ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи КОРОБКА ИЛОНА ЕВГЕНЬЕВНА Диагностические возможности метода газоразрядной визуализации для определения вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией 03.01.09 – Математическая биология, биоинформатика Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А.Г. Устинов Москва, 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ...................................................................................................................... 4 ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................................ 18 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................... 25 1.1. Этиопатогенез артериальной гипертонии ............................................................................................ 25 1.1.1. Основные положения этиопатогенеза артериальной гипертонии .................................................. 25 1.1.2. Функционирование полушарий головного мозга при артериальной гипертонии ......................... 26 1.1.3. Роль вегетативной нервной системы в патогенезе артериальной гипертонии .............................. 31 1.1.4. Значение полового диморфизма в процессе развития и становления артериальной гипертонии . ............................................................................................................................................................... 36 1.2. Методы исследования состояния вегетативной нервной системы .................................................... 40 1.3. Метод газоразрядной визуализации ................................................................................................... 45 1.3.1. История развития метода газоразрядной визуализации ................................................................. 45 1.3.2. Принцип формирования газового разряда и его регистрация ........................................................ 46 1.3.3. Физические основы метода газоразрядной визуализации.............................................................. 47 1.3.4. Биофизические основы метода газоразрядной визуализации........................................................ 48 1.3.5. Диагностическая таблица метода газоразрядной визуализации. Физиологические факторы, влияющие на газоразрядное изображение ........................................................................................................ 49 1.3.6. Применение метода газоразрядной визуализации в медицине .................................................... 51 1.3.7. Оценка состояния вегетативной нервной системы с помощью метода газоразрядной визуализации ............................................................................................................................... 54 1.4. Автоматизированные системы оценки состояния вегетативного баланса ........................................ 59 ГЛАВА 2. 2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................................... 61 Характеристика обследуемых лиц ....................................................................................................... 61 2.2. Методы исследования .......................................................................................................................... 63 2.2.1. Обследование с помощью кардиоинтервалографии ....................................................................... 63 2.2.2. Обследование с помощью метода газоразрядной визуализации .................................................. 72 2.2.2.1. Методика обследования пациентов с помощью газоразрядной визуализации ...................... 74 2.2.2.2. Обработка газоразрядных изображений ...................................................................................... 76 2.3. Подготовка базы данных для статистических расчетов ...................................................................... 81 2.4. Методы статистического анализа ......................................................................................................... 82 2.4.1. Проверка закона распределения исследуемых параметров............................................................. 82 2.4.2. Непараметрический метод сравнения нескольких независимых групп по количественным данным ............................................................................................................................................................... 83 2.4.3. Точный критерий Фишера ................................................................................................................... 84 2.4.4. Методы многофакторного анализа данных: дискриминантный анализ и логистическая регрессия ............................................................................................................................................................... 85 3 2.4.4.1. 2.4.4.2. Дискриминантный анализ .............................................................................................................. 87 Логистическая регрессия ................................................................................................................ 90 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ....................................................................... 93 3.1. Исследование вегетативного статуса у практически здоровых и больных артериальной гипертонией ....................................................................................................................................................... 93 3.1.1. Исследование вегетативного статуса методом кардиоинтервалографии ...................................... 93 3.1.2. Исследование вегетативного статуса методом газоразрядной визуализации ............................... 98 3.1.2.1. Сравнение группы контроля с группой больных АГ по параметрам ГРВ-грамм ........................ 98 3.1.2.2. Сравнение группы здоровых мужчин с группой здоровых женщин и группы больных АГ мужчин с группой больных АГ женщин по параметрам ГРВ-грамм ...........................................................103 3.2. Оценка статистической зависимости показателей вагосимпатического индекса и индекса напряжения регуляторных систем .................................................................................................................. 106 3.3. Разработка решающего правила, позволяющего диагностировать симпатикотонию у больных артериальной гипертонией, на основе метода газоразрядной визуализации ............................................ 107 3.3.1. Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом на всем множестве исследуемых параметров ГРВ ................................................107 3.3.2. Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом на основе отобранных параметров ГРВ ..................................................................109 3.4. Разработка решающего правила, позволяющего диагностировать высокое напряжение регуляторных систем у больных артериальной гипертонией, на основе метода газоразрядной визуализации ................................................................................................................................................... 115 3.4.1. Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким напряжением регуляторных систем на всем множестве исследуемых параметров ГРВ .............................115 3.4.2. Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким напряжением регуляторных систем на основе отобранных параметров ГРВ ...............................................116 3.5. Автоматизированная оценка вегетативного статуса больных артериальной гипертонией на основе метода газоразрядной визуализации ............................................................................................................. 122 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................................................... 127 ВЫВОДЫ ............................................................................................................................................. 134 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .......................................................................................... 136 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................................................. 138 ПРИЛОЖЕНИЕ .................................................................................................................................. 156 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление БА – бронхиальная астма ВНС – вегетативная нервная система ВРС – вариабельность ритма сердца ГРВ – газоразрядная визуализация ДИ – доверительный интервал КИГ – кардиоинтервалография ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление ОЦК – объем циркулирующей крови ПСНС – парасимпатическая нервная система СВ – сердечный выброс СНС – симпатическая нервная система ССО – сердечно-сосудистые осложнения ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений ЭДС – электродермальное сопротивление ЭКГ – электрокардиография, электрокардиограмма AUC – площадь под ROC-кривой De – диагностическая эффективность, точность F – изрезанность контура ГРВ-изображения HF – показатель колебания высокой частоты в волновой структуре кардиоритма LF – показатель колебания низкой частоты в волновой структуре кардиоритма LF/HF – вагосимпатический индекс Me –медиана NS – нормализованная площадь ГРВ-изображения PL – плотность ГРВ-изображения RI – яркость ГРВ-изображения S – площадь ГРВ-изображения 5 Se – чувствительность SH – ширина спектра ГРВ-изображения SI – индекс напряжения регуляторных систем, стресс-индекс Sp – специфичность VLF – показатель колебания очень низкой частоты в волновой структуре кардиоритма %HF – относительное значение мощности волн высокой частоты % LF – относительное значение мощности волн низкой частоты Список параметров ГРВ-изображения A – коэффициент активации CF3L – изрезанность изображения сектора «сердце» среднего пальца левой руки CF3R – изрезанность изображения сектора «сердце» среднего пальца правой руки CF5R – изрезанность изображения сектора «сердце» мизинца правой руки CKF3L – изрезанность изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца левой руки CKF3R – изрезанность изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца правой руки CKNS3L – нормализованная площадь изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца левой руки CKNS3R – нормализованная площадь изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца правой руки CKPL3L – плотность изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца левой руки CKPL3R – плотность изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца правой руки CKRI3L – яркость изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца левой руки CKRI3R – яркость изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца правой руки 6 CKS3L – площадь изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца левой руки CKS3R – площадь изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца правой руки CKSH3L – ширина спектра изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца левой руки CKSH3R – ширина спектра изображения сектора «сосудистая система» среднего пальца правой руки CNS3L – нормализованная площадь изображения сектора «сердце» среднего пальца левой руки CNS3R – нормализованная площадь изображения сектора «сердце» среднего пальца правой руки CNS5R – нормализованная площадь изображения сектора «сердце» мизинца правой руки CPL3L – плотность изображения сектора «сердце» среднего пальца левой руки CPL3R – плотность изображения сектора «сердце» среднего пальца правой руки CPL5R – плотность изображения сектора «сердце» мизинца правой руки CRI3L – яркость изображения сектора «сердце» среднего пальца левой руки CRI3R – яркость изображения сектора «сердце» среднего пальца правой руки CRI5R – яркость изображения сектора «сердце» изображения мизинца правой руки CS3L – площадь сектора изображения «сердце» среднего пальца левой руки CS3R – площадь изображения сектора «сердце» среднего пальца правой руки CS5R – площадь изображения сектора «сердце» мизинца правой руки CSH3L – ширина спектра изображения сектора «сердце» среднего пальца левой руки CSH3R – ширина спектра изображения сектора «сердце» среднего пальца правой руки CSH5R – ширина спектра изображения сектора «сердце» мизинца правой 7 руки CZF3L – изрезанность изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца левой руки CZF3R – изрезанность изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца правой руки CZNS3L – нормализованная площадь изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца левой руки CZNS3R – нормализованная площадь изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца правой руки CZPL3L – плотность изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца левой руки CZPL3R – плотность изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца правой руки CZRI3L – яркость изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца левой руки CZRI3R – яркость изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца правой руки CZS3L – площадь изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца левой руки CZS3R – площадь изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца правой руки CZSH3L – ширина спектра изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца левой руки CZSH3R – ширина спектра изображения сектора «сосуды головного мозга» среднего пальца правой руки EFF4L – изрезанность изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца левой руки EFF4R – изрезанность изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца правой руки EFNS4L – нормализованная площадь изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца левой руки 8 EFNS4R – нормализованная площадь изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца правой руки EFPL4L – плотность изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца левой руки EFPL4R – плотность изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца правой руки EFRI4L – яркость изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца левой руки EFRI4R – яркость изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца правой руки EFS4L – площадь изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца левой руки EFS4R – площадь изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца правой руки EFSH4L – ширина спектра изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца левой руки EFSH4R – ширина спектра изображения сектора «эпифиз» безымянного пальца правой руки F1L – изрезанность изображения большого пальца левой руки F1R – изрезанность изображения большого пальца правой руки F2L – изрезанность изображения указательного пальца левой руки F2R – изрезанность изображения указательного пальца правой руки F3L – изрезанность изображения среднего пальца левой руки F3R – изрезанность изображения среднего пальца правой руки F4L – изрезанность изображения безымянного пальца левой руки F4R – изрезанность изображения безымянного пальца правой руки F5L – изрезанность изображения мизинца пальца левой руки F5R – изрезанность изображения мизинца пальца правой руки GFF4L – изрезанность изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца левой руки GFF4R – изрезанность изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца 9 правой руки GFNS4L – нормализованная площадь изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца левой руки GFNS4R – нормализованная площадь изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца правой руки GFPL4L – плотность изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца левой руки GFPL4R – плотность изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца правой руки GFRI4L – яркость изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца левой руки GFRI4R – яркость изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца правой руки GFS4L – площадь изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца левой руки GFS4R – площадь изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца правой руки GFSH4L – ширина спектра изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца левой руки GFSH4R – ширина спектра изображения сектора «гипофиз» безымянного пальца правой руки GTF4L – изрезанность изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца левой руки GTF4R – изрезанность изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца правой руки GTNS4L – нормализованная площадь изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца левой руки GTNS4R – нормализованная площадь изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца правой руки GTPL4L – плотность изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца левой руки 10 GTPL4R – плотность изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца правой руки GTRI4L – яркость изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца левой руки GTRI4R – яркость изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца правой руки GTS4L – площадь изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца левой руки GTS4R – площадь изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца правой руки GTSH4L – ширина спектра изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца левой руки GTSH4R – ширина спектра изображения сектора «гипоталамус» безымянного пальца правой руки JSL – интегральная площадь свечения пальцев левой руки JSR – интегральная площадь свечения пальцев правой руки KF5L – изрезанность изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца левой руки KF5R – изрезанность изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца правой руки KNS5L – нормализованная площадь изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца левой руки KNS5R – нормализованная площадь изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца правой руки KPL5L – плотность изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца левой руки KPL5R – плотность изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца правой руки KRI5L – яркость изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца левой руки KRI5R – яркость изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца правой 11 руки KS5L – площадь изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца левой руки KS5R – площадь изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца правой руки KSH5L – ширина спектра изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца левой руки KSH5R – ширина спектра изображения сектора «коронарные сосуды» мизинца правой руки LSF5L – изрезанность изображения сектора «левые отделы сердца» мизинца левой руки LSNS5L – нормализованная площадь изображения сектора «левые отделы сердца» мизинца левой руки LSPL5L – плотность изображения сектора «левые отделы сердца» мизинца левой руки LSRI5L – яркость изображения сектора «левые отделы сердца» мизинца пальца левой руки LSS5L – площадь изображения сектора «левые отделы сердца» мизинца левой руки LSSH5L – ширина спектра изображения сектора «левые отделы сердца» мизинца левой руки NF4L – изрезанность изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца левой руки NF4R – изрезанность изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца правой руки NNS4L – нормализованная площадь изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца левой руки NNS4R – нормализованная площадь изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца правой руки NPL4L – плотность изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца левой руки 12 NPL4R – плотность изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца правой руки NRI4L – яркость изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца левой руки NRI4R – яркость изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца правой руки NS1L – нормализованная площадь изображения большого пальца левой руки NS1R – нормализованная площадь изображения большого пальца правой руки NS2L – нормализованная площадь изображения указательного пальца левой руки NS2R – нормализованная площадь изображения указательного пальца правой руки NS3L – нормализованная площадь изображения среднего пальца левой руки NS3R – нормализованная площадь изображения среднего пальца правой руки NS4L – нормализованная площадь изображения безымянного пальца левой руки NS4L – площадь изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца левой руки NS4R – нормализованная площадь изображения безымянного пальца правой руки NS4R – площадь изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца правой руки NS5L – нормализованная площадь изображения мизинца пальца левой руки NS5R – нормализованная площадь изображения мизинца пальца правой руки NSF4L – изрезанность изображения сектора «нервная система» безымянного пальца левой руки NSF4R – изрезанность изображения сектора «нервная система» безымянного пальца правой руки NSH4L – ширина спектра изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца левой руки 13 NSH4R – ширина спектра изображения сектора «надпочечник» безымянного пальца правой руки NSNS4L – нормализованная площадь изображения сектора «нервная система» безымянного пальца левой руки NSNS4R – нормализованная площадь изображения сектора «нервная система» безымянного пальца правой руки NSPL4L – плотность изображения сектора «нервная система» безымянного пальца левой руки NSPL4R – плотность изображения сектора «нервная система» безымянного пальца правой руки NSRI4L - яркость изображения сектора «нервная система» безымянного пальца левой руки NSRI4R – яркость изображения сектора «нервная система» безымянного пальца правой руки NSS4L – площадь изображения сектора «нервная система» безымянного пальца левой руки NSS4R – площадь изображения сектора «нервная система» безымянного пальца правой руки NSSH4L – ширина спектра изображения сектора «нервная система» безымянного пальца левой руки NSSH4R – ширина спектра изображения сектора «нервная система» безымянного пальца правой руки PF3L – изрезанность изображения сектора «почки» среднего пальца левой руки PF3R – изрезанность изображения сектора «почки» среднего пальца правой руки PF5L – изрезанность изображения сектора «почки» мизинца левой руки PF5R – изрезанность изображения сектора «почки» мизинца правой руки PL1L – плотность изображения большого пальца левой руки PL1R – плотность изображения большого пальца правой руки PL2L – плотность изображения указательного пальца левой руки 14 PL2R – плотность изображения указательного пальца правой руки PL3L – плотность изображения среднего пальца левой руки PL3R – плотность изображения среднего пальца правой руки PL4L – плотность изображения безымянного пальца левой руки PL4R – плотность изображения безымянного пальца правой руки PL5L – плотность изображения мизинца пальца левой руки PL5R – плотность изображения мизинца пальца правой руки PNS3L – нормализованная площадь изображения сектора «почки» среднего пальца левой руки PNS3R – нормализованная площадь изображения сектора «почки» среднего пальца правой руки PNS5L – нормализованная площадь изображения сектора «почки» мизинца левой руки PNS5R – нормализованная площадь изображения сектора «почки» мизинца правой руки PPL3L – плотность изображения сектора «почки» среднего пальца левой руки PPL3R – плотность изображения сектора «почки» среднего пальца правой руки PPL5L – плотность изображения сектора «почки» мизинца левой руки PPL5R – плотность изображения сектора «почки» мизинца правой руки PRI3L – яркость изображения сектора «почки» среднего пальца левой руки PRI3R – яркость изображения сектора «почки» среднего пальца правой руки PRI5L – яркость изображения сектора «почки» мизинца пальца левой руки PRI5R – яркость изображения сектора «почки» мизинца правой руки PS3L – площадь изображения сектора «почки» среднего пальца левой руки PS3R – площадь изображения сектора «почки» среднего пальца правой руки PS5L – площадь изображения сектора «почки» мизинца левой руки PS5R – площадь изображения сектора «почки» мизинца правой руки PSF5L – изрезанность изображения сектора «правые отделы сердца» мизинца левой руки PSH3L – ширина спектра изображения сектора «почки» среднего пальца 15 левой руки PSH3R – ширина спектра изображения сектора «почки» среднего пальца правой руки PSH5L – ширина спектра изображения сектора «почки» мизинца левой руки PSH5R – ширина спектра изображения сектора «почки» мизинца правой руки PSNS5L – нормализованная площадь изображения сектора «правые отделы сердца» мизинца левой руки PSPL5L – плотность изображения сектора «правые отделы сердца» мизинца левой руки PSRI5L – яркость изображения сектора «правые отделы сердца» мизинца пальца левой руки PSS5L – площадь изображения сектора «правые отделы сердца» мизинца левой руки PSSH5L – ширина спектра изображения сектора «правые отделы сердца» мизинца левой руки RI1L – яркость изображения большого пальца левой руки RI1R – яркость изображения большого пальца правой руки RI2L – яркость изображения указательного пальца левой руки RI2R – яркость изображения указательного пальца правой руки RI3L – яркость изображения среднего пальца левой руки RI3R – яркость изображения среднего пальца правой руки RI4L – яркость изображения безымянного пальца левой руки RI4R – яркость изображения безымянного пальца правой руки RI5L – яркость изображения мизинца пальца левой руки RI5R – яркость изображения мизинца пальца правой руки S1L – площадь изображения большого пальца левой руки S1R – площадь изображения большого пальца правой руки S2L – площадь изображения указательного пальца левой руки S2R – площадь изображения указательного пальца правой руки S3L – площадь изображения среднего пальца левой руки S3R - площадь изображения среднего пальца правой руки 16 S4L – площадь изображения безымянного пальца левой руки S4R – площадь изображения безымянного пальца правой руки S5L – площадь изображения мизинца пальца левой руки S5R – площадь изображения мизинца пальца правой руки SH1L – ширина спектра изображения большого пальца левой руки SH1R – ширина спектра изображения большого пальца правой руки SH2L – ширина спектра изображения указательного пальца левой руки SH2R – ширина спектра изображения указательного пальца правой руки SH3L – ширина спектра изображения среднего пальца левой руки SH3R – ширина спектра изображения среднего пальца правой руки SH4L – ширина спектра изображения безымянного пальца левой руки SH4R – ширина спектра изображения безымянного пальца правой руки SH5L – ширина спектра изображения мизинца пальца левой руки SH5R – ширина спектра изображения мизинца пальца правой руки ZGF1L – изрезанность изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца левой руки ZGF1R – изрезанность изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца правой руки ZGNS1L – нормализованная площадь изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца левой руки ZGNS1R – нормализованная площадь изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца правой руки ZGPL1L – плотность изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца левой руки ZGPL1R – плотность изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца правой руки ZGRI1L – яркость изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца левой руки ZGRI1R – яркость изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца правой руки ZGS1L – площадь изображения сектора «кора головного мозга» большого 17 пальца левой руки ZGS1R – площадь изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца правой руки ZGSH1L – ширина спектра изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца левой руки ZGSH1R – ширина спектра изображения сектора «кора головного мозга» большого пальца правой руки 18 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Артериальная гипертония остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [27], что определяется ее значительной распространенностью во всех индустриально развитых странах, а также ее ролью в раннем снижении работоспособности, инвалидизации и смертности населения. В России повышение артериального давления наблюдается приблизительно у 42,9% женщин и 36,6% мужчин [122]. Изучение АГ имеет длительную историю [118], однако на сегодня остается немало неясных и спорных вопросов, как в патогенезе этого заболевания, так и в разработке наиболее эффективных методов, средств и схем его лечения. Сложность диагностики и лечения артериальной гипертонии обусловливается многофакторностью ее этиологии, а также многообразием проявлений и вовлеченностью многих систем организма в ее развитие [107]. Кроме того, появляются данные, указывающие на необходимость учета гендерных особенностей при формировании и становлении АГ [23, 43, 44]. Все это затрудняет проведение комплексных исследований у больных, страдающих данным заболеванием, и определяет тот факт, что проводимые исследования посвящаются отдельным звеньям патогенеза – либо особенностям гемодинамики, либо гуморальным факторам, либо психоэмоциональному состоянию, либо состоянию коры головного мозга и подкорковых структур, либо функционированию вегетативной нервной системы. Полученные данные по каждой системе не рассматриваются в единстве функционирования всего организма. Вследствие этого все сложнее становится увязать огромное количество накопленных фактических данных по артериальной гипертонии в рамках единой патогенетической теории [126]. Тем не менее, не вызывает сомнений, что эффективность борьбы с гипертонией определяется точным знанием патогенетических механизмов ее развития и стабилизации, и, соответственно, определением точного места воздействия гипотензивных средств [23]. 19 В сложной цепи нарушений, определяющих развитие АГ, немаловажное значение отводится нервной системе. Несмотря на обширную литературу, посвященную изучению роли нервной системы в патогенезе заболевания, многие аспекты ее функционирования в организме остаются не до конца изученными. Окончательно не установлены сдвиги в системе вегетативного регулирования с учетом гендерных различий, нет единого представления об особенностях функционирования полушарий головного мозга в процессе формирования и становления АГ. Во многом нерешенные проблемы определяются тем, что с помощью применяемых традиционных методик невозможно исследовать одновременно состояние всех отделов нервной системы и выявить наиболее характерные особенности ее целостного функционирования при заболевании, необходим новый диагностический метод, соблюдающий принцип системного подхода. Одним из таких методов является газоразрядная визуализация (ГРВ) или биоэлектрография – регистрация с помощью программно-аппаратного комплекса и анализ свечения, индуцированного объектами, в том числе и биологическими, при стимуляции их электромагнитным полем с усилением в газовом разряде. Метод основан на комплексном подходе к исследованию организма, что позволяет оценить его состояние и в целом, и со стороны отдельного органа или физиологической системы за короткое время [58, 59]. Проведенный анализ литературы показывает, что диагностическая значимость изменений ГРВ-грамм во многом сходна с таковой для данных инструментальных и лабораторных методов диагностики [131, 149]. Наиболее интересные исследования были проведены с целью изучения взаимосвязи между параметрами ГРВ и клиническими признаками состояния больных с заболеваниями легких [1, 78, 91, 108], пищеварительной системы [3]. Метод ГРВ нашел свое применение в оценке функционального состояния системы «мать – плацента – плод» [33], при функциональном обследовании больных в пред- и послеоперационном периодах [82, 98], для оценки аллергии [92], 20 выявления онкологических заболеваний [38, 143, 169], диагностике аутизма [154, 155] и высших корковых (когнитивных) функций [87]. Сделано предположение, что ГРВ-графия реагирует на изменения в активности отделов вегетативной нервной системе [2, 41, 137]. Однако, в доступной нам литературе не было найдено работ, доказывающих диагностическую значимость метода ГРВ в диагностике артериальной гипертонии и определении вегетативного статуса пациентов при этом заболевании. В качестве практической реализации в результате проведенного исследования предполагается разработать модуль для оценки вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией на основе данных ГРВ в составе «Диагностической автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и её осложнений». Диагностическая система могла бы найти свое применение в качестве скрининговой методики и быть эффективной при решении задач диспансеризации населения. Такая возможная область применения объясняется рядом преимуществ метода, среди которых стоит подчеркнуть неинвазивность, простоту и удобство в эксплуатации, относительную дешевизну аппаратуры, и, что наиболее важно в решении подобных задач, минимизацию временных затрат, как на проведение обследования пациента, так и на обработку результатов (обследование методом ГРВ занимает не более пяти минут). Последнее отличает газоразрядную визуализацию от других общепризнанных методов, направленных на решение подобной задачи, среди которых особого внимания заслуживает метод анализа вариабельности ритма сердца. В настоящее время данный метод признан одним из наиболее доступных маркеров активности вегетативной нервной системы [11, 24, 81]. Так кардиоинтервалография, за счет распознавания, измерения временных интервалов между R-зубцами электрокардиограммы и последующего математического анализа полученных числовых рядов кардиоинтервалов, дает возможность полного развернутого анализа состояния вегетативной нервной системы и ее отделов. Однако до сих пор этот метод не нашел широкого распространения в массовых профилактических осмотрах, что, 21 по-видимому, связано с относительной длительностью исследования и трудоемкостью обработки результатов. Автоматизация ГРВ и внедрение ее в клиническую практику позволили бы своевременно отбирать больных АГ с повышенным симпатическим тонусом, и, при необходимости, назначать больному дальнейшее, более глубокое, исследование состояния вегетативной нервной системы, что немаловажно в комплексной диагностике артериальной гипертонии [75]. Конечной целью подобной процедуры должен быть подбор адекватной терапии в каждом конкретном случае не только с учетом уровня артериального давления, но и характера функционирования нервной системы, имеющей прямое отношение к регуляции кровообращения. Вышеизложенное определило цель работы: исследовать диагностические возможности метода газоразрядной визуализации для определения вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Исследовать состояние вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией методами кардиоинтервалографии и газоразрядной визуализации. 2. Оценить целесообразность учета гендерного признака при проведении исследования методами кардиоинтервалографии и газоразрядной визуализации. 3. Разработать диагностическое правило для определения вегетативного статуса у больных артериальной гипертонией на основе параметров газоразрядной визуализации. 4. Разработать диагностическое правило для выявления больных артериальной гипертонией с высокой степенью централизации управления ритмом сердца на основе параметров газоразрядной визуализации. 5. Разработать информационное и алгоритмическое обеспечение для модуля автоматизированной оценки вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией на основе данных газоразрядной визуализации. 22 Научная новизна Впервые для решения задачи выявления больных артериальной гипертонией с повышенным симпатическим тонусом и высокой степенью централизации управления ритмом сердца применен метод газоразрядной визуализации. Найдены наиболее информативные параметры ГРВ, различающиеся у больных АГ с разным вегетативным статусом и разной степенью централизации управления ритмом сердца. Определены особенности ГРВ-грамм больных АГ, а также гендерные особенности ГРВ-грамм, связанные с вегетативным регулированием. Разработано информационное и алгоритмическое обеспечение для модуля «Диагностика состояния вегетативной нервной системы», который осуществляет автоматизированную оценку вегетативного статуса пациентов с АГ на основе данных ГРВ в составе «Диагностической автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и её осложнений». Практическое значение работы Разработаны решающие правила, позволяющие по данным ГРВ оперативно и своевременно идентифицировать повышенный симпатический тонус и высокую степень централизации управления ритмом сердца у больных АГ. Применение правил позволит улучшить качество подбора гипотензивной терапии у пациентов с учетом индивидуальных механизмов регуляции артериального давления. Разработанный на основании диагностических правил модуль «Диагностика состояния вегетативной нервной системы» в составе «Диагностической автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и её осложнений» можно использовать на этапе скринингового обследования, а также для применения в кардиологических отделениях, отделениях функциональной диагностики и кабинетах здоровья, с целью своевременного выявления пациентов с повышенной активностью симпатической нервной системы. 23 Положения, выносимые на защиту 1. Обнаружены параметры газоразрядной визуализации, которые позволяют различать больных АГ с разным вегетативным статусом и разной степенью централизации управления ритмом сердца. 2. Выявлены особенности ГРВ-грамм больных АГ, связанные с вегетативным регулированием, в том числе гендерные. 3. На основании данных газоразрядной визуализации возможно выявлять больных артериальной гипертонией с повышенным симпатическим тонусом и высокой степенью централизации управления ритмом сердца. Апробация работы Материалы работы были представлены на V Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2010), III научно-практической конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Москва, 2010), ХV Международном конгрессе по биоэлектрографии «Наука. Информация. Сознание» (Санкт-Петербург, 2011), XVI Международном конгрессе по биоэлектрографии «Наука. Информация. Сознание» (Санкт-Петербург, 2012), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы образования и науки» (Тамбов, 2014), Международной научно-практической конференции «Основные проблемы в современной медицине» (Волгоград, 2014). Внедрение результатов исследования Разработанный на основании диагностических правил модуль «Диагностика состояния вегетативной нервной системы» в составе «Диагностической автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и её осложнений» используется в Федеральном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Клиническая больница № 85 Федерального медико-биологического агентства» города Москвы. 24 Публикации По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК РФ. Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, приложения. Работа изложена на 170 страницах, иллюстрирована 23 рисунками, 28 таблицами. Список литературы включает 176 наименований, из них 40 зарубежных. 25 Глава 1. Обзор литературы 1.1. Этиопатогенез артериальной гипертонии 1.1.1.Основные положения этиопатогенеза артериальной гипертонии Современное понимание патогенеза артериальной гипертонии основано на представлении об АГ как о мультифакторном, полигенном заболевании, возникающем вследствие взаимодействия наследственных факторов и внешних неблагоприятных факторов, среди которых выделяют хронический эмоциональный стресс, избыточную массу тела, избыточное употребление поваренной соли (чувствительным к соли лицам), дисфункцию эндотелия и пр. [16]. Таким образом, развитие АГ детерминировано множеством взаимодействующих генетических, гемодинамических, метаболических и других факторов. Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, с участием различных патогенетических механизмов приводит к специфическим органным поражениям, трансформируясь из фактора риска в заболевание. Механизм формирования артериальной гипертонии, несмотря на многочисленные данные в этой области, остается до конца не установленным. Все больше обсуждается вопрос о том, что патогенез АГ у разных больных может быть далеко не одинаковым. Более того, даже у одного и того же больного факторы, инициирующие повышение артериального давления (АД), и, обеспечивающие его стабилизацию на высоком уровне, также различаются [125]. Неопределенность понимания становления артериальной гипертонии обусловлена сложностью регуляции АД и кровообращения в целом. Сбои в этой системе могут происходить на различных уровнях, однако все они приводят к одному конечному результату – повышению артериального давления. В настоящее время механизмы регуляции АД условно подразделяют на гемодинамические факторы, формирующие гидродинамическое давление, и собственно регуляторные механизмы (нервные и гуморальные), изменяющие 26 уровень АД в зависимости от обстоятельств. Функционирование регулирующих систем тесно взаимосвязано[77]. К основным гемодинамическим факторам относят: количество крови, поступающей из сердца в аорту (сердечный выброс – СВ) и сопротивление, оказываемое кровотоку в артериолах и мелких артериях (общее периферическое сосудистое сопротивление – ОПСС). Значительное влияние на уровень АД оказывает объем циркулирующей крови (ОЦК), принимающий участие в формировании величины СВ. В физиологических условиях все три параметра тесно взаимосвязаны, что и определяет относительное постоянство АД. Изменение хотя бы одного из этих параметров при отсутствии адаптационных изменений двух других закономерно приводят к изменениям уровня АД [126]. Таким образом, в основе хронического повышения АД могут лежать следующие особенности гемодинамики: повышение СВ при отсутствии адекватного снижения ОПСС; повышение ОПСС при отсутствии адекватного снижения СВ; одновременное повышение ОПСС и СВ; отсутствие адекватных уровню АД натрийуреза и диуреза (увеличение ОЦК). Вклад этих особенностей в развитие АГ у различных больных не одинаков и определяется особенностями многофакторного патогенетического процесса. Однако, какое бы гемодинамическое нарушение не обнаруживалось, к нему приводят изменения в собственно регуляторных механизмах кровообращения. Наиболее детально изучена роль нервной системы и почек в патогенезе АГ. Безусловно, имеют значения и другие факторы: гормоны, биологически активные вещества, особенности метаболизма гладкомышечных клеток сосудов и пр. 1.1.2. Функционирование полушарий головного мозга при артериальной гипертонии Нарушение нейрогенной регуляции кровообращения в течение длительного периода времени рассматривается как важнейшее патогенетическое звено в 27 развитии артериальной гипертонии. Еще в 1922 г. Г.Ф. Ланг, подчеркивая многофакторность этиологии и патогенеза гипертонии, среди целого ряда факторов (злоупотребление алкоголем, переедание, курение, сидячий образ жизни и др.) большую роль отводил нарушениям функциональных способностей ЦНС и, в частности, коры больших полушарий и гипоталамической области [69, 70]. По его представлениям длительные заторможенные эмоции отрицательного характера являются главным этиологическим фактором АГ. Такие эмоции вызывают перенапряжение высших вегетативных центров и одновременно ослабляют функциональную способность коры больших полушарий и их тормозящее и регулирующее влияние на гипоталамические вегетативные центры [69]. Проводимые в настоящее время исследования по изучению артериальной гипертонии также указывают на дисфункцию в работе полушарий головного мозга у больных этим заболеванием. Так работы некоторых современных авторов подтверждают переключаемость функциональной активности полушарий головного мозга у здорового человека, когда на какое-то время ведущим становится субдоминантное полушарие [110, 165], при этом подобного переключения у больных АГ не обнаруживается. Использование современных высокоинформативных технологий позволило конкретизировать, за счет чего наблюдается подобная статичность в работе полушарий мозга. Так все больше ученых склоняются к мнению, что причиной этому может служить особое функционирование правого полушария мозга, которое, таким образом, запускает процесс формирования АГ. Это подтверждает установленная связь между функционированием правого полушария головного мозга и уровнем АД [170], а также тот факт, что правое полушарие является доминантным в обработке сердечно-сосудистой афферентации [146]. Касаясь вопроса отрицательных эмоций, которым Г.Ф. Ланг придавал пусковое значение в возникновении АГ, необходимо отметить, что к настоящему времени известна их преимущественная связь с правым полушарием мозга, в частности, за счет изменения в нем альфа-ритма [106, 140]. Поэтому 28 «выключение» правого полушария вызывает улучшение эмоционального состояния [26]. Известно, что при стрессе активирующую роль играют структуры гипоталамуса и гипофиза, и в этих же случаях происходит увеличение активности диэнцефальных структур, симпатической нервной системы [71] и усиление правополушарных функций [49]. При этом фокусы максимальных изменений во время стрессовых реакций локализуются также в правом полушарии [96]. Из вышесказанного можно заключить, что правое полушарие мозга является одним из основных центров, участвующих в цепи стрессовых реакций, нарушении АД и проявлении негативных эмоций. Это подтверждает выдвинутую Г.Ф. Лангом нейрогенную теорию развития АГ и, в какой-то степени, объясняет современное понимание об АГ, как о психосоматическом заболевании [27, 117]. Однако уточнение локализации первичных нарушений постоянства АД не явилось пределом в изучении патогенеза АГ, поскольку до сих пор нет четкого представления о самом характере функционирования правого полушария у больных артериальной гипертонией. Некоторые авторы предполагают, что развитию АГ способствует повышенная функциональная активность правого полушария [53, 71, 79, 103], другие считают, что содействие развитию АГ оказывает сниженная активность правого полушария [115, 121]. Колышкин В.В., изучая характер изменения АД у альпинистов и нефтяниковбуровиков, находящихся в экстремальных условиях, отмечает, что переход исследуемых групп в новые климатогеографические условия сопровождается возрастанием АД в сосудах правой и левой руки, при этом повышение АД в сосудах левой руки более значительно, чем в сосудах правой [52]. Автор делает вывод, что полученные данные свидетельствуют об активации правого полушария мозга в процессе адаптации. Высказывается предположение, что АГ можно рассматривать как следствие длительного эмоционального напряжения, вызванного длительной и стойкой активацией правого полушария и связанного с ним симпатического отдела вегетативной нервной системы [51, 53]. 29 Исследования, посвященные сравнению скорости распространения пульсовой волны у здоровых, больных с повышенной тревожностью и пациентов с кардиоваскулярной патологией, куда входили больные с застойной сердечной недостаточностью, с артериальной гипертонией, и с ишемической болезнью сердца [172], выявили статистически значимые различия в этих группах по нескольким показателям. К их числу были отнесены индекс артериальной жесткости, плече-лодыжечная скорость распространения пульсовой волны и скорость пульсовой волны между сердцем и задней лодыжечной артерией. При этом наибольшие значения перечисленных показателей наблюдались у тревожных больных, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, пациентов с артериальной гипертонией и пациентов с ишемической болезнью сердца в сравнении с группой здоровых. Статистически значимые различия этих же показателей были выявлены на правой и левой сторонах тела у тревожных больных и пациентов с кардиоваскулярной патологией, чего не обнаруживалось в группе контроля. Полученная особенность в группах больных объясняется ослаблением у них вагусной активности на левой стороне тела, в которой существенное значение имеет активация правого полушария головного мозга. Николаевой А.А. с соавт. было показано, что среди больных пограничной АГ лиц с правым типом межполушарной асимметрии значимо больше, чем среди здоровых (соответственно 35,3% и 27,3%) [79]. Леутин В.П. с соавт. чаще регистрировали артериальную гипертензию у экспедиционно-вахтовых рабочих, характеризующихся правосторонними признаками асимметрии в разных физиологических системах [71]. Торнуев Ю.В., исследуя суточную динамику электрических потенциалов кожи кистей рук и их асимметрию, выявил различия у здоровых испытуемых и больных АГ. Показано, что степень выраженности асимметрии потенциала эпидермиса зависит от времени суток, определяется состоянием активности симпатико-адреналовой системы и регулируется полушариями головного мозга [103]. При этом длительная активация правого полушария может привести к 30 временным сдвигам в деятельности регуляторных систем организма, способствовать развитию артериальной гипертензии и проявиться в нарушении естественного соотношения уровней электрических потенциалов латеральных участков тела, по «гипертоническому типу» [105]. Изучение основных проявлений северного стресса при адаптации к экстремальным климатогеографическим условиям Севера у вахтовых рабочих [115, 116] привели исследователей к заключению, что низкая эффективность синхронизации психоэмоциональных реакций, активация эндокринной системы и недостаточная функциональная активность правого полушария мозга ведут к формированию дизадаптивной АГ. При этом наибольшая стойкость адаптивных механизмов к экстремальным влияниям наблюдалась у лиц с высокой функциональной активностью правой и нормальной функцией левой гемисферы мозга. Опираясь на данные этих исследований, Чуприков А.П. с соавт. [121] проводили сеансы латеральной терапии у больных АГ II стадии, направленные на функциональную активацию правополушарных структур. Полученные результаты позволили прийти к выводу об антигипертензивном эффекте таких сеансов и еще раз подтвердить доминирование правого полушария в регуляторных функциях, обеспечивающих снижение давления при АГ. Имеются исследования, посвященные изучению особенностей функциональной активности головного мозга и функциональной межполушарной асимметрии у пришлых жителей Севера – больных АГ в зависимости от возраста [93]. Определение функциональной активности мозга и типа функциональной межполушарной асимметрии осуществлялось по интенсивности кровенаполнения правого и левого полушария головного мозга (с вычислением систолических реографических индексов) с применением реографа. Рассматривалась динамика средних значений сиcтолических реографических индексов левого и правого полушарий мозга на возрастных промежутках: 30-40 лет, 41-45 лет, 46-50 лет, 5155 лет, 56-65 лет. Выявлено, что у жителей Севера, больных АГ, после 40 лет с увеличением возраста происходит снижение функциональной активности обоих 31 полушарий головного мозга и сглаживание функциональной межполушарной активности. Таким образом, данные литературы, посвященные изучению значения деятельности полушарий головного мозга в сложной цепи формирования АГ, свидетельствуют о выраженной связи между функционированием правого полушария и развитием гипертонии. Однако неоднозначность полученных результатов в определении самого характера функционирования правого полушария при данной нозологической форме оставляет этот вопрос открытым. 1.1.3. Роль вегетативной нервной системы в патогенезе артериальной гипертонии Воздействия центральной нервной системы на регуляцию уровня АД реализуются через изменения активности вегетативной нервной системы (ВНС) [126]. Любые гемодинамические изменения, как у здоровых, так и больных АГ, находятся в тесной зависимости от изменений вегетативного регулирования сердечно-сосудистой системы [23]. В последнее время внимание исследователей привлекают данные о взаимосвязях вегетативных и гемодинамических показателей с особенностями межполушарной организации мозга [110]. Обнаружено, что у здоровых правшей систолическое давление в правой сонной артерии выше, чем в левой [136]. Для левшей характерны, соответственно, противоположные особенности. Имеются клинические данные, свидетельствующие об асимметрии вегетативной нервной системы [112, 113]. В работе Крейга [139] показано, что перекрест симпатических и парасимпатических афферентов на уровне островковой доли, расположенной на дне латеральной борозды правого (правая островковая доля) и левого (левая островковая доля) полушарий головного мозга, происходит таким образом, что большая часть симпатических волокон направляется в правую островковую долю, а парасимпатических – в левую. Из-за связи островковой доли с височной и лобной корой, стимуляция височной и лобной коры правого полушария приводит к преимущественной активации симпатической нервной системы, а левого – к 32 активации парасимпатической нервной системы. При гиперактивации правого полушария увеличивается функционирование симпатической нервной системы (СНС). Это дает основание ученым рассматривать артериальную гипертонию как следствие длительной и стойкой активации правого полушария и связанного с ним симпатического отдела вегетативной нервной системы [53]. Активации СНС в патогенезе артериальной гипертонии всегда придавалось большое значение, особенно на начальных ее этапах [76]. Еще в 1983 году при мета-анализе результатов большого числа исследований было показано, что у больных эссенциальной гипертонией уровни норадреналина в плазме выше, чем у пациентов с нормальным АД [171]. Одним из наиболее крупных исследований в отношении оценки роли СНС в развитии АГ было Tecumseh Blood Pressure Study [152], результаты которого показали, что активация СНС имеет значение не только на ранних этапах формирования АГ, но вносит свой вклад и в дальнейшее развитие заболевания. В настоящее время установлено, что активация симпатической нервной системы, характерная для эссенциальной гипертонии, коррелирует со степенью повышения АД [134]. В пользу существенного значения активации СНС при гипертонической болезни может служить и тот факт, что подобная активность системы не обнаруживается при вторичных формах АГ [150]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о немаловажной роли активации симпатической нервной системы в процессе развития артериальной гипертонии. В то же время остается не до конца понятным, в каком состоянии находится парасимпатическое звено ВНС при АГ. В доступной научной литературе роль парасимпатической нервной системы при гипертонии освещена меньше и противоречиво [107]. Так H. Tsuboi с соавт. [167] определяли значение парасимпатической системы в развитии эссенциальной гипертонии в эксперименте на крысах четырех-, 33 десяти- и двадцатисеминедельного возраста. При этом в качестве парасимпатического маркера использовался ацетилхолин, а симпатического – норадреналин. Результаты проведенного исследования показали статистически значимое увеличение ацетилхолина в десятинедельном возрасте параллельно с развитием гипертонии. Опережающее изменение состояния парасимпатического звена ВНС по сравнению с симпатическим, авторами расценивается как проявление антипрессорного механизма, предупреждающего избыточное усиление симпатической активности. Результаты работ других авторов [156], указывают на то, что при повышении холинергической активности может быть получен прессорный эффект. Поскольку деятельность обоих отделов вегетативной нервной системы организована синергически, то не логично было бы рассматривать работу только одного из них без участия другого [24]. Поэтому поведение системы вегетативной регуляции при АГ, необходимо оценивать с точки зрения сдвигов в деятельности как симпатического, так и парасимпатического звеньев одновременно. В настоящее время для реализации подобного контроля вегетативной нервной регуляции часто используется исследование вариабельности ритма сердца (ВРС). Однако, результаты оценки ВРС при артериальной гипертонии также нередко носят противоречивый характер. Одни авторы отмечают усиление симпатической активности, другие получили прямо противоположные данные [75]. С помощью метода кардиоинтервалографии, в основе которого лежит анализ ВРС, Тимченко Н.Н. с соавт. обследовали больных АГ I, II и III стадии [102]. Анализ полученных данных позволил установить, что в патогенезе артериальной гипертонии большое значение имеет дисбаланс симпатической и парасимпатической нервной системы, начиная с первой стадии заболевания, и что с прогрессированием заболевания усиливается гиперсимпатикотония. Исследование больных АГ I и II стадии, также с использованием кардиоинтервалографии, было проведено Андреевым П.В. [5]. Анализ показателей ВРС позволил выявить вегетативную дисрегуляцию у больных АГ, 34 нарастающую по мере прогрессирования заболевания, увеличения степени АГ и возраста пациентов. Для больных АГ I стадии в состоянии покоя наряду с уменьшением общей ВРС характерна вегетативная дисрегуляция сегментарного отдела ВНС в виде снижения активности парасимпатического отдела и возникающего в связи с этим относительного преобладания симпатического отдела ВНС. У больных АГ II стадии наблюдалось снижение общей вариабельности сердечного ритма, угнетение его периферической (сегментарной) регуляции (симпатических и парасимпатических влияний) с переходом на надсегментарный влиянием церебральный высших уровень надсегментарных регуляции, вегетативных характеризующийся центров (гипоталамус, лимбическая система, кора головного мозга) на сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга. Ряд авторов указывает на определенную последовательность динамики показателей ВРС в зависимости от степени гипертонии [9, 75]. Так для первой степени заболевания характерно преобладание симпатических влияний на сердечный ритм, для второй – на фоне преобладания симпатических влияний отмечается высокая активность гуморально-метаболической системы регуляции кровообращения, обусловленной активностью циркулирующих гормонов в крови и тканевых гормонов, для третьей степени заболевания характерно преобладание только гуморально-метаболических влияний. Исследования S. Guzzeti с соавт. позволили сделать вывод, что артериальная гипертония характеризуется повышением гуморально-метаболической активности и увеличением тонуса симпатического компонента ВНС на фоне сниженного парасимпатического [145]. Имеются сведения о том, что сидячий образ жизни, являющийся одним из факторов развития АГ, способствует активации СНС при уменьшении тонуса вагуса. Антигипертензивный эффект регулярных физических нагрузок во многом объясняется снижением симпатической импульсации [151, 158]. В частности, в работе Izdebska E. с соавт. [148] отмечался стойкий гипотензивный эффект у 35 больных эссенциальной гипертонией после трехмесячного курса аэробных физических тренировок с интенсивностью около 40-50% от максимального потребления кислорода. Гавриков Н.А. и Платонов Б.П. выявили у больных с АГ повышение тонуса обоих отделов ВНС с преобладанием симпатического [30]. На кратковременное состояние резкого повышения активности парасимпатического и симпатического отделов ВНС, нередко наблюдаемое в клинике АГ, указывал Ю.Я. Вышнепольский [29]. Также известно, что при формировании гипертонического криза регистрируется повышенная активность не только симпатического звена ВНС, но и парасимпатического [48]. Изучая исходный вегетативный тонус у пациентов с первичной АГ в различных возрастных группах, М.Г. Дзогоевой и К.М. Дзилиховой выявлены значительные нарушения вегетативного гомеостаза [40]. При этом для молодых (15 лет, 20-24 года) более присущи ваго- и эйтония, в старшей группе (40-45 лет) отмечена симпатикотония. Исследовались особенности симпатико-адреналовой реактивности у военнослужащих с пограничной артериальной гипертонией в сравнении со здоровыми добровольцами [129]. Для оценки состояния симпатического отдела вегетативной нервной системы определялся уровень экскреции катехоламинов (адреналина и норадреналина) с мочой, собираемой в течение 2 ч. до и 2 ч. после перорального приема нифедипина. Обнаружено, что у пациентов с пограничной артериальной гипертонией после приема препарата в моче статистически значимо увеличивалась концентрация норадреналина, чего не отмечалось в контрольной группе. По результатам исследования авторы делают вывод о реактивных изменениях со стороны симпатико-адреналовой системы у больных пограничной артериальной гипертонией. Таким образом, данные литературы, посвященные изучению роли вегетативной нервной системы в процессе формирования и развития АГ, свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс как симпатического, так 36 и парасимпатического отделов. Однако спорным остается изменение соотношения уровней активности симпатического и парасимпатического звеньев ВНС, у больных АГ. Решение подобной проблемы осложняется тем, что в последнее время появились данные, которые обращают внимание на необходимость учета признака полового диморфизма при артериальной гипертонии. 1.1.4. Значение полового диморфизма в процессе развития и становления артериальной гипертонии Многочисленными исследованиями подтвержден тот факт, что артериальная гипертония сопровождается нарушением вегетативной регуляции сердечнососудистой деятельности. Однако характер этого нарушения, с точки зрения взаимоотношения парасимпатического и симпатического звеньев вегетативной нервной системы до сих пор неясен. Имеются данные, указывающие на гендерные особенности вегетативного регулирования здорового организма [68, 133, 160, 162, 163]. Известно, что в условиях относительного покоя женщины отличаются более выраженными парасимпатическими влияниями, тогда как мужчины — более высоким уровнем симпатических влияний на сердце, хотя длительность интервалов R-R может не отличаться [162]. Ramaekers D., Ector H., Aubert A.E. и др. [160] выявили, что у женщин симпатический тонус вегетативной нервной системы более низкий в сравнении с мужчинами. Авторы полагают, что подобная особенность у женщин может объясняться приспособительной защитной реакцией, которая снижает аритмогенный риск. Результаты исследования Sato N., Miyake S. показали, что у мужчин преобладает симпатическая активность вегетативной нервной системы по сравнению с доминирующей парасимпатической активностью у женщин [163]. Половая принадлежность в значительной степени определяет и специфику реакций срочной адаптации к умственной нагрузке. Так у студентов женского пола эффективность умственной работы обусловлена уровнем активности симпатического звена регуляции, а у студентов мужского пола количество решенных задач прямо связано с активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [68]. 37 Обнаруженные различия в состоянии вегетативной нервной системы здоровых мужчин и женщин объясняют важность учета гендерных особенностей вегетативного регулирования и у больных АГ. К настоящему времени имеются работы, подтверждающие, что становление АГ у мужчин и женщин происходит различными путями, что обусловлено неоднозначными изменениями со стороны вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Раздельное изучение вегетативного тонуса, проведенное у мужчин и женщин, выявило между ними выраженные различия [23]. Так у здоровых женщин в сравнении с мужчинами, в течение суток в покое значительно преобладает тонус парасимпатической нервной системы. Становление же АГ у женщин идет по пути резкого повышения тонуса симпатической нервной системы. У мужчин, напротив, в покое преобладает симпатический тонус, тогда как становление АГ сопровождается уменьшением симпатических и повышением парасимпатических фоновых влияний. По мнению исследователей нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при АГ определяют формирование различных типов гемодинамических изменений и различные пути становления и стабилизации артериальной гипертонии у мужчин и женщин. Если у мужчин начальное повышение АД связано с формированием гиперкинетического типа центральной гемодинамики, то у женщин – гипокинетического. Закрепление артериальной гипертонии сопровождается у мужчин сменой типа гемодинамики на эу- и гипокинетический, а у женщин прогрессированием гипокинетического типа центральной гемодинамики. Были выявлены различия в чувствительности к β-блокаторам показателей центральной гемодинамики и вегетативной регуляции ССС у мужчин и женщин, что подтвердило тем самым различные патогенетические механизмы повышения АД у лиц разного пола. Авторы делают вывод, что выявленные различия указывают на необходимость дифференцированного лечения у мужчин и женщин. Проведенные исследования Богословской Г.Н. с соавт. [17] выявили, что для большинства исследуемых мужчин больных АГ характерно повышение исходного 38 вегетативного тонуса с преобладанием симпатических влияний, причем эти тенденции по мере прогрессирования заболевания усиливаются. Клинический анализ, проводившийся для оценки исходного тонуса вегетативной системы у мужчин с АГ, показал преобладание симпатической направленности вегетативных проявлений у 85,4% больных и преобладание парасимпатической направленности у 14,6% больных. Оценка вегетативной реактивности у больных АГ мужчин в ответ на введение адреналина показала, что если на начальных этапах заболевания на фоне исходного симпатического тонуса при адреналиновой пробе определяется преобладание повышенного парасимпатического реагирования, то на последующих этапах заболевания на фоне повышенного симпатического тонуса – высокий уровень симпатического реагирования. Исследования величин артериального давления с использованием непрерывного в течение суток мониторинга показали, что средние величины АД у мужчин среднего возраста в течение суток выше, чем у женщин того же возраста [46, 55]. Barnett S.R., Morin R.J., Kiely D.K. [133] отмечают, что у здоровых женщин меньше выражены влияния симпатической нервной системы на АД, чем у мужчин. Результаты работ Дячука А.В. с соавт. [43, 44] демонстрируют гендерные различия вегетативного регулирования функции кровообращения. В условиях покоя у практически здоровых мужчин определяется преобладание величин показателей ударного и сердечного индексов по сравнению с женщинами, а у здоровых женщин – преобладание периферического сосудистого сопротивления по сравнению с мужчинами. Рост предрасположенности к артериальной гипертонии у мужчин ассоциировался с усилением симпатических регуляторных влияний на систему кровообращения, чего не отмечалось у женщин. Половой диморфизм развития начальной стадии АГ характеризовался ростом вариабельности ритма сердца (ВРС) у женщин и снижением ВРС у мужчин. Проведенные исследования позволили авторам сделать вывод, что если при повышенной 39 предрасположенности к АГ у мужчин кровообращение в условиях покоя определяется преимущественно усиленными влияниями симпатического отдела вегетативной нервной системы, то при повышенной предрасположенности к АГ у женщин кровообращение определяется величиной ударного объема левого желудочка и не зависит от особенностей вегетативной регуляции. Sevre K., Lefrandt J.D., Nordby G. [164] было обнаружено, что у больных АГ, в сравнении с практически здоровыми, более низкие такие показатели ВРС как TP (общая мощность спектра), LF (мощность волн низкой частоты), pNN50% (процент пар последовательных интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс), RMSSD (квадратный корень суммы разностей последовательных R-R интервалов). Причем различия по данным показателям между пациентами с АГ и практически здоровыми лицами более выражены у женщин, чем у мужчин. Также было выявлено, что у практически здоровых мужчин и у мужчин с АГ величины показателя LF выше значений данного показателя как у практически здоровых женщин, так и женщин с АГ, что указывает на преобладание симпатической нервной системы, как у здоровых, так и больных АГ мужчин в сравнении с женщинами. Несмотря на то, что приведенные данные свидетельствуют о гендерных различиях вегетативного регулирования системы кровообращения, что отражается в разнице значений показателей вариабельности ритма сердца у мужчин и женщин, стоит также отметить, что вывод о гендерных различиях вегетативного регулирования признан не всеми авторами. Есть данные о том, что учет признака пола пациента не имеет существенного значения при рассмотрении вариабельности ритма сердца. В работе Хаспековой Н.Б. [114] сделан вывод о том, что колебательная структура ритма сердца у здоровых не зависит от пола. Исследования Захаровой Н.Ю. с соавт. [47] вегетативной регуляции у здоровых добровольцев 3-х возрастных групп (30-40 лет, 40-50 лет, 50-60 лет), проводимые, также не обнаружили гендерных различий в структуре вариабельности ритма сердца. Рябыкина Г.В. и Соболев А.В. [89] предполагают, что показатели ВРС у 40 больных АГ в значительной степени зависят от возраста и давности заболевания, но не зависят от пола. Таким образом, изучение данных научной литературы о значении признака пола в вегетативном регулировании сердечно-сосудистой системы у здоровых и больных артериальной гипертонии весьма противоречивы, что является основанием для дальнейшего изучения вопроса, поскольку существование неоднозначного характера вегетативных сдвигов у мужчин и женщин, больных артериальной гипертонией, влечет необходимость дифференцированного лечения. 1.2. Методы исследования состояния вегетативной нервной системы Существует большое разнообразие способов определения состояния вегетативной нервной системы [24]. Например, использование специальных опросников для сбора вегетативного анамнеза, дающих интегральную оценку вегетативной регуляции [22]. Вейном А.М. с сотрудниками [24] разработана специальная комбинированная таблица (приложение 1), включающая элементы опросника и регистрацию объективных показателей состояния ВНС. Каждый симптом в таблице оценен с помощью экспертного подхода по пятибалльной системе. На основном этапе работы вычисляется количество изученных проявлений, т. е. сумма баллов симпатических и парасимпатических симптомов. Затем производится расчет вероятности процентного преобладания симпатических (или парасимпатических) расстройств по всем указанным симптомам и показателям таблицы — общий вегетативный тонус или в одной из функциональных систем, например, сердечно-сосудистой, или системе желудочно-кишечного тракта. Если исследуются все симптомы, указанные в таблице, то достаточно оценить, какая сумма баллов (симпатических или парасимпатических) преобладает (с вероятностью 100%). Если выявляются не все симптомы, указанные в таблице, и существует некоторая неопределенность в оценке, то эту неопределенность выражают через применение специальной формулы. 41 Опросники и комбинированная таблица применяются в клинических исследованиях для разделения пациентов на группы по исходному вегетативному тонусу. Однако отсутствие современной автоматизации этих методов и длительность в выполнении исследования резко ограничивают возможность их широкого использования в клинической практике. Помимо таблиц и опросников для определения функционального состояния ВНС исследуют минутный объем крови, жизненную емкость легких и минутный объем дыхания, а также рассчитывают вегетативный индекс Кердо (ВИ) по следующей формуле: Д ВИ = 1 100 ЧСС где Д — величина диастолического давления; ЧСС — частота сердечных сокращений в 1 мин. Оценка ВИ производится по результатам вычисления, в соответствии со следующими правилами: при вегетативном равновесии (эйтония) в сердечно-сосудистой системе ВИ = 0; если коэффициент положительный, то преобладают симпатические влияния (симпатикотония); если коэффициент отрицательный, то преобладают парасимпатические влияния (парасимпатикотония). Для оценки активности симпатической нервной системы определяют экскрецию катехоламинов с мочой или концентрацию катехоламинов в плазме крови. И хотя данный метод сегодня считают малоинформативным [76], поскольку полагают, что концентрация норадреналина в плазме крови зависит скорее от скорости его выведения из плазмы, нежели от высвобождения, все же данный метод используют при работе с большим числом испытуемых, т. к. он технически легко выполним [127, 144]. Современные методы исследования позволяют также измерить секрецию меченого норадреналина в определенных органах и 42 непосредственно оценить состояние подкожных симпатических нервных волокон посредством метода микронейрографии — инвазивного метода внутриневральной регистрации электрических импульсов симпатической нервной системы человека, находящегося в сознании [168]. Реализация метода требует подкожного введения вольфрамовых микроэлектродов в периферический нерв. Нервные импульсы регистрируются в момент их возникновения, причем можно не только наблюдать за их изменениями в ответ на стимуляцию, но и проводить мониторирование [25]. Метод безопасен, но достаточно трудоемок и требует от исследователя овладения сложной методикой. В последнее десятилетие в научных и клинических исследованиях возрос интерес к неинвазивному методу исследования состояния ВНС по оценке вариабельности ритма сердца (ВРС). Вариабельность ритма сердца представляет собой изменение во времени длительности R-R интервалов (интервалов между Rзубцами электрокардиограммы) между двумя кардиоциклами при наличии синусового ритма и отражает степень выраженности синусовой аритмии [159]. Подход к анализу ВРС основан на представлениях о механизмах нейрогормональной регуляции сердечного ритма. В физиологических условиях регуляция ритма сердца является результатом ритмической активности пейсмекерных клеток синусового узла, модулирующего влияния вегетативной и центральной нервной системы, а также гуморальных воздействий [75]. При нормальном состоянии сердечно-сосудистой системы промежуток времени между двумя соседними сердечными сокращениями меняется от сокращения к сокращению [89]. Считается, что основная информация о состоянии систем, регулирующих ритм сердца, заключена в этом разбросе длительностей кардиоинтервалов. Анализ вариабельности ритма сердца позволяет выделить и оценить влияние на ритм сердца каждого регуляторного механизма. Осуществляется это посредством математической статистики и представляется в виде количественных показателей. Проведение исследования ВРС возможно с помощью метода кардиоинтервалографии (КИГ) — на коротких участках ЭКГ (5- 43 минутная запись ЭКГ), и Холтеровского мониторирования — при суточном 24часовом мониторировании ЭКГ [88]. При этом важно отметить, что метод кардиоинтервалографии не является упрощенным вариантом метода Холтеровского мониторирования [75]. Каждый из этих способов исследования вариабельности ритма сердца имеет свои достоинства и недостатки. Например, преимуществом проведения исследования ВРС на коротких записях ЭКГ является корректная оценка функционального волновой состояния структуры организма, сердечного ритма преимуществом текущего Холтеровского мониторирования — возможность анализа ВРС за сутки [15, 75]. Основным показанием к применению кардиоинтервалографии является наличие вероятных изменений со стороны регуляторных систем организма, в частности изменений вегетативного баланса. Если учитывать, что нет таких функциональных состояний или заболеваний, в которых бы не участвовали механизмы вегетативной регуляции, то сфера применения метода может быть самой разнообразной. В целом, основные задачи, решаемые с помощью анализа вариабельности ритма сердца можно представить следующим образом [12, 75]: 1. тех Оценка вегетативной регуляции сердца у практически здоровых людей (в случаях, когда ставится вопрос о профессиональной пригодности, тренированности, работоспособности); 2. Объективная диагностика вегетативной дисфункции у пациентов с различными заболеваниями; 3. Подбор оптимальной медикаментозной терапии с учетом фона вегетативной регуляции сердца. Контроль эффективности проводимой терапии, коррекция дозы лекарственных препаратов. В настоящее время активно исследуются диагностические возможности применения данного метода при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе и при артериальной гипертонии [9, 75]. Возможность автоматизированной обработки сложной структуры сердечного ритма сделало метод анализа вариабельности ритма сердца доступным 44 инструментом оценки нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при различных заболеваниях, что послужило широкому распространению данного метода в клинической практике. Еще одним методом автоматизированной оценки вегетативного тонуса у больных артериальной медицинской гипертонией кибернетики и является информатики разработанная Российского на кафедре Государственного медицинского университета автоматизированная система на основе метода компьютерной дермографии [94]. Данный метод позволяет оценить состояние ВНС, ее адренергического и холинергического звеньев на основании анализа сегментарного распределения электрокожного сопротивления ушных раковин. Необходимость в диагностировании состояния вегетативной нервной системы при артериальной гипертонии объясняется пониманием того, что данное заболевание является результатом поражения не только регулируемых структур (сердце, сосуды), но и регуляторных систем, правильность функционирования которых влияет на успешность проводимого лечения. Однако, несмотря на эту очевидность, исследование состояния ВНС у больных АГ до сих пор не нашло широкого распространения в массовых профилактических осмотрах. Сложившаяся ситуация, по-видимому, связана с относительной длительностью исследования доступными методами, если учитывать большие потоки обследуемых. Поэтому необходимы альтернативные скрининговые методы, обладающие высокой пропускной способностью. В качестве такой альтернативы может быть предложен новый электрографический метод оценки функционального состояния организма – газоразрядная визуализация (ГРВ). Данный метод, по многим литературным источникам, дает комплексную оценку состояния ВНС [2, 41, 137]. Неинвазивнось, простота, доступность газоразрядной визуализации, а также минимизация времени на обследование и обработку результатов, определяют возможность применения этого метода в рамках проведения массовых профилактических или профессиональных осмотров. 45 1.3. Метод газоразрядной визуализации 1.3.1. История развития метода газоразрядной визуализации История развития метода газоразрядной визуализации уходит далеко в прошлое. В 1777 г. немецкий физик Георг Лихтенберг, экспериментируя с электрической машиной, коснулся пальцем покрытого стеклом металлического электрода, к которому было подведено напряжение. Палец, поставленный на электрод, светился ярким голубым светом, и от него во все стороны разбегались древовидные искры [57]. Спустя почти столетие подобное свечение было зафиксировано на фотопластинке и получило название «фигур Лихтенберга» [60]. В конце XIX столетия Яков Оттонович Наркевич-Иодко (1848 - 1904 г.г.) обнаружил свечение рук человека в поле высоковольтного генератора и научился фиксировать это свечение на фотопластинке [61]. Свой способ фотографирования он назвал «электрографией». В дальнейшем, проводя многочисленные эксперименты, он заметил разницу в электрографической картине одинаковых участков тела больных и здоровых, утомленных и возбужденных, спящих и бодрствующих людей. В 1880 году Николай Тесла продемонстрировал, что при подключении человеческого тела к высокочастотной электрической цепи вокруг него возникает яркое свечение. Всю первую половину XX века ученые разных стран изобретали различные приборы и получали электрогафические снимки живых и неживых объектов [131]. Однако сложность аппаратуры и ее объективная опасность препятствовали широкому распространению метода. И только благодаря кубанским изобретателям супругам Семену Давидовичу и Валентине Хрисантовне Кирлиан, обнаруживших это явление в 1930 - 1940 годах независимо от других ученых, метод «высокочастотного фотографирования» получил широкую известность [62]. В 1949 г. ими было зарегистрировано первое авторское свидетельство «Способ получения снимков различных объектов». Поэтому во всем мире за этим явлением прочно закрепилось название «эффект Кирлиан». В настоящее время под этим 46 термином понимают визуальное наблюдение или регистрацию на фотоматериале свечения газового разряда, возникающего вблизи поверхности исследуемого объекта при помещении последнего в электрическое поле высокой напряженности. В 1978 г. в США и Англии был создан Международный союз медицинской и прикладной биоэлектрографии (IUMAB), который объединял ученых 73 стран мира, проводящих исследования с помощью метода Кирлиан. В настоящее время этот союз возглавляет доктор технических наук, профессор Санкт-Петербургского государственного университета информационных технологий, механики и оптики Коротков К.Г. Благодаря его работам, метод Кирлиан вышел на новый уровень – уровень автоматизации, и получил название «Метод газоразрядной визуализации» или «Биоэлектрография». 1.3.2.Принцип формирования газового разряда и его регистрация Принцип газоразрядной визуализации заключается в следующем (рис.1). Между исследуемым объектом (1) и диэлектрической пластиной (2), на которой размещается объект, подаются импульсы напряжения от генератора электромагнитного поля (5), для чего на обратную сторону нанесено прозрачное токопроводящее покрытие. При высокой напряжённости поля в узком зазоре, ограниченном поверхностями диэлектрическими объекта и пластины, развивается лавинный или скользящий 6 Рисунок 1. Схематическое изображение устройства для исследования характеристик газоразрядной визуализации 1 — объект исследования; 2 — прозрачный электрод; 3 — оптическая система; 4 — видеопреобразователь; 5 — электронные блоки; 6 — компьютер. разряд, параметры которого определяются свойствами объекта [61]. Свечение разряда переводится в цифровой код за счет системы видеопреобразования (4), 47 поступает в компьютер (6) и после цифровой обработки представляется в виде газоразрядного изображения (ГРВ-граммы). Основная информация извлекается из характеристик излучения газового разряда, которое представляет собой пространственно-распределенную группу участков различной яркости. Анализ характеристик газоразрядного изображения позволяет формировать заключения о свойствах или состоянии исследуемого объекта. При этом для удобства анализа вычисляемые параметры и их производные представляются пользователю в наглядном виде, в форме цветных изображений, с возможностью изменения их пространственной ориентации, а также в форме таблиц, диаграмм и графиков. Для реализации подобных возможностей используется специализированный программный комплекс, разработанный группой специалистов во главе с К.Г. Коротковым (Россия, г. Санкт-Петербург), который включает программы «ГРВ – Изображение», «ГРВ – Диаграмма», «ГРВ — Просмотр» и др. 1.3.3. Физические основы метода газоразрядной визуализации При подаче импульса напряжения на электроде возникает электроны электрическое с человеческого поле, поверхности пальца [60]. «вытягивающее» объекта, Попадая например, в воздух, электроны ускоряются в электрическом поле, но очень Рисунок 2. ГРВ-грамма пальца руки быстро сталкиваются с молекулами в воздухе. От удара электрона молекулы испускают фотоны и электроны. Остается ион с положительным зарядом. Этот ион очень тяжелый, и в приложенном электрическом поле он практически не двигается. Образовавшиеся электроны, в свою очередь, ускоряются в поле и, столкнувшись с молекулами в воздухе, выбивают новые фотоны и электроны. Таким образом, каждый родившийся электрон дает жизнь еще нескольким. Этот процесс называется «лавинное размножение электронов». Образовавшаяся электронная лавина распространяется по прямой, по силовой линии 48 электрического поля. По мере удаления от пальца поле ослабевает, и на каком-то расстоянии энергии электрона оказывается уже недостаточно для ионизации. Лавина прекращается. Распространение электронной лавины сопровождается свечением, которое и регистрируется оптической системой ГРВ прибора (рис. 2). Таким образом, метод газоразрядной визуализации или биоэлектрографии основан на математическом анализе параметров свечения кожного покрова, стимулированного импульсами электрического поля [62]. 1.3.4. Биофизические основы метода газоразрядной визуализации Эмиссия электронов и фотонов может возникать и без электрического поля, и тогда она называется «спонтанной». Все биологические объекты (растения, кровь, кожа человека и т.д.) спонтанно испускают фотоны, и эти фотоны участвуют в процессах физиологического регулирования, в основном, в окислительновосстановительных цепных реакциях [60, 138, 153]. Регистрация «биофотонов» – спонтанной фотоэмиссии – является очень сложным, длительным методом, требующим применения специальной уникальной аппаратуры, и может быть выполнена только в условиях специализированной лаборатории при полной темноте [142]. В то же время, данные, получаемые при измерении сверхслабых «биофотонов», являются бесценной научной информацией, и они подчеркивают роль электронно-фотонных процессов в функционировании организма. Эти научные результаты являются одним из научных базисов при обосновании физических процессов ГРВ биоэлектрогафии. В методе ГРВ происходит стимулирование электронной и фотонной эмиссии, после чего усиливаются возникающие свечения в тысячу раз. Это позволяет проводить измерения в обычных условиях. В процессе измерения в цепи ГРВ прибора протекает электрический ток. Этот ток протекает и в организме человека при ГРВ измерении. Благодаря используемой конструкции прибора ток носит импульсный характер и величина его очень маленькая – единицы микроампер. Поэтому этот ток совершенно безопасен для организма человека. 49 Электрический ток организма может быть обусловлен переносом электронов, которые имеют несколько источников. Часть из них принадлежит молекулярным белковым комплексам. Они образуют «электронные облака». И тогда возникновение электронного тока в биологических тканях – это перенос электронно-возбужденных состояний по цепям белковых молекул. Другим источником электронов в ГРВ процессах являются свободные радикалы, образующиеся в крови и тканях. При нормальном функционировании организма «электронные облака» распределены по всем системам и органам, происходит активный перенос кислорода кровью и все ткани потребляют кислород, используя его в каскаде биохимических преобразований. Одним из основных потребителей этих процессов являются митохондрии, использующие электроны для образования энергетических молекул АТФ. В этом случае обеспечивается активный перенос электронов по тканям, а также свободно-радикальный механизм переноса электронов в крови, что выражается в квазипостоянном токе при ГРВ возбуждении. В случае нарушения микрокапиллярной циркуляции крови перенос электронов по ткани затруднен, свободнорадикальные реакции протекают не в полном объеме, «электронное депо» организма не заполнено, и стимулированный ток имеет либо очень малую величину, либо очень неравномерен во времени. Таким образом, отсутствие свечения на ГРВ-грамме – это показатель затрудненного переноса электронных плотностей по тканям организма и нарушения в протекании свободно-радикальных реакций. Иными словами, это показатель нарушения энергетического обеспечения органов и систем [60]. 1.3.5. Диагностическая таблица метода газоразрядной визуализации. Физиологические факторы, влияющие на газоразрядное изображение Автоматизированный анализ ГРВ-грамм человека основан на диагностической таблице, которая связывает характеристики свечения отдельных 50 зон пальцев рук с функциональным состоянием органов и систем [61]. Принцип секторального разбиения кирлиановских фотографий пальцев рук с привязкой к отдельным системам и органам был предложен в 1986г. немецким исследователем доктором Питером Манделем. На основании многолетнего исследования пациентов с помощью кирлиановского фотографирования пальцев рук и традиционных лабораторных и инструментальных методов диагностики, Питером Манделем была разработана диагностическая таблица [157]. Все десять пальцев в этой таблице разделены на сектора, каждому из которых соответствует определенный орган или система органов. В дальнейшем таблица была дополнена и уточнена (приложение 8) группой ученых под руководством профессора Короткова К.Г [61] и положена в основу работы метода газоразрядной визуализации. В качестве примера из этой таблицы приведено секторное разбиение большого пальца левой руки (рис. 3). Рисунок 3. Секторное разбиение большого пальца левой руки Поскольку снимок ГРВ-граммы делается с пальцев рук, то на изображение будут влиять некоторые характеристики кожного покрова, представляющие собой диагностическую ценность. Так, при кожном газообмене возможно выделение в виде паров на поверхность пальцев не только углекислого газа, но и сложных органических соединений (соли, продукты обмена, метаболиты лекарственных препаратов), с различной зональной локализацией, что способствует пространственной неоднородности газового состава вблизи кожного покрова пальцев. Этот фактор будет влиять на интенсивность электронных лавин (их усиливать или подавлять) в той или иной зоне пальца и вносить существенный вклад в пространственную неоднородность картин ГРВ, что, в свою очередь, может служить одним из 51 диагностических признаков ненормального функционирования того либо иного органа. Еще одной немаловажной характеристикой кожного покрова, влияющей на изображение ГРВ-грамм, является потоотделение. Потоотделение – характеристика, отражающая состояние вегетативной нервной деятельности. У человека имеется устойчивая взаимосвязь выработки и секреции пота с эмоциональным состоянием и нервной регуляцией [128]. Эмоциональное и нервное возбуждение посредством симпатического отдела вегетативной нервной системы усиливает деятельность потовых желез кончиков пальцев, что сопровождается изменением импеданса кожи. Чем больше пота, тем меньше сопротивление. Выделение пота при этом способствует подавлению развития электронных лавин. Это проявляется характерной картиной на ГРВ-грамме в виде ее уменьшения или полного исчезновения. В таком случае возможно диагностировать дисбаланс в работе вегетативной нервной системы. Использование ГРВ при анализе состояния человека позволяет изучать функционирование полушарий головного мозга. Такая возможность метода объясняется рассмотрением параметров кончиков пальцев рук. Сами параметры оцениваются с учетом контрлатеральной связи рук с полушариями головного мозга. 1.3.6. Применение метода газоразрядной визуализации в медицине Своими диагностическими возможностями эффект Кирлиан привлекал внимание исследователей и врачей более двух веков, но только в последние десятилетия, благодаря развитию компьютерной техники, этот метод стал понастоящему интересен для практики [149]. Использование статистического анализа подтвердило эффективность метода в диагностике большого числа нозологических форм заболеваний и определило широкий круг приложений ГРВ в медицине. В анестезиологии и реаниматологии метод ГРВ доказал свою эффективность при оценке предоперационного статуса пациента в переоперационном периоде, а 52 также адекватности ответа организма на хирургическую травму [82, 98]. В пульмонологии метод оказался надежным в проведении мониторинга состояния системы органов установления дыхания, оценки необходимости эффективности проведения проводимой последующих терапии, реабилитационных мероприятий [8]. Применение ГРВ в акушерстве и гинекологии значительно расширяет диагностические возможности при разных вариантах патологий. Так Гимбутом В.А. на большом клиническом материале было показано, что из сравнения ГРВ-грамм пальцем рук беременных женщин можно с большой вероятностью извлечь информацию об их состоянии [34]. При этом нормальному течению беременности вне зависимости от срока гестации коэффициент дисбаланса, фиксируемый ГРВ, стремится к нулевым значениям на обеих руках. При отклонении фетоплацентарного от нормальных кровотока, значений коэффициент показателей дисбаланса маточного и достоверно увеличивается на одной руке. При угрожающем прерывании беременности, вне зависимости от срока гестации, коэффициент дисбаланса на обеих руках выше нормы. Крамарским В.А. была проведена сравнительная оценка секторальных площадей у обследуемых беременных женщин, которая показала, что при гестозе происходит достоверное уменьшение секторной площади проекции почек слева (p<0,05), уменьшение секторной площади лимфатической системы справа, что подчеркивает значимость иммунологического статуса в патофизиологии угрозы прерывания беременности [64]. В психофизиологии использование метода позволяет выявить признаки стресса [141]. Считается, что меньшая площадь области свечения является признаком наличия стресса, а большая площадь – признаком релаксации. В спортивной медицине газоразрядная визуализация позволяет определить качество психосоматического здоровья и раннюю специализацию спортсменов [19]. Метод ГРВ эффективен также в диагностике заболеваний сердечно- 53 сосудистой системы. положительная В частности, корреляционная связь Филипповой между Н.А. площадью, [109] выявлена уровнем шума, коэффициентом формы ГРВ-граммы и систолическим и диастолическим АД. У больных с систолическим АД более 150 мм.рт.ст. средние значения площади и коэффициента формы ГРВ-граммы были достоверно больше, чем у пациентов с меньшим АД. Выявленные связи ГРВ с показателями свертывающей системы крови, свидетельствуют о тенденции к гиперкоагуляции у лиц с высокими значениями площади ГРВ-граммы. Сергеевым С.С. с соавт. [95] обнаружены обратные корреляционные связи интегрированной площади свечения правой и левой руки с артериальным давлением. При этом увеличению АД соответствует меньшая площадь свечения. Аналогичным образом связаны с интегральной площадью свечения частота пульса и пульсовое давление. Увеличению степени изрезанности наружного контура ГРВ-граммы (фрактальности изображения) соответствует повышение показателя АД. Сотрудниками Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова на базе отделения функциональной диагностики ФГУЗ КБ №85 ФМБА России получены положительные результаты при изучении возможностей метода газоразрядной визуализации в диагностике артериальной гипертонии и ее осложнений [131]. При диагностике пищеварительной системы метод способен выявлять синдром холестаза, что проявляется на ГРВ-грамме оваловидной конфигурацией, ось которой располагается по вектору функциональных систем печени-крови, и увеличением интегрального коэффициента зоны печени [4]. У больных хроническими вирусными гепатитами В и С установлены меньшие величины показателей ГРВ-грамм в сравнении с практически здоровыми [39]. При этом наиболее информативными были признаны параметры площади, общей плотности, средней яркости, фрактальности изображения. Исследование больных атопической бронхиальной астмой с сопутствующей патологией гастродуаденальной зоны показало, что метод ГРВ дополняет представление о 54 системном характере воспаления слизистых оболочек у больных атопиков характеристикой энергоинформационного обмена, отражающего динамику воспалительного процесса слизистой оболочки, как в бронхах, так и в гастродуаденальной зоне. Представленный перечень приложений метода далеко не исчерпывающий. В настоящее время возможности ГРВ-технологии активно исследуют в аллергологии [62], гигиене и санитарии, реабилитации больных, для оценки психоэмоционального состояния человека, в эндокринологии и фтизиатрии. Существование статистически значимой разницы между ГРВ-параметрами онкологических больных и практически здоровых людей вселяет надежду, что будет возможным найти специфические ГРВ-корреляты онкологических нарушений на ранней стадии развития рака [31]. Результаты исследований позволяют определить преимущества метода ГРВ в экспресс-диагностике, возможности проведения скрининговых медицинских обследований, оценки эффективности восстановительных мероприятий в лечебнопрофилактических учреждениях [62]. 1.3.7. Оценка состояния вегетативной нервной системы с помощью метода газоразрядной визуализации Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о способности газоразрядной визуализации измерять активность вегетативной нервной системы [2, 41, 60, 137]. Такая возможность метода объясняется отражением деятельности вегетативной нервной системы с одной стороны на кровеносные сосуды кожи, а с другой – на активность потовых желез. Вследствие этого меняются просвет сосудов и электрическое сопротивление кожи, происходит выброс органических молекул из пор, меняется характер переноса электронов по соединительной ткани. Все эти процессы влияют на эмиссию электронов из кожи и на развитие электронных лавин, что сказывается на параметрах ГРВ-грамм. Впервые заключение о связи ГРВ данных с активностью ВНС было сделано в работе Дроздова Д.А. и Шацилло О.И. [41]. Этими же авторами была выявлена 55 особенность метода ГРВ визуализировать асимметричность вегетативных влияний на кожу относительно оси тела. Основной вывод из проведенных исследований заключался в том, что ГРВ позволяет выявить как минимум три уровня нарушений вегетативного управления или три состояния адаптивных систем: 1. вегетативные нарушения, сопровождающиеся неспецифическими клиническими проявлениями, 2. вегетативные нарушения, функциональными сопровождающиеся нарушениями, определяющими специфическими начальные стадии нозологической формы, 3. вегетативные нарушения, сопровождающие стадию органических поражений. Взаимосвязь показателей газоразрядной визуализации и показателей вариабельности ритма сердца исследовалась несколькими авторами на различных выборках. При обследовании спортсменов олимпийского резерва в состоянии относительного покоя было выявлено, что параметры опто-электронной эмиссии связаны с волновой структурой кардиоритма в частотных поласах 0,01 Гц – колебания очень низкой частоты (very low frequency VLF) и 0,27-0,28 Гц – колебания высокой частоты (high frequency HF) [18, 19]. Прямые корреляционные связи (p<0,01) отмечались между интегральной площадью свечения пальцев левой руки (JSL) и VLF, интегральной площадью свечения пальцев правой руки (JSR) и VLF. Обратные корреляционные связи (p<0,01) отмечались между интегральной площадью свечения пальцев левой руки (JSL) и HF, интегральной площадью свечения пальцев правой руки (JSR) и HF. Учитывая, что параметр VLF отражает активность гуморальных механизмов регуляции сердечного ритма, а HF отражает активность парасимпатической нервной системы, авторы исследования делают вывод, что параметры ГРВ-грамм определяются взаимодействием указанных механизмов регуляции. Статистически значимые корреляции (p<0,05) между параметрами газоразрядной визуализацией и показателями вариабельности ритма сердца были 56 обнаружены Cioca G. H., Giacomoni P., Rein G. A при исследовании практически здоровых лиц в четырех различных физиологических состояниях [137]: в положении лежа на спине (фоновое исследование), при проведении ортостатической пробы, по окончании усиленной десятиминутной физической нагрузки, после потребления горького шоколада. Авторами исследования отмечается, что при проведении ортостатической пробы, когда нарастает активность симпатической нервной системы, выявляется прямая корреляционная связь (коэффициент корреляции r=0,71) между яркостью изображения 10-ти пальцев рук и параметром VLF (колебания очень низкой частоты в волновой структуре кардиоритма). После проведения физической нагрузки наблюдается прямая корреляционная связь (r=0,85) коэффициента активации и параметра LF (колебания низкой частоты в волновой структуре кардиоритма). После потребления шоколада, способствующего нарастанию положительных эмоций и активации парасимпатической нервной системы, обнаруживается положительная корреляционная взаимосвязь (r=0,81) между коэффициентом активации и показателем ВРС, отражающим соотношение активностей парасимпатической нервной системы корреляционная и симпатической взаимосвязь (r=0,51) (LF/HF), между а также положительная нормализованной площадью свечения 10 пальцев рук и LF/HF. Исследования возможностей метода ГРВ в системе оценки вегетативных функций организма спортсменов [72] также подтверждают наличие статистически достоверных вариабельности корреляционных ритма связей сердца (p<0,05). параметров ГРВ Корреляционный и показателей анализ между величинами общей площади изображения и волнами высокой частоты (HF) выявил обратную связь (r = -0,70). Изучение особенностей изменения биоэлектрических показателей и вегетативной регуляции сердечного ритма в зависимости от сезонов года на волонтерах-юношах, с использованием кардиоинтервалографии и газоразрядной визуализации, выявило статистически значимую зависимость между 57 биоэлектрографическими показателями и показателями вегетативной регуляции сердечного ритма [120]. В зависимости от сезона года у испытуемых отмечалось достоверное изменение параметров ГРВ-грамм и показателей вегетативной регуляции ритма сердца. Результаты исследования также показали, что в осеннезимний сезон наблюдалось повышение тонуса симпатического отдела ВНС и снижение тонуса парасимпатического отдела. В весенний сезон нарастала активности парасимпатической нервной системы, и отмечалось усиление корреляции параметров (p<0,05) между параметрами ГРВ-грамм и ЭКГ-грамм. Установлен различный характер связей параметров газоразрядной визуализации и параметров вариационной пульсометрии [42] при определении фотоэлектронной эмиссии пальцев рук у студентов, в возрасте от 18 до 22 лет, с различной фоновой активностью отделов ВНС. При этом в группе парасимпатотоников (индекс напряжения менее 100 y.e.) выявлена положительная корреляция показателей, связанных с выраженностью ваготонии, с площадью фотоэлектронной эмиссии. В группе же с более высоким фоновым тонусом симпатического звена регуляции (индекс напряжения более 100 y.e.) обнаружена чёткая положительная корреляционная взаимосвязь между параметрами, характеризующими степень симпатотонии, и интенсивностью свечения, и отрицательная (фрактальностью корреляция с изображения). изрезанностью Авторы контура исследования изображения предполагают, что интенсивность фотоэлектронной эмиссии, имеющей место при проведении ГРВобследования, обусловлена локальными и общими симпатическими влияниями. Филипповой Н.А. [108] выявлено, что на параметры ГРВ-грамм больных гипертонией может влиять гиперсимпатизация, наблюдающаяся у части больных. Анализ результатов показал, что исследуемые биоэлектрические параметры, такие как площадь изображения и коэффициент формы (отношение квадрата длины наружного контура газоразрядного изображения к площади изображения), коррелировали с индексом Кердо, с помощью которого оценивалось состояние вегетативной нервной системы [24]. Характер связей между показателями ГРВ- 58 граммы и индексом Кердо свидетельствовали о более низкой биоэлектрической активности у больных с преобладанием парасимпатического типа регуляции и более высокой – симпатической. Магидовым М.Я. анализировались параметры ГРВ-грамм и исследовался психологический статус больных бронхиальной астмой до лечения и после [73]. Психологический статус определялся с помощью шкалы самооценки по Спилбергеру-Ханину и восьмицветовому тесту Люшера. До лечения у больных отмечалась повышенная тревожность, что сопровождалось низкой площадью ГРВ-грамм. После проведения терапии наблюдалось снижение уровня тревоги и увеличение площади газоразрядного изображения. Александровой Р.А. с соавт. было проведено исследование ГРВ-изображения в зависимости от исходного состояния вегетативного тонуса, психоэмоционального состояния и ЭКГ у больных бронхиальной астмой (БА) [2]. Анализ результатов выявил взаимосвязь между показателями ГРВ-граммы, вегетативным тонусом и психоэмоциональным состоянием обследуемых. При этом преобладание парасимпатикотонии, чаще встречающееся у больных инфекционно-зависимой БА среднетяжелого течения, сопровождалось уменьшением площади ГРВ-изображения, увеличением тревожности больных, удлинением интервала РQ и уширением интервала QRST электрокардиограммы, увеличением мощности колебаний сердечного ритма в диапазоне высокочастотных волн (HF), связанных с дыханием и отражающих вагусные влияния. Преобладание симпатикотонии, чаще встречающееся у больных атопической БА с легким течением заболевания, сопровождалось статистически значимыми коэффициентами корреляции (r>0.5, p<0.05) между показателями вегетативного баланса LF/HF и индексом Кердо с одной стороны и площадью ГРВ-граммы с другой. Таким образом, имеющиеся положительные результаты в способности газоразрядной визуализации отражать состояние вегетативной нервной системы при исследовании различных групп пациентов, позволило нам прийти к 59 заключению о возможности разработки на основе данного метода автоматизированной диагностической системы для оценки вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией. 1.4. Автоматизированные системы оценки состояния вегетативного баланса В настоящее время определение состояния вегетативной нервной системы у больных артериальной гипертонией возможно с помощью автоматизированных методов обработки информации. Так наиболее известный способ оценки вегетативного баланса проводится по вариабельности ритма сердца. При этом анализ ВРС осуществляется кардиоинтервалограммы с с помощью возможностью автоматизированной автоматического обработки формирования диагностического заключения о состоянии отдельных звеньев вегетативной регуляции. Еще одним способом оценки вегетативного баланса у больных АГ является автоматизированная диагностическая система, разработанная на основе компьютерной дермографии [94]. Автоматизированная система позволяет на основании анализа сегментарного распределения электрокожного сопротивления ушных раковин, оценить состояние ВНС для организма в целом, а также состояния холинергического и адренергического тонусов для определенного органа или железы, участвующих в регуляции АД. За счет автоматизированной обработки большого количества данных, трудно поддающихся визуальному анализу, стало возможным получение объективного заключения о вегетативном балансе. Однако это не явилось достаточным условием для того, чтобы представленные методы стали стандартом в массовых профилактических осмотрах населения. По-видимому, это можно объяснить относительной трудоемкостью и длительностью, как самого обследования пациентов, так и обработкой результатов в условиях ограниченного времени при массовых обследованиях населения. Для решения этой проблемы необходим метод с минимальными временными затратами на проведение обследования, и, в 60 то же время, с достаточным уровнем качества выявления больных с симпатикотонией. В качестве такого метода оценки функционального состояния ВНС может быть предложен новый электрографический метод – газоразрядная визуализация. Разработка и внедрение автоматизированной диагностической системы оценки вегетативного состояния у больных АГ на основании данных ГРВ позволили бы улучшить качество исследования больных. 61 Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1. Характеристика обследуемых лиц Анализируемая выборка формировалась на основании данных пациентов, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в ФГУЗ КБ №85 ФМБА России г. Москвы и направленных в отделение функциональной диагностики по различным показаниям. Из всей совокупности обследованных были отобраны 157 человек (77 мужчин и 80 женщин). Среди них 39 практически здоровые и 118 — пациенты с артериальной гипертонией. Диагноз артериальная гипертония ставился в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [86]. Среди больных артериальной гипертонией у 17 (14,4%) диагноз был установлен впервые, у остальных (85,6%) — длительность заболевания (медиана и интерквартильный размах) составила 10 лет (от 3 до 15 лет). Возраст исследуемых варьировал от 20 до 70 лет. Характеристика групп представлена в таблице 1. Критерием отбора больных было наличие артериальной гипертонии I, II, III стадии, наличие синусового ритма сердца, у женщин межментструальный период. В исследование не включались больные, имеющие нарушение ритма или проводимости сердца синоатриальная и (частые экстрасистолы, атриовентрикулярная фибрилляции блокада), а также предсердий, больные с имплантированным электрокардиостимулятором. Таблица 1. Характеристика групп обследуемых пациентов Группа Кол-во человек Здоровые I стадия Больные II стадия АГ III стадия Всего 39 39 58 21 118 Из них Муж. Жен. 15 24 20 19 32 26 10 11 62 56 Возраст (лет) От 20 до 62 От 24 до 70 Определение степени и стадии АГ, а также стратификация риска сердечнососудистых осложнений (ССО) осуществлялись в соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и 62 Всероссийского научного общества кардиологов [86]. У 41 больного (34,7%) была диагностирована АГ 1 степени, у 62 больных (52,5%) — 2 степени, у 15 (12,7) — 3 степени. Согласно проведенной стратификации, низкий риск ССО (риск 1) установлен у 16 больных, средний риск (риск 2) — у 19 больных, высокий риск (риск 3) — у 54 больных, очень высокий риск (риск 4) — у 29 (рис. 4). По данным анамнеза наследственную предрасположенность к артериальной гипертонии отмечали 75 больных АГ (63,6%), 33 больных (27,9%) такой предрасположенности не отмечали и 10 больных (8,5%) — затруднялись ответить. 13,60% 24,60% 16,10% Риск 1 Риск 2 Риск 3 45,80% Рисунок 4. Распределение обследуемых больных характеристике риск сердечно-сосудистых осложнений В соответствии с международными артериальной стандартами гипертонией по физиологической интерпретации результатов вариабельности ритма сердца (определяемых по кардиоинтервалографии), предложенными в 1996 году Европейским обществом кардиологов и Североамериканским обществом электрофизиологов [166], а также российскими рекомендациями, подготовленными в соответствии с решением Комиссии по клинико-диагностическим приборам и аппаратам Комитета по новой медицинской технике МЗ РФ [12], больных артериальной гипертонией подразделили на две группы по значению вагосимпатического индекса (LF/HF) и на две группы по значению индекса напряжения регуляторных систем (SI). При делении больных по вагосимпатическому индексу первую группу составили нормотоники и парасимпатикотоники (LF/HF ≤ 2), вторую группу составили сипатикотоники (LF/HF>2) (табл.2). 63 При делении больных по индексу напряжения регуляторных систем первую группу составили больные, у которых отсутствовало напряжение регуляторных систем (SI ≤ 150 y.e.), вторую группу составили больные с напряжением регуляторных систем (SI> 150 y.e.) (табл.2). Таблица 2. Характеристика исследуемых групп Показатель вариабельности ритма сердца LF/HF SI 2.2. Значение показателя Группа Количество больных АГ ≤2 нормотоники, парасимпатикотоники 63 >2 симпатикотоники 55 ≤ 150 y.e. нет напряжения регуляторных систем 46 > 150 y.e. есть напряжение регуляторных систем 72 Методы исследования Для обследования пациентов использовались метод кардиоинтервалографии и метод газоразрядной визуализации. Каждый пациент проходил исследование сначала методом кардиоинтервалографии, а затем методом газоразрядной визуализации. Временной интервал между применяемыми методами составлял 57 минут. 2.2.1. Обследование с помощью кардиоинтервалографии Кардиоинтервалография (КИГ) – метод регистрации синусового сердечного ритма на «коротких» записях ЭКГ (5-10 минут) с последующим математическим анализом его структуры. КИГ позволяет оценить вариабельность ритма сердца (ВРС) [75, 90]. ВРС – это свойство ритма, заключающееся в том, что промежуток времени между двумя соседними сердечными сокращениями (интервал R-R) меняется от сокращения к сокращению [75, 98]. В настоящее время исследование ВРС признано наиболее адекватным и в то же время простым методом оценки симпато-парасимпатического баланса и нейрогуморальной регуляции [75]. 64 Суть метода заключается в распознавании и измерении длительности временных интервалов между R-зубцами ЭКГ (R-R–интервалы), построении динамических рядов кардиоинтервалов и последующем анализе полученных числовых рядов различными математическими методами. Динамический ряд кардиоинтервалов принято называть кардиоинтервалограммой или ритмограммой [12]. При построении ритмограммы по оси ординат откладывают в определенном масштабе длительности кардиоинтервалов, а по оси абсцисс располагают последовательно числовые значения динамического ряда кардиоинтервалов [13, 75] (рис 5). Рисунок 5. ЭКГ и формирование кардиоинтервалограммы (рисунок из книги [75]) Огибающую ритмограммы (рис. 6) часто используют для анализа изменений сердечного ритма. 65 Рисунок 6. ЭКГ и огибающая кардиоинтервалограммы (рисунок из книги [75]) Поскольку в норме длительность кардиоинтервалов в течение минуты меняется, колеблясь около некоторого среднего значения, то верхний край кардиоинтервалограммы (ритмограммы) получается неровный [75, 90]. В нормальных условиях изменчивость интервала R-R присутствует всегда, однако не всегда может быть замечена визуально на коротких участках электрокардиограммы [98]. При анализе синусового ритма на более длительных промежутках времени нерегулярность R-R интервала проявляется более заметно. Объяснение этого феномена дается в книге А.В. Соболева [98]: «В процессе адаптации к непрерывно меняющимся внутренним и внешним воздействиям организму требуется все время меняющееся количество кислорода, питательных и других веществ. В каждый заданный промежуток времени сердце должно подать организму крови ровно столько, сколько ему требуется для приспособительной деятельности. Поэтому частота сердечного ритма должна все время меняться». Чтобы оценить вариабельность ритма сердца в настоящей работе использовались следующие методы обработки ритмограммы: спектральный анализ; гистографический анализ (вариационная пульсометрия). Спектральный анализ ВРС дает возможность выявить и охарактеризовать периодические составляющие в колебаниях ЧСС, иными словами, спектральный 66 анализ позволяет разложить ритмограмму (рис.6) на составляющие ее волны (рис. 7) и количественно оценить вклад каждой из них [9]. Наиболее часто для этих целей используется преобразование Фурье с построением спектрограммы и подсчетом площади спектра в выделенных частотных диапазонах. HF LF VLF Рисунок 7. Преобразование ритмограммы на ее составные части после проведения спектрального анализа Составляющие ритмограмму волны имеют разную частоту (рис.7): волны с высокой частотой 0,15-0,4 Гц (HF – high frequency), волны с низкой частотой 0,040,15 Гц (LF – low frequency) и волны с очень низкой частотой, менее 0,04 Гц (VLF – very low frequency). Измеряется частота полученных волн и их амплитуда. Строится график, по оси абсцисс которого откладывается частота волн, измеренная в Гц, а по оси ординат – амплитуда волн, измеренная в сек2/Гц (рис. 8). VLF LF HF Рисунок 8. График зависимости амплитуды волн, составляющих ритмограмму, от их частоты * На графике штриховыми линиями отмечены границы 3-х диапазонов частот волн, составляющих ритмограмму. Частотный диапазон волн очень низкой частоты – VLF (частота менее 0,04 Гц), чатотный диапазон волн низкой частоты – LF (частота 0,04 – 0,15 Гц), частотный диапазон волн высокой частоты – HF (частота 0,15 – 0,4 Гц) 67 Полученный график распределения частот волн (рис. 8) называется спектрограммой. По нему оценивают вклад каждой из 3-х волн в формирование ритмограммы. Для этого оценивается площадь под кривой спектра, соответствующего одному из трех диапазонов частот. Таким образом, выделяют три спектральных составляющих в спектре ритма сердца: высокочастотные колебания, низкочастотные колебания, очень низкочастотные колебания. Каждая из этих колебательных составляющих отражает уровень регуляции сердечного ритма. Чем выше уровень регуляции, тем длиннее период волны и ниже частота [9, 11, 75]. Колебания активности парасимпатической нервной системы изменяют сердечный ритм с частотой 0,15-0,4 Гц (9-24 колебаний в минуту), формируя быстрые (высокочастотные) волны (HF). Эти волны сопряжены с дыханием. Известно, что интервалы R-R изменяются в течение дыхательного цикла, при этом их величина уменьшается при вдохе и увеличивается при выдохе [11, 90, 98]. Показано, что связанные с частотой дыхания высокочастотные колебания спектра значимо коррелируют с уровнем активности сердечной ветви блуждающего нерва, причем их связь выражена наиболее сильно при медленном дыхании [124]. Волны, обусловленные активностью симпатической нервной системы, имеют частоту 0,04-0,15 Гц (2,4-9 колебаний в минуту) и называются низкочастотными (LF). Увеличение мощности в диапазоне LF у здоровых лиц происходит при переходе из горизонтального положения в вертикальное, психологическом стрессе, физической нагрузке [9, 12]. Гуморально-метаболическая системы (ренин-ангиотензиновая система, гормоны гипофиза и щитовидной железы, содержание электролитов и др.) обусловливает колебания сердечного ритма с частотой менее 0,04 Гц (менее 2,4 колебания в минуту), формируя волны очень низкой частоты [9, 12]. Таким образом, оценивая вклад каждой из трех периодических составляющих в колебании сердечного ритма, возможно изучение регулирования сердечного ритма со стороны симпатического и парасимпатического отделов 68 вегетативной нервной системы, а также гуморально-метаболического регулирования. В нашей работе рассматривался процентный вклад в общую мощность спектра сердечного ритма колебательных компонент: относительное значение мощности волн высокой частоты (%HF); относительное значение мощности волн низкой частоты (% LF). А также рассматривался коэффициент вагосимпатического баланса (LF/HF). Характеристика представленных показателей приведена в таблице 3. Гистографический анализ (вариационная пульсометрия по Баевскому Р.М.) изучает закон распределения кардиоинтервалов как случайных величин. Построение графика основано на группировке кардиоинтервалов по значению с шириной разряда (шагом) 0,05 сек., в промежутке времени от 0,4 сек. до 1,3 сек. [9,]. Таким образом, выделяют фиксированные диапазоны длительностей кардиоинтервалов. Каждый из этих диапазонов отображается в виде столбика. Высота столбика определяется числом кардиоинтервалов в выделенных диапазонах (рис. 9). Рисунок 9. Гистограмма здорового человека (рисунок из книги [9]) По гистограмме (вариационной пульсограмме) определяются основные ее характеристики: мода, амплитуда моды, вариационный размах. Мода (Мо) – наиболее часто кардиоитервала. встречающееся Амплитуда в моды данном (АМо) динамическом – число ряде значение кардиоитервалов, 69 соответствующих значению моды, в % к объему выборки. Вариационный размах (ВР) отражает степень вариативности значений кардиоинтервалов в исследуемом динамическом ряду (вычисляется по разности максимального и минимального значения кардиоитервалов). Вычисляется интегральный показатель – индекс напряжения регуляторных систем (ИН) или стресс-индекс (SI): ИН = Интерпретация показателей, AM 0 ВР 2M 0 полученных с помощью вариационной пульсометрии, основывается на предложенную Р.М. Баевским концепцию о двухконтурной системе управления ритмом сердца. В соответствии с этой концепцией первый контур управления сердечным ритмом является автономным. Он представлен синусовым узлом, блуждающими нервами и их ядрами в продолговатом мозге. Активность контура характеризуется выраженностью дыхательных волн сердечного ритма. Второй контур управления сердечным ритмом является центральным. Он связан с недыхательной компонентой сердечного ритма и представляет собой систему регуляции, которая включает в себя кору головного мозга, гипоталамо-гипофизарную вегетативную регуляцию, центры кровообращения продолговатого мозга. При оптимальном регулировании управление происходит с минимальным участием высших (центральных) уровней. Деятельность низших уровней (автономный контур) в этом случае «освобождает» высшие от необходимости постоянного участия в регуляторных процессах [75]. Участие центральных механизмов управления в регуляторных процессах происходит только в том случае, когда автономные не справляются со своими функциями. Идет централизация управления ритмом сердца, и адаптация организма к условиям внешней среды осуществляется путем напряжения регуляторных систем [10]. Оценить степень активности центрального контура регуляции можно с помощью показателей вариационной пульсометрии. В нашей работе исследовался интегральный показатель – индекс напряжения регуляторных систем (ИН), 70 значение которого позволяет судить о степени централизации управления сердечным ритмом. В таблице 3 представлены рассматриваемые в работе параметры вариабельности ритма сердца и их характеристика в соответствии с изученными данными литературы [9, 10, 11, 12, 13, 75]. Таблица 3. Характеристика исследуемых показателей вариабельности ритма сердца Наименование Относительное значение мощности волн высокой частоты Относительное значение мощности волн низкой частоты Вагосимпатический индекс Индекс напряжения регуляторных систем (стресс-индекс) Показатель КИГ Что отражает %HF (%) активность парасимпатического отдела ВНС %LF (%) активность симпатического отдела ВНС LF/HF (отн. ед.) соотношение тонусов симпатического и парасимпатического воздействия SI (у.е.) степень централизации управления сердечным ритмом Обследование пациентов методом кардиоинтервалографии проводилось в соответствии с едиными международными стандартами измерений и физиологической интерпретации результатов вариабельности ритма сердца, предложенными в 1996 году Европейским Обществом Кардиологии и СевероАмериканским Электрокардиофизиологическим Обществом [166], а также российскими рекомендациями, подготовленными в соответствии с решением Комиссии по клинико-диагностическим приборам и аппаратам Комитета по новой медицинской технике МЗ РФ (протокол № 4 от 11 апреля 2000 г.) [12]. Для регистрации кардиоинтервалов использовался аппаратно-программный комплекс «Поли-Спектр» (фирма «Нейрософт», г. Иваново, Россия) (рис. 10). 71 Рисунок 10. Аппаратно-программный комплекс для записи кардиоинтервалограммы Представленный комплекс используется для оценки «коротких» записей сердечного ритма [176]. Запись кардиоинтервалограммы включала 5-ти минутную регистрацию ЭКГ (не менее 300 кардиоциклов) и проводилась только в утренние часы (8 00-1100), что позволяло избежать влияния суточных колебаний вариабельности сердечного ритма на результаты исследования [6, 111, 123]. Исследование у женщин осуществлялось в межменструальный период. Во время обследования устранялись факторы, приводящие к эмоциональному возбуждению, в том числе разговор и телефонные звонки. Обследуемых просили устранить предметы, которые бы могли служить источниками помех при исследовании (мобильные телефоны, пульт дистанционного управления сигнализацией автомобиля и т.д.). Перед регистрацией кардиоинтервалограммы пациенту отводился период адаптации (отдых в горизонтальном положении), обычно 5-10 минут. Всем обследуемым рекомендовалось за 1,5-2 часа до исследования не принимать пищу, не курить, не употреблять кофе и крепкий чай, во время исследования не делать глубоких вдохов, не кашлять, не сглатывать слюну. Запись ЭКГ производилась в положении лежа на спине при спокойном дыхании (фоновая проба) с того момента, когда она становилась устойчивой, без помех. 72 На этапе подготовки ритмограммы к анализу вариабельности ритма сердца определялся водитель ритма. Анализ результатов проводился только у лиц с синусовым ритмом без наличия частых экстрасистол (количество экстрасистол не должно было превышать 10%). Все выявляемые артефакты, обусловленные мышечным тремором, плохим контактом электродов с кожей, влиянием электромагнитных полей от находящейся вблизи медицинской аппаратуры устранялись (отфильтровывались). При этом фильтрация проводилась, если число эктопических комплексов или артефактов было невелико (менее 10%), в противном случае запись не анализировалась. Запись ритмограммы обрабатывалась с помощью программного модуля «Поли-Спектр-Ритм». После окончания обработки ритмограммы автоматически формировалось заключение, содержащее таблицы и графики, отражающие значения показателей ВРС. 2.2.2. Обследование с помощью метода газоразрядной визуализации Обследование пациентов методом газоразрядной визуализации проводилось через 5-7 минут после кардиоинтервалографии. В работе использовался прибор «ГРВ-камера» («КТИ», Россия) (рис.11), разработанный на кафедре проектирования компьютерных систем СанктПетербургского Государственного университета информационных технологий, механики и оптики под руководством д.т.н., профессора Короткова К.Г. Прибор прошел государственные испытания и сетифицирован в качестве прибора медицинского назначения комиссией Комитета по Новой Медицинской Технике Министерства здравоохранения РФ [19, 61]. С 1999г изделие внесено в государственный реестр изделий медицинского назначения и медицинской техники. 73 Рисунок 11. Прибор «ГРВ-камера» «ГРВ-камера» в комплексе с компьютером позволяет регистрировать и обрабатывать свечения, возникающие вблизи пальцев рук при помещении их на стеклянный электрод прибора (рис. 11) и подаче безвредных коротких электрических импульсов высокой частоты. Специальная встроенная в прибор видеокамера позволяет преобразовывать свечения в цифровые изображения (ГРВграммы) и выводить их на экран компьютера с последующим сохранением в виде файлов в формате BMP. Для извлечения диагностической информации, заложенной в полученных ГРВ-граммах, используется специальный программный комплекс, в состав которого входят программы «ГРВ-Съемка», «ГРВ – Изображение», «ГРВ – Процессор», «ГРВ – Активация». Программа «ГРВ-Съемка» позволяет регистрировать свечения вблизи пальцев путем «захвата» и сохранения на жестком диске компьютера черно-белых ГРВ-грамм в формате BMP. Программа «ГРВ – Изображение» применяется для обработки сохраненных черно-белых ГРВ-грамм с последующим окрашиванием изображений информативно значимыми цветами. Программы «ГРВ – Процессор», «ГРВ – Активация» дают возможность получить числовые характеристики изображений. 74 2.2.2.1. Методика обследования пациентов с помощью газоразрядной визуализации Обследование пациентов проводилось только в утренние часы (с 800 до 1200). Пациентов просили не принимать пищу за 2 часа до исследования и не мыть руки за 15 минут до начала исследования. В случае, если у пациента была повышенная потливость рук, каждый палец протирался сухой ватой. Непосредственно перед снятием ГРВ-изображений пациентов просили снять металлические предметы с кистей рук (кольца, часы, браслеты и др.), исключить одежду, затрудняющую периферический кровоток, а также убрать или отключить сотовые телефоны и другие электронные устройства. Во время исследования исключались физические нагрузки. Не допускалось нахождения в помещении посторонних людей с посторонним шумом и разговорами. Перед началом исследования каждого пациента оптическое окно ГРВ прибора протиралось 70% раствором спирта с целью удаления остающихся следов от пальцев, пыли, влаги, чтобы минимизировать количество артефактов при съемке ГРВ-грамм. ГРВ-графия проводилась в положении стоя пациентов и начиналась с правой руки в следующей последовательности: большой палец, указательный, средний, безымянный, мизинец. В такой же последовательности снимались ГРВ-граммы с левой руки. Пациенту объяснялись условия правильной постановки пальца на стеклянный электрод прибора (рис. 12): положение пальца на поверхности стеклянного электрода должно быть таким, чтобы угол наклона пальца от вертикали примерно составлял 10° – 40°, а ногтевая пластинка не соприкасалась с поверхностью стеклянного электрода. Рисунок 12. Положение пальца на стеклянном электроде прибора «ГРВ-камера» 75 Перед установкой пальца в нужное положение и регистрацией газоразрядного изображения на руку пациента одевалась манжета из плотной темной ткани, с целью исключения возможности проникновения световых лучей к стеклянному электроду и засветки при фотографировании. По мере осуществления съемки на экране монитора появлялись 10 окон с газоразрядными изображениями пальцев. При этом каждому изображению автоматически присваивался идентификационный код, состоящий из порядкового номера и буквы: 1-большой палец, 2-указательный палец, 3-средний палец, 4безымянный палец, 5-мизинец; R-правая рука, L-левая рука (рис. 13). В соответствии с этим обозначением ГРВ-граммы пальцев выстраивались в следующей последовательности: 1R, 2R, 3R, 4R, 5R, 1L, 2L, 3L, 4L, 5L. Рисунок 13. Рабочее окно программы «ГРВ-Съемка» с ГРВ-граммами пальцев рук без фильтра Для оценки состояния вегетативной нервной системы съемка ГРВ-грамм 10 пальцев рук проводилась сначала без фильтра (рис. 13), а затем с фильтром (рис. 14). ГРВ фильтр – это специальная полимерная пленка, которая помещается на электрод перед проведением съема. Фильтр позволяет отсекать такие влияния кожного покрова, как потоотделение, перспирацию, выделяемые кожей газы, а поскольку все эти процессы тесно связаны с деятельностью симпатической нервной системы, то, можно сказать, что при съемке ГРВ-грамм пальцев с 76 фильтром отсекается большая часть влияний симпатической нервной системы [61]. Таким образом, сопоставляя ГРВ-граммы пальцев рук, снятых без фильтра и с фильтром, можно оценивать активность симпатической нервной системы в общем вегетативном регулировании. При этом наиболее заметные различия на ГРВ-граммах, снятых без фильтра и с фильтром, будут свидетельствовать о высокой активности симпатической системы, а отсутствие различий – о симпатопарасимпатическом балансе. Программный комплекс ГРВ позволяет произвести такое сравнение автоматически. Рисунок 14. Рабочее окно программы «ГРВ-Съемка» с ГРВ-граммами пальцев рук с фильтром 2.2.2.2. Обработка газоразрядных изображений Обработка газоразрядных изображений и вычисление интересующих показателей выполнялись сначала в программе «ГРВ – Изображение», затем в программах «ГРВ – Процессор» и «ГРВ – Активация». В программе «ГРВ – Изображение» для лучшего визуального восприятия черно-белых ГРВ-грамм производится их псевдоокрашивание в соответствии с пространственно распределенными группами участков свечения различной яркости, от 0 (черный) до 255 (белый). Каждому участку спектра присваивается определенный цвет. Затем снятые с 10 пальцев ГРВ-граммы интегрируются и 77 распределяются, с помощью математической модели, вокруг изображения тела человека. Вычисляется общая площадь засветки полученного газоразрядного изображения (S). Поскольку ГРВ-граммы представляют собой набор точек (пикселей), то S – абсолютная величина, измеряемая в пикселях. В программе «ГРВ – Процессор» на ГРВ-изображении каждого пальца автоматически находится специальная точка, называемая центром свечения, которая соответствует геометрическому центру плоскости исследуемого объекта, участвующего в формировании газового разряда, а также внутренний овал, соответствующий контуру плоскости объекта, расположенного на электроде прибора. От центра свечения строятся сектора, в соответствии с диагностической таблицей (рис. 16), связывающей характеристики свечения отдельных зон пальцев рук с функциональным состоянием органов и систем. Количество секторов на ГРВ-изображениях пальцев может быть 6, 8 или 9, при этом каждый сектор имеет свой угловой размер [61]. Зоны некоторых органов дублируются на разных пальцах. Рисунок 15. Окно программы "ГРВ-Процессор" с секторным разбиением ГРВ-грамм больших и указательных пальцев В работе исследовались сектора, которые могли бы отражать состояние органов и систем органов, участвующих в патогенезе артериальной гипертонии (зоны, соответствующие сердечно-сосудистой системе, нервной системе, 78 эндокринной системе, почкам) (рис. 16). Всего рассматривалось 27 секторов (14 – на левой руке и 13 – на правой). Рисунок 16. Диагностическая таблица метода ГРВ (по Короткову К.Г.) * Исследуемые сектора представлены в цвете В программе «ГРВ – Процессор» автоматически рассчитывались следующие параметры изображения (более подробное описание параметров с их расчетными 79 формулами представлены в литературе [59, 61, 67]): площадь изображения (S) – количество точек изображения с ненулевой яркостью (интенсивностью). Является абсолютной величиной и измеряется в пикселях; нормализованная площадь изображения (NS) – отношение площади ГРВизображения к площади внутреннего овала, который является неинформативной частью кадра. Измеряется в относительных единицах; яркость (интенсивность) изображения (RI) – характеризует яркость засветки всего изображения или его отдельных частей. Измеряется в относительных единицах от 0 (абсолютно черное) до 255 (абсолютно белое); ширина спектра (SH) – ширина яркостного спектра ГРВ-изображения; плотность изображения (PL) – относительная величина, показывающая плотность засветки всего ГРВ-изображения. Характеризуется отношением суммарной яркости (суммой яркостей всех точек, из которых состоит ГРВизображение) к площади зоны и отображает насыщенность свечения в зоне; фрактальность изображения (F) (коэффициент формы – КФ) отражает степень изрезанности внешнего контура изображения. Является 2 безразмерной величиной. Рассчитывается по формуле: КФ L , S где L – длина наружного контура ГРВ-изображения; S – площадь ГРВ-изображения. Представленные параметры ГРВ-изображения вычислялись, как для пальца в целом (всего 60 параметров), так и для каждого исследуемого сектора отдельно (всего 162 параметра). Еще 3 параметра вычислялись в программе «ГРВ – Активация» (рис. 17): коэффициент активации (A); интегральная площади свечения пальцев левой руки (JSL); 80 интегральная площади свечения пальцев правой руки (JSR). Рисунок 17. Окно программы «ГРВ-Активация» Коэффициент активации – интегральный показатель, который рассчитывается на основе сопоставления контуров свечения пальцев, получаемых при съемке ГРВ-грамм без фильтра и с фильтром. Он не зависит от секторного разбиения и является величиной безразмерной, так как все величины нормированы [61]. Значение коэффициента оценивается по десятибальной шкале (от 0 до 10) и позволяет судить о состоянии симпато-парасимпатического баланса [59]. При этом, чем сильнее расхождение между изображениями без фильтра и с фильтром, тем выше коэффициент активации, и тем сильнее дисбаланс в соотношении активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Интегральные площади свечения пальцев левой руки (JSL) и правой руки (JSR) являются относительными величинами. Они показывают, насколько площадь ГРВ-граммы пальцев рук обследуемого пациента отклоняется от площади ГРВ-граммы, принятой за эталон [59]. Эти параметры могут принимать как положительные, так и отрицательные значения или быть равными нулю (при равенстве площади изображения). изображения обследуемого и эталонной площади 81 Таким образом, в работе рассматривалось всего 226 параметров ГРВ (табл. 4). Таблица 4. Исследуемые параметры газоразрядной визуализации Исследуемые Объект исследования параметры Рука ГРВ-изображения ГРВизображения пальцы (1L, 2L, 3L, 4L, 5L) сектора (кора головного мозга, сосуды головного левая мозга, сосудистая система, сердце, почки (2 сектора), нервная система, гипоталамус, S эпифиз, гипофиз, надпочечники, левые отделы NS сердца, правые отделы сердца, коронарные PL сосуды) SH пальцы RI (1R, 2R, 3R, 4R, 5R) F сектора (кора головного мозга, сосуды головного правая мозга, сосудистая система, сердце (2 сектора), почки (2 сектора), нервная система, гипоталамус, эпифиз, гипофиз, надпочечники, коронарные сосуды) левая все пальцы JSL (1L+2L+3L+4L+5L) правая все пальцы JSR (1R+2R+3R+4R+5R) левая, все пальцы A правая (1L+2L+3L+4L+5L+1R+2R+3R+4R+5R) S Всего Количество исследуемых параметров 30 84 30 78 1 1 2 226 Где: 1L, 2L, 3L, 4L, 5L (1R, 2R, 3R, 4R, 5R) – обозначение пальцев по порядку, начиная с большого пальца левой (правой) руки; площадь изображения (S); нормализованная площадь изображения (NS); плотность изображения (PL); ширина спектра (SH); яркость изображения (RI); изрезанность внешнего контура изображения (F); интегральные площади свечения пальцев левой (JSL) и правой руки (JSR); коэффициент активации (A); интегральная площадь засветки всего ГРВ-изображения (S). Рассчитанные значения всех параметров ГРВ-изображения автоматически сохранялись на жестком диске компьютера в текстовом редакторе «Блокнот» (в формате .txt). Для дальнейшей статистической обработки полученные данные переводились в формат электронной таблицы Excel (.xls). 2.3. Подготовка базы данных для статистических расчетов Для статистического анализа набранного клинического материала была подготовлена база данных в табличном процессоре «MS Excel». Электронная 82 таблица данных строилась в соответствии с общепринятой структурой [32, 50, 85]: в строки заносились единицы наблюдения (пациенты), а в столбцы – исследуемые параметры единиц наблюдения. Первая строка отводилась под название столбцов. Размер таблицы составил 158 строк и 250 столбцов. Исследовались параметры: возраст и пол пациента; частота сердечных сокращений; степень, стадия, риск артериальной гипертонии; показатели кардиоинтервалографии и газоразрядной визуализации, а также группирующие параметры, кодирующие номер группы отнесения пациентов. Значения всех параметров исследовались на наличие случайных ошибок при вводе, с помощью режима сортировки в «MS Excel». Поскольку база данных формировалась при проспективном исследовании, то она не содержит пропусков. Для осуществления статистического анализа данных таблица преобразовывалась в формат данных SPSS и Statistica. Расчеты проводились в статистических пакетах SPSS Statistics 17.0, Statistica 7.0. 2.4. Методы статистического анализа 2.4.1. Проверка закона распределения исследуемых параметров Статистический распределения анализ значений данных всех начинался исследуемых с проверки количественных характера параметров: параметров вариабельности ритма сердца, параметров ГРВ-грамм, а также возраста и частоты сердечных сокращений. Для этого использовался критерий Колмогорова-Смирнова. По результатам его проведения принималась одна из гипотез: нулевая гипотеза (о том, что распределение исследуемого признака в генеральной совокупности соответствует закону нормального распределения); альтернативная гипотеза (о том, что распределение исследуемого признака в генеральной совокупности не соответствует закону нормального распределения). Проверка гипотезы о нормальности распределения данных осуществлялась исходя из значения вероятности ошибки первого рода (p), т.е. вероятности 83 ошибочного отклонения верной нулевой гипотезы. Если полученное значение p для данного статистического критерия было больше критического уровня статистической значимости (больше 0,05), то нулевая гипотеза не отклонялась, т.е. распределение исследуемого признака считалось нормальным. Если при использовании критерия нормальности p < 0,05, то нулевая гипотеза отклонялась и принималась альтернативная, т.е. распределение признака считалось отличающимся от нормального. Исследование характера распределения значений исследуемых параметров позволило установить, что параметры вариабельности ритма сердца, а также показатель «возраст», имели распределение, отличное от нормального (p<0,05). Почти все параметры ГРВ-грамм (206 из 226) и показатель частоты сердечных сокращений имели нормальное распределение, как в общей выборке, так и в сформированных группах (p>0,05). Результаты проверки на нормальность распределения исследуемых параметров определили выбор используемых в работе статистических методов обработки данных. 2.4.2. Непараметрический метод сравнения нескольких независимых групп по количественным данным Непараметрический критерий суммы рангов Манна – Уитни является аналогом параметрического критерия Стьюдента. Метод применялся, если хотя бы одна из двух сопоставляемых выборок имела распределение, отличное от нормального [85]. Суть метода заключается в проверке нулевой гипотезы о том, что сравниваемые независимые выборочные совокупности (группы) принадлежат одной и той же генеральной совокупности (или средние рангов двух выборок сходны между собой). Иными словами проверяется нулевая статистическая гипотеза об отсутствии различий групп. Альтернативной гипотезой в данном случае будет наличие различий средних рангов двух выборок, а значит наличие различий групп. 84 Для проверки нулевой гипотезы данные обеих групп объединяются и ранжируются [35]. Ранг 1 присваивается наименьшему из всех значений, ранг 2 — следующему и так далее. Наибольший ранг присваивается самому большому среди значений в обеих группах. Затем вычисляются средние ранги для каждой из двух групп. Чем больше разница в средних рангах, тем более вероятно, что большая часть меньших рангов относится к одной выборке, а большая часть больших рангов относится к другой выборке [14]. С помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни проводилось сравнение групп: практически здоровых и больных артериальной гипертнией (I, II, III стадии) по показателям вариабельности ритма сердца и показателям ГРВ-грамм без учета и с учетом гендерного признака; больных артериальной гипертонией с LF/HF ≤ 2 (нормотоников и парасимпатикотоников) и больных артериальной гипертонией с LF/HF > 2 (симпатикотоников); больных артериальной гипертонией с SI ≤ 150 (с низкой степенью централизации управления ритмом сердца) и больных артериальной гипертонией с SI > 150 (с высокой степенью централизации). При этом критическое значение p устанавливалось равным 0,05. По результатам проведенного анализа принималась одна из гипотез: нулевая гипотеза об отсутствии различий групп, если p>0,05; альтернативная гипотеза о существовании различий групп, если p<0,05. Данные для выборок представлялись в виде медианы и 25-ого, 75-ого процентилей – Me [25%; 75%]. 2.4.3. Точный Точный критерий Фишера критерий Фишера применялся для того, чтобы оценить статистическую зависимость между двумя переменными, принимающими только два значения. Анализировалась таблица сопряженности 2x2 (табл. 5), в которой отображается количество наблюдений по каждому значению каждого признака. 85 Таблица 5 Четырехпольная таблица абсолютных частот Исследуемые группы Исход 1 Исход 2 Группа 1 A B Группа 2 C D * Значение в каждой ячейке таблицы – количество наблюдений (частот). А – число объектов исследования в группе 1 с исходом 1, B – число объектов исследования в группе 1 с исходом 2, C – число объектов исследования в группе 2 с исходом 1, D – число объектов исследования в группе 2 с исходом 2 (таблица взята из [85]) С помощью точного критерия Фишера осуществлялась проверка следующих статистических гипотез: нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами по частоте изучаемого признака (о статистической независимости переменной строки и переменной столбца); альтернативная гипотеза о существовании различий между группами по частоте изучаемого признака (о статистической зависимости переменной строки и переменной столбца). Нулевая гипотеза принималась, если p > 0.05, в противном случае (p < 0.05) нулевая гипотеза отклонялась и принималась альтернативная гипотеза. 2.4.4. Методы многофакторного анализа данных: дискриминантный анализ и логистическая регрессия Для построения диагностического правила, позволяющего диагностировать симпатикотонию у больных артериальной гипертонией и диагностического правила, позволяющего оценивать состояние централизации управления ритмом сердца, по данным газоразрядной визуализации, использовалось два метода статистического моделирования – дискриминантный анализ и логистическая регрессия. Поводом для выбора этих методов послужило два основания. С одной стороны непротиворечивость исследуемых данных условиям применения выбранных методов. С другой стороны такой подход (использование нескольких методов для разработки прогностических моделей) обоснован в научной литературе разными авторами [20, 21, 83, 100, 101, 130] тем, что его применение позволяет расширить поиск наилучших моделей среди возможных. Дискриминантный анализ и логистическая регрессия – методы многомерного статистического анализа, позволяющие одновременно анализировать большое 86 количество параметров. Их относят к инструментам для решения задачи классификации [50, 54, 85]. При этом дискриминантный анализ относится к методам параметрической статистики, логистическая регрессия – к методам непараметрической статистики. Целесообразность применения этих методов обусловлена соблюдением ряда условий. Одним из немаловажных условий для применения дискриминантного анализа является нормальность распределения параметров в каждой сформированной группе. Поскольку разработка диагностических (решающих) правил предполагалась на основе параметров газоразрядной визуализации, исследовался характер распределения каждого параметра в общей выборке и в сформированных группах с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Проведенный анализ позволил сделать вывод о нормальности распределения исследуемых параметров (p>0,05). Условием для применения логистической регрессии является возможность принятия зависимым параметром только двух значений (0 – нет, 1 – да). Все остальные (независимые) параметры, задействованные в анализе, могут принимать любые значения, т.е. они могут быть как качественными, так и количественными. В рамках поставленных нами задач предполагалось, что использование бинарной логистической регрессии позволит предсказывать по данным газоразрядной визуализации вероятность отнесения конкретного больного артериальной гипертонией к одному из двух классов: 1) 0 – отсутствие симпатикотонии / отсутствие централизации управления ритмом сердца; 2) 1 – наличие симпатикотонии / высокая степень централизации управления ритмом сердца. Общим условием для применения дискриминантного анализа и логистической регрессии является нежелательное участие в разработке решающих правил параметров, имеющих сильные корреляционные связи. В противном 87 случае, нарушается условие независимости переменных, и построенное решающее правило может быть некорректным [54]. Проверка на наличие сильных корреляционных связей [85] (где коэффициент корреляции ׀r ׀составляет от 1 до 0,75) между параметрами, задействованными в построении диагностических правил, проводилась с помощью корреляционного анализа по Спирмену (p<0,05). Проведенный анализ позволил сделать вывод об отсутствии сильных корреляционных связей между рассматриваемыми параметрами газоразрядной визуализации. 2.4.4.1. В Дискриминантный анализ дискриминантном анализе группы (классы), предполагаются уже заданными, а задача заключается в том, чтобы вновь появившийся объект отнести к одной из этих групп на основании значения некоторой переменной. Основная идея дискриминантного анализа – определить, отличаются ли разные совокупности по среднему какой-либо переменной (или линейной комбинации переменных), и затем использовать эту переменную, чтобы предсказать для новых членов их принадлежность к той или иной группе [63]. Использование среднего в дискриминантном анализе предполагает нормальное распределние анализируемых выборок. В работе использовался дискриминантный анализ при наличии двух обучающих выборок, представлеными двумя группами: при делении больных АГ по вагосимпатическому индексу к первой группе относили нормотоников и парасимпатикотоников (LF/HF ≤ 2), ко второй группе – сипатикотоников (LF/HF>2); при делении больных АГ по индексу напряжения регуляторных систем к первой группе относили больных с отсутствием напряжения регуляторных систем (с отсутствием централизации управления ритмом сердца) (SI ≤ 150 y.e.), ко второй группе – больных с напряжением регуляторных систем (с высокой централизации управления ритмом сердца) (SI> 150 y.e.) степенью 88 В соответствие с выделенными группами ставилась задача построения двух независимых друг от друга решаюших правил: для выявления больных АГ с высоким симпатическим тонусом; для выявления больных с высокой степенью централизации управления ритмом сердца. Каждое правило должно было включать в себя наиболее информативные параметры газоразрядной визуализации, из множества возможных, и позволять по результатам измерения этих параметров указывать ту группу, к которой принадлежит больной с наибольшей вероятностью. Сформированные решающие правила представляли собой математические модели в виде линейных дискриминантных функций, имеющих общий вид: y = a1*x1 + a2*x2 + a3*x3 + … + an*xn + C, где x1...xn – наиболее информативные из анализируемых признаков, a1...an – коэффициенты дискриминантной функции, которые подбираются из условия наибольших различий между известными классами (группами), C – константа. Зная x1...xn, можно рассчитать значение переменной y, на основании которого объект можно отнести к тому или иному классу. Для получения наилучших различий обучающих выборок использовался пошаговый дискриминантный анализ [54]. Отбор параметров в решающие правила осуществлялся с помощью метода последовательных исключений. Суть этой процедуры заключается в том, что на первом шаге осуществляется включение в модель всех исследуемых переменных, а затем на каждом шаге отбрасывается по очереди одна из переменных и определяется наихудшая (вносящая малый вклад в прогнозирование), которая отбрасывается окончательно. При этом на каждом шаге можно отслеживать оценку качества полученной классификации. Процесс исключений заканчивается, когда очередное исключение ухудшает различие между классами [45, 54, 85]. В результате, на конечном шаге анализа, в модель будут включены только наиболее информативные переменные 89 из всех рассматриваемых. Пошаговые процедуры при отборе параметров «руководствуются» значениями F – статистики однофакторного дисперсионного анализа. В связи с этим задавались стандартные критические значения F-критерия [7]: F-включения равное 4,0 и F-исключения равное 3,9. Это значит, что переменная включается в модель, если для нее F>F-включения = 4,0 и удаляется, если F<F-исключения = 3,9. Таким образом, при выполнении пошаговой процедуры с исключением программа отбирала для удаления наименее значимые переменные, т.е. переменные с наименьшим F значением (меньшим чем 3,9). Для оценки качества полученных решающих правил определялись их чувствительность и специфичность в соответсвии с четырехпольной таблицей классификаций [35] (табл.6): Таблица 6. Четырехпольная таблица классификации Предсказание с помощью диагностического правила Обследуемые с симпатикотонией (высокой степенью централизации) Сипатикотония (высокая А: Истинноположительный степень централизации) результат выявлена Симпатикотония (высокая С: Ложноотрицательный степень централизации) не результат (ошибка II рода) выявлена Обследуемые с отсутствием симпатикотонии (высокой степени централизации) В: Ложноположительный результат (ошибка I рода) D: Истинноотрицательный результат Чувствительность (Se, sensitivity) доля пациентов с диагностированной (с помощью диагностического правила) симпатикотонией (высокой степенью централизации) среди всех пациентов с симпатикотонией (высокой степенью централизации) в обучающей выборке. Отражает способность построенного правила выявлять высокий симпатический тонус (высокую степень централизации) у больных АГ. В соответствие с таблицей 5 рассчитывается следующим образом: Se = (А / (А+С)) * 100 % Специфичность (Sp, specificity) доля пациентов с недиагностированным 90 высоким симпатическим тонусом (высокой степенью централизации) (с помощью диагностического правила) среди всех пациентов с нормотонией и с парасимпатикотонией (с отсутствием высокой степени централизации) в обучающей выборке. Отражает способность правила выявлять отсутствие болезни. Рассчитывается по формуле: Sp = (D / (В+D)) * 100 %. Диагностическая эффективность (De, diagnostic efficiency) или точность (Ac, general accuracy) – доля правильных результатов, полученных с помощью диагностического правила (т.е. сумма истино положительных и истино отрицательных результатов), среди всех обследованных пациентов. Точность показывает, сколько всего правильных результатов было получено в ходе применения диагностического правила. Рассчитывается по формуле: Ac = ((A+D) / (A+B+C+D)) * 100 %. Проверка работоспособности полученных моделей (валидизация моделей) осуществлялась способом скользящего экзамена. Его принцип заключается в следующем: производится поочередное исключение из каждой группы выборки одного наблюдения и по оставшейся части выборки пересчитывается модель. Затем в полученную модель представляются данные исключенного наблюдения, и проверяется соответствие его отнесения к той или иной группе, после чего удаленное наблюдение включается в выборку, а из нее удаляется следующее наблюдение и снова пересчитывается модель. Подобная процедура производится со всеми наблюдениями исследуемой выборки. Результатом скользящего экзамена является оценка точности полученного правила. 2.4.4.2. Метод Логистическая регрессия логистической регрессии позволяет исследовать зависимость бинарной (имеющей только 2 категориальных значения) переменной от независимых переменных, которые могут быть и качественными, и количественными. Таким образом, в моделях бинарного выбора результирующий показатель может принимать только два значения: 0 и 1. Речь идет о некотором 91 событии, которое может произойти или не произойти [63]. В таком случае бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. Под возникновением некоторого события можно понимать отнесение к одному из двух классов: наличие или отсутствие некоторого состояния. В нашем случае для первой модели классы: 0 – отсутствие симпатикотонии, 1 – наличие симпатикотонии; для второй модели классы: 0 – отсутствие централизации управления ритмом сердца, 1 – высокая степень централизации управления ритмом сердца. Вероятность наступления бинарного события рассчитывается по формуле: ez 1 F ( z ) P( y 1 x) 1 e z 1 ez где F(z) – вероятность (в долях) того, что произойдет интересующее событие; e = 2,718… – основание натуральных логарифмов; z b1 * x1 b2 * x2 ... bn * xn a – уравнение линейной регрессии; x1, x2,…, xn– значения независимых переменных; b1, b2, …, bn – коэффициенты; a – константа полученного регрессионного уравнения. Построение таких моделей позволит предсказывать по данным газоразрядной визуализации вероятность отнесения конкретного больного артериальной гипертонией к одному из двух рассматриваемых классов. Логистический регрессионный анализ проводился с помощью пошагового отбора в модель статистически значимых параметров. При этом в расчет сначала брались все рассматриваемые параметры, а затем исключались малозначимые параметры. Качество полученных моделей оценивалось с помощью чувствительности и специфичности, а также по значению площади под ROC-кривой (Receiver Operator Characteristic). Для оценки качества модели по площади под ROC-кривой (AUC –Area 92 Under Curve) мы использовали приводимую в литературе экспертную шкалу [54, 147]: 0,6>AUC≥0,5 – неудовлетворительное, 0,7>AUC≥0,6 – среднее, 0,8>AUC≥0,7 – хорошее, 0,9>AUC≥0,8 – очень хорошее, AUC≥0,9 – отличное. Критерием выбора порога отсечения (границы между рассматриваемыми состояниями) было требование максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели. 93 Глава 3. Результаты и их обсуждение 3.1. Исследование вегетативного статуса у практически здоровых и больных артериальной гипертонией Исследование состояния вегетативного статуса у практически здоровых и больных АГ проводилось без учета и с учетом гендерного признака. 3.1.1. Исследование вегетативного статуса методом кардиоинтервалографии Чтобы оценить вегетативный статус у практически здоровых (n=39) и больных артериальной гипертонией пациентов (n=118), проводилось сравнение этих групп по двум интегральным параметрам вариабельности ритма сердца: вагосимпатическому индексу (LF/HF), отражающему соотношение тонусов симпатического и парасимпатического воздействия; индексу напряжения регуляторных систем (SI), отражающему степень централизации управления сердечным ритмом. В качестве критического порога значимости выбирался уровень 0,05. Были выявлены статистически значимые различия в исследуемых группах только по SI, причем в группе больных АГ значение этого показателя превышало допустимую норму (табл. 7), что, скорее всего, связано с высокой степенью централизации управления сердечным ритмом у больных. Таблица 7. Сравнение группы практически здоровых и группы больных АГ по вагосимпатическому индексу и индексу напряжения регуляторных систем Параметр ВРС LF/HF (отн. ед.) SI* (у.е.) Значение параметра в группе Me [25%; 75%] больные АГ здоровые р-значение Значение нормы 1,60 (0,77; 2,57) 1,82 (0,94; 3,34) 0,146 1,5-2,0** 86,31 (54,41; 137,57) 181,50 (109,02; 322,80) p < 0,001 80-150*** * Различия статистически значимы (p<0,05) ** Значение нормы приведено в соответствии со «Стандартами измерения, физиологической интерпретации и клинического использования вариабельности сердечного ритма», разработанными экспертами Европейской ассоциации кардиологии и Североамериканской ассоциации ритмологии и электрофизиологии для коротких (5-минутных) записей ЭКГ. *** Значение нормы соответствует величине, предложенной Баевским Р.М. для коротких (5-минутных) записей ЭКГ 94 Тот факт, что значения вагосимпатического индекса (LF/HF) в обеих группах соответствовали норме и статистически значимо не различались (табл. 7), определил дальнейший ход исследований. В научной литературе есть данные, свидетельствующие об особенностях вегетативного регулирования у мужчин и женщин [68, 133, 160, 162, 163], что, повидимому, находит свое отражение в гендерных различиях формирования и становления артериальной гипертонии [43, 44, 46]. В связи с этим было решено оценить состояние вегетативной нервной системы с учетом пола пациентов. Исследуемые группы (практически здоровых и больных АГ) разделили по полу и провели сравнительный анализ (p<0,05) сначала у здоровых мужчин и здоровых женщин, а затем у больных АГ мужчин и больных АГ женщин, по вагосимпатическому индексу (LF/HF) и индексу напряжения регуляторных систем (SI) (табл.8). Таблица 8. Сравнение группы здоровых мужчин и здоровых женщин, а также больных АГ мужчин и больных АГ женщин по показателям вариабельности ритма сердца. Me [25%; 75%] Группа Параметр Мужчины Женщины pзначение Значение нормы Здоровые LF/HF* (отн. ед.) 2,30 [1,27; 4,27] 0,96 [0,67; 1,69] 0,010 1,5-2,0 SI (у.е.) 95,82 [39,36; 179,6] 82,45 [54,45; 134,82] 0,817 80-150 2,44 [1,80; 3,65] 1,13 [0,62; 2,09] p<0,001 1,5-2,0 0,991 80-150 Больные АГ LF/HF* (отн. ед.) SI (у.е.) 182,98 [116,01; 322,80] 179,14 [103,74; 321,96] * Различия статистически значимы (p<0,05) Полученные статистически значимые различия по вагосимпатическому индексу (LF/HF) между здоровыми мужчинами и здоровыми женщинами, а также больными АГ мужчинами и больными АГ женщинами подтвердили важность учета такого признака, как пол пациента, при оценке состояния вегетативной нервной системы. Принимая во внимание должные величины показателя LF/HF (1,5 – 2,0), соответствующие балансу отделов ВНС, можно заметить, что у здоровых и больных мужчин значения вагосимпатического индекса превышают верхние границы нормы, а у здоровых и больных женщин значения этого показателя не 95 достигают нижней границы нормы. Таким образом, вне зависимости от болезни, мужчины имеют смещение вегетативного равновесия в сторону преобладания активности симпатической нервной системы (СНС), а женщины – смещение вегетативного равновесия в сторону преобладания активности парасимпатической нервной системы (ПСНС). Схожие результаты гендерных особенностей функционирования вегетативной нервной системы неоднократно описывались в научной литературе [43, 44, 162, 163, 164]. По индексу напряжения регуляторных систем (SI) статистически значимых различий между исследуемыми группами выявлено не было (табл. 8). У здоровых мужчин и женщин значения SI соответствовали значениям нормы, а у больных АГ мужчин и женщин значения показателя превышали порог нормальных значений. Таким образом, вне зависимости от пола пациентов, у больных АГ отмечается высокая степень централизации управления ритмом сердца. Для того чтобы проследить, на всех ли стадиях АГ проявляются выявленные гендерные особенности вегетативного регулирования, больных АГ (n=118) поделили на 3 группы, в соответствии со стадией заболевания (табл. 9), и в каждой группе провели сравнение мужчин и женщин по показателям LF/HF и SI (табл. 10). Таблица 9. Характеристика исследуемых групп больных АГ Группа больных АГ I стадия II стадия III стадия Количество человек мужчины женщины 20 19 32 26 10 11 В результате проведенного сравнения можно отметить, что ни в одной группе больных АГ не выявилось статистически значимых гендерных различий по показателю SI (табл. 10). Значения этого показателя у больных мужчин и женщин увеличивались от I к III стадии заболевания. Если на I стадии значения SI находились ближе к верхней границе нормы, то на последующих стадиях значения показателя явно превышали нормальные значения. Таким образом, с прогрессированием стадии заболевания увеличивается степень централизации управления ритмом сердца. 96 Таблица 10. Сравнение мужчин и женщин по показателям вариабельности ритма сердца в группах больных АГ I, II, III стадии. Me [25%; 75%] Группа Показатель Мужчины Женщины p-значение больных АГ I стадия LF/HF* 2,80 [1,63; 3,48] 0,92 [0,60;1,59] p<0,001 SI 140,12 [85,77; 260,44] 157,87 [109,02; 208,54] 0,694 II стадия LF/HF* 2,34 [1,88; 3,77] 1,23 [0,66; 2,10] 0,001 SI 167,18 [99,55; 288,74] 180,17 [92,89; 365,65] 0,521 III стадия LF/HF 2,20 [1,40; 3,60] 1,70 [0,79; 3,47] 0,360 SI 341,54 [211,54; 401,94] 202,59 [120,00; 376,52] 0,091 * Различия статистически значимы (p<0,05) Сравнение мужчин и женщин по вагосимпатическому индексу в каждой группе больных АГ выявило статистически значимые различия у мужчин и женщин больных АГ I и II стадии. При этом у мужчин значения показателя превышали верхнюю границу нормы, что соответствует симпатикотонии, у женщин не достигали нижней границы нормы, что соответствует парасимпатикотонии. У мужчин и женщин больных АГ III стадией статистически значимых различий по этому показателю выявлено не было, что, возможно, связано с незначительной выборкой больных АГ III стадией. Таким образом, проведенное нами исследование выявило высокие значения вагосимпатического индекса и у здоровых, и у больных АГ (I, II, III стадии) мужчин. При этом у здоровых и больных АГ (I, II, III стадии) женщин значения этого показателя были низкими. Это значит, что у мужчин отмечается преобладание активности симпатической нервной системы, а у женщин преобладание активности парасимпатической нервной системы. Обнаружена высокая степень централизации управления сердечным ритмом у больных артериальной гипертонией, т.е. преобладание центрального контура регулирования ритмом сердца (кора головного мозга, подкорковые вегетативные центры) над автономным (легкие, синусовый узел, ядра блуждающего нерва) [11]. Степень централизации управления сердечным ритмом увеличивается от I к III стадии заболевания. Наиболее важным следствием из полученных результатов для дальнейшего 97 исследования является то, что значения вагосимпатического индекса (LF/HF) зависят от пола и не зависят от наличия артериальной гипертонии. Значения стресс-индекса (SI) наоборот – зависят от наличия артериальной гипертонии и не зависят от пола. В завершении проведенного исследования по состоянию вегетативной нервной системы у обследуемых пациентов, хотелось бы обратить внимание на немаловажный факт, выявленный в процессе анализа состояния вегетативного регулирования у больных артериальной гипертонией. Поскольку в клинической практике, с точки зрения подбора терапии, особую группу больных АГ представляют те, у кого повышен симпатический тонус, нам представлялось важным более подробно исследовать эту группу больных. При попытке выяснить, за счет какого компонента вегетативной нервной системы – вагусного (%HF) или симпатического (%LF) – повышен вагосимпатическим индекс у большей части больных АГ мужчин (65%) и у меньшей части больных АГ женщин (27%), был проведен сравнительный анализ по составляющим вагосимпатического индекса (LF/HF), выраженных в процентах (по %HF и %LF) группы больных АГ мужчин с нормотонией (LF/HF от 1,5 до 2) и мужчин с симпатикотонией (LF/HF>2), а также группы больных АГ женщин с нормотонией (LF/HF от 1,5 до 2) и женщин с симпатикотонией (LF/HF>2). Таблица 11. Показатели вариабельности ритма сердца у больных АГ мужчин и женщин с нормотонией и с симпатикотонией. Me [25%; 75%]. Показатель Мужчины Женщины с нормотонией (n=8) LF/HF* %LF (%) %HF (%)* 1,82 [1,80; 1,94] 33,05 [25,60; 39,70] 17,55 [13,20; 22,25] с симпатикотон ией (n=40) 3,37 [2,55; 4,29] 30,50 [23,10; 39,25] 8,89 [5,62; 12,25] pзначение p<0,001 0,481 p<0,001 с нормотонией (n=9) 1,60 [1,59; 1,67] 25,50 [17,90; 26,80] 15,40 [10,70; 17,20] с симпатикотон ией (n=15) 3,55 [2,65; 4,14] 27,90 [20,90; 37,00] 9,86 [4,40; 12,50] pзначени е p<0,001 0,245 p=0,017 * Различия статистически значимые (p<0,05) У больных АГ мужчин и женщин с симпатикотонией обнаружено 98 статистически значимое более низкое относительное значение мощности волн высокой частоты (%HF) по сравнению с больными АГ мужчинами и женщинами с нормотонией. Таким образом, вагосимпатический индекс (LF/HF) у симпатотоников обоего пола оказывается высоким в сравнении с нормотониками за счет более низкой активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы, но не за счет повышенной активности симпатического. Похожие результаты – уменьшение высокочастотного компонента спектра (HF) и возрастание вагосимпатического индекса (LF/HF) описываются в научной литературе [126], как проявление, характерное для больных АГ. В наших исследованиях такое проявление отмечается у тех больных, которые относятся к группе симпатотоников. 3.1.2.Исследование вегетативного статуса методом газоразрядной визуализации 3.1.2.1. Сравнение группы контроля с группой больных АГ по параметрам ГРВграмм Сравнение группы практически здоровых (39 чел.) с группой больных АГ (118 чел.) проводилось по 226 параметрам газоразрядной визуализации. Статистически значимые различия между группами были обнаружены по всем исследуемым секторам (сосудистая система, сердце с его левыми и правыми отделами, кора головного мозга, сосуды головного мозга, коронарные сосуды, надпочечники, гипоталамус, гипофиз, эпифиз, нервная система, почки). Всего различия имелись по 56 параметрам ГРВ, 26 из них принадлежали правой руке и 30 – левой. Далее была проведена серия последовательных сравнений контрольной группы с группами больных артериальной гипертонией I, II, III стадиями. Сравнение контрольной группы с группой больных АГ I стадии выявило статистически значимые различия (p<0,05) по 66 параметрам ГРВ правой руки (из них 18 – характеристики свечения пальцев в целом, 48 – характеристики свечения секторов) и 75 параметрам левой руки (20 – характеристики свечения пальцев, 55 – характеристики свечения секторов) (рис.18; приложение 3). Статистически 99 значимо различающиеся сектора между группами представлены в таблице 12. Сравнение контрольной группы с группой больных АГ II стадии дало статистически значимые различия по 18 параметрам ГРВ правой руки (из них 10 – характеристики свечения пальцев, 8 – характеристики свечения секторов) и 26 параметрам левой руки (13 – характеристики свечения пальцев, 13 – характеристики свечения секторов) (рис.18, приложение 4). Соответствующие сектора представлены в таблице 12. При сравнении контрольной группы с группой больных АГ III стадии были выявлены статистически значимые различия по 14 параметрам ГРВ правой руки (из них 7 – характеристики свечения пальцев, 7 – характеристики свечения секторов) и 29 параметрам левой руки (9 – характеристики свечения пальцев, 20 – характеристики свечения секторов) (рис.18, приложение 5). Сектора представлены в таблице 12. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 75 66 26 18 Контроль и больные АГ I стад. Количество параметров левой руки 29 Контроль и больные АГ II стад. 14 Количество параметров правой руки Контроль и больные АГ III стад. Рисунок 18. Количество статистически значимо различающихся параметров газоразрядной визуализации при сравнении контрольной группы и группы больных АГ I, II, III стадии 100 Таблица 12. Статистически значимо различающиеся сектора при сравнении контрольной группы и группы больных АГ I, II, III стадии Сектора при сравнении Сектора при сравнении Сектора при сравнении Рука контрольной группы и контрольной группы и контрольной группы и больных АГ I стадии больных АГ II стадии больных АГ III стадии Левая Нервная система Нервная система Нервная система Кора головного мозга Кора головного мозга Гипоталамус Гипоталамус Гипоталамус Гипофиз Гипофиз Гипофиз Эпифиз Эпифиз Эпифиз Надпочечники Надпочечники Сосудистая система Сосудистая система Сосудистая система Сердце Сердце Сосуды головного мозга Сосуды головного мозга Сосуды головного мозга Правые отделы сердца Правые отделы сердца Правые отделы сердца Коронарные сосуды Коронарные сосуды Левые отделы сердца Левые отделы сердца Почки Почки Правая Нервная система Нервная система Нервная система Кора головного мозга Кора головного мозга Гипоталамус Гипоталамус Гипоталамус Гипофиз Гипофиз Эпифиз Надпочечники Надпочечники Сосудистая система Сердце Сердце Сердце Сосуды головного мозга Сосуды головного мозга Коронарные сосуды Коронарные сосуды Почки Почки В каждом из проведенных сравнений обнаружены статистически значимые различия между исследуемыми группами по параметрам ГРВ правой руки и левой. При этом параметров, относящихся к левой руке, оказалось больше (рис. 18, табл. 12). Выявленная право-левосторонняя асимметрия в количестве достоверно различающихся параметров ГРВ с преобладанием таковых по левой руке характерна как для общих параметров, характеризующих свечение каждого пальца в целом, так и для секторных параметров, отражающих состояние конкретного органа или системы органов. Поскольку левая рука несет информацию о деятельности правой половины коры больших полушарий [62], то полученную латерализацию можно объяснить имеющимися в литературе данными, подтверждающими особое значение правого полушария в процессе становления артериальной гипертонии [27]. 101 При рассмотрении медиан выявленных статистически значимо различающихся параметров ГРВ, было обнаружено, что значения параметров, относящиеся к таким характеристикам изображения, как интегральные площади свечения пальцев рук (JSL, JSR), нормализованная площадь (NS), плотность (PL) и ширина спектра (SH) были снижены у больных артериальной гипертонией по сравнению с группой контроля (табл. 13). Параметр изрезанности изображения (F) был наоборот выше у больных АГ. Яркость изображения (RI) была как снижена, так и повышена. Такая картина наблюдалась по отдельным пальцам в целом и по секторам, соответствующим отдельным органам и системам (приложение 2, 3, 4, 5). Таблица 13. Результаты сравнения медиан статистически значимо различающихся параметров ГРВ у контрольной группы и групп больных с разными стадиями артериальной гипертонии Параметры ГРВ Характеристика медиан параметров ГРВ больных АГ по отношению к контрольной группе Интегральная площадь свечения пальцев рук снижена Нормализованная площадь снижена Площадь изображения снижена Ширина спектра снижена Яркость изображения снижена/повышена Плотность изображения снижена Изрезанность изображения повышена Из полученных результатов можно сделать два вывода. Первый заключается в том, что группы практически здоровых и больных АГ отличаются больше по параметрам ГРВ левой руки, а второй – в том, что медианы параметров ГРВизображения (и по левой и по правой руке) в группе больных АГ, в сравнении с группой здоровых, характеризуются более низкими значениями интегральной площади свечения пальцев рук, нормализованной площади, плотности, ширины спектра и более высокими значениями изрезанности изображения. Выявленную у больных АГ левостороннюю асимметрию, по-видимому, можно объяснить известным в науке феноменом связи между сдвигами электродермальной активности рук и сдвигами межполушарных отношений [66, 103, 105]. В норме у практически здоровых лиц в состоянии относительного покоя 102 должно быть более низкое потоотделение на левой руке относительно правой. Это проявляется в стабильном превалировании уровня электродермального сопротивления (ЭДС) левой руки, являющееся признаком более низкой функциональной активности правого полушария, и в относительно низком уровне ЭДС правой руки, являющееся признаком более высокой функциональной активности левого полушария. Обратное отношение в потоотделении и, соответственно, в уровнях ЭДС рук отражает смещение уровней активности полушарий мозга и характеризует высокую функциональную активность правого полушария. В литературе имеются описания регистрации такой инверсии ЭДС рук у больных АГ [66, 103]. Активация правого полушария у больных АГ приводит к сдвигам в деятельности регуляторных систем [104], ослаблению вагусной активности и преобладанию активности симпатической нервной системы на левой стороне тела [139, 172], что проявляется в усилении деятельности потовых желез и изменении электрических характеристик дистальных отделов пальцев левой руки [128]. При проведении ГРФ-графии выделение пота приводит к уменьшению развития электронных лавин на стеклянной поверхности оптического окна ГРВ прибора, вблизи установленного пальца, подавлению скользящего газового разряда и снижению регистрируемого оптического излучения [60]. Это проявляется характерными изменениями на ГРВ-граммах левой руки больных АГ в виде низких значений интегральной площади свечения, нормализованной площади, плотности, ширины спектра и высоких значений изрезанности изображения (рис. 19). Рисунок 19. ГРВ-граммы одного из пальцев левой руки больного артериальной гипертонией и практически здорового человека 103 Выявленные при исследовании особенности ГРВ-грамм левой руки больных артериальной гипертонией указывают на преобладание активности симпатической нервной системы левой части тела у больных артериальной гипертонией. Чувствительность метода к электродермальной активности пальцев рук и возможность выявлять левостороннюю асимметрию ГРВ-грамм у больных АГ заслуживают особого внимания и требуют дальнейших более глубоких исследований. Подтверждение на расширенной выборке выявленной диагностической возможности метода может оказаться полезным в клинической практике, например, для своевременного выявления скрытой формы артериальной гипертонии. 3.1.2.2. Сравнение группы здоровых мужчин с группой здоровых женщин и группы больных АГ мужчин с группой больных АГ женщин по параметрам ГРВ-грамм Для того чтобы оценить необходимось учета гендерного признака при проведении исследования методом газоразрядной визуализации, проводилось сравнение групп здоровых мужчин и здоровых женщин, а также групп больных АГ мужчин и больных АГ женщин с учетом стадии заболевания по 226 параметрам ГРВ (приложение 6, 7). В каждом случае проведенного сравнения были обнаружены статистически значимые различия (p<0,05) по параметрам ГРВ-грамм мужчин и женщин. Сравнение здоровых мужчин и женщин выявило 9 таких параметров (приложение 6). Сравнение больных АГ мужчин и женщин, с учетом стадии заболевания, выявило в группе больных АГ I стадии 13 параметров, в группе больных АГ II стадии – 27 параметров, в группе больных АГ III стадии – 11 параметров (приложение 7). Сектора, по которым различия были статистически значимы, представлены в таблице 14. 104 Таблица 14. Сектора, различающиеся у здоровых мужчин и женщин, а также больных АГ I, II, III стадией мужчин и женщин Здоровые Больные АГ II стадия I стадия Нервная система Кора головного Кора головного Кора головного мозга мозга мозга Гипоталамус Гипоталамус Гипофиз Эпифиз Надпочечники Надпочечники Сосудистая система Сердце Сердце Сердце Сосуды головного Сосуды головного мозга мозга Правые отделы сердца Коронарные сосуды Левые отделы Левые отделы сердца сердца Почки Почки Почки III стадия Гипоталамус Гипофиз Надпочечники Сердце Правые сердца отделы В результате исследования была обнаружена гендерная особенность ГРВграмм, проявляющаяся в каждой из рассматриваемых групп. ГРВ-граммы женщин характеризовались значениями большими, интегральных по сравнению площадей свечения с ГРВ-граммами пальцев рук мужчин, (JSL, JSR), нормализованной площади (NS), площади (S), плотностью (PL), шириной спектра (SH) и меньшими значениями изрезанности контура изображения (F). Яркость изображения (RI) ГРВ-грамм женщин, в сравнении с ГРВ-граммами мужчин, принимала различные значения. Это наблюдалось по отдельным пальцам в целом и по секторам. Стоит отметить, что выявленную особенность ГРВ-изображений мужчин и женщин не следует отождествлять с той, что отмечалась при сравнении практически здоровых и больных АГ пациентов. Во-первых, при сравнении характеристик ГРВ-грамм мужчин и женщин не отмечалось преимущественной право-левосторонней различающихся асимметрии параметров. в количестве Во-вторых, статистически совокупность значимо параметров, различающихся в первом и во втором случае, не идентична (приложения 3-8). Сходную тенденцию в распределении характеристик ГРВ-грамм, полученную в 105 обоих случаях, скорее всего, можно объяснить проявлением деятельности вегетативной нервной системы. Полученные различия ГРВ-грамм как здоровых мужчин и женщин, так и больных АГ мужчин и женщин, по-видимому, связаны с разным типом вегетативного регулирования, обусловленного гендерными особенностями, и отражают преобладание симпатического типа регулирования у мужчин и парасимпатического – у женщин. Обоснование сделанного предположения можно найти в самом биофизическом процессе регистрации газоразрядного свечения. Из физиологии известно, что усиление активности симпатической нервной системы приводит к усилению деятельности потовых желез [128] и к насыщению молекулами воды прикожного слоя. Из физики газового разряда известно, что развитие скользящего газового разряда в атмосфере паров воды существенно подавляется и сказывается на снижении регистрируемого оптического излучения. Это связано с тем, что диэлектрическая проницаемость воды в 80 раз превышает проницаемость воздуха, вследствие чего с увеличением влажности растет коэффициент прилипания и снижается эффективный коэффициент ионизации [37]. В результате на ГРВграммах это проявляется характерной картиной: снижение интегральных площадей свечения пальцев рук, нормализованной площади, плотности, ширины спектра и увеличение изрезанности контура изображения. Такая же картина была получена в нашем исследовании у мужчин, вне зависимости от наличия заболевания. Таким образом, метод газоразрядной визуализации является чувствительным к гендерным особенностям вегетативного регулирования и позволяет идентифицировать преобладание активности симпатической нервной системы у здоровых и больных АГ мужчин, в сравнении со здоровыми и больными АГ женщинами, что соответствует кардиоинтервалографии. ранее полученным результатам методом 106 3.2. Оценка статистической зависимости показателей вагосимпатического индекса и индекса напряжения регуляторных систем Проведенный анализ полученных результатов позволил перейти к следующему этапу исследования – построению на основе данных метода ГРВ диагностических правил для определения вегетативной регуляции у больных артериальной гипертонией. В качестве группирующих параметров предполагалось использовать показатели ВРС – LF/HF и SI. Для оценки статистической зависимости LF/HF и SI, использовался двусторонний точный критерий Фишера. При этом анализировалась четырехпольная таблица (табл. 15), отражающая распределение каждого из исследуемых больных АГ в одну из четырех групп, в зависимости от значений, принимаемых SI и LF/HF. Таблица 15. Четырехпольная таблица, отражающая распределение каждого из исследуемых больных АГ в одну из четырех групп, в зависимости от значений SI и LF/HF. Исследуемые группы больные с LF/HF>2 (симпатикотоники) больные с LF/HF ≤ 2 (нормотоники, парасимпатотоники) больные с SI >150 (с высокой степенью централизации) больные с SI ≤ 150 (с низкой степенью централизации) 36 19 36 27 *В ячейках таблицы представлено количество человек в каждой из четырех групп Применение двустороннего точного критерия Фишера позволило принять нулевую гипотезу об отсутствии статистической зависимости между показателями вариабельности ритма сердца SI и LF/HF. Точное значение р оказалось равным 0,45. Статистическая независимость показателей SI и LF/HF позволила перейти к построению двух диагностических правил. 107 3.3. Разработка решающего правила, позволяющего диагностировать симпатикотонию у больных артериальной гипертонией, на основе метода газоразрядной визуализации Разработка правила отнесения исследуемого пациента к одной из нескольких групп (1 группа — больные АГ с нормотонией и парасимпатикотонией; 2 группа — больные АГ с симпатикотонией) на основании параметров газоразрядной визуализации осуществлялась с помощью пошагового дискриминантного анализа и логистической регрессии. В качестве группирующего параметра выступал параметр вариабельности ритма сердца – вагосимпатический индекс (LF/HF), который разделил всю совокупность исследуемых больных АГ (n=118) на 2 обучающие выборки: 1 – больные с LF/HF ≤ 2 (нормотоники, парасимпатотоники) (n=63); 2 – больные с LF/HF>2 (симпатикотоники) (n=55). 3.3.1. Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом на всем множестве исследуемых параметров ГРВ Поиск дискриминантных переменных, которые наилучшим образом различают 2 обучающие выборки, осуществлялся на множестве исследуемых параметров ГРВ (226 параметров), с учетом пола пациента, возраста, частоты сердечных сокращений (ЧСС). После завершения процедуры пошагового отбора дискриминантного анализа, дискриминантная функция включала в себя 7 переменных: Пол, ЧСС (уд/мин), F1L (отн. ед), S2R (пиксель), GTSH4L (отн. ед), NF4R (отн. ед), NSS4R (пиксель)1. Специфичность решающего правила составила 84,1%, чувствительность 76,4%, точность 80,5%. Для проверки устойчивости дискриминантной функции, проводился скользящий экзамен. При скользящем экзамене точность дискриминантной функция составила 77%, специфичность 82,5%, чувствительность 70,9%. 1 Расшифровка аббревиатуры переменных дана в списке сокращений 108 Попытка построения решающего правила, отделяющего группу больных АГ с симпатикотонией от группы больных с нормотонией и парасимпатикотонией, с помощью логистической регрессии на том же наборе параметров (226 параметров ГРВ, пол пациента, возраст, ЧСС) привела к построению логистической модели, включающей 10 переменных: Пол, ЧСС (уд/мин), F1L (отн. ед.), S2R (пиксель), GTSH4L (отн.ед.), GFRI4L (отн. ед.), GFF4L (отн. ед.), EFF4L (отн. ед.), NF4R (отн. ед.), NSS4R (пиксель). Специфичность и чувствительность правила на обучающих выборках составили 88,9% и 85,5% соответственно. Верно были отнесены в соответствующую группу 103 из 118 случаев (87,3%). Оценка качества модели производилась по площади под ROC-кривой (AUC). Модель можно оценить как обладающую «отличной дискриминационной способностью» (AUC = 0,925 (95% доверительный интервал: 0,879; 0,972)) [54, 147]. Полученную разницу в наборе переменных, вошедших в правила, повидимому, можно объяснить разным подходом, заложенным в самих статистических методах: логистическая регрессия позволяет разработать модель, представляющую собой нелинейную функцию, а дискриминантный анализ позволяет сформировать модель, представляющую собой линейную разделяющую функцию. Обе модели обладают хорошей чувствительностью и специфичностью, однако не соответствуют условию многомерного анализа: количество включенных в уравнение независимых переменных на порядок меньше численности меньшей из выборок [85]. Поскольку меньшей из выборк является 2 группа (больные с симпатикотонией) с численностью 55 человек, это означает, что в модель может быть включено не более 5 – 6 независимых параметров. Это послужило поводом к дальнейшему поиску правила, которое позволило бы по данным метода ГРВ выявлять из общей группы больных АГ лиц, у которых вероятно выявление симпатикотонии. 109 3.3.2. Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом на основе отобранных параметров ГРВ Для минимизации количества переменных в диагностических правилах необходимо было исследовать параметры газоразрядной визуализации на информативность и исключить те из них, что создают «шум» (входят в диагностическое правило, но не имеют дифференциально-диагностической ценности), если таковые имеются. При минимизации числа параметров, входящих в разработку правил, мы руководствовались статистической значимостью переменных для разделения групп по значению LF/HF. Из всего набора параметров газоразрядной визуализации были выявлены те параметры, значения которых имели статистически значимые различия в группах пациентов с LF/HF ≤ 2 и LF/HF > 2. При этом в качестве критического порога значимости выбирался уровень 0.1, с целью того, чтобы не упустить намечающиеся параметры, значения которых в группах могут иметь различия [63]. После сравнения групп, полученных при разделении по вагосимпатическому индексу, количество параметров газоразрядной визуализации сократилось с 226 до 22 (табл. 16). 110 Таблица 16. Перечень наиболее информативных параметров газоразрядной визуализации, отобранных после сравнения групп пациентов с LF/HF ≤ 2 и LF/HF > 2 с помощью критерия Манна – Уитни, p<0,1 № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Параметры*, различающиеся у групп пациентов с LF/HF ≤ 2 и LF/HF > 2 Пол ЧСС JSL NS1L F1L S1R S2L F2L F2R S3L F3L F4L SH5L NSS4R CKF3L CS3R CS5R GTPL4L GTSH4L GFRI4L NF4L NF4R PRI5L PSNS5L p-значение 0,001 0,003 0,039 0,083 0,009 0,054 0,050 0,035 0,020 0,059 0,039 0,060 0,028 0,016 0,034 0,014 0,052 0,027 0,016 0,036 p<0,001 0,055 0,086 0,068 Соотнесение параметра с соответствующей частью ГРВизображения Характеристики ГРВ-изображения пальцев в целом нервная система сосудистая система сердце гипоталамус гипофиз надпочечники почки * Расшифровка аббревиатуры параметров дана в списке сокращений Дальнейшая разработка дискриминантных функций осуществлялась на основе приведенного перечня параметров. Для разделения группы больных артериальной гипертонией с LF/HF ≤ 2 (нормотоников и парасимпатикотоников) и группы больных артериальной гипертонией с LF/HF > 2 (симпатикотоников) в результате проведения пошагового дискриминантного анализа была разработана модель, включающая 6 переменных (табл. 17). 111 Таблица 17. Переменные и коэффициенты диагностического правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом Независимые переменные Пол ЧСС (уд/мин) F1L (отн. ед.)* GTSH4L (отн. ед.)* NF4R (отн. ед.)* NSS4R (пиксель)* Константа Коэффициенты дискриминантной функции -1,064 0,030 0,142 -0,028 -1,229 0,006 -1,626 Уравнение дискриминантной функции для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом выглядит следующим образом: DLF/HF = −1,064 ∗ Пол + 0,030 ∗ ЧСС + 0,142 ∗ F1L − 0,028 ∗ GTSH4L − 1,229 ∗ NF4R + 0,006 ∗ NSS4R − 1,626 Для оценки вклада каждой независимой переменной в различие двух групп рассматривалась полученная в SPSS Statistics 17.0 таблица «Нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции» [54] (табл. 18). Таблица 18. Нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции Независимые переменные Нормированные коэффициенты Пол -0,496 ЧСС 0,350 F1L 0,485 GTSH4L -0,650 NF4R -0,472 NSS4R 0,824 На включение новых пациентов в ту или иную группу сильнее всего оказывает влияние (в порядке убывания): 1. NSS4R (площадь изображения сектора нервной системы безымянного пальца левой руки) 2. F1L (изрезанность изображения большого пальца левой руки) 3. ЧСС 4. NF4R (изрезанность изображения сектора надпочечников безымянного пальца правой руки) 5. Пол 112 6. GTSH4L (ширина спектра изображения сектора гипоталамуса безымянного пальца левой руки) Таким образом, отобранные в уравнение переменные газоразрядной визуализации, которые наилучшим образом различают две исследуемые группы, характеризуют в первую очередь состояние нервной системы (NSS4R), затем состояние секторов, соответствующих зонам головы (F1L), надпочечников (NF4R), гипоталамуса (GTSH4L). Определение граничного значения дискриминантной функции для двух групп, которое определяет принадлежность нового объекта к одному из известных подмножеств, осуществлялось на основании таблицы, содержащей свод координат центроидов (табл.19). Таблица 19. Функции в центроидах групп Группы, полученные при разделении по показателю LF/HF* 0 1 1 -0,782 0,895 Функция * 0 – обозначение 1 группы (нормотоники, парасимпатотоники); 1 – обозначение 2 группы (симпатотоники) Среднее значение двух центроидов (0,057) задает граничное значение для отнесения в ту или иную группу пациента: Если DLF/HF ≤ 0,057, то пациента относят к группе 0 относят к группе 1 (парасимпатотоников и нормотоников), Если DLF/HF > 0,057, то пациента (симпатикотоников). Полученная модель, основанная на 6 переменных, имела специфичность 82,5% и чувствительность 78,5%. Верно были определены 95 из 118 случаев (80,5%). Таким образом, проведенный отбор наиболее информативных параметров газоразрядной визуализации и построение на их основе диагностического правила позволили без существенного изменения специфичности и чувствительности минимизировать количество переменных в правиле с 7 до 6. 113 Для проверки устойчивости модели, проводился скользящий экзамен. При скользящем экзамене специфичность модели составила 76,2%, чувствительность 76,4%, точность 76,3%. Попытки исключения из полученной дискриминантной функции хотя бы одной из переменных, с целью улучшения качества функции, значимо ухудшало ее характеристики. Полученная комбинация переменных в диагностическом правиле давала максимально возможный процент верных отнесений при наименьшем количестве переменных. Построение диагностического правила для выявления больных с высоким симпатическим тонусом с помощью логистической регрессии на том же наборе отобранных параметров (22 параметра ГРВ, ЧСС, пол) привело к включению в модель тех же 6 переменных, которые входили в дискриминантную функцию (табл. 20). Таблица 20. Переменные логистической модели, отделяющей группу больных АГ с симпатикотонией от группы больных АГ с нормотонией и парасимпатикотонией. Независимые переменные Коэффициенты логистической функции Пол -1,692 ЧСС (уд/мин) 0,050 F1L (отн. ед.) 0,252 GTSH4L (отн. ед.) -0,044 NF4R (отн. ед.) -2,172 NSS4R (пиксель) 0,009 Константа -3,129 Уравнение регрессии будет выглядеть следующим образом: z 1,692 * Пол 0,050 * ЧСС 0,252 * F1L 0,044 * GTSH 4 L 2,172 * NF 4 R 0,009 * NSS 4 R 3,129 Используя это уравнение можно предсказать вероятность обнаружения высокого симпатического тонуса у больных артериальной гипертонией: F ( z) 1 1 ez Специфичность и чувствительность модели составили 81,0% и 76,4%, точность 78,8%. 114 Площадь под ROC-кривой AUC = 0,879 (95% доверительный интервал: 0,820; 0,938), что характеризует очень хорошее качество модели [54, 147]. Сформированная на основе отобранных параметрах логистическая модель включила всего 6 переменных, вместо 10-ти, как было получено ранее. Диагностические правила, построенные с помощью дискриминантного анализа и логистической регрессии на основе отобранных переменных удовлетворяют условию многомерного анализа о соотношении количества наблюдений и количества признаков, входящих в решающее правило [85]. Более того, сходство независимых переменных, вошедших в оба правила (пол, ЧСС, F1L, GTSH4L, NF4R, NSS4R) указывает на неслучайный их отбор, и подтверждает устойчивость найденной комбинации переменных, позволяющей выявлять симпатикотонию у больных АГ с помощью метода газоразрядной визуализации. Интересно отметить, что из всех исследуемых параметров ГРВ-изображения, относящихся к зонам сердечно-сосудистой системы, нервной системы, эндокринной системы, почек, в правило вошли характеристики изображения секторов гипоталамуса (GTSH4L), надпочечников (NF4R), нервной системы (NSS4R), а также параметр изображения большого пальца целиком (F1L), на котором сосредоточены проекции области головы [59]. Поскольку оба диагностических правила обладают схожей высокой чувствительностью и специфичностью (табл. 21), то не имело принципиального значения, какое из правил будет включено в автоматизированную систему для выявления больных АГ с высоким симпатическим тонусом. Было решено включать правило, разработанное с помощью дискриминантного анализа. 115 Таблица 21. Сравнительная оценка характеристик диагностических правил, позволяющих диагностировать симпатикотонию у больных артериальной гипертонией Характеристики модели Специфичность Чувствителность Точность AUC (95% доверительный интервал) Диагностическое правило, Диагностическое разработанное с помощью правило, дискриминантного разработанное с анализа помощью логистической На После регрессии обучающей скользящего выборке экзамена 82,5% 78,5% 80,5% 76,2% 76,4% 76,3% 81,0% 76,4% 78,8% 0,879 (0,820; 0,938) 3.4. Разработка решающего правила, позволяющего диагностировать высокое напряжение регуляторных систем у больных артериальной гипертонией, на основе метода газоразрядной визуализации Поиск правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким напряжением регуляторных систем осуществлялся по той же схеме, что и для правила, определяющего высокий симпатический тонус у больных АГ. Сначала была произведена попытка разработать правило на всем множестве исследуемых параметров ГРВ, а затем на отобранных наиболее информативных параметрах. Использовались методы дискриминантного анализа и логистической регрессии. В качестве группирующего параметра выступал параметр вариабельности ритма сердца – индекс напряжения регуляторных систем (SI), который разделил всю совокупность исследуемых больных АГ (n=118) на 2 обучающие выборки: 1 – больные с SI ≤ 150 (с низкой степенью централизации) (n=46); 2 – больные с SI >150 (с высокой степенью централизации) (n=72). 3.4.1.Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким напряжением регуляторных систем на всем множестве исследуемых параметров ГРВ Проведение пошагового дискриминантного анализа на всем исследуемом множестве параметров (226 параметров ГРВ, признак пола пациента, возраст, 116 ЧСС) завершилось построением дискримиантной функции, включающей 14 переменных: возраст, ЧСС (уд/мин), RI2R (отн. ед.), NS3R (отн. ед.), F4L (отн. ед.), S5L (пиксель), ZGSH1R (отн. ед.), ZGRI1R (отн. ед.), GTF4L (отн. ед.), PS3L (пиксель), PF3L (отн. ед.), PNS5R (отн. ед.), CF5R (отн. ед.), KNS5R (отн. ед.). Специфичность дискриминантной функции составила 89,1%, чувствительность 91,7%, точность 90,7%. В результате проверки скользящим экзаменом специфичность составила 87,0%, чувствительность 87,5%, точность 87,3%. Построение с помощью логистической регрессии диагностического правила, отделяющего группу больных АГ с высокой степенью централизации управления ритмом сердца (SI >150) от группы больных АГ с низкой степенью централизации (SI ≤ 150) на основе всех рассматриваемых параметров привело к построению логистической модели, включающей 13 переменных: возраст, ЧСС (уд/мин), S1L (пиксель), RI1R (отн. ед.), S3L (пиксель), GTRI4L (отн. ед.), GTF4L (отн. ед.), EFSH4L (отн. ед.), GFPL4R (отн. ед.), NS4R (пиксель), EFRI4R (отн. ед.), PSH3L (отн. ед.), CS3R (пиксель), PSPL5L (отн. ед.), CF5R (отн. ед.). Специфичность и чувствительность правила на обучающих выборках составили 87,0% и 95,8%, точность 92,4% Площадь под ROC-кривой AUC = 0,979 при 95% доверительном интервале: 0,959; 0,998, что характеризует «отличное» качество модели [54, 147]. Полученные решающие правила обладают высокой специфичностью и чувствительностью, однако, численность меньшей из выборок (больные с низкой степенью централизации, n=46) не позволяет включать в правило более 4-5 переменных. Это послужило поводом к отбору наиболее информативных из рассматриваемых параметров и построении на их основе диагностического правила. 3.4.2.Построение правила для выявления больных артериальной гипертонией с высоким напряжением регуляторных систем на основе отобранных параметров ГРВ При отборе наиболее информативных из рассматриваемых параметров, мы 117 руководствовались статистической значимостью переменных для разделения группы больных АГ с высокой степенью централизации (с высоким напряжением регуляторных систем) – SI >150 и группы больных АГ с низкой степенью централизации (с отсутствием напряжения регуляторных систем) – SI ≤ 150. Из всех рассматриваемых параметров газоразрядной визуализации были отобраны те, значения которых имели статистически значимые различия (p<0,1) в указанных группах (табл. 22). Таблица 22. Перечень наиболее информативных параметров ГРВ, отобранных после сравнения групп пациентов с SI ≤ 150 и SI >150 с помощью критерия Манна – Уитни, p<0,1 № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Параметры,* различающиеся у групп пациентов с SI ≤ 150 и SI >150 Возраст ЧСС JSl JSR RI1R NS2R NS3L NS4L F4L ZGRI1L NSPL4L NSF4L PSPL5L PSRI5L GTPL4L GTF4L GFNS4L GFPL4L EFNS4L EFPL4L NPL4L PPL3L PNS5L PRI5R p-значение 0,004 0,001 0,074 0,068 0,008 0,071 0,098 0,026 0,089 0,080 0,033 0,034 0,021 0,085 0,093 0,003 0,065 0,068 0,042 0,072 0,095 0,044 0,077 0,067 Соотнесение параметра с соответствующей частью ГРВизображения Характеристики ГРВизображения пальцев в целом головной мозг нервная система правые отделы сердца гипоталамус гипофиз эпифиз надпочечники почки * Расшифровка аббревиатуры параметров дана в списке сокращений Дальнейшая разработка диагностических правил осуществлялась на основе приведенного перечня параметров. 118 С помощью пошагового дискриминантного анализа для разделения группы больных артериальной гипертонией с SI ≤ 150 и группы больных АГ с SI >150 удалось построить модель, включающую 4 переменные (табл. 23). Таблица 23. Переменные и коэффициенты диагностического правила для выявления больных артериальной гипертонией с высокой степенью централизации управления ритмом сердца Переменные Коэффициенты дискриминантной функции Возраст 0,058 ЧСС (уд/мин) 0,060 RI1R (отн. ед.) -4,687 GTF4L (отн. ед.) 0,978 Константа -5,673 Уравнение дискриминантной функции, позволяющей разделить соответствующие группы, выглядит следующим образом: DSI = 0,058 ∗ Возраст + 0,060 ∗ ЧСС − 4,687 ∗ RI1R + 0,978 ∗ GTF4L − 5,673 Чтобы оценить относительный вклад каждой независимой переменной в значение дискриминантной функции, с учетом влияния остальных переменных рассматривались «Нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции» (табл. 24). Таблица 24. Нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции Переменная Возраст ЧСС RI1R GTF4L Нормированный коэффициент 0,564 0,673 -0,430 0,508 Вклад каждой переменной в разделение групп в порядке убывания будет следующим: 1. ЧСС 2. Возраст 3. GTF4L (изрезанность изображения сектора гипоталамуса безымянного пальца левой руки) 4. RI1R (яркость изображения большого пальца правой руки) 119 Из 22 отобранных параметров ГРВ-изображения в модель были включены характеристики изображения сектора гипоталамуса (GTF4L) и большого пальца правой руки целиком, на котором располагаются сектора, соответствующие зонам головы (RI1R). Значения функции для центроидов приведены в таблице 25. Таблица 25. Функции в центроидах групп Группы, полученные при разделении по показателю SI* 0 1 1 -0,927 0,592 Функция * 0 – группу больных АГ с низкой степенью централизации; 1 – группа больных АГ с высокой степенью централизации. Среднее значение двух центроидов (0,167) – граничное значение для отнесения пациента в ту или иную группу. Таким образом: Если DSI ≤ 0,167, то пациента относят к группе 0 (низкая степень централизации управления ритма сердца), Если DSI > 0,167, то пациента относят к группе 1 (высокая степень централизации управления ритма сердца). При данном наборе дискриминантных переменных в модели точность классификации на обучающей выборке составила 83,1% (98 из 118 правильных отнесений). Специфичность – 76,1%, чувствительность – 87,5% Проверка работы полученного решающего правила с помощью скользящего экзамена дала 97 случаев правильных отнесений к группам из 118 (82,2%). Специфичность составила 76,1%, чувствительность – 86,1%. Исключение из полученной комбинации хотя бы одной переменной значимо ухудшало характеристики дискриминантной функции. Полученное диагностическое правило давало максимально возможный процент верных отнесений при наименьшем количестве переменных. Таким образом, проведенный отбор наиболее информативных параметров газоразрядной визуализации и построение на их основе диагностического правила, позволяющего выявлять больных с высоким напряжением регуляторных 120 систем, позволили отобрать 4 наилучших дискриминантных переменных, вошедших в правило, вместо полученных ранее 14-ти. Построение диагностического правила для разделения группы больных артериальной гипертонией с SI ≤ 150 и с SI >150 с помощью логистической регрессии на отобранных параметрах (табл. 22) привело к включению в модель тех же 4 переменных, что входили в дискриминантную функцию (табл. 26). Таблица 26. Переменные и коффициенты логистической модели для выявления больных артериальной гипертонией с высокой степенью централизации Независимые переменные Возраст ЧСС (уд/мин) RI1R (отн. ед.) GTF4L (отн. ед.) Константа Коэффициенты логистической функции 0,090 0,104 -7,438 1,651 -8,918 Уравнение регрессии будет выглядеть следующим образом: z 0,090 * Возраст 0,104 *ЧСС 7,438 * RI1R 1,651* GTF 4L 8,918 1 Подставив это уравнение в формулу: F ( z ) , можно предсказать 1 ez вероятность обнаружения высокого напряжения регуляторных систем у больных артериальной гипертонией. Специфичность и чувствительность диагностического правила составили 78,3% и 86,1%, точность 83,1%. Площадь под ROC-кривой AUC = 0,870 (95% доверительный интервал: 0,799; 0,942), что характеризует очень хорошее качество модели [54, 147]. Сформированная на основе отобранных 24-х параметров логистическая модель включила всего 4 переменные, вместо 13-ти, как было получено ранее. Таким образом, разработанные диагностические правила для выявления больных АГ с высоким напряжением регуляторных систем, построенные с помощью дискриминантного анализа и логистической регрессии на основе отобранных параметров, включают 4 независимых переменных (возраст, ЧСС, RI1R, GTF4L). Это соответствует условию многомерного статистического анализа 121 о соотношении количества наблюдений и количества признаков, входящих в решающее правило [85]. Сходство переменных в правилах подтверждает устойчивость найденной комбинации переменных, которая наилучшим образом позволяет определять высокую степень централизации управления ритмом сердца у больных АГ. Сравнительная оценка характеристик полученных правил (табл. 27) позволяет сделать вывод о равноправной пригодности использования моделей для выявления больных АГ с высокой степенью централизации. При разработке автоматизированной системы было использовано правило, полученное с помощью дискриминантного анализа. Таблица 27. Сравнительная оценка характеристик диагностических правил, позволяющих диагностировать высокую степень централизации Характеристики модели Специфичность Чувствителность Точность AUC (95% доверительный интервал) Диагностическое правило, разработанное с помощью дискриминантного анализа На После обучающей скользящего выборке экзамена Диагностическое правило, разработанное с помощью логистической регрессии 76,1% 87,5% 83,1% 78,3% 86,1% 83,1% 0,870 (0,799; 0,942) 76,1% 86,1% 82,2% Таким образом, исследование диагностических возможностей метода газоразрядной визуализации в оценке состояния вегетативной нервной системы и степени централизации управления ритмом сердца у больных артериальной гипертонией позволяет сделать вывод о пригодности использования данного метода в рамках поставленных задач. Проведенный поиск диагностических правил позволил отобрать модели, полученные с помощью пошагового дискриминантного анализа: модель, позволяющая диагностировать симпатикотонию у больных артериальной гипертонией: 122 DLF/HF = −1,064 ∗ Пол + 0,030 ∗ ЧСС + 0,142 ∗ F1L − 0,028 ∗ GTSH4L − 1,229 ∗ NF4R + 0,006 ∗ NSS4R − 1,626 Специфичность и чувствительность дагностического правила в результате проверки скользящим экзаменом составили: 76,2% и 76,4% соответственно. модель, позволяющая управления сердечным оценивать ритмом состояние у централизации больных артериальной гипертонией: DSI = 0,058 ∗ Возраст + 0,060 ∗ ЧСС − 4,687 ∗ RI1R + 0,978 ∗ GTF4L − 5,673 Специфичность и чувствительность правила после скользящего экзамена составили: 76,1% и 86,1%. Построение моделей с помощью логистической регрессии подтвердило устойчивость найденной комбинации переменных, вошедших в правило, и определило очень хорошую их дискриминационную способность. Диагностические правила могут быть рекомендованы в качестве «инструмента» в руках специалиста при скрининговом обследовании пациентов. Для практической реализации работы диагностических правил была разработана автоматизированная система на основе метода газоразрядной визуализации. 3.5.Автоматизированная оценка вегетативного статуса больных артериальной гипертонией на основе метода газоразрядной визуализации Средство автоматизированной оценки вегетативного статуса больных артериальной гипертонией, на основе разработанных диагностических моделей, было представлено в качестве отдельного модуля в «Диагностической автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и ее осложнений». Система разрабатывалась сотрудниками кафедры медицинской кибернетики и информатики РНИМУ им. Н.И. Пирогова совместно с разработчиками программно-аппаратного комплекса «ГРВ-Камера» кафедрой проектирования компьютерных систем Санкт-Петербургского Государственного 123 университета информационных технологий, механики и оптики [131]. Работа с системой предусматривает ввод (рис. 20) и накопление информации, необходимой для идентификации пациента и расчета диагностических правил. Рисунок 20. Форма ввода данных о пациенте в диагностической автоматизированной системе для выявления артериальной гипертонии и ее осложнений Для удобства работы с системой нами был разработан дизайн формы запуска автоматизированной системы, формы диагностического заключения и отчетной формы. Форма запуска автоматизированной системы (рис. 21) содержит три кнопки, каждая из которых соответствует входу в один из модулей: 1. Диагностика состояния вегетативной нервной системы; 2. Диагностика артериальной гипертонии; 3. Диагностика состояния магистральных артерий головы. Название кнопок дается всплывающими подсказками. 124 Рисунок 21. Форма запуска автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и ее осложнений с всплывающей подсказкой к модулю «Диагностика состояния вегетативной нервной системы» Форма диагностического заключения (рис. 22) содержит название рабочего модуля, поля для вывода на экран ФИО, даты рождения, возраста, ГРВизображения пациента, а также поля для предварительного диагноза и возможного ввода дополнительной информации с указанием отвественного специалиста, проводившего исследование. Рисунок 22. Форма диагностического заключения модуля диагностики состояния вегетативной нервной системы 125 Поле «Предварительный диагноз» заполняется системой автоматически на основании результатов расчета полученных нами дискриминантных функций. Параметры ГРВ, необходимые для расчета, автоматически переносятся из программы обработки ГРВ-изображений – «ГРВ-Процессор». В соответствии с алгоритмом оценки текущего состояния вегетативной нервной системы и степени централизации управления ритмом сердца обследуемого, в системе предусмотрено четыре возможных варианта заключения (табл. 28). Таблица 28. Алгоритм формирования диагностических заключений DLF/HF ≤ 0,057 DLF/HF > 0,057 DSI ≤ 0,167 Признаков централизации управления ритмом сердца не выявлено. Смещения вегетативного баланса в сторону преобладания симпатической нервной системы не обнаружено Признаков централизации управления ритмом сердца не выявлено. Баланс отделов вегетативной нервной системы характеризуется преобладанием активности симпатического отдела вегетативной нервной системы DSI > 0,167 Выявлена централизация управления ритмом сердца. Признаков смещения вегетативного баланса в сторону преобладания симпатической нервной системы не обнаружено Выявлены признаки централизации управления ритмом сердца. Смещение вегетативного баланса в сторону преобладания симпатической нервной системы Где DLF/HF – значение, полученное в результате вычисления дискриминантной функции для выявления больных артериальной гипертонией с высоким симпатическим тонусом у конкретного пациента. DSI – значение, полученное в результате вычисления дискриминантной фунции для выявления больных артериальной гипертонией с высокой степенью централизации управления ритмом сердца у конкретного пациента. Значения 0,057 и 0,167 – пороговые значения для отнесения пациента в одну из двух групп. Отчетная форма (рис. 23) для вывода на печать включает: Название исследования; Дату проведения исследования; ФИО и дату рождения обследуемого; Диагностическое заключение; ГРВ-изображение; 126 Дополнение к заключению; Фамилию и должность специалиста, подписавшего заключение. Рисунок 23. Отчетная форма модуля диагностики состояния вегетативной нервной системы Автоматизированная система может быть использована при проведении массовых профилактических осмотров для выявления больных артериальной гипертонией с наличием изменений в вегетативной регуляции. 127 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Выполненная работа посвящена исследованию возможности применения метода газоразрядной визуализации для определения вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией. Тот факт, что в сложной цепи нарушений, определяющих развитие артериальной гипертонии, немаловажное значение отводится вегетативной нервной системе, в научном обществе не вызывает сомнений [174, 175]. Объективная оценка вегетативного статуса у больных гипертонией важна на этапе подбора терапии, эффективность которой будет зависеть от понимания индивидуальных механизмов регуляции АД. Понимание того, что вегетативная система оказывает прямое регуляторное влияние на уровень артериального давления, обусловливает использование в клинической практике методов, позволяющих оценить ее активность. В то же время, наличие известных методик не исключает целесообразность исследования и других методов оценки состояния вегетативной нервной системы, а, в какой-то степени, и актуализирует поиск новых диагностических подходов, поскольку до сих пор нет окончательного представления о многих аспектах функционирования регуляторной системы в процессе заболевания. В настоящей работе для решения поставленной цели исследовался метод газоразрядной визуализации (ГРВ), сочетающий в себе неинвазивность, безопасность, методическую простоту, удобство в использовании и высокую пропускную способность (исследование длится 5 мин) [62, 131]. Отличительной особенностью ГРВ является системный подход к диагностике обследуемого, что позволяет оценить как его функциональное состояние в целом, так и охарактеризовать состояние отдельного органа или физиологической системы [58, 59] в частности. Представленные характеристики метода обусловливают возможность его применения в качестве скрининговой методики при массовых профилактических осмотрах, где необходима быстрота и качество исследования. 128 Программно-аппаратный комплекс «ГРВ-камера» («КТИ», Россия), используемый в работе, прошел государственные испытания и сертифицирован в качестве прибора медицинского назначения Комитетом по Новой Медицинской Технике МЗ РФ и Госстандартом России [61]. Для оценки диагностических возможностей метода газоразрядной визуализации в определении вегетативного статуса у больных АГ в качестве референтного метода использовался анализ вариабельности ритма сердца (ВРС), признанный одним из наиболее доступных и, одновременно, достаточно эффективных методов оценки вегетативного состояния [5, 11, 24, 81]. При этом мы использовали данные анализа ВРС «коротких записей сердечного ритма», которые получали с помощью кардиоинтервалографии (программно-аппаратный комплекс «Поли-Спектр» фирмы «Нейрософт», Россия). В работе рассматривались такие показатели, как вагосимпатический индекс (LF/HF), его составляющие, выраженные в процентах: %HF (относительное значение мощности волн высокой частоты) и %LF (относительное значение мощности волн низкой частоты), а также индекс напряжения регуляторных систем (SI). Выбор этих показателей ВРС обусловлен несколькими причинами. В соответствии с данными литературы [9, 10, 11, 13, 15, 75, 102] LF/HF и SI, с одной стороны, являются интегральными, и поэтому адекватно отражают картину функционирования отделов вегетативной нервной системы в целом, а с другой – характеризуют различные уровни управления сердечным ритмом. В начале работы выяснялась необходимость учета такого признака, как пол пациента, при исследовании состояния вегетативной нервной системы. Сравнение практически здоровых мужчин (15 чел.) и женщин (24 чел.), а также больных АГ мужчин (62 чел.) и женщин (56 чел.) по параметрам ВРС, позволило сделать следующий вывод, учтенный в разработке диагностических правил: значения вагосимпатического индекса (LF/HF) зависят от пола и не зависят от наличия артериальной гипертонии, в то время, как значения индекса напряжения регуляторных систем (SI), наоборот, оказались зависимы от наличия артериальной 129 гипертонии и не зависимы от пола. При исследовании у 2/3 практически здоровых и больных АГ (I, II, III стадии) мужчин вагосимпатический индекс указывал на смещение вегетативного равновесия в сторону преобладания активности симпатической нервной системы, и у 2/3 практически здоровых и больных АГ женщин (I, II, III стадии) LF/HF указывал на смещение вегетативного равновесия в сторону преобладания активности парасимпатической нервной системы. Значения индекса напряжения регуляторных систем указали на высокую степень централизации управления ритмом сердца у больных АГ мужчин и женщин, чего не отмечалось у здоровых мужчин и женщин. При этом с прогрессированием стадии заболевания, от I-й к III-й, степень централизации управления ритмом сердца возрастала вне зависимости от пола пациента. Чтобы оценить вклад каждого из компонентов вегетативной нервной системы (вагусного (%HF) и симпатического (%LF)) в повышение вагосимпатического индекса у 64,5% больных АГ мужчин и у 26,8% больных АГ женщин, был проведен сравнительный анализ группы больных АГ мужчин с нормотонией и с симпатикотонией, а также группы больных АГ женщин с нормотонией и с симпатикотонией. Результаты исследования показали, что высокие значения вагосимпатического индекса (LF/HF) у больных АГ обоего пола отмечаются не за счет повышенной активности симпатического звена вегетативной системы, а за чет более низкой активности парасимпатического. Похожие результаты – уменьшение высокочастотного компонента спектра (HF) и возрастание вагосимпатического индекса (LF/HF) у больных АГ описываются в научной литературе [126]. Исследование вегетативного статуса больных АГ с помощью метода ГРВ производилось по параметрам, отражающим состояние органов и систем органов, участвующих в патогенезе артериальной гипертонии (зоны, соответствующие сердечно-сосудистой системе, нервной системе, эндокринной системе, почкам). Всего рассматривалось 226 параметров. Сравнение здоровых и больных АГ I стадии заболевания из 226 параметров 130 ГРВ выявило различия по 141 параметру (75 относились к левой руке и 66 – к правой). Параметры характеризовали все исследуемые сектора: сосудистая система, сердце, левые отделы сердца, правые отделы сердца, кора головного мозга, сосуды головного мозга, коронарные сосуды, надпочечники, гипоталамус, гипофиз, эпифиз, нервная система, почки. Сравнение здоровых и больных АГ II стадии из 226 параметров ГРВ выявило различия по 44 параметрам (26 левой руки и 18 – правой), характеризующим сектора: сосудистая система, сердце, правые отделы сердца, кора головного мозга, сосуды головного мозга, надпочечники, гипоталамус, гипофиз, эпифиз, нервная система. Сравнение здоровых и больных АГ III стадии из 226 параметров ГРВ выявило различия по 43 параметрам (29 левой руки и 14 – правой), характеризующим сектора: сосудистая система, сердце, левые отделы сердца, правые отделы сердца, кора головного мозга, сосуды головного мозга, коронарные сосуды, гипоталамус, гипофиз, эпифиз, нервная система, почки. Во всех случаях проведенного сравнения выявленные различия параметров ГРВ характеризовались снижением интегральных площадей свечения пальцев рук (JSL, JSR), нормализованной площади (NS), плотности (PL), ширины спектра (SH) и повышением изрезанности изображения (F) у больных АГ, в сравнении с практически здоровыми людьми. Обращает на себя внимание тот факт, что различий по параметрам, относящихся к левой руке, больше. Эта особенность была установлена в наших исследованиях ранее, на меньших выборках больных АГ [56, 132]. Можно предположить, что такое проявление право-левосторонней асимметрии в параметрах ГРВ может быть признаком асимметричности вегетативного регулирования на правой и левой сторонах тела у больных АГ, с более выраженным преобладанием у них активности симпатической нервной системы на левой стороне тела. Такое предположение согласуется с мнением ряда авторов, в исследованиях которых получались схожие результаты, но с помощью других 131 методов [53, 66, 103, 104, 105, 139, 172]. Для оценки необходимости учета гендерного признака при проведении исследования методом газоразрядной визуализации проводилось сравнение групп здоровых мужчин и женщин, а также групп больных АГ мужчин и женщин, с учетом стадии заболевания, по 226 параметрам ГРВ. Сравнение здоровых мужчин и женщин выявило различия по 9 параметрам, среди которых представлены сектора сердца, коры головного мозга, сосудов головного мозга, нервной системы, почек. Сравнение больных АГ мужчин и женщин, с учетом стадии заболевания, выявило различия в группе больных АГ I стадии по 13 параметрам (среди них характеристики секторов сердца, коры головного мозга, сосудов головного мозга, надпочечников, гипоталамуса, эпифиза, почек), в группе больных АГ II стадии – по 27 параметрам (среди них характеристики секторов сосудистой системы, сердца, левых отделов сердца, правых отделов сердца, коры головного мозга, коронарных сосудов, надпочечников, гипоталамуса, гипофиза, почек), в группе больных АГ III стадии – по 11 параметрам (среди них характеристики секторов сердца, правых отделов сердца, надпочечников, гипоталамуса, гипофиза). Рассмотрение значений выявленных параметров позволило установить гендерные особенности ГРВ-грамм. ГРВ-граммы женщин характеризовались большими, по сравнению с ГРВ-граммами мужчин, значениями интегральных площадей свечения пальцев рук (JSL, JSR), нормализованной площади (NS), площади (S), плотностью (PL), шириной спектра (SH) и меньшими значениями изрезанности контура изображения (F). Полученную картину, вероятно, можно объяснить проявлением разного типа вегетативного регулирования у мужчин и женщин, обусловленного преобладанием симпатического типа регулирования у мужчин и парасимпатического у женщин, что соответствует результатам, полученным нами с помощью кардиоинтервалографии. Выявленная в процессе исследования чувствительность метода ГРВ к изменениям активности вегетативной нервной системы, позволила перейти к 132 построению диагностических правил для оценки вегетативного состояния и степени централизации управления ритмом сердца у больных АГ. При разработке диагностического правила для определения вегетативного тонуса у больных артериальной гипертонией с помощью ГРВ-графии использовались данные двух групп пациентов: 63 больных АГ с LF/HF ≤ 2 (нормотоники, парасимпатотоники) и 55 больных АГ с LF/HF>2 (симпатикотоники). При разработке диагностического правила, позволяющего оценить состояние централизации управления ритмом сердца у больных АГ с помощью ГРВ-графии, использовались данные следующих групп пациентов: 46 больных АГ с SI ≤ 150 (с низкой степенью централизации управления ритмом сердца) и 72 больных АГ с SI >150 (с высокой степенью централизации). В разработку правил были включены наиболее информативные параметры ГРВ, отобранные на основе статистической значимости переменных для разделения исследуемых групп. При этом из 226 парамеров ГРВ в анализ было включено 22 параметра, как в первом, так и во втором случае. Разработка правил осуществлялась с помощью пошагового дискриминантного анализа и логистического регрессионного анализа. Результаты применения обоих статистических методов показали хорошую дискриминационную способность. Сходство переменных, вошедших в правила при применении дискриминантного анализа и логистической регрессии, подтверждает устойчивость найденной комбинации переменных. Интересно отметить, что из всех исследуемых параметров ГРВ-изображения, относящихся к зонам сердечно-сосудистой системы, нервной системы, эндокринной системы, почек, в правила вошли характеристики изображения секторов гипоталамуса, надпочечников, нервной системы, а также параметры изображения большого пальца целиком, на котором располагаются сектора, соответствующие зонам головы. Сравнение характеристик полученных правил позволило сделать вывод о 133 равноправной пригодности использования моделей, полученных обоими методами. При разработке автоматизированной системы были использованы правила, полученные с помощью дискриминантного анализа. Специфичность и чувствительность правила, позволяющего диагностировать симпатикотонию у больных артериальной гипертонией на основе данных метода газоразрядной визуализации, после проведения скользящего экзамена составили соответственно 76,2% (95%ДИ 66%; 87%) и 76,4% (95%ДИ 64%; 87%). Специфичность и чувствительность правила, позволяющего оценивать состояния централизации управления ритмом сердца на основе данных метода газоразрядной визуализации, после проведения скользящего экзамена составили 76,1% (95%ДИ 64%; 86%) и 86,1% (95%ДИ 75%; 96%). Для практической реализации диагностических правил, совместно с разработчиками программно-аппаратного комплекса «ГРВ-Камера», был создан модуль автоматизированой оценки вегетативного статуса больных артериальной гипетонией в составе «Диагностической автоматизированной системы для выявления артериальной гипертонии и ее осложнений». Таким образом, проведенное исследование доказывает обоснованность представленного в научной литературе интереса к методу газоразрядной визуализации, как методу, способному производить оценку состояния вегетативной нервной системы. Выявленная левосторонняя асимметрия в показателях ГРВ у больных артериальной гипертонией может быть важным диагностическим критерием особенности вегетативного регулирования у больных АГ. Чувствительность метода ГРВ к гендерным особенностям вегетативного регулирования, проявляющуюся на ГРВ-граммах, рекомендуется учитывать при проведении обследований пациентов. Разработанные диагностические правила, позволяющие оценить вегетативный статус и степень централизации управления ритмом сердца, на основе данных газоразрядной визуализации, могут быть рекомендованы в качестве «инструмента» для специалиста при скрининговом обследовании пациентов. 134 ВЫВОДЫ 1. Установлено, что значения вагосимпатического индекса зависят от пола и не зависят от наличия артериальной гипертонии. Значения индекса напряжения регуляторных систем зависят от наличия артериальной гипертонии и не зависят от пола. 2. Выявлено, что у больных АГ больше секторов ГРВ-грамм со сниженной нормализованной площадью, плотностью, шириной спектра и повышенной изрезанностью на левой руке, чем на правой, что предположительно отражает асимметрию вегетативного регулирования у больных АГ с более выраженным преобладанием у них активности симпатической нервной системы на левой стороне тела. 3. Установлена необходимость учета гендерного признака при оценке результатов, получаемых как методом кардиоинтервалографии, так и методом газоразрядной визуализации. 4. Определены особенности ГРВ-грамм, обусловленные гендерными различиями вегетативной регуляции. ГРВ-граммы женщин характеризуются большими, по сравнению с ГРВ-граммами мужчин, значениями интегральных площадей свечения пальцев рук, нормализованной площади, площади, плотности, ширины спектра и меньшими значениями изрезанности контура изображения. 5. Разработано диагностическое правило, позволяющее диагностировать симпатикотонию у больных АГ на основе данных метода газоразрядной визуализации. В правило вошли 6 переменных: характеристики изображения секторов гипоталамуса, надпочечников, нервной системы, параметр изображения большого пальца, на котором сосредоточены проекции области головы, ЧСС и пол пациента. Специфичность и чувствительность правила, полученные с помощью скользящего экзамена, составили 76,2% (95% ДИ 66%; 87%) и 76,4% (95%ДИ 64%; 87%). 6. Разработано диагностическое правило, позволяющее оценивать состояния централизации управления ритмом сердца на основе данных метода газоразрядной визуализации. В правило вошли 4 переменные: характеристики 135 изображения сектора гипоталамуса, большого пальца правой руки, на котором располагаются сектора, соответствующие зонам головы, ЧСС и возраст пациента. Специфичность и чувствительность правила, полученные с помощью скользящего экзамена, составили 76,1% (95%ДИ 64%; 86%) и 86,1% (95%ДИ 75%; 96%). 7. Разработано информационное и алгоритмическое обеспечение для модуля автоматизированной оценки вегетативного статуса пациентов с артериальной гипертонией, позволяющее диагностировать симпатикотонию и высокое напряжение регуляторных систем у больных АГ, на основе данных газоразрядной визуализации. 136 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Результаты работы позволяют рекомендовать газоразрядную визуализацию в качестве метода определения вегетативного тонуса и выявления высокой степени централизации управления ритмом сердца у больных артериальной гипертонией при массовых профилактических осмотрах. Для этого можно воспользоваться следующими правилами: 1) Для определения повышенной симпатической активности: DLF/HF = −1,064 ∗ Пол + 0,030 ∗ ЧСС + 0,142 ∗ F1L − 0,028 ∗ GTSH4L − 1,229 ∗ NF4R + 0,006 ∗ NSS4R − 1,626; где: Пол – 1 для мужчин, 2 для женщин; ЧСС – частота сердечных сокращений; F1L – изрезанность изображения большого пальца левой руки; GTSH4L – ширина спектра изображения сектора гипоталамуса безымянного пальца левой руки; NF4R – изрезанность изображения сектора надпочечников безымянного пальца правой руки; NSS4R – площадь изображения сектора нервной системы безымянного пальца левой руки. 2) Для выявления высокой степени централизации управления ритмом сердца: DSI = 0,058 ∗ Возраст + 0,060 ∗ ЧСС − 4,687 ∗ RI1R + 0,978 ∗ GTF4L − 5,673; где: ЧСС – частота сердечных сокращений; RI1R – яркость изображения большого пальца правой руки; GTF4L – изрезанность изображения сектора гипоталамуса безымянного пальца левой руки. Пороговое значение для отнесения пациента с АГ в одну из групп для первого правила 0,057: 137 Если DLF/HF ≤ 0,057, то пациента относят к группе парасимпатотоников и нормотоников, Если DLF/HF > 0,057, то пациента относят к группе симпатикотоников. Пороговое значение для отнесения пациента с АГ в одну из двух групп для второго правила 0,167: Если DSI ≤ 0,167, то пациента относят к группе с низкой степенью централизации управления ритмом сердца, Если DSI > 0,167, то пациента относят к группе с высокой степенью централизации управления ритмом сердца. 2. Использование разработанных правил на практике целесообразно с помощью автоматизированной оценки вегетативного статуса больных артериальной гипертонией, представленной в виде модуля в «Диагностической автоматизированной системе для выявления артериальной гипертонии и ее осложнений». 3. При проведении обследования пациентов методом газоразрядной визуализации необходимо учитывать проявление на ГРВ-граммах гендерных особенностей вегетативной регуляции. 138 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Александрова, Р.А. Результаты и перспективы применения ГРВ-графии в терапевтической клинике / Р.А. Александрова, Л.Ю. Долинина, Е.Ю. Кудряшова и др. // Материалы докладов международного научного конгресса «Наука, информация, сознание – 99». – СПб., 1999. – С.1-5. 2. Александрова, Р.А. Анализ секторных изменений биоэлектрограммы и влияний особенностей вегетативного гомеостаза на площадь газоразрядного изображения при разных режимах его регистрации у больных бронхиальной астмой / Р.А. Александрова, С. Зайцев // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2001. – С. 14-16. 3. Александрова, Р.А. Возможности биоэлектрографии в мониторировании воспалительного процесса в бронхах и желудочно-кишечном тракте у больных бронхиальной астмой в сочетании с патологией гастродуоденальной зоны / Р.А. Александрова, В.И. Немцов // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2001. – С.10-13. 4. Александрова, Р.А. Анализ лечебного эффекта холеодорона у больных с синдромом холестаза / Р.А. Александрова, В.И. Немцов, Д.В. Кошечкин и др.// Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2003. – С.4-5. 5. Андреев, П.В. Клинико-патогенетическое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью: дисс. … канд. мед. наук: 14.00.06 / Андреев Павел Витальевич. – Екатеринбург, 2007. – 147с. 6. Андреевских, М.А. Эколого-физиологические особенности функциональных систем организма работников железной дороги (в условиях тюменского севера): автореф. дисс. … канд. биол. наук: 03.02.08, 03.03.01 / Андреевских Михаил Анатольевич. – Тольятти, 2011. – 18 с. 7. Афифи, А. Статистический анализ: Пер. с англ. / А. Афифи, С. Эйзен. – М.: Мир, 1982. – 488 с. 8. Ащеулов, А.Ю. Метод газоразрядной визуализации в контроле за течением пневмонии / А.Ю. Ащеулов, А.Н. Пашков, А.В. Никитин и др. // Материалы V межд. Конгресса «Наука. Информация. Сознание». СПб., 2001. – С. 17-18. 139 9. Бабунц, И.В. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма / И.В. Бабунц, Э.М. Мириджанян, Ю.А Машаех. – Ставрополь: Коллектив авторов, 2002. – 112с. 10. Баевский, Р.М. Анализ вариабельности сердечного ритма: история и философия, теория и практика / Р.М. Баевский // Клиническая информатика и телемедицина. – 2004. – Т. 1. – №1. – С. 54-64. 11. Баевский, Р.М. Оценка адаптационных возможностей организма и риска развития заболеваний / Р.М. Баевский, А.П. Берсенева. – М.: Медицина, 1997. – 265с. 12. Баевский, Р.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов, Л.В. Чирейкин и др. // Вестник аритмологии. – 2001. – № 24. – С. 65-87. 13. Баевский, Р.М. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / Р.М. Баевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин. – М.: Наука, 1984. – 221с. 14. Банержи, А. Медицинская статистка понятным языком: вводный курс / пер. с англ. / А. Банержи. – М.: Практическая медицина. 2007. – 287с. 15. Бань, А.С. Возможные ошибки при проведении анализа вариабельности ритма сердца / А.С. Бань, Г.М. Загородный // Проблемы здоровья и экологии. – 2010. – Т. 25. – №3. – С. 121-125. 16. Биверс, Д.Г. Артериальная гипертония. 2-е издание. Перевод с англ. / Д.Г. Биверс, Г. Лип, О’Брайен. – М.: Бином, 2011. – 136с. 17. Богословская, Г.Н. Роль парасимпатического компонента вегетативной реактивности на ранних стадиях гипертонической болезни: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.06 / Богословская Галина Николаевна. – Томск, 1993. – 25 с. 18. Бундзен, П.В. Связь параметров вызванной опто-электронной эмиссии (эффект Кирлиан) с процессами кортико-висцеральной регуляции / П.В. Бундзен, К.Г. Коротков, О. Белобаба и др. // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2003. – С. 15-17. 19. Бундзен, соревновательной П.В. Психофизиологические деятельности спортсменов корреляты олимпийского успешности резерва / 140 П.В. Бундзен, К.Г. Коротков, А.К. Короткова и др. // Физиология человека. – 2005. – Т 31. – №3. – С. 84-92. 20. Бурков, Н.Н. Прогнозирование риска развития тромбозов и стенозов биопротезов «КемАнгиопротез» путем построения математической модели / Н.Н. Бурков, И.Ю. Журавлева, Л.С. Барбараш // Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. – 2013. – №4. – С. 5-11. 21. Буховец, И.Л. Прогноз хирургической и эндоваскулярной коррекции коронарного атеросклероза. Монография. / И.Л. Буховец, И.Н. Ворожцова, А.Г. Лавров. – Томск: ИП Вайнерман А.Л., 2013. – 440 с. 22. Валькова, Н.Ю. Количественная оценка вегетативной регуляции: методология, системное исследование влияния внешних и внутренних факторов: автореф. дисс. … докт. биол. наук: 03.00.13, 19.00.02 / Валькова Надежда Юрьевна. – Архангельск, 2007. – 40с. 23. Вебер, В.Р. Динамика показателей вегетативной регуляции сердечно- сосудистой системы у мужчин и женщин в период становления гипертонической болезни: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.06 / Вебер Виктор Робертович. – Новосибирск, 1982. – 22с. 24. Вейн, А.М. Вегетативные расстройства / А.М. Вейн. – М.: Медицинское информационное агентство, 2003. – 752 с. 25. Венцель, Р.Р. Антигипертензивные препараты и симпатическая нервная система / Р.Р. Венцель, Ю.В. Фурменкова // Русский медицинский журнал. – 2002. – №1. – С. 84-94. 26. Винокур, В.А. Изменения межполушарной мозговой асимметрии: дезадаптационное и психосоматическое значение / В.А. Винокур // Новые СанктПетербургские врачебные ведомости. – 2002. – №2. – С.61-63. 27. Винокур, В.А. Психосоматические расстройства в практике терапевта: руководство для врачей / под ред. В.И.Симаненкова / В.А. Винокур, В.Б Гриневич, И.Г. Ильяшевич и др. – СПб.: СпецЛит, 2008. – 335 с. 28. Воробьев, К.П. Нормализация динамических рядов вариабельности сердечного ритма по возрастным и половым факторам / К.П. Воробьев // Проблемы старения и долголетия. – 2004. – Том 13. – №2. – С. 162-169. 141 29. Вышнепольский, Ю.Я. О значении исследования часовой экскреции катехоламинов в различных порциях мочи, собранных в день гипертонического криза и вне его / Ю.Я. Вышнепольский // Клиническая медицина. – 1965. – №8. – С. 40-44. 30. Гавриков, Н.А. Радиобиотелеметрическое изучение нервной регуляции сердца у больных гипертонической болезнью при морской бальнотерапии / Н.А. Гавриков, Б.П. Платонов // Терапевт. арх. – 1976. – №4. – С. 76-81. 31. Гагуа, П.О. Исследование применения метода ГРВ биоэлектрографии в онкологии / П.О. Гагуа, Е.Г. Гедеванишвили, Л.Г. Георгобиани и др. // Изв. вузов. Приборостроение. – СПб., 2006. – Т.49. – №2. – С. 47-50. 32. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Герасимов. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 480с. 33. Гимбут, В.С. Диагностические возможности модифицированного метода Кирлиан в акушерстве / В.С. Гимбут // Вестник Северо-Западного отделения Академии медико-технических наук РФ. Выпуск 4. Под ред.К.Г. Короткова. – СПб., 2001. – С.75-86. 34. Гимбут, В.С. Некоторые особенности ГРВ точек акупунктуры, связанные с маткой, у беременных с различным латеральным поведенческим фенотипом / В.С. Гимбут, А.В. Черноситов // Материалы V межд. конгресса «Наука. Информация. Сознание». – СПб., 2001. – С. 19-21. 35. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С Гланц. – М.: Практика, 1998. – 459с. 36. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. – Л.: Медицина, 1978. – 296с. 37. Гуль, В.И. Изоляция высоковольтных элементов электрической системы. Заземление / В.И. Гуль. – Харьков: ХГПУ, 2000. – 108с. 38. Гурвиц, Б.Л. Новый концепткальный подход к ранней диагностике рака / Б.Л. Гурвиц, Б.А. Крылов, К.Г. Коротков // От эффекта Кирлиан к биоэлектрографии. – СПб., 1998. – С. 125-132. 39. Гусев, Д.А. Применение ГРВ-графии при исследовании пациентов с хроническими вирусными гепатитами / Д.А. Гусев, Д.М. Широков, Т.В. Корякина 142 // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – Спб., 2008. – С. 5. 40. Дзгоева, М.Г. Вегетативный гомеостаз у пациентов различного возраста с системными нарушениями артериального давления / М.Г. Дзгоева, К.М. Дзилихова // Педиатрия: журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2008. – Т. 87. – №4. – С. 60-63. 41. Дроздов, Д.А. Анализ ГРВ-биоэлектрографических изображений с позиций вегетологии / Д.А. Дроздов, О.И. Шацилло // IX Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2005. – С. 99-103. 42. Дружинин, В.Ю. Характеристика фотоэлектронной эмиссии пальцев рук у студентов с различным вегетативным статусом / В.Ю. Дружинин, М.Ю. Сорокин, О.В. Сорокин // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2009. – С.40-41. 43. Дячук, А.В. Гендерные различия состояния и регуляции системного кровообращения в патогенезе гипертонической болезни: автореф. дисс. … докт. мед. наук: 14.03.03, 14.01.04 / Дячук Александр Владимирович. – СПб., 2011. – 41 с. 44. Дячук, А.В. Гендерные различия показателей кровообращения в условиях покоя при наличии предрасположенности к гипертонической болезни / А.В. Дячук, В.Ю. Шанин, Д.И. Святов и др. // Вестник Санкт-Петербургского Университета. – 2008. – Серия 11. – Вып.1. – С. 24–26. 45. Жижин, К.С. Медицинская статистика / К.С. Жижин. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2007 – 160с. 46. Замотаев, Ю.Н. Особенности циркадианных ритмов артериального давления у лиц с гипертонической болезнью в условиях сменной производственной деятельности / Ю.Н. Замотаев, А.Х. Еникеев // Клиническая медицина. – 2010. – Т. 88. – №2. – С. 30-35. 47. Захарова, Н.Ю. Физиологические особенности вариабельности ритма сердца в разных возрастных группах / Н.Ю. Захарова, В.П. Михайлов // Вестник аритмологии. – 2003. – №31. – С. 37-40. 48. Зинченко, А.П. К клинике поражения глубинных структур при воспалительных и сосудистых заболеваниях головного мозга / А.П. Зинченко, 143 А.Л. Перепелица // Церебральные механизмы психических заболеваний. – 1971. – Т. 2. – С. 35-36. 49. Каменсков, М.Ю. Физиологические аспекты функциональной асимметрии центральной нервной системы здорового организма / М.Ю. Каменсков // Материалы Всероссийской конференции. Пластичность и структурно- функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга. – М., 2003. – С. 123-128. 50. Кобринский, Б.А. Медицинская информатика / Б.А. Кобринский, Т.В. Зарубина. – М.: Академия, 2009. – 192с. 51. Колышкин, В.В. Артериальное давление, функциональная асимметрия и экстремальные условия среды / В.В. Колышкин // Сосудистые дистонии в экологических условиях Крайнего Севера и Сибири среди коренного и пришлого населения и их предупреждение: тез. докл. Всесоюз. симпоз. – Красноярск, 1982. – С.67. 52. Колышкин, В.В. Изучение функциональной асимметрии мозга человека при действии различных факторов среды: автореф. дисс. … канд. биол. наук: 03.00.13 / Колышкин Виктор Васильевич. – Ростов-на-Дону, 1984. – 22с. 53. Колышкин, В.В. Функциональная асимметрия мозга и ее роль в генезе артериальной гипертензии / В.В. Колышкин // Физиология человека. – 1993. – Т.19. – №5. – С. 23-30 54. Концевая, Н.А. Многомерный статистический анализ в экономических задачах: компьютерное моделирование в SPSS / Н.А. Концевая, И.В. Орлова. – М.: Вузовский учебник, 2009. – 310с. 55. Копылов, Ф.Ю. Клинические и психосоматические особенности течения гипертонической болезни в условиях хронического стресса / Ф.Ю. Копылов // Клиническая медицина. – 2008. – №2. – С. 23-26. 56. Коробка, И.Е. Возможности метода ГРВ-биоэлектрографии в диагностике функциональной активности правого полушария мозга у больных артериальной гипертонией / И.Е. Коробка, Е.Г. Яковлева, К.Г. Коротков и др. // Вестник новых медицинских технологий. – 2013. – Т. XX. – №1. – С. 125-129. 57. Коротков, К.Г. Загадки живого свечения / К.Г. Коротков. – СПб.: Весь, 2005. – С. 33-39. 144 58. Коротков, К.Г. Метод газоразрядной визуализации (ГРВ): зоны гомеостаза / К.Г. Коротков. – СПб.: Класика-М, 2009. – 24с. 59. Коротков, К.Г. Метод газоразрядной визуализации (ГРВ): основы ГРВ анализа / К.Г. Коротков. – СПб.: Класика-М, 2009. – 32с. 60. Коротков, К.Г. Метод газоразрядной визуализации (ГРВ): основные его принципы / К.Г. Коротков. – СПб.: Класика-М, 2009. – 16с. 61. Коротков, К.Г. Основы ГРВ биоэлектрографии / К.Г. Коротков. – СПб.: СПбГИТМО (ТУ), 2001. – 360с. 62. Коротков, К.Г. Принципы анализа в ГРВ биоэлектрографии. / К.Г. Коротков. – СПб.: Реноме, 2007. – 286с. 63. Кочетов, А.Г. Методы статистической обработки медицинских данных: методические рекомендации для ординаторов, аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, И.В. Жиров и др. – М.: РКНПК, 2012. – 42с. 64. Краевский, Е.В. К вопросу о патогенезе гипертонической и язвенной болезни / Е.В. Краевский // Сто лет кафедре факультетской терапии имени академика Г. Ф. Ланга: важнейшие достижения и верность традициям. – СПб., 2000. – С. 60-64. 65. Крамарский, В.А. Особенности газоразрядной визуализации при некоторых видах акушерской патологии / В.А. Крамарский, Ю.А. Фисюк, А.Е. Потапов // Материалы V межд. конгресса «Наука. Информация. Сознание». – СПб., 2001. – С. 22-23. 66. Крауклис, А. Асимметрия электродермальной активности ладоней при релаксации, вызванной латерализованной электростимуляцией головы / А. Крауклис, И. Круминя // Физиология человека. – 1994. – Т.20. – №4. – С.62-68 67. Крылов, Б.А. Методы регистрации, обработки и анализа изображений. Учебно-методическое пособие / Б.А. Крылов, А.Ю. Гришенцев, Е.Н. Величко. – СПб.: СПб ГУ ИТМО, 2010. – 60с. 68. Кузнецова, О.Б. Гендерные особенности вегетативных реакций на умственную нагрузку студентов с высоким уровнем физической активности / О.Б. Кузнецова, Н.П. Горбунов // Теория и практика физической культуры. – 2006. – №11. – С. 47-49 145 69. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг. – Л.: Медгиз, 1950. – С. 342- 349 70. Ланг, Г.Ф. О гипертонии. Архив государственного клинического института для усовершенствования врачей / Г.Ф. Ланг. – Л., 1922. – Т.1 С. – 16-66. 71. Леутин, В.П. Психофизиологические механизмы адаптации и функциональная асимметрия мозга / В.П. Леутин, Е.И. Николаева. – Новосибирск: Наука, 1988. – 192 с. 72. Ловыгина, О.Н. Метод газоразрядной визуализации в системе оценки вегетативных функций организма спортсменов / О.Н. Ловыгина // Материалы IX Международного Научного Конгресса по Биоэлектрографии. – СПб, 2005. – С. 2122. 73. Магидов, М.Я. Оценка психологического состояния и ГРВ-анализ у больных бронхиальной астмой / М.Я. Магидов // Вестник Северо-Западного отделения Академии медико-технических наук РФ. – 2001. – № 4. – С.88-90. 74. Миронова, Т.Ф. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов. – Челябинск: ЧГУ, 1998. – 126 с. 75. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. – 2-е изд., перераб. и доп. / В.М. Михайлов. – Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2002. – 290с. 76. Моисеев, С.В. Симпатическая нервная система и артериальная гипертония: новые подходы к лечению / С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – №3. – Т. 11. – С. 55-59. 77. Моисеев, В.С. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологией / В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава, С.В. Моисеев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – С. 363-398. 78. Немцов, клиническими В.И. Анализ признаками связей состояния показателей больных биоэлектрограммы бронхиальной астмой с / В.И. Немцов, Р.А. Александровач, С.В. Зайцев // Вестник Северо-Западного отделения Академии медико-технических наук РФ. Выпуск 4. Под ред. К.Г. Короткова. – СПб., 2001. – С.43-46. 79. Николаева, А.А. Зависимость концентрации кортизола и инсулина от типа функциональной асимметрии мозга у больных артериальной гипертензией при 146 наличии синдрома вегетативной дистонии и без него / А.А. Николаева, Е.И. Николаева, М.Б. Пиковская // Кардиология. – 1998. – №3. – С.73-74 80. Оганов, Р.Г. Эпидемиология и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы. Сборник трудов. – 2009. – С. 174183. 81. Панферова, Е.К. Гендерные особенности вегетативной регуляции сердечно- сосудистой системы у пациентов с метаболическим синдромом: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.01.05 / Панферова Елена Константиновна. – Москва, 2011. – 24 с. 82. Полушин, Ю.С. Первый опыт использования метода газоразрядной визуализации в анестезиологии и реаниматологии / Ю.С. Полушин, К.Г. Коротков Е.Ю. Струков и др. // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2003. – С.13-14. 83. Попков, В.М. Возможности прогнозирования рецидива рака простаты после HIFU-аблации с помощью математического моделирования / В.М. Попков, Р.Н. Фомкин, Б.И. Блюмберг // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2013. – Том 9. – №2. – С. 314-320. 84. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всемирного научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ) // Клинич. фармакол. и тер. – 2000. –Том 9. – №3. – С. 5-30. 85. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2002. – 312с. 86. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов «Диагностика и лечение артериальной гипертензии (четвертый пересмотр)» // Системные гипертензии. – 2010. – №3. – С. 5-26. 87. Ржеусская, Г.В. Перспективы медицинской технологии газоразрядной визуализации в оценке когнитивных функций / Г.В. Ржеусская, Ю.И. Листопадов 147 К.Г. Коротков и др. // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2009. – С.18-23 88. Рудникова, Н.А. Информативность показателей вариабельности сердечного ритма в выявлении диагностически значимых нарушений сердечно-сосудистой системы на этапе скрининга / Н.А. Рудникова, П.В. Стручков, О.С. Цека и др. // Функциональная диагностика. – 2010. – №3. – С. 28-30. 89. Рябыкина, Г.В. Вариабельность ритма сердца / Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев. – М.: Старко, 1998. – 200 с. 90. Рябыкина, Г.В. Вариабельность ритма сердца / Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев. – М.: Оверлей, 2001. – 200 с. 91. Савицкая, Ж.С. Воспалительный процесс в бронхах и ГРВ-графия / Ж.С. Савицкая // Вестник Северо-Западного отделения Академии медикотехнических наук РФ. Выпуск 4. Под ред. К.Г. Короткова. – СПб., 2001. – С. 59-64. 92. Свиридов, Л.П. Экспериментальная оценка ГРВ как метода диагностики аллергии / Л.П. Свиридов, А.В. Степанова // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2003. – С.10-12. 93. Севостьянова, Е.В. Особенности функциональной межполушарной асимметрии у жителей Севера с артериальной гипертонией различного возраста / Е.В. Севостьянова // Современные направления исследований функциональной межполушарной асимметрии и пластичности мозга. Материалы Всероссийской конференции с международным участием. – 2010. – С. 241-245. 94. Семина, В.В. Оценка вегетативного статуса больных с артериальной гипертонией на основе метода компьютерной дермографии: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 05.13.09 / Семина Валентина Владимировна. – М., 1997. – 24с. 95. Сергеев, мониторинга С.С. Использование состояния при метода краткосрочной ГРВ-биоэлектрографии реабилитации для персонала / С.С. Сергеев, С.А. Писарева // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2004. – С. 115-116. 96. Симонов, П.В. Эмоции и функциональная асимметрия мозга. / П.В. Симонов // I Международная конференция памяти А.Р. Лурия. – М., 1998. – С. 94-96. 148 97. Смоленский, А.В. Спорные вопросы классификации артериальной гипертонии / А.В. Смоленский // Сто лет кафедре факультетской терапии имени академика Г. Ф. Ланга: важнейшие достижения и верность традициям. – СПб., 2000. – С. 78-79. 98. Соболев, А.В. Методы анализа вариабельности сердечного ритма на длительных промежутках времени / А.В. Соболев. – М.: Медпрактика-М, 2009. – С. 14-16. 99. Струков, Е.Ю. Возможности метода газоразрядной визуализации в оценке функционального состояния организма в переоперационном периоде: автореф. дис…канд. мед. наук:14.00.37 / Струков Егор Юрьевич. – СПб., 2003. – 24с. 100. Сушков, С.А. Метод выявления атрофии стенки задних большеберцовых вен при варикозной болезни / С.А. Сушков, Г.Д. Коробов, О.Д. Мяделец // Новости хирургии. – 2013.– Т. 23. – №3. – С. 90-102. 101. Терехов, И.В. Компьютерный анализ в ТРФ-топографии для дифференциации и локализации очагов патологии в маммологии и пульмонологии / И.В. Терехов, В.И. Петросян, Е.Б. Никитина и др.// Вестник новых медицинских технологий: периодический теоретический и научно-практический журнал. – 2006. – Т. 13. – №4. – С. 140-143. 102. Тимченко, Н.Н. Кардиоинтервалография у больных гипертонической болезнью / Н.Н. Тимченко, А.Я. Теленгатор // Новости медицины и фармации. – 2011. – №374. – С. 50-53. 103. Торнуев, Ю.В. Особенности циркодианной ритмики электрического потенциала эпидермиса у больных гипертонической болезнью / Ю.В. Торнуев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1997. – Т. 123. – №3. – С. 329-331. 104. Торнуев, Ю.В. Асимметрия электродермальной активности и ее динамики при трансмеридиональных перемещениях / Ю.В. Торнуев, В.Е. Пальчиков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1997. – Т. 123. – №4. – С. 391-394. 105. Торнуев, Ю.В. Билатеральная электродермальная активность и ритмы физической и умственной работоспособности / Ю.В. Торнуев, А.П. Хачатрян // 149 Вестник Томского государственного педагогического университета. – 2010. – Т. 93. – №3. – С. 60-63 106. Удачина, Е.Г. Функциональная асимметрия полушарий мозга и регуляция эмоционального состояния / Е.Г. Удачина // Психологический журнал. – 2001. – Т. 22. – №2. – С.57-65. 107. Устинов, А.Г. Опыт использования автоматизированных методов рефлексодиагностики у больных с артериальной гипертензией / А.Г. Устинов, Т.И. Львова, В.В. Семина // Медицинский журнал Чувашии. – 1996. – Т.6. – №1-2. – С.42-47. 108. Филиппова, Н.А. ГРВ-грамма и другие биоэлектрические характеристики организма / Н.А. Филиппова // Вестник Северо-Западного отделения Академии медико-технических наук РФ. – 2001. – № 4. – C. 47-58. 109. Филиппова, Н.А. ГРВ-грамма у больных бронхиальной астмой и кардиальной патологией / Н.А. Филиппова, И.Д. Петровский, Р.А. Александрова // Материалы научно-практической конференции «Системный подход к вопросам анализа и управления биологическими объектами». – СПб., 2000. – С. 21-22. 110. Фокин, В.Ф. Руководство по функциональной межполушарной асимметрии / В.Ф. Фокин, И.Н. Боголепова, Б. Гутник и др. – М.: Научный мир, 2009. – 836 с. 111. Фокин, В.Ф. Современные направления изучения функциональной межполушарной асимметрии / В.Ф. Фокин // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Функциональная межполушарная асимметрия и пластичность мозга». – М., 2012. – С. 185-190. 112. Фокин, В.Ф. Влияние вегетативной нервной системы на динамические свойства функциональной Н.В. Пономарева, М.В. межполушарной Кротенкова и др. асимметрии // / Современные В.Ф. Фокин, направления исследований функциональной межполушарной асимметрии и пластичности мозга. Материалы Всероссийской конференции с международным участием. – 2010. – С. 263-269. 113. Фокин, В.Ф. Факторы, определяющие динамические свойства функциональной межполушарной асимметрии / В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, М.В. Кротенкова и др. // Асимметрия. – 2011. – №1. – С. 4-20. 150 114. Хаспекова, Н.Б. Регуляция вариабельности ритма сердца у здоровых и больных с психогенной и органической патологией мозга: автореф. дисс. … докт. мед. наук: 03.00.13 / Хаспекова Нина Борисовна. – М., 1996. – 40с. 115. Хаснулин, В.И. Дизадаптация, патология и асимметрия мозга / В.И. Хаснулин // Архив психиатрии. – 1997. – № 12-13. – С. 23-26. 116. Хаснулин, В.И. Психонейрогуморальные взаимоотношения и артериальная гипертензия у людей, работающих на Севере вахтовым методом / В.И. Хаснулин // Бюллетень СО РАМН. – 2010. – Т.30. – №10. – С. 78-85. 117. Хитрова, Н.К. Руководство по частной патологии человека. / Н.К. Хитрова, Д.С. Саркисова, М.А. Пальцева. – М.: Медицина, 2005. – Часть 1. – С. 64-77 118. Чазов, Е.И. Руководство по артериальной гипертонии / Е.И. Чазов, И.Е. Чазова и др. – М.: Изд. дом «Медиа Медика», 2006. – 784с. 119. Чазова, И.Е. Современные подходы к лечению больных с артериальной гипертонией / И.Е. Чазова // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы. Сборник трудов. – М., 2009. – С.334-335. 120. Чеснокова, В.Н. Особенности изменения биоэлектрографических показателей и вегетативной регуляции сердечного ритма в динамике сезонов года / В.Н. Чеснокова, И.А. Варенцова, О.А. Голубина // Материалы XI международного научного конгресса по ГРВ Биоэлектрографии: Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2007. – С. 323-324. 121. Чуприков, А.П. Влияние полушарий головного мозга на функциональные системы организма / А.П. Чуприков, И.А. Палиенко // Функциональная межполушарная асимметрия. Хрестоматия. – М.: Научный мир, 2004. – С. 677689. 122. Шальнова, С. Артериальная гипертензия и приверженность терапии / С. Шальнова, С. Кукушкин, Е. Маношкина и др. // Врач. – 2009. – №12. – С. 39-42. 123. Шварц, Р.Н. Оценка антиаритмического действия антигипертензивной терапии у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.01.04 / Шварц Роман Николаевич. – Астрахань, 2012. – 24 с. 151 124. Шейх-Заде, Ю.Р. Альтернативный подход к оценке вариабельности сердечного ритма / Ю.Р. Шейх-Заде, В.В. Скибицкий, А.М. Катханов и др. // Вестник аритмологии. – 2001. – №21. – С. 49-55. 125. Шляхто, Е.В. Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирование с позиции нейрогенных механизмов / Е.В. Шляхто // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2003. – №3. – С. 22-26. 126. Шляхто, Е.В. Патогенез гипертонической болезни (эссенциальной гипертонии) / Е.В. Шляхто // Руководство по артериальной гипертонии. – 2006. – С. 41-60. 127. Шляхто, Е.В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, А.О. Кондради // Артериальная гипертензия. – 2003. – №3. – Т. 9. – С. 81-88. 128. Шмидт, Р. Физиология человека / Р. Шмидт, Г. Тевса. – М.: Мир, 1996. – Т. 13. – 875 с. 129. Шустов, С.Б. Особенности симпатико-адреналовой реактивности при пограничной артериальной гипертензии / С.Б. Шустов, А.В. Барсуков, Г.П. Богатова и др. // Военно-медицинский журнал. – 2002. – Т. 323. – №2. – С. 4044. 130. Яковенко, А.В. Выявление структуры факторов риска развития острой сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде / А.В. Яковенко, А.В. Руденко, Е.А. Настенко и др. // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. – 2013. – Том 3. – №10 (63). – С. 4-8. 131. Яковлева, Е.Г. Метод ГРВ-биоэлектрографии в медицине / Е.Г. Яковлева. – М.: ИД «Менеджер здравоохранения», 2012. – 132 с. 132. Яковлева, Е.Г. Использование метода ГРВ для исследования пациентов с артериальной гипертонией / Е.Г. Яковлева, П.В. Стручков, Т.В. Зарубина // Международный конгресс по биоэлектрографии. Наука. Информация. Сознание. – СПб., 2007. – С. 29-32. 133. Barnett, S.R. Effects of age and gender on autonomic control of blood pressure dynamics / S.R. Barnett, R.J. Morin, D.K. Kiely // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 33. – № 5. – P. 1195-200. 152 134. Bousquet, P Identification and characterization of II-imidazoline receptors: their role in blood regulation. Am. / P. Bousquet // J. Hypertension. – 2000. – №13. – P 8488. 135. Bundzen, P. Altered States of Consciousness: Review of Experimental Data Obtained with a Multiple Techniques Approach / P. Bundzen, K. Korotkov, L.E. Unestahl // J. of Alternative and Complementary Medicine. – 2002. – P.153-167. 136. Carmon, A. A physiological vascular of hand preference: possible implications with respect to hemispheric cerebral dominance / A. Carmon // Neuropsychologia. – 1970. – Vol. 1. – №8. – P. 49-54. 137. Cioca, G. H. A correlation between GDV and heart rate variability measures: a new measure of well being / G. H. Cioca, P. Giacomoni, G. Rein // In Measuring Energy Fields: State of the Art. GDV Bioelectrography series. – 2004. – Vol. 1. – Р. 59–64. 138. Cohen, S. Whole-body counting of biophotons and its relation to biological rhythms / S. Cohen, F.A. Popp // Biophotons. Kluwer Academic Publishers. – 1998. – P. 183-191. 139. Craig, A.D. Forebrain emotional asymmetry: a neuroanatomical basis? / A.D. Craig // TRENDS in Cognitive Sciences. – 2005. – Vol.9. – №12. – P. 566-571. 140. Davidson, R. The neuropsychology of affective style. Handbook of emotions / R. Davidson. – NewYork: Guilford Press, 1993. – P. 143-154. 141. Dobson, P. Investigations into stress and its management using the gas discharge visualization technique / P. Dobson, E. O’Keefe // J. Alternative and Complementary Medicine. – 2000. – P.12-17. 142. Edwards, R. Light emission from the human body / R. Edwards, M.C. Ibison, J. Jessel-Kenyon et al. // Complementary Medical Research. – 1989. – №3. – P. 16-19. 143. Gagua, P.O.Gas discharge visualization method in lung carcinoma monitoring during chemotherapy. / P.O. Gagua, L.G. Giorgobiani, K.G. Korotkov et al. // Georgian Journal of Radiology. – Tbilisi, 2003. –Vol. 15. – № 2. – P. 53. 144. Grassi, G. How to assess sympathetic activity in humans / G. Grassi, M. Esler. // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 6. – №17. – P. 719–34. 145. Guzzeti, S. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability / S. Guzzeti, E. Piccaluga, R. Casati // J. Hypertension. – 1988. – №6. – P. 711-717. 153 146. Hantas, M.N. Cerebral lateralization and heartbeat discrimination / M.N. Hantas, E.S. Katkin, S.D. Reed // Psychophysiology. – 1984. – Vol. 21. – №3. – P. 274-278. 147. Hosmer, D.W. Applied Logistic Regression / D. W. Hosmer, S. Lemeshow. – New York: John Wiley and Sons, 2000. – 397 c. 148. Izdebska, E. Postexercise decrease in arterial blood pressure, total peripheral resistance and in circulatory responses to brief hyperoxia in subjects with essential hypertension / E. Izdebska, I. Cybulska, M. Sawicki et al. // J. Hum. Hypertension. – 1998. – Vol. 12. – №12. – P. 855-860. 149. Jakovleva, E. Electrophotonic analysis in medicine. GDV bioelectrography research / E. Jakovleva, K. Korotkov. – USA: KY Amazon.com Publishing, 2013. – 143 p. 150. Jennings, G.L. Noradrenaline spillover and microneurography in patients with primary hypertension / G.L. Jennings // J. Hypertension – 1998. – №16 (3). – P. 5-8. 151. Jennings, G. The effects of changes in physical activity on major cardiovascular risk factors, hemodynamics, sympathetic function, and glucose utilization in man: a controlled study of four levels of activity / G. Jennings, L. Nelson, P. Nestel et al // Circulation. – 1986. – №73. – P. 30-40. 152. Julius, S. Hyperkinetic borderline hypertension in Tecumseh, Michigan / S. Julius, L. Krause, N. Schork et al. // J. Hypertension. – 1991. – Vol. 9. – P. 77-84. 153. Kobayashi, M. Modern technology on physical analysis of biophoton emission and its potential extracting the physiological information / M. Kobayashi // Energy and Information Transfer in Biological Systems. – New Jersy London: World Scientific Publishing, 2003. – P. 157-187. 154. Kostyuk, N. Autism from a biometric perspective / N. Kostyuk, V. Rajendram, R. Rajnarayanan et al. // International Journal of Environmental Research and Public Health – 2010. – Vol. 7. – P. 1984-1995. 155. Kostyuk, N. Bio-electrographic method in detecting heterogeneity and unique features in autism / N. Kostyuk, R. Rajnarayanan, R. Isokpehi et al. // Materials of XIV International Scientific Congress «Science. Information. Spirit». – Saint-Petersburg. – 2009 – P. 4-5. 156. Makari, N.F. Contribution of pre- and post-synaptic components to heightened central cholinergic activity in spontaneously hypertensive rats / N.F. Makari, G.R. 154 Trimarchi, J.J. Buccafusco // Neuropharmacology (NZB). – 1989. – Vol. 28. – № 4. – P. 379-386. 157. Mandel, P.E. Energy Emission Analysis: New Application of Kirlian Photography for Holistic Medicine / P.E. Mandel. – W. Germany: Synthesis Publishing Co., 1986. – 197p. 158. Meredith, I. Exercise training lowers resting renal but not cardiac sympathetic activity / I. Meredith, P. Frieberg, G. Jennings et al. // Hypertension. – 1991 – №18 – P. 575-582. 159. Pieper, S.J. Heart rate variability: Technique and Investigational applications in cardiovascular medicine / S.J. Pieper, S.C. Hammill, S.J. Pieper et al. // Mayo clin proc. – 1985. – №70. – P. 955-964. 160. Ramaekers, D. Heart rate variability and heart rate in healthy volunteers. Is the female autonomic nervous system cardioprotective? / D. Ramaekers, H. Ector, A.E. Aubert et al. // Eur Heart J. – 1998. – Vol. 19. – №9. – P. 1334-1341. 161. Rgeusskaja, G.V. Medical Technology of Electrophotonics – Gas Discharge Visualization – in Evaluation of Cognitive Function / G.V. Rgeusskaja, U.I. Listopadov // J. of Science of Healing Outcome. – 2009. – Vol. 2. – № 5. – P. 15-17. 162. Rossy L.A. Fitness and gender-related differences in heart period variability / L.A. Rossy, J.F. Thayer // Psychosom. Med. – 1998. – Vol. 60. – № 6. – P. 773-781. 163. Sato, N. Cardiovascular reactivity to mental stress: relationship with menstrual cycle and gender / N. Sato, S. Miyake // J. Physiol. Anthropol. Appl. Human. Sci. – 2004. – Vol. 23. – № 6. – P. 215-23. 164. Sevre, K. Autonomic Function in Hypertensive and Normotensive Subjects. The Importance of Gender / K. Sevre, J.D. Lefrandt, G. Nordby et al. // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – №6. – P. 1351-1356. 165. Shannahoff-Khalsa, D. The ultradian rhythm of alternating cerebral hemispheric activity / D. Shannahoff-Khalsa // International J. Neurosci. – 1993. – Vol. 70. – №4. – P. 285-298. 166. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standards of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use. // Circulation. – 1996. – Vol.93. – Р. 1043-1065. 155 167. Tsuboi, H. Acetylcholine and norepinephrine concentration in the of spontaneously hypertensive rats: a parasympathetic role in hypertension / H. Tsuboi, O. Ohno, K. Ogawa et al. // J. Hypertension. – 1987. – Vol. 5. – №3. – P. 323-330. 168. Vallbo, A.B. Somatosensory, proprioceptive, and sympathetic activity in human peripheral nerves / A.B. Vallbo, K.E. Hagbarth, H.E. Torebjork // Physiol. Rev. – 1979. – Vol. 4. – №59. – P. 919-957. 169. Vepkhvadze, R. GDV in monitoring of lung cancer patient condition during surgical treatment / R. Vepkhvadze, R. Gagua, K.G. Korotkov et al. // J. Georgian oncology. – Tbilisi, 2003. – Vol. 4 – №1. – P. 60. 170. Wittling, W. Psychophysiological correlates of human brain asymmetry: Blood pressure changes during lateralized presentation of an emotionally laden film / W. Wittling // J. Neurophysiologia. – 1990. – Vol. 28. – № 4. – P. 457 - 470. 171. Yamada, Y. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in hypertension / Y. Yamada, E. Miyajima, O. Tochikubo et al. // J. Hypertension. – 1989. – №13. – P. 870-877. 172. Yeragani, V.K. Exaggerated differences in pulse wave velocity between left and right sides among patients with anxiety disorders and cardiovascular disease / V.K. Yeragani, R. Kumar, K.J. Bar et al. // J. Psychosomatic Medicine. – 2007. – Vol.69. – № 8. – P. 717–722. Электронные источники 173. Материалы сайта компании Kirlionics Technologies International // URL: http://www.ktispb.ru/gdvsoft.htm. (дата обращения: 1.08.2013). 174. Материалы сайта «Российское кардиологическое общество» // URL: http://www.scardio.ru/obschestvo/sekcii/vegetativnaya_nervnaya_sistema_i_serdechnos osudistaya_patologiya/ (дата обращения: 12.08.2014). 175. Материалы сайта «Европейское общество по изучению артериальной гипетронии» // URL: http://www.eshonline.org/ (дата обращения: 12.08.2014). 176. Материалы сайта компании Нейрософт http://www.neurosoft.ru/rus/product/poly-spectrum-rhythm. 1.08.2013). (дата // URL: обращения: 156 ПРИЛОЖЕНИЕ Приложение 1. Таблица критериев, лежащих в основе исследования вегетативного статуса организма, разработанная А.М. Вейном с соавт. Симптомы и показатели Блеск Зрачки Глазные щели Экзофтальм Слезотечение Итого… Глаза Усилен Парасимпатическая реакция Оценка, баллы Нормальный, тусклый Расширены Нормальные, сужены Характерен Нормальное Отсутствует Увеличено 2,4 3,4 1,9 2,4 1,2 11,3 Симпатическая реакция Кожа Цвет Бледный Сосудистый рисунок Не выражен Сальность Сухость Нормальная Повышена Уменьшено или увеличено выделение вязкого пота Потоотделение Дермографизм Розовый, белый Температура кожи тела Снижена Температура кистей рук Субъективные ощущения Пигментация Итого… Температура тела Ознобоподобный гиперкинез Терморегуляция Повышена Характерен Отсутствует Переносимость холода Удовлетворительная Температура при инфекциях Итого… Повышено выделение жидкого пота Интенсивно-красный, возвышающийся Повышена Холодные Теплые Онемение в конечностях, Кисти рук, стопы влажпарестезии в конечностях ные, внезапные приливы по утрам жара, краснота Усилена Снижена Ощущение зябкости Переносимость тепла Склонность к покраснению Усилен, цианоз конечностей, акроцианоз Повышена Нормальная 2,4 1,8 1,8 3,1 3,1 2,9 2,6 1,7 1,5 23,3 Снижена Отсутствует 3,9 4,1 Повышено 2,9 Плохая Удовлетворительная, Непереносимость жары, может быть повышена душных помещений чувствительность к сухому нагретому воздуху Лихорадочное течение Относительно низкая инфекций Масса тела 2,4 3,1 2,9 2,9 19,8 157 Изменена Склонность к похудению Ожирение, склонность к прибавке Жажда Повышена Понижена Аппетит Повышен, но больные Понижен худые Сердечно-сосудистая система Брадикардия, лабильная Тахикардия, лабильная брадикардия, тахикардия респираторная аритмия Изменена Изменен Пульс АД систолическое АД диастолическое Субъективные жалобы Повышено Сердцебиение, чувство давления, «колотья», сжимающие боли в области сердца Минутный объем Понижено или нормальное Чувство стеснения в области сердца, сочетающееся с аритмией, особенно ночью в положении лежа Малый Торможение функций автоматизма, проводимости, уменьшение возбудимости Большой Усиление функций автоматизма, Функции сердца проводимости, сократимости возбудимости Синусовая тахикардия, Синусовая брадикардия, ЭКГ после нагрузки длительменее 60 ударов в 1 мин Частота сердечных сокращений ное возвращение к или аритмия исходному пульсу Зубец P II-III Увеличение Уменьшение Удлинение интервала не Величина интервала на более чем на 0,02 с (при Интервал P-Q нижней границе нормы уплощении и малой амплитуде зубца Р) Выше изолинии, Смещение ниже Интервал S-T закругление сегмента изолинии S-T Уплощенный или Увеличение амплитуды Зубец Т двухфазный на 50% Уширение всего Комплекс QRST Нормальный комплекса Итого… Вестибулярные проявления Головокружение Нехарактерно Часто 3,2 1,8 1,9 4,1 4,9 4,3 2,6 4,4 3,6 4,2 3,0 3,4 3,5 3,8 3,1 44,9 3,0 Респираторный аппарат (дыхательная система) Частота дыхания Объем дыхания в 1 мин Нормальное или учащенное Повышен Медленное, глубокое 3,5 Снижен 3,5 158 Кровенаполнение легких Просвет бронхов Бронхиальные мышцы Повышено Расширен Расслаблены Субъективные жалобы Итого… Понижено Сужен Сокращены Ощущение давления, стеснения в груди, приступы удушья с преобладанием затрудненного вдоха Желудочно-кишечный тракт Уменьшено Усилено Густая Жидкая Нормальная или пониКислотность желудочного сока Повышена жена Склонность к повышенАтонические запоры, ному газообразованию, Моторика кишечника слабая перистальтика дискинезии, спастические запоры, понос Тошнота Характерна Расслабление мышц Сокращение мышц Пищевод и желудок пищевода, ослабление пищевода, повышение (рентгенограмма) тонуса и торможение тонуса желудка и перистальтики усиление перистальтики Снижение тонуса и Тонкий и толстый кишечник Повышение тонуса и ослабление (рентгеноскопия) усиление перистальтики перистальтики Тошнота, схватывающие боли в верхней части Субъективные жалобы желудка, понос или запор Итого… Мочеиспускание Позывы к Изменено Полиурия, светлая моча мочеиспусканию, моча концентрированная Слюноотделение Состав слюны 2,7 3,2 3,2 2,3 15,2 2,6 2,4 3,1 3,8 3,2 3,2 3,4 3,1 24,8 3,1 Изменение водно-солевого обмена Задержка жидкости Функция Отсутствует Надпочечники Усиление секреции катехоламинов и коргикостероидов Склонность к отекам 3,0 Торможение секреции катехоламинов и кортикосгероидов 3,5 Функция усилена Функция снижена 4,1 Повышены Снижены 4,0 Щитовидная железа Клиническое состояние Основной обмен и поглощение I131 Итого… 8,1 159 Поджелудочная железа Уровень сахара в крови Сахарная кривая Нормальный, повышен Ирритативная, не возвращающаяся к норме Снижен 3,5 Плоская, торпидная 3,7 Половые расстройства Нормальная потенция, иногда Субъективные и объективные преждевременная эякуляция Эрекция Нормальная Усилена Характерологические, личностные, эмоциональные расстройства Увлекающиеся, темпеУгнетены, пугливы, раментные, с жаром к апатичны, работе, вспыльчивые, эмоционально «тупы», чрезмерно отсутствие Особенности чувствительные к боли, побудительных настроение изменчивое импульсов, масса неврастенических, ипохондрических жалоб и проявлений Работоспособность Повышена Снижена Рассеянность, быстрая Способность к сосредоотвлекаемость, неспо- точению хорошая, внисобность сосредоточить- мание удовлетворительАктивность: ся, быстрая смена мыс- ное, но бедность идей, физическая, психическая лей, активность выше наибольшая активность вечером до обеда или длительная, но в замедленном темпе Сон Глубокий, продолжиПозднее засыпание и тельный сон, раннее пробуждение, сон замедленный переход к короткий, беспокойный, активному Особенности много сновидений бодрствованию по утрам Нарушение сна, чаще Повышенная инсомния сонливость Аллергические реакции Клинические проявления Редко Часто Иногда гипосексуальность, но чаще либидо повышено Лимфоидная ткань Наличие изменений Не бывает Эритроциты, число Кровь Увеличено 2,1 2,1 2,4 2,5 2,0 2.7 3,0 3,1 Гипертрофирована, особенно у детей (лимфатические железы, миндалины) 2,2 Уменьшено 2,0 160 Белая кровь Лейкоциты, количество Миелоциты, количество Лимфоциты, количество Эозинофилы, количество СОЭ Свертываемость Вязкость Кислотно- щелочное состояние Холестерин, уровень Кальций, уровень Калий, уровень Коэффициент К/Са Кетоновые тела, уровень Креатин, уровень Медь, уровень Ацетилхолин, уровень Итого… Всего… Тенденция к сдвигу в сторону миелоидных элементов Тенденция к сдвигу в сторону лимфоидных элементов Увеличено Уменьшено Нормальное Увеличено Повышена Ускорена Повышена Ацидоз. Уменьшение щелочного резерва Норма или снижен Повышен Понижена Алкалоз. Увеличение щелочного резерва Повышен Снижен Снижен Повышен Повышен Снижен Снижен Повышен Замедлена 2,3 2,3 2,0 2,6 2,8 1,8 2,2 1.8 2,2 1,6 2,5 2,6 2,2 1,2 1,2 1,2 2,2 36,7 233,0 Приложение 2. Медианы и интерквартильный размах статистически значимо различающихся параметров ГРВ контрольной группы и группы больных артериальной гипертонией Параметр Здоровые (39 чел.) процентиль медиана 25-й 75-й Больные АГ (118 чел.) медиана процентиль 25-й 75-й pзначение JSR 0,60 0,48 0,79 0,47 0,28 0,58 p<0,001 NS1R 2,73 1,64 3,60 2,10 1,58 2,63 0,013 SH1R 135,00 117,00 156,00 118,50 106,00 140,00 0,002 NS2R 3,28 2,66 4,47 2,65 1,93 3,33 p<0,001 SH2R 149,00 134,00 165,00 135,50 121,00 149,00 0,009 NS4R 2,93 2,56 4,02 2,61 1,69 3,33 0,003 SH4R 137,00 125,00 150,00 126,00 114,00 143,00 0,021 NS5R 4,22 3,31 5,47 3,46 2,37 4,53 0,003 SH5R 160,00 137,00 170,00 145,00 131,00 160,00 0,049 ZGNS1R 2,83 1,90 4,31 2,35 1,56 2,84 0,005 GFNS4R 2,87 2,32 3,62 2,42 1,89 3,02 0,016 GFRI4R 0,38 0,32 0,42 0,40 0,35 0,47 0,018 GFF4R 0,82 0,68 1,06 1,01 0,70 1,45 0,035 NPL4R 0,70 0,64 0,80 0,63 0,49 0,74 0,012 NSNS4R 3,03 2,39 3,99 2,38 1,73 3,25 0,001 GTNS4R 3,05 2,70 4,28 2,62 1,91 3,37 0,001 EFNS4R 3,16 2,60 4,48 2,74 1,77 3,49 0,008 161 CRI3R 0,44 0,40 0,48 0,40 0,36 0,44 0,008 CKNS3R 3,08 2,44 4,26 2,61 1,85 3,28 0,009 CZS3R 1662,00 1339,00 1985,00 1497,50 1087,00 1722,00 0,012 CZNS3R 2,80 2,41 4,41 2,37 1,60 3,40 0,013 PNS5R 4,53 3,44 5,60 3,58 2,40 4,84 0,007 PPL5R 0,72 0,63 0,77 0,66 0,57 0,72 0,009 CNS5R 4,23 3,30 5,04 3,61 2,48 5,03 0,028 CPL5R 0,72 0,65 0,80 0,71 0,61 0,76 0,033 KNS5R 4,15 2,80 5,60 3,23 2,32 4,47 0,012 JSl 0,61 0,450 0,879 0,43 0,27 0,58 p<0,001 NS1L 2,65 2,080 3,31 2,29 1,80 2,77 0,007 SH1L 133,00 121,00 145,00 118,00 105,00 137,00 0,002 NS2L 3,28 2,53 4,54 2,71 2,09 3,34 0,003 NS3L 2,88 2,22 3,77 2,35 1,70 2,86 0,001 SH3L 130,00 113,00 146,00 120,00 107,00 132,00 0,039 NS4L 3,06 2,15 4,09 2,56 1,83 3,20 0,003 NS5L 4,47 3,310 5,12 3,71 2,88 4,44 0,012 ZGNS1L 2,62 2,17 3,69 2,23 1,72 2,99 0,011 ZGSH1L 91,00 73,00 101,00 79,50 63,00 93,00 0,016 GTNS4L 2,87 2,11 3,86 2,37 1,78 2,95 0,001 GTPL4L 0,71 0,65 0,75 0,67 0,58 0,71 0,009 NSNS4L 2,66 2,09 3,30 2,21 1,60 2,69 0,002 NSPL4L 0,81 0,74 0,85 0,77 0,67 0,83 0,024 NSF4L 0,41 0,31 0,55 0,53 0,36 0,85 0,039 NF4L 0,43 0,34 0,66 0,64 0,42 0,87 0,007 GFNS4L 3,31 2,53 4,31 2,72 1,94 3,34 0,001 GFPL4L 0,68 0,63 0,73 0,63 0,58 0,69 0,003 EFNS4L 3,40 2,42 4,30 2,54 1,77 3,21 p<0,001 EFPL4L 0,60 0,56 0,65 0,58 0,50 0,62 0,027 CKNS3L 2,80 2,02 3,50 2,17 1,63 2,69 0,001 CKPL3L 0,65 0,57 0,71 0,61 0,54 0,66 0,017 CNS3L 2,54 2,11 3,38 2,12 1,49 2,85 0,006 PNS3L 2,89 2,27 4,06 2,32 1,54 3,24 0,006 CZNS3L 3,00 2,23 3,90 2,31 1,70 3,01 0,001 LSNS5L 3,75 3,05 4,55 3,04 2,37 3,86 0,003 PNS5L 3,80 2,50 4,44 3,13 2,41 3,91 0,017 PSNS5L 4,66 3,56 5,64 3,90 3,05 5,14 0,020 PSPL5L 0,75 0,68 0,80 0,69 0,62 0,74 p<0,001 KNS5L 4,04 3,13 5,65 3,44 2,54 4,41 0,014 162 Приложение 3. Медианы и интерквартильный размах статистически значимо различающихся параметров ГРВ контрольной группы и группы больных артериальной гипертонией I стадии Параметр Здоровые (39 чел.) процентиль медиана 25-й 75-й Больные АГ I стадии (39 чел.) медиана процентиль 25-й 75-й pзначение JSR 0,60 0,48 0,79 0,50 0,33 0,63 0,012 S1R 8056,00 6910,00 9802,00 7290,00 4727,00 8831,00 0,032 NS1R 2,73 1,64 3,60 2,09 1,18 2,54 0,005 PL1R 0,49 0,41 0,54 0,43 0,33 0,50 0,017 S2R 8720,00 7275,00 9299,00 7474,00 4624,00 8499,00 0,001 NS2R 3,28 2,66 4,47 2,31 1,20 3,41 0,001 PL2R 0,51 0,48 0,56 0,44 0,34 0,53 0,005 F2R 8,69 6,80 11,10 11,14 7,93 12,91 0,023 S3R 8001,00 6791,00 9021,00 6135,00 3746,00 7987,00 0,001 NS3R 2,67 1,96 3,82 2,06 0,87 3,02 0,013 PL3R 0,50 0,41 0,53 0,40 0,26 0,50 0,008 S4R 7956,00 7146,00 8512,00 6141,00 3374,00 7836,00 p<0,001 NS4R 2,93 2,56 4,02 2,39 1,02 3,25 0,001 PL4R 0,49 0,43 0,54 0,42 0,26 0,51 0,002 F4R 9,00 7,13 10,52 10,18 8,12 12,32 0,049 S5R 7963,00 7320,00 8843,00 6418,00 4875,00 8152,00 p<0,001 NS5R 4,22 3,31 5,47 2,92 1,69 4,54 0,001 F5R 8,43 6,06 10,32 9,40 7,26 13,19 0,028 2345,00 1958,00 2955,00 2178,00 1350,00 2597,00 0,038 2,83 1,90 4,31 2,25 1,30 2,74 0,003 ZGS1R ZGNS1R ZGPL1R 0,59 0,51 0,65 0,53 0,41 0,61 0,022 ZGSH1R 86,00 61,00 106,00 72,00 48,00 88,00 0,026 GFS4R 702,00 616,00 815,00 628,00 445,00 719,00 0,039 GFNS4R 2,87 2,32 3,62 2,38 1,33 2,99 0,013 GFPL4R 0,70 0,60 0,75 0,62 0,40 0,71 0,027 GFSH4R 58,00 45,00 70,00 43,00 30,00 59,00 0,011 GFF4R 0,82 0,68 1,06 1,30 0,85 1,58 0,002 380,00 290,00 425,00 281,00 113,00 388,00 0,012 NNS4R 2,70 1,95 4,00 2,10 0,64 2,76 0,004 NPL4R 0,70 0,64 0,80 0,54 0,35 0,72 0,001 NSS4R 396,00 319,00 448,00 290,00 114,00 405,00 p<0,001 NSNS4R 3,03 2,39 3,99 2,06 0,74 3,36 p<0,001 NSPL4R 0,76 0,67 0,83 0,66 0,42 0,80 0,006 NSSH4R 47,00 34,00 56,00 24,00 11,00 44,00 0,001 NSRI4R 0,32 0,28 0,40 0,25 0,08 0,36 0,003 GTS4R 765,00 721,00 841,00 678,00 275,00 789,00 0,001 3,05 2,70 4,28 2,48 0,84 3,51 0,002 NS4R GTNS4R 163 GTPL4R 0,65 0,60 0,73 0,58 0,37 0,71 0,019 GTSH4R 64,00 51,00 78,00 45,00 23,00 67,00 0,003 EFS4R 2185,00 1931,00 2649,00 1729,00 1146,00 2228,00 0,001 EFNS4R 3,16 2,60 4,48 2,34 1,22 3,55 0,001 EFPL4R 0,58 0,54 0,67 0,53 0,40 0,63 0,023 EFSH4R 95,00 77,00 105,00 73,00 57,00 87,00 p<0,001 PS3R 676,00 467,00 862,00 547,00 264,00 709,00 0,013 CS3R 1333,00 911,00 1440,00 1016,00 434,00 1361,00 0,015 CRI3R 0,44 0,40 0,48 0,40 0,34 0,45 0,035 CKS3R 1488,00 1247,00 1626,00 1192,00 683,00 1393,00 p<0,001 CKNS3R 3,08 2,44 4,26 2,27 1,28 3,28 0,005 CKPL3R 0,63 0,56 0,70 0,53 0,43 0,63 0,002 CKSH3R 75,00 62,00 94,00 60,00 44,00 78,00 0,002 1662,00 1339,00 1985,00 1155,00 763,00 1574,00 p<0,001 CZNS3R 2,80 2,41 4,41 2,02 1,21 3,63 0,004 CZPL3R 0,69 0,64 0,74 0,63 0,46 0,72 0,013 CZSH3R 79,00 63,00 104,00 58,00 33,00 83,00 0,006 PS5R 905,00 787,00 1019,00 688,00 485,00 853,00 p<0,001 PNS5R 4,53 3,44 5,60 3,09 1,65 4,35 0,001 PPL5R 0,72 0,63 0,77 0,63 0,49 0,71 0,004 PSH5R 63,00 58,00 81,00 53,00 36,00 69,00 0,010 CS5R 903,00 804,00 962,00 738,00 609,00 918,00 0,001 CNS5R 4,23 3,30 5,04 2,77 2,04 4,74 0,001 CPL5R 0,72 0,65 0,80 0,65 0,52 0,75 0,002 CSH5R 71,00 60,00 82,00 58,00 32,00 73,00 0,004 2173,00 1846,00 2666,00 1789,00 1468,00 2243,00 0,002 CZS3R KS5R KNS5R 4,15 2,80 5,60 2,90 1,84 4,46 0,004 KSH5R 99,00 73,00 113,00 82,00 58,00 101,00 0,023 KF5R 2,18 1,56 2,85 2,90 1,80 3,84 0,030 JSl 0,62 0,45 0,88 0,42 0,29 0,63 0,012 S1L 8384,00 7657,00 9339,00 7296,00 5167,00 8676,00 0,005 NS1L 2,65 2,08 3,31 2,08 1,70 2,62 0,003 PL1L 0,49 0,45 0,54 0,45 0,40 0,51 0,006 S2L 8529,00 7037,00 9033,00 7207,00 5351,00 8112,00 0,005 NS2L 3,28 2,53 4,54 2,21 1,52 3,23 0,001 PL2L 0,51 0,47 0,56 0,44 0,34 0,53 0,004 RI2L 0,59 0,55 0,62 0,63 0,57 0,73 0,002 S3L 8269,00 7058,00 8977,00 7102,00 4727,00 8308,00 0,004 NS3L 2,88 2,22 3,77 2,05 1,35 2,89 0,002 PL3L 0,49 0,42 0,52 0,44 0,34 0,51 0,046 S4L 7892,00 7204,00 8916,00 7032,00 5311,00 8286,00 0,009 NS4L 3,06 2,15 4,09 2,48 1,37 3,02 0,003 PL4L 0,49 0,44 0,53 0,46 0,31 0,50 0,009 RI4L 0,61 0,56 0,64 0,63 0,59 0,69 0,042 F4L 8,94 7,17 11,45 11,06 9,28 13,27 0,002 S5L 8281,00 7256,00 8769,00 7432,00 6104,00 8417,00 0,030 164 NS5L 4,47 3,31 5,12 3,42 2,34 3,94 0,005 PL5L 0,55 0,50 0,59 0,49 0,37 0,53 p<0,001 F5L 7,20 6,13 9,71 10,19 7,30 12,68 0,004 2358,00 1840,00 2738,00 2108,00 1415,00 2510,00 0,020 ZGNS1L 2,62 2,17 3,69 2,18 1,61 3,20 0,012 ZGSH1L 91,00 73,00 101,00 79,00 59,00 88,00 0,008 GTS4L 779,00 715,00 842,00 660,00 537,00 760,00 p<0,001 GTNS4L 2,87 2,11 3,86 2,22 1,54 2,83 0,001 GTPL4L 0,71 0,65 0,75 0,65 0,55 0,71 0,011 GTSH4L 62,00 51,00 70,00 54,00 38,00 66,00 0,031 ZGS1L GTF4L 0,91 0,63 1,15 1,34 0,90 1,61 0,016 NSS4L 383,00 328,00 426,00 339,00 242,00 395,00 0,014 NSNS4L 2,66 2,09 3,30 2,21 1,15 2,74 0,004 NSPL4L 0,81 0,74 0,85 0,75 0,55 0,83 0,010 NSSH4L 47,00 31,00 60,00 34,00 21,00 50,00 0,004 NSRI4L 0,34 0,28 0,38 0,29 0,23 0,33 0,029 NSF4L 0,41 0,31 0,55 0,61 0,43 0,89 0,011 NF4L 0,43 0,34 0,66 0,68 0,42 0,87 0,017 GFS4L 828,00 676,00 905,00 701,00 569,00 842,00 0,006 GFNS4L 3,31 2,53 4,31 2,48 1,70 3,32 0,001 GFPL4L 0,68 0,63 0,73 0,61 0,49 0,71 0,007 GFSH4L 67,00 54,00 77,00 54,00 38,00 64,00 0,003 2438,00 1964,00 2715,00 2009,00 1578,00 2326,00 0,003 EFNS4L 3,40 2,42 4,30 2,32 1,52 3,22 0,001 EFPL4L 0,60 0,56 0,65 0,53 0,41 0,61 0,005 EFSH4L 91,00 76,00 108,00 75,00 57,00 96,00 0,007 EFS4L EFF4L 2,12 1,81 2,96 3,36 1,95 4,14 0,007 CKS3L 1287,00 1139,00 1436,00 1174,00 823,00 1361,00 0,027 CKNS3L 2,80 2,02 3,50 1,88 1,29 2,63 0,002 CKPL3L 0,65 0,57 0,71 0,56 0,45 0,63 0,001 CKSH3L 76,00 56,00 92,00 60,00 46,00 78,00 0,007 1240,00 1039,00 1395,00 1079,00 693,00 1334,00 0,032 CNS3L 2,54 2,11 3,38 1,84 1,08 2,71 0,003 CPL3L 0,57 0,52 0,66 0,52 0,39 0,57 0,012 CS3L PNS3L 2,89 2,27 4,06 2,08 1,48 3,05 0,005 CZS3L 1673,00 1294,00 1856,00 1321,00 1048,00 1659,00 0,005 CZNS3L 3,00 2,23 3,90 2,18 1,51 2,98 0,002 CZPL3L 0,69 0,64 0,76 0,62 0,52 0,74 0,035 CZSH3L 74,00 59,00 93,00 62,00 46,00 76,00 0,014 LSS5L 871,00 818,00 972,00 799,00 642,00 942,00 0,035 LSNS5L 3,75 3,05 4,55 2,81 2,00 3,43 0,001 LSPL5L 0,75 0,68 0,81 0,72 0,54 0,76 0,012 LSSH5L 72,00 65,00 94,00 61,00 48,00 74,00 0,002 LSRI5L 0,43 0,40 0,49 0,40 0,35 0,45 0,026 LSF5L 1,06 0,77 1,55 1,34 0,92 1,85 0,030 PNS5L 3,80 2,50 4,44 2,91 1,83 3,59 0,011 165 PSH5L 68,00 60,00 81,00 57,00 36,00 72,00 0,022 PF5L 0,92 0,64 1,31 1,19 0,94 1,69 0,010 PSS5L 910,00 833,00 997,00 815,00 681,00 932,00 0,007 PSNS5L 4,66 3,56 5,64 3,62 2,83 4,28 0,003 PSPL5L 0,75 0,68 0,80 0,67 0,60 0,73 p<0,001 PSSH5L 78,00 61,00 91,00 59,00 48,00 76,00 0,001 PSF5L 0,76 0,65 0,97 1,17 0,87 1,73 p<0,001 2320,00 2014,00 2572,00 1813,00 1490,00 2455,00 0,007 KNS5L 4,04 3,13 5,65 3,32 2,47 4,09 0,009 KPL5L 0,63 0,61 0,67 0,60 0,52 0,66 0,048 KSH5L 104,00 91,00 125,00 86,00 74,00 102,00 0,002 1,94 1,69 2,38 2,72 2,12 3,58 0,001 KS5L KF5L Приложение 4. Медианы и интерквартильный размах статистически значимо различающихся параметров ГРВ контрольной группы и группы больных артериальной гипертонией II стадии Параметр Здоровые (39 чел.) процентиль медиана 25-й 75-й Больные АГ II стадии (58 чел.) медиана процентиль 25-й 75-й pзначение JSR 0,60 0,48 0,79 0,46 0,25 0,56 p<0,001 S1R 8056,00 6910,00 9802,00 9061,00 7774,00 10864,00 0,030 SH1R 135,00 117,00 156,00 118,00 106,00 133,00 0,002 RI1R 0,61 0,55 0,67 0,57 0,52 0,63 0,014 NS2R 3,28 2,66 4,47 2,83 2,45 3,45 0,012 SH2R 149,00 134,00 165,00 137,50 120,00 149,00 0,019 NS4R 2,93 2,56 4,02 2,75 2,16 3,38 0,049 SH4R 137,00 125,00 150,00 123,50 114,00 142,00 0,005 SH5R 160,00 137,00 170,00 139,00 128,00 152,00 0,010 RI5R 0,61 0,57 0,68 0,59 0,54 0,62 0,010 ZGNS1R 2,83 1,90 4,31 2,51 1,77 2,89 0,045 ZGF1R 2,60 2,14 3,57 2,38 1,80 2,98 0,045 GFRI4R 0,38 0,32 0,42 0,42 0,38 0,48 p<0,001 380,00 290,00 425,00 463,00 371,00 508,00 0,001 NSNS4R 3,03 2,39 3,99 2,50 2,15 3,23 0,013 GTNS4R 3,05 2,70 4,28 2,72 2,18 3,46 0,011 CRI3R 0,44 0,40 0,48 0,41 0,36 0,44 0,024 CS5R NS4R 903,00 804,00 962,00 949,50 858,00 1061,00 0,046 JSl 0,62 0,45 0,88 0,45 0,27 0,52 p<0,001 S1L 8384,00 7657,00 9339,00 9106,50 8055,00 10052,00 0,043 SH1L 133,00 121,00 145,00 118,00 101,00 132,00 0,002 RI1L 0,60 0,55 0,65 0,56 0,52 0,60 0,003 S2L 8529,00 7037,00 9033,00 9047,00 8037,00 9750,00 0,011 NS3L 2,88 2,22 3,77 2,46 1,96 2,89 0,023 SH3L 130,00 113,00 146,00 121,50 107,00 129,00 0,019 166 RI3L 0,61 0,58 0,65 0,58 0,53 0,63 0,008 NS4L 3,06 2,15 4,09 2,63 2,19 3,24 0,031 SH4L 130,00 115,00 143,00 122,00 110,00 131,00 0,012 RI4L 0,61 0,56 0,64 0,56 0,52 0,62 0,018 SH5L 149,00 142,00 166,00 140,50 126,00 156,00 0,012 RI5L 0,60 0,56 0,66 0,55 0,52 0,62 0,001 GTNS4L 2,87 2,11 3,86 2,57 2,04 3,06 0,021 NSNS4L 2,66 2,09 3,30 2,28 1,94 2,74 0,026 NS4L 394,00 346,00 490,00 488,50 425,00 568,00 0,002 NSH4L 38,00 23,00 57,00 50,00 37,00 60,00 0,045 NF4L 0,43 0,34 0,66 0,57 0,44 0,86 0,006 GFNS4L 3,31 2,53 4,31 2,86 2,15 3,42 0,014 GFPL4L 0,68 0,63 0,73 0,65 0,60 0,68 0,037 EFNS4L 3,40 2,42 4,30 2,75 2,24 3,28 0,005 1287,00 1139,00 1436,00 1413,50 1250,00 1523,00 0,037 CKNS3L 2,80 2,02 3,50 2,30 1,93 2,72 0,024 CRI3L 0,43 0,40 0,47 0,40 0,37 0,44 0,013 CZNS3L 3,00 2,23 3,90 2,34 1,82 3,19 0,014 PSPL5L 0,75 0,68 0,80 0,71 0,64 0,76 0,016 CKS3L Приложение 5. Медианы и интерквартильный размах статистически значимо различающихся параметров ГРВ контрольной группы и группы больных артериальной гипертонией III стадии Параметр JSR Здоровые (39 чел.) процентиль медиана 25-й 75-й Больные АГ III стадии (21 чел.) медиана процентиль 25-й 75-й pзначени е 0,60 0,48 0,79 0,44 0,21 0,61 0,007 SH1R 135,00 117,00 156,00 111,00 91,00 131,00 0,004 RI1R 0,61 0,55 0,67 0,53 0,48 0,64 0,006 NS2R 3,28 2,66 4,47 2,32 1,93 2,86 0,001 SH2R 149,00 134,00 165,00 122,00 108,00 133,00 p<0,001 NS4R 2,93 2,56 4,02 2,34 2,13 2,98 0,039 NS5R 4,22 3,31 5,47 3,22 2,66 4,22 0,020 NSNS4R 3,03 2,39 3,99 2,45 1,81 3,03 0,021 GTNS4R 3,05 2,70 4,28 2,59 2,23 3,21 0,018 PF3R 0,82 0,54 1,27 1,27 0,76 2,01 0,024 CRI3R 0,44 0,40 0,48 0,38 0,35 0,43 0,029 CZNS3R 2,80 2,41 4,41 1,99 1,81 3,31 0,023 PPL5R 0,72 0,63 0,77 0,66 0,58 0,71 0,036 KRI5R 0,52 0,48 0,54 0,55 0,51 0,58 0,024 JSl 0,62 0,45 0,88 0,42 0,24 0,63 0,008 NS1L 2,65 2,08 3,31 2,12 1,77 2,76 0,032 PL1L 0,49 0,45 0,54 0,48 0,39 0,50 0,046 SH1L 133,00 121,00 145,00 112,00 106,00 127,00 0,007 167 NS2L 3,28 2,53 4,54 2,55 1,64 3,30 0,018 NS3L 2,88 2,22 3,77 2,04 1,27 2,76 0,008 SH3L 130,00 113,00 146,00 118,00 101,00 129,00 0,023 NS4L 3,06 2,15 4,09 2,33 1,64 3,09 0,028 NS5L 4,47 3,31 5,12 3,52 2,61 4,16 0,042 ZGNS1L 2,62 2,17 3,69 2,04 1,71 2,91 0,028 ZGPL1L 0,59 0,54 0,62 0,55 0,50 0,58 0,022 ZGSH1L 91,00 73,00 101,00 76,00 62,00 89,00 0,031 ZGRI1L 0,50 0,47 0,53 0,46 0,42 0,50 0,044 GTNS4L 2,87 2,11 3,86 2,29 1,23 2,79 0,013 GTPL4L 0,71 0,65 0,75 0,66 0,49 0,70 0,022 NSNS4L 2,66 2,09 3,30 2,04 1,26 2,38 0,009 GFNS4L 3,31 2,53 4,31 2,72 1,59 3,27 0,027 GFPL4L 0,68 0,63 0,73 0,59 0,55 0,67 0,004 2438,00 1964,00 2715,00 1959,00 1671,00 2302,00 0,007 EFNS4L 3,40 2,42 4,30 2,06 1,31 2,98 0,002 CKNS3L 2,80 2,02 3,50 2,12 1,49 2,55 0,009 CKPL3L 0,65 0,57 0,71 0,59 0,52 0,67 0,030 PNS3L 2,89 2,27 4,06 2,09 1,37 2,93 0,019 CZNS3L 3,00 2,23 3,90 1,88 1,34 3,42 0,005 CZPL3L 0,69 0,64 0,76 0,67 0,49 0,71 0,031 LSNS5L 3,75 3,05 4,55 2,93 2,24 3,86 0,021 PNS5L 3,80 2,50 4,44 3,04 2,30 3,54 0,014 PSPL5L 0,75 0,68 0,80 0,64 0,56 0,71 0,001 KNS5L 4,04 3,13 5,65 3,08 2,51 4,03 0,040 EFS4L Приложение 6. Медианы и интерквартильный размах статистически значимо различающихся параметров ГРВ здоровых мужчин и здоровых женщин. Здоровые женщины мужчины Параметр медиана процентиль 25-й 75-й медиана процентиль 25-й 75-й p-значение SH1L 122,00 106,00 137,00 135,50 129,00 145,50 0,043 ZGF1R 3,38 2,92 3,86 2,47 2,09 2,74 0,024 NSRI4R 0,38 0,30 0,40 0,30 0,27 0,33 0,038 CZS3L 1400,00 1224,00 1679,00 1717,50 1395,00 1871,00 0,038 PRI3R 0,40 0,37 0,44 0,35 0,30 0,40 0,023 CZS3R 1416,00 1230,00 1755,00 1816,00 1490,00 2059,00 0,038 LSPL5L 0,68 0,59 0,79 0,77 0,73 0,82 0,016 PPL5L 0,67 0,53 0,73 0,74 0,68 0,79 0,024 CRI5R 0,46 0,40 0,52 0,40 0,37 0,43 0,009 168 Приложение 7. Медианы и интерквартильный размах статистически значимо различающихся параметров ГРВ больных АГ мужчин и больных АГ женщин. мужчины Параметр медиана женщины процентиль 25-й 75-й процентиль 25-й 75-й медиана p-значение Больные АГ I стадии F1L 13,35 10,14 15,37 9,69 8,49 13,23 0,015 F1R 13,63 10,91 15,18 11,99 8,48 12,59 0,004 F2L 13,83 9,33 15,57 10,89 8,57 12,86 0,040 F2R 12,01 10,27 13,75 8,78 7,48 12,49 0,010 F3R 12,01 8,05 13,31 8,92 7,39 10,95 0,018 ZGF1R 3,30 2,44 4,16 2,52 1,99 3,06 0,043 GTF4L 0,97 0,76 1,42 1,42 0,96 1,74 0,043 NF4L 0,80 0,67 1,08 0,44 0,37 0,69 0,003 EFRI4L 0,53 0,48 0,59 0,46 0,43 0,53 0,039 EFRI4R 0,51 0,47 0,56 0,47 0,42 0,49 0,007 CZF3R 2,07 1,21 3,19 1,48 0,99 2,20 0,028 PPL5R 0,54 0,41 0,64 0,69 0,57 0,78 0,001 CPL5R 0,60 0,47 0,71 0,73 0,56 0,76 0,035 JSl 0,41 0,25 0,50 0,51 0,27 0,60 0,033 NS1L 2,27 1,76 2,64 2,74 2,16 3,68 0,007 SH1L 113,00 96,50 121,50 128,50 112,00 137,00 0,008 NS2L 2,72 2,33 3,28 3,23 2,43 4,17 0,044 F2L 10,29 7,89 14,17 8,61 6,78 10,43 0,036 F3L 11,01 8,95 14,49 9,75 7,41 11,36 0,029 RI3R 0,57 0,52 0,61 0,61 0,58 0,63 0,013 SH5L 133,00 120,00 155,00 144,50 133,00 160,00 0,038 ZGNS1L 2,16 1,64 2,74 2,73 2,13 3,74 0,017 ZGRI1L 0,46 0,43 0,49 0,51 0,44 0,54 0,018 GTNS4L 2,21 1,79 2,87 2,69 2,45 3,28 0,014 GTPL4L 0,65 0,58 0,71 0,71 0,66 0,73 0,035 NF4L 0,74 0,44 1,09 0,49 0,45 0,57 0,008 GFNS4L 2,41 1,94 3,16 3,02 2,73 3,49 0,010 NS4R 492,50 406,50 535,50 431,50 345,00 480,00 0,037 GTNS4R 2,59 1,96 3,14 2,90 2,49 3,69 0,044 CKPL3L 0,61 0,56 0,66 0,66 0,60 0,72 0,037 CKRI3R 0,44 0,40 0,47 0,46 0,42 0,52 0,043 LSNS5L 3,10 2,38 3,67 3,78 2,88 4,51 0,037 LSPL5L 0,73 0,67 0,79 0,79 0,74 0,82 0,032 PSNS5L 3,52 2,78 5,24 4,55 3,85 5,44 0,008 PNS5R 3,41 2,69 4,42 4,46 3,34 5,12 0,036 PPL5R 0,65 0,59 0,70 0,72 0,67 0,76 0,029 PF5R 0,89 0,67 1,45 0,67 0,54 1,03 0,035 Больные АГ II стадии 169 CPL5R 0,69 0,64 0,73 0,77 0,70 0,80 0,003 KSH5R 92,00 82,00 108,50 113,00 96,00 121,00 0,006 KRI5R 0,50 0,46 0,53 0,54 0,49 0,56 0,017 Больные АГ III стадии JSR 0,21 0,14 0,56 0,55 0,43 0,72 0,049 RI2R 0,55 0,50 0,57 0,63 0,57 0,65 0,010 SH5L 132,50 115,00 137,00 148,00 137,00 169,00 0,010 SH5R 132,00 116,00 149,00 156,00 138,00 164,00 0,049 GTRI4L 0,45 0,39 0,50 0,38 0,36 0,43 0,032 GFS4R 857,00 773,00 952,00 636,00 323,00 798,00 0,017 GFSH4R 75,50 51,00 84,00 46,00 29,00 66,00 0,027 GFRI4R 0,43 0,38 0,48 0,35 0,32 0,40 0,029 NS4R 505,00 387,00 588,00 361,00 229,00 422,00 0,029 PSS5L 1045,50 883,00 1144,00 811,00 751,00 986,00 0,020 CNS5R 3,40 2,53 3,98 4,60 3,12 5,70 0,049 170 Приложение 8. Диагностическая таблица секторного разбиения пальцев рук.
