Фиброз печени - Сучасна гастроентерологія

ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
УДК 616003.626037085:575.191
О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, Н.А. Кравченко
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины»,
Харьков
Фиброз печени: современные
представления о механизмах, способах
диагностики и лечения
Ключевые слова:
Фиброз печени, механизмы развития, прямые, непрямые серологические
маркеры, стратегия терапии.
иброз печени и его конечная стадия — цир
роз — представляют большую проблему для
здравоохранения в мире. С каждым годом растут
показатели заболеваемости циррозом печени с
последующим смертельным исходом, причем бо
лее 2/3 умерших — лица младше 65 лет.
Уровень смертности от хронических заболева
ний печени, в т. ч. и циррозов, жителей Украины
превышает аналогичные показатели как эконо
мически развитых стран, так и развивающихся.
Во всем мире ведущими причинами фиброза
печени (ФП) являются гепатит В, С, злоупот
ребление алкоголем, среди других факторов—
иммуноопосредованные повреждения, генети
ческие аномалии, неалкогольный стеатогепа
тит, который чаще развивается на фоне сахар
ного диабета и метаболического синдрома. В
странах Западной Европы увеличение употреб
ления алкоголя, распространение ожирения и
сахарного диабета привели к тому, что вместо
вирусных гепатитов на первое место выходят
фиброз и цирроз печени, развивающиеся
вследствие алкогольного и неалкогольного сте
атогепатита [3, 27].
Стремительный прогресс в изучении механиз
мов развития ФП в течение последних 20 лет поз
волил детализировать знания о структуре и зако
номерностях отложения экстрацеллюлярного
матрикса (ЭЦМ) в нормальной и фиброзной тка
ни печени, о клеточных источниках различных
матричных компонентов, о стимуляции синтеза
ЭЦМ цитокинами (фиброгенез) и факторами
роста и регуляции матричной деградации (фибро
Ф
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
лиз), о генетических факторах, предрасполагаю
щих к развитию фиброза, о способах своевремен
ной диагностики и терапевтических возможнос
тях, основанных на многочисленных успешных
экспериментальных данных [37, 41].
Фиброз печени представляет собой процесс,
который характеризуется:
значительным (до 10 раз) увеличением коли
чества ЭЦМ, который включает несколько типов
коллагена, структурные гликопротеины, сульфа
тированные протеогликаны (гликозаминоглика
ны) и гиалуронан;
гистологической перестройкой с отложением
матрикса преимущественно в перивенулярной
зоне 3 ацинусов в субэндотелиальном простран
стве Диссе, что ведет к формированию неполно
ценной субэндотелиальной базальной мембра
ны, создавая дополнительный барьер между ге
патоцитами и печеночными синусоидами («ка
пилляризация синусоидов»);
изменениями строения ЭЦМ;
изменениями ультраструктуры коллагенов
(например, уровень гидроксилирования проли
на и лизина); гликопротеинов (вариации в
структуре углеводорода), протеогликанов (уро
вень сульфатирования боковых цепей гликоза
миногликанов) в сочетании с вариантами сое
динения молекул ЭЦМ.
Развитие ФП — активный биосинтетический
процесс, отличительной чертой которого явля
ется стимуляция продукции матрикса порталь
ными или перибилиарными фибробластами и,
особенно, миофибробластами (MFB), изна
5
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
чально располагающимися в субэндотелиальном
пространстве Диссе.
Роль и функции звездчатых клеток печени
(ЗКП)
ЗКП — это перициты печени, которые относят
ся к диффузной системе стеллатных клеток орга
низма. В печени ЗКП, охватывая слой клеток си
нусоидов, они обеспечивают контакт не только с
синусоидальными эндотелиоцитами, но и с гепа
тоцитами. В ЗКП находится около 85 % витами
на А печени [54].
Недавно открыты «новые» функции этих кле
ток. Они могут выступать в качестве антиген
представляющих клеток (АРС), CD133+ клеток
предшественников в дифференцировке пред
шественников эндотелиальных клеток и гепато
цитов, что играет важную роль в регенерации и
репарации печени. ЗКП вовлекаются в эндоци
тоз апоптотических паренхиматозных клеток,
участвуют в секреции матриксных металлопро
теиназ (ММРs), их ингибиторов (TIMPs), в под
держании печеночной регенерации за счет сти
муляции пролиферации гепатоцитов с помощью
рецептора нейротропина р75 и т. д. Гемодинами
ческая функция ЗКП заключается в сокращении
синусоидов в ответ на контракцию активирован
ных ЗКП, индуцируемую тромбоксаном, проста
гландином F2, ангиотензином II, вазопрессином,
эндотелином1 [30, 33, 57].
В спокойном состоянии ЗКП лишены некото
рых из этих функций, которые всегда присут
ствуют при их активации. В результате действия
токсических, иммунных и др. факторов активи
руются ЗКП, локализующиеся в непосредствен
ной близости к гепатоцитам.
Активация ЗКП ведет к экспрессии αгладко
мышечного актина, десмина и гелсолина и па
раллельному снижению глиального фибрилляр
ного кислотообразующего протеина (GFAP), а
также к потере большого количества жировых
капель и ретиноидов, усилению контрактильнос
ти, экспрессии и секреции матриксных компо
нентов [58].
Процесс активации включает пролиферацию и
фенотипическое трансформирование ЗКП в мио
фибробласты. Этот механизм считается цент
ральным в развитии фиброза печени. Трансфор
мированные из стеллатных клеток миофибро
бласты имеют способность не только к синтезу
матрикса, но и к экспрессии и секреции многих
про и противовоспалительных цитокинов и
факторов роста [11].
Таким образом, с современных позиций, меха
низм формирования ФП сводится к следующему.
Некроз или апоптоз гепатоцитов индуцирует ак
6
тивацию звездчатых клеток печени, их трансфор
мацию в миофибробласты, повышенную экспрес
сию и выработку ими экстрацеллюлярного мат
рикса (ЭЦМ) и его отложение (фиброз). В про
цесс также вовлекаются фиброциты (производ
ные костного мозга) и фибробласты (производ
ные циркулирующих моноцитов) под действием
трансформирующего фактора роста β (TGFβ) в
пораженной печени. С недавнего времени в качес
тве еще одного механизма формирования ФП
рассматривается эпителиальномезенхимальная
трансформация (ЭМТ) эпителиальных клеток
желчных протоков и, возможно, гепатоцитов. Эти
дополнительные звенья патогенеза приводят к
увеличению количества матрикссинтезирующих
(мио)фибробластов в пораженной печени. Важ
ную роль в развитии фиброза играют такие меди
аторы как TGFβ, тромбоцитарный фактор роста
(PDGF), инсулиноподобный фактор роста1
(IGF1), эндотелин (ЭТ1), фактор некроза опу
холиα (TNFα), активные формы кислорода
(ROS), фактор роста фибробластов (FGF), фак
тор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбин и
лептин, адипонектин (рисунок) [2, 15, 18].
Среди пептидных медиаторов основным про
фиброгенным цитокином является TGFβ.
TGFβ секретируется в высокомолекулярной
латентной форме звездчатыми клетками (мио
фибробластами), синусоидальными эндотелио
цитами, клетками Купффера и выделяется тром
боцитами и гепатоцитами. Он не только иниции
рует превращение ЗКП в миофибробласты, но и
усиливает экспрессию матриксных генов, сни
жая выработку матриксных металлопротеаз
(ММРs) и увеличивает выработку их тканевых
ингибиторов (TIMPs), а также индуцирует апоп
тоз гепатоцитов и ингибирует пролиферацию пе
ченочных клеток [17, 23, 28].
В связи с морфологической и функциональной
интралобулярной (зональной) гетерогенностью
ЗКП процесс активации и трансформирования
(трансдифференциации) in situ топографически
различен. Это зависит также и от зональной уяз
вимости гепатоцитов. В частности, гепатоциты
вокруг центральной вены (перивенозная зона 3)
наиболее чувствительны к фиброгенезу, поэтому
алкогольное поражение печени начинается
именно в этой области [26].
Роль других клеток в процессах фиброгенеза
печени
Помимо ЗКП, фиброгенный потенциал имеют
фибробласты, происходящие из портальных со
судов небольшого размера, которые способны к
пролиферации вокруг протоков печени и накоп
лению коллагена. Доказано, что ЗКП и порталь
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
β1
Рисунок. Активация звездчатой клетки печени
ные миофибробласты дифференцируются в спе
цифические клеткимаркеры и отвечают на
апоптотические стимулы. Сравнительное изуче
ние культур ткани показало более быструю про
лиферацию активированных ЗКП по сравнению
с портальными фибробластами, и, возможно, по
этому они представляют подавляющее боль
шинство в популяции миофибробластов при
фиброзе печени [2, 9].
В целом, ЗКП являются основными, участвую
щими в фиброгенезе в перицентральной области,
а портальные миофибробласты доминируют в
случае повреждения вокруг портальных трактов.
Интересно отметить, что в исследованиях не
только на экспериментальных животных, но и на
человеке было показано, что часть миофибро
бластов печени может происходить из стволовых
клеток костного мозга. Культуры CD34, CD38 ге
мопоэтических стволовых клеток с различными
факторами роста обусловливают пролиферацию
ЗКП и миофибробластов костного мозга. По
следние способны инфильтрировать печень,
обусловливая ремоделирование ее ткани. Под
тверждением фиброгенного потенциала этих кле
ток являются результаты одного из исследований
на мышах, в котором было показано, что пересад
ка генетически модифицированного костного
мозга от реципиента с клиникой фиброза печени
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
отразилась на генотипе мышидонора. Эти дан
ные позволяют предположить, что привлеченные
из костного мозга клетки влияют на фиброз пу
тем экспрессии, синтеза и секреции коллагена I
[24, 29, 34, 35].
Особое внимание в настоящее время уделяется
эпителиальномезенхимальной трансформации
(ЭМТ) эпителиальных клеток желчных прото
ков и гепатоцитов как возможному источнику
субпопуляции миофибробластов при фиброзе
печени. Эти дополнительные сведения расширя
ют механизмы патогенеза фиброза печени пос
редством увеличения знаний о количестве мат
рикссинтезирующих миофибробластов в пора
женной печени [50, 56].
Регенерация поврежденной печени и
формирование фиброза печени
Если ранее считалось, что фиброз печени — это
пассивный и необратимый процесс, который
представляет собой деградацию печеночной па
ренхимы и замещение ее тканью, богатой колла
геном, то в настоящее время предложена модель,
в которой замещение соединительной тканью
рассматривается как репаративный процесс —
ответ на хроническое поражение печени [54].
Репаративный процесс обычно включает в се
бя две разные стадии: а) фазу регенерации, при
7
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
которой поврежденные клетки замещаются
клетками такого же типа, не оставляя следов па
тологического процесса; б) так называемую фазу
фиброплазии, или фиброза, при которой парен
химатозная ткань замещается соединительной.
Будучи изначально положительным, процесс за
живления становится патологическим в услови
ях значительного, бесконтрольного ремоделиро
вания ЭЦМ и формирования рубцовой ткани. В
некоторых случаях, это может привести к недос
таточности органа и смерти [44, 61].
Независимо от этиологических факторов и
клинических различий для фиброзных нару
шений любой локализации характерным явля
ется наличие персистирующего агента, поддер
живающего продукцию факторов роста, проте
олитических ферментов, ангиогенных факто
ров и фиброгенных цитокинов, которые стиму
лируют отложение соединительнотканных
элементов, прогрессирование ремоделирова
ния и разрушение нормальной архитектоники
ткани.
При повторяющемся повреждении хроничес
кое воспаление, некроз ткани и постоянный про
цесс репарации приводят к перманентной ак
тивности миофибробластов, чрезмерной акку
муляции компонентов ЭЦМ (таких как гиалу
роновая кислота, фибронектин, протеогликаны,
интерстициальные коллагены), формируя тем
самым соединительнотканный рубец [63].
Количество коллагена, откладываемого
фибробластами, непрерывно регулируется за
счет его синтеза и катаболизма. Этот процесс
контролируется различными матриксными
металлопротеиназами ММРs и их тканевыми
ингибиторами (TIMPs), которые продуциру
ются гранулоцитами, макрофагами, эпидер
мальными клетками и миофибробластами.
Сдвиги между этими двумя механизмами
(синтез и распад) регулируют увеличение или
уменьшение количества коллагена в очаге по
ражения [4, 5].
Однако увеличенный пул мезенхимальных
клеток приводит к дисбалансу, и в фазу ремо
делирования продукция коллагена начинает
превышать его распад. Хотя принято считать,
что воспаление обычно предшествует фиброзу,
результаты экспериментальных исследований
показали, что фиброз не обязательно следует
за воспалением во всех случаях, и это позволя
ет предположить, что механизмы регуляции
фиброгенеза отличаются от таковых при вос
палении. Возможно, этим объясняется недос
таточная эффективность противовоспалитель
ной терапии в лечении фиброзных заболева
ний [48].
8
Некоторые аспекты молекулярных
механизмов фиброза печени
В последние годы знания о клеточных и моле
кулярных механизмах фиброза печени значи
тельно расширились. В экспериментальных мо
дельных системах наглядно показаны фазы вос
паления и репарации в печени, продемонстриро
вано взаимодействие между эндотелиальными
клетками, воспалительными медиаторами, мио
фибробластами, компонентами ЭЦМ в процессе
регенерации печеночной ткани у млекопитаю
щих [25].
Сегодня стало известно, что течение фиброза
печени зависит как от генетических факторов,
так и от факторов окружающей среды (табл. 1).
Исследования, проведенные на моделях пече
ночного фиброза у мышей, выявили ключевые
гены, опосредующие развитие фиброза печени. К
генам, регулирующим гепатоцеллюлярный апо
птоз и/или некроз, относят такие как BclxL, Fas.
Они влияют на повреждение печени и развитие
ответа в виде фиброгенеза [8, 12, 38].
Показано, что NADPHоксидаза регулирует
как воспалительную активность, так и депози
цию молекул экстрацеллюлярного матрикса.
Факторы фиброгенетического роста, такие как
TGFβ1, фактор роста фибробластов (FGF), ва
зоактивные субстанции (ангиотензин II, норад
реналин) и адипокины (лептин, адипонектин),
каждый сам по себе необходим для развития
фиброза в целом. Наконец, устранение или об
ратное развитие коллагена после прекращения
повреждающего действия на печень регулирует
ся тканевыми ингибиторами металлопротеаз
(TIMP1) и TGFβ1 [1, 53, 64].
Сопоставление генетических исследований с
клиническим материалом продемонстрировало
роль генного полиморфизма в прогрессии фиб
роза печени у пациентов с хроническими заболе
ваниями печени.
При алкогольных заболеваниях печени к этим
генам могут быть отнесены те, которые кодиру
ют активность ферментов, метаболизирующих
алкоголь, и современных экспепротеинов, вовле
ченных в образование токсичных для печени
субстанций. Так, полиморфизм генов, кодирую
щих алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидроге
назу и цитохром Р450, обеспечивает индивиду
альную чувствительность к развитию алкоголиз
ма, и их роль в прогрессии заболевания печени
всетаки является еще противоречивой. Вариа
ция генов, кодирующих воспалительные медиа
торы, такие как TNFα, IL1β, IL10, цитотокси
ческий Тлимфоцитарный антиген4 (CTLA4),
липополисахаридный рецептор CD14 и антиок
сиданты (такие как супероксиддисмутаза), могут
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
Таблица 1. Связь развития фиброза печени с генетическими и негенетическими факторами
Заболевание
печени
Ген
HFE
Ангиотензиноген
TGFβ1
TNFα
Хроническая
ApoE
HCVинфекция MEH
MCP1
MCP2
Фактор V
IL10
IL1β
ADH
ALDH
CYP2E1
Алкоголь
индуцированное TNFα
CTLA4
TAP2
MnSOD
Неалкогольная
жировая бо
лезнь печени
Первичный
билиарный
цироз
Аутоиммунный
гепатит
Генетически обусловленные факторы
Ген наследственного гемохроматоза
Ангиотензиноген
Трансформирующий фактор роста β1
Фактор некроза опухоли α
Аполипопротеин Е
Микросомальная гидроксилаза
Хемотаксический фактор моноцитов, тип 1
Хемотаксический фактор моноцитов, тип 1
Фактор V
Интерлейкин10
Интерлейкин1β
Алкогольдегидрогеназа
Альдегиддегидрогеназа
Цитохром Р450, семейство 2, подтип е, по
липептид 1
Фактор некроза опухоли α
Цитотоксический лифмоцитарный Тан
тиген, тип 4
Транспортер ассоциированный антиген,
обусловливающий ген 2 типа
Марганцевая супероксиддисмутаза
HFE
Ген наследственного гемохроматоза
Ангиотензиноген Ангиотензиноген
TGFβ1
Трансформирующий фактор роста β1
IL1β
TNFα
ApoE
HLAII
Употребление алкоголя
Коинфекция HIV и HBV
Возраст, время инфицирования
Трансплантация печени
Сахарный диабет
Отсутствие эффекта на антиви
русную терапию
Злоупотребление алкоголем
Алкогольный гепатит
Возраст
Степень ожирения
Сахарный диабет
Гипертриглицеридемия
Интерлейкин1β
Фактор некроза опухоли α
Аполипопротеин Е
Гаплотипы человеческого лейкоцитарного
антигена II
влиять на прогрессию алкогольного заболевания
печени [13, 62].
При хронических холестатических заболевани
ях печени, таких как первичный билиарный цироз
(ПБЦ), полиморфизм в составе IL1β, рецепто
ровантагонистов IL1, гена, кодирующего TNFα,
ассоциируется с более быстрой прогрессией за
болевания. Некоторые аллели гена аполипротеи
на Е влияют на ответ на терапию ПБЦ с исполь
зованием УДХК, что подтверждает, что генети
ческий полиморфизм может быть предиктором
терапевтического ответа [19].
При вирусных гепатитах С также имеются ге
нетические вариации, которые ответственны за
персистенцию HCVинфекции, ответ на антиви
русную терапию и прогрессию заболевания пече
ни. Полиморфизм генов, вовлеченных в иммун
ный ответ на HCVинфекцию, таких как ассоци
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
Негенетические факторы
№ 2 (46) • 2009
2й тип аутоиммунного гепатита
Отсутствие ответа на проводимую
терапию
ированные с транспортом и процессией антигена
2, маннозосвязывающий лектин, специфические
HLAII аллели, агонисты фиброгенеза (ангио
тензин и TGFβ1), определяют прогрессию фиб
роза. Значение в фиброгенезе гетерозиготности
по C282Y мутации гена гематохроматоза у паци
ентов с хроническим вирусным гепатитом С яв
ляется противоречивым. Наконец, имеются мало
изученные к настоящему времени факторы, оп
ределяющие прогрессию неалкогольного стеато
гепатита и полиморфизм медиаторов фиброгене
за (таких как ангиотензин и TGFβ1), что может
быть ассоциировано с более тяжелым течением
заболевания [20, 40].
Таким образом, становится очевидным, что
стадии регенерации и фиброгенеза в печени
включают воспаление, формирование временно
го тромба с последующей инвазией и пролифера
9
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
цией воспалительных и матрикспродуцирую
щих клеток и, наконец, окончательное восста
новление либо формирование рубца (септы).
При повторном (хроническом) повреждении от
ложение матрикса превалирует над его ресорбци
ей, что вызвано дисбалансом между фиброгене
зом и фибринолизом и ведет к формированию
рубца. При этом важную роль может играть не
достаточная или медленная регенерация, кото
рая способствует увеличению свободного про
странства для отложения матрикса. По мере
прогрессирования рубцевания от мостовидного
фиброза до сформированных узлов происходит
полное нарушение архитектоники и переход в
цирроз печени.
Показано, что фиброгенез может быть резуль
татом небольших, но постоянных повреждений
печени, которые приводят к репарации ткани,
подтверждая тем самым, что активация фиброз
ного процесса в виде отложения матрикса вызва
на не первично клеточными нарушениями, а пов
торяющимся повреждающим действием в тече
ние определенного периода времени. Прогресси
рование фиброза, по всей вероятности, зависит
от генного полиморфизма.
Современная диагностика фиброза печени
Вряд ли ктото будет оспаривать, постулат о
том, что пункционная биопсия печени (ПБП)
является «золотым стандартом» диагностики
как степени, так и стадии фиброза печени. Тради
ционно используется прижизненная биопсия пе
чени с последующим гистологическим исследо
ванием, с окраской биоптата по ВанГизону, с
импрегнацией ретикулиновых волокон сереб
ром, пикрофуксином красным и трихромом
Массона. Сегодня также разработан и внедрен в
практику ряд иммуногистохимических методов
детекции соединительной ткани в печеночной
паренхиме. Для количественной оценки стадий
ФП наиболее часто используется система ІSНАК
(6 стадий) и МЕТАVІR (5 стадий) [42]. Считает
ся, что наиболее качественным методом анализа
биоптатов является компьютерная морфомет
рия.
Однако, по мнению большинства гепатологов,
эти методы ограничены наличием протипоказа
ний, погрешностями в получении материала и
интерпретации результатов — «ошибки попада
ния», которые возникают вследствие неравно
мерного развития фиброза по всей печеночной
ткани, что в свою очередь способствует получе
нию ошибочных результатов, а также необходи
мостью выполнения неоднократных биопсий в
течение жизни одному пациенту, значительной
стоимостью манипуляции. Кроме того, будучи
10
инвазивным методом, ПБП может сопровож
даться рядом осложнений, вплоть до летальных
исходов. По данным некоторых авторов, коли
чество летальных случав варьирует от 0 до 3,3 на
1000 ПБП [60].
В связи с тем, что прогноз на управление раз
витием любого хронического заболевания пече
ни тесно сопряжен со степенью и стадией ФП,
поиск неинвазивных (серологических) маркеров
ФП приобретает все большее значение. Суть это
го состоит в комплексной оценке некоторых па
раметров, которые свидетельствуют об интен
сивности фиброобразования в печени.
Так, еще в 1997 году М. Bonacini впервые пред
ложил использовать дискриминантную счетную
шкалу (ДСШ) для выявления цирроза и стадии
ФП. Были использованы три параметра: коли
чество тромбоцитов, протромбиновое время в
виде Международного нормализированного отно
шения (МНО) и соотношение активности
АЛТ/АСТ с диапазоном оценки 0—11 баллов.
Следует отметить, что эта шкала показала специ
фичность 98 % и чувствительность 46 %.
В начале нашего столетия накопленные дан
ные о биомаркерах ФП были систематизирова
ны и разделены на две группы: прямые, которые
отображают метаболизм ЭЦМ, и непрямые (сур
рогатные), которые свидетельствуют о наруше
нии функции печени при выраженном ФП или
ЦП [7].
Прямые серологические маркеры фиброза
печени
Согласно молекулярной структуре прямые се
рологические маркеры ФП классифицируются
на 4 группы. 1. Коллаген (карбокситерминаль
ный пептид проколлагена I, аминотерминаль
ный пептид проколлагены III, коллаген IV типа
и его фрагменты). 2. Гликопротеины и полисаха
риды (гиалуроновая кислота, ламинин и его
фрагменты, YKL40). 3. Коллагеназы и их инги
биторы (металлопротеиназы, тканевые ингиби
торы металлопротеиназ). 4. Цитокины (тран
сформирующий фактор ростаβ (TGFβ), фактор
роста тромбоцитов). Эти вещества являются не
посредственными участниками метаболизма в
ЭЦМ. К маркерам накопления ЭЦМ относят
карбокситерминальный пептид проколлагена I,
аминотерминальный пептид проколлагены III,
коллаген IV типа и тканевые ингибиторы мета
ллопротеиназ, TGFβ. Маркеры деградации
представлены карбокситерминальным и амино
терминальным пептидом проколлагена IV типа
и матриксными металлопротеиназами. YKL40 и
гиалуроновая кислота в большей степени отоб
ражают фиброгенез, хотя и являются участника
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
ми фибринолиза. Показана прямая корреляци
онная связь между уровнем прямых сывороточ
ных маркеров и стадией фиброза печени. Поэто
му прямые серологические маркеры ФП явля
ются перспективными в диагностике ФП. Одна
ко они имеют определенные ограничения: сыво
роточная концентрация прямых маркеров ФП
возрастает пропорционально активности воспа
лительного процесса, что может привести к
«ложной» диагностике, а также возможно их по
вышение при воспалении другой локализации
[3, 7, 21, 49].
Непрямые серологические маркеры фиброза
печени
Оценить наличие ФП позволяют рутинные
лабораторные тесты, которые отражают наруше
ние функции печени. Сывороточный уровень
аланинаминотрансферазы (АЛТ) отображает
воспаление печени, однако высокая воспали
тельная активность всегда сопровождается фиб
рогенезом. Поэтому высокий уровень АЛТ ха
рактеризуется высокими показателями специ
фичности и чувствительности относительно гис
тологических признаков как активности, так и
ФП [3]. В работах P. Pradat, T. Poynard показано,
что повышение уровня АЛТ > 2,25N отражает в
28 % случаев гистологические изменения, соот
ветствующие > А1F1, хотя в то же время при
нормальном уровне АЛТ в 26 % также имеются
гистологические признаки > А1F1 [10].
Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)
имеет более сильную корреляционную связь с
фиброзом печени, чем АЛТ [1, 10]. Соотношение
АСТ/АЛТ > 1 является достоверным показате
лем выраженной стадии ФП (в том числе и ЦП)
[4, 11]. Соотношение АСТ/АЛТ > 1,16 с чувстви
тельностью 81,3 % и специфичностью 55,3 %
прогнозирует наличие ЦП, который в течение
1 года может привести к летальному исходу [22].
Увеличить диагностическое значение соотноше
ния АСТ/АЛТ позволяет его комбинация с уров
нем тромбоцитов, поскольку, как известно, тром
боцитопения является маркером ЦП (табл. 2).
Протромбиновое время и протромбиновий ин
декс отображают синтетическую функцию пе
чени и являются одним из ранних признаков
ФП, коррелируя с наличием и степенью вари
кознорасширенных вен пищевода.
В последние годы для улучшения диагностичес
кой значимости разных лабораторных тестов бы
ли разработаны диагностические индексы, осно
ванные на комбинации непрямых маркеров ФП.
Наибольшее распространение получили диагнос
тические панели тестов FibroTest (BioPredictive,
Франция) и FibroSure (Labcorp, USA) [10, 22]. По
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
Таблица 2. Диагностическое значение
соотношения АСТ/АЛТ и тромбоцитопении
(Gianinni E., 2003)
Показатель
АСТ/АЛТ > 1
Тромбоциты
< 130 C 109/л
АСТ/АЛТ>1
или тромбоциты
< 130 C 109/л
АСТ/АЛТ>1 и
тромбоциты
< 130 C 109/л
Чувствитель'
ность, %
Специфич'
ность, %
77,8
96,9
91,1
88,3
96,7
86,4
72,2
98,8
данным проспективного исследования количес
тво биопсий печени благодаря использованию
FibroTest сократилось на 46 % [6, 7, 15]. Среди
маркеров, которые входят в эти тестпанели, —
гаммаглутамилтранспептидаза (γГГТП) (приз
нак ФП, который обусловлен действием эпидер
мального фактора роста), общий билирубин (про
явление печеночной недостаточности), аполипоп
ротеин А1 (составная часть ЭЦМ), α2макрогло
булин (острофазовый протеин, который активи
рует звездчатые клетки).
Кроме того, в клиническую практику активно
внедряются и мультикомпонентные тестсисте
мы для выявления ФП с определением следую
щих индексов — APR1, PGA, PGAA, Forns, Fibro
Test или FibroSure, FibroIndex. Наибольшей спе
цифичностью обладает PGAA (протромбиновый
индекс, ГГТП, аполипопротеин А1, β2макрогло
булин) — 89 % и FibroTest (FibroSure) — ГГТП,
билирубин, аполипопротеин А1, β2макроглобу
лин, гаптоглобин — 85 %. С 2002 г. появилась
возможность диагносцировать ФП, используя
панель неинвазивных тестов FibroMax, состоя
щую из комбинации 5 тестов: FibroTest, ActiTest,
SteatoTest, NashTest, AshTest.
Эластография
Одним из неинвазивных методов диагностики
ФП при хронических заболеваниях печени явля
ется инструментальное исследование эластич
ности печени — эластография. Будучи инстру
ментальным, но неинвазивным методом иссле
дования, эластометрия позволяет за короткий
промежуток времени (5—7 мин) определить сте
пень ФП, наличие цирроза печени у пациентов с
хроническим заболеванием печени любой этио
логии [7].
Методика эластографии (аппарат FibroScan,
«Echosens», Франция) состоит в определении
степени ФП при помощи индуцированных меха
нических колебаний средней амплитуды и низ
11
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
кой частоты (50 Гц), которые передаются на ис
следуемую ткань печени, создавая упругие вол
ны, скорость которых прямо пропорциональна
степени фиброзной трансформации печени.
Показано, что степень ФП, которая определена
при помощи эластографии, тесно коррелирует с
результатами гистологического исследования по
системе METAVIR.
К существенным достоинствам этой методики
относится отсутствие противопоказаний и риска
развития осложнений для пациента. Использова
ние эластографии в комплексе с другими клини
ческими, лабораторными и инструментальными
методами исследования позволяет верифициро
вать диагноз и значительно уменшить контингент
пациентов, которым показана биопсия печени.
К ограничениям эластрографии относится ожи
рение, узкие межреберные промежутки, объем
ные новообразования печени, асцит.
Первые исследования, которые показали высо
кую чувствительность и специфичность эласто
графии были проведены при участии пациентов
с хроническим гепатитом С. Было отмечено, что
наибольшая информативность в оценке степени
ФП наблюдалась прежде всего при высоких гра
дациях фиброза (табл. 3) [6, 32, 45].
Несмотря на то, что эластография — многообе
щающий неинвазивный метод диагностики ФП
у пациентов с хроническими заболеваниями пе
чени разной этиологии, остается не до конца раз
решенным ряд вопросов: как можно использо
вать результаты эластографии с целью контроля
за прогрессированием заболевания? Достаточно
ли чувствительна эластография для определения
выраженности ФП в течение длительного време
ни, особенно на фоне противовирусной и анти
фибротической терапии?
Тем не менее, несмотря ни на что, во Франции
и Великобритании уже сегодня метод эластогра
фии широко используется в клинической прак
тике параллельно с определением серологичес
ких маркеров фиброза [45]. Возможно, скоро
эластография будет активно внедрена в клини
ческую практику не только развитых, но и разви
вающихся стран.
Перспективным является магнитнорезонанс
ная эластография (magnetic resonance (MR) elasto
grafy), которая может проводиться на обычном
магнитнорезонансном томографе с дополни
тельно установленной аппаратурой [60].
Еще одной группой методов оценки ФП явля
ются современные способы визуализации —
УЗИ, КТ, МРТ. Отсутствие четких критериев
оценки ФП на ранних этапах его развития не
позволяет ипользовать эту группу методов на до
цирротической стадии заболевания, что затруд
няет постановку клинического диагноза и оцен
ку жизненного прогноза у отдельного пациента.
Стратегия антифибротической терапии
Изучение материала парных биопсий, взятого
во время исследований противовирусных препа
ратов у пациентов с хроническими гепатитами,
показало, что распад матрикса наблюдается даже
при выраженном циррозе печени. Это послужи
ло отправной точкой в исследованиях об обрати
мости ФП. Полученные в эксперименте данные
об обратимости ФП привели к поиску лекар
ственных средств, действие которых направлено
на его уменьшение (табл. 4) [39].
В экспериментальных моделях показана спо
собность целого ряда лекарственных веществ
уменшать степень ФП, но пока ни один препа
рат не одобрен для клинического применения.
Вероятно, это обусловлено необходимостью
проведения серийных биопсий печени, боль
шой дительностью наблюдения и меньшей
чувствительностью печени человека к антифиб
ротической терапии по сравнени с печенью ла
бораторных животных.
Поскольку ключевую роль в ФП играет воспа
ление, следовательно, элиминация причинного
фактора и терапия больного иммуносупрессора
ми является эффективной при некоторых забо
леваниях печени. Более глубокое понимание ро
ли мессенджеров цитокинов и хемокинов, явля
Таблица 3. Диагностическая ценность эластографии
у пациентов c хроническим гепатитом С[7]
Стадия ФП
(METAVIR)
Авторы
Количество пациентов,
%
Эластичность (кПа)
Чувствительность, %
Специфичность, %
12
Выраженный фиброз (F $ 2)
Ziol
163/251
65
8,8
56
91
Castera
136/183
74
7,1
67
89
Тяжелый фиброз (F $ 3)
Ziol
76/251
30
9,6
86
85
Castera
83/183
45
9,5
73
91
№ 2 (46) • 2009
Цирроз (F = 4)
Ziol
49/251
19
14,6
86
96
Castera
46/183
25
12,5
87
91
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
ющихся промежуточным звеном в воспалитель
ном процессе при заболеваниях печени, позво
лит в будущем разрабатывать новые методы ле
чения. Наглядным примером может служить
идентификация интерлейкина10 в качестве ме
диатора, снижающего воспалительный ответ, и
TNFα — в качестве провоспалительного вещес
тва. С помощью опытов на мышах был установ
лен выраженный противовоспалительный эф
фект IL10 при фиброзном поражении печени.
Во время пилотного исследования было сделано
предположение, что применение IL10 может
иметь клиническое значение при вирусном гепа
тите С, однако, чтобы получить достаточно дока
зательств его эффективности, необходимо про
вести большое количество клинических испыта
ний. Предполагается, что применение антагонис
тов TNFα также уменьшит воспалительный
процесс в печени. На сегодняшний день имеются
вещества, нейтрализующие TNFα, которые в
ближайшем будущем будут подвержены клини
ческим испытаниям [47].
Другой путь воздействия на прогрессирование
фиброза печени — блокирование сигналов, ини
циирующих трансформацию ЗКП в миофибро
бласты и отложение коллагенов. Так как основ
ным медиатором, стимулирующим фиброгенную
реакцию ЗКП, является трансформирующий
фактор роста β1 (TGFβ1), то под его воздействи
ем увеличивается продукция коллагенов ЗКП и
уменьшается их распад. Предполагается, что вли
яние на секрецию либо активность TGFβ1 будет
тормозить прогрессирование фиброза печени,
открывая новые возможности для антифиброти
ческого лечения. Недавние исследования на экс
периментальных животных подтверждают пер
спективность данного направления [36, 55, 59].
Наиболее изученные лекарственные
препараты, воздействующие на фиброгенез
Антифибротический эффект отмечен у пен
токсифиллина (ингибитор фосфотидилэстера
зы), который проявляется через улучшение мик
роциркуляции, снижение пролиферативной ак
Таблица 4. Потенциальный терапевтический эффект при воздействии на различные звенья
фиброгенеза в печени
При прогрессирующем либо выраженном фиброзе
На воспаление
Элиминация повреждающего агента
Интерлейкин10 — противовоспалительный эффект
Ингибиторы TNFα — противовоспалительный эффект
Антиоксиданты—подавление фибротических процессов в ответ на оксидативный стресс
На активацию звездчатых клеток печени
Интерферонγ (либо интерферонα) — подавляет активацию ЗКП
Фактор роста гепатоцитов — подавляет активацию ЗКП
Агонисты PPARγ — уменьшают активацию ЗКП
На поддержание ЗКП в активном состоянии
Антагонисты TGFβ1 — уменьшают синтез матрикса и усиливают его распад
Антагонисты PDGF (тромбоцитарного фактора роста) — уменьшают пролиферацию ЗКП
Оксид азота — подавляет пролиферацию ЗКП
Ингибиторы АПФ — подавляют пролиферацию ЗКП
На секрецию коллагенов звездчатыми клетками печени
Ингибиторы АПФ — подавляют фиброз
Ингибиторы полигидроксилаз — подавляют фиброз в эксперименте
Интерферонγ — уменьшают фиброз
Антагонисты эндотелиновых рецепторов — уменьшают фиброз и портальную гипертензию
Для инициации и поддержания процесса разрешения фиброза
На апоптоз ЗКП
Гилотоксин — стимулирует апоптоз ЗКП
NGF (фактор роста нейронов) — вызывает апоптоз ЗКП
На распад коллагенового матрикса
Металлопротеиназы — увеличивают активность ММП
Антагонисты TIMP (тканевого ингибитора ММП) — увеличивают акивность ММП
Антагонисты TGFβ1 — снижают активность TIMPs и повышают активность ММП
Релаксин — снижает активность TIMPs и повышают активность ММП
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
13
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
тивности ЗКП in vivo и in vitro. У этого препара
та также отмечены антиоксидантные свойства,
способность подавлять активность TNFα и сни
жать коллагенообразование [47]. Показано, что
пентоксифиллин может вызывать значительное
снижение экспрессии проколлагена I печенью и
повышение TIMP1 при билиарном фиброзе, что
в итоге приводит к снижению аккумуляции
проколлагена III.
Применение кортикостероидов при аутоим
мунном и алкогольном гепатитах снижает тем
пы прогрессирования цирроза и увеличивает вы
живаемость. При билиарном циррозе печени та
кой эффект не отмечен [46].
В экспериментальных моделях и пилотных
исследованиях при вирусном гепатите С проде
монстрирована способность витамином Е инги
бировать активность ЗКП. Другие антиоксидан
ты, такие как силимарин, nацетилцистеин и
SаденозилLметионин, также подавляют актив
ность ЗКП в экспериментальных моделях фиб
роза печени, однако, силимарин в контролируе
мых исследованиях у человека не показал такого
эффекта [47].
Вызывают интерес плейотропные эффекты
флованоидов, которые содержатся в некоторых
овощах, фруктах, вине, чае. Известно, что включе
ние в рацион этих продуктов снижает риск сер
дечнососудистых заболеваний благодаря анти
оксидантным и противовоспалительным свой
ствам. Помимо этого, флавоноиды обладают спо
собностью модулировать активность некоторых
ферментов и клеточных рецепторов, антивирус
ной, противобактериальной и противоаллерги
ческой активностью, антиангиогенными эффекта
ми, гепатопротекторными свойствами, цитостати
ческими, апоптическими. «Кверцетин» ингибиру
ет экспрессию IL6 и усиливает экспрессию ин
терферонаγ [16, 39]. Антипролиферативное
действие «Кверцетина» проявляется в способно
сти ингибировать инсулиноподобный ростовой
фактор1 и апоптоз. Показано, что «Кверцетин» в
концентрациях 10—100 мкМ ингибируют захват
глюкозы изолированными адипоцитами [35].
«Кверцетин» дозозависимым способом инги
бирует экспрессию TNFα, модулируя ядерный
фактор каппа В1, а также ингибирует экспрессию
индуцибельной NOсинтазы, агрегацию тромбо
цитов [14].
Молекулярные механизмы, объясняющие про
тивовоспалительный эффект флавоноидов до
конца не известны. Установлено, что некоторые
флавоноиды снижают экспрессию NO в ответ на
стимулирование воспаления. Кверцетин ингиби
рует экспрессию онкогенов и генов, контролиру
ющих клеточный цикл (фазы G1, S, G2, М) и по
14
вышает экспрессию некоторых генов, оказываю
щих супрессорный эффект на опухоли.
Способность флавоноидов защищать фибро
бласты от окислительного стресса зависит от их
внутриклеточного метаболизма. Имеются дан
ные, подтверждающие протективные антиокси
дантные свойства «Кверцетина» в стрессинду
цированных поврежденных фибробластах. Вы
сокие концентрации «Кверцетина» связаны с ци
тотоксичностью [40, 47].
Лиганды РРАRα и/или РРАRγ, такие как тиа
золидиндионы, продемонстрировали эффектив
ность не в только отношении экспериментально
го ФП, но и у пациентов с неалкогольной жиро
вой болезнью печени. Связь между РРАRγ и ФП
была установлена в 2000 г. двумя независимыми
исследованиями [51, 52]. Используя различные
экспериментальные модели ФП (тетрахлорис
тый углерод, наложение лигатуры на желчные
протоки) и модели стеатогепатита, вызванного
диетой с высоким содержанием жиров, проде
монстрировано, что применение розиглитазона
на ранних стадиях экспериментального повреж
дения печени ведет к снижению фиброза и про
лиферации клеток. Механизм такого эффекта
заключается в снижении экспрессии ТGFβ1,
проколлагена I, фибронектина и ТIМP. Пиогли
тазон продемонстрировал снижение сывороточ
ных трансаминаз и TNFα. Кроме того, показана
способность тиазолидиндионов снижать проли
ферацию миофибробластов, что подтверждается
снижением выраженности стеатоза, воспаления
и фиброза [47]. Вероятно, повышение чувстви
тельности к инсулину параллельно со снижени
ем экспрессии провоспалительных генов и моду
ляцией экспрессии адипокинов оказывает су
щественный антифиброгенный эффект у челове
ка и требует дальнейшего изучения.
Наиболее перспективным и многообещающим
направлением в лечении ФП является подавле
ние активности ренинангиотензиновой системы
(РАС), играющей не последнюю роль в развитии
ФП. Ангиотензин II (АТ II) — основной эффек
тор РАС в регуляции давления крови и гомеостазе
жидкости в организме. Его действие опосредуется
двумя типами рецепторов, которые экспрессиру
ются многими тканями и органами. АТ II спосо
бен стимулировать пролиферацию некоторых ти
пов клеток, усиливать синтез коллагена. При хро
ническом поражении печени активированные
ЗКП продуцируют АТ II. Экспрессия ТGFβ1 —
ключевого цитокина в развитии ФП — повышает
ся под действием АТ II. Экспериментальными
исследованиями показано, что блокаторы рецеп
торов АТ II первого типа и ингибиторы АПФ за
медляют процесс фиброзирования в печени [47].
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
Пилотные исследования у пациентов с хрони
ческим вирусным гепатитом С и неалкогольным
стеатогепатитом подтверждают, что блокаторы
РАС могут оказывать благоприятное воздей
ствие на прогрессию фиброза [15].
Заслуживает внимания тот факт, что олмесар
танмедоксомил влияет на пролиферацию, синтез
коллагена, экспрессию ключевого профиброген
ного цитокина ТGFβ1 и фактора роста соедини
тельной ткани в активированных ЗКП. В экспе
риментальных исследованиях при наложении ли
гатуры на желчные протоки было показано, что
антагонисты рецепторов АТ II первого типа (АТ1)
снижают аккумуляцию коллагена в печени. Инги
биторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ1 замед
ляют прогрессирование фиброза печени без ин
дукции гипотензивного ответа. Олмесартан в дозе
1 мг/кг снижал аккумуляцию гидроксипролина
на 20 % по сравнению с контролем (без лигатуры).
Уровень TGFβ1 снижался на 79 %. Результаты
гистологического анализа показали, что телми
сартан снижает область фиброза и пролифератив
ные процессы. В то время как идентификация ак
тивированных ЗКП по αактину методом имму
ноокрашивания показала, что олмесартан снижа
ет количество окрашенных клеток, что коррели
рует со снижением аккумуляции коллагена. Ко
личество рецепторов АТ1 также было снижено в
этой группе по сравнению с контролем. Олме
сартан в концентрациях 10 мкмоль/л блокиро
вал индуцированную АТ II пролиферацию
ЗКП. АТ II дозозависимо повышал синтез кол
лагена (в 4,3 раза в дозе 10 нмоль/л и в 9,3 раза
в дозе 10 мкмоль/л). Олмесартан в дозе 10мкг/кг
снижал этот показатель на 85 %. АТ II дозозависи
мым способом повышал уровни TGFβ1. Олме
сартан блокировал стимулированную АТ II про
дукцию TGFβ1 и экспрессию мРНК TGF. Нес
мотря на то, что олмесартан не снижал уровень
АЛТ и АСТ, его применение улучшало гистологи
ческие показатели ФП. Эти результаты свиде
тельствуют о прямом антифибротическом эффек
те блокаторов рецепторов АТ II [31]. Аналогич
ные результаты были получены Paizis и др. при
оценке влияния ирбесартана на метаболические
параметры ФП. Ирбесартан снижал уровень
мРНК коллагена, но уровень гидроксипролина
при этом изменялся незначительно [43].
Таким образом, фиброз печени с современ
ных позиций представляет собой одну из пос
ледовательных стадий хронической болезни
печени и характеризуется увеличением в ней
количества коллагена и других матриксных
белков, которые нарушают архитектонику пе
ченочной ткани и ухудшают функции печени.
Фиброз печени рассматривается как репара
тивный процесс в ответ на повреждение, кото
рый протекает двунаправленно и может быть
потенциально обратимым.
Раннее выявление и уточнение стадии фибро
за позволяет своевременно назначить терапию,
направленную на снижение темпов прогресси
рования и не допустить развития цирроза пече
ни и гепатоцеллюлярной карциномы. Появле
ние неинвазивной диагностики (сывороточные
маркеры ФП, эластометрия) имеет неоспори
мые преимущества, проявляющиеся в возмож
ности мониторирования и длительного динами
ческого наблюдения за степенью ФП. Именно
это обстоятельство и определяет необходи
мость внедрения этих методов диагностики в
широкую клиническую практику.
Понимание молекулярных механизмов фибро
за печени, функции основных клеток, участвую
щих в процессах фиброобразования, репаратив
них процессов, позволило в последние десятиле
тия начать поиск эффективных противофиброти
ческих препаратов. Определение свойств, необхо
димых эффективному антифибротическому
средству, позволит в будущем разработать алго
ритм целенаправленного лечения этих пациентов.
Дальнейшие достижения в понимании сущ
ности, диагностике и лечении фиброза печени
будут зависеть от исследований фундаменталь
ных механизмов фиброгенеза, что, безусловно,
повлияет на прогноз, продолжительность и ка
чество жизни пациентов с хроническими забо
леваниями печени.
Список литературы
5.
1.
2.
3.
4.
Adachi T., Togashi H., Suzuki A. et al. NAD (P) H oxidase plays
a crucial role in PDGFinduced proliferation of hepatic stel
late cells // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 1272—81.
Baba S., Fujii H., Hirose et al. Commitment of bone marrow
cells to hepatic stellate cells in mouse // J. Hepatol. — 2004. —
Vol. 40. — P. 255—260.
Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. — 2005. —
Vol. 115. — P. 209—218.
Beaussier M., Wendum D., Schiffer E. et al. Prominent contri
bution of portal mesenchymal cells to liver fibrosis in ische
mic and obstructive cholestatic injuries // Lab. Invest. —
2007. — Vol. 87. — P. 292—303.
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
6.
7.
8.
9
Cassiman D., Barlow A., Vander B. et al. Hepatic stellate cells
do not derive from the neural crest // J. Hepatol. — 2006. —
Vol. 44. — P. 1098—104.
Castera L., Bernard P.H., Le Bail B. et al. Transient elastogra
phy predicts fibrosis progression in patients with hepatitis
and cirrhosis // Hepatology.— 2008.— N 48.—P. 156—159.
Castera L., Denis J., Babany G., RoudotThoroval F., Evolving
practices of noninvasive markers of liver fibrosis patients
with chronic hepatitis C in France: Time for new guidelines?
// J. Hepatol.— 2007.— N 46.— P. 528—529.
De Minicis S. et al. Gene expression profiles during hepatic
stellate cell activation in culture and in vivo // Gastroente
rology. — 2007. — Vol. 132. — P. 1937—1946.
Del Castillo G., Murillo M.M., varezBarrientos A. et al.
15
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
16
Autocrine production of TGF[beta] confers resistance to
apoptosis after an epithelialmesenchymal transition process
in hepatocytes: role of EGF receptor ligands // Exp. Cell Res. —
2006. — Vol. 312. — P. 2860—2871.
De Ledinghen V., Le Bail B., Rebouissoux L. et al. Liver stiffness
measurement in children using FibroScan: feasibility study
and comparison with Fibrotest, aspartate transaminase to
platelets ratio index, and liver biopsy // J. Pediatr. Gastroen
torol. Nutr. — 2007.— N 45. — P. 443—450.
Forbes S.J., Russo F.P., Rey V. et al. A significant proportion of
myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibro
sis // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. — P. 955—963.
Friedman S.L. Transcriptional regulation of stellate cell activation
// J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 31. — P. S79—83.
Friedman S.L. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic
fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Pract. Gastr. —
2004. — Vol. 1. — P. 98—105.
George J., Tsutsumi M. siRNAmediated knockdown of con
nective tissue growth factor prevents Nnitrosodimethy
lamineinduced hepatic fibrosis in rats // Gene Ther. — 2007. —
Vol. 14. — P. 790—803.
Gressner A.M., Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts
of liver fibrosis suggest stellate cells and TGFbeta as major
players and therapeutic targets // J. Cell Mol. Med. —2006. —
Vol. 10. — P. 76—99.
Gressner A.M., Lahme B., Demirci I. et al. Connective tissue
growth factor in serum as a new candidate test for assessment
of hepatic fibrosis // Clin. Chem. — 2006. — Vol. 52. —
P. 1815—1817.
Gressner O., Yagmur E., Lahme B. et al. Differential effects of
TGFbeta on connective tissue growth factor (CTGF/CCN2)
expression in hepatic stellate cells and hepatocytes // J. He
patol. — 2007. — Vol. 47. — P. 699—710.
GutierrezRuiz M., GomezQuiroz L.E. Liver fibrosis: searching
for cell model answers // Liver In. — 2007. — Vol. 27. —
P. 434—439.
Henderson N.C., Iredale J.P. Liver fibrosis: cellular mechanisms
of progression and resolution // Clinical Science. — 2007. —
Vol. 112. — P. 265—280.
Hillebrandt S., Wasmuth H.E., Weiskirchen R. et al. Com
plement factor 5 is a quantitative trait gene that modifies liver
fibrogenesis in mice and humans // Nat. Genet. — 2005. —
Vol. 37. — P. 835—843.
Higashiyama R., Inagaki Y., Hong Y.Y. et al. Bone marrow
derived cells express matrix metalloproteinases and con
tribute to regression of liver fibrosis in mice // Hepatology. —
2007. — Vol. 45. — P. 213 —222.
Huwart L., Sempoux C., Salameh N. et al. Liver fibrosis: non
invasive assessment with MR elastography versus aspartate
aminotransferasetoplatelet ratio index // Radiology.—
2007. — N 245. — P. 458—466.
Inagaki Y., Okazaki I. Emerging insights into Transforming
growth factor {beta} Smad signal in hepatic fibrogenesis //
Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 284—292.
Іshii G., Sangai T., Sugiyama K. et al. In vivo characterization of
bone marrowderived fibroblasts recruited into fibrotic le
sions // Stem Cells. — 2005. — Vol. 23. — P. 699—706.
Ikegami T., Zhang Y., Matsuzaki Y. Liver fibrosis. Possible
involvement of EMT // Cells Tissues Organs. — 2007. —
Vol. 185. — P. 213—221.
Karasek M.A. Does transformation of microvascular endothe
lial cells into myofibroblasts play a key role in the etiology and
pathology of fibrotic disease? // Med. Hypotheses. — 2007. —
Vol. 68. — P. 650—655.
Kalluri R., Zeisberg M. Fibroblasts in cancer // Nat. Rev. Cancer.
— 2006. — Vol. 6. — P. 392—401.
Kaimori A., Potter J., Kaimori J. et al. TGFbeta 1 induces an
epithelialtomesenchymal transition state inmouse hepato
cytes invitro // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — P. 22089—
22101.
Kisseleva T., Uchinami H., Feirt N. et al. Bone marrowderived
fibrocytes participate in pathogenesis of liver fibrosis // J. He
patol. — 2006. — Vol. 45. — P. 429—438.
Kordes C., Sawitza I., MullerMarbach A. et al. CD133+ hepatic
stellate cells are progenitor cells // Biochem. Biophys. Res.
Commun. — 2007. — Vol. 352. — P. 410—417.
Kurikawa N., Suga M., Kuroda S. et al. An angiotensin II type 1
receptor antagonist, olmesartan medoxomil, improves exper
imental liver fibrosis by suppression of proliferation and col
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
lagen synthesis in activated hepatic stellate Cells // British
Journal of Pharmacology. — 2003. — Vol. 139. — Р. 1085—
1094.
Lim J.K., Groszmann R.J. Transient elastography for diagnosis
of portal hypertension in liver cirrhosis: is there still a role for
hepatic venous pressure gradient measurement? // Hepato
logy. — 2007. — N 45. — P. 1087—1090.
Lee J.S., Semela D. Sinusoidal remodeling and angiogenesis: a
new function for the liverspecific pericytes? // Hepatology. —
2007. — Vol. 45. — P. 817—25.
Li J., Deane J.A., Campanale N.V. et al. The contribution of bone
marrowderived cells to the development of renal interstitial
fibrosis // Stem Cells. — 2007. — Vol. 25. — P. 697—706.
Lee J.M., Dedhar S., Kalluri R. et al. The epithelialmesenchymal
transition: new insights in signaling, development, and dis
ease // J. Cell Biol. — 2006. — Vol. 172. — P. 973—81.
Li G. Inhibition of connective tissue growth factor by siRNA pre
vents liver fibrosis in rats // J. Gene Med. — 2006. — Vol. 8. —
P. 889—900.
Malhi H., Gores G.J. Cellular and Molecular Mechanisms of
Liver Injury // Gastroenterology. — 2008. — Vol. 134 (6). —
P. 1641—1654.
Magness S.T., Bataller R., Yang L. et al. A dual reporter gene trans
genic mouse demonstrates heterogeneity in hepatic fibrogenic
cell populations // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 1151—
1159.
Maubach G., Lim M.C.C., Kumar S. et al. Expression and upreg
ulation of cathepsin S and other early molecules required for
antigen presentation in activated hepatic stellate cells upon
IFN[gamma] treatment // Biochim. Biophys. ActaMol. Cell
Res. — 2007. — Vol. 1773. — P. 219—231.
Nieto N. Oxidativestress and IL6 mediate the fibrogenic
effects of rodent Kupffer cells in stellate cells // Hepatology. —
2006. — Vol. 44. — P. 1487—14501.
Neilson E.G. Setting a trap for tissue fibrosis // Nat. Med. —
2005. — Vol. 11. — P. 373—374.
Olav A.G., Mohamed S.R., Kovalenko E. et al. Changing the
pathogenetic roadmap of liver fibrosis? Where did it start;
where will it go? // Journal of Gastroenterology and Hepa
tology. — 2008. — Vol. 23. — P. 1024—1035.
Paizis G. Effect of angiotensin II type 1 receptor blockade on
experimental hepatic fibrogenesis // J. Hepatol. — 2001. —
Vol. 35. — Р. 376—385.
Quan T.E., Cowper S.E., Bucala R. The role of circulating fibro
cytes in fibrosis // Curr. Rheumatol. Rep. — 2006. — Vol. 8. —
P. 145—150.
Rigamonti C., Donato M.F., Fraquelli M. et al. Transient elastog
raphy predicts fibrosis progression in patients with recurrent
hepatitis C after liver transplantation // Gut. — 2008. —
doi:10.1136/ gut.2007.135046.
Robertson H., Kirby J.A., Yip W.W. et al. Biliary epithelialmes
enchymal transition in posttransplantation recurrence of pri
mary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2007. — Vol. 45. —
P. 977—81.
Rockey D.C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease //
Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 3. — P. 95—107.
Romagnani P. Peripheral blood as a source of stem cells for
regenerative medicine // Exp. Opin. Biol. Ther. — 2006. —
Vol. 6. — P. 193—202.
Roulot D., Czernichow S., Le Clesiau H. et al. Liver stiffness va
lues in apparently healthy subjects: Influence of gender and
metabolic syndrome // J. Hepatol. — 2008. — № 48. — P. 606—
613.
Russo F.P., Alison M.R., Bigger B.W. et al. The bone marrow func
tionally contributes to liver fibrosis // Gastroenterology. —
2006. — Vol. 130. — P. 1807—1821.
Strieter R.M., Gomperts B.N., Keane M.P. The role of CXC
chemokines in pulmonary fibrosis // J. Clin. Invest. — 2007. —
Vol. 117. — P. 549—556.
Sun K., Wang Q., Huang X.H. PPAR gamma inhibits growth of
rat hepatic stellate cells and TGF betainduced connective tis
sue growth factor expression // Acta Pharmacol. Sin. — 2006. —
Vol. 27. — P. 715—723.
Sugimoto H., Yang C., LeBleu V.S. et al. BMP—7 functions as a
novel hormone to facilitate liver regeneration // FASEB J. —
2007. — Vol. 21. — P. 256—264.
Tsukada S., Parsons C.J., Rippe R.A. Mechanisms of liver fibro
sis // Clin. Chim. Acta. — 2006. — Vol. 364. — P. 33—60.
Ten Dijke P., Hill C.S. New insights into TGFbetaSmad signal
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ПЕРЕДОВА СТАТТЯ
ing // Trends Biochem. Sci. — 2004. — Vol. 29. — P. 265—273.
56. Varga J., Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisys
tem fibrotic disorder // J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117. —
P. 557—567.
57. Wake K. Hepatic stellate cells: threedimensional structure,
localization, heterogeneity and development // Proc. Jpn.
Acad. — 2006. — Vol. 82. — P. 155—164.
58. Winau F., Hegasy G., Weiskirchen R. et al. Ito cells are liver
resident antigenpresenting cells for activating T cell res
ponses // Immunity. — 2007. — Vol. 26. — P. 117—129.
59. Yang Y., Pan X., Lei W. et al. Regulation of transforming growth
factor{beta}1induced apoptosis and epithelialtomes
enchymal transition by protein kinase A and signal transduc
ers and activators of transcription 3 // Cancer Res. — 2006. —
Vol. 66. — P. 8617—8624.
60. Yin M., Talwalkar J.A., Glaser K.J. et al. Assessment of hepatic
fibrosis with magnetic resonance elastography // Clin.
Gastroenterol. Hepatol.— 2007.— N 5.— P. 1207—1213.
61. Zhao L., Burt A.D. The diffuse stallate cell system // J. Mol. Hist.
— 2007. — Vol. 38. — P. 53—64.
62. Zeisberg M. Bone morphogenic protein7 and the kidney:
current concepts and open questions // Nephrol. Dial.
Transplant. — 2006. — Vol. 21. — P. 568—573.
63. Zeisberg M., Yang C., Martino M. et al. Fibroblasts derive from
hepatocytes in liver fibrosis via epithelial to mesenchymal tran
sition // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — P. 23337—23347.
64. Zhan S.S., Jiang J.X., Wu J. et al. Phagocytosis of apoptotic bod
ies by hepatic stellate cells induces NADPH oxidase and is
associated with liver fibrosis in vivo // Hepatology. — 2006. —
Vol. 43. — P. 435—443.
О.Я. Бабак, О.В. Колеснікова, Н.А. Кравченко
Фіброз печінки: сучасні уявлення про механізми, способи
діагностики і лікування
У статті представлені сучасні уявлення про механізми формування фіброзу печінки. Особлива увага
приділяється неінвазивним способам діагностики — прямим і непрямим серологічним маркерам,
еластографії. Представлені основні напрями протифібротичної терапії. Використання цих препаратів в
майбутньому дозволить запобігати прогресуванню захворювання печінки, трансформації його в цироз
печінки і гепатоцелюлярну карциному.
O.Ya. Babak, E.V. Kolesnikova, N.A. Kravchenko
Liver fibrosis: modern idea of mechanisms,
methods of diagnostics and treatment
The mechanisms of forming liver fibrosis are presented in the article. The special attention is paid to the nonin
vasive markers of diagnostics — direct and indirect serologic markers, elastography. Basic directions of antifi
brotic therapy are presented. The use of such preparations in the future will allow to prevent progression of the
of liver disease, and its transformation liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
Контактна інформація
Бабак Олег Якович, д. мед. н., проф., директор ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України»
61039, м. Харків, вул. Постишева, 2:а
Тел. (057) 370:20:24. E:mail: gdf:therapy@mail.ru
Стаття надійшла до редакції 12 квітня 2009 р.
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
17