КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ: СОСТОЯНИЯ, ПОДДАЮЩИЕСЯ ЛЕЧЕНИЮ Д-р Джон Филипс - Dr John Phillips Д-р Джозеф Хармон - Dr Joseph Harmon Д-р Дейв Шаани - Dr Dave Shahani IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Важные определения В возрасте до 5 лет нарушения в развитии определяются как "задержка в развитии" • Умственная отсталость диагностируется, если ребенок старше 5 лет Когнитивные нарушения • IQ < 70 • Слабая академическая успеваемость, навыки адаптации и поведения IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Проблема 2,5% населения мира имеют интеллектуальные нарушения Это 180 миллионов людей! Для большей части истории человечества, ...мы не можем ничего поделать. IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Времена меняются По мере повышения доступности метаболического и генетического тестирования уже в течение нашей жизни все большее количество неврологических нарушений станут поддающимися лечению IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Мы должны знать проблему, чтобы решить ее IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Интеллектуальные нарушения, поддающиеся лечению исследование в Британской Колумбии (Treatable Intellectual Disability Endeavor in B.C. -TIDE-BC) Доктор Карнбик и доктор Стоклер из Детского госпиталя Британской Колумбии Систематический литературный обзор 2945 статей, публиковавшихся в 1960-2011 гг Выявили 81 поддающееся лечению врождённое нарушение обмена веществ с интеллектуальными нарушениями Это были 5% их пациентов интеллектуальными нарушениями в Британской Колумбии (Канада) IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Время - мозг Ранняя постановка диагноза Ранее оказание помощи Снижение степени влияния нарушения IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Клара Д.М. Карнбик, Сильвия Стоклер Поддающиеся лечению врождённые нарушения обмена веществ, ведущие к умственной отсталости Систематический Москва, 12-15 октября 2015 литературный обзор Molecular Genetics and Metabolism, Volume 105, Issue 3, 2012, 368–381 Уровень 1: все пациенты с интеллектуальными нарушениями неясной этиологии, случайная выборка выделила 54 (60%) Моча: Кровь: поддающихся лечению врожденный метаболических • Органические кислоты • Аминокислоты плазмы заболеваний (IEM) • Пурины и пиримидины • Гомоцистеин • Профиль ацилкарнитина • Метаболиты креатина • Олигосахариды • Медь, церулоплазмин • Гликозаминогликаны Уровень 2: целевое метаболическое обследование для выделения 35 (40%) поддающихся лечению врожденных метаболических заболеваний, требующих «специального • В соответствии с совокупностью симптомов пациента и тестирования» уровнем экспертизы практикующего врача • Использование учебников и цифровых ресурсов (WebApp: www.treatable-id.org) • Предлагается рассмотреть проведение следующих биохимических / генетических анализов: • Цельная кровь: магний • Плазма: холестанол • Плазма: соотношение 7-гидроксихолестерол: холестерол • Плазма: пипеколиновая кислота и моча: альфа-аминоадипиновоый семиальдегид • Плазма: жирные кислоты с очень длинной цепью • Плазма: витамин В12 и фолат • Сыворотка и спинномозговая жидкость: соотношение лактата: пирувата • Активности энзимов (лейкоцитов): арилсульфатазы-А, биотинидазы, глюкоцереброзидазы, жирной альдегиддегидрогеназы • Деоксипиридонолин в моче • Спинномозговая жидкость: аминокислоты • Спинномозговая жидкость: нейротрансмиттеры • Спинномозговая жидкость: соотношение глюкозы плазмы • Кофермент Q: измерение фибробластов форум IV Международный • Молекулярный анализ: CA5A, NPC1, NPC2, SC4MOL, «Каждый ребенок достоин семьи» SLC18A2, SLC19A3, SLC30A10, SLC52A2, SLC52A3, PDHA1, DLAT, PDHX, SPR, гены TH12-15 октября 2015 Москва, 1й этап тестирования Уровень 1: все пациенты с интеллектуальными нарушениями неясной этиологии, случайная выборка выделила 54 (60%) поддающихся лечению врожденный метаболических заболеваний (IEM) Кровь: • Аминокислоты плазмы • Гомоцистеин • Профиль ацилкарнитина • Медь, церулоплазмин Моча: • Органические кислоты • Пурины и перимидины • Метаболиты креатина • Олигосахариды • Гликозаминогликаны IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Аминокислоты плазмы крови Аргининемия Аргининосукцинатная ацидурия Цитруллинемия Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы Синдром гиперорнитинемии гипераммониемии - гомоцитруллинурии (ННН) Болезнь мочи с запахом кленового сиропа Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы Сниженный синтез N-ацетилглютамата Дефицит орнитинтранскарбамилазы Фенилкетонурия Комплексная недостаточность пируватдегидрогеназы Тирозинемия IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Аминокислоты плазмы крови Клиническая картина Помощь Энцефалопатический кризис Поведенческие проблемы Атаксия Мышечная спастичность Изменения в белом веществе на МРТ Ограничение белков в диете Обеспечение аргинином Бензоат натрия Фенилбутират Пересадка печени IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Аргининемия Диагностический тест Биохимическая недостаточность Аминокислоты плазмы крови Аргиназа Ген Клиническая картина Энцефалопатический кризис Психотическое расстройство / депрессия Поведенческие проблемы Атаксия Мышечная спастичность Изменения в белом веществе на МРТ ARG1 (AR) Помощь Ограничение белков в диете Обеспечение аргинином Бензоат натрия Фенилбутират Пересадка печени IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Аргининосукцинатная ацидурия Диагностический тест Биохимическая недостаточность Аминокислоты плазмы крови Аргининосукцинатлиаза Ген Клиническая картина Энцефалопатия Психотическое расстройство / депрессия Поведенческие проблемы Изменения в белом веществе на МРТ Ломкие волосы Функциональные тесты печени (LFTs) Фиброз печени ASL (AR) Помощь Ограничение белков в диете Обеспечение аргинином Бензоат натрия Фенилбутират Пересадка печени IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Болезнь мочи с запахом кленового сиропа Биохимическая недостаточность Диагностический тест Аминокислоты плазмы крови Клиническая картина Энцефалопатический кризис Атаксия Поведенческие проблемы Дистония Арефлексия Моча с запахом кленового сиропа Комплекс дегидрогеназных кетокислот с разветвленной цепью Ген BCKDHA или BCKDHB или DBT (AR) Помощь Убедиться в наличии незаменимых аминокислот Избегать голодания Пересадка печени IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Дефицит метилентетрагидрофолатредуктаза Диагностический тест Аминокислоты плазмы крови Гомоцистеин плазмы Биохимическая недостаточность Метилентетрагидрофолатредуктаза Ген Клиническая картина Поведенческие проблемы Психотическое расстройство / депрессия инсульт Нейропатия Изменения в белом веществе на МРТ MTHFR (AR) Помощь Бетаиновые добавки Добавки фолата IV Международный форум Карнитин «Каждый ребенок достоин семьи» Добавки метионина Москва, 12-15 октября 2015 Дефицит орнитинтранскарбамилаза Диагностический тест Биохимическая недостаточность Аминокислоты плазмы крови Орнитинтранскарбамилаза Ген Клиническая картина Энцефалопатический кризис Психотическое расстройство / депрессия Поведенческие проблемы Изменения в белом веществе на МРТ коэффициент Де Ритиса (AST/ALT) OTC (XR) Помощь Ограничение белков в диете Добавки цитруллина Бензоат натрия Фенилбутират IV Международный форум Пересадка печени «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Фенилкетонурия Диагностический тест Биохимическая недостаточность Аминокислоты плазмы крови Фенилаланингидроксилаза Ген Клиническая картина Эпилепсия Поведенческие проблемы Депрессия / тревожность Моча пахнет затхлостью PAH (AR) Помощь Ограничение фенилаланина в диете (с добавками для других аминокислот) Тетрагидробиоптерин IV Международный форум (Kuvan) «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Тирозинемия Тип II Биохимическая недостаточность Диагностический тест Аминокислоты плазмы крови Органические кислоты мочи Цитоплазматический тирозинаминотрансфераза Ген Клиническая картина Задержки в развитии Язвы роговицы Чувствительность к свету Пятна сыпи на коже Язвы TAT (AR) Помощь Ограничение фенилаланина в диете, тирозина и метионина IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Органические кислоты в моче Дефицит бета-кетотиолазы Дефицит цианкобаламина Глутаровая ацидемия Дефицит лиазы гидроксиметилглутарилкоэнзима A Дефицит синтеазы голокарбоксилазы Гомоцистинурия Изовалериановая ацидемия 3-Methylcrotonyglycinuria Метилмалоновая ацидемия Дефицит MHBD Дефицит синтеза 3-гидрокси-3-метилглютарилкофермента А Пропионовая ацидемия Дефицит сукцинил-КоА-3-кетокислотной КоАтрансферазы (SCOT) Дефицит сукцинат-полуальдегид дегидрогеназы (SSADH Тирозинемия IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Органические кислоты в моче Клиническая картина Энцефалопатический кризис Инсульт Дистония Проблемы с поведением Поражения базальных ганглиев на МРТ Помощь Ограничение аминокислот Кофакторные добавки Избегать голодание IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Недостаточность цианкобаламина (вит. В12) Диагностический тест Органические кислоты мочи Гомоцистеин в сыворотке крови 7 наследственных форм, поддающихся лечению Клиническая картина Атаксия Дистония Мышечная спастичность Инсульт Панцитопения Пигментный ретинит Кардиомиопатия Атипичный гемолитикоуремический синдром Помощь Гидроксокобаламин IV Международный форум Цианилкобаламин «Каждый ребенок достоин Ограничение семьи» протеинов Москва, 12-15 октября 2015 IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Глутаровая ацидемия Ген Диагностический тест Органические кислоты мочи Помощь Биохимическая недостаточность Глутарил КоА дегидрогеназа Или другие ацил-коадегидрогеназы Клиническая картина GCDH, ETFA, ETFB, ETFDH (AR) Ограничение лизина Добавки карнитина Добавки витамина В2 Добавки бета-гидроксимасляной кислоты Энцефалопатия Инсульт Дистония Поражения базальных ганглиев на МРТ Макроцефалия Кардиомиопатия IV Международный форум Моча с запахом пота «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Гомоцистинурия Биохимическая недостаточность Диагностический тест Органические кислоты мочи Гомоцистеин в сыворотке крови цистатионин-бета-синтаза Ген Клиническая картина Инсульт Дистония Поведенческие проблемы Депрессия / психотическое расстройство Марфаноидный внешний вид Эктопия хрусталика Остеопороз Помощь Диетарное ограничение метионина IV Международный форум +/- пиридоксин «Каждый ребенок достоин семьи» +/- бетаин Москва, 12-15 октября 2015 CBS (AR) Метаболиты креатина в моче Дефицит аргинин глицинамидинотрансферазы (AGAT) Дефицит гуанидинацетат метилтрансферазы (GAMT) Дефект переносчика креатина IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Метаболиты креатина в моче Клиническая картина Помощь Эпилепсия Задержки двигательного развития Поведенческие проблемы Добавки креатина IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Пурины и пиримидины мочи Недостаточность кофактора молибдена Суперактивность пиримидин 5-нуклеотидазы IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Пурины и пиримидины мочи Помощь Клиническая картина Эпилепсия Задержки двигательного развития Поведенческие проблемы Предшественники/ Кофакторные добавки IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Металлы Болезнь Менкеса и синдром затылочного рога Ацерулоплазминемия Болезнь Вильсона IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Ацерулоплазминемия Биохимическая недостаточность Диагностический тест Сыворотка Церулоплазмин, медь, железо, ферритин Церулоплазмин Ген Клиническая картина CP (AR) Деменция Дистония Поражения базальных ганглиев на МРТ Пигментный ретинит Диабет 1-го типа Помощь IV Международный форум Терапия хелаторами железа «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Болезнь Менкеса и синдром затылочног рога Диагностический тест Церулоплазмин и медь в сыворотке Деоксипиридонолин в моче Биохимическая недостаточность Транспортный белок меди Ген ATP7A (AR) Клиническая картина Эпилепсия Дисморфизмы Проблемы с кормлением Гипотония Дряблость кожи Ломкие волосы Помощь Гистидин меди IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Болезнь Вильсона Биохимическая недостаточность Диагностический тест Церулоплазмин и медь в сыворотке Медь в моче Транспортный белок меди (от печени к желчи) Ген Клиническая картина Энцефалопатия Поведенческие проблемы Поражения базальных ганглиев на МРТ Кольца Кайзера-Флейшера Кардиомиопатия Гепатит / цирроз Остеопороз Гемолитическая анемия ATP7B (AR) Помощь Цинк Тетратиомолибдат Пеницилламин IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Недостаточности аминокислот в спинномозговой жидкости Диагностический тест Некетотическая гиперглицинемия Недостаточность фосфоглицерат дегидрогеназы Недостаточность серина Спинномозговая пункция для оценки Профиль аминокислот спинномозговой жидкости Клиническая картина Эпилепсия Нейропатия Церебральная атрофия на МРТ IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Нейротрансмиттеры спинномозговой жидкости Недостаточность дигидроптеридинредуктазы Недостаточность GTPCH1 Недостаточность PCBD Недостаточность PTS Недостаточность сепиаптеринредуктазы (SPR) Недостаточность гидроксилазы тирозина Диагностический тест Спинномозговая пункция для оценки Профиль нейротрансмиттеров спинномозговой жидкости Клиническая картина IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Дистонии Другие поддающиеся лечению нарушения развития, диагностируемые по спинномозговой жидкости Недостаточность церебральных рецепторов фолата Синдром недостаточности переносчика глюкозы GLUT1 IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Недостаточность церебральных рецепторов фолата Диагностический тест Биохимическая недостаточность Фолат или тетрагидрофолат спинномозговой жидкости Церебральный переносчик фолата Ген Клиническая картина Эпилепсия Нарастающее двигательное расстройство Моторная регрессия Кардиомиопатия FOLR1 (AR) Помощь Фолиновая кислота IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Недостаточность переносчика глюкозы GLUT1 Диагностический тест Глюкоза в спинномозговой жидкости: Соотношение сывороточной глюкозы Клиническая картина Биохимическая недостаточность Переносчик глюкозы 1 Ген Эпилепсия Атаксия Церебральная атрофия на МРТ SLC2A1 (AR) Помощь Кетогенная диета IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Поддающиеся лечению недостаточности энзимов Недостаточность биотинидазы Болезнь Гоше тип 3 Метахроматическая лейкодистрофия Синдром ШегренаЛарссона IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Болезнь Гоше тип 3 Диагностический тест Активность энзима глюкоцереброзидазы в лимфоцитах Биохимическая недостаточность Бета-глюкозидаза Ген GBA (AR) Клиническая картина Энцефалопатия Эпилепсия Надъядерный паралич взора Гепатоспленомегалия Помощь Трансплантация костного мозга IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Метахроматическая лейкодистрофия Диагностический тест Активность энзима арилсульфатазы-А Биохимическая недостаточность Арилсульфатаза А Ген Клиническая картина Деменция Поведенческие проблемы Мышечная спастичность Нейропатия Изменения в белом веществе на МРТ Помощь Трансплантация костного мозга IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 ARSA (AR) Гликозаминогликаны в моче Синдром Гунтера Синдром Гурлера Синдром Санфилиппо Мукополисахаридоз VII типа (Sly Syndrome) IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Синдром Хантера Диагностический тест Биохимическая недостаточность Гликозаминогликаны в моче Идуронат-2-сульфатаза Ген Клиническая картина деменция / психотическое расстройство Потеря слуха Изменения в белом веществе на МРТ Дисморфизмы Помутнение роговицы Кардиомиопатия и утолщение створок митрального клапана Гепатоспленомегалия Густые волосы IDS (XR) Помощь Трансплантация костного мозга IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Синдром Гурлера Биохимическая недостаточность Диагностический тест альфа-L-идуронидаза Гликозаминогликаны в моче Ген Клиническая картина Деменция Потеря слуха Изменения в белом веществе на МРТ Дисморфизмы Помутнение роговицы кардиомиопатия и утолщение митрального клапана Гепатоспленомегалия Густые волосы IDUA (AR) Помощь Трансплантация костного мозга IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Синдром Санфилиппо Диагностический тест Гликозаминогликаны в моче 4 наследственные формы, поддающиеся лечению Гены Клиническая картина Аутизм Поведенческие проблемы Дисморфизмы Гепатоспленомегалия SGS, NAGLU, HGSNAT, SGSH (AR) Помощь Трансплантация костного мозга IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) Диагностический тест Биохимическая недостаточность Гликозаминогликаны в моче бета-глюкуронидаза Ген Клиническая картина Деменция Изменения в белом веществе на МРТ Дисморфизмы Помутнение роговицы Гепатоспленомегалия GUSB (AR) Помощь Трансплантация костного мозга IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Уровень 1: все пациенты с умственной отсталостью неясной этиологии, нецелевой отбор выделил 54 (60%) поддающихся лечению врожденный метаболических Моча: Кровь: заболеваний (IEM) • Органические кислоты • Аминокислоты плазмы • Пурины и пиримидины • Гомоцистеин • Профиль ацилкарнитина • Метаболиты креатина • Олигосахариды • Медь, церулоплазмин • Гликозаминогликаны Уровень 2: целевое метаболическое обследование для выделения 35 (40%) поддающихся лечению врожденных метаболических заболеваний, требующих «специального • В соответствии с совокупностью симптомов пациента и тестирования» уровнем экспертизы практикующего врача • Использование учебников и цифровых ресурсов (WebApp: www.treatable-id.org) • Предлагается рассмотреть проведение следующих биохимических / генетических анализов: • Цельная кровь: магний • Плазма: холестанол • Плазма: соотношение 7-гидроксихолестерол: холестерол • Плазма: пипеколиновая кислота и моча: альфа-аминоадипиновоый семиальдегид • Плазма: жирные кислоты с очень длинной цепью • Плазма: витамин В12 и фолат • Сыворотка и спинномозговая жидкость: соотношение лактата: пирувата • Активности энзимов (лейкоцитов): арилсульфатазы-А, биотинидазы, глюкоцереброзидазы, жирной альдегиддегидрогеназы • Деоксипиридонолин в моче • Спинномозговая жидкость: аминокислоты • Спинномозговая жидкость: нейротрансмиттеры • Спинномозговая жидкость: соотношение глюкозы плазмы • Кофермент Q:IV измерение фибробластов Международный форум • Молекулярный анализ: CA5A, NPC1, NPC2, SC4MOL, «Каждый ребенок достоин семьи» SLC18A2, SLC19A3, SLC30A10, SLC52A2, SLC52A3, PDHA1, DLAT, PDHX, SPR, гены TH Москва, 12-15 октября 2015 Ближайшее будущее Геном человека был впервые секвентирован всего лишь 15 лет назад В ближайшие годы мы все получим доступ к мощным диагностическим инструментам Будьте в курсе! www.treatable-id.org IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015 Резюме Когнитивные нарушения обусловлены широким спектром причин Постановка диагноза является сложной задачей, однако с достижениями в области молекулярной биологии будут постоянно появляться новые способы лечения Показан экономичный и тщательный подход к диагностике, который может изменить нашу жизнь IV Международный форум «Каждый ребенок достоин семьи» Москва, 12-15 октября 2015