клинические аспекты ведения диабетической нефропатии
advertisement
Мохорт Т.В., Карлович Н.В. Клинические аспекты ведения диабетической нефропатии. Метод. рук-во, 2012, Минск, 32 стр. . КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЕДЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ Мохорт Т.В., Карлович Н.В.* Белорусский государственный медицинский университет, *Минский городской эндокринологический диспансер Актуальность проблемы диабетической нефропатии (ДН) обусловлена несколькими фактами. Во-первых, заболеваемость ДН растет параллельно заболеваемости сахарным диабетом (СД). Во-вторых, ДН осложняет течение СД 1 типа в 40-50% случаев и СД 2 типа – в 15-30% случаев, что приводит к ограничению трудоспособности и преждевременной смерти вследствие развития хронической болезни почек (ХБП). В-третьих, эта патология требует колоссальных затрат на проведение почечно-заместительной терапии и трансплантации почки. И, наконец, в-четвертых, ХБП ассоциирована с повышением риска сердечно-сосудистой патологии и летальности. Многолетние исследования определили основные и наиболее значимые причины, способствующие развитию и прогрессии ДН, выделив гипергликемию, дислипидемию, системную артериальную гипертензию и развитие внутриклубочковой гипертензии. При этом прогрессия ДН характеризуется нарастанием выделения белка с мочой, снижением скорости клубочковой фильтрации и нарастанием в крови продуктов распада белка, т.е. азотсодержащих соединений. В 1983г. Mogensen CE предложено классифицировать ДН на 5 стадий: 1. гиперфункция почек (увеличение почечного кровотока, гипертрофия почек, СКФ повышена), развивается в дебюте СД; 2. стадия начальных структурных изменений (утолщение базальных капилляров клубочков, расширение мезангиума, СКФ повышена); 3. начинающаяся нефропатия (микроальбуминурия, СКФ высокая или нормальная, нестойкое повышение АД); 4. выраженная нефропатия (протеинурия, СКФ нормальная или умеренно сниженная, артериальная гипертензия); 5. уремия (снижение СКФ <10мл/мин, артериальная гипертензия, симптомы интоксикации) [25] Классификация Mogensen CE используется уже почти 30 лет во многих странах мира, в том числе и в Республике Беларусь. Однако в данной классификации есть по крайней мере 2 существенных недостатка. Во-первых, первые 2 стадии не могут быть достоверно верифицированы в клинической практике, поэтому фактически в клиническом диагнозе фигурируют ДН 3-5 ст. Во-вторых, классификация стадий ДН, по сути, существует отдельно от классификации стадий хронической почечной недостаточности, или в современном представлении, хронической болезни почек. В настоящее время в ряде стран принята классификация ДН на 3 манифестные стадии: 2 микроальбуминурии, протеинурии, терминальной уремии с указанием соответствующей стадии ХБП. К примеру, в принятых в России в 2011 г. алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [1] предложено использовать в клинической практике при формулировке диагноза следующую классификацию ДН: – ДН, стадия микроальбуминурии, ХБП 1, 2, 3 или 4; – ДН, стадия протеинурии, ХБП 1, 2, 3 или 4; – ДН, ХБП 5 (лечение заместительной почечной терапией). Хроническая болезнь почек (англ. chronic kidney disease, сокр. ХБП) – повреждение почек либо снижение их функции в течение 3 месяцев и более. Это собирательный термин, который также допустимо использовать в качестве отдельного диагноза, предложен Национальным почечным фондом США в 2002 году и получил широкое распространение. ХБП классифицирована на 5 стадий, которые различаются по тактике ведения больного и риску развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1). Классификация ХБП основана на двух показателях – скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и признаках почечного повреждения (по анализам мочи и/или данным визуализирующих методов исследования) [26]. Таблица 1. Классификация хронической болезни почек стадия 1 2 3 4 5 описание Признаки нефропатии, нормальная СКФ Признаки нефропатии, легкое снижение СКФ Умеренное снижение СКФ Тяжелое снижение СКФ Терминальная хроническая почечная недостаточность СКФ, мл/мин > 90 60 – 89 30 – 59 15 – 29 < 15 или диализ Стадии 1-2 соответствуют нефропатии без почечной недостаточности; стадии 3-5 – нефропатии с хронической почечной недостаточностью (снижение СКФ 60 и менее мл/мин). Стадия 5 соответствует терминальной хронической почечной недостаточности (уремия). При выявлении у пациента с СД снижения СКФ < 60 мл/мин и отсутствии микроальбуминурии, протеинурии в диагнозе необходимо указать ХБП 3, 4 или 5 (без ДН). Использование представленной современной классификации ДН имеет несомненные преимущества, поскольку позволяет более точно определить состояние почек и планировать соответствующую каждой стадии ДН и ХБП тактику лечения и мониторинга. Понимание патогенеза ДН определяет необратимость стадии выраженной ДН, поэтому важнейшей целью в мониторинге пациентов с СД является ранее выявление ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ), когда тщательный контроль гликемии и других факторов риска может привести к редукции клинических проявлений. Как диагностировать ДН и вести пациента с данным осложнением СД? 3 Диагностика Обязательный набор диагностических процедур для выявления нефропатии и определения ее стадии включает определение экскреции белка с мочой (микроальбуминурии / протеинурии); осадка мочи; креатинина, мочевины, калия сыворотки крови и расчет СКФ. Рекомендуемым методом диагностики стадии начинающейся ДН является определение МАУ [1, 2, 9, 10, 29]. Выполнение данного теста впервые показано пациентам с СД 1 типа, заболевшим в раннем детском и постпубертатном возрасте – через 5 лет после постановки диагноза; заболевшим в пубертате и пациентам с СД 2 типа – сразу при постановке диагноза. В дальнейшем проводится ежегодное исследование МАУ Как видно из таблицы 2, возможно определение МАУ в утренней порции мочи, в суточной моче и расчет коэффициента альбумин/креатинин мочи [1, 2, 9, 10, 29]. Таблица 2. Различные подходы к оценке экскреции белка с мочой и интерпретация результатов их использования. стадия ДН Альбуминурия в разовой за 24 часа порции (мг) (мкг/мин) Концентрация Альбумин/ альбумина в креатинин мочи моче (мг/л) (мг/ммоль) Норма (манифестная ДН отсутствует) < 20 < 30 < 20 Микроальбуминурия 20-199 30-299 20-199 Протеинурия ≥ 200 ≥ 300 ≥ 200 < 2,9 (М) < 3,5 (Ж) 2,5-25,0 (М) 3,5-25,0 (Ж) > 25 Наиболее простым и наименее точным является определение альбумина в утренней порции мочи. Американская ассоциация диабета и Национальный почечный фонд США рекомендуют использовать в качестве референтного теста соотношение альбуминурии и креатинина [10, 29]. При проведении исследования с целью оценки альбуминурии следует иметь в виду необходимость исключения факторов, способных оказывать влияние на экскрецию белка с мочой (табл. 3) [10, 29]. В настоящее время МАУ занимает центральное место во всех существующих рекомендациях по диагностике ДН. Вместе с тем Американская Ассоциация Клинических Эндокринологов и Американская Диабетическая Ассоциация указывают на наличие исследований, показавших, что альбуминурия в пределах от 30 до 299 мг/л не определяет наличие ДН, но ассоциирована с развитием эндотелиальной дисфункции и определяет повышение кардиоваскулярного риска [9, 10]. Таблица 3. Факторы, оказывающие влияние на экскрецию белка с мочой. Повышение Снижение 4 Физические перегрузки Плохой контроль гликемии Сердечная недостаточность Некомпенсированная артериальная гипертензия Инфекции (в частности, инфекция мочевых путей) Другие острые болезни с гипертермией Гематурия Менструация Беременность Нестероидные противовоспалительные препараты Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецептора ангиотензина II Вторым облигатным исследованием является оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рекомендуют определять расчетным методом [1, 9, 10, 29]. Существует несколько формул для расчета СКФ: CockcroftGault, MDRD, CKD-EPI; у детей используют формулу Швартца или формулу Коунахана. Наиболее часто используемые формулы у взрослых – CockcroftGault и MDRD. Существует мнение, что у пациентов с СД предпочтительно использовать формулу MDRD. Формула Кокрофта-Голта: (140 – возраст, годы) × масса тела, кг креатинин крови, мкмоль/л К – коэффициент, для мужчин 1,23; для женщин – 1,05 Формула MDRD: СКФ, мл/мин/1,73 м2 = 30849 × [креатинин плазмы, мкмоль/л] -1,154 × [возраст, лет] -0,203 × 0,742 (для женщин) × 1,212 (для представителей негроидной расы) СКФ, мл/мин = К × Калькулятор для расчета можно на сайтах: www.mdrd.com; www.kidney.org; www.nkdep.nih.gov. Нормальные значения СКФ составляют для мужчин 100-150 мл/мин, для женщин 85-130 мл/мин. Диагностику ДН осуществляет лечащий врач-эндокринолог. Консультация врача-нефролога показана в случаях, если: клиническая картина поражения почек заставляет сомневаться в этиологии (массивная протеинурия, изменения осадка мочи, быстрое снижение СКФ, отсутствие ретинопатии); возникают затруднения в выборе тактики лечения и наблюдения; у пациента ХБП 4, 5 [1, 9, 10, 29]. Важно помнить, что патология почек у пациента с диабетом не всегда является диабетической нефропатией, проведение дифференциального диагноза и исключение другой нефрологической болезни является обязательным этапом диагностики. До развития ХБП 5 пациент наблюдается у врача-эндокринолога, врачнефролог является консультантом; при ХБП 5 основным лечащим врачом становится врач-нефролог, а врач-эндокринолог является консультантом. Для 5 Оценить протеинурию (ПУ) в общем анализе мочи, Креатинин крови, рассчитать СКФ Есть ПУ Нет ПУ Ретест на наличие ПУ (2 раза), Креатинин крови через 1 мес. для расчета СКФ Тест на наличие МАУ Нет МАУ, СКФ < 60 ХБП 3-5 ст., консультация нефролога ДН, стадия МАУ, ХБП 1-2 Нет ПУ Есть ПУ СКФ ≥ 60 Ретест МАУ (2 раза в течение 1 месяца) Есть МАУ СКФ ≥ 60 Нет МАУ, СКФ ≥ 60 Есть МАУ ДН, стадия ПУ, ХБП 1-2 Нет МАУ, СКФ ≥ 60 СКФ ≥ 15 ДН, стадия ПУ, ХБП 3-4 СКФ < 60 СКФ < 15 ДН, ХБП 5 СКФ < 60 СКФ ≥ 15 ДН, стадия МАУ, ХБП 3-4 СКФ < 15 Ежегодный скрининг МАУ, креатинина сыворотки для расчета СКФ ДН, ХБП 5 улучшения исхода лечения целесообразно регулярное динамическое наблюдение врача-нефролога начиная с ХБП 4 ст. (СКФ < 30 мл/мин). На рис. 1 приведен алгоритм скрининга ДН. Рис. 1. Алгоритм скрининга ДН [1]. Лечение В лечении и профилактике прогрессии ДН необходимо соблюдение ряда разнонаправленных мероприятий, что обусловлено необходимостью снижения скорости развития ДН и почечной недостаточности, коррекции осложнений ХБП и уменьшения сердечно-сосудистых рисков. 1. Жесткий гликемический контроль. Неоспоримо доказано, что как при СД 1 типа (Diabetes Control Complication Trial), так и при СД 2 типа (Unated Kingdom Prospective Diabetes Study) интенсивная терапия, обеспечивающая близконормальные значения гликемии, позволяет снизить риск развития и прогрессии ДН (рис. 2 и 3) [8, 36, 40, 43]. 6 В последние годы в мегаисследованиях ACCORD (Action to Control Cardiovascular risk in diabetes) и ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PRETERAX and DIAMICRON MR Controlled Evaluation) доказано, что поддержание уровня НвА1с менее 7,0% обеспечивает снижение риска развития микрососудистых осложнений [6, 39]. В тоже время исследование ACCORD было прекращено досрочно в связи с увеличением риска сердечнососудистой смерти в группе пациентов с целевым уровнем НвА1с менее 6,0%. В результате анализа причин возрастания риска смерти было установлено повышение риска гипогликемических эпизодов в группе жесткого контроля. Это определило целевой уровень НbА1с менее 7,0% и целесообразность использования препаратов с низким потенциалом гипогликемических эпизодов, что имеет особое значение при ДН. При снижении функции почек, с одной стороны, увеличивается инсулинорезистентность, с другой стороны – увеличивается время циркуляции препарата в крови и уменьшается почечный глюконеогенез. В целом это увеличивает риск гипогликемии. Российские авторы предлагают выбор индивидуальной цели лечения СД, с учетом возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений СД и риска гипогликемий. При ДН целевой уровень колеблется в пределах 7,0-8,0% [1]. Рис.2. Рис.2. Результаты влияния интенсивной терапии СД 1 типа на развитие ДН (по данным DCCT) Рис. Рис.3. Результаты влияния интенсивной терапии СД 2 типа на развитие осложнений (по данным UKPDS) Первичная профилактика Primary-prevention 30 0 Вторичная профилактика cohort Secondary-intervention cohort 50 p<0.04 Традиционная -10 p=0.001 Интенсивная -12 -16 40 % RR 20 % пациентов 30 20 10 p=0.4 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 -40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Годы наблюдения Urinary Экскреция albumin альбумина excretion 40 40mg/24 мг/сутh P=0.05 P=0.02 P<0.01 -33 P<0.01 0 0 0 -25 -30 p=0.01 -21 -20 P=0.03 Экскреция альбумина 300 mg/24 мг/сут h DCCT Research Group. N.Eng.J.Med. 1993;329:977–986. -50 МАУ Ретинопатия Все точки Микрососуд. Осложнения Инфаркт миокарда UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. С учетом вышеизложенного при СД 1 типа оптимально использование препаратов инсулина короткого и ультракороткого действия с многократным контролем гликемии в течение суток. При СД 2 типа развитие ДН с ХБП 35 ст. лимитирует использование оральных гипогликемизирующих препаратов. Наиболее часто назначаемый при СД 2 типа метформин, несомненным преимуществом которого является крайне низкий риск развития гипогликемических эпизодов, противопоказан при недостаточности функции почек (концентрация креатинина сыворотки >130 мкмоль/л у муж и >120 мкмоль/л у жен и при СКФ<60 мл/мин) [29]. Лимитирование использования метформина обусловлено повышением риска развития лактацидоза, так как в клинической практике 80–90% случаев лактатацидоз развивается при ХПН. Традиционно препаратами выбора при необходимости нормализации 7 гликемии являются производные сульфонилмочевины (СМ), имеющие различные фармакологические характеристики. При планировании использования производных СМ следует учитывать: – низкий риск гипогликемических эпизодов; – путь экскреции препарата, обеспечивающий минимальный нефротоксический эффект; – доказанный в рандомизированных кинических исследованиях нефропротективный эффект [21]. Глибенкламид противопоказан при наличии недостаточности функции почек, (ХБП 3-5ст., СКФ<60 мл/мин) и проведении почечно-заместительной терапии, вызывает гипогликемические эпизоды чаще остальных используемых в клинической практике производных СМ [29]. Гликлазид обеспечивает низкий риск гипогликемических эпизодов и выраженный нефропротективный эффект, что подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании ADVANCE, завершенном в 2008 году, доказавшем снижение впервые выявленной или прогрессирующей ДН на 21% и макроальбуминурии на 30% в группе интенсивного контроля гликемии гликлазидом модифицированного высвобождения. Вместе с тем, в настоящее время недостаточно доказательных данных о безопасности его использования при снижении функции почек. Не показано при ХБП 3-5ст. применение глимепирида [29]. Препаратом выбора при наличии ДН является гликвидон, который экскретируется преимущественно кишечником, что позволяет использовать этот препарат при ХБП 1-4 ст. (на 4ст. необходимо снижение дозы препарата). Минимальный уровень экскреции гликвидона почками (табл. 4) делает выбор этот препарата предпочтительным в группе СМ. Гликвидон позволяет не только минимизировать нефротоксические влияния, но и эффективен во всех стадиях ДН и уменьшает риск гипогликемических эпизодов. Таблица 4. Длительность действия и пути экскреции производных СМ. Пути выведения, % Длительность Препарат действия, час Почки Кишечник Глибенкламид Глипизид Гликлазид Глимепирид Гликвидон 12 12 12 24 6-8 50 80 70 60 5 50 20 30 40 95 Проблемным вопросом для клиницистов является выраженность гипогликемизирующего эффекта различных сахароснижающих препаратов. В недавно завершенном в Китае исследовании, опубликованном на сайте http//www.fda.com, был получен сравнимый профиль гликемии и НbА1с в группах сравнения, получавших репаглинид, гликвидон и акарбозу. Уровень инсулинемии (С max) был минимален у гликвидона, по сравнению с репаглинидом. Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 8 выявлены у 9,5% пациентов, получавших акарбозу, у 2,3% - репаглинид и ни у одного пациента, получавшего гликвидон. Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы у 9,3% пациентов, получавших репаглинид против 6,8%, получавших гликвидон. В Германии было проведено наблюдение, включающее пациентов с СД 2 типа с длительностью заболевания от 4-х до 18-ти лет в возрасте 77,5 ± 9,4 лет (у 73% пациентов определена ХПН), наблюдавшихся в период 2000-2009 годы. За период наблюдения у включенных в исследование пациентов наблюдались 139 случаев тяжелых гипогликемических эпизодов, зафиксированных у 70% пациентов получавших глимепирид, у 29% глибенкламид и только у 0,71% пациентов получавших гликвидон. Полученные наблюдения позволили заключить, что бесконтрольное назначение препаратов СМ с пренебрежением к важному противопoказанию – в частности, ХПН, способствует увеличению риска тяжелой гипогликемии у пожилых пациентов [21]. Тиазолидиндионы (пиоглитазон) могут быть использованы при ДН, при наличии ХБП 1-4ст. Более того, опубликованы данные о снижении экскреции альбумина и белка с мочой при СД [34]. Применение ингибиторов альфаглюкозидазы возможно лишь в отсутствие признаков почечной недостаточности (ХБП 1-2 ст.). Метиглиниды разрешены к назначению в случае умеренного снижения функции почек: натеглинид – при ХБП 1-3 ст., репаглинид можно применять и на 4ст. ХБП, при условии снижения дозы [29]. В течение многих лет при недостижении компенсации СД 2 типа перечисленными препаратами рекомендовалась инсулинотерапия. В настоящее время появилась альтернатива использования инкретинассоциированной терапии, в частности препаратов группы ингибиторов дипептидил-пептидазы 4 (ДПП-4) – фермента обеспечивающего деградацию нативных глюкагон-подобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида. Ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, линаглиптин, видлдаглиптин, саксаглиптин): – оказывают гипогликемизирующий эффект в ответ на оральное поступление глюкозы; – обеспечивают достижение компенсации СД 2; – практически не вызывают гипогликемических реакций; – не вызывают прибавки массы тела; – имеют прекрасный профиль переносимости; – могут использоваться в виде монотерапии и в комбинации с любыми гипогликемизирующими препаратами за исключением агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида-1; – не обладают нефротоксическим влиянием, т.е. могут использоваться при ДН, осложненной ХПН и при почечнозаместительной терапии (с коррекцией дозы); – безопасны при назначении у пожилых [11]. 9 Использование миметиков рецепторов глюкагон-подобного пептида 1 ограничено снижением СКФ менее 30 мл/мин. При выборе ингибитора ДПП-4 следует учитывать различия в их фармакологических характеристиках: линаглиптин экскретируется в основном через желудочно-кишечный тракт, поэтому его назначение не требует коррекции дозы при снижении функции почек (табл. 5) [1, 11]. Таблица 5. Рекомендации по использованию ДПП-4 ингибиторов при ХБП ингибитор ДПП-4 СКФ >50 мл/мин ситаглиптин Разрешен вилдаглиптин Разрешен саксаглиптин Разрешен линаглиптин Разрешен почечная недостаточность CКФ>30-<50 мл/мин СКФ <30 мл/мин Не рекомендован в ЕС, 1/4 Снижение дозы на 1/2 дозы в США Не рекомендован Не рекомендован Не рекомендован в ЕС, 1/2 Снижение доза на 1/2 дозы в США Разрешен Разрешен 2. Контроль артериального давления (АД) с достижением показателей менее 130/80 мм рт ст и снижение альбуминурии В 90-годы прошлого века неоспоримо доказано, что контроль АД снижает прогрессию снижения функции почек при ДН. Понимание гемодинамической теории прогрессии ДН предопределяет использование препаратов, оказывающих влияние на ангиотензин II – фактор констрикции выносящей почечной артериолы [11, 12]. В настоящее время аксиомой ведения ДН является назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецептора агиотензина II (БРА) при ДН не только при повышении АД, но и при появлении МАУ без артериальной гипертензии [13, 30, 33]. Анализ эффективности использования ИАПФ свидетельствует о целесообразности их использования при СД 1 и 2 типов с целью снижения экскреции белка с мочой у нормотензивных пациентов. В тоже время по БРА доказательная база по нефропротективному эффекту при отсутствии артериальной гипертензии имеется только для пациентов с СД 2 типа. Поскольку целями определено поддержание нормальных показателей АД и снижение протеинурии, следует иметь в виду доказанное потенцирование эффекта при использовании комбинации ИАПФ и БРА, что имеет важное значение при понимании «ускользания» эффекта при длительном применении ИАПФ [14]. Одним из представителей БРА с доказанным кардио- и ренопротективным эффектом является телмисартан. Метаболические влияния телмисартана (рис. 5) определяют целесообразность его использования при СД, а минимальная экскреция почками выделяет этот препарат в качестве предпочтительного при ХБП [5]. Как указывалось выше, МАУ рассматривается как фактор, характеризующий эндотелиальную дисфункцию и повышающий риск сердечно-сосудистых 10 событий. С этих позиций снижение МАУ оказывает протективный эффект на состояние эндотелия м кардио-васкулярный прогноз [16]. Рис.5. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТЕЛМИСАРТАНА Рис.4.Ангиотензин II – центральная молекула в патофизиологии развития заболеваний почек [11] ТЕЛМИСАРТАН оксидантный стресс воспаление Вазодилятация PPARγ - активация Блокада рецепторов АТ-1 Ингибиция симпатической нервной системы ангиотензинII Улучшение Снижение профиля накопления адипокинов ТГ в печени гломерулярная капиллярная гипертензия клеточная пролиферация Улучшение инсулиновых сигналов Улучшение дифференциации адипоцитов Увеличение Улучшение кровотока гомеостаза в мышцах ионов и т.д. (экскреция Na) Снижение пролиферации Снижение активности воспаления Снижение апоптоза хроническое повреждение почек уменьшение массы нефрона Улучшение чувствительности и толерантности к глюкозе гломерулосклероз Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272 Рис.6. Почечная экскреция ТЕЛМИСАРТАНА: оптимальный вариант для ХПН Олмесартан Лосартан Кандесартан Ирбесартан Валсартан Эпросартан Телмисартан 0 10 20 Почечная экскреция (%) 30 40 50 Song, White. Formulary 2001;36:487–499 В тоже время, назначая блокаторы системы ренин-ангиотензин, следует помнить некоторые ключевые моменты: использование ИАПФ у больных с нарушенной функцией почек диктует необходимость снижения дозы препарата (исключение – фозиноприл); возможно ускользание эффекта ИАПФ, которое целесообразно нивелировать использованием БРА; кардиопротективный эффект при СД 1 и 2 типов доказан для ИАПФ и БРА и усиливается при снижении экскреции белка с мочой; ИАПФ и БРА снижают проявления инсулинорезистетности, что оказывает позитивное влияние на углеводный обмен; при использовании ИАПФ и БРА необходимо мониторировать уровень креатинина и калия; БРА предпочтительны для нейропротективного влияния [5, 35]. Следует понимать, что достижение целевых показателей артериального давления при использовании только блокаторов системы ренин-ангиотензин 11 не всегда возможно, поэтому возможно использование гипотензивных препаратов других групп (анатгонистов кальция, тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов и др. с учетом противопоказаний). 3. Нормализация липидного профиля крови. Общепризнанно, дислипидемия, вероятность развития которой возрастает при ДН, особенно осложненной нарушением функции почек, приводит к повышению риска сердечно-сосудистой патологии. Поэтому коррекция нарушений липидного профиля определяет увеличение продолжительности и улучшение качества жизни [9, 10, 22 29]. У пациентов с протеинурией и при прогрессивном снижении СКФ < 60 мл/мин с одной стороны, нарастают нарушения метаболизма липопротеинов, усугубляющие развитие атерогенной дислипидемии, а с другой стороны, нормализация липидного профиля крови позволяет также замедлить скорость прогрессии нефросклероза и отдалить инициацию заместительной почечной терапии. В настоящее время статины, как наиболее используемые гиполипидемические препараты, признаны одним из наиболее перспективных вариантов нефропротекции, так как они способствуют уменьшению экскреции белка, прежде всего альбумина с мочой, и замедлению прогрессии нефросклероза [37, 41]. Это действие основано на ингибиции депозиции фракций липопротеидов в почечных мезангиоцитах, имеющих фенотипическое сходство с сосудистыми гладкомышечными клетками, и подоцитах. Липопротеидные депозиты, формирующиеся из окисленных липопротеидов, усугубляют накопление экстрацеллюлярного матрикса, коллагена IV, I и III типов, экспансию мезангия и собственно развитие клубочкового и интерстициального артериолосклероза. Считается, что антипротеинурическое и нефропротективное действие статинов не исчерпывается гиполипидемическим эффектом, а включает прямое влияние на блокаду экспрессии воспалительных и фиброгенных хемокинов в почечной ткани и протективные влияния на структуру и функцию подоцитов [7, 23, 46]. Различными исследованиями (PLANET, PLANET II, SHARP, AURORA и др.) с использованием розувастатина или симвастатина продемонстрировано снижение протеинурии, риска развития первого крупного сердечнососудистого события (нефатальных инфаркта миокарда, инсульта), а также снижение потребности в реваскуляризации и риска смерти от сердечнососудистой патологии [41]. Метаанализ, включающий наблюдения за 1 384 пациентами из 15 клинических исследований (включены пациенты с различными нефропатиями, в том числе при СД 1 типа), продолжительностью не менее 24 нед., проведенный K. Douglas и соавт. подтвердил как снижение под действием статинов уровня липопротеинов низкой плотности, так и уменьшение альбуминурии, даже при отсутствии терапии ИАПФ или БРА [14]. Препаратами второй линии являются фибраты, которые в отличие от статинов способны привести к снижению уровня триглицеридов. Вместе с 12 тем применение фибратов не рекомендуется при почечной недостаточности, т.е. при ДН их использование возможно лишь в случае ХБП 1-2ст [10, 29]. 4. Модификация образа жизни. Ограничение потребления белка и поваренной соли в рационе. В течение многих лет считалось, что ограничение белка до 0,6 г/кг массы тела в рационе замедляет прогрессии недостаточности почек при ДН [44, 47]. Эта общепринятая рекомендация не подтверждается наблюдениями последних лет. В 2-летнем наблюдении за пациентами с СД 1 и 2 типов, осложненным ДН, не получено подтверждения позитивного влияния ограничения белка в рационе на скорость снижения СКФ и экскрецию белка с мочой при поддержании строгого контроля артериального давления блокаторами системы ренин-ангиотензин [15]. Аналогичные результаты были получены в метаанализе, опубликованном в Кокрановской базе данных [32]. Тем не менее, большинство исследователей склоняются к целесообразности ограничения потребления белка до 1,0 г/кг/сутки при ДН на стадии МАУ, ХБП 1-3; до 0,8 г/кг/сутки при протеинурии, ХБП 1-4 [1, 9, 10, 29]. В таблице 6 приведены результаты некоторых исследований по органичению потребления соли при ДН. Стандартная рекомендация ограничивает потребление соли при наличии АГ или МАУ (протеинурии) количеством < 80 ммоль/сут (или 5г NaCl). Эта рекомендация основана на снижении артериального давления и потенцировании эффекта блокаторов системы ренин-ангиотензин, что результируется в нормализацию гемодинамики [15, 9, 10, 29]. Таблица 6. результаты исследований по ограничению потребления соли исследование Год тип исследования пациенты ограничение соли, ммоль/сут препараты Australian National Health 1989 RCT АГ 80 vs. 160 -- Mathew R. Weir 1998 RCT АГ 90 vs. 314 Enalapril и Isradipine Mac Cregor GA 1987 RCT АГ 83 vs.183 Captopril Houlihan 2002 RCT СД 2, АГ, МАУ 80-85 Lorsartan George L Bakris 1996 Opened label ДН 50 vs. 250 Diltiazem и Nifedipine исходы Снижение АД 3.55.5mmHg САД и 23.5mmHg ДАД Снижение АД в обеих группах при низкосолевой диете Дополнительное снижение АД на 9% Низкосолевая диета потенцирует эффект лозартана Экскреция белка снижается в группе низкосолевой диеты (с 2967мг/сут до 1294мг/сут) Прекращение курения. Негативное влияние курения табака на течение ДН обусловлено: 13 – усугублением гемодинамической дисрегуляции и вазоконстрикцией; – нарушением чувствительности к инсулину; – повышением уровня триглицеридов; – повышением активности маркеров воспаления вследствие активации бронхиальных и пульмональных инфекций. При этом доказано увеличение скорости прогрессии ХБП у курящих (рис.7,8) [18]. *P < 0.03 Рис. 8. Риск развития поченой недостаточности в зависимости от интенсивности курения Риск почечной недостаточности Расчетный показатель СКФ мл/мин Рис.7. ПРОГРЕССИЯ ХБП И КУРЕНИЕ годы наблюдения Hallan SI, Orth SR. Kidney Int 2011;80:516-23. В 2011г. опубликованы результаты исследования HUNT II, согласно которому ограничение (прекращение) курения снижает прогрессию недостаточности почек, причем эффект максимально выражен у мужчин [19]. Снижение массы тела. В различных исследованиях доказана ассоциация избыточной массы тела с повышением риска смерти от сердечно-сосудистой патологии и прогрессии ДН. Выявленная ассоциация определила проведение исследований по оценке редукции массы тела при СД 2 типа на скорость развития ДН. В результате проведенных наблюдений отмечено, что поддержание индекса массы тела в пределах 18,5-24,9 является оптимальным, что определяет необходимость ее снижения при наличии у пациента избыточного веса или ожирения [10]. Рекомендуемые мероприятия включают «здоровое питание» с широким использованием овощей и фруктов, ограничение потребления сатурированных жиров; регулярное использование аэробных физических нагрузок; ограничение потребления алкоголя. Все перечисленные меры коррекции образа жизни способствуют улучшению функции эндотелия, приводят к снижению альбуминурии и замедлению скорости развития ДН и снижению риска кардио-васкулярной смерти. Среди других рекомендаций по модификации образа жизни следует отметить необходимость достаточного употребления в пищу пищевых волокон и полиненасыщенных жирных кислот. При снижении функции почек важно контролировать употребление с пищей калия (не более 2,4 г/день) и фосфатов (0,8-1,0 г/день) [24, 29] 14 5. Коррекция анемии. Взаимосвязь анемии и нарушения функции почек основана на понимании факта, что эритропоэтин, продуцируемый почкой, является физиологическим регулятором продукции и жизненного цикла эритроцитов. Уменьшение продукции эритропоэтина и возрастание риска анемии может возникать уже на ранней стадии ДН, до снижения СКФ, когда отмечается нарушение функции периканальцевых фибробластов. При снижении функции почек отмечается прогрессивное и прямо пропорциональное уменьшение продукции эритропоэтина. Влияние анемии на скорость прогрессии ДН обусловлено развитием гипоксии при снижении уровня гемоглобина – основного носителя и буфера NO. Дефицит гемоглобина приводит к нарушениям функции эндотелия и усугублению альбуминурии, а протеинурия, в свою очередь, может лимитировать эндотелий-зависимую вазорегуляцию при СД [38]. С другой точки зрения доказано негативное влияние анемии на сердечнососудистый прогноз (повышается риск смертности и летальности) и качество жизни. Патофизиологические механизмы, инициированные анемией, приводят к формированию кардио-ренального синдрома, сопровождающегося задержкой жидкости и усугублением проявлений гемодинамических нарушений и сердечной недостаточности (рис. 9). Независимо от механизма влияния анемического синдрома на течение ДН, определено, что уровень гемоглобина до начала почечно-заместительной терапии предсказывает выживание (рис. 10). Рис.9. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КАРДИО-РЕНАЛЬНОАНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА: как анемия вызывает задержку жидкости и сердечную недостаточность ХСН АНЕМИЯ Тканевая гипоксия Периферическая вазодилятация Смерть клеток Гипертрофия и дилятация ЛЖ Рис.10. Уровень Нв предсказывает выживание до начала диализной терапии Probability of survival n=3028, СКФ<60 мл/мин на 1.73 м2 1.00 ХБП пациенты без диализа 0.95 Hb ≥13.0 g/dL 0.90 АД Симпатической активности Объема плазмы Задержка жидкости Почечного кровотока Повышение ренина СКФ Ангиотензина Альдостерона 12−12.9 g/dL 0.85 0.80 11−11.9 g/dL <10 g/dL 0.75 Log-rank test: P=0.0001 10−10.9 g/dL 0.70 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 31 33 37 Месяцы наблюдения Levin et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:370-377 Besarab, A. et al. Oncologist 2009;14(Supplement 1):22-33 Целевые значения гемоглобина варьируют в относительно небольшом диапазоне: в Великобритании >110 г/л; в России [1] и США [28] 110–120 г/л. European Best Practice Guidelines (EBPG) определяет необходимость индивидуализации целей: верхний уровень определяется коморбидными состояниями, возрастом, уровнем активности и т.д.; 15 уровень гемоглобина >120 г/л не рекомендуется пациентам с выраженными сердечно-сосудистыми заболевнаиями (NYHA класс III–IV); при уровне гемоглобина >120 г/л при СД рекомендовано соблюдать осторожность при инициации терапии [17]. Рекомендуется у взрослых с СКФ <60 мл/мин контролировать уровень гемоглобина и при выявлении уровня ≤ 120 г/л проводить: – подсчет эритроцитов и ретикулоцитов; – оценку параметров метаболизма железа; – обследование ЖКТ и др. источников для исключения кровотечения; – оценку коморбидных состояний и их коррекцию. При выявлении анемии необходимо проведение коррекции: назначение препарата эритропоэтина и препарата железа для обеспечения адекватного уровня ферритина > 100 нг/мл и связывания железа >20% [28, 31]. Поддержание целевых уровней гемоглобина приводит к замедлению прогрессии снижения функции почек, снижению риска сердечно-сосудистой смертности и улучшению качества жизни [20, 28]. 6. Коррекция минеральных и костных нарушений. При почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин) начинают развиваться и прогрессировать нарушения фосфорно-кальциевого обмена, метаболизма витамина Д и паратгормона, в результате чего развиваются минеральные и костные нарушения, ассоциированные с ХБП (МКН-ХБП). Это универсальный процесс, имеющий место при почечной недостаточности любой этиологии, в том числе и при ДН. В патогенезе (рис. 11) ключевыми пусковыми моментами является: 1) задержка фосфатов и реципрокное снижение кальция крови; 2) снижение активности почечной гидроксилазы – фермента, с помощью которого из кальцидиола образуется активная форма витамина Д – кальцитриол. Эти два патологических процесса оказывают взаимно усугубляющее влияние и, кроме того, вовлекают в процесс паращитовидные железы – развивается вторичный гиперпаратиреоз. В дальнейшем формируется порочный круг в связи с уменьшением числа рецепторов к кальцию в паращитовидных железах; ослабеванием супрессивного эффекта кальция и кальцитриола на синтез и секрецию паратгормона (ПТГ); резистентностью скелета к кальциемическому действию ПТГ. Все это приводит к прогрессии МКН-ХБП и неизбежному снижению качества жизни и ее продолжительности. Типичные проявления МКН-ХБП включают гиперфосфатемию, гипо- или гиперкальциемию, вторичный гиперпаратиреоз, почечную остеодистрофию, остеопороз, внескелетную кальцификацию (в том числе сердца и сосудов) [3, 4, 24, 27]. Диагностика МКН-ХБП включает обязательное определение уровня ПТГ, кальция (общего и / или ионизированного), фосфора, щелочной фосфатазы (общей или костной). Нормы для данных показателей при ХБП 3-5 различны и отличаются от принятых в общей популяции [3, 4, 24, 27]. При этом необходимо отметить, что до сих пор нет однозначного мнения по поводу 16 оптимальных интервалов для показателей фосфорно-кальциевого обмена и ПТГ у пациентов с почечной недостаточностью. В нашей стране используются нормы, аналогичные предложенным NKF-K/DOQI в 2003 г. (таб. 7) [3, 27]. У пациентов на диализе (ХБП 5) уровень ПТГ > 300 пг/мл соответствует вторичному гиперпаратиреозу; 300-600 пг/мл – легкой степени; 6001000 пг/мл – средней степени тяжести и > 1000 пг/мл – тяжелому вторичному гиперпаратиреозу. ПТГ < 100-150 пг/мл рассматривается как относительный гипопаратиреоз [3]. Рис.11 9. Схема патогенеза гиперпаратиреоза при нарушении функции почек. Таблица 7. Целевые уровни ПТГ, кальция, фосфора при ХБП 5 (пациенты на диализотерапии) [27]. Показатель Целевой уровень ПТГ 150–300 пг/мл [16,5–33,0 пмоль/л] фосфор крови 1,1–1,8 ммоль/л [3,5–5,5 мг/дл] кальций крови 2,10–2,37 ммоль/л [8,4–9,5 мг/дл] Вместе с тем в вышедших в 2009 г. рекомендациях международного фонда KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), предложено считать целевым уровнем ПТГ у пациента на диализе интервал между 2-кратной и 9кратной величиной верхней границы нормы ПТГ (130-585 пг/мл) [24]. Среди дополнительных обследований, выполнение которых обсуждается в рамках диагностики МКН-ХБП: обзорная R-графия таза, кистей для оценки степени внескелетной кальцификации; визуализация паращитовидных желез (УЗИ области шеи специалистом экспертного класса, сцинтиграфия паращитовидных желез, компьютерная или магнито-резонансная томография); биопсия гребня подвздошной кости для уточнения формы почечной 17 остеодистрофии; костная рентгеновская денситометрия с оценкой состояния не только осевого скелета, но и зон предплечья; оценка биохимических маркеров костного метаболизма и уровня 25ОН-витамина Д3 [3, 4, 24, 27]. Диагностику МКН-ХБП целесообразно начинать у пациентов с ХБП 3 (СКФ < 60 мл/мин); у пациентов на диализе скрининг МКН-ХБП является обязательной процедурой [3, 4, 24, 27]. Единой точки зрения по поводу лечебно-профилактических мероприятий при МКН-ХБП в настоящее время не существует, поскольку еще не накоплено достаточно доказательств их эффективности и безопасности. Наиболее изученными и рекомендуемыми для применения в клинической практике являются мероприятия, направленные на нормализацию уровня фосфора, кальция и ПТГ. Для ликвидации минеральных нарушений рекомендуют: соблюдение гипофосфатной диеты; прием фосфат-биндеров: Са-содержащих (чаще всего кальция карбонат – при гипо- и нормокальциемии) и не содержащих кальций (севеламера гидрохрорид, лантана карбонат – при гиперкальциемии); повышение эффективности диализа [3, 4, 24, 27]. Коррекция вторичного гиперпаратиреоза включает, помимо изложенных выше мер по нормализации фосфора и кальция: назначение различных форм и производных витамина Д: кальцитриола (чаще всего), холекальциферола, альфакальцидола, парикальцитола, максакальцитола; назначение кальцимемитиков, селективно воздействующих на кальцийчувствительные рецепторы (цинакальцет); паратиреоидэктомию [3, 4, 24, 27]. Применение кальцитриола и его аналогов у пациентов с почечной недостаточностью по сути, является заместительной терапией. При ХБП 5 его назначение с заместительной целью может быть инициировано при ПТГ >200 пг/мл. Начинают лечение с минимальной дозы 0,25 мкг через день или ежедневно с постепенным повышением дозы под контролем кальция и фосфора крови до достижения целевого уровня ПТГ. Основными лимитирующими факторами, ограничивающими использование препаратов витамина Д, является их гиперкальциемический эффект, а также гиперфосфатемия, частота которой у пациентов на диализе достигает 60-70% и более. Данные препараты могут быть назначены только при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена (см.табл.7) и требуют отмены или по крайней мере снижения дозы при уровне кальция крови > 2,6 ммоль/л и / или фосфора >2,0 ммоль/л, т.к. их применение в данной ситуации будет способствовать прогрессированию внескелетной кальцификации с соответствующими неблагоприятными исходами [3, 4]. Показаниями для паратиреоидэктомии является тяжелый гиперпратиреоз, рефрактерный к медикаментозной терапии, с некорригируемыми 18 гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией, патологическими переломами, массивной внескелетной кальцификациеей, кальцифилаксией, выраженными костными болями и кожным зудом [4, 24]. 7. Антитромбоцитарная терапия. Наиболее часто в качестве антиагрегантной терапии используется ацетилсалициловая кислота, реже – клопидогрель. Антиагрегантная терапия доказала свою бесспорную эффективность для вторичной профилактики кардиоваскулярных событий у пациентов с сахарным диабетом и диагностированными кардиоваскулярными заболеваниями [9, 10, 22]. Исследования по первичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний с использованием антитромбоцитарной терапии зачастую демонстрируют противоречивые результаты [42]. В настоящее время принято, что с целью первичной профилактики прием ацетилсалициловой кислоты при диабете целесообразен в случае высокого кардиоваскулярного риска: 10-летний риск 10% и более [10, 22]. Поскольку наличие диабетической нефропатии, особенно в случае почечной недостаточности, значительно увеличивает кардиоваскулярный риск, то считается, что пациентам с ДН любой стадии желательно применять ацетилсалициловую кислоту не только в случае диагностированных кардиоваскулярных заболеваний, но и для их первичной профилактики. Вместе с тем, нельзя забывать о рисках связанных с приемом данного препарата: увеличивается вероятность гастроинтестинальных кровотечений, возможно развитие аллергии, а также резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Поэтому рекомендуется применение малых доз ацетилсалициловой кислоты: 75-162 мг/день, в оболочке, которая обеспечивает защиту слизистой желудка. Назначение относительно безопасно при ХПБ 1-2ст, в то время как при 3-5ст. необходим индивидуальный подход, с оценкой соотношения потенциальной пользы и рисков, в первую очередь, кровотечения [10, 22, 42]. Динамическое наблюдение. Немаловажным компонентом, обеспечивающим успех борьбы за долгосрочный прогноз при ДН, является рациональный выбор объема и кратности динамического наблюдения пациента. Как уже говорилось выше, впервые скрининг наличия ДН следует выполнить пациентам с СД 1 типа, заболевшим в раннем детском и постпубертатном возрасте – через 5 лет после постановки диагноза; заболевшим в пубертате и пациентам с СД 2 типа – сразу при постановке диагноза [1, 10]. В дальнейшем при отсутствии ДН скрининг выполняется ежегодно. В случае установленного диагноза ДН объем и кратность динамического наблюдения определяется стадией ДН и ХБП, а также предпринятой лечебной тактикой (см. табл. 8) [1, 9, 10, 29]. Таблица 8. Минимальный объем и наблюдения при различных стадиях ДН СТАДИЯ ДН кратность динамического ПАРАМЕТРЫ И ЧАСТОТА КОНТРОЛЯ 19 ДН, стадия HbA1c – 1 раз в 3-6 мес., самоконтроль гликемии МАУ, Альбуминурия – 1 раз в 6-12 мес. ХБП 1-2 АД – при каждом посещении врача, в случае АГ – самоконтроль Креатинин и мочевина сыворотки крови, расчет СКФ – 1 раз в год Липиды сыворотки крови – 1 раз в год; при гиполипидемической терапии – не реже 1 раз в год при подобранной схеме, 1 раз в 2-3 мес. на этапе подбора. Гемоглобин и другие показатели общего анализа крови – 1 раз в год, при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Железо, ферритин сыворотки, насыщение трансферрина железом – 1 раз в год, при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Масса тела, индекс массы тела, окружность талии – при каждом посещении врача ДН, стадия HbA1c – 1 раз в 3-6 мес., самоконтроль гликемии ПУ, Протеинурия (суточная) – 1 раз в 6 мес. ХБП 1-2 АД – при каждом посещении врача, в случае АГ - самоконтроль Креатинин и мочевина сыворотки крови, расчет СКФ – 1 раз в 612 мес. Липиды сыворотки крови – 1 раз в год; при гиполипидемической терапии – не реже 1 раз в год при подобранной схеме, 1 раз в 2-3 мес. на этапе подбора. Гемоглобин и другие показатели общего анализа крови – 1 раз в год, при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Железо, ферритин сыворотки крови, насыщение трансферрина железом – 1 раз в год, при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Масса тела, индекс массы тела, окружность талии – при каждом посещении врача ДН, стадия HbA1c – 1 раз в 3-6 мес., самоконтроль гликемии МАУ или Протеинурия (суточная) или МАУ (ДН, стадия МАУ) – 1 раз в 3ПУ, 6 мес. ХБП 3 АД – при каждом посещении врача, в случае АГ - самоконтроль Креатинин и мочевина сыворотки крови, расчет СКФ – 1 раз в 36 мес. Калий крови – 1 раз в 6-12 мес. Липиды сыворотки крови – 1 раз в 6-12 мес.; при гиполипидемической терапии на этапе подбора – 1 раз в 2-3 мес. Гемоглобин и другие показатели общего анализа крови – 1 раз в 6 мес., при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Железо, ферритин сыворотки крови, насыщение трансферрина железом – 1 раз в 6 мес., при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Кальций, фосфор крови – 1 раз в год; при выявлении нарушений и их коррекции – чаще Паратгормон, щелочная фосфатаза крови – 1 раз в год; при выявлении 20 нарушений и их коррекции – чаще Масса тела, индекс массы тела, окружность талии – при каждом посещении врача ДН, стадия МАУ или ПУ, ХБП 4 HbA1c – 1 раз в 3 мес., самоконтроль гликемии Протеинурия (суточная) или МАУ (ДН, стадия МАУ) – 1 раз в 1-3мес. АД – при каждом посещении врача, в случае АГ - самоконтроль Креатинин и мочевина сыворотки крови, расчет СКФ – 1 раз в 1-3мес. Калий крови – 1 раз в 1-3 мес. Липиды сыворотки крови – 1 раз в 3-6 мес. Гемоглобин и другие показатели общего анализа крови – 1 раз в 6 мес., при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Железо, ферритин сыворотки крови, насыщение трансферрина железом – 1 раз в 3-6 мес., при наличии анемии в начале ее лечения – по показаниям чаще Общий белок, альбумин крови – 1 раз в 1-3 мес. Кальций, фосфор крови – 1 раз в 3-6 мес.; при выявлении нарушений и их коррекции – чаще Паратгормон, щелочная фосфатаза крови – 1 раз в год; при выявлении нарушений и их коррекции – чаще Масса тела, индекс массы тела, окружность талии – при каждом посещении врача Несомненно, что помимо мониторинга показателей, характеризующих ДН и ХБП и их осложнения, необходима своевременная диагностика, профилактика и лечение других осложнений СД и сопутствующей патологии, включая регулярное проведение осмотра офтальмолога, осмотра стоп, ЭКГ, других необходимых исследований для диагностики кардиоваскулярных заболеваний и т.д. Заключение На основании анализа результатов исследований по данной проблеме и опубликованных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и мониторингу диабетической нефропатии, можно сделать вывод, что в настоящее время существуют стандартные и доказательные подходы к диагностике и лечению ДН различных стадий, не имеющие существенных различий в разных странах. Все группы экспертов сходятся во мнении, что в основе диагностики ДН и определения ее стадии лежит определение экскреции белка с мочой и расчет СКФ на основании определения уровня креатинина крови. Лечебная тактика основана на мультифакториальном подходе, включающем следующие основные мероприятия: 1. Модификация образа жизни: прекращение курения; поддержание нормальной массы тела (в пределах 18,5-24,9 кг/м2); физическая активность (аэробные нагрузки более 30 минут в день большинство дней недели); 21 низкобелковая диета (0,8-1,0 г/кг в день при ранних стадиях ХБП и до 0,8 г/кг при поздних стадиях ХБП); высокое потребление фруктов, овощей, продуктов с низким содержанием жира; уменьшение потребления жира в целом и сатурированных жиров, достаточное потребление пищевых волокон и полиненасыщенных жирных кислот; ограничение поваренной соли (2,4 г натрия или 6 г натрия хлорида); ограничение потребления алкоголя (менее 2 порций в сутки для мужчин и 1 порции для женщин и лиц с низкой массой тела); при снижении функции почек ограничение потребления фосфатов (0,81,0 г/сутки), калия (2,4 г/сутки); самоконтроль гликемии, АД, массы тела, питания и физической активности. 2. Гликемический контроль с достижением НвА1с менее 7,0%. 3. Поддержание артериального давления менее 130/80 мм рт ст с использованием в качестве препаратов первой линии ИАПФ и БРА. 4. Коррекция дислипидемии с использованием статинов в качестве препаратов первой линии при уровне холестерина липопротеинов низкой плотности выше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), выше 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. 5. Ликвидация и предупреждение анемии с использованием препаратов эритропоэтина и препаратов железа. 6. Коррекция минеральных и костных нарушений, ассоциированных с ХБП, в первую очередь путем нормализации фосфорно-кальциевого обмена и применения препаратов витамина Д. 7. Антитромбоцитарная терапия малыми дозами аспирина 75-162 мг/сут. Несомненно, что своевременная диагностика ДН, использование комплексного подхода к коррекции выявленных нарушений и адекватное динамическое наблюдение позволят оптимизировать долгосрочный прогноз и качество жизни пациентов с ДН и минимизировать риск летального исхода. Вместе с тем при применении стандартных схем лечения и мониторинга важно не забывать об индивидуальном подходе к каждому пациенту, поскольку далеко не все вышеизложенные рекомендации применимы во всех ситуациях и имеют высокий уровень доказательности. Определение тактики лечения и динамического наблюдения в каждом конкретном случае требует оценки потенциальных индивидуальных рисков и пользы. Holstein A, Hammer C, Hahn M, Kulamadayil NS, Kovacs P. Литература 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (5-й выпуск). Рабочая группа по подготовке рекомендаций под руководством Дедова И.И., Шестаковой М.В. // Сахарный диабет 2011; приложение к №3. 22 2. Жук В.А., Пилотович В.С., Войтович В.А., Мохорт Т.В. Диагностика и вторичная профилактика прогрессирования ранних стадий диабетической нефропатии // Методические рекомендации МЗ РБ, Минск, 2001г.,1 - 20. 3. Карлович Н.В., Мохорт Т.В., Комиссаров К.С., Пилотович В.С. Диагностика, коррекция и мониторинг дисфункции паращитовидных желез и ассоциированных минеральных расстройств и костных нарушений у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек // Инструкция по применению, утверждена МЗ РБ №133-1198. Минск, БГМУ, 2009, 13 с. 4. Карлович Н.В., Комиссаров К.С., Громыко В.Н., Мохорт Т.В., Пилотович В.С. Почечная остеодистрофия: современные подходы к диагностике и лечению // Белорусский медицинский журнал 2007; 1: 44 - 48. 5. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Телмисартан – новый нефропротектор при сахарном диабете: результаты международных и российского исследований // РМЖ 2003; 12: 11 - 15. 6. Электронный ресурс: http://www.accordtrial.org/public/purpose.cfm. 7. Agarwal R. Effects of statins on renal function // Mayo Clin Proc 2007; Nov, 82 (11): 1381-90. 8. Allison S.J. Research Highlight: Diabetes: Intensive glucose control in type 1 diabetes mellitus reduces risk of GFR loss // doi:10.1038/nrneph.2011.176, January 2012 Diabetic nephropathy archive 9. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Handelsman Y., Mechanick J.I., Blonde L. et al. AACE Task Force for Developing Diabetes Comprehensive Care Plan // Endocr Pract 2011; MarApr 17, Suppl 2: 1-53. 10. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2011 // Diabetes Care 2011; 34 Suppl 1: S11-61. 11. Barnett A., Bain S., Bouter P. Et al. Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting-Enzyme Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy// N Engl J Med 2004; 351: 1952-1961. 12. Brewster U.C., Perazella M.A. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease // Am J Med 2004; 116: 263–272. 13. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D., Keane W.F., Mitch W.E., Parving H-H., Remuzzi G., Snapinn S.M., Zhang Z., Shahinfar S. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med 2001; 345: 861-869. 14. Douglas K., O'Malley P.G., Jackson J.L. Meta-analysis: the effect of statins on albuminuria // Ann Intern Med 2006; 145: 117–124. 15. Dussol B., Iovanna C., Raccah D. et al. A randomized trial of low-protein diet in type 1 and in type 2 diabetes mellitus patients with incipient and overt nephropathy // J Ren Nutr 2005; 15(4): 398-406. 16. Erhardt LR. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the promise of blocking the renin-angiotensin system // Int J Clin Pract 2003; 57: 211–218. 23 17. European Best Practice Guidelines for the management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure // Nephroi Dial Transplant 1999; 14, Suppl 5: 1-50. 18. Fagard R.H., Nilsson P.M. Smoking and diabetes – the double health hazard! // Primary Diabetes Care 2009; 4: 205-209. 19. Hallan S.I., Orth S.R. Smoking is a risk factor in the progression to kidney failure // Kidney Int 2011; 80(5): 516-523. 20. Hayashi T., Suzuki A., Shoji T. et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure // Am J Kidney Dis 2000; 35: 250-256. 21. Holstein A., Hammer C., Hahn M. et al. Severe sulfonylurea-induced hypoglycemia: a problem of uncritical prescription and deficiencies of diabetes care in geriatric patients // Expert Opin Drug Saf 2010; 9 (5): 675-681. 22. JBS 2: Joint British Societies' guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Prepared by: British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes UK, HEART UK, Primary Care Cardiovascular Society, The Stroke Association // Heart 2005; 91 (suppl V): v1-v52. 23. Kanbay M., Turgut F., Covic A., Goldsmith D. Statin treatment for dyslipidemia in chronic kidney disease and renal transplantation: a review of the evidence // J Nephrol 2009; 22(5): 598-609. 24. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD– MBD) // Kidney International 2009; 73, Suppl. 113: S 121-S 130. 25. Mogensen C.E., Christensen C.K., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes 1983; 32, Suppl 2: 64-78. 26. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification (2002) // http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_ckd/toc.htm 27. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease (2003) // http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_bone/index.htm 28. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease (2006) // http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemia/index.htm 29. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease (2007) // http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guideline_diabetes/ 30. Parving H., Mauer M., Ritz E. Diabetic Nephropathy. In: Brenner BM. Brenner and Rector's The Kidney. 8th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 3 31. Portoles I., Torralbo A., Martin P., Rodrigo J., Herrero J.A., Barrientos A. Cardiovascular effects of recombinant human erythropoietin in predialysis patients // Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548. 24 32. Robertson L., Waugh N., Robertson A. Protein restriction for diabetic renal disease // Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD002181. 33. Rodby R., Rohde R., Clarke W., et al. The Irbesartan Type II Diabetic Nephropathy Trial: study design and baseline patient characteristics // Nephrol Dial Transplant 2000; l5: 487-497. 34. Sarafidis P.A., Stafylas P.C., Georgianos P.I. et al Effect of Tiazolidindiones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a metaanalysis // Am J Kidney dis 2010; 55(5): 835-847. 35. Sengul A., et al. Beneficial effect of lisinopril plus telmisartan in patients with Type II diabetes, microalbuminuria and hypertension // Diabetes Res Clin Pract 2006; 71: 210–219. 36. Shichiri M., Kishikawa H., Ohkubo Y., Wake N. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients // Diabetes Care 2000; 23 (Suppl.2): B21–B29. 37. Shurraw S., Tonelli M. Statins for treatment of dyslipidemia in chronic kidney disease // Perit Dial Int 2006; 26(5): 523-539. 38. Sonmez A., Yilmaz M.I., Saglam M., et al. The Relationship between Hemoglobin Levels and Endothelial Functions in Diabetes Mellitus // Cl J Am Society of Nephrology 2010; 5: 45-50. 39. The ADVANCE collaborative group // N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572. 40. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Eng J Med 1993; 329: 977–986. 41. Tonolo G, Melis M.G., Formato M. et al. Additive effects of simvastatin beyond its effects on LDL cholesterol in hypertensive type 2 diabetic patients // Eur J Clin Invest 2000; 30 (11): 980-987. 42. Trovati M., Cavalot F. Optimization of Hypolipidemic and Antiplatelet Treatment in the Diabetic Patient with Renal Disease // J Am Soc Nephrol 2004; 15: S12-S20. 43. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin treatment compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet 1998; 352: 837–853. 44. Walker J.D., Bending J.J., Dodds R.A. et al. Restriction of dietary protein and progression of renal failure in diabetic nephropathy // Lancet 1989; 2 (8677): 1411-1415. 45. Wei P., Grimm P.R., Settles D.C. et al. Simvastatin reverses podocyte injury but not mesangial expansion in early stage type 2 diabetes mellitus // Ren Fail 2009; 31(6): 503-513. 46. Whaley-Connell A., DeMarco V.G., Lastra G. et al. Insulin resistance, oxidative stress, and podocyte injury: role of rosuvastatin modulation of filtration barrier injury // Am J Nephrol, 2008; 28 (1): 67–75. 25 47. Zeller K., Whittaker E., Sullivan L. et al. Effect of restricting dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med 1991; 324 (2): 78-84.
