным синдромом и в ее развитии принимают участие как полиморфизм других генов, так и факторы окружающей среды [51]. Известно что эндотелин-1 играет важную роль в поддержании тонуса сосудов, являясь мощным вазоконстриктором. В 1999 году было проведено исследование, в котором изучалась роль молекулярные вариации гена END1 во взаимосвязи с уровнем АД. В результате были получены сведения о том что полиморфизм G / T с изменениями в Lys / Аsn (ET1/C198) сильно взаимодействовали (P, 0.001) с индексом массы тела в определении уровня АД. 20 Повышение АД с индексом массы тела ≥26 кг/м2 было больше у носителей аллеля Т, чем у GG гомозиготы [52]. Похожее исследование было проведено на жителях сельской местности на севере Японии, Ohasama. Частота T (ASN 198) аллеля у японцев (27%) была не так выражена, но значительно выше, чем у белых (24%). Исходные характеристики (возраст, индекс массы тела, систолическое и диастолическое АД, и антигипертензивное лечение) всех субъектов существенно не различались в зависимости от генотипа G / T полиморфизма. Тем не менее, у тучных субъектов (≥25 кг/м2) диастолическое АД было значительно связано с G / T полиморфизмом END-1. То, что аналогичные результаты были получены от субъектов разных рас предполагает, что полиморфизм Lys198Asn END-1 участвует в определении АД у тучных субъектов [53]. В Казахстане исследование, проведенное в популяции больных с АГ II – III степени казахской национальности, показало ассоциацию полиморфного маркера Lys 198 Asn гена EDN1 с гипертрофией сосудистой стенки. Ранее та же ассоциация была определена в здоровой популяции чернокожих молодых мужчин [54]. 1.8 Гемодинамические артериальной гипертонией изменения у больных резистентной До настоящего времени основным методом диагностики повышенного АД и оценки эффективности проводимой терапии остается традиционное измерение АД. Однако из-за значительной изменчивости АД в течение суток при однократном измерении АД, которое дает лишь два-три значения АД, невозможно получить полную информацию о выраженности АГ, колебаниях и суточном ритме АД, следовательно более точно прогнозировать сердечнососудистые осложнения и оценивать эффективность гипотензивной терапии. [55]. Показатели АД в динамике, полученные с помощью суточного мониторирования, точнее отражают степень тяжести и особенности течения АГ. Такие гемодинамические характеристики как пульсовое АД (ПАД), степень ночного снижения АД (СНС АД) рассматриваются как факторы риска осложнений АГ[56]. Уровень АД на протяжении 24 ч характеризуется закономерными колебаниями. Изменения АД на протяжении суток аналогичны у больных АГ и лиц с нормальным АД и характеризуются двухфазной периодикой день-ночь с отчетливым снижением АД ночью, во время сна. АД в дневное время образует плато с двумя пиками: первый – от 9 до 11 ч, второй – от 16 до 20 ч, со снижением АД в вечернее время и достижением минимального значения в ночное время в интервале от 0 до 4 ч. [55]. Для практического анализа суточного ритма АД применяют оценку его амплитуды на основе показателя СНС АД – степень ночного снижения АД. Большинство исследователей считают оптимальной СНС АД от 10% до 20%. В зависимости от СНС Ад сложилась следующая классификация: нормальная (оптимальная) СНС АД (дипперы) – 10%<СНС АД<20% - отмечена у 52-82% больных АГ, недостаточная СНС АД (нон-дипперы) – 0%<СНС АД<10%- выявлена у 1626% больных АГ, повышенная СНС АД (овер-дипперы) – 20%<СНС АД – 21 установлена у 19% больных АГ, устойчивое повышение ночного АД (найтпикеры) – СНС АД<0% - выявлена у 16-26% больных АГ. Установлено что с тяжестью АГ увеличивается число нон-дипперов, характерное для злокачественного течения АГ, ассоциируется с более частым развитием и выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), нарушением диастолической функции левого желудочка. Все большее внимание исследователей привлекает проблема ремоделирования сердечно-сосудистой системы при АГ. Это связано с тем, что структурные и функциональные изменения возникающие в сердце при гемодинамических перегрузках являются не столько компенсаторными изменениями, сколько самостоятельной причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и независимым неблагоприятным прогностическим фактором [57]. Результаты исследований показали что характер морфологических и функциональных изменений сердца определяется не только уровнем гемодинамической нагрузки, он существенно зависит от активации целого ряда нейрогуморальных систем, а также имеет генетическую предрасположенность [58]. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) является распространенной формой поражения органов-мишеней при АГ и независимым фактором, повышающим риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [59]. По данным Корнельского и Фремингемского исследований, при наличии ГЛЖ риск сосудистых осложнений возрастает в 2-4 раза независимо от возраста, пола и других факторов риска [60]. ГЛЖ определяемая как увеличение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 110 г/м2 у женщин и более 125 г/м2 у мужчин, обнаруживается у 15-20 % больных АГ. Вероятность развития ГЛЖ увеличивается при более высоких уровнях систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, более длительном анамнезе АГ, повышении активности симпатико-адреналовой и ренинангиотензин-альдостероновой систем. У больных АГ существует прямая зависимость средней величины ИММЛЖ от уровня САД и ДАД [59]. Общепринятым методом диагностики ГЛЖ является эхокардиография (ЭхоКГ) [61]. Исследования показали, что ГЛЖ является далеко не единственным морфологическим вариантом развития гипертонического сердца. С развитием ЭхоКГ-диагностики ГЛЖ и более углубленным изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения ЛЖ при АГ не всегда сопровождаются увеличением ММ. Оказалось, что в большинстве случаев наблюдается изменение геометрии ЛЖ, в частности уменьшение размеров его полости при нормальной ММ. В настоящее время наиболее часто используют термин «ремоделирование миокарда» как более широкое понятие, чем собственно ГЛЖ, а последнюю рассматривают как частный случай ремоделирования структуры сердца [60]. Необходимо отметить, что не все исследователи разделяют точку зрения о доминирующем влиянии гемодинамических факторов на ремоделирование миокарда [62,63]. По мнению многих авторов, движущим фактором, ведущим к поступательному движению в 22 цепи сердечно-сосудистого континуума, следует назвать широкий спектр расстройств нейрогуморальной регуляции [64-67]. В настоящее время в соответствии с рекомендациями (Ganau A. и соавт., 1992 [68] в зависимости от значений относительной толщины стенки (ОТС), а также ММЛЖ выделяют следующие типы геометрии ЛЖ: - Нормальная геометрия ЛЖ – ИММЛЖ < 117, ОТС< 0,45; - Концентрическая ГЛЖ (увеличение ММЛЖ больше нормы и ОТС > 0, 45): ИММЛЖ ≥117, ОТС ≥0,45; - Концентрическое ремоделирование ЛЖ (ОТС > 0, 45, ММЛЖ не увеличена): ИММЛЖ < 117, ОТС ≥0,45; - Наличие признаков эксцентрической ГЛЖ (ОТС< 0,45, увеличение ММЛЖ): ИММЛЖ ≥117, ОТС< 0,45; - Ассиметричная ГЛЖ – отношение межжелудочковая перегородка (МЖП)/задняя стенка (ЗС) ЛЖ > 1,3 [60,69]. По мнению многих авторов, изменения диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) у больных АГ – наиболее ранние проявления процесса ремоделирования, вызванного изменением структуры, функции кардиомиоцитов и интерстиция миокарда, часто предшествуют гипертрофии мышцы сердца, снижению его насосной функции. Не исключается, что различные варианты геометрических изменений имеют отношение к прогнозу заболевания [69]. Регресс ГЛЖ является благоприятным прогностическим фактором. Это положение было подтверждено в контролируемых клинических испытаниях. Как было показано в мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований, у больных АГ в случае регресса ГЛЖ на фоне лечения до нормальных значаений ИМММЛЖ, риск сердечно-сосудистых осложнений снижается до величин, которые характерны для больных АГ, не имеющих ГЛЖ. По сравнению с больными, у которых отсутствовал регресс ГЛЖ на фоне лечения, риск сердечно-сосудистых осложнений уменьшался на 60%. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнении – основная цель терапии АГ (рекомендации ЕАГ/ЕОК, ВНОК, JNC –VII). Поэтому при наличии ГЛЖ необходимо выбирать лечебную тактику, позволяющую наиболее эффективно достичь регресса ГЛЖ [59]. Так, по литературным данным, β-адреноблокаторы дают положительный гипотензивный эффект при нормальной геометрии ЛЖ, антагонисты кальция – при ЭГЛЖ, а ингибиторы АПФ – при КГЛЖ [70]. 1.9 Принципы медикаментозной артериальной гипертонии терапии резистентной Согласно международным рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии для достижения целевого уровня АД большинству больных требуется комбинация 2 и более антигипертензивных препаратов (АГП) [71]. По данным популяционных исследований от 40 до 80% больных, принимающих АГП, не достигают целевого уровня АД либо из-за неправильно подобранных доз, либо вследствие низкой приверженности лечению. 23 Неадекватно контролируемая АГ приводит к серьезным последствиям, вызывая и ускоряя развитие сердечно-сосудистых, почечных и метаболических осложнений. Мета-анализ данных 61 проспективного клинического исследования показал, что риск развития фатальных средечно-сосудистых событий удваивается при каждом увеличении систолического АД на 20 мм РТ ст, диастолического АД на 10 мм РТ ст от уровня 115/75 мм рт ст [72]. С 2003 г. в американских рекомендациях и с 2007 г. в рекомендациях Европейского общества по АГ (ESH) инициация двухкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии рекомендована при увеличении систолического АД более 20 мм рт ст., диастолического АД более 10 мм рт ст. выше целевых значений, а также для больных из группы высокого риска развития сердечнососудистых осложнений. В дополнение к этому ESH в 2009 г. применение фиксированных комбинаций АГП представило как предпочтительное направление комбинированной терапии в лечении больных АГ. В самом определении резистентной артериальной гипертензии указано применение в схеме лечения диуретика. Было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований у больных с резистентной АГ. В таблице 1 представлены группы АГП, которыми удалось контролировать резистентную АГ[73]: Таблица 1 - Медикаментозное лечение РАГ Стартовая терапия Если АД не снизилось Ингибиторы АПФ/ Ингибитор ренина (алискирен) Блокаторы рецепторов Прямые вазодилататоры ангиотензина (миноксидил, дигидралазин) Диуретики (в особенности Центральные агонисты альфа-2антагонисты альдостерона) рецепторов (моноксидин, клонипин) Блокаторы кальциевых каналов Бета-блокаторы Антагонисты альфа-1-рецепторов (урапидил) Альфа-блокаторы Антагонисты эндотелина (дарузентан, антразентан) Для начальной терапии предлагается трехкомпонентная комбинация из тиазидного диуретика, ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина и блокатора кальциевых каналов длительного действия. РААС является основным регулятором натрия и баланса жидкости, и одна из основных механизмов, вовлеченных в патогенез гипертензии. Развитие фармакологической депрессии ее различных компонентов оказалось полезным при лечении гипертензии и связанного с этим повреждением органов-мишеней. Двойная (или даже тройная) блокада РААС была использована в попытке обеспечить больший контроль АД и/или дополнительную защиту органов24 мишеней. Ингибиторы АПФ, БРА,блокаторы минералокортикоидных рецепторов и, более недавнее, ингибиторы ренина могут блокировать РААС. Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов минералокортикоидов, в частности, спиронолактон, в сочетании с ингибитором АПФ или БРА, в настоящее время резистентной АГ. Такая комбинация основана на большем количестве исследований, демонстрирующих специфическое преимущество блокады альдостерона в лечении резистентной АГ. Например, в Англоскандинавское исследование кардиальных исходов сообщалось что спиронолактон в качестве четвертого антигипертензивного средства дополнительно снижал АД в среднем на 20/10 мм рт ст [74]. В клинической практике известен препарат алискирен. Алискирен - первый пероральный активный прямой ингибитор ренина, был одобрен Управлением про продовольствию и медикаментам США в марте 2007 года. Он продемонстрировал эффективный контроль АД и хорошую переносимость в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [75]. Дополнительные преимущества использования алискирена могут быть достигнуты, когда он используется в комбинированной терапии. Данные мета-анализа 7 рандомизированных клинических испытаний в общей сложности с 6074 участниками опказали, что комбинированная терапия алискирен/амлодипин имела более сильный эффект в снижении АД по сравнению с монотерапией алискиреном [76]. В марте 2012 был опубликованы результаты исследования о комбинации алискирена, амлодипина и гидрохлоротиазида как о рациональном выборе для комбинированной терапии [77]. Но исследование ALTITUDE было остановлено по рекомендации Комитета по мониторингу данных (DMC) в связи с увеличением побочных эффектов, в том числе несмертельного инсульта, почечной дисфункции, гиперкалиемии и гипотонии, без очевидной выгоды. Основной проблемой было увеличение частоты инсульта после применения алискирена в сравнении с плацебо (2,6% против 2%, нескорректированные р = 0,04) [78]. В этом исследовании изучались эффекты алискирена в дополнении к ИАПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл / мин на 1,73 м2 или микроальбуминурия). Первичными конечными точками исследования были время первого события для комбинированной конечной точки в сердечно-сосудистой смерти, инфаркт миокарда, инсульт, незапланированная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, начало терминальной стадии почечной болезни или увеличение в два раза концентрации сывороточного креатинина [79]. Основываясь на этих выводах, двойная комбинация алискирен и ИАПФ / БРА не рекомендуется у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом или, по крайней мере умеренной почечной дисфункцией [75]. Заключение по обзору литературы Таким образом, резистентную АГ можно назвать современной проблемой XXI века, с которой сталкиваются не только кардиологи, но в первую очередь, семейные врачи и терапевты. В связи с малочисленными литературными 25 источниками по проблеме резистентной артериальной гипертонии, в первую очередь по эпидемиологии, патогенетическим механизмам, четким диагностическим критериям и принципам лечения, проблема резистентной АГ является актуальной проблемой медицины. Известно, что плохой контроль АД у больных АГ сопровождается значимым возрастанием риска сердечно-сосудистых катастроф, что приводит к ранней инвалидизации населения, потере трудоспособности. Еще одной проблемой наряду с гипертонией является сочетание АГ и МС, что усугубляет течение АГ и способствует раннему развитию сердечнососудистых осложнений. Клиническими особенностями резистентной артериальной гипертензии выступают пожилой возраст, исходно высокое АД, ожирение, хроническая болезнь почек, гипертрофия левого желудочка, черная раса, женский пол. А также необходимо помнить о наследственной предрасположенности. Диагностическими критериями должны служить отсутствие эффекта от применения адекватной трехкомпонентной антигипертензивной терапии, исключение вторичных форм гипертензии, приема определенных лекарственных средств. Остаются не решенными вопросы раннего выявления, основанного на алгоритме диагностики и исключения вторичных форм артериальной гипертензии, и достижения целевых уровней и адекватного контроля АД путем назначения комбинированных антигипертензивных препаратов. 26 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа проведена на базе Больницы скорой медицинской помощи г.Семей, на базе поликлиники №1 смешанного типа г.Семей , на кафедре интернатуры по терапии Государственного медицинского университета г. Семей, с 2006 по 2013 гг. 2.1 Комплексная характеристика больных и дизайна исследования Согласно целям и задачам диссертационного исследования была разработана комплексная программа изучения патогенетических механизмов резистентной АГ. В рамках исследования выделено 4 основных этапа: 1. Получение разрешения локального этического комитета Государственного медицинского университета г. Семей; - Разработка дизайна исследования; - Определение методов исследований; 2. Сбор данных; 3. Создание базы данных; 4. Статистическая обработка (статистический анализ с помощью программ Microsoft Excel 2007 и SPSS version 20.0 software (license Semey State Medical University, Kazakhstan). Клиническая характеристика больных РАГ представлена в таблице 2: Таблица 2 - Клиническая характеристика больных РАГ Параметры Мужчины Женщины Возраст, лет Индекс массы тела, кг/м2 Семейный анамнез АГ Курение Нарушение толерантности к глюкозе ОНМК (ТИА) ИБС Сердечная недостаточность, ФК II (NYHA) Ангиопатия сосудов сетчатки, 2 степени Систолическое АД, мм рт.ст. Диастолическое AД, мм рт.ст. Больные РАГ, n=51 23 (45,1%) 28 (54,9%) 58,2 ± 1,3 28,8±0,4 36 (70,6%) 9 (17,6%) 8 (15,6%) 6 (11,8%) 19 (37,2%) 31 (60,8%) 43 (84,3%) 167,9 ± 0,32 102,6± 0,27 По возрасту больные были распределены следующим образом: средний возраст мужчин составил 57,8±2,2 лет, у женщин – 58,5±1,6. 27 При выявлении факторов риска среди всех больных РАГ определены 20 пациентов с ожирением, ИМТ 31,3 ± 0,3 кг/м2, среди них 7 мужчин с ИМТ 31,9± 0,5 кг/м2, 13 женщин с ИМТ 31,0±0,3 кг/м2. Семейный анамнез по АГ отметили 36 пациентов РАГ (70,6%) – 19 (52,8%) мужчин и 17 (47,2%) женщин, курение – 9 пациентов (17,6%). Факторы риска резистентной артериальной гипертонии представлены на рисунке 1. 19 20 17 18 количество больных (абс) 16 13 14 12 8 мужчины 9 10 женщины 7 6 4 2 0 0 ожирение семейный анамнез курение Рисунок 1 - Факторы риска РАГ (абс) Критерием включения больных в исследование служило: отсутствие должного антигипертензивного эффекта при приеме не менее 3 антигипертензивных препаратов в адекватных дозах и соответствующих мерах по изменению образа жизни не привели к снижению САД и ДАД < 140 и 90 мм рт.ст. соответственно. Критерии исключения больных из исследования: возраст менее 18 и более 70 лет; беременность и кормление грудью; симптоматическая АГ; хроническая сердечная недостаточность выше IIА стадии (ФК III по NYHA); планирование беременности; нежелание сотрудничать. Характеристики общеклинических и специальных методов исследования и материла исследования представлены в таблице 3. 28 Таблица 3 - Основные материалы и методы исследования. № Вид исследования Использованные методы Материал исследования Общеклиническ ОАК, ОАМ, БХАК ие методы (глюкоза, холестерин, исследования мочевина, креатинин), ЭКГ. 150 пациентов с артериальной гипертензией Специальные методы исследования 1 Исследование нейрогуморального статуса Уровень активности ренина плазмы, альдостерона крови радиоиммунным методом. Концентрация адреналина, норадреналина, дофамина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. 51 пациент с резистентной артериальной гипертонией, 20 практически здоровых лиц контрольной группы. 2 Молекулярногенетические исследования Маркеры резистентной артериальной гипертонии (генотип C786Т гена NOS3, генотип Lys198Asn гена EDN1) в казахской популяции 51 пациент с резистентной артериальной гипертензией казахской популяции 100 человек контрольной группы казахской популяции 3 Гемодинамическ Суточное ие исследования мониторирование артериального давления (СМАД), допплерЭхокардиография 51 пациент с резистентной артериальной гипертонией, 30 практически здоровых лиц контрольной группы 4 Исследование фактор Виллебранда эндотелиальной крови («Технологиядисфункции Стандарт», Барнаул). 51 пациент резистентной артериальной гипертонией, 20 практически здоровых лиц контрольной группы 29 2.2 Методы исследования 2.2.1 Методы исследования нейро-гуморального статуса больных резистентной АГ. Оценка активности ренина плазмы производилась радиоиммунным методом с использованием наборов Renin-Riabead (Dainabot, Токио, Япония) согласно прилагаемым к ним инструкциям. Взятие проб крови производили при стандартных условиях потребления натрия, в горизонтальном положении тела после 30-минутного отдыха пациента в охлажденные пробирки, содержащие ЭДТА. Центрифугирование плазмы проводилось при температуре +4°С. Активность ренина плазмы определялась как количество ангиотензина I, образующегося в 1 мл образца в течение 1 часа. За нормальный уровень АРП принималось значение 0,2- 2,7 нг/мл/ч. Уровень альдостерона крови определялся радиоиммунным методом с использованием наборов SPAC-S Aldosterone kit (TFB, Inc., Токио, Япония) согласно прилагаемым к ним инструкциям. Взятие крови осуществлялось утром натощак. За нормальный уровень альдостерона принималось значение 3,6-24,0 нг/дл. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определялись концентрации катехоламинов, а именно адреналина, норадреанлина, дофамина. 2.2.2 Методы исследования молекулярно-генетических маркеров резистентной артериальной гипертензии (генотип C786Т гена NOS3, генотип Lys198Asn гена EDN1) Генетические исследования проводили в ПЦР-лаборатории на базе МЦ ГМУ г.Семей (врач Ахамбекова Г.Т.). Маркеры резистентной артериальной гипертонии - генотип C786Т гена NOS3, генотип Lys198Asn гена EDN1- определяли у 51 пациента казахской национальности методом ПЦР. Группу сравнения составили 100 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, казахской национальности Для исследования выбрана точка мутации эндотелина-1 (EDN1) в позиции 198 (Lys >Asn) и эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS3) в позиции 786 (C >T). Этапы забора материала и подготовки материала: 1. Для исследования набирали венозную кровь утром натощак в пластиковые пробирки объемом 2,5 мл с добавленной в качестве антикоагулянта ЭДТА в конечной концентрации 2 мг/мл. 2. Содержимое пробирки перемешивают переворачиванием 2-3 раза. 3. Центрифугировать пробирки при 3000 об/мин в течение 20 мин при комнатной температуре (18-25С). 4. Отобрать автоматической пипеткой верхнюю фракцию (плазма) и перенести в отдельную пластиковую пробирку объемом 1,5 мл. Полученная плазма готова для выделения НК. Затем с помощью набора «Проба-НК» («ДНК-технология», Москва, Россия) выделяли ДНК: 1. Для исследования необходимо промаркировать необходимое количество 30 чистых пластиковых пробирок объемом 1,5 мл с учетом пробирки для отрицательного контрольного образца («К-»). 2. Добавить в каждую пробирку по 300 мкл лизирующего раствора. 3. В пробирки для исследуемых образцов добавить по 100 мкл исследуемого материала. За исключением образцов, прошедших предобработкус получением осадка (см. п. 5) и пробирки «К-». В пробирку, маркированную «К-», добавить 100 мкл отрицательного контрольного образца. 4. Плотно закрыть крышки пробирок, встряхнуть на вортексе в течении 3 - 5 секунд. 5. Термостатировать пробирки при температуре 65 0 С в течении 15 минут, осадить конденсат центрифугированием при 13000 об/мин в течении 30 секунд при комнатной температуре (18-25 0 С). 6. Добавить в каждую пробирку по 400 мкл реагента для преципитации, встряхнуть на вортексе в течении 3-5 секунд. 7. Центрифугировать пробирки при 13000 об/мин в течении 15 минут при комнатной температуре (18-25 0 С). 8. Не задевая осадок, полностью удалить надосадочную жидкость из каждой пробирки отдельным наконечником. 9. Добавить к осадку по 500 мкл промывочного раствора № 1, закрыть крышки пробирок и перемешивать 3-5 раз аккуратно перевернув пробирки. 10. Центрифугировать пробирки при 13000 об/мин в течении 5 минут при комнатной температуре. 11. Не задевая осадок, полностью удалить надосадочную жидкость из каждой пробирки отдельным наконечником. 12. Открыть крышки пробирок и высушить осадок при температуре 65 0 С в течении 5 минут. 13. Добавить к осадку 50 мкл буфера для растворения и прогреть пробирки при температуре 65 0 С в течении 10 минут. Встряхните пробирки на вортексе в течение 3-5 секунд. 14. Осадить конденсат центрифугированием при 13000 об/мин в течении 30 секунд при комнатной температуре. Препарат НК готов для постановки реакции обратной транскрипции (РНК) или проведению ПЦР (ДНК). Генотипирование производили с помощью наборов праймеров НПФ «Литех»-«SNP» (Москва, Россия). Визуализация продуктов амплификации выполнена с помощью электрофореза в 3 % агарозном геле с добавлением бромистого этидия, проходящем в ультрафиолетовом свете. Результат оценивался как нормальная гомозигота, гетерозигота, мутантная гомозигота. Полученные данные подвергали статистической обработке с помощью программы «SPSS». При сравнении частот и групп по качественному бинарному признаку пользовались критерием χ2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. 31 2.2.3 Методы исследования внутрисердечной гемодинамики резистентной артериальной гипертонии Доплер-ЭхоКГ проводили на аппарате «Vivid i» компании «GE Healthcare» (США) по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии. У 51 больного РАГ и 30 практически здоровых лиц контрольной группы, сопоставимых по полу и возрасту изучались следующие показатели: • конечный диастолический размер (КДР, см), • конечный систоический размер (КСР, см), • диастолический объем (ДО), • систолический объем (СО), • толщина задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖ, см), • толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см) • масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux и Reichek (Penn convention) [80]: ММЛЖ(г) = 1,04*[(КДР+МЖП+ЗСЛЖ)3-КДР3]-13,6, (1) где: КДР - конечный диастолический размер левого желудочка, МЖП толщина межжелудочковой перегородки, ЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка. Все исходные показатели исчисляются в сантиметрах. • индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. Критерием ГЛЖ считали ИММЛЖ ≥125г/м2 для мужчин, и ИММЛЖ ≥110 г/м2 для женщин. 2.2.4 Методика исследования суточного профиля АД Суточный профиль АД у больных резистентной АГ оценивали с помощью суточного мониторирования АД на аппарате BPLab (Россия). Измерения АД проводились аппаратом в дневные часы каждые 15 минут, в ночные часы каждые 30 минут. Начиналось исследование в 9 ч утра. Для анализа использовались следующие показатели по рекомендации Рогозы А.Н. и соавт (1997): среднее систолическое АД (CрСАД), среднее диастолическое АД (СрДАД), среднее пульсовое АД (СрПАД), величина утреннего подъема систолического АД (ВупСАД), величина утреннего подъема диастолического АД (ВупДАД), скорость утреннего подъема систолического АД (СупСАД), скорость утреннего подъема диастолического АД (СупДАД), суточный индекс систолического Ад (СИСАД), суточный индекс диастолического АД (СИДАД), вариабельность систолического АД (ВарСАД) в дневные часы, 32 вариабельность диастолического АД (ВарДАД) дневные часы, вариабельность систолического АД ( ВарСАД) в ночные часы, вариабельность диастолического АД (ВарДАД) в ночные часы. 2.2.5 Метод исследования эндотелиальной дисфункции В настоящее время фактор Виллебранда (VWF) — общепризнанный маркер эндотелиальной дисфункции, который впервые был использован в этом качестве . B Boneu и соавторы (1975) [81]. Принцип. Метод основан на определении влияния фактора Виллебранда (ФВ), содержащегося в исследуемой плазме, на ристоцетин-агрегацию фиксированных формалином тромбоцитов, полученных от здоровых людей. Обработанные раствором формалина тромбоциты сохраняют способность к ристоцетин-агрегации, но не могут агрегировать спонтанно, а также под воздействием известных других индукторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена и др.). Определение выполняется на фотоэлектроколориметре. Материалом для исследования служит цитратная бедная тромбоцитами плазма крови. Реактивы. 1. 3,8% раствор цитрата натрия. 2. 0,2% раствор динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) в 0,9% растворе хлористого натрия (рН 6,4). 3. Фиксирующий раствор: 20 мл свежеприготовленного 40% раствора формалина растворяют в 1000 мл буфера, содержащего 0,2 г динатриевой соли ЭДТА, 9,0 г хлорида натрия, 0,5 г однозамещенного фосфорнокислого калия, 1,1 г двухзамещенного фосфорнокислого натрия (рН 6,4). 4. Отмывочный раствор: соединяют один объем 3,8% цитрата натрия и пять объемов 0,9% хлористого натрия (рН 6,4). 5. Суспензирующий раствор готовится из тех же компонентов, что и отмывочный, но рН доводится до 7,4. 6. Раствор для хранения тромбоцитов: 1,1 г уксуснокислого натрия, 0,2 г динатриевой соли ЭДТА, 9,0 г хлористого натрия растворяют в 1000 мл дистиллированной воды (рН 6,4). 7. Раствор ристомицина: 6 мг ристомицина растворяют в 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия (готовится перед употреблением). Ход определения. Фиксированные тромбоциты размораживают, центрифугируют при 1000 об/мин (240 д) в течение 20 мин, надосадочную жидкость сливают, тромбоциты ресуспензируют в 1 мл суспензирующего раствора (до оптической плотности 1,0). Оптическую плотность измеряют на фотоэлектроколориметре при зеленом светофильтре (640 нм) в кювете на 2 мл. К 1 мл приготовленной таким образом рабочей взвеси тромбоцитов добавляют 0,6 мл физиологического раствора хлорида натрия, 0,2 мл разведенной в два раза физиологическим раствором хлорида натрия исследуемой бедной тромбоцитами плазмы и 0,2 мл раствора ристомицина. Регистрируется оптическая плотность, затем смесь переливают в кювету на 5 мл и перемешивают в течение 2 мин с помощью магнитной мешалки. Вновь переносят в кювету на 2 мл и повторно измеряют оптическую плотность. Вычисляют индекс агглютинации (ИА). Процентное содержание ФВ определяют по калибровочной кривой. Если в ходе исследования получены 33 результаты, выходящие за пределы калибровочного графика, то исследуемую плазму перед определением разводят в два раза физиологическим раствором хлорида натрия, а найденное значение ФВ (по калибровочному графику) умножают на 2. Построение калибровочной кривой. Готовится смесь из 10 образцов нормальной бедной тромбоцитами плазмы, полученной от здоровых людей в возрасте 20-30 лет. Из этой смеси делают разведения в суспензирующем растворе в 2, 4 и 8 раз. Разведение 1:2 принимается за 100% активности ФВ, разведение 1:4 – за 50% и 1:8 – за 25% активности этого фактора. Каждый образец исследуют трижды по описанной выше методике. Вычисляется средняя величина. Калибровочная кривая строится в билогарифмической системе координат. Для каждой вновь приготовленной взвеси фиксированных тромбоцитов и серии ристомицина строится новая калибровочная кривая. Для использованной методики активность ФВ в норме составляет 58-106%, однако в подавляющем большинстве случаев у здоровых лиц не превышает 90%. Исследование содержания фактора Виллебранда в крови характеризует степень повреждении эндотелия при сосудистой патологии. 2.2.6 Методы оценки метаболического синдрома Оценка метаболического синдрома осуществлялась по индексу массы тела (ИМТ) и уровню гомоцистеина (ГЦ) плазмы крови. ИМТ высчитывался по формуле (Adolphe Quetelet, 1869 году): ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг) / рост (м2) В соответствии с рекомендациями ВОЗ разработана интерпретация показателей ИМТ, таблица 4: (2) следующая Таблица 4 - Индекс массы тела и его интерпретация Индекс массы тела Соответствие между массой человека и его ростом 16 и менее Выраженный дефицит массы тела 16—18,5 18,5—25 25—30 30—35 35—40 40 и более Недостаточная (дефицит) масса тела Норма Избыточная масса тела (предожирение) Ожирение первой степени Ожирение второй степени Ожирение третьей степени (морбидное) Уровень гомоцистеина плазмы крови оценивали с помощью тест-системы Axis Shield AS (Осло, Норвегия) иммуноферментным методом на базе КДЦ г.Семей. После забора кровь центрифугировали для получения плазмы. Для 34 исследования с помощью системы Axis обычно используется плазма с ЕДТА. Образцы сыворотки могут храниться на льду до разведения. Необходимо удостовериться в том, что все растворы и микротитровальные пластины комнатной температуры. Рекомендуется применение калибраторов в дубликате, а также построение калибровочной кривой для каждой серии исследований. 1. Объем обрабатывающего раствора, необходимого для 10 пробирок готовится за 1 час до проведения исследования и называется SPS: 4,5 мл Реагента А (коричневый) +0,25 мл Реагента В (белый)+0,25 мл Реагента С (белый). 2. Разбавить калибраторы и пробы (контроли) в поастиковых или стеклянных пробирках следующим образом: 25 μl калибратора +500 μl SPS, хорошо смешать и поставить на инкубацию на 30 минут при температуре 37 С. 3. Добавить 500 μl Реагента Д (оранжевого), смешать и инкубировать 15 минут при 18-25 С. 4. Добавить 500 μl Реагента Е (красного), смешать и инкубировать 5 минут при 18-25 С. 5. Капнуть пипеткой 25 μl разбавленного калибратора (образец или контроля) в лунки, покрытые S аденозил-гомоцистеином микротитровых полос. 6. Добавить 200 μl Реагента F (зеленого) в каждую лунку. Инкубировать 30 минут при 18-25 С. 7. Промыть разбавленным моющим буфером 3 раза по 400 μl. 8. Добавить 100 μl реагента С (голубого) в кафдую лунку. Икубировать 10 минут при 18-25 С. 9. Промыть разбавленным моющим буфером 3 раза по 400 μl. 10. Добавить 100 μl реагента Н (фиолетового) в каждую лунку. Инкубировать 10 минут при 18-25 С. 11. Добавить 100 μl реагента S (желтого) в каждую лунку. 12. Хорошо размешать и снять показания при 450 nm в течение 15 минут. Интрепретация результатов производится с учетом всех тестовых результатов и клинического состояния больного. 2.2.7 Методы статистического анализа Для обработки материала и результатов исследований использовались: метод статистических группировок, метод обобщающих статистических показателей, табличный и графический методы. Рассчитывали среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение (σ), ошибку средней арифметической (m), .коэффициент корреляции Пирсона,. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2007 и SPSS version 20.0 software (license Semey State Medical University, Kazakhstan). 35 3 КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 3.1 Роль нейро-гуморальных прогрессирования резистентной АГ факторов в механизмах В соответствии с поставленными задачами нами проводилась оценка состояния РААС на основе исследования активности ренина плазмы, уровней альдостерона; и адреналина, норадреналина и дофамина в крови у больных РАГ. Результаты исследования представлены в таблице 5. Таблица 5 - Оценка показателей РААС у больных РАГ и у здоровых лиц Больные РАГ (n=51), M±m Контр. группа (n=20), M±m P 4,56 ± 0,08 2,4±0,25 0,05 Альдостерон, нг/дл 12, 37± 0,21 12,42±0,25 >0,3 Альдостерон/ренин 2,7 ±0,14 5,2± 0,7 0,001 0,016±0,0002 0,034±0,001 <0,001 Норадреналин, нг/мл 0,44±0,009 0,39±0,002 <0,001 Дофамин, нг/мл 0,02±0,0007 0,018±0,0003 <0,001 Показатель Активность ренина плазмы, нг/мл/ч Адреналин, нг/мл Как видно из таблицы 5 уровень активности ренина плазмы был достоверно повышен в группе больных РАГ, при этом концентрация альдостерона не отличалась значимо от данных контрольной группы. Средние значения были значительно выше по сравнению с данными здоровых лиц, таким образом у больных РАГ нами отмечено доминирующее значение ренина и катехоламинов, существенное снижение альдостерон/ренинового индекса у больных РАГ, что может быть обусловлено активацией симпатоадреналовой системы. 3.2 Суточный профиль АД у больных с резистентной артериальной гипертонией Изучение параметров суточного профиля АД по данным СМАД проводилось у 51 больного РАГ (основная группа) и в контрольной группе в составе 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. 36 Результаты изучения показателей СМАД в контрольной и основной группах представлено в таблице 6. Таблица 6 - Суточный профиль АД в контрольной и основной группах Показатель Контр.группа, n=30 Осн.группа, n=51 СрСАДднем, мм рт ст 127,5±0,28 167,9 ± 0,32* СрДАД днем, мм рт ст 80,4 ± 0,34 102,6± 0,27* СрСАД ночью, мм рт ст 115,3±0,29 161,1 ±0,39* СрДАД ночью, мм рт ст 78,6±0,24 95,2± 0,32* Вариабельность САД днем, мм рт.ст. 8,12 ±0,06 16,7± 0,09* Вариабельность ДАД днем, мм рт.ст. 7,15 ±0,7 12,5± 0,04* Вариабельность САД ночью, мм рт.ст. 9,02 ±1,06 15,0± 0,1* Вариабельность ДАД ночью, мм рт. ст. 7,74 ±0,26 11,9± 0,06* Скорость утреннего подъема САД, мм рт ст/ч 8,6 ± 0,04 22,09 ±0,31* Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт ст/ч 5,4 ± 0,9 32,8 ±0,55* Величина утреннего подъема САД, мм рт ст 44,7±0,24 47,05 ±0,28 Величина утреннего подъема ДАД, мм рт ст 29,4±1,8 37,83 ±0,25 Dipper (количество, %) 24 (80%) 14 (27,4%) Non-dipper (количество,%) 5 (16,6) 33 (64,7 %) Night-peaker, (количество,%) 1 (3,4%) 4 (7,9%) Примечание - *p<0,05 Как видно из таблицы 6, средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы значимо были выше у больных РАГ, по сравнению с контрольной группой. Вариабельность САД днем была выше должных величин. Обращает на себя 37 внимание значительное увеличение скорости утреннего подъема САД И ДАД, что является неблагоприятным прогностическим признаком сердечнососудистых катастроф [82]. Еще одним неблагоприятным признаком является то, что в группе больных РАГ выявлено 64,7 % (33 пациента) нон-дипперов, т.е. у этой категории больных отсутствует ночное снижение АД, следовательно, они имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений [83]. Средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы представлены на рисунке 2. 78,6 80,4 контр. группа ДАД н 115,3 127,5 ДАД д САДн САД д 95,2 102,6 больн ые РАГ 161,1 167,9 0 50 100 150 АД, мм рт ст 200 Рисунок 2 - Средние значения САД и ДАД днем и ночью у больных РАГ. Как видно из показателей диаграммы у больных РАГ значительно превышены средние показатели САД и ДАД и днем и ночью. Среди больных РАГ была выделена группа больных высокого риска с АД > 180/90 мм рт ст – 15 больных (29,4%). Среднее САД в дневные часы составило 187,9 ± 0,19 мм рт ст, ДАД - 109,8±4,5 мм рт ст., средние значения САД в ночное время - 172,3± 3,77 мм рт ст, ДАД – 99,07±5,2 мм рт ст. (рисунок 3). 38 187,9 200 167,9 180 161,1 172,3 160 140 102,6 120 100 109,8 95,2 САД д 99,07 САДн 80 ДАД д 60 ДАД н 40 20 0 все больные РАГ, n=51 больные РАГ высокого риска, n=15 Рисунок 3 – Характеристика средних значений САД и ДАД в дневное и ночное время у больных РАГ высокого риска 3.2.1 Особенности суточного профиля АД у больных с резистентной артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома Изучение суточного профиля АД проводили в группе больных РАГ, предварительно выделив пациентов с избыточным весом. Эту группу составили 20 человек (39,2%). Результаты исследования представлены в таблице…. Таблица 7 - Суточный профиль АД у больных РАГ с МС и без МС Показатель Больные РАГ без МС Больные РАГ с МС (n=31) (n=20) ИМТ, кг/м2 27,13± 0,3 31,0 ±0,29* СрСАДднем, мм рт ст 168,0 ±4,1 168,35± 3,3 СрДАД днем, мм рт ст 100,9 ±3,05 103,13± 2,9 СрСАД ночью, мм рт ст 159,4 ±4,6 161,87± 4,2 СрДАД ночью, мм рт ст 93,3± 3,2 96,32 ±3,6 17,0± 1,1 16,65± 0,9 12,5 ±0,62 12,6± 0,5 Вариабельность САД днем, мм рт.ст. Вариабельность ДАД днем, мм рт.ст. 39 Продолжение таблицы 7 Вариабельность САД ночью, мм рт.ст. Вариабельность ДАД ночью, мм рт. ст. Скорость утреннего подъема САД, мм рт ст/ч Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт ст/ч Величина утреннего подъема САД, мм рт ст Величина утреннего подъема ДАД, мм рт ст 12,23± 0,7 16,0± 1,6* 11,8 ±0,81 12,23 ±0,7 21,2± 3,8 22,19 ±3,2 34,0± 7,8 32,97 ±5,2 44,48± 2,8 51,2 ±3,5** 36,4 ±2,8 39,77 ±2,8 Примечание - *p<0,05 (различия между больными РАГ с МС и без МС) Как видно из таблицы 7, значимые различия были выявлены в группах сравнения между больными РАГ с МС и без МС: были обнаружены значимые различия вариабельности САД ночью и величины утреннего подъема САД у больных с МС (p<0,05). Полученные данные согласуются с результатами исследования Катковой И.С. [84]: больные с абдоминальным ожирением по данным СМАД отличаются более высокими показателями ДАД, повышенной нагрузкой по ДАД за сутки и в дневной период, нагрузкой по САД в ночной период. 3.2.2 Дисфункция эндотелия в развитии резистентной артериальной гипертонии Общепризнанным маркером эндотелиальной дисфункции является фактор Виллебранда [85]. При нарастании тяжести артериальной гипертонии уровень фактора Виллебранда увеличивается на 24-27% [86]. Отмечено достоверное превышение содержания фактора Виллебранда при АГ с гипертрофией ЛЖ не только по сравнению с таковым в контрольной группе, но и при сопоставлении с показателем у больных без изменений со стороны сердечной мышцы [87]. Анализ уровня концентрации фактора Виллебранда в группе больных РАГ (n=51) и в контрольной группе из здоровых лиц (n=20) представлен в таблице 8. Таблица 8 - Уровень концентрации фактора Виллебранда в группе больных РАГ и контрольной группе Показатель ФВ, % Больные РАГ (n=51) 157,8± 9,68* Примечание - *p<0,05 40 Контрольная группа (n=20) 58,4±6,73 Средние значения концентрации ФВ у больных РАГ значительно превышают показатели ФВ в группе здоровых лиц и составили 157,8± 9,68 %. Нами также изучено содержание фактора Виллебранда в группах больных РАГ с метаболическим синдромом и без МС. Результаты оценки уровня ФВ в плазме крови больных РАГ с МС и без МС представлены в таблице 9. Таблица 9 - Оценка уровня ФВ у больных РАГ с МС и без МС Показатель Больные РАГ с МС (n=20) Больные РАГ без МС (n=31) Фактор Виллебранда, % 164,4± 6,45* 142,3± 4,73 Как видно из таблицы 9, у больных РАГ с МС были обнаружены достоверно высокий уровень фактора Виллебранда по сравнению с группой больных РАГ без МС. Общая характеристика уровней фактора Виллебранда представлена на рисунке 4. 180 157,8 160 164,4 142,3 140 120 Контроль 100 80 РАГ РАГ +МС 58,4 РАГ без МС 60 40 20 0 Фактор Виллебранда, % Рисунок 4 - Уровень фактора Виллебранда у больных РАГ Мы можем предполагать что у больных РАГ с МС более выраженная эндотелиальная дисфункция, что подтверждается исследованиями Боевой Н.А., свидетельствующими о том что у половины пациентов с абдоминальным ожирением выявляется ЭД, с присоединением АГ частота ее возрастала [88]. 41 3.3 Внутрисердечная гемодинамика у больных с резистентной артериальной гипертонией В соответствии с поставленными задачами проводилось исследование особенностей внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ у больных РАГ, что представлено в таблице 10. Таблица 10 - Структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных РАГ Показатель Контр.группа (n=30) Больные РАГ (n=51) ТМЖП д (см) 0,82 ± 0,04 1,17 ± 0,003* ТЗСЛЖ д (см) 0,87 ± 0,02 1,07 ± 0,003* КДР (см) 4,72 ± 0,06 5,6 ± 0,005* КСР (см) 2,92±0,08 3,08±0,01* КДО (мл) 105,4 ± 0,8 138,6 ± 0,43* ММЛЖ (г) 153,6 ± 0,9 303,5 ± 1,35* ИММЛЖ (г/м2) 88,4 ± 0,86 118,2 ± 0,47* ФВ (%) 68,23 ± 0,52 63,7 ± 0,14* Е/А 1,38 ± 0,03 1,14 ± 0,04* Примечание - *p<0,05 У больных РАГ в сравнении с группой практически здоровых лиц выявлены различия структурно-функциональных показателей левого желудочка по данным эхокардиографического исследования. Такие показатели морфо-функционального состояния сердца как КДО, ММЛЖ, ИММЛЖ были существенно выше в группе больных РАГ по сравнению с группой здоровых лиц, а также выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ при РАГ. 42 3.3.1 Особенности внутрисердечной гемодинамики у больных с резистентной артериальной гипертонией с метаболическим синдромом У больных АГ с МС достоверно чаще отмечается поражение хотя бы одного органа-мишени (ПОМ) по сравнению с больными АГ без метаболических нарушений [89]. Примерно 70% пациентов с минимальным количеством компонентов МС имеют ПОМ, чаще всего ГЛЖ [90]. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела cоставляет 5,5%, а у лиц с ожирением – 29,9% [91]. Результаты оценки структурно-функциональных изменений левого желудочка у 20 больных РАГ с МС (с ожирением), у 31 больного РАГ без МС представлены в таблице 11. Таблица 11 - Сравнительная оценка структурно-функциональных изменений ЛЖ у больных РАГ с МС и у больных РАГ без МС Показатель Больные РАГ с МС (n=20) Больные РАГ без МС (n=31) КДР, см 5,6 ±0,08 5,5 ±0,05 КСР, см 3,3± 0,15 2,91± 0,06 КДО, мл 144,2 ±6,4 134,3± 3,1 КСО, мл 54,8± 4,66 47,19± 2,4 ТЗСЛЖ, см 1,1 ±0,04 1,03± 0,02 ТМЖП, см 1,2± 0,04 1,16± 0,03 ММЛЖ, г 329,85± 20,01* 284,29 ±9,8 122,89 ±6,82 116,5± 4,5 ФВ, % 61,6 ±2,20 65,45± 0,8 Е/А 1,15±0,04 1,16±0,02 ИММЛЖ, г/м2 Примечание - *p<0,05 (при сравнении групп больных РАГ с МС и без МС) Как видно из данных таблицы 11, существенные различия при сравнении групп больных РАГ с МС и без МС были выявлены по ММЛЖ. В исследовании A. Avignon и соавт. [92] была установлена положительная корреляционная связь между ИММЛЖ и ИМТ (r=0,61; p=0,001) у женщин с ожирением. Даже небольшое повышение артериального давления у больных с ожирением вызывает выраженное нарастание массы левого желудочка сердца. В исследованиях Александрова Ан.А. и соавт. было обнаружено, что развитие «мягкой» артериальной гипертонии у больных с умеренным ожирением приводит к выраженным изменениям миокарда левого желудочка сердца. Это выражается в достоверно более высокой массе миокарда левого желудочка, 43 увеличении толщины задней стенки, межжелудочковой перегородки и величине индекса массы миокарда левого желудочка у больных с ожирением по сравнению с больными мягкой артериальной гипертонией, но без ожирения [93] . 3.4 Корреляционные взаимосвязи нейрогуморального статуса с гемодинамическими показателями у больных резистентной артериальной гипертонией Для расчета и анализа признаков ремоделирования левого желудочка в зависимости от показателей нейрогуморального статуса больных РАГ (плазменных уровней активности ренина, концентрации альдостерона, адреналина, норадреналина и дофамина) был использован критерий Пирсона. Результаты корреляционных взаимосвязей представлены в таблице 12. Таблица 12 - Корреляционные взаимосвязи показателей ремоделирования левого желудочка и нейрогуморального статуса больных РАГ Пок азат ель АР П Аль дос тер он Адр ена лин Нор адр ена лин Коэф фицие нт Кор. Пирсо на Значе ние Кор. Пирсо на Значе ние Кор. Пирсо на Значе ние Кор. Пирсо на Значе ние КДР КСР ДО СО ,045 ,2016 ,015 ,755 ,148 ,916 -,147 -,020 ТЗС ЛЖ ТМЖ П ММ ЛЖ -,035 ,098 ,127 ,808 ,375 ,494 -,172 -,254 -,121 ,039* ФВ ,345* ИМ МЛ Ж 1** ,013 ,000 ,416 ,116 ,322* ,077 * * ,120 * ,303 ,887 ,026 -,251** -,012 * * * ,067 ,296 ,171 ,156 ,000 ,229 ,072 ,397 * * * ,000 ,000 ,000 ,032 ,918 ,000 * * ,000 ,000 ,000 44 ,000 ,592 ,207* ,152 * * ** ,149 * ,511 -,002 -,221** ,014 * * * ,096 ,320 ,266 * ,000 ,000 ,000 ,000 ,317* ,230 * * ** ,158 * ,446 ,000 ,000 ,000 Продолжение таблицы 12 До Кор. -,108** ,050* ,196** ,035 ,050* ,219 * ** фам Пирсо ,304* ,186* ,226* * * * * ин на Значе ,000 ,000 ,000 ,000 ,006 ,000 ,057 ,006 ,000 ние Примечание - * Корреляция значима на уровне 0.05 (2-сторон.) ** Корреляция значима на уровне 0.01 (2-сторон.). Корреляционный анализ показателей нейрогуморального статуса со структурно-функциональными показателями левого желудочка у больных РАГ выявил положительную взаимосвязь АРП с ММЛЖ (r=0,345, значимость 0,013 <0,05), с ИММЛЖ (r=1, значимость <0,01), плазменный уровень альдостерона взаимосвязан с ТМЖП (r=0,039, значимость 0,032<0,05), С ММЛЖ (r=0,322, значимость <0,01). Также выявлена значимая отрицательная связь альдостерона с ИММЛЖ (r= -0,120, значимость <0,01). Обнаружены отрицательные значимые взаимосвязи адреналина С КСР (r=0,251, значимость <0,01), с ДО (r= -0,067, значимость <0,01), с СО (r=-0,296, значимость <0,01), с ТЗСЛЖ (r=-0,171, значимость <0,01), ИММЛЖ (r=-0,149, значимость <0,01); значимые положительные взаимосвязи с ММЛЖ (r= 0,207, значимость <0,01) , ФВ (r= 0,152, значимость <0,01). Отрицательные значимые связи обнаружены между норадреналином и КСР (r=-0,221, значимость <0,01), с ДО (r= -0,096, значимость <0,01), с СО (r=0,320, значимость <0,01), с ТЗСЛЖ (r=-0,266, значимость <0,01), ИММЛЖ (r=-0,158, значимость <0,01); значимые положительные взаимосвязи ММЛЖ (r= 0,317, значимость <0,01) с ФВ (r= 0,230, значимость <0,01). При корреляционном анализе связей между дофамином и структурнофункциональными показателями ЛЖ выявлены значимые отрицательные связи с КДР(r=-0,304, значимость <0,01), С КСР (r=-0,108, значимость <0,01), с ДО (r= -0,186, значимость <0,01), с СО (r=-0,226, значимость <0,01); значимые положительные взаимосвязи с ТЗСЛЖ (r= 0,050, значимость <0,01), ТМЖП (r= 0,196, значимость <0,01), ИММЛЖ (r= 0,050, значимость <0,01), ФВ (r= 0,219, значимость <0,01). 4 Гипергомоцистеинемия у больных с резистентной артериальной гипертонией По данным Милевской И.В. [94] концентрация общего гомоцистеина плазмы крови закономерно и достоверно возрастает в группах больных по мере увеличения степени артериальной гипертонии от контрольной группы до больных с 3-й степенью артериальной гипертонии. 45 Гипергомоцистеинемия у пациентов с 1-й степенью артериальной гипертонии выявлена в 66,7%, а со 2-й и 3-й степенью в 100% случаев. Оценка уровня плазменного гомоцистеина, как фактора риска артериальной гипертонии, проводилась у 51 больного РАГ и у 20 клинически здоровых лиц. Результаты исследования приведены в таблице 13. Таблица 13 - Уровни плазменного гомоцистеина у больных РАГ и у здоровых лиц Показатель Гомоцистеин, мкмоль/л Больные РАГ (n=51) 11,01 ±0,11* Контрольная группа (n=20) 5,4 ±0,32 Примечание - *p<0,05 Как видно из таблицы 13, уровень концентрации плазменного гомоцистеина в группе больных РАГ был достоверно выше по сравнению с группой здоровых лиц (p<0,05). По данным Вейман И.А. [95], у 90% больных с метаболическим синдромом выявляется сопутствующая гипергомоцистеинемия. В связи с этим мы исследовали группу пациентов с РАГ с сопутствующим МС и сравнили данные с группой больных РАГ без МС. Оценка уровня гомоцистеинемии у больных РАГ с МС представлена в таблице 14. Таблица 14 - Уровни гомоцистина у больных РАГ с МС Показатель Гомоцистеин, мкмоль/л Больные РАГ с МС (n=20) 13,18 ± 1,6* Больные РАГ без МС (n=31) 10,02 ± 0,96 Примечание - *p<0,05 Анализ уровня гомоцистеина у больных РАГ с МС выявил достоверное превышение этого показателя в сравнении с группой больных РАГ без МС. 46 13,18 10,02 11,01 14 12 Контроль 10 РАГ 8 6 РАГ +МС 5,4 РАГ без МС РАГ без МС РАГ +МС 4 РАГ 2 Контроль 0 Гомоцитеин, мкмоль/л Рисунок 5 - Уровень плазменного гомоцистеина (мкмоль/л) у больных РАГ Таким образом, у больных РАГ в сочетании с МС уровень гомоцистеина выше на 24 % чем в группе больных РАГ без МС, и на 16% выше уровня гомоцистеина в группе всех больных РАГ, и на 59 % превышает показатели контрольной группы. При анализе показателей структурно-функциональных изменений ЛЖ у больных РАГ с МС было выявлено достоверное увеличение ММЛЖ в сравнении с группой больных РАГ без МС. В связи с этим мы провели корреляционный анализ между уровнем гомоцистеина у больных РАГ с МС и уровнем ММЛЖ, что отражено в таблице 15. Таблица 15 - Корреляционные взаимосвязи уровня гомоцистеина и ММЛЖ у больных РАГ с МС Показатель Гомоцистеин Коэффициент Кор. Пирсона ММЛЖ ,242** Значение ,000 Примечание - **. Корреляция значима на уровне 0.01 (2-сторон.). Как видно из таблицы 15, уровень гомоцистеина значимо коррелирует с ММЛЖ у больных РАГ с МС (r=0,242, p<0,0001). 47 Анализ корреляционных взаимосвязей уровня гомоцистеина и средних значений САД и ДАД в дневное и ночное время и скоростью утреннего подъема САД у больных РАГ отражен в таблице 16. Таблица 16 – Корреляционные взаимосвязи уровня гомоцистеина и некоторых показателей суточного профиля АД у больных РАГ Показатель Гомоцистеин Коэффициент СрСАДд СрДАДд СрСА Дн СрДАД _н СУПС АД Кор. Пирсона ,070** ,015 -,069** -,033 -,028** Значение ,000 ,399 ,000 ,072 ,130 Примечание - **. Корреляция значима на уровне 0.01 (2-сторон.). Как видно из таблицы 16, уровень гомоцистеина значимо коррелирует с средними значениями САД днем (r=0,070 p = 0,0001), со средними значениями САД ночью (r=0,069, p = 0,0001). Со скоростью утреннего подъема САД обнаружена отрицательная значимая связь с уровнем гомоцистеина (r=-0,028). Таким образом, при анализе взаимосвязи уровня гомоцистеина у больных РАГ с показателем структурно-функциональных изменений ЛЖ (ММЛЖ) обнаружена значимая положительная корреляционная связь, с некоторыми показателями суточного профиля АД так же выявлена значимая положительная корреляционная связь – с САД в дневные и ночные часы; со скоростью утреннего подъема АД выявлена отрицательная корреляционная связь. 5 РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА С786Т ГЕНА ПОЛИМОРФИЗМА LYS198ASN ГЕНА END-1 В РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ NOS3 И РАЗВИТИИ Генетическими факторами обусловлены 30–40 % случаев эссенциальной (АГ). Развитие АГ обусловлено полиморфизмом многих генов. Полиморфизм генов, отвечающих за развитие АГ и поражение органов-мишеней, ассоциируется с дисфункцией эндотелия. Это полиморфные маркеры генов ангиотензинпревращающего фермента, рецептора ангиотензина II 1-го типа, NOS3 и др. Ген, кодирующий NOS3, находится в хромосоме 7q35–36 и состоит из 26 экзонов (Marsden P.A. et al., 1993) [96]. Промотор гена eNOS содержит несколько доменов, то есть может регулироваться рядом факторов транскрипции (Zhang R. et al., 1995) [97]. На сегодня описан полиморфизм гена NOS3 в 11 местах, 8 из которых изучали в качестве возможных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Poirier O. et al., 1999; Wang X.L., Wang J., 2000; Hyndman M.E. et al., 2002) [98]. Нами проводилось исследование частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизма С786Т гена NOS3 у 51 больного РАГ и 100 здоровых лиц казахской национальности. Результаты генетического исследования представлены в таблице…. 48 Таблица 17 - Распределение частот генотипов и аллелей С786Т гена NOS3 в группах больных РАГ и здоровых лиц казахской национальности Генотипы, аллели Генотип CC Генотип TC Генотип TT Аллель С Аллель Т Частота генотипов Больные РАГ (n=51) 26 (50,9%) 21 (41,2%) 4 (7,9%) 73 (71,6%) 29 (28,4%) Χ2 d.f. =1 p 20,584 p<0,01 24.456 p<0,01 Здоровые (n=100) 16 (16,0%) 51 (51,0%) 33 (33,0%) 83 (41,5%) 117 (58,5%) Согласно представленным результатам частота генотипов C786Т гена NOS3 в группе больных РАГ и контрольной группе оказалась следующей: генотип СС составил 50,9% (26 больных РАГ), генотип ТС в группе обследуемых составил 41,2% (21 больной РАГ), генотип ТТ- 7,9% (4 больных РАГ). В контрольной группе генотип СС встречался в 16,0 % случаев (16 здоровых лиц), генотип ТС – 51,0% (51 здоровый человек), генотип ТТ – 33,0% (33 здоровых человека). Нами проводилось исследование частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизма Lys198Asn гена END-1 у 51 больного РАГ и 100 здоровых лиц казахской национальности. Результаты генетического исследования представлены в таблице 18. Таблица 18 - Распределение частот генотипов и аллелей Lys198Asn гена END-1 в группах больных РАГ и здоровых лиц казахской национальности Генотипы, аллели Генотип AsnAsn Генотип LysLys Генотип LysAsn Аллель Asn Аллель Lys Частота генотипов Χ2 d.f. =1 p Больные РАГ (n=51) 19 (37,3%) Здоровые (n=100) 8,569 p<0,01 17 (33,3 %) 49 (49%) 15 (29,4%) 35 (35%) 53 (52,0%) 49 (48,0%) 67 (33,5%) 133 (66,5%) 9.614 p<0,01 16 (16,0%) Как видно из таблицы частота полимофризма Lys198Asn гена END1 распределилась следующим образом: в группе больных РАГ (n=51) у 19 49 человек обнаружена мутантная гомозигота Asn Asn (37,3%), у 17 (33,3%) больных РАГ – гомозигота LysLys, гетерозигота LysAsn выявлена у 15 пациентов (29,4%). В группе здоровых лиц у 16 человек обнаружена мутантная гомозигота Asn Asn (16,0 %), у 49 (49,0%) – гомозигота LysLys, гетерозигота LysAsn выявлена у 35 здоровых лиц (35%). Далее мы проводили анализ частоты распределения генотипов и аллелей полимофризма C786Т гена NOS3 у больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ. В таблице 19 приведено распределение генотипов и частота встречаемости различных аллелей полиморфизма C786Т гена NOS3 в группах больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ. Таблица 19 - Частота генотипов и аллелей полиморфизма C786Т гена NOS3 у больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ Признак ГЛЖ (n=26) Без ГЛЖ (n=25) Генотип СС Генотип ТС Генотип ТТ Аллель Т Аллель С 14 (48,3%) 15 (51,7%) 38 (52,1%) 35 (47,9%) 0.001 0.054 0.014 p>0,05 p>0,05 p>0,05 14 (53,8%) 10 (38,4%) 2 (7,8%) 12 (48%) 11 (44%) 2 (8%) χ2 d.f.=1 0.057 0.067 P p>0,05 p>0,05 По результатам анализа частоты генотипов и аллелей полиморфизма C786Т гена NOS3 у больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ не было выявлено значимых ассоциаций генотипов и аллелей с наличием или отсутствием гипертрофии ЛЖ. В таблице 20 приведено распределение генотипов и частота встречаемости различных аллелей полиморфизма Lys198Asn гена END-1в группах больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ. Таблица 20 - Частота генотипов и аллелей полиморфизма END-1 у больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ Lys198Asn гена Генотип AsnAsn Генотип LysLys Генотип LysAsn Аллель Asn Аллель Lys ГЛЖ (n=26) 9 (34,6%) 10 (38,5%) 7 (26,9%) 25 (47,2%) 27 (55,1%) Без ГЛЖ (n=25) 10 (40%) 7 (28%) 8 (32%) 28 (52,8%) 22 (44,9%) Признак 50 Продолжение таблицы 20 χ2 d.f.=1 0.072 0.315 0.086 0.151 0.170 P p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 Как видно из таблицы 20, не было выявлено значимых ассоциаций генотипов и аллелей полиморфизма Lys198Asn гена END-1с наличием или отсутствием гипертрофии ЛЖ. Таким образом, в данном разделе диссертации мы можем сделать заключение, что по данным нашего исследования частота генотип СС полиморфизма C786Т гена NOS3 была выше чем в контрольной группе, по полиморфизму Lys198Asn гена END1 в группе больных РАГ чаще встречается генотип Asn Asn. Следовательно, можно предполагать, что в развитии резистентной АГ у лиц казахской национальности играют роль полиморфизмы генов NOS3, END1. По результатам анализа частоты генотипов и аллелей полиморфизма C786Т гена NOS3 и полиморфизма Lys198Asn гена END-1 у больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ не было выявлено значимых ассоциаций генотипов и аллелей с наличием или отсутствием гипертрофии ЛЖ. 51 6 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОГРАММЫ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ТРЕХКОМПОНЕНТНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ Для достижения эффективных индикаторов лечения больных РАГ (достижение целевых уровней АД и т.д.) несомненным является сотрудничество врача и пациента, и несение ответственности за своё здоровье пациентом. Наряду с медикаментозной терапией должна проводиться программа по модификации образа жизни, включающая в себя мероприятия по снижению массы тела, соблюдение диеты, отказ от курения и алкоголя, физическую активность. Наибольшее значение с позиции профилактики имеют факторы риска, методы контроля которых научно обоснованы, апробированы и показали свою эффективность [99]. Так например, в работе Pimenta et al. [100] были приведены убедительные доказательства снижения уровней САД и ДАД на фоне низкосолевой диеты. По данным L. Aucott et al., снижение уровня САД в среднем на 6 мм рт ст и ДАД – на 4,6 мм рт ст наблюдаются при снижении массы тела на 19 кг [101]. Согласно испанскому исследованию, включавшему 42 сильно пьющих мужчин, отказ от употребления алкоголя приводил к снижению САД и ДАД на 7,2 и 6,6 мм рт ст соответственно [102]. Профилактическая работа по изменению образа жизни у больных РАГ проводилась на базе «Школы артериальной гипертонии» на кафедре интернатуры по терапии ГМУ г.Семей, созданной в БСМП г.Семей в 2004 году. Основная цель Школы - профилактика осложнений артериальной гипертонии, приводящих к инвалидности и смертности, за счет достижения контроля над заболеванием. Основными задачами Школы являются: - обучение больных методам самоконтроля; -изменение поведенческих привычек, влияющих на течение заболевания; -приобретение больным навыков управления лекарственной терапии; - формирование у больного нового отношения к заболеванию, перенос части ответственности за лечение на себя; -создание отношений партнерства между пациентом и медицинским персоналом, повышающих уровень доверия пациентов к медицинским рекомендациям и мотивацию на их выполнение. В Школе артериальной гипертонии существует структурированная программа обучения пациентов, включающая проведение 5 занятий: 1. Что такое гипертония? Самоконтроль; 2. Основы правильного питания; 3. Физическая нагрузка; 4. Гипотензивная терапия. Кризы; 5. Соль. Алкоголь. Мониторинг [103] Оценка эффективности профилактических мероприятий по снижению веса производилась по показателю ИМТ группы в целом (n=20). Исходно в группе больных РАГ с ожирением ИМТ составил 31,3± 1,3 кг/м2, через 6 месяцев – 52 28,7±0,8 кг/м2 (p<0,05). При этом лучшие показатели были у женщин, что возможно связано с более ответственным отношением к своему здоровью. Одним из компонентов структурированной программы «Школы артериальной гипертонии» является практическое занятие «Физическая нагрузка», на котором больные получают информацию об объемах необходимой физической активности, о комплексе упражнений. Низкую физическую активность отмечали 35 пациентов (68,6%), умеренная активность наблюдалась у 11 пациентов (21,6%), и 5 больных РАГ (9,8%) отметили высокую физическую активность. Через 6 месяцев 25 пациентов остались в категории с низкой физической активностью, количество пациентов с умеренной физической активностью возросло на 8 человек и составило 19 пациентов (37,3%). В категории больных РАГ с высокой физической активностью абсолютное число пациентов увеличилось на 2 и составило 7 (13,7%) (Таблица 21). Таблица 21 - Показатели физической активности артериальной гипертонии» больных РАГ в «Школе Больные с РАГ n=51 Подгруппы Исходно Через 6 мес Физ.акт. низкая 35 (68,6%) 25 (49,0%) Физ.акт. умеренная 11 (21,6%) 19 (37,3%) 5 (9,8%) 7 (13,7%) Физ.акт. высокая Индикатором профилактической работы по избавлению от вредных привычек стал отказ от курения. Курение отмечал почти каждый второй мужчина (n=9, 17,6 %). Через 6 месяцев трое мужчин сообщили об отказе от курения (n=3, 5,9%), т.е. 6 пациентов продолжали курить. Таблица 22 - Количество больных с РАГ, отказавшихся от курения Фактор риска Курение Больные с РАГ n=51 Исходно Через 6 месяцев 9 (17,6%) 6 (11,8%) 53 Наряду с мероприятиями по модификации образа жизни медикаментозная терапия в настоящее время остается основой лечения пациентов с РАГ [5]. Как уже было описано в материалах и методах, данный этап исследования включал 51 больного РАГ с назначением фиксированной двухкомпонентной комбинации лизиноприла 20 мг и амлодипина 10 мг. В качестве диуретика назначался гипотиазид 12,5 мг/сут. Оценку эффективности проводили по улучшению клинического состояния больного, по улучшению параметров СМАД, ЭхоКГ через 6 месяцев от начала терапии (таблица 23). Таблица 23 - Динамика показателей СМАД у больных РАГ в процессе лечения Исходно, n=51 Через 6 мес, n=51 СрСАДднем, мм рт ст 167,9 ± 0,32 155,2± 0,36* СрДАД днем, мм рт ст 102,6± 0,27 88,7± 0,31* СрСАД ночью, мм рт ст 161,1 ±0,39 148,4± 0,37* СрДАД ночью, мм рт ст 95,2± 0,32 87,2± 0,29* Вариабельность САД днем, мм рт.ст. 16,7± 0,09 9,56±1,45* Вариабельность ДАД днем, мм рт.ст. 12,5± 0,04 7,15±2,04* Вариабельность САД ночью, мм рт.ст. 15,0± 0,1 6,57±2,14* Вариабельность ДАД ночью, мм рт. ст. 11,9± 0,06 5,08±1,03* Скорость утреннего подъема САД, мм рт ст/ч 22,09 ±0,31 18,1±1,8* Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт ст/ч 32,8 ±0,55 28,4±0,9* Величина утреннего подъема САД, мм рт ст 47,05 ±0,28 36,07±0,23* Величина утреннего подъема ДАД, мм рт ст 37,83 ±0,25 25, 68±0,29* Dipper (количество, %) 14 (27,4%) 19 (37,2%) Показатель 54 Продолжение таблицы 24 Non-dipper (количество,%) Night-peaker, (количество,%) 33 (64,7 %) 29 (56,9%) 4 (7,9%) 3 (5,9%) Примечание - *p<0,05 Как видно из таблицы 24, через 6 месяцев лечения больных РАГ трехкомпонентной комбинацией антигипертензивных препаратов (лизиноприл 20 мг/сут+амлодипин 10 мг/сут+ гипотиазид 12,5 мг/сут) наблюдается достоверное снижение показателей САД, ДАД в дневные и ночные часы, вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, величины и скорости утреннего подъема САД и ДАД. Оценка показателей структурно-функциональных изменений левого желудочка проводилась через 6 месяцев после начала комбинированной антигипертензивной терапии по данным ЭхоКГ. Результаты анализа представлены в таблице 25. Таблица 25 - Динамика показателей структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных РАГ в процессе лечения Показатель Исходно, n=51 Через 6 мес, n=51 ТМЖП д (см) 1,17 ± 0,003 0,98± 0,02 ТЗСЛЖ д (см) 1,07 ± 0,003 1,03± 0,02 КДР (см) 5,6 ± 0,005 5,2± 0,06 КСР (см) 3,08±0,01 3,12±0,03 КДО (мл) 138,6 ± 0,43 103,4± 3,8 ММЛЖ (г) 303,5 ± 1,35 186,6± 6,9* ИММЛЖ (г/м2) 118,2 ± 0,47 107,4± 3,64* ФВ (%) 63,7 ± 0,14 67,19± 2,5 Е/А 1,14 ± 0,04 1,09±0,03 Примечание - *p<0,05 55 Как видно из таблицы 25, достоверные изменения показателей ЭхоКГ у больных РАГ после 6 месяцев трехкомпонентной комбинированной терапии обнаружены в уменьшении ММЛЖ на 38% и ИММЛЖ на 9%. В качестве иллюстрации вышеизложенного приводим клиническое наблюдение № 1. Больной К., 56 лет. Диагноз: Артериальная гипертензия III степени, резистентная. Риск III. Метаболический синдром (ИМТ – 33 кг/м2). Дисциркуляторная энцефалопатия II степени, субкомпенсация. При поступлении в кардиологическое отделение БСМП г.Семей показатели СМАД были следующие (таблица 26): Таблица 26 - Суточный профиль АД больного К. Показатель СМАД Результат больного срСАДднем, мм рт ст 194 срДАД днем, мм рт ст 109 вариабельность САД днем, мм рт ст 26 вариабельность ДАД, мм рт ст 17 срСАД ночью, мм рт ст 182 срДАД ночью, мм рт ст 96 вариабельность САД ночью, мм рт ст 11 вариабельность ДАД ночью, мм рт ст 10 ВУП САД, мм рт ст 27 ВУП ДАД, мм рт ст 65 СУП САД, мм рт ст 9 СУП ДАД, мм рт ст 25 Эхокардиографические показатели больного представлены в таблице 27: Таблица 27 Эхокардиографические показатели больного К. Параметры ЭхоКГ Результат больного Митральный клапан створки уплотнены Основание аорты, см 3,5 Аортальный клапан створки уплотнены Трикуспидальный клапан без особенностей 56 Продолжение таблицы 27 Легочная артерия не расширена Левое предсердие: Размер в диастолу, см Правый желудочек: Размер в диастолу, см Левый желудочек: КДР, см КСР, см ДО, см3 СО, см3 УО, см3 ФВ, % ТЗСЛЖ, см ТМЖП 4,7 3,5 6,0 3,9 180,0 65,9 114,1 63 1,1 1,3 При проведении генетического анализа обнаружена мутантная гомозигота (генотип СС) C786T гена NOS3, гетерозигота (генотип LysASn) гена END-1. Больному было рекомендовано: • Обучение в «Школе артериальной гипертонии»; • Снижение массы тела; • Активные аэробные физические нагрузки; • Отказ от курения; • Соблюдение диеты (уменьшение поваренной соли, жирной, жареной пищи, увеличение клетчатки); • Контроль АД, ведение дневника АД; • Медикаментозная терапия: препарат в фиксированной комбинации (лизиноприл 20 мг +амлодипин 10 мг) 1 раз в сутки, гипотиазид 12,5 мг в сутки по схеме: 2 - недели 12,5 мг/сутки каждый день, 2 - недели 12,5 мг/сутки через день, затем 12,5 мг/сут один раз в неделю. Больной был выписан из стационара. Ежемесячно больной посещал Школу артериальной гипертонии, проводилось СМАД. Через 6 месяцев больной был приглашен на проведение обследования - СМАД и ЭхоКГ. В динамике определяются улучшения показателей СМАД, что отражено в таблице …. Таблица 28 - Динамика суточного профиля АД больного К. через 6 месяцев лечения Показатель СМАД Исходные данные Через 6 месяцев 194 164 срСАДднем, мм рт ст 57 Продолжение таблицы 28 срДАД днем, мм рт ст 109 93 26 20 17 15 срСАД ночью, мм рт ст 182 157 срДАД ночью, мм рт ст 96 85 11 13 10 11 ВУП САД, мм рт ст 27 25 ВУП ДАД, мм рт ст 65 43 СУП САД, мм рт ст 9 8 СУП ДАД, мм рт ст 25 18 вариабельность САД днем, мм рт ст вариабельность ДАД, мм рт ст вариабельность САД ночью, мм рт ст вариабельность ДАД ночью, мм рт ст Таким образом, через 6 месяцев трехкомпонентной терапии удалось снизить х-зжжСАД на 30 мм рт ст, ДАД – 16 мм рт ст в дневное время; САД на 25 мм рт ст, ДАД – на 11 мм рт ст в ночное время. Показатели ЭхоКГ через 6 месяцев терапии отражены в таблице 29. Таблица 29 - Динамика эхокардиографических показателей больного К. Параметры ЭхоКГ Исходные данные Через 6 месяцев Митральный клапан створки уплотнены створки уплотнены Основание аорты, см 3,5 3,5 Аортальный клапан створки уплотнены створки уплотнены Трикуспидальный клапан без особенностей без особенностей Легочная артерия не расширена не расширена Левое предсердие: Размер в диастолу, см 4,7 4,6 58 Продолжение таблицы 29 Правый желудочек: Размер в диастолу, см Левый желудочек: КДР, см КСР, см ДО, см3 СО, см3 УО, см3 ФВ, % ТЗСЛЖ, см ТМЖП 3,5 3,4 6,0 3,9 180,0 65,9 114,1 63 1,1 1,3 5,6 3,9 174,0 65,9 114,1 65 1,07 1,2 В процессе наблюдения у больного появилась положительная динамика параметров ЭхоКГ: уменьшение КДР ЛЖ на 0,4 см, ДО на 6 см3, ТЗСЛЖ на 0,03 см, ТМЖП на 0,1 см. За период наблюдения у больного не было выявлено побочных эффектов, незапланированных визитов в лечебные учреждения и вызовов скорой неотложной помощи. Через 2 месяца после начала посещения Школы артериальной гипертонии больной сообщил об отказе от курения, через 6 месяцев наблюдалось снижение веса тела на 10 кг. Клиническое наблюдение № 2. Больная М., 61 год. Диагноз: Артериальная гипертензия III степени, резистентная. Риск III. Показатели СМАД при поступлении в кардиологическое отделение БСМП г.Семей отражены в таблице 30: Таблица 30 Суточный профиль АД больной М. Показатель СМАД срСАДднем, мм рт ст срДАД днем, мм рт ст вариабельность САД днем, мм рт ст вариабельность ДАД, мм рт ст срСАД ночью, мм рт ст срДАД ночью, мм рт ст вариабельность САД ночью, мм рт ст вариабельность ДАД ночью, мм рт ст ВУП САД, мм рт ст ВУП ДАД, мм рт ст Результат больной 185 103 19 12 174 94 16 13 54 40 59 Продолжение таблицы 30 СУП САД, мм рт ст СУП ДАД, мм рт ст 17 53 Эхокардиографические показатели больной представлены в таблице 31: Таблица 31 - Эхокардиографические показатели больной М. Параметры ЭхоКГ Результат больной Митральный клапан створки уплотнены Основание аорты, см 2,8 Аортальный клапан створки уплотнены Трикуспидальный клапан без особенностей Легочная артерия не расширена Левое предсердие: Размер в диастолу, см Правый желудочек: Размер в диастолу, см Левый желудочек: КДР, см КСР, см ДО, см3 СО, см3 УО, см3 ФВ, % ТЗСЛЖ, см ТМЖП 3,5 2,5 6,1 4,0 167,0 58,9 110,1 68 1,1 1,3 При проведении генетического анализа обнаружена гетерозигота (генотип ТС) C786T гена NOS3, мутантная гомозигота (генотип AsnASn) гена END-1. Больной было рекомендовано: • Обучение в «Школе артериальной гипертонии»; • Активные аэробные физические нагрузки; • Соблюдение диеты (уменьшение поваренной соли, жирной, жареной пищи, увеличение клетчатки); • Контроль АД, ведение дневника АД; 60 • Медикаментозная терапия: препарат в фиксированной комбинации (лизиноприл 20 мг +амлодипин 10 мг) 1 раз в сутки, гипотиазид 12,5 мг в сутки по схеме: 2 - недели 12,5 мг/сутки каждый день, 2 - недели 12,5 мг/сутки через день, затем 12,5 мг/сут один раз в неделю. Больная была выписана из стационара, ежемесячно посещала занятия в Школе артериальной гипертонии и обследовалась на аппарате СМАД. Через 6 месяцев больная была приглашена на проведение обследования - СМАД и ЭхоКГ. В динамике определяются улучшения показателей СМАД, которые представлены в таблице 32: Таблица 32 - Динамика суточного профиля АД больной М. через 6 месяцев лечения Показатель СМАД Исходные данные Через 6 месяцев срСАДднем, мм рт ст 185 162 срДАД днем, мм рт ст 103 93 19 16 12 12 срСАД ночью, мм рт ст 174 158 срДАД ночью, мм рт ст 94 92 16 15 13 12 ВУП САД, мм рт ст 54 50 ВУП ДАД, мм рт ст 40 37 СУП САД, мм рт ст 17 13 СУП ДАД, мм рт ст 53 46 вариабельность САД днем, мм рт ст вариабельность ДАД, мм рт ст вариабельность САД ночью, мм рт ст вариабельность ДАД ночью, мм рт ст 61 Как видно из таблицы 32, на фоне трехкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии у больной наблюдается улучшение показателей суточного профиля АД: снижение средних значений САД и ДАД в дневные и ночные часы, вариабельности САД днем, САД и ДАД ночью, величина и скорость утреннего подъема АД снизилась, но остается еще выше нормы. Показатели ЭхоКГ через 6 месяцев терапии отражны в таблице 33. Таблица 33 - Динамика Эхокардиографических показателей больной М. Параметры ЭхоКГ Исходные данные Через 6 месяцев Митральный клапан створки уплотнены створки уплотнены Основание аорты, см 2,8 3,5 Аортальный клапан створки уплотнены створки уплотнены Трикуспидальный клапан без особенностей без особенностей Легочная артерия не расширена не расширена 3,5 3, 2,5 2,5 6,1 4,0 167,0 60,9 110,1 68 1,1 1,3 5,97 3,95 164,0 58,9 109,0 70 1,08 1,2 Левое предсердие: Размер в диастолу, см Правый желудочек: Размер в диастолу, см Левый желудочек: КДР, см КСР, см ДО, см3 СО, см3 УО, см3 ФВ, % ТЗСЛЖ, см ТМЖП По данным таблицы 33, параметры ЭхоКГ в процессе лечения у больной М. имели положительную динамику: несколько уменьшился КДР – на 0,13 см, КСР-на 0,05 см, ДО - на 3,0 см3, ФВ – увеличилась на 2%. За период наблюдения у больной не было выявлено побочных эффектов на назначенные препараты, не было вызовов скорой помощи. 62 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Актуальность проблемы АГ была подчеркнута в обращении, сделанном еще в 1973 г. Американской ассоциацией сердца, согласно которому «Одной из самых трудных и неотложных медицинских загадок в мире является высокое артериальное давление — «молчаливый и таинственный убийца [102]. Проблема АГ, так остро обозначившаяся в XX веке, перешла в век XXI. Несмотря на существенные достижения в медицине число пациентов, страдающих от АГ и погибающих от ее осложнений, продолжает нарастать [103]. В докладе ВОЗ АГ названа первой причиной смертности во всем мире. В 2012 году ВОЗ зарегистрировала 17,5 миллионов смертей от кардиоваскулярных заболеваний (46%). В Казахстане в 2012 году смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы составила 635,5 на 100 тыс населения. Плохой контроль АД у больных АГ сопровождается значимым возрастанием риска сердечно-сосудистых катастроф. Поэтому в последнее время всё большее внимание привлекают вопросы диагностики и лечения резистентной АГ [5]. К сожалению, исследований в области эпидемиологии, диагностики и лечения именно резистентной формы АГ очень мало, или же они не являются многоцентровыми, проводятся разобщенно, исследуются отдельные патогенетические механизмы, принципы медикаментозной коррекции АД. В современном обществе в связи с ускоренными темпами развития во всём мире остро стоит проблема хронического стресса, ожирения населения, сахарного диабета и других факторов риска АГ. Развитие резистентности к антигипертензивным препаратам – проблема с которой сталкиваются в своей ежедневной практике врачи общей практики, кардиологи, терапевты, нефрологи и т.д. Резистентная АГ определяется как устойчивая к лечению, если соответствующие меры по изменению образа жизни плюс диуретик и два антигипертензивных препарата, относящихся к разным классам в адекватных дозах (антагонист минералокортикоидных рецепторов в этот список не входит) не приводят к снижению САД и ДАД < 140 и 90 мм рт.ст. соответственно (Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2013). В различных странах распространенность резистентной АГ находится в диапазоне от 1,9 до 30%. Клиническими особенностями резистентной артериальной гипертензии выступают пожилой возраст, исходно высокое АД, ожирение, хроническая болезнь почек, гипертрофия левого желудочка, черная раса, женский пол. А также необходимо помнить о наследственной предрасположенности. В связи с этим представляет интерес роль генетических факторов в развитии резистентной АГ, в частности в казахской популяции. Изложенное подчеркивает актуальность выбранного нами направления по изучению патогенетических механизмов, терапевтических аспектов резистентной артериальной гипертонии. Целью исследования явилось оценка особенностей клинического течения, патогенетических механизмов развития и возможностей медикаментозной коррекции резистентной артериальной гипертонии. 63 Задачи исследования: 1. Выявить особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка и суточного профиля артериального давления у больных резистентной артериальной гипертонией в зависимости от нейрогуморального статуса. 2. Проанализировать влияние метаболического синдрома и гипергомоцистеинемии на развитие сердечно-сосудистого ремоделирования при резистентной артериальной гипертонии. 3. Изучить вклад молекулярно-генетических детерминант в ремоделирование левого желудочка, установить корреляционные взаимосвязи молекулярногенетических детерминант со структурно-функциональными показателями и факторами риска резистентной артериальной гипертонией у лиц казахской национальности. 4. Разработать концептуальную модель патогенеза резистентной артериальной гипертонии. 5. Разработать комплексную программу по достижению целевого уровня артериального давления и снижению распространенности модифицируемых факторов риска в группе больных резистентной артериальной гипертонией. Для достижения целей и поставленных задач нами было проведено комплексное исследование клинико-функциональных, молекулярногенетических особенностей развития резистентной АГ у 51 больного казахской популяции с оценкой терапевтических и профилактических мероприятий. На этапе сбора материала для исследования мы проводили дифференциальнодиагностические мероприятия для включения пациентов в исследование. В нашем исследовании преобладали женщины, 28 (54,9%). Средний возраст всех испытуемых составил 58,2 ± 1,3 лет. Анализ факторов риска у больных РАГ в нашем исследовании показал, что у 70,6% больных (36 пациентов) имеется семейный анамнез АГ, 9 (17,6%) больных РАГ курили, у 20 испытуемых (13 женщин, 7 мужчин) диагностировано ожирение (ИМТ 31,3 ± 0,3 кг/м2) с преобладанием в этой группе женщин. Нарушение толерантности к глюкозе отмечено у 8 больных РАГ (15,6%). Стабильные формы ИБС выявлены у 19 пациентов (37,2%), ТИА - у 6 больных (11,8%), признаки сердечной недостаточности ФК II (по NYHA) - 31 (60,8%) пациента, ангиопатия сосудов сетчатки, 2 степени – у 43 (84,3%) испытуемых. Анализ состояния РААС и уровня катехоламинов у больных РАГ выявил достоверно повышенный уровень активности ренина плазмы, при этом концентрация альдостерона не отличалась значимо от данных контрольной группы. Средние значения были значительно выше по сравнению с данными здоровых лиц, таким образом у больных РАГ нами отмечено доминирующее значение ренина и катехоламинов (активность ренина плазмы 4,56 ± 0,08 нг/мл/ч; адреналин 0,016±0,0002 нг/мл норадреналин - 0,44±0,00 нг/мл, дофамин 0,02±0,0007 нг/мл); существенное снижение альдостерон/ренинового индекса у больных РАГ(2,7 ±0,14), что может быть обусловлено активацией симпатоадреналовой системы. В литературе исследований РААС и 64 катехоламинов у больных РАГ малочисленны, что не даёт нам возможности сравнить полученные нами результаты с исследованиями других ученых. По результатам нашего исследования показатели СМАД у больных РАГ характеризовались следующим образом: значимо высокие средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы, вариабельность САД днем, значительное увеличение скорости утреннего подъема САД И ДАД, отсутствие фазы ночного снижения АД (нон-дипперы – 64,7%). Эти показатели свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе развития сердечно-сосудистых катастроф. При анализе суточного профиля АД у больных РАГ с МС в сравнении с больными РАГ без МС были установлены значимые различия вариабельности САД ночью (16,0± 1,6 мм рт ст) и величины утреннего подъема САД (51,2 ±3,5 мм рт ст ) у больных с МС. Общепризнанным маркером эндотелиальной дисфункции является фактор Виллебранда. При нарастании тяжести артериальной гипертонии уровень фактора Виллебранда увеличивается на 24-27% (Мингазетдинова Л.Н, 2004). Анализ уровня концентрации фактора Виллебранда в группе больных РАГ (n=51) и в контрольной группе из здоровых лиц (n=20) показал, что средние значения концентрации ФВ у больных РАГ существенно превышают показатели ФВ в группе здоровых лиц и составляют 157,8± 9,68 %. У больных РАГ с МС был обнаружен достоверно высокий уровень фактора Виллебранда (164,4± 6,45%) по сравнению с группой больных РАГ без МС. Следующей задачей было изучение эхокардиографических параметров структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных РАГ. Были выявлены существенно высокие КДО, ММЛЖ, ИММЛЖ, что свидетельствует о выраженной гипертрофии ЛЖ при резистентной АГ, а также выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ у больных РАГ. При сравнении показателей ЭхоКГ у больных РАГ с МС и без МС были выявлены существенные различия по ММЛЖ (329,85± 20,01/284,29 ±9,8 p<0,05). В исследовании, проведенном Avignon A. и др, была установлена положительная корреляционная связь между ИММЛЖ и ИМТ у женщин с ожирением. В соответствии с поставленной задачей был проведен корреляционный анализ параметров РААС и уровней катехоламинов с эхокардиографическими показателями структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных РАГ, который выявил положительную взаимосвязь АРП с ММЛЖ (r=0,345, значимость 0,013 <0,05), с ИММЛЖ (r=1, значимость <0,01), плазменный уровень альдостерона взаимосвязан с ТМЖП (r=0,039, значимость 0,032<0,05), С ММЛЖ (r=0,322, значимость <0,01). Также выявлена значимая отрицательная связь альдостерона с ИММЛЖ (r= -0,120, значимость <0,01). Обнаружены отрицательные значимые взаимосвязи адреналина С КСР (r=0,251, значимость <0,01), с ДО (r= -0,067, значимость <0,01), с СО (r=-0,296, значимость <0,01), с ТЗСЛЖ (r=-0,171, значимость <0,01), ИММЛЖ (r=-0,149, значимость <0,01); значимые положительные взаимосвязи с ММЛЖ (r= 0,207, значимость <0,01) , ФВ (r= 0,152, значимость <0,01). 65 Отрицательные значимые связи обнаружены между норадреналином и КСР (r=-0,221, значимость <0,01), с ДО (r= -0,096, значимость <0,01), с СО (r=0,320, значимость <0,01), с ТЗСЛЖ (r=-0,266, значимость <0,01), ИММЛЖ (r=-0,158, значимость <0,01); значимые положительные взаимосвязи ММЛЖ (r= 0,317, значимость <0,01) с ФВ (r= 0,230, значимость <0,01). При корреляционном анализе связей между дофамином и структурнофункциональными показателями ЛЖ выявлены значимые отрицательные связи с КДР(r=-0,304, значимость <0,01), С КСР (r=-0,108, значимость <0,01), с ДО (r= -0,186, значимость <0,01), с СО (r=-0,226, значимость <0,01); значимые положительные взаимосвязи с ТЗСЛЖ (r= 0,050, значимость <0,01), ТМЖП (r= 0,196, значимость <0,01), ИММЛЖ (r= 0,050, значимость <0,01), ФВ (r= 0,219, значимость <0,01). Таким образом у больных РАГ с МС наблюдаются выраженные изменения в ММЛЖ по сравнению с больными РАГ без МС. По данным Милевской И.В., концентрация бщего гомоцистеина плазмы крови закономерно и достоверно возрастает в группах больных по мере увеличения степени артериальной гипертонии от контрольной группы до больных с 3-й степенью артериальной гипертонии. Гипергомоцистеинемия может являться прогностическим маркером сердечно-сосудистых осложнений, особенно ярко выражена при МС. По данным Вейман И.А., у 90% больных с метаболическим синдромом выявляется сопутствующая гипергомоцистеинемия. В нашем исследовании анализ уровня гомоцистеина у больных РАГ с МС выявил достоверное превышение этого показателя (13,18 ± 1,6%) в сравнении с группой больных РАГ без МС. При анализе корреляционных взаимосвязей уровня гомоцистеина и ИММЛЖ выявлено, что уровень гомоцистеина значимо коррелирует с ММЛЖ у больных РАГ с МС (r=0,242, p<0,0001). При анализе корреляций уровня гомоцистеина и некоторых параметров СМАД, уровень гомоцистеина значимо коррелирует с средними значениями САД днем (r=0,070 p = 0,0001), со средними значениями САД ночью (r=0,069, p = 0,0001). Со скоростью утреннего подъема САД обнаружена отрицательная значимая связь с уровнем гомоцистеина (r=-0,028). Большой раздел исследования был направлен на изучение роли полимофризма генов NOS3 и END1 в развитие РАГ у больных казахской национальности. Контрольную группу составили 100 практически здоровых лиц казахской национальности. В литературе очень мало сведений об исследованиях генов у больных РАГ в казахской популяции. По данным нашего исследования частота генотип СС полиморфизма C786Т гена NOS3 была выше чем в контрольной группе, по полиморфизму Lys198Asn гена END1 в группе больных РАГ чаще встречается генотип Asn Asn. Таким образом можно предполагать, что в развитии резистентной АГ у лиц казахской национальности играют роль полиморфизмы генов NOS3, END1. По результатам анализа частоты генотипов и аллелей полиморфизма C786Т гена NOS3 и полиморфизма Lys198Asn гена END-1 у больных РАГ с наличием и отсутствием ГЛЖ не было выявлено значимых ассоциаций генотипов и аллелей с наличием или отсутствием гипертрофии ЛЖ. 66 Несомненно важное значение приобретает выделение группы больных РАГ высокого риска: с доказанной истинной рефрактерностью к антигипертензивной терапии, с АД >180/90 мм рт ст, с наличием МС, с высокими цифрами ИММЛЖ по данным ЭхоКГ исследования; со значительным увеличением скорости утреннего подъема САД И ДАД, отсутствием фазы ночного снижения АД (нон-дипперы) по данным СМАД; с существенным снижением альдостерон/ренинового индекса; с гипергомоцистеинемией; с повышенным значением фактора Виллебранда; с генотипом СС полиморфизма C786Т гена NOS3; с генотипом AsnAsn полиморфизма Lys198Asn гена END1. В завершающем разделе нашего исследования мы подошли к оценке профилактических и терапевтических мероприятий. Назначение комбинированной терапии было патогенетически обусловлено, т.к. антигипертензивные препараты различных классов избирательно воздействуют на один из механизмов развития АГ. Больным РАГ мы назначали комбинацию ИАПФ+БКК дигидропиридинового ряда+Д: двухкомпонентный препарат, содержащий в своем составе фиксированную комбинацию лизиноприла 20 мг и амлодипина 10 мг; в качестве диуретика назначался гипотиазид в дозировке 12,5 мг/сутки. Через 6 месяцев оценивали терапевтический эффект по изменениям показателей СМАД и ЭхоКГ. Наряду с медикаментозной терапией проводили огромную работу по модификации образа жизни, по повышению приверженности больных к ЗОЖ. Больные посещали занятия в «Школе артериальной гипертонии», где обучались по структурированной программе, находясь на стационарном лечении и после выписки из стационара. Реабилитационные мероприятия были направлены на коррекцию образа жизни, особое внимание уделялось больным с высоким сердечно-сосудистым риском, т.е. больным с МС. Через 6 месяцев после начала трехкомпонентной антигипертензивной терапии у больных РАГ наблюдается достоверное снижение показателей САД, ДАД в дневные и ночные часы, вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, величины и скорости утреннего подъема САД и ДАД. Достоверные изменения показателей ЭхоКГ у больных РАГ после 6 месяцев трехкомпонентной комбинированной терапии обнаружены в уменьшении ММЛЖ на 38% и ИММЛЖ на 9%. В конечном итоге полученные в диссертационной работе результаты позволили разработать концептуальную модель патогенеза РАГ (рисунок 6), диагностический алгоритм раннего выявления РАГ (рисунок 7. Учебнометодическое пособие «Резистентная артериальная гипертония: вопросы диагностики и лечения» (г. Семей, 2010 г.). 67 Рисунок 6 - Концепция формирования резистентной АГ 68 Алгоритм диагностики резистентной артериальной гипертонии I этап –обязательные исследования -жалобы, анамнез, ИМТ. СМАД , пальпация и аускультация сердца и магистральных сосудов -Rграфия ОГК, ЭКГ, глазное дно Электролиты, БХАК ,ОАК, ОАМ -Эхо-КГ, Гомоцистеин, фактор Виллебранда АД>140/90 мм рт ст при повторных измерениях Искл. псевдорезистентность и ГБХ Есть подозрение на симптоматическую АГ УЗИ почек, щитовидной железы Нет данных за наличие симптоматической АГ УЗДГ периферических сосудов R-графия черепа и турецкого седла Исследование молекулярногенетических детерминант Исследование почек и надпочечников эссенциальная АГ Полисомнография МРТ и КТ, аортография Подтверждение резистентности к лечению Уровни альдостерона, активность ренина плазмы, ангиотензина II, адреналина, оксида азота в крови и моче, эндотелина -1 и т.д. Резистентная АГ Вторичный генез АГ доказан модификация факторов риска; прекращение приема НПВ, пер. контрац., ГКС, симп-ков. Этиологичсекое лечение Подбор антигипертензивных препаратов Рисунок 7 - Алгоритм диагностики резистентной АГ 69 Полученные в ходе исследования результаты и их анализ позволили нам сформулировать следующие выводы: 1. Состояние РААС у больных РАГ характеризуется достоверно повышенным уровнем активности ренина плазмы, при этом отмечается сущетсвенное снижение альдостерон/ренинового индекса. 2. Гемодинамические и структурно-функциональные нарушения у больных РАГ характеризуются значимо высокими значениями САД и ДАД в дневные и ночные часы, вариабельности САД днем, значительным увеличением скорости утреннего подъема САД И ДАД, отсутствием фазы ночного снижения АД (нон-дипперы – 64,7%); существенно высокими КДО, ММЛЖ, ИММЛЖ, признаками диастолической дисфункции ЛЖ. 3. Оценка плазменного гомоцистеина может служить показателем выраженности структурно-функциональных нарушений ЛЖ у больных РАГ с метаболическим синдромом. У больных РАГ было выявлено существенное повышение фактора Виллебранда, который является косвенным дополнительным показателем эндотелиальной дисфункции. 4. У больных РАГ казахской национальности выявлена высокая частота генотипа СС полиморфизма С786Т гена NOS3 (50,9%) и генотипа AsnAsn полиморфизма Lys198Asn гена EDN1(37,3%). 5. Модификация образа жизни и трехкомпонентная антигипертензивная терапия в составе фиксированной комбинации ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция в сочетании с диуретиком является рациональной в лечении больных РАГ. 70 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Снижение риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений при наличии генетической и семейной составляющих предрасположенности заключается в принятии мер по изменению образа жизни и питания, начиная с раннего возраста, когда подобные профилактические мероприятия могут быть наиболее эффективными. 2. Выявленные в результате молекулярно-генетического анализа маркеры РАГ (С786Т гена NOS3 и Lys198Asn гена END1) рекомендуется использовать для формирования групп лиц с повышенным риском развития сердечнососудистых осложнений, прогноза индивидуальных особенностей течения, оптимизации терапии на ранних этапах заболевания и профилактики. 3. В практической работе врачей первичного звена для оценки тяжести РАГ следует пользоваться высокочувствительными тестами, такими как определение уровня гомоцистеина. И проводить коррекцию гипергомоцистеинемии. 4. В группе пациентов РАГ показано проведение целевой программы профилактики сердечно-сосудистых осложнений, которая представляет собой комплекс мер по достижению целевого АД, снижению распространенности модифицируемых факторов риска и подбора двух- трехкомпонентных фиксированных и произвольнх комбинаций антигипертензивных препаратов. 5. Нами предлагается для практического здравоохранения алгоритм диагностики резистентной АГ, в котором особое внимание уделяется исключению псевдрезистентных форм АГ, а именно исключение «гипертонии белого халата», исключение лекарственнозависимой гипертонии, исключение низкой приверженности пациентов к антигипертнезивной терапии. 71 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1 Бочкарева Ю.В. Эффективность комбинированной терапии гипертонической болезни у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных. Материалы XVII научно-практической конференции с международным участием10 сентября 2014 года. ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России. –С. 30-37. 2 Оганов Р.Г., Деев А.Д, Марцевич С.Ю, Шальнова С.А., Лукина Ю.В. Первые результаты открытого многоцентрового рандомизированного клинического исследования по применению препарата акридилол в комбинированной терапии у больных артериальной гипертонией и ожирением или сахарным диабетом 2-го типа (АККОРД) // Кардиология, 2008. -N 8. -С. 2833. 3 Чазова И.Е., Фомин В.В. Резистентная артериальная гипертония // Терапевтический архив, 2008. - №6.- С. 80-85. 4 Chobanian A.V., Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension 2003; 42: 1206-1252. 5 Чазова И.Е., Данилов Н.М., Литвин А.Ю. Рефрактерная артериальная гипертония // Издательство Атмосфера. Москва. 2013 год. – 256 С. 6 Ратманова А. Диагностика и лечение резистентной артериальной гипертензии. Новое научное соглашение AHA (2008) // Medicine review №3 (03) 7 Wilbert S. Aronow. Resistant Hypertension// J Hypertens 2013, 2:2.P 8 Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. 9. Ратманова А. Резистентная артериальная гипертензия: диагностика, тактика, лечение // Артериальная гипертензия, том 14, № 3, 2008. 10 Люсов В.А., Харченко В.И, Какорин В.А., Корякин М.В., Вирин М.М., Потиевский Б.Г., Видьманова И.Е. Определение целевых уровней артериального давления при гипотензивной терапии у больных с тяжелой, резистентной к терапии, артериальной гипертонией//Российский кардиологический журнал N 2, 2008. 11 The ALLHAT Officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288(23):2981-97. 12 Wilbert S. Aronow, Jerome L. Fleg, Carl J. Pepine et al. Консенсус экспертов Фонда ACCF и AHA в отношении проблемы артериальной гипертензии у пожилых// Артериальная гипертензия, 5(25) 2012 72 13 Anastasios Makris, Maria Seferou, Dimitris P. Papadopoulos Resistant Hypertension Workup and Approach to Treatment. IntJ Hypertens. Volume 2011. 14 Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988_2000. JAMA 2003; 290: 199-206. 15 Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А.,. Вигдорчик А.В. Резистентная и неконтролируемая артериальная гипертония в Российской Федерации: эпидемиологическая характеристика и подходы к лечению (Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертонии РЕГАТА «РЕзистентная Гипертония АрТериАльная»)//Кардиологический вестник. Том VI (XVIII) №1, 2011 . 16 Anthony J. Viera. Resistant Hypertension. J Am Board FamPract July– August 2012 Vol. 25 No. 4 17 Brambilla G et al. Prevalence and clinical characteristics of patients with true resistant hypertension in central and Eastern Europe: data from the BP-CARE study// J Hypertens. 2013 Oct; 31(10):2018-24 18 Wenjun Ma, Yuqing Zhang. Low rate of resistant hypertension in Chinese patients with hypertension: an analysis of the HOT-CHINA study// J Hypertens. 2013, 31:2386–2390. 19 Tetsuo N, Masao O, Jun S and Yoko M. The possibility of resistant hypertension during the treatment of hypertensive patients// HypertensResearh 2013, 36, 924–929. 20 Мингазетдинова Л.Н., Беляева И.Г., Терегулова А.М., Муталова Э.Г. Предикторы резистентности артериальной гипертензии// Успехи современного естествознания, №12, 2011, С. 59-61. 21 Делягин В.М., Левано У., Блохин М.Б. Механизмы регуляции артериального давления//Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. №1, С. 28-40. 22 Гогин Е.Е. Артериальная гипертония и гипертоническая болезнь (диагноз синдромный и диагноз нозологический)//Тер.архив, 2010, №4, С. 5-10. 23 Campbell W. G. J., Ganhem F., Catanzaro D. F. et al. Plasma and renal prorenin/renin, renin mRNA and blood pressure in Dahl S and R rats. //Hypertension 1996; 27: 1121—1133. 24 Leyssac P. P., Holstein-Rathlou N. H., Skott O. Renal blood flow, early distal sodium, and plasma renin concentrations during osmotic dieresis// Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000; 279:Р1268—1276. 25 Haber E. The role of renin in normal and pathological cardiovascular homeostasis// Circulation 1976; 54: 849—861. 26 Kobori H., Nangaku M., Navar Q., Nishiyama A. The intrarenal renin— angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease// Pharmacol. Rev. 2007; 59 (3): 251—287. 27 Yiu W. H., Pan C. J., Ruef R. et al. The angiotensin system mediates renal fibrosis in glycogen storage disease type Ia nephropathy// Kidney Int. 2008; 73 (6): 716—723. 73 28 Максимов М.Л. Возможности лабораторной диагностики в оценке активности ренин-ангиотензин-альдостероновой ситемы//Тер.архив, 2010, №6, С.77-80. 29 Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal disease// Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14 (suppl. 1): 42—44. 30 Mortensen R. M., Williams G. H. Aldosterone action. In: DeGroot L. J., Jameson J. L., eds. Endocrinology. 4-th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2001. 1783—1789. 31 Braley L. M., Menachery A. I., Rystedt L., Williams G. H. Sodium-mediated modulation of aldosterone secretion: impact of converting enzyme inhibition on rat glomerulosa cell response to angiotensin II//Endocrinology.1989; 125: 1310—1315. 32 Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. The role of aldosterone// J. Mol. Cell. Cardiol. 2002; 34: 1577—1584. 33 Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine//Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-376. 34 Мартынов А.И. и др. Дисфункция эндотелии у больных гипертонической болезнью//Кардиология №10, 2005 С 101-104. 35 Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия//Кардиология №12, 2005. С.62-72. 36 Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии)// Кардиология №2, 2005 С.59-61. 37 Alberti K. G. M. M, Eckel R. H., Grundy S. M. et al. Нarmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity// Circulation, vol. 120, no. 16, pp. 1640–1645,2009. 38 Alberti K.G.M.M and P. Zimmet. The metabolic syndrome—a new worldwide definition//The Lancet, vol. 366, no. 9491, pp.1059–1062, 2005. 39 Кайдашев И.П. Эволюция понятия «метаболический синдром и его современное значение//Укр. мед. часопис, 2 (88) – III/IV 2012 Стр. 157-160 www.umj.com.ua 40 Desroches S.and Lamarche B. The evolving definitions and increasing рrevalence of the metabolic syndrome /Applied Physiology, Nutrition and Metabolism, vol. 32, no. 1, pp. 23–32, 2007. 41 Kolovou G. D., Anagnostopoulou K. K., Salpea K. D., and Mikhailidis D. P. The prevalence of metabolic syndrome in various populations. //The American Journal of the Medical Sciences, vol. 333, no. 6, pp. 362–371, 2007. 42 International Diabetes Federation: The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. http://www.idf.org/metabolic-syndrome. 43 Wilson P. W. F., Kannel W. B., Silbershatz H., and D’Agostino R. B. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease// Archives of Internal Medicine, vol. 159, no. 10, pp. 1104–1109, 1999. 74 44 Palaniappan L., Carnethon M. R., Wang Y.et al. Predictors of the incident metabolic syndrome in adults: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study// Diabetes Care, vol. 27, no. 3,pp. 788–793, 2004. 45 Faria-Neto J.R. et al. Hyperhomocystinemia in patients with coronary artery disease// Braz J Med Biol Res 2006;39 (4):455-63. 46 Милевская И.В. Гипергомоцистеинемия и ремоделивароние сосудов у больных артериальной гипертонией// Казанский медицинский журнал, 2007 г., том 88, № 5. с 437 -440. 47 Maria LM, Massimo S, Damiano R, Anna P, Claudia AR, Carlo A and Enrico AR. Resistant hypertension and target organ damage// Hypertens Res (2013) 36, 485–491. 48 Stacie L. Daugherty et al. Incidence and Prognosis of Resistant Hypertension in Hypertensive Patients// Circulation. 2012;125:1635-1642. 49 Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension, 51(6): 1403–1419. 50 Cruz-González I., Corral Е., Sánchez-Ledesma М. et al. Association between -T786C NOS3 polymorphism and resistant hypertension: a prospective cohort study// BMC Cardiovasc. Disord., 9: 35. 51 Бабушкина А. В. О проблеме неконтролируемой артериальной гипертензии//Редакция «Украинского медицинского журнала». №5 (79) IX - X 2010 г. 52 Laurence Tiret, Odette Poirier, Vincent Hallet, Theresa A. McDonagh, Caroline Morrison, et al. The Lys198Asn Polymorphism in the Endothelin-1 Gene Is Associated With Blood Pressure in Overweight People// Hypertension. 1999;33:1169-1174. 53 Takashi Asai, Takayoshi Ohkubo, Tomohiro Katsuya, Jitsuo Higaki, Yuxiao Fu, et al. Endothelin-1 Gene Variant Associates With Blood Pressure in Obese Japanese Subjects The Ohasama Study//Hypertension. 2001;38:13211324. 54 Dzhunusbekova G.A., Tundybayeva M.K., Sarmasayeva A.M., Shlymova R.O., Ibakova Zh.O., Rustamova F.G., Konysbekova A.U. Analysis of hereditary predisposition to affection of target organs in patients with arterial hypertension//EurAsian Journal of BioMedicine, Vol.1, No.8, Sep.-Oct.2008, 10-13. 55 Зелвеян П.А, и др. Суточный ритм артериального давления: клиническое значение и прогностическая ценность//Кардиология №10, 2002, С.55-61. 56 Поляков В.Я., Николаев Ю.А.. Клинико-мтеаболические, возрастные и биоритмологические аспекты особенностей суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией//Клиническая медицина №3, 2011, С 31-35. 57 Конради А.О. и др. Варианты ремоделирования сердца при гипертонической болезни – распространенность и детерминанты//Тер.архив., №9, 2005. – С. 8-16. 75 58 Bauwens FR, Duprez DA, De Buyzere ML, et al. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension/ Am.J.Cardiol. 1991; 68:935-939. 59 Булкина О.С. и др. Гипертрофия миокарда левого желудочка как модифицируемый фактор риска: новые возможности коррекции//Кардиология №3,2006.- С. 68-72. 60 Корнева В.А. и др. Геометрия миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии на фоне стенозирующего церебрального атеросклероза// Клиническая медицина. №3, 2006. – С. 28-31. 61 Салтыкова М.М. и др. Электрокардиографическая диагностика гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела//Терапевтический архив. №12. 2006.-С. 40-45. 62 Гуревич М. А. Артериальная гипертония и хроническая сердечная недостаточность — единство патогенеза и принципов лечения. Рос. кардиол. журн. 2005; 6: 56—57. 63 Glasser S. P. Hypertension, hypertrophy, hormones, and the heart. Am. Heart. J. 1998; 135: 16—20. 64 Head R. J. Hypernoradrenergic innervation and vascular smooth muscle hyperplastic change. Blood Vessels 1991; 28: 173—178. 65 Weber K. T., Brilla C. G., Cleland J. G. et al. Cardioreparation and the concept of modulating cardiovascular structure and function: Blood Press. 1993; 1(2): 6—21. 66 Шляхто Е. В., Шварц Е. И., Нефедова Ю. Б. и др. Диастолическая дисфункция у больных гипертонической болезнью: распространенность, гемодинамические и генетические детерминанты. Сердеч. недостат. 2005; 4(4): 186— 190. 67 Рязанов А. С. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка. Рос. кардиол. журн. 2003; 2(20): 94—95. 68 Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J., de Simone G, Pickering T.G., Saba S, Vargiu P, Simongini I, Laragh J.H. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension// J Am Coll Cardiol. 1992 Jun;19(7):1550-8. 69 Гапон Л. И., Шуркевич Н. П., Ветошкин А. С. Структурнофункциональные изменения сердца и суточный профиль артериального давленияу больных артериальной гипертонией на Крайнем севере.//Клиническая медицина №9 2009 С. 23-29. 70 Хабибулина М.М. Оценка влияния длительной терапии ингибитором апгиотензинпревращающего фермента лизиноприлом на морфофункциональные показатели левого желудочка, дисфункцию эндотелия периферических артерий, безболевую ишемию миокарда у женщин с гипертонической болезнью в период пременопаузы//Кардиология, №1, 2010. С. 16-21. 76 71 Козиолова Н.А., Шатунова И.М. Стратегия, тактические подходы и выбор комбинированной терапии в лечении больных артериальной гипертензией// Кардиология, 10, 2013 С.71-81. 72 Карпов Ю.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: какая комбинация лучше?//Лики Украины. №3 (129) 2009 С.8-11. 73 Felix Mahfoud, Frank Himmel, Christian Ukena, Heribert Schunkert, Michael Böhm, Joachim Weil. Тreatment Strategies for Resistant Arterial Hypertension Deutsches Ärzteblatt International. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(43): 725–31. 74 Eduardo Pimenta , David A. Calhoun .Treatment of resistant hypertension// Journal of Hypertension 2010, 28:2194–2195). 75 Selçuk Şen, Soner Sabırlı, Tolga Özyiğit and Yağız Üresin. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials// Therapeutic Advances in Chronic Disease (2013) 4(5) 232–241). 76 Yukai Liu1, Ken Chen, Xun Kou, Yu Han, Lin Zhou, Chunyu Zeng. Aliskiren and Amlodipine in the Management of Essential Hypertension: MetaAnalysis of Randomized Controlled Trials //PLOS ONE. July 2013. Volume 8. Issue 7 .e7011 77 Eric Judd, Edgar A Jaimes. Aliskiren, amlodipine and hydrochlorothiazide triple combination for hypertension //Expert Review of Cardiovascular Therapy. March 2012, Vol. 10, No. 3 Pages 293-303. 78 McMurray J., Abraham W., Dickstein K., Kоber L., Massie B., Krum, H. Aliskiren, ALTITUDE, and the implications for ATMOSPHERE// Eur J Heart Fail (2012) 14: 341–343. 79 Parving H., Brenner B., McMurray J., Zeeuw D., Haffner S., Solomon S. et al. Aliskiren trial in type 2 diabetes using cardio-renal endpoints (ALTITUDE): rationale and study design// Nephrol Dial Transplant. 2009, 24: 1663–1671. 80 Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method// Circulation. 1977 Apr;55(4):613-8. 81 Boneu B., Abbal M., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage// Lancet, 1975, 1: 1430.1432. 82 Ощепкова Е.В., Лазарева Н.В., Зелвеян П.А., Рогоза А.Н. Утренний подъем артериального давления при артериально гипертонии и возможности его коррекции антигипертензивными препаратами//Кардиология – 2002, т.4, №5.- С.27-30. 83 Takashi Uzu, Genjiro Kimura. Diuretics Shift Circadian Rhythm of Blood Pressure From Nondipper to Dipper in Essential Hypertension//Circulation. 1999; 100: 1635-1638. 84 Каткова И. С. Ожирение и артериальная гипертония: распространенность, данные суточного мониторирования АД, состояние миокарда и метаболических факторов риска, эффект орлистата: дис. … кан.мед. наук: г. Москва, 2006 г. 77 85 Поливода С.Н.,. Черепок А.А . Фактор Виллебранда – маркер эндотелиальной дисфункции у пацментов с заболваниями сердечно-сосудистой сиситемы// Украинский ревматологический журнал №1, 2000.- С.13-18. 86 Мингазетдинова Л.Н., Муталова Э.Г., Каневская Н.П., Амирова А.Р., Фатхуллина Г.Ф. Изменения активности тромбоцитарного гемостаза больных артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями // Современные наукоемкие технологии. – 2004. – № 3 – С. 79-81. 87 Smith D.H., Vaziri N.D., Winer R.L. et al. The relationship of arterial compliance with endothelial-derived proteins of the haemostatic system//Life Sci., 1993. 52 9120: 1005.1011. 88 Боева Н. А. Эндотелильная дисфункция и структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при абдоминальном ожирении: дис. …канн.мед.наук: г.Иваново, 2010 г. 89 Шарипова Г.М. Особенности поражения органов-мишеней у больныхартериальной гипертонией в зависимости от наличия и отсутствия метаболического синдрома: дис. … докт.мед.наук. Москва, 2009 г. 90 Жернакова Ю.В. Клиническая характеристика различных вариантов течения метаболического синдрома и возможности влияния антигипертензивной терапии на уровень артериального давления, состояние углеводного, липидного обменов и выраженность ожирения у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом: дис. … докт. мед. наук. Москва, 2012 г. 91 Gottdiener J.S., Reda D.J., Materson B.J. et al. Importance of obesity, race and age to the cardiac structural and functional effects of hypertension//J Am Coll Card 1994. – 24. – 1492–1498. 92 Avignon A., du Gailar G., Ribstein J. et al. Determinants of the left ventricular mass in obese patients. Influence of lean body mass//Arch Mal Coeur Vaiss 1997;90:1043-1046 93 Александров Ан. А., Поддубская Е.А., Кухаренко С.С., Волкова Н.Г., Оганов Р.Г. Геометрия левого желудочка, артериальная гипертония и ожирение: поиск новых путей профилактики. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья// М. – Медиасфера. – 2003. – 5. – С. 6–11. 94 Милевская И. С. Клиническое значение гомоцистеина у больных артериальной гипертонией: дис: … канд.мед.наук: Самара, 2008 г. 95 Вейман И. А. Взаимосвязь сосудистой воспалительной реакции с гипергомоцистеинемией и нарушениями липидного обмена у больных с метаболическим синдромом: дис: … канд.мед.наук: Барнаул, 2009 г. 96 Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W., Stewart R.J., Hall A.V., Shi X.M., Tsui L.C., Schappert K.T. Structure and chromosomal localization of the human сonstitutive endothelial nitric oxide synthase gene//J Biol Chem. 1993 Aug 15;268(23):17478-88. 97 Zhang R., Min W., Sessa W.C. Functional analysis of the human endothelial nitric oxide synthase promoter. Sp1 and GATA factors are necessary for basal transcription in endothelial cells//J. Biol. Chem., 270(25), 1995: 15320–15326.. 78 98 Poirier O., Mao C., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene – no consistent associa¬tion with myocardial infarction in the ECTIM study// Eur. J. Clin. Invest., 29(4), 1999: 284–290. 99 Шайбакова Л.Р., Мелитицкая А.В., Карамова И.М., Яковлева Л.В. Ранние профилактические подходы к проблеме артериальной гипертензии у детей и подростков// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН , 2007, № 3 (55). С. 45-47. 100 Pimenta E., Gaddam K.K., Oparil S. Et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial//Hypertension. 2009. V.54. P. 475-481 101 Aucott L., Poobalan F. Smith W.C. et al. Effects of Weight Loss in Overweight/Obese Individuals and Long-Term Hypertension Outcomes: A Systematic Review// Hypertension.2005. V.45. P. 1035-1041. 102 Aguilera M.T., de la Sierra A, Coca A et al. Effect of alcohol abstinence on blood pressure: assessment by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring//Hypertension. 1999 V. 33(2):653-657). 103 Каражанова Л.К., Свитич Т.Н. Структурированная программа обучения пациентов в школе артериальной гипертонии/Методическое пособие. Семей. 2004г. 104 Тухбатуллин М.Г., Галиханов В.Р., Сафиуллина Л.Р., Хамзина Ф.Т. Деформации экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий у больных с гипертонической болезнью//Практическая медицина 06 (14). 105 Костюкевич О.И. Терапия артериальной гипертензии: трудности, с которыми сталкивается практикующий врач, и пути их преодоления//Русский медицинский журнал. № 9, т.18, 2010 г.- С. 560-564. 79 ПРИЛОЖЕНИЕ А Инновационный патент 80 81 ПРИЛОЖЕНИЕ Б Акт внедрения в практическое здравоохранение 82
