Российский кардиологический научно

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»
Минздрава РФ
Институт Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова
На правах рукописи
БАРИНОВА
Ирина Владимировна
СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ
БИСФОСФОНАТАМИ И СТАТИНАМИ У ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ И ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫМ
ОСТЕОПОРОЗОМ
14.01.05 – Кардиология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
д.м.н., профессор Ф.Т. Агеев
Москва – 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
5 стр.
ГЛАВА 1. Обзор литературы
9 стр.
1.1
Оценка риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболе-
ваний в целях первичной профилактики
1.2
Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями
9 стр.
10 стр.
1.2.1. Распространенность, диагностика и лечение остеопороза
10 стр.
1.2.2. Кальцификация артерий как связующее звено между костной тканью
12 стр.
и сердечно-сосудистой системой
1.2.3. Система RANK/RANKL/OPG
15 стр.
1.2.4. Общие механизмы развития остеопороза и сердечно-сосудистых
16 стр.
заболеваний
1.2.5. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между осте-
20 стр.
опорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями
1.3
Возможности оценки состояния сосудистой стенки
21 стр.
1.3.1. Измерение артериальной жесткости
21 стр.
1.3.2. Измерение отложения кальциевых депозитов в сосудистую стенку
23 стр.
1.4
Возможности влияния бисфосфонатов, статинов, препаратов
25 стр.
кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую систему и костную
ткань
1.4.1. Влияние бисфосфонатов на сердечно-сосудистую систему
27 стр.
1.4.2. Влияние статинов на сердечно-сосудистую систему и костную ткань
30 стр.
1.4.3. Влияние препаратов кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую
36 стр.
систему
ГЛАВА 2. Материалы и методы
40 стр.
2.1.
Общая структура работы
40 стр.
2.2.
Клинический материал
45 стр.
2.3.
Методы обследования
46 стр.
2.3.1. Общеклиническое обследование
46 стр.
2.3.2. Электрокардиограмма
47 стр.
2.3.3. Биохимическое исследование крови
47 стр.
3
2.3.4. Инструментальное обследование
2.4.
Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1.
Состояние сосудистой стенки у пациенток с различным сердечно-
49 стр.
52 стр.
55 стр.
55 стр.
сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом
3.1.1. Исходная характеристика исследуемой популяции
55 стр.
3.1.2. Показатели артериальной жесткости, центрального давления, кальци-
62 стр.
ноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка
3.1.3. Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, центрального дав-
67 стр.
ления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции
левого желудочка с факторами риска развития осложнений сердечнососудистых заболеваний и параметрами минерального обмена костной ткани
3.2.
Информативность минеральной плотности костной ткани для
76 стр.
определения повышения жесткости артерий
3.3.
Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и вита-
77 стр.
мина Д, а также их комбинации со статинами на изучаемые показатели у
пациенток с различным сердечно-сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом
3.3.1. Характеристика исследуемой популяции
77 стр.
3.3.2. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина
79 стр.
Д, а также их комбинации со статинами уровень офисного артериального
давления
3.3.3. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина
80 стр.
Д, а также их комбинации со статинами на лабораторные показатели
3.3.4. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина
87 стр.
Д, а также их комбинации со статинами на показатели денситометрии
3.3.5. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина
Д, а также их комбинации со статинами на показатели центрального аортального давления
88 стр.
4
3.3.6. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина
90 стр.
Д, а также их комбинации со статинами на жесткость артерий
3.3.7. Взаимосвязь динамики показателей артериальной жесткости с изме-
92 стр.
нениями других факторов
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов
4.1.
Нарушение минерального обмена костной ткани является допол-
95 стр.
95 стр.
нительным фактором риска поражения сосудистой стенки
4.2.
Снижение уровня липидов крови на фоне терапии статинами
107 стр.
4.3.
Снижение маркеров костного обмена на фоне терапии
108 стр.
бисфосфонатами
4.4.
Улучшение функции почек на фоне комбинированной терапии
110 стр.
бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д и статинами
4.5.
Увеличение минеральной плотности костной ткани на фоне ком-
110 стр.
бинированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д и статинами
4.6.
Изменение центрального аортального давления на фоне различ-
112 стр.
ных схем терапии остеопороза
4.7.
Снижение артериальной жесткости на фоне терапии бисфосфона-
113 стр.
тами и их комбинации со статинами
4.8.
Безопасность применения терапии бисфосфонатами и статинами
115 стр.
4.9.
Сердечно-сосудистые события и возникновение переломов
116 стр.
ВЫВОДЫ
117 стр.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
118 стр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
119 стр.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
122 стр.
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность
В настоящее время большое внимание уделяется изучению состояния сосудистой
стенки, поражение которой отмечается при целом ряде заболеваний. Одним из наиболее
распространенных методов оценки её повреждения является определение артериальной
жесткости. Клиническими исследованиями установлено, что увеличение скорости пульсовой волны (СПВ) в аорте, отражающей её жесткость, имеет место при артериальной
гипертонии [1], сахарном диабете [2], хронической почечной недостаточности [3]. Среди патологических состояний, оказывающих влияние на артериальную жесткость, в последнее время рассматривается и остеопороз [4]. Так, у женщин с остеопорозом в период постменопаузы выявлены статистически значимая отрицательная связь между минеральной плотностью костной ткани и жесткостью артерий [5-6], нарушение эндотелиальной функции [7, 8]. Исследованиями показано, что снижение МПКТ ассоциировано с
повышенным уровнем коронарного кальция [9, 10], более выраженным кальцинозом
аорты [11-16].
Среди патогенетических факторов, участвующих в развитии остеопороза и атеросклероза, рассматривают дефицит половых гормонов, активизацию факторов воспаления, нарушение липидного обмена и др. В настоящее время существует предположение,
что эти заболевания являются проявлением общего дегенеративного процесса в организме, поэтому уделяется большое внимание изучению их взаимосвязи и поиску общих
методов лечения [17-19]. Одним из вариантов такого воздействия является применение
статинов. Помимо гиполипидемического и противовоспалительного эффектов [20], в
ряде исследований показано их влияние на костную ткань [21-24]. С другой стороны,
препараты с доказанным положительным влиянием на костный обмен (бисфосфонаты)
[25, 26] могут воздействовать на уровень липидов крови и состояние сосудистой стенки
[27-29]. В связи с этим обсуждается вопрос о потенциировании эффектов при сочетанном применении бисфосфонатов и статинов. Так, в работе Тanriverdi H. (2005) показано
преимущество комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами по влиянию на
МПКТ по сравнению с монотерапией бисфосфонатами (ризедронат 5 мг/сут) [30]. Таким
образом, представляется актуальным изучение влияния комбинированной терапии как
на параметры костного обмена, так и на состояние сосудистой стенки.
6
Цель исследования
Целью настоящей работы явилась оценка состояния сосудистой стенки и возможностей терапии бисфосфонатами и статинами у женщин с различной степенью сердечнососудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.
Задачи исследования
1. Оценить эластические свойства артерий у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом, сравнить с группой
нормальной МПКТ.
2. Оценить частоту и выраженность кальциноза коронарных артерий и грудного отдела аорты у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и
постменопаузальным остеопорозом, сравнить с группой нормальной МПКТ.
3. Выявить взаимосвязь между состоянием сосудистой стенки и параметрами минерального обмена костной ткани (минеральная плотность костной ткани, маркеры
костного обмена) у женщин с различной степенью снижения МПКТ.
4. Оценить влияние комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами на
маркеры костного обмена и минеральную плотность костной ткани у женщин с
различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.
5. Оценить влияние терапии бисфосфонатами, а также их комбинации со статинами
на показатели липидного обмена и жесткость артерий у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.
Научная новизна исследования
В настоящем исследовании впервые в отечественной практике показано, что жесткость артерий выше у женщин с сердечно-сосудистым риском, в том числе низким и
умеренным, и постменопаузальным остеопорозом, доказана её тесная взаимосвязь с
МПКТ и маркерами костного обмена, показано, что снижение МПКТ шейки бедра является независимой детерминантой повышения жесткости артерий. Полученные данные
впервые позволили предположить, что наличие нарушений минерального обмена костной ткани может быть дополнительным фактором риска поражения сосудистой стенки,
который необходимо учитывать как при определении общего сердечно-сосудистого
риска пациента, так и при выборе лекарственной терапии. Результаты исследования дают возможность предположить, что алендроновая кислота способна самостоятельно
7
улучшать эластические свойства артерий, а комбинированная терапия оказывает дополнительный положительный эффект на эластичность сосудов.
Практическая значимость исследования
Результаты проведенного исследования показали необходимость как раннего кардиологического обследования женщин с постменопаузальным остеопорозом и сердечнососудистым риском, в том числе низким и умеренным, так и проведения денситометрии
женщинам с повышенными значениями параметров артериальной жесткости. В комплексной терапии женщин с постменопаузальным остеопорозом и различным сердечнососудистым риском прием бисфосфонатов, помимо улучшения параметров костного
обмена, по-видимому, оказывает положительное влияние на эластические свойства артерий. Добавление статинов к стандартной терапии остеопороза, может оказывать дополнительное преимущество по влиянию на жесткость артерий. Эти результаты могут
стать основанием для организации дальнейших исследований по изучению влияния
бисфосфонатов, а также их комбинации со статинами на сосудистую стенку.
Сообщения по теме диссертации
Основные положения работы доложены на 19 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (постерный доклад, Милан 2009 г.), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А.Л.
Мясникова до наших дней» (Москва, 2012 г.), конференции «Кардиология в свете новых
достижений медицинской науки» (Москва, 2012 г.), 23 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (постерный
доклад, Милан 2013 г.), V Российском конгрессе по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (конкурс молодых ученых, Москва, 2013 г.).
Публикации по теме диссертации
1. Barinova I., Seredenina E., Ageev F. Arterial stiffness in women with moderate risk of
cardiovascular disease and postmenopausal osteoporosis // Journal of Hypertension, Vol.
29, e-Supplement A, June 2011, e350.
2. Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Механизмы взаимосвязи остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиологический вестник, том VII (XIX), № 1, 2012, с. 51-56.
8
3. Агеев Ф.Т., Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кузьмина А.Е. Механизмы формирования кальцификации артерий // Кардиологический вестник, том
VII (XIX), № 2, 2012, с. 57-63.
4. Barinova I.V., Seredenina E.M., Orlova Ia. A., Ageev F.T., Masenko V.P., Kochetov
A.G. Aortic stiffness and bone metabolism in women with low and moderate risk of cardiovascular disease // Journal of Hypertension. Vol. 31, e-Supplement A, June 2013
ESH 2013. Abstract Book, e304.
5. Агеев Ф.Т., Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Масенко В.П., Кочетов А.Г. Остеопороз и жесткость артерий: исследование 103 женщин
с умеренным и низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология, 2013; 6:51-58.
6. Баринова И.В., Середенина Е.М., Рябцева О.Ю., Орлова Я.А., Ожерельева М.В.,
Кочетов А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние терапии бисфосфонатами, а также их комбинации со статинами на параметры артериальной жесткости // Сборник тезисов V
Российского конгресса по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям
скелета, 2013, стр. 62.
Внедрение результатов работы
Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику Научнодиспансерного отдела Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ
«РКНПК» Минздрава РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения,
4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований,
обсуждение), выводов, списка литературы (17 отечественных и 405 зарубежных публикаций). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 30 рисунками.
9
ГЛАВА 1. Обзор литературы
Изучение состояния артерий привлекает внимание ученых на протяжении многих
лет. Уникальное строение, механические свойства, механизмы функционирования являются ключевыми факторами в становлении современных возможностей диагностики
их поражения. В арсенале исследователя имеется возможность оценки различных показателей поражения артериальной стенки, в частности эластичность и степень кальциноза. Несмотря на то, что известно много факторов, отрицательно влияющих на состояние
сосудистой стенки, а также существуют лекарственные препараты, оказывающие положительное воздействие, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается на высоком уровне, что требует поиска новых механизмов ее поражения и способов лечения.
1.1 Оценка риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в целях первичной профилактики
Для оценки риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний разработано несколько моделей. С 2003 года в России используется система SCORE (Systematic
Coronary Risk Evaluation), учитывающая основные факторы риска атеросклероза (возраст, пол, факт курения, систолическое артериальное давление (САД) и уровень общего
холестерина (ОХС)) [31]. Известно, что определение риска развития осложнений ССЗ и
своевременная коррекция влияющих на него факторов имеет положительный эффект
прежде всего у лиц с высоким исходным риском. Тем не менее, на популяционном
уровне большинство летальных исходов приходится на группы с низким и умеренным
риском ССЗ, так как они гораздо более многочисленны. Особым контингентом являются
женщины, у которых помимо основных факторов риска атеросклероза, общих с лицами
мужского пола, присутствуют дополнительные факторы, такие как наступление менопаузы, использование гормональных контрацептивов, артериальная гипертония и метаболические нарушения во время беременности и другие [32].
Современные системы стратификации недооценивают риск развития осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний у 30-45% пациентов [33]. В 10-15% случаев инфаркт
миокарда развивается при отсутствии всех традиционных факторов риска атеросклероза
[34], что частично это может быть связано с наличием дополнительных механизмов раз-
10
вития ССЗ. Таким образом, поиск других факторов, оказывающих влияние на процессы
атеро- и артериосклероза представляется особенно актуальным.
1.2 Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями
1.2.1 Распространенность, диагностика и лечение остеопороза
Среди заболеваний, увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений, рассматривают сахарный диабет (СД) [35], хроническую почечную недостаточность (ХПН) [36], ревматические болезни [37], заболевания щитовидной железы [38].
Результаты исследований последних лет указывают, что к таким заболеваниям может
относиться и остеопороз [39].
По данным Европейских рекомендаций, остеопороз – системное заболевание костной
ткани, характеризующееся низкой костной массой и нарушением микроархитектоники
кости, приводящие к снижению её прочности и повышению риска переломов [40]. Частота выявления остеопороза в последние десятилетия постоянно увеличивается. По результатам денситометрии остеопороз выявляется у каждой третьей женщины и каждого
пятого мужчины старше 50 лет [41]. Переломы позвонков и костей периферического
скелета приводят к значительному повышению заболеваемости, инвалидизации и
смертности лиц пожилого возраста. Смертность при переломе проксимального отдела
бедренной кости в России составляет в течение 1-го года от 30,8 до 35,1%, причем из
выживших пациентов 78% спустя год и 65,5% через 2 года после травмы нуждаются в
постоянном уходе [42].
Факторами риска остеопороза являются возраст, женский пол, дефицит половых
гормонов, отягощенная наследственность, низкий уровень физической активности, потребления кальция и витамина Д, курение, предшествующие переломы, низкая масса тела, склонность к падениям и др. [43].
Доказано, что имеются половые отличия в заболевании. У женщин остеопороз встречается чаще в связи с достижением более низкого пика костной массы и меньших размеров длинных трубчатых костей в диаметре, большей скоростью потери костной ткани,
наступлением менопаузы, что отражается в большей частоте переломов проксимального
отдела бедра [44].
Согласно Российским рекомендациям «золотым стандартом» диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dual-Energy-X-ray
11
Absorptiometry, DEXA) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела
бедра, основанная на исследовании минеральной костной массы (г/см) и минеральной
плотности костной ткани (МПКТ, г/см2) этих участков. Полученный результат автоматически сравнивается с нормальной МПКТ здорового населения, оформленной в виде
нормативной базы данных. Количество стандартных квадратичных отклонений (SD,
standard deviation) от нормы, соответствующей пику костной массы, выражается в виде
Т-критерия. Если снижение костной массы у пациентов определяется в пределах от -1 до
-2,5 SD от пиковой костной массы, то можно говорить об остеопении. Диагноз остеопороза ставят в том случае, когда минеральная плотность костной ткани снижена более
чем на - 2,5 SD по Т-критерию [43].
Для оценки интенсивности костного обмена используют специфические маркеры.
Наиболее информативными для оценки костного формирования является N - концевой
проколлаген пропептида I типа (PINP), для оценки костной резорбции – С-концевой телопептид коллагена I типа (CITP). Исследованиями доказано, что наступление менопаузы приводит к ускорению костного обмена. Высокие базовые уровни маркеров формирования и резорбции ассоциируются с более быстрыми и более выраженными потерями
костной ткани [45]. Показано, что маркеры костного обмена могут быть использованы
для прогнозирования индивидуальных костных потерь [46], риска переломов [47], оценки эффективности лечения [48].
Основными задачами лечения остеопороза являются нормализация процессов костного ремоделирования в виде подавления костной резорбции и стимуляции сниженного
костеобразования, что приводит к увеличению МПКТ, улучшению качества кости и
снижению риска переломов. Патогенетическая терапия остеопороза включает препараты, замедляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, заместительная гормональная терапия); медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, соли стронция); средства, оказывающие многостороннее
действие на костную ткань (деносумаб, витамин Д и его активные метаболиты, остеогенон). В настоящее время первую линию лечения остеопороза занимают бисфосфонаты в
комбинации с препаратами кальция и витамина Д, высокая эффективность которых и
удовлетворительная переносимость хорошо доказаны. Среди всех бисфосфонатов выделяют этидронат, клодронат, памидронат, алендронат, ибандронат, ризедронат, золенд-
12
ронат. В настоящее время наибольшее применение в клинической практике получил
алендронат, ибандронат, ризедронат и золендронат. Проведены многоплановые двойные
слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (FOSIT, FIT, VERT,
HORIZON), доказавшие эффективность препаратов в снижении риска переломов, увеличении минеральной плотности костной ткани в среднем на 5-7% в год в позвоночнике
и бедре, улучшении костного метаболизма и качества жизни (уменьшение болей, повышение физической активности, снижение числа дней пребывания в постели) [40,43,4951]. Бисфосфонаты (алендронат и ризедронат) единственные негормональные вещества,
доказавшие снижение риска позвоночных и не позвоночных остеопоретических переломов. Они широко используются для лечения и профилактики остеопороза у женщин в
постменопаузе, мужчин, при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе. Препараты
отличаются возможностью длительного назначения, высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Доказано, что терапия бисфосфонатами снижает содержание маркеров резорбции на 40-60% у 90% пациентов [52].
Учитывая широкую распространенность, отсутствие ранних клинических проявлений, высокую социальную значимость осложнений, своевременное выявление и лечение
остеопороза является важной задачей в системе здравоохранения.
1.2.2 Кальцификация артерий как связующее звено между костной
тканью и сердечно-сосудистой системой
Одним из связующих звеньев между остеопорозом и сердечно-сосудистой системой
может являться кальцификация артерий. Работы по изучению кальциевых депозитов в
атеросклеротических бляшках проводились более 100 лет назад Buerger L. (1908) [53].
Некоторые исследователи считали, что кальцификация артерий является пассивным
процессом оседания солей кальция и фосфора при увеличении концентрации их ионов
[54]. Доказательством активной модели стало выявление в кальцинированных участках
аорты, пораженной атеросклерозом, матриксных пузырьков [55], которые в костной
ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиаппатита [56], а также выявление мультипотентных артериальных клеток, участвующих в процессе кальцификации [57].
Известны два типа отложения кальциевых депозитов в стенку артерий: кальцификация интимы, которая развивается только в атеросклеротической бляшке (АСБ) и каль-
13
цификация медии (отложение кальция в средний слой сосудистой стенки – артериосклероз, который может формироваться в качестве компонента атеромы, а также при её отсутствии) [58]. Необходимо отметить, что для атеросклероза обязательно наличие гиперлипидемии и локального воспаления [17], в отличие от медиакальциноза, для которого характерны скрытые метаболические и электролитные нарушения (сахарный диабет [59], хроническая почечная недостаточность [60], гипервитаминоз Д [61]). Ранее
считалось, что медиакальциноз предшествует атеросклерозу. Однако обнаружение «чистого» медиакальциноза является достаточно редким явлением и чаще оба типа выявляются одновременно. Некоторые авторы считают, что диффузный кальциноз медии не
является первичным заболеванием, он почти всегда связан с атеросклерозом и, возможно, является одним из его проявлений [62].
Предполагается несколько механизмов увеличения риска развития осложнений ССЗ
в результате кальцификации артерий. Доказано, что отложение кальциевых депозитов,
как в интиме, так и в медии артериальной стенки, приводит к увеличению её жесткости
[63-66]. Это, в свою очередь, приводит к повышению пульсового давления, дополнительной нагрузке на левый желудочек, развитию его гипертрофии и субэндокардиальной ишемии, что увеличивает риск развития инфаркта миокарда, а также способствует
ремоделированию экстра- и интракраниальных сосудов с повышением риска развития
инсульта [67]. Кроме того, увеличение жесткости артерий является самостоятельным
фактором прогрессирования атеро- и артериосклероза [64,68].
Неоднозначным остается ответ на вопрос о влиянии кальцификации на стабильность
атеросклеротического поражения. Доказано, что поверхностные узлы кальцификации
увеличивают риск его разрыва [69], тогда как распространенная кальцификация приводит к значимому снижению напряжения в фиброзной покрышке и стабилизации поражения. Показано, что атеросклеротическая бляшка, имеющая плотную кальцинированную покрышку, почти в 5 раз более устойчива к разрывам, по сравнению с нормальной
сосудистой стенкой или мягкой бляшкой [62,70,71]. Внутрисосудистые ультразвуковые
исследования показали, что при остром коронарном синдроме содержание кальция в нестабильной бляшке меньше, чем у пациентов со стабильной стенокардией [72].
Следует учитывать, что такое разделение на типы кальцификации является достаточно условным с учетом отсутствия возможности их неинвазивной дифференцировки
(кроме гистологических методов). Часто у одного и того же пациента присутствует не-
14
сколько факторов, влияющих как на развитие атеросклероза, так и медиакальциноза и,
оба типа встречаются одновременно. Вероятно, можно говорить о преимущественном
типе кальцификации в том или ином артериальном бассейне. Исследователями показано, что атеросклерозом чаще поражаются коронарные и сонные артерии, медиакальцинозом - висцеральные артерии брюшной полости, артерии щитовидной и молочных желез, артерии нижних конечностей. Для аорты характерен как кальциноз интимы, так и
медии [73].
Доказано, что процессы кальциноза артерий и минерализации костной ткани схожи
по этиологии и патогенезу. Остеобласты костной ткани имеют общее происхождение с
гладкомышечными клетками сосудистой стенки (из мезенхимальных предшественников), тогда как остеокласты - с моноцитами и макрофагами (из гематопоэтических
предшественников), что объясняет единые механизмы их развития и регуляции [74]. В
сосудистой стенке выделены клетки, способные при определенных условиях трансформироваться в остеобластоподобные с последующим формированием костного матрикса
и его минерализацией. Среди них в настоящее время рассматривают перициты [75-77];
субпопуляцию гладкомышечных клеток (calcifying vascular cells, CVC, [57]) среднего
слоя стенки артерий [78]; адвентициальные фибробласты [79]; циркулирующие мезенхимальные предшественники остеобластов, мигрирующие в очаг поражения по системе
новообразованных сосудов в результате ангиогенеза [75,80]. Другим типом клеток, принимающих участие в регуляции кальцификации артерий, могут быть и остеокластоподобные клетки, вероятно, развивающиеся из мигрирующих мультипотентных, гематопоэтических клеток или мононуклеарных предшественников. В настоящее время неизвестно, происходят ли они из сосудистой стенки или мигрируют из адвентиции или
костного мозга [81].
Предполагается, что кальцификация интимы схожа с процессом энхондрального окостенения, в отличие от кальцификации медии, которая напоминает внутримембранный
остеогенез [75,82,83].
Выделено множество субстанций, участвующих в минерализации, как кости, так и
сосудистой стенки, к которым относятся костные морфогенные белки, матриксный Glaбелок
(MGP,
[84]),
остеопонтин
[85],
остеокальцин,
система
RANK/RANKL/остеопротегерина (OPG, [86]). Другими факторами, участвующими в
кальцификации артерий, являются конечные продукты гликирования [87], факторы вос-
15
паления [88,89], окисленные липиды [90], эстрогены [91,92], фактор роста фибробластов
[93], ген Klotho [94], лептин [62,95], Аро-Е [96], карбоангидраза-II [97], фетуин А [98],
белки Wnt [99], система 12/15 липооксигеназы и PPAR-γ [100]. Участие вышеописанных
субстанций подробно обсуждается в нескольких обзорных статьях [18,73]. Однако только три экспериментальные модели приводят к развитию кальцификации медиального
слоя артерий и остеопорозу: отсутствие гена остеопротегерина [86], отсутствие гена
Klotho [94] и отсутствие матриксного Gla-белка, при котором также развивается хрящевая метаплазия сосудистой стенки [84]. Особое внимание в настоящее время уделяется
системе RANK/RANKL/остеопротегерина (OPG).
1.2.3 Система RANK/RANKL/OPG
Ранее исследованиями показано, что работа остеокластов и остеобластов регулируется системой RANK/RANKL/OPG, где RANK - рецептор-активатор ядерного фактора
каппа-В (receptor activator of NF-kB), RANKL – его лиганд (receptor activator of NF-kB
ligand) и остеопротегерин (OPG) - «ложный» рецептор, относящиеся к суперсемейству
лигандов и рецепторов ФНО. В костной ткани объединение лиганда (RANKL) с рецептором (RANK) активирует внутриклеточный каскад реакций с участием ядерного фактора каппа В (kB, фактора транскрипции, индуцирующего синтез генов ответственных
за пролиферацию клеток и индукцию воспаления – продукцию цитокинов, белков
острой фазы, ферментов), стимулирующий формирование остеокластов, их слияние,
дифференцировку, активацию, выживание, приводя к увеличению костной резорбции.
Биологический эффект OPG является противоположным RANKL, так как препятствует
взаимодействию лиганда с рецептором. Таким образом, баланс RANKL/OPG значимо
определяет интенсивность костного ремоделирования и костную массу [101].
Остеопротегерин выделен в сосудистой стенке и доказано его участие как в медиакальцинозе [86,102], так и в формировании атеросклеротической бляшки. Вероятно,
степень
кальцификации
и
воспаления
регулируется
локальным
соотношением
RANKL/OPG. Ученые предполагают, что увеличение RANKL нивелирует ингибиторное
влияние OPG на остеокластоподобные клетки в атеросклеротическом поражении (имеющие схожее с макрофагами происхождение) и увеличивает их активность, что может
способствовать резорбции кальциевых депозитов [103]. Более того, в результате возможной стимуляции RANKL высвобождения цитокинов, активности матриксных ме-
16
таллопротеаз [104], миграции клеток моноцитарно-макрофагальной линии [105], а также
синтеза моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) [106], происходит поддержание воспалительного процесса. Не исключено положительное влияние OPG на сосудистую стенку независимо от RANKL за счет увеличения выживаемости эндотелиальных клеток, что способствует защите сосудистой стенки от повреждения [107,108].
Некоторые исследования показали участие остеопротегерина и RANKL в иммунном
ответе. Взаимодействие RANKL и RANK повышает выживаемость дендритных клеток,
увеличивая их иммунностимуляторную способность, формирование лимфоузлов, развитие лимфоцитов [109], их возможность вырабатывать воспалительные цитокины [110].
Клиническое использование OPG ограничено в связи с низкой тканевой специфичностью. Главным источником OPG в плазме крови является эндотелий сосудов, являющийся первичным звеном в регуляции воспалительного ответа. Таким образом, OPG
может являться индикатором эндотелиальной дисфункции. Доказана прямая взаимосвязь между уровнем OPG и сердечно-сосудистой смертностью у пожилых женщин
[111]. Полиморфизм гена OPG ассоциирован с увеличением риска ИБС у мужчин [112].
Повышенный уровень плазменного OPG коррелирует с увеличением возраста, наличием
сахарного диабета, артериальной гипертонии, наличием и тяжестью коронарного атеросклероза [113]. Выявлена прямая взаимосвязь между плазменным уровнем OPG и СПВ
[6,114], а также индексом прироста пульсовой волны [115]. Доказано, что уровень свободного RANKL достоверно ниже у пациентов со стабильной ИБС и его синтез Тлимфоцитами повышается при ОКС [116]. Обнаружение тканевых специфичных изоформ OPG и RANKL может увеличить их диагностическое и прогностическое значение.
1.2.4 Общие механизмы развития остеопороза и
сердечно-сосудистых заболеваний
Одним из общих механизмов развития остеопороза и ССЗ может являться нарушение
нормальной биоминерализации тканей (увеличение кальцификации артерий и снижение
минеральной плотности костной ткани). Факторами, способствующими этому, могут
быть старение, дефицит эстрогенов, воспаление, накопление окисленных липидов и др.
Возрастные изменения
В 1976 г. O′Rourke M. [117] была предложена теория возрастных изменений сосудистой стенки, заключающаяся в утомлении эластических волокон и пластин в ее меди-
17
альном слое в результате повторяющегося циклического напряжения, приводящая к их
истончению и появлению разрывов. Помимо механического влияния с возрастом развивается эндотелиальная дисфункция, увеличивается выработка молекул адгезии, провоспалительных цитокинов и хемокинов, происходит накопление конечных продуктов гликирования, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки и дополнительному повреждению эластических волокон (фрагментации). Фрагментация эластина, накопление
псевдоэластина приводят к эластокальцинозу медиального слоя артерий, который можно рассматривать и как компенсаторный, защитный механизм, стабилизирующий волокна эластина и фибриллина, поддерживающий их целостность. С другой стороны, сам
эластокальциноз является важным фактором развития фрагментации волокон в результате увеличения жесткости сосуда [68,118]. Старение костной ткани сопровождается
уменьшением её количества за каждый цикл костного ремоделирования, ускорением
костного обмена, увеличением количества адипоцитов. Это связано как с развитием
вторичного гиперпаратиреоза, так и с дефицитом эстрогенов. Повышение уровня паратиреоидного гормона в крови с возрастом определяется недостаточностью витамина Д,
снижением абсорбции кальция в кишечнике и реабсорбции его в почках, снижению содержания кальция в организме [27].
Дефицит эстрогенов
Мишенями, посредством которых эстрогены воздействуют на костную ткань, являются провоспалительные факторы (интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-6, α-фактор некроза опухоли – α-ФНО), MCP-1 [119], трансформирующий ß-фактор роста [120], регуляторы
остеокластов (макрофагальный колониестимулирующий фактор (МКСФ) [121], OPG
[122]), NO-синтаза [123], матриксный Gla-белок, матриксные металлопротеазы [124],
доказавшие своё влияние и при атеросклерозе. Возможными атерогенными эффектами
дефицита эстрогенов могут быть пролиферация клеток сосудистой стенки, агрегация
тромбоцитов, кальцификация артерий. Показано, что среднее содержание кальциевого
компонента в атеросклеротической бляшке коронарных артерий достоверно выше у
женщин в постменопаузе без сопутствующей заместительной гормональной терапии
(ЗГТ), по сравнению с приемом ЗГТ в период постменопаузы и у женщин в период пременопаузы. Эта взаимосвязь не зависела от других факторов риска развития ИБС [92]. В
другом исследовании показано, что в течение 17 лет после наступления менопаузы относительный риск сердечно-сосудистой смертности увеличивается в 2,3 раза [125]. В
18
костной ткани эстрогены способствуют минерализации за счет прямого влияния на эстрогеновые рецепторы остеобластов, остеокластов, костномозговых стромальных клеток.
Увеличение выработки провоспалительных цитокинов, повышение числа и активности
остеокластов, дисбаланс между костеобразованием и резорбцией кости на фоне менопаузы приводят к необратимой потере костной ткани [126].
Воспаление
Возрастные изменения и дефицит эстрогенов являются мощными активаторами воспаления, играющего ключевую роль на всех стадиях атерогенеза, а также участвующего
в развитии остеопороза. Известно, что атеросклероз характеризуется изменениями всех
звеньев иммунногенеза (селезенки, лимфоузлов). Необходимо отметить, что макрофаги
и Т-лимфоциты, как в сосудистой стенке, так и в костной ткани являются ключевыми в
развитии заболевания, и имеют общих гематопоэтических предшественников и схожие
механизмы регуляции функционирования [127]. К воспалительным медиаторам, связывающим
сердечно-сосудистую
систему
и
костную
ткань,
относятся
система
RANKL/RANK/OPG, механизм действия которой описан выше, МКСФ, ФНО, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), MCP-1, С-реактивный белок (СРБ) [128]. В процессе атеросклероза вышеуказанные провоспалительные цитокины способствуют повреждению
эндотелия, инициализации воспалительной клеточной реакции и её поддержанию в сосудистой стенке, миграции воспалительных и гладкомышечных клеток во внутреннюю
оболочку, формированию и дестабилизации атеросклеротической бляшки, её кальцификации. Известно, что в костной ткани вышеописанные провоспалительные медиаторы
стимулируют формирование, пролиферацию и резорбтивную способность остеокластов
из их предшественников, приводя к усиленной костной резорбции и развитию остеопороза. Таким образом, воспаление является общим механизмом, участвующим в процессах атеросклероза и остеопороза.
Липиды
Исследователями также предполагается «липидная гипотеза» развития остеопороза.
Гиперлипидемия является еще одним фактором, разнонаправленно влияющим на сердечно-сосудистую систему и костную ткань. Она реализует свое воздействие по механизму липидного окисления. Гистологическими исследованиями показано, что липидные скопления располагаются в периваскулярном пространстве Гаверсовых каналов
остеопоретической кости, что может снижать её кровоснабжение и дифференцировку
19
преостеобластов [129]. В эксперименте было показано, что окисленные липопротеиды
низкой плотности (ЛПНП) оказывают противоположные эффекты на процессы кальцификации артерий и остеогенеза. Они способствуют остеобластной дифференцировке сосудистых клеток, выделенных из аорты, и оказывают обратный эффект на преостеобласты костной ткани [130]. Доказано, что окисленные липиды способствуют дифференцировке костномозговых стромальных клеток по адипогенному ростку, приводящей к
уменьшению популяции остеогенных клеток [131]. С другой стороны, липопротеиды
высокой плотности ингибируют остеобластическую дифференцировку сосудистых клеток, вызванную окисленными ЛПНП или цитокинами [132]. Одним из связующих звеньев между гиперлипидемией и костной тканью также может быть иммунная система. В
экспериментах показано,
что окисленные ЛПНП
увеличивают
количество Т-
лимфоцитов в костном мозге, стимулируют выработку ими провоспалительных цитокинов, усиливающих дифференцировку остеокластов и костную резорбцию [133]. Ученые
предполагают, что парадокс влияния липидов на костную ткань и сосудистую стенку
может быть объяснен попыткой организма оградить локальный инфекционный процесс.
В костной ткани в очаге хронического воспаления под влиянием цитокинов развивается
остеолизис (стимуляция резорбции и снижение костеобразования), тогда как в сосудистой стенке под влиянием воспалительных цитокинов формируются кальцинаты для локализации очага воспаления. Такой же ответ может стимулировать и гиперлипидемия.
Известно, что липиды, поступающие с пищей, накапливаются и окисляются в тканях.
Они могут стимулировать иммунный ответ, что может приводить к нарушению нормальной региональной биоминерализации, разрушению костной ткани и кальцификации
сосудистой стенки [134]. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между
атерогенным липидным профилем и МПКТ неоднозначны. Некоторые из них показали,
что у пациентов с гиперлипидемией чаще встречается остеопороз, в других такой взаимосвязи не выявлено [135-138].
Эндотелиальная дисфункция
Эндотелиальная дисфункция также может рассматриваться в качестве фактора, влияющего на сосудистую стенку и костную ткань. Молекула NO обладает рядом атеропротективных свойств, включая вазодилатацию, уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов, снижение привлечения воспалительных клеток в очаг поражения, продукции ими
воспалительных цитокинов и хемокинов. Дефицит NO в сосудистой стенке приводит к
20
эндотелиальной дисфункции и развитию атеросклероза [127]. В костной ткани при дефиците NO выявляется снижение МПКТ, кортикальное истончение кости, снижение количества остеобластов и их функции [139, 140].
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)
Роль ангиотензина II в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы хорошо
изучена. Помимо сосудосуживающего эффекта, он обладает существенной провоспалительной активностью в сосудистой стенке (стимулирование продукции реактивных
окисленных частиц, воспалительных цитокинов, молекул адгезии) и способствует формированию и прогрессированию атеросклероза [141]. Рецепторы к ангиотензину II выявлены в культуре клеток костной ткани (остеобластах и остеокластах). Ангиотензин II
способствует выработке RANKL остеобластами, что приводит к дополнительной активации остеокластов и усилению резорбции кости [142], а также ингибированию её минерализации [143]. У крыс с артериальной гипертензией гиперкальциурия с сопутствующим гиперпаратиреозом приводят к снижению роста и общей минеральной плотности
костной ткани в последующей жизни [144]. У человека среди механизмов потери костной ткани при артериальной гипертензии ученые предполагают повышенную потерю
кальция с мочой при АГ в связи с поражением тубулярного аппарата почек, а также перегрузку центральным объемом [145] с последующей активацией синтеза ПТГ и резорбцией костной ткани [146]. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между
МПКТ и наличием АГ и уровнем АД оказались неоднозначными. Некоторые из них выявили отрицательную взаимосвязь между уровнем АД и плотностью кости [147-154],
другие не выявили взаимосвязи между артериальным давлением и МПКТ [155, 156]. В
одном крупном исследовании женщин 50-59 лет (n=6886) показана положительная взаимосвязь между уровнем артериального давления и минеральной плотностью костной
ткани [157] за счет влияния метаболических факторов.
1.2.5 Результаты клинических исследований по взаимосвязи между
остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями
Проспективными исследованиями показано, что наличие остеопороза и хотя бы одного позвонкового перелома ассоциировано с увеличением частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [39]. Снижение МПКТ проксимального отдела
бедра значительно повышает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) [158].
21
У пожилых женщин снижение МПКТ костей предплечья достоверно ведет к повышению смертности от инсульта [159]. У женщин риск развития первого инсульта увеличивается в 1,9 раза при снижении МПКТ шейки бедра на 1 стандартное отклонение
[160,161]. В популяционном исследовании Majumdar S. (2012) доказано, что сердечная
недостаточность ассоциирована с 30% увеличением риска переломов, независимо от
традиционных факторов риска [162].
Большое количество работ посвящено взаимосвязи остеопороза с атеросклерозом.
Так, низкая МПКТ проксимального отдела бедра является маркером тяжелого атеросклероза у пожилых женщин [39], а прогрессирование кальцификации аорты сопутствует дальнейшей потере костной ткани [11,12]. Наоборот, у пациентов с более выраженным кальцинозом аорты повышен риск развития остеопороза и переломов [13-16]. Однако взаимосвязь остеопороза с выявлением атеросклеротических бляшек в коронарных
артериях неоднозначна как по данным компьютерной томографии [9,163-165], так и по
результатам коронарной ангиографии [166,167].
Не исключается взаимосвязь остеопороза с артериосклерозом как за счет поражения
сосудов почек и сопутствующим нарушением метаболизма витамина Д, так и за счет вовлечения сосудов самой кости с последующей ишемией и стимулированием процессов
гормон- и цитокин-зависимого костного ремоделирования [168]. Подтверждением этого
служит поражение артерий нижних конечностей [39,169], кальциноз артерий молочных
желез [170] у пациентов с остеопорозом.
Наличие факторов риска ИБС также ассоциировано со снижением МПКТ у женщин.
Это указывает на необходимость проведения пожилым женщинам DEXA для выявления
снижения МПКТ и своевременного начала лечения [163].
3.1 Возможности оценки состояния сосудистой стенки
1.3.1 Измерение артериальной жесткости
Эластические свойства артериальной стенки во многом зависят от её физикохимических свойств, поперечных связей эластина, коллагена, гладкомышечных клеток и
гликопротеинов [118]. Изменение их состава, как в интиме, так и в медиальном слое в
результате старения, присоединения в течение жизни сопутствующих заболеваний (АГ,
СД, ХПН и др.) приводит к увеличению сосудистой ригидности. Основными механизмами увеличения жесткости артерий являются медиальный эластокальциноз, увеличе-
22
ние соотношения коллаген/эластин, увеличение толщины сосудистой стенки в результате ремоделирования, а также формирование кальцинированных АСБ. В работе Cecelja
M. (2011 г.) показано, что жесткость артерий коррелировала с наличием именно кальцинированных бляшек в аорте, и не ассоциировалась с утолщением комплекса интимамедиа и наличием мягких атером [171].
Существует большое количество параметров для оценки артериальной жесткости, к
которым относятся артериальная растяжимость и податливость, модули упругости, индекс жесткости β. Различают измерение системной, регионарной и локальной жесткости. «Золотым стандартом» оценки жесткости артерий является определение региональной жесткости путем измерения скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВкф) в связи с наибольшим вкладом этого участка в
буферную функцию артерий, а также наличием доказательной базы по предсказательной способности исходов ССЗ [35, 172].
По данным Европейских рекомендаций «золотым стандартом» определения СПВкф
является метод аппланационной тонометрии. Фактом наличия поражения сосудистой
стенки принято значение более 12 м/сек (прямая методика измерения дистанции) [173].
Известно две методики измерения расстояния: прямая (учет всей длины между двумя
точками), вычтенная (либо разница между яремно-бедренной и яремно-сонной дистанциями, либо разница между каротидно-яремной и общей дистанциями). Вычтенная методика была предложена в результате несоответствия получаемых значений СПВ с результатами инвазивных методов оценки артериальной жесткости. Безусловно, существование двух методов привело к трудностям при сравнении результатов различных
исследователей. В результате принято решение об использовании прямой дистанции, с
последующим умножением результата на поправочный коэффициент 0,8 [174]. Помимо
определения скорости, регистрация пульсовой волны позволяет оценить центральное
давление (систолическое, диастолическое, пульсовое, среднее), а также волну отражения
на основании индекса прироста центрального АД. Форму пульсовой волны следует анализировать на центральном уровне, поскольку она отражает истинную нагрузку на левый желудочек и стенку крупных сосудов. Пульсовая волна для оценки центрального
давления может быть оценена на лучевой артерии с последующей её автоматической
трансформацией или непосредственно на сонной артерии. Измерение на лучевой артерии проще в регистрации, однако, её трансформация может приводить к некоторой
23
ошибке в расчете центрального давления, с другой стороны, регистрация пульсовой
волны на сонной артерии не требует преобразования, хотя ее получение технически
сложнее.
Большой популярностью используется метод измерения СПВ на плече-лодыжечном
сегменте, основанный на одновременной регистрации пульсовых волн с помощью окклюзионных манжет для измерения АД. При сравнении СПВ, измеренной плечелодыжечным способом (СПВпл) с классической каротидно-феморальной СПВ (СПВкф),
было показано, что эти показатели имеют высокую степень корреляции, при этом
СПВпл выше, чем СПВкф в среднем на 20% [175]. Это обстоятельство объясняется тем,
что СПВпл отражает не только состояние аорты, но и магистральных артерий нижних
конечностей. Кроме того, такой метод позволяет определить проходимость артерий
нижних конечностей путем соотношения давления на нижних и верхних конечностях с
расчетом лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ).
Существуют другие методики измерения эластичности артерий, к которым относятся
мультиспиральная компьютерная томография и эхокардиография, однако они не нашли
широкого применения из-за низкой воспроизводимости.
Клиническими исследованиями доказано, что жесткость артерий является независимым предиктором развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов
с СД [2], ХПН [3], АГ [1], в общей популяции [176]. Индекс прироста АД и центральное
пульсовое давление являются независимыми предикторами риска развития осложнений
ССЗ у пациентов с АГ [177], ХПН [178], после чрезкожных коронарных вмешательств
[179]. Следует отметить, что зарубежными исследованиями выявлена отрицательная
обратная связь между МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра и повышением СПВ у женщин в постменопаузальный период [5,6,180], а также у пациентов,
находящихся на гемодиализе [181].
1.3.2 Измерение отложения кальциевых депозитов в сосудистую стенку
Оценка кальциноза артерий как маркера атеросклероза является важным направлением в современной медицине. Доказано, что кальцинаты присутствуют у 50% лиц в возрасте от 40-49 лет, процент их выявления возрастает до 80% у лиц в возрасте 60-69 лет,
тогда как значимые стенозы встречаются лишь у 30% обследованных [182]. В связи с
этим, выявление кальциноза коронарных артерий у здоровых лиц с наличием факторов
24
риска ИБС помогает в оценке степени поражения коронарного русла и выработке профилактических мероприятий. Мета-анализ Rennenberg R. (2009) показал, что формирование кальциевых депозитов в сердечно-сосудистой системе (в коронарных артериях,
аорте, артериях молочных желез, бедренных артериях, клапанах сердца) приводит к
увеличению риска смерти и сердечно-сосудистых событий в 3-4 раза [183]. Кроме того
показано, что кальциноз аорты является независимым предиктором неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий, что делает его важным суррогатным маркером сердечнососудистого риска [184].
Кальциноз коронарных артерий имеет общие факторы риска с атеросклерозом, к которым относятся возраст, мужской пол, АГ, гиперлипидемия, СД, курение. К нетрадиционным факторам риска кальциноза относятся гиперкальциемия, увеличение креатинина плазмы, низкий уровень витамина Д [185].
Внедрение в диагностику в 1999 г. спиральных компьютерных томографов позволило
существенно ускорить процесс исследования, а также увеличить разрешающую способность систем сканирования. Программное обеспечение томографа позволяет определить
как величину, так и плотность кальцифицированного участка. Agatson et al. была разработана стандартизованная количественная система измерений коронарного кальциноза,
основанная на коэффициенте ренгтеновского поглощения и площади кальцинатов [186].
Согласно этой шкале, коронарный кальциноз определяется как участок плотностью более 130 HU. Этот уровень плотности выбран из-за того, что он более чем на 2 стандартных отклонения отличается от обычной плотности крови. Для клинических исследований пороговым значением площади кальцинированного поражения рекомендовано использование 3-х смежных пикселов (элементов компьютерной матрицы), соответствующим 1,03 мм2. Результаты степени кальциноза выражаются величиной кальциевого
индекса (КИ). КИ по методу Агатсона определяется путем умножения площади кальцинированного поражения на фактор плотности. Фактор плотности вычисляется по пиковой плотности в зоне кальциноза и составляет 1 для кальцинатов плотностью 130-199
HU, 2 для поражений плотностью 200-299 HU, 3 – при плотности 300-399 HU и 4 для
кальцинатов плотностью более 400 HU. Общий КИ вычисляется как сумма индексов на
всех томографических срезах. Метод МСКТ может использоваться и для контроля прогрессирования коронарного атеросклероза. Такой же метод используется для оценки
кальциноза аорты. Известно, аорта является местом наиболее раннего атеросклеротиче-
25
ского поражения. Отложение кальциевых депозитов в её стенке коррелирует с кальцинозом коронарных артерий. Поэтому, выявление поражений аорты существенно улучшит профилактику ИБС до возникновения изменений коронарных артерий.
Проведенные ранее исследования определили нормы содержания коронарного кальция (Таблица 1, из [62]).
Таблица 1. Возрастные нормы содержания коронарного кальция
Характеристики
Возраст, годы
30-39
40-49
50-59
60-69
70 и старше
КИ, ед.
2
11
24
54
65
Чувствительность, %
82
87
71
87
70
Специфичность, %
96
81
92
94
Возможности МРТ в выявлении коронарного кальциноза ограничены в связи с низким качеством получаемого изображения, недостаточностью доказательной базы. Визуализация коронарных артерий методом ЭХО-КГ возможна в достаточно редких случаях
из-за ограниченной доступности «акустического окна» [185]. Метод ВКУЗИ в настоящее время является единственным методом, с помощью которого возможна послойная
визуализация стенки коронарной артерии с высоким разрешением. ВКУЗИ позволяет
определить характер кальцинатов, их глубину, длину, сектор кругового распространения. Ограничениями использования метода в широкой клинической практике являются
инвазивность, неприемлемость для скрининга заболеваний коронарных артерий [187].
1.4. Возможности влияния бисфосфонатов, статинов и препаратов кальция и
витамина Д на сердечно-сосудистую систему и костную ткань
Бисфосфонаты (БФ) относятся к дифосфоновым кислотам и характеризуются наличием двух фосфатных групп, соединенных с атомом углерода С-Р связями. БФ – синтетические аналоги пирофосфатов, природных ингибиторов костной минерализации.
Структурное сходство БФ с минералом кости – гидроксиапатитом, делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу и способными адсорбироваться на
поверхности гидроксиапатитных кристаллов и препятствовать их росту. Также БФ способны прямо воздействовать на остеокласты, что приводит к нарушению их метаболиз-
26
ма, функциональной активности, индукции их апоптоза и подавлению костной резорбции [188].
Статины – препараты, снижающие синтез холестерина в печени путем ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации холестерина приводит к экспрессии рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и последующим их извлечением из кровотока и уменьшением концентрации. Доказаны дополнительные, плейотропные свойства статинов, включающие улучшение эндотелиальной
функции, снижение уровня воспалительных цитокинов, агрегации тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [189].
Статины являются наиболее изученными препаратами для профилактики ССЗ. Крупными клиническими исследованиями показано снижение риска заболеваемости и
смертности от ССЗ, в первичной и вторичной профилактике [190,191], а также снижение
прогрессирования или даже регрессия коронарного атеросклероза. В мета-анализе ССТ
доказано 10 % снижение смертности от любых причин и 20% снижение смертности от
ИБС при снижении концентрации ЛПНП на 1 ммоль/л [192].
В последние годы обсуждается вопрос о дополнительном возможном влиянии статинов на костную ткань. Ингибируя фермент ГМГ-КоА-редуктазу, они приводят с одной
стороны к снижению синтеза холестерина, с другой - мевалоната с последующим снижением синтеза изопреноидных предшественников. Изопреноидные предшественники,
такие как геранилпирофосфат, жизненно необходимы для посттрансляционной липидной модификации (пренилирования) главных ГТФ-связанных белков, таких как Rho,
Rac, Rab. Эти белки активируются после пренилирования и принимают участие в различных процессах передачи сигнала, таких как изменение цитоскелета. Это особенно
важно для остеокластов, в которых происходит формирование гофрированной поверхности для высвобождения пузырьков с протеолитическими ферментами и кислотами и
растворения костной поверхности [193]. В результате, одним из дополнительных плейотропных свойств статинов может быть ингибирование функционирования остеокластов,
антирезорбтивный эффект, который схож с основным механизмом влияния бисфосфонатов, одних из главных антирезорбтивных агентов. Бисфосфонаты также действуют
через метаболический путь холестерина, однако ниже уровня ГМГ-КоА-редуктазы. Они
ингибируют фермент фарнезил-пирофосфат-синтазу, таким образом, снижая пренилирование ГТФ-связанных белков, индуцируя апоптоз остеокластов. Одним из дополни-
27
тельных эффектов бисфосфонатов может быть влияние на липидный обмен и процесс
атеросклероза (Рисунок 1) [194].
Рисунок 1. Механизм действия статинов и бисфосфонатов
1.4.1. Влияние бисфосфонатов на сердечно-сосудистую систему
Влияние бисфосфонатов на кальцификацию артерий
Первая работа по изучению влияния БФ на кальцификацию артерий была проведена
в 2001 году, где показано ингибирование отложения кальциевых депозитов (медиакальциноза) в стенку артерий, вызванное варфарином либо его комбинацией с витамином Д,
в дозах, необходимых для ингибирования костной резорбции, без влияния на минерализацию костной ткани и динамики уровня кальция и фосфора [195].
Одним из механизмов влияния БФ на процесс атеросклероза рассматривается снижение активности остеокластоподобных клеток в сосудистой стенке, что приводит к
уменьшению воспаления в атеросклеротической бляшке и её стабилизации. БФ могут
способствовать снижению формирования пенистых клеток в атеросклеротическом поражении, блокировать кальциевые каналы ГМК артерий, таким образом, уменьшая перегрузку клетки кальцием [196, 197]. С учетом отсутствия возможного влияния бисфосфонатов на остеобласты, уровень кальция в атеросклеротической бляшке может не изменяться или увеличиваться. Дополнительным положительным фактором может быть
28
уменьшение объема бляшки и её укрепление за счет снижения уровня липидов крови
посредством влияния на синтез холестерина [198], а также снижения воспаления. В экспериментальных исследованиях показано, что бисфосфонаты (золендроновая кислота)
дозо-зависимо ингибируют пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, их адгезию к коллагену и миграцию, что является доказательством ингибирования процессов
атеросклероза [199]. С другой стороны, влияя на уровень фосфора, кальция, ПТГ крови,
бисфосфонаты могут уменьшать и медиальную кальцификацию сосудистой стенки за
счет снижения разрушения эластина и ингибирования кальцификации ГМК сосудистой
стенки [200]. Существует также предположение о независимом от фосфорнокальциевого обмена механизме снижения кальцификации артерий за счет ингибирования костной резорбции и снижения высвобождения нуклеиновых комплексов из костной ткани, появления их в кровотоке и влияния на сосудистую стенку [195].
По результатам клинических исследований прием бисфосфонатов не сопровождался
дополнительным прогрессированием кальциноза аорты и коронарных артерий у пациентов с постменопаузальным остеопорозом, сахарным диабетом, ХПН, в том числе на гемодиализе [201-203]. При оценке влияния БФ на течение атеросклероза у пациенток с
СД и остеопорозом выявлено, что комбинированная терапия ризедронатом и альфакальцидолом препятствует прогрессированию атеросклероза аорты (по данным рентгенографии и УЗИ) по сравнению с группой контроля [204]. В одном исследовании пациентов с ХПН выявлено снижение кальциноза аорты на фоне приема БФ [205] (Таблица 2).
Таблица 2. Влияние бисфосфонатов на кальциноз коронарных артерий и аорты
Автор
Hill J.,
2002
[201]
Tanko L.,
2005
[202]
Ariyoshi T.,
2006
[205]
Toussaint N.,
2010
[203]
Пациенты
Метод
Результаты
Пилотное, женщины
n=56 - алендронат
n=56 - контроль
ЭЛКТ
DEXA
Не выявлено дополнительного прогрессирования коронарной кальцификации
DEXA
Боковая рентгенография
Не выявлено дополнительного прогрессирования кальцификации аорты
МСКТ
Выявлено снижение кальциноза аорты
МСКТ
Аппланационная тонометрия
DEXA
Не выявлено прогрессирования сосудистой кальцификации, имелась тенденция к снижению СПВ
474 женщины (55-80 лет)
Наблюдение - 3 года
Рандомизированное
Плацебо-контролируемое
Ибандронат
Этидронат (n = 8; 400 мг/день)
Контроль (n = 6)
ХПН, гемодиализ
Наблюдение - 24 недели
51 пациент 63.1 +/- 1.8 лет
ХПН
Алендронат
29
(-1 м/с, 95% ДИ (-) 2.1 до
0.1, p = 0.07)
Kanazawa I.,
2010
[204]
14 пациентов с сахарным
диабетом и остеопорозом, 13 –
контроль
Наблюдение - 1 год
Ризедронат, альфакальцидол
УЗДГ
Боковая рентгенография
Терапия бисфосфонатами
может препятствовать
прогрессированию кальциноза сосудов
В недавно опубликованном проспективном открытом исследовании Kawahara T.
(2013), включившем 108 пациентов с гиперлипидемией, показано, что комбинированная
терапия статинами (аторвастатин 20 мг/сут) и бисфосфонатами (этидронат 400 мг/сут) в
течение года достоверно снижает максимальную толщину атеросклеротических бляшек
грудного и брюшного отделов аорты, оцененных по данным МРТ [206]. Исследованиями показано снижение риска острого инфаркта миокарда на фоне терапии бисфосфонатами в течение 2-х лет наблюдения [207], а также снижение риска инсульта [208]. Анализ данных исследования HORIZON продемонстрировали снижение смертности среди
пациентов с переломами проксимального отдела бедра, находящихся на терапии
бисфосфонатами [209], в основном за счет снижения сердечно-сосудистой смертности и
смерти от инфекционных заболеваний [210].
Однако влияние бисфосфонатов на состояние атеросклеротической бляшки требует
дальнейшего изучения. В исследовании Shimshi M. (2005) выявлено, что терапия
бисфосфонатами (алендронат, ризедронат) вызывает тяжелое воспаление и разрыв атеросклеротической бляшки у мышей с отсутствием гена АроЕ без сопутствующего повышения ММР-2 и ММР-9 [211]. Существует также предположение, что хелатирующий
эффект бисфосфонатов может отрицательно сказываться на стабильности атеросклеротической бляшки [212]. Изучение взаимосвязи применения бисфосфонатов и риска сердечно-сосудистых заболеваний (острого ИМ, инсульта), а также атеросклероза коронарных артерий в ретроспективном популяционном исследовании показало обратную дозозависимую взаимосвязь. Ученые сделали вывод, что высокие дозы алендроната снижают
риск атеросклероза коронарных артерий и ССЗ, однако необходимо учитывать, что характер исследования мог повлиять на полученные результаты [213,214].
Влияние бисфосфонатов на жесткость артерий
Небольшое количество работ посвящено оценке влияния БФ на эластические свойства сосудов. Одной из них является оценка артериальной податливости (контурный
анализ пульсовой волны) на фоне длительной терапии ризедронатом у пациенток с
30
остеопорозом и факторами риска ССЗ [29]. Индекс эластичности крупных и мелких артерий достоверно увеличились за период наблюдения, системное сосудистое сопротивление достоверно снизилось. В исследовании не выявлено динамики лабораторных показателей крови (липидный профиль, гликированный гемоглобин, фибриноген, СРБ,
OPG). В 2010 году в рандомизированном контролируемом исследовании пациентов с
терминальной ХПН на фоне терапии алендронатом отмечена тенденция к снижению
СПВкф (аппланационная тонометрия,(-) 1 м/с, 95% ДИ (-) 2.1 до 0.1, p = 0,07) [203].
1.4.2 Влияние статинов на сердечно-сосудистую систему и костную ткань
У пациентов с гиперлипидемией и/или установленным заболеванием сердца статины
значимо снижают риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Помимо гиполипидемического эффекта, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы обладают доказанными плейотропными свойствами. Влияние на эластические свойства, кальциноз сосудов посредством множества механизмов является важным эффектом применения статинов. К ним относятся функциональные изменения, связанные с влиянием на тонус сосудов и среднее АД, структурные изменения (ремоделирование), зависящие от дозы и
продолжительности статинотерапии.
Влияние статинов на жесткость артерий
Учитывая неопределенную взаимосвязь между липидным профилем и артериальной
жесткостью [215-221] неудивительно, что результаты по влиянию статинов на эластические свойства артерий оказались неоднозначными [222-224], что может быть частично
связана с наличием или отсутствием сосудистой патологии. Наличие мягкой бляшки
может не отражаться на эластических свойствах сосуда, а замена её на более жесткий
вариант приобретает клиническую значимость. Однако в большинстве исследований
данные о наличии сосудистой патологии отсутствуют.
Большинство исследований у пациентов с гиперлипидемией выявили снижение
жесткости артерий минимум после 6-ти месячной терапии статинами, причем как центральной,
так
и
периферической
[225-232].
В
рандомизированном
плацебо-
контролируемом, двойном, слепом исследовании низкодозовая 12-ти недельная терапия
аторвастатином у пациентов с ГЛП и ГБ привела к увеличению каротидно-феморальной
СПВ на 8%, что не исключает вероятности увеличения ригидности артерий в результате
снижения липидного компонента в сосудистой стенке, сопутствующему относительно-
31
му или абсолютному увеличению коллагена [233-235] на ранних стадиях статинотерапии. Необходимо отметить, что уровень САД и ДАД был выше в группе статинов по
сравнению с контролем, хотя достоверно они не отличались. Положительный эффект
приема статинов на эластичность артерий выявлен и у пациентов с нормальным содержанием липидов крови [236,237] (Таблица 3, адаптировано из [118]).
Таблица 3. Влияние статинов на жесткость артерий
Автор
Диагноз
Препарат
Длит
Метод
Сегмент
Matthews P., 1993
[225]
ГЛП
Симвастатин
10-20 мг
12
М-ЭХО
сонный
бедренный
↓
↓
Kool M., 1995
[222]
ГЛП
Правастатин
40 мг
2
Артериальная
растяжимость,
податливость
УЗДГ
↔
1
Системная
артериальная
податливость
СПВ
тело
аорто-феморальная
феморальнотибиальная
3
СПВ
аорта
↑
6
СПВ
аорта-тибиа
↓
3
Системная
артериальная
податливость
тело
↓
24
ЭХО-КГ
аорта
↓
3
ИА
аорта
↔
6
ЭХО-КГ
сонный
↓
↔
1
СПВ
плече-лодыжечная
↓
12
СПВ
12
СПВ
плече-лодыжечная
↔
1,5
СПВ
аорта
↓
12
СПВ
плече-лодыжечная
↓
Shige H., 2001
[228]
ГЛП
Симвастатин
20-40 мг
Raison J., 2002
[235]
Ichihara A., 2002
[236]
СД, ХПН/
норма ОХС
Аторвастатин
10 мг
Флювастатин
20 мг
Ferrier K., 2002
[237]
ИСАГ/
норма ОХС
Аторвастатин
80 мг
Kontopoulos A.,
2003 [229]
Stepien J., 2003
[223]
ГЛП/
ИБС (50%)
ГЛП/
норма ОХС
Аторвастатин
20 мг
Правастатин
40 мг
Церивастатин
30 мг
Правастатин
20 мг
Церивастатин
15 мг
Правастатин
Симвастатин
Флювастатин
ГЛП/ГБ
Ito Y., 2004
[230]
ГЛП
Matsuo T., 2005
[231]
ГЛП
Ichihara A., 2005
[232]
ГЛП/ГБ
Ozaki K., 2006
[224]
Maki-Petaja K.,
2007 [226]
Hongo M., 2008
[227]
ГЛП/ИБС
(60%),
ГБ, СД (17%)
Ревматоидный
артрит
ИБС/ГЛП
Аторвастатин
10 мг
Симвастатин
20 мг
Флювастатин
20-40 мг
↔
↔
↓
↔
↓
↓↓
Не исключено снижение медиакальциноза на фоне приема статинов. В эксперименте
показано снижение медиальной кальцификации, индуцированной варфарином, при воз-
32
действии статинов [238]. Механизмом такого влияния может быть торможение апоптоза. Ген Gas6 (growth arrest-specific gene 6) является фактором роста, активация которого
может защищать клетки от гибели. Статины увеличивают активацию гена Gas 6, препятствуя апоптозу и отложению кальциевых депозитов в сосудистой стенке артерий. Другими механизмами могут являться увеличение статинами выработки NO-синтазы [239].
Влияние статинов на коронарный кальций и кальциноз аорты
В 2001 году Izumo N. и соавторы показали, что липофильные статины могут способствовать минерализации культуры клеток костной линии [240]. В 2004 году Kizu A. и
соавторы доказали снижение кальцификации сосудистых гладкомышечных клеток человека, выработки ими щелочной фосфатазы, индуцированных воспалительными медиаторами (интерферон-гамма, ФНО-альфа, онкостатин и др.) под влиянием статинов за
счет ингибирования мевалонатного пути и пренилирования белков Rho [241]. Интересное исследование провели Wu B. и соавторы (2005), оценив одновременное влияние статинов на миофибробласты аортального клапана свиньи и остеобласты костной ткани
грызунов [242]. Статины ингибировали формирование узелков кальцификации и выработку щелочной фосфатазы в миофибробластах аортального клапана. Однако остеобласты костной ткани под влиянием статинов (симвастатин) формировали большее количество узелков кальцификации и увеличили выработку ЩФ по сравнению с группой контроля. Ученые пришли к выводу, что статины могут по разному регулировать кальцификацию, ограничивая дистрофическую кальцификацию в пределах клапана и стимулируя оссификацию костной ткани.
В клинических исследованиях изучение влияния статинов на процесс отложения
кальциевых депозитов в коронарных артериях и аорте привело к неоднозначным результатам. Некоторые ученые сообщили о регрессе атеросклероза и кальцификации аортального клапана [239], коронарных артерий [243-246] на фоне терапии статинами. В
других работах выявлено отсутствие регресса кальцификации коронарных артерий и
аортального клапана [247-251]. По результатам мета-анализа Henein M. (2010) выявлено
снижение стеноза коронарных артерий на фоне приема статинов, однако эффекта на коронарный кальций не отмечено [252].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CATZ оценивали влияние интенсивной гиполипидемической терапии (симвастатин 80 мг 12 месяцев) на течение атеросклероза коронарных артерий и кальциноз аорты, оцененные по данным
33
МСКТ у бессимптомных пациентов с умеренной гиперлипидемией. В результате лечения на фоне снижения липидов крови в группе агрессивной терапии отмечалось увеличение коронарного кальция на 9% по сравнению с плацебо (прирост на 5%), однако эта
разница не достигла достоверной значимости (р=0,12). Такая же тенденция наблюдалась
и в аорте. Исследователи сделали вывод, что симвастатин не снижает прогрессирование
кальциноза коронарных артерий и аорты по сравнению с плацебо [253]. Схожие результаты получены в работе Forbat S. (1998) [254]. Одной из причин отсутствия регресса
кальциноза на фоне терапии статинами может являться их влияние на костный морфогенный белок – 2, являющийся главным стимулятором дифференцировки и пролиферации остеобластов в сосудистой стенке, в частности в атеросклеротической бляшке, что
может дополнительно приводить к прогрессированию отложения кальциевых депозитов
и стабилизации атеросклеротического поражения.
Влияние статинов на костную ткань
Недавние исследования выявили анаболический эффект статинов на костную ткань
за счет влияния на костный морфогенный белок-2 (КМБ-2), который обратно связан с
активностью ГМГ-КоА-редуктазы и, помимо влияния на дифференцировку остеобластов, увеличивает экспрессию структурных белков костного матрикса, а также фактора
транскрипции Cbfa-1 [21]. При исследовании различных статинов по влиянию на кость,
ловастатин, симвастатин, флювастатин и аторвастатин увеличивали количество остеобластов и формирование новой кости в 2-3 раза, что соответствовало лечению известными анаболическими агентами, такими как BMP-2 и ФРФ-1 [22,255].
Помимо анаболического эффекта статинов, в экспериментальных исследованиях доказана их антирезорбтивная активность за счет снижения формирования остеокластов,
которое зависело от интенсивности ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и снижения
RANKL [256-258]. Дополнительными механизмами положительного влияния статинов
на костную ткань могут быть противовоспалительный и иммунномодулирующий эффекты [259], увеличение активности эндотелиальной NO-синтазы [139,140], снижение
адипогенной дифференцировки костномозговых мезенхимальных клеток [260], стимуляция ангиогенеза [261], увеличение выработки остеопротегерина [262], увеличение
концентрации витамина Д за счет повышения уровня 7-дегидрохолестерола [263,264].
Результаты исследований in-vivo показали неоднозначные результаты. С одной стороны, добавление статинов привело к приросту силы, объема, плотности костной ткани
34
у мышей и крыс с удаленными или интактными яичниками с сопутствующим снижением количества и активности остеокластов на 15%-33% [21,265,266]. С другой стороны,
данные других исследований указывают на больший антирезорбтивный эффект статинов по влиянию на кость, нежели анаболический, за счет ингибирования пренилирования белков остеокластов, необходимых для их нормального функционирования, причем
как гидрофильных, так и гидрофобных групп препаратов [267]. По результатам других
работ, применение статинов не выявили какого-либо влияния на костную ткань
[257,268,269], даже при использовании для анализа таких высокотехнологичных методик как гистоморфометрия, микрокомпьютерная томография, денситометрия [270].
Влияние статинов на МПКТ и маркеры костного обмена
Минеральная плотность костной ткани является одним из наиболее важных факторов, влияющих на риск переломов. В большинстве исследований показано, что пациенты, находящиеся на терапии статинами, имеют большую МПКТ позвоночника и шейки
бедра. Не выявлено достоверной разницы между группами, принимающими различные
препараты группы статинов. Результаты исследований показывают, что прием статинов
у женщин привел к значительному увеличению МПКТ [271,273,274]. Доказано, что добавление статинов к заместительной гормональной терапии постменопаузального остеопороза, приводит к дополнительному приросту МПКТ по сравнению с монотерапией
ЗГТ [279], а также снижению риска переломов [280]. Схожие результаты получены при
добавлении статинов (аторвастатин) к бисфосфонатам (ризедронат) у женщин с гиперлипидемией и постменопаузальным остеопорозом. Выявлен дополнительный положительный эффект на минеральную плотность костной ткани [30]. Однако существуют исследования, не выявившие влияние статинов на МПКТ [272,275] (Таблица 4).
Таблица 4. Влияние статинов на минеральную плотность костной ткани
Исследование
Случай контроль
OSTPRE
Проспективное,
когортное
Проспективное когортное
Популяция
Период
Результаты
1003 женщин, 41 - в период
постменопаузы на статинотерапии
620 пациентов, 55- регулярно принимавших статины,
63 – периодический прием
48 мес.
Поясничный отдел:
8.9%*
4,5 года
30 женщин в период
постменопаузы с гиперлипидемией на терапии статинами
(симвастатин 40 мг/сут)
12 мес.
Позвоночник: −0.2%
(р=0.134)
Бедро:
−0.47% (р=0.628)
Поясничный отдел:
2.8%*
Шейка бедра: 1.0%*
Бедро: 0.8% *
Ссылка
Edwards C.,
2000
[271]
Sirola J., 2002
[272]
Montagnani A.,
2003
[273]
35
Проспективное когортное
40 человек, принимающих
статины
(симвастатин 40 мг/сут)
82 женщины в период
постменопаузы на терапии
статинами
(симвастатин 40 мг/сут)
24 мес.
Мета-анализ
510646 мужчин и женщин
53-77 лет
12 недель
-4 года
Проспективное
32 женщины в период
постменопаузы
(симвастатин 20 мг/сут)
Двойное слепое плацебо-контролируемое дозированное исследование
626 женщин в период
постменопаузы,
(аторвастатин 10, 20, 40, 80
мг/сут)
Двойное слепое плацебо-контролируемое
Поясничный отдел:
3.3%*
Бедро: 2.7%
Поясничный отдел:
0.5% (р=0.46)
Общее по бедру: 0.2%
(р=0.52)
Предплечье:
1.1% (р=0.01)
Шейка бедра: средняя
стандартизованная
разница 0,12 (р=0.09)
Lupattelli G.,
2004
[274]
Rejnmark L.,
Buus N., 2004
[275]
1 год
Не выявлено изменений МПКТ п/о п-ка,
шейки бедра
Tikiz C., 2005
[277]
52 нед.
Не выявлено измене- Bone H., 2007
ний МПКТ на любой [278]
дозе аторвастатина по
сравнению с плацебо
1 год
Hatzigeorgiou C.,
2005
[276]
* р<0,05
Мета – анализ 16-ти исследований, в основном включавших женщин с постменопаузальной остеопенией выявил умеренный, но статистически значимый положительный
эффект статинов на МПКТ бедра [281].
Для оценки влияния статинов на маркеры костного обмена использовались маркеры
костеобразования и резорбции костной ткани. По результатам исследований не выявлено однозначного влияния статинов на маркеры костного обмена, что может быть связано с различной длительностью применения препарата, используемой дозой, исследуемой популяцией и др. (Таблица 5).
Таблица 5. Влияние статинов на маркеры костного обмена
Исследование
Рандомизированное, открытое,
контролируемое
Stein E., 2001
[282]
Популяция
Жен, n=846 (в каждой группе),
21–70 лет
Доза статинов
Cимвастатин
40, 80 мг/сут,
Аторастатин
20,40 мг/сут
12 недель
Влияние на маркеры
Снижение костноспецифической щелочной
фосфатазы в сыворотке на
4.1% (р< 0.05) в группе симвастатина
Открытое,
рандомизированное, контролируемое
Bjarnason N., 2001
[283]
Рандомизированное, двойное, слепое, контролируемое
Berthold H.,2004
[284]
68 жен ˃ 65 лет
Флювастатин
40 мг/сут
вит С
12 недель
Слабое снижение маркеров
костной резорбции
(14% снижение
NTx в моче, р> 0.05)
49 жен
55–65 лет
Аторвастатин 20 мг
8 недель
Возраст-зависимое снижение
остеокальцина (р< 0.05) у пожилых пациентов старше 63
лет
36
Обзор
Yue J., Zhang X., 2010
[285]
Мета-анализ
Hatzigeorgiou C., 2005
[276]
Двойное, слепое,
плацебо-контролируемое
Bone H., 2007
[278]
Двойное, слепое, плацебоконтролируемое
Rejnmark L., Buus N., 2004
[275]
3022 участников
Не выявлено изменений маркеров костного обмена
Муж и жен,
n=510646,
53-77 лет
Жен, n=626,
постменопауза,
Различные препараты
12 недель-4 года
Жен, n=82, постменопауза на терапии
статинами
Симвастатин
40 мг/сут
1 год
Рандомизированное,
плацебо-контролируемое
Rosenson R., 2005
[286]
Муж и жен, n=55,
50 лет
Двойное, слепое, плацебоконтролируемое
Braatvedt G., 2004
[287]
25 пациентов с СД
2 типа с ГЛП
Правастатин
40 мг/сут
Симвастатин
20 мг/сут
Симвастатин
80 мг/сут
2мес
Аторвастатин
40 мг/сут
12 недель
Аторвастатин
52 недели
Небольшое достоверное снижение ЩФ без изменения
СТХ
Не выявлено изменений маркеров на любой дозе аторвастатина по сравнению с плацебо
Не выявлено изменений маркеров костного метаболизма
Снижение ЩФ на максимальной дозе статинов
Не выявлено изменений маркеров костного обмена
1.4.3. Влияние препаратов кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую систему
Адекватное употребление кальция в периоды кормления грудью и лактации, роста
ребенка, формирования пика костной массы, менопаузы, играет важную роль в профилактике остеопороза. К настоящему времени установлено, что самостоятельной роли в
лечении остеопороза препараты кальция не имеют. Тем не менее, ни одна терапевтическая схема не обходится без назначения препаратов кальция как в связи с гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивных препаратов, так и в связи с возможными нарушениями минерализации костной ткани на фоне терапии бисфосфонатами. В стандартную схему входит 500 мг кальция в сутки, причем наибольшее содержание элементарного кальция определяется в его карбонате. В настоящее время выпускается большое количество различных препаратов, однако наиболее рациональной являются либо монотерапия, либо его комбинация с витамином Д. Среди побочных эффектов применения кальция рассматривают гиперкальциемию, гиперкальциурию, образование конкрементов в почках. Однако ни в одном исследовании не было увеличения
риска камнеобразования, что сводит его к минимуму при правильном приеме препаратов. Ведутся дискуссии, что потребление препаратов кальция может отрицательно влиять на CCC. Так, по результатам мета-анализа Bolland M. (2010), добавление к терапии
препаратов кальция ассоциировано с увеличением риска инфаркта миокарда (ОР=1.27,
37
95% ДИ 1,01-1,59), по мнению авторов, вероятно, за счет влияния на кальцификацию
сосудов [288]. По результатам обзора Wang L. и соавторов (2012) показано, что кальций
может влиять на ССС посредством множества механизмов, включающих воздействие на
уровень холестерина, секрецию инсулина и чувствительность к нему, диаметр сосудов,
воспалительный профиль, тромбоз, сосудистую кальцификацию [289]. Эпидемиологические и проспективные исследования по влиянию потребления кальция на риск развития ССЗ оказались недостаточно мощными и не выявили существенной взаимосвязи, а
рандомизированные исследования вообще не проводились. Ретроспективный анализ исследований не позволяет дать однозначное заключение по влиянию добавления препаратов кальция на риск ССЗ, что требует дальнейшего изучения. Последний анализ двойного слепого плацебо-контролируемого исследования WHI (n=36282, женщины в
постменопаузе), принимавших 1000 мг карбоната кальция и 400 МЕ витамина Д3 в день
со средней продолжительностью исследования 7 лет, показал, что прием препаратов
кальция и витамина Д сопровождается снижением риска переломов бедра (ОШ 0.62,
95 % ДИ 0.38–1.00). В исследовании не отмечено увеличение риска инфаркта миокарда,
ИБС, инсульта, всех сердечно-сосудистых заболеваний [290]. В некоторых исследованиях получено положительное влияние препаратов кальция на уровень АД [291].
Витамин Д и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, влияющей на многие ткани и органы. Рецепторы к витамину Д широко представлены в организме и обнаружены, по меньшей мере, в 35 органах и тканях, в том числе и
в CCC (кардиомиоциты, сосудистые гладкомышечные клетки, эндотелий). Основной
функцией витамина Д является поддержание кальциевого гомеостаза. Витамин Д синтезируется в коже (холекальциферол), поступает с пищей (эргокальциферол), подвергается
ряду изменений (в печени и почках), взаимодействует с рецептором органов-мишеней и
оказывает влияние на транскрипцию соответствующих генов. В кишечнике кальцитриол
способствует активному всасыванию кальция, в почках влияет на его реабсорбцию, а
также способствует минерализации костной ткани за счет влияния на остеобласты и
уровень кальция, фосфора, паратиреоидного гормона сыворотки крови. К дополнительным эффектам витамина Д относят его ингибиторное влияние на ренин-ангиотензинную
систему [292], увеличение чувствительности к инсулину [293], снижение воспалительных цитокинов [294].
38
Ежедневное употребление витамина Д и получение его кожей недостаточны, особенно у пожилых пациентов в связи с возрастными изменениями, снижением функции почек и всасывания витамина Д из пищевых продуктов в кишечнике.
Для лечения и профилактики остеопороза применяют: нативные витамины (эргокальциферол и холекальциферол) и активные метаболиты витамина Д (альфакальцидол). Преимуществом применения альфакальцидола является одноступенчатый метаболизм в печени, что позволяет использовать препарат у пациентов с почечной патологией, большая биодоступность для органов-мишеней и более активное подавление повышенной секреции ПТГ. По результатам исследований на фоне его приема отмечались
положительный эффект на МПКТ, снижение риска переломов уменьшением болевого
синдрома и снижение риска падений [295,296].
Влияние витамина Д на процессы атеросклероза неоднозначно. Доказано, что гладкомышечные клетки сосудов обладают рецепторами к витамину Д, принимающему участие в клеточной пролиферации и дифференцировке. С одной стороны, агонисты рецепторов к витамину Д могут препятствовать атеросклерозу путем увеличения выработки
антиатерогенных Th 2 лимфоцитов, снижения выработки интерферона - γ, ИЛ-1, ИЛ-6,
изменения соотношения Th1/Th2 лимфоцитов и влияния на продукцию воспалительных
медиаторов. Дополнительными факторами являются ингибирование синтеза коллагена I
типа, остеобластспецифичных факторов транскрипции, стимулирование синтеза MGP,
ингибирование некоторых компонентов РААС, что также положительно отражается на
эластических свойствах артериальной стенки [297]. С другой стороны, в экспериментальных исследованиях доказана способность 1,25(ОН)2Д стимулировать кальцификацию, способствуя отложению минеральных депозитов в медии за счет изменения содержания в сыворотке крови кальция и фосфора [298-301]. Важно отметить, что концентрация кальцитриола в этих исследованиях значительно превышала физиологические
значения. Еще одним фактором является синтез активированными макрофагами в АСБ
кальцитриола из 25-гидроксивитамина Д путем выработки 1-альфа-гидроксилазы, что
может способствовать формированию кальцинированной гранулемы [302]. В исследованиях in-vitro доказано, что витамин Д способен ингибировать ГМГ-КоА-редуктазу
[303], действуя синергично со статинами, что может способствовать потенциированию
эффекта друг друга.
39
Концентрация в сыворотке крови витамина Д отрицательно коррелирует с интенсивностью коронарной кальцификации [64,88,304]. В эпидемиологических [305,306] и когортных исследованиях [307-311] доказана отрицательная взаимосвязь между концентрацией витамина Д и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная
гипертензия, ИБС, ХСН, инсульт) и сердечно-сосудистой смертностью [312]. Однако
проведенные рандомизированные исследования не выявили влияния добавления витамина Д на уровень АД и сердечно-сосудистой смертности (WHI) [313], что требует
дальнейшего изучения.
Несколько исследований посвящено изучению взаимосвязи между уровнем витамина
Д и жесткостью артерий. Выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнями
25(ОН)Д и жесткостью аорты в общей популяции, у женщин в период постменопаузы, у
детей с ХБП, у пациентов с ХПН, СД после поправки на основные факторы риска [314317]. Пациенты с низким уровнем витамина Д (менее 20 нг/мл) имеют в 2,04 раза более
высокий риск наличия СПВ в аорте более 9 м/сек [318].
Заключение
На сегодняшний день доказано наличие взаимосвязи между остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Общие патогенетические механизмы развития открывают новое направление в изучении формирования атеросклеротических бляшек и кальциевых депозитов в сосудистой стенке, а также снижения минеральной плотности костной ткани. Ведется поиск единых методов лечения, среди которых рассматривается
применение статинов и бисфосфонатов, однако неоднозначность полученных результатов требует дальнейшего изучения.
40
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1 Общая структура работы
Исследование открытое, сравнительное, проспективное, рандомизированное.
Критериями включения являлись:
1.
Пол: женщины в период постменопаузы
2.
Возраст: 45-70 лет
3.
Низкий и умеренный риск развития осложнений сердечно-
сосудистых заболеваний по шкале SCORE (менее 5%)
4.
Наличие факторов риска снижения минеральной плотности костной
ткани (снижение роста, переломы в анамнезе при низком уровне травмы, перелом шейки бедра у ближайших родственников)
5.
Письменное согласие на участие в исследовании
В исследование не включали пациенток с выраженной гиперлипидемией (уровень
общего холестерина более 7,5 ммоль/л); артериальной гипертонией 2-3 степени (уровень
офисного АД более 159/99 мм рт.ст. и более или прием многокомпонентной гипотензивной терапии); исходно высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых
заболеваний (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, перенесенных нарушений мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки, установленного атеросклероза периферических артерий); гемодинамически значимыми поражениями клапанного аппарата сердца; вторичными причинами остеопороза; сахарным диабетом;
нарушением функции щитовидной железы; невозможностью выполнения объемной
сфигмографии и аппланационной тонометрии; приемом следующих лекарственных препаратов - глюкокортикоидов более 3-х месяцев, антикоагулянтов, агонистов и антагонистов гонадотропинов, противосудорожных препаратов, бисфосфонатов, статинов, регуляторов фосфорно-кальциевого обмена; выраженными нарушениями функции печени и
почек; злокачественными новообразованиями.
Набор испытуемых проводился путем анализа амбулаторных карт Научнодиспансерного отдела института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ
«РКНПК», поликлиник г. Москвы, а также амбулаторного приема на базе НДО РКНПК
(Рисунок 2).
41
Рисунок 2. Схема исследования
База амбулаторных карт пациентов
НДО и поликлиник г. Москвы
n = 623 (84,3%)
Амбулаторный прием
n=116 (15,7%)
Исследуемая популяция
n = 739
Критерии исключения
n = 481(65,1%)
Отказ от участия
n = 96 (13,0%)
Скрининг
n = 162 (21,9%)
Для поиска испытуемых проведен анализ 623 амбулаторных карт (84,3%), 116 пациенток принято на амбулаторном приеме (15,7%). Из исследуемой выборки (n=739) –
65,1% пациенток (n=481) соответствовали критериям исключения, 13% пациенток
(n=96) отказались от участия в исследовании. Таким образом, группа скринингового обследования составила 162 пациентки (21,9%).
На базе Научно-диспансерного отдела ИКК им. А. Л. Мясникова (руководитель отдела – д.м.н., профессор Агеев Ф.Т.) пациенткам (n=162), соответствующим критериям
включения/исключения проведено комплексное скрининговое обследование, включающее осмотр, электрокардиографию, лабораторное исследование крови (общий, биохимический анализы крови, электрофорез белков, исследование уровня тиреоидных гормонов) и мочи (общий анализ мочи, уровень суточной кальциурии). При наличии гипергликемии – проведен тест толерантности к глюкозе, при наличии болевого синдрома
в грудной клетке – проведено нагрузочное тестирование. Также на этом этапе проводилась оценка уровня исходного офисного артериального давления (АД). Диагноз артериальной гипертонии устанавливался при наличии повышения артериального давления
(при офисном измерении 140/90 мм рт.ст. и более или при СКАД 135/85 мм рт.ст. и более или при приеме гипотензивной терапии)[35]. Целевым АД считался уровень менее
140/90 мм рт.ст. Его достижение оценивалось по результатам измерения офисного АД, а
также его самоконтроля. При наличии или достижении целевых значений АД пациентки
включались в исследование. При наличии повышенных цифр АД пациенткам назнача-
42
лась гипотензивная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента
(ИАПФ, фозиноприл 5-10 мг 1-2 раза в сутки), при недостижении целевого уровня АД к
терапии присоединялись диуретики (индапамид 1,5 мг 1 таб. или гипотиазид 25 мг ½
таб. 1 раз в сутки утром натощак). Включение проводилось минимум через 2 недели после достижения целевых значений АД на фоне стабильной гипотензивной терапии. Гиперлипидемия устанавливалась при повышении уровня липидов крови. Курящим пациенткам был рекомендован отказ от курения. Выданы рекомендации по соблюдению гиполипидемической диеты, снижению риска падений, достаточному употреблению кальция с пищевыми продуктами, по физической активности. В исследование не включались
пациентки с выявленными заболеваниями и факторами, соответствующими критериям
исключения.
Из 162 пациенток, прошедших скрининговое обследование, 5 испытуемых (3%) отказались от дальнейшего наблюдения, у 2 испытуемых (1%) выявлен сахарный диабет.
Одна пациентка (1%) с ревматоидным артритом и одна пациентка (1%) с онкологическим заболеванием, а также 10 пациенток (6%) на фоне приема препаратов для лечения
остеопороза и статинов были направлены на обследование из поликлиник г. Москвы,
однако с учетом наличия критериев исключения не были включены в исследование. У
28 пациенток (17%) выявлены сердечно-сосудистые заболевания, соответствующие критериям исключения, у 12 пациенток (7%) – нарушения функции щитовидной железы.
Таким образом, в исследование включено 103 пациентки (64%). Всем участникам, не
включившимся в исследование после визита скрининга, были проведены консультации
и выданы рекомендации в соответствии с установленным диагнозом (Рисунок 3).
Рисунок 3. Результаты визита скрининга
43
На первом этапе всем испытуемым, вошедшим в исследование, были проведены
оценка уровня качества жизни с использованием специализированного опросника
Qualeffo-41, риска переломов с использованием программного обеспечения FRAX,
определение уровня потребления кальция с пищей, анализ уровня маркеров костного
обмена, уровня С-реактивного белка, определение жесткости артерий путем проведения
аппланационной тонометрии и объемной сфигмографии, денситометрия, эхокардиография, мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий и грудного отдела аорты. У пациентов с АГ проведена повторная оценка факторов риска развития
осложнений ССЗ и поражения органов-мишеней на основании Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии [35]. Среди факторов риска
развития осложнений ССЗ оценивались следующие: возраст (старше 65 лет), уровень
общего холестерина (ОХС более 5,0 ммоль/л) или липопротеидов низкой плотности
(ЛПНП более 3,0 ммоль/л) или липопротеидов высокой плотности (ЛПВП менее 1,2
ммоль/л) или триглицеридов (ТГ более 1,7 ммоль/л), факт курения, наличие нарушения
толерантности к глюкозе (НТГ), объем талии (более 88 см), уровень глюкозы плазмы
натощак (5,6-6,9 ммоль/л). По результатам денситометрии в соответствии с Т-критерием
все пациентки были разделены на три подгруппы: первая (n=31) – группа с Т-критерием
равным или ниже -2,5 SD («остеопороз»); вторая (n=45) – группа с Т-критерием от -1 до
-2,5 SD («остеопения»); третья (n=27) – группа Т-критерием до – 1 SD («нормальная
МПКТ»). Проведен исходный сравнительный анализ (Рисунок 4).
Рисунок 4. Схема исследования.
Скрининг, n=162
Низкий и умеренный риск ССО по шкале SCORE, n=103
Остеопения, n=45
Остеопороз, n=31
Нормальная МПКТ, n=27
Рандомизация
Группа
«Базовой терапии»
алендронат 70 мг/нед
Группа
«Активной терапии»
алендронат 70 мг/нед
симвастатин 20 мг/сут
Группа
«Контроля»
44
Мультиспиральная компьютерная томография проводилась только в группах остеопороза и нормальной МПКТ.
Все пациентки, имеющие снижение МПКТ по результатам денситометрии, были консультированы эндокринологом НДО ИКК им. А.Л. Мясникова и получили соответствующие рекомендации по профилактике и лечению остеопороза [43].
Ведение пациенток с АГ и выявленным поражением органов-мишеней по результатам обследования (снижение ЛПИ менее 0,9, увеличение СПВ более 12 м/сек, снижение
СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2) осуществлялось в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии [35].
На втором этапе пациенткам с диагностированным остеопорозом (n=31) было предложено проспективное наблюдение по влиянию терапии бисфосфонатами и статинами
на костную ткань и сердечно-сосудистую систему. После получения письменного согласия пациентки были разделены на две подгруппы путем рандомизации с использованием метода случайных чисел (программа STATISTIKA 6.0). Первая подгруппа (активное
ведение, n=7) находилась на терапии препаратами алендроновой кислоты в дозе 70 мг в
неделю, альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут, карбоната кальция в дозе 500 мг/сут и симвастатина в дозе 20 мг/сут. Вторая подгруппа (базовое ведение, n=11) находилась на терапии препаратами алендроновой кислоты в дозе 70 мг в неделю, альфакальцидола в дозе
1 мкг/сут и карбоната кальция в дозе 500 мг/сут. После включения в исследование пациенткам, участвующим в проспективном наблюдении, через 1 месяц, в последующем
каждые 3 месяца проводилось контрольное лабораторное исследование крови и мочи.
Длительность наблюдения составила до 12 месяцев. Третью подгруппу (контроль, n=13)
составили пациентки, отказавшиеся от дальнейшего наблюдения и лечения. Отказ от
проспективного наблюдения должным образом фиксировался в амбулаторной карте.
Пациенткам были выданы рекомендации по лечению и профилактике остеопороза. Через 12 месяцев только 7 пациенток контрольной группы прошли повторное обследование. Все обследования, выполненные на этапе включения, повторно проведены при выключении из исследования (DEXA через 12 мес.). Коррекция терапии производилась в
соответствии с общепринятыми рекомендациями по лечению АГ и остеопороза [35,43].
Все пациентки, участвующие в проспективном наблюдении, дали письменное согласие
на добровольное участие в исследовании. Согласно международным правилам, все
больные были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препара-
45
тов и осложнениях назначаемых исследований. Протокол исследования был одобрен на
заседании ученого совета Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова.
2.2 Клинический материал
В исследование включено 103 женщины в период постменопаузы, средний возраст
составил 57,0 лет (95%ДИ 50,0-64,0), средний ИМТ составил 26,7 кг/м2 (95%ДИ 20,831,6). У 91% (n=94) была выявлена гиперлипидемия, средний уровень ОХС составил
6,03 ммоль/л (95%ДИ 4,39-7,40). Начальные нарушения углеводного обмена выявлены у
14,6% исследуемой популяции (n=15) в виде нарушения толерантности к глюкозе. Уровень гликированного гемоглобина в данной работе не исследовался. Экстирпация матки
была проведена у 10 пациенток (9,7%): односторонняя овариэктомия у 3 пациенток
(2,9%), пангистерэктомия у 7 пациенток (6,8%). Факт курения выявлен у 8,7% пациенток (n=9). Артериальная гипертония зарегистрирована у 42% (n=43). Из них 30,1%
(n=31) находились на терапии ИАПФ, антагонисты к рецепторам ангиотензина II
(АРАII) принимали 8,7% (n=9), бета-блокаторы – 5,8% (n=6), диуретики – 9,7% (n=10),
антагонисты кальция – 1,9% (n=2). У 93,2% (n=96) пациенток был достигнут целевой
уровень АД (менее 140/90 мм рт.ст.). Средний период после наступления менопаузы составил 8,0 лет (Q 4,0-12,0, Таблица 6).
Таблица 6. Исходная характеристика пациенток, n=103
Параметр
Результат
Возраст, годы, М (95%ДИ)
57,0 (50,0-64,0)
ИМТ, кг/м2, М (95%ДИ)
26,7 (20,8-31,6)
НТГ, n(%)
15 (14,6)
Экстирпация матки:
односторонняя овариэктомия, n(%)
3 (2,9)
пангистерэктомия, n(%)
7 (6,8)
Курение, n(%)
9 (8,7)
Длительность менопаузы, годы, Md (Q 25; 75)
8,0 (4,0; 12,0)
Гиперлипидемия, n(%)
94 (91,3)
АГ, n(%)
43 (42,0)
ОХС, ммоль/л, M (95%ДИ)
6,03 (4,39-7,40)
ЛПНП, ммоль/л, М (95%ДИ)
3,90 (2,43-5,24)
Глюкоза, ммоль/л, М (95%ДИ)
5,27 (4,52-6,12)
46
Ингибиторы АПФ, n(%)
31 (30,1)
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, n(%)
9 (8,7)
Диуретики, n(%)
10 (9,7)
Антагонисты кальция, n(%)
2 (1,9)
Бета-блокаторы, n(%)
6 (5,8)
Целевой уровень АД, n(%)
96 (93,2)
После обследования и проведения повторной оценки факторов риска у пациенток с
АГ (n=43) выявлены следующие поражения органов-мишеней: снижение СКФ < 60
мл/мин/1,73м2 – у 2 пациенток (4,7%), снижение ЛПИ < 0,9 – у 2 пациенток (4,7%), увеличение СПВкф > 12 м/сек (прямая дистанция) – у 7 пациенток (16,3%). У 4,7% пациенток (n=2) выявлены 3 и более факторов риска ССЗ, у 16,3% пациенток (n=7) выявлено
поражение органов-мишеней, у 30,2% пациенток (n=13) выявлены признаки метаболического синдрома. Таким образом, 51,2% пациенток с АГ перешли в группу высокого
добавочного риска. Ведение пациенток с АГ и высоким добавочным риском осуществлялось в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии [35].
2.3 Методы обследования
2.3.1 Общеклиническое обследование
При общеклиническом обследовании проводился анализ факторов риска сердечнососудистых заболеваний и остеопороза. Всем пациентам проводилось определение роста и веса с последующим расчетом индекса массы тела по формуле Кеттле:
ИМТ = вес (кг)/квадрат роста (м).
Измерение офисного систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального
давления производилось осциллометрическим методом на правой руке в положении сидя после 3-х минутного отдыха трижды с последующим расчетом среднего значения
между двумя последними измерениями. Расчет среднего (АДср) и пульсового АД (ПД)
проводился по формулам:
АД ср, мм рт.ст. = ДАД + 1/3 ПД
ПД, мм рт.ст. = САД – ДАД
47
Оценка качества жизни. Качество жизни оценивалось с помощью специализированного опросника для пациентов, страдающих остеопорозом с сопутствующими переломами и деформациями позвонков, разработанного Европейским фондом остеопороза Qualeffo-41. Анкета состоит из 41 вопроса и 7 частей, в которые входят разделы о боли,
повседневной физической активности, работе по дому, подвижности, отдыху и общению, общему состоянию здоровья, душевному состоянию. Все ответы стандартизованы
так, что 1 соответствует наилучшему, а 5 – наихудшему качеству жизни. Общее количество баллов рассчитывалось путем суммирования всех ответов с последующей трансформацией в шкалу от 0 до 100, где большая величина баллов свидетельствует о более
низком качестве жизни.
Оценка риска переломов. Риск переломов оценивался с использованием специально разработанного он-лайн инструмента FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX/), основанного на
индивидуальной для каждого человека модели, включающей клинические факторы риска остеопороза и минеральную плотность костной ткани в шейке бедра. Модель основана на результатах популяционных исследований, проведенных в Европе, Северной Америке, Азии и Австралии. В рекомендациях по лечению и диагностике остеопороза инструмент разрешен для применения в России. По результатам подсчета определяется 10ти летняя вероятность основных остеопоретических переломов (клинически значимого
перелома позвоночника, дистального отдела предплечья), а также проксимального отдела бедра, выраженная в процентах.
Определение уровня потребления кальция с пищей. Расчет количества кальция,
потребляемого с пищей, проводился индивидуально по формуле:
Суточный кальций (мг) = кальций молочных продуктов (мг)+350 мг
2.3.2 Электрокардиограмма
ЭКГ записывалась на 3-х канальном электрокардиографе MAC 500 фирмы «General
Electric Medical Systems Information Technologies INC» (Германия) в 12 стандартных отведениях.
2.3.3 Биохимическое исследование крови
Биохимическое исследование крови проводилось на базе клинико-диагностической
лаборатории (руководитель – д.м.н., профессор Титов В.Н.) на селективном анализаторе
Architect C8000 (Abbot, USA) и включало определение глюкозы, ОХС, ТГ, ЛПНП,
ЛПВП, щелочной фосфатазы (ЩФ), альбумина, кальция, фосфора, креатинина с расче-
48
том скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD с использованием онлайн калькулятора:
http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm
Определение содержания высокочувствительного С-реактивного белка проводилось
нефелометрическим методом на анализаторе белков крови «Беринг Нефелометр» модели BNProspee (Daolr-Behring Marburg GmbH, Германия). Длина волны составляла 840
нм.
Маркеры костного обмена (остеокальцин, C-концевой телопептид коллагена I типа –
CITP, N-концевой пропептид проколлагена I типа - PINP), уровень паратиреоидного
гормона (ПТГ) определялись на базе отдела нейрогуморальных и иммунологических исследований (руководитель – д.м.н., профессор Масенко В.П.) в сыворотке крови иммунохимическим методом с электрохемолюминисцентной детекцией (ECLIA) на анализаторе ELECSYS 2010. Набор для определения уровня остеокальцина фирмы Roche Diagnostics, Швейцария, чувствительность - <0,50 нг/мл. Набор для определения уровня
CITP (β-cross-laps) фирмы Roche Diagnostics, Швейцария, чувствительность – 0,01 нг/мл.
Набор для определения уровня ПТГ фирмы Roche Diagnostics, Швейцария, чувствительность – 1,2 пг/мл. Набор для определения уровня PINP Roche Diagnostics, Швейцария.
Концентрация остеопоротегерина определялась только у пациенток в группах остеопороза и нормальной МПКТ методом иммуноферментного анализа (ELISA). Набор
BMS2021 фирмы Bender Medsystems, Австрия, чувствительность 0,14 пМ/л. Уровень 25гидроксивитамина Д определялся в плазме крови иммунохимическим методом с электрохемолюминисцентной детекцией (ECLIA) на анализаторе ELECSYS 2010. Набор для
определения уровня 25(ОН)Д фирмы RocheDiagnostics, Швейцария, чувствительность 4 нг/мл. Референсные значения изучаемых маркеров костного обмена для женщин в период постменопаузы представлены в Таблице 7.
Таблица 7. Референсные значения уровня маркеров костного обмена для женщин в
период постменопаузы
Параметр
N-MID Остеокальцин
CITP (β-cross laps)
Референсные значения
15-46 нг/мл
0,556±0,226нг/мл
ПТГ
15-65 пг/мл
OPG
0-30 пМ/л
49
более 30 нг/мл
25(OH)Д
16,27-73,87 нг/мл
PINP
Забор крови осуществлялся утром натощак. Полученные образцы венозной крови
подвергали центрифугированию с целью отделения сыворотки и плазмы, которую в последующем замораживали и хранили при температуре -70С. Не допускалось размораживание образцов крови и их повторное замораживание.
2.3.4 Инструментальное обследование
Определение жесткости артерий проводилось утром после ночного голодания в тихой комнате после 10-ти минутного отдыха в горизонтальном положении с использованием двух методик: объёмной сфигмографии и аппланационной тонометрии. Пациенткам рекомендовалось не курить, не употреблять пищу, кофеин-содержащие напитки за 3
часа до исследования.
Объемная сфигмография. Объемная сфигмография выполнялась на приборе Vasera
VS-1000 («FucudaDenshi», Япония). Скорость пульсовой волны определялась плечелодыжечным способом (СПВпл). В основе используемой методики лежит регистрация
сфигмограмм на четырех конечностях с помощью окклюзионных манжет. СПВпл рассчитывается автоматически по формуле:
СПВпл = АЛ-АП (см)/дельта Т (сек),
где АЛ – расстояние от начала аорты до места наложения манжеты на лодыжку; АП –
расстояние от начала аорты до места наложения манжеты на плечо; дельта Т – время
между началом пульсовой волны, регистрируемом на плече, и началом пульсовой волны, регистрируемой на голени.
Дополнительно оценивался лодыжечно-плечевой индекс, отражающий степень стеноза или окклюзии артерий нижних конечностей, который рассчитывался по формуле:
ЛПИ = САД на лодыжке (мм рт.ст.)/САД на плече (мм рт.ст.)
Прибор позволяет определять СПВпл и ЛПИ как с правой, так и с левой стороны. С
учетом высокой степени корреляции между этими показателями с двух сторон в нашем
исследовании (для СПВпл r=0,91, p=0,0001; для ЛПИ – r=0,75, р=0,0001), мы использовали показатели, полученные слева.
50
Аппланационная тонометрия. Аппланационная тонометрия выполнялась на приборе Sphygmocor (AtcorMedical, Австралия) с использованием высококачественного аппланационного датчика Millar. До начала исследования производился замер АД на правом плече с помощью автоматического тонометра OMRONMX3 Plus, манжета 24-32 см.
После трех успешных измерений рассчитывался средний показатель из последних двух,
и полученный результат вводился в окно калибрования программного обеспечения прибора. На следующем этапе проводилась запись кривой пульсации лучевой артерии. Для
регистрации кривой пульсации сонной артерии в калибровочное окно вводились значения диастолического и среднего давления, полученные при записи с лучевой артерии. В
окно дистанций вводилось прямое расстояние от сонной до бедренной артерии. В дальнейшем проводилась регистрация пульсовых волн на сонной и бедренной артериях с
повторным контрольным измерением дистанции. Все измерения проводились с правой
стороны. Общая продолжительность исследования занимала не более 15 минут. Операционный индекс исследования составлял не менее 75%. Для анализа использовался
средний уровень СПВ, рассчитанный из двух последовательно зарегистрированных значений с максимальной разностью между ними не более 0,4 м/сек.
В основе метода лежит измерение скорости пульсовой волны на каротиднофеморальном участке (СПВкф) методом «foot to foot», то есть от основания зарегистрированной в одной точке волны до основания другой. Путь, пройденный волной (D),
обычно приравнивается к поверхностному расстоянию между двумя участками регистрации.
Формула для расчета: СПВкф = D (м)/∆ t (сек),
где ∆ t - время запаздывания. Время прохождения пульсовой волны между точками
определялось автоматически с помощью синхронизации с возникновением зубца R на
ЭКГ и началом пульсовой волны в точках регистрации.
Дополнительно оценивался уровень центрального САД, ДАД, АДср, ПД, а также параметры отраженной волны (индекс аугментации (AIx)c поправкой на ЧСС) на основании пульсовых волн, зарегистрированных на лучевой и сонной артериях. В проспективной части исследования оценка динамики центрального давления производилась на основании регистрации пульсовой волны на сонной артерии.
Эхокардиография. Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковом аппарате HDI 5000 Sono CT, Philips, США. Диастолическую функцию левого
51
желудочка оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока. При этом определяли следующие показатели:
- максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в
систолу предсердий (А) и их соотношение (Е/А),
- максимальную скорость диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (е’) и соотношение Е/е’.
При регистрации трансмитрального кровотока контрольный объем импульсного режима устанавливали в приносящем тракте ЛЖ сразу над местом смыкания створок митрального клапана, что позволяло зарегистрировать максимальные скорости кровотока.
Исследование скорости диастолического подъема основания ЛЖ проводили из апикального доступа, при этом контрольный объем устанавливали на митральное кольцо в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. На основании показателей
трансмитрального кровотока в каждом конкретном случае был определен тип диастолического наполнения ЛЖ: замедленная релаксация (что соответствует I стадии диастолической дисфункции, ДД), псевдонормализация (II стадия ДД) и рестрикция (III стадия
ДД)[319].
Денситометрия. Костная денситометрия осуществлялась методом рентгеновской
двухэнергетической абсорбциометрии и выполнялась на аппарате Hologyc Discovery,
США. Исследование четырех поясничных позвонков (L1-L4) и проксимального отдела
левой бедренной кости проводилось в прямой проекции. Во время исследования поясничного отдела позвоночника пациент находился в горизонтальном положении, на
спине, параллельно продольной оси стола с поднятыми на специальную подставку ногами для выпрямления физиологического лордоза. При обработке результатов оператор
вручную определял границы позвонков на экране монитора, после чего компьютер в автоматическом режиме вычислял минеральную костную массу (в граммах гидроксиаппатита кальция, минеральную плотность костной ткани (г/см2) и количество стандартных
отклонений (Т-критерий) по сравнению с данными, полученными у здоровой, молодой
популяции для каждого тела позвонка и суммарные показатели по всем позвонкам.
При оценке МПКТ проксимального отдела бедра мы опирались на результаты исследования шейки бедренной кости, где происходит 63% всех переломов. Во время исследования пациент находился в горизонтальном положении, параллельно продольной оси
стола. Специальным держателем стопа исследуемой конечности фиксировалась с пово-
52
ротом на 25С внутрь. Область исследования включала в полном объеме вертлужную
впадину, и головку бедренной кости, большой вертел и межвертельную область с участком диафиза бедренной кости на 1,5-2 см ниже основания малого вертела. Анализируемая область устанавливалась оператором вручную на экране монитора. Нижняя граница
располагалась на 1 см ниже основания малого вертела, верхняя граница на 0,5 см выше
суставной поверхности головки бедренной кости, боковые – на 0,5 см наружного края
большого вертела и медиального края суставной поверхности бедренной головки. При
обработке денситометрического изображения зона шейки бедра располагалась перпендикулярно оси шейки бедра и включала небольшие участки мягких тканей, расположенных выше и ниже шейки. Для анализа использовались показатели минеральной костной
массы, МПКТ и Т-критерий шейки бедра.
Мультиспиральная компьютерная томография. МСКТ проводилась на базе отдела томографии ИКК им А.Л.Мясникова (руководитель отдела – академик РАМН Терновой С.К.) на 64-х спиральном компьютерном томографе фирмы Toshiba Aquilion (Япония) с использованием стандартной укладки пациента. Предварительно выполнялась топограмма для разметки области исследования. Оценка уровня КИ коронарных артерий и
грудного отдела аорты проводилась от корня аорты (выше отхождения коронарных артерий) до верхушки сердца. Параметры сканирования: коллимация 64х3 мм, время оборота трубки 350 мсек, напряжение на трубке 120 kV и сила тока 200 mA. Расчет кальциевого индекса проводился по методу Агатсона, используя специальное компьютерное
обеспечение. У каждого пациента КИ в коронарных артериях и грудном отделе аорты
определялся для области кальцинированного участка, если его плотность составляла более 130 HU. КИ равный 0 свидетельствовал об отсутствии кальциноза аорты и коронарных артерий. Определение кальцинатов в коронарных артериях и аорте проводилось
только для групп остеопороза и нормальной МПКТ.
2.4 Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена: при нормальном распределении в виде среднего значения
(M) и 95% доверительного интервала через дефис (5%-95%); при ненормальном распределении в виде медианы (Md) и значений нижнего (25%) и верхнего (75%) квантилей
53
(квартильный размах - Q) через точку с запятой (25%; 75%). Нормальным принималось
распределение, у которого критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически
нормального распределения Гаусса был более 0,05. Описание разности переменных базировалось на тех же правилах, однако при наличии отрицательных значений 95% доверительный интервал представлен через косую черту без указания на то, что это доверительный интервал, а квартильный размах с предстоящим перед ним знаком Q. Аналитическая статистика выполнялась с использованием парного и непарного t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением в зависимости от связанности выборок или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна–Уитни для количественных данных с распределением отличным от нормального для несвязанных выборок и критерия Уилкоксона для связанных выборок. Бинарные номинальные и порядковые переменные представлены в виде четырёхпольных таблиц сопряжённости и сравнивались с помощью критерия χ2 (кси-квадрат), с выводом отдельной таблицы, или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна–Уитни. Значение вероятности (р) менее
0,05 (то есть при уровне значимости более 95%, двухсторонняя проверка значимости)
демонстрировало статистическую значимость. Доверительный интервал для частот и
долей рассчитывался методом Уилсона с учётом объёма выборки и поправки на непрерывность. Анализ результатов проспективной части исследования проводился исходя из
распределения по группам на этапе рандомизации (ITT analysis). Разность значений переменных между визитами рассчитывалась путём вычитания значения предыдущего визита от значения последующего визита. Положительная разность свидетельствовала об
увеличении значения переменной в динамике визитов, отрицательная разность – о снижении значений переменной в динамике визитов. Значимость переменных в моделях их
влияния на эффективность и безопасность терапии исследовалась методом однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и пошагового логистического регрессионного
анализа. Значение вероятности (РRlog) менее 0,05 демонстрировало статистическую значимость. Степень и векторность влияния оценивалась по значениям экспоненты регрессионного коэффициента В (ExpB) с учётом 95% доверительного интервала. Ассоциации
между переменными выявлялись с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона при
нормальном распределении сравниваемых выборок и коэффициента корреляции Спирмана при ненормальном распределении или малых размерах выборок. Корреляционная
матрица анализировалась с применением факторного моно- и поликомпонентного ана-
54
лиза с учётом веса компоненты более единицы и векторного влияния фактора на компоненту (fr) более 0,4 абсолютного значения.
55
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1 Состояние сосудистой стенки у пациенток с различным сердечно-сосудистым
риском и постменопаузальным остеопорозом
3.1.1 Исходная характеристика исследуемой популяции
В исследование включено 103 пациентки с низким и умеренным риском развития
осложнений сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE (менее 5%). Порядок
их набора, критерии включения/исключения и методы обследования описаны в разделе
«Материалы и методы».
Остеопороз по результатам DEXA выявлен у 29% пациенток (n=31), остеопения – у
44% пациенток (n=45), нормальная МПКТ – у 26% пациенток (n=27, Рисунок 5).
Рисунок 5. Распространенность нарушения минерального обмена костной ткани
После проведения исходного сравнительного анализа группы были сопоставимы по
возрасту, основным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, частоте наличия
артериальной гипертонии, гиперлипидемии, количеству курящих, наличию начальных
нарушений углеводного обмена. Пациентки в группе нормальной МПКТ имели статистически значимо больший ИМТ, по сравнению с группами остеопении и остеопороза.
Статистически значимых различий в количестве пангистерэктомий между группами выявлено не было. Средний период менопаузы в группе остеопороза был статистически
значимо больше по сравнению с контролем, а разница между группами остеопороза и
остеопении отмечалась на уровне тенденций (р = 0,068). Расчетный средний уровень
56
кальция, получаемый с пищевыми продуктами, статистически значимо не отличался
между группами, однако частота пациенток, ежедневно употребляющих молочные продукты, была статистически значимо выше в группе нормальной МПКТ по сравнению с
группой остеопороза. В группе остеопороза статистически значимо чаще встречались
переломы при низком уровне травмы по сравнению с группами остеопении и нормальной МПКТ (Таблица 8).
Таблица 8. Исходная клинико-демографическая характеристика пациенток в
соответствии с минеральной плотностью костной ткани
Нормальная
Остеопороз
(n=31)
Остеопения
(n=45)
58,4 (51,0-66,0)
56,4 (50,0-63,0)
56,5 (50,0-64,0)
Рост, см, M (95%ДИ)
161,0 (152,0-171,0)
162,0 (151,0-172,0)
163,3 (153,0-171,0)
Вес, кг, M (95%ДИ)
66,6 (51,0-88,0)
69,4 (59,0-83,0)
75,5 (57,0-92,0)*#
ИМТ, кг/м2, M (95%ДИ)
25,6 (18,0-30,8)
26,5 (21,3-31,6)
28,4 (23,5-33,6)*#
АГ, n(%)
11 (35,5)
18 (40,0)
14 (51,9)
ГЛП, n(%)
30 (96,8)
39 (86,7)
25 (92,6)
НТГ, n(%)
4 (12,9)
6 (13,3)
5 (18,5)
Гистерэктомия в
анамнезе, n(%)
5 (16,1)
9 (20,0)
6 (22,2)
Пангистерэктомия, n(%)
4 (12,9)
3 (6,7)
0 (0)
Курение, n(%)
1 (3,2)
5 (11,1)
3 (11,1)
10,00 (6,00;14,00)§
7,00 (3,00; 12,00)
5,00 (1,00; 9,00)
650,0 (550,0; 850,0)
650,0 (550,0; 750,0)
694,4 (600,0; 750,0)
13 (41,9)
24 (58,5)
18 (66,7) *
11 (35,5)#§
6 (13,3)
3 (11,1)
Параметр
Возраст, годы, M (95%ДИ)
Длительность менопаузы, годы,
Md (Q 25; 75)
Кальций/сутки, мг
Md (Q 25; 75)
Молочные продукты
ежедневно, n(%)
Переломы в анамнезе, n(%)
МПКТ
(n=27)
* р<0,05 – по сравнению с группой «остеопороза», # р<0,05 – по сравнению с группой «остеопении»,
§ р<0,05 – по сравнению с группой «нормальной МПКТ»
Средние значения общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, альбумина, фосфора,
кальция, глюкозы крови, СКФ статистически значимо не отличались у пациенток всех
трех групп. Уровень щелочной фосфатазы был статистически значимо выше в группе
остеопороза по сравнению с нормальной МПКТ, а разница с группой остеопении определялась на уровне тенденций (р=0,051, Таблица 9).
57
Таблица 9. Исходные лабораторные показатели
Остеопороз
(n=31)
Остеопения
(n=45)
Нормальная
МПКТ (n=27)
ОХС, ммоль/л, M (95%ДИ)
6,18 (4,39-7,40)
5,80 (4,33-6,91)
6,12 (4,57-7,34)
ТГ, ммоль/л, M (95%ДИ)
1,25 (0,62-2,25)
1,20 (0,47-2,15)
1,32 (0,62-2,15)
ЛПВП, ммоль/л, M (95%ДИ)
1,54 (1,10-2,27)
1,55 (1,11-2,13)
1,57 (1,09-2,02)
ЛПНП, ммоль/л, M (95%ДИ)
4,03 (2,20-5,36)
3,72 (2,42-4,81)
3,94 (2,64-5,00)
ПТГ, пг/мл, Md (Q 25; 75)
32,4 (24,0; 40,0)
35,6 (28,9; 46,6)
27,3 (21,4; 41,4)
Альбумин, ммоль/л, M (95%ДИ)
46,7 (41,2-51,0)
45,4 (41,0-48,0)
45,4 (42,0-51,0)
Фосфор, ммоль/л, M (95%ДИ)
1,19 (1,00-1,38)
1,15 (0,86-1,36)
1,15 (0,88-1,37)
Кальций, ммоль/л, Md (Q 25;75)
2,40 (2,36; 2,48)
2,36 (2,31; 2,43)
2,46 (2,25; 2,56)
182,1 (112,0-238,0)§
179,7 (108,0-200,0)
159,2 (89,0-224,0)
Креатинин, мкмоль/л, M (95%ДИ)
69,3 (58,0-82,0)
72,3 (61,0-91,7)
69,3 (58,4-80,0)
СКФ, мл/мин/1,73м2, M (95% ДИ)
81,6 (64,0-98,0)
78,4 (58,0-94,0)
81,9 (68,0-102,0)
Глюкоза, ммоль/л, M (95%ДИ)
5,17 (4,45-6,01)
5,32 (4,56-6,18)
5,31 (4,33-6,10)
Параметр
ЩФ, Ед/л, M (95%ДИ)
§ р<0,05 – по сравнению с группой «нормальной МПКТ»
В группе остеопороза гипотензивная терапия требовалась 35,5% пациенток, в группе
остеопении – 40% пациенток, в группе нормальной МПКТ – 52% пациенток. На момент
рандомизации пациентки находились на подобранной стандартной гипотензивной терапии ИАПФ, диуретиками, бета-блокаторами, АРАII, которая не отличалась между группами. У большинства пациенток были достигнуты сопоставимые целевые значения систолического и диастолического артериального давления (Таблица 10).
Таблица 10. Показатели артериального давления и принимаемая терапия
Параметр
Остеопороз
Остеопения
Нормальная
р
(n=31)
(n=45)
МПКТ (n=27)
124,0
(103,0-142,0)
125,3
(107,0-142,0)
126,2
(111,0-142,0)
NS
77,3
77,3
80,8
NS
(64,0-90,0)
(65,0-93,0)
(69,0-94,0)
66,0
67,0
67,0
(63,0; 75,0)
(63,0; 69,0)
(61,0; 70,0)
Показатели офисного АД
САД, мм рт.ст., M (95%ДИ)
ДАД, мм рт.ст., M (95%ДИ)
ЧСС, уд/мин, Md (Q 25;75)
NS
Лечение
Да
11 (35,5)
18 (40,0)
14 (51,9)
NS
ИАПФ, n(%)
8 (25,8)
14 (31,8)
9 (33,3)
NS
АРАII, n(%)
2 (6,5)
3 (6,7)
4 (14,8)
NS
0
4 (8,9)
2 (7,4)
NS
β-блокаторы, n(%)
58
Антагонисты кальция, n(%)
1 (3,2)
1 (2,2)
0
NS
Диуретики, n(%)
1 (3,2)
5 (11,1)
4 (14,8)
NS
Целевой уровень АД по СКАД, n(%)
31 (100,0)
38 (97,4)
27 (100,0)
NS
Целевой уровень АД на визите, n(%)
29 (93,5)
38 (95,0)
25 (92,6)
NS
При анализе 10-ти летнего риска основных остеопоретических переломов, а также
риска перелома проксимального отдела бедра с использованием онлайн-инструмента
FRAX, значения статистически значимо различались между группами и были наибольшими в группе остеопороза (Таблица 11).
Таблица 11. 10-ти летний риск основных остеопоретических переломов с
использованием онлайн-инструмента FRAX
Остеопороз
(n=31)
Параметр
Остеопения
(n=45)
Нормальная МПКТ
(n=27)
Риск основных переломов, %
Md (Q 25; 75)
6,55
(4,6; 10,0)
3,8 *§
(3,1; 4,7)
2,9 *#
(2,4; 3,5)
Риск перелома проксимального
отдела бедра, %
Md (Q 25; 75)
1,80
(0,80; 2,90)
0,50 *§
(0,30; 0,90)
0,21*#
(0,10; 0,30)
* р<0,05 – по сравнению с группой «остеопороза», # р<0,05 – по сравнению с группой «остеопении»
§ p<0,05 – по сравнению с группой «нормальной МПКТ»
Суммарный балл качества жизни по шкале от 0 до 100 (опросник Qualeffo-41), где
большая величина соответствует более низкому уровню качества жизни, статистически
значимо не различался между группами и составил менее 40 баллов в каждой (Таблица
12).
Таблица 12. Суммарный бал качества жизни (Qualeffo-41)
Параметр
Суммарный балл
Qualeffo-41, M (95%ДИ)
Остеопороз
(n=31)
30,2 (16,2-51,8)
Остеопения
(n=45)
Нормальная МПКТ
(n=27)
р
32,1 (11,2-59,9)
30,8 (17,2-53,17)
NS
Группы исходно не отличались по средним значениям остеокальцина, CITP и OPG, и
в целом показатели находились на низком уровне (Таблица 13).
Таблица 13. Содержание маркеров костного обмена
Параметр
Остеопороз
(n=29)
Остеопения
(n=32)
Остеокальцин, нг/мл
M (95%ДИ)
32,6
(20,1-46,6)
30,1
(19,4-43,9)
Нормальная МПКТ
(n=19)
29,4
(15,8-54,8)
р
NS
59
СITP, нг/мл
M (95%ДИ)
0,463
(0,178-0,772)
0,390
(0,180-0,750)
0,392
(0,130-0,840)
NS
OPG, пМ/л
M (95%ДИ)
4,87
(3,69-6,96)
-
4,96
(3,25-7,38)
NS
Линейный регрессионный анализ показал, что концентрация уровня CITP статистически значимо обратно коррелировала с МПКТ поясничного отдела позвоночника
(r=-0,33, p=0,003), а взаимосвязь с МПКТ шейки бедра не выявлена (r=-0,15, p=0,19).
Разделение пациентов на группы в зависимости от степени снижения МПКТ в поясничном отделе позвоночника показало, что концентрация СITP в группе остеопороза была
статистически значимо выше по сравнению с группой контроля (Рисунок 6).
Рисунок 6. Исходная концентрация C-концевого телопептида коллагена I типа в сыворотке крови
р=0,027
Схожие изменения выявлены и для концентрации остеокальцина. Она также коррелировала с МПКТ поясничного отдел позвоночника (r=-0,36, p=0,001). Корреляция с
МПКТ шейки бедра выявлялась на уровне тенденций (r=-0,21, p=0,062). Разделение пациенток на группы в зависимости степени снижения МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, оцененной по Т-критерию, показало, что концентрация остеокальцина в группе остеопороза как в поясничном отделе позвоночника, так и шейки
бедра статистически значимо отличалась от группы с нормальной МПКТ. Также выявлена статистически значимая разница в концентрации остеокальцина между группами с
нормальной МПКТ и остеопении (Рисунок 7).
60
Рисунок 7. Исходная концентрация остеокальцина в сыворотке крови
р=0,006
р=0,015
р=0,012
Уровень N-концевого пропептида проколлагена I типа определен у 29 пациентов в
группе остеопороза, у 22 – в группе остеопении, у 15 – в группе нормальной МПКТ. Исходно средний уровень PINP был статистически значимо выше в группе остеопороза по
сравнению с группами остеопении и нормальной МПКТ. Группы остеопении и нормальной МПКТ не отличались по данному показателю (Рисунок 8).
Рисунок 8. Исходный уровень N-концевого пропептида проколлагена I типа в сыворотке крови
р=0,0001
р=0,01
Уровень 25(ОН)Д определен у 65 пациенток. Среднее значение его концентрации в
группе остеопороза составило 27,2 нг/мл (95%ДИ 12,0-50,0; n=27), в группе остеопении
61
– 32,0 нг/мл (95%ДИ 14,0-63,0; n=23), в группе нормальной МПКТ – 25,6 нг/мл (95%ДИ
13,0-38,0; n=15).Таким образом, средний уровень 25(ОН)Д находился на нижней границе нормы и статистически значимо не отличался между группами (р>0,05).
Для оценки взаимосвязи между наличием артериальной гипертензии и костным обменом мы разделили пациенток на две группы. Первую составили пациентки с артериальной гипертензией, вторую – без артериальной гипертензии (Таблица 14).
Таблица 14. Показатели костного обмена в зависимости от наличия артериальной
гипертонии
Параметр
Возраст, годы, M (95%ДИ)
АГ «+»
(n=43)
57,6 (51,0-64,0)
АГ «-»
(n=60)
56,6 (49,5-64,5)
Длительность менопаузы, годы, M (95%ДИ)
9,28 (1,00-25,00)
8,40 (1,00-22,50)
ИМТ, кг/м2, M (95%ДИ)
27,8 (22,5-33,8)
25,9 (19,5-31,2) *
ПТГ, пг/мл, M (95%ДИ)
36,6 (18,7-61,1)
35,1 (20,2-66,9)
СIТР, нг/мл, M (95%ДИ)
0,415 (0,180-0,722)
0,417 (0,153-0,747)
Остеокальцин, нг/мл, M (95%ДИ)
30,1 (19,4-54,6)
31,2 (18,9-46,6)
PINP, нг/мл, M (95%ДИ)
53,9 (24,8-75,4)
53,0 (30,2-74,6)
МПКТ п/о, г/см2, M (95%ДИ)
0,921 (0,666-1,166)
0,882 (0,653-1,129)
МПКТ ш/б, г/см2, M (95%ДИ)
0,741 (0,568-0,887)
0,704 (0,544-0,887)
3,67 (1,52-10,70)
3,76 (1,19-7,10)
Кальциурия, ммоль/сут, M (95%ДИ)
* р<0,05 – по сравнению с группой АГ «+»
Пациентки групп с артериальной гипертензией и без таковой не отличались по возрасту, длительности менопаузы, уровням маркеров костного обмена, минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, уровню паратиреоидного гормона, уровню суточной кальциурии. Пациентки без артериальной гипертензии имели статистически значимо меньший вес по сравнению с пациентками, страдающими артериальной гипертензией. Линейный регрессионный анализ не выявил взаимосвязи систолического артериального давления с минеральной плотностью костной
ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, уровнями паратиреоидного
гормона, маркеров костного обмена (CITP, PINP, остеокальцина), суточной кальциурией
(p>0,05).
Заключение
1)
Исходно группы в зависимости от степени снижения МПКТ были сопоставимы
по основным клинико-демографическим характеристикам и принимаемой терапии. У
62
большинства достигнуты целевые значения уровня офисного АД. У пациенток в группе
остеопороза чаще выявлялись основные факторы риска заболевания (большая длительность после наступления менопаузы, большее количество переломов при низком уровне
травмы, меньший ИМТ, меньшая частота потребления молочных продуктов по сравнению с группой нормальной МПКТ).
2)
Как и ожидалось, у пациенток в группе остеопороза зарегистрированы большие
значения маркеров синтеза и резорбции костной ткани по сравнению с пациентками с
нормальной МПКТ.
3)
Не выявлено взаимосвязи между наличием артериальной гипертонии и уровнем
артериального давления и параметрами костного обмена.
3.1.2 Показатели артериальной жесткости, центрального давления, кальциноза
коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка
Жесткость артерий и центральное аортальное давление
Скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте (СПВпл) по результатам
объемной сфигмографии в группе остеопороза была статистически значимо выше по
сравнению с группой нормальной МПКТ. В группе остеопении показатели СПВпл статистичсеки значимо не отличались от группы остеопороза, но имели тенденцию к более
высоким значениям по сравнению с группой нормальной МПКТ (р=0,086, Рисунок 9).
Рисунок 9. Артериальная жесткость на плече-лодыжечном сегменте (объемная
сфигмография)
р=0,027
63
Показатели проходимости артерий нижних конечностей на основании среднего значения ЛПИ по данным объемной сфигмографии находились в нормальных пределах и
не отличались между группами (Таблица 15).
Таблица 15. Проходимость артерий нижних конечностей
Параметр
ЛПИ, M (95%ДИ)
Остеопороз
(n=31)
Остеопения
(n=45)
Нормальная МПКТ
(n=27)
р
1,01 (0,90-1,13)
1,03 (0,90-1,13)
1,00 (0,85-1,10)
NS
Средние значения скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке
(СПВкф) по результатам аппланационной тонометрии находились в нормальных пределах и были статистически значимо выше в группе остеопороза по сравнению с группой
нормальной МПКТ. Значения СПВкф в группе остеопении не отличались от групп остеопороза и нормальной МПКТ (Рисунок 10).
Рисунок 10. Жесткость аорты на каротидно-феморальном сегменте (аппланационная
тонометрия)
14,0
р=0,025
12,0
м/сек
10,0
Остеопороз
8,0
Остеопения
6,0
11,0
Нормальная МПКТ
10,8
10,1
4,0
2,0
0,0
При анализе центрального аортального давления, полученного при регистрации
пульсовой волны на лучевой артерии, группы не отличались по уровням систолического
и пульсового давления в аорте, ЧСС, индексу прироста давления с поправкой на ЧСС.
Отмечается тенденция к более высокому уровню среднего центрального давления в
группе нормальной МПКТ по сравнению с группой остеопороза (Таблица 16).
64
Таблица 16. Уровень центрального аортального давления, полученного при
регистрации пульсовой волны на лучевой артерии
Параметр
Остеопороз
(n=31)
Остеопения
(n=45)
Нормальная МПКТ
(n=27)
САД, мм рт.ст.
M (95%ДИ)
Ср АД, мм рт.ст.
M (95%ДИ)
ПАД, мм рт.ст.
M (95%ДИ)
AIx@75HR
M (95%ДИ)
116,8
(99,0-136,0)
94,8
(82,0-107,0)
38,7
(28,0-55,0)
27,3
(17,0-40,0)
118,3
(97,0-138,0)
96,4
(83,0-114,0)
38,6
(26,0-56,0)
26,6
(13,0-40,0)
121,1
(104,0-138,0)
99,2
(82,0-111,0)
38,4
(26,0-52,0)
27,4
(16,0-40,0)
р
NS
0,066
NS
NS
При анализе пульсовой волны, зарегистрированной на сонной артерии, отмечалась
схожая тенденция. Значения среднего центрального аортального давления достоверно
между группами не отличались, однако имелась тенденция к большим значениям в
группе нормальной МПКТ (Таблица 17).
Таблица 17. Уровень центрального аортального давления, полученного при
регистрации пульсовой волны на сонной артерии
Параметр
Остеопороз
(n=31)
Остеопения
(n=45)
Нормальная МПКТ
(n=27)
САД, мм рт.ст.
M (95%ДИ)
Ср АД, мм рт.ст.
M (95%ДИ)
ПАД, мм рт.ст.
M (95%ДИ)
AIx@75HR
M (95%ДИ)
118,9
(99,0-143,0)
94,8
(82,0-107,0)
42,8
(30,0-64,0)
32,9
(24,0-42,0)
118,5
(98,0-141,0)
95,9
(82,0-114,0)
40,3
(27,0-58,0)
33,1
(22,0-44,0)
122,1
(100,0-140,0)
99,2
(82,0-111,0)
40,4
(27,0-59,0)
34,6
(31,0-43,0)
р
NS
0,066
NS
NS
Диастолическая функция
Эхокардиография (ЭХО-КГ) проведена у 84 пациенток. По результатам ЭХО-КГ у
50% пациенток в группе остеопороза (n=14) и сниженной МПКТ (n=16) зарегистрирована замедленная диастолическая релаксация (E/A<1), в контрольной группе – у 70% пациенток (n=16). Частота встречаемости начальной диастолической дисфункции статистически значимо между группами не отличалась (Таблица 18).
Таблица 18. Распространенность диастолической дисфункции
Параметр
I стадия ДД, n(%)
Норма, n(%)
Остеопороз
(n=27)
14 (52)
Остеопения
(n=34)
16 (47)
Нормальная МПКТ
(n=23)
16 (70)
р
NS
13 (48)
18 (53)
7 (30)
NS
65
Средние значения соотношения (Е/А) максимальной скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А), соотношения (Е/е’) с максимальной скоростью диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (е’),
а также индекс массы миокарда левого желудочка находились в нормальных значениях
и статистически значимо не отличались между группами (Таблица 19).
Таблица 19. Показатели диастолической функции левого желудочка
Параметр
Е, см/сек, M (95%ДИ)
Остеопороз
(n=27)
63,2 (40,0-95,0)
Остеопения
(n=34)
67,2 (40,0-95,0)
Нормальная МПКТ
(n=23)
67,6 (51,0-83,0)
р
NS
А, см/сек, M (95%ДИ)
64,6 (48,0-87,0)
64,1 (38,0-91,0)
70,3 (54,0-87,0)
NS
Е`, см/сек, M (95%ДИ)
6,96 (5,00-9,90)
7,3 (4,00-12,00)
7,10 (5,00-9,00)
NS
Е/А, M (95%ДИ)
1,01 (0,57-1,56)
1,11 (0,64-1,67)
0,99 (0,74-1,41)
NS
Е/е`, M (95%ДИ)
8,99 (4,00-13,80)
9,45 (6,15-14,20)
9,89 (8,00-15,25)
NS
ИММЛЖ, г/м2
Md (Q 25; 75)
47,0
(43,0; 84,0)
46,0
(41,0; 77,0)
45,0
(38,0; 57,3)
NS
При разделении пациенток на группы с нормальной диастолической функцией ЛЖ
(Е/А˃1) и замедленной диастолической релаксацией (Е/А<1) выявлены тенденция к
большему возрасту (р=0,064) и большей длительности менопаузы (р=0,054), а также статистически значимо большие значения центрального систолического, диастолического,
среднего давления в сочетании с тенденцией к большим уровням СПВпл (р=0,058) в
группе замедленной релаксации по сравнению с группой нормальной диастолической
функции ЛЖ. СПВкф статистически значимо не отличалась между группами. Не выявлено статистически значимых отличий между группами по показателям минеральной
плотности костной ткани, концентрации маркеров костного обмена (CITP, PINP) в зависимости от типа диастолического наполнения ЛЖ (Таблица 20).
Таблица 20. Сравнительная характеристика пациенток в зависимости от типа
диастолических нарушений
Параметр
Е/А˃1
(n=38)
55,8 (49,0-65,0)
Е/А<1
(n=46)
57,8 (51,0-64,0)
Длительность менопаузы, годы,
M (95%ДИ)
АГ, n(%)
7,05 (1,00-16,00)
9,78 (1,00-25,00)
15 (39,5)
24 (52,2)
САД Ао, мм рт.ст., M (95%ДИ)
115,3 (97,0-137,0)
123,1 (106,0-142,0) *
ДАД Ао, мм рт.ст., M (95%ДИ)
75,9 (64,0-88,0)
80,3 (65,0-95,0) *
Среднее АД Ао, мм рт.ст., M (95%ДИ)
93,0 (81,0-109,0)
99,0 (83,0-115,0) *
Возраст, годы, M (95%ДИ)
66
СПВпл, м/сек, M (95%ДИ)
12,5 (10,4-15,1)
13,0 (11,2-15,3)
СПВкф, м/сек, M (95%ДИ)
10,54 (7,70-14,20)
10,66 (9,00-13,20)
МПКТ п/о, г/см2, M (95%ДИ)
0,868 (0,652-1,148)
0,907 (0,654-1,143)
МПТК ш/б, г/см2, M (95%ДИ)
0,695 (0,542-0,874)
0,728 (0,556-0,920)
PINP, нг/мл, M (95%ДИ)
51,8 (29,5-74,6)
53,6 (34,2-82,6)
CINP, нг/мл, M (95%ДИ)
0,396 (0,153-0,677)
0,429 (0,164-0,840)
*р<0,05 по сравнению с группой Е/А ˃1
Кальциноз коронарных артерий и грудного отдела аорты
Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий проведена у 30
пациенток из группы остеопороза и у 21 пациентки из группы нормальной МПКТ. Не
выявлено статистически значимых отличий в частоте и выраженности кальциноза коронарных артерий в исследуемых группах (Таблица 21).
Таблица 21. Частота и выраженность кальциноза коронарных артерий
Параметр
Частота, n(%)
Остеопороз
Нормальная МПКТ
(n=30)
(n=21)
3 (10)
6 (29)
Md (min; max)
КИ
0 (0; 89,0)
Md (Q25; 75%)
0 (0; 2,0)
р
NS
NS
Определение кальциноза аорты проведено у 30 пациенток в группе остеопороза и у
19 пациенток в группе нормальной МПКТ. Частота встречаемости кальциноза в грудном
отделе аорты и его выраженность статистически значимо между группами не отличалась (Таблица 22).
Таблица 22. Частота и выраженность кальциноза грудного отдела аорты
Параметр
Частота, n(%)
КИ, Md (Q25; 75)
Остеопороз
Нормальная МПКТ
(n=30)
(n=19)
р
16 (53)
7 (37)
NS
10,5 (0; 143,0)
0 (0; 125,0)
NS
Заключение:
1)
У женщин с постменопаузальным остеопорозом отмечается статистически значи-
мо более высокая скорость пульсовой волны (на 0,8 м/с и на 0,9 м/с по данным СПВпл и
СПВкф, соответственно), чем у женщин с нормальной МПКТ при том же уровне сер-
67
дечно-сосудистого риска, что может свидетельствовать о наличии у них более высокой
жесткости артериальной стенки.
2)
Не выявлено статистически значимой разницы по уровню центрального аорталь-
ного давления и показателям диастолической функции левого желудочка между группами в зависимости от степени снижения МПКТ. Показано, что наличие начальных диастолических нарушений ЛЖ ассоциировано с большими значениями центрального аортального давления. Также имеется тенденция к более старшему возрасту и большей
длительности менопаузы у пациенток с I стадией диастолической дисфункции.
3)
Не выявлено статистически значимой разницы между группами по уровню лоды-
жечно-плечевого индекса.
4)
Исходно не выявлено статистически значимой разницы по частоте и выраженно-
сти коронарного кальциноза и кальциноза грудного отдела аорты в зависимости от
МПКТ.
3.1.3 Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, центрального давления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого
желудочка с факторами риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и показателями минерального обмена костной ткани
По результатам проведенного корреляционного анализа возраст и период после
наступления менопаузы являлись факторами, влияющими на уровень артериального
давления, показатели артериальной жесткости, минеральной плотности костной ткани,
маркеров костного обмена и другие основные изучаемые параметры (Таблица 23).
Таблица 23. Взаимосвязь основных клинических и лабораторных показателей с
возрастом и длительностью менопаузы
Параметр
САД
0,27*
Длительность
менопаузы, r
0,29*
ПАД
0,46*
0,32*
САД Ао
0,21*
0,21*
ПАД Ао
0,38*
0,25*
СПВпл
0,37*
0,35*
СПВкф
0,46*
0,38*
МПКТ, ш/б
-0,20*
-0,30*
МПКТ, п/о
-
-0,28*
0,25*
0,26*
СITP
Возраст, r
68
-
0,25*
КИ, к/а
0,35*
-
СКФ
-0,26*
-
PINP
* p˂0,05
Жесткость артерий
Основные показатели артериальной жесткости (СПВкф, СПВпл) помимо взаимосвязи с возрастом и длительностью менопаузы статистически значимо положительно коррелировали с уровнями систолического и пульсового офисного и центрального аортального давления. Показатели СПВпл статистически значимо обратно коррелировали с показателями диастолической функции левого желудочка, а для СПВкф взаимосвязь не
достигла статистической значимости (r=-0,17, p=0,117, Таблица 24).
Таблица 24. Взаимосвязь основных показателей артериальной жесткости с уровнями
офисного и центрального аортального давления, диастолической функцией левого желудочка
Параметр
СПВпл, r
СПВкф, r
САД
0,47*
0,43*
ПД
0,36*
0,42*
САД Ао
0,47*
0,35*
ПД Ао
0,39*
0,36*
Е/А
-0,27*
-
* p˂0,05
Показатели СПВкф имели статистически значимую отрицательную взаимосвязь с
МПКТ шейки бедренной кости, взаимосвязь с МПКТ поясничного отдела позвоночника
выявлена на уровне тенденций (Рисунок 11).
Рисунок 11. Взаимосвязь показателей жесткости аорты с минеральной плотностью
костной ткани
r=- 0,26, p=0,01
r=-0,18, p=0,068
69
Показатели СПВпл имели обратную статистически значимую взаимосвязь с МПКТ
шейки бедра, взаимосвязи с МПКТ поясничного отдела позвоночника не выявлено (Рисунок 12).
Рисунок 12. Взаимосвязь показателей жесткости артерий с минеральной плотностью
костной ткани
r=- 0,12, p=0,24
r=- 0,22, p=0,03
Как СПВпл, так и СПВкф статистически значимо положительно коррелировали с
уровнем PINP (Рисунок 13).
Рисунок 13. Взаимосвязь жесткости артерий с уровнем N-концевого пропептида
проколлагена I типа
r= 0,34, p=0,005
r= 0,25, p=0,047
Статистически значимой взаимосвязи параметров артериальной жесткости с другими
маркерами костного обмена (CITP, остеокальцином) не выявлено (p>0,05).
При анализе факторов, взаимосвязанных с ЛПИ, выявлена его положительная слабая
статистически значимая взаимосвязь с уровнем паратиреоидного гормона (r=0,25,
p=0,024), и отрицательная – с уровнем остеопоротегерина (Рисунок 14).
70
Рисунок 14. Взаимосвязь показателей лодыжечно-плечевого индекса и уровня
остеопротегерина
r= - 0.32, p=0,027
При сравнительном анализе, группы с нормальным и сниженным ЛПИ не отличались
по уровню PINP, CITP, остеокальцина, МПКТ исследуемых областей (р>0,05). Статистически значимо большие значения уровня остеопротегерина отмечались в группе
сниженного ЛПИ (6,39 пМ/л, 95%ДИ 5,60-6,86) по сравнению с нормальными значениями ЛПИ (4,81 пМ/л, 95%ДИ 3,42-6,96, р=0,027).
Кальциноз коронарных артерий и грудного отдела аорты
Сравнительный анализ показал, что пациентки с наличием кальциноза коронарных
артерий были статистически значимо старше, имели меньшие значения скорости клубочковой фильтрации и тенденцию к большим значениям уровня 25(ОН)Д (Таблица 25).
Таблица 25. Сравнительный анализ пациенток с наличием и отсутствием кальциноза
коронарных артерий
Параметр
Возраст, годы,
М (95%ДИ)
СКФ, мл/мин/1,73м2,
М (95% ДИ)
25(ОН)Д, нг/мл,
М (95%ДИ)
Кальциноз «+»
n=9
61,8 (50,0-68,0)
Кальциноз «-»
n=42
56,6 (50,0-65,0)
0,008
74,0 (61,0-95,0)
83,8 (68,0-98,0)
0,021
32,0 (13,0-50,0)
25,4 (12,0-43,0)
р
0,07
71
Те же факторы влияли и на выраженность коронарной кальцификации (для возраста
r=0,35, р=0,01; для СКФ r=-0,31, p=0,03; для 25(ОН)Д r=0,28, p=0,08).
Анализ частоты выявляемости кальцинатов в коронарных артериях в зависимости от
возраста представлен на графике. Видно, что в возрастных группах 50 - 54 лет и 55 - 59
лет кальцинаты выявлены у 2% (n=1) в каждой группе, соответственно. В возрасте от 60
до 65 лет частота выявления кальцинатов в коронарных артериях статистически значимо
выше по сравнению с более молодыми пациентами и составляет 13,7% (n=7) среди всех
обследованных (Рисунок 15).
Рисунок 15. Частота выявления кальцинатов в коронарных артериях в зависимости
от возраста
р=0,034
р=0,034
Сравнительный анализ показал, что пациентки с наличием кальциноза грудного отдела аорты имели статистически значимо большие значения уровней центрального аортального систолического и пульсового давления, индекса аугментации. Отмечалась тенденция к большим значениям СПВкф у пациенток с кальцинозом грудного отдела аорты
по сравнению с пациентками с отсутствием кальциноза (Таблица 26).
Таблица 26. Сравнительный анализ пациенток с наличием и отсутствием кальциноза
грудного отдела аорты
Параметр
САД Ао, мм рт.ст.,
Кальциноз «+»
n=23
124,3 (111,0-146,0)
Кальциноз «-»
n=26
115,6 (97,0-140,0)
р
0,044
72
М (95%ДИ)
ПАД Ао, мм рт.ст.,
М (95%ДИ)
СПВкф, м/сек,
М (95%ДИ)
AIx Ао, М (95%ДИ)
46,2 (50,0-64,0)
38,0 (27,0-54,0)
0,045
11,06 (9,30-14,20)
10,28 (8,00-11,90)
0,088
35,0 (27,0-42,0)
31,3 (24,0-39,0)
0,035
Кальциноз грудного отдела аорты выявлен у 23 пациенток, которым была проведена МСКТ (n=49), из них 48% (n=11) находились в возрастной группе 60-65 лет, 30%
пациенток - в группе 55-59 лет и 5 пациенток в группе 50-54 лет, однако разница между
группами не была статистически значимой. Выраженность кальциноза грудного отдела
аорты не различалась между возрастными группами (p>0,05, Рисунок 16).
Рисунок 16. Частота выявления кальциноза грудного отдела аорты и его выраженность
в различных возрастных группах
Лабораторные показатели
Линейный регрессионный анализ не выявил статистически значимой взаимосвязи
между уровнями липидов крови и МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки
бедра. Выявлена прямая взаимосвязь между уровнем ОХС и концентрацией Nконцевого пропептида проколлагена I типа, а также тенденция к прямой взаимосвязи с
весом. Уровень ЛПНП имел статистически значимую положительную взаимосвязь с весом, и, как и уровень ОХС, коррелировал с N-концевым пропептидом проколлагена I
73
типа. Уровень ТГ прямо коррелировал весом, уровнями щелочной фосфатазы, Среактивного белка, глюкозы. Уровень ЛПВП, наоборот, имел обратную корреляцию с
весом, уровнем ЩФ, СРБ, глюкозы сыворотки крови (Таблица 27).
Таблица 27. Взаимосвязь липидов крови с показателями костного обмена
Параметр
Вес
ОХС, r
ЛПНП, r
ТГ, r
ЛПВП, r
0,18
0,24*
0,36*
-0,26*
р=0,069
ЩФ
-
-
0,20*
-0,26*
СРБ
-
-
0,38*
-0,30*
PINP
0,25*
0,25*
-
-
Глюкоза
-
-
0,29*
-0,25*
МПКТ, поясничный отдел
-
-
-
-
МПКТ, шейка бедра
-
-
-
-
* p˂0,05
Разделение пациентов на имеющих нормальную и избыточную массу тела показало,
что повышение ИМТ более 25 кг/м2 ассоциировано с статистически значимо большими
средними значениями ТГ, ЛПНП, глюкозы, СРБ, МПКТ шейки бедра, а также более
низкими средними значениями ЛПВП, PINP. Разница по уровню щелочной фосфатазы
выявлена на уровне тенденций (p=0,062, Таблица 28).
Таблица 28. Показатели липидного и углеводного обменов, а также параметров
костного обмена в зависимости от ИМТ
Параметр
ИМТ > 25 кг/м2
n=70
ИМТ ≤25 кг/м2
n=33
ОХС, ммоль/л, M (95%ДИ)
6,12 (4,75-7,40)
5,77 (4,17-7,15)
ТГ, ммоль/л, M (95%ДИ)
1,39 (0,65-2,35)
0,99 (0,46-1,67)*
ЛПВП ммоль/л, M (95%ДИ)
1,49 (1,09-1,97)
1,69 (1,27-2,39)*
ЛПНП, ммоль/л, M (95%ДИ)
3,99 (2,72-5,24)
3,62 (2,20-5,02)*
Глюкоза, ммоль/л, M (95%ДИ)
5,37 (4,68-6,18)
5,06 (4,34-6,10)*
178,3 (126,0-238,0)
167,1 (100,0-284,0)
0,18 (0,03-0,42)
0,10 (0,02-0,33)*
МПКТ п/о, г/см2, M (95%ДИ)
0,910 (0,654-1,143)
0,874 (0,637-1,192)
МПКТ ш/б, г/см2, M (95%ДИ)
0,741 (0,558-0,920)
0,671 (0.521-0,847)*
50,8 (29,5-74,1)
58,5 (36,1-81,3)*
ЩФ, ммоль/л, M (95%ДИ)
СРБ, нг/мл, M (95%ДИ)
PINP, мг/дл, M (95%ДИ)
* p˂0,05
74
Мы разделили пациентов в зависимости от содержания 25(ОН)Д в плазме крови (пороговое значение - 30 нг/мл). Группа со сниженным содержанием 25(ОН)Д имела статистически значимо больший ИМТ, уровень ПТГ, а также меньшую концентрацию альбумина в сыворотке крови (Таблица 29).
Таблица 29. Характеристика пациенток в зависимости от уровня 25(ОН)Д
Параметр
25(ОН)Д ≥30 нг/мл
(n=22)
24,9 (20,8-28,6)
25(ОН)Д<30 нг/мл
(n=43)
27,6 (21,3-32,8) *
Альбумин, ммоль/л, M (95%ДИ)
47,4 (44,0-51,0)
45,4 (41,2-48,0) *
ПТГ, пг/мл, M (95%ДИ)
30,0 (15,4-60,9)
37,5 (20,6-62,0) *
ИМТ, кг/м2, M (95%ДИ)
* p˂0,05
Уровень маркера костного обмена CITP прямо статистически значимо коррелировал
с возрастом, длительностью менопаузы, концентрацией фосфора, щелочной фосфатазы,
остеокальцина, PINP сыворотки крови, риском переломов, и обратно – с минеральной
плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника и концентрацией
остеопротегерина (Таблица 30).
Таблица 30. Факторы, связанные с С-концевым телопептидом коллагена I типа
Параметр
CITP, r
Фосфор
0,24*
ЩФ
0,25*
Остеокальцин
0,70*
OPG
-0,32*
PINP
0,64*
МПКТ, п/о
-0,33*
Риск основных переломов
0,23*
Риск перелома бедра
0,23*
* p˂0,05
Уровень щелочной фосфатазы помимо прямой статистически значимой взаимосвязи
с периодом после наступления менопаузы, концентрацией СITP, PINP сыворотки крови,
коррелировал с уровнем кальция, С-реактивного белка в сыворотке крови, риском переломов. Обратная статистически значимая взаимосвязь выявлена с МПКТ шейки бедра
(Таблица 31).
Таблица 31. Факторы, связанные с уровнем щелочной фосфатазы
Параметр
Кальций
ЩФ, r
0,22*
75
СРБ
0,43*
PINP
0,27*
МПКТ, ш/б
-0,21*
Риск основных переломов
0,29*
Риск перелома бедра
0,26*
* p˂0,05
Помимо взаимосвязи с длительностью менопаузы, уровнем ОХС, ЛПНП, Сконцевым телопептидом коллагена I типа сыворотки крови, СПВкф и СПВпл, уровень
N-концевого проколлагена пропептида I типа достоверно прямо коррелировал с уровнем
остеокальцина, риском переломов, и обратно - с минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра (Таблица 32).
Таблица 32. Взаимосвязь уровня N-концевого пропептида проколлагена I типа с основными параметрами костного обмена
Параметр
PINP, r
Остеокальцин
0,63 *
МПКТ, поясничный отдел
-0,48 *
МПКТ, шейка бедра
-0,32 *
Риск больших переломов
0,32 *
Риск перелома бедра
0,32 *
* p˂0,05
Заключение
1)
По данным однофакторного корреляционного анализа скорость пульсовой волны
показывает как ожидаемую связь с возрастом (р<0,05), систолическим АД (р<0,05), длительностью менопаузы (р<0,05), так и взаимосвязь с уровнем N-концевого пропептида
проколлагена I типа (р<0,05), минеральной плотностью костной ткани шейки бедра
(р<0,05).
2)
Выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем ЛПИ и концентрацией
остеопротегерина сыворотки крови (p<0,05).
3)
Наличие кальциноза коронарных артерий статистически значимо ассоциировано с
более старшим возрастом (р<0,05), а также с более низкими значениями скорости клубочковой фильтрации (р<0,05). Наличие и выраженность кальциноза аорты ассоциированы с большими значениями центрального систолического и пульсового давления, индекса аугментации (р<0.05).
76
4)
Не выявлено статистически значимой взаимосвязи между уровнями липидов кро-
ви и МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра.
5)
Содержание маркеров костного обмена статистически значимо обратно взаимо-
связано с минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника
(для CITP, PINP) и шейки бедренной кости (для ЩФ и PINP).
3.2. Информативность минеральной плотности костной ткани для
определения повышения жесткости артерий
Для определения самостоятельной значимости минеральной плотности костной ткани в повышении СПВ проведен многофакторный пошаговый логистический регрессионный анализ, в который включены факторы, доказавшие свое влияние при корреляционном анализе (возраст, офисное САД, длительность менопаузы и минеральная плотность костной ткани шейки бедра). При этом, в соответствии с Российскими рекомендациями, значение СПВ на каротидно-феморальном сегменте равное 12 м/сек было выбрано в качестве порогового, так как при нем нарушается нормальное функционирование аорты и повышается риск развития осложнений ССЗ [35].
Показано, что исходно каждый из исследуемых параметров оказывал статистически
значимое влияние на уровень СПВкф (Таблица 33).
Таблица 33. Результаты однофакторного регрессионного анализа влияния на
уровень СПВкф ≥12 м/сек
Возраст
САД
Длительность менопаузы
МПКТ ш/б
Хи-квадрат
45,68
44,92
30,26
49,55
р
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
Результаты многофакторного регрессионного анализа показали, что только уровень
систолического артериального давления (В = 1,03, 95%ДИ 1,00-1,06, р=0,03) и минеральная плотность костной ткани шейки бедра (В = 0,01, 95%ДИ 0,00-0,07, р = 0,003)
являются независимыми детерминантами повышения скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте более 12 м/сек (Таблица 34).
77
Таблица 34. Многофакторный пошаговый регрессионный анализ влияния на уровень
СПВкф ≥ 12 м/сек
95% ДИ для В
р
Шаг 1
Верхняя
0,85
1,01
0,92
1,11
САД
0,13
1,04
0,99
1,08
Длительность менопаузы
0,27
0,94
0,85
1,05
0,002
0,001
0,001
0,04
САД
0,02
1,04
1,01
1,07
Длительность менопаузы
0,26
0,95
0,86
1,04
0,002
0,001
0,001
0,04
0,03
1,03
1,00
1,06
0,003
0,01
0,001
0,07
МПКТ ш/б
Шаг 3
Нижняя
Возраст
МПКТ ш/б
Шаг 2
В
САД
МПКТ ш/б
Заключение
Снижение минеральной плотности костной ткани показывает себя независимой детерминантой повышения СПВкф более 12 м/сек (В = 0,01, 95%ДИ 0,00-0,07, р = 0,003).
3.3.
Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина
Д, а также их комбинации со статинами на изучаемые показатели у пациенток с
различным сердечно-сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом
3.3.1 Характеристика исследуемой популяции
В проспективную часть исследования включено 25 женщин среднего возраста 58,3
лет (95%ДИ 51,0-66,0) с низким и умеренным риском развития осложнений сердечнососудистых заболеваний по шкале SCORE (менее 5%) и постменопаузальным остеопорозом. Порядок их набора, критерии включения/исключения и методы обследования
подробно описаны в разделе «Материалы и методы».
Все пациенты на момент рандомизации находились на стандартной подобранной гипотензивной терапии с достижением целевых значений уровня АД. При сравнении подгрупп, пациентки были сопоставимы по основным сердечно-сосудистым факторам риска, возрасту, ИМТ, другим клинико-демографическим показателям. Имелась тенденция
78
к большей частоте наличия артериальной гипертонии в группе активной терапии по
сравнению с группами базового ведения и контроля (р=0,073 и р=0,069, соответственно)
(Таблица 35).
Таблица 35. Исходная клинико-демографическая характеристика пациенток в
зависимости от подгрупп лечения
Параметр
Возраст, М (95%ДИ)
Активная
n=7
59,3 (51,0-66,0)
Базовая
n=11
57,5 (48,0-65,0)
Контроль
n=7
58,7 (52,0-68,0)
NS
ИМТ, кг/м2, М (95%ДИ)
28,0 (26,8-30,2)
25,6 (17,4-29,8)
24,6 (18,0-31,6)
NS
АГ, n(%)
5 (71,4)
2 (18,2)
1 (14,3)
NS
ГЛП, n(%)
7 (100,0)
11 (100,0)
7 (100,0)
NS
НТГ, n(%)
1 (14,3)
1 (9,1)
1 (14,3)
NS
Пангистерэктомия в анамнезе, n(%)
0
3 (27,3)
1 (14,3)
NS
Курение, n(%)
0
1 (9,1)
0
NS
9,86 (2,0-16,0)
13,5 (4,0-30,0)
11,3 (2,0-19,0)
NS
Длительность менопаузы, годы,
р
М (95%ДИ)
Безопасность лечения
Одна пациентка в подгруппе базовой терапии за период наблюдения в связи с развитием сухого кашля на фоне приема ингибиторов АПФ и недостаточной эффективностью
препарата была переведена на прием антагонистов рецепторов к ангиотензину II в комбинации с диуретиками с последующим купированием кашля и нормализацией АД. Одной пациентке в подгруппе базовой терапии за период наблюдения в связи с повышением АД начата терапия ИАПФ с положительным эффектом. Одной пациентке в контрольной подгруппе в связи с недостижением целевых значений АД произведена замена
ИАПФ на антагонисты рецепторов к ангиотензину II с последующей нормализацией
АД. Одной пациентке в подгруппе активной терапии в связи с наджелудочковыми
нарушениями ритма сердца начата терапия бета-блокаторами (бисопролол 2,5 мг/сут).
Изменения терапии не были статистически значимыми при внутригрупповом и межгрупповом сравнении (Таблица 36).
Таблица 36. Динамика принимаемой терапии за период наблюдения
Параметр
ИАПФ, исх/выкл, n(%)
АРА, исх/выкл, n(%)
β-блокаторы, исх/выкл, n(%)
Активная
n=7
3 (42,9)/3 (42,9)
2 (28,6)/2 (28,6)
0/1 (14,3)
Базовая
n=11
2 (18,2)/2 (18,2)
0/1 (9,1)0
0/0
Контроль
n=7
1 (14,3)/0
0/1 (14,3)
0/0
р
NS
NS
NS
79
Антагонисты кальция, исх/выкл, n(%)
Диуретики, исх/выкл, n(%)
0/0
1 (14,3)/1 (14,3)
0/0
0/1 (9,1)
0/0
0/0
NS
NS
За период наблюдения в подгруппе активной терапии 1-й пациентке, а в подгруппе
базовой терапии 2-м пациенткам потребовалась коррекция дозы препарата кальция в
связи с транзиторной гиперкальциемией с последующей нормализацией концентрации
кальция в сыворотке крови. У одной пациентки через 1 месяц приема бисфосфонатов
развился эрозивный гастрит, подтвержденный результатами гастроскопии. Пациентка
консультирована гастроэнтерологом, проведен курс гастропротективной терапии, при
повторной гастроскопии выявлено заживление эрозий, пациентка переведена на внутривенное введение бисфосфонатов и исключена из исследования. У одной пациентки в
подгруппе базовой терапии зарегистрирован перелом костей правого голеностопного
сустава при низком уровне травмы. Пациентка консультирована травматологом, наложен гипс, заживление перелома проходило без осложнений, функционирование конечности полностью восстановлено.
У одной пациентки в подгруппе активного ведения с гипертонической болезнью, пароксизмальной формой мерцательной аритмии, в конце исследования на фоне гипертонического криза развилась транзиторная ишемическая атака, не потребовавшая госпитализации. Проводилось наблюдение и лечение неврологом по месту жительства, проведен курс терапии ноотропными препаратами, симптомы полностью купировались.
3.3.2 Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д,
а также их комбинации со статинами на уровень офисного
артериального давления
Исходные уровни среднего систолического и диастолического офисного артериального давления находились в пределах целевых значений и не отличались между подгруппами. В подгруппе активной терапии выявлено статистически незначимое снижение уровня САД на 7,29 мм рт.ст. и ДАД на 7,13 мм рт.ст., среднее АД оставалось стабильным на протяжении исследования. В контрольной подгруппе выявлено увеличение
САД на 4,57 мм рт.ст. и ДАД на 2,29 мм рт.ст., однако сравнение внутригрупповых и
межгрупповых изменений между ними не выявило статистически значимой разницы. В
подгруппе базовой терапии изменение уровня САД и ДАД не превышали 1 мм рт.ст. и
являлись статистически незначимыми. Уровни среднего АД на 7 мм рт.ст. и диастоличе-
80
ского АД на 8 мм рт.ст. были статистически значимо выше на этапе выключения из исследования в подгруппе базовой терапии по сравнению с подгруппой активного ведения
(р<0,05, Рисунок 17).
Рисунок 17. Динамика офисного артериального давления
*
*
* р<0,05 – по сравнению с подгруппой «активной терапии»
Заключение
Не выявлено статистически значимых изменений офисного АД на фоне различных
схем терапии остеопороза.
3.3.3 Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д,
а также их комбинации со статинами на лабораторные показатели
Исходно уровни общего холестерина, ЛПНП были сопоставимы между подгруппами.
В подгруппе комбинированной терапии произошло ожидаемое статистически значимое
наибольшее снижение уровня ОХС на 1,27 ммоль/л (на 20,7%), ЛПНП на 1,01 ммоль/л
(на 25%), ТГ на 0,46 ммоль/л (на 35%). Уровень ЛПВП в подгруппе активного ведения
статистически значимо увеличился с 1,41 до 1,48 ммоль/л (на 5%, р<0,05). Терапия
бисфосфонатами и препаратами-регуляторами фосфорно-кальциевого обмена не привела к статистически значимому изменению липидов крови, также как и в группе контроля, хотя в этих подгруппах отмечалось снижение ОХС и ЛПНП, но менее чем на 0,2
81
ммоль/л. На этапе выключения в подгруппе базовой терапии уровень ОХС и ЛПНП был
статистически значимо выше по сравнению с подгруппой активной терапии на 1,31 и
0,93 ммоль/л, соответственно. Уровень ОХС в подгруппе контроля на этапе выключения
из исследования был статистически значимо выше на 1,25 ммоль/л по сравнению с подгруппой активного ведения (Рисунок 18).
Рисунок 18. Динамика липидного профиля
р<0,05
*
*
р<0,05
*
р<0,05
*
р<0,05 – по сравнению с подгруппой «активной терапии»
Не отмечено влияния различных схем терапии остеопороза на уровень С-реактивного
белка, значения которого находились исходно в нормальных пределах и статистически
значимо не изменились на фоне лечения (Таблица 37).
Таблица 37. Динамика уровня С-реактивного белка сыворотки крови
Активная терапия
СРБ, мг/дл, М (95%ДИ)
Базовая терапия
СРБ, мг/дл, М (95%ДИ)
Контрольная группа
СРБ, мг/дл, М (95%ДИ)
Исходно
Выключение
∆
р
0,13 (0,08-0,18)
0,12 (0,04-0,29)
-0,01 (-0,10-0,20)
NS
0,11 (0,01-0,34)
0,11 (0,01-0,26)
0,01 (-0,10-0,10)
NS
0,13 (0,02-0,35)
0,17 (0,00-0,40)
0,04 (-0,10-0,30)
NS
Концентрация ЩФ в подгруппе базовой терапии была самой низкой и статистически
значимо отличалась от подгруппы активного ведения. Стандартная терапия остеопороза
привела к статистически значимому снижению уровня щелочной фосфатазы на 33% в
подгруппе активной терапии и на 30% в подгруппе базовой терапии. Дополнительного
82
снижения щелочной фосфатазы на фоне добавления к терапии статинов не выявлено.
Уровень ЩФ на финальном визите в подгруппе базовой терапии был наименьшим, статистически значимо отличался от подгруппы контроля и не отличался от подгруппы активной терапии, что вероятно связано с более низкими исходными значениями (Рисунок
19).
Рисунок 19. Динамика уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови
р<0,05
р<0,05
*
§
§
§
* р<0,05 – по сравнению с подгруппой «активной терапии, § p<0,05 – по сравнению с контрольной подгруппой
Концентрация кальция сыворотки крови исходно статистически значимо не отличалась между подгруппами и находилась в нормальных пределах. На фоне терапии уровень кальция в подгруппе активной терапии увеличился на 0,03 ммоль/л по сравнению с
исходными значениями и изменения не были статистически значимыми по сравнению с
двумя другими подгруппами. В подгруппе базовой терапии динамика кальция составила
0,01 ммоль/л и была статистически значимо меньшей по сравнению с подгруппой контроля, в которой прирост уровня кальция составил 0,11 ммоль/л (на графике не показано, р=0,045). Уровень фосфора сыворотки крови исходно был в нормальных пределах и
сопоставим между подгруппами. Прием бисфосфонатов в сочетании с регуляторами
фосфорно-кальциевого обмена, а также их комбинация со статинами привели к статистически значимому снижению уровня фосфора в сыворотке крови в подгруппе базовой
терапии на 0,05 ммоль/л (на 4%) и в подгруппе активной терапии на 0,06 ммоль/л (на
5%). Дополнительного снижения уровня фосфора на фоне приема статинов не выявлено.
83
В контрольной подгруппе концентрация фосфора достоверно не изменилась (р>0,05,
Рисунок 20).
Рисунок 20. Динамика уровней кальция и фосфора сыворотки крови
р<0,05
р<0,05
Подгруппы были сопоставимы по исходному уровню скорости клубочковой фильтрации. Во всех группах отмечался прирост СКФ, однако статистически значимым он
был только на фоне статинотерапии в комбинации с бисфосфонатами и регуляторами
фосфорно-кальциевого обмена (на 8,14 ммоль/л). В остальных двух подгруппах изменения были статистически незначимыми (все р>0,05, Рисунок 21).
Рисунок 21. Динамика уровня скорости клубочковой фильтрации
р<0,05
84
Исходно подгруппы были сопоставимы по уровню остеокальцина сыворотки крови.
Терапия бисфосфонатами и регуляторами фосфорно-кальциевого обмена, а также их
комбинации со статинами привели к статистически значимому снижению концентрации
остеокальцина в сыворотке крови на 47% и на 45%, соответственно. Уровни остеокальцина крови в подгруппах активного и базового ведения на этапе выключения из исследования были статистически значимо ниже по сравнению с подгруппой контроля, в которой его концентрация статистически значимо не изменилась. Дополнительного снижения концентрации остеокальцина сыворотки крови на фоне терапии статинами не получено (Рисунок 22).
Рисунок 22. Динамика концентрации остеокальцина сыворотки крови
р<0,05
р<0,05
§
§
§
§
§ p<0,05 – по сравнению с контрольной подгруппой
Средний исходный уровень С-концевого телопептида коллагена I типа находился на
нижней границы нормы и не отличался между подгруппами. На фоне комбинированной
со статинами терапии снижение концентрации СITP составило 67%, в подгруппе базовой терапии – составило 84%. Концентрация CITP в этих подгруппах была статистически значимо ниже на этапе выключения из исследования по сравнению с подгруппой
контроля, в которой не выявлено статистически значимой динамики концентрации этого
показателя. Дополнительного снижения CITP на фоне приема статинов не выявлено
(Рисунок 23).
85
Рисунок 23. Динамика концентрации C-концевого телопептида коллагена I типа сыворотки крови
р<0,05
р<0,05
§
§
§
§
§ p<0,05 – по сравнению с контрольной подгруппой
Уровень N-концевого проколлагена пропептида I типа исходно между подгруппами
не отличался. На фоне терапии как в подгруппе активной, так и в подгруппе базовой терапии уровень PINP статистически значимо снизился на 58 и 67%, соответственно, по
сравнению с исходными значениями. В подгруппе контроля статистически значимых
изменений в концентрации PINP не выявлено. Динамика показателей была статистически значимой в подгруппах активного и базового ведения по сравнению с подгруппой
контроля (Рисунок 24).
86
Рисунок 24. Динамика уровня N-концевого пропептида проколлагена I типа
сыворотки крови
р<0,05
р<0,05
§
§
§
§
* р<0,05 – по сравнению с подгруппой «активной терапии»
# р<0,05 – по сравнению с подгруппой «базовой терапии»
Исходно концентрация 25(ОН)Д плазмы крови между подгруппами статистически
значимо не отличалась. На этапе выключения из исследования содержание 25(ОН)Д было наименьшим в подгруппе базовой терапии и статистически значимо отличалось от
подгруппы контроля, отличий по сравнению с подгруппой активной терапии не выявлено. Внутригрупповые изменения содержания 25(ОН)Д не были статистически значимыми, также как и динамика этих изменений при межгрупповом сравнении (Таблица 38).
Таблица 38. Динамика 25(ОН)Д плазмы крови
Исходно
Выключение
∆
р
29,3 (15,0-68,0)
30,3 (18,0-69,0)
1,00 (-5,00-6,00)
NS
23,09 (7,00-43,00)
23,00 (9,00-41,00)§
-0,09 (-4,00-8,00)
NS
33,2 (22,0-50,0)
33,8 (22,0-50,0)
0,60 (-5,00-7,00)
NS
Активная
25(ОН)Д, нг/мл, М (95%ДИ)
Базовая
25(ОН)Д, нг/мл, М (95%ДИ)
Контроль
25(ОН)Д, нг/мл, М (95%ДИ)
§ p<0,05 – по сравнению с контрольной подгруппой
Мы разделили пациенток на две подгруппы в зависимости от исходного уровня
25(ОН)Д в плазме крови. Исходные значения и уровень 25(ОН)Д на этапе выключения
были статистически значимо выше в подгруппе с большим содержанием 25(ОН)Д по
87
сравнению с подгруппой с меньшим его содержанием. Вне зависимости от исходного
содержания, в обеих подгруппах не получено статистически значимого прироста уровня
25(ОН)Д на фоне терапии (Таблица 39).
Таблица 39. Динамика 25(ОН)Д в зависимости от исходного уровня
25(ОН)Д< 30 нг/мл
25(ОН)Д> 30 нг/мл
n=16
n=9
Исходно
19,00 (7,00-29,00)
39,9 (30,0-68,0) *
Выключение
19,57 (9,00-28,00)
40,0 (27,0-69,0) *
Дельта
0,57 (-5,00-8,00)
0,11 (-5,00-7,00)
* р<0,05 – по сравнению с подгруппой «25(ОН)Д<30 нг/мл
Заключение
1)
Комбинированная терапия бисфосфонатами и статинами привела к статистически
значимому ожидаемому снижению уровней ОХС и ЛПНП, а также повышению ЛПВП.
Не выявлено дополнительного влияния бисфосфонатов на уровень липидов крови.
2)
На фоне терапии бисфосфонатами выявлено статистически значимое ожидаемое
снижение уровней маркеров, как синтеза, так и резорбции костной ткани. Не выявлено
дополнительного влияния приема статинов на уровни маркеров костного обмена.
3)
Добавление статинов к стандартной терапии остеопороза привела к статистически
значимому улучшению фильтрационной способности почек у пациенток с постменопаузальным остеопорозом.
3.3.4 Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д,
а также их комбинации со статинами на показатели денситометрии
Исходный средний уровень МПКТ поясничного отдела не отличался между подгруппами. В подгруппе активной и базовой терапии за 12 месяцев лечения средний статистически значимый прирост МПКТ поясничного отдела позвоночника составил 0,050
г/см2 (6,7%) и 0,070 г/см2 (9,6%) по сравнению с исходными значениями, соответственно. Изменения МПКТ поясничного отдела позвоночника были статистически значимыми по сравнению с подгруппой контроля. Дополнительных изменений на фоне статинотерапии не выявлено. В подгруппе контроля статистически значимых изменений минеральной плотности костной ткани не выявлено.
88
Исходно МПКТ шейки бедра в подгруппе базовой терапии был статистически значимо выше по сравнению с подгруппой контроля (р<0,05). В подгруппе активной терапии
после 12-ти месяцев лечения отмечается статистически значимыми средний прирост
минеральной плотности костной ткани шейки бедра на 0,030 г/см2 (4,9%) (р<0,05). В
подгруппах базовой терапии и контроля статистически значимых изменений МПКТ не
выявлено. Динамика изменений не была статистически значимой при межгрупповом
сравнении (Рисунок 25).
Рисунок 25. Динамика минеральной плотности костной ткани поясничного отдела
позвоночника и шейки бедра
р<0,05
р<0,05
р<0,05
§
§
§
§ p<0,05 – по сравнению с контрольной подгруппой
Заключение
Терапия бисфосфонатами привела к статистически значимому увеличению МПКТ
поясничного отдела позвоночника. Только комбинированная терапия статинами и
бисфосфонатами привела к статистически значимому увеличению МПКТ шейки бедра.
3.3.5 Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д
а также их комбинации со статинами на показатели центрального
аортального давления
На этапе рандомизации средний уровень центрального аортального систолического
давления был сопоставим между подгруппами и находился в пределах целевых значений. На фоне лечения в подгруппе статинотерапии и базовой терапии остеопороза отме-
89
чалось снижение уровня центрального систолического давления на 4,14 и 4,18 мм рт.ст.,
соответственно, однако изменения были статистически незначимыми по сравнению с
исходными значениями. В подгруппе контроля уровень центрального аортального систолического давления статистически значимо увеличился на 8,29 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями и его динамика в подгруппе контроля статистически значимо отличалась от остальных подгрупп. На фоне терапии не выявлено статистически
значимых внутригрупповых и межгрупповых изменений центрального аортального диастолического давления между подгруппами (Рисунок 26).
Рисунок 26. Динамика центрального аортального систолического и диастолического
давления
р<0,05
§
§
§ p<0,05 – по сравнению с контрольной подгруппой
Уровень среднего центрального аортального давления также не отличался между
подгруппами. На финальном визите средний уровень среднего центрального давления
недостоверно снизился в подгруппе активного ведения на 2,71 мм рт.ст., в подгруппе
стандартной терапии на 0,18 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями. В контрольной подгруппе уровень среднего центрального давления увеличился на 4,86 мм
рт.ст., причем изменения были статистически значимыми как по сравнению с исходными значениями, так и с подгруппой активного ведения. Уровень пульсового центрального аортального давления исходно между подгруппами не отличался и статистически
значимых изменений его значений на фоне терапии не выявлено (Рисунок 27).
90
Рисунок 27. Динамика центрального аортального среднего и пульсового давления в
исследуемых подгруппах
р<0,05
*
* р<0,05 – по сравнению с подгруппой «активной терапии»
Заключение
На фоне терапии бисфосфонатами, а также их комбинации со статинами выявлено
статистически значимое снижение уровня центрального аортального систолического
давления по сравнению с подгруппой контроля.
3.3.6 Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д,
а также их комбинации со статинами на жесткость артерий
Средний исходный уровень каротидно-феморальной скорости пульсовой волны не
отличался между подгруппами. На фоне лечения только в подгруппе активной терапии
имелась тенденция к снижению значений СПВкф на 0,36 м/сек по сравнению с исходными значениями, тогда как в подгруппе базовой терапии зарегистрировано статистически незначимое снижение на 0,31 м/сек, а в подгруппе контроля статистически незначимое увеличение СПВкф на 0,61 м/сек по сравнению с исходными значениями. На финальном визите в подгруппе комбинированной со статинами терапии имелась тенденция
91
к более низким значениям уровня СПВкф по сравнению с подгруппами базового ведения и контроля.
На визите рандомизации уровень СПВпл также не отличался между подгруппами.
На фоне терапии на финальном визите отмечалась выраженная тенденция к более низким значениям СПВпл в подгруппе активной терапии (12,89 м/сек, 95%ДИ 11,1-17,7) по
сравнению с базовой (13,6 м/сек, 95%ДИ 11,3-14,5), отличий с подгруппой контроля не
выявлено. Изменения СПВпл составили не более 0,2 м/сек и были статистически незначимыми при внутригрупповом сравнении (Рисунок 28).
Рисунок 28. Динамика показателей артериальной жесткости по результатам объемной сфигмографии и аппланационной тонометрии
р=0,051
р=0,053
р=0,069
р=0,093
Динамика уровня СПВкф между подгруппами активной терапии и контроля была
статистически значимой, тогда как между подгруппами базовой терапии и контроля сохранялась на уровне тенденций. На фоне терапии бисфосфонатами получено снижение
жесткости аорты по сравнению с подгруппой контроля, не достигшее статистической
значимости (- 0,31 м/сек, р=0,056). Комбинированная терапия бисфосфонатами и статинами позволила статистически значимо снизить СПВкф по сравнению с подгруппой
контроля (- 0,36 м/сек, р<0,05, Рисунок 29).
92
Рисунок 29. Динамика показателей жесткости аорты
р<0,05
р=0,056
Заключение
Терапия бисфосфонатами у женщин с постменопаузальным остеопорозом сопровождалась тенденцией к снижению жесткости аорты по результатам аппланационной тонометрии. Добавление статинов к стандартной терапии постменопаузального остеопороза
привело к статистически значимому снижению СПВ на каротидно-феморальном сегменте.
3.3.7 Взаимосвязь динамики показателей артериальной жесткости с изменениями других факторов
Динамика параметров СПВкф статистически значимо прямо коррелировала с динамикой центрального аортального систолического давления (r=0,52, p=0,008), взаимосвязи с динамикой офисного САД (r=0,02, p=0,94) и ДАД (r=0,18, p=0,38) не выявлено. Помимо корреляции с динамикой центрального аортального систолического давления, изменения СПВкф статистически значимо прямо коррелировали с динамикой маркеров
костного обмена (PINP, CITP). Взаимосвязи с динамикой МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра не выявлено. Не выявлено взаимосвязи между динамикой
СПВкф и ОХС (r=0,12,p=0,53), а также динамикой ЛПНП (r=-0,78, p=0,71, Рисунок 30).
93
Рисунок 30. Взаимосвязь динамики скорости пульсовой волны на каротиднофеморальном сегменте с изменениями маркеров костного обмена
r=0,40, p=0,05
r=0,47, p=0,019
Изменения центрального аортального систолического давления не коррелировали с
изменениями офисного САД (r=0,017, р=0,94). Динамика центрального аортального систолического давления прямо коррелировала с динамикой PINP и СITP (Таблица 40).
Таблица 40. Взаимосвязь динамики центрального аортального давления с изменениями уровня маркеров костного обмена
Параметр
∆ САД Ао
∆ PINP
0,46 *
∆СITP
0,42 *
* р<0,05
Динамика среднего центрального аортального давления прямо статистически значимо коррелировала с изменениями центрального аортального систолического давления
(r=0,75, p=0,0001).
Динамика минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника
статистически значимо обратно коррелировала с динамикой PINP, СITP и остеокальцина. Взаимосвязь с динамикой щелочной фосфатазы сохранялась на уровне тенденций
(p=0,059). Для динамики МПКТ шейки бедра не выявлено взаимосвязи ни с одним из
перечисленных параметров (Таблица 41).
Таблица 41. Взаимосвязь динамики минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника с динамикой маркеров костного обмена
Параметр
∆ PINP
∆ МПКТ п/о
∆ МПКТ ш/б
-0,70 *
-
94
∆ СITP
-0,80 *
-
∆ ЩФ
-0,47
-
-0,58 *
-
∆ Остеокальцина
* р<0,05
Заключение
1)
Изменения жесткости аорты на фоне различных схем терапии остеопороза корре-
лируют с изменениями интенсивности костного ремоделирования, а также с изменениями
центрального систолического аортального давления.
2)
Изменения минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоноч-
ника коррелировали с изменениями маркеров костного обмена.
95
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов
4.1.1 Нарушение минерального обмена костной ткани является дополнительным фактором риска поражения сосудистой стенки
В настоящее время, несмотря на достижения современной медицины в выявлении
значимых факторов риска сердечно-сосудистой патологии и снижении смертности от её
причин, уровень последней сохраняется на высоком уровне. Это приводит к поиску новых факторов, увеличивающих риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, гипотиреоза, ожирения, ревматических заболеваний, в настоящее время большое внимание уделяется влиянию остеопороза на сердечно-сосудистую систему.
Доказано, что остеопороз увеличивает смертность от сердечно-сосудистых причин, в том числе от ишемической болезни сердца и инсульта. У пациентов с ИБС, хронической сердечной недостаточностью увеличен риск развития перелома шейки бедра,
являющегося наиболее тяжелым осложнением остеопороза.
Одним из связующих звеньев между остеопорозом и сердечно-сосудистой системой рассматривают кальцификацию артерий, которая развивается как в результате атеро-, так и артериосклероза. Доказано, что кальцификация артерий увеличивает жесткость сосудистой стенки, оценка которой широко используется в настоящее время в качестве маркера субклинического поражения органов мишеней с доказанным влиянием
на прогноз в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Исследование частоты и выраженности кальциноза сосудистой стенки с использованием высокотехнологичных методов (МСКТ) также доказало свое прогностическое влияние на риск развития осложнений ССЗ.
Таким образом, мы сформировали первую часть нашей работы, целью которой явилась оценка состояния сосудистой стенки у пациенток с остеопорозом.
Известны основные факторы, влияющие на показатели артериальной ригидности, к
которым относятся возраст, мужской пол, уровень артериального давления, липидов и
глюкозы крови, факт курения. Поэтому, для минимизации влияния этих факторов, в
наше исследование мы включали женщин среднего и пожилого возраста, с артериальной
гипертонией 1 степени, гиперлипидемией, без выраженного ожирения, сахарного диабета и установленных сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, ОНМК, ТИА, ТЭЛА и др.).
96
Для оценки влияния первичного (постменопаузального) остеопороза на состояние сосудистой стенки мы не включали в исследование пациентов с вторичными причинами
нарушений минерального обмена костной ткани (нарушение функции щитовидной железы, паращитовидных желез, аутоиммунными заболеваниями и др.). Это позволило создать однородную группу для оценки изучаемых параметров. После разделения пациенток в зависимости от МПКТ группы были максимально сопоставимыми по основным
сердечно-сосудистым факторам риска, гемодинамическим и лабораторным параметрам,
принимаемой терапии.
По результатам денситометрии распространенность нарушений минерального обмена костной ткани в исследуемой группе пациенток была сопоставима с распространенностью остеопороза и остеопении в общей популяции [40].
Доказано, что низкий вес, длительность менопаузы, недостаточное употребление
молочных продуктов, предшествующие переломы являются доказанными факторами
риска развития остеопороза и включены в рекомендации по диагностике и лечению для
выявления предрасположенных к этому заболеванию лиц [43]. Это подтвердилось и в
нашем исследовании. Пациентки группы остеопороза имели достоверно меньший ИМТ,
меньшую частоту ежедневного употребления молочных продуктов, большие длительность менопаузы и частоту предшествующих переломов. Дополнительным фактором
риска развития остеопороза является хирургическая менопауза, особенно в молодом и
среднем возрасте до менопаузального, приводящая к резкому выключению функционирования яичников и дисбалансу между резорбцией и формированием костной ткани с
преобладанием резорбции, что приводит к снижению МПКТ и раннему формированию
остеопороза [320,321]. По сравнению с ранней менопаузой, при естественной менопаузе
происходит постепенное снижение синтеза половых гормонов, сначала прогестерона,
затем – эстрогенов, и только через 3-5 лет прекращается синтез андрогенов. В нашем исследовании средний возраст наступления хирургической менопаузы относился к раннему (до 45 лет), статистически значимых различий в количестве пангистерэктомий между
группами выявлено не было.
Среди исследуемых лабораторных биохимических параметров группы отличались по
уровню щелочной фосфатазы. Доказано, что щелочная фосфатаза является маркером
костного метаболизма, и её уровень увеличивается при остеопорозе, что приводит к повышению риска переломов [322]. Это подтвердилось и в нашем исследовании, уровень
97
щелочной фосфатазы был статистически значимо выше в группе остеопороза по сравнению с группой нормальной МПКТ.
В нашем исследовании показано, что у пациенток с остеопорозом уровень исходных
значений маркеров костного обмена, как костной резорбции (CITP), так и костеобразования (остеокальцин, PINP), статистически значимо выше по сравнению с группой контроля. Это доказывает более высокий уровень костного обмена, что сопоставимо с результатами других исследований и соответствует патогенезу постменопаузального остеопороза. Необходимо отметить, что уровень CITP, маркер распада коллагена, коррелировал только с МПКТ поясничного отдела позвоночника, и не был взаимосвязан с
МПКТ шейки бедра. В настоящее время по результатам некоторых исследований показано, что маркеры костного обмена отражают лишь 10% изменений МПКТ у женщин в
период первых 20 лет менопаузы и не могут использоваться для оценки МПКТ, даже
косвенно [323]. С другой стороны, полученные результаты могут быть связаны с различной скоростью обмена в трабекулярной и кортикальной кости, и активация синтеза
коллагена отражает более поздние стадии заболевания, в которые вовлекается шейка
бедра.
Риск переломов, оцененный с использованием онлайн-инструмента FRAX, как и
ожидалось, статистически значимо отличался между группами, так как в основе этого
метода лежат показатели минеральной плотности костной ткани.
Суммарный балл качества жизни по шкале от 0 до 100, где большая величина соответствует более низкому качеству жизни, статистически значимо не различался между
группами и составил менее 40 баллов в каждой. Это, вероятно, связано с отсутствием
выраженного болевого синдрома, клинических переломов позвонков, выраженных деформаций, которые, как известно, максимально влияют на уровень качества жизни у пациентов с остеопорозом [324].
Среди классических сердечно-сосудистых факторов риска, предрасполагающих к
развитию остеопороза, рассматривалась артериальная гипертензия. В нашем исследовании не выявлено взаимосвязи между уровнем офисного артериального давления и
МПКТ, также не выявлено отличий между группами пациентов с АГ и без таковой по
уровням МПКТ исследуемых отделов, ПТГ, суточной кальциурии, маркерам костного
обмена. Это может быть связано со средним возрастом пациенток, а также легким течением артериальной гипертонии. Пациентки с АГ имели статистически значимо больший
98
ИМТ, что сопоставимо с проведенными ранее исследованиями по влиянию метаболических факторов на развитие гипертонической болезни [325]. Анализ проведенных ранее
исследований по взаимосвязи артериальной гипертензии с параметрами костного обмена выявил отрицательную взаимосвязь между уровнем офисного АД и МПКТ, что объяснялось гиперкальциурией на фоне АГ с последующей активацией синтеза ПТГ и усиления резорбции костной ткани [152,154]. При этом в работе Yazici S. (2011) лица с АГ
имели достоверно больший возраст, что могло отражаться на значениях МПКТ [147].
Несколько исследований включали в анализ только лиц мужского пола, что с учетом
различного патогенеза развития снижения МПКТ может объяснять различия в полученных результатах [148,149,150]. В проспективном исследовании Cappuccio F. (1999) отрицательная взаимосвязь между АД и МПКТ выявлена только у лиц с высокими значениями АД, которые не наблюдались в нашем исследовании [151]. В работе Afghani A.
(2006) проводилось обследование женщин в период пременопаузы [153]. Только в одном, наиболее крупном исследовании (6886 женщин 50-59 лет), минеральная плотность
костной ткани положительно ассоциировалась с весом, ИМТ, уровнями САД и ДАД,
особенно у женщин в период постменопаузы без заместительной гормональной терапии.
Это объяснялось большим влиянием метаболических факторов на МПКТ при снижении
уровня половых гормонов [157]. Положительная взаимосвязь МПКТ с весом соответствует известной концепции о том, что ИМТ является положительной детерминантой
МПКТ [326]. В двух исследованиях не выявлено взаимосвязи между уровнем АД и
МПКТ [155,156], несмотря на то, что пациенты с АГ были статистически значимо старше по сравнению с группой контроля. Исследователи связали это с различным количеством участников, а также с различиями в используемых методиках исследования (исследовалась только шейка бедра).
Обзор результатов проведенных ранее исследований по взаимосвязи гиперлипидемии с минеральным обменом костной ткани показал неоднозначные результаты. Часть
из них выявили, что у пациентов с повышенным уровнем ОХС крови отмечаются меньшие значения минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника
и шейки бедра [327-330], минерального компонента всего тела [331]. В некоторых работах повышенные значения ЛПНП ассоциировались со снижением МПКТ шейки бедра
[329,332], поясничного отдела позвоночника [330,332], дистального отдела лучевой кости [135], а также с большей распространенностью остеопении [136]. Часть исследова-
99
ний выявили положительную взаимосвязь ЛПВП с МПКТ лучевой кости и поясничного
отдела позвоночника [135,333,334], а также шейки бедра [335]. В нескольких работах
выявлена протективная роль триглицеридов по влиянию на МПКТ [135]. В других исследованиях не выявлено взаимосвязи между уровнем ОХС и ЛПНП и минеральной
плотностью костной ткани [135,335,336], среди которых такие крупные исследования
как Framingham Osteoporosis Study [137], NHANES III [138], Hertfordshire Cohort Study
[333]. Неоднозначные результаты получены и в отношении взаимосвязи гиперлипидемии с показателями артериальной жесткости. При отсутствии явной атеромы, высокий
уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности ассоциировался с более низкими значениями артериальной жесткости. У пациентов с гиперлипидемией и отсутствием
клинических данных о наличии сосудистой патологии, жесткость артерий с возрастом
нарастала медленнее, по сравнению с пациентами с нормальным содержанием ОХС
[217]. В другом исследовании показано, что у молодых пациентов с семейной гиперлипидемией отмечалось наличие более эластичных сосудов по сравнению с контрольной
группой [218]. Жесткость артерий также имела отрицательную взаимосвязь с ЛПНП в
здоровой популяции [219]. С другой стороны, получены и обратные результаты. В двух
исследованиях у пациентов с гиперлипидемией отмечалась большая жесткость артерий
по сравнению с группой нормолипидемии [215,216]. Некоторые исследования не выявили взаимосвязи между уровнем ОХС и жесткостью артерий [220,221]. Неоднозначность
полученных результатов может быть частично связана с наличием или отсутствием сосудистой патологии. Наличие мягкой бляшки может не отражаться на эластических
свойствах сосуда, а при отложении кальциевых депозитов она приобретает клиническую
значимость [171]. Однако в большинстве исследований данные о наличии сосудистой
патологии отсутствуют. В нашем исследовании не выявлено взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани, а также эластическими свойствами артерий с уровнями липидов крови, что сопоставимо с результатами крупных исследований. Вес являлся основным фактором, влияющим на уровень липидов, глюкозы, СРБ. Как уровень
ОХС, так и уровень ЛПНП имел тенденцию к слабой прямой корреляции с уровнем Nконцевого пропептида проколлагена I типа, отвечающего за интенсивность синтеза
костной ткани. Нам удалось найти только одно исследование по изучению взаимосвязи
липидов крови с маркерами костного обмена [328]. В этой работе не выявлено корреляции ОХС с остеокальцином (r = 0,054, р = 0,317) и CTX (r = -0.027, р = 0,623). Таким об-
100
разом, это направление требует дальнейшего изучения. Необходимо отметить, что оценка взаимосвязи между липидным и костным обменом не являлась одной из главных задач, поэтому группа с нормолипидемией составляет всего 8,7% и, вероятно, недостаточна для проведения сравнительного анализа. Группы были сопоставимы по уровню липидов крови, что, вероятно, нивелировало возможное влияние этого фактора на эластические свойства артерий и костный обмен. Основными отличиями нашего исследования
от проведенных ранее являются различный контингент испытуемых, отсутствие в некоторых работах сопоставимости групп по возрасту, анализа с поправкой на возраст, вес и
длительность менопаузы. Необходимо отметить, что большое количество работ по взаимосвязи липидного и костного обменов проведено в азиатском регионе, что может
влиять на результаты исследований.
Уровень концентрации СРБ в сыворотке крови не отличался у пациенток в зависимости от степени снижения МПКТ. Не выявлено влияния СРБ на эластичность сосудистой
стенки. Основными факторами, коррелирующими с содержанием СРБ в крови, являлись
длительность менопаузы и ИМТ, а также уровень ТГ и ЩФ (вероятно, за счет веса), что
соответствует ранее проведенным исследованиям [121,337], взаимосвязи с возрастом не
выявлено. Крупными популяционными исследованиями доказано, что СРБ может использоваться как маркер атеросклероза [338], является предиктором неблагоприятного
прогноза у пациентов с ССЗ [339,340] и ассоциирован с увеличением жесткости артериальной стенки [341-343]. Однако большинство исследований по взаимосвязи СПВ и СРБ
проведено в общей популяции или на лицах мужского пола. Исследования по взаимосвязи СРБ с МПКТ проводились в основном на испытуемых с аутоиммунной патологией. Имеются работы, доказывающие прогностическое влияние СРБ в отношении МПКТ
шейки бедра у женщин в постменопаузе [344]. Крупных работ по оценке взаимосвязи
между СРБ, жесткостью артерий и МПКТ у женщин в постменопаузальный период нам
найти не удалось, это направление требует дальнейшего изучения. В одной работе, изучающей взаимосвязь между СРБ и СПВ, у 307 женщин (185 из них в период пременопаузы, в т.ч. Афроамериканки) СРБ не ассоциировался с СПВ в линейной регрессионной
модели после поправки на возраст и сердечно-сосудистые факторы риска (β = 15.9, P =
0.11). У женщин в постменопаузе СРБ и СПВ были прямо взаимосвязаны (β = 36.2, P =
0.049). Исследователи сделали вывод, что менопауза усиливает взаимосвязь между СРБ
и СПВ, особенно у темнокожих женщин [345]. Основные различия в полученных ре-
101
зультатах могут быть связаны с небольшой численностью исследуемой выборки, сопоставимость групп по возрасту, стабильность пациенток на момент включения в исследование. Необходимо отметить, что уровень СРБ у всех пациентов находился в пределах
нормальных значений.
В нашей работе показано, что артериальная жесткость у пациенток с постменопаузальным остеопорозом статистически значимо выше по сравнению с группой нормальной МПКТ при том же уровне сердечно-сосудистого риска, как на плече-лодыжечном,
так и каротидно-феморальном сегментах, при сопоставимых основных факторах, влияющих на эластические свойства артерий (возраст, уровень липидов крови, глюкозы,
уровень АД). Основными факторами, влияющими на ригидность сосудистой стенки, являлись возраст, длительность менопаузы, уровни офисного и центрального АД, что соответствует ранее проведенным исследованиям [118]. Среди параметров костного обмена статистически значимая взаимосвязь выявлена между эластичностью артерий и
МПКТ шейки бедра, концентрацией N-концевого проколлагена пропептида I типа. Взаимосвязь с МПКТ поясничного отдела позвоночника выявлена только для СПВкф. Полученные результаты сопоставимы с проведенными ранее зарубежными исследованиями [5,180,346,347]. Крупными клиническими исследованиями показано, что СПВ на каротидно-феморальном сегменте является независимым предиктором риска развития
осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, а значение 12 м/сек принято в качестве
порогового уровня, при котором нарушается нормальное функционирование аорты. В
нашем исследовании показано, что помимо САД, МПКТ шейки бедра является независимой детерминантой повышения СПВкф ≥ 12 м/сек. Необходимо отметить, что наше
исследование является первым, в котором доказано повышение жесткости артерий в
центральном и периферическом сегментах, а также доказана прямая достоверная взаимосвязь с концентрацией пропептида проколлагена I типа, являющегося с одной стороны маркером синтеза коллагена, а с другой – маркером интенсивности костного ремоделирования. В ранее проведенных исследованиях отмечена взаимосвязь СПВ с МПКТ
шейки бедра [6,347]. В нашем исследовании получены аналогичные результаты. Трабекулярная кость (поясничный отдел позвоночника) более чувствителен к метаболическим
изменениям по сравнению с кортикальной костью (шейка бедра) [348]. Работы по изучению взаимосвязи между маркерами костного обмена и эластическими свойствами артерий проводились и ранее. Известно, что накопление фиброзной ткани является важной
102
частью ремоделирования сосудов как в результате избыточного формирования коллагена, так и снижения его деградации или комбинации этих нарушений. Коллаген I типа в
90% находится в костной ткани, остальные 10% синтезируются мягкими тканями. В артериальной стенке чаще всего встречается коллаген 1 типа (70-75%) и 3 типа (20-25%).
В литературе описано несколько клинических исследований по взаимосвязи параметров
эластичности артерий с показателями обмена коллагена, в которых такая взаимосвязь
подтверждена, как и в нашей работе. Однако в связи с использованием различных маркеров синтеза и деградации коллагена, а также использования их соотношения, участием в исследованиях пациентов с различными заболеваниями (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ХПН), отличия возраста и пола испытуемых, небольшую численность выборок это направление требует дальнейшего изучения и стандартизации [349-353]. Таким образом, можно предположить, что изменения костной ткани
(снижение минеральной плотности) и сосудистой стенки (повышение жесткости) связаны с нарушением обмена коллагена. Полученные результаты раскрывают возможный
единый патогенетический механизм поражения костной ткани и артериальной стенки.
В нескольких работах выявлена статистически значимая взаимосвязь СПВ с концентрацией остеопротегерина [6,115]. В нашем исследовании такой взаимосвязи не выявлено. В международной литературе имеются данные о том, что клиническое использование OPG ограничено в связи с низкой тканевой специфичностью. Главным источником
OPG в крови является эндотелий сосудов, являющийся первичным звеном в регуляции
воспалительного ответа. Таким образом, OPG может являться индикатором эндотелиальной дисфункции. В нашем исследовании выявлена отрицательная взаимосвязь между
концентрацией остеопротегерина и лодыжечно-плечевым индексом, маркером атеросклероза. С учетом наличия доказательств по прямой взаимосвязи между уровнем OPG
и сердечно-сосудистой смертностью, риском ИБС, наличием и тяжестью коронарного
атеросклероза, вероятно, остеопротегерин в дальнейшем может изучаться в качестве
маркера атеросклероза.
В нашем исследовании не было выявлено различий в частоте и выраженности диастолической дисфункции левого желудочка в зависимости от минеральной плотности
костной ткани, а также взаимосвязи ДД с маркерами синтеза и распада коллагена. Вероятно, это связано с отсутствием у наших пациенток тяжелой сердечно-сосудистой патологии и начальными нарушениями диастолической функции ЛЖ. Вероятно, основной
103
вклад в содержание маркеров баланса коллагена вносили нарушения минерального обмена костной ткани, с которыми выявлена статистически значимая взаимосвязь. Тип
диастолического наполнения у наших пациенток коррелировал с уровнем центрального
давления, а также с СПВ на плече-лодыжечном сегменте, что соответствует ранее проведенным исследованиям у пациентов с артериальной гипертензией [354-356], начальным атеросклерозом [357]. Интересным оказался факт отсутствия корреляции СПВкф с
параметрами диастолической функции левого желудочка. Схожие данные получены в
работе Wang C. (2009), в которой исходная корреляция между СПВкф, СПВпл и параметрами диастолического наполнения не подтвердилась для СПВкф в многофакторном
регрессионном анализе, по мнению ученых, вероятно, за счет вовлечения в анализ
СПВпл как периферического, так и центрального отделов сосудистой системы [358]. В
некоторых работах доказана прямая взаимосвязь между СПВкф и диастолической
функцией ЛЖ [359,360], однако имеются существенные отличия в исследуемом контингенте пациентов и используемой методике обследования.
В нашей работе мы оценивали распространенность кальциноза грудного отдела аорты и коронарных артерий, а также его выраженность на основании подсчета кальциевого индекса. В нашем исследовании отмечается небольшая распространенность кальциноза коронарных артерий и грудного отдела аорты в исследуемой группе, что, вероятно,
связано с низкой распространенностью и небольшой выраженностью основных факторов риска ИБС, а также средним возрастом испытуемых. Показано, что частота и выраженность кальциноза аорты и коронарных артерий не отличается между группами остеопороза и нормальной МПКТ. Основными факторами, влияющими на частоту и выраженность кальциноза коронарных артерий являлись возраст и скорость клубочковой
фильтрации. В литературе имеется большое количество работ по изучению кальциноза
аорты и коронарных артерий у пациентов с нарушением минерального обмена костной
ткани. Часть из них посвящена изучению взаимосвязи риска переломов с кальцинозом
аорты и коронарных артерий, а также прогрессированию кальциноза аорты при снижении МПКТ в проспективных наблюдениях, однако эти параметры не входили в задачи
нашего исследования. Часть исследований подтвердила взаимосвязь между кальцинозом
коронарных артерий и снижением МПКТ [9,10,361-363], однако по сравнению с нашим
исследованием имеются отличия в исходной характеристике исследуемых групп
[9,361,363] и используемых диагностических методиках [10]. Необходимо отметить, что
104
некоторые работы не подтвердили такой взаимосвязи [164,165,364,365], а основными
факторами, влияющими на частоту кальциноза коронарных артерий, являлись возраст,
наличие артериальной гипертензии и мужской пол. Возраст является традиционным
фактором риска атеросклероза и отложения кальциевых депозитов в сосудистой стенке
коронарных артерий и аорты [366]. Заслуживают внимания результаты по взаимосвязи
частоты и выраженности кальциноза коронарных артерий с уровнем СКФ, что согласуется с проведенными ранее исследованиями. Механизмы влияния функции почек на
процессы атеро- и артериосклероза хорошо изучены [367]. Хронические заболевания
почек являются широко распространенными и приводят к увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Взаимосвязь между ССЗ и заболеваниями почек присутствует
уже на начальных стадиях болезни (ХБП 2-3 степени). Исследованиями доказано, что
имеется отрицательная взаимосвязь между уровнем СКФ и частотой сердечнососудистых событий, а также частотой госпитализаций от них. Факторами, дополнительно увеличивающими риск ССЗ при ХБП, являются нарушение минерального обмена
(гиперфосфатемия, дефицит витамина Д, гиперпаратиреоз), анемия, активация симпатического тонуса, воспаление и окислительный стресс. К процессам артериального ремоделирования при ХБП относят кальцификацию, а также изменение компонентов сосудистой стенки, связанные с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
(РААС), эндотелина-1, эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса [368].
Budoff M. (2011) доказано, что имеется достоверная взаимосвязь между уровнем СКФ и
коронарным кальцинозом независимо от других факторов риска [369]. В гистологических исследованиях показано, что у пациентов с ХПН отложение кальциевых депозитов
происходит как в интиме, так и в медии сосудистой стенки, причем отмечается большая
выраженность кальциноза, инфильтрации макрофагами и экспрессия СРБ.
В нашем исследовании отмечалась тенденция к большим уровням 25(ОН)Д у пациенток с наличием кальциноза коронарных артерий по сравнению с группой, у которой
кальциноз отсутствовал. Проведенными ранее исследованиями показано, что концентрация в сыворотке крови витамина Д отрицательно коррелирует с интенсивностью коронарной кальцификации [68,88,370], что отличается полученных нами результатов
(выявлена тенденция к прямой взаимосвязи между уровнем 25(ОН)Д и интенсивностью
коронарной кальцификации). Необходимо отметить отличия в этнической и половой
принадлежности испытуемых, в используемых методиках обследования (использовался
105
уровень 1,25(ОН)2Д) [88,370]. Витамин Д играет ключевую роль в кальциевом гомеостазе, является стероидным гормоном и в наибольшей степени влияет на кишечную абсорбцию кальция и фосфора и дифференцировку как остеокластов, так и остеобластов,
действуя через систему RANKL/RANK/OPG и МКСФ. Таким образом, он может стимулировать как формирование, так и резорбцию костной ткани. В экспериментальных исследованиях доказано, что гладкомышечные клетки сосудов обладают рецепторами к
витамину Д. Выявлено, что кальцитриол может как подавлять, так и стимулировать
кальцификацию клеток сосудистой стенки посредством различных механизмов
[298,299,301,302]. Полученные нами результаты требуют дальнейшего изучения.
В проведенном нами исследовании факторами, влияющими на частоту и выраженность кальциноза аорты, являлись уровень центрального систолического и пульсового
давления. Влияние СПВ на каротидно-феморальном сегменте выявлено только на
уровне тенденций. Не выявлено разницы в частоте и выраженности кальциноза аорты
между группами нормальной МПКТ и остеопороза. Анализ исследований, посвященных
изучению взаимосвязи кальциноза аорты с минеральной плотностью костной ткани, показал неоднозначные результаты. Крупное исследование здоровых постменопаузальных
женщин (n=2662, PERF study) показало, что кальцификация аорты ассоциирована с
меньшими значениями МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [14].
Несколько менее крупных исследований подтвердили эти данные и показали, что пациенты с кальцификацией аорты имеют достоверно меньшие значения МПКТ различных
локализаций по сравнению контролем [10,12,13,39,371,372]. Необходимо отметить, что
по сравнению с нашим исследованием, в большинстве работ средний возраст испытуемых был больше [10,13,39,372], некоторые включали лиц мужского пола [372], женщин
в перименопаузальном периоде [164], часть пациентов страдали ИБС и СД [39], в нескольких исследованиях для оценки кальциноза аорты и МПКТ использовались отличные от МСКТ и DEXA методики [12,371,372]. Также обращает на себя внимание большая частота выявления кальциноза аорты по сравнению с результатами нашей работы
[10,164]. В других исследованиях [15,16,373-377] МПКТ различных локализаций не ассоциировалась с выраженностью кальциноза аорты. Таким образом, в настоящее время
нет однозначного ответа на вопрос о взаимосвязи между выраженностью и частотой
кальциноза аорты и коронарных артерий и минеральной плотностью костной ткани в
результате гетерогенности проведенных ранее исследований. Интересной является вза-
106
имосвязь параметров центрального аортального давления (систолического и пульсового) на выраженность и частоту кальциноза аорты. Нами не найдено специально организованных исследований по изучению такой взаимосвязи, однако она имеет патогенетическое обоснование. Главными компонентами сосудистой стенки, регулирующими ее
ригидность, являются эластин, коллаген и гладкомышечные клетки. С увеличением возраста, наблюдается прогрессивное разрушение эластических волокон сосудистой стенки, что приводит к вовлечению коллагеновых волокон в растяжение в ответ на стресс и
увеличению ее жесткости. В результате, увеличение центрального систолического давления усиливает дегенеративные процессы и циклическое напряжение сосудистой стенки, приводя к развитию замкнутого круга. Кроме того, доказано, что параметры центрального давления коррелируют с показателями эндотелиальной дисфункции, что может способствовать формированию атеромы. Результаты нашего исследования показывают, что параметры центрального давления могут играть важную роль в патогенезе
аортального повреждения и требует дальнейшего изучения.
В нашем исследовании выявлена тенденция к взаимосвязи между параметрами жесткости аорты и частотой и выраженностью кальциноза аорты, что согласуется с проведенными ранее исследованиями. В настоящее время доказано, что отложение кальциевых депозитов в аорте приводит к увеличению её жесткости у практически здоровых
добровольцев и пациентов с ИСАГ [378], у пациентов с ХПН [379], у пожилых [380]. Результаты нашей работы не выявили взаимосвязи кальциноза аорты и коронарных артерий с такими традиционными факторами риска как курение, уровень липидов крови.
Гиперлипидемия выявлена у большинства пациенток, что, возможно, нивелировало влияние этого фактора на исследуемые параметры. Отсутствие влияния курения, вероятно,
связано с его низкой распространенностью в проведенном исследовании. С учетом низкой распространенности кальциноза коронарных артерий и аорты, небольшой численности исследуемых, нам не удалось провести оценку независимого влияния исследуемых
факторов на частоту и выраженность кальциноза, что требует продолжения исследований в этом направлении.
Во второй части нашей работы мы попытались оценить возможности медикаментозного влияния стандартной терапии остеопороза, а также ее комбинации со статинами на
сердечно-сосудистые факторы риска и эластичность сосудов у женщин с постменопаузальным остеопорозом с учетом результатов предыдущих экспериментальных и клини-
107
ческих исследований. Ранее проводились исследования, показавшие эффективность
применения статинов с целью первичной профилактики (JUPITER) [381]. Показано, что
снижение ЛПНП на 50% у больных с его исходными значениями <3,4 ммоль/л (130
мг/дл), но с повышенным С-реактивным белком снижало частоту сердечно-сосудистых
событий на 44%. Однако у больных АГ с низким и средним сердечно-сосудистым
риском положительное влияние статинов четко не установлено [382].
Для снижения влияния основных факторов, воздействующих на изучаемые параметры, группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам и исходно принимаемой терапии. Достоверных изменений в принимаемой терапии
за период наблюдения не выявлено. Средние уровни офисного систолического, диастолического и среднего артериального давления статистически значимо не отличались
между группами в зависимости от принимаемой терапии.
4.2. Снижение уровня липидов крови на фоне терапии статинами
Добавление статинов к стандартной терапии остеопороза привело к ожидаемому статистически значимому снижению уровней ОХС на 20,5%, ЛПНП на 25%, ТГ на 35%, а
также к статистически значимому повышению ЛПВП на 5%, т.е. к положительному изменению липидного профиля, что согласуется с проведенными ранее исследованиями. В
настоящее время статины являются наиболее распространенными препаратами в лечении ГЛП IIа, IIb, III типов. В крупных рандомизированных клинических исследованиях
была показана их высокая эффективность по снижению ОХС и ЛПНП: 4S [383],
WOSCOPS [384], LIPID [385], CARE [386], HPS [189].
В нашем исследовании не выявлено влияния терапии бисфосфонатами на уровень
липидов крови. Ранее несколькими клиническими исследованиями был показан гиполипидемический эффект бисфосфонатов. В работе Adami S (2000) исследовалось влияние
бисфосфонатов на липидный профиль у 87 женщин в период постменопаузы с умеренным и тяжелым остеопорозом. Половине из них (44 женщины) в течение года 1 раз в 2
месяца вводилась в/в инфузия неридроната (Neridronate) в дозе 50 мг, разведенного в
100 мл физиологического раствора. Группа контроля составила 43 человека. В контрольной группе не было получено статистически значимой динамики по каким-либо
биохимическим показателям. В группе лечения выявлено снижение атерогенных показателей (ОХС, ТГ, ЛПНП, Аро В). Уровни Аро-А1 и ЛПВП (до 17-18%) прогрессивно
108
увеличивались. Таким образом, исследователи сделали вывод, что парентеральные аминобисфосфонаты значимо влияют на липидный метаболизм, что может иметь важное
клиническое значение [198]. Результаты нашей работы могут быть объяснены небольшой численностью испытуемых, отличной от других исследований схемой приема
бисфосфонатов и длительности наблюдения.
Не выявлено влияния терапии в изучаемых группах на уровень С-реактивного белка
в сыворотке крови. C-реактивный белок – представитель семейства белков острофазового ответа, рассматривающийся как дополнительный фактор риска связанных с атеросклерозом заболеваний ССС [387-390]. Однако роль С-реактивного белка как самостоятельного фактора риска ИБС в отсутствие общепринятых факторов до сих пор остается
неопределенной [391,392]. Одними из средств, приводящих к уменьшению Среактивного белка, являются статины за счет своего противоспалительного действия
[393-395]. Проводились работы по изучению влияния бисфосфонатов на уровень Среактивного белка. В некоторых небольших экспериментальных и клинических исследованиях не выявлено влияния бисфосфонатов на его уровень [396-398]. В одной работе
при их внутривенном применении в острой фазе введения у пациентов с остеопорозом
показано увеличение его концентрации [399]. Полученные нами результаты могут быть
объяснены стабильным состоянием пациентов, нормальными исходными значениями
СРБ, пероральным применением бисфосфонатов.
4.3. Снижение маркеров костного обмена на фоне терапии бисфосфонатами
В подгруппах активного и базового ведения прием бисфосфонатов привел к ожидаемому статистически значимому снижению концентрации маркеров костного обмена:
щелочной фосфатазы на 30 и 33%, остеокальцина на 45 и 47%, CITP на 67% и 84%, и
PINP на 58 и 66%, соответственно, что свидетельствует о высокой эффективности препарата. Известно, что терапия бисфосфонатами у женщин с постменопаузальным остеопорозом приводит к быстрому снижению биохимических маркеров формирования и
резорбции костной ткани уже в первые 3 месяца лечения [27]. Комбинированный прием
бисфосфонатов и статинов не привел к потенциированию эффекта и дополнительному
снижению уровня маркеров костного обмена. Данные литературы не дают однозначного
ответа на вопрос о влиянии статинотерапии на интенсивность костного ремоделирования.
Большинство
исследований,
в
том
числе
рандомизированных,
плацебо-
109
контролируемых, не доказали изменения маркеров костного обмена на фоне терапии
статинами. Несколько исследований выявили небольшое снижение щелочной фосфатазы, в том числе на максимальной дозе статинов (симвастатин 80 мг/сут). Таким образом,
наши результаты соответствуют большинству ранее проведенных исследований, не выявивших дополнительного влияния статинов на интенсивность костного ремоделирования. Результаты могут быть обусловлены небольшой численностью исследуемой выборки, небольшой дозой препарата (симвастатин 20 мг/сут). В группе контроля не выявлено достоверных изменений уровней щелочной фосфатазы, остеокальцина, CITP, PINP
по сравнению с исходным уровнем, однако более низкие значения на этапе выключения
могут быть объяснены приемом препаратов кальция и витамина Д [27].
Известно, что бисфосфонаты, помимо снижения содержания маркеров костного обмена, могут оказывать гипокальциемическое и гипофосфатемическое действие. В нашем
исследовании на фоне терапии алендронатом не выявлено статистически значимого изменения уровня кальция в сыворотке крови в подгруппах активной и базовой терапии. В
подгруппе контроля отмечалось статистически незначимое увеличение содержания
кальция в крови на 0,11 ммоль/л. Необходимо отметить, что в подгруппе контроля отмечался нерегулярный прием препаратов кальция и витамина Д, а также пациентки регулярно не наблюдались у лечащего врача. Известно, что прием препаратов кальция требует регулярного контроля биохимического анализа крови на содержание кальция в сыворотке крови со своевременным изменением дозы препарата при наличии показаний.
Также такие изменения могут быть обусловлены отсутствием терапии бисфосфонатами,
сдерживающими повышения кальция в сыворотке крови. По результатам нашего исследования терапия бисфосфонатами привела к статистически значимому снижению уровня фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями, что является результатом действия алендроната.
В нашем исследовании на фоне различных схем терапии не выявлено статистически
значимого изменения уровня 25(ОН)Д в плазме крови. Разделение пациенток в зависимости от его исходного уровня (более и менее 30 нг/мл) также не выявило статистически
значимого прироста уровня 25(ОН)Д на фоне терапии альфакальцидолом в дозе 1
мкг/сут. Вероятно, для пациентов с нормальным содержанием 25(ОН)Д в плазме крови
доза принимаемого препарата была достаточной для поддержания уровня 25(ОН)Д. В
группе с исходным дефицитом витамина Д, вероятно, доза была недостаточной для
110
нормализации значений 25(ОН)Д, что, возможно, требует назначения больших доз водорастворимых препаратов витамина Д для нормализации уровня витамина Д до начала
курса терапии бисфосфонатами.
4.4. Улучшение функции почек на фоне комбинированной терапии
бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д и статинами
В нашем исследовании только комбинированная терапия бисфосфонатами и статинами привела к статистически значимому увеличению скорости клубочковой фильтрации от исходного значения, по сравнению с другими схемами терапии. В литературе
имеются неоднозначные данные о влиянии статинов на функцию почек. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что статины могут обладать
нефропротективным эффектом у пациентов с хроническими болезнями почек. В исследовании GREACE доказано увеличение клиренса креатинина на 12% в группе аторвастатина по сравнению с 4,9% в группе контроля [400]. Субанализ крупного 5-ти летнего
исследования TNT, в котором изучалось влияние аторвастатина в дозе 10 и 80 мг/сут на
функцию почек, показал, что СКФ возросла на 3,5 ± 0,14 мл/мин/1,73м2 на фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг\сут, и увеличилась на 5,2 ± 0,14 мл/мин/1,73 м2 на
фоне приема 80 мг/сут аторвастатина [401]. Наоборот, в мультицентровом двойном,
слепом, плацебо-контролируемом исследовании здоровых мужчин и женщин, находящимся на терапии розувастатином 20 мг/сут или плацебо, не выявлено влияния терапии
розувастатином на уровень СКФ [381]. Таким образом, в нашем исследовании терапия
статинами статистически значимо привела к улучшению функции почек у пациенток с
остеопорозом по сравнению с исходными значениями, что соответствует некоторым ранее полученным результатам и может оказывать дополнительное преимущество комбинированной терапии у данной категории больных.
4.5. Увеличение минеральной плотности костной ткани на фоне
комбинированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и
витамина Д и статинами
На фоне терапии бисфосфонатами в подгруппах активного и базового ведения на
фоне статистически значимого снижения маркеров костного обмена, выявлен прирост
МПКТ поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходными значениями на
111
6,6% и 9,6%, соответственно, что согласуется с проведенными ранее исследованиями. В
подгруппе активной терапии выявлен статистически значимый прирост МПКТ ш/б по
сравнению с исходными значениями, причем изменения МПКТ ш/б не коррелировали с
изменениями маркеров костного обмена. В подгруппах базовой терапии и контроля отмечается отсутствие дальнейшего снижения МПКТ шейки бедра.
В настоящее время алендронат рассматривается как «золотой стандарт» лечения
остеопороза среди препаратов из группы БФ. Получены доказательства его эффективности в отношении всех видов переломов (позвонков, проксимального отдела бедра, внепозвоночных переломов), при этом эффективность и безопасность последующих создаваемых БФ сравнивается с таковыми при применении алендроната. Препарат зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 года. Для доказательства эффективности алендроната был проведен ряд рандомизированных двойных слепых, многоцентровых плацебо–контролируемых исследований длительностью 3–5 лет.
Наиболее крупными явились исследование FOSIT (проводилось в 34 странах, включало
1908 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших ежедневно в течение 12
месяцев 10 мг алендроната) и исследование FIT (11 центров США, 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3 лет). Была показана
клиническая эффективность алендроната в виде снижения риска переломов тел позвонков [402,403] и внепозвоночных переломов [403] у женщин с остеопорозом и переломами в анамнезе и без таковых [404]. Препарат эффективен и у женщин с очень высоким
риском переломов (при выраженной потере костной массы или у женщин старшего возраста) [405]. При применении алендроната в течение 10 лет и более было выявлено повышение минеральной плотности костей (МПК) в течение всего этого периода (+13,7%
в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [406]. В нашем исследовании получен статистически значимый прирост МПКТ шейки бедра в группе статинотерапии. Положительный эффект статинов на МПКТ был показан и в ранее проведенных исследованиях. Недавно опубликованный мета-анализ, включивший 34877 пациентов в возрасте
от 44 до 66 лет (3824 – группа вмешательства) в 12 различных странах мира, показал,
что статины увеличивают минеральную плотность в поясничном отделе позвоночника и
шейке бедра, что доказывает их положительный эффект на костную ткань [407].
Отсутствие выраженной положительной динамики МПКТ шейки бедра, а также отсутствие взаимосвязи с маркерами костного обмена, может быть обусловлено неболь-
112
шой длительностью терапии алендронатом для изменения МПКТ шейки бедра (известно, что максимальный эффект наблюдается через 1-3 года лечения), малой численностью исследуемой подгруппы, небольшой продолжительностью лечения статинами. Известно, что остеобласты и остеокласты могут иметь различную чувствительность к статинам и их дозам, приводя к анаболическому либо антирезорбтивному эффекту, в проведенных исследованиях статины назначались пациентам с меньшим риском переломов.
Во всех проведенных исследованиях группа пациентов с гиперлипидемией, принимающая другие препараты, была относительно мала и менее подходила для сравнения. Дополнительным фактором может быть слишком низкая доза статина в периферической
крови. Возможно, для влияния на костную ткань необходима большая доза статинов,
чем для снижения уровня холестерина. Статины первоначально накапливаются в печени, где в основном и происходит синтез холестерина, и только 5% попадает в циркулирующий кровоток. В экспериментальных исследованиях тестировалась доза статинов в
10 раз более высокая, по сравнению с дозами, использовавшимися у человека, а положительный эффект влияния статинов на кость получен при локальном или местном использовании препаратов по сравнению с пероральным приемом [408]. Таким образом,
можно предполагать возможный дополнительный положительный эффект комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами на МПКТ шейки бедра, что требует подтверждения в более длительных исследованиях с большим числом участников.
4.6. Изменение центрального давления на фоне различных схем терапии
остеопороза
На фоне терапии бисфосфонатами в подгруппах активного и базового ведения выявлено статистически значимое снижение центрального систолического аортального давления (снижение на 4,14 и 4,18 мм рт.ст., соответственно) по сравнению с подгруппой
контроля, в которой выявлено статистически значимое увеличение центрального систолического аортального давления на 8,29 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями. Также в подгруппе контроля выявлено увеличение среднего центрального аортального давления. Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи изменений центрального
систолического аортального давления с динамикой офисного САД. Основными факторами, коррелирующими с динамикой центрального систолического аортального давления, являлись изменения уровня маркеров костного обмена (CITP, PINP) и изменения
113
скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте. Таким образом, можно
предполагать влияние терапии бисфосфонатами на параметры центрального аортального давления за счет снижения артериальной жесткости и маркеров обмена коллагена.
Нами не выявлено в литературе данных о влиянии бисфосфонатов на уровень артериального давления, в том числе центрального, что требует дальнейшего изучения. Нами
не получено дополнительного влияния статинотерапии на уровень центрального аортального давления. Ранее в литературе обсуждался вопрос и гипотензивном эффекте
статинов, который имеет теоретическое обоснование и клиническое подтверждение.
Мета-анализ Strazzullo P (2007), в котором анализировалось 20 исследований, в том числе рандомизированных контролируемых с участием 828 пациентов, выявил небольшое,
но достоверное снижение САД (-1.9, 95% ДИ от -3.8 до -0.1 мм рт. ст.), причем максимальный эффект отмечался при САД более 130 мм рт.ст.(-4.0, 95% ДИ от -5.8 до -2.2 мм
рт. ст.) на фоне терапии статинами [409]. Однако последний мета-анализ Banach M
(2013) не выявил влияния терапии статинами на уровень систолического и диастолического артериального давления [410].
4.7. Снижение артериальной жесткости на фоне терапии бисфосфонатами и их
комбинации со статинами
По результатам нашего исследования в подгруппах, получающих терапию бисфосфонатами (активная и базовая), выявлено снижение СПВ на каротидно-феморальном
сегменте, а в подгруппе контроля отмечено её увеличение, однако эти изменения не достигли статистической значимости по сравнению с исходными значениями. Только в
подгруппе активной терапии (бисфосфонаты и статины) отмечалась тенденция к снижению СПВкф по сравнению с исходными значениями. При межгрупповом сравнении
только комбинированный прием бисфосфонатов и статинов привел к статистически значимому снижению СПВкф по сравнению с подгруппой контроля, тогда как снижение
СПВкф на фоне приема только бисфосфонатов отмечалось на уровне выраженной тенденции. Интересным является факт, что помимо взаимосвязи с динамикой центрального
систолического давления, изменения СПВкф были связаны с динамикой маркеров костного обмена, что еще раз позволяет предположить наличие общих механизмов поражения сосудистой стенки и костной ткани. Полученные результаты также свидетельствуют
о возможном влиянии бисфосфонатов на эластичность сосудов, оцененную с помощью
114
современных методов, что отражает дополнительный положительный эффект терапии
остеопороза. Исследованиями показано, что бисфосфонаты накапливаются в атеросклеротических бляшках аорты, бедренных артерий [411] и в непораженной аорте [412]. Хотя БФ могут связываться с высокой аффинностью с кальцием в АСБ, также они могут
фагоцитироваться макрофагами [413], что препятствует формированию пенистых клеток [414]. Этидронат был первым БФ, прием которого привел к снижению формирования АСБ в артериях кроликов, находящихся на высоко-калорийной диете и терапии
препаратами витамина Д без изменения уровня кальция сыворотки крови [415]. Экспериментальные исследования этидроната, памидроната и клодроната показали ингибирование процессов атеросклероза без влияния на уровень липидов крови [196,416,417]. В
литературе имеется всего несколько работ по изучению влияния бисфосфонатов на эластичность сосудистой стенки. В одной из них использовался метод контурного анализа
пульсовой волны, в которой доказано улучшение эластических свойств артерий на фоне
терапии бисфосфонатами [29]. Второе исследование с использованием аппланационной
тонометрии выявило тенденцию к снижению СПВ на каротидно-феморальном сегменте,
однако исследование проводилось у пациентов с терминальной ХПН [203]. Ни в одной
из работ не оценивалась динамика жесткости артерий с изменениями маркеров костного
обмена у пациенток с остеопорозом. Основными механизмами положительного влияния
бисфосфонатов на эластичность сосудов могут быть стабилизация или снижение кальцификации артерий (атеро-и артериосклероза), снижение воспаления в сосудистой стенке [418]. Первые работы по влиянию бисфосфонатов на кальцификацию артерий были
проведены в 1970-х годах, показавших ингибирование кальцификации мягких тканей у
животных и человека [419, 420].
В настоящее время по результатам некоторых исследований имеются данные об
улучшении эластических свойств артериальной стенки на фоне терапии статинами у пациентов с гиперлипидемией и нормальным уровнем холестерина. В нашем исследовании не выявлено взаимосвязи динамики СПВкф с изменениями содержания липидов в
сыворотке крови. Таким образом, можно предположить положительное влияние статинов на эластические свойства артерий за счет плейотропных эффектов. Нами не выявлено проведенных ранее исследований по влиянию сочетанного применения статинов и
бисфосфонатов на эластические свойства артерий. Наше исследование является первым,
115
доказавшим возможную эффективность влияния бисфосфонатов, а также их комбинации со статинами на эластические свойства артерий.
В подгруппе контроля выявлено статистически значимое увеличение СПВкф по
сравнению с другими подгруппами. Это может быть связано с прогрессированием поражения сосудистой стенки на фоне сохранения гиперлипидемии, нерегулярного приема
препаратов кальция в отсутствии тщательного контроля кальциемии и кальциурии, что
могло отрицательно сказаться на эластических свойствах артерий.
Различные схемы терапии остеопороза не привели к статистически значимым изменениям СПВ на плече-лодыжечном сегменте. Влияние терапии бисфосфонатами на
СПВпл в настоящее время не изучено. Исследования по изучению влияния статинов на
СПВпл также немногочисленны и неоднозначны. В мета-анализе, исследовавшим результаты 9-ти рандомизированных контролируемых исследований (421 пациент),
наиболее исследованным препаратом по влиянию на эластичность сосудов являлся
флювастатин, назначавшийся по поводу гиперлипидемии [421]. Жесткость аорты исследовалась в четырех работах. В двух из них произошло снижение жесткости аорты, в одной работе без достоверных изменений, и в одной работе – увеличение. СПВ на плечелодыжечном сегменте исследовалась в пяти работах со значительным снижением во
всех, кроме одной. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение влияния статинов
на эластические свойства артерий. На результаты, полученные в нашей работе, могли
повлиять исходно нормальные значения СПВпл, небольшая численность пациенток в
исследуемых подгруппах. Возможно, для изменения эластичности периферического
сегмента артериального русла необходима более длительная терапия изучаемыми препаратами.
4.8. Безопасность применения терапии бисфосфонатами и статинами
Бисфосфонаты являются препаратами первой линии в лечении остеопороза, доказавшими свою эффективность в результате крупных исследований. Известно, что терапия бисфосфонатами может осложниться развитием эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (20%) [422], диспепсических явлений, снижением кальция и
фосфора в сыворотке крови. Для снижения риска развития осложнений пациенты соблюдали рекомендованную схему приема бисфосфонатов, тщательный контроль биохимического анализа крови, что позволило своевременно скорректировать принимаемую
116
терапию и снизить риск развития побочных эффектов. Ни у одного пациента не развилось побочных эффектов на фоне терапии статинами, что доказывает безопасность их
применения.
4.9.Сердечно-сосудистые события и возникновение переломов
Внимание кардиологов к изучению остеопороза не случайно в связи с наличием доказательств увеличения сердечно-сосудистых событий (ИБС, инсульта) при снижении
минеральной плотности костной ткани, поэтому в настоящее время ставится вопрос о
рассмотрении остеопороза как дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. В нашем исследовании, в группе активного ведения, несмотря на принимаемую терапию, у одной пациентки на фоне гипертонического криза и пароксизмальной
формы мерцательной аритмии развился эпизод транзиторного нарушения мозгового
кровообращения, не потребовавший госпитализации и купировавшийся после курса ноотропных препаратов. Известно, что терапия бисфосфонатами, в частности, алендронатом, приводит к снижению риска, как позвоночных, так и внепозвоночных переломов по
результатам крупных исследований. В нашей работе, несмотря на принимаемую терапию, у 1 пациентки развился периферический перелом большеберцовой кости при низком уровне травмы, потребовавший обращения к травматологу и наложения гипса с
полным заживлением и восстановлением трудоспособности. На наш взгляд, эти примеры хорошо демонстрируют необходимость раннего вмешательства в течение остеопороза на ранних стадиях, чтобы уменьшить тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы и риск возникновения осложнений.
117
ВЫВОДЫ
1. У женщин с постменопаузальным остеопорозом отмечается статистически
значимо более высокая скорость пульсовой волны (на 0,8 м/с и на 0,9 м/с по данным СПВпл и СПВкф, соответственно), чем у женщин с нормальной МПКТ при
том же уровне сердечно-сосудистого риска, что может свидетельствовать о наличии у них более высокой жесткости артериальной стенки.
2. Частота и выраженность кальциноза коронарных артерий и грудного отдела
аорты у женщин с постменопаузальным остеопорозом и различной степенью сердечно-сосудистого риска статистически значимо не отличалась по сравнению с
женщинами с нормальной МПКТ (р>0,05). Наличие кальциноза коронарных артерий статистически значимо ассоциировано с более старшим возрастом (р<0,05), а
также с более низкими значениями скорости клубочковой фильтрации (р<0,05).
Наличие и выраженность кальциноза аорты ассоциированы с большими значениями центрального систолического и пульсового давления, индекса аугментации
(р<0,05).
3. По данным однофакторного корреляционного анализа скорость пульсовой
волны показывает ожидаемую связь с возрастом (р<0,05), САД (р<0,05), длительностью менопаузы (р<0,05), а также взаимосвязь с уровнем N-концевого пропептида проколлагена I типа (р<0,05), минеральной плотностью костной ткани шейки
бедра (р<0,05). Снижение уровня МПКТ показывает себя независимой детерминантой повышения СПВкф более 12 м/сек (В = 0,01, 95% ДИ 0,00-0,07, р = 0,003).
4. Добавление статинов в комплексную терапию у женщин с постменопаузальным остеопорозом и различным сердечно-сосудистым риском помимо ожидаемого гиполипидемического эффекта и снижения СПВкф (-0,36 м/сек по сравнению с группой контроля, р<0,05) также приводит к дополнительному увеличению
МПКТ шейки бедра (на 4,9%, по сравнению с исходными значениями, р<0,05).
Статистически значимого влияния статинов на маркеры костного обмена не выявлено (р>0,05).
5. Терапия бисфосфонатами у женщин с постменопаузальным остеопорозом и
различным сердечно-сосудистым риском сопровождается не только ожидаемым
статистически значимым снижением маркеров костного обмена и увеличением
МПКТ (р<0,05), а также снижением центрального систолического давления (-4,14
и -4,18 мм рт.ст. в подгруппах активной и базовой терапии по сравнению с под-
118
группой контроля, соответственно, все р<0,05) и тенденцией к снижению СПВкф
(-0,31 м/сек, р=0,056).
6. Изменения жесткости аорты на фоне различных схем терапии остеопороза
коррелируют с изменениями интенсивности костного ремоделирования (для PINP
r=0,47, p=0,019, для CITP r=0,40, p=0,05), а также с изменениями центрального систолического давления (r=0,52, p=0,008).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У женщин с постменопаузальным остеопорозом и сердечно-сосудистым
риском, в том числе низким и умеренным, целесообразно проводить обследование
сердечно-сосудистой системы, включающее оценку эластических свойств сосудистой стенки (аппланационная тонометрия и объемная сфигмография) для определения дальнейшей тактики ведения.
2. У женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска в период
постменопаузы с повышенными значениями жесткости аорты (по результатам аппланационной тонометрии) целесообразно проведение денситометрии для выявления снижения минеральной плотности костной ткани и своевременного начала
лечения.
119
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ
артериальная гипертония
АД
артериальное давление
АЛ
расстояние от начала аорты до места наложения манжеты на лодыжку
АП
расстояние от начала аорты до места наложения манжеты на плечо
АРА II
антагонисты рецепторов к ангиотензину II
АСБ
атеросклеротическая бляшка
БМКК
блокаторы медленных кальциевых каналов
БФ
бисфосфонаты
ВКУЗИ
внутрикоронарное ультразвуковое исследование
ГЛП
гиперлипидемия
ГМК
гладкомышечные клетки
ДАД
диастолическое артериальное давление
ДД
диастолическая дисфункция
ЗГТ
заместительная гормональная терапия
ИАПФ
ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
ИБС
ишемическая болезнь сердца
ИЛ
интерлейкин
ИММЛЖ
индекс массы миокарда левого желудочка
ИМТ
индекс массы тела
КДД
конечно-диастолическое давление
КДР
конечно-диастолический размер
КИ
кальциевый индекс
КМБ-2
костный морфогенный белок-2
ЛЖ
левый желудочек
ЛП
левое предсердие
ЛПВП
липопротеиды высокой плотности
ЛПИ
лодыжечно-плечевой индекс
ЛПНП
липопротеиды низкой плотности
М-КСФ
макрофагальный колониестимулирующий фактор
МПКТ
минеральная плотность костной ткани
МСКТ
мультиспиральная компьютерная томография
НТГ
нарушение толерантности к глюкозе
ОКС
острый коронарный синдром
120
ОНМК
острое нарушение мозгового кровообращения
ОП
остеопороз
ОПГ
остеопротегерин
ОХС
общий холестерин
ПА
плечевая артерия
ПАД
пульсовое артериальное давление
ПВД
периферические вазодилятаторы
ПОМ
поражение органов-мишеней
ПТГ
паратиреоидный гормон
РААС
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД
систолическое артериальное давление
СрАД
среднее артериальное давление
СД
сахарный диабет
СКАД
самоконтроль артериального давления
СКФ
скорость клубочковой фильтрации
СПВ
скорость пульсовой волны
СПВкф
каротидно-феморальная скорость пульсовой волны
СПВпл
плече-лодыжечная скорость пульсовой волны
СРБ
С-реактивный белок
ССЗ
сердечно-сосудистые заболевания
ССС
сердечно-сосудистая система
∆Т
время между началом пульсовой волны, регистрируемом на плече, и
началом пульсовой волны, регистрируемой на голени
ТГ
триглицериды
УЗДГ
ультразвуковая допплерография
ФВ
фракция выброса
α-ФНО
α-фактор некроза опухоли
ФР
факторы риска
ХПН
хроническая почечная недостаточность
ХСН
хроническая сердечная недостаточность
ЧСС
частота сердечных сокращений
ЩФ
щелочная фосфатаза
ЭЛКТ
электронная лучевая компьютерная томография
ЭХО-КГ
эхокардиография
121
Aix
индекс аугментации
А
максимальная скорость наполнения левого желудочка в систолу предсердий
BMP
костный морфогенный белок (bone morphogenic protein)
CITP
C-концевой телопептид проколлагена I типа
DEXA
двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dual-Energy-X-ray
Absorptiometry)
Е
максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка
Е´
скорость диастолического подъёма основания левого желудочка в раннюю диастолу
FRAX
он-лайн способ оценки риска переломов
HU
Hounsfield units (шкала Хаунсфилда)
MCP-1
моноцитарный хемоаттрактантный белок-1
MGP
матриксный Gla-белок (matrix-Gla-protein)
MMP
матриксная металлопротеиназа (matrix melalloproteinase)
NO
оксид азота
OPG
остеопротегерин (osteoprotegerin)
PINP
N-концевой пропептид проколлагена I типа
RANK
рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (receptor activator of NFkB)
RANKL
лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (receptor
activator of NF-kB ligand)
SCORE
Systematic Coronary Risk Evaluation
SD
стандартное отклонение (standard deviation)
25(OH)Д
25-гидроксивитамин Д
М
среднее значение
ДИ
доверительный интервал
Md
медиана
Q
квартиль
122
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, Ducimetiere P, Benetos A. Aortic
stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients.
Hypertension. 2001 May; 37(5):1236-41.
2. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse-wave velocity
and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular
function? Circulation. 2002 Oct 15; 106 (16):2085-90.
3. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness
attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation. 2001 Feb 20; 103(7):987-92.
4. Агеев Ф.Т., Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кузьмина А.Е. Механизмы формирования кальцификации артерий // Кардиологический вестник, том VII (XIX), № 2, 2012, с.
57-63
5. Sumino H, Ichikawa S, Kasama S, Takahashi T, Kumakura H, Takayama Y, Kanda T, Sakamaki T,
Kurabayashi M. Elevated arterial stiffness in postmenopausal women with osteoporosis. Maturitas.
2006 20; 55 (3):212-8.
6. Frost ML, Grella R, Millasseau SC, Jiang BY, Hampson G, Fogelman I, Chowienczyk PJ. Relationship of calcification of atherosclerotic plaque and arterial stiffness to bone mineral density and osteoprotegerin in postmenopausal women referred for osteoporosis screening. Calcif Tissue Int. 2008; 83
(2):112-20.
7. Sanada M, Taguchi A, Higashi Y, Tsuda M, Kodama I, Yoshizumi M, Ohama K. Forearm endothelial function and bone mineral loss in postmenopausal women. Atherosclerosis. 2004 Oct; 176(2):38792.
8. Sumino H, Ichikawa S, Kasama S, Takahashi T, Sakamoto H, Kumakura H, Takayama Y, Kanda T,
Murakami M, Kurabayashi M. Relationship between brachial arterial endothelial function and lumbar
spine bone mineral density in postmenopausal women. Circ J. 2007 Oct; 71(10):1555-9.
9. Barengolts EI, Berman M, Kukreja SC, Kouznetsova T, Lin C, Chomka EV. Osteoporosis and coronary atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women. Calcif Tissue Int. 1998; 62 (3):209-13.
10. Hyder JA, Allison MA, Wong N, Papa A, Lang TF, Sirlin C, Gapstur SM, Ouyang P, Carr JJ,
Criqui MH. Association of coronary artery and aortic calcium with lumbar bone density: the MESA
Abdominal Aortic Calcium Study. Am J Epidemiol. 2009 Jan 15; 169(2):186-94.
11. Kiel DP, Kauppila LI, Cupples LA, Hannan MT, O'Donnell CJ, Wilson PW. Bone loss and the
progression of abdominal aortic calcification over a 25 year period: the Framingham Heart Study. Calcif Tissue Int. 2001;68 (5):271-6. Erratum in: Calcif Tissue Int. 2004 Feb; 74(2):208.
123
12. Hak AE, Pols HA, van Hemert AM, Hofman A, Witteman JC. Progression of aortic calcification is
associated with metacarpal bone loss during menopause: a population-based longitudinal study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20 (8):1926-31.
13. Schulz E, Arfai K, Liu X, Sayre J, Gilsanz V. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and
fractures. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (9):4246-53.
14. Bagger YZ, Tankó LB, Alexandersen P, Qin G, Christiansen C; Prospective Epidemiological Risk
Factors Study Group. Radiographic measure of aorta calcification is a site-specific predictor of bone
loss and fracture risk at the hip. J Intern Med. 2006; 259 (6):598-605.
15. Naves M, Rodríguez-García M, Díaz-López JB, Gómez-Alonso C, Cannata-Andía JB. Progression
of vascular calcifications is associated with greater bone loss and increased bone fractures. Osteoporos
Int. 2008; 19 (8):1161-6.
16. Szulc P, Kiel DP, Delmas PD. Calcifications in the abdominal aorta predict fractures in men: MINOS study. J Bone Miner Res. 2008; 23 (1):95-102.
17. Danilevicius CF, Lopes JB, Pereira RM. Bone metabolism and vascular calcification. Braz J Med
Biol Res. 2007 Apr; 40(4):435-42.
18. Hamerman D. Osteoporosis and atherosclerosis: biological linkages and the emergence of dualpurpose therapies. QJM. 2005 Jul; 98(7):467-84.
19. Гельцер Б.И., Кочеткова Е.А., Семисотова Е.Ф. и др. Атеросклероз и остеопороз: общий
взгляд на проблему // Терапевтический архив, № 10, 2006, стр. 81-85.
20. Koh KK. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability. Cardiovasc Res. 2000 Sep; 47(4):648-57.
21. Mundy G, Garrett R, Harris S, Chan J, Chen D, Rossini G, Boyce B, Zhao M, Gutierrez G. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science. 1999 Dec 3; 286(5446):1946-9.
22. Maeda T, Matsunuma A, Kawane T, Horiuchi N. Simvastatin promotes osteoblast differentiation
and mineralization in MC3T3-E1 cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Jan 26; 280(3):874-7.
23. Ohnaka K, Shimoda S, Nawata H, Shimokawa H, Kaibuchi K, Iwamoto Y, Takayanagi R. Pitavastatin enhanced BMP-2 and osteocalcin expression by inhibition of Rho-associated kinase in human
osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Sep 21; 287(2):337-42.
24. Скрипникова И.А., Собченко К.Е., Косматова О.В., Небиеридзе Д.В. Влияние сердечнососудистых препаратов на костную ткань и возможность их использования для профилактики
остеопороза // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, № 4, 2012, стр. 587-594.
25. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, Rodriguez-Portales J, Downs RW
Jr, Dequeker J, Favus M. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study
Group. N Engl J Med. 1995 Nov 30; 333(22):1437-43.
124
26. Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E, Ensrud KE, Johnston CC Jr, Adami S, Harris ST, Santora AC
2nd, Hirsch LJ, Oppenheimer L, Thompson D. Prevention of nonvertebral fractures by alendronate. A
meta-analysis. Alendronate Osteoporosis Treatment Study Groups. JAMA. 1997 Apr 9; 277(14):115964.
27. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу // М.: Бином, 2003.
28. Guney E, Kisakol G, Ozgen AG, Yilmaz C, Kabalak T. Effects of bisphosphonates on lipid metabolism. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Apr; 29(2):252-5.
29. Luckish A, Cernes R, Boaz M, Gavish D, Matas Z, Fux A, Shargorodsky M. Effect of long-term
treatment with risedronate on arterial compliance in osteoporotic patients with cardiovascular risk factors. Bone. 2008 Aug; 43(2):279-83.
30. Tanriverdi HA, Barut A, Sarikaya S. Statins have additive effects to vertebral bone mineral density
in combination with risedronate in hypercholesterolemic postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 May 1; 120(1):63-8.
31. Бритов А.Н. и соавторы. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике
// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 10 (6), 2011, Приложение 2, стр. 10-15.
32. Дворецкий ЛИ. Гибрадзе Н.Т., Черкасова Н.А. Ишемическая болезнь сердца у женщин
[Электронный ресурс] // Русский медицинский журнал, № 2, 2011,
http://www.rmj.ru/articles_7494.htm [дата обращения 26.06.2014].
33. Brindle PM, McConnachie A, Upton MN, Hart CL, Davey Smith G, Watt GC.The accuracy of the
Framingham risk-score in different socioeconomic groups: a prospective study. Br J Gen Pract. 2005
Nov; 55(520):838-45.
34. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ, Ellis SG, Lincoff AM, Topol
EJ. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003 Aug
20; 290(7):898-904.
35. Чазова И.Е., РатоваЛ.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной
гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии
и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии, № 3, 2010, стр.
5-26.
36. Tangri N, Kitsios GD, Inker LA, Griffith J, Naimark DM, Walker S, Rigatto C, Uhlig K, Kent DM,
Levey AS. Risk prediction models for patients with chronic kidney disease: a systematic review. Ann
Intern Med. 2013 Apr 16; 158(8):596-603.
37. Gkaliagkousi E, Gavriilaki E, Doumas M, Petidis K, Aslanidis S, Stella D. Cardiovascular risk in
rheumatoid arthritis: pathogenesis, diagnosis, and management. J Clin Rheumatol. 2012 Dec;
18(8):422-30.
125
38. Weiss IA, Bloomgarden N, Frishman WH. Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk:
recommendations for treatment. Cardiol Rev. 2011 Nov-Dec; 19(6):291-9.
39. Tankó LB, Christiansen C, Cox DA, Geiger MJ, McNabb MA, Cummings SR. Relationship between osteoporosis and cardiovascular disease in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2005; 20
(11):1912-20. Epub 2005 Jul 18. Erratum in: J Bone Miner Res. 2006; 21 (2):352.
40. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; Scientific Advisory
Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis
(ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation
(IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013; 24(1):23-57.
41. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространённость переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им.
Н.Н. Приорова, N 3, 1997, стр. 20–27.
42. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б. и др. Ближайшие и отдалённые исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико-социальные последствия (по данным многоцентрового исследования) // Остеопороз и остеопатии, N 1, 2002,
стр. 8–11.
43. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение //М.:
Геотар-Медиа, 2009.
44. Brown JP, Josse RG; Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada. 2002
clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ. 2002
Nov 12; 167(10 Suppl):S1-34. Review.
45. Delmas PD, Eastell R, Garnero P, Seibel MJ, Stepan J; Committee of Scientific Advisors of the
International Osteoporosis Foundation]. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Osteoporos Int. 2000; 11
Suppl 6:S2-17. Review.
46. Löfman O, Magnusson P, Toss G, Larsson L.Common biochemical markers of bone turnover predict future bone loss: a 5-year follow-up study. Clin Chim Acta. 2005 Jun; 356(1-2):67-75.
47. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk. Osteoporos Int. 2000; 11
Suppl 6:S55-65.
48. Bauer DC, Black DM, Garnero P, Hochberg M, Ott S, Orloff J, Thompson DE, Ewing SK, Delmas
PD; Fracture Intervention Trial Study Group. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004
Aug; 19(8):1250-8. E
126
49. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, Bauer DC, Genant
HK, Haskell WL, Marcus R, Ott SM, Torner JC, Quandt SA, Reiss TF, Ensrud KE. Randomised trial
of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996 Dec 7; 348(9041):1535-41.
50. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al (1999) Effects of risedronate treatment on vertebral and
nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial.
Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 282:1344–1352
51. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al (2007) Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 356:1809–1822
52. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Early changes in biochemical markers of bone turnover
are associated with long-term changes in bone mineral density in elderly women on alendronate, hormone replacement therapy, or combination therapy: a three-year, double-blind, placebo-controlled,
randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005 May; 90(5):2762-7.
53. Buerger L, Oppenheimer A. Bone formation in sclerotic arteries. J Exp Med. 1908 May 1;
10(3):354-67.
54. Schinke T, Karsenty G 2000 Vascular calcification—a passive process in need of inhibitors. Nephrol Dial Transplant 15:1272–1274.
55. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC. Matrix vesicles in atherosclerotic calcification. Proc
Soc Exp Biol Med. 1983 Feb; 172(2):173-7.
56. Golub EE. Biomineralization and matrix vesicles in biology and pathology. Semin Immunopathol.
2011 Sep; 33(5):409-17.
57. Bostrom K, Watson KE, Horn S, Wortham C, Herman IM, Demer LL 1993 Bone morphogenetic
protein expression in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest 91:1800–1809.
58. Proudfoot D, Shanahan CM 2001 Biology of calcification in vascular cells: intima versus media.
Herz 26:245–251.
59. Edmonds ME 2000 Medial arterial calcification and diabetes mellitus. Z Kardiol 89(Suppl 2):101–
104.
60. Moe SM, O’Neill KD, Duan D, Ahmed S, Chen NX, Leapman SB, Fineberg N, Kopecky K 2002
Medial artery calcification in ESRD patients is associated with deposition of bone matrix proteins.
Kidney Int 61:638–647.
61. Kingma Jr JG, Roy PE 1988 Ultrastructural study of hypervitaminosis D induced arterial calcification in Wistar rats. Artery 16:51–61.
62. Терновой С.К., Синицин В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и
кальциноза коронарных артерий //М.: Атмосфера, 2003.
127
63. Safar M.E., Frohlich E.D. Atherosclerosis, large arteries and cardiovascular risk. Adv Cardiol. Basel, Karger, 2007, vol 44.
64. Dao HH, Essalihi R, Bouvet C, Moreau P. Evolution and modulation of age-related medial elastocalcinosis: impact on large artery stiffness and isolated systolic hypertension. Cardiovasc Res. 2005
May 1; 66(2):307-17. Review.
65. Haydar AA, Covic A, Colhoun H, Rubens M, Goldsmith DJ. Coronary artery calcification and aortic pulse wave velocity in chronic kidney disease patients. Kidney Int. 2004; 65 (5):1790-4.
66. Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Баринова И.В., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Оценка жесткости магистральных артерий – новые перспективы неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза // Терапевтический архив, №4, 2009, стр. 8-13.
67. Safar M.E., London G.M. The arterial system in human hypertension. In Textbook of Hypertension, (ed. J.D. Swales), Blackwell Scientific, London, 1994, Р. 85-102.
68. Atkinson J. Age-related medial elastocalcinosis in arteries: mechanisms, animal models, and physiological consequences. J Appl Physiol. 2008 Nov; 105(5):1643-51.
69. Naghavi M, Falk E, Hecht HS, Jamieson MJ, Kaul S, Berman D, Fayad Z, Budoff MJ, Rumberger
J, Naqvi TZ, Shaw LJ, Faergeman O, Cohn J, Bahr R, Koenig W, Demirovic J, Arking D, Herrera VL,
Badimon J, Goldstein JA, Rudy Y, Airaksinen J, Schwartz RS, Riley WA, Mendes RA, Douglas P,
Shah PK; SHAPE Task Force. From vulnerable plaque to vulnerable patient--Part III: Executive summary of the Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) Task Force report. Am J
Cardiol. 2006 Jul 17; 98(2A):2H-15H. Epub 2006 Jun 12. Review.
70. Lee RT, Grodzinsky AJ, Frank EH, Kamm RD, Schoen FJ. Structure-dependent dynamic mechanical behavior of fibrous caps from human atherosclerotic plaques. Circulation. 1991; 83 (5):1764-70.
71. Richardson PD, Davies MJ, Born GV. Influence of plaque configuration and stress distribution on
fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet. 1989 21; 2 (8669):941-4.
72. Beckman JA, Ganz J, Creager MA, Ganz P, Kinlay S. Relationship of clinical presentation and
calcification of culprit coronary artery stenoses. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21 (10):161822.
73. Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue D, Qiao JH, Fishbein MC, Detrano RC, Shah PK, Rajavashisth
TB. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification. Endocr Rev. 2004; 25
(4):629-72. Review.
74. Улумбеков Э.Г. Гистология // М.: Геотар-медиа, 2001.
75. Johnson RC, Leopold JA, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res. 2006 Nov 10; 99(10):1044-59. Review. Erratum in: Circ Res. 2009 Sep 11;
105(6):e8.
128
76. Schor AM, Allen TD, Canfield AE, Sloan P, Schor SL. Pericytes derived from the retinal microvasculature undergo calcification in vitro. J Cell Sci. 1990 Nov; 97 (Pt 3):449-61.
77. Cheng SL, Shao JS, Charlton-Kachigian N, Loewy AP, Towler DA. MSX2 promotes osteogenesis
and suppresses adipogenic differentiation of multipotent mesenchymal progenitors. J Biol Chem. 2003
Nov 14; 278(46):45969-77.
78. Proudfoot D, Skepper JN, Hegyi L, Bennett MR, Shanahan CM, Weissberg PL. Apoptosis regulates human vascular calcification in vitro: evidence for initiation of vascular calcification by apoptotic
bodies. Circ Res. 2000 Nov 24; 87(11):1055-62.
79. Tintut Y, Alfonso Z, Saini T, Radcliff K, Watson K, Boström K, Demer LL. Multilineage potential
of cells from the artery wall. Circulation. 2003 Nov 18; 108(20):2505-10.
80. Габбасов З.А., Агапов А.А., Сабурова О.С., Руденко Б.А., Балахонова Т.В., Ильина Л.Н.,
Соболева Э.Л., Акчурин Р.С., Смирнов В.Н. Циркулирующие стромальные остеонектинположительные клетки-предшественники и стенозирующий атеросклероз коронарных артерий
// Кардиологический вестник, том 13, №1, 2006, стр.
81. Doherty TM, Uzui H, Fitzpatrick LA, Tripathi PV, Dunstan CR, Asotra K, Rajavashisth TB. Rationale for the role of osteoclast-like cells in arterial calcification. FASEB J. 2002 Apr; 16(6):577-82.
82. Fitzpatrick LA, Turner RT, Ritman ER. Endochondral bone formation in the heart: a possible
mechanism of coronary calcification. Endocrinology. 2003 Jun; 144(6):2214-9.
83. Vattikuti R, Towler DA. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective. Am
J Physiol Endocrinol Metab. 2004 May; 286(5):E686-96.
84. Luo G, Ducy P, McKee MD, Pinero GJ, Loyer E, Behringer RR, Karsenty G 1997 Spontaneous
calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 386:78–81.
85. Speer MY, McKee MD, Guldberg RE, Liaw L, Yang HY, Tung E, Karsenty G, Giachelli CM 2002
Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix Gla protein-deficient
mice: evidence for osteopontin as an inducible inhibitor of vascular calcification in vivo. J Exp Med
196:1047–1055.
86. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C, Scully S, Tan HL, Xu W,
Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS. osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis
and arterial calcification. Genes Dev. 1998 May 1; 12(9):1260-8.
87. Yamaguchi A, Komori T, Suda T. Regulation of osteoblast differentiation mediated by bone morphogenetic proteins, hedgehogs, and Cbfa1. Endocr Rev. 2000 Aug; 21(4):393-411. Review.
88. Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, Hoeg JM, Doherty T, Detrano R, Demer LL. Active serum
vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997 Sep 16;
96(6):1755-60.
129
89. Aikawa E, Nahrendorf M, Figueiredo JL, Swirski FK, Shtatland T, Kohler RH, Jaffer FA, Aikawa
M, Weissleder R. Osteogenesis associates with inflammation in early-stage atherosclerosis evaluated
by molecular imaging in vivo. Circulation. 2007 Dec 11; 116(24):2841-50.
90. Parhami F, Demer LL. Arterial calcification in face of osteoporosis in ageing: can we blame oxidized lipids? Curr Opin Lipidol. 1997 Oct; 8(5):312-4. Review.
91. Balica M, Boström K, Shin V, Tillisch K, Demer LL. Calcifying subpopulation of bovine aortic
smooth muscle cells is responsive to 17 beta-estradiol. Circulation. 1997 Apr 1; 95(7):1954-60.
92. Christian RC, Harrington S, Edwards WD, Oberg AL, Fitzpatrick LA. Estrogen status correlates
with the calcium content of coronary atherosclerotic plaques in women. J Clin Endocrinol Metab. 2002
Mar; 87(3):1062-7.
93. Mirza MA, Hansen T, Johansson L, Ahlström H, Larsson A, Lind L, Larsson TE. Relationship between circulating FGF23 and total body atherosclerosis in the community. Nephrol Dial Transplant.
2009 Oct; 24(10):3125-31.
94. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M,
Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature. 1997 Nov 6;
390(6655):45-51.
95. Parhami F, Tintut Y, Ballard A, Fogelman AM, Demer LL. Leptin enhances the calcification of
vascular cells: artery wall as a target of leptin. Circ Res. 2001 May 11; 88(9):954-60.
96. Rattazzi M, Bennett BJ, Bea F, Kirk EA, Ricks JL, Speer M, Schwartz SM, Giachelli CM, Rosenfeld ME. Calcification of advanced atherosclerotic lesions in the innominate arteries of ApoE-deficient
mice: potential role of chondrocyte-like cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Jul; 25(7):1420-5.
Epub 2005 Apr 21.
97. Spicer SS, Lewis SE, Tashian RE, Schulte BA. Mice carrying a CAR-2 null allele lack carbonic
anhydrase II immunohistochemically and show vascular calcification. Am J Pathol. 1989 Apr;
134(4):947-54.
98. Schafer C, Heiss A, Schwarz A, Westenfeld R, Ketteler M, Floege J, Muller-Esterl W, Schinke T,
Jahnen-Dechent W. The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification. J Clin Invest. 2003 Aug; 112(3):357-66.
99. Hampson G, Edwards S, Conroy S, Blake GM, Fogelman I, Frost ML. The relationship between
inhibitors of the Wnt signalling pathway (Dickkopf-1(DKK1) and sclerostin), bone mineral density,
vascular calcification and arterial stiffness in post-menopausal women. Bone. 2013 May 20; 56(1):4247.
100. Woldt E, Terrand J, Mlih M, Matz RL, Bruban V, Coudane F, Foppolo S, El Asmar Z, Chollet
ME, Ninio E, Bednarczyk A, Thiersé D, Schaeffer C, Van Dorsselaer A, Boudier C, Wahli W, Cham-
130
bon P, Metzger D, Herz J, Boucher P. The nuclear hormone receptor PPARγ counteracts vascular calcification by inhibiting Wnt5a signalling in vascular smooth muscle cells. Nat Commun. 2012; 3:1077.
101. Silva I, Branco JC. Rank/Rankl/opg: literature review. Acta Reumatol Port. 2011 Jul-Sep;
36(3):209-18.
102. Price PA, June HH, Buckley JR, Williamson MK. Osteoprotegerin inhibits artery calcification
induced by warfarin and by vitamin D. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001 Oct; 21(10):1610-6.
103. Dhore CR, Cleutjens JP, Lutgens E, Cleutjens KB, Geusens PP, Kitslaar PJ, Tordoir JH, Spronk
HM, Vermeer C, Daemen MJ. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human
atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001 Dec; 21(12):1998-2003.
104. Sundaram K, Nishimura R, Senn J, Youssef RF, London SD, Reddy SV. RANK ligand signaling
modulates the matrix metalloproteinase-9 gene expression during osteoclast differentiation. Exp Cell
Res. 2007 Jan 1; 313(1):168-78.
105. Quercioli A, Montecucco F, Bertolotto M, Ottonello L, Pende A, Mach F, Dallegri F. Coronary
artery calcification and cardiovascular risk: the role of RANKL/OPG signalling. Eur J Clin Invest.
2010 Jul; 40(7):645-54.
106. Kim MS, Day CJ, Morrison NA. MCP-1 is induced by receptor activator of nuclear factor{kappa}B ligand, promotes human osteoclast fusion, and rescues granulocyte macrophage colonystimulating factor suppression of osteoclast formation. J Biol Chem. 2005 Apr 22; 280(16):16163-9.
107. Malyankar UM, Scatena M, Suchland KL, Yun TJ, Clark EA, Giachelli CM. Osteoprotegerin is
an alpha vbeta 3-induced, NF-kappa B-dependent survival factor for endothelial cells. J Biol Chem.
2000 Jul 14; 275(28):20959-62.
108. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators
of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Apr 1; 22(4):549-53.
Review.
109. Leibbrandt A, Penninger JM. Novel functions of RANK(L) signaling in the immune system. Adv
Exp Med Biol. 2010; 658:77-94.
110. Jones D, Glimcher LH, Aliprantis AO. Osteoimmunology at the nexus of arthritis, osteoporosis,
cancer, and infection. J Clin Invest. 2011 Jul; 121(7):2534-42.
111. Browner WS, Lui LY, Cummings SR. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes,
stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;
86(2):631-7.
112. Soufi M, Schoppet M, Sattler AM, Herzum M, Maisch B, Hofbauer LC, Schaefer JR. Osteoprotegerin gene polymorphisms in men with coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug;
89(8):3764-8.
131
113. Jono S, Ikari Y, Shioi A, Mori K, Miki T, Hara K, Nishizawa Y. Serum osteoprotegerin levels are
associated with the presence and severity of coronary artery disease. Circulation. 2002 Sep 3;
106(10):1192-4.
114. Zagura M, Serg M, Kampus P, Zilmer M, Zilmer K, Eha J, Unt E, Lieberg J, Kals J. Association
of osteoprotegerin with aortic stiffness in patients with symptomatic peripheral artery disease and in
healthy subjects. Am J Hypertens. 2010 Jun; 23(6):586-91. Epub 2010 Mar 11.
115. Shargorodsky M, Boaz M, Luckish A, Matas Z, Gavish D, Mashavi M. Osteoprotegerin as an independent marker of subclinical atherosclerosis in osteoporotic postmenopausal women. Atherosclerosis. 2009 Jun; 204(2):608-11.
116. Montecucco F, Steffens S, Mach F. The immune response is involved in atherosclerotic plaque
calcification: could the RANKL/RANK/OPG system be a marker of plaque instability? Clin Dev Immunol. 2007; 2007:75805. Review.
117. O'Rourke MF. Pulsatile arterial haemodynamics in hypertension. Aust N Z J Med. 1976; 6 suppl
2:40-8.
118. Safar M.E., O’Rourke M.F. Arterial stiffness in hypertension. Elsevier, 2006. V. 23. – 379-397.
119. Pervin S, Singh R, Rosenfeld ME, Navab M, Chaudhuri G, Nathan L 1998 Estradiol suppresses
MCP-1 expression in vivo: implications for atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:1575–
1582.
120. Lea CK, Sarma U, Flanagan AM 1999 Macrophage colony stimulating-factor transcripts are differentially regulated in rat bone-marrow by gender hormones. Endocrinology 140:273–279.
121. Pfeilschifter J, Köditz R, Pfohl M, Schatz H. Changes in proinflammatory cytokine activity after
menopause. Endocr Rev. 2002 Feb; 23(1):90-119.
122. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Spelsberg TC, Riggs BL 1999 Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells. Endocrinology 140:4367–4370.
123. Chambliss KL, Shaul PW 2002 Estrogen modulation of endothelial nitric oxide synthase. Endocr
Rev 23:665–686.
124. Wingrove CS, Garr E, Godsland IF, Stevenson JC 1998 17β-Oestradiol enhances release of matrix metalloproteinase-2 from human vascular smooth muscle cells. Biochim Biophys Acta 1406:169–
174.
125. von der Recke P, Hansen MA, Hassager C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am J Med. 1999 Mar; 106(3):273-8.
126. Weitzmann MN, Pacifici R. Role of the immune system in postmenopausal bone loss. Curr Osteoporos Rep. 2005 Sep; 3(3):92-7.
132
127. Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца // М.: Медиа Медика, 2007.
128. Lee SH, Kim TS, Choi Y, Lorenzo J. Osteoimmunology: cytokines and the skeletal system. BMB
Rep. 2008 Jul 31; 41(7):495-510. Review.
129. Tintut Y, Morony S, Demer LL. Hyperlipidemia promotes osteoclastic potential of bone marrow
cells ex vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 (2):e6-10.
130. Parhami F, Morrow AD, Balucan J, Leitinger N, Watson AD, Tintut Y, Berliner JA, Demer LL.
Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation.
A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 1997; 17 (4):680-7.
131. Parhami F, Jackson SM, Tintut Y, Le V, Balucan JP, Territo M, Demer LL. Atherogenic diet and
minimally oxidized low density lipoprotein inhibit osteogenic and promote adipogenic differentiation
of marrow stromal cells. J Bone Miner Res. 1999; 14 (12):2067-78.
132. Parhami F, Basseri B, Hwang J, Tintut Y, Demer LL. High-density lipoprotein regulates calcification of vascular cells. Circ Res. 2002 4; 91(7):570-6.
133. Graham LS, Tintut Y, Parhami F, Kitchen CM, Ivanov Y, Tetradis S, Effros RB. Bone density
and hyperlipidemia: the T-lymphocyte connection. J Bone Miner Res. 2010; 25 (11):2460-9.
134. Demer LL. Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized lipids. Int
J Epidemiol. 2002; 31 (4):737-41. Review.
135. Yamaguchi T, Sugimoto T, Yano S, Yamauchi M, Sowa H, Chen Q, Chihara K. Plasma lipids
and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr J. 2002; 49(2):211-7.
136. Poli A, Bruschi F, Cesana B, Rossi M, Paoletti R, Crosignani PG. Plasma low-density lipoprotein
cholesterol and bone mass densitometry in postmenopausal women. Obstet Gynecol. 2003; 102 (5 Pt
1):922-6.
137. Samelson EJ, Cupples LA, Hannan MT, Wilson PW, Williams SA, Vaccarino V, Zhang Y, Kiel
DP. Long-term effects of serum cholesterol on bone mineral density in women and men: the Framingham Osteoporosis Study. Bone. 2004; 34 (3):557-61.
138. Solomon DH, Avorn J, Canning CF, Wang PS. Lipid levels and bone mineral density. Am J Med.
2005; 118 (12):1414.
139. Armour KE, Armour KJ, Gallagher ME, Gödecke A, Helfrich MH, Reid DM, Ralston SH. Defective bone formation and anabolic response to exogenous estrogen in mice with targeted disruption of
endothelial nitric oxide synthase. Endocrinology. 2001; 142 (2):760-6.
140. Kasten TP, Collin-Osdoby P, Patel N, Osdoby P, Krukowski M, Misko TP, Settle SL, Currie MG,
Nickols GA. Potentiation of osteoclast bone-resorption activity by inhibition of nitric oxide synthase.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 26; 91 (9):3569-73.
133
141. Sata M, Fukuda D. Crucial role of renin-angiotensin system in the pathogenesis of atherosclerosis. J Med Invest. 2010 Feb; 57(1-2):12-25. Review.
142. Shimizu H, Nakagami H, Osako MK, Hanayama R, Kunugiza Y, Kizawa T, Tomita T, Yoshikawa H, Ogihara T, Morishita R. Angiotensin II accelerates osteoporosis by activating osteoclasts.
FASEB J. 2008; 22 (7):2465-75.
143. Hiruma Y, Inoue A, Hirose S, Hagiwara H. Angiotensin II stimulates the proliferation of osteoblast-rich populations of cells from rat calvariae. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Jan 3;
230(1):176-8.
144. Wang TM, Hsu JF, Jee WS, Matthews JL. Evidence for reduced cancellous bone mass in the
spontaneously hypertensive rat. Bone Miner. 1993 Mar; 20(3):251-64.
145. Cappuccio FP, Kalaitzidis R, Duneclift S, Eastwood JB. Unravelling the links between calcium
excretion, salt intake, hypertension, kidney stones and bone metabolism. J Nephrol. 2000 May-Jun;
13(3):169-77.
146. McCarron DA, Pingree PA, Rubin RJ, Gaucher SM, Molitch M, Krutzik S. Enhanced parathyroid
function in essential hypertension: a homeostatic response to a urinary calcium leak. Hypertension.
1980 Mar-Apr; 2(2):162-8.
147. Yazici S, Yazici M, Korkmaz U, Engin Erkan M, Erdem Baki A, Erden I, Ozhan H, Ataoğlu S.
Relationship between blood pressure levels and bone mineral density in postmenopausal Turkish
women. Arch Med Sci. 2011 Apr; 7(2):264-70.
148. Metz JA, Morris CD, Roberts LA, McClung MR, McCarron DA. Blood pressure and calcium intake are related to bone density in adult males. Br J Nutr. 1999 May; 81(5):383-8.
149. Larijani B, Bekheirnia MR, Soltani A, Khalili-Far A, Adibi H, Jalili RB. Bone mineral density is
related to blood pressure in men. Am J Hum Biol. 2004 Mar-Apr; 16(2):168-71.
150. Jankowska EA, Susanne C, Rogucka E, Medras M. The inverse relationship between bone status
and blood pressure among Polish men. Ann Hum Biol. 2002 Jan-Feb; 29(1):63-73.
151. Cappuccio FP, Meilahn E, Zmuda JM, Cauley JA. High blood pressure and bone-mineral loss in
elderly white women: a prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet.
1999 Sep 18; 354(9183):971-5.
152. Gotoh M, Mizuno K, Ono Y, Takahashi M. High blood pressure, bone-mineral loss and insulin
resistance in women. Hypertens Res. 2005 Jul; 28(7):565-70.
153. Afghani A, Johnson CA. Resting blood pressure and bone mineral content are inversely related in
overweight and obese Hispanic women. Am J Hypertens. 2006 Mar; 19(3):286-92.
154. Tsuda K, Nishio I, Masuyama Y. Bone mineral density in women with essential hypertension.
Am J Hypertens. 2001 Jul; 14(7 Pt 1):704-7.
134
155. Pérez-Castrillón JL, Justo I, Silva J, Sanz A, Martín-Escudero JC, Igea R, Escudero P, Pueyo C,
Diaz C, Hernández G, Dueñas A. Relationship between bone mineral density and angiotensin converting enzyme polymorphism in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens. 2003 Mar;
16(3):233-5.
156. Mussolino ME, Gillum RF. Bone mineral density and hypertension prevalence in postmenopausal
women: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Ann Epidemiol.
2006 May; 16(5):395-9.
157. Lidfeldt J, Holmdahl L, Samsioe G, Nerbrand C, Nyberg P, Scherstén B, Agardh CD. The influence of hormonal status and features of the metabolic syndrome on bone density: a population-based
study of Swedish women aged 50 to 59 years. The women's health in the Lund area study. Metabolism. 2002 Feb; 51(2):267-70.
158. Kado DM, Browner WS, Blackwell T, Gore R, Cummings SR. Rate of bone loss is associated
with mortality in older women: a prospective study. J Bone Miner Res. 2000; 15 (10):1974-80.
159. Browner WS, Seeley DG, Vogt TM, Cummings SR. Non-trauma mortality in elderly women with
low bone mineral density. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet. 1991 10; 338
(8763):355-8.
160. Jørgensen L, Engstad T, Jacobsen BK. Bone mineral density in acute stroke patients: low bone
mineral density may predict first stroke in women. Stroke. 2001; 32 (1):47-51
161. Mussolino ME, Gillum RF, Madans JH. Bone mineral density and stroke risk. Stroke. 2001 Dec
1; 32(12):2956-7.
162. Majumdar SR, Ezekowitz JA, Lix LM, Leslie WD. Heart failure is a clinically and densitometrically independent risk factor for osteoporotic fractures: population-based cohort study of 45,509 subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Apr; 97(4):1179-86.
163. Broussard DL, Magnus JH. Coronary heart disease risk and bone mineral density among U.S.
women and men. J Womens Health (Larchmt). 2008 Apr; 17(3):479-90.
164. Farhat GN, Cauley JA, Matthews KA, Newman AB, Johnston J, Mackey R, Edmundowicz D,
Sutton-Tyrrell K. Volumetric BMD and vascular calcification in middle-aged women: the Study of
Women's Health Across the Nation. J Bone Miner Res. 2006; 21 (12):1839-46.
165. Sinnott B, Syed I, Sevrukov A, Barengolts E. Coronary calcification and osteoporosis in men and
postmenopausal women are independent processes associated with aging. Calcif Tissue Int. 2006 Apr;
78(4):195-202.
166. Marcovitz PA, Tran HH, Franklin BA, O'Neill WW, Yerkey M, Boura J, Kleerekoper M, Dickinson CZ. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am J Cardiol. 2005 15; 96(8):1059-63.
135
167. Beer S, Saely CH, Hoefle G, Rein P, Vonbank A, Breuss J, Gaensbacher B, Muendlein A, Drexel
H. Low bone mineral density is not associated with angiographically determined coronary atherosclerosis in men. Osteoporos Int. 2010; 21 (10):1695-701.
168. Laroche M. [Arteriosclerosis and osteoporosis]. Presse Med. 1996 Jan 20; 25(2):52-4. French
169. Mangiafico RA, Russo E, Riccobene S, Pennisi P, Mangiafico M, D'Amico F, Fiore CE. Increased prevalence of peripheral arterial disease in osteoporotic postmenopausal women. J Bone Miner
Metab. 2006; 24(2):125-31.
170. Greenwald SE. Ageing of the conduit arteries. J Pathol. 2007 Jan; 211(2):157-72. Review.
171. Cecelja M, Jiang B, Bevan L, Frost ML, Spector TD, Chowienczyk PJ. Arterial stiffening relates
to arterial calcification but not to noncalcified atheroma in women. A twin study. J Am Coll Cardiol.
2011 Mar 29; 57(13):1480-6.
172. Mancia G. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2007) 28, 1462–153.
173. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, Pannier B, Vlachopoulos C, Wilkinson I, Struijker-Boudier H; European Network for Non-invasive Investigation of
Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical
applications. Eur Heart J. 2006 Nov; 27(21):2588-605.
174. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P, Chowienczyk P, Cruickshank JK, De Backer T, Filipovsky J, Huybrechts S, Mattace-Raso FU, Protogerou AD, Schillaci G, Segers P, Vermeersch S,
Weber T; Artery Society; European Society of Hypertension Working Group on Vascular Structure
and Function; European Network for Noninvasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus
document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave
velocity. J Hypertens. 2012 Mar; 30(3):445-8.
175. Tanaka H, Munakata M, Kawano Y, Ohishi M, Shoji T, Sugawara J, Tomiyama H, Yamashina A,
Yasuda H, Sawayama T, Ozawa T. Comparison between carotid-femoral and brachial-ankle pulse
wave velocity as measures of arterial stiffness. J Hypertens. 2009 Oct; 27(10):2022-7.
176. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, Jeppesen J.
Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population.
Circulation. 2006 Feb 7; 113(5):664-70.
177. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hughes AD, Thurston H,
O'Rourke M; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE
Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on
central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113(9):1213-25.
136
178. London GM, Blacher J, Pannier B, Guérin AP, Marchais SJ, Safar ME. Arterial wave reflections
and survival in end-stage renal failure. Hypertension. 2001 Sep; 38(3):434-8.
179. Weber T, Auer J, O'rourke MF, Kvas E, Lassnig E, Lamm G, Stark N, Rammer M, Eber B. Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Eur Heart J. 2005 Dec; 26(24):2657-63.
180. Mikumo M, Okano H, Yoshikata R, Ishitani K, Ohta H. Association between lumbar bone mineral density and vascular stiffness as assessed by pulse wave velocity in postmenopausal women. J Bone
Miner Metab. 2009; 27 (1):89-94.
181. Raggi P, Bellasi A, Ferramosca E, Block GA, Muntner P. Pulse wave velocity is inversely related
to vertebral bone density in hemodialysis patients. Hypertension. 2007; 49 (6):1278-84.
182. Hoff JA, Chomka EV, Krainik AJ, Daviglus M, Rich S, Kondos GT. Age and gender distributions of coronary artery calcium detected by electron beam tomography in 35,246 adults. Am J Cardiol. 2001 Jun 15; 87(12):1335-9.
183. Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ, van Engelshoven JM, de Leeuw PW, Kroon AA.
Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis. Vasc Health Risk
Manag. 2009; 5(1):185-97.
184. Bastos Gonçalves F, Voûte MT, Hoeks SE, Chonchol MB, Boersma EE, Stolker RJ, Verhagen
HJ. Calcification of the abdominal aorta as an independent predictor of cardiovascular events: a metaanalysis. Heart. 2012 Jul; 98(13):988-94.
185. Терновой С.К., Федотенков И.С. МСКТ сердца // М.: Геотар медиа, 2010, стр. 17-20.
186. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M Jr, Detrano R. Quantification
of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990 Mar 15;
15(4):827-32.
187. Scott DS, Arora UK, Farb A, Virmani R, Weissman NJ. Pathologic validation of a new method to
quantify coronary calcific deposits in vivo using intravascular ultrasound. Am J Cardiol. 2000 Jan 1;
85(1):37-40.
188. Widler L, Jahnke W, Green JR. The chemistry of bisphosphonates: from antiscaling agents to
clinical therapeutics. Anticancer Agents Med Chem. 2012 Feb; 12(2):95-101.
189. Reiner Z et al. Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии,
2012, приложение №1.
190. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, de CraenA J, Bucay N,
Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C, Scully S, Tan HL, Xu W, Lacey DL, Boyle
WJ, Simonet WS 1998 Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial
calcification. Genes Dev 12:1260–1268.
137
191. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular
mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1769–1781.
192. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials.
Lancet 2010; 376:1670–168.
193. Coxon FP, Rogers MJ. The role of prenylated small GTP-binding proteins in the regulation of
osteoclast function. Calcif Tissue Int. 2003 Jan; 72(1):80-4.
194. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Graham R, Russell G, Rogers MJ. Nitrogen-containing
bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTPbinding proteins, including Ras. J Bone Miner Res. 1998 Apr; 13(4):581-9.
195. Price PA, Faus SA, Williamson MK. Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery
calcification at doses comparable to those that inhibit bone resorption. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2001 May; 21(5):817-24.
196. Zhu BQ, Sun YP, Sievers RE, Isenberg WM, Moorehead TJ, Parmley WW. Effects of etidronate
and lovastatin on the regression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Cardiology. 1994;
85(6):370-7.
197. Bevilacqua M, Dominguez LJ, Rosini S, Barbagallo M. Bisphosphonates and atherosclerosis:
why? Lupus. 2005; 14(9):773-9. Review.
198. Adami S, Braga V, Guidi G, Gatti D, Gerardi D, Fracassi E. Chronic intravenous aminobisphosphonate therapy increases high-density lipoprotein cholesterol and decreases low-density lipoprotein
cholesterol. J Bone Miner Res. 2000 Mar; 15(3):599-604.
199. Wu L, Zhu L, Shi WH, Zhang J, Ma D, Yu B. Zoledronate inhibits the proliferation, adhesion and
migration of vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol. 2009 Jan 5; 602(1):124-31.
200. Santos LL, Cavalcanti TB, Bandeira FA. Vascular effects of bisphosphonates-a systematic review. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2012; 5:47-54.
201. Hill JA, Goldin JG, Gjertson D, Emerick AM, Greaser LD, Yoon HC, Khorrami S, Aziz D, Adams JS. Progression of coronary artery calcification in patients taking alendronate for osteoporosis.
Acad Radiol. 2002 Oct; 9(10):1148-52.
202. Tankó LB, Qin G, Alexandersen P, Bagger YZ, Christiansen C. Effective doses of ibandronate do
not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women. Osteoporos
Int. 2005 Feb; 16(2):184-90.
203. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ, Polkinghorne KR, Kerr PG. Effect of alendronate on vascular
calcification in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2010 Jul;
56(1):57-68.
138
204. Kanazawa I, Yamaguchi T, Hayashi K, Takase H, Shimizu T, Sugimoto T. Effects of treatment
with risedronate and alfacalcidol on progression of atherosclerosis in postmenopausal women with
type 2 diabetes mellitus accompanied with osteoporosis. Am J Med Sci. 2010 Jun; 339(6):519-24.
205. Ariyoshi T, Eishi K, Sakamoto I, Matsukuma S, Odate T. Effect of etidronic acid on arterial calcification in dialysis patients. Clin Drug Investig. 2006; 26(4):215-22.
206. Kawahara T, Nishikawa M, Kawahara C, Inazu T, Sakai K, Suzuki G. Atorvastatin, etidronate, or
both in patients at high risk for atherosclerotic aortic plaques: a randomized, controlled trial. Circulation. 2013 Jun 11; 127(23):2327-35.
207. Kang JH, Keller JJ, Lin HC. Bisphosphonates reduced the risk of acute myocardial infarction: a
2-year follow-up study. Osteoporos Int. 2013 Jan; 24(1):271-7.
208. Kang JH, Keller JJ, Lin HC. A population-based 2-year follow-up study on the relationship between bisphosphonates and the risk of stroke. Osteoporos Int. 2012 Oct; 23(10):2551-7.
209. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, Hyldstrup L,
Recknor C, Nordsletten L, Moore KA, Lavecchia C, Zhang J, Mesenbrink P, Hodgson PK, Abrams K,
Orloff JJ, Horowitz Z, Eriksen EF, Boonen S; HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid
and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007 Nov 1; 357(18):1799-809.
210. Colón-Emeric CS, Mesenbrink P, Lyles KW, Pieper CF, Boonen S, Delmas P, Eriksen EF, Magaziner J. Potential mediators of the mortality reduction with zoledronic acid after hip fracture. J Bone
Miner Res. 2010 Jan; 25(1):91-7.
211. Shimshi M, Abe E, Fisher EA, Zaidi M, Fallon JT. Bisphosphonates induce inflammation and
rupture of atherosclerotic plaques in apolipoprotein-E null mice. Biochem Biophys Res Commun.
2005 Mar 18; 328(3):790-3.
212. Goldstein MR. Long-term therapy for postmenopausal osteoporosis: stronger bones but weaker
arteries. Circulation. 1999 Jul 27; 100(4):446-7.
213. Vestergaard P. Acute myocardial infarction and atherosclerosis of the coronary arteries in patients
treated with drugs against osteoporosis: calcium in the vessels and not the bones? Calcif Tissue Int.
2012 Jan; 90(1):22-9.
214. Lu PY, Hsieh CF, Tsai YW, Huang WF. Alendronate and raloxifene use related to cardiovascular
diseases: differentiation by different dosing regimens of alendronate. Clin Ther. 2011 Sep; 33(9):11739.
215. Pitsavos C, Toutouzas K, Dernellis J, Skoumas J, Skoumbourdis E, Stefanadis C, Toutouzas P.
Aortic stiffness in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am Heart J. 1998
Apr; 135(4):604-8.
139
216. Wilkinson IB, Prasad K, Hall IR, Thomas A, MacCallum H, Webb DJ, Frenneaux MP, Cockcroft
JR. Increased central pulse pressure and augmentation index in subjects with hypercholesterolemia. J
Am Coll Cardiol. 2002 Mar 20; 39(6):1005-11.
217. Dart AM, Lacombe F, Yeoh JK, Cameron JD, Jennings GL, Laufer E, Esmore DS. Aortic distensibility in patients with isolated hypercholesterolaemia, coronary artery disease, or cardiac transplant.
Lancet. 1991 Aug 3; 338(8762):270-3.
218. Lehmann ED, Watts GF, Fatemi-Langroudi B, Gosling RG. Aortic compliance in young patients
with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Clin Sci (Lond). 1992 Dec; 83(6):717-21.
219. Kupari M, Hekali P, Keto P, Poutanen VP, Tikkanen MJ, Standerstkjöld-Nordenstam CG. Relation of aortic stiffness to factors modifying the risk of atherosclerosis in healthy people. Arterioscler
Thromb. 1994 Mar; 14(3):386-94.
220. Dart AM, Gatzka CD, Cameron JD, Kingwell BA, Liang YL, Berry KL, Reid CM, Jennings GL.
Large artery stiffness is not related to plasma cholesterol in older subjects with hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 May; 24(5):962-8.
221. Toikka JO, Niemi P, Ahotupa M, Niinikoski H, Viikari JS, Rönnemaa T, Hartiala JJ, Raitakari
OT. Large-artery elastic properties in young men : relationships to serum lipoproteins and oxidized
low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Feb; 19(2):436-41.
222. Kool M, Lustermans F, Kragten H, Struijker Boudier H, Hoeks A, Reneman R, Rila H, Hoogendam I, Van Bortel L. Does lowering of cholesterol levels influence functional properties of large arteries? Eur J Clin Pharmacol. 1995; 48(3-4):217-23.
223. Stepien JM, Prideaux RM, Willoughby SR, Chirkov YY, Horowitz JD. Pilot study examining the
effect of cholesterol lowering on platelet nitric oxide responsiveness and arterial stiffness in subjects
with isolated mild hypercholesterolaemia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003 Jul; 30(7):507-12.
224. Ozaki K, Kubo T, Imaki R, Shinagawa H, Fukaya H, Ohtaki K, Ozaki S, Izumi T, Aizawa Y. The
anti-atherosclerotic effects of lipid lowering with atorvastatin in patients with hypercholesterolemia. J
Atheroscler Thromb. 2006 Aug; 13(4):216-9.
225. Matthews PG, Wahlqvist ML, Marks SJ, Myers KA, Hodgson JM. Improvement in arterial stiffness during hypolipidaemic therapy is offset by weight gain. Int J Obes Relat Metab Disord. 1993 Oct;
17(10):579-83.
226. Mäki-Petäjä KM, Booth AD, Hall FC, Wallace SM, Brown J, McEniery CM, Wilkinson IB.
Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 28; 50(9):852-8.
227. Hongo M, Tsutsui H, Mawatari E, Hidaka H, Kumazaki S, Yazaki Y, Takahashi M, Kinoshita O,
Ikeda U. Fluvastatin improves arterial stiffness in patients with coronary artery disease and hyperlipidemia: a 5-year follow-up study. Circ J. 2008 May; 72(5):722-8.
140
228. Shige H, Dart A, Nestel P. Simvastatin improves arterial compliance in the lower limb but not in
the aorta. Atherosclerosis. 2001 Mar; 155(1):245-50.
229. Kontopoulos AG, Athyros VG, Pehlivanidis AN, Demitriadis DS, Papageorgiou AA, Boudoulas
H. Long-term treatment effect of atorvastatin on aortic stiffness in hypercholesterolaemic patients.
Curr Med Res Opin. 2003; 19(1):22-7.
230. Ito Y, Kawasaki M, Yokoyama H, Okubo M, Sano K, Arai M, Nishigaki K, Uno Y, Takemura G,
Minatoguchi S, Fujiwara H. Different effects of pravastatin and cerivastatin on the media of the carotid
arteries as assessed by integrated backscatter ultrasound. Circ J. 2004 Aug; 68(8):784-90.
231. Matsuo T, Iwade K, Hirata N, Yamashita M, Ikegami H, Tanaka N, Aosaki M, Kasanuki H. Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of short-term statin
therapy in patients with hypercholesterolemia. Heart Vessels. 2005 Feb; 20(1):8-12.
232. Ichihara A, Hayashi M, Koura Y, Tada Y, Kaneshiro Y, Saruta T. Long-term effects of statins on
arterial pressure and stiffness of hypertensives. J Hum Hypertens. 2005 Feb; 19(2):103-9.
233. Aikawa M, Rabkin E, Voglic SJ, Shing H, Nagai R, Schoen FJ, Libby P. Lipid lowering promotes
accumulation of mature smooth muscle cells expressing smooth muscle myosin heavy chain isoforms
in rabbit atheroma. Circ Res. 1998 Nov 16; 83(10):1015-26.
234. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, Yano J, Zhu J, Nilsson J. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death
in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation. 2001 Feb 20; 103(7):92633.
235. Raison J, Rudnichi A, Safar ME. Effects of atorvastatin on aortic pulse wave velocity in patients
with hypertension and hypercholesterolaemia: a preliminary study. J Hum Hypertens. 2002 Oct;
16(10):705-10.
236. Ichihara A, Hayashi M, Ryuzaki M, Handa M, Furukawa T, Saruta T. Fluvastatin prevents development of arterial stiffness in haemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial
Transplant. 2002 Aug; 17(8):1513-7.
237. Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP, Cameron JD, Jennings GL, Dart AM, Kingwell BA. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol. 2002 Mar 20; 39(6):1020-5.
238. Liu C, Wan J, Yang Q, Qi B, Peng W, Chen X. Effects of atorvastatin on warfarin-induced aortic
medial calcification and systolic blood pressure in rats. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.
2008 Oct; 28(5):535-8.
239. Rajamannan NM, Subramaniam M, Stock SR, Stone NJ, Springett M, Ignatiev KI, McConnell JP,
Singh RJ, Bonow RO, Spelsberg TC. Atorvastatin inhibits calcification and enhances nitric oxide synthase production in the hypercholesterolaemic aortic valve. Heart. 2005 Jun; 91(6):806-10.
141
240. Izumo N, Fujita T, Nakamuta H, Koida M. Lipophilic statins can be osteogenic by promoting osteoblastic calcification in a Cbfa1- and BMP-2-independent manner. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2001 Sep; 23(7):389-94.
241. Kizu A, Shioi A, Jono S, Koyama H, Okuno Y, Nishizawa Y. Statins inhibit in vitro calcification
of human vascular smooth muscle cells induced by inflammatory mediators. J Cell Biochem. 2004
Nov 15; 93(5):1011-9.
242. Wu B, Elmariah S, Kaplan FS, Cheng G, Mohler ER 3rd. Paradoxical effects of statins on aortic
valve myofibroblasts and osteoblasts: implications for end-stage valvular heart disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2005 Mar; 25(3):592-7.
243. Mohler ER 3rd, Wang H, Medenilla E, Scott C. Effect of statin treatment on aortic valve and coronary artery calcification. J Heart Valve Dis. 2007 Jul; 16(4):378-86.
244. Callister TQ, Raggi P, Cooil B, Lippolis NJ, Russo DJ. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors
on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med. 1998
Dec 31; 339(27):1972-8.
245. Achenbach S, Ropers D, Pohle K, Leber A, Thilo C, Knez A, Menendez T, Maeffert R, Kusus M,
Regenfus M, Bickel A, Haberl R, Steinbeck G, Moshage W, Daniel WG. Influence of lipid-lowering
therapy on the progression of coronary artery calcification: a prospective evaluation // Circulation.
2002 Aug 27; 106(9):1077-82.
246. Goh VK, Lau CP, Mohlenkamp S, Rumberger JA, Achenbach S, Budoff MJ. Outcome of coronary plaque burden: a 10-year follow-up of aggressive medical management. Cardiovasc Ultrasound.
2010 Mar 12; 8:5.
247. Arad Y, Spadaro LA, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Treatment of asymptomatic adults with
elevated coronary calcium scores with atorvastatin, vitamin C, and vitamin E: the St. Francis Heart
Study randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5; 46(1):166-72.
248. Raggi P, Davidson M, Callister TQ, Welty FK, Bachmann GA, Hecht H, Rumberger JA. Aggressive versus moderate lipid-lowering therapy in hypercholesterolemic postmenopausal women: Beyond
Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning (BELLES). Circulation. 2005 Jul 26; 112(4):563-71.
249. Schmermund A, Achenbach S, Budde T, Buziashvili Y, Förster A, Friedrich G, Henein M, Kerkhoff G, Knollmann F, Kukharchuk V, Lahiri A, Leischik R, Moshage W, Schartl M, Siffert W, Steinhagen-Thiessen E, Sinitsyn V, Vogt A, Wiedeking B, Erbel R. Effect of intensive versus standard lipid-lowering treatment with atorvastatin on the progression of calcified coronary atherosclerosis over
12 months: a multicenter, randomized, double-blind trial. Circulation. 2006 Jan 24; 113(3):427-37.
250. Houslay ES, Cowell SJ, Prescott RJ, Reid J, Burton J, Northridge DB, Boon NA, Newby DE;
Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Therapy, Impact on Regression trial Investigators. Pro-
142
gressive coronary calcification despite intensive lipid-lowering treatment: a randomised controlled trial. Heart. 2006 Sep; 92(9):1207-12.
251. Gilmanov D, Bevilacqua S, Mazzone A, Glauber M. Do statins slow the process of calcification
of aortic tissue valves? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010 Sep; 11(3):297-301.
252. Henein MY, Owen A. Statins moderate coronary stenoses but not coronary calcification: results
from meta-analyses. Int J Cardiol. 2011 Nov 17; 153(1):31-5.
253. Terry JG, Carr JJ, Kouba EO, Davis DH, Menon L, Bender K, Chandler ET, Morgan T, Crouse
JR 3rd. Effect of simvastatin (80 mg) on coronary and abdominal aortic arterial calcium (from the coronary artery calcification treatment with zocor [CATZ] study). Am J Cardiol. 2007 Jun 15;
99(12):1714-7.
254. Forbat SM, Naoumova RP, Sidhu PS, Neuwirth C, MacMahon M, Thompson GR, Underwood
SR. The effect of cholesterol reduction with fluvastatin on aortic compliance, coronary calcification
and carotid intimal-medial thickness: a pilot study. J Cardiovasc Risk. 1998 Feb; 5(1):1-10.
255. Garrett IR, Gutierrez G, Mundy GR. Statins and bone formation. Curr Pharm Des. 2001 May;
7(8):715-36.
256. Grasser WA, Baumann AP, Petras SF, Harwood HJ Jr, Devalaraja R, Renkiewicz R, Baragi V,
Thompson DD, Paraklar VM. Regulation of osteoclast differentiation by statins. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2003 Mar; 3(1):53-62.
257. Staal A, Frith JC, French MH, Swartz J, Güngör T, Harrity TW, Tamasi J, Rogers MJ, Feyen JH.
The ability of statins to inhibit bone resorption is directly related to their inhibitory effect on HMGCoA reductase activity. J Bone Miner Res. 2003 Jan; 18(1):88-96.
258. Ahn KS, Sethi G, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Simvastatin, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, suppresses osteoclastogenesis induced by receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand through modulation of NF-kappaB pathway. Int J Cancer. 2008 Oct 15;
123(8):1733-40.
259. Blanco-Colio LM, Tuñón J, Martín-Ventura JL, Egido J. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of statins. Kidney Int. 2003 Jan; 63(1):12-23. Review.
260. Li X, Cui Q, Kao C, Wang GJ, Balian G. Lovastatin inhibits adipogenic and stimulates osteogenic
differentiation by suppressing PPARgamma2 and increasing Cbfa1/Runx2 expression in bone marrow
mesenchymal cell cultures. Bone. 2003 Oct; 33(4):652-9.
261. Edwards CJ, Spector TD. Statins as modulators of bone formation. Arthritis Res. 2002; 4(3):1513.
262. Viereck V, Gründker C, Blaschke S, Frosch KH, Schoppet M, Emons G, Hofbauer LC. Atorvastatin stimulates the production of osteoprotegerin by human osteoblasts. J Cell Biochem. 2005 Dec 15;
96(6):1244-53.
143
263. Pérez-Castrillón JL, Vega G, Abad L, Sanz A, Chaves J, Hernandez G, Dueñas A. Effects of
Atorvastatin on vitamin D levels in patients with acute ischemic heart disease. Am J Cardiol. 2007 Apr
1; 99(7):903-5.
264. Wilczek H, Sobra J, Ceska R, Justová V, Jůzová Z, Procházková R, Kvasilová M. [Monitoring
plasma levels of vitamin D metabolites in simvastatin (Zocor) therapy in patients with familial hypercholesterolemia]. Cas Lek Cesk. 1994 Dec 5; 133(23):727-9. Czech.
265. Oxlund H, Dalstra M, Andreassen TT. Statin given perorally to adult rats increases cancellous
bone mass and compressive strength. Calcif Tissue Int. 2001 Nov; 69(5):299-304.
266. Oxlund H, Andreassen TT. Simvastatin treatment partially prevents ovariectomy-induced bone
loss while increasing cortical bone formation. Bone. 2004 Apr; 34(4):609-18.
267. Hughes A, Rogers MJ, Idris AI, Crockett JC. A comparison between the effects of hydrophobic
and hydrophilic statins on osteoclast function in vitro and ovariectomy-induced bone loss in vivo. Calcif Tissue Int. 2007 Nov; 81(5):403-13.
268. Gasser JA. Bone anabolic agents. Introduction. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2001 Sep;
2(1):1-2.
269. von Stechow D, Fish S, Yahalom D, Bab I, Chorev M, Müller R, Alexander JM. Does simvastatin
stimulate bone formation in vivo? BMC Musculoskelet Disord. 2003 Apr 28; 4:8.
270. Yao W, Farmer R, Cooper R, Chmielewski PA, Tian XY, Setterberg RB, Jee WS, Lundy MW.
Simvastatin did not prevent nor restore ovariectomy-induced bone loss in adult rats. J Musculoskelet
Neuronal Interact. 2006 Jul-Sep; 6(3):277-83.
271. Edwards CJ, Hart DJ, Spector TD. Oral statins and increased bone-mineral density in postmenopausal women. Lancet. 2000 Jun 24; 355(9222):2218-9.
272. Sirola J, Sirola J, Honkanen R, Kröger H, Jurvelin JS, Mäenpää P, Saarikoski S. Relation of statin
use and bone loss: a prospective population-based cohort study in early postmenopausal women. Osteoporos Int. 2002 Jul; 13(7):537-41.
273. Montagnani A, Gonnelli S, Cepollaro C, Pacini S, Campagna MS, Franci MB, Lucani B, Gennari
C. Effect of simvastatin treatment on bone mineral density and bone turnover in hypercholesterolemic
postmenopausal women: a 1-year longitudinal study. Bone. 2003 Apr; 32(4):427-33.
274. Lupattelli G, Scarponi AM, Vaudo G, Siepi D, Roscini AR, Gemelli F, Pirro M, Latini RA,
Sinzinger H, Marchesi S, Mannarino E. Simvastatin increases bone mineral density in hypercholesterolemic postmenopausal women. Metabolism. 2004 Jun; 53(6):744-8.
275. Rejnmark L, Buus NH, Vestergaard P, Heickendorff L, Andreasen F, Larsen ML, Mosekilde L.
Effects of simvastatin on bone turnover and BMD: a 1-year randomized controlled trial in postmenopausal osteopenic women. J Bone Miner Res. 2004 May; 19(5):737-44.
144
276. Hatzigeorgiou C, Jackson JL. Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors and osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2005 Aug; 16(8):990-8.
277. Tikiz C, Tikiz H, Taneli F, Gümüşer G, Tüzün C. Effects of simvastatin on bone mineral density
and remodeling parameters in postmenopausal osteopenic subjects: 1-year follow-up study. Clin
Rheumatol. 2005 Sep; 24(5):447-52.
278. Bone HG, Kiel DP, Lindsay RS, Lewiecki EM, Bolognese MA, Leary ET, Lowe W, McClung
MR. Effects of atorvastatin on bone in postmenopausal women with dyslipidemia: a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec; 92(12):4671-7.
279. De Leo V, Morgante G, la Marca A, Lanzetta D, Cobellis L, Petraglia F. Combination of statins
and hormone replacement therapy in postmenopausal women is associated with increased bone mineral density. Gynecol Endocrinol. 2003 Aug; 17(4):329-32.
280. Bakhireva LN, Shainline MR, Carter S, Robinson S, Beaton SJ, Nawarskas JJ, Gunter MJ. Synergistic effect of statins and postmenopausal hormone therapy in the prevention of skeletal fractures in
elderly women. Pharmacotherapy. 2010 Sep; 30(9):879-87.
281. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Effects of statins on bone mineral density:
a meta-analysis of clinical studies. Bone. 2007 Jun; 40(6):1581-7.
282. Stein EA, Farnier M, Waldstreicher J, Mercuri M; Simvastatin/Atorvastatin Study Group. Effects
of statins on biomarkers of bone metabolism: a randomised trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001
Apr; 11(2):84-7.
283. Bjarnason NH, Riis BJ, Christiansen C. The effect of fluvastatin on parameters of bone remodeling. Osteoporos Int. 2001; 12(5):380-4.
284. Berthold HK, Unverdorben S, Zittermann A, Degenhardt R, Baumeister B, Unverdorben M, Krone W, Vetter H, Gouni-Berthold I. Age-dependent effects of atorvastatin on biochemical bone turnover
markers: a randomized controlled trial in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2004 Jun;
15(6):459-67.
285. Yue J, Zhang X, Dong B, Yang M. Statins and bone health in postmenopausal women: a systematic review of randomized controlled trials. Menopause. 2010 Sep-Oct; 17(5):1071-9.
286. Rosenson RS, Tangney CC, Langman CB, Parker TS, Levine DM, Gordon BR. Short-term reduction in bone markers with high-dose simvastatin. Osteoporos Int. 2005 Oct; 16(10):1272-6.
287. Braatvedt GD, Bagg W, Gamble G, Davidson J, Reid IR. The effect of atorvastatin on markers of
bone turnover in patients with type 2 diabetes. Bone. 2004 Sep; 35(3):766-70.
288. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS, Gamble GD, Reid IR. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ.
2010 Jul 29; 341:c3691.
145
289. Wang L, Manson JE, Sesso HD. Calcium intake and risk of cardiovascular disease: a review of
prospective studies and randomized clinical trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Apr 1; 12(2):105-16.
290. Prentice RL, Jackson RD, Rossouw JE. Calcium supplements and cardiovascular risk in the
Women's Health Initiative: response to Bolland et al. Osteoporos Int. 2013 Apr 6.
291. Belizán JM, Villar J, Gonzalez L, Campodonico L, Bergel E. Calcium supplementation to prevent
hypertensive disorders of pregnancy. N Engl J Med. 1991 Nov 14; 325(20):1399-405.
292. Li YC, Kong J, Wei M, Chen ZF, Liu SQ, Cao LP. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest. 2002 Jul; 110(2):229-38.
293. Liu E, Meigs JB, Pittas AG, McKeown NM, Economos CD, Booth SL, Jacques PF. Plasma 25hydroxyvitamin d is associated with markers of the insulin resistant phenotype in nondiabetic adults. J
Nutr. 2009 Feb; 139(2):329-34.
294. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, Berthold HK, Stehle P, Koerfer R. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006 Apr; 83(4):754-9.
295. Gallagher JC, Rapuri PB, Smith LM. An age-related decrease in creatinine clearance is associated
with an increase in number of falls in untreated women but not in women receiving calcitriol treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan; 92(1):51-8.
296. Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster JY. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary
and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and
fracture rate. Osteoporos Int. 2004 Apr; 15(4):301-10.
297. Verhave G, Siegert CE. Role of vitamin D in cardiovascular disease. Neth J Med. 2010 Mar;
68(3):113-8.
298. Rajasree S, Umashankar PR, Lal AV, Sarma PS, Kartha CC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor
is upregulated in aortic smooth muscle cells during hypervitaminosis D. Life Sci. 2002 Mar 1;
70(15):1777-88.
299. Jono S, Nishizawa Y, Shioi A, Morii H. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 increases in vitro vascular
calcification by modulating secretion of endogenous parathyroid hormone-related peptide. Circulation.
1998 Sep 29; 98(13):1302-6.
300. Hsu JJ, Tintut Y, Demer LL. Vitamin D and osteogenic differentiation in the artery wall. Clin J
Am Soc Nephrol. 2008 Sep; 3(5):1542-7.
301. Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П. Активаторы рецепторов витамина D и сосудистая кальцификация // Нефрология и диализ, том 11, №4, 2009, стр. 276-291.
302. Shioi A, Mori K, Jono S, Wakikawa T, Hiura Y, Koyama H, Okuno Y, Nishizawa Y, Morii H.
Mechanism of atherosclerotic calcification. Z Kardiol. 2000; 89 Suppl 2:75-9. Review.
146
303. Gupta AK, Sexton RC, Rudney H. Effect of vitamin D3 derivatives on cholesterol synthesis and
HMG-CoA reductase activity in cultured cells. J Lipid Res. 1989 Mar; 30(3):379-86.
304. Jegger D, da Silva R, Jeanrenaud X, Nasratullah M, Tevaearai H, von Segesser LK, Segers P,
Gaillard V, Atkinson J, Lartaud I, Stergiopulo N. Ventricular-arterial coupling in a rat model of reduced arterial compliance provoked by hypervitaminosis D and nicotine. Am J Physiol Heart Circ
Physiol. 2006 Oct; 291(4):H1942-51.
305. Grimes DS, Hindle E, Dyer T. Sunlight, cholesterol and coronary heart disease. QJM. 1996 Aug;
89(8):579-89.
306. Kim DH, Sabour S, Sagar UN, Adams S, Whellan DJ. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J
Cardiol. 2008 Dec 1; 102(11):1540-4.
307. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med. 2008 Jun 9; 168(11):1174-80.
308. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K, Benjamin EJ, D'Agostino
RB, Wolf M, Vasan RS. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008
Jan 29; 117(4):503-11.
309. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, Renner W, Seelhorst U, Wellnitz B, Kinkeldei J, Boehm BO,
Weihrauch G, Maerz W. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2008 Jun 23;
168(12):1340-9.
310. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD, Bischoff-Ferrari HA, Tworoger SS, Willett WC, Curhan
GC. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension. 2007 May;
49(5):1063-9.
311. Pilz S, Dobnig H, Fischer JE, Wellnitz B, Seelhorst U, Boehm BO, März W. Low vitamin d levels predict stroke in patients referred to coronary angiography. Stroke. 2008 Sep; 39(9):2611-3.
312. Amer M, Qayyum R. Relationship between 25-Hydroxyvitamin D and All-cause and Cardiovascular Disease Mortality. Am J Med. 2013 Jun; 126(6):509-14.
313. LaCroix AZ, Kotchen J, Anderson G, Brzyski R, Cauley JA, Cummings SR, Gass M, Johnson
KC, Ko M, Larson J, Manson JE, Stefanick ML, Wactawski-Wende J. Calcium plus vitamin D supplementation and mortality in postmenopausal women: the Women's Health Initiative calcium-vitamin
D randomized controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 May; 64(5):559-67.
314. Giallauria F, Milaneschi Y, Tanaka T, Maggio M, Canepa M, Elango P, Vigorito C, Lakatta EG,
Ferrucci L, Strait J. Arterial stiffness and vitamin D levels: the Baltimore longitudinal study of aging. J
Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct; 97(10):3717-23.
147
315. Lee JI, Oh SJ, Ha WC, Kwon HS, Sohn TS, Son HS, Cha BY. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and arterial stiffness among type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2012 Jan; 95(1):42-7.
316. Al Mheid I, Patel R, Murrow J, Morris A, Rahman A, Fike L, Kavtaradze N, Uphoff I, Hooper C,
Tangpricha V, Alexander RW, Brigham K, Quyyumi AA. Vitamin D status is associated with arterial
stiffness and vascular dysfunction in healthy humans. J Am Coll Cardiol. 2011 Jul 5; 58(2):186-92.
317. London GM, Guérin AP, Verbeke FH, Pannier B, Boutouyrie P, Marchais SJ, Mëtivier F. Mineral
metabolism and arterial functions in end-stage renal disease: potential role of 25-hydroxyvitamin D
deficiency. J Am Soc Nephrol. 2007 Feb; 18(2):613-20.
318. Mayer O Jr, Filipovský J, Seidlerová J, Vaněk J, Dolejšová M, Vrzalová J, Cífková R. The association between low 25-hydroxyvitamin D and increased aortic stiffness. J Hum Hypertens. 2012 Nov;
26(11):650-5.
319. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения Допплерэхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка // Сердечная
недостаточность, том 1, N 2, 2000, стр. 36-42.
320. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Premature menopause or early
menopause: long-term health consequences. Maturitas. 2010 Feb; 65(2):161-6.
321. Тихомиров А.Л., Серебренникова М.А. Проблема профилактики остеопороза при хирургической менопаузе // Consilium medicum, том 3, N 5, 2001.
322. Ross PD, Kress BC, Parson RE, Wasnich RD, Armour KA, Mizrahi IA. Serum bone alkaline
phosphatase and calcaneus bone density predict fractures: a prospective study. Osteoporos Int. 2000;
11(1):76-82.
323. Fink E, Cormier C, Steinmetz P, Kindermans C, Le Bouc Y, Souberbielle JC. Differences in the
capacity of several biochemical bone markers to assess high bone turnover in early menopause and
response to alendronate therapy. Osteoporos Int. 2000; 11(4):295-303.
324. Lips P, Cooper C, Agnusdei D, Caulin F, Egger P, Johnell O, Kanis JA, Kellingray S, Leplege A,
Liberman UA, McCloskey E, Minne H, Reeve J, Reginster JY, Scholz M, Todd C, de Vernejoul MC,
Wiklund I. Quality of life in patients with vertebral fractures: validation of the Quality of Life Questionnaire of the European Foundation for Osteoporosis (QUALEFFO). Working Party for Quality of
Life of the European Foundation for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999; 10(2):150-60.
325. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society
of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 Jun 14.
326. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, Anderson JJ. Effects of weight and body mass index on bone
mineral density in men and women: the Framingham study. J Bone Miner Res. 1993 May; 8(5):56773.
148
327. Broulik PD, Kapitola J. Interrelations between body weight, cigarette smoking and spine mineral
density in osteoporotic Czech women. Endocr Regul. 1993 Jun; 27(2):57-60.
328. Tankó LB, Bagger YZ, Nielsen SB, Christiansen C. Does serum cholesterol contribute to vertebral bone loss in postmenopausal women? Bone. 2003 Jan; 32(1):8-14.
329. Cui LH, Shin MH, Chung EK, Lee YH, Kweon SS, Park KS, Choi JS. Association between bone
mineral densities and serum lipid profiles of pre- and post-menopausal rural women in South Korea.
Osteoporos Int. 2005 Dec; 16(12):1975-81.
330. Makovey J, Chen JS, Hayward C, Williams FM, Sambrook PN. Association between serum cholesterol and bone mineral density. Bone. 2009 Feb; 44(2):208-13.
331. Hsu YH, Venners SA, Terwedow HA, Feng Y, Niu T, Li Z, Laird N, Brain JD, Cummings SR,
Bouxsein ML, Rosen CJ, Xu X. Relation of body composition, fat mass, and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women. Am J Clin Nutr. 2006 Jan;
83(1):146-54.
332. Adami S, Braga V, Zamboni M, Gatti D, Rossini M, Bakri J, Battaglia E. Relationship between
lipids and bone mass in 2 cohorts of healthy women and men. Calcif Tissue Int. 2004 Feb; 74(2):13642.
333. Dennison EM, Syddall HE, Aihie Sayer A, Martin HJ, Cooper C; Hertfordshire Cohort Study
Group. Lipid profile, obesity and bone mineral density: the Hertfordshire Cohort Study. QJM. 2007
May; 100(5):297-303.
334. Jeong IK, Cho SW, Kim SW, Choi HJ, Park KS, Kim SY, Lee HK, Cho SH, Oh BH, Shin CS.
Lipid profiles and bone mineral density in pre- and postmenopausal women in Korea. Calcif Tissue
Int. 2010 Dec; 87(6):507-12.
335. Go JH, Song YM, Park JH, Park JY, Choi YH. Association between Serum Cholesterol Level and
Bone Mineral Density at Lumbar Spine and Femur Neck in Postmenopausal Korean Women. Korean J
Fam Med. 2012 May; 33(3):166-73.
336. Wu LY, Yang TC, Kuo SW, Hsiao CF, Hung YJ, Hsieh CH, Tseng HC, Hsieh AT, Chen TW,
Chang JB, Pei D. Correlation between bone mineral density and plasma lipids in Taiwan. Endocr Res.
2003 Aug; 29(3):317-25.
337. Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic
review and meta-analysis. Obes Rev. 2013 Mar; 14(3):232-44.
338. Ferri C, Croce G, Cofini V, De Berardinis G, Grassi D, Casale R, Properzi G, Desideri G. Creactive protein: interaction with the vascular endothelium and possible role in human atherosclerosis.
Curr Pharm Des. 2007; 13(16):1631-45.
149
339. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J
Med. 1994 Aug 18; 331(7):417-24.
340. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and lowdensity lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med.
2002 Nov 14; 347(20):1557-65.
341. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, van der Meer IM, Schalekamp MA, Asmar R, Hofman A,
Witteman JC. C-reactive protein and arterial stiffness in older adults: the Rotterdam Study. Atherosclerosis. 2004 Sep; 176(1):111-6.
342. Yasmin, McEniery CM, Wallace S, Mackenzie IS, Cockcroft JR, Wilkinson IB. C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2004 May; 24(5):969-74.
343. Nagano M, Nakamura M, Sato K, Tanaka F, Segawa T, Hiramori K. Association between serum
C-reactive protein levels and pulse wave velocity: a population-based cross-sectional study in a general population. Atherosclerosis. 2005 May; 180(1):189-95.
344. Jeon YK, Lee JG, Kim SS, Kim BH, Kim SJ, Kim YK, Kim IJ. Association between bone mineral density and metabolic syndrome in pre- and postmenopausal women. Endocr J. 2011; 58(2):87-93.
345. Woodard GA, Mehta VG, Mackey RH, Tepper P, Kelsey SF, Newman AB, Sutton-Tyrrell K. Creactive protein is associated with aortic stiffness in a cohort of African American and white women
transitioning through menopause. Menopause. 2011 Dec; 18(12):1291-7.
346. Masugata H, Senda S, Inukai M, Murao K, Hosomi N, Iwado Y, Noma T, Kohno M, Miyatake N,
Himoto T, Goda F. Association between bone mineral density and arterial stiffness in hypertensive patients. Tohoku J Exp Med. 2011; 223(2):85-90.
347. Seo SK, Cho S, Kim HY, Choi YS, Park KH, Cho DJ, Lee BS. Bone mineral density, arterial
stiffness, and coronary atherosclerosis in healthy postmenopausal women. Menopause. 2009 Sep-Oct;
16(5):937-43.
348. Tsurusaki K, Ito M, Hayashi K. Differential effects of menopause and metabolic disease on trabecular and cortical bone assessed by peripheral quantitative computed tomography (pQCT). Br J Radiol. 2000 Jan; 73(865):14-22.
349. Ishikawa J, Kario K, Matsui Y, Shibasaki S, Morinari M, Kaneda R, Hoshide S, Eguchi K, Hojo
Y, Shimada K. Collagen metabolism in extracellular matrix may be involved in arterial stiffness in
older hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Hypertens Res. 2005 Dec; 28(12):9951001.
350. McNulty M, Mahmud A, Spiers P, Feely J. Collagen type-I degradation is related to arterial stiffness in hypertensive and normotensive subjects. J Hum Hypertens. 2006 Nov; 20(11):867-73.
150
351. Chatzikyriakou SV, Tziakas DN, Chalikias GK, Stakos DA, Thomaidi AK, Mitrousi K, Lantzouraki AE, Kotsiou S, Maltezos E, Boudoulas H. Serum levels of collagen type-I degradation markers
are associated with vascular stiffness in chronic heart failure patients. Eur J Heart Fail. 2008 Dec;
10(12):1181-5.
352. Stakos DA, Tziakas DN, Chalikias GK, Mitrousi K, Tsigalou C, Boudoulas H. Associations between collagen synthesis and degradation and aortic function in arterial hypertension. Am J Hypertens.
2010 May; 23(5):488-94.
353. Dellegrottaglie S, Sands RL, Gillespie BW, Gnanasekaran G, Zannad F, Sengstock D, Finkelstein
F, Kiser M, Eisele G, Hinderliter AL, Levin NW, Cattan V, Saran R, Rajagopalan S. Association between markers of collagen turnover, arterial stiffness and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease (CKD): the Renal Research Institute (RRI)-CKD study. Nephrol Dial Transplant. 2011
Sep; 26(9):2891-8.
354. Yambe M, Tomiyama H, Hirayama Y, Gulniza Z, Takata Y, Koji Y, Motobe K, Yamashina A.
Arterial stiffening as a possible risk factor for both atherosclerosis and diastolic heart failure. Hypertens Res. 2004 Sep; 27(9):625-31.
355. Agoşton-Coldea L, Mocan T, Bobar C. Arterial stiffness and left ventricular diastolic function in
the patients with hypertension. Rom J Intern Med. 2008; 46(4):313-21.
356. Hwang JW, Kang SJ, Lim HS, Choi BJ, Choi SY, Hwang GS, Yoon MH, Shin JH, Tahk SJ. Impact of arterial stiffness on regional myocardial function assessed by speckle tracking echocardiography in patients with hypertension. J Cardiovasc Ultrasound. 2012 Jun; 20(2):90-6.
357. Mizuguchi Y, Oishi Y, Tanaka H, Miyoshi H, Ishimoto T, Nagase N, Oki T. Arterial stiffness is
associated with left ventricular diastolic function in patients with cardiovascular risk factors: early detection with the use of cardio-ankle vascular index and ultrasonic strain imaging. J Card Fail. 2007
Nov; 13(9):744-51.
358. Wang CP, Hung WC, Yu TH, Hsu HL, Chen YH, Chiu CA, Lu LF, Chung FM, Cheng YA, Lee
YJ. Brachial-ankle pulse wave velocity as an early indicator of left ventricular diastolic function
among hypertensive subjects. Clin Exp Hypertens. 2009 Feb; 31(1):31-43.
359. Ibrahim el-SH, Miller AB, White RD. The relationship between aortic stiffness and E/A filling
ratio and myocardial strain in the context of left ventricular diastolic dysfunction in heart failure with
normal ejection fraction: insights from magnetic resonance imaging. Magn Reson Imaging. 2011 Nov;
29(9):1222-34.
360. van Schinkel LD, Auger D, van Elderen SG, Ajmone Marsan N, Delgado V, Lamb HJ, Ng AC,
Smit JW, Bax JJ, Westenberg JJ, de Roos A. Aortic stiffness is related to left ventricular diastolic
function in patients with diabetes mellitus type 1: assessment with MRI and speckle tracking strain
analysis. Int J Cardiovasc Imaging. 2013 Mar; 29(3):633-41.
151
361. Bakhireva LN, Barrett-Connor EL, Laughlin GA, Kritz-Silverstein D. Differences in association
of bone mineral density with coronary artery calcification in men and women: the Rancho Bernardo
Study. Menopause. 2005 Nov-Dec; 12(6):691-8.
362. Choi SH, An JH, Lim S, Koo BK, Park SE, Chang HJ, Choi SI, Park YJ, Park KS, Jang HC, Shin
CS. Lower bone mineral density is associated with higher coronary calcification and coronary plaque
burdens by multidetector row coronary computed tomography in pre- and postmenopausal women.
Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Nov; 71(5):644-51.
363. Jensky NE, Hyder JA, Allison MA, Wong N, Aboyans V, Blumenthal RS, Schreiner P, Carr JJ,
Wassel CL, Ix JH, Criqui MH. The association of bone density and calcified atherosclerosis is stronger
in women without dyslipidemia: the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Bone Miner Res. 2011
Nov; 26(11):2702-9.
364. Kim KI, Suh JW, Choi SY, Chang HJ, Choi DJ, Kim CH, Oh BH. Is reduced bone mineral density independently associated with coronary artery calcification in subjects older than 50 years? J Bone
Miner Metab. 2011 May; 29(3):369-76.
365. Lin T, Liu JC, Chang LY, Shen CW. Association between coronary artery calcification using
low-dose MDCT coronary angiography and bone mineral density in middle-aged men and women. Osteoporos Int. 2011 Feb; 22(2):627-34.
366. Odink AE, van der Lugt A, Hofman A, Hunink MG, Breteler MM, Krestin GP, Witteman JC.
Risk factors for coronary, aortic arch and carotid calcification; The Rotterdam Study. J Hum Hypertens. 2010 Feb; 24(2):86-92.
367. Briet M, Burns KD. Chronic kidney disease and vascular remodelling: molecular mechanisms and
clinical implications. Clin Sci (Lond). 2012 Oct; 123(7):399-416.
368. London GM. Soft bone - hard arteries: a link? Kidney Blood Press Res. 2011; 34(4):203-8.
369. Budoff MJ, Rader DJ, Reilly MP, Mohler ER 3rd, Lash J, Yang W, Rosen L, Glenn M, Teal V,
Feldman HI; CRIC Study Investigators. Relationship of estimated GFR and coronary artery calcification in the CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study. Am J Kidney Dis. 2011 Oct; 58(4):51926.
370. Doherty TM, Tang W, Dascalos S, Watson KE, Demer LL, Shavelle RM, Detrano RC. Ethnic
origin and serum levels of l-alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 are independent predictors of coronary
calcium mass measured by electron-beam computed tomography. Circulation 96: 1477–1481, 1997.
371. Frye MA, Melton LJ 3rd, Bryant SC, Fitzpatrick LA, Wahner HW, Schwartz RS, Riggs BL. Osteoporosis and calcification of the aorta. Bone Miner. 1992 Nov; 19(2):185-94.
372. Figueiredo CP, Rajamannan NM, Lopes JB, Caparbo VF, Takayama L, Kuroishi ME, Oliveira IS,
Menezes PR, Scazufca M, Bonfá E, Pereira RM. Serum phosphate and hip bone mineral density as ad-
152
ditional factors for high vascular calcification scores in a community-dwelling: the São Paulo Ageing
& Health Study (SPAH). Bone. 2013 Jan; 52(1):354-9.
373. Aoyagi K, Ross PD, Orloff J, Davis JW, Katagiri H, Wasnich RD. Low bone density is not associated with aortic calcification. Calcif Tissue Int. 2001 Jul; 69(1):20-4.
374. Chow JT, Khosla S, Melton LJ 3rd, Atkinson EJ, Camp JJ, Kearns AE. Cholesterol Treatment
Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive Abdominal aortic calcification,
BMD, and bone microstructure: a population-based study. J Bone Miner Res. 2008 Oct; 23(10):160112.
375. Shen H, Bielak LF, Streeten EA, Ryan KA, Rumberger JA, Sheedy PF 2nd, Shuldiner AR, Peyser
PA, Mitchell BD. Relationship between vascular calcification and bone mineral density in the Oldorder Amish. Calcif Tissue Int. 2007 Apr; 80(4):244-50.
376. Drinka PJ, Bauwens SF, DeSmet AA. Lack of correlation between aortic calcification and bone
density. Wis Med J. 1992 Jun; 91(6):299-301.
377. Flipon E, Liabeuf S, Fardellone P, Mentaverri R, Ryckelynck T, Grados F, Kamel S, Massy ZA,
Dargent-Molina P, Brazier M. Is vascular calcification associated with bone mineral density and osteoporotic fractures in ambulatory, elderly women? Osteoporos Int. 2012 May; 23(5):1533-9. doi:
10.1007/s00198-011-1762-3.
378. McEniery CM, McDonnell BJ, So A, Aitken S, Bolton CE, Munnery M, Hickson SS, Yasmin,
Maki-Petaja KM, Cockcroft JR, Dixon AK, Wilkinson IB; Anglo-Cardiff Collaboration Trial Investigators. Aortic calcification is associated with aortic stiffness and isolated systolic hypertension in
healthy individuals. Hypertension. 2009 Mar; 53(3):524-31.
379. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension. 2001 Oct; 38(4):938-42.
380. van Popele NM, Grobbee DE, Bots ML, Asmar R, Topouchian J, Reneman RS, Hoeks AP, van
der Kuip DA, Hofman A, Witteman JC. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the
Rotterdam Study. Stroke. 2001 Feb; 32(2):454-60.
381. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P,
Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER
Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20; 359(21):2195-207.
382. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, EbrahimS.Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD004816.
383. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in
4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
1994; 344:1383–1389.
153
384. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in
men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med
1995; 333:1301-1307.
385. LIPID study group. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study
Group. Titles (a) Design features and baseline characteristics of the LIPID (Long-term Intervention
with Pravastatin in Ischemic Disease) study: a randomized trial in patients with previous acute myocardial infarction and/or unstable angina pectoris. (b) Prevention of cardiovascular events and death
with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.
References (a) Am J Cardiol 1995; 76:474-9. (b) N Engl J Med 1998; 339:1349-57.
386. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, Johnstone DE, Timmis G, Mitchell J, Limacher M, Kell S,
Glasser SP, Grant J, Davis BR, Pfeffer MA, Braunwald E. Effect of pravastatin on cardiovascular
events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results
of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998; 129:681–689.
387. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart
disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol. 1996 Sep 15; 144(6):537-47.
388. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the
risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997 Apr 3; 336(14):973-9.
389. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000 Mar 23;
342(12):836-43.
390. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, Toivanen P, Leinonen M, Saikku P, Tenkanen L,
Manninen V, Hovi T, Mänttäri M. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease.
Circulation. 2000 Jan 25; 101(3):252-7.
391. Biasucci LM. C-reactive protein and dangerous liaisons. Eur Heart J. 2000 Oct; 21(19):1560-2.
392. Shah PK. Circulating markers of inflammation for vascular risk prediction: are they ready for
prime time. Circulation. 2000 Apr 18; 101(15):1758-9.
393. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, Flaker GC, Braunwald E.
Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with
average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1998
Sep 1; 98(9):839-44.
394. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM; PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on
C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial
and cohort study. JAMA. 2001 Jul 4; 286(1):64-70.
154
395. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической
практике // Consilium medicum, том 5, N 5, 2003.
396. Cantatore FP, Acquista CA, Pipitone V. Evaluation of bone turnover and osteoclastic cytokines in
early rheumatoid arthritis treated with alendronate. J Rheumatol. 1999 Nov; 26(11):2318-23.
397. Ylikorkala O, Eviö S, Välimäki M, Tiitinen A. Effects of hormone therapy and alendronate on Creactive protein, E-selectin, and sex hormone-binding globulin in osteoporotic women. Fertil Steril.
2003 Sep; 80(3):541-5.
398. Buduneli E, Buduneli N, Vardar-Sengül S, Kardeşler L, Atilla G, Lappin D, Kinane DF. Systemic
low-dose doxycycline and alendronate administration and serum interleukin-1beta, osteocalcin, and Creactive protein levels in rats. J Periodontol. 2005 Nov; 76(11):1927-33.
399. Lim MJ, Kwon SR, Park SG, Park W. Acute effects of intravenous administration of pamidronate
in patients with osteoporosis. J Korean Med Sci. 2010 Sep; 25(9):1277-83.
400. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos
VI, Elisaf M. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with
coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol. 2004 Jul; 57(7):728-34.
401. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman
A, Wenger NK. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with
coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol. 2007 Nov;
2(6):1131-9.
402. Rizzoli R, et.al.: Two–year results of once–weekly administration of alendronate 70 mg for the
treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res., 2002, Vol. 17, pp. 1988–1996.
403. Olszynski WP, Davison KS, Ioannidis G et al. Effectiveness of alendronate and etidronate in the
treatment of osteoporosis in men: a prospective observational study. Osteoporos Int. 2006; 17(2):217–
24.
404. Rekeneire N, et.al.: Is a fall just a fall: correlates of falling in healthy older persons. The Health,
aging and body composition study. J. Am Geriatr Soc, 2003, Vol. 51, pp. 841–846.
405. Nevitt MC, et.al.: Risk factors for recurrent nonsyncopal falls. A prospective study. JAMA, 1989,
Vol. 261, pp. 2663–2668.
406. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.В. Фармакотерапия остеопороза. Применение препарата Тевабон [Электронный ресурс] // Русский медицинский журнал, №25, 2011,
http://www.rmj.ru/articles_7936.htm [дата обращения 29.06.2014]
407. Liu J, Zhu LP, Yang XL, Huang HL, Ye DQ. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and bone
mineral density: a meta-analysis. Bone. 2013 May; 54(1):151-6.
155
408. Cruz AC, Gruber BL. Statins and osteoporosis: can these lipid-lowering drugs also bolster bones?
Cleve Clin J Med. 2002 Apr; 69(4):277-8, 280-2, 287-8.
409. Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A, Versiero M, D'Elia L, Cappuccio FP. Do statins reduce blood
pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension. 2007 Apr; 49(4):792-8.
410. Banach M, Nikfar S, Rahimi R, Bielecka-Dabrowa A, Pencina MJ, Mikhailidis DP, Narkiewicz
K, Rysz J, Ray KK, Abdollahi M; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration Group. The
effects of statins on blood pressure in normotensive or hypertensive subjects - A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2013 Apr 18. pii: S0167-5273(13)00487-7.
411. Ikehira H, Furuichi Y, Kinjo M, Yamamoto Y, Aoki T. Multiple extra-bone accumulations of
technetium-99m-HMDP. J Nucl Med Technol. 1999 Mar; 27(1):41-2.
412. Ylitalo R, Mönkkönen J, Urtti A, Ylitalo P. Accumulation of bisphosphonates in the aorta and
some other tissues of healthy and atherosclerotic rabbits. J Lab Clin Med. 1996 Feb; 127(2):200-6.
413. Rogers MJ1, Watts DJ, Russell RG. Overview of bisphosphonates. Cancer. 1997 Oct 15; 80(8
Suppl):1652-60.
414. Ylitalo R, Kalliovalkama J, Wu X, Kankaanranta H, Salenius JP, Sisto T, Lähteenmäki T, Ylitalo
P, Pörsti I. Accumulation of bisphosphonates in human artery and their effects on human and rat arterial function in vitro. Pharmacol Toxicol. 1998 Sep; 83(3):125-31.
415. Rosenblum IY, Flora L, Eisenstein R. The effect of disodium ethane-1-hydroxy-1,1diphosphonate (EHDP) on a rabbit model of athero-arteriosclerosis. Atherosclerosis. 1975 Nov-Dec;
22(3):411-24.
416. Kramsch DM, Aspen AJ, Rozler LJ. Atherosclerosis: Prevention by agents not affecting abnormal
levels of blood lipids. Science. 1981 Sep 25; 213(4515):1511-2.
417. Ylitalo R, Oksala O, Ylä-Herttuala S, Ylitalo P. Effects of clodronate (dichloromethylene
bisphosphonate) on the development of experimental atherosclerosis in rabbits. J Lab Clin Med. 1994
May; 123(5):769-76.
418. Frith JC, Mönkkönen J, Auriola S, Mönkkönen H, Rogers MJ. The molecular mechanism of action of the antiresorptive and antiinflammatory drug clodronate: evidence for the formation in vivo of a
metabolite that inhibits bone resorption and causes osteoclast and macrophage apoptosis. Arthritis
Rheum. 2001 Sep; 44(9):2201-10.
419. Fleisch HA, Russell RG, Bisaz S, Mühlbauer RC, Williams DA. The inhibitory effect of phosphonates on the formation of calcium phosphate crystals in vitro and on aortic and kidney calcification
in vivo. Eur J Clin Invest. 1970 Mar; 1(1):12-8.
420. Russell RG, Smith R, Bishop MC, Price DA. Treatment of myositis ossificans progressiva with a
diphosphonate. Lancet. 1972 Jan 1; 1(7740):10-1.
156
421. Rizos EC, Agouridis AP, Elisaf MS. The effect of statin therapy on arterial stiffness by measuring
pulse wave velocity: a systematic review. Curr Vasc Pharmacol. 2010 Sep; 8(5):638-44. Review.
422. Rizzoli R, Reginster JY, Boonen S, Bréart G, Diez-Perez A, Felsenberg D, Kaufman JM, Kanis
JA, Cooper C. Adverse reactions and drug-drug interactions in the management of women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2011 Aug; 89(2):91-104.