ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Старых Евгения Петровна СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА 14.01.11 – нервные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Федин А.И. Москва 2015 1 СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.......……………….…..….......4 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………….………… 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................…...……..13 1.1. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии…….........………………………….. ……..….…..13 1.2. Дисфункция эндотелия................................................................……..........20 1.2.1. Дисфункция эндотелия при атеросклерозе (Роль NO и ЭД в патогенезе атеросклероза и сосудистого ремоделирования)..............................................22 1.2.2. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии (Роль NO и ЭД в патогенезе АГ)...........................................................................................................24 1.3. Диагностика функционального состояния эндотелия ........................................…………..........................................................................26 1.3.1. Биохимические методы оценки.................................................................27 1.3.2. Инвазивные методы оценки.......................................................................31 1.3.3. Неинвазивные методы диагностики..........................................................33 1.4. Воздействие лекарственных препаратов на эндотелиальную дисфункцию...........................................................................................................39 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ …………………………………….…49 2.1. Дизайн исследования.....................................…….………………………...49 2.2. Методы исследования больных…....……………………………….……53 2.3. Схемы медикаментозной терапии, используемые в исследовании................................................………..............................................61 2.4. Статистические подходы, используемые в исследовании…………………………............…………………………………62 ГЛАВА 3. КОРРЕЛЯЦИИ ПОКАЗАТЕЛЯ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА И ФУНКЦИЙ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ.....……………….................................................63 2 ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ СЦЕРЕБРАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ…………………………….................................……… 79 ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ...90 ГЛАВА 6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХИМ III СТАДИИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ГЕНЕЗА.....................................................102 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ….....................................123 ВЫВОДЫ………………………………………………………………………141 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………………143 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………..144 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ АВО - артерио-венозная окклюзия АГ - артериальная гипертензия АДФ - аденозиндифосфат АК - антогонисты кальция АТ-II - ангиотензин-II АТ III - антитромбин III БЦА - брахиоцефальные артерии В - винпоцетин ВСА - внутренняя сонная артерия ВФЭ - вазомоторная функция эндотелия ДГКТ - депротеинизированный гемодериват крови телят ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента иПА - интракраниальный отдел позвоночной артерии ЛСК - линейная скорость кровотока МАГ - магистральные артерии головы МРТ - магнитно-резонансная томография ОА - основная артерия ОСА - общая сонная артерия ПГ - простагландин СМА - средняя мозговая артерия ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТК - тиоктовая кислота УЗДГ - ультразвуковая доплерография УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование ФПГ - фотоплетизмография ффВ - фактор фон Виллебранда ХИМ - хроническая ишемия мозга 4 ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация эПА - экстракраниальный отдел позвоночной артерии Alp75 - индекс аугментации при частоте пульса 75 в минуту ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1) - молекула клеточной адгезии 1 типа (CD54) NO - моноосид азота RI - индекс отражения SI - индекс жесткости SPa - центральное систолическое давление в аорте TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)- ингибитор тканевого пути свертывания t-PA - тканевой активатор плазминогена VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule-1) - молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (CD106) СТАТИСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ М - среднее значение σ - стандартное отклонение p- уровень статистической значимости 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования.В настоящее время значительное место занимают исследования хронической цереброваскулярной недостаточности, которая может являться не только фактором риска развития инсульта, но также приводить к постепенному прогрессированию неврологических и психических расстройств [Гусев Е.И., Скворцова В.А., 2001]. Число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100000 населения [Суслина З.А., Румянцева С.А., 2005]. Наиболее частыми причинами формирования клинических проявлений хронической ишемии головного мозга являются церебральный атеросклероз и артериальная гипертензия. По данным ВОЗ, в диагностике цереброваскулярных заболеваний в настоящее время превалируют ультразвуковые методы исследования, используемые для оценки кровотока в крупных и средних сосудах головы и шеи. В частности, доплерография позволяет достоверно определять скорость движения крови по сосудам, выявлять участки сужения (стеноза просвета) артерий головного мозга, участки с нарушенным кровотоком и является одним из самых достоверных методов диагностики атеросклероза сосудов головного мозга. Одним из наиболее известных ранних маркеров атеросклероза является утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) в общих сонных артериях и в области их бифуркации [Стулин И.Д., 2003; Blankenhorn D.H., Selzer R.H.,1993; Crouse J.R., Goldbourt U., 1994; Лелюк В.Г., 2004]. O'Leary (1999), Hollander (2000) предполагают, что для увеличения индекса комплекса интима-медиа имеет основное значение уменьшение наружного диаметра сосудов, или их «ремоделирование». В соответствии с исследованиями последних лет причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе церебрального 6 атеросклероза и артериальной гипертензии является дисфункция эндотелия сосудов [Cines D.B., Pollak E.S., 1998; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2006г.; Шестакова М.В., 2001г.; Шишкин А.Н., 2008г.; Бувальцев В.И., 2001г; Петрищев Н.Н., 2003, 2005;Brocq M.L., 2008; Versari D, 2009; Tak W,W., 2010]. Главные факторы риска развития атеросклероза и артериальной гипертензии, сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации [Иванова О.В., Рогоза А.Н., 1998; Bonetti P.O., Lerman L.O., 2003; Verma S., Buchanan M.R., 2003; Widlansky M.E., Gokce N., 2003]. Эндотелий контролирует рост гладкомышечных клеток и ангиогенез, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы, регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих (монооксид азота (NO), простациклин I-2, натрийуретический пептид С, кинины) и сосудосуживающих (эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин-II) факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток. В физиологических условиях преобладает высвобождение релаксирующих факторов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. При этом происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общее сосудистое сопротивление и артериальное давление), структуры сосудов (структурная сохранность слоев сосудистой стенки и проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления, тромбообразования, фибринолиза [Федин А.И., 2009]. Установлено, что функция эндотелия нарушается раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки заболевания 7 [Thalhammer C., Balzuweit B., 1999]. В соответствии с данными некоторых авторов повреждение эндотелия играет пусковую роль в развитии атеросклероза и дисфункция эндотелия выявляется еще до развития атеросклеротических изменений артериальной стенки [Кобалава Ж.Д., 1996; Стулин И.Д., 2003; Шляхто Е.В., Беркович О.А., 2004; Falkon L., Gari M., 1992; Ross R., Glomset J., 1976]. В настоящее время активно изучаются различные, главным образом фармакологические, методы коррекции функции эндотелия [Бегма А.Н., Бегма И.В., 2009; Ваизова О.Е., Венгеровский А.И., 2006; Карнеев А.Н., Соловьева Э.Ю., Федин А.И., 2006; Федорович А.А., Рогоза А.Н., 2010; Jernigan N.L., Walker B.R., 2004;Michiels C., Arnould T., 2000]. Однако влияние фармакотерапии на функцию эндотелия изучено в недостаточной степени. В то же время эффективность лечения ХИМ может определяться способностью эндотелия восстанавливать функции, нарушенные в результате атеросклеротического поражения [Ваизова О.Е., 2006]. Цель работы.Изучение функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с ХИМ атеросклеротического генеза и возможности его коррекции на III стадии ХИМ. Основные задачи. 1. Обследовать пациентов с клиническими проявлениями ХИМ, используя соматическое и неврологическое обследование, биохимический анализ крови, УЗДГ и УЗДС церебральных артерий, МРТ головного мозга, и сформировать группы больных с клиническими проявлениями ХИМ различной степени выраженности (I, II, III стадии). 2. Исследовать состояние сосудистого эндотелия у больных с ХИМ различной степени выраженности. 3. Изучить корреляцию данных УЗДГ и УЗДС, биохимических показателей крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на различных стадиях ХИМ. 8 4. Оценить возможности влияния цереброактивных препаратов на функцию сосудистого эндотелия у больных с ХИМ III стадии. 5. Изучить корреляцию данных УЗДГ и УЗДС и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с ХИМ III стадии на фоне применения цереброактивных препаратов. Научная новизна исследования. Впервые изучена взаимосвязь данных УЗДГ и УЗДС, биохимических показателей крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на различных стадиях ХИМ на фоне церебрального атеросклероза. Выявлено, что у пациентов с ХИМ на фоне атеросклероза церебральных сосудов снижение линейной скорости кровотока в МАГ и артериям основания мозга коррелирует с изменением функциональной активности эндотелия и изменением КИМ сонных артерий. Установлено, что связь между ЛСК в церебральных артериях и показателями особенностями Ангиоскана определяется данных артерий. (На фоне морфофункциональными лечения устанавливается корреляция между ЛСК эластических артерий (ОСА, эПА) с эластичностью сосудов, а также ЛСК в артериях мышечного типа (иПА и ОА) и функцией эндотелия в крупных мышечных сосудах). Изучены воздействия ДГКТ, ТК и винпоцетина на ЛСК и показатели эндотелиальной функции при ХИМ III стадии на фоне церебрального атеросклероза и артериальной гипертензии. Практическая значимость работы. Выявлено, что при ХИМ на фоне атеросклероза показатель, характеризующий функцию эндотелия, сдвиг фаз, отличается от нормальных значений уже на I стадии ХИМ, в то время как ЛСК и КИМ начиная со III стадии. Данный факт позволяет использовать исследование функции эндотелия как скрининговый метод с целью ранней диагностики ХИМ на фоне церебрального атеросклероза. 9 Выявлено отсутствие эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с III стадией ХИМ при применении цереброактивных препаратов - ДГКТ, ТК, винпоцетина. Изучена возможность винпоцетина снижать тонус мелких мышечных артерий при ХИМ III стадии. Основные положения, выносимые на защиту. 1. ХИМ на фоне церебрального атеросклероза сопровождается уменьшением мозгового кровотока в магистральных артериях головы, увеличением ригидности сосудов, дисфункцией эндотелия. 2. Развитие хронической ишемии мозга представляет собой сложный стадийный процесс, который проявляется первоначально функциональными изменениями, затем структурными, и только на поздних стадиях нарушением церебральной гемодинамики. 3. Связь между ЛСК в церебральных артериях и показателями АнгиоСкана определяется морфофункциональными особенностями данных артерий. 4. В случае выявления по экспериментальным данным повышения КИМ, снижения скорости кровотока в магистральных артериях головы применение монотерапии депротеинизированным гемодериватом крови телят, тиоктовой кислотой или винпоцетином не улучшает мозговой кровоток и функциональное состояние сосудистого эндотелия. Личный вклад автора в исследование. Лично автором проведено соматическое и неврологическое обследования пациентов, контроль уровня АД, исследования ультразвуковой доплерографии и ультразвукового дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, изучение функции сосудистого эндотелия с использованием фотоплетизмографического метода неинвазивным «АнгиоСкан-01». диагностическим аппаратно-программным Осуществлялась интерпретация комплексом анализов крови, результатов МРТ головного мозга. 10 Самостоятельно проведен статистический анализ и обобщение полученной информации. Работа выполнялась на базе кафедры неврологии ФДПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова при непосредственной методической и консультативной помощи заведующего кафедрой профессора А.И.Федина. Публикации.По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 3 в центральной медицинской печати. Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии ФДПО ГОУ ВПО РНИМУ и врачей неврологических отделений ЦКБ РАН, ЦКБ Святителя Алексия, ГКБ № 15 им.О.М.Филатова 17.06.2014 года, протокол № 25. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на сосудистой XVI ежегодной сессии научного центра сердечно- хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых ученых 2012г., на Всероссийском съезде неврологов с международным участием в Нижнем Новгороде 2012г. Внедрение в практику.Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной клинической больницы святителя Алексия Московской Патриархии г. Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедре неврологии факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 126 отечественных и 186 зарубежных источников. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 40 рисунками. Исследование проведено на 11 кафедре неврологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, руководитель кафедры д.м.н., проф.Федин АИ. Набор материала осуществлялся в период с 2010г. по 2013г. в неврологическомотделения ЦКБ Российской академии наук, 2-го неврологического отделения АНО ЦКБ Святителя Алексия. Диссертационная работа выполнена в соответствии с основными направлениями программы научных исследований ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 12 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии Хроническая ишемия мозга (ХИМ) – хроническая недостаточность мозгового кровообращения — медленно прогрессирующая дисфункция мозга, возникшая повреждения вследствие мозговой ткани диффузного в и/или мелкоочагового условиях длительно существующей недостаточности церебрального кровоснабжения [Гусев Е.И., Коновалова А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б., 2010г.] Наряду с ХИМ широко используют другие термины, определяя схожие состояния как «хроническая недостаточность мозгового кровообращения», «медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения», «ишемическая болезнь мозга», «цереброваскулярная недостаточность» и т.п. В 1957г. Г.А.Максудовым был предложен термин «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ), позже были описаны клинические стадии этого синдрома [Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В., 1976]. Несмотря на отсутствие данного термина в МКБ-10, в отечественной неврологии наиболее часто используется именно эта формулировка для обозначения диффузной или многоочаговой дисфункции мозга, обусловленной хронической гипоперфузией церебральных структур [Яхно Н.Н., 2005г.; Яхно Н.Н., Дамулин И.В., 2007]. Несмотря на существование множества различных этиологических факторов, приводящих к развитию хронической ишемии мозга, в характере клинических проявлений и в течении заболевания ХИМ имеется много общего. В зависимости от степени выраженности клинических нарушений выделяют 3 стадии заболевания. Каждая из стадий в свою очередь может быть компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной. В I 13 стадии – наблюдаются головные боли, ощущение тяжести в голове, головокружения, нарушения сна, снижением памяти и внимания, в неврологическом статусе - рассеянная мелкоочаговая неврологическая симптоматика, недостаточная для диагностики очерченного неврологического синдрома. Во II стадии жалобы аналогичные, но более интенсивные - прогрессивно ухудшается память, присоединяется шаткость при ходьбе, возникают затруднения в профессиональной деятельности; появляется отчетливая симптоматика органических, неврологических поражений головного мозга. III стадия характеризуется уменьшением количества предъявляемых жалоб, что связано с прогрессированием когнитивных нарушений (возможно развитие сосудистой деменции) и снижением критики к своему состоянию. В неврологическом статусе наблюдается сочетание нескольких неврологических синдромов, что свидетельствует о многоочаговом поражении головного мозга [Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В., 1976]. В сосудистой системе различают: магистральные сосуды (аорта и крупные эластические типа, артерии), периферические артерии мышечного резистивные (мелкие артерии, артериолы, прекапиллярные и посткапиллярные сфинктеры), обменные (капилляры), емкостные сосуды (вены и венулы), шунтирующие сосуды [Гогин Е.Е., 1997].Стенка сосуда состоит из трех слоев: наружного – адвентиции, среднего – медии, внутреннего – интимы. Интима здорового сосуда представляет собой выстилку внутренней поверхности сосуда, состоящую из одного слоя эндотелиальных клеток (рис.1.1). В настоящее время известно большое количество факторов, приводящих к развитию хронической ишемии мозга. Основными из них являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная гипертензия. 14 Атеросклероз - системное заболевание, поражающее артерии эластического (аорта и её ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов, при котором во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются очаги липидных, главным образом холестериновых, отложений прогрессирующее сужение (атероматозные просвета бляшки), что вызывает сосудов вплоть до их полной облитерации [Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г., 2010;Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А., 2007]. При атеросклерозе изменения первоначально развиваются преимущественно в магистральных артериях головы и артериях поверхности мозга. Рис.1.1. Поперечный разрез артерии мышечного типа. Под артериальной гипертензией понимается хроническое стабильное повышение АД, при котором систолическое артериальное давление (САД) 15 равно 140 мм рт.ст. или выше и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) равно 90 мм рт.ст. или более у людей, которые не получают антигипертензивных препаратов [РМОАГ, ВНОК, 2010]. При артериальной гипертензии страдают прежде всего перфорирующие интрацеребральные артерии, питающие глубинные отделы мозга. Со временем при обоих заболеваниях процесс распространяется на дистальные отделы артериальной системы и происходит вторичная перестройка сосудов микроциркуляторного русла. Клинические проявления ХИМ, отражающие ангиоэнцефалопатию, развиваются, когда процесс локализуется преимущественно на уровне микроциркуляторного русла и в мелких перфорирующих артериях [Гусев Е.И., 2010]. Проблемы АГ и основной ее нозологической формы, гипертонической болезни, традиционно рассматриваются в русле патогенеза атеросклероза – лидирующей морфологической основы сердечно-сосудистых осложнений и исходов. Главные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации [Федин А.И., 2014; Федин А.И., Калуга А.С., 2009; Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A., 2003; Verma, S., Buchanan, M. R., Anderson, 2003, Widlansky, M. E., Gokce, N., Keaney, J. F. Jr, 2003; RössigL., DimmelerS., ZeiherA.M., 2001; TannerF.C., NollG., 1991; TschudiM.R., CriscioneL., 1994; LuscherT.F., RaijL., 1987; CosentinoF., HishikawaK., 1997]. атеросклероза, Наличие гипертонической дисфункции болезни, эндотелия сердечной доказано для недостаточности, сахарного диабета и других сосудистых патологий [Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 1997; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001]. Первое упоминание о сосудистом эндотелии как о системе активно секретирующих клеток относится к 1891г. [CinesD.B., PollakE.S., 1998]. 16 Сегодня эндотелий признан динамичной, гетерогенной, диссеминированной структурой, обладающей синтетическими, жизненно метаболическими и важными секреторными, иммунологическими функциями. Суммарная внутренняя поверхность сосудистой стенки взрослого человека 1-6*1013 эндотелиальных клеток, покрывающих состоит примерно из площадь до 7м2, а их масса достигает 1кг [AugustinH.G., KozianD.H., 1994]. К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о нескольких важнейших функциях эндотелия: его роли в ангиогенезе, метаболизме липопротеинов, регуляции сосудистого тонуса и гемокоагуляционного потенциала плазмы крови. Эндотелиоциты имеют выраженную метаболическую активность и выполняют различные функции, связанные с поддержанием гомеостаза, путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов [Бувальцев В.И., 2001; Задионченко В.С., 2002; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; EsperR.J., 2006; VermaS., AndersonT.J., 2002; CookeJ.P., TsaoP.S., 1994;FurchgottR.F., ZawadzkiJ.V., 1980; HahnA.W., ResinkT.J., 1990; LüscherT.F., BartonM., 1997; VaneJ.R., AnggårdE.E., 1990; VaughanD.E., RouleauJ.L., 1997]: - тонуса сосудов (регуляция процессов вазодилатация/вазоконстрикция через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, модулирование сократительной активности гладко-мышечных клеток); - процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, факторов фибринолиза); - местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов); - анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации, рост гладкомышечных клеток, ангиогенез). 17 Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт веществ между кровью и другими тканями) и рецепторную функцию (эндотелиоциты обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и последующую трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов). Биологически активные факторы, вырабатываемые эндотелиальными клетками, представлены в таблице 1.1 [Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б., 2000; GalleyH.F., 2004]. Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции сосудистого тонуса, вырабатывая Образование так различные называемых биологически активные вещества. вазоактивных веществ в эндотелии регулируется преимущественно двумя основными механизмами: действием биологически активных веществ и напряжением сдвига (изменением скорости кровотока). Таблица 1.1. Биологически активные факторы, вырабатываемые эндотелиоцитами. Факторы гемостаза Протромбогенные Тромбоцитарный ростовый Антитромбогенные фактор (PDGF) Ингибитор активатора плазминогена Фактор Виллебранда Оксид азота Тканевой активизатор плазминогена (t-PA) Простациклин (PGI2) Ангиотензин IV Эндотелин-1 Факторы, влияющие на рост и пролиферацию Стимуляторы Ингибиторы 18 Эндотелин-1 Оксид азота Ангиотензин II Простациклин (PGI2) Супероксидные радикалы С-натриуретический пептид Факторы, влияющие на воспаление Стимуляторы Ингибиторы Фактор некроза опухоли (TNF-альфа) Оксид азота Супероксидные радикалы С-натриуретический пептид Действие биологически активных веществ на эндотелиоциты связано с наличием на последних специфических рецепторов. Воздействие на эти рецепторы приводит, в свою очередь, к образованию вторичных медиаторов, которые непосредственно влияют на гладкомышечные клетки сосудов. Таким образом стимуляция эндотелиальных рецепторов вызывает вазодилатацию или вазоконстрикцию [Черникова Л.А., 2005; Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Михайленко А.А., 1997; ChhabraN., 2009; MudauM., GenisA., 2012]. Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого тонуса. Эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) связана с синтезом в эндотелии преимущественно 3х основных веществ: оксида азота (NO), эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) и простациклина [BugiardiniR., ManfriniO., 2006; FeihlF., LiaudetL., 2006; FukaiT., SiegfriedM.R., 2000; HarrisonD.G., 1997]. Список основных синтезируемых эндотелием вазоактивных метаболитов возглавляет оксид азота (NO). Его 19 базальная секреция определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое [Бувальцев В.И., 2001г.; FaraciF.M., HeistadD.D., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002; EsperR.J., 2006]. Ряд факторов, таких как ацетилхолин, аденозин-трифосфорная кислота (АТФ), брадикинин, а также гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига, вызывают так называемую стимулированную секрецию NO, опосредованную системой вторичных мессенжеров [Сторожаков Г.И. и соавт., 2003г.; FaraciF.M., HeistadD.D., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002]. В норме NO является не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток [MoncadaS. etal., 1997; ChhabraN., 2009]. Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза [Задионченко В.С. и соавт., 2002г.; Бувальцев В.И., 2003г.; Новикова Н.А. 2005г.; VermaS. etal., 2003; LandmesserU. etal., 2004; EsperR.J. etal., 2006]. 1.2. Дисфункция эндотелия При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. При этом происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального давления), структуры сосудов (структурной сохранности слоев атерогенеза), иммунологических сосудистой реакций, стенки, процессов проявления воспаления, тромбообразования, фибринолиза [Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А., 2007; ChhabraN., 2009]. Термином «эндотелиальная дисфункция» обозначают многие, часто обратимые изменения в функциональном статусе эндотелия, являющиеся 20 ответом на внешние стимулы. Однако при длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия [Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999г.; Новикова Н.А. 2005г.; GalleyH.F., 2004; VitaJ.A., LoscalzoJ., 2002; LandmesserU. etal., 2004]. В то же время ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции - состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO [Бувальцев В.И., 2001; Соболева Г.Н. и соавт., 2001; VermaS. etal., 2002; BonettiP.O. etal., 2003; LandmesserU. etal., 2004;YangZ., MingX., 2006], поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению. Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция [Погорелова О.А., 2000г.; Задионченко В.С. и соавт., 2002г.; Новикова Н.А., 2005г.; VermaS. etal., 2002; VermaS. etal., 2003]: 1. нарушение биодоступности NO (считается, что именно это играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия под влиянием известных факторов риска ее развития – артериальной гипертонии, курения, дислипидемий, диабета) вследствие: - снижения синтеза NO при инактивации NO-синтазы; - уменьшения плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых и брадикининовых), раздражение которых в норме приводит к образованию NO; - увеличения деградации NO – разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет места своего действия (во время оксидативного стресса); 2. повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток; 3. усиление выработки эндотелиальными клетками эндотелина-I и других вазоконстрикторных веществ; 21 4. нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение. Дисфункция эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, церебро-васкулярных заболеваний [Соболева Г.Н. и соавт., 2001г.; LeungW.H., etal., 1993; OlmandT., etal., 1994; SteinbergH.O., etal., 1996; SchachingerV., etal., 2000; SuwaidiJ.A., etal., 2000;HeitzerT., etal., 2001; MatherK.J., etal., 2001; PerticoneF., etal., 2001; GokceN., VitaJ.A., 2002; BonettiP.O., etal., 2003; LandmesserU., etal., 2004; YangZ., etal., 2006]. Причем эндотелиальная дисфункция не только способствует формированию и прогрессированию того или иного патологического процесса, но и само заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение [Новикова Н.А., 2005г.; TaddeiS., etal., 1997]. Нарушение сосудов вазодилататорной считают независимым функции фактором эндотелия риска артериальных сердечно-сосудистых заболеваний и ключевым звеном, объясняющим взаимосвязь между гиперхолестеринемий, эндотелиальной дисфункцией, артериальной гипертензией и ишемическим инсультом [ShechterM., ShechterA., 2014; WilkinsonI.B., CockcroftJ.R., 1998]. 1.2.1. Дисфункция эндотелия при атеросклерозе (Роль NO и ЭД в патогенезе атеросклероза и сосудистого ремоделирования) Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности NO является избыточное образование свободных радикалов, что наблюдается при многих заболеваниях [Петрищев Н.Н., 2003; DominiczakA.F., BohrD.F., 1995; DuffyS.J., etal, 1999; CaiH., HarrisonD.G., 2000; GhiadoniL., etal., 2003]. В крупном исследовании одного из ведущих специалистов в области ЭД D.Celermajer и соавторов [CelermajerD.S., SorensenK.E., 1994], 22 проведенном на 500 больных было показано, что ЭД - типичная находка у больных с диагностированным атеросклерозом. На этапе инициации атеросклеротического процесса имеет место первичное повреждение эндотелия, которое морфологически характеризуется нарушением цитоскелета, ослаблением межклеточных связей, изменением расстояния между клетками, экспозицией субэндотелиальных структур [Stary H.C., Chandler A.B., Glagov S., 1994]. При гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина, липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов [Мартынов А.И., 2003; Васильев А.П., 2008; Панин Л.Е., 2008; Воробьева Е.Н., 2010; BastaaG,. 2004; SaxenaR., 2005; MadhuS.V., 2008]. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, следствием такой реакции является высвобождение килородных радикалов, которые в свою очередь, взаимодействуя с уже окисленными липопротеидами низкой плотности могут еще более усиливать высвобождение кислородных радикалов [LehrH.A., 1993]. Такие биохимические реакции создают своего рода патологический замкнутый круг. Таким образом, эндотелий оказывается под постоянным воздействием окислительного стресса, что приводит к усиленному разложению NO кислородными радикалами и ослаблению вазодилатации [Марков Х.М., 2009; DenisonF.C., 2010; С.DartJ., 2010; NarshiC.B., 2011; NevenE., 2011; Воронков 2011]. В итоге ЭД реализуется в изменении структуры сосудистой стенки или сосудистом ремоделировании в виде утолщения медии сосуда, уменьшении просвета сосуда и внеклеточного матрикса [PepineC.J., CelermajerD.S., 1998; Jean-BaptisteMichel, 1999]. Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на нейрогуморальную регуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и является, таким образом, фактором, стабилизирующим АГ. В крупных сосудах снижается эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная инфильтрация, что предрасполагает, 23 в свою очередь, к развитию и прогрессированию атеросклероза. Очевидно, что гипертоническое и атеросклеротическое ремоделирование сосудов неизбежно приводит к нарушению их функции и заканчивается типичными осложнениями АГ и атеросклероза - инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, почечной недостаточностью [GibbonsG.H., DzauV.J., 1994]. При преимущественном развитии атеросклероза дефицит NO ускоряет цикл развития атеросклеротической бляшки, активно участвуя на всех его этапах - от липидного пятна до трещины атеросклеротической бляшки и развития атеротромбоза [DzauV.J., GibbonsG.N., 1991; GibbonsG.H., DzauV.J., 1994]. 1.2.2. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии (Роль NO и ЭД в патогенезе АГ) Впервые нарушение эндотелий-зависимого (NO-зависимого) расслабления сосудов при АГ продемонстрировали Konishi и Su в 1983г. [KonishiM., SuC., расслабления было 1983]. Позже обнаружено уменьшение в сосудах эндотелий-зависимого животных на разных экспериментальных моделях АГ и у людей, страдающих эссенциальной, реноваскулярной и другими формами АГ [LindL., GranstamS.O., 2000]. Повышение системного артериального давления сопровождается увеличением внутрикаппилярного давления [DeLano F.A., Schmid-Schonbein G.W. et al. 1991; Fegan G.P., TookeJ.E. etal., 2003]. Повышенное интрамуральное давление стимулирует образование свободных радикалов, в особенности супероксидного аниона, который, связываясь с вырабатываемым эндотелием оксидом азота, снижает его биодоступность и приводит к образованию пероксинитрита, обладающего цитотоксическим действием на эндотелиальную клетку и активирущего митогенез гладкомышечных клеток [Huang A., Sun D. et al., 1998; Zalba G., Josu G.S. et al., 2001].Оксид азота и простациклин оказывают подавляющее действие на синтез вазоконстрикторных факторов. Таким образом, в условиях 24 дисфункции эндотелия происходит повышенное образование последних, в особенности эндотелина-1, тромбоксана А2 и [LuscherT.F., BoulangerC.M. et al., 1992]. У больных простагландина Н2 гипертонической болезнью вазоконстрикция в ответ на эндотелин-1 повышена [Taddei S., Virdis A. et al., 1999; Cardillo C., Kilcone C.M., 1999]. Усиленное образование ангиотензина II само по себе стимулирует вазоконстрикцию, а также стимулирует образование эндотелина-1 [Ghiadoni L., Virdis A. et al., 2000]. Оба этих вещества также стимулируют рост гладкомышечных клеток. Так повышение интраартериолярного давления приводит к активации процессов окислительного стресса, развитию дисфункции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток и закреплению повышенного сосудистого сопротивления и, следовательно, становлению артериальной гипертонии. У пациентов, страдающих АГ, отмечается меньший вазодилатирующий ответ на внутриартериальное введение ацетилхолина [PanzaJ.A., 1997]. Высказывается предположение о связи нарушения ЭЗВД с усилением образования продуктов свободно-радикального окисления и тромбоксана А2 [PepineC.J., CelermajerD.S., 1998; Jean-BaptisteMichel, 1999; LuscherT.F., BoulangerC.M., 1992]. В настоящее время не вызывает сомнений факт присутствия ЭД при АГ. Тем не менее, вопрос о том, что же первично - дефицит эндотелиального NO, ЭД или собственно повышение АД [LuscherT.F., 1994; LindL., GranstamS.O., 2000], остается предметом дискуссии. Некоторые автор склонны полагать, что ЭД, наблюдаемая при АГ, является скорее следствием заболевания, чем ее причиной, и объясняют это патологической реакцией сосудов в ответ на хроническое воздействие повышенного АД [TarryW.C., MakhoulR.G., 1994; ShahP.K., 1997; RössigL., DimmelerS., 2001]. Одновременно существуют работы, в которых доказывается первичность нарушения ЭЗВД по отношению к высокому АД. Ряд клинических наблюдений показывает, что у детей с нормальным АД, рожденных от 25 родителей-гипертоников, синтез NO в сосудах и эндотелий-зависимая релаксация сосудов в ответ на ацетилхолин могут быть снижены задолго до начала повышения АД, и, следовательно, недостаточный синтез NO может быть причинным фактором риска развития АГ в будущем [FelicianoL., HenningR.J., 1999]. 1.3. Диагностика функционального состояния эндотелия Существует большое количество разнообразных методик оценки функционального состояния эндотелия. Все существующие методы можно разделить на 3 основные группы: 1. оценка биохимических маркеров; 2. инвазивные инструментальные методы оценки функции оценки функции эндотелия; 3. неинвазивные инструментальные методы эндотелия. Лабораторные методы определяют маркеры эндотелия, изменение концентрации которых в крови является признаком нарушения их функции [Петрищев Н.Н., 2003; VallanceP.J., WebbD.J., 2000; VaneJ.R., AnggårdE.E., 1990; WebbD., VallanceP., 1997; WidlanskyM.E., GokceN., 2003]. Инструментальные методы направлены на оценку кровотока и вазомоторной функции эндотелия (ВФЭ) в различных сосудистых бассейнах (коронарное русло, магистральные сосуды конечностей, сосуды МЦР) в ответ на разнообразные стимулы [Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Лебедев П.А., Калакутский Л.И., 2004; Парфенов А.С., 2008; Стулин И.Д., 1991; AndersonT.J., 1999;CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; ChhabraN., 2009; CorrettiM.C., AndersonT.J., 2002; HaywardC.S., KraidlyM., 2002; LauceviciusA., RyliskyteL., 2002; MudauM., GenisA., 2012; NakaK.K., TweddelA.C., 2006; SugawaraJ., MaedaS., 2004; TaddeiS., VirdisA., 1993]. 26 1.3.1. Биохимические методы оценки Снижение синтеза или биодоступности NO является главным в развитии ЭД. Поэтому в качестве маркера функции эндотелия логичным было бы измерение NO в сыворотке крови или в моче [BorgonioA., WitteK., 1999; NewazM.A., NawalN.N., 1999]. Однако, короткий период жизни молекулы резко ограничивает применение этого подхода. Рутинное изучение стабильных метаболитов NO в плазме или в моче (нитратов и нитритов) вряд ли перспективно для клинической практики в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию. Кроме того, изучение одних только метаболитов NO недостаточно для получения ценной информации о состоянии ферментных нитрат-продуцирующих систем эндотелиальной и индуцибельной NO-синтазы. Помимо сосудистого NO, для эндотелия характеристики оценивают функционального состояние состояния антиагрегантных и фибринолитических факторов эндотелиального происхождения. К наиболее селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относят: фактор фон Виллебранда, антитромбин III, десквамированные эндотелиальные клетки, содержание клеточных и сосудистых молекул адгезии (Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину С, аннексин-II, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA, Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания (TFPI), протеин S [Петрищев Н.Н., 2003г.; RidkerP.M., etal., 1998; BlannA.D., TarbernerD.A., 1995]. Для оценки функции эндотелия исследуется содержание в крови различных его провокационных продуцентов, проб. в том Традиционно числе на основным фоне методом проведения изучения антиагрегантной и фибринолитической функции сосудистого эндотелия является веноокклюзионный (или, в различных модификациях, артериоокклюзионный, артерио-венозной окклюзии - АВО) тест . 27 По технике выполнения этот метод очень близок к тесту реактивной гиперемии («манжеточная проба» с кратковременной ишемией тканей плеча [Балуда В.П. и соавт., 1987]). С помощью теста АВО изучается антиагрегантная активность сосудистой стенки по изменению амплитуды АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов [Суслина З.А., Танашян М.М., 2002; Файнберг Г.Ф., 1991]. У здоровых людей создание АВО сопровождается выбросом активированными эндотелиальными клетками ПГ I2, оказывающего антиагрегантное действие. Сравнение амплитуд АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов до и после теста дает представление об антиагрегантной активности эндотелия. При ОНМК в 15% наблюдений эндотелий реагирует индуцированной парадоксальным агрегации образом: тромбоцитов после амплитуда активации АДФ- эндотелия увеличивается. При этом частота парадоксальных реакций возрастает с усилением тяжести изменений в инсульта МАГ. и выраженности Максимальная атеросклеротических гиперагрегационная активность тромбоцитов (в виде инвертированной реакции на АВО) характерна для инсульта, причиной которого являются кардиогенная тромбоэмболия или атеросклеротическая окклюзия церебральных артерий. Скрытый дефицит антиагрегантного потенциала сосудистой стенки при церебральном атеросклерозе является фактором, способствующим развитию тяжелых сосудистых поражений, таких как ОНМК при срыве компенсаторных механизмов [Файнберг Г.Ф., 1991]. Тест АВО позволяет оценивать также активность фибринолитических факторов эндотелиального происхождения. До и после проведения веноокклюзионного теста изучают длительность лизиса эуглобулинового сгустка или активность антифибринолитической системы факторов фибринолитической (плазминоген, его активаторы и и ингибиторы) [Затейщиков Д.А., Аверков О.В., 1992]. В ряде исследований показано угнетение выделения фибринолитических факторов при 28 атеросклерозе и артериальной гипертензии [Затейщиков Д.А., Аверков О.В., 1991; Затейщиков Д.А., Аверков О.В., 1992]. Особая роль в реализации протромботической функции эндотелия отводится фактору фон Виллебранда (ффВ), который является признанным маркером повреждения эндотелия [KumarS., WestD.C., 1987; LouJ.N., MiliN., 1998]. При артериальной гипертензии установлена тесная отрицательная корреляционная связь между содержанием ффВ и ЭЗВД, а также между ЭЗВД и агрегацией тромбоцитов, вызванной АДФ и коллагеном. Наличие корреляции между агрегацией тромбоцитов, вызванной АДФ, уровнем ффВ и ЭЗВД у больных и отсутствие такой связи у здоровых лиц, подчеркивает роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертензии. При сохраненной функции эндотелия (у здоровых лиц) агрегация тромбоцитов регулируется не только эндотелийзависимыми механизмами [Яковлев В.М., Семенкин А.А., 2000]. При атеросклерозе церебральных сосудов в крови снижаются фибринолитическая активность и уровень эндогенного гепарина, возрастает реакция плазмы на введение гепарина, неоднозначно изменяется содержание АТ III. Нарушения в системе свертывания крови чаще всего направлены в сторону преобладания прокоагулянтных факторов, что оценивают как наиболее характерные для атеросклероза биохимические сдвиги. По мнению D.B.Cines [Cines D.B., Pollak E.S., 1998], усиление активности прокоагулянтных и ослабление фибринолитических факторов свертывающей системы крови играет не меньшую роль в патогенезе атеросклероза, чем гиперхолестеринемия. Не исключена возможность того, что именно липидная инфильтрация стенки артерий ведет к ослаблению холинергических эффектов интимы сосудов и вызывает угнетение фибринолитической системы [Cines D.B., Pollak E.S., 1998]. 29 Стоит отметить, что состояние системы гемостаза и реологические свойства крови при хронической цереброваскулярной недостаточности в настоящее время все еще недостаточно изучены [Высоцкая В.Г., Лобкова Т.Н., 1982; Федин А.И., Ефимов В.С., Дубровская Н.И., 1989; Кабанов А.А., 1993; Суслина З.А., Танашян М.М., 2002]. Для ХИМ характерны однонаправленные, но выраженные в разной степени, гиперкоагуляционные изменения: повышение агрегации тромбоцитов, уровня сывороточного фибриногена, содержание тромбина, тромбопластина, факторов V, VII, VIII, IX, X, XIII, снижение фибринолитической активности крови [Высоцкая В.Г., Лобкова Т.Н., 1982; Суслина З.А., Танашян М.М., 2002]. Повышение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов регистрируется на разных стадиях ХИМ атеросклеротического генеза [Весельский И.Ш., 1987; Высоцкая В.Г., Лобкова Т.Н., 1982]. При ХИМ I усилена агрегация тромбоцитов в ответ на АДФ и адреналин, а при ХИМ II повышается агрегация, стимулированная коллагеном [Лебедева Н.В., Лобкова Т.Н., 1990]. При этом изменения показателей коагулограммы не зависят от стадии церебрального атеросклероза и сводятся к достоверному повышению уровня фибриногена, удлинению времени рекальцификации плазмы. Патогенетическим звеном в развитии цереброваскулярной патологии является ухудшение реологических свойств крови, происходящее вследствие активации агрегационных потенциалов не только тромбоцитов, но и эритроцитов [Высоцкая В.Г., Лобкова Т.Н., 1982; Высоцкая В.Г., Лебедева Н.В., 1985]. Вязкость крови достоверно возрастает на всех стадиях ХИМ [Лебедева Н.В., Лобкова Т.Н., 1990]. У 25% больных хронической недостаточностью мозгового кровообращения величина гематокрита превышает норму [Лебедева Н.В., Лобкова Т.Н., 1990]. 30 Повышение вязкости крови и плазмы приводит к развитию клинических проявлений атеротромботических сосудистых заболеваний [RosensonR.S., McCormickA., 1996]. По статистическим данным, в современной структуре патогенеза ОНМК инсульты, развившиеся вследствие микроциркуляторных нарушений, составляют 10-12% [Гусев Е.И., Скворцова В.А., 2001]. 1.3.2. Инвазивные методы оценки. Инвазивные методы представляют собой химическую стимуляцию мускариновых рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р), а также некоторыми прямыми вазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид натрия), которые вводятся в артерию и вызывают эндотелийнезависимую вазодилатацию. Одним из первых подобных методов оценки функционального состояния стала рентгеноконтрастная ангиография с использованием внутрикоронарного введения ацетилхолина [GryglewskiR.J., ChłopickiS., 1995; MudauM., GenisA., 2012]. Однако, необходимо отметить, что данный метод неприемлем для повторных и широкомасштабных исследований динамики эндотелиальной дисфункции, а также для раннего выявления нарушенной функции эндотелия у лиц с факторами риска до появления клинических признаков заболевания. При атеросклерозе артерии теряют способность к вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина (или других биологически активных веществ) [Иванова О.В., Соболева Г.Н., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; GryglewskiR.J., ChłopickiS., 1995]. В крайних случаях может наблюдаться даже парадоксальная реакция - сужение сосудов, что связывают с нарушенной способностью эндотелия синтезировать и высвобождать NO и ПГ I2 [SiegelG., RückbornK., 1993]. Угнетение вазодилататорной функции эндотелия является одним из самых ранних признаков экспериментального атеросклероза [Талаева Т.В., 1989]. Потеря вазодилатационной активности 31 сосудов на фоне отсутствия наблюдается при курении их явного [Lekakis стенотического J., Papamichael поражения C., 1998], гиперхолестеринемии [SorensenK.E., CelermajerD.S., 1994], увеличенной концентрации липопротеина-а [SorensenK.E., CelermajerD.S., малоподвижном образе жизни [KingwellB.A., TranB., 1996], 1994], у пожилых людей [CelermajerD.S., TiritilliA., 1998], у больных сахарным диабетом [SteinbergH.O., ChakerH., 1996] и артериальной гипертензией [HeistadD.D., BaumbachG.L., 1995; WoodmanO.L., 1995]. Функции эндотелия зависят также от гормонального статуса организма [EnglishJ.L., JacobsL.O., 1998]. Возможно существование нескольких механизмов формирования вазодилататорной дисфункции эндотелия при атеросклерозе [Иванова О.В., Соболева Г.Н., 1997]. Во-первых, это генерализованный дефект клеточных мембран, включающий повреждение мускариночувствительных рецепторов. Во-вторых, нельзя отрицать нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихся уменьшением экспрессии ингибированных Gбелков, торможением метаболизма мембранных фосфоинозитидов, активацией протеинкиназы С. В-третьих, не исключено снижение синтеза NO за счет недостатка его предшественника - L-аргинина. По данным некоторых авторов, ЭЗВД восстанавливается после введения L-аргинина [Cines D.B., Pollak E.S., 1998]. В то же время, некоторые исследователи также связывают снижение синтеза NO с ингибированием NO-синтазы в пораженных атеросклерозом сосудах [HollandJ.A., ZieglerL.M., 1996]. Свободные радикалы и перекись водорода, образованные в эндотелиальных клетках под влиянием высоких концентраций окисленных ЛПНП, могут инактивировать NO [HollandJ.A., ZieglerL.M., 1996; McLenachanJ.M., VitaJ., 1990]. Подтверждает роль дефицита NO в патогенезе атеросклероза тот факт, что снижение активности NO-синтазы ускоряет развитие экспериментального атеросклероза у животных [NaruseK., ShimizuK., 1994]. 32 Закономерен вопрос, насколько данные, раскрывающие роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса при коронарной локализации атеросклероза, применимы к церебральным правомерности подобных сосудам. обобщений Безусловным является подтверждением распространенность атеросклероза на несколько сосудистых регионов и крайне редкое изолированное поражение сосудов какого-либо одного сосудистого бассейна. Так, в 25% случаев ИБС одновременно поражаются церебральные сосуды [Соколов А.А., Дудко В.А., 1990]. При атеросклерозе плечевых артерий, излюбленной модели для изучения функции эндотелия у человека, в 98% случаев обнаруживаются атеросклеротические бляшки в общих сонных артериях [SorensenK.E., KristensenI.B., 1997]. 1.3.3. Неинвазивные методы диагностики. Одним из механизмов, контролирующих выработку эндотелием вазоактивных веществ, является напряжение сдвига. При возрастании объемного кровотока оно увеличивается, особенно в местах сужения и искривления хода сосудов, что приводит к секреции эндотелием вазодилататоров (в первую очередь NO). Уменьшение напряжения сдвига, растяжение сосудистой стенки стимулируют продукцию вазоконстриктора эндотелина-1. С другой стороны, окклюзию сосудов сопровождает повышенная выработка эндотелием вазодилататоров, что приводит к вазодилатации в ходе реактивной гиперемии [Меншутина М.А., 2005; Сагач В.Ф., Ткаченко М.Н., 1990]. На изменении напряжения сдвига на эндотелиоцитах при искусственном создании повышенного давления потока крови (механическая стимуляция эндотелия повышенным кровотоком) основан неинвазивный метод определения ЭЗВД. Этот метод описан в литературе под названием "вызванная потоком вазодилатация" или "тест реактивной гиперемии". Как правило сосудом, на котором изучают ЭЗВД, является плечевая артерия [Иванова О.В., Балахонова Т.В., 1997; Иванова О.В., Соболева Г.Н., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992]. Реактивную 33 гиперемию моделируют манжеточной окклюзией на 4-5мин. В настоящее время существуют ультразвуковые и плетизмографические неинвазивные методики оценки эндотелиальной функции. Ультразвуковая манжеточная проба В настоящее время ультразвуковая визуализация плечевой артерии в ходе окклюзионного теста (тест реактивной гиперемии) считается "золотым стандартом" среди имеющихся неинвазивных методов оценки эндотелия. С помощью теста реактивной гиперемии было доказано, что вазодилататорная способность плечевой артерии достоверно коррелирует с вазодилатацией коронарных и сонных артерий [Джурич Д., Стефанович Е., 2000]. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что плечевая артерия может являться надежной моделью для изучения эндотелиальной дисфункции при атеросклеротическом поражении сосудов различной локализации [Масенко В.П., Кириченко Л.Л., 2004; Джурич Д., Стефанович Е., 2000; Марцинкевич Г.И., Ким В.Н., 2000]. Методика проведения теста следующая. Пациенту, находящемуся в горизонтальном положении, на плечо накладывают манжету сфигмоманометра. Перед проведением окклюзии УЗ-датчиком высокого разрешения лоцируется в продольном сечении плечевая артерия на 2-10см выше локтевого сгиба, полученное изображение синхронизируется с зубцем R на ЭКГ. Затем накачивают манжету до давления, на 30 мм рт.ст. превышающего исходное значение систолического АД (по данным некоторых авторов - на 50 мм рт.ст.). В течение 3 (5) минут поддерживают это окклюзионное давление, затем резко выпускают воздух из манжеты. При дуплексном сканировании измеряют диаметр плечевой артерии (внутренний просвет артерии между слоями интимы) и скоростные показатели кровотока дистальнее манжеты: перед компрессией, за 30с до декомпрессии, при декомпрессии в фазу реактивной гиперемии, через 30с и 60с [Шумилина 34 М.В., 2012]. Показатели оценивают в процентном отношении к исходным величинам. Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра (в среднем плечевая артерия расширятся на 0,2-0,5мм) [Иванова О.В., Балахонова Т.В., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; CelermajerD.S., TiritilliA., 1998]. Меньшее значение или вазоконстрикцию расценивают как патологическую реакцию. В ряде исследований с применением ультразвуковой «манжеточной пробы» было показано, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии обнаруживается на начальных стадиях сосудистой патологии головного мозга и является ранним объективным признаком атеросклеротического процесса; при этом степень нарушения эндотелийзависимой вазодилатации нарастает по мере прогрессирования «ишемической болезни мозга» [Власова И.В. и соавт., 2000г.]. В работе TargonskiP.V., 2003 показано, что коронарная эндотелиальная дисфункция ассоциирована с повышенным риском церебро-васкулярных заболеваний. У пациентов с перенесенным ишемическим инсультом показатель эндотелийзависимой вазодилатации коррелирует с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных сосудов. По оценке экспертов, средняя ошибка метода составляет 0,04мм, а максимальная ошибка не превышает 0,1мм [Иванова О.В., Балахонова Т.В., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; CelermajerD.S., TiritilliA., 1998]. В то же время, сложность соблюдения всех необходимых условий при проведении теста приводит к большой зависимости его результатов от условий проведения исследования и квалификации оператора, что затрудняет его широкомасштабное применение на практике. 35 Фотоплетизмографический метод оценки функционального состояния эндотелия В последнее время появился большой интерес к применению фотоплетизмографии, т.е. регистрации пульсовой волны с помощью оптического датчика для оценки вазомоторного эффекта появляющегося в ходе окклюзии оксида азота и функционального состояния эндотелия [MudauM., GenisA., 2012]. Наиболее удобное место для расположения ФПГ датчика – палец руки. В формировании ФПГ сигнала принимает участие преимущественно пульсовая динамика изменений пульсового кровотока и, соответственно, диаметра пальцевых объема артерий, что сопровождается увеличением оптической плотности измеряемого участка. Увеличение оптической плотности определяется пульсовыми локальными изменениями количества гемоглобина. Используемый датчик представляет собой эластичную манжету с заданной величиной давления, что позволяет регистрировать изменения объема концевой фаланги пальца при прохождении пульсовой волны давления. Оптический сенсор работает в ближне-инфракрасной области спектра (полоса прозрачности биологической ткани), что позволяет фотонам проходить через всю толщу концевой фаланги пальца (рис.1.2). В 2004 году в США были опубликованы результаты первого исследования, продемонстрировавшего возможность оценки состояния эндотелия в ходе выполнения окклюзионной пробы с помощью датчика, установленного на концевой фаланге пальца руки. Результаты неинвазивного теста были сопоставлены с данными, полученными в ходе выполнения коронарографии с введением ацетилхолина. Чувствительность неинвазивного теста была равна 80%, а селективность 85% [Парфенов А.С., 2012; Kuvin J.T., Mammen A., 2007]. 36 Схема работы оптического датчика Рис.1.2. Схема формирования ФПГ-сигнала (AC - переменная составляющая, определяемая прохождением пульсовой волны; DC - постоянная составляющая оптической плотности тканей). Описанный феномен лежит в основе функционирования неинвазивного диагностического аппаратно-программного комплекса "Ангиоскан-01". Прибор может быть использован для ранней диагностики сердечнососудистых заболеваний. Он позволяет выявить самые ранние признаки синдрома эндотелиальной дисфункции. Для оценки функции эндотелия используются два оптических датчика, установленные на концевую фалангу указательных пальцев обеих рук. Двухканальная система регистрации ФПГсигнала используется для исключения влияния системного изменения тонуса пальцевых артерий при проведении окклюзионного теста. Во время 37 проведения теста с помощью прибора «Ангиоскан-01» происходит постоянная регистрация сигнала. Технология регистрации и контурный анализ пульсовой волны объема дают возможность получать клинически значимую информацию о состоянии жесткости артерий эластического типа (аорта и ее главные магистрали) и тонусе мелких резистивных артерий. Форма пульсовой волны, зарегистрированная с концевой фаланги пальца, взаимосвязана со скоростью распространения пульсовой волны по артериальному дереву. Регистрируемый сигнал не зависит от локальных сосудистых изменений лоцируемой области, но полностью определяется состоянием крупных артерий проводящего типа и сосудистым тонусом. С помощью данного прибора возможно проведение окклюзионной пробы для оценки функционального состояния эндотелия крупных мышечных и мелких резистивных сосудов (методология аналогична ультразвуковой "манжеточной пробе"). Физиологические основы теста следующие. После снятия давления в окклюзионной манжете резко возрастает скорость кровотока (на 300-800% от исходной). Такой кровоток называют реактивной гиперемией. Скорость распространения пульсовой волны по сосудам не зависит от скорости течения крови, а определяется эластичностью сосуда, его диаметром, толщиной его стенки и плотностью крови. С возрастом эластичность сосудов снижается и скорость распространение пульсовой волны возрастает. Величина скорости зависит от давления крови, а также от состояния функции сосудистого эндотелия. При увеличении скорости потока крови в плечевой артерии возрастает напряжение сдвига на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к активации синтеза NO эндотелиальными клетками. Локальное увеличение концентрации NO оказывает воздействие на гладкомышечный тонус артерий, приводя к снижению тонуса артерий и увеличению диаметра сосуда (феномен индуцируемой потоком дилатации). Это сопровождается 38 увеличением амплитуды пульсовой волны. При нарушении функции эндотелия амплитуда сигнала увеличивается незначительно или остается без изменений. На этом основывается измерение индекса окклюзии. Сдвиг фаз можно охарактеризовать следующим образом. До окклюзии время прихода пульсовых волн к оптическим датчикам, установленным на левой и правой руке, имеет минимальное различие (исходное различие определяется особенностями ангиоархитектоники артерий, кровоснабжающих верхние конечности). После выполнения окклюзионной пробы индуцируемый потоком крови синтез NO происходит на всем участке артерий, расположенных дистальнее места установки манжеты. В случае сохраненной снижается, функции это эндотелия, приводит к гладкомышечный выраженному тонус замедлению артерий скорости распространения пульсовой волны по руке. Время запаздывания у лиц с сохраненной функцией эндотелия превышает 10мс. 1.4. Воздействие лекарственных препаратов на эндотелиальную дисфункцию Теоретически, на основании вышеизложенного материала, коррекция ЭД может быть достигнута реализацией двух стратегических направлений. В первую очередь, устранения агрессивных для эндотелия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - гиперлипидемии, гипергликемии, инсулинорезистентности, постменопаузальных гормональных изменений у женщин, высокого АД, курения, малоподвижного образа жизни, ожирения и, таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса. С другой стороны, определенный результат может быть достигнут путем нормализации синтеза эндотелиального NO [CookeJ.P., 1997; MudauM., GenisA., 2012]. Между тем, принимая во внимание чрезвычайную сложность патогенеза ЭД при различных сочетаниях факторов риска сердечнососудистых заболеваний, на современном этапе развития науки 39 оптимального результата можно ожидать, по-видимому, лишь при одновременной реализации этих двух стратегий (рис. 1.3) [ChhabraN., 2009]. С точки зрения концепции ранней профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, наиболее перспективным является раннее воздействие на изменения артериального русла, которые еще не достигли степени клинической значимости. А так как улучшение функции эндотелия, возможно, способствует регрессу структурных атеросклеротических изменений [Benzuly K.H., Padgett R.C., 1994; Davis S.F., Yeung A.C., 1996], то следует считать перспективным активное применение методов коррекции ЭД при АГ и атеросклерозе путем нормализации синтеза эндотелиального NO [CookeJ.P., 1997; DobarroD., Gómez-RubínM.C., 2009]. модификация образа жизни и связанных с ним факторов риска ССЗ донаторы NO и субстраты NOсинтазы иАПФ и антагонисты АТ-II статины антиоксиданты эндотелиальная дисфункция Рис.1.3. Терапевтические стратегии лечения эндотелиальной дисфункции. Статины Главным методом лечения и профилактики любых осложнений атеросклероза [StoneN.J., считается RobinsonJ.G., применение гиполипидемических LichtensteinA.H., 2014]. Снижение средств уровня 40 холестерина плазмы крови не только замедляет развитие атеросклероза, но и в ряде случаев вызывает регресс атеросклеротических изменений стенки сосудов [Blankenhorn D.H., Azen S.P., 1993; BrownG., AlbersJ.J., 1990]. В настоящее время наиболее активно изучаемым классом препаратов являются ингибиторы редуктазы β-гидрокси-β-метилглутарил коэнзима А (статины) [Фонякин А.В., Гераскина Л.А., 2014]. Статины не только оказывают гиполипидемический эффект, но и уменьшают окисление липопротеинов и свободнорадикальное повреждение эндотелиоцитов [HusseinO., SchlezingerS., 1997]. Применение донаторов NO и субстратов NO-синтазы Нитраты. Наиболее простым подходом, использующимся в клинике, является применение донаторов NO, т.е. лекарств, проявляющих свое фармакологическое действие посредством высвобождения из них NO (органические нитраты, неорганические нитросоединения, нитропруссид натрия). Донаторы NO нашли применение при различных формах ИБС в качестве симптоматического средства приИБС и застойной сердечной недостаточности [DrexlerH., 1999]. Их применение основано, главным образом, на вазодилатирующих свойствах, способствующих гемодинамической разгрузке сердечной мышцы и стимуляции эндотелийнезависимой вазодилатации коронарных артерий. Применение донаторов NO имеет и свои отрицательные стороны: к нитратам достаточно быстро развивается толерантность, обусловленная нарушением метаболизма органических нитратов и десенситизацией гуанилатциклазы [Al-Sa'doniH., FerroA., 2000]. При этом длительное введение донаторов NO может привести к ингибированию его эндогенного синтеза в эндотелии по механизму отрицательной обратной связи. Именно с этим механизмом связывается возможность ускоренного атерогенеза и развития АГ при их хроническом применении [IkedaU., MaedaY., 1998]. 41 L-аргинин. Попытки увеличить сниженную продукцию NO в эндотелии у больных с ИБС или гиперхолестеринемией с помощью терапии Lаргинином - субстрата эндотелиальной NO-синтазы - приводили к улучшению функции эндотелия [DrexlerH., ZeiherA.M., 1991; CreagerM.A., GallagherS.J., 1992]. Тем не менее, опыт внутривенного, орального или внутрикоронарного введения L-аргинина в высоких дозах больным с АГ, гиперхолестеринемией, ИБС, имеет пока лишь теоретическое значение. Антагонисты кальция. Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция (АК) [WillisA.L., NagelB., 1985]. АК дигидропиридинового ряда улучшают ЭЗВД за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин и др.) [Шилов А.М., 2014; BerkelsR., EginkG., 2001; CherchiA., LaiC., 1991; DingY., VaziriN.D., 1998; DingY., VaziriN.D., 2000; DohiY., CriscioneL., 1994; KishiY., WatanabeT., 1995;KrenekP., SalomoneS., 2001; LuscherT.F., 2000; MuiesanM.L., SalvettiM., 1999; NakayamaN., IkezonoK., 1993; NovoselD., LangM.G., 1994; TaddeiS., VirdisA., GhiadoniL., 1997; TakaseH., MoreauP., 1996; WangX.Q., VaziriN.D., 1999; ZhangX., HintzeT.H., 1998; YangJ., FukuoK., 2000]. иАПФ и антагонисты АТ-II В экспериментах эндотелий-зависимые реакции сосудов удавалось улучшить с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и антагонистов ангиотензина-II [ClozelM., 1991; WuC.C., YenM.H., 1997; YoungR.H., DingY.A., 1995].иАПФ повышают биодоступность NO путем снижения синтеза Ангиотензина-II и повышения в плазме крови уровня брадикинина посредством ингибирования его деградации. Кроме того, при определенных условиях иАПФ способны стимулировать активность эндотелиального фактора гиперполяризации. В то же время, относительно 42 антагонистов АТ-II зарегистрированы противоречивые результаты [ChhabraN., 2009]. Другие гипотензивные препараты Бета-блокаторы относятся к препаратам, которые теоретически не влияют на синтез NO эндотелием сосудов. Появление препаратов третьего поколения, обладающих вазодилатирующими свойствами, заставило поиному взглянуть на этот класс лекарственных средств, традиционно применяющихся для лечения ИБС и АГ. Среди небольшого количества бетаблокаторов III поколения особенно привлекательно выглядит небиволол липофильный кардиоселективный бета-блокатор, обладающий вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и способный коррегировать ЭД. В эксперименте небиволол вызывает эндотелий-зависимое расслабление коронарных артерий [Gao Y.S., Nagao T., 1991]. Клинические исследования доказали, что вазодилатирующее действие препарата обусловлено активацией системы L-аргинин/NO [CockcroftJ.R., ChowienczykP.J., 1995], а экспериментальные данные - способностью стимулировать активность NO-синтазы в эндотелиальных клетках [ParentiA., FilippiS., 2000] и увеличением продукции NO [BowmanA.J., ChenC.P., 1994; BroedersM.A.DoevendansP.A., 2000; DawesM., BrettS.E., 1999]. Тиазидные диуретики приводили к повышению активности нейрональной NO-синтазы в macula densa и эндотелиальной NO-синтазы в почечных сосудах в экспериментальной модели ДОКА-солевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостерона ацетата и хлорида натрия [OnoY., OnoH., 1996]. Индапамид, помимо диуретического действия, оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет предполагаемых антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение. Комбинированное лечение небольшими дозами иАПФ и индапамида 43 сопровождалось увеличением базального высвобождения NO [MurphyM.P., 1999; RichardV., JoannidesR., 1996; SchiniV.B., DeweyJ., 1990]. Антиоксиданты Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе эндотелиальной дисфункции, ожидается, что назначение антиоксидантной терапии может стать ведущей терапевтической стратегией в ее лечении. Так некоторыми авторами было показано обратное развитие дисфункции эндотелия в коронарных и периферических артериях на фоне применения Глутатиона, Nацетил цистеина, витамина C [ChhabraN., 2009]. Однако, в настоящее время данный терапевтический подход остается мало изученным. Возможности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с хронической ишемией мозга Можно предполагать, что вещества с ГАМК–ергической активностью ограничивающие симпатические влияния на сердце и сосуды, уменьшающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обладающие при этом антиоксидантной и антигипоксантной активностью [Перфилова В.Н., 2009; Тюренков И.Н., 2008; Narahashi T., 1999; Harrison 2000], могут улучшать функцию эндотелия [Воронков А.В., 2011; Недвицкий П.И., 2000;Ishide T., 2005]. Сердечно-сосудистые средства, производные ГАМК и вещества, обладающие антиоксидантными свойствами, в разной степени выраженности проявляют эндотелиопротективную активность, что отражается в улучшении вазодилатирующей, антитромботической функций эндотелия. Это характерно для мексидола, фенибута, пикамилона [Воронков А.В., 2011]. Тиоктовая кислота (ТК).В последние годы активно изучается природный антиоксидант - тиоктовая (aльфа-липоевая) кислота. Предохраняющая роль ТК в отношении эндотелиальных клеток от экстра- и 44 интрацеллюлярного оксидативного стресса показана на культуре клеток [Sabharwal A.K., May J.M., 2008]. В исследовании ISLAND (IrbeSartan and Lipoic Acid in eNdotelial Dysfunction) прием таблеток альфа-липоевой кислоты в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие ТК на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через влияние на противовоспалительные и антитромботические механизмы [Sabharwal A.K., May J.M., 2008; SolaS., MirM.Q., 2005]. Метаболическая роль и антиоксидантные свойства ТК позволяют применять ее при лечении и профилактике многих заболеваний. Это обусловлено тем, что мозговая ткань является одним из наиболее метаболически активных органов по потреблению кислорода (мозговой кровоток в норме составляет 50-55 мл/мин на 100г вещества мозга [Федин А.И., 2014]). Мембраны нейронов богаты полиненасыщенными жирными кислотами и их антиоксидантный статус ниже по сравнению с другими тканями. Эффект ТК может быть обусловлен тем, что дигидролипоат вызывает снижение внутриклеточной концентрации Fe2+, предотвращая его участие перекисном окислении антиоксиданты - липидом, а также глутатиондисульфид, восстанавливает дигидроаскорбат другие и полудигидроаскорбиловый радикал, убихинон, витамин Е. Кроме того, дигидролипоат обладает тиоловой редуктазной активностью. Каждая из этих окислительных реакций дигидролипоата обеспечивает способность ТК уменьшать степень поражения мозга при ишемии-реперфузии. Имеются отдельные экспериментальные работы, в которых показана эффективность 45 ТК в профилактике реперфузионного поражения [Карнеев А.Н., Соловьева Э.Ю., Федин А.И., 2006; Panigrahi M., Sadguna Y., 1996]. Терапевтическое действие ТК заключается во влиянии на энергетический обмен, нормализации синтеза NO, снижении окислительного стресса (связывание свободных радикалов и инактивация оксидантов и перекисного окисления липидов, торможение образования радикалов, восстановление мембран) и повышении активности антиоксидантной системы [КамчатновП.Р., Абусуева Б.А., Казаков А.Ю., 2014]. Депротеинизированный гемодериват крови телят (актовегин):активное вещество представляет собой депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Терапевтические эффекты ДГКТ: Антигипоксическое действие: -Улучшает транспорт и утилизацию глюкозы и кислорода. -Увеличивает синтез АТФ. -Уменьшает синтез пирувата и предотвращает развитие ацидоза внутри клетки. -Увеличивает Антиоксидантное действие: активность супероксиддисмутазы (СОД), которая эффективно связывает и нейтрализует активные формы кислорода. Комплексное метаболическое действие: -Улучшает работу внутриклеточных ферментных систем. -Опосредованно способствует увеличению белоксинтезирующей функции клеток. - Обладает иммуномодулирующим действием. В соответствии с результатами проведенного исследования Федорович и соавт. можно сделать заключение о том, что ДГКТ обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на 46 вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект ДГКТ, вероятнее всего, реализуется через повышение выработки NO микрососудистым эндотелием, следствием чего является существенное улучшение функционального микрососудов. Однако состояния нельзя исключать гладкомышечного и прямого аппарата миотропного положительного эффекта [Федорович А.А., Рогоза А.Н., 2010; Учкин И.Г., Зудин А.М., 2014]. Основное действие ДГКТ — улучшение утилизации кислорода и глюкозы. Под влиянием препарата значительно улучшается диффузия кислорода в нейрональных структурах, что позволяет уменьшить выраженность вторичных трофических расстройств. Отмечается также значительное улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящая при этом вазодилятация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок [Румянцева С.А., 2002; Федин А. И., Румянцева С. А., 2002; MeilinS., MachicaoF., 2014]. Винпоцетин (кавинтон). Винпоцетин является эталонным препаратом в группе церебровазодилататоров [Бурцев Е.М., Савков B.C., 1992; Блохин А.Б., 2001; Скоромец А.А., Баранцевич Е.Р., 1998; Лебедева Н.В., Чухрова В.А., 1997; Шпрах В.В., 1997]. Многочисленные экспериментальные и клинические работы показали увеличение объемного мозгового кровотока при внутривенном вливании этого препарата [Эниня Г.И., Пуриня И.В., 1994; VamosiB., MolkarvL., 1976]. Такой эффект винпоцетина подтвержден новыми методами ультразвуковой допплерографии и эмиссионной позитронной томографии [Суслина З.А., Танашян М.М., 2002; BönöczkP., GulyásB., 2000]. Винпоцетин воздействует на Са2+/кальмодулинзависимую фосфодиэстеразу цГМФ, глутаматные рецепторы, кальциевые и натриевые каналы, что может 47 объяснить дополнительное нейропротективное действие [MolnárP., Erdö S.L., 1995; BönöczkP., GulyásB., 2000]. Предполагается, что винпоцетин не является классическим вазодилататором, но снимает существующий спазм сосудов. При этом препарат не вызывает "синдрома обкрадывания", практически не влияет на тонус периферических сосудов, а следовательно, не вызывает резкого снижения артериального давления [Суслина З.А., Танашян М.М., 2002]. Преимуществом винпоцетина является действие как на мозговой кровоток, так и на метаболизм нервных клеток. Он усиливает утилизацию кислорода нервными клетками [Rischke R., Krieglstein J., 1990], тормозит поступление и внутриклеточное освобождение ионов кальция [MolnárP., Erdö S.L., 1995]. Винпоцетин регулирует функции клеток крови - увеличивает деформируемость эритроцитов, повышает отдачу гемоглобином кислорода [Плотникова Т.М., 1998], тормозит агрегацию тромбоцитов [Суслина З.А., Танашян М.М., 2002]. В соответствии с работами последних лет, Кавинтон (винпоцетин) способен оказывать эндотелийпротективное действие, которое проявляется увеличением эндотелий зависимой вазодилатации и снижением выброса ффВ в ходе теста артериовенозной окклюзии [Ваизова О.Е., 2006; Ваизова О.Е., Венгеровский А.И., 2006]. Таким образом, в настоящее время проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции при сосудистых заболеваниях головного мозга и способов терапевтической коррекции остается весьма важной и недостаточно изученной. 48 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Дизайн исследования Исследование проведено на кафедре неврологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И.Пирогова, руководитель кафедры д.м.н., проф.Федин АИ. Набор материала осуществлялся в период с 2010г. по 2013г. в неврологическом отделении ЦКБ Российской академии наук, 2-го неврологического отделения АНО ЦКБ Святителя Алексия. Исследование проводилось в несколько этапов. Общий дизайн исследования представлен на рис.2.1. На I этапе было обследовано 115 больных в возрасте от 30 до 82 лет. 1ю, контрольную, группу составили 20 человек (здоровые добровольцы). В другие группы входили пациенты с ХИМ на фоне церебрального атеросклероза на разных стадиях заболевания. Во 2-ю группу вошло 20 человек с I стадией ХИМ, в 3-ю группу - 22 человека со II стадией ХИМ; в 4ю - 53 человека с III стадией. На II этапе проводилось изучение возможности фармакологической коррекции эдотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМIII стадии на фоне доминирующего церебрального атеросклероза. С этой целью было отобрано 36 пациентов с ХИМ III стадии из 4-й группы I этапа исследования. В дальнейшем, в ходе III этапа исследования, изучалась возможность фармакологической коррекции функции эндотелия у пациентов с ХИМ на фоне артериальной гипертензии. Для этого была дополнительно набрана группа из 30 пациентов с ХИМ III стадии на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза с артериальной гипертензией в качестве превалирующего фактора развития ХИМ. У этих пациентов могли иметь место атеросклеротические изменения церебральных артерий со степенью стенозов не более 25%. 49 На IV этапе исследования была изучена возможность медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с ХИМ III стадии недифференцированного генеза. С этой целью было отобрано 36 пациентов с ХИМIII стадии на фоне церебрального атеросклероза из 4-й группы I этапа исследования и дополнительно включено 30 пациентов с III стадией ХИМ на фоне артериальной гипертензии. Клиническое исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации последнего пересмотра (2000 г.) и требованиями Качественной Клинической Практики. Критерии включения пациентов с ХИМ: мужчины и женщины без психических нарушений, состояние которых удовлетворяло критериям МКБ–10 (цереброваскулярная болезнь, хроническая ишемия головного мозга), способные понять цель исследования и пройти диагностическое обследование. В исследование были включены пациенты с ХИМ, не имеющие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе или перенесшие инсульт не менее, чем за 1 год до проводимого исследования. Кроме того, для пациентов с ХИМ на фоне доминирующего атеросклероза церебральных артерий обязательным условием являлось наличие гиперхолестеринемии и/или триглицеридемии по данным биохимического анализа крови (уровень холестерина крови более 5,2 ммоль/л и/или триглицеридов – более 2,3 ммоль/л) и уровень АД менее 140/90 мм рт.ст. при многократном измерении. Всем пациентам проводилось УЗДС брахиоцефальных артерий. Критериями атеросклеротического поражения артерий при УЗДС считалось диффузное утолщение их стенок и нарушение дифференцировки на слои. В некоторых случаях также определялись стенозы артерий различной степени выраженности. 50 Рис.2.1. Дизайн исследования. 51 Для пациентов с ХИМ на фоне артериальной гипертензии в качестве превалирующего этиологического фактора критерием включения являлся уровень АД, превышающий 140/90 мм рт.ст. при многократном измерении. Критерии исключения пациентов из исследования: деменция, психические заболевания, перенесенный инсульт менее, чем за 1 год до настоящего исследования; сахарный диабет; заболевания крови; васкулиты; нарушения ритма сердца; хронические заболевания печени; признаки клинически значимой экстравазальной компрессии вертебральных артерий и вен; наличие острых воспалительных заболеваний на момент исследования; прием нитратсодержащих и других препаратов, влияющих на функцию эндотелия и тонус артерий. "Здоровыми" признавали обследуемых, имеющих нормальный уровень общего холестерина крови, триглицеридов, при отсутствии субъективных жалоб, объективной соматической и неврологической симптоматики. Необходимым условием считалось также отсутствие в анамнезе ЧМТ, токсических повреждений печени. Курение служило критерием исключения. Всем пациентам проводили соматическое обследование, контроль уровня АД, неврологическое обследование, исследование крови (определение уровня общего холестерина, триглицеридов, глюкозы), МРТ головного мозга, ультразвуковая доплерография (УЗДГ) и ультразвуковое дуплексное сканирование функции сосудистого брахиоцефальных артерий (УЗДС). Оценку эндотелия фотоплетизмографического осуществляли метода неинвазивным с использованием диагностическим аппаратно-программным комплексом «АнгиоСкан-01» («Фитон»). 2.2. Методы исследования больных Оценка неврологического статуса Всем пациентам проводили неврологическое обследование для оценки наличия и степени выраженности неврологического дефицита (вестибулярно52 атактический, пирамидный, амиостатический, псевдобульбарный, психопатологический, дисмнестический, цефалгический синдромы). Распределение пациентов по группам с соответствующей стадией ХИМ осуществлялось согласно классификации сосудистых заболеваний головного и спинного мозга, предложенной Е.В.Шмидт [Шмидт Е.В., 1985]: I – начальная стадия: асимптомная (эпизодические головные боли, ощущения тяжести в голове, общая слабость, повышенная утомляемость, эмоциональная лабильность, снижение памяти и внимания, нарушения сна) или с очаговой рассеянной неврологической симптоматикой, но недостаточно выраженной для диагностики очерченного неврологического синдрома (головокружения, неустойчивость при ходьбе, сопровождающиеся легкими и нестойкими анизорефлексией, дискоординаторными проявлениями, глазодвигательной недостаточностью, симптомами орального автоматизма, снижением памяти, астенией); II – умеренно выраженная: наличие явного неврологического синдрома (оживление рефлексов орального автоматизма, центральная недостаточность лицевого и подъязычного нервов, координаторные и глазодвигательные расстройства, пирамидная недостаточность, амиостатический синдром), нейропсихологических изменений, включая снижение критики к своему состоянию и эмоционально-личностные нарушения (когнитивные нарушения, слабодушие); III – выраженная: нейропсихологических сочетание синдромов, нескольких которые неврологических свидетельствуют и о многоочаговом поражении головного мозга. У большинства больных этой группы имеются когнитивные нарушения. При этом вследствие уменьшения самокритики может отмечаться уменьшение жалоб. Измерение АД. Всем пациентам проводили контроль уровня АД. Измерение АД выполнялось механическим сфигмоманометром по методу Короткова в 53 положении сидя после 10 минут отдыха трехкратно с интервалом в 2 минуты. Для анализа использовали среднюю величину 3х измерений. Критерием АГ был принят уровень САД ≥ 140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 90 мм рт.ст. Также критерием АГ рассматривался любой уровень АД у лиц, находящихся на гипотензивной терапии. Лабораторное исследование. Уровень общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови оценивали с помощью автоматического биохимического анализатора "Express-560+" фирмы "Baer" (Германия) с использованием стандартных наборов реактивов. Методом спектрографии определяли содержание в плазме крови общего холестерина и триглицеридов. Исследование уровня гликемии входило в стандартный биохимический анализ крови. При оценке биохимии крови использовались следующие критерии: - гиперхолестеринемия: уровень общего холестерина ≥ 5,2 ммоль/л; - гипертриглицеридемия: уровень триглицеридов ≥ 2,3 ммоль/л; - гипергликемия: уровень глюкозы ≥6,4 ммоль/л. Нейровизуализационное обследование. Для выявления и определения степени очагового поражения мозга пациентам проводилась МР-томография головного мозга (SiemensMagnetom С! 0,35Тл). В группе здоровых добровольцев патологии выявлено не было. МРТ-характеристики при хронической ишемии мозга претерпевали динамику от нормальных показателей или минимальных атрофических признаков в I стадии к более выраженным мелкоочаговым изменениям вещества мозга и атрофическим (наружным и внутренним) проявлениям во II стадии, до резко обозначенной корковой атрофии и гидроцефалии с множественными кистозно-глиозными очагами в полушариях - в III стадии. Ультразвуковое исследование сосудов. Всем пациентам проводили ультразвуковую доплерографию (УЗДГ) с определением максимальной линейной скорости кровотока (аппарат 54 "Sonomed", Россия) и ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (УЗДС) с определением ЛСК и толщины КИМ (ультразвуковая система GE Medical Systems VIVID 7). В стандартных зонах исследовались общая сонная (ОСА), внутренняя сонная (ВСА), а также средняя мозговая (СМА, через транстемпоральное акустическое окно), позвоночная (в экстракраниальном отделе – эПА, интракраниальном –иПА) и основная (ОА) артерии. Для локации ОСА, ВСА, эПА применялся датчик 4 МГЦ, для СМА, иПА, ОА - 2 МГц. При проведении обследования ультразвуковой датчик устанавливался в точке проекции исследуемого сосуда на поверхности тела пациента. Наклон датчика выбирался таким, чтобы угол между направлением локации и направлением кровотока составлял около 45°. Далее, меняя угол наклона датчика, добивались максимально громкого и чистого звука [Карлов В.А. Стулин И.Д., 1986; Шумилина М.В., 2012]. Для общей и внутренней сонных артерий в фиксированных точках оценивали толщину комплекса интима-медиа. При наличии атеросклеротических бляшек определяли их размеры (мм), эхогенность, однородность. При оценке степени стеноза ВСА применялся метод NASCET (North American SymptomaticCarotidEndarterectomyTrial, 1991г.) - метод определения дистальной степени стеноза (рис.2.2): NASCET(%) = (1 - В:A) х 100. Рис. 2.2. Схема измерения стеноза ВСА по методу NASCET. A - интактный дистальный участок ВСА; B - остаточный диаметр в зоне максимального сужения. 55 Т.е., проводилось сопоставление диаметра остаточного просвета сосуда в зоне максимального стенозирования с диаметром интактного участка артерии, рис.2 [Шумилина М.В., 2012]. Также в ходе УЗДГ и УЗДС отмечали наличие у больных деформаций и извитости хода брахиоцефальных артерий. Оценка функционального состояния сосудистого эндотелия. Оценку функции использованием диагностическим сосудистого эндотелия фотоплетизмографического аппаратно-программным осуществляли с метода неинвазивным комплексом «АнгиоСкан-01» («Фитон»). Проводили контурный анализ пульсовой волны объема и пробу с реактивной гиперемией (окклюзионная проба). Исследование выполняли в утренние часы, в теплой тихой затемненной комнате, строго натощак. Употребление кофе и кофеин-содержащих продуктов, алкоголя и других стимуляторов, тяжелая физическая нагрузка прекращались за сутки до проведения теста. Непосредственно перед тестом испытуемый находился в покое не менее 10 минут. Во время исследования пациенты находились в положении лежа на спине, руки вытянуты вдоль туловища. Датчики аппарата «АнгиоСкан-01» устанавливали на концевых фалангах указательных пальцев рук. Первоначально на аппарате «АнгиоСкан-01» проводили автоматизированный контурный анализ пульсовой волны, оценивали частоту пульса (ЧП), индекс жесткости (SI, отражает вязко-эластичные свойства крупных проводящих артерий, аорты), индекс отражения (RI, показатель состояния тонуса мелких мышечных артерий), индекс аугментации, нормализованный для ЧП равной 75 в минуту (AIp75, определяется жесткостью стенки аорты), центральное систолическое давление (SPa, величина систолического давления в проксимальном отделе аорты). Индекс жесткости позволяет оценивать вязко-эластичные свойства крупных проводящих артерий и в первую очередь аорты. Оценка данного 56 показателя основана на определении временного интервала между ранней (прямая) и поздней (отраженная) систолическими волнами (Т1 и Т2 соответственно на рис. 2.3). Для определения индекса жесткости находится временной интервал (T) между максимумами этих волн. После чего рассчитывается длина пути прохождения пульсовой волны (L) от сердца до места отражения волны, исходя из данных о росте испытуемого. Индекс жесткости (м/c) = L(м)/T(с). Физиологический смысл этого индекса заключается в оценке жесткости аорты по скорости прохождения пульсовой волны по аорте - от ее проксимального отдела до места отражения. При сохраненной эластичности аорты индекс жесткости колеблется в пределах от 5 до 8 м/c, а в случаях потери эластичности стенки аорты индекс жесткости может достигать 14 м/c. Индекс аугментации (превышения, изменения, увеличения, Alp) используется как мера разности давлений в средней и поздней систоле. Периферический индекс увеличения кровенаполнения капилляров пальца оценивается в по характерных степени точках фотоплетизмограммы. Эти точки (T1, T2 - средняя, поздняя систола) принято ассоциировать с максимумом прямой волны кровенаполнения брюшного отдела аорты и максимумом отраженной от нижней части тела составляющей этой волны (рис.2.3). Значение индекса AIp представляет собой отношение разности кровенаполнений периферийных капилляров в поздней и средней систоле к амплитуде пульсовой волны. Выражается в процентах и вычисляется по формуле: AIp = 100% * (D[T2] – D[T1]) / D[Tmax], где D[Tn] – значение данных в момент n. 57 Рис.2.3. Пример записи фотоплетизмографического сигнала с концевой фаланги указательного пальца руки. На врезке показан оптический сенсор и микрофотография сосудов области регистрации сигнала. Индекс аугментации существенно зависим от частоты пульса. Для получения сравнимых значений используют расчетный индекс аугментации AIp75 - значение AIp, приведенное к пульсу 75 ударов в минуту. Индекс аугментации AIp при росте числа сердечных сокращений (ЧСС) на 10 ударов, в среднем, уменьшается 5%. Это соотношение используется для пересчета AIр в AIp75. Индекс аугментации может служить одним из индикаторов состояния сердечно сосудистой системы. Изменения накапливающиеся в этой системе, в том числе ужестчение стенок аорты, отражаются в увеличении AIp. Этот индекс находится в прямой зависимости от жесткости аорты и заметно изменяется с возрастом (табл.2.1). Индекс отражения RI позволяет получить представление о величине поздней систолической волны. Для этого измеряются амплитуды ранней и поздней систолических волн и рассчитывается отношение амплитуды 58 поздней систолической волны к амплитуде ранней, выраженное в процентах (рис. 2.4): RI (%)= в/a. Таблица 2.1. Изменения индекса аугментации в соответствии с возрастом. Возраст Средняя величина Нижний интервал Верхний интервал AIp% AIp% AIp% 20 -4,67 -23,27 16,87 30 3,03 -15,57 24,57 40 10,73 -7,87 32,27 50 18,43 -0,17 39,97 60 26,13 7,53 47,67 70 33,83 15,23 55,37 80 41,53 22,93 63,07 Рис.2.4. Индекс отражения. Физиологический смысл индекса отражения заключается в получении информации о тонусе мелких резистивных артерий. В случаях высокого тонуса амплитуда поздней волны составляет 50% и более от амплитуды 59 ранней волны. Нормальная величина индекса отражения не превышает 30%. Этот параметр контурного анализа не зависит от возраста испытуемого. Рост индекса отражения наблюдается при повышении активности симпатической нервной системы. Затем в целях оценки функции эндотелия проводили окклюзионную пробу. Для проведения окклюзионной пробы на правом предплечье на 2–3 см выше локтевого сгиба располагали манжету манометра и создавали в ней давление, превышающее величину систолического давления на 50 мм рт.ст. Окклюзия плечевой артерии продолжалась в течение 5 минут, после чего давление в манжете резко стравливалось. Сигнал от оптических датчиков продолжал регистрироваться в течение 3х минут [Парфенов А.С., 2009]. В ходе окклюзионной пробы анализировали изменение амплитуды пульсовой волны (индекс окклюзии, отражающий влияние синтезированного в ходе теста монооксида азота на гладкие мышцы артериальной стенки мелких резистивных артерий и артериол) и вычисляли запаздывание пульсовой волны на участке дистальнее места окклюзии (сдвиг фаз, определяемый влиянием монооксида азота NO на гладкомышечные клетки артериальной стенки крупных мышечных артерий - плечевой и лучевой). 2.3. Схемы медикаментозной терапии, используемые в исследовании С целью изучения возможности улучшения функции эндотелия путем медикаментозного воздействия у больных с ХИМIII стадии нами были использованы следующие лекарственные препараты: ДГКТ, ТК и винпоцетин. После проведенного комплексного обследования по описанной выше схеме пациентам ежедневно в течение 10 дней в зависимости от группы проводили в/в капельно лечение депротеинизированным гемодериватом крови телят (ДГКТ - Актовегин, Nycomed Austria, Австрия) по 1000 мг (раствор для инфузий 4мг/мл, в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл), или тиоктовой кислотой (ТК - Берлитион, Berlin60 ChemieAG/MenariniGroup, Германия) по 600 мг в растворе натрия хлорида 0,9% - 200 мл, или винпоцетином (Кавинтон, GedeonRichter, Венгрия) по 4 мл в растворе натрия хлорида 0,9% - 200 мл. Выбор схемы лекарственной терапии во всех случаях проводился по принципу "случай-контроль". Больные были информированы о принципах терапии, во всех случаях было получено письменное согласие на проведение исследования. Получаемую терапию пациенты переносили удовлетворительно, лекарственной непереносимости отмечено не было. По окончании курса лечения всем пациентам повторно проводили УЗДГ и анализ функционального состояния эндотелия. 2.4. Статистические подходы, используемые в исследовании Результаты анализировали с использованием программы MS Excel 2007 и "Statistica v.10". Большинство итоговых значений приведены в формате М±σ (средняя арифметическая ± стандартное отклонение). Для оценки достоверности различий между группами использовали тест МаннаУитни и Вилкоксона. В общем случае достоверность различий считали значимой при p <0,05. При p <0,1 изменения трактовали как тенденцию. При проведении корреляционного анализа применяли критерий Спирмена [Реброва О.Ю., 2002]. Перед проведением корреляционного анализа выявлявшихся на фоне лечения изменений показателей АнгиоСкана и ЛСК (расчеты проводились в программе "Statistica v.10"), была введена новая переменная, характеризующая эффективность лечения. В качестве меры эффективности лечения выбрана величина , где - оцениваемый показатель до лечения, - оцениваемый показатель после лечения. Эта величина обладает следующими свойствами: 61 1) Чем ближе значение к 1, тем эффективнее лечение. 2) Чем ближе значение к -1, тем менее эффективно лечение. 3) Если значение = 0, это означает, что состояние пациента не изменилось. 62 ГЛАВА 3. КОРРЕЛЯЦИИ ПОКАЗАТЕЛЯ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА И ФУНКЦИЙ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ С целью изучения показателей кровотока в церебральных артериях и функции эндотелия на различных стадиях хронической ишемии мозга при церебральном атеросклерозе было обследовано 115 пациентов в возрасте от 30 до 82 лет. Среди них 95 пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ) вошли в основную группу (20 пациентов - cI стадией ХИМ, 22 - со II стадией ХИМ и 53 с III стадией ХИМ ) и 20 пациентов составили контрольную группу. Контрольную группу составили здоровые добровольцы в возрасте от 29 до 48 лет (в среднем 33,950±7,605 года), не имевшие каких-либо неврологических нарушений. Среди них 9 женщин и 11 мужчин. Пациенты с ХИМ были распределены следующим образом: в группе с I стадией ХИМ 13 женщин и 7 мужчин, средний возраст 50,450±6,353 лет; со II стадией ХИМ 17 женщин и 5 мужчин, средний возраст 60,955±6,129 лет; с III стадией - 37 женщин и 16 мужчин, средний возраст 67,038±6,433 лет (табл. 3.1). Таблица 3.1. Распределение пациентов с ХИМ и контрольной группы по полу и возрасту (n=115) группа средний возраст женщины мужчины общее число больных контрольная группа 33,950±7,605 9 11 20 ХИМI ст. 50,450±6,353 13 7 20 ХИМII ст. 60,955±6,129 17 5 22 ХИМIII ст. 67,038±6,433 37 16 53 У пациентов с I стадией ХИМ преобладали субъективные расстройства в виде головной боли, головокружения, неустойчивости походки, шума в 63 голове, повышенной утомляемости, нарушения сна. При осмотре у некоторых больных определялись анизорефлексия, легкие псевдобульбарные проявления. Выявлялись также легкие или умеренные когнитивные нарушения в виде изменения внимания. При II стадии ХИМ у пациентов выявлялось более отчетливое снижение памяти, наблюдалась лабильность настроения, отмечались депрессивные расстройства. При этом отмечалась большая выраженность субъективных и объективных симптомов заболевания. Более отчетливо вычленялись доминирующие неврологические синдромы (вестибулярноатактический, пирамидный, амиостатический, псевдобульбарный, психопатологический). На МРТ головного мозга у таких пациентов определялись умеренные атрофические изменения и явления гидроцефалии. Пациенты III стадии характеризовались отчетливыми изменениями памяти, но не достигали степени деменции, отмечались выраженные мозжечковые расстройства, подкорковые, развивались грубые нарушения ходьбы и постурального равновесия, сопровождаемые падениями. 38 пациентов из этой группы перенесли инсульты головного мозга полушарные (17 человек) и вертебро-базилярные (21 человек) по ишемическому типу (31 человек) и гемооррагическому (7 человек). При выполнении МРТ головного мозга у этих пациентов выявлялись постинсультные кистозно-глиозные изменения, множественные мелкоочаговые изменения вещества мозга, лейкоареоз, резко обозначенная корковая атрофия, гидроцефалия. Основные параметры, изучение которых проводилось в исследовании, представлены в таблице 3.2. По результатам исследования, при оценке показателей крови у пациентов исследуемых групп уровень холестерина и триглицеридов оказался достоверно ниже в контрольной группе и составил 4,640±0,684 ммоль/л и 0,652±0,253 ммоль/л соответственно. У пациентов с I, II, III стадией ХИМ уровень холестерина равнялся 6,655±0,564 ммоль/л, 64 6,836±0,696 ммоль/л и 7,539±1,105 ммоль/л соответственно. Отличия по сравнению с контрольной группой при всех 3-х стадиях p<0,05. Содержание триглицеридов в крови составило при I стадии ХИМ 2,200±0,618 ммоль/л, при II стадии ХИМ 2,239±0,622 ммоль/л и 2,477±0,743 ммоль/л при III стадии ХИМ (отличия по сравнению с контрольной группой при всех стадиях ХИМ составило p<0,05), рисунок 3.1. p<0,05 ммоль/л p<0,05 7,5±1,1 6,8±0,7 6,7±0,6 4,6±0,7 2,2±0,6 2,2±0,6 2,5±0,7 0,7±0,3 Общий холестерин Триглицериды Рис.3.1. Показатели липидного обмена на разных стадиях ХИМ. Средние показатели уровня глюкозы крови в исследуемых группах были в пределах референсных значений и существенно не различались. В контрольной группе уровень глюкозы крови составил 4,580±0,662 ммоль/л. В группе с ХИМI стадии глюкоза крови равнялась 4,545±0,573 ммоль/л, II стадии - 4,859±0,540 ммоль/л, III стадии - 4,460±0,662 ммоль/л. У всех пациентов оценивалась максимальная линейная скорость кровотока (ЛСК) в общих сонных (ОСА) и внутренних сонных артериях 65 (ВСА), рисунок 3.2. В контрольной группе эти показатели составили 57,920±4,081 см/с и 60,450±3,960 см/с соответственно и не отклонялись от нормальных величин. В группе пациентов с I стадией ХИМ эти показатели отличались незначительно от контрольной группы: 54,690±6,444 см/с и 57,780±5,795 см/с соответственно. У больных с II стадией ХИМ также не выявлено существенного уменьшения ЛСК в ОСА и ВСА - 46,482±6,545 см/с и 51,009±7,858 см/с соответственно. Достоверное снижение ЛСК в ОСА и ВСА по сравнению с контролем наблюдалось у больных с III стадией ХИМ. Скорость кровотока составила 36,177±8,220 см/с в ОСА и 38,972±6,665 см/с в ВСА (p<0,05 по сравнению с контролем для ЛСК в ОСА и ВСА). ЛСК в средних мозговых артериях (СМА) в контрольной группе равнялась 77,000±10,765 см/с, при I, II и III стадиях ХИМ - 69,760±11,564 см/с; 60,818±8,130 см/с; 52,108±7,110 см/с соответственно. Достоверных отличий по ЛСК между контрольной группой и стадиями ХИМне получено. В эПА линейная скорость кровотока в контрольной группе составила 37,870±3,105 см/с; при I стадии ХИМ - 39,730±4,997 см/с. В дальнейшем ЛСК имела тенденцию к снижению и составляла 36,367±5,902 см/с у пациентов с II стадией ХИМ и 30,019±5,596 см/с при III стадии ХИМ. По иПА ЛСК в контрольной группе и при I стадии ХИМ практически не отличалась и равнялась 37,560±3,196 см/с и 37,920±5,330 см/с соответственно. При II стадии ХИМ ЛСК снижалась до 33,864±1,983 см/с и при III стадии ХИМ - до 31,392±4,718 см/с. Линейная скорость кровотока по ОА в контрольной группе составляла 52,425±6,125 см/с. При I стадии ХИМ ЛСК в ОА существенно не отличалась и равнялась 52,685±6,956 см/с. При II стадии ХИМ данный показатель снизился до 47,291±7,015 см/с, а при III стадии ХИМ - до 44,325±7,600 см/с. 66 77,0±10,8 Максимальная ЛСК, см/с 69,8±11,6 60,5±4,0 60,8±8,1 57,8±5,8 57,9±4,1 52,4±6,1 54,7±6,4 51,0±7,9 52,7±7,0 47,3±7,0 46,5±6,5 37,9±3,1 37,6±3,2 39,7±5,0 36,7±5,9 52,1±7,1 44,3±7,6 39,0±6,7* 36,2±8,2* 37,9±5,3 33,9±2,0 31,4±4,7 30,0±5,6 ЛСК в ОСА ЛСК в ВСА ЛСК в СМА ЛСК в эПА ЛСК в иПА ЛСК в ОА Рис.3.2. Линейная скорость кровотока на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. Обозначения: ЛСК – линейная скорость кровотока; ОСА – общая сонная артерия; ВСА – внутренняя сонная артерия; СМА – средняя мозговая артерия; эПА – экстракраниальная позвоночная артерия; иПА – интракраниальная позвоночная артерия; ОА – основная артерия; *различия с контролем достоверны (p<0,05). 67 При УЗДС было выявлено также изменение КИМ сонных артерий: 0,660±0,119 мм в контрольной группе, 0,750±0,132 мм у больных с I стадией ишемии мозга, 1,118±0,206 мм со II стадией и 1,349±0,232 мм с III стадией ХИМ, рисунок 3.3. Достоверные отличия по увеличению индекса КИМ сонных артерий получены между показателями больных с III стадией ХИМ и контрольной группой (p<0,05), а также между III и I стадиями ХИМ (p<0,05). У 16 пациентов из 22 с II стадией ХИМ выявлялись атеросклеротические бляшки, суживающие просвет сосуда до 30% их диаметра. У 46 пациентов из 53 с III стадией ХИМ выявлен стенозирующий атеросклероз церебральных артерий различной степени выраженности с максимальными значениями до 75% их диаметра. p<0,05 КИМ, мм p<0,05 1,3±0,2 1,1±0,2 0,7±0,1 0,8±0,1 Рис.3.3. Оценка КИМ на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. 68 При определении показателей «АнгиоСкана» получены следующие результаты контурного анализа пульсовой волны. Индекс жесткости различался во всех четырех группах пациентов, причем ниже оказался в контрольной группе - 6,650±0,419 м/с, что соответствовало норме у здоровых людей [Парфенов А.С., 2009], рисунок3.4. У больных с I, II, III стадиями ХИМ он составлял соответственно 7,750±0,543 м/с, 8,136±0,514 м/с (p<0,05 по сравнению с контрольной группой) и 9,036±0,601 м/с (p<0,01 по сравнению с контрольной группой). Таким образом, наилучшие значения индекса жесткости наблюдались в контрольной группе и у пациентов с I стадией ХИМ, а у пациентов с II и III стадиями ХИМ этот показатель несколько превышал нормальные величины. p<0,01 SI, м/с p<0,05 9,0±0,6 7,8±0,5 8,1±0,5 6,7±0,4 Рис.3.4. Индекс жесткости на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. 69 Аналогичная тенденция отмечалась и по индексу аугментации при ЧП=75/мин: -11,940±7,718% в контрольной группе, 1,725±7,952% у больных с I стадией ХИМ, 20,936±6,055% на II стадии ишемии мозга (p<0,01 по сравнению с контрольной группой), 35,632±7,390% на III стадии (p<0,01 по сравнению с контрольной группой и p<0,05 по сравнению с I стадией ХИМ, рисунок 3.5). Несмотря на увеличение индекса аугментации с прогрессированием ХИМ, этот показатель существенно не превышал нормальных значений для данных возрастных групп в I и II стадиях и отличался от них при III стадии ХИМ. p<0,01 Alp75, % p<0,05 35,6±7,4 20,9±6,0 1,7±8,0 -11,9±7,7 Рис.3.5.Индекс аугментации при ЧП=75/мин на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. Четких закономерностей изменения индекса отражения в зависимости от стадии ишемии мозга выявлено не было: в контрольной группе этот показатель составил 20,915±7,183%, у пациентов I стадии ХИМ 23,255±6,804%, II стадии ХИМ - 26,127±6,795%, у пациентов с III стадией 70 ишемии мозга он равнялся 25,649±6,955%. Все значения не отклонялись от референсных. Центральное систолическое давление у пациентов контрольной группы составляло 115,400±7,014 мм рт.ст. У пациентов с I стадией ХИМ оно равнялось 118,350±6,081 мм рт.ст. При II и III стадиях ишемии мозга центральное систолическое давление оказалось несколько выше по сравнению с контрольной группой и I стадией ХИМ: 124,182±6,695 мм рт.ст. SPa, мм рт.ст. и 133,547±19,901 мм рт.ст. соответственно (рисунок 3.6). 115,4±7,0 118,4±6,1 124,2±6,7 133,5±12,9 Рис.3.6. Центральное систолическое давление на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. В ходе окклюзионной пробы сдвиг фаз составил 12,080±1,649 мс в контрольной группе, что соответствует нормальным значениям здоровых лиц, рисунок 3.7. Начиная с I стадии ХИМ значения данного показателя имели отклонения от нормальных величин и по мере прогрессирования атеросклероза отмечалось его дальнейшее понижение. У больных с I, II и 71 IIIстадиями ХИМ сдвиг фаз равнялся соответственно 6,655±1,418 мс (p<0,05 по сравнению с контрольной группой), 4,755±1,416 мс (p<0,01 по сравнению с контрольной группой) и 4,351±1,782 мс (p<0,01 по сравнению с контрольной группой). p<0,01 Сдвиг фаз,мс p<0,05 12,1±1,6 6,7±1,4 4,8±1,4 4,4±1,8 Рис.3.7. Сдвиг фаз на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. Индекс окклюзии во всех группах был в пределах референсных значений. В контрольной группе от составлял 2,520±0,563, на I, II и III стадиях ХИМ - 2,240±0,501; 2,227±0,584; 2,109±0,494 соответственно, рисунок 3.8. В дальнейшем был проведен показателями линейной скорости корреляционный кровотока поМАГ анализ между и параметрами "АнгиоСкана-01", а также показателями липидного обмена и КИМ, которые достоверно изменили свои значения и отклонились от референсных значений. При изучении взаимосвязи между скоростными показателями кровотока и показателями липидного обмена отрицательная зависимость 72 Индекс окклюзии 2,5±0,6 2,2±0,5 2,2±0,6 2,1±0,5 Рис.3.8. Индекс окклюзии на разных стадиях ХИМ у пациентов с церебральным атеросклерозом. была выявлена между уровнем холестерина и линейной скоростью кровотока в каротидной системе (ОСА, ВСА, r=-0,5). Умеренная отрицательная степень корреляции также определяется между уровнем триглицеридов в крови и кровотоком в каротидной системе (r=-0,4), таблица 3.3. Высокая отрицательная степень корреляции от средней до сильной имела место между скоростными показателями в каротидной системе и КИМ (r от -0,6 до -0,7). При изучении корреляционных связей между линейной скоростью кровотока и индексом жесткости обнаружена средняя степень обратной корреляционной зависимости поОСА (рисунок 3.9а) и ВСА (r=-0,6). Корреляционная связь с коэффициентом корреляции от -0,7 до -0,8 обнаружена при изучении зависимости между индексом аугментации при ЧП=75/мин и линейной скоростью кровотока поОСА и ВСА, рисунок 3.9б. 73 Таблица 3.2. Показатели основных параметров в основной и контрольной группах пациентов Показатели Контрольная группа Холестерин, ммоль/л Группа с хронической ишемией мозга I стадия II стадия III стадия 4,640±0,684 6,655±0,564*) 6,836±0,696*) 7,539±1,105*) Триглицериды, ммоль/л 0,652±0,253 2,200±0,618*) 2,239±0,622*) 2,477±0,743*) Глюкоза, ммоль/л 4,580±0,662 4,545±0,573 4,859±0,540 4,460±0,662 SI, м/с 6,650±0,419 7,750±0,543 8,136±0,514*) 9,036±0,601**) RI, % 20,915±7,183 23,255±6,804 26,127±6,795 25,649±6,955 Alp75, % –11,940±7,718 1,725±7,952 20,936±6,055**) 35,632±7,390**); *# SPa, мм рт.ст. 115,400±7,014 118,350±6,081 124,182±6,695 133,547±12,901 Индекс окклюзии 2,520±0,563 2,240±0,501 2,227±0,584 2,109±0,494 Сдвиг фаз, мс 12,080±1,649 6,655±1,418*) 4,755±1,416**) 4,351±1,782**) ЛСК в ОСА, см/с 57,920±4,081 54,690±6,444 46,482±6,545 36,177±8,220*) ЛСК в ВСА, см/с 60,450±3,960 57,780±5,795 51,009±7,858 38,972±6,665*) ЛСК в СМА, см/с 77,000±10,765 69,760±11,564 60,818±8,130 52,108±7,110 ЛСК в эПА, см/с 37,870±3,105 39,730±4,997 36,736±5,902 30,019±5,596 ЛСК в иПА, см/с 37,560±3,196 37,920±5,330 33,864±1,983 31,392±4,718 ЛСК в ОА, см/с 52,425±6,125 52,685±6,956 47,291±7,015 44,325±7,600 КИМ, мм 0,660±0,119 0,750±0,132 1,118±0,206 1,349±0,232*); *# Обозначения: * достоверность различий с контролем p<0,05; ** - p<0,01; ) - различия по сравнению с контролем, # - с ХИМ I стадии. 74 Коэффициент корреляции между сдвигом фаз и линейной скоростью кровотока по ОСА и ВСА равнялся 0,5 (средняя степень зависимости), рисунок 3.9в. Также выявлена средняя отрицательная корреляционная связь между КИМ и сдвигом фаз (r=-0,6), средняя положительная между КИМ и индексом жесткости (r=0,5) и сильная положительная (r=0,7) между КИМ и индексом аугментации при ЧП=75/мин. Таким образом, у пациентов с ХИМ на фоне атеросклероза церебральных артерий наряду со снижением линейной скорости кровотока при УЗДГ наблюдается снижение вязко-эластических свойств аорты, повышение жесткости крупных сосудов, а также дисфункция эндотелия в крупных мышечных артериях, что коррелирует с изменением КИМ сонных артерий. Показатели функции эндотелия мелких мышечных артерий не отклонялись от референсных значений. В то время как достоверное снижение ЛСК по ОСА, ВСА и увеличение КИМ наблюдалось у больных с III стадии ХИМ, сдвиг фаз - показатель, характеризующий функцию эндотелия, - имел отклонения от нормальных значений уже с I стадии ХИМ. На II стадии ХИМ достоверно менялись по сравнению с контрольной группой вязко-эластические свойства аорты и жесткость крупных сосудов. 75 Таблица 3.3. Корреляционный анализ показателей мозгового кровотока, АнгиоСкана и липидного обмена ЛСК в ОСА, ЛСК в SI, см/с ВСА, см/с м/с Alp75, % Сдвиг фаз, Холестери, Триглицери- КИМ, мс ммоль/л ды, ммоль/л мм ЛСК в ОСА, см/с 1.0 ЛСК в ВСА, см/с 0.8 1.0 SI, м/с -0.6 -0.6 1.0 Alp75, % -0.7 -0.8 0.6 1.0 Сдвиг фаз, мс 0.5 0.5 -0.4 -0.6 1.0 -0.5 -0.5 0.5 0.6 -0.5 1.0 -0.4 -0.4 0.4 0.5 -0.4 0.4 1.0 -0.6 -0.7 0.5 0.7 -0.6 0.5 0.4 Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л КИМ, мм 1.0 76 а б в Рис.3.9. Корреляционная связь между линейной скоростью кровотока по: а) ОСА и индексом жесткости; б) ВСА и индексом аугментации при ЧП=75/мин; в) ОСА и сдвигом фаз. 77 ГЛАВА 4.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ Учитывая, что эффективность терапии при ХИМ может определяться способностью эндотелия восстанавливать функции, нарушенные в результате атеросклеротического поражения, целью настоящего исследования явилось изучение возможности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункцииу больных с ХИМ III стадии. Было обследовано 36 больных в возрасте от 57 до 78 лет с III стадией ХИМ, из них 21 женщины и 15 мужчин (таблица 4.1). 12 пациентам из этой группы проводилось лечение депротеинизированным гемодериватом, 12 – тиоктовой кислотой и еще 12 пациентам винпоцетином в течение 10 дней. 1ю группу составили 7 женщин и 5 мужчин в возрасте от 59 до 73 лет (средний возраст 64,750±4,035 лет), во 2-ю группу вошло 8 женщин и 4 мужчин в возрасте от 63 до 78 лет (средний возраст 62,917±6,317 лет), 3-я группа включила в себя 6 женщин и 6 мужчин в возрасте от 58 до 76 лет (средний возраст 68,333±5,694 лет). Таблица 4.1 . Распределение пациентов с ХИМ и контрольной группы по полу и возрасту (n=36) общее число группа средний возраст женщины мужчины 1 группа 64,750±4,035 7 5 12 2 группа 62,917±6,317 8 4 12 3 группа 68,333±5,694 6 6 12 Пациенты всех 3-х групп характеризовались больных отчетливыми изменениями памяти, не достигавшими степени деменции, в клинической 78 картине превалировали симптомы очагового поражения нервной системы: двигательные нарушения, нарушения чувствительности, статики и координации, гемианопсия, речевые нарушения. Исследуемые пациенты характеризовались амиостатическим, более отчетливыми психоорганическим, вестибуло-атактическим, псевдобульбарным, пирамидным синдромами. В 1-ю группу вошло 6 пациентов с последствиями нарушения мозгового кровообращения полушарной локализации (4 пациентов) и вертебро-базилярной (2 пациентов). 2 пациентов перенесли инсульт головного мозга по геморрагическому типу, остальные по ишемическому. Во 2-й группе 5 пациентов перенесли в прощлом нарушения мозгового кровообращения: 2 полушарной локализации и 3 в вертебро-базилярной. Из них у 1 пациента перенесенный инсульт по геморрагическому типу, у остальных пациентов - по ишемическому типу. 3-ю группа также состояла из пациентов, перенесших нарушения мозгового кровообращения (8 человек) по ишемическому типу в каротидной системе (3 пациентов) и вертебро- базилярной (5 пациентов). На представленных или выполненных в условиях клиники МРТ головного мозга у этих пациентов выявлялись постинсультные кистозноглиознве изменения, множественные мелкие очаги в полушариях мозга, лейкоареоз, резко обозначенная корковая атрофия, гидроцефалия. По результатам исследования (табл.4.2), при оценке показателей крови у пациентов исследуемых групп уровень холестерина оказался примерно равным 7,517±1,406 ммоль/л; 7,463±1,788 ммоль/л; 7,142±1,180 ммоль/л в 1й, 2-й и 3-й группах соответственно. Среднее значение уровня холестерина во всех 3-х группах равнялось 7,374±1,458 ммоль/л. Содержание триглицеридов в крови соответствовало 2,792±0,427 ммоль/л; 2,417±1,041 ммоль/л и 2,392±0,683 ммоль/л. Средний уровень триглицеридов во всех 3-х группах составил 2,534±0,717 ммоль/л. 79 По значениям глюкозы крови существенных различий между группами также выявлено не было: все значения находились в референсных пределах (4,600±0,652 ммоль/л; 4,833±0,538 ммоль/л и 4,258±0,664 ммоль/л). КИМ сонных артерий при УЗДС в 1-й, 2-й и 3-й группах превышала нормальные значения и составляла 1,349±0,277 мм; 1,317±0,185 мм и 1,258±0,261 мм соответственно. Таблица 4.2. Основные показатели крови и сосудистого русла холестерин триглицериды глюкоза (ммоль/л) (ммоль/л) (ммоль/л) 1 группа 7,517±1,406 2,792±0,427 4,600±0,652 1,349±0,277 2 группа 7,463±1,788 2,417±1,041 4,833±0,538 1,317±0,185 3 группа 7,142±1,180 2,392±0,683 4,258±0,664 1,258±0,261 группа На фоне применяемых лекарственных средств КИМ (мм) во всех 3-х группах наблюдалась тенденция к повышению ЛСК по изучаемым артериям, рис.4.1. Индекс жесткости, отражающий вязко-эластические свойства крупных сосудов и аорты, во всех группах существенно не менялся (рис.4.2). Показатели RI и SPa также существенно не отклонялся от своих первоначальных значений (рис. 4.3 и 4.4). Тенденция к улучшению значений касалась AIp75 (рис. 4.5) и показателя, характеризующего функцию эндотелия - сдвиг фаз. 4.1. Использование депротеинизированного гемодеривата крови телят После проведения курса лечения ДГКТ у пациентов с III стадией ХИМ при УЗДГ была выявлена к увеличению ЛСК по исследуемым артериям. 80 ЛСК, см/с 58,1±6,9 47,2±5,1 50,9±5,5 53,0±12,5 43,3±6,4 49,7±3,1 43,3±7,2 42,3±5,9 41,8±7,5 37,3±8,3 31,5±6,2 32,7±5,6 ЛСК, см/с а 56,6±5,8 51,5±5,7 40,5±13,5 33,9±10,7 45,5±6,6 45,6±6,9 40,8±6,2 37,5±3,6 39,2±6,4 33,5±7,5 32,5±4,0 32,5±5,1 ЛСК, см/с б 51,9±3,6 50,8±6,5 50,5±7,6 40,2±6,9 35,3±6,7 43,8±7,5 38,7±6,4 до лечения в 45,8±8,9 35,1±3,2 28,3±5,2 34,0±4,9 29,9±3,6 после лечения Рис.4.1. Изменение скоростных показателей кровотока на фоне лечения: а) гемодериватом крови телят; б) тиоктовой кислотой; в) винпоцетином. 81 В сосудах каротидной системы линейная скорость кровотока по ОСА до лечения составляла 37,333±8,316 см/с, после лечения 53,000±12,505 см/с; по ВСА исходно ЛСК равнялась 41,800±7,466 см/с, после лечения 49,667±3,114 см/с. Кровоток по СМА также несколько увеличился с 50,925±5,490 см/с до 58,083±6,882 см/с. В вертебральных сосудах по эПА и иПА линейная скорость кровотока возросла с 31,500±6,230 см/с до 43,325±7,215 см/с и с 32,667±5,549 см/с до 42,250±5,941 см/с соответственно. По основной артерии исходные данные ЛСК составляли 43,333±6,358 см/с, по окончании лечения 47,167±5,096 см/с (таблица 4.3). Показатель SI при первоначальном значении 9,467±0,798 мс, после проведенного курса лечения равнялся 7,492±0,683 м/с, рисунок 4.2. Индекс отражения до лечения составлял 22,833±6,141%, по завершении лечения 24,417±7,683% (рисунок 4.3). В то же время было отмечено некоторое улучшение показателя индекса аугментации при ЧП=75/мин, который составил 38,842±5,752% до лечения и 21,550±7,796% по окончании лечения, рисунок 4.5. Значения SPa достоверно не изменились на фоне лечения ДГКТ (рис. 4.4). Первоначальное значение центрального систолического давления оказалось равным 131,250±14,667 мм рт.ст. и 129,583±15,768 мм рт.ст. после лечения. При проведении окклюзионной пробы были выявлены следующие изменения показателей АнгиоСкана. Отмечена тенденция к нарастанию сдвига фаз - с 4,717±1,596 до 6,142±0,982 мс. Индекс окклюзии практически не изменился и равнялся 2,058±0,380 до лечения и 2,417±0,417 по завершении лечения, рисунок 4.6. 82 SI, м/с 9,5±0,8 9,2±1,2 8,9±0,9 7,5±0,7 8,1±0,6 7,5±0,6 до лечения после лечения RI, % Рис.4.2. Динамика индекса жесткости на фоне лекарственной терапии. 22,8±6,1 24,4±7,7 25,9±6,7 25,7±7,6 до лечения 30,8±4,5 27,9±5,2 после лечения Рис.4.3. Динамика индекса отражения на фоне лекарственной терапии. 4.2. Использование тиоктовой кислоты После проведения курса лечения ТК у пациентов с III стадией ХИМ при УЗДГ выявлено незначительное нарастание ЛСК по исследуемым артериям. По ОСА и ВСА линейная скорость кровотока повысила свои 83 значения с 33,946±10,733 см/с и 39,213±6,370 см/с до 40,500±13,514 см/с и 45,583±6,868 см/с соответственно. Аналогично изменился кровоток по СМА: 51,500±5,649 см/с первоначально и 56,583±5,838 см/спо окончании лечения. В сосудах вертебрально-базилярной системы до начала лечения ЛСК по эПА, иПА и ОА равнялась 32,500±4,011 см/с; 32,517±5,049 см/с и 40,833±6,191 см/с; по окончании лечения 37,500±3,555 см/с; 33,500±7,453 SPa, мм рт.ст. см/с и 45,500±6,640 см/с соответственно. 131,3±14,7 128,6±11,8 129,6±15,8 до лечения 136,0±14,9 132,9±11,9 123,5±12,6 после лечения Рис.4.4. Динамика центрального систолического давления на фоне лекарственной терапии. При изучении показателей контурного анализа было выявлено снижение SI с 8,858±0,865 до 7,467±0,614 м/с. Индекс отражения, отвечающий за тонус мелких сосудов, на фоне проведенного лечения свои значения не изменил (25,875±6,711% первоначально и 25,742±7,629% по окончании лечения). Как при лечении ДГКТ, так и при применении ТК у пациентов было выявлено некоторое снижение индекса аугментации при ЧП=75/мин. До лечения он составлял 34,600±10,000%, после лечения улучшил значения до 16,425±6,488%. 84 Центральное систолическое давление на фоне проведенного курса лечения ТК существенно свои значения не поменяло (128,583±11,836 мм Alp75, % рт.ст. и 123,500±12,566 мм рт.ст. до и после лечения соответственно). 38,8±5,8 37,6±6,6 34,6±10,0 21,6±7,8 до лечения 32,8±9,9 16,4±6,5 после лечения Рис.4.5. Динамика индекса аугментации при ЧП=75/мин на фоне лекарственной терапии. При изучении показателей функционального состояния эндотелия на фоне лечения ТК достоверных изменений также выявлено не было. Уровень индекса окклюзии исходно составлял 2,275±0,594, после лечения - 2,383±0,525. Сдвиг фаз незначительно возрос с 4,167±2,24 мс до 6,400±1,679 мс. 4.3. Использование винпоцетина При изучении показателей кровотока на фоне лечения винпоцетином отмечалось несущественное изменение ЛСК по изучаемым артериям. В ОСА и ВСА ЛСК первоначально составляла 35,300±6,722 см/с и 38,700±6,378 см/с; после завершения курса лечения винпоцетином - 40,217±6,852 см/с и 43,783±7,543 см/с соответственно. 85 По средним мозговым артериям ЛСК при первоначальном значении 50,533±7,552 см/с по окончании курса лечения составила 51,858±3,606 см/с. По экстра- и интракраниальным отделам позвоночных и основной артериям исходные значения ЛСК составили 28,333±5,152 см/с; 29,883±3,547 см/с и 45,767±8,872 см/с. По завершении лечения эти величины несколько увеличились - до 35,108±3,156 см/с; 34,025±4,852 см/с и 50,792±6,526 см/с соответственно. По данным АнгиоСкана, было выявлено несущественное снижение индекса жесткости (с 9,217±1,152 м/с до 8,075±0,599 м/с), индекса отражения (с 30,775±4,461% до 27,933±5,198%), индекса аугментации при ЧСС=75/мин (с 37,608±6,565% до 32,808±9,871%) и центрального систолического давления (с 136,000±14,850 мм рт.ст. до 132,917±11,935 мм рт.ст.). В ходе окклюзионной пробы также не наблюдалось значимого изменения индекса окклюзии (1,942±0,429 до лечения и 1,742±0,507 после лечения). Сдвиг фаз на фоне терапии винпоцетином имел тенденцию к повышению с 4,625±3,089 мс до 5,942±2,017 мс, однако достоверности по данному показателю не определялось. 86 Индекс окклюзии 2,1±0,4 2,4±0,4 2,3±0,6 2,4±0,5 1,9±0,4 1,7±0,5 Сдвиг фаз, мс а 6,4±1,7 6,1±1,0 4,7±1,6 4,2±2,2 до лечения б 5,9±2,0 4,6±3,1 после лечения Рис.4.6. Динамика индекса окклюзии (а) и сдвига фаз (б) на фоне лекарственной терапии. Изложенные выше результаты исследования свидетельствуют о том, что при ХИМIII стадии атеросклеротического генеза лечение ДГКТ, ТК и винпоцетином не приводит к улучшению линейной скорости кровотока и функционального состояния сосудистого эндотелия. 87 Таблица 4.3. Динамика показателей у больных с ХИМ III атеросклеротического генеза на фоне лечения лекарственными средствами Показатели гемодериват крови телят тиоктовая кислота винпоцетин до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения SI, м/с 9,467±0,798 7,492±0,683 8,858±0,865 7,467±0,614 9,217±1,152 8,075±0,599 RI, % 22,833±6,141 24,417±7,683 25,875±6,711 25,742±7,629 30,775±4,461 27,933±5,198 Alp75, % 38,842±5,752 21,550±7,796 34,600±10,000 16,425±6,488 37,608±6,565 32,808±9,871 SPa, мм рт.ст. 131,250±14,667 129,583±15,768 128,583±11,836 123,500±12,566 136,000±14,85 132,917±11,935 Индекс окклюзии 2,058±0,380 2,417±0,417 2,275±0,594 2,383 ±0,525 1,942±0,429 1,7 42±0,507 Сдвиг фаз, мс 4,717±1,596 6,142±0,982 4,167±2,240 6,400±1,679 4,625±3,089 5,942±2,017 ЛСК в ОСА, см/с 37,333±8,316 53,000±12,505 33,946±10,7303 40,500±13,514 35,300±6,722 40,217±6,852 ЛСК в ВСА, см/с 41,800±7,466 49,667±3,114 39,213±6,370 45,583±6,868 38,700±6,378 43,783±7,543 ЛСК в эПА, см/с 31,500±6,230 43,325±7,215 32,500±4,011 37,500±3,555 28,333±5,152 35,108±3,156 ЛСК в иПА, см/с 32,667±5,549 42,250±5,941 32,517±5,049 33,500±7,453 29,883±3,547 34,025± 4,852 ЛСК в ОА, см/с 43,333±6,358 47,167±5,096 40,833±6,191 45,500±6,640 45,767±8,872 50,792±6,526 ЛСК в СМА, см/с 50,925±5,490 58,083±6,882 51,500±5,649 56,583±5,838 50,533±7,552 51,858±3,606 88 ГЛАВА 5.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В настоящей главе мы изучали возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункцииу больных с ХИМIII стадии на фоне артериальной гипертензии. Было обследовано 30 больных в возрасте от 56 до 76 лет с III стадией ХИМ, из них 21 женщины и 9 мужчин (таблица 5.1). 10 пациентам из этой группы проводилось лечение депротеинизированным гемодериватом, 10 – тиоктовой кислотой и еще 10 пациентам винпоцетином в течение 10 дней. 1ю группу составили 6 женщин и 4 мужчин в возрасте от 56 до 72 лет (средний возраст 62,400±7,501 лет), во 2-ю группу вошло 7 женщин и 3 мужчин в возрасте от 60 до 76 лет (средний возраст 69,300±8,247 лет), 3-я группа включила в себя 8 женщин и 2 мужчин в возрасте от 59 до 73 лет (средний возраст 66,600±8,922 лет). Таблица 5.1 . Распределение пациентов с ХИМ и контрольной группы по полу и возрасту (n=30) общее число группа средний возраст женщины мужчины 1 группа 62,400±7,501 6 4 10 2 группа 69,300±8,247 7 3 10 3 группа 66,600±8,922 8 2 10 Все пациенты, включенные в исследование, больных характеризовались длительным (от 4-х до 40 лет) и стойким повышением цифр систолического АД до 170-230 мм рт ст. и диастолического АД до 110-120 мм рт ст. У этих 89 пациентов имелись признаки поражения органов -мишеней в виде признаков гипертонического ангиосклероза на глазном дне, гипертрофии левого желудочка при регистрации ЭКГ. В анамнезе этих больных имели место транзиторные ишемические атаки, перенесенные ОНМК или инфаркты миокарда. В 1-ю группу вошло 7 пациентов с последствиями нарушения мозгового кровообращения полушарной локализации (5 пациентов) и вертебро-базилярной (2 пациентов). 3 пациентов перенесли инсульт головного мозга по геморрагическому типу, остальные 4 по ишемическому. Во 2-й группе 3 пациентов перенесли в прощлом нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу (2 в каротидной системе и 1 в вертебро-базилярной) и у 1 пациента в анамнезе имело место спонтанное субарахноидальное кровоизлияние. В 3-ю группу также были включены пациенты, перенесшие нарушения мозгового кровообращения (3 человека) по ишемическому типу с полушарной локализацией по типу лакунарных инфарктов (2 пациентов) и вертебро-базилярной (1 пациент), а также 1 пациент с инсультом по геморрагическому типу. Эти пациенты характеризовались умеренными когнитивными и эмоционально-личностными нарушениями (снижение критики, расторможенность). В неврологическом статусе наблюдались отчетливые нарушения ходьбы и постурального тонуса, выраженные мозжечковые расстройства, подкорковый синдром, псевдобульбарные нарушения, а также очаговые неврологические симптомы после перенесенных инсультов головного мозга. На выполненных МРТ головного мозга у этих пациентов выявлялись постинсультные кистозно-глиозные изменения, лакунарные кисты, множественные мелкие очаги в полушариях мозга, лейкоареоз, корковая атрофия различной степени выраженности, гидроцефалия. 90 При дуплексном сканировании БЦА выявлялись признаки гипертонической у большинства пациентов ангиопатии с наличием патологических извитостей общих и внутренних сонных артерий. Все вышеперечисленные пациенты получали гипотензивную, как правило, политерапию, которая не менялась в течение минимум 3-х последних месяцев. Пациенты, включенные в данную группу исследования, имели признаки атеросклероза сосудов головного мозга со стенозами не более 25%. По результатам исследования (табл.5.2), при оценке показателей крови у пациентов исследуемых групп уровень холестерина оказался примерно равным 5,670±1,129 ммоль/л; 5,530±0,648 ммоль/л; 5,110±0,837ммоль/л в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. Среднее значение уровня холестерина во всех 3-х группах равнялось 5,437±0,871 ммоль/л. Содержание триглицеридов в крови соответствовало 2,090±0,387 ммоль/л; 1,360±0,481 ммоль/л и 1,140±0,360 ммоль/л. Средний уровень триглицеридов во всех 3-х группах составил 1,530±0,409 ммоль/л. По значениям глюкозы крови существенных различий между группами также выявлено не было: все значения находились в референсных пределах (5,250±0,840 ммоль/л; 5,000±0,989 ммоль/л и 4,680±0,711 ммоль/л). Толщина КИМ сонных артерий при УЗДС в исследуемых группах незначительно превышала нормальные значения и составляла 0,960±0,135 мм; 1,030±0,149 мм; 1,270±0,095 мм. Таблица 5.2. Основные показатели крови и сосудистого русла холестерин триглицериды глюкоза (ммоль/л) (ммоль/л) (ммоль/л) 1 группа 5,670±1,129 2,090±0,387 5,250±0,840 0,960±0,135 2 группа 5,530±0,648 1,360±0,481 5,000±0,989 1,030±0,149 3 группа 5,110±0,837 1,140±0,360 4,680±0,711 1,270±0,095 группа КИМ (мм) 91 На фоне применяемых лекарственных средств во всех 3-х группах наблюдалась тенденция к повышению ЛСК поОСА, ВСА, эПА, иПА и СМА, рисунок 5.1. По ОА линейная скорость кровотока не улучшила своих показателей. Показатели АнгиоСкана SI, Alp75, SPa, сдвиг фаз и индекс окклюзиии значимо не изменились на фоне приема лекарственной терапии (рисунки 5.2, 5.3, 5.5, 5.6а,б). Наблюдалось некоторое улучшение значений RI на фоне применения винпоцетина, рисунок 5.4. 5.1. Использование депротеинизированного гемодеривата крови телят На фоне лечения ДГКТ у пациентов с III стадией ХИМ при УЗДГ было выявлено изменение ЛСК по общим и внутренним сонным артериям (с 30,790±7,756 см/с до 35,760±3,710 см/с и с 36,370±7,489 см/с до 43,560±5,206 см/с соответственно). Посредним мозговым артериям отмечено некоторое повышение ЛСК с 52,040±3,473 см/с до 56,490±2,723 см/с, таблица 5.3, рисунок 5.1. По экстра- и интракраниальным отделам ПА ЛСК существенно не изменилась: 28,250±4,086 см/с и 29,790±3,329 см/с до лечения; 29,980±10,117 см/с и 33,480±3,834 см/с после лечения соответственно. По основной артерии ЛСК незначительно снизилась - с 46,830±5,934 см/с до 45,780±5,359 см/с. Показатель SI при первоначальном значении 7,550±0,817 м/с, после проведенного курса лечения остался практически на прежнем уровне (7,360±0,392 м/с), рисунок 5.2. Не было отмечено статистически значимого изменения индекса аугментации при ЧП=75/мин, который составил 15,250±6,036% до лечения и 13,480±3,797% по окончании лечения, рисунок 5.3. 92 ЛСК, см/с 56,5±2,7 52,0±3,5 35,8±3,7 30,8±7,8 43,6±5,2 33,5±3,8 30,0±10,1 29,8±3,3 28,3±4,1 36,4±7,5 46,8±5,9 45,8±5,4 ЛСК, см/с а 53,6±3,2 48,2±4,5 47,8±5,2 34,1±7,4 29,9±6,7 39,4±5,5 46,7±5,2 35,6±4,5 33,8±5,6 31,3±3,7 37,3±3,7 35,0±4,1 б ЛСК, см/с 60,4±6,9 47,6±7,2 49,3±6,7 37,5±5,4 30,1±6,0 38,2±4,6 36,9±4,5 33,5±4,6 31,0±5,9 30,3±4,0 35,8±8,3 45,2±5,1 до лечения в Рис.5.1. Изменение скоростных показателей кровотока на фоне лечения: а) гемодериватом крови телят; б) тиоктовой кислотой; в) винпоцетином. 93 Исходное значение индекса отражения до лечения было равно 60,590±13,704%, после лечения - 45,400±10,088% (рисунок 5.4). Также не было обнаружено значимых изменений центрального систолического давления: 160,300±13,491 мм рт.ст. до лечения и SI, м/с 155,200±14,109 мм рт.ст. после лечения, рисунок 5.5. 7,6±0,8 7,4±0,4 до лечения 7,6±0,4 7,3±0,5 7,2±0,7 7,1±0,4 после лечения Рис.5.2. Динамика индекса жесткости на фоне лекарственной терапии. По данным окклюзионной пробы, сдвиг фаз незначительно улучшил свое значение с 5,390±1,264 мс до 6,000±2,063 мс. Индекс окклюзии изменился с 1,020±0,545 до лечения до 1,740±0,384 после лечения (рисунок 5.6 а, б). 5.2. Использование тиоктовой кислоты После проведения курса лечения ТК у пациентов с III стадией ХИМ при УЗДГ не выявлено значимого изменения ЛСК по артериям каротидной и вертебрально-базилярной систем. При первоначальных значениях по ОСА 94 29,920±6,723 см/с по завершению курса лечения ЛСК приняла значение 34,140±7,410 см/с. Незначительное повышение ЛСК в процессе лечения наблюдалось по ВСА и СМА. Первоначально их скорости равнялись 33,810±5,581 см/с и 47,750±5,216 см/с. По завершении лечения они увеличились до 39,380±5,452 Alp75, % см/с и 53,620±3,180 см/с. 20,0±8,6 15,3±6,0 14,9±9,2 13,5±3,8 17,9±9,0 13,6±10,0 до лечения после лечения Рис.5.3. Динамика индекса аугментации при ЧП=75/мин на фоне лекарственной терапии. По эПА и иПА ЛСК также недостоверно повысилась с 31,300±3,677 см/с и 35,000±4,140 см/с до 35,600±4,453 см/с и 37,310±3,688 см/с. Скорость кровотока по ОА незначительно снизилась с 48,150±4,474 см/с до 46,660±5,191 см/с. 95 RI, % p<0,05 60,6±13,7 57,9±11,4 45,4±10,1 до лечения 50,7±11,5 66,2±9,2 32,3±11,0 после лечения Рис.5.4. Динамика индекса отражения на фоне лекарственной терапии. При изучении показателей контурного анализа было выявлено, что SI практически не изменился на фоне лечения ТК: 7,290±0,50 м/сдо лечения и 7,170±0,695 м/с после лечения. Индекс отражения, отвечающий за тонус мелких сосудов, на фоне проведенного лечения свои значения также изменил незначительно (с 57,870±11,382% первоначально до 50,660±11,502% по окончании лечения). При лечении ТК у пациентов не было выявлено достоверного изменения индекса аугментации при ЧП=75/мин. До лечения данный показатель составлял 13,550±9,973%, после лечения 14,890±9,240%. Центральное систолическое давление снизилось с 154,400±11,207 мм рт.ст. до 141,200±15,447 мм рт.ст. 96 SPa, мм рт.ст. 160,3±13,5 155,2±14,1 до лечения 154,4±11,2 141,2±15,5 151,2±12,3 141,5±9,0 после лечения Рис.5.5. Динамика центрального систолического давления на фоне лекарственной терапии. Проведенное лечение ТК не улучшило показатели окклюзионной пробы. Сдвиг фаз составил 5,020±2,371 мс до лечения и 4,640±1,991 мс после лечения. Индекс окклюзии практически не изменился: 1,250±0,292 до лечения и 1,640±0,534 по окончании курса лечения. 5.3. Использование винпоцетина Как и в предыдущих группах, при изучении показателей кровотока на фоне лечения винпоцетином не отмечалось достоверного нарастания ЛСК по прецеребральным и церебральным сосудам. В каротидной системе по ОСА, ВСА и СМА ЛСК первоначально составляла 30,080±6,034 см/с; 35,810±8,270 см/с и 49,310±6,678 см/с соответственно. После лечения она была равна 37,460±5,429 см/с; 38,240±4,639 см/с и 60,400±6,946 см/с соответственно. В эПА и иПА кровоток повысился с 30,250±3,967 см/с и 31,030±5,942 см/с до 33,450±4,593 см/с и 36,890±4,509 см/с. По ОА ЛСК несущественно снизилась - с 47,640±7,228 см/с до 45,190±5,110 см/с. 97 По данным АнгиоСкана, было выявлено значимое снижение индекса отражения - с 66,190±9,248% до 32,270±10,985%, p<0,05. Индекс жесткости практически не изменился по сравнению с фоновыми данными, составляя 7,570±0,432 м/с первоначально и 7,130±0,432 м/спо окончании лечения. Индекс аугментации при ЧП=75/мин при начальных значениях 20,010±8,649% по завершении курса лечения соответствовал 17,930±8,973%, что существенно не отличалось от первоначальных данных. Отмечалась тенденция к снижению SPa - с 151,200±12,309 мм рт.ст. до 141,500±9,009 мм рт.ст. В ходе окклюзионной пробы наблюдалось незначимое изменение индекса окклюзии (1,310±0,264 до лечения и 1,930±0,562 после лечения). Сдвиг фаз существенно не изменил свои значения на фоне терапии винпоцетином: 6,250±1,775 мс до лечения и 6,750±2,053 мс по окончании лечения. Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что при ХИМIII на фоне превалирования гипертонической болезни все 3 исследуемых препарата существенно не улучшают ЛСК в изучаемых сосудах и свойства эндотелия. Применение винпоцетина способствует уменьшению тонуса мелких мышечных сосудов. 98 Индекс окклюзии после лечения; Гемодериват крови телят; до лечения; Гемодериват 1,7 крови телят; 1,0 после лечения; Тиоктовая до лечения; кислота; 1,6 Тиоктовая кислота; 1,3 после лечения; Винпоцетин; до лечения; 1,9 Винпоцетин; 1,3 Сдвиг фаз, мс а после лечения; до лечения; Гемодериват Гемодериват крови крови телят; телят; 6,0 5,4 до лечения; после лечения; Тиоктовая Тиоктовая кислота;кислота; 5,0 4,6 до лечения б после лечения; до лечения; Винпоцетин; Винпоцетин; 6,8 6,3 после лечения Рис.5.6. Динамика индекса окклюзии (а) и сдвига фаз (б) на фоне лекарственной терапии. 99 Таблица 5.3. Динамика показателей у больных с ХИМ III преимущественно гипертонического генеза на фоне лечения лекарственными средствами Показатели гемодериват крови телят тиоктовая кислота винпоцетин до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения SI, м/с 7,550±0,817 7,360±0,392 7,290±0,500 7,170±0,695 7,570±0,432 7,130±0,432 RI, % 60,590±13,704 45,400±10,088 57,870±11,382 50,660±11,502 66,190±9,248 32,270±10,985* Alp75, % 15,250±6,036 13,480±3,797 13,550±9,973 14,890±9,240 20,010±8,649 17,930±8,973 SPa, мм рт.ст. 160,300±13,491 155,200±14,109 154,400±11,207 141,200±15,447 151,200±12,309 141,500±9,009 Индекс окклюзии 1,020±0,545 1,740±0,384 1,250±0,292 1,640±0,534 1,310±0,264 1,930±0,562 Сдвиг фаз, мс 5,390±1,264 6,000±2,063 5,020±2,371 4,640±1,991 6,250±1,775 6,750±2,053 ЛСК в ОСА, см/с 30,790±7,756 35,760±3,710 29,920±6,723 34,140±7,410 30,080±6,034 37,460±5,429 ЛСК в ВСА, см/с 36,370±7,489 43,560±5,206 33,810±5,581 39,380±5,452 35,810±8,270 38,240±4,639 ЛСК в эПА, см/с 28,250±4,086 29,980±10,117 31,300±3,677 35,600±4,453 30,250±3,967 33,450±4,593 ЛСК в иПА, см/с 29,790±3,329 33,480±3,834 35,000±4,140 37,310±3,688 31,030±5,942 36,890±4,509 ЛСК в ОА, см/с 46,830±5,934 45,780±5,359 48,150±4,474 46,660±5,191 47,640±7,228 45,190±5,110 ЛСК в СМА, см/с 52,040±3,473 56,490±2,723 47,750±5,216 53,620±3,180 49,310±6,678 60,400±6,946 Обозначения: *различия показателя до и после лечения достоверны (p <0,05). 100 ГЛАВА 6.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХИМIII СТАДИИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ГЕНЕЗА В настоящей главе мы изучали возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункцииу больных с ХИМIII стадии недифференцированного генеза - на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза сосудов головного мозга. Было обследовано 66 больных в возрасте от 56 до 78 лет с III стадией ХИМ, из них 42 женщины и 24 мужчины (таблица 6.1). Данным пациентам проводилось лечение депротеинизированным гемодериватом (1-я группа), тиоктовой кислотой (2-я группа) и винпоцетином (3-я группа) в течение 10 дней. В каждую группу входило по 22 пациента. 1-ю группу составили 13 женщин и 9 мужчин в возрасте от 56 до 73 лет (средний возраст 63,682±6,357 лет), во 2-ю группу вошло 15 женщин и 7 мужчин в возрасте от 60 до 78 лет (средний возраст 65,818±7,787 лет), 3-я группа включила в себя 14 женщин и 8 мужчин в возрасте от 58 до 76 лет (средний возраст 67,545±7,203 лет). Таблица 6.1. Распределение пациентов с ХИМ и контрольной группы по полу и возрасту (n=66) общее число группа средний возраст женщины мужчины 1 группа 63,682±6,357 13 9 22 2 группа 65,818±7,787 15 7 22 3 группа 67,545±7,203 14 8 22 больных 101 Включенные в исследование пациенты с артериальной гипертензией характеризовались длительным (от 4-х до 40 лет) и стойким повышением цифр систолического АД до 170-230 мм рт ст. и диастолического АД до 110120 мм рт.ст. У этих пациентов имелись признаки поражения органов- мишеней в виде признаков гипертонического ангиосклероза на глазном дне, гипертрофии левого желудочка при регистрации ЭКГ. В анамнезе этих больных имели место транзиторные ишемические атаки, перенесенные ОНМК или инфаркты миокарда. В 1-ю группу вошло 13 пациентов с последствиями нарушения мозгового кровообращения полушарной локализации (9 пациентов) и вертебрально-базилярной (4 пациентов). 5 пациентов перенесли инсульт головного мозга по геморрагическому типу, 8 - по ишемическому. Во 2-й группе 7 пациентов перенесли в прошлом нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу (3 в каротидной системе и 4 в вертебральнобазилярной), 1 пациент - внутримозговое кровоизлияние и у 1 пациента в анамнезе спонтанное субарахноидальное кровоизлияние. В 3-ю группу также были включены пациенты, перенесшие нарушения мозгового кровообращения: 11 человек по ишемическому типу с полушарной локализацией (5 пациентов) и вертебрально-базилярной (6 пациент), а также 1 пациент с инсультом по геморрагическому типу. Эти пациенты характеризовались умеренными когнитивными и эмоционально-личностными нарушениями (снижение критики, расторможенность). В неврологическом статусе наблюдались отчетливые нарушения ходьбы и постурального тонуса, выраженные мозжечковые расстройства, подкорковый синдром, псевдобульбарные нарушения, а также очаговые неврологические симптомы после перенесенных инсультов головного мозга. На выполненных МРТ головного мозга у этих пациентов выявлялись постинсультные кистозно-глиозные изменения, лакунарные кисты, 102 множественные мелкие очаги в полушариях мозга, лейкоареоз, корковая атрофия различной степени выраженности, гидроцефалия. При дуплексном сканировании БЦА у большинства пациентов с артериальной гипертензией выявлялись признаки гипертонической ангиопатии с наличием патологических извитостей общих и внутренних сонных артерий. У пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга нарушением атеросклероза отмечалось дифференцировки утолщение на слои, комплекса признаки интима-медиа с стенозирующего внечерепных брахиоцефальных артерий разной степени выраженности. Пациенты с артериальной гипертензией имели признаки атеросклероза сосудов головного мозга при выраженности стенозов не более 25%. Все пациенты с артериальной гипертензией получали гипотензивную терапию, которая не менялась в течение минимум 3-х последних месяцев. Пациенты с атеросклерозом не получали гиполипидемической терапии, в том числе статины. По результатам исследования (табл.6.2), при оценке показателей крови у пациентов исследуемых групп уровень холестерина оказался примерно равным 6,677±1,571 ммоль/л; 6,584±1,681 ммоль/л; 6,218±1,450 ммоль/л в 1й, 2-й и 3-й группах соответственно. Среднее значение уровня холестерина во всех 3-х группах равнялось 6,493±1,567 ммоль/л. Содержание триглицеридов в крови соответствовало 2,473±0,536 ммоль/л; 1,936±0,978 ммоль/л и 1,823±0,841 ммоль/л. Средний уровень триглицеридов во всех 3-х группах составил 2,077±0,785 ммоль/л. По значениям глюкозы крови существенных различий между группами также выявлено не было: все значения находились в референсных пределах (в 1-й группе 4,895±0,797 ммоль/л, во 2-й группе 4,909±0,760 ммоль/л, в 3-й группе 4,450±0,703 ммоль/л). 103 Таблица 6.2. Основные показатели крови и сосудистого русла холестерин триглицериды глюкоза (ммоль/л) (ммоль/л) (ммоль/л) 1 группа 6,677±1,571 2,473±0,536 4,895±0,797 1,173±0,268 2 группа 6,584±1,681 1,936±0,978 4,909±0,760 1,186±0,221 3 группа 6,218±1,450 1,823±0,841 4,450±0,703 1,264±0,199 группа КИМ (мм) КИМ сонных артерий при УЗДС в исследуемых группах незначительно превышал нормальные значения и составлял 1,173±0,268 мм; 1,186±0,221 мм; 1,264±0,199 мм. На фоне применяемых лекарственных средств во всех 3-х группах не наблюдалась значимого повышения кровотока по исследуемым сосудам (рисунок 6.1) и улучшения показателей АнгиоСкана (рисунки 6.2-6.6). 6.1. Использование депротеинизированного гемодеривата крови телят На фоне лечения ДГКТ у пациентов с III стадией ХИМ при УЗДГ была выявлена тенденция к ускорению кровотока в артериях каротидной и вертебрально-базилярной систем по сравнению с первоначальными данными. По ОСА, ВСА и СМА исходные значения ЛСК составляли 34,359±8,551 см/с; 39,332±7,804 см/с и 51,432±4,613 см/с соответственно. По окончании лечения они равнялись 45,164±12,845 см/с; 46,891±5,136 см/с и 57,359±5,352 см/с(таблица6.3, рисунок 6.1). 104 ЛСК, см/с 57,4±5,4 46,5±5,1 44,9±6,3 51,4±4,6 45,2±12,8 37,3±10,8 46,9±5,1 39,3±7,8 34,4±8,6 30,0±5,5 38,3±6,7 31,4±4,8 ЛСК, см/с а 55,2±4,9 49,8±5,7 36,6±4,0 37,6±11,4 32,1±9,2 42,8±6,9 36,8±6,5 32,0±3,8 46,0±5,9 44,2±6,5 35,2±6,2 33,6±4,7 ЛСК, см/с б 55,7±6,8 48,2±6,5 46,6±8,0 50,0±7,0 39,0±6,3 32,9±6,8 41,3±6,9 37,4±7,3 до лечения в 34,4±3,9 29,2±4,6 35,3±4,8 30,4±4,7 после лечения Рис.6.1. Изменение скоростных показателей кровотока на фоне лечения: а) гемодериватом крови телят; б) тиоктовой кислотой; в) винпоцетином. 105 ЛСК по эПА, иПА и ОА изменила свои значения с 30,023±5,498 см/с; 31,359±4,798 см/с и 44,923±6,280 см/с соответственно до 37,259±10,835 см/с; 38,264±6,691 см/с и 46,536±5,139 см/с соответственно. На фоне приема ДГКТ наблюдалось незначительное улучшение показателя контурного анализа SI: 8,541±1,262 м/с первоначально, SI, м/с 7,386±0,553 м/с после лечения, рисунок 6.2. 8,5±1,3 8,5±1,2 8,1±1,1 7,4±0,6 до лечения 7,3±0,7 7,6±0,7 после лечения Рис.6.2. Динамика индекса жесткости на фоне лекарственной терапии. Индекс аугментации при ЧП=75/мин улучшил свое значение с 28,118±13,323% до 17,882±7,411%, (рисунок 6.3). Показатель контурного анализа RI значимо не изменился на фоне приема ДГКТ. При первоначальных значениях 38,632±20,000%, после проведенного курса лечения он составил 33,973±13,760% (рисунок 6.4). Центральное систолическое давление до курса лечения равнялось 144,455±20,245 мм рт.ст., конечный результат составил 141,227±19,647 мм рт.ст. (рисунок 6.5). Показатели окклюзионной пробы - индекс окклюзии с сдвиг фаз достоверно не поменялись на фоне лечения ДГКТ. Первоначально эти 106 показатели составляли 1,550±0,699 и 5,023±1,462 мс, по завершении лечения - 2,109±0,523 и 6,077±1,528 мс соответственно (рисунок 6.6а, 6.6б). Полученные на фоне лечения ДГКТ результаты свидетельствуют о том, что при ХИМIII стадии данный препарат значимо не улучшает как Alp75, % показатели кровотока, так и функцию эндотелия крупных и мелких сосудов. 28,1±13,3 25,0±15,7 17,9±7,4 до лечения 29,6±11,6 15,7±7,7 26,0±12,0 после лечения Рис.6.3. Динамика индекса аугментации при ЧП=75/мин на фоне лекарственной терапии. 6.2. Использование тиоктовой кислоты После проведения курса лечения ТК у пациентов с III стадией ХИМ при УЗДГ наблюдалась тенденция к увеличению ЛСК по исследуемым сосудам. В каротидной системе ЛСК вОСА, ВСА и СМА изменилась с 32,116±9,161 см/с; 36,757±6,495 см/с и 49,795±5,659 см/с соответственно до 37,609±11,389 см/с; 42,764±6,888 см/с и 55,236±4,947 см/с соответственно (таблица 6.3, рисунок 6.1). В вертебрально-базилярной системе при исходных данных ЛСК по эПА, иПА и ОА 32,955±3,821 см/с; 33,645±4,723 см/с и 44,159±6,524 см/с 107 соответственно, после проведенного курса лечения они соответствовали RI, % 36,636±4,007 см/с; 35,232±6,221 см/с и 46,027±5,916 см/с. 46,9±19,3 40,4±18,6 38,6±20,0 29,9±8,4 37,1±15,8 34,0±13,8 до лечения после лечения Рис.6.4. Динамика индекса отражения на фоне лекарственной терапии. Показатель контурного анализа SI несколько улучшил свои характеристики на фоне лечения ТК: с 8,145±1,067 м/с до 7,332±0,653 м/с. Показатель Alp75 также изменил свое значение с 25,032±14,531% до 15,727±7,697%. Значение индекса отражения существенно не изменилось (40,418±18,574% до лечения и 37,068±15,763% после лечения). Центральное систолическое давление снизилось с 140,318±17,330 мм рт.ст. до 131,545±16,320 мм рт.ст. По индексу окклюзии и сдвигу фаз достоверных изменений на фоне лечения ТК получено не было. Индекс окклюзии, при первоначальном значении 1,809±0,703, по окончании лечения составлял 2,045±0,640. Сдвиг фаз до лечения равнялся 4,555±2,286 мс, по его завершении 5,600±1,995 мс. 108 Таким образом, у больных с ХИМIII стадии ТК обладает недостаточной эффективностью для улучшения кровотока в МАГ и SPa, мм рт.ст. функционального состояния сосудистого эндотелия. 144,5±20,2 141,2±19,6 142,9±15,3 140,3±17,3 136,8±11,3 131,5±16,3 до лечения после лечения Рис.6.5. Динамика центрального систолического давления на фоне лекарственной терапии. 6.3. Использование винпоцетина Тенденция к увеличению ЛСК по исследуемым сосудам наблюдалась и при применении винпоцетина. При исходных значениях по ОСА, ВСА и СМА 32,927±6,808 см/с; 37,386±7,265 см/с и 49,987±7,027 см/с соответственно, по завершении курса лечения они были равны 38,964±6,261 см/с, 41,264±6,856 см/с и до 53,741±6,815 см/с соответственно. В вертебрально-базилярной системе ЛСК по эПА, иПА и ОА возрасла с 29,205±4,648 см/с; 30,405±4,697 см/с и 46,618±8,034 см/с соответственно до 34,355±3,869 см/с; 35,327±4,814 см/с и 48,245±6,454 см/с соответственно. По данным АнгиоСкана, было выявлено незначимое снижение индекса жесткости и отражения: с 8,468±1,216 м/с до 7,645±0,707 м/с и с 46,873±19,311% до 29,905±8,411% соответственно. 109 Индекс аугментации при ЧП=75/мин и центральное систолическое давление при фоновых значениях 29,609±11,622% и 142,909±15,325 мм рт.ст. по завершении курса лечения соответствовали 26,045±11,960% и 136,818±11,337 мм рт.ст. (рисунки 6.3, 6.5). В ходе окклюзионной пробы значимых изменений индекса окклюзии и сдвига фаз не наблюдалось (1,655±0,480 и 5,364±2,652 мс до лечения, 1,827±0,528 и 6,309±2,027 мс после лечения соответственно). При лечении винпоцетином не установлено повышения скоростных параметров кровотока брахиоцефальных артерий, а также улучшения эластичности и тонуса артерий и функции эндотелия. Таким образом, на фоне проводимой терапии ДГКТ, ТК и винпоцетином, у больных с III стадией ХИМ не было выявлено значимого улучшения ЛСК ни в каротидной, ни в вертебрально-базилярной системах, а Индекс окклюзии также функции эндотелия. 2,1±0,5 1,6±0,7 1,8±0,7 2,0±0,6 1,7±0,5 1,8±0,5 а 110 Сдвиг фаз, мс 6,1±1,5 5,0±1,5 4,6±2,3 до лечения б 5,6±2,0 6,3±2,0 5,4±2,7 после лечения Рис.6.6. Динамика индекса окклюзии (а) и сдвига фаз (б) на фоне лекарственной терапии. 111 Таблица 3. Динамика показателей у пациентов с недифференцированной ХИМ III на фоне лечения лекарственными средствами Показатели гемодериват крови телят тиоктовая кислота винпоцетин до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения SI, м/с 8,541±1,262 7,386±0,553 8,145±1,067 7,332±0,653 8,468±1,216 7,645±0,707 RI, % 38,632±20,000 33,973±13,760 40,418±18,574 37,068±15,763 46,873±19,311 29,905±8,411 Alp75, % 28,118±13,323 17,882±7,411 25,032±14,531 15,727±7,697 29,609±11,622 26,045±11,960 SPa, мм рт.ст. 144,455±20,24 141,227±19,64 140,318±17,33 131,545±16,32 142,909±15,32 136,818±11,33 Индекс 1,550±0,699 2,109±0,523 1,809±0,703 2,045±0,640 1,655±0,480 1,827±0,528 Сдвиг фаз, мс 5,023±1,462 6,077±1,528 4,555±2,286 5,600±1,995 5,364±2,652 6,309±2,027 ЛСК в ОСА, см/с 34,359±8,551 45,164±12,845 32,116±9,161 37,609±11,389 32,927±6,808 38,964±6,261 ЛСК в ВСА, см/с 39,332±7,804 46,891±5,136 36,757±6,495 42,764±6,888 37,386±7,265 41,264±6,856 ЛСК в эПА, см/с 30,023±5,498 37,259±10,835 31,955±3,821 36,636±4,007 29,205±4,648 34,355±3,869 ЛСК в иПА, см/с 31,359±4,798 38,264±6,691 33,645±4,723 35,232±6,221 30,405±4,697 35,327±4,814 ЛСК в ОА, см/с 44,923±6,280 46,536±5,139 44,159±6,524 46,027±5,916 46,618±8,034 48,245±6,454 ЛСК в СМА, 51,432±4,613 57,359±5,352 49,795±5,659 55,236±4,947 49,977±7,027 55,741±6,815 112 Клинический пример. Пациентка С., 61г., при поступлении в клинику предъявляла жалобы на прогрессирующее снижение памяти на текущие события, пошатывание, неустойчивость при ходьбе, головокружение при изменении положения тела, общую слабость, быструю утомляемость; одиночные вздрагивания в руках, ежедневные в утренние часы, лабильность настроения. Анамнез: вышеперечисленные жалобы наблюдаются в течение последних 3-х лет с постепенным нарастанием. Инсульты, инфаркты, сахарный диабет в анамнезе отрицает. Неврологический статус: В сознании, контактна, ориентирована в месте, времени и собственной личности правильно. Речевых нарушений нет. Снижение памяти на текущие события, когнитивные нарушения. Менингеальной симптоматики нет. Зрачки, глазные щели симметричны. Фотореакция, корнеальные рефлексы сохранены, конвергенция снижена с 2х сторон. Движения глазных яблок не ограничены. Мелкоразмашистый горизонтальный затухающий нистагм в крайних отведениях. Сглажена левая носогубная складка. Язык по средней линии. Глоточный рефлекс снижен с двух сторон. Глотание, фонация не нарушены. Парезов в конечностях нет. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные рефлексы средней живости, с легким акцентом слева. Рефлекс Маринеску-Радовича с двух сторон. Пирамидный симптом Бабинского слева. Нарушений чувствительности не предъявляет. Пальценосовую пробу выполняет с интенцией, легким промахиванием с 2-х сторон. Коленнопяточную пробу выполняет с интенцией, легким промахиванием с 2-х сторон. В позе Ромберга резко неустойчива. Нерезко выраженный мышечнотонический синдром на шейном уровне. Тазовые функции контролирует. Результаты обследований: Биохимический анализ крови: общий белок - 66 г/л, АлАт - 10 Ед/л, АсАТ - 14 Ед/л, креатинин - 73 мкмоль/л, мочевина - 6,83 ммоль/л; глюкоза 113 - 4,2 ммоль/л, билирубин общий - 3,5 ммоль/л; холестерин общий - 8,6 ммоль/л; триглицериды - 2,3 ммоль/л. Консультация психотерапевта: психоорганический синдром. МРТ головного мозга: Многоочаговые изменения белого вещества полушарий, умеренно выраженное очаговое изменение ствола мозга по типу глиозной перестройки сосудистого характера. Лейкоареоз. Сообщающаяся гидроцефалия (рисунок 6.7). Рис.6.7. МРТ головного мозга пациентки С. Ультразвуковая доплерография магистральных артерий головы: регистрируется магистральный кровоток с обеих сторон. Максимальная линейная скорость кровотока представлена в таблице 6.4. Диффузные атеросклеротические изменения МАГ. 114 Таблица 6.4. Значения ЛСК по данным доплерографии. ЛСК в ЛСК в ЛСК в ЛСК в ЛСК в ОСА, ВСА, СМА, эПА, иПА, см/с см/с см/с см/с см/с слева 34,0 37,0 50,0 31,0 32,0 справа 36,0 39,0 51,0 32,0 34,0 ЛСК в ОА, см/с 46,0 Дуплексное сканирование магистральных артерий головы. Описание. Комплекс интима-медиа общих сонных артерий утолщен (с 2-х сторон 1,2 мм), интима неровная, слабо дифференцирована на слои. В области бифуркации обеих общих сонных артерий выявлены гетерогенные гиперэхогенные с кальцинатами атеросклеротические бляшки со стенозом общих сонных артерий до 50-55%. Кровоток по позвоночным и базилярной артериям в норме. Заключение: эхографические признаки стенозирующего атеросклероза артерий с формированием в области бифуркации общих сонных гетерогенных, преимущественно гипоэхогенных атеросклеротических бляшек со стенозом до 50-55% (рис.6.8). Рис.6.8. Гетерогенные гиперэхогенные атеросклеротические бляшки с кальцинатами и со стенозом ОСА до 50-55%. 115 Исследование сосудов на АнгиоСкане. Контурный анализ: среднее значение SI=8,9 м/с, Alp75=34,1%, RI=37,1%, SPa=129 мм рт.ст. (рис.6.9а). Окклюзионная проба выявила выраженные нарушения функции эндотелия в крупных мышечных артериях, что связано с высокой жесткостью артерий мышечного типа (рис.6.9б). а б Рис.6.9. Показатели контурного анализа (а) и окклюзионной пробы (б) пациентки С. до лечения. 116 Прирост амплитуды сигнала (индекс окклюзии) равен 2,2, что свидетельствует о сохраненной функции эндотелия в мелких резистивных артериях (микроциркуляции). При этом сдвиг фазы составил -4,9 мс, что указывает на нарушенную функцию эндотелия в крупных мышечных артериях. На основании жалоб, данных анамнеза, клинической симптоматики и проведенных исследований пациентке был поставлен диагноз: Цереброваскулярная болезнь. Хроническая ишемия головного мозга с когнитивными нарушениями. Вестибулоатактический, подкорковыйи психоорганический синдромы. Пациентке в течение 10 дней был проведен курс лечения ДГКТ по 1000мг/сут внутривенно капельно, на фоне чего больная отметила уменьшение общей слабости, утомляемости, головокружения. После лечения пациентке было выполнено повторное исследование на АнгиоСкане и доплерография МАГ. Получены следующие результаты. Доплерография магистральных артерий головы: регистрируется магистральный кровоток с обеих сторон. Максимальная линейная скорость кровотока представлена в таблице 6.5. Таблица 6.5. Значения ЛСК по данным доплерографии. ЛСК в ЛСК в ЛСК в ЛСК в ЛСК в ОСА, ВСА, СМА, эПА, иПА, см/с см/с см/с см/с см/с слева 49,0 47,0 61,0 38,0 39,0 справа 51,0 49,0 59,0 38,0 43,0 ЛСК в ОА, см/с 47,0 Исследование сосудов на АнгиоСкане. Контурный анализ: среднее значение SI=7,7 м/с, Alp75=20,5%, RI=27,0%, SPa=129 мм рт.ст. (рис.6.10а). 117 Окклюзионная проба: прирост амплитуды сигнала (индекс окклюзии) остался равен 2,2, что свидетельствует о сохраненной функции эндотелия в мелких резистивных артериях (микроциркуляции). Сдвиг фазы увеличился до -6,7 мс. (рис.6.10б). а б Рис.6.10. Показатели контурного анализа (а) и окклюзионной пробы (б) пациентки С. после лечения. 118 Таким образом, у пациентки С. на фоне проведенного лечения ДГКТ отмечается некоторое увеличение ЛСК в ОСА, ВСА, эПА, иПА, СМА, по данным УЗДГ. При исследовании показателей АнгиоСкана у больной в ходе контурного анализа выявлено некоторое снижение SI и Alp75, а также нарастание сдвига фаз при окклюзионной пробе. В ходе исследования изучалась корреляция между результатами УЗДС и показателями АнгиоСкана после проведения курса лечения в каждой из 3-х групп. Проведение корреляционного анализа при лечении пациентов с 3-й стадией ХИМ выявило обратную корреляционную зависимость средней степени (r=-0,5) между ЛСК по ОСА и SI при лечении ТК и винпоцетином, а также по эПА и SI в группе применения ДГКТ (рисунок 6.11). Кроме того, установлено наличие положительной степени корреляции от умеренной до средней между ЛСК по сосудам вертебро-базилярной системы (иПА и ОА) и сдвигом фаз с r от 0,4 до 0,5 при лечении ДГКТ и ТК (рисунок 6.12). 119 а б Рис.6.11. Корреляция между индексом жесткости (м/с) и линейной скоростью кровотока (см/с): а) в эПА на фоне лечения ДГКТ; б) вОСА на фоне лечения винпоцетином. 120 Рис.6.12. Корреляция между сдвигом фаз (мс) и линейной скоростью кровотока (см/с) в ОА на фоне лечения ДГКТ. 121 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Хроническая ишемия мозга - заболевание с прогрессирующим многоочаговым диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями различной степени, обусловленными редукцией мозгового кровотока, повторными транзиторными ишемическими атаками или перенесенными инфарктами мозга [Федин А.И., 2014]. Важность ранней диагностики хронической что хроническая недостаточность предиктором развития ишемии мозгового инсульта и мозга кровообращения деменции. хронической ишемии головного мозга определяется тем, является Распространенность в популяции нашей страны прогрессивно растет, составляя в настоящее время не менее 700 на 100000 населения [Суслина З.А., Румянцева С.А., 2005]. Известно множество этиологических факторов развития хронической ишемии мозга, однако ведущую роль играют церебральный атеросклероз и артериальная гипертензия. Атеросклероз - системное заболевание, поражающее артерии эластического (аорта и её ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов, при котором во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются очаги липидных, главным образом холестериновых, отложений прогрессирующее сужение (атероматозные просвета бляшки), что вызывает сосудов вплоть до их полной облитерации [Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г., 2010]. В настоящее время доказано, что при атеросклерозе изменения первоначально развиваются преимущественно в магистральных артериях головы и артериях поверхности мозга [Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А., 2007]. Артериальная гипертензия - хроническое стабильное повышение АД, при котором САД равно 140 мм рт.ст. или выше и/или ДАД равно 90 мм рт.ст. или более у людей, которые не получают антигипертензивных препаратов [РМОАГ, ВНОК, 2010]. При артериальной гипертензии 122 страдаютпрежде всего перфорирующие интрацеребральные артерии, питающие глубинные отделы мозга. Со временем при обоих заболеваниях процесс распространяется на дистальные отделы артериальной системы и происходит вторичная перестройка сосудов микроциркуляторного русла [Гусев Е.И., 2010]. Проблемы АГ и основной ее нозологической формы, гипертонической болезни, традиционно рассматриваются в русле патогенеза атеросклероза – лидирующей морфологической основы сердечно-сосудистых осложнений и исходов. При атеросклерозе и АГ выявляются патологические изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального давления), структуры сосудов (структурной сохранности слоев сосудистой стенки, проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления, гемостаза – формируется дисфункция эндотелия [Федин А.И., 2014; Федин А.И., Калуга А.С., 2009; Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A., 2003; Verma, S., Buchanan, M. R., Anderson, 2003, Widlansky, M. E., Gokce, N., Keaney, J. F. Jr, 2003; RössigL., DimmelerS., ZeiherA.M., 2001; TannerF.C., NollG., 1991; TschudiM.R., CriscioneL., 1994; LuscherT.F., RaijL., 1987; CosentinoF., HishikawaK., 1997]. Также в настоящее время накопилось большое количество научных данных, свидетельствующих о ключевой роли сосудистого эндотелия в инициации гипертонического и атеросклеротического поражения сосудов [Петрищев H.H., Власов Т.Д., 2003; Федин А.И., 2014; Taddei S. et al., 1998; Bonetti P.O. et al.,2003]. Причем эндотелиальная дисфункция не только способствует формированию и прогрессированию того или иного патологического процесса, но и само заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение [Новикова Н.А., 2005г.; TaddeiS., etal., 1997]. По данным ВОЗ, в диагностике цереброваскулярных заболеваний в настоящее время превалируют ультразвуковые методы исследования, используемые для оценки кровотока в крупных и средних сосудах головы и 123 шеи. Для изучения состояния сосудистого эндотелия в настоящее время существуют следующие методы: оценка биохимических маркеров (оценка NO, антиагрегантных и фибринолитических факторов эндотелиального происхождения: ффВ, антитромбин-III, десквамированные эндотелиальные клетки, клеточные и сосудистые молекулы адгезии (E-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину с, аннексин-II, простациклин, t-PA, Рселектин, ингибитор тканевого пути свертывания, протеин S); инвазивные инструментальные методы (рентгеноконтрастная ангиография с внутриартериальным введением ацетилхолина и других эндотелийактивных веществ); плечевой неинвазивные артерии с инструментальные применением теста методы (УЗ-визуализация реактивной гиперемии; плетизмография). Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с хронической ишемией мозга атеросклеротического генеза и исследование корреляционных связей между показателями кровотока в пре- и церебральных артериях методом УЗДГ и функцией эндотелия с помощью АнгиоСкана, а также изучение возможности фармакологической коррекции дисфункции эндотелия. В основу работы положены результаты обследования 145 человек. Исследование выполнено в 4 этапа. На I этапе было обследовано 115 больных в возрасте от 30 до 82 лет. 1-ю, контрольную, группу составили 20 человек (здоровые добровольцы). В другие группы входили пациенты с ХИМ на фоне церебрального атеросклероза на разных стадиях заболевания. Во 2-ю группу вошло 20 человек с I стадией ХИМ, в 3-ю группу - 22 человека со II стадией ХИМ; в 4-ю - 53 человека с III стадией. 124 На II этапе проводилось изучение возможности фармакологической коррекции эдотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМIII стадии на фоне доминирующего церебрального атеросклероза. С этой целью было отобрано 36 пациентов с ХИМ III стадии из 4-й группы I этапа исследования. В дальнейшем, в ходе III этапа исследования, изучалась возможность фармакологической коррекции функции эндотелия у пациентов с ХИМ на фоне артериальной гипертензии. Для этого была дополнительно набрана группа из 30 пациентов с ХИМ III стадии на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза с артериальной гипертензией в качестве превалирующего фактора развития ХИМ. У этих пациентов могли иметь место атеросклеротические изменения церебральных артерий со степенью стенозов не более 25% по данным УЗДС БЦА. На IV этапе исследования была изучена возможность медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с ХИМ III стадии недифференцированного генеза. С этой целью было отобрано 36 пациентов с ХИМIII стадии на фоне церебрального атеросклероза из 4-й группы I этапа исследования и дополнительно включено 30 пациентов с III стадией ХИМ на фоне артериальной гипертензии. Всем пациентам исходно проводили соматическое и неврологическое обследование, контроль уровня АД, исследование крови (определение уровня общего холестерина, триглицеридов, глюкозы), МРТ головного мозга, ультразвуковую доплерографию (УЗДГ) и ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (УЗДС). сосудистого эндотелия фотоплетизмографического осуществляли метода с неинвазивным Оценку функции использованием диагностическим аппаратно-программным комплексом «АнгиоСкан-01» («Фитон»). Исследуемым пациентам проводили неврологическое обследование для оценки наличия и степени выраженности неврологического дефицита (вестибулярно-атактический, пирамидный, амиостатический, 125 псевдобульбарный, психопатологический, дисмнестический, цефалгический синдромы). Распределение пациентов по группам с соответствующей стадией ХИМ осуществлялось согласно классификации сосудистых заболеваний головного и спинного мозга, предложенной Е.В.Шмидт [Шмидт Е.В., 1985]: I – начальная стадия: асимптомная (эпизодические головные боли, ощущения тяжести в голове, общая слабость, повышенная утомляемость, эмоциональная лабильность, снижение памяти и внимания, нарушения сна) или с очаговой рассеянной неврологической симптоматикой, недостаточно выраженной для диагностики очерченного неврологического синдрома (головокружения, неустойчивость при ходьбе, сопровождающиеся легкими анизорефлексией, дискоординаторными проявлениями, глазодвигательной недостаточностью, симптомами орального автоматизма, снижением памяти, астенией); II – умеренно выраженная: наличие явного неврологического синдрома (оживление рефлексов орального автоматизма, центральная недостаточность лицевого и подъязычного нервов, координаторные и глазодвигательные расстройства, пирамидная недостаточность, амиостатический синдром), нейропсихологических изменений (когнитивные нарушения, слабодушие); III – выраженная: нейропсихологических сочетание синдромов, нескольких которые неврологических свидетельствуют и о многоочаговом поражении головного мозга; когнитивные нарушения у большинства больных. Уровень общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови оценивали с помощью автоматического биохимического анализатора "Express-560+" фирмы "Baer" (Германия) с использованием стандартных наборов реактивов. Методом спектрографии определяли содержание в плазме крови общего холестерина и триглицеридов. Исследование уровня гликемии входило в стандартный биохимический анализ крови. 126 Для выявления наличия и определения степени очагового поражения мозга пациентам проводилась МР-томография головного мозга (SiemensMagnetom С! 0,35Тл). Всем пациентам проводили ультразвуковую доплерографию (УЗДГ) с определением "Sonomed", максимальной Россия) и линейной скорости ультразвуковое кровотока дуплексное (аппарат сканирование брахиоцефальных артерий (УЗДС) с определением ЛСК и толщины КИМ (ультразвуковая система GE Medical Systems VIVID 7). В стандартных зонах исследовались общая сонная (ОСА), внутренняя сонная (ВСА), а также средняя мозговая (СМА, через транстемпоральное акустическое окно), позвоночная (в экстракраниальном отделе – эПА, интракраниальном –иПА) и основная (ОА) артерии. Для локации ОСА, ВСА, эПА применялся датчик 4 МГЦ, для СМА, иПА, ОА - 2 МГц. Оценку функции использованием диагностическим сосудистого эндотелия фотоплетизмографического аппаратно-программным осуществляли с метода неинвазивным комплексом «АнгиоСкан-01» («Фитон»). Первоначально на аппарате «АнгиоСкан-01» проводили автоматизированный контурный анализ пульсовой волны, оценивали частоту пульса (ЧП), индекс жесткости (SI, отражает вязко-эластичные свойства крупных проводящих артерий, аорты), индекс отражения (RI, показатель состояния тонуса мелких мышечных артерий), индекс аугментации, нормализованный для ЧП равной 75 в минуту (AIp75, определяется жесткостью стенки аорты), центральное систолическое давление (SPa, величина систолического давления в проксимальном отделе аорты). Затем в целях оценки функции эндотелия проводили окклюзионную пробу. Для проведения окклюзионной пробы на правом предплечье на 2–3 см выше локтевого сгиба располагали манжету манометра и создавали в ней давление, превышающее величину систолического давления на 50 мм рт.ст. 127 Окклюзия плечевой артерии продолжалась в течение 5 минут, после чего давление в манжете резко стравливалось. Сигнал от оптических датчиков продолжал регистрироваться в течение 3х минут [Парфенов А.С., 2009]. В ходе окклюзионной пробы анализировали изменение амплитуды пульсовой волны (индекс окклюзии, отражающий влияние синтезированного в ходе теста монооксида азота на гладкие мышцы артериальной стенки мелких резистивных артерий и артериол) и вычисляли запаздывание пульсовой волны на участке дистальнее места окклюзии (сдвиг фаз, определяемый влиянием монооксида азота NO на гладкомышечные клетки артериальной стенки крупных мышечных артерий - плечевой и лучевой). С целью изучения возможности улучшения функции эндотелия путем медикаментозного воздействия у больных с ХИМ III стадии после проведенного комплексного обследования по описанной выше схеме пациентам ежедневно в течение 10 дней в зависимости от группы проводили в/в капельно лечение депротеинизированным гемодериватом крови телят (ДГКТ - Актовегин, Nycomed Austria, Австрия) по 1000 мг (раствор для инфузий 4мг/мл, в растворе натрия хлорида 0,9% - 250 мл), или тиоктовой кислотой (ТК - Берлитион, Berlin-Chemie AG/Menarini Group, Германия) по 600 мг в растворе натрия хлорида 0,9% - 200 мл, или винпоцетином (Кавинтон, Gedeon Richter, Венгрия) по 4 мл в растворе натрия хлорида 0,9% - 200 мл. Выбор схемы лекарственной терапии во всех случаях проводился по принципу "случай-контроль". Больные были информированы о принципах терапии, во всех случаях было получено письменное согласие на проведение исследования. Получаемую терапию пациенты переносили удовлетворительно, лекарственной непереносимости отмечено не было. По окончании курса лечения всем пациентам повторно проводили УЗДГ и анализ функционального состояния эндотелия. На I этапе нашего исследования значимых различий по уровню показателей липидного обмена между I, II и III стадиями не было выявлено, 128 что согласуются с данными исследований, не выявляющих статистических различий между стадиями хронической ишемии мозга [Нечунаева Е.В., 2010]. На сегодняшний день в литературе имеются противоречивые данные о выраженности нарушений липидного обмена при различных стадиях ХИМ. По данным одних авторов, дислипидемии более выражены у пациентов 1 стадии ХИМ [Визило Т.Л., Шмидт И.Р., Михайлов В.П.,2001]. Другие исследования находят ухудшение показателей липидного спектра по мере прогрессирования заболевания [Ваизова О.Б., 2006]. В то же время, во всех 3-х группах пациентов с ХИМ уровень холестерина и триглицеридов крови достоверно отличался от фоновых значений. Холестерин достоверно превышал референсные значения во всех 3х группах пациентов с ХИМ, триглицериды - в группах пациентов с ХИМ II и ХИМ III. Средние показатели уровня глюкозы крови в исследуемых группах были в пределах референсных значений и существенно не различались. Достоверные отличия по увеличению индекса КИМ сонных артерий получены между контрольной группой и группой больных с III стадией ХИМ (p<0,05), а также между I и III стадиями ХИМ (p<0,05). Достоверное снижение максимальной линейной скорости кровотока в ОСА, ВСА было выявлено на III стадии ХИМ (p<0,05, по сравнению с контролем). Это коррелирует с литературными данными, согласно которым одной из ведущих причин развития хронической ишемии головного мозга является атеросклеротическое поражение экстракраниальных отделов ВСА, занимающее по частоте первое место среди стенозирующих поражений магистральных артерий головного мозга [Арабханова М.А., 2007; Гусев Е.И., Буссе О.,1995; Покровский А.В. 1985; HamiltonO.E., 1991]. Наиболее показательными среди результатов контурного анализа пульсовой волны были значения индекса жесткости. Индекс жесткости 129 достоверно различался по сравнению с контролем и превышал референсные величины на II и III стадиях ХИМ. Аналогичная тенденция отмечалась и по индексу аугментации при ЧП=75/мин: достоверные отличия по сравнению с контрольной группой были получены начиная с II стадии ХИМ, а по сравнению с I стадией ХИМ на III стадии ХИМ. Тем не менее, несмотря на увеличение индекса аугментации с нарастанием стадии ХИМ, этот показатель превысил средние значения для данных возрастных групп только на III стадии ХИМ. Показатель окклюзионной пробы сдвиг фаз во всех 3-х группах пациентов с атеросклерозом оказался достоверно ниже нормы и по мере прогрессирования атеросклероза отмечалось его дальнейшее понижение. Таким образом, у пациентов с ХИМ на фоне атеросклероза церебральных артерий наряду со снижением линейной скорости кровотока при УЗДГ наблюдается снижение вязко-эластических свойств аорты, повышение жесткости крупных сосудов, а также дисфункция эндотелия в крупных мышечных артериях, что коррелирует с изменением КИМ сонных артерий. Показатели функции эндотелия мелких (мышечных) артерий не отклонялись от референсных значений. Не выявлено связи между данными УЗДГ и показателями функции эндотелия мелких артерий. Вероятно, это можно объяснить тем, что при атеросклерозе в процесс вовлечены артерии крупного и среднего калибров (эластического и мышечно-эластического типа). Достоверное снижение ЛСК в ОСА, ВСА и увеличение КИМ наблюдали у пациентов, начиная с III стадии ХИМ. В то же время показатель, характеризующий функцию эндотелия (сдвиг фаз), имел отклонения от нормальных значений у пациентов с I стадии ХИМ, а показатели, характеризующие вязко-эластические свойства аорты и крупных сосудов (индекс аугментации при ЧП=75/мин и индекс жесткости), повышение жесткости крупных сосудов (индекс жесткости), достоверно 130 изменялись со II стадии ХИМ. Это согласуется с мнением ряда авторов, что при развитии атеросклероза эндотелиальная дисфункция выявляется еще до развития атеросклеротических изменений артериальной стенки [Кобалава Ж.Д., 1996; Стулин И.Д., 2003; Шляхто Е.В., Беркович О.А., 2004; RossR., GlomsetJ., 1976]. Так по данным П.В. Волошина П.В., В.А. Малахова, А.Н. Завгородней, 2006г, у больных с начальными стадиями ХИМ функциональное состояние эндотелия характеризуется изменениями баланса между синтезом оксида азота (основным фактором релаксации) и эндотелином-1 (одним из мощнейших вазоконстрикторных агентов) в сторону последнего [Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н., 2006]. Другими авторами установлено, что на начальных стадиях ХИМ наблюдается дисфункция эндотелия, проявляющаяся прогрессивной десквамацией эндотелиоцитов, повышением уровня эндотелина-1 и высокочувствительного С-реактивного белка [Нечунаева Е.И., 2010]. Полученные нами результаты снижения ЛСК в ОСА, ВСА у пациентов, начиная с III стадии ХИМ, не противоречат имеющимся литературным источникам. В соответствии с ними, на ранних стадиях ХИМ ремоделирование экстра- и интракраниальных артерий сопровождается нормальными показателями скорости кровотока, а при дальнейшем прогрессировании – снижением скорости кровотока [Клименко И.С., 2009]. Данные изменения могут быть связаны с адаптативной перестройкой сосудов на фоне атеросклеротического поражения. И только в дальнейшем происходит их структурное ремоделирование (гипертрофия средней оболочки, гиперэластоз, склероз стенок), приводя к увеличению толщины стенки сосуда к его просвету, что уменьшает кровоток и повышает сосудистое сопротивление [Федорова Т.С., 2010; Хатагова Д.Т., 2014; Чечеткин А.О., 2001]. 131 Сходные данные были получены при исследовании пациентов с артериальной гипертензией. Даже при наличии нарушений мозгового кровообращения церебрального у них кровотока констатировано [Ганнушкина отсутствие И.В., Лебедева расстройств Н.В., 1987; FerraraL.A., ManciniM., LannuzziR., 1995; YamaokaS., TakagiY., OkadaT., SaitoY.; 1972]. Считается, что при изменениях АД внутри границ нормального функционирования ауторегуляции мозгового кровотока показатели кровотока в сонных и позвоночных артериях не выходят за нормативный диапазон, т.е. относительно постоянны. Можно предположить, что и при ХИМ атеросклеротического генеза ЛСК не будет существенно меняться при сохранности ауторегуляции мозгового кровотока. В нашей работе было установлено, что одним из наиболее чувствительных среди изучаемых параметров является сдвиг фаз в ходе окклюзионной пробы, который определяется влиянием монооксида азота на гладкомышечные клетки артериальной стенки крупных мышечных артерий. Выявленная взаимосвязь между скоростными показателями кровотока по церебральным артериям при УЗДГ, функцией эндотелия по результатам Ангиоскана и липидным обменом была подтверждена с помощью проведенного корреляционного анализа. Умеренная отрицательная зависимость обнаружена между уровнем холестерина и линейной скоростью кровотока в каротидной системе (ОСА, ВСА и СМА, r от -0,4 до -0,5), а также между уровнем триглицеридов в крови и кровотоком в каротидной системе (r=-0,4). Отрицательная степень корреляции от средней до сильной имела место между скоростными показателями в каротидной системе и КИМ (r от -0,6 до -0,7). При изучении корреляционных связей между линейной скоростью кровотока и индексом жесткости обнаружена средняя степень обратной корреляционной зависимости по ОСА, ВСА и СМА (r от - 0,5 до - 0,6), 132 причем большая зависимость обнаружена между более крупными мышечноэластическими артериями по сравнению с более мелкими. Связь между индексом жесткости и кровотоком в вертебро-базилярной системе была существенно ниже (r=-0,3). Степень корреляции между индексом аугментации при ЧП=75/мин и ЛСК по вертебральным артериям была ниже по сравнению с каротидной системой. Коэффициент корреляции при этом составлял от -0,4 до -0,5. Коэффициент корреляции между сдвигом фаз и линейной скоростью кровотока поОСА и ВСА равнялся 0,5 (средняя степень зависимости), по СМА 0,6.Зависимость между сдвигом фаз и линейной скоростью кровотока по вертебральным артериям была также существенно ниже, по сравнению с каротидной системой (r=0,3). Полученные нами данные большей корреляционной связи между линейной скоростью кровотока по каротидным артериям и показателями Ангиоскана могут свидетельствовать о том, что атеросклеротические изменения мозговых артерий чаще всего развиваются в сонных артериях по сравнению с позвоночными, что согласуется с данными Чазова Е.И. (1990, 2007гг.), Ваизовой О.Е. (2006г.), Покровского А.В. (1979г.).Линейная скорость кровотока в более крупных каротидных сосудах (ОСА и ВСА) максимально коррелирует с индексом жесткости, отражающим эластические свойства сосудов, а в более мелких мышечно-эластических сосудах - со сдвигом фаз, характеризующим функцию эндотелия в крупных мышечных и мышечно-эластических сосудах, который, как установлено в настоящее время, участвует в развитии миогенных реакций [Лелюк В.Г., 2004].В то же время установлено, что линейная скорость кровотока по СМА в большей степени коррелирует с линейной скоростью кровотока по ОСА и ВСА (r= 0,6 и 0,5 соответственно), чем с SI (r=-0,5), что, вероятно, свидетельствует о первичном снижении ЛСК при церебральном атеросклерозе по МАГ вследствие уменьшения их эластичности. 133 В настоящее время лекарственная терапия ХИМ основывается на применении большого количества препаратов, однако, их влияние на эндотелий сосудов изучено недостаточно. С учетом того, что большая часть пациентов, обращающихся за лечением в стационар, соответствует III стадии ХИМ, в своей дальнейшей работе мы изучали действие депротеинизированного гемодеривата крови телят, тиоктовой кислоты и винпоцетина (наиболее широко применяемых и способных влиять на эндотелий) на церебральный кровоток и функцию эндотелия. В группы были включены пациенты с хронической ишемией мозга на фоне атеросклероза церебральных сосудов и артериальной гипертензии. В ходе исследования было выявлено, что все изучаемые лекарственные препараты при III стадии ХИМ не оказывали значимого влияния на церебральный кровоток и на функциональное состояние эндотелия. В то же время винпоцетин, по данным АнгиоСкана, при артериальной гипертензии достоверно снижал тонус мелких мышечных артерий (RI), p<0,05. Ранее, другими авторами, было аналогично показано недостаточное увеличение мозгового кровообращения, проявляющееся увеличением линейной скорости кровотока, при ХИМ на фоне разных методов лечения [Карнеев А.Н., 2007]. По данным литературы имеется достаточное количество работ, свидетельствующих о том, что при хронических нарушениях мозгового кровотока церебральное вазоактивное действие винпоцетина более выражено у пациентов с хронической ишемией мозга I и II стадией заболевания [Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г., 2002; Чуканова Е.И., 2001; Чуканова Е.И., Татаринова М.Ю., 2002]. Проведение корреляционного анализа при лечении пациентов с III стадией ХИМ выявило обратную корреляционную зависимость средней степени (r=-0,5) между ЛСК по ОСА и SI при лечении ТК и винпоцетином, а также по эПА и SI в группе применения ДГКТ, что свидетельствует о 134 взаимосвязи ЛСК эластических артерий (ОСА, эПА) с эластичностью сосудов. Кроме того, установлено наличие положительной степени корреляции от умеренной до средней между ЛСК по сосудам вертебро-базилярной системы (иПА и ОА) и сдвигом фаз с r от 0,4 до 0,5 при лечении ДГКТ и ТК. Учитывая, что иПА и ОА относятся к артериям мышечного типа, ЛСК в них зависит от функции эндотелия в крупных мышечных сосудах. Таким образом, показателями связь между АнгиоСкана ЛСК церебральных определяется артерий и морфофункциональными особенностями данных артерий. Учитывая, что при гипертоническом генезе ХИМ основные патоморфологические процессы развиваются в более мелких ветвях сосудистой системы мозга, а при атеросклерозе - в более крупных, мы изучили отдельно возможности лекарственного воздействия на функциональное состояние эндотелия у пациентов с ХИМ в зависимости от этиологического фактора. Однако, как на фоне церебрального атеросклероза, так и при артериальной гипертензии применение ДГКТ, ТК и винпоцетина не приводило к существенному изменению кровотока в БЦА и улучшению функции эндотелия как крупных, так и мелких сосудов. В литературе имеются исследования, свидетельствующие об улучшении гемодинамических показателей по СМА у пациентов с церебральным атеросклерозом после 10-дневного внутривенного курса лечения ТК (Берлитион) в дозе 600 мг в сутки (Е.А.Холоповой, 2009г.). Этот факт объясняется возможностью угнетения вследствие приема ТК процессов перекисного окисления липидов, снижением влияния оксидантного стресса на ткани головного мозга, что приводит к нормализации тонуса и функции сосудов микроциркуляторного русла и, как следствие, улучшению макрогемодинамики [SabharwalA.K., MayJ.M., 2008]. В то же время 135 отмечается, что эффективность воздействия изменения ауторегуляции гемодинамически мозгового значимым стенозом α-липоевой кислоты на кровотока внутренней у пациентов сонной с артерии незначительна. В проведенном нами исследовании винпоцетин - единственный среди использованных препаратов влиял на тонус мелких мышечных артерий при артериальной гипертензии. О преимущественной эффективности винпоцетина при ГБ свидетельствуют приводимые рядом авторов данные лечения острого инсульта [Виленский Б.С, 1995; Гусев Е.И.,1998; Шток В.Н.,1984], при котором наблюдался полный и быстрый регресс очаговых симптомов у всех больных ишемическим инсультом на почве гипертонической болезни и значительное уменьшение этих симптомов более, чем у половины больных на фоне атеросклероза. Кроме того, винпоцетин, являясь блокатором фосфодиэстеразы 1 типа, эффективно предупреждает спазм мозговых сосудов [RischkeR., 1990]. В соответствии с литературными данными, изменения артерий мозга при АГ прослеживаются на всем протяжении сосудистой системы головного мозга — от магистральных артерий до микроциркуляторного русла. Но степень их выраженности, распространенность, преимущественная локализация и длительность существования различна на разных структурнофункциональных уровнях единой сосудистой системы мозга [Верещагин Н.В., 1997]. При АГ наиболее тяжелые изменения обнаруживаются в интрацеребральных артериях диаметром 70 - 500 мкм и микроциркуляторном русле [Гогин Е.Е., Шмырев В.И., 1997], а именно в артериях базальных ядер, вентролатеральных отделов таламуса, моста мозга и мозжечка, реже - в артериях белого вещества и еще реже - в экстрацеребральных артериях и коре [Путилина развивается не М.В., 2014]. только при Поражение АГ, однако, сосудов малого диаметра патологические изменения 136 сосудистого русла выявляются у 94-98% гипертоников [BowlingA., 2002; FriedL.P., KronmalR.A.,1998; LassenN.A., 1959]. Согласно имеющимся сведениям, ДГКТ обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект ДГКТ, вероятнее всего, реализуется через повышение выработки оксида азота микрососудистым эндотелием, следствием чего является существенное улучшение функционального микрососудов. положительного Однако нельзя эффекта. состояния гладкомышечного исключать [Федорович и А.А., прямого Рогоза аппарата миотропного А.Н., 2010]. ДГКТ вызывает терапевтический эффект у больных, имеющих нарушения мозговой гемодинамики в том числе в бассейне мелких сосудов мозга [Кудашов Н.И., 2005]. Однако в нашем исследовании ДГКТ не проявил положительного эффекта ни на мозговой кровоток, ни на эндотелиальную дисфункцию. Полученные в нашей работе результаты по влиянию ДГКТ, ТК и винпоцетина на ЛСК церебральных артерий и состояние эндотелия обусловлено, вероятно, тем, что в исследование включены пациенты с III стадией ХИМ. Так Чукановой Е.И., 2010, установлено, что лечение ТК приводит к значительному клиническому улучшению, снижает риск возникновения инсультов в течении заболевания и уменьшает процент прогрессирования заболевания у больных с ХИМ I и II стадий [Чуканова Е.И., 2010]. Лечение пациентов с ХИМ ДГКТ в сочетании с гипотензивной и антитромботической терапией приводит к значительному снижению риска прогрессирования ХИМ I, II и III стадий, а также риска развития ТИА и инсультов [Чуканова Е.И., 2005], но частота стабильного течения в процентом соотношении уменьшалась по мере прогрессирования ХИМ. 137 Считается, что степень выраженности хронической ишемии мозга зависит от характера церебральной гемодинамики, степени микроциркуляторных нарушений и реактивности церебральных артерий, что подтверждается исследованием микроциркуляторного русла конъюнктивы глазного яблока методом биомикроскопии Незнамовой Л.В.Было выявлено уменьшение площади функционирующих капилляров, нарастание изменений морфологического состояния стенок и формы микрососудов по мере прогрессирования ХИМ [Незнамова Л.В., 2006]. Другие экспериментальные данные свидетельствуют о разрежении микрососудов у крыс со спонтанной артериальной гипертензией, а также при индуцированной вторничной артериальной гипертензии [Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005; MadhavanS., StockwellD., CohenH., 1995]. Предполагается, что уменьшение плотности микроциркуляторного русла происходит в 2 этапа. На первом этапе уменьшается диаметр прекращения перфузии, чувствительности к микрососудов, вплоть до полного возможно, в вазоконстрикторным результате стимулам. увеличения Второй этап характеризуется структурным или анатомическим разряжением, которое является необратимыми даже воздействии [RitzE., при максимальном OrthS.R., 1999]. Кроме вазодилатирующем того, расстройства микроциркуляции на поздних стадиях ХИМ при снижении сократительной способности сопровождаются превращением микрососудов в пассивные проводники тока крови [Небиеридзе Д.В., Шилова Е.В., Толпыгина С.Н., 2004; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005]. Это приводит к тому, что распределение крови происходит не в соответствии с функциональными потребностями клеток, а по принципу наименьшего сопротивления кровотоку. Происходит "обкрадывание" метаболически важных соседних структур. Изучен факт уменьшения резервов ауторегуляции мозгового кровообращения, обеспечивающих постоянство поступающего в мозг объема крови за счет изменения просвета сосудовна более поздних стадиях 138 ХИМ[Кузьменко Е.А., Шишкин В.П.,Гуляев С.А., 2004]. Нарушается реактивность мозговых артерий, уровень которой в общем понятии отражает состояние резервных возможностей сосудистой системы мозга. С вышеизложенным согласуются данные исследований, свидетельствующие, что, в частности, длительная адекватная гипотензивная терапия может приводить к регрессу структурных нарушений в артериях и восстановлению норманльных границ функционирования ауторегуляторных механизмов в ряде случаев, но только на ранних стадиях развития артериальной гипертензии [Лелюк В.Г., Лелюк С.Э.; 2004; AaslidR., LindegaardK.F., SortebergW., 1989;BoutouyrieP., BussyC., HayozD., 2000; SafarM.E., LaurentS., BenetosA.,1988]. Снижение эффективности лечения ХИМ по мере ее прогрессирования связано также с усилением нейродегенеративных процессов [Яхно Н.Н., Дамулин И.В., 1995]. Безусловно, происходящее при этом уменьшение плотности капилляров микроциркуляторного русла головного мозга, угнетение метаболический активности и необратимая гибель нейронов могут объяснять меньшую эффективность фармакотерапии при ХИМIII стадии. Прогрессирование ХИМ (ремоделировние сосудов, эндотелиальная дисфункция, секреция вазоконстрикторов), ведет к снижению адаптационных возможностей организма и срыву церебральной ауторегуляции [DuC., HuR., 1996; Малахов В.А., Белоус А.М.,1999]. Все вышеизложенное позволяет сделать заключение о важности более ранней диагностики хронической ишемии мозга для наибольшей эффективности лечения, а следовательно, и для снижения инвалидизации и смертности населения. 139 ВЫВОДЫ 1. У пациентов с атеросклеротической хронической ишемией мозга наряду со снижением линейной скорости кровотока в магистральных артериях головы наблюдается снижение вязко-эластических свойств аорты, повышение жесткости крупных сосудов, что коррелирует с изменением КИМ сонных артерий. 2. Наиболее выраженная редукция мозгового кровотока и атеросклеротическое изменение сосудистой стенки отмечается у больных с 3-й стадией ХИМ. В то же время показатель, характеризующий функцию эндотелия (сдвиг фаз), имел отклонения от нормальных значений у пациентов в начальной стадии ХИМ, а другие показатели, характеризующие вязко-эластические свойства аорты и крупных сосудов (индекс аугментации при ЧП=75/мин и индекс жесткости достоверно изменялись со II стадией ХИМ. Это возможно свидетельствует о том, что при развитии атеросклероза эндотелиальная дисфункция выявляется еще до развития выраженных атеросклеротических изменений артериальной стенки 3. Морфофункциональные особенности церебральных артерий эластического или мышечного типа влияли на показатели линейной скорости кровотока и дисфункцию эндотелия. При изучении корреляционных связей между линейной скоростью кровотока и индексом жесткости сосудов обнаружена средняя степень обратной корреляционной зависимости по ОСА, ВСА и СМА (r от - 0,5 до - 0,6), причем большая зависимость обнаружена между крупными мышечно-эластическими артериями по сравнению с мелкими. Связь между индексом жесткости и кровотоком в артериях вертебрально-базилярной системы была существенно ниже (r=-0,3). 4. У больных с выраженной хронической ишемией мозга назначение депротеинизированного гемодеривата крови телят, тиоктовой кислоты или 140 винпоцетина не приводило к значимому влиянию на мозговой кровоток и функциональноое состояние сосудистого эндотелия, что объясняетсявозможно уменьшением в этой стадии заболевания плотности капилляров микроциркуляторного русла и грубым угнетением метаболический активности головного мозга. 5. У больных с хронической ишемией мозга III стадии и артериальной гипертензией применение депротеинизированного гемодеривата крови телят, тиоктовой кислоты или винпоцетина не улучшают существенно линейную скорость кровотока и дисфункцию сосудистого эндотелия в артериях как эластического, так и мышечного типа. Вместе с тем назначение винпоцетина способствует уменьшению тонуса мышечных артерий малого калибра. 141 Практические рекомендации 1. Для ранней диагностики ХИМ целесообразно проведение в качестве скринингового метода исследование функционального состояния эндотелия. 2. Пациентам лекарственной с терапии III в стадией виде ХИМ неэффективно монотерпии назначение депротеинизированным гемодериватом крови телят, тиоктовой кислотой или винпоцетином для улучшения мозгового кровотока и функционального состояния сосудистого эндотелия. 3. Для повышения эффективности лечения ХИМисследованные препараты необходимо назначать пациентов с на более ранних стадиях заболевания до наступления необратимых структурных изменений. 142 ЛИТЕРАТУРА 1. Арабханова М.А. Диагностика и лечение больных с окклюзирующими поражениями брахиоцефальных артерий: дис. ...канд. мед.наук: 14.00.13 / М.А. Арабханова. - М., 2007. - 147 с. 2. Балуда В.П. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза/ В.П. Балуда, Е.И. Соколов, М.В. Балуда и др. // Гематология и трансфузиология. – 1987. - №9. – С. 51-53. 3. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/ Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 100-104. 4. Белоусов Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции/ Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. - 2006. - № 6(84). - С. 9. 5. Блохин А.Б. Кавинтон - достигнутый успех и перспективы применения/ А.Б. Блохин // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 12. С. 527-532. 6. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний/ В.И. Бувальцев // Междунар. мед.журн.- 2001. - №3.- С.202-208. 7. Бувальцев В.И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией: дис. …д-ра мед.наук: 14.00.06/ В.И. Бувальцев. - М., 2003. - 222 с. 8. Бурцев Е.М. 10-летний опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях/ Е.М. Бурцев, B.C. Савков, В.В. Шпрах, 143 М.Е. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1992. № 1. - С. 56-61. 9. коррекция Ваизова О.Е. дисфункции Фармакологическая сосудистого и эндотелия экстракорпоральная при церебральном атеросклерозе: дис. ...д-ра мед.наук: 14.00.25 / О.Е. Ваизова. - Томск, 2006. 352с. 10. Ваизова О.Е., Венгеровский А.И., Алифирова В.М. Влияние кавинтона на функцию эндотелия у больных с хронической ишемией головного мозга/ О.Е. Ваизова, А.И. Венгеровский, В.М. Алифирова // Инсульт: приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2006. - № 16. - С 46-50. 11. Васильев А.П. Микроциркуляция у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией/ А.П. Васильев, H.H. Стрельцова, М.А. Секисова // Лазерная медицина. - 2008. - Т. 12. - № 1. - С. 47-50. 12. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии/ Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская. - М: Медицина. - 1997. - 288 с. 13. Весельский И.Ш. Гемостаз, гемодинамика и патогенетическое лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией и ишемическим инсультом при атеросклерозе: автореф. дис. ...д-ра.мед. наук: 14.00.13 / И.Ш. Весельский. - Киев, 1987. - 42 с. 14. Визило Т.Л. Клинико-функциональные особенности разных стадий атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии/ Т.Л. Визило, И.Р. Шмидт, В.П. Михайлов // Неврологический журнал. - 2001. - №1. - С. 1720. 15. Виленский Б.С. Инсульт/ Б.С. Виленский. - СПб: Медико- информационное агентство, 1995. - 287 с. 144 16. Власова И.В. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации у больных с цереброваскулярной болезнью/ И.В. Власова, О.Е. Ваизова, Н.Н. Федосова, Т.Л. Визило // Клинич.медицина. – 2000. – Т.78. - №11. – С. 26-29. 17. Волошин П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. - Харьков, 2006. - 92 с. 18. Воробьева E.H. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, И.В. Осипова // Рос. Кардиол. Журн. - 2010. - № 2. - С. 84-91. 19. Воронков А.В. Эндотелиальная дисфункция и пути её фармакологической коррекции: дисс. ...д-ра мед.наук: 14.03.06 / А.В. Воронков. - Волгоград, 2011. - 237 с. 20. Высоцкая В.Г. О патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения при артериальной гипертензии / В.Г. Высоцкая, Н.В. Лебедева, Т.Н. Лобкова // Клиническая медицина. - 1985. -№ 4. - С. 36-41. 21. Высоцкая В.Г. Реологические свойства крови при нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера / В.Г. Высоцкая, Т.Н. Лобкова, Ван Хоанг Тхуан // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1982. - № 12. - С. 1809-1813. 22. Ганнушкина И.В. Гипертоническая энцефалопатия / И.В. Ганнушкина, Н.В. Лебедева - М: Медицина, 1987. - 224 с. 23. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин - М.: Медицина, 1997. - 400 с. 24. Гогин Е.Е. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты / Е.Е. Гогин, В.И. Шмырев // Терапевтический архив. — 1997. - № 4. - С. 5-10. 25. Гусев Е.И. Кавинтон в эксперименте и клинической практике. Методические рекомендации/ Е.И. Гусев. - Москва: Гедеон Рихтер-РГМУ, 1998. - 56 с. 145 26. Гусев Е.И. Коллатеральное кровообращение и неврологический дефицит при субтотальном стенозе или окклюзии внутренней сонной артерии / Е.И. Гусев, О. Буссе, М.Ю. Мартынов и соавт. - В кн.: Восьмой Всероссийский Съезд неврологов. Тезисы докладов. Н.Новгород, 1995. - С. 200. 27. Гусев Е.И. Неврология. Национальное руководство / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцова, А.Б. Гехт. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 1040 с. 28. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.А. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 327 с. 29. Денисов И.Н. Справочник-путеводитель практикующего врача. 2000 болезней от А доЯ / И.Н. Денисов, Э.Г. Улумбеков. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. - 1328 с. 30. Джурич Д. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения / Д. Джурич, Е. Стефанович, Н. Тасич, В. Яковлевич, В. Канюх, М. Бойич. - Кардиология, 2000. - № 11. - С. 24-27. 31. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта: дисс. ... к-та мед.наук: 14.00.13 / М.А. Домашенко. М., 2006. - 131 с. 32. Задионченко В.С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рус.мед.журн. - 2002. - Т.10, № 1. - С. 11-15. 33. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 1998. - №9. - С. 68-80. 34. Затейщиков Д.А. Нестабильная стенокардия: тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого активатора плазминогена, протеин С и 146 другие факторы фибринолитической системы крови / Д.А. Затейщиков, О.В. Аверков, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 1991. - №4. - С. 36-38. 35. Затейщиков Д.А. Тканевой активатор плазминогена, его ингибитор и другие факторы фибринолитической системы крови при стабильной ишемической болезни сердца / Д.А. Затейщиков, О.В. Аверков, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 1992. - № 2. - С. 9-12. 36. Иванова О.В. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В. Иванова, Т.В. Балахонова, Г.Н. Соболева, О.Ю. Атьков, Ю.А. Карпов // Кардиология. - 1997. - № 7. - С. 41-45. 37. Иванова О.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией / О.В. Иванова, А.Н. Рогоза, Т.В. Балахонова // Кардиология. - 1998. - № 3. - С. 37-41. 38. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. - № 6. - С. 75-78. 39. Кабанов А.А. Клиника, особенности патогенеза и лечение атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии: автореф. дис. ...канд. мед.наук: 14.00.13 / А.А. Кабанов. - М., 1993. - 25 с. 40. Камчатнов П.Р. Применение альфа-липоевой кислоты при заболеваниях нервной системы / П.Р. Камчатнов, Б.А. Абусуева, А.Ю. Казаков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. Т.114., №10. - С. 131-135. 41. Карлов В.А. Ультразвуковая и тепловизионная диагностика сосудистых поражений нервной системы / В.А. Карлов, И.Д. Стулин, Ю.Н. Богин. - М.: Медицина, 1986. - 260 с. 147 42. Карнеев А.Н. Церебральная резистентность к окислительному стрессу у больных хронической ишемией мозга: автореф. дис. ...д-ра .мед. наук: 14.00.13 / А.Н. Карнеев. - М., 2007. - 50 с. 43. Карнеев А.Н. Использование препаратов α-липоевой кислоты в качестве нейропротективной терапии хронической ишемии мозга / А.Н. Карнеев, Э.Ю. Соловьева, А.И. Федин, О.А. Азизова // Справочник поликлинического врача. - 2006. - № 8. - С. 76-79. 44. Клименко И.С. Церебральная и центральная гемодинамика при стенозирующем поражении сонных артерий: автореф. дис. ... к-та мед.наук: 14.00.13, 14.00.06 / И.С. Клименко. М., 2009. – С. 2-18. 45. Кобалава Ж.Д. Основы превентивной терапии заболеваний, обусловленных атеросклерозом / Ж.Д. Кобалава // Справочник практического врача. - 1996. - № 7. - С. 10–12. 46. Кудашов Н.И. Особенности терапии герпетического поражения головного мозга у новорожденных / Н.И. Кудашов // Рус.Мед.Журн. - 2005. Т.13. - № 17. - С. 1158-1163. 47. оценка Кузьменко Е.А. Состояние магистральных артерий головы и цереброваскулярной реактивности у больных артериальной гипертонией / Е.А. Кузьменко, В.П. Шишкин, С.А. Гуляев // Здоровье Медицинская экология Наука. - 2004. - №6. - С. 17-18. 48. Лебедев П.А. Диагностика функции сосудистого эндотелия у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Методические указания / П.А. Лебедев, Л.И. Калакутский, С.П. Власова // Самара: Самарский государственный аэрокосмический университет, 2004. - 18 с. 49. Лебедева Н.В. Состояние микроциркуляции и реологические свойства крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Н.В. Лебедева, Т.Н. Лобкова, В.Г. Ионова, Е.В. Храпова // Клин.мед. - 1990. - № 9. - С. 31-33. 148 50. Лебедева Н.В. Лечение дисциркуляторной энцефалопатии препаратом кавинтон / Н.В. Лебедева, В.А. Чухрова, О.И. Соловьев, P.P. Непесов // Клиническая медицина. - 1997. - № 11. - С. 51-53. 51. Лелюк В.Г. Церебральное кровообращение и артериальное давление / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. - М.: Реальное время, 2004. - 204 с. 52. лечения Малахов и В.А. Клеточно-мембранные профилактики хронических аспекты церебральных патогенеза, ишемий и нейродегенеративных процессов / В.А. Малахов, А.М. Белоус, И.Н. Пасюра, Г.И. Дорошенко. - Харьков: Ранок, 1999. - 172 с. 53. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечно-сосудистой системы / Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. патологии Балковая. - Харьков: Торсинг, 2000. -32 с. 54. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза / Х.М. Марков // Кардиология. - 2009. - №11. - С. 64-74. 55. Мартынов А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветяк, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская, Г.А. Романовская // Российский кардиологический журнал. - 2005. - №4. - С. 94-98. 56. Марцинкевич Г.И. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза / Г.И. Марцинкевич, В.Н. Ким, А.А. Соколов, И.А. Ковалев, Г.П. Филиппов // Кардиология. - 2000. - № 12. - С. 56-58. 57. Масенко В.П. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на функцию эндотелия артериальных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / В.П. Масенко, Л.Л. Кириченко, О.С. Цека, А.П. Королев, М.А. Ярыгина, Е.А. Панченкова, Т.В. Русак // Кардиология. - 2004. - № 10. - С. 54-56. 149 58. Меншутина М.А. Механизмы вазомоторной формы дисфункции эндотелия: дисс. ...д-ра мед. наук: 14.00.16 / М.А. Меншутина // СПб., 2005. - 288 с. 59. Небиеридзе Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскул.тер.и профилак. - 2004. - №4. С. 28-33. 60. Незнамова Л.В. Состояние церебральной гемодинамики и микроциркуляции у больных с хронической ишемией мозга: автореф. дис. ...к-та мед.наук: 14.00.13 / Л.В. Незнамова. - Саратов, 2006. - 27 с. 61. Нечунаева Е.И. Иммуно-биохимические показатели в ранней диагностике хронической ишемии головного мозга: дисс. ...к-та мед.наук: 14.01.11 / Е.И. Нечунаева. - Екатеринбург, 2010. - 168 с. 62. Новикова Н.А. Дисфункция эндотелия – новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях / Н.А. Новикова // Врач. – 2005. - №8. – С.51-53. 63. Панин Л.Е. Роль дислипопротеинемий в изменении липидной фазы мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / Л.Е. Панин, Н.В. Рязанцева, В.Н. Бутусова // Сахарный диабет. — 2008.- №4. — С. 56-60. 64. Парфенов А.С. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний / А.С. Парфенов // Мир измерений. - 2008. - №6. - С. 74–82. 65. Парфенов А.С. Клиническая значимость современных методов оценки функции эндотелия: достижения и перспективы / А.С. Парфенов // Вестн. МЕДСИ. - 2009. - №3. - С. 24–31. 66. Парфенов заболеваний с А.С. Ранняя использованием диагностика сердечно сосудистых аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01» / А.С. Парфенов // Поликлиника. - 2012. - №2(1). - С. 70-74. 150 67. Перфилова В.Н. Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / В.Н. Перфилова. - Волгоград, 2009. - 49 с. 68. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Н.Н. Петрищев. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. – 181 с. 69. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия / Н.Н. Петрищев // Омский научный вестник. – 2005. - №3. – С. 2022. 70. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов. - СПб.: СПбГМУ, 2003. - 184 с. 71. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишемического инсульта: автореф. дис. ... дра.биол. наук / Т.М. Плотникова. - Томск, 1998. - 47 с. 72. Погорелова О.А. Дуплексное сканирование в оценке функции эндотелия на фоне медикаментозных воздействий / О.А. Погорелова // Визуализация в клинике. – 2000. - №16. – С.11-16. 73. Покровский А.В. Клиническая ангиология / А.В. Покровский. - М.: Медицина, 1979. - 368 с. 74. лечению Покровский А.В. Диагностика и показания к хирургическому заболеваний экстракраниальных сосудов головного мозга. Методические рекомендации / А.В. Покровский. - Москва, 1985. - 20 с. 75. Путилина М.В. Роль артериальной гипертензии в развитии хронического нарушения мозгового кровообращения / М.В. Путилина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т.9. - С. 124128. 151 76. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с. 77. (РМОАГ), Российское медицинское общество по артериальной гипертонии Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). - М., 2010. - 34 с. 78. Румянцева С.А. Актовегин в комплексной терапии критических состояний неврологического генеза. Труды Всероссийского рабочего совещания неврологов России "Неотложные состояния в неврологии" / С.А. Румянцева. - Орел, 2002. - C. 376–383. 79. Сагач В.Ф. О механизмах вовлечения эндотелия в реакцию реактивной гиперемии / В.Ф. Сагач, М.Н. Ткаченко // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1990. - №5. - С. 420-422. 80. Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. в патогенезе Затейщиков // Кремлевская медицина. - 1999. - №2. - С.51-54. 81. Скоромец А.А. Кавинтон в лечении сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / А.А. Скоромец, Е.Р. Баранцевич, Т.А. Скоромец, Л.А. Коренко, А.П. Шумилина // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. — № 7. - С. 75-81. 82. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. - №9. - С.80-83. 83. Соболева Г.Н. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты β-блокаторов нового поколения / Г.Н. Соболева, А.Н. Рогоза, М.В. Шумилина, Ю.И. Бузиашвили, Ю.А. Карпов // Росс. мед. журн. – 2001. – Т.9, №18. – С.754-758. 152 84. Соколов А.А. Ультразвуковое сканирование в оценке структурных особенностей атеросклеротического поражения сонных артерий / А.А. Соколов , В.А. Дудко //Современные способы ультразвуковой диагностики в кардиологии. - Томск. - 1990. - С. 139-141. 85. Сторожаков Г.И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.В. Малышева // Клиническая геронтология. - 2003. - № 1. - С. 23-28. 86. Стулин И.Д. Ультразвуковые и тепловизионные методы в диагностике сосудистых поражений нервной системы: автореф. дисс. ... дра.мед. наук: 14.00.13 / И.Д. Стулин. - М., 1991. - 43 с. 87. Стулин И.Д. Ультразвуковые методы диагностики в неврологии / И.Д. Стулин // Клин.вестн. Кремлевск. Мед. - 2003. - №2. - С. 23–28. 88. Суслина З.А. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова, Б.А. Кистенев, М.Ю. Максимова, Т.Н. Шарыпова // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 25. - С. 1170-1174. 89. Суслина З.А. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие / З.А. Суслина, С.А. Румянцева. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2005. - 30 с. 90. Талаева Т.В. Характер и механизмы изменений реактивности сосудистой стенки в условиях экспериментального атеросклероза: автореф. дис. ...канд. мед.наук: 14.00.16 / Т.В. Талаева. - Каунас, 1989. — 19 с. 91. Тюренков И.Н. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов гамма-аминомасляной кислоты: дис. ...д-ра мед.наук: 14.00.25 / И.Н. Тюренков // Волгоград, 1987. 461 с. 92. Учкин И.Г. Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей на состояние микроциркуляторного русла / И.Г. Учкин, А.М. Зудин, А.Г. Багдасарян, А.А. 153 Федорович // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т.20, №2. - С. 2736. 93. гемостаза Файнберг Г.Ф. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена в остром периоде ишемического инсульта (клинико- биохимическое исследование): автореф. дис. ...канд. мед.наук: 14.00.13 / Г.Ф. Файнберг. - М., 1991. - 27 с. 94. Федин А.И. Профилактика инсульта / А.И. Федин // Атмосфера: Нервные болезни. - 2004. - №2. - С. З-14. 95. Федин А.И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии / А.И. Федин // М.: ООО "АСТ 345". - 2014. - 128 с. 96. Федин А.И. Реологические свойства крови и система гемостаза у больных дисциркуляторной энцефалопатией при лечении гемосорбцией / А.И. Федин, В.С. Ефимов, Н.И. Дубровская, А. А. Дмитриев, А. В. Жукотский, Л. В. Гришин, Е. Б. Тетерина, Н. И. Семенищева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1989. – Т. 89. - №6. – С. 7277. 97. Федин А.И. Роль уровня гомоцистеина в патогенезе когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга / А.И. Федин, А.С. Калуга, О.П. Миронова, Э.Ю. Соловьева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109. - № 11. С. 51–54. 98. Федин А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания / А.И. Федин, С.А. Румянцева. - М.: Интермедика, 2002. - 256 с. 99. Федорова Т.С. Когнитивные расстройства при атеросклеротическом стенозе сонных артерий. Сообщение 2. Влияние каротидной эндартерэктомии на динамику когнитивных нарушений / Т.С. Федорова // Неврологический журнал. – 2010. - Т.15. - № 6. - С. 11-15. 100. Федорович А.А. Динамика функциональной активности микрососудистого эндотелия в процессе острого фармакологического теста 154 препаратом Актовегин / А.А. Федорович, А.Н. Рогоза, Е.М. Канищева, С.А. Бойцов // Сonsilium medicum. - 2010. - Том 12. - № 2. - С. 36-45. 101. Фонякин А.В. Статины в профилактике и лечении ишемического инсульта/ А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2014. - №1. - С. 49–55. 102. Хатагова Д.Т. Особенности гемодинамики у больных с поражениями магистральных артерий головы до и после реконструктивных операций // автореф. дисс. ... к-та мед.наук: 14.01.11 / Д.Т. Хатагова. - М., 2014. - 29 с. 103. Холопова Е.А. Ауторегуляция мозгового кровотока и активность свободнорадикальных процессов при хронической ишемии головного мозга: дисс. ...к-та мед.наук: 14.00.13 / Е.А. Холопова. - М., 2009. - 105 с. 104. Чазов Е.И. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Е.И. Чазов , В.В. Кухарчук , С.А. Бойцов. - М.: Медиа Медика, 2007. - 736 с. 105. Чазов Е.И., Чазова И.Е. Руководство по артериальной гипертонии / Е.И. Чазов, И.Е. Чазова. - М.: Медиа Медика, 2005. - 784 с. 106. Черникова И.В. Сосудодвигательная функция эндотелия у больных ишемической болезнью сердца с различной концентрацией гомоцистеина в крови / И.В. Черникова, В.П. Куликов, Г.И. Костюченко, Л.А. Костюченко // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2006. №3. - С. 52-57. 107. Чечеткин А.О. кровоснабжения мозга у Комплексная оценка особенностей больных артериальной гипертонией (клинико- ультразвуковое и компьютерно-томографическое исследование): автореф. дис. … к-та мед.наук: 14.00.13 / А.О. Чечеткин. – М., 2001. – 22 с. 108. Чуканова Е. И. Фармакоэкономический анализ эффективности применения кавинтона, трентала и актовегина у больных с 155 дисциркуляторной энцефалопатией / Е. И. Чуканова // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. - Т.3. - № 4. - С. 140-144. 109. Чуканова Е.И. Актовегин в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Е. И. Чуканова // Фарматека. - 2005. №17. - С. 71–76. 110. Чуканова Е.И. Влияние Тиоктацида на клинические проявления и течение дисциркуляторной энцефалопатии / Е. И. Чуканова // Русский медицинский журнал. - 2010. - Том 18. - № 10. - С. 1027-1030. 111. Чуканова Е.И. Фармакоэкономические аспекты длительного лечения дисциркуляторной препаратами энцефалопатии кавинтоном и другими цереброваскулярного действия / Е.И. Чуканова, М.Ю. Татаринова, Н.А. Соколова // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 16. С. 716-720. 112. Шевченко Ю.Л. Кардиоэмболический инсульт. Учеб. Пособие / Ю.Л. Шевченко, М.М. Одинак, A.A. Михайленко, А.Н. Кузнецов. - СПб.: ВМедА, 1997. - 66 с. 113. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Русский медицинский журнал. - 2001. - №.9(2). - С. 88. 114. Шилов А.М. Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома / А.М. Шилов // Трудный пациент. - 2014. - №12(4). - С. 20-25. 115. Шишкин А.Н. Современная стратегия терапии эндотелиальной дисфункции с позиций доказательной медицины / А.Н. Шишкин // Врачебные ведомости. - 2008. - № 3(45) - С. 6−19. 116. Шляхто Е.В. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции / Е.В. Шляхто , О.А. Беркович, О.М. Моисеева // Вестн. РАМН. - 2004. - № 10. - С. 50–52. 156 117. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е.В. Шмидт // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1985. - № 9. - С. 1281-1288. 118. Шмидт Е.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга / Е.В. Шмидт, Д.К. Лунев, Н.В. Верещагин. - М.: Медицина, 1976. - 284 с. 119. Шпрах В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: Факторы риска. Варианты течения. Дифференцированное лечение / В.В. Шпрах // Иркутск: Профилактика, 1997. - 144 с. 120. Шток В. Н. Лекарственные средства в ангионеврологии / В. Н. Шток // М.: Медицина, 1984. - 303 с. 121. Шумилина М.В. Комплексная ультразвуковая диагностика патологии периферических сосудов / М.В. Шумилина. - М.: НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2012. - 384 с. 122. Эниня Г.И. Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий / Г.И. Эниня, И.В. Пуриня, Т.Н. Тимофеева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1994. - № 1. - С. 13-15. 123. Яковлев В.М. Влияние терапии эналаприла малеатом на функции сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимоотношения у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, А.А. Семенкин, С.М. Юдин, О.Ю. Кореннова, Л.Н. Ильиных, И.Л. Кудряшов, А.Г. Назаров, В.В. Потапов // Терапевтический архив. - 2000. - №1. - С. 40-44. 124. Яхно Н.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия: методические рекомендации. / Н.Н. Яхно. - М.: РКИ Северопресс, 2005. - 32 с. 125. Яхно Н.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистая деменция у пожилых / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин // Русский медицинский журнал. - 1997. - Т.5. - №20. - С. 1334-1338. 157 126. Яхно Н.Н. Сравнительная оценка различных типов течения хронической сосудистой мозговой недостаточности у пожилых / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, Л.Г. Бабиков // Клинический вестник. - 1995. - № 2. - С. 11-13. 127. Aaslid, R. Cerebral autoregulation dynamics in humans / R. Aaslid, K.F. Lindegaard, W. Sorteberg, H. Nornes // Strok. - 1989. - Vol.20. - P. 45-52. 128. Al-Sa'doni, H. S-Nitrosothiols: a class of nitric oxide-donor drugs / H. Al-Sa'doni, A. Ferro // Clin. Sci. (Lond). - 2000. - Vol.98(5). - P. 507-520. 129. Anderson, T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans / T.J. Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34(3). - P. 631638. 130. Augustin, H.G. Differentiation of endothelial cells: analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes / H.G. Augustin, D.H. Kozian, R.C. Johnson // Bioassays. - 1994. - Vol.16(10). - P. 901-1002. 131. Bastaa, G. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes / G. Bastaa, A.M. Schmidt, R. De Caterina // Cardiovascular Research. - 2004. - Vol.63. - №4. - P. 582-592. 132. Benzuly, K.H. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis / K.H. Benzuly, R.C. Padgett, S. Kaul, D.J. Piegors, M.L. Armstrong, D.D. Heistad // Circulation. -1994. - Vol.89. - P. 1810-1818. 133. Berkels, R. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms / R. Berkels, G. Egink, TA. Marsen, H. Bartels, R. Roesen, W. Klaus // Hypertension. - 2001. - V.37. - N2. - P. 240245. 134. Blankenhorn, D.H. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) / D.H. Blankenhorn, S.P. Azen, D.M. Kramsch, W.J. Mack, L. Cashin-Hemphill, H.N. Hodis, L.W. DeBoer, P.R. Mahrer, M.J. Masteller, L.I. Vailas, P. Alaupovic, L.J. 158 Hirsch; MARS Research Group // Ann. Intern. Med. - 1993. - Vol. 119(10). - P. 969-976. 135. Blankenhorn, D.H. Beneficial effects of cholestirol-niacin therapy on the common carotid artery. Two- and four-year reduction of intima-media thickness measured by ultrasound / D.H. Blankenhorn, R.H. Selzer, D.W. Crawford et al. // Circulation. - 1993. - V.88. - P. 20–28. 136. Blann, A.D. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist ? / A.D. Blann, D.A. Tarberner // Brit. J. Haematol. - 1995.- V. 90. - P. 244248. 137. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman, et al. // Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. – 2003. – Vol.23. – P. 168-175 138. Bonetti, P.O. Endothelin type A receptor antagonism restores myocardial perfusion response to adenosine in experimental hypercholesterolemia / P.O. Bonetti, P.J. Best, M. Rodriguez-Porcel, D.R. Jr. Holmes, L.O. Lerman, A. Lerman // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 168(2). - P. 367-373. 139. Bönöczk, P. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: effect of vinpocetine / P. Bönöczk, B. Gulyás, V. Adam-Vizi, A. Nemes, E. Kárpáti, B. Kiss, M. Kapás, C. Szántay, I. Koncz, T. Zelles, A. Vas // Brain Res. Bull. - 2000. -Vol. 53(3). - P. 245-254. 140. Borgonio, A. Influence of circadian time, ageing, and hypertension on the urinary excretion of nitric oxide metabolites in rats / A. Borgonio, K. Witte, R. Stahrenberg, B. Lemmer // Mech. Ageing Dev. - 1999. - V. 111. - P. 23-37. 141. Boutouyrie, P. Local pulse pressure and regression o arterial wall hypertrophy during long-term antihypertensive treatment / P. Boutouyrie, C. Bussy, D. Hayoz et al. // Circulation. - 2000. - Vol.101. - P. 2601-2610. 142. Bowling, A. Research methods in health. Investigating health and health services / A. Bowling. - Buckinham-Philadelphia: Open University Press, 2002. - 479 pp. 159 143. Bowman, A.J. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol / A.J. Bowman, C.P. Chen, G.A. Ford // J. Clin. Pharmacol. - 1994. - Vol. 38. - N3. P. 199-204. 144. Brocq, M.L. Endothelial dysfunction: from molecular mechanisms to measurement, clinical implications, and therapeutic opportunities / M.L. Brocq, S.J. Leslie, P. Milliken, I.L. Megson // Antioxid Redox Signal. — 2008. — Vol. 10(9). — P. 1631-1674. 145. Broeders, M.A. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptormediated nitric oxide production / M.A. Broeders, P.A. Doevendans, B.C. Bekkers, R. Bronsaer, E. van Gorsel, J.W. Heemskerk, M.G. Egbrink, E. van Breda, R.S. Reneman, R. van Der Zee // Circulation. - 2000. - Vol. 102(6). - P. 677-684. 146. Brown, G. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B / G. Brown, J.J. Albers, L.D. Fisher, S.M. Schaefer, J.T. Lin, C. Kaplan, X.Q. Zhao, B.D. Bisson, V.F. Fitzpatrick, H.T. Dodge // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323(19). - P. 1289-1298. 147. Bugiardini, R. Unanswered questions for management of acute coronary syndrome: risk stratification of patients with minimal disease or normal findings on coronary angiography / R. Bugiardini, O. Manfrini, G.M. De Ferrari // Arch. Intern. Med. - 2006.- №166 - P. 1391-1395. 148. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. – 2000. – Vol.87(10). – P. 840844. 149. Cardillo, C. Role of endothelin in the increased vascular tone of patients with essential hypertension / C. Cardillo, C.M. Kilcone, M. Waclawiw, R.O. Cannon 3rd, J.A. Panza // Hypertension. - 1999. - Vol.33. - P. 753–758. 150. Celermajer, D.S. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects related to coronary risk factors and their 160 interaction / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, C. Bull, J. Robinson, J.E. Deanfield // J.Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 24(6). - P. 1468-1474. 151. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch, D.J. Spiegelhalter, O.I. Miller, I.D. Sullivan, J.K. Lloyd, J.E. Deanfield // Lancet. - 1992. - Vol. 7;340 (8828). - P. 1111-1115. 152. Celermajer, D.S. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. NO: role in aging / D.S. Celermajer, A. Tiritilli // Presse Med. - 1998. - Vol. 13(21). - P. 1071-1072. 153. Chhabra, N. Endothelial dysfunction – a predictor of atherosclerosis / N. Chhabra // Internet J. Med. Update. - 2009. - Vol. 4(1). - P. 33–41. 154. Cherchi, A. Antianginal and antiischemic activity of nebivolol in stable angina of effort / A. Cherchi, C. Lai, R. Pirisi, E. Onnis // Drug Invest. 1991. - V. 3. - Suppl 1. - P. 86-98. 155. Chin-Dusting, J.P. Human forearm venous occlusion plethysmography: methodology, presentation and analysis / J.P. Chin-Dusting, J.D. Cameron, A.M. Dart, G.L. Jennings // Clin. Sci. (Lond). - 1999. - Vol. 96(5). - P. 439-440. 156. Cines, D.B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck, J. Loscalzo, G.A. Zimmerman, R.P. McEver, J.S. Pober, T.M. Wick, B.A. Konkle, B.S. Schwartz, E.S. Barnathan, K.R. McCrae, B.A. Hug, A.M. Schmidt, D.M. Stern // Blood. - 1998. - Vol. 91(10). - P. 3527-3261. 157. Clozel, M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension / M. Clozel // Hypertension. 1991. - Vol. 18(4 Suppl). - P. 37-42. 158. Cockcroft, J.R. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism / J.R. Cockcroft, P.J. 161 Chowienczyk, S.E. Brett, C.P. Chen, A.G. Dupont, L. Van Nueten, S.J. Wooding, J.M. Ritter // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - Vol. 274(3). - P. 1067-1071. 159. Cooke, J.P. Therapeutic interventions in endothelial dysfunction: endothelium as a target organ / J.P. Cooke // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol.II. - P. 4551. 160. Cooke, J.P. Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? / J.P. Cooke, P.S. Tsao // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14. - P. 653-655. 161. Corretti, M.C. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force / M.C. Corretti, T.J. Anderson, E.J. Benjamin, D. Celermajer, F. Charbonneau, M.A. Creager, J. Deanfield, H. Drexler, M. Gerhard-Herman, D. Herrington, P. Vallance, J. Vita, R. Vogel // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 16;39(2). - P. 257-265. 162. Cosentino, F. High glucose increases nitric oxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells / F. Cosentino, K. Hishikawa, Z.S. Katusic, T.F. Lusher // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 2528. 163. Creager, M.A. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager, S.J. Gallagher, X.J. Girerd, S.M. Coleman, V.J. Dzau, J.P. Cooke // J.Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. -P. 1242-1253. 164. Crouse, J.R. Arterial enlargement in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) cohort. In vivo quantification of carotid arterial enlargement. The ARIC Investigators / J.R. Crouse, U. Goldbourt, G. Evans et al. // Stroke. 1994. - V.25. - P.1354–1359. 165. Dart, C. Lipid microdomains and the regulation of ion channel function / C. Dart // J. Physiol. - 2010. - Vol. 588. - P. 3169-3178. 166. Davis, S.F. Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1 year posttransplant / S.F. Davis, A.C. 162 Yeung, I.T. Meredith, F. Charbonneau, P. Ganz, A.P. Selwyn, T.J. Anderson // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 457-462. 167. Dawes, M. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension / M. Dawes, S.E. Brett, P.J. Chowienczyk, T.G. Mant, J.M. Ritter //Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 48. - N3. - P. 460463. 168. DeLano, F.A. Penetration of the systemic blood pressure into the microvasculature of rat skeletal muscle / F.A. DeLano, G.W. Schmid-Schonbein, T.C. Skalak, B.W. Zweifach // Microvasc. Res. - 1991. - Vol. 41. - P. 92–110. 169. Ding, Y. Nifedipine and diltiazem but not verapamil up-regulate endothelial nitric-oxide synthase expression / Y. Ding, N.D. Vaziri // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 292(2). - P. 606-609. 170. Ding, Y. Calcium channel blockade enhances nitric oxide synthase expression by cultured endothelial cells / Y. Ding, N.D. Vaziri // Hypertension. 1998. - V. 32(4). - P. 718-723. 171. Dobarro, D. Current pharmacological approach to restore endothelial dysfunction / D. Dobarro, M.C. Gómez-Rubín, A. Sanchez-Recalde, R. Moreno, G. Galeote, S. Jimenez-Valero, L. Calvo, E. López de Sá, J.L. López-Sendón // Cardiovasc. Hematol.Agents Med. Chem. - 2009.Vol. 7(3). - P. 212-222. 172. Dohi, Y. Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistance arteries / Y. Dohi, L. Criscione, K. Pfeiffer, T.F. Luscher // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - Vol. 24(3). - P. 372-379. 173. Dominiczak, A.F. Nitric oxide and its putative role in hypertension / A.F. Dominiczak, D.F. Bohr // Hypertension. – 1995. – Vol.25. – P. 1202-1211. 174. Drexler, H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L-arginine / H. Drexler, A.M. Zeiher, K. Meinzer, H. Just // Lancet. - 1991. - Vol.338 (8782-8783). - P. 1546-1550. 163 175. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / H. Drexler // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 43. - P. 572-579. 176. Du, C. Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apoptosis? / C. Du, R. Hu, C.A. Csernamsky et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. - Vol.16. - P. 195-201. 177. Duffy, S.J. Antioxidants and endothelial function / S.J. Duffy, J.A. Vita, J.F. Keaney // Heart Failure. – 1999. – Vol.15. – P.135-152. 178. Dzau, V.J. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension / V.J. Dzau, G.N. Gibbons // Hypertension. - 1991. - Vol.18 (5 suppl). - P.III115-III121. 179. English, J.L. Effect of the menstrual cycle on endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in normal young women / J.L. English, L.O. Jacobs, G. Green, T.C. Andrews // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82(2). - P. 256-258. 180. Esper, R.J. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino, et al. // Cardiovascular Diabetology.- 2006. – Vol. 5(4). P. 1-18. 181. Faraci, F.M. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels / F.M. Faraci, D.D. Heistad // Physiol. Reviews. - 1998. – Vol. 78(1). –P.53-97. 182. Fegan, P.G. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and the effect of antihypertensive therapy / P.G. Fegan, J.E. Tooke, K.M. Gooding, J.M. Tullett, K.M. MacLeod, A.C. Shore // Hypertension. - 2003. Vol. 41(5). - P. 1111-1117. 183. Feihl, F. Hypertension: A Disease of the Microcirculation / F. Feihl, L. Liaudet, B. Waeber, B. Levy // Hypertension. - 2006. - №48. - P. 1012-1017. 184. Feliciano, L. Coronary artery blood flow: physiologic and pathophysiologic regulation / L. Feliciano, R.J. Henning // Clin. Cardiol. - 1999. Vol. 22. - P. 775-786. 164 185. Ferrara, L.A. Carotid diameter and blood flow velocities in hypertensive patients / L.A. Ferrara, M. Mancini, R. Lannuzzi et al. // Stroke. 1995. - Vol.26. - P. 418-421. 186. Fried, L.P. Risk factors for 5-year mortality in older adults: the Cardiovascular Health Study / L.P. Fried, R.A. Kronmal, A.V. Newman // JAMA. - 1998. - Vol. 279(8). - P. 585-592. 187. Fukai, T. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training/ T. Fukai, M.R. Siegfried, M. Ushio-Fukai, et al. // J. Clin. Invest. - 2000. - №105. - P. 1631 -39. 188. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. - 1980. - Vol. 288. - P. 373-376. 189. Galley, H.F. Physiology of the endothelium / H.F. Galley, N.R. Webster // Br. J. Anaesth. – 2004. - Vol. 93(1). – P. 105-113. 190. Gao, Y.S. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries / Y.S. Gao, T. Nagao, R.A. Bond, W.J. Janssens, P.M. Vanhoutte // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1991. - Vol. 17. - N6. - P. 964-969. 191. Ghiadoni, L. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function / L. Ghiadoni, A. Magagna, D. Versari, et al. // Hypertension. – 2003. - Vol.41. – P.1281-1286. 192. Ghiadoni, L. Effect of the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension / L. Ghiadoni, A. Virdis, A. Magagna, S. Taddei, A. Salvetti // Hypertension. - 2000. Vol.35 (1 Pt 2). - P. 501-506. 193. Gibbons, G.H. The emerging concept of vascular remodeling / G.H. Gibbons, V.J. Dzau // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 1431-1438. 194. Gokce, N. Clinical manifestations of endothelial dysfunction / N. Gokce, J.A. Vita // In: J. Loscalzo, A.I. Schafer, editors. Thrombosis and Hemorrage. Philadelhia, P.A.: Lippincott Williams & Wilkins. - 2002. P.685-706. 165 195. Gryglewski, R.J. Prostacyclin, nitric oxide, and atherosclerosis / R.J. Gryglewski, S. Chłopicki, J. Swies, P. Niezabitowski // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 748(2). - P. 194-206. 196. Hahn, A.W. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function / A.W. Hahn, T.J. Resink, Scott- T. Burden, J. Powell, Y. Dohi, F.R. Bühler // Cell. Regulations. - 1990. Vol.1(9). - P. 649-659. 197. Hamilton, O.E. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis / O.E. Hamilton // N.Engl.J.Med. - 1991. - №325(7). - P. 445-53. 198. Harrison, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Harrison // Clin. Cardiol. - 1997. - №20. - P. 11-17. 199. Harrison, P. Progress in assessment of platelet function / P. Harrison // Br.J. Haemat. - 2000. - V. 111(7). - P. 733-744. 200. Hayward, C.S. Assessment of endothelial function using peripheral waveform analysis: a clinical application / C.S. Hayward, M. Kraidly, C.M. Webb, P. Collins // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 7;40(3). - P. 521-528. 201. Heistad, D.D. Sick vessel syndrome: vascular changes in hypertension and atherosclerosis / D.D. Heistad, G.L. Baumbach, F.M. Faraci, M.L. Armstrong // J. Hum. Hypertens. - 1995. - Vol. 9(6). - P. 449-453. 202. Heitzer, T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn, T. Meinertz, T. Munzel // Circulation. – 2001. – Vol.104. – P. 2673-2678. 203. Holland, J.A. Atherogenic levels of low-density lipoprotein increase hydrogen peroxide generation in cultured human endothelial cells: possible mechanism of heightened endocytosis / J.A. Holland, L.M. Ziegler, J.W. Meyer // J. Cell. Physiol. - 1996. - Vol. 166(1). - P. 144-151. 166 204. Hollander, M. Intima-media thickness at different location of the carotid artery and risk of ischemic stroke and its subtypes: the Rotterdam Study (Abstract) / M. Hollander, M.L. Bots, J.C. Witteman et al. // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 280. 205. Huang, A. Superoxide released to high intra-arteriolar pressure reduces nitric oxide-mediated shear stress- and agonist-induced dilations / A. Huang, D. Sun, G. Kaley, A. Koller // Circulation Research. - 1998. - Vol. 83. -P. 960-965. 206. Hussein, O. Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL / O. Hussein, S. Schlezinger, M. Rosenblat, S. Keidar, M. Aviram // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 128(1). - P. 11-18. 207. Ikeda, U. Inducible nitric oxide synthase and atherosclerosis / U. Ikeda, Y. Maeda, K. Shimada // Clin. Cardiol. - 1998. - Vol. 21. - P. 473-476. 208. Ishide, T. Nitric oxide within periaqueductal gray modulates glutamatergic neurotransmission and cardiovascular responses during mechanical and thermal stimuli / T. Ishide, A. Amer, T.J. Maher, A. Ally // Neurosci Res. 2005. - Vol. 51(1). - P. 93-103. 209. Jean-Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis / Jean-Baptiste Michel // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris. - 1999. - 45 pp. 210. Kingwell, B.A. Enhanced vasodilation to acetylcholine in athletes is associated with lower plasma cholesterol / B.A. Kingwell, B. Tran, J.D. Cameron, G.L. Jennings, A.M. Dart // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270 (6 Pt 2). - P. H20082013. 211. Kishi, Y. Effect of nifedipine on cyclic GMP turnover in cultured coronary smooth muscle cells / Y. Kishi, T. Watanabe, T. Makita, S. Sakita, R. 167 Watanabe, T. Ashikaga, F. Numano // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 26. - P. 590-595. 212. Konishi, M. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries / M.Konishi, C. Su // Hypertension. - 1983. - Vol. 5. - P. 881-886. 213. Krenek, P. Lacidipine prevents endothelial dysfunction in salt-loaded stroke-prone hypertensive rats / P. Krenek, S. Salomone, J. Kyselovic, M. Wibo, N. Morel, T. Godfraind // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - P. 1124-1128. 214. Kumar, S. Heterogeneity in endothelial cells from large vessels and microvessels / S. Kumar, D.C. West, A. Ager // Differentiation. - 1987. - Vol. 36(1). - P. 57-70. 215. Kuvin, J.T. Assessment of peripheral vascular endothelial function in the ambulatory setting / J.T. Kuvin, A. Mammen, P. Mooney, A.A. Alsheikh-Ali, R.H. Karas // Vasc. Med. - 2007. - Vol. 12(1). - P. 13-16. 216. Landmesser, U. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. – 2004. – Vol. 109 (suppl II). – P. II-27-II-33. 217. Lassen, N.A. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man / N.A. Lassen // Physiol Rev. - 1959. - Vol. 39(2). P. 183-238. 218. Laucevicius, A. First experience with salbutamol - induced changes in the photoplethysmographic digital volume pulse / A. Laucevicius, L. Ryliskyte, Z. Petrulioniene, M. Kovaite, N. Misonis // Seminars in Cardiology. - 2002. - Vol. 8(1). P. 87-93. 219. Lehr, H.A. Oxidized LDL-induced leukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet-activating factor / H.A. Lehr, J. Seemüller, C. Hübner, M.D. Menger, K. Messmer // Arterioscler. Thromb. - 1993. - Vol. 13(7). - P. 1013-1018. 220. Lekakis, J. Effects of acute cigarette smoking on endotheliumdependent arterial dilatation in normal subjects / J. Lekakis, C. Papamichael, C. 168 Vemmos, K. Stamatelopoulos, A. Voutsas, S. Stamatelopoulos // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81(10). - P. 1225-1228. 221. Leung, W.H. Beneficial effect of cholesterollowering therapy on coronary endothelium-dependent relaxation in hypercholesterolemic patients / W.H. Leung, C.P. Lau, C.K. Wong // Lancet. – 1993. – Vol.341. – P. 1496-1500. 222. Lind, L. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review / L. Lind, S.O. Granstam, J. Millgård // Blood Pressure. - 2000. - Vol. 9. P. 4-15. 223. Lou, J.N. An improved method for isolation of microvascular endothelial cells from normal and inflamed human lung / J.N. Lou, N. Mili, C. Decrind, Y. Donati, S. Kossodo, A. Spiliopoulos, B. Ricou, P.M. Suter, D.R. Morel, P. Morel, G.E. Grau // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. - 1998. - Vol. 34(7). - P. 529-536. 224. Lüscher T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? / T.F. Lüscher // J. Hypertens. Suppl. - 1994. - Vol. 12(10). P. 105-116. 225. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target: the ENCORE trials / T.F. Luscher // European Heart J. - 2000. - V.2 (Supplement D). P. D20-D25. 226. Lüscher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lüscher, M. Barton // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20 (11 suppl 2). - P. II-3-10. 227. Luscher, T.F. Endothelium-derived contracting factors / T.F. Luscher, C.M. Boulanger, Y. Dohi, Z.H. Yang // Hypertension. - 1992. - Vol. 19. - №2. - P. 117-130. 228. Luscher, T.F. Endothelium-dependent vascular responses in normotensive and hypertensive Dahl rats / T.F. Luscher, L. Raij, P.M. Vanhoutte // Hypertension. -1987. -Vol.9 (2). - P. 157-163. 229. Madhavan, S. Renal function during antihypertensive treatment / S. Madhavan, D. Stockwell, H. Cohen et al. // Lancet. - 1995. - №345. - P. 749-751. 169 230. Madhu, S.V. Postprandial lipaemia in patients with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and diabetes mellitus / S.V. Madhu, S. Kant, S. Srivastava, R. Kant, S.B. Sharma, D.P. Bhadoria // Diabetes Res. Clin. Practice. - 2008. - Vol.80. - P. 380-385. 231. Mather, K.J. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus / K.J. Mather, S. Verma, T.J. Anderson // J.Am.Coll.Cardiol. – 2001. – Vol.37. – P. 1344-1350. 232. McLenachan, J.M. Early evidence of endothelial vasodilator dysfunction at coronary branch points / J.M. McLenachan, J. Vita, D.R. Fish, C.B. Treasure, D.A. Cox, P. Ganz, A.P. Selwyn // Circulation. - 1990. - Vol. 82(21). - P. 1169-1173. 233. Meilin, S. Treatment with Actovegin improves spatial learning and memory in rats following transient forebrain ischaemia / S. Meilin, F. Machicao, M. Elmlinger // J. Cell. Mol. Med. - 2014. - Vol.18(8). - P. 1623-1630. 234. Molnár, P. Vinpocetine is as potent as phenytoin to block voltagegated Na+ channels in rat cortical neurons / P. Molnár, S.L. Erdö // Eur. J. Pharmacol. - 1995. Vol. 273(5). - P. 303-306. 235. Moncada, S. XIV International Union of Pharmacology Nomenclature in Nitric Oxide Research / S. Moncada, A. Higgs, R. Furchgott // Pharmacol. Reviews. – 1997. - Vol.49(2). – P. 137-142. 236. Mudau, M. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis / M. Mudau, A. Genis, A. Lochner, H. Strijdom // Cardiovasc. J. Afr. - 2012. - Vol. 23(4). P. 222-231. 237. Muiesan, M.L. Effect of treatment on flow-dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension / M.L. Muiesan, M. Salvetti, C. Monteduro, D. Rizzoni, R. Zulli, C. Corbellini, C. Brun, E. Agabiti-Rosei // Hypertension. - 1999. - Vol. 33 (1 Pt 2). - P. 575-580. 238. Murphy, M.P. Nitric oxide and cell death / M.P. Murphy // Biochim. Biophys.Acta. - 1999. - Vol. 1411. - P. 401-414. 170 239. Naka, K.K. Flow-mediated changes in pulse wave velocity: a new clinical measure of endothelial function / K.K. Naka, A.C. Tweddel, S.N. Doshi, J. Goodfellow, A.H. Henderson // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27(3). - P. 302-309. 240. Nakayama, N. Effects of the new long-acting dihydropyridine calcium antagonist pranidipine on the endothelium-dependent relaxation in isolated rat aorta in vitro / N. Nakayama, K. Ikezono, M. Ohura, Y. Yabuuchi // Arzneimittelforschung. - 1993. - Vol. 43(12). - P. 1266-1270. 241. Narahashi, T. Chemical modulation of sodium channels and GABAA receptor channel / T. Narahashi // Adv.Nevrol. - 1999. - V.96(79). - P. 457-480. 242. Narshi, C.B. The endothelium: an interface between autoimmunity and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus? / C.B. Narshi, I.P. Giles, A. Rahman // Lupus. - 2011. - Vol. 20. - P. 5 - 13. 243. Naruse, K. Long-term inhibition of NO synthesis promotes atherosclerosis in the hypercholesterolemic rabbit thoracic aorta. PGH2 does not contribute to impaired endothelium-dependent relaxation / K. Naruse, K. Shimizu, M. Muramatsu, Y. Toki, Y. Miyazaki, K. Okumura, H. Hashimoto, T. Ito // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14(5). - P. 746-752. 244. Neven, E. Cell biological and physicochemical aspects of arterial calcification / E. Neven, T.M. De Schutter, M.E. De Broe, P.C. D'Haese // Kidney Int. - 2011. - Vol. 79(11). - P. 1166-1177. 245. Newaz, M.A. Аlpha-Tocopherol increased nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats / M.A. Newaz, N.N. Nawal, C.H. Rohaizan, N. Muslim, A. Gapor // Am. J. Hypertens. - 1999. - Vol. 12 (8 Pt 1). - P. 839-844. 246. Novosel, D. Endothelial dysfunction in aorta of the spontaneously hypertensive, stroke-prone rat: effects of therapy with verapamil and trandolapril alone and in combination / D. Novosel, M.G. Lang, G. Noll, T.F. Luscher // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - Vol.24 (6). - P. 979-985. 171 247. O'Leary, D.H. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group / D.H. O'Leary, J.F. Polak, R.A. Kronmal, T.A. Manolio, G.L. Burke et al. // N. Engl. J. Med. — 1999. Vol. 340. - P. 14-22. 248. Omland, T. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction / T. Omland, R.T. Lie, A. Aakvaag, T. Aarsland, K. Dickstein // Circulation. – 1994. – Vol.89. – P. 15731579. 249. Ono, Y. Hydrochlorothiazide exacerbates nitric oxide-blockade nephrosclerosis with glomerular hypertension in spontaneously hypertensive rats / Y. Ono, H. Ono, E.D. Frohlich // J. Hypertens. - 1996. - Vol. 14 (7). - P. 823-828. 250. Panigrahi, M. Alpha lipoic acid protects against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats / M. Panigrahi, Y. Sadguna, B.R. Shivacumar, V.R.K. Sastry, S. Roy, L. Packer // Brain Res. - 1996. - Vol. 717. - P. 184-188. 251. Panza, J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension / J.A. Panza // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20 (11 Suppl. 2). - P. 26-33. 252. Panza, J.A. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension / J.A. Panza, P.R. Casino, C.M. Kilcoyne, A.A. Quyyumi // Circulation. - 1993. Vol. 87(5). P. 1468-1474. 253. Parenti, A. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol / A. Parenti, S. Filippi, S. Amerini, H.J. Granger, A. Fazzini, F. Ledda // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 292(2). - P. 698-703. 254. Pepine, C.J. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease / C.J. Pepine, D.S. Celermajer, H. Drexler. - University of Florida, 1998. 120 pp. 172 255. Perticone, F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia // Circulation. – 2001. – Vol.104. – P. 191-196. 256. Pinsky, M.R. Cerebral Blood Flow. Mechanisms of ischemia, diagnosis, and therapy / M.R. Pinsky. - Berlin: Springer, 2002. - 312 p. 257. Richard, V. Fixed-dose combination of perindopril with indapamide in spontaneously hypertensive rats: haemodynamic, biological and structural effects / V. Richard, R. Joannides, J.P. Henry, P. Mulder, B. Mace, D. Guez, P. Schiavi, C. Thuillez // J. Hypertens. - 1996. - Vol. 14(12). - P. 1447-1454. 258. Ridker, P.M. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, B. Roitman-Johnson, J. Allen // Lancet. – 1998. – Vol.351. – P. 88-92. 259. Rischke, R. Effects of vinpocetine on local cerebral blood flow and glucose utilization seven days after forebrain ischemia in the rat / R. Rischke, J. Krieglstein // Pharmacology. - 1990. - Vol. 41(3). - P. 153-160. 260. Ritz, E. Nephropathy in patients with type 2 diabetes melitus / E. Ritz, S.R. Orth // N.Engl.J.Med. - 1999. - №341. - P. 1127-1133. 261. Rosenson, R.S. Distribution of blood viscosity values and biochemical correlates in healthy adults / R.S. Rosenson, A. McCormick, E.F. Uretz // Clin. Chem. - 1996. - Vol. 42(8 P 1). - P. 1189-1195. 262. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: part 1 / R. Ross , J. Glomset // N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 295. - P. 369–377, 420–428. 263. Rössig, L. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis / L. Rössig, S. Dimmeler, A.M. Zeiher // Basic Res. Cardiol. - 2001. - Vol. 96(1). - P. 11-22. 264. Sabharwal, A.K. Alpha-Lipoic acid and ascorbate prevent LDL oxidation and oxidant stress in endothelial cells / A.K. Sabharwal, J.M. May // Mol. Cell. Biochem. - 2008.- 309(1-2). - P. 125-132. 173 265. Safar, M.E. The common carotid circulation in patients with essential hypertension / M.E. Safar, S. Laurent, A. Benetos, G.M. London // Strok. - 1988. Vol.19. - P. 1198-1202. 266. Saxena, R. Postprandial hypertriglyceridemia and oxidative stress in patients of type 2 diabetes melluitus with macro vascular complications / R. Saxena, S.V. Madhu, R. Shukla, K.M. Prabhu, J.K. Gambhir // Clinical Chimica. Acta. - 2005. - Vol.359. - P. 101-108. 267. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. – 2000. – Vol.101. – P. 1899-1906. 268. Schini, V.B. Effects of indapamide on endothelium-dependent relaxations in isolated canine femoral arteries / V.B. Schini, J. Dewey, P.M. Vanhoutte // Am. J. Cardiol. - 1990. - Vol. 65(17). - P. 6H-10H. 269. Shah, P.K. New insights into the pathogenesis and prevention of acute coronary syndromes / P.K. Shah // Amer. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79 (12B). - P. 17-23. 270. Shechter, M. Usefulness of brachial artery flow-mediated dilation to predict long-term cardiovascular events in subjects without heart disease / M. Shechter, A. Shechter, N. Koren-Morag, M.S. Feinberg, L. Hiersch // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 113(1). - P. 162-167. 271. Siegel, G. Endothelial dysfunction in human atherosclerotic coronary arteries / G. Siegel, K. Rückborn, F. Schnalke, J. Müller // Eur. Heart. J. 1993. Vol. 14 (suppl 1). - P. 99-103. 272. Sola, S. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study / S. Sola, M.Q. Mir, F.A. Cheema, N. Khan-Merchant, R.G. Menon, S. Parthasarathy, B.V. Khan // Circulation. - 2005. - Vol. 111(3). - P. 343-348. 174 273. Sorensen, K.E. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familiar hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein (a) level / K.E. Sorensen, D.S. Celermajer, D. Georgakopoulos, G. Hatcher, D.J. Betteridge, J.E. Deanfield // J. Clin. Invest. – 1994. – Vol.93(1). – P. 50-55. 274. Sorensen, K.E. Atherosclerosis in the human brachial artery / K.E. Sorensen, I.B. Kristensen, D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 29(2). - P. 318-322. 275. Stary, H.C. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H.C. Stary, A.B. Chandler, S. Glagov, J.R. Guyton, W.Jr. Insull, M.E. Rosenfeld, S.A. Schaffer, C.J. Schwartz, W.D. Wagner, R.W. Wissler // Arterioscler. Thromb. - 1994. Vol.14(5). - P. 840-56. 276. Steinberg, H.O. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction: implications for the syndrome of insulin resistance / H.O. Steinberg, H. Chaker, R. Leaming, A. Johnson, G. Brechtel, A.D. Baron // J.Clin. Invest. – 1996. – Vol.97. – P. 2601-2610. 277. Stone, N.J. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / N.J. Stone, J.G. Robinson, A.H. Lichtenstein et al. // Circulation. - 2014. - Vol. 24;129 (25 Suppl 2). - P. 1-45. 278. Sugawara, J. Effects of nitric oxide synthase inhibitor on decrease in peripheral arterial stiffness with acute low-intensity aerobic exercise / J. Sugawara, S. Maeda, T. Otsuki, T. Tanabe, R. Ajisaka, M. Matsuda // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287(6).- P. 2666-2669. 279. Suwaidi, J.A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction / J.A. Suwaidi, S. Hamasaki, S.T. 175 Higano, R.A. Nishimura, D.R. Holmes, A. Lerman // Circulation. – 2000. – Vol.101. – P. 948-954. 280. Taddei, S. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni, A. Salvetti // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. Vol. 3. P. 41-47. 281. Taddei, S. Vasoconstriction to endogenous endothelin-1 is increased in the peripheral circulation of patients with essential hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni, I. Sudano, M. Notari, A. Salvetti // Circulation. - 1999. - Vol. 100 (16). - P. 1680-1683. 282. Taddei, S. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni, S. Uleri, A. Magagna, A. Salvetti // Hypertension. - 1997. - Vol. 30(6). - P. 1606-1612. 283. Taddei, S. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei, L. Ghiadoni, C.B. Fasolo, I. Sudano, A. Salvetti // Hypertension. – 1997. – Vol.29. – P. 736-743. 284. Taddei, S. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei, A. Salvetti // Hypertension. - 1993. - Vol. 21 (6 Pt 2). - P. 929-933. 285. Tak, W.W. Endothelial dysfunction: the common consequence in diabetes and hypertension / W.W. Tak et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2010. Vol. 55. - P. 300-307. 286. Takase, H. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency. Effect of verapamil and trandolapril / H. Takase, P. Moreau, C.F. Küng, E. Nava, T.F. Lüscher // Hypertension. - 1996. - Vol. 27(1). - P. 25-31. 287. Tanner, F.C. Oxidized low density lipoproteins inhibit relaxations of porcine coronary arteries. Role of scavenger receptor and endothelium-derived nitric oxide / F.C. Tanner, G. Noll, C.M. Boulanger, T.F. Lüscher // Circulation. 1991. - Vol. 83(6). -P. 2012-2020. 176 288. Targonski, P.V. Coronary endothelial dysfunction is associated with an increased risk of cerebrovascular events / P.V. Targonski, P.O. Bonetti, G.M. Pumper, S.T. Higano, D.R. Jr. Holmes, A. Lerman // Circulation. – 2003. – Vol.107. – P. 2805-2809. 289. Tarry, W.C. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty / W.C. Tarry, R.G. Makhoul // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14(6). -P. 938-943. 290. Thalhammer, C. Endothelial cell dysfunction and arterial wall hypertrophy are associated with disturbed carbohydrate metabolism in patients at risk for cardiovascular disease / C. Thalhammer, B. Balzuweit, A. Busjahn, С. Walter, F.C. Luft, H. Haller // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1999. - Vol. 19(5). - P. 1173-1179. 291. Tschudi, M.R. Antihypertensive therapy augments endotheliumdependent relaxations in coronary arteries of spontaneously hypertensive rats / M.R. Tschudi, L. Criscione, D. Novosel, K. Pfeiffer, T.F. Lüscher // Circulation. 1994. - Vol. 89(5). - P. 2212-2218. 292. Vallance, P.J. Vascular Endothelium in Human Physiology and Pathophysiology / P.J. Vallance, D.J. Webb. - CRC Press., 2000. - 302 p. 293. Vamosi, B. Comparative study of the effect of ethyl apovincaminate and xantinol nicoti-nate in cerebrovascular diseases / B. Vamosi, L. Molkarv, I. Demeter, F. Tury // Arzneimittel-Forschung. - 1976. - Vol. 26(23). - P. 1980-1984. 294. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggård, R.M. Botting // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol.5;323(1). - P. 27-36. 295. Vaughan, D.E. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Study Investigators / D.E. Vaughan, J.L. Rouleau, P.M. Ridker, J.M. Arnold, F.J. Menapace, M.A. Pfeffer // Circulation. - 1997. - V. 96(2). - P. 442-447. 177 296. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J. Anderson // Circulation.- 2002.- Vol.105.- P. 546-549. 297. Verma, S. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease / S. Verma, M.R. Buchanan, T.J. Anderson // Circulation. – 2003. - Vol. 108. – P. 2054-2059. 298. Versari, D. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease / D. Versari et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 314-321. 299. Vita, J.A. Shouldering the risk factor burden: infection, atherosclerosis, and the vascular endothelium / J.A. Vita, J. Loscalzo // Circulation. - 2002. – Vol.106. – P. 164-166. 300. Wang, X.Q. Erythropoietin depresses nitric oxide synthase expression by human endothelial cells / X.Q. Wang, N.D. Vaziri // Hypertension. 1999. - Vol. 33(3). - P. 894-899. 301. Webb, D. Endothelial function in hypertension / D. Webb, P. Vallance. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1997. - 154 p. 302. Widlansky, M.E. The clinical implications of endothelial dysfunction / M.E. Widlansky, N. Gokce, J.F. Jr. Keaney, J.A. Vita // Journal of the American College of Cardiology. - 2003 - Vol. 42(7) - P. 1149–1160. 303. Wilkinson, I.B. Cholesterol, endothelial function and cardiovascular disease / I.B. Wilkinson, J.R. Cockcroft // Curr. Opin.Lipidol. - 1998. - Vol. 9(3). P. 237-242. 304. Willis, A.L. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits / A.L. Willis, B. Nagel, V. Churchill, M.A. Whyte, D.L. Smith, I. Mahmud, D.L. Puppione // Arteriosclerosis. - 1985. - Vol.5(3). - P. 250255. 305. Woodman, O.L. Modulation of vasoconstriction by endotheliumderived nitric oxide: the influence of vascular disease / O.L. Woodman // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1995. - Vol. 22(9). - P. 585-593. 178 306. Wu, C.C. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats / C.C. Wu, M.H. Yen // J. Biomed. Sci. - 1997. - Vol. 4(5). - P. 249-255. 307. Yamaoka, S. Relationship of serial measurements of cerebral hemodynamics to prognosis in patients with hypertension and cerebral disease / S. Yamaoka, Y. Takagi, T. Okada, Y. Saito // Stroke. - 1972. - Vol.3. - №1. - P. 5766. 308. Yang, J. Pranidipine enhances the action of nitric oxide released from endothelial cells / J. Yang, K. Fukuo, S. Morimoto, T. Niinobu, T. Suhara, T. Ogihara // Hypertension. - 2000. - Vol. 35 (1 Pt 1). - P. 82-85. 309. Yang, Z. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis / Z. Yang, X.F. Ming // Clinical medicine and research. – 2006. – Vol.4, №1. – P. 53-65. 310. Young, R.H. Cilazapril reverses endothelium-dependent vasodilator response to acetylcholine in mesenteric artery from spontaneously hypertensive rats / R.H. Young, Y.A. Ding, Y.M. Lee, M.H. Yen // Am. J. Hypertens. - 1995. Vol. 8(9). - P. 928-933. 311. Zalba, G. Oxidative stress in arterial hypertension: role of NAD(P)H oxidase / G. Zalba, G. San José, M.U. Moreno, M.A. Fortuño, A. Fortuño, F.J. Beaumont, J. Díez // Hypertension. -2001. - Vol. 38(6). - P. 1395-1399. 312. Zhang, X. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent / X. Zhang, T.H. Hintze // Circulation. - 1998. - Vol. 97(6). - P. 576-580. 179