ЛЕКЦИЯ 12

ЛЕКЦИЯ 12
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО
ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.
НЕСТЕРОИДНЫЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Кафедра фармакологии КемГМА
к.м.н., доцент Катков Е. В.
Класс – анальгезирующие средства
Группы:
• Средства преимущественно центрального
действия
– опиоидные (наркотические) анальгетики
– неопиоидные средства с анальгетической
активностью
– лекарственные средства со смешанным
механизмом действия (опиоидный и неопиоидный
компоненты)
• Анальгезирующие средства преимущественно
периферического действия
РИС. 1 СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Примечание: ФАТ – фактор, активирующий тромбоциты,
5-HPETE – 5-гидроксипентаеновая кислота
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НПВС
•
•
Боль – это неотъемлемый симптом воспаления.
Простагландины (ПГЕ2 и ПГF 2α) являются главными
медиаторами воспаления, вызывая следующие
биологические эффекты:
- сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли
(гистамину, брадикинину) и снижают порог болевой
чувствительности;
- повышают чувствительность сосудистой стенки к другим
медиаторам воспаления (гистамину, серотонину и др.),
вызывая локальное расширение сосудов (покраснение),
увеличение сосудистой проницаемости (отек);
- повышают чувствительность гипоталамических центров
терморегуляции к действию вторичных пирогенов
(интерлейкин I и др.), образующихся под влиянием
микроорганизмов и их токсинов.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НПВС
(продолжение)
• Согласно общепризнанной концепции механизма действия
НПВС (1971 г, Дж. Вейн и сотрудники, Нобелевская премия
в 1982 г.), они обратимо или необратимо ингибируют
микросомальный фермент циклооксигеназу (ЦОГ)
различных тканей и, таким образом, регулируют
превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ),
простациклин (ПГI2) и тромбоксан (TxA2).
•
ЦОГ функционирует в виде нескольких изоферментов.
•
ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей
(слизистая оболочка желудка, почки, тромбоциты,
эндотелий и др. органы), и участвует в образовании
простаноидов (ПГ, простациклина I2, тромбоксана A 2),
регулирующих физиологические процессы
(гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние
почечного кровотока, тонус матки, сперматогенез и др.).
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НПВС
(окончание)
• ЦОГ-2 в обычных условиях играет роль только в
некоторых органах (головной мозг, почки, кости,
репродуктивная система у женщин), а в других органах не
обнаруживается. ЦОГ-2 активируется при воспалении (под
влиянием иммунных медиаторов – цитокинов), что втрое
повышает уровень ПГ в воспаленной ткани.
• Угнетение ЦОГ-2 рассматривается как один из важных
механизмов противовоспалительной и анальгетической
активности, а угнетение ЦОГ-1 – токсичности НПВС.
• Стандартные («неселективные») НПВС в одинаковой
степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ и
поэтому обладают примерно сходной эффективностью и
токсичностью.
• Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают всеми
положительными свойствами «стандартных» НПВС, но
менее токсичны по крайней мере в отношении ЖКТ.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
НПВС
НПВС подавляют альтернативную и экссудативную фазы воспаления,
меньше изменяют пролиферацию соединительной ткани и иммунитет.
Они оказывают прямое влияние на биохимические процессы в очаге
воспаления.
Противовоспалительное действие
Анальгетическое действие
Жаропонижающее действие
КЛАССИФИКАЦИЯ НВПС (в зависимости от
селективности к изоферментам ЦОГ)
1. Неселективные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2)
- старые НПВС
2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2
- коксибы (целекоксиб)
- оксикамы (мелоксикам, лорноксикам))
- нимесулид
- этодолак
3. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (в тромбоцитах)
- ацетилсалициловая кислота (низкие суточные дозы: 75 325 мг)
Из: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, М., Литтерра, 2003
КЛАССИФИКАЦИЯ НВПС (по химической
структуре)
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
- ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Производные пиразолидиндиона
- фенилбутазон (бутадион)
Производные индолуксусной кислоты
- индометацин (метиндол)
Производные фенилалкановых кислот
- диклофенак (диклофенак-натрий, вольтарен)
- ибупрофен (бруфен, нурофен)
- кетопрофен (фастум)
- напроксен (напросин)
Оксикамы
- пироксикам
- мелоксикам (мовалис)
- лорноксикам (ксефокам)
Коксибы
- целекоксиб (целебрекс)
Препараты разных химических групп
- кеторолак (кетанов, кеторол)
- нимесулид (найз)
КЛАССИФИКАЦИЯ НВПС
(по длительности действия)
1. Лекарственные средства с коротким Т½ (< 6ч)
- ацетилсалициловая кислота, суточная доза в 4-5 приемов
- ибупрофен, суточная доза в 4 приема
- индометацин, суточная доза в 3-4 приема
- кетопрофен, суточная доза в 2 приема
- нимесулид, суточная доза в 2 приема
- диклофенак, суточная доза в 2 приема
2. Лекарственные средства с длительным Т½ (> 6ч)
- лорноксикам, суточная доза в 2 приема
- мелоксикам, суточная доза в 1 прием
- напроксен, суточная доза в 2 приема
- пироксикам, суточная доза в 2 приема
- целекоксиб, суточная доза в 2 приема
Из: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, М., Литтерра, 2003
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ
НАЗНАЧЕНИЯ НПВС
1. Острый артрит различного генеза
2. Хронический артрит различного генеза
3. Острые и хронические боли различной природы
- Боли в нижней части спины
- Травмы суставов и мягких тканей
- Головная боль
- Зубная боль
- Невралгия травматической и простудной природы
- Миалгия травматической и простудной природы
- Дисменорея
• Предоперационные и послеоперационные боли
• Почечная колика (отдельные препараты)
• Мигрень
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС
1. Повреждение желудочно-кишечного тракта: потеря
аппетита, тошнота, эпигастральная боль, понос, эрозии и
язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное
действие). Наиболее опасны ацетилсалициловая кислота,
индометацин, фенилбутазон, кеторолак.
2. Кровотечения (носовые, легочные, желудочные, кишечные,
маточные).Опасность геморрагий выше у больных
гемофилией, геморрагическим диатезом, авитаминозом К.
Наиболее опасны ацетилсалициловая кислота, индометацин,
фенилбутазон.
3. Гематологические нарушения: лейкопения до
агранулоцитоза, апластическая анемия, тромбоцитопения,
панцитопения – при применении индометацина,
фенилбутазона, метамизола.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС
(продолжение)
4. Гемолиз при применении ацетилсалициловой кислоты (при
дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах).
5. Бронхоспазм («аспириновая астма»).
6. Нефротоксичность (вплоть до острой почечной
недостаточности) – при применении индометацина,
фенилбутазона, напроксена, кеторолака, ибупрофена,
кетопрофена.
7. Нефротический синдром – при применении фенилбутазона,
индометацина.
8. Гепатотоксичность - при применении ацетилсалициловой
кислоты, индометацина, фенилбутазона, кеторолака,
ортофена.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС
(окончание)
9. Синдром Рейе (энцефалопатия с отеком мозга и
жировая дистрофия печени). Возникает у детей в
возрасте от 6 мес до 16 лет через 3-7 дней после
перенесенного острого вирусного заболевания (как
правило, гриппа или ветряной оспы), и получавших
ацетилсалициловую кислоту в качестве
жаропонижающего средства.
10. Психические и неврологические расстройства - в 1%
случаев, чаще при лечении ацетилсалициловой кислотой
(«салицилизм»), индометацином, кеторолаком.
11. Аллергические реакции немедленного типа: сыпь,
отек Квинке
12. Токсико-аллергические реакции: синдром Лайелла.
Синдром Лайелла - токсико-аллергический буллезный
эпидермальный некролиз.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ НПВС:
- гиперчувствительность
- обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Факторы риска побочных эффектов:
- пожилой возраст
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе
- почечная недостаточность
- печеночная недостаточность
- прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, метотрексата,
бисфосфонатов, низких доз ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов
захвата серотонина, ингибиторов кальциевых каналов, высоких доз
ацетаминофена.
Для снижения риска диспепсии НПВС следует принимать во время
еды.
Из: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, М., Литтерра,
2003
ПОРЯДОК РАСПОЛОЖЕНИЯ НПВС ПО
ВЫРАЖЕННОСТИ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА
(по убыванию эффекта)
Кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам,
нимесулид > кеторолак > диклофенак, ацеклофенак >
напроксен, целекоксиб > индометацин > фенилбутазон
(бутадион) > метамизол (анальгин) > ибупрофен >
парацетамол > ацетилсалициловая кислота
Из: Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров,
М., 2006
СТУПЕНИ «АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ЛЕСТНИЦЫ»
Сильная боль
Умеренная-сильная боль
Слабый опиоид 
неопиоид (НПВС) 
адъювант
Умеренная боль
Слабая боль
Неопиоидный
препарат
(НПВС или др.
группы)
Неопиоидный
препарат 
адъювант
ИЛИ УСИЛЕНИЕ
СОХРАНЕНИЕ
Из: Шухов В.С. Клин. фарм. и тер., 2001, 10 (5), 67-74
Сильный опиоид 
неопиоид (НПВС) 
адъювант
БОЛИ