16. 45-17.00 Залялютдинова Л.Н. Сабирова А.Я
advertisement
Экспериментальное изучение антиревматоидных свойств липоевой кислоты Залялютдинова Л.Н., Сабирова А.Я. Кафедра фармакологии Казанского государственного медицинского университета Актуальность проблемы ревматоидного артрита • В России официально зарегистрировано 14 млн людей, страдающих ревматоидными заболеваниями (+42% за 15 лет) • Распространенность РА в популяции составляет 0,5-1,5% • Пик заболеваемости РА приходится на трудоспособный возраст 40-50 лет • В настоящее время появляются данные об эффективности различных антиоксидантов в лечении ревматоидного артрита (РА) Побочные эффекты НПВП • • • • • • • Гастротоксичность Кардиотоксичность Нефротоксичность Гепатотоксичность Анемия Нарушение свертываемости крови Повышение АД Антиоксиданты, обладающие эффективностью при ревматоидном артрите • • • • • Витамин С Витамин Е Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты Селен Фуллерены Липоевая кислота 6,8-дитиооктановая кислота • • • Гепатопротектор Гиполипидемическая активность Устранение эндотелиальной дисфункции и полинейропатии (артериальная гипертензия, сахарный диабет) • Антиапоптотическое влияние на нормальные клетки • Антиканцерогенное проапоптотическое влияние на клетки опухолей. Липоевая кислота – мощный антиоксидант 1. Прямое поглощение свободных кислородных и азотных радикалов как в полярной, так и в неполярной среде 2. Хелация ионов металлов (Fe, Cu), катализирующие реакции, продуцирующие свободные радикалы 3. Регенерация эндогенных антиоксидантов (непосредственно витамина С, глутатиона и коэнзима Q10 и опосредованно витамина Е) Ранее нами было показано (совместно с Насыбуллиной Н.М., Зверевой Е.Ю. и Зверевым Р.Р.) • Острое экссудативное воспаление (каррагениновый отек) • Хроническое пролиферативное воспаление (фетровая гранулема) • Острое воспаление (ультрафиолетовая эритема) • Жаропонижающий эффект (пирогеналовая лихорадка) Тиоктовая кислота устраняет лихорадку, вызванную введением пирогенала • Ульцерогенность Тиоктовая кислота не обладает ульцерогенными свойствами, напротив, оказывает гастропротекторное действие Острое экссудативное воспаление (каррагениновый отек) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 * 51,9 * 34 Контроль * 25,7 * ЛК 1/10 DL50 ЛК 1/100 DL50 Д 1/10 DL50 • Выраженность отека лап в % по отношению к контролю после применения липоевой кислоты в дозах 1/10 и 1/100 DL50 и диклофенака натрия в дозе 1/10 DL50 Ультрафиолетовая эритема 100 80 60 40 20 0 100 100 * 40 Контроль * 50 * 15 ЛК 1% гель * 60 * 30 ЛК 5% гель * 45 ЛК 10% гель • Выраженность ультрафиолетовой эритемы у морских свинок после профилактического (1) и лечебного (2) применения гелей липоевой кислоты 1%, 5% и 10% концентрации в % по отношению к контролю • Рецептура геля создавалась совместно с Насыбуллиной Н.М., Зверевой Е.Ю., Зверевым Р.Р. Контроль до и после облучения Профилактическое применение 1%, 5% И 10% гелей ЛК Лечебное применение 1%, 5% И 10% гелей ЛК Безопасность • Ульцерогенный эффект не наблюдался в диапазоне доз от 1/200 до 1/5 DL50 • Индекс безопасности (УД50/ЭД50) 63,4 • Для диклофенака натрия индекс безопасности составляет 6,4 • Терапевтический индекс (ЛД50/ЭД50) 105 • Терапевтический индекс диклофенака натрия составляет 47,7 Целью настоящих исследований явилось дальнейшее изучение противовоспалительных свойств липоевой кислоты при пероральном и местном применении в сравнении с диклофенаком натрия на модели адъювантного артрита крыс Адъювантный артрит соответствует ревматоидному артриту человека по основным параметрам • • • • Характер синовита Синовиальная гиперплазия Неоангиогенез Инфильтрация синовиальной оболочки воспалительными клетками • Образование паннуса • Эрозии суставного хряща и кости • Вовлеченные цитокины и биологические факторы Материалы и методы • Адъювантный артрит моделировали субплантарным введением в правую заднюю лапу 0,1мл полного адъюванта Фрейнда • Лечебные препараты (диклофенак натрия в средней эффективной дозе, липоевую кислоту в диапазоне доз от 1/10 до 1/200 DL50, 1% гель диклофенака натрия и гель липоевой кислоты) применяли с 12-го по 25-й дни. • Результаты исследований оценивали онкометрически на 3, 6, 10, 14, 20 и 25 день экспериментов, обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента • Значение р<0,05 явилось критерием достоверности межгрупповых различий 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 77% 71% 39% * ** К Д ТК П ри ро с т о бъ ем а п рав о й лап ы в % по о т но ш ени ю к и с х о д но й П ри ро с т о бъ ем а прав о й лап ы в % п о с рав нени ю с и с х о д но й Результаты (1) 100% 75% 80% 45% 60% * 40% 22% 6% 20% * ** 0% К Д ТК 1/10 LD50 * ** 2% * ** ТК 1/100 ТК 1/200 LD50 LD50 Эффективность местного и перорального применения липоевой кислоты в сравнении с диклофенаком натрия в отношении первичной воспалительной реакции на модели адъювантного артрита на 25-й день * - р<0,05 по сравнению с контролем ** - р<0,05 по сравнению с группой Д 100% 90% 80% 70% 60% 50% 42% 31% 40% 30% * 20% 10% 0% К Д 14% * ** При ро с т о бъ ем а лево й лапы в % по о т но ш ени ю к и с хо д но й Прирост объема левой лапы в % по сравнению с исходной Результаты (2) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 45% 34% * 1% * ** К ТК Д ТК 1/10 LD50 12% * ** 2% * ** ТК 1/100 ТК 1/200 LD50 LD50 Эффективность местного и перорального применения липоевой кислоты в сравнении с диклофенаком натрия в отношении вторичной иммунологической реакции на модели адъювантного артрита на 25-й день * - р<0,05 по сравнению с контролем ** - р<0,05 по сравнению с группой диклофенака натрия Содержание липоевой кислоты в % в диализатах исследуемых образцов геля (метод равновесного диализа по Крувчинскому) 95,7 100 83,6 С, % 80 51,19 60 36,65 40 20 4,74 8,81 11,83 15,13 1/4 1/2 3/4 1 24,08 0 2 Время, ч 4 6 12 24 Вывод Таким образом, нами было впервые показано, что липоевая кислота на модели адъювантного артрита при пероральном и местном применении эффективно уменьшает выраженность как первичной воспалительной, так и вторичной иммунологической реакции и по эффективности превосходит препарат сравнения Возможные механизмы антиревматоидного действия • Поглощение свободных азотных и кислородных радикалов • Нарушение образования ФНО-α • Прямое ингибирование RANKL • Подавление матриксных металлопротеиназ • Дезактивация системы комплемента • Хондропротекция Заключение В связи с этим перспективным является изучение механизмов эффективности липоевой кислоты в качестве патогенетического средства для лечения РА Благодарю за внимание! • В настоящее время проводится углубленное изучение механизма антиревматоидного действия липоевой кислоты • Есть основания полагать, что ЛК вмешивается в патогенез ревматоидного артрита, т.к. показано, что она
