альфа-липоевая кислота: обоснование возможностей

Мохорт Т.В. «Альфа-липоевая кислота: полифакторное влияние и обоснование
возможностей использования при сахарном диабете». Медицинские новости, 2011,
3, 67-71.
АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА: ПОЛИФАКТОРНОЕ ВЛИЯНИЕ
И ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ
САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Т.В.Мохорт
Белорусский государственный медицинский университет
Сахарный диабет (СД) – заболевание, сопровождающиеся системными
метаболическими нарушениями, обусловливающими повышение продукции
реактивных кислородных субстратов (РОС) и cнижение антиоксиданых
защитных механизмов, реализующихся в активацию оксидативного стресса.
Знание роли активации оксидативного стресса в патогенезе макро- и
микрососудистой
патологии,
нейропатий
неоспоримо
доказанной
многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями,
определяет необходимость поиска эффективного средства, обладающего
антиоксидантной активностью.
Альфа-липоевая кислота (АЛК) служит условно незаменимым
нутриентом, так как организм человека способен синтезировать ее лишь в тех
количествах, которые способны предотвратить ее дефицит. Дополнительные
количества АЛК должны поступать из пищевых источников (печень, дрожжи,
картофель, пищевые добавки). Основной механизм действия АЛК
заключается в антиоксидантном влиянии, доказанном в многочисленных
исследованиях. АЛК является эффективной «ловушкой» для свободных
радикалов, оказывающих токсическое повреждающее действие на клетки и
ткани, участвуя в их непосредственной инактивации. АЛК – естественный
коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего
окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, таких как пируват и αкетоглюторат. Также АЛК является мощным липофильным антиоксидантом,
что определяет возможность ее терапевтического использования. Доказано
воздействие АЛК на перекисное окисление липидов в митохондриях и
микросомах. При этом дигидролипоевая кислота взаимодействует с
комплексом антиоксидантов (витамины Е, С, глутатион), поддерживая
антиоксидантный статус на физиологическом уровне через вовлением в
процесс ионов железы и меди. Т.о., АЛК способна защитить клетки от
оксидативных повреждений, связанных с продукцией реактивных
кислородных метаболитов. Кроме того, выяснилось, что АЛК обладает
инсулиноподобными эффектами, улучшая усвоение глюкозы клетками и
стимулируя процессы сохранения гликогена в мышцах и стабильный
уровень глюкозы в крови
В тоже время АЛК является кофактором, вовлеченным в метаболизм в
митохондриях. Для активации реакций цикла Кребса в аэробных условиях
необходимы коэнзимы и кофакторы, включая АЛК. Недостаток АЛК
выражается в резервировании пирувата в цитозол и превращении его в
молочную кислоту, а увеличение количества альфа-липоевой кислоты
способно повысить эффективность конвертации пирувата в ацетил-СоА, и
тем самым увеличить количество медиаторов аэробного метаболизма,
повысить аэробный порог и улучшить аэробный метаболизм.
При СД определено несколько причин активации оксидативного стресса.
Например, при СД отмечаются
повышенные уровни липидов
гидропероксидаз, аддуктов ДНК и карбонилов протеина, определяющих
патогенетические механизмы развития диабетических ангио- и нейропатий.
Именно, исходя из доказательств активции оксидативного стресса при СД,
использование такого антиоксиданта, как АЛК, патогенетически обосновано.
Более полувека назад АЛК была впервые выделена в кристаллическом
виде из экстракта говяжьей печени американским биохимиком Л. Ридом с
группой ученых, а вскоре был осуществлен синтез препарата. АЛК
представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо
растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях. Вводимая
в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до
дигидролипоевой
кислоты,
которая
и
обеспечивает
основные
терапевтические эффекты, в частности, за счет действия в качестве ловушки
основного свободного радикала, формирующего поздние осложнения
сахарного диабета (СД), – супероксида. Дигидролипоевая кислота не
используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко
окисляется.
В последующем было подтверждено, что экзогенная АЛК является
биокатализатором,
активирующем
митохондриальные
ферменты,
тормозящим глюконеогенез и кетогенез, оказывающим антиоксидантный
эффект, блокирующим образование свободных радикалов, снижающим
синтез холестерина, замедляющим гликирование протеинов и формирование
конечного продукта гликозилирования, предотвращающим потерю
миоинозитола,
улучшающим
чувствительность
к
инсулину
и
способствующим утилизации глюкозы тканями. Антиоксидантный эффект
АЛА включает прямое действие на свободные радикалы, chelates transition
ионов металлов (железа и меди), повышает содержание в цитозоле
глютатиона и витамина С, что определяет возможность широкого и
патогенетически обоснованного использования препаратов АЛА при лечении
СД и его осложнений [31].
Важным является факт, подтверждающий наличие связи дефицита
синтетазы липоевой кислоты у животных с экспериментальным СД и при
наличии ожирения и/или инсулинорезистетности[ 24]. Доказано, что дефицит
синтетазы липоевой кислоты определяет снижение синтеза эндогенной АЛА
и ассоциирован с активацией маркеров воспаления (фактором некроза
опухолей - α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивным протеином -1 (MCP-1), что
позволяет сделать заключение о снижении антиоксидантной защиты,
активации воспалительного ответа и
развитии митохондриальной
дисфункции. Кроме того, снижение экспрессии синтетазы липоевой кислоты
сопровождается снижением мембранного потенциала митохондрий в
скелетных мышцах. Приведенные результаты позволяют предположить, что
назначение АЛА, которое должно сопровождаться прямым повышением еѐ
уровня, будет оказывать влияние на антиоксидантный потенциал и снижение
продукции конечных продуктов гликозилирования [21].
АЛК и диабетическая нейропатия
В диабетологии наиболее исследованным показанием для применения
АЛК является диабетическая нейропатия. АЛК способствует улучшению
метаболизма в нейрональной ткани, улучшению эндоневрального кровотока,
повышает скорость проведения нервного импульса, улучшает различные
виды чувствительности и моторные расстройства. В настоящее время
завершены многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования по эффективности альфа-липоевой кислоты,
свидетельствующие об эффективности этого препарата при диабетической
нейропатии. По данным мета-анализа наиболее значимых клинических
исследований убедительно доказано, что АЛК эффективно устраняет
болезненные симптомы диабетической полинейропатии. и восстанавливает
функцию нервов (рис.1, 2). Для проведения исследований использовалась
оригинальная форма АЛК (трометамоловая соль АЛК, Тиоктацид). При этом
значимо, что использование таблетированной формы АЛК с самого начала
терапии (600 мг, 1200 мг и 1800 мг в сутки) в исследовании Sydney –II
отмечен существенный терапевтический эффект уже на 1-й неделе терапии
(рис.3.). Эффективность АКЛ подтверждена при наиболее сложной в
диагностике и лечении форме кардиоваскулярной автономной диабетической
нейропатии: отмечено улучшение показателя вариабельности сердечного
ритма (рис.4).
Рис.1.Мета-анализ: Тиоктацид®T (600 мг)
уменьшает все невропатические симптомы
по шкале TSS
Относительная разница
3 недели
Преимущество АЛК; p<0.05
Мета-анализ
NATHAN II
SYDNEY I
ALADIN III
ALADIN I
%
-40
-20
0
20
40
60
80
Zeigler D, Diab Med, 2004, 21, 114-121
Рис.2. Мета-анализ: Тиоктацид®T
уменьшает нейропатический дефицит по
шкале нвропатических нарушений (NIS)
Преимущество тиотацида; p<0.05
Мета-анализ
NATHAN II
SYDNEY I
ALADIN III
%
-20
-10
0
10
20
30
40
Zeigler D, Diab Med, 2004, 21, 114-121
Наличие нейропротективного влияния у АЛК позволило предположить
возможность использования препарата при болезни Альцгеймера,
являющейся прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием [7].
Опубликованы результаты ограниченных клинических наблюдений (43
пациента в течение 48 месяцев в комбинации с ингибиторами холинэстеразы) [16]. Авторы не отметили улучшения у пациентов с выраженной
деменцией, хотя было отмечено снижение скорости прогрессирования
заболевания.
Рис.3. Sydney –II: уменьшение выраженности
симптомов по шкале TSS
11
Общая шкала симптомов (TSS)
10
+p<0.05 АЛК 1800 vs Плацебо
TSS (пункты)
9
*p<0.05 АЛК 600-1800 vs Плацебо
8
7
плацебо
AЛК 600
AЛК 1200
AЛК 1800
+
6
*
5
*
4
*
*
3
скрининг Неделя 0 Неделя1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 Неделя 5
Набор
пациентов
Лечение
Рис.4. Восстановление функции сердца
(DEKAN-Dеutsche Kardiale Automone
Neuropathy )
0,08 Вариабельность сердечного ритма (bpm )
2
*p<0.05
0,06
0,04
0,02
0
-0,02
0 месяцев
2 месяца
Тиоктацид (n=27)
4 месяца
Плацебо (n=26)
Ziegler и соавт, 1997
АЛК и диабетические ангиопатии
Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и
наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перикисное окисление
липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает
эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в
седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах,
ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного
аппарата почек. Патогенетическая общность метаболических нарушений,
лежащих в основании развития осложнений СД предопределила оценку
влияния АЛК на другие проявления осложнений. Так, в эксперименте
определено ренопротективное влияние АЛК на ранних стадиях
диабетической нефропатии, подтвержденное снижением пролиферации
клубочкового мезангиума, супрессией трансформирующего фактора роста –
бета (TGF-β), снижением экскреции альбумина, клиренса альбумина, объема
клубочков,
и
клубочкового
коллагена
и
конечного
продукта
гликозилирования [17, 18]. Согласно результатам, полученным in vivo, АЛК
оказывает протективное влияние на ангиотезин-II-индуцированное
повреждение
почек
посредством
активации
антивоспалительных
антиоксидантных механизмов. Эти эффекты ассоциированы с снижением
фактора некроза каппа бета (NF-kappa B), активацией активатора протеина
(AP-1) и улучшением гомеостаза тиолов [19]
В клинической практике у пациентов с СД отмечено повышение уровня
тромбомодулина и снижение альбумина в моче, что позволило авторам
планировать плацебо-контролируемое исследование [22]. Также проведены
исследования по безопасности АЛК при терминальных стадиях
диабетической нефропатии, в которых отмечено, что не требуется снижения
дозы при использовании 600мг, т.к. функция почек не ухудшается и АЛК не
выводится при проведении почечно-заместительной терапии [35].
Потенциальное влияние АЛК на течение диабетической ретинопатии
обосновано влиянием на параметры оксидативного стресса (NO, конечный
продукт гликозилирования, ядерный фактор каппа (NFkB), эндотелиальный
фактор роста и др.) и продемонстрировано в нескольких исследованиях [14,
15]. В 30 недельном экспериментальном исследовании Lin J с соавт. АЛК
предупреждала
микрососудистые
нарушения
через
нормализацию
митохондриальной
гиперпродукции
РОС,
сохранения
перицитов,
покрывающих ретинальные капилляры. Также определено влияние АЛК на
замедление апоптоза ретинальных клеток и уменьшение количества
ацеллюлярных капилляров сетчатки через влияние на аккумуляцию
оксидативно-модифицированную ДНК и нитротирозин сетчатки [14].
Приведенные факты позволяют планировать, что АЛК в качестве
адъювантной терапии, обеспечивающей улучшение функции эндотелия,
будет способствовать замедлению прогрессии ретинопатии и сохранению
зрения.
Дополнительные влияния АЛК при СД
Существуют данные, требующие дополнительных подтверждений,
свидетельствующие о том, что АЛК может замедлять и развитие катаракт
[25].
Keegan и соавт. отметили в экспериментальном исследовании in vitro
восстановление функции нитрергических сосудорасширяющих нервных
волокон, иннервирующих кавернозные тела под воздействием АЛК,
определив тем самым, потенциальную возможность применения в терапии
эректильной дисфункции при СД. Однако клинических исследований,
подтверждающих эффективность такой терапии проведено не было.
В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД
отмечены
улучшение
состояния
системы
микроциркуляции,
эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение перекисного
окисления липидов и активации фактора транскрипции NF-κB, нормализация
содержания оксида азота и стресс-белков, что свидетельствую о возможности
еѐ использования в комплексной терапии сердечно-сосудистой патологии.
АЛК в экспериментальных исследованиях предотвращает развитие
гипертонии, инсулинорезистентности и окислительного стресса [20]. В
другом экспериментальном исследовании отмечено снижение веса, уровней
глюкозы крови, инсулина, холестерола, триглицеридов и процессов
перекисного окисления липидов при стрептозотоциновом диабете,
характеризующемся повышением артериального давления. Выявленные
изменения сопровождались улучшением активности каталазы в гомогенате
аорты экспериментальных животных [11].
Приведенные результаты подтверждаются Ghibu S и соавт., которые
считают обоснованным, что улучшение реперфузии миокардапри ишемии,
проявлений сердечной недостаточности и снижение уровня гипертензии в
эксперименте определяет целесообразность проведения дополнительных
исследований в клинической практике [6]. Аналогичные
результаты
получены в исследовании ISLAND, в котором отмечено, АЛК и ибесартан
при метаболическом синдроме способствуют улучшению функции эндотелия
и снижению уровней провоспалительных цитокинов [32].
АЛК и патология печени
В первых сообщениях о терапевтическом применении АЛК в 1955 г.
отмечался положительный эффект препарата в лечении заболеваний печени,
печеночной комы, некоторых интоксикаций, в т.ч. алкогольной. Улучшение
функции печени обусловлено тем, что АЛК восстанавливает и поддерживает
утилизацию гидроксильных радикалов, повышает внутриклеточную
концентрацию витаминов Е, С и глутатиона в печеночных клетках [3]. В
результате оптимизации метаболизма гепатоцитов отмечается уменьшение
размеров печени, а при функциональном исследовании - снижение уровня
билирубина, холестерина сыворотки крови. Логично предположить, что при
неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), часто выявляемой при
СД
2 типа, будет получен положительный результат, так как АЛК
воздействует на одно из основных звеньев патогенеза. В результате лечения
АЛК НАЖБП отмечен положительный клинический эффект: уменьшение
проявлений астенического и диспептического синдромов, уменьшение
размеров печени, положительная динамика лабораторных показателей со
снижением активности ферментов цитолиза и холестаза, холестерина
[Подымова…].
Влияние АЛК на углеводный обмен
При оценке потенциального использования АЛК при СД важно
учитывать еѐ позитивное влияние на углеводный гомеостаз. АЛК улучшает
чувствительность к инсулину, снижает уровень лактата и пирувата, что
реализуется в улучшение показателей гликемии [8, 9, 12, 13]. Улучшение
чувствительности к инсулину наиболее актуально при СД 2 типа,
характеризующемся
развитием
висцерального
ожирения
и
инсулинорезистетности. При изучении влияния АЛК при СД 2 типа отмечено,
что повышение чувствительности к инсулину отмечается в адипоцитах, в том
числе 3T3-L1, характеризующих висцеральное ожирении [36].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
АЛК,
являясь
антиоксидантом,
способна
ингибировать различные патобиохимические процессы оксидативного сресса,
включая гликирование белков. В дополнение к свойствам прямого
антиоксиданта, АЛК повышает поглощение глюкозы через влияние на
транспортер глюкозы-4 клеточных мембран. Суммируя результаты оценки
АЛК следует отметить, что протективные влияния при СД могут быть
обусловлены вовлением различных механизмов: По мнению исследователей
АЛК способна предотвращать гликозилирование белков и, следовательно,
развитие осложнений диабета [25]. В тоже время, основным и обоснованным
показанием для использования АЛК в лечении осложнений является
диабетическая нейропатия, как периферическая, так и висцеральная.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. SYDNEY Trial Study Group. The
sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid:
the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003; 26:770–776.
2. Borenshtein D, Ofri R, Werman M, et al. Cataract development in diabetic sand
rats treated with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate //
Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17:44–50.
3. Bustamante J, Lodge JK, Marcocci L et al Alpha-lipoic acid in liver metabolism
and disease // Free Radic Biol Med. 1998;2 4(6):1023-1039.
4. Dincer Y, Telci A, Kayali R et al Effect of alpha-lipoic acid on lipid
peroxidation and anti-oxidant enzyme activities in diabetic rats // Clin Exp
Pharmacol Physiol. 2002; 29:281-284.
5. Eason RC, Archer HE, Akhtar S, Bailey СJ Lipoic acid increases glucose
uptake by skeletal muscles of obese-diabetic ob/ob mice // Diabetes Obes Metab
2002; 4:29-35.
6. Ghibu S, Richard C, Vergely C et al Antioxidant properties of an endogenous
thiol: Alpha-lipoic acid, useful in the prevention of cardiovascular diseases // J
Cardiovasc Pharmacol. 2009;54(5):391-398.
7. Holmquist L, Stuchbury G, Berbaum KLipoic acid as a novel treatment for
Alzheimer's disease and related dementias// Pharmacol Ther. 2007;113(1):154-164.
8. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ, et al // Thioctic acid – effects on insulin
sensitivity and glucose-metabolism // Biofactors. 1999;10:169–174.
9. Kamenova P. Improvement of insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes
mellitus after oral administration of alpha-lipoic acid // Hormones (Athens) 2006;
5:251–258.
10. Keegan A, Cotter MA, Cameron NE Corpus cavernosum dysfunction in
diabetic rats: effects of combined alpha-lipoic acid and gamma-linolenic acid
treatment// Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(5): 380-386.
11. Koçak G, Aktan F, Canbolat O et al ADIC Study Group--Antioxidants in
Diabetes-Induced Complications.Alpha-lipoic acid treatment ameliorates
metabolic parameters, blood pressure, vascular reactivity and morphology of
vessels already damaged by streptozotocin-diabetes //Diabetes Nutr Metab.
2000;13(6):308-318.
12. Konrad T, Vicini P, Kusterer K, et al. Alpha-Lipoic acid treatment decreases
serum lactate and pyruvate concentrations and improves glucose effectiveness in
lean and obese patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 1999; 22:280–287.
13. Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions
of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? //Antioxid Redox Signal. 2005;
7:1032–1039.
14. Kowlulu RA, Odenbach S Effect of long-term administration of alpha-lipoic
acid on retinal capillary cell death and the development of retinopathy in diabetic
rats //Diabetes. 2004; 53(12): 3233-3238.
15. Lin J, Bierhaus A, Bugert P, et al Effect of R-(+)-alpha-lipoic acid on
experimental diabetic retinopathy //Diabetologia, 2006: 49; 1089-1096.
16. Maczurek A, Hager K, Kenklies M et alLipoic acid as an anti-inflammatory and
neuroprotective treatment for Alzheimer's disease //Adv Drug Deliv Rev. 2008;
60(13-14):1463-1470.
17. Melhem MF, Craven PA, Derubertis FREffects of dietary supplementation of
alpha-lipoic acid on early glomerular injury in diabetes mellitus // J Am Soc
Nephrol. 2001; 12(1):124-133.
18. Melhem MF, Craven PA, Liachenko J, et al. Alpha-lipoic acid attenuates
hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J
Am Soc Nephrol. 2002;13:108–116.
19. Mervaala E, Finckenberg P, Lapatto R et al Lipoic acid supplementation
prevents angiotensin II-induced renal injury // Kidney Int. 2003;64 (2): 501-508.
20. Midaui AE, de Champlain J Prevention of hypertension, insulin resistance, and
oxidative stress by alpha-lipoic acid // Hypertension. 2002;39(2):303-307.
21. Midaoui AE, Elimadi A, Wu L et al Lipoic acid prevents hypertension,
hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production//
Am J Hypertens. 2003;16 (3):173-179.
22. Morcos M, Borcea V, Isermann B, et al Effect of alpha-lipoic acid on the
progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes
mellitus: an exploratory study // Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3):175-183.
23. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, et al. Lipoic acid improves nerve
blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in
experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care 1995;18:1160–1167.
24. Padmalayam I, Hasham S, Saxena U, Pillarisetti S Lipoic acid synthase
(LASY): a novel role in inflammation, mitochondrial function, and insulin
resistance // Diabetes. 2009;58(3):600-608.
25. Packer L, Kraemer K, Rimbach G Molecular aspects of lipoic acid in the
prevention of diabetes complications // Nutrition. 2001;17(10):888-895.
26. Packer L, Witt EH, Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant //
Free Radic Biol Med 1995;19:227–250.
27. Ramrath S, Tritchler HJ, Eckel J Stimulation of cardiac glucose transport by
thioctic acid and insulin // Horm Metab Res 1999; 31: 632–635.
28. Reed LJ. Multienzyme complex // Acc Chem Res 1974;7:40–46.
29. Ruhe, R. C, R. B. McDonald. Use of antioxidant nutrients in the prevention and
treatment of type 2 diabetes // J Am Coll Nutr. 2001; 20:363S-369S.
30. Singh U, Jialal I.Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes // Nutr Rev.
2008; 66 (11): 646-657.
31. Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M et al Lipoic acid as a potential therapy for
chronic diseases associated with oxidative stress // Curr Med Chem. 2004; 11(9):
1135-1146.
32. Sola S, Mir MQ, Cheema FA, et al. Irbesartan and lipoic acid improve
endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic
syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction
(ISLAND) study // Circulation. 2005; 111:343–348.
33. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on
peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in
experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000; 49:1006–1015.
34. Sytze Van Dam, P. Oxidative stress and diabetic neuropathy:
pathophysiological mechanisms and treatment perspectives // Diabetes Metab Res
Rev. 2002;18:176-184.
35. Teichert J, Tuemmers T, Achenbach H et al Pharmacokinetics of alpha-lipoic
acid in subjects with severe kidney damage and end-stage renal disease // J Clin
Pharmacol. 2005;45(3):313-328.
36. Yaworsky K, Somwar R, Ramlal T et al. Engagement of the insulin-sensitive
pathway in the stimulation of glucose transport by alpha-lipoic acid in 3T3-L1
adipocytes // Diabetologia. 2000; 43:294–303.
37. Ziegler D Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy:
a critical review // Treat Endocrinol. 2004; 3:173–189.
38. Ziegler D, Ametov A, Barinov A et al Oral treatment with alpha-lipoic acid
improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial // Diabetes
Care. 2006; 29:2365–2370.
39. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, et al Effects of treatment with the antioxidant
alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month
randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale
Autonome Neuropathie // Diabetes Care. 1997; 20:369–373.