Полный текст диссертации (1.2 Мбайт)

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Темирсултанова Тамара Хамзатовна КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО АОРТАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ 14.01.05 Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – заведующий кафедрой кардиологии с ФД ФУВ ВолГМУ, доктор медицинских наук, профессор Лопатин Юрий Михайлович Волгоград – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение ……………..………….………………………………………………........4 ГЛАВА 1. Эластические свойства магистральных артерий и центральное аортальное давление. Их роль в развитии хронической сердечной недостаточности (обзор литературы). 1.1 Современный подход понимания развития хронической сердечной недостаточности и ее патогенетические аспекты ...........................….…………10 1.2 Роль магистральных сосудов и артериальной жесткости на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. 1.2.1 Роль магистральных сосудов и артериальной жесткости в развитии артериальной гипертонии ….……………………………………………………..19 1.2.2 Артериальная жесткость при ишемической болезни сердца. ……………………………………………………………………………..………….24 1.2.3 Роль магистральных сосудов и артериальной жесткости в развитии хронической сердечной недостаточности………………………………………..…28 1.3. Своевременные аспекты медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Значения пульсурежающей терапии ………………………..……………………………………………………..……..….30 ГЛАВА 2. Материалы и методы 2.1. Характеристика больных с хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии ………….……………………………………….…..…..45 2.3. Характеристика больных с ишемической болезнью сердца …………………………….………………..………………………………….……..46 2.4. Характеристика контрольной группы……………………………………..….46 2.5. Клиническая характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне пульсурежающей терапии …………………………………..…………………………………………..……..….47 2.6. Методы исследования ……………………………………….….………..…..49 2.7. Статистическая обработка результатов ..………………………..…………..53 3 ГЛАВА III. Оценка параметров центрального аортального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии (результаты собственных исследований). 3.1 Результаты контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны у лиц контрольной группы …..…………………………………………….54 3.2. Результаты контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны у больных ишемической болезнью (группа сравнения) …………..…….59 3.3. Результаты контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии ….………………………………………………………………………..68 ГЛАВА IV. Влияние пульсурежающей терапии на параметры параметров центрального аортального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии (результаты собственных исследований) .......................……………………………………………………….76 4.1 Исходная характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии, принявших участие в исследовании ……………………………………………..………………………..………………..77 4.2 Оценка эффективности применения пульсурежающей терапии у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии …………….......................................................................………….……………...…81 4.3 Влияние пульсурежающей терапии на параметры центрального аортального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии …..……………………………………………………….90 Глава V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ………………………………………..………..95 ВЫВОДЫ ……..……………………………………………………………….......108 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………….…109 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ....……………………….....109 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ….….……………..……...…..111 СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ ……………………………………………………..128 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Патологические изменения со стороны крупных сосудов носят значимый, часто решающий вклад в повышение риска развития сердечно – сосудистых осложнений и смертности. Однако многие механизмы возникновения и прогрессирования функциональных и структурных изменений в этих сосудах остаются недостаточно изученными, в том числе при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Поэтому, дальнейшее изучение природы и последствий морфо – функциональных изменений в крупных артериях может помочь не только в понимании формирования патологических процессов при ХСН, но и в оптимизации и повышении эффективности проводимой фармакотерапии данного состояния. Попытки количественно оценить состояние крупных артерий предпринимались на протяжении многих лет. Многие из них, такие как измерение толщины интима-медиа, скорости распространения пульсовой волны (СПВ) и другие, в настоящее время используются для оценки структуры и функции крупных артерий [10, 11, 29, 139]. Разработка методики неинвазивной оценки центрального аортального давления (ЦАД) позволила значительно расширить наши представления о состоянии магистральных артерий у больных с артериальной гипертонией. Наибольшее прогностическое значение имеет артериальное давление (АД) в восходящей или центральной части аорты или "центральное" АД. В последние годы появились специальные методики, которые позволяют, исходя из количественной сфигмограммы и АД, измеренного на плече, рассчитывать центральное АД. Первые исследования показали, что это расчетное центральное давление в аорте может быть более значимым при оценке эффективности проводимой терапии у больных с артериальной гипертонией. В большинстве крупных контролируемых сравнительных исследованиях не выявлены преимущества “новых” антигипертензивных препаратов перед “старыми”, и поставлен вопрос о значении суррогатных критериев для сравнения 5 эффективности разных режимов терапии. Данные исследований ASCOT-CAFE [72] позволяют предполагать, что оценка центрального артериального давления открывает новые перспективы в этом направлении. Наиболее доступными методами неинвазивной оценки центрального АД являются аппланационная тонометрия лучевой артерии с последующей компьютерной трансформацией периферической пульсовой волны в центральную, и аппланационная тонометрия сонной артерии. Как известно, в отличие от периферического АД, уровень центрального АД модулируется эластическими характеристиками крупных артерий, а также структурно-функциональным состоянием артерий среднего калибра и микроциркуляторного русла, что является показателем, косвенно отражающим состояние всего сердечно-сосудистого русла. Влияние антигипертензивных препаратов на центральное АД может выявляться за счет различий в точках Прогностическое и приложениях клиническое их эффектов значение дальнейшего исследования [40, 153, 154]. в сосудистом центрального В АД русле. требует медицинской литературе недостаточно оснащены вопросы оценки аортального давления, вариабельности индекса отражения у больных с ХСН ишемической этиологии. Остается во многом неизвестным ответ магистральных артерий на проводимую терапию у пациентов с ХСН [1, 14, 17, 55, 23]. В этой связи не только теоретический, но и практический интерес представляет изучение параметров центрального аортального давления у больных с ХСН ишемической этиологии. Цель исследования Оптимизация диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии путем включения в комплексную оценку состояния больных метода измерения центрального аортального давления. Задачи исследования 1. Провести комплексный анализ параметров центрального аортального давления и скорости пульсовой волны у лиц, не страдающих сердечно- 6 сосудистой патологией, для определения их референсных значений. 2. Оценить параметры центрального аортального давления и скорость распространения пульсовой волны у больных с ишемической болезнью сердца и различной степенью поражения коронарных артерий. 3. Изучить взаимосвязь параметров центрального аортального давления с частотой сердечных сокращений и функциональным классом у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. 4. Оценить вклад систолической функцией левого желудочка в значения параметров центрального аортального давления у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. 5. Изучить влияние различных режимов пульсурежающей терапии (β – блокатора бисопролола и комбинации бисопролола и If ингибитора ивабрадина) на показатели центрального аортального давления у больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Научная новизна Впервые проведена комплексная оценка параметров центрального аортального давления у лиц разного возраста, не страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Впервые показано, что у больных с ишемической болезнью сердца, по мере роста поражения числа коронарных артерий, увеличивается скорость пульсовой волны, но не давление аугментации с различной степенью поражения коронарных артерий. Впервые отмечено, что у больных с ХСН ишемической этиологии частота сердечных сокращений является важной детерминантой, определяющей такие параметры центрального аортального давления как ЧСС-корригированный индекс аугментации, время отражения пульсовой волны и индекс Buckberg. 7 Впервые установлено, что при лечении больных с ХСН ишемической этиологии комбинация β – блокатора бисопролола и If ингибитора ивабрадина оказывает более благоприятное влияние на параметры центрального аортального давления, чем терапия только бисопрололом. Теоретическая и практическая значимость работы Изучение параметров центрального аортального давления позволяет определить вклад жесткости магистральных сосудов в поддержании определенного уровня артериального давления при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии. У больных с ХСН ишемической этиологии комбинация β – блокатора бисопролола и If ингибитора ивабрадина оказывает более благоприятное влияние, чем терапия β – блокатором бисопрололом, не только на функциональный класс ХСН, систолическую функцию ЛЖ, толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов, но и показатели центрального аортального давления, определяющими дальнейшее течение заболевания. Внедрение в практику Полученные результаты внедрены в практику лечения больных с ишемической этиологии в Волгоградском областном ХСН клиническом кардиологическом центре. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре кардиологии с функциональной диагностикой факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета для обучения клинических ординаторов и курсантов тематических усовершенствований по вопросам кардиологии. 8 Положения, выносимые на защиту 1. Возраст является важным фактором, определяющим индивидуальные значения параметров центрального аортального давления и скорости пульсового давления по артериям эластического типа у лиц, не страдающих сердечно сосудистой патологией. 2. У больных ишемической болезнью сердца по мере увеличения количества пораженных коронарных артерий отмечается тенденция к росту скорости пульсовой волны в аорте. Однако, давление аугментации, индекс аугментации и ЧСС-корригированный индекс аугментации закономерно больше отражают уровень АД, регистрируемый в каждой группе, а не тяжесть поражения коронарных артерий. 2. Правильная интерпретация результатов, полученных при изучении центрального аортального давления у больных ИБС, требует комплексной оценки всех анализируемых параметров. 3. У больных с ХСН ишемической этиологии большинство параметров центрального аортального давления не отличается от значений, полученных в контрольной группе. При этом функциональный класс ХСН и ЧСС определяют более высокие значения индекса и давления аугментации, а также времени отражения пульсовой волны. 4. Включение в терапию больных с ХСН If ингибитора ивабрадина нивелирует потенциальные отрицательные эффекты β – блокатора бисопролола на параметры центрального аортального давления. Степень достоверности и апробация результатов Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клиническим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической 9 обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 6 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (2010, 2011, 2012, 2013), VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2009), III съезде кардиологов приволжского федерального округа (2010), Конгрессе Европейского общества кардиологов (2011, 2012, 2013, 2014). Апробация диссертационной работы проведена на совместном межкафедральном заседании кафедр кардиологии с ФД ФУВ, терапии и эндокринологии ФУВ, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом клинической ревматологии ФУВ, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, общей врачебной практики и профессиональных заболеваний, инфекционных болезней с эпидемиологией, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, фтизиопульмонологии с курсом клинической иммунологии, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета (18 июня 2014 г.). Объем и структура работы Материалы диссертации изложены на 130 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, одну главу результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы из 158 источника (41 отечественных и 117 зарубежных). Работа содержит 19 таблиц и 6 рисунков. 10 ГЛАВА I. ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МАГИСТРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ. ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Современный подход понимания развития хронической сердечной недостаточности и ее основные патогенетические аспекты. Несмотря на значительные успехи в изучении, современные подходы к диагностике и лечению, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) продолжает оставаться ведущей причиной смертности и инвалидизации как в РФ, так и во всем мире [48, 122, 126, 148]. По результатам международных и российских эпидемиологических исследований, очевидно, что хроническая сердечная сих недостаточность до пор остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1, 2, 23, 37]. Распространенность ХСН в настоящий момент возрастает вследствие старения населения и улучшения выживаемости при таких состояниях как ишемическая болезнь сердца (ИБС) [8, 9, 10]. Согласно российскому исследованию ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в российской популяции составляет 12,3% тяжелой ХСН (III-IV ФК), что составляет 3,5 миллиона пациентов. При анализе полученных результатов сделан вывод о более высокой распространенности ХСН в РФ, чем в странах Европы и США (как тяжелой, так и клинически выраженной ХСН в целом) [2, 6]. Общим для всех эпидемиологических исследований является вывод о резком повышении заболеваемости сердечной недостаточностью с увеличением возраста больных. Наиболее показательное подтверждение этому дается во Фремингемском исследовании [65, 126]: распространение ХСН в течение 30 лет 11 жизни драматически возрастает с 1% в популяции 50 - 59-летних до 10% в группе 80 - 89-летних жителей. Этот феномен составляет главный парадокс ХСН, поскольку плохо увязывается с известными данными об улучшении ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями вообще и ишемической болезнью сердца, в частности. Доказано, что в наши дни именно ИБС является самой частой причиной развития ХСН. В.Ю.Мареев и соавторы [23] считают, что естественное течение ХСН ишемической этиологии имеет наиболее тяжелый прогноз, чем неишемической. Это согласуется с данными классических многоцентровых исследований H–VeFT II и SOLVD–treatment, в которых выживаемость больных ХСН неишемической этиологии (чаще всего это дилатационная кардиомиопатия) на 2–15% лучше, чем пациентов с ИБС [48, 66]. Прогноз больных с сердечной недостаточностью по-прежнему остается одним из самых неблагоприятным [13, 14, 18]. Ю.Н. Беленков и соавт. [5, 105, 128] подчеркивают, что у больных с ХСН III ФК уровень летальности сравним с онкологическими заболеваниями и составляет 40% в год, а при ХСН IV ФК достигает 66%, включая все этиологические причины ХСН. Своевременная диагностика ХСН, раннее и максимально эффективное лечение в значительной степени может повлиять на прогноз больного с ХСН. Продолжительность и качества жизни при ХСН зависят от наличия, выраженности так называемых факторов риска (ФР). В настоящее время в ФР относят: возраст, наличие ИБС, сахарного диабета, тяжесть ХСН, тахикардия, снижение массы тела, низкая фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), снижение толерантности к физической нагрузке, повышение уровней креатинина, тропонина, мочевой кислоты, мозгового натрийуретического пептида и т.п. [36, 38, 57]. В последние годы, в кардиологической практике, все чаще изучаются изменения в магистральных артериях: растяжимость, скорость пульсовой волны (СПВ), модуль упругости и целый ряд других показателей. Наибольшее количество данных накоплено в отношении СПВ. Прогностическая ценность этого показателя не вызывает сомнений при артериальной гипертонии, 12 мозговом инсульте, хронической почечной недостаточности, атеросклерозе и ИБС. В ряде проспективных исследований доказано, что повышение СПВ в артериях эластического типа ассоциируется с показателями общей, сердечно сосудистой летальности и увеличивают риск повторных инфарктов, инсультов [9, 10, 14, 17]. При сердечной недостаточности в значительной степени изучены негативные изменения, происходящие в миокарде, резистивных сосудах, нейрогормональные сдвиги. Значительно меньше известно о состояние аорты, каротидной, лучевой и бедренной артерии при ХСН ишемической этиологии, также влияющих на уровень постнагрузки и способствующих ухудшению функции ЛЖ. [7, 68] Нарушения эндотелиальной функции у больных с ХСН ишемической этиологии не вызывает сомнения. Наличие ХСН способствует возникновению и прогрессированию эндотелиальной дисфункции. Однако оценка функции эндотелия в клинике остается достаточно ограниченной. Данные диагностической значимости жесткости артериальной стенки при ХСН продолжают дискутироваться [17, 33, 67]. Изучение эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных с ХСН ишемической этиологии путем оценки изменения скорости пульсовой волны и центрального аортального давления в настоящее время остается актуальным [16, 17, 22, 33, 67]. Хроническая характерных сердечная симптомов недостаточность – (одышка, заболевание утомляемость, с комплексом снижение физической активности, отеки), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Основной причинной является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем (Национальные рекомендации Российского общества кардиологов и Общества 13 специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр) 2012 года [22] . Согласно Европейским Рекомендациям по диагностике и лечению ХСН от 2012 г. [35], хроническая сердечная недостаточность - патофизиологический синдром, при котором в результате заболеваний сердечно-сосудистой системы происходит снижение насосной функции сердца, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца. Различают систолическую и диастолическую сердечную недостаточность. Традиционно сердечная недостаточность и её тяжесть ассоциируют со снижением сократительной способности сердца (систолическая сердечная недостаточность), которую чаще оценивают по величине ФВ ЛЖ. Однако, значительная часть больных с сердечной недостаточностью имеет нормальную или почти нормальную фракцию выброса ЛЖ. В таких случаях целесообразно говорить о сердечной недостаточности с сохранённой систолической функцией. При этом диастолическая сердечная недостаточность может быть изолированной, а систолическая сердечная недостаточность, как правило, протекает не только с систолическими, но и с диастолическими расстройствами, т. е. чаще носит смешанный характер [35, 25, 22, 51]. С изменением взглядов на патогенез медикаментозного лечения заболевания. ХСН изменилась и тактика Если раньше для кардиологов препаратами выбора в лечении ХСН были диуретики и сердечные гликозиды, то сегодня основное место отводится модуляторам нейрогуморальной системы (иАПФ, АРА, β - адреноблокаторы, антагонисты альдостерона) [125, 147]. Основным практическим выводом из нейрогуморальной теории явился тот факт, что медикаментозно сдерживая хроническую гиперактивацию нейрогормонов при ХСН, можно замедлить развитие изменений в «органах - мишенях» (сердце, почках, мозге, периферических сосудах и т.д.) и предотвратить прогрессирование ХСН. Это главное достижение последних двадцати лет лечить не только симптомы, но и замедлить прогрессирование болезни [42, 108]. 14 В настоящее время большое внимание уделяется процессам сердечнососудистого ремоделирования, в значительной степени определяющего переход компенсированной формы ХСН в декомпенсированную и, как следствие, течение и прогноз заболевания. Ремоделирование сердца, исходно являясь адаптивным процессом, в конечном итоге способствует прогрессированию ХСН и постепенному снижению систолической и диастолической функций ЛЖ. Размеры и ФВ ЛЖ являются важными предикторами прогноза при ХСН, и даже небольшие их изменения под действием терапии могут предопределить ее влияние на выживаемость [148]. Результаты клинических исследований, проведенных в последние годы, показали, что обратное развитие процессов ремоделирования ЛЖ, носящих дезадаптивный характер, следует рассматривать, как фундаментальную конечную точку патогенетической терапии ХСН [74, 84]. Как известно, ремоделирования миокарда ЛЖ при ХСН является активация некроза и апоптоза кардиомиоцитов. Причинами некроза кардиомиоцитов являются избыточная катехоламиновая стимуляция миокарда и высокое содержание в крови АII и эндотелина. Подтверждением этого является и тот факт, что в эксперименте доказана антиапоптотическая эффективность АРА, иАПФ и β-адреноблокаторов [67]. Исследования, проведенные в конце прошлого века показали, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН, в частности, особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны главным образом гиперактивацией ренин–ангиотензин– альдостероновой системы, симпато–адреналовой системы и ряда других 15 нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы [75, 84, 90, 107, 156]. В процессе ремоделирования участвуют все сосудистые компоненты, но ведущая роль отводится эндотелию, который служит как сенсором и передатчиком сигналов, так и эффекторной клеткой, реализующей биологические сигналы через активацию и высвобождение веществ, вовлеченных в сосудистое ремоделирование. Основная роль в процессе ремоделирования артерий отводится артериолосклерозу и атеросклерозу. Гемодинамическая значимость последних изменений проявляется лишь на стадии развития изолированной систолической артериальной гипертонии (ИСАГ). При этом обычно полагают, что главным плацдармом ремоделирования являются резистивные артерии и лишь в пожилом и старческом возрасте существенную роль играет ремоделирование стенок крупных сосудов [68, 69, 126]. Главное предназначение сердечно-сосудистой системы состоит в обеспечении кровоснабжения различных органов и тканей организма. Это возможно не только благодаря сокращениям сердца и выбросу в аорту определенного объема крови, но и проведению крови по сосудам (транспортная функция сосудов) и превращению пульсирующего потока в непрерывный кровоток в микроциркуляторном русле (демпфирующая функция сосудов) [133]. Эти функции артериальные сосуды обеспечивают благодаря особому строению. Артериальная стенка состоит из 3 четко отграниченных слоев: внутреннего (интима), среднего (медиа) и наружного (адвентиция), которые разделены между собой листками эластической ткани - внутренней и наружной эластической мембранами [126, 133]. Как известно, интима состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, субэндотелия, содержащего соединительную ткань, редкие гладкомышечные клетки, и базальной мембраны. Базальная мембрана в основном состоит из колла гена IV типа, эластина, фибронектина, ламинина и 16 протеогликанов, которые составляют экстрацеллюлярный (внеклеточный) матрикс. Медиа в сосудах преимущественного мышечного типа состоит из гладкомышечных клеток, расположенных по окружности и по спирали. В сосудах эластического типа медиа представлена слоями гладкомышечными клетками (ГМК), которые окружены эластиновыми волокнами, ориентированными вдоль длинной оси ГМК. Внутри эластической сети располагается иитерстициальный матрикс, состоящий из коллагена I, III и IV типов и базальной мембраны, ориентированной по окружности стенки, которая окружает клетки. Комплекс «гладкая мышца, интерстициальный матрикс» составляют эластические волокна, мышечно-эластический слой. Адвентиция состоит из коллагена и эластиновых волокон, фибробластов, редких ГМК, сосудов и большого количества нервных волокон [13, 27, 43]. Как известно, сокращения сердца генерирует пульсовую волну, которая распространяется вдоль артериальных стенок. Доминирующая роль аорты и магистральных артерий состоит в преобразовании прерывистого систолического выброса в непрерывный периферический кровоток (демпфирующая функция). Она осуществляется благодаря существенной разнице в упруго-эластических свойствах сосудов в центре и на периферии. Аорта является сосудом эластического типа. Чем дальше от центра к периферии, тем меньше эластических волокон содержит сосудистая стенка, в ней больше коллагена, имеющего значительно большую жесткость, и мышечных волокон. Диаметр грудной аорты при систоле увеличивается примерно на 10% по сравнению с диастолой, брюшного отдела аорты - на 5%, магистральных артерий на 3% [13, 139]. При этом около 60% кинетической энергии, производимой левым желудочком в систолу, аккумулируется в стенке сосудов, сосуды растягиваются и на определенное время накапливают кровь. исходному диаметру в диастолу Возвращение сосуда к своему сопровождается освобождением сосредоточенной в стенке энергии, за счет чего достигается сглаживание периодических систолических волн кровотока и преобразование прерывистых 17 колебаний, производимых левым желудочком, в непрерывный периферический кровоток - эффект компрессионной камеры. Причем, более высокая диастолическая отдача сердечного выброса происходит в центральных отделах аорты. Это обеспечивает определенный градиент ДАД между центром и периферией, что является основным условием движения крови по артериальной системе. Повышение жесткости сосудистой стенки по направлению к периферии имеет еще один важный физиологический механизм обеспечения гемодинамики. Как известно, по направлению от центра к периферии уровень САД увеличивается (амплификация давления). Это связано как с градиентом жесткости вдоль «артериального дерева», так и с тем, что пульсовая волна, распространяясь по сосудистой системе, встречается с участками высокого сопротивления (импеданса) - это места отхождения более мелких артерий, бифуркации и т.д., где происходит отражение пульсовых волн и наложение их в месте образования на ударную пульсовую волну. Таким образом, происходит постоянное «подпитывание» энергией нисходящей пульсовой волны, увеличение ее амплитуды, что в свою очередь увеличивает САД и ПАД по мере уменьшения диаметра артериальных сосудов [1]. Важным аспектом явления амплификации давления является разница между уровнями АД в аорте и на периферических артериях, которое делает некорректным использование САД и ПАД в плечевой артерии в качестве суррогата центральных видов давлений. Особенно высокий градиент жесткости между аортой и периферическими артериями наблюдается у молодых людей, поэтому у них может быть изолированное повышение только периферических без повышения центральных САД и ПАД [86]. Как известно, впервые волну отражения описал William Harvey в 1649 году. Отражение пульсовой волны в артериолах происходит по механизму, с которым связано резкое падение среднего давления из-за малого диаметра артериол и высокого уровня сопротивления в этих сосудах. Отраженные волны, образующиеся в зонах высокого импеданса, распространяются не только по 18 направлению основной волны, но и ретроградно, при этом они суммируются и возвращаются к устью аорты, наслаиваясь на основную волну [134]. В отличие от мест образования отраженных волн, где они наслаиваются на систолическую часть ударной пульсовой волны, до аорты им приходится пройти определенное расстояние, и там они уже наслаиваются на диастолическую часть ударной пульсовой волны, тем самым увеличивая ДАД в аорте. В этом состоит основной физиологический амплификации, смысл они отраженных создают градиент волн. Совместно диастолического с АД, явлением то есть обеспечивают пропульсивную способность сердечно-сосудистой системы, особенно кровообращение сердца. В сосудах с эластическими стенками пульсовые волны распространяется со скоростью, обратно пропорциональной степени эластичности их стенок. При уменьшении растяжимости сосудистой стенки, уменьшается доля энергии, преобразовавшейся в потенциальную энергию сосудистой стенки, и уменьшается диастолическая отдача энергии. Во время систолы в кровоток попадает большая по сравнению с нормой часть ударного объема, поэтому повышается уровень САД, и снижается уровень ДАД. Кроме того, при увеличении жесткости сосуда повышается и скорость распространения пульсовой волны, это приводит к более раннему возвращению отраженной волны, которая при этом совпадает с систолической фазой пульсовой волны [134]. Это является важным фактором повышения САД, снижения ДАД и повышения пульсового давления, особенно в аорте. Наиболее мощная суммированная отраженная волна образуется в нижней половине тела, здесь достаточно много зон высокого сопротивления: это и участки отхождения сосудов от нисходящей части аорты к внутренним органам, бифуркация аорты, резистивные сосуды нижних конечностей. Полагают, что резистивные сосуды являются основным фактором, определяющим амплитуду отраженной волны. Эластические свойства аорты модулируют функцию левого желудочка и коронарный механические кровоток. Основными свойства артериальной параметрами, стенки, характеризующими является комплаенс и 19 растяжимость. Артериальный комплаенс (или податливость) - ответная согласованная с артериальным давлением пропускная способность артериального русла (от англ. compliance - согласие). Комплаенс определяется как изменение объема артериального сосуда на единицу давления, который отражает буферные свойства сосудов, является важной детерминантой постнагрузки на сердце. Под растяжимостью понимают способность сосуда к растяжению и изменению объема под влиянием меняющегося давления [86]. Растяжимость определяется как относительное изменение объема артериального сосуда на единицу давления. Количественной характеристикой растяжимости является эластичность противоположным [140]. Жесткость понятием растяжимости. или Как ригидность известно, является повышение жесткости аорты может иметь функциональный характер в ответ на повышение АД без структурных изменений сосудистой стенки. В таком случае эти изменения обратимы при снижении АД [101]. Если повышение жесткости связано со структурными изменениями стенки аорты, они в меньшей степени зависят от уровня давления, это является фактором риска повышения сердечнососудистой смертности [139, 151]. 1.2. Роль магистральных сосудов и артериальной жесткости на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. 1.2.1. Роль магистральных сосудов и артериальной жесткости в развитии артериальной гипертонии. В мировой практике, гипертоническая болезнь рассматривалась как болезнь нарушения регуляторных механизмов. В России доминировала концепция нейрогенного происхождения гипертонической болезни - кортико-висцеральная теория. Согласно мембранной теории патогенеза АГ к повышению тонуса 20 гладко-мышечных клеток сосудов приводит нарушение трансмембранного транспорта кальция. Артериальная гипертензия - это мультифакторное заболевание, развивающееся как нарушение процессов адаптации человека к условиям окружающей среды при наличии генетически предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно возникающих, патофизиологических и инволютивных процессов в организме, которые могут влиять на механизмы регуляции АД. Как известно, основным звеном в развитии АГ считается сосудистое ремоделирование, которое определяет хронический адаптивный процесс, ответ сосудов на их повреждение или изменения гемодинамики. Патофизиологическим механизмом ремоделироваиия мелких артерий является повышенное АД, которое как напрямую, так и косвенно через действие вазоактивных пептидов, оксидативный стресс вызывает не только вазоконстрикцию, но и рост и миграцию ГМК, воспаление, апоптоз и продукцию и деградацию внеклеточного матрикса [13, 31, 40]. Таким образом, имеющиеся материалы свидетельствуют о том, что магистральные сосуды при АГ являются не только органом мишенью, но им принадлежит существенная роль и в прогрессировании этого заболевания, а возможно и в его развитии, но для доказательства этого необходимы дальнейшие исследования. Однако, многие вопросы, связанные с жесткостью магистральных сосудов, с распространением пульсовых волы, далеки от разрешения. В первую очередь это связано с отсутствием единых подходов к изучению эластических свойств сосудистой стенки. В литературе имеется данных, демонстрирующих существование тесной зависимости между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инсультов, инфарктов миокарда) и состоянием магистральных сосудов у больных с АГ [44]. Повышение жесткости артерий, приводя к росту САД, 21 повышает нагрузку на ЛЖ, а способствуя снижению ДАД, уменьшает коронарную перфузию. Возрастающее при этом пульсовое АД (ПАД) в аорте строго ассоциируется с большим поражением органов-мишеней. Однако в большинстве последних эпидемиологических исследований для оценки жесткости артерий чаще используется показатель СПВ. Это обусловлено тем, что в большинстве работ, где делалась поправка на классические факторы риска (возраст, пол и т.п.), уровень ПАД утрачивал свое прогностическое значение, в то время как ценность определения СПВ сохранялась. В 2001 году S. Laurent и соавт. [112] опубликованы результаты длительного наблюдения за 1980 пациентами с неосложненной АГ, где показана достоверная связь СПВ как сердечно-сосудистой (ОШ - 2.35, ДИ95%, 1,76-3,14, р<0.0001) так и с общей смертностью (ОШ - 2.14, ДИ95%, 1,71-2.67, р<0.0001). Причем значимость этой связи сохраняется после поправки на классические факторы риска. Это исследование впервые подтвердило высокую прогностическую ценность жесткости артерий в большой когорте пациентов с АГ [112]. В 2007 году повышенная жесткость артерий была внесена в список обязательных факторов, которые необходимо учитывать при стратификации сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертонией [11]. По данным Фрамингемского исследования ПАД является предиктором коронарного риска в большей степени, чем САД и ДАД у гипертоников старше 50 лет [22, 35, 36, 126]. В популяционном исследовании было показано, что ПАД является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у больных гипертонией [50, 72]. Было показано, что в молодом возрасте не пульсовое, а диастолическое давление является большим предиктором сердечно-сосудистой смертности. Кроме того, следует учитывать, что измерение АД на плечевой артерии, а тем более на пальце, которые используются для определения пульсового давления, не точно отражают центральное пульсовое давление. О влиянии антигипертензивных препаратов на риск сердечно-сосудистых осложнений явились поводом для проведения крупномасштабного 22 многоцентрового клинического исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial). Исследование состояло из двух частей - антигипертензивной и липидснижающей терапии. В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивали традиционный режим терапии (β блокатор ± диуретик) и новый режим (антагонист кальция ± ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ). В исследование ASCOT были включены 19 257 пациентов с АГ в возрасте 40-79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием не менее трех сердечно-сосудистых факторов риска. Так, 9639 человек были рандомизированы в группу амлодипина (5-10 мг) ± периндоприл (4-8мг), 9618 в - группу атенолола (50-100 мг) ± бендрофлуметиазид (1,25-2,5 мг). Уровень целевого АД <140/90 мм рт. ст., у пациентов с СД <130/80 мм рт. ст. Исследование остановлено досрочно в связи с достижением достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации антагониста кальция с ИАПФ. Результаты исследования ASCOT-BPLA были опубликованы в 2005 г. [72]. В исследовании CAFE для анализа пульсовой волны использовали индекс прироста аугментационного индекса. В исследования CAFE АД в плечевой артерии было сопоставимым между двумя режимами терапии, снизившись на 26/13,8 мм рт. ст. в группе атенолола/тиазида и на 27,8/15,7 мм рт. ст. в группе амлодипина/периндоприла. В конце исследования только 3,5% больных получали монотерапию в группе атенолола и 7% в группе амлодипина, 56 и 60% соответственно получали определенную дизайном комбинацию амлодипин/периндоприл или атенолол/тиазид. Несмотря на незначительные различия между уровнем АД в плечевой артерии (0,7 мм рт. ст., 95% ДИ -0,4; 1,7; p=0,2), расчетное центральное систолическое АД в аорте было значительно ниже в группе амлодипина/периндоприла на 4,3 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,3; 5,4; p<0,0001. Такой характер различий был постоянным и наблюдался на протяжении всего исследования CAFE. Отмечены незначительные, но статистически достоверные различия в пользу амлодипина/периндоприла по 23 уровню центрального диастолического АД на 1,4 мм рт. ст.; 95% ДИ 0,6; 2,1 (p<0,001). Центральное пульсовое АД в аорте было также значительно ниже на протяжении всего исследования CAFE на фоне терапии, основанной на амлодипине/периндоприле по сравнению с терапией, основанной на атенололе/тиазиде, различия составляли 3 мм рт. ст.; 95% ДИ 2,1; 3,9; p<0,0001). Разное влияние режимов терапии на центральное АД в аорте подчеркивают различия между периферическим и центральным систолическим и пульсовым АД. Такие амплификации различия свидетельствуют пульсового АД на о фоне значительном терапии уменьшении атенололом/тиазидом относительно терапии, основанной на амлодипине/периндоприле [15, 72]. Таким образом, выводы ASCOT-CAFE позволяют предполагать, что "гипотеза центрального аортального АД" может быть одним из механизмов, объясняющих лучшие клинические исходы в группе больных, получавших амлодипин + периндоприл, по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол + гидрохлортиазид. Результаты ASCOT-CAFE [72] поставили вопрос о возможности рассмотрения параметров центрального аортального давления в качестве самостоятельной цели проводимой терапии. Не случайно, измерение центрального аортального давления уже упоминается в текущих рекомендациях по ведению пациентов с артериальной гипертонией как более ценный метод оценки эффективности антигипертензивной терапии, чем контроль АД на лучевой артерии [31, 120]. Вместе с тем, российские [31] и международные [32] эксперты сходятся во мнении о том, что необходимы дальнейшие полномасштабные исследования в отношении поиска преимуществ измерения центрального аортального давления (речь идет об использовании метода аппланационной тонометрии лучевой или сонной артерий) по сравнению с традиционным измерением АД. 24 1.2.1. Артериальная жесткость при ишемической болезни сердца. Как известно, основным механизмом, способствующим к повышению жесткости магистральных сосудов обусловлены в первую очередь дегенеративными изменениями сосудистой стенки. Это определяется особыми условиями кровоснабжения клеток внутренних слоев магистральных сосудов. Стенки артерий испытывают изнутри высокое давление крови, поэтому клетки интимы и двух третей медии должны питаться за счет диффузии из просвета артерии через межклеточные связи. Для процессов диффузии этот путь достаточно длинный и неэффективный. Различные биологические процессы повреждают артериальную стенку и повышают жесткость сосудов, приводя к патологическому процессу, который выражается термином «артериосклероз». Артериосклероз является генерализованным дегенеративным процессом, который локализуется в медии и адвентиции артериальной стенки. Он характеризующийся фрагментацией и уменьшением количества эластических волокон и увеличением отложения коллагена и других структурных белков, с увеличением экстрацеллюлярного (гипертрофия) без матрикса их и объема значительной гладкомышечных гиперплазии, клеток сопровождающийся диффузным, однообразным утолщением меди и адвентиции артериальной стенки, дилатацией и удлинением магистральных сосудов, увеличением их [11, 44, 63]. В настоящее время не существует однозначного мнения в вопросе о взаимоотношении между артериальной жесткостью и атеросклеротическим поражением сосудистой стенки. Ряд исследователей отрицают подобную связь, не было выявлено различий в скорости распространения пульсовой волны в группах пациентов без атеросклеротического поражения сосудов и с выраженным атеросклерозом. Однако исследования Rotterdam Study, SMART [73, 119], а также данные отдельных исследований свидетельствуют об обратном. Weber Т. с соавт. [158] выявили статистически значимую связь между артериальной жесткостью и степенью атеросклеротического поражения 25 коронарных сосудов при коронарной ангиографии. Аналогичные результаты были получены в других исследованиях, где жесткость артерий оценивалась по каротидно-феморальной СПВ. Blacher J. [55] определили, что атеросклероз и артериальная жесткость находятся в тесной взаимосвязи: атеросклеротическое поражение артерий приводит к увеличению жесткости их стенок, и наоборот, увеличенная артериальная жесткость может способствовать поражению стенок сосудов и развитию атеросклероза. Растяжимость является маркером структурной перестройки сосудистой стенки. В Роттердамском исследовании была выявлена тесная отрицательная корреляционная связь коэффициента растяжимости аорты и общих сонных артерий с толщиной комплекса интимамедиа и наличием и количеством бляшек в этих сосудах [119]. Предполагалось, что первым длительным проспективным исследованием, свидетельствующем о причинно-следственных связях повышения артериальной ригидности и ССО, станет исследование SMARТ [73]. Dijk и соавт. изучали различные показатели каротидной жесткости у 2183 пациентов, с клинически выраженным поражением артерий (инфаркт миокарда, стенокардия, ишемический инсульт, атеросклероз сосудов нижних конечностей и т.п., в среднем в течение 2,8 лет [73]. Однако получилось, что ни один из показателей каротидной жесткости сам по себе не коррелировал с ССО. Низкая жесткость ассоциировалась с низким риском сосудистых осложнений только в подгруппе пациентов с исходно низким систолическим АД. Важно отметить, что в этом исследовании замерялись все основные параметры механики каротидных артерий - внутренний диаметр, пульсовое изменение диаметра, индекс жесткости β, коэффициент податливости, эластический модуль Юнга и др. Тем не менее, в том же 2005 году было опубликовано исследование, которое продемонстрировало анализировались иные результаты. характеристики Проведены отраженной волны. исследования, Индекс где прироста аугментации (Augmentation Index), параметр косвенно характеризующий артериальную жесткость, демонстрировал достоверное влияние на прогноз у 26 больных с ИБС в работе Chirinos [63] и был предиктором рестенозов и ССО у пациентов, подвергшихся ангиопластике со стентированием [18]. Различия в результатах исследования SMART [73] от исследований, подтверждающих ценность жесткости артерий в качестве предиктора ССО у больных ИБС, вероятнее всего, сопряжены с использованием разных методик и параметров для определения эластических свойств крупных артерий. Есть основания предполагать, что оценка «региональной» жесткости с помощью СПВ является более репрезентативным методом для расчета сердечно-сосудистых рисков, чем «локальная» жесткость каротидных артерий. Так, например, в Роттердамском исследовании [119] СПВ была строго ассоциирована с развитием ССО. В то же время для параметров каротидной растяжимости такой связи обнаружено не было. Авторы исследования SMART [73], предполагают, что на более поздних этапах развития атеросклеротического процесса основную роль играют такие патогенетические механизмы как: атероматоз, воспаление, тромбообразование и т.п., которые независимо от жесткости артерий влияют на прогноз. С учетом вышеизложенного, можно предположить, что гемодинамический механизм влияния жесткости крупных артерий на коронарный кровоток не утрачивает своего значения и при манифестации ИБС. Повышение ригидности магистральных артерий на фоне стенозирующего коронарного атеросклероза может не только в значительной степени нарушать трансмуральную перфузию, но и способствовать дестабилизации атероматозных бляшек [106, 135]. В последние годы параметрам центрального аортального давления уделяется повышенное внимание, поскольку установлено, что некоторые из них (например, такие как пульсовое давление, давление аугментации и индекс аугментации) могут выступать не только в качестве маркера тяжести течения заболевания, но и предиктора развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [137, 155]. У больных ИБС давление аугментации выступает в качестве мощного и независимого предиктора повторных эпизодов острого коронарного синдрома и смерти [21], а индекс аугментации ассоциируется с повышением 27 риска развития сердечно-сосудистых событий после чрезкожных коронарных вмешательств [46, 50, 54, 79, 86]. Показано, что пульсовое давление в аорте является предиктором развития рестеноза после выполнения транслюминальной баллонной ангиопластики [116]. Однако, изучение взаимосвязи между параметрами центрального аортального давления и степенью поражения коронарных артерий показало противоречивые результаты [104, 105]. Более того, открытым остается вопрос о том, каким параметрам необходимо отдавать предпочтении при оценке роли центрального аортального давления у больных ИБС. Weber T. и соавт. [158], изучив параметры центрального аортального давления у лиц (n=465), подвергаемых коронарной ангиографии показали, что такие показатели как AIx, индекс аугментации коррегированный на ЧСС (AIx@75), давление аугментации (AP) и время отражения пульсовой волны (Tr) достоверно выше у больных ИБС, чем у лиц без этого заболевания. Более того, по данным многофакторного анализа, после поправки на возраст, вес, наличие АГ, уровень ХС ЛПВП и принимаемые медикаментозные средства, величина AIx ассоциировалась с достоверным повышением риска развития ИБС (отношение рисков - 6,91, p<0,05). О повышении величины AIx у 18 пациентов с ИБС было сообщено и Hlimonenko I. и соавт. [103, 104], однако позже эти же авторы не аугментации смогли и продемонстрировать тяжестью поражения взаимосвязь коронарных между артерий. индексом Такие же результаты были получены и в нашем исследовании. По-видимому, надо признать как факт, что для правильной интерпретации результатов, полученных при изучении центрального аортального давления у больных ИБС, требуется, прежде всего, комплексная оценка всех анализируемых параметров. При этом необходимо учитывать влияние целого ряда факторов, относящихся к демографическим, клинико-инструментальным характеристикам пациента, а также проводимой медикаментозной терапии. Представляется вполне очевидным, что информация, полученная при повторном изучении центрального аортального давления на фоне коррекции лечения (особенно 28 препаратами, обладающими способностью влиять на уровень АД и, возможно, ЧСС) будет носить ценный характер, в том числе и с точки зрения безопасности проводимого лечения. Однако для подтверждения этого положения требуется проведение дальнейших крупномасштабных исследований. 1.2.3. Роль магистральных артерии и артериальной жесткость в развитии хронической сердечной недостаточности. Хроническая сердечная недостаточность - патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы происходит снижение насосной функции, что приводит к дисбалансу между гемодинамикой потребностью организма и возможности сердца. Современная нейрогуморальная модель патогенеза доказала, что развитие ХСН происходит по единым патогенетическим законом вне зависимости от этиологии повреждения. При этом механизмы развития дезадаптивных процессов в миокарде больных с ХСН изучены достаточно подробно [7, 8, 22, 122]. С другой стороны, значительно меньше известно о роли магистральных артерий в патогенезе ХСН. Представляется вполне очевидным, что нейрогуморальная активация и эндотелиальная дисфункция должны приводить к нарушению взаимодействия сердца и системы магистральных и резистивных артерий. Интересно, что в большинстве исследований, основанных на оценке упругих свойств артерий эластического типа не было выявлено достоверных отличий между контролем и пациентами с ХСН [42, 44]. Более того, существенное влияние на эластичность магистральных артерий оказывало, прежде всего, основное заболевание, вызвавшее сердечную недостаточность [44]. С другой стороны при изучении отраженной волны у больных с ХСН на фоне дилатационной кардиомиопатии было обнаружено значительное снижение реакции системной сосудистой резистентности (снижение растяжимости аорты и увеличение общего 29 периферического сопротивления) в ответ на пробы с физической нагрузкой и введением нитропруссида натрия [42, 44]. В одном из небольших дополнительных анализов исследования CHARM, включающего данные, полученные всего у 28 больных с ХСН и 40 лиц контрольной группы, было высказано предположение, что индекс аугментации (AIx) не может выступать в роли предиктора жесткости аорты в ее проксимальном отделе. используемый в Следует данном заметить, исследовании что методический (артериальная подход, тонометрия, эхокардиография), не позволил учитывать взаимосвязь аортального кровотока, волны отражения и времени изгнания. Значение последнего фактора представляется особенно важным, поскольку величина во многом определяется хронотропными, а не инотропными эффектами [157]. Традиционно данные, полученные при изучении состояния магистральных артерий и артериальной жесткости у больных ИБС, экстраполируются и на пациентов с ХСН, хотя специальных исследований, посвященных данной проблеме ранее проведено не было. Крайне ограниченное число данных, посвященных состоянию магистральных артерий при ХСН, указывает на необходимо проведения дальнейших исследований с использованием методов оценки центрального аортального давления и скорости пульсовой волны. Такой подход позволит не только улучшить наше понимание роли артериальной жесткости в прогрессировании сердечной недостаточности, но и, возможно, разработать новые терапевтические цели в ведении данной категории пациентов. 30 1.3. Современные аспекты медикаментозного лечения ХСН. Значения пульсурежающей терапии. По современным рекомендациям лечение хронической сердечной недостаточности включает 7 классов препаратов: иАПФ, АРА, β- блокаторы, антагонисты альдостерона, диуретические средства, сердечные гликозиды, ω -3 ПНЖК (уровень доказательности А) [22]. Учитывая нейрогормональную концепцию развития и прогрессирования ХСН, 4 из 7 классов основных препаратов для лечения ХСН – иАПФ, β-А Б, антагонисты альдостерона и АРА относятся к нейрогормональным модуляторам. Необходимо упомянуть, что сердечные гликозиды обладают нейромодуляторными свойствами и один из петлевых диуретиков – торасемид также способен влиять на компоненты РААС [22, 35]. Однако результаты небольшого исследования V–HeFT были подтверждены только для лиц негроидной расы (A–HeFT), что не является основанием для включения подобной комбинации в число основных средств лечения для российской популяции [66, 67]. В настоящее время обоснованной заменой при плохой переносимости иАПФ выглядят другие нейрогормональные модуляторы – АРА, а кандесартан может использоваться наравне с иАПФ. Первые теоретические предпосылки к комбинированному применению АРА и иАПФ были основаны на результатах завершившихся к тому времени контролируемых исследований у больных с дисфункцией ЛЖ различного происхождения. Благоприятное влияние иАПФ, по мнению большинства исследователей, обусловлено в основном их способностью терминировать продукцию АТ II, тормозить высвобождение катехоламинов и увеличивать плазменный пул брадикинина за счет депрессии его деградации [75, 100, 107]. Кроме того, отмечается возможность снижения риска кардиоваскулярной смерти посредством снижения концентрации в плазме крови альдостерона, предсердного натрийуретического пептида [18, 100], вазопрессина, ограничения 31 симпатической и цитотоксической активности и терминировании интенсивности клеточной смерти [37, 129]. Также, в лечении ХСН, имеется дополнительная группа препаратов, эффективность и (или) безопасность которых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (степень доказанности В): статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишемической этиологий ХСН; кроме того, обладающие способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами использованию у ИБС; непрямые большинства больных антикоагулянты, ХСН, показанные протекающей на к фоне мерцательной аритмии, а также у пациентов с ХСН и синусовым ритмом [22]. В 1999 году Российском формуляре по лечению ССЗ эту группу составляли наряду с АРА антагонисты альдостерона (спиронолактон) и длительнодействующие дигидропиридины (амлодипин). Однако за прошедшие годы все сомнения о целесообразности использования спиронолактона были сняты, и он перешел в группу основных средств лечения ХСН. Для амлодипина ситуация обратная – его эффективность не была подтверждена и препарат может быть отнесен лишь к вспомогательным средствам лечения ХСН [22]. За 6 лет, прошедших со времени опубликования предыдущих рекомендаций по диагностике и лечению ХСН, в группе основных средств лечения поднялись АРА на вторую позицию [22, 35]. Имеется и вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных ХСН не известны (не доказаны), что соответствует III классу рекомендаций, или уровню доказательности С. В принципе этими препаратами не нужно (да и невозможно) лечить саму ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуациями, осложняющими течение собственно декомпенсации: периферические вазодилататоры (ПВД) = нитраты, применяемые только при сопутствующей стенокардии; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – длительнодействующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ, плохо корригируемой легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации; антиаритмические средства (кроме β- 32 блокаторов, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях; аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесенного ИМ; негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с низким сердечным выбросом и упорной гипотонией [22]. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, наиболее часто сочетающихся с основными и дополнительными средствами лечения декомпенсации [2]. Неоднократно было показано, что частота сердечный сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска для ССЗ и, в частности, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности [20, 22, 35]. Если говорить об особенностях патогенеза ИБС и ХСН, то обращает на себя внимание прямолинейная зависимость уровня смертности среди больных ишемической болезнью сердца и ХСН от частоты сердечных сокращений (ЧСС). Известно, что высокая ЧСС - это непрямое повреждение сосудистой стенки и провокация развития атеросклероза, что и повышает и повышает потребность миокарда в кислороде, что приводит к развитию внезапной коронарной смерти или инфаркта миокарда. Фрамингемским исследованием подтверждена связь между ЧСС и сердечно-сосудистой смертью [25, 65, 126]. В соответствии с алгоритмом лечения ХСН, в группу пульсуражающих препаратов составили: βблокаторы, If-ингибитор, сердечные гликозиды, антогонисты кальция. В настоящее время проведено не мало исследований, указывающих на немаловажную роль пульсурежающей терапии в комплексной терапии ИБС и ХСН. Имеются немало данным влияния β – блокатора на течение стабильной стенокардии [89, 149], однако окончательная точка зрения на роль и место β блокаторов при лечении ХСН до сих пор не устоялась [121]. Особое значение приобрела терапия β - блокаторами в последние годы, когда общепринятой теорией, объясняющей развитие и прогрессирование ХСН, стала нейрогормональная теория. Согласно этой теории неконтролируемое повышение 33 активности нейрогормонов обусловливает прогрессию заболевания. Наиболее агрессивная роль принадлежит норадреналину, достаточно упомянуть, что рост уровня норадреналина с 600 до 900 пг/мл приводит к росту смертности от прогрессии ХСН на 40%. Высокий уровень норадреналина значительно повышает вероятность развития фатальных нарушений сердечного ритма. β блокаторы улучшают функцию сердца, снижают прямой токсический эффект норадреналина, снижают частоту сердечных сокращений, удлиняя при этом диастолу, оказывают антиаритмический эффект, способны предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка. Среди них выделяют селективные и не селективные β - блокаторы, препараты с и без внутренней симпатомиметической активностью, препараты с вазодилатирующим действием [80]. Для понимания механизма действия β блокаторов необходимо знать, что соотношение и в 2-рецепторов в миокарде у здорового человека и пациента, страдающего ХСН, различно. У здорового человека число β - рецепторов преобладает над числом в 2-рецепторов. Число β рецепторов (свободных) у больных с ХСН становится значительно меньше. Абсолютное число β - рецепторов связано с норадреналином. Применение β блокаторов приводит к постепенной нормализации этого соотношения. Наиболее изучаемыми в настоящее время являются карведилол — не селективный β - и а - блокатор, обладающий антиоксидантным эффектом, а также бисопролол, метопролол и буциндолол. Бисопролол и метопролол способны увеличивать плотность β - рецепторов в мышце сердца и смещать соотношение рецепторов β1/ β 2 в сторону первых [64]. Однако краткосрочный отрицательный инотропный эффект β - блокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН. Только в 1997 г. было разрешено применение карведилола в США и только в 1999 г. Европейское сообщество разрешило применение ряда препаратов (прежде всего бисопролола и метопролола) при терапии сердечной недостаточности. В этой связи возникла необходимость провести ряд исследований, которые смогли бы показать роль и место β - 34 блокаторов в лечении ХСН. Первые исследования (СIBIS I и др.) не дали положительного результата. Хотя в исследовании СIBIS I отмечено 20% снижение общей смертности, оно не было достоверным. В дальнейшем были проведаны более длительные исследования: US Carvedilol Trial, СIBIS-II, МERIT-HF, ВЕSТ, US Carvedilol Trial насчитывало 1094 пациента. В этом исследовании было показано, что карведилол снижает общую смертность у больных с сердечной недостаточностью на 48%. Эти данные были дополнены результатами пациентов), Австралийско-Новозеландского которое показало снижение исследования общей (всего смертности + 415 числа госпитализаций + уменьшение числа используемых препаратов на 26%. В исследовании СОРЕRNICUS [142] показано снижение смертности на 35 % . В исследовании ВЕSТ показано, что некардиоселективный β - блокатор буциндолол снижает сердечно - сосудистую смертность на 12%. Однако, показатель общая смертность + число госпитализаций при лечении буциндололом существенно не изменился. Результаты двух других исследований (СIВIS II с бисопрололом и МЕRIT-НF с метопрололом) оказались достаточно близкими. Как оказалось, оба препарата достоверно снижают общую смертность (на 34%) , сердечно-сосудистую (на 29% и 38%) и внезапную смертность (на 44% и 4 1%), смертность, связанную с прогрессированием ХСН (на 36%). Следует сказать, что 15% пациентов в исследовании СIВIS II, 14% пациентов в исследовании MERIT HF были вынуждены отказаться от терапии β блокаторами. Таким образом, β - блокаторы — это интереснейшая группа препаратов, существенно снижающих общую смертность, которые в ХХI веке будут широко применятся для лечения ХСН в том числе, ишемической этиологии [24, 57, 66, 67, 145]. К настоящему времени проведено более 30 плацебо контролируемых исследований, включивших более 20 тыс. пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ., которые показали способность бета-блокатора смертность больных с декомпенсацией ХСН на 29%. 35 CIBIS–II с β1селективным βаблокатора бисопрололом, в исследование включено более 2600 больных ХСН III–IV ФК, показавшее снижение риска смерти на 34% [145]. По результатам исследования MERIT–HF с β1селективным βадреноблакотором метопрололом сукцинатом замедленного высвобождения (почти 4 тыс. больных ХСН II–IV Фк), продемонстрировавшее снижение риска смерти также на 34% [76]. По данным исследования COPERNICUS с неселективным β1 и β2, а также α1блокатором карведилолом (более 2200 больных ХСН с исходной ФВ <25%), позволившее снизить риск смерти на 35% [142]. В исследование COMET (более 3 000 больных ХСН), напрямую сравнившее эффективность применения неселективного β короткодействующего и αблокатора βаблокатора карведилола метопролола и β1селективного тартрата и продемонстрировавшее достоверное преимущество карведилола по снижению риска смерти на 17% [144]. Также, исследование SENIORS с высоко β1селективным βаблокатором, обладающим дополнительным влиянием на синтез оксида азота в эндотелии сосудов, небивололом (более чем 2 100 больных ХСН старше 70 лет), не показавшее достоверного снижения риска смерти, но продемонстрировавшее небольшое достоверное снижение суммы госпитализаций и смертей на 14% [58]. Нельзя не отметить, что в большинстве случаев βадреноблокаторы применялись дополнительно к иАПФ [4]. В ряде случаев, терапию ХСН можно начать с β адреноблокатора, а не с иАПФ. Многофакторный анализ в исследование CIBIS–III у 1050 больных ХСН II–III ФК, выявил, что изменение ЧСС от исходного значения имело значимую связь с выживаемостью и частотой госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с синусовым ритмом, причем наибольшее снижение ЧСС ассоциировалось с более длительной выживаемостью и наименьшей госпитализацией. Также, доказало, что по эффективности и безопасности начало лечения с β1селективного βаблокатора бисопролола (в 36 течение 6 месяцев) с последующим переводом на его комбинации с эналаприлом не уступает общепринятому режиму – началу лечения с иАПФ эналаприла с последующим переводом на комбинацию и АПФ плюс βадреноблокатора. Как видим, в трех наиболее успешных протоколах (CIBIS–II, MERIT–HF и COPERNICUS) три разных βадреноблокаторов показали практически одинаковое снижение риска смерти больных ХСН. Кроме того, и бисопролол, и метопролол сукцинат замедленного выведения, и карведилол достоверно уменьшали как риск внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализаций. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению стенокардии, исследования эффективности β - блокаторов проводились еще до того, как стали применяться препараты, улучшающие прогноз пациентов с ИБС (статины, иАПФ) [35, 142]. В Российских национальных рекомендациях по лечению стабильной стенокардии отражено, что «…..β -блокаторы существенно уменьшают риск нестабильной стенокардии, повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни у больных, перенесших ИМ. β - блокаторы значительно улучшают прогноз жизни больных в том случае, если ИБС осложнена сердечной недостаточностью». И «на эффект этих препаратов при стабильной стенокардии можно рассчитать лишь в том случае, если при их назначении достигнута отчетливая блокада β - адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать ЧСС покоя в пределах 55-60 уд в мин. Однако, несмотря на документальное подтверждение снижения смерти и заболеваемости приеме β - блокаторов у пациентов с ИМ и/или сердечной недостаточностью, β блокаторы не назначаются всем пациентам. Основными причинами являются: обструктивная болезнь легких, при декомпенсации состояния; гипотензии и нарушениях атриовентрикулярной проводимости. Таким образом, антагонисты β - адренорецепторов снижают ЧСС, но их применение в реальной практике в рекомендуемых дозах ограничено связанные с переносимостью [20]. противопоказаниями и проблемами, 37 Ивабрадин – препарат нового терапевтического класса: If-ингибитор селективного и специфического действия, реализующий свой эффект за счет ингибирования If-каналов клеток синусового узла. If-каналы были впервые описаны в 1979 году D. DiFrancesco, S. J .Noble в клетках синусового узла. Их название – "f-каналы" произошло от английского слова "funny" – "смешные, забавные", благодаря наличию у них специфических, необычных свойств. К этим свойствам относятся, во-первых, способность к активации в период гиперполяризации клеточной мембраны, а не в период деполяризации, что характерно для K+-токов, во-вторых, активизация под воздействием циклических нуклеотидов вследствие прямого связывания с цАМФ (а не путем фосфорилирования каналов) и, в-третьих, наличие проницаемости как для ионов Na+, так и для ионов K+ . В конце 90-х годов было показано, что If -каналы состоят из 4 трансмембранных субъединиц. Эти субъединицы формируют пору, через которую положительно заряженные ионы могут проникать в клетку [70]. If -каналы относятся к семейству каналов HCN, основными свойствами которых и являются активация нуклеотидами гиперполяризацией и модификация циклическими снижая ЧСС, ивабрадин снижает потребность миокарда в кислороде и повышает доставку кислорода к миокарду, что определяет показания к его использованию при стенокардии напряжения. Селективность действия на ЧСС в отсутствие отрицательного инотропного эффекта позволяет сохранить сократимость миокарда, что особенно актуально в отношении пациентов с систолической дисфункцией. Ключевым механизмом, через который автономная нервная система осуществляет регуляцию ЧСС, является модуляция If тока цАМФ. Это осуществляется следующим образом: медиатор адренергических синапсов, норадреналин, за счет стимуляции активности аденилатциклазы и выработки цАМФ, увеличивает If ток. Циклический АМФ действует непосредственно на fканал и способствует его открытию за счет смещения мебранного потенциала к более положительному значению. Медиатор парасимпатической нервной 38 системы ацетилхолин, напротив, подавляет выработку цАМФ, тем самым смещая мембранный потенциал в сторону отрицательных значений и снижая вероятность открытия f-каналов. Ивабрадин разрабатывался как альтернатива существующим антиангинальным препаратам. Благодаря специфическому и избирательному действию на синусовый узел, ивабрадин, как было показано в эксперименте, дозозависимо снижал ЧСС как в покое, так и при максимальной физической нагрузке без изменения среднего артериального давления. При внутривенном введении ивабрадина с постепенным повышением доз наблюдалось одновременное снижение ЧСС и укорочение длительности систолы, что увеличивало длительность диастолы [53, 71, 88, 130, 146]. В исследовании, сравнивавшем действие ивабрадина и пропранолола с физиологическим раствором на коронарные артерии, было показано, что в отличие от пропранолола, ивабрадин способен сохранять такое же увеличение среднего диаметра коронарных артерий на фоне физической нагрузки, какое отмечалось при использовании физиологического раствора. В то время как пропранолол поддерживал резистивность коронарного стойкую вазоконстрикцию, коронарных кровотока. сосудов, На и, следовательно, значительно фоне применения увеличивал уменьшая ивабрадина скорость влияния на коронарный кровоток зарегистрировано не было. Это означает, что на фоне терапии ивабрадином сохраняется способность мелких и средних сосудов к расширению при любом уровне физической нагрузки, что позволяет обеспечивать адекватную перфузию эндокарда, что особенно важно при ИБС [78]. В отличие от недигидропиридиновых АСa2+ и БАБ, ивабрадин не оказывает значительного влияния на сократимость миокарда как в покое, так и при физической нагрузке. При проведении сравнительного исследования системных гемодинамических свойств ивабрадина и пропранолола в эксперименте, было показано, что селективный ингибитор ионного тока If ивабрадин сохраняет давление в левом желудочке в покое и не влияет на повышение давления в ЛЖ 39 при физической нагрузке, в то время как пропранолол вызывает выраженное уменьшение давления в левом желудочке в покое и значительно ограничивает повышение давления в левом желудочке при адаптации миокарда к нагрузке. На основании этих данных был сделан вывод о сохранении сократительной функции миокарда на фоне терапии ивабрадином [22, 35]. Результаты российского исследования АЛЬТЕРНАТИВА [12] продемонстрировали, что в условиях повседневной клинической практики более чем у половины пациентов с ИБС со стабильным течением ЧСС составляла ˃80 ударов в минуту. И это влияет не только на сердечно-сосудистый исход, а отчетливо влияет на вероятность развития приступов стенокардии. Антиишемические свойства ивабрадина в эксперименте оценивались по способности препарата снижать потребление кислорода миокардом и улучшать регионарную сократимость. В первом случае потребление кислорода миокардом анализировалось с помощью определения разницы между насыщением крови кислородом в аорте и коронарном синусе. Было выявлено, что ивабрадин дозозависимо уменьшал потребление кислорода миокардом и сохранял способность коронарных артерий к дилатации. В нескольких экспериментальных продемонстрирована способность работах на ивабрадина моделях уменьшать ишемии была ишемическое повреждение миокарда. Сравнивалось действие ивабрадина и пропранолола на ишемизированный миокард на экспериментальной модели, имитирующей фиксированное сужение передней коронарной артерии. Кровоток в этой модели был ограничен только в той степени, которая была необходима для развития региональной ишемии во время физической нагрузки, что подтверждалось снижением сегмента ST и нарушением сократительной функции миокарда. Ивабрадин и пропранолол вызывали снижение ЧСС и уменьшали степень снижения сегмента ST. В том же эксперименте было показано, что при применении ивабрадина наблюдалось значительное улучшение региональной 40 сократимости миокарда в зоне кровоснабжения экспериментально суженной артерии. Результаты крупного клинического исследования INITIATIVE (The randomized, double-blind International TrIAl on the Treatment of angina with Ivabradinе versus atenolol) по применению ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией выявили, что ивабрадин демонстрирует, по крайней мере, такую же антиишемическую эффективность, как атенолол. Клиническим выражением функции миокарда является показатель сердечного выброса, вариабельность которого определяется двумя основными физиологическими детерминантами – ЧСС и ударным объемом. Как увеличение, так и поддержание адекватного сердечного выброса обеспечивается за счет модификации одного или обоих этих параметров. Любое состояние, которое приводит к снижению насосной функции сердца, активирует оба эти механизма, через которые нейрогуморальная система старается поддерживать адекватное перфузионное давление, прежде всего, в головном мозге и почках. Вот почему у пациентов с сердечной недостаточностью при условии сохраненной функции желудочков и сниженном ударном объеме, вследствие нарушения венозного возврата, развивается компенсаторная тахикардия, которая позволяет поддерживать адекватный сердечный выброс. Однако тахикардия не может длительно обеспечивать компенсацию состояния, приводя к необратимому прогрессированию систолической и/или диастолической дисфункции. Недавно завершилось крупное трехлетнее рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование BEAUTIFUL, цель которого заключалось в оценке влияния ивабрадина на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка [81, 82]. 41 В данном исследовании было обследовано 10 917 пациентов с фракцией выброса < 40 %. Пациенты получили ивабрадин 5 мг с возможным последующим титрованием до 7,5 мг дважды ежедневно (n = 5479) или плацебо (n = 5438). Сразу следует отметить, что первичная комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, госпитализация для острого инфаркта миокарда или госпитализация для вновь возникшей или усугубляющейся сердечной недостаточности) не была достигнута. Даже когда был проведен дополнительный анализ подгруппы пациентов с исходным уровнем ЧСС более 70 ударов в минуту, у которых на средней дозе ивабрадина 6,64 мг снижение ЧСС достигло 10 ударов в минуту, вновь не было получено различий между ивабрадином и плацебо по главной конечной точке. Важным в исследовании BEAUTIFUL [81, 82] является доказательство того, что пациенты с частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин, несмотря на получение оптимальной профилактической терапии, имеют значительно более высокий риск сердечнососудистой смертности (34 %, p = 0,0041), госпитализаций при сердечной недостаточности (53 %, p < 0,0001), госпитализаций при остром инфаркта миокарда (46 %, p = 0,0066) и коронаротромбоза при реваскуляризации (38 %, p = 0,037). Ивабрадин был эффективен у пациентов с частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин при оценке связанных с кардиоваскулярной патологией вторичных конечных точек: госпитализации в связи с фатальным и нефатальным инфарктом миокарда (36 %, p = 0,001) и коронаротромбоза после реваскуляризации (30 %, p = 0,016). Таким образом, исследование BEAUTIFUL [82], выдвигает на первый план важность обычного измерения частоты сердечных сокращений у пациентов с кардиоваскулярной патологией и начала лечения при частоте более чем 70 уд/мин. Данные полученные в исследование ASSOCIATE свидетельствуют о дополнительном антиангинальном и антиишемическом действии ивабрадина на фоне терапии бета-блокаторами. Следует подчеркнуть, что результаты исследования BEAUTIFUL и ASSOCIATE стали основанием для регистрации 42 нового показания для применения ивабрадина не только вместо бето-блокаторов, но и вместе с бета-блокаторами, если они оказываются по тем или иным причинам недостаточно эффективными с ИБС [35]. Недавно завершилось рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование SHIFT [52], где изучалось эффективность ивабрадина у пациентов с ХСН. В исследование были включены 6558 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (с фракцией выброса ФВ ЛЖ≤35% и ЧСС≥70 уд/мин), уже получающих рекомендациями. Результаты лечение в соответствии с современными SHIFT показали снижение частоты развития первичной конечной точки (смерть по сердечно - сосудистой причине или госпитализации связи с обострением ХСН) прослеживалось во всех предварительно отобранных подгруппах пациентов с ХСН [52]. Как известно, ивабрадин способствует решению пяти из шести основных целей лечения ХСН, сформулированных Европейским Обществом Кардиологов (ЕОК) и ОССН Российской Федерации [22, 35]. В заключение необходимо отметить, что за прошедшие два года ингибитор If - каналов ивабрадин стал еще одним лекарственным средством, обеспечивающим дополнительное снижение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных с ХСН. Позиция ивабрадина закреплена в согласованном мнении экспертов ОССН 2012 года, а также в рекомендациях ЕОК 2012 года по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. Таким образом, современные данные эпидемиологических и клинических исследований свидетельствуют о целесообразности определения значения изолированного снижения ЧСС в отношении улучшения естественного течения и клинической симптоматики у пациентов с ХСН ишемической этиологии и систолической дисфункцией. В настоящее время согласно существующим рекомендациям по лечению пациентов с ХСН, для снижения ЧСС могут использоваться препараты группы β 43 - блокаторов (бисопролол, метопролол с замедленным высвобождением и карведилол) и препараты дигиталиса. Однако эффект сердечных гликозидов на синусовый ритм минимален, а использование β - адреноблокаторов в ряде случаев может приводить к развитию побочных эффектов. Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из - за обострения декомпенсации, причем не только при мерцательной аритмии, но и при синусовом ритме (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Выраженное положительное инотропное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг/сут). Однако применение высоких дох чревато развитием интоксикации и является предиктором негативного влияния на прогноз больных ХСН (уровень доказанности А) [22]. При мерцательной аритмии дигоксин можно использовать в качестве средства «первой линии» благодаря его способности замедлять атриовентрикулярную проводимость и снижать ЧСС (а не из - за положительного инотропного действия). Предикторами успеха лечения гликозидами больных ХСН и синусовым ритмом является низкая ФВ (<25%), большие размеры сердца (кардиоторакальный индекс Предпочтительным является >55%), неишемическая сочетание сердечных этиология гликозидов СН. с βадреноблокаторами, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности [35]. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), замедляющие ЧСС (верапамил и дилтиазем), могут использоваться лишь у больных с начальными стадиями ХСН (I–II ФК без застойных явлений), особенно у пациентов с преимущественно диастолической ХСН. При прогрессировании декомпенсации использование дилтиазема и верапамила ухудшает клиническое течение ХСН 44 (уровень доказанности В). Все эти причины диктуют интерес поиска новых лекарственных средств, способных селективно воздействовать на синусовый узел и снижать ЧСС при минимальном уровне побочных эффектов [22, 35]. Применительно к ивабрадину имеется немало исследований, в которых было изучено влияние препарата на «жесткие» конечные точки, качество жизни, параметры систолической функции ЛЖ [35, 52, 81, 82]. Однако, в настоящее время, отсутствуют данные о влиянии ивабрадина на артериальную жесткость и показатели центрального аортального давления, что и стало предметом нашего исследования. ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45 Организация клинического исследования Работа проводилась на кафедре кардиологии с функциональной диагностикой ФУВ ВолГМУ на базе Волгоградского областного клинического кардиологического центра. Всего обследовано 248 человек: 35 практически здоровых лиц, 74 пациентов с доказано ИБС, 89 пациентов с ХСН ишемической этиологии, 50 больных с ХСН ишемической этиологии на пульсурежающей терапии. В исследование включались пациенты 18 лет и старше. Из исследования исключались больные с симптоматической, злокачественной АГ, с пороками сердца, обострениями ИБС, перенесенными в течение ближайших 3 месяцев инфаркт миокарда или инсульт, почечной, печеночной, легочной, другими сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями, травмами. 2.1. Характеристика больных с ХСН ишемической этиологии. В исследуемую группу были включены 89 пациентов, 84 мужчины и 5 женщин. Средний возраст составил 55,4±0,8 лет (от 37 до 74 лет). Все пациенты раннее перенесли инфаркт миокарда (от 1 до 4) в сроки от 5 месяца до 14 лет. Клинические признаки наличия хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдались у всех пациентов, включенных в исследования (2-3 ФК ХСН по классификации Общество специалистов по сердечной недостаточности РФ, 2002) и в среднем ФК равнялся 2,4±0,1. С ХСН ФК II составили 48 пациентов и ХСН ФК III 41 пациентов. ФВ ЛЖ была ≤ 40% и в составила в среднем 29,9±0,7%. У всех больных отмечалась стенокардия напряжения, 1 до 3 функционального класса (ФК) по классификации Канадской Ассоциации кардиологов, 1976, (средний ФК стенокардии 1,5±0,9). Средние показатели САД в лучевой артерии у пациентов с ХСН ишемической этиологии 46 равнялось 120,7±1,9 мм рт.ст., ДАД в лучевой артерии 76,3±0,9 мм рт.ст., ПАД 44,3±1,3 мм рт.ст.. Индекс массы тела (ИМТ) составил 29,8±0,3 кг/м2. 2.3. Характеристика больных с ИБС. В данную группу были включены 74 пациента (70 мужчин, 4 женщины) с ИБС, в возрасте от 41 до 66 лет (средний возраст 55,1±1,1 лет). Все пациенты раннее перенесли инфаркт миокарда (от 1 до 4) в сроки от 1 месяца до 17 лет. У всех больных отмечалась стенокардия напряжения, 2 до 4 функционального класса (ФК) по классификации Канадской Ассоциации кардиологов, 1976, (средний ФК стенокардии составил 2,0±1,9). Клинические признаки наличия хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдались у всех пациентов включенных в исследования (2-3 ФК ХСН по классификации Общество специалистов по сердечной недостаточности РФ, 2002). ФВ ЛЖ в среднем равнялась 48,3±1,7%. Среднее систолическое АД (САД) на плечевой артерии составило 124,9±2,3 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) на плечевой артерии 77,7±1,3 мм рт. ст., индекс массы тела (ИМТ) равнялся 27,7±0,6 кг/м2. 2.4. Характеристика контрольной группы. Контрольную группу составили 35 пациентов, практически здоровых людей в возрасте от 25 до 56 лет (средний возраст - 38,9±1,1 лет). В эту группу включались лица, не предъявлявшие жалоб, считавшие себя практически здоровыми, не имевшие клинических признаков поражения сердечно- сосудистой и других систем, с уровнем АД ниже 140/90 мм рт.ст., не злоупотребляющие алкоголем и наркотическими средствами. Среди пациентов контрольной группы курили - 13 человек. 47 АД в контрольной группе находилось в диапазоне от 100/50 до 137/88 мм рт.ст.., средние цифры САД составили 109,5±1,9 мм рт.ст., ДАД 74,5±7,1 мм рт.ст., индекс массы тела (ИМТ) равнялся 28,1±0,7 кг/м2. 2.5. Клиническая характеристика пациентов с ХСН ишемической этиологии на фоне пульсурежающей терапии. У 50 больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии изучалось влияние пульсурежающих препаратов 2 групп (Ifингибитор селективного ивабрадина 25 больных, бета-адреноблокаторов - 25 человек) на показатели объемной сфигмографии, суточный профиль АД, показатели центральной ремоделирование. Перед гемодинамики, началом исследования сердечно-сосудистое пациенты подписывали информированное согласие на проведение необходимых обследований и прием пульсурежающих препаратов. Пациенты, принявшие участие в исследовании соответствовали следующим критериям: мужчины и женщины в возрасте от 35 до 80 лет, ХСН II-III ФК (по  40% (по данным ЭхоКГ, метод классификации ОССН, 2002 г.), ФВ ЛЖ Simpson), стабильное течение заболевания, неизменность терапии в течение минимум 7 дней до рандомизации. Критериями исключения пациентов из исследования являлись: острый коронарный синдром реваскуляризирующие (ИМ, нестабильная операции на стенокардия), коронарных перенесенные артериях (ТЛБАП, стентирование, аорто-коронарное шунтирование) в течение 3 месяцев до рандомизации, планируемое оперативное вмешательство на коронарных артериях, гемодинамически значимые органические заболевания клапанного аппарата сердца, требующие хирургического вмешательства, неконтролируемая 48 артериальная гипертензия (САД  180 мм рт. ст., ДАД  110 мм рт. ст.), острое нарушение мозгового кровообращения в течение 1 месяца или перенесенный инсульт со стойкой неврологической симптоматикой в течение 6 месяцев до рандомизации, тяжелые заболевания почек (определяемые повышением уровня креатинина  200 мкмоль/л), известный стеноз обеих почечных артерий, тяжелые заболевания печени (с повышением нормальных значений АлАТ и/или АсАТ в 3 и более раз), гиперкалиемия ( 5,5 ммоль/л), гипонатриемия ( 130 ммоль/л), психическое заболевание, недееспособность, зависимость от алкоголя и наркотиков, онкологическое заболевание пациента, известная гиперчувствительность к исследуемому препарату. С учетом указанных выше критериев в исследование было включено 50 пациентов с ХСН II-IV ФК, которые распределены (с использованием автоматизированной компьютерной программы) в 2 группы по 25 человек. Пациенты одной группы получали стандартную терапию ХСН включая блокатор бисопролол («Конкор»), пациенты второй группы к дополнению к стандартной терапии принимали If-ингибитор селективного действия ивабрадин («Кораксан»). Период наблюдения составил 3 месяца. Исходно у пациентов оценивались жалобы, анамнез заболевания и жизни, проводился физикальный осмотр, заполнялась ШОКС (по В.Ю. Марееву), выполнялись лабораторные исследования (включающие гематологический и биохимический анализы крови, анализ липидного профиля, анализ мочи), ЭКГ, Эхо КГ, ХЭКГ, СМАД, тест шестиминутной ходьбы, дуплексное сканирование общих сонных артерий, определение центрального аортального давления и артериальную жесткость, эластические свойства крупных артерий при помощи измерения СПВ. Кроме того, при помощи опросников оценивалось качество жизни больных, заполнялись госпитальная шкала тревоги и депрессии. Через 1 месяц терапии оценивалась динамика клинического состояния пациента (жалобы, осмотр, определение ФК ХСН, ШОКС, опросники качества жизни, госпитальная шкала тревоги и депрессии), проводился контроль АД, ЧСС, теста 6-минутной ходьбы, 49 ХЭКГ, СМАД, оценивались параметры центрального аортального давления и артериальную жесткость, тонометрии, измерение СПВ. Анализировались побочные эффекты и неблагоприятные явления проводимой терапии. Через 3 месяца проводился тот же набор лабораторно-инструментальных методов исследования. 2.6. Методы исследования. Оценка клинического состояния пациента путем опроса (особое внимание уделялось выявлению симптомов задержки жидкости в организме, определению уровня переносимости физических нагрузок), физикального исследования, измерение веса, ЧСС, АД, заполнялась ШОКС (по В.Ю.Марееву). Определялся ФК ХСН. Параметры центрального аортального давления и артериальную жесткость определяли методом аппланационной тонометрии, на аппарате «SphygmoCor» («AtCor medical», Австралия) в условиях температуры воздуха в помещении 21-22 0С, в положении пациента лежа, после 10-минутного отдыха, с целью определения центрального АД и контурного анализа пульсовых волн. С помощью аппланационного датчика регистрировалась пульсовая волна на лучевой артерии, методом инверсированной трансферной функции определялась пульсовая волна в восходящем отделе аорты. Для калибровки АД оно измерялось на плечевой артерии методом Короткова. При помощи данного метода исследования, проводится анализ следующих показателей: - САД в аорте (мм рт.ст.) - систолическое артериальное давление в аорте;- ДАД в аорте (мм рт.ст.) – диастолическое давление в аорте; - ПАД в аорте (мм рт.ст.) – пульсовое давление в аорте; - САД в лучевой артерии (мм рт.ст.) - систолическое артериальное давление в лучевой артерии ; - ДАД в лучевой артерии (мм рт.ст.) – диастолическое давление в лучевой артерии; ПАД в лучевой артерии (мм рт.ст.) – пульсовое давление в лучевой артерии; 50 - давление аугментации – АР (мм рт.ст.) - прирост давления за счет отраженной волны; - AIx (%) - индекс аугментации; - AIx@HR75 (%) - ЧСС- корригированный индекс аугментации; - Tr ( мсек) - время отраженной пульсовой волны ; - индекс Buckberg (SEVR, %) - отношение систолического и диастолическому индексу площади сердечного цикла, отражающий перфузионное давление коронарных артерий.- скорость пульсовой волны (СПВ) в аорте. Полученные кривые центрального давления обрабатывались SphygmoCor для определения параметров ЦДА: время до первого (Т1) и второго (Т2) систолических пиков волны. Давление на первом пике/изломе (Р1) принималось за давление выброса, дальнейший прирост до второго пика (ΔР) означал отраженное давление, их сумма (максимальное давление во время систолы) – систолическое ЦДА – ЦДА. Индекс аугментации, выраженный в процентах (AIx), определяется как разница давлений между первым (P1), ранним пиком, (вызванным сердечной систолой) и вторым (Р2), поздним (появляющимся в результате отражения первой пульсовой волны) систолическим пиком, деленная на пульсовое давление.: AIx(%)=(P2-P1)/PP*100 Рисунок 1. Контурный анализ пульсовой волны. Структурно-функциональное состояние стенки крупных артерий оценивали путем измерения скорости пульсовой волны (СПВ). Исследование проводилось с 51 использованием автоматизированной компьютерной системы «Colson» при температуре воздуха в помещении 21-22 0С, в положении пациента лежа, после 10-минутного отдыха. Одновременно записывались данные сфигмограмм с бедренной, радиальной и сонной артерий. СПВ регистрировалась на каротиднофеморальном (эластический тип) и каротидно-радиальном (мышечный тип) сегментах артерий. Данные считались достоверными при коэффициентах репрезентативности и повторяемости не менее 0,890 и 0,935 соответственно. За нормальные значения приняли величины СПВ в пределах 8,5-9,7 м/с для каротидно-феморального и 7,4-9,3 м/с для каротидно-радиального сегментов Структурно-функциональные параметры сердца оценивались с помощью эхокардиографии, проводимой по общепринятой методике на аппарате «ACUSON 128XP10» (США) с применением ультразвукового датчика с частотой излучения 3,5 МГц. В М-модальном режиме измерялись передне-задний размер левого (ЛП) и правого предсердий (ПП), размер правого желудочка (ПЖ), конечно- диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (КДР и КСР ЛЖ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП). Коронароангиография проводилась на установке «BICOR» фирмы «Siemens» Германия. Исследование проводилось натощак и после премедикации седативными и десенсибилизирующими препаратами. Селективная коронарография выполнялась путем пункции бедренной артерии по стандартной методике Джадкинса. Селективная контрастирование коронарных артерий проводилось смоделированными катетарами длиной 100см Judkins Left 7F фирмы «COOК» и « CORDIS» (США). Контрастное вещество – омник в количестве 69 мл на каждую инъекцию вводили автоматическим шприцем со скоростью 4 мл/сек. Съемка ангиограмм производилось со скоростью 25 кадров в секунду одновременно на дигитальную установку «BICOR» и на видеопленку в стандарте S - VHS на магнитофоне «SONY» (Япония). Тонометрию проводили 52 в аорте во время рутинной коронроангиографии с помощью жидкостного датчика давления «Statham». В течение всего исследования регистрировали ЭКГ в 3 стандартных отведениях на аппарате «CATHCOR» фирмы «Siemens» (Германия). При анализе коронарограмм оценивались локализация поражения и степень стенозирования коронарных артерий. Толерантность к физической нагрузке оценивалась при помощи теста 6минутной ходьбы. Тест заключается в измерении дистанции, которую может пройти пациент в течение 6 минут с максимально возможной для него скоростью. При возникновении одышки, усталости больной продолжал ходьбу в более медленном темпе, при появлении симптомов, требующих остановки движения пауза, затраченная на отдых, включалась в отведенные для теста 6 минут. Согласно критериям Европейского общества кардиологов и общества специалистов по сердечной недостаточности ВНОК [35] пройденная дистанция соответствует ФК ХСН: I ФК ХСН - 426-550 м; II ФК ХСН - 301-425 м III ФК ХСН - 151-300 м, IV ФК ХСН -  150 м. Качество жизни пациентов с ХСН оценивали при помощи опросников: Минессотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (MLHFQ); - Канзасского опросника качества жизни; - Госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Результаты оценивались в бальной системе. Лабораторные исследования, включающие гемотологический и биохимический анализы крови (определялся уровень общего белка, калия, натрия, креатинина, глюкозы, билирубина, трансаминаз; липидный профиль), проводились в отделении клинико-лабораторной диагностики ВОККЦ. 53 2.7. Статистическая обработка результатов Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета статистических программ Microsoft Exel 2003. Данные представлены в виде M+m, или Медиана [25; 75 процентиль]. Для сравнения групп между собой применяли двусторонний t критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05. Корреляционный анализ проводили, используя коэффициент линейной корреляции Пирсона, и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена. ГЛАВА III. ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО АОРТАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ 54 НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ (результаты собственных исследований). 3.1. Результаты контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны у лиц контрольной группы. Контрольную группу составили 35 практически здоровых людей в возрасте от 25 до 56 лет (средний возраст 38,9 ± 1,1 лет). В эту группу включались лица, не имевшие клинически признаки поражения сердечно-сосудистой системы, с уровнем АД ниже 140/90 мм рт.ст., не злоупотребляющие алкоголем и наркотическими средствами. Среди лиц контрольной группы курили 13 человек. Среди сопутствующих заболеваний отмечались: хронический гастрит 8,3%, хронический необструктивный бронхит - 2,9%, хронический холецистит 6,8%, остеохондроз - 5,7%, хронический пиелонефрит -2,3%, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки – 1,4%. На момент обследования все заболевания находились в стадии стойкой клинической ремиссии. При общеклиническом физическом исследовании лиц контрольной группы патологии со стороны внутренних органов выявлено не было. АД в контрольной группе находилось в диапазоне от 100/50 до 137/88 мм рт.ст., средние цифры САД составили 109,5±1,9 мм рт.ст., ДАД 74,5±7,1 мм рт.ст.. Концентрация глюкозы в венозной крови натощак колебалась от 3,6 до 5,9 ммоль/л (4,9±0,6 ммоль/л), уровень общего холестерина - от 2,6 до 7,2 ммоль/л (в среднем 6,2±1,3 ммоль/л). Учитывая, что возраст является одним из главных параметров, влияющих на показатели эластичности сосудистой стенки все лица относящиеся к группе контроля, были разделены на 2 подгруппы (выше и ниже их среднего возраста – 39 лет). В первую подгруппу вошли 17 лиц, средний возраст которых равнялся 29,2±1,2 лет, а во 2 подгруппу – 18 лиц, средний возраст которых составил 55 48,9±1,4 лет. Общая характеристика этих двух групп контроля представлена в Таблице 3.1. Таблица 3.1. Характеристика здоровых лиц составивших группу контроля Параметры Возраст (минимальный - максимальный, 1 подгруппа 2 подгруппа 25-37 40-56* (29,2±1,2) (48,9±1,4) 17 18 ИМТ, кг/м2 27,9±0,8 28,4±0,5 ЧСС, уд/мин 66,3±1,5 64,8±1,3 САД, мм рт. ст. 105±2,1 110,9±2,6 ДАД, мм рт. ст. 70,2±1,4 71,6±1,9 ПАД, мм рт. ст. 34,7±1,2 40,7±1,4** средний возраст), лет Количество пациентов, n Примечание: ИМТ - индекс массы тела; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ПАД – пульсовое артериальное давление; ЧСС – частота сердечных сокращений. * - р<0,001 (достоверность различий по сравнению с первой группой). ** - р<0,0002 (достоверность различий по сравнению с первой группой). Результаты оценки параметров центрального аортального давления у лиц контрольной группы в зависимости от возраста, представлены в Таблице 3.2. Установлено, что САД и ДАД как в лучевой артерии, так и аорте было несколько выше у лиц старшей возрастной группы, хотя эти различия не носили достоверный характер. Вместе с тем, пульсовое артериальное давление (ПАД) в лучевой артерии достоверно различалось между двумя сравниваемыми группами. 56 Так, в 1-ой подгруппе лиц контроля, ПАД в лучевой артерии равнялось 34,7±1,2 мм рт.ст., а в аорте 24,6±1,2 мм рт.ст.. В свою очередь, во второй подгруппе этот параметр был равен 40,7±1,4 мм рт. ст. (р<0,01), и 31,8±1,2 мм рт. ст. (р<0,002), соответственно. Таблица 3.2. Показатели центрального аортального давления у лиц контрольной группы в зависимости от возраста Параметры Количество пациентов, n 1 группа 17 2 группа 18 САД в аорте, мм рт.ст. 95,7±1,9 104,2±2,4 ДАД в аорте, мм рт.ст. 71±1,3 72,4±1,0 ПАД в аорте, мм рт.ст. 24,6±1,2 31,8±1,2* АР, мм рт ст. 4,4±0,7 8,8±0,8** Alx, % 17,3 [10,5; 25,1] 27,2 [13,5;33,1]*** Alx@75, % 14,9 [7,3; 19,1] 21,7 [11,2; 27,2] 148,8±2,9 142,7±3,6 Tr, мсек Примечание: ПАД – пульсовое артериальное давление, АР - давление аугментации, AIx, % индекс аугментации, AIx@HR75 % - ЧСС-корригированный индекс аугментации, Tr, - время отраженной пульсовой волны. * – р<0,002; ** – р<0,01 ; *** – р<0,001 (достоверность различий по сравнению с первой группой). Наибольшие различия среди параметров центрального аортального давления были обнаружены по давлению и индексу аугментации (Таблица 3.2). В первой подгруппе эти параметры равнялись 4,4 ± 0,1 мм рт.ст.. и 17,3 ± 2,6 %, а во второй подгруппе 8,8 ± 0,8 мм рт.ст. (р < 0,001) и 27,2 ± 2,4 (р < 0,0001), соответственно. 57 При проведении корреляционного анализа выявлены следующие закономерности: в старшей возрастной группе - уменьшение времени прохождения отраженной волны по аорте (Tr) сопровождалось увеличением индекса и давления аугментации (для АР, AIx и AIx@HR75, r = -0,48 (p < 0,05), r = -0,5 (p < 0,05), r= - 0,55 p < 0,05), что косвенно отражало увеличение постнагрузки на миокард. В 1 подгруппе эти корреляционные зависимости также имели место, хотя и были менее выражены (для АР, AIx и AIx@HR75, r = -0,33 (p < 0,05), r =- 0,2 (p < 0,05), r =- 0,29 p < 0,05). Кроме того, в подгруппе в возрасте от 25-39 лет выявлена прямая корреляционная зависимость САД в аорте и АР (r = 0,57, р < 0,05), которая исчезала у лиц контроля относящиеся к 2 подгруппе. Средние значения СПВ по артериям эластического и мышечного типа в двух сравниваемых группах лиц контроля представлены в Таблице 3.3. Установлено, что у лиц старшей возрастной группы, достоверно выше была только СПВ по артериям эластического типа (СПВэ) (р < 0,05). При проведении корреляционного анализа между возрастом и СПВэ коэффициент корреляции составил 0,79 (р < 0,05). Примечательно, что тенденция к росту СПВэ с возрастом прослеживалась у всех лиц, но наиболее выраженной она была в старшей возрастной группе (Рисунок 3.1). СПВ по артериям мышечного типа также увеличивается с возрастом. Однако коэффициент корреляции был значительно меньше и равнялся 0,28 (р<0,0005). СПВ на участке а.carotis-a.radialis составила в возрасте 25-37 лет - 8,9±0,3 м/сек, в 40-56 лет – 9,4±0,2 м/сек. (различия между группами не носили достоверного характера). 58 Таблица 3.3. СПВ по артериям эластического и мышечного типа в зависимости от возраста у контрольной группы Параметры 1 подгруппа Возраст, средний возраст, лет 2 подгруппа 25-37 (29±1,2) 40-56 (48,9±1,4)* СПВэ, м/сек 8,4±0,3 9,1±0,2** СПВм, м/сек 8,9±0,3 9,4±0,2 САД, мм рт.ст. 105±2,1 110,9±2,6 ДАД, мм рт.ст. 70,2±1,4 71,6±1,9 Примечание: *-р <0,04;**-р <0,05 – достоверность отличий между подгруппами. Рисунок 3.1. Показатели скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста СПВэ, м/с 14 12 10 8 6 4 2 0 25 27 30 33 37 38 40 42 44 48 52 56 Возраст, лет. Примечание: СПВЭ - скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа. 59 Таким образом, у лиц контрольной группы параметры центрального аортального давления и скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа на прямую зависят от возраста, что необходимо учитывать при анализе этих параметров у больных, страдающих сердечно - сосудистой патологией. 3.2. Результаты контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны у больных ишемической болезнью (группа сравнения) В данную группу были включены 74 пациента мужского пола с ИБС, в возрасте от 41 до 66 лет (средний возраст 55,1±1,1 лет), госпитализированных в кардиологическое отделение Волгоградского областного кардиологического центра для проведения коронарной ангиографии. У всех больных имела место стенокардия напряжения от 2 до 4 функционального класса (ФК) по классификации Канадской Ассоциации кардиологов (1976), (ФК стенокардии в среднем был равен 2,0±1,9), все они ранее перенесли инфаркт миокарда (от 1 до 4) в сроки от 1 месяцев до 7 лет. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) составила в среднем (48,3±1,7%). Указания в анамнезе на наличие артериальной гипертонии (АГ) встречались у 59 (79,7%) пациентов с ИБС, сахарный диабет 2 типа наблюдался у 13 (17,6%) больных, включенных в исследование. Клинические признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) были отмечены у всех исследуемых пациентов (средний ФК ХСН по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности 2002 года был равен 1,5±0,1). Общая клиническая характеристика данной группы пациентов представлена в таблице 3.2.1. Медикаментозная терапия больных ИБС, включенных в исследование проводилась в соответствии с текущими рекомендациями ВНОК по ведению больных стабильной стенокардией и включала антитромбоцитарные препараты (100%), статины (100%), ингибиторы АПФ (87,8%), бета-блокаторы (94,6%), а также антагонисты кальция (40,5%), нитраты продленного действия (37,8%), If ингибитор ивабрадин (13,5%) и 60 миокардиальный цитопротектор триметазидин МВ (45,9%). На фоне проводимой оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с ИБС частота сердечных сокращений (ЧСС) равнялась в среднем 59,0±1,3 уд/мин, уровни систолического и диастолического АД (САД и ДАД) составили в среднем, соответственно, 124,9±2,3 мм рт.ст. и 77,7±1,3 мм рт.ст., уровни холестерина липопротеидов низкой плотности в среднем – 2,45±0,6 ммоль/л, холестерина липопротеидов высокой плотности в среднем - 1,1±0,1 ммоль/л, триглицеридов в среднем 1,7±0,2 ммоль/л. Параметры центрального аортального давления у больных ИБС и лиц контрольной группы представлены в Таблице 3.2.2. Было установлено, что давление аугментации, ЧСС-корригированный индекс аугментации и скорость пульсовой волны в аорте оказались достоверно выше у пациентов ИБС, чем в контроле. При этом нельзя не отметить, что и систолическое, диастолическое и пульсовое АД, как в лучевой артерии, так и в аорте были также достоверно выше у больных с ИБС. При проведении сравнения параметров центрального аортального давления у пациентов с ИБС и у здоровых лиц более старшей возрастной группы (Таблица 3.2.3.) установлено, что как давление аугментации (но не индекс аугментации) был выше у больных ИБС, чем в контрольной группе. В группе пациентов ИБС, давление аугментации равнялся в среднем 10,5 [6,8; 14], а в контрольной группе данный показатель в среднем составил 8,8 [4,5; 11] ) (р˂0,05). Индекс аугментации у пациентов с ИБС достоверно не отличался от показателей в группе контроля и составил 27,5 [19,8; 27,9]% и 27,2±2,4% соответственно, (н.д.). При этом у пациентом с ИБС ЧСС-корригированный индекс аугментации от 12,5 до 27%, и в средним составил 20,1[12,5; 27]%, а в контрольной группе составил 21,7 [11,2; 27,2]%, (н.д.). При этом уровни САД и 61 ДАД в аорте, САД в лучевой артерии также были достоверно выше у пациентов с ИБС. Таблица 3.2.1. Клинико-инструментальные характеристики у больных ишемической болезнью сердца Характеристики Количество больных Результаты 74 Возраст, лет 55,1±1,1 ФК стенокардии 2,0±1,9 Инфаркт миокарда в анамнезе, % ФК ХСН Артериальная гипертония в анамнезе, % Сахарный диабет 2 типа % 100% 1,5±0,5 79,7 16,6% ИМТ, кг/м2 27,7±0,6 САД, мм рт.ст. 124,9±2,3 ДАД, мм рт.ст. 77,7±1,3 ЧСС, уд/мин 59±1,3 ФВ ЛЖ, % 48,3±1,7 ХС ЛПНП, ммоль/л 2,4±0,6 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,1 ТГ, ммоль/л 1,7±0,2 62 Таблица 3.2.2. Параметры центрального аортального давления у больных с ИБС и лиц контрольной группы Параметры Пациенты с ИБС (n=74) АР, мм рт.ст. Контрольная группа P (n=35) 10,5 [6,8; 14] 6,9 [2; 17] 0,05* 27,5 [19,8; 33,3] 22,9 [6; 28,4] 0,05* 20,1 [12,5; 27] 18,8 [10; 30] 0,05* SEVR,% 187,0±4,4 155,6±0,7 0,001* Tr, мсек 144,3±1,9 145,4±3,3 н.д. САД в аорте, мм рт. ст. 115,9±2,2 100,6±1,8 0,001* ДАД в аорте, мм рт. ст. 78,9±1,4 71,8±1,2 0,01* ПАД в аорте, мм рт. ст. 36,8±1,4 28,7±1,1 0,01* СПВ в аорте, м /сек 10,8±0,3 8,9±0,3 0,05* САД в лучевой артерии, 124,9±2,3 109,5±1,9 0,001* 77,7±1,3 71,1±1,2 0,01* 47,2±1,2 38,1±1,2 0,01* 59,1±1,1 72,3±1,2 0,01* AIx, % AIx@75, % мм рт. ст. ДАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ПАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ЧСС уд/мин Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации, AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации, время отраженной пульсовой волны (Tr), SEVR индекс Buckberg, СПВ - скорость пульсовой волны в аорте, ПАД – пульсовое АД. Рдостоверность. значок «*» отмечены достоверные различия (р<0,05) при сравнении между группами. Пациенты с ИБС были разделены на 5 групп в зависимости от количества пораженных коронарных артерий. В первую группу вошли больные с 1- 63 сосудистым поражением (n=12), 2 группа – 2-сосудистым поражением (n=15), 3 группа с 3-сосудистым поражением (n=14), 4 группа – 4-сосудистым поражением (n= 21) и 5 группа – с пятью и более пораженными коронарными артериями (n= 12 пациентов). Параметры центрального аортального давления у больных ИБС в зависимости от количества пораженных коронарных артерий приведены в Таблице 3.2.4. В целом увеличению количества пораженных артерий соответствовала тенденция к росту СПВ в аорте (достоверное повышение по сравнению с контролем в группах 3 и 5-сосудистого поражения коронарных артерий). Однако давление аугментации (АР), индекс аугментации (AIx) и ЧССкорригированный индекс аугментации (AIx@75) закономерно больше отражали уровень АД, регистрируемый в каждой группе, а не тяжесть поражения коронарных артерий. По данным корреляционного анализа в первой группе (пациенты с 1сосудистым поражением КА) выявлена взаимосвязь между временем прохождения отраженной волны по аорте Tr и индексом аугментации AIx (r=-0,53, p<0,05) и давлением аугментации АР (r=0,54, p<0,05). Примечательно, что в других группах больных с ИБС (с поражением двух и более КА) эти взаимосвязи центрального исчезали. Достоверных аортального давления взаимосвязей и между показателями параметрами систолической и диастолической функции левого желудочка обнаружено не было. Заметим, что индекс Buckberg, соотношение отражающего потребности жизнеспособность миокарда и миокарда, возможностей а также коронарного кровообращения и склонность к ишемии оказался даже выше в среднем у пациентов с ИБС, чем в контрольной, в том числе и при сравнении со второй подгруппой контроля (Таблицы 3.2.2, 3.2.3). Так, в группе пациентов с ИБС, SEVR составил 187,0 ± 4,4%, а в группе контроля 155,6 ± 0,7% (р˂0,001), в то 64 время, как в контрольной группе, средний возраст которых составил 48,9±1,4 лет, равнялся 163,1 ± 4,6% (р˂0,001). Таблица 3.2.3. Параметры центрального аортального давления у больных ИБС и лиц контрольной группы (вторая подгруппа) Параметры Пациенты с ИБС, средний возраст 55,1±1,1 лет, n=74 АР, мм рт.ст. Контрольная подгруппа, средний возраст Р 48,9±1,4 лет, n=18 10,5 [6,8; 14] 8,8[4,5; 11] 0,01* 27,5 [19,8; 33,3] 27,2[13,5; 33,1] н.д. 20,1 [12,5; 27] 21,7[11,2; 27,2] н.д. SEVR,% 187,0±4,4 163,1±4,6 0,001 Tr, мсек 144,3±1,9 142,7±3,6 н.д. 115,9±2,2 104,2±2,4 0.05* ДАД в аорте, мм рт. ст. 78,9±1,4 72,4±1,0 0,01* ПАД в аорте, мм рт. ст. 36,8±1,4 31,8±1,2 н.д. СПВ в аорте, м/сек 10,8±0,3 9,1±0,2 0,05* САД в лучевой артерии, 124,9±2,3 110,9±2,6 0,01* 77,7±1,3 71,6±1,9 н.д. 47,2±1,2 40,7±1,4 н.д. 59,1±1,1 64,8±1,3 0,05* AIx, % AIx@75, % САД в аорте, мм рт. ст. мм рт. ст. ДАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ПАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ЧСС уд/мин Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации, AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации, Tr - время отраженной пульсовой волны SEVR индекс Buckberg, СПВ - скорость пульсовой волны в аорте, ПАД – пульсовое АД. значок «*» отмечены достоверные различия (р<0,05) при сравнении между группами 65 Более того, наибольшие значения индекса Buckberg были обнаружены у больных с многососудистым поражением коронарных артерий (Таблица 3.2.4). Подчеркнем, что правильная интерпретация этих различий требует обязательного учета уровней АД. Действительно, при разделении пациентов с ИБС на подгруппы в зависимости от уровня систолического АД на лучевой артерии: (подгруппа 1 - САД < 110 мм рт.ст., n=22), (подгруппа 2 - САД - 110 – 130 мм рт.ст., n=26) и (подгруппа 3 - САД > 130 мм рт.ст., n=26) именно в последней подгруппе больных регистрировались наиболее низкие значения индекса Buckberg - 174,8±5,7% и, соответственно, наиболее высокие значения давления аугментации, а также СПВ в аорте (Таблица 3.2.5.). Нельзя не отметить, что во всех трех сравниваемых подгруппах больных с ИБС регистрировалась сопоставимая ЧСС, соответственно, 60,2±2,1 уд/мин, 62,1±1,1 уд/мин и 58,6±1,6 уд/мин. Тем не менее, вклад ЧСС в значения индекс Buckberg также представляется не маловажным. Так, при разделении пациентов с ИБС на подгруппы в зависимости от величины ЧСС (меньше или больше 60 уд/мин), были обнаружены закономерно более высокие значения индекса Buckberg при величине ЧСС менее 60 уд/мин, чем при ЧСС более 60 уд/мин, соответственно, 197,8±4,4% и 160,5±2,5% (p=0,001). Хотя при этом, достоверно более высокие значения давления аугментации, индекса аугментации, ЧССкорригированного индекса аугментации, САД и ПАД в аорте наблюдались именно у пациентов с ЧСС менее 60 уд/мин. Различий по СПВ в двух сравниваемых подгруппах пациентов с ИБС обнаружено не было. По-видимому, надо признать как факт, что для правильной интерпретации результатов, полученных при изучении центрального аортального давления у больных ИБС, требуется, прежде всего, комплексная оценка всех анализируемых параметров. 66 Таблица 3.2.4. Параметры центрального аортального давления у больных с ИБС в зависимости от количества пораженных коронарных артерий Поражение коронарных артерий Параметры АР, мм рт.ст. Контрольная группа (n=18) 8,8 [4,5; 11] 1-сосудистое 2-сосудистое 3-сосудистое (n=12) (n=15) (n=14) (n=21) (n=12) 12,5 [3,5; 15,7] 11,5 [5,7; 14] 12 [12; 14,5] 8,5 [7; 13] 8 [7; 8] p=0,01 АIx, % AIx@75, % 4-сосудистое 5-сосудистое p=0,05 27 ,2 [16,1; 32,5] 26,5 [13,7; 37] 30 [15,5; 36] 31 [30; 35] 23,5 [18,5; 32] 24 [21; 30] 21,7 [12,3; 26,9] 22 [9,2; 28] 22 [5; 28] 26 [19,2; 28,7] 19 [11; 23] 20 [13; 21] 186,7±8,7 p˂0,01 193,3±11,7 p=0,001 SEVR,% 163,1±4,6 185,6±12,4 183,8±8,2 186±1,8 p˂0,05 p˂0,05 p˂0,01 p˂0,001 Tr, мсек 142,7±3,6 147,7± 3,1 143,6±4,1 146±7,2 144,7±2,7 137,8±4,9 САД в аорте, мм рт ст. 104,2±2,4 112,4±5,4 118,6±4,2 119,3±5,9 114,2±3,9 116±6,5 ДАД в аорте, 72,4±1,0 75,7±3,4 82,5±2,7 p˂0,001 76,6±2,7 77,8±3,1 81±3,1 мм рт.ст. ПАД в аорте, p˂0,001 31,8±1,2 36,7±3,4 36,1±2,7 41,6±3,9 35,2±2,3 35,1±3,8 9,1±0,2 9,7±0,6 11,3±0,5 11±0,8 10,7±0,5 11,4±0,6 p˂0,05 p˂0,05 мм рт.ст. СПВ в аорте, м/сек САД в лучевой p˂0,05 114,3±1,4 120,8±3,7 123,1±2,2 127,4±4,8 119,2±2,8 114,5±4,5 ДАД в лучевой артерии, мм рт.ст. 76,4±1,1 78,6±3,2 83±2,1 80,1±2,4 76,8±3,1 77, 1±3,2 ПАД в лучевой 37,9±1,1 42,2±2,4 40,1±1,7 47,3±3,3 42,4±2,1 37,4±3,1 p˂0,05 p˂0,05 p˂0,05 p˂0,05 59,4±3,5 60,1 ± 2,8 56,3 ±1,8 60,2± 2,8 60,5± 3,4 p=0,05 p˂0,05 p=0,01 p˂0,05 p˂0,05 артерии, мм рт.ст. артерии, мм рт.ст. ЧСС уд/мин 64,8±1,3 Примечание: САД - систолическое аортальное давление, ДАД- диастолическое артериальное давление, ПАД – пульсовое артериальное давление, AIx - индекс аугментации, AIx@HR75,% - ЧССкорригированный индекс аугментации, Tr - время отраженной пульсовой волны, значок «р» отмечены достоверные различия (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. 67 Таблица 3.2.5. Параметры центрального аортального давления у больных с ИБС в зависимости от уровня систолического АД в лучевой артерии Параметры САД ≤ 110 мм рт.ст. ≥110-130 P 2-1 мм рт.ст. (n=22) ≥130 мм рт.ст. P 3-1 (n=26) (n=26) АР, мм рт.ст. 8,5 [4,5; 10,7] 8,5 [6,2; 14] н.д. 14,2 [12,1; 18,1] 0,05 AIx, % 26,1 [15,2; 35,3] 24,5 [16,7; 32,7] н.д. 29,1 [20,5; 36,2] н.д. AIx@75, % 20,5 [10,7; 27,5] 20,1 [13,2; 26,9] н.д. 21,5 [14,1; 28,1] н.д. SEVR,% 192,6±8,6 179,1±5,8 н.д. 174,8±5,7 0,001 Tr, мсек 144,3±4,3 145,1±3,1 н.д. 136,1±2,6 н.д. САД в аорте, мм рт. ст. 99,4±1,4 113,6±1,4 0,001 130,6±1,6 0,001 ДАД в аорте, мм рт. ст. 69,7±1,1 77,7±1,5 0,01 79,9±2,1 0,01 ПАД в аорте, мм рт. ст. 29,7±1,1 35,9±1,5 0,001 50,7±1,7 0,01 СПВ в аорте, м/сек 10,1±0,3 11,6±0,3 0,01 12,2±0,3 0,01 106,3 ±1,2 122,7±1,1 0,01 142,6±1,6 0,001 69,1±1,1 77,1±1,3 0,01 79,4±2,1 0,001 37,2±0,9 45,6±1,3 0,01 63,2±2,1 0,001 60,2±2,1 62,1±1,1 н.д. 58,6±1,6 н.д. САД в лучевой артерии, мм рт. ст. ДАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ПАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ЧСС, уд/мин Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации; AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации; Tr - время отраженной пульсовой волны; SEVR индекс Buckberg; СПВ - скорость пульсовой волны; ПАД – пульсовое АД. Р2-1, Р3-1 – достоверность отличий по сравнению с первой группой. Таким образом, у больных с ИБС не страдающих ХСН параметры центрального аортального давления, существенно не отличаются от значений 68 полученных в контрольной группе старшего возраста. Тем не менее, у больных с ИБС выше давление аугментации, что, по-видимому, является следствием более высокого уровня систолического давления как в аорте, так и в лучевой артерии. Кроме того, у больных с ИБС, индекс Buckberg отражающий жизнеспособность миокарда, а также соотношение потребности миокарда и возможностей коронарного кровообращения и склонности к ишемии, оказался даже выше, чем в контрольной группе, что указывает на осторожность при интерпретации значений этого параметра у данной категории пациентов. По-видимому, существенный вклад в значения параметра индекса Buckberg определяет частота сердечных сокращений. 3.3. Результаты контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии В исследуемую группу были включены 89 пациентов с ХСН ишемической этиологии, из них 84 мужчины и 5 женщин. Средний возраст больных колебался от 37 до 74 лет, и в среднем составил 55,4±0,8 лет. Все пациенты раннее перенесли инфаркт миокарда (от 1 до 4) в сроки от 5 месяцев до 14 лет. У всех больных имела место ХСН 2-3 ФК по классификации Общество специалистов по сердечной недостаточности РФ, (2002), в среднем 2,4±0,1. Стенокардия напряжения 2 - 3 ФК по классификации Канадской Ассоциации кардиологов (1976) наблюдалась у 51% пациентов и в среднем составила 1,5±0,1. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) составила в среднем 29,9±0,7. В анамнезе, у 79 пациентов (88,7%) в анамнезе имела место артериальная гипертензия, у 11 (12,3 %) - сахарный диабет 2 типа в стадии компенсации, и у 20 больных (22,4%) - указание на перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения. 69 Медикаментозная терапия больных ХСН ишемической этиологии, проводилась в соответствии с текущими рекомендациями ВНОК по ведению больных с ХСН и со стабильной стенокардией включала ингибиторы АПФ (89,3%), бета-блокаторы (95,6%), диуретики (98,2%), антитромбоцитарные препараты (100%), статины (100%), антагонисты кальция (41,3%), нитраты продленного действия (37,8%) и миокардиальный цитопротектор триметазидин МВ (45,9%). На фоне проводимой оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с ХСН частота сердечных сокращений (ЧСС) равнялась в среднем 64,7 ± 1,2 уд/мин, уровни систолического и диастолического АД (САД и ДАД) составили в среднем, соответственно 120,7±1,9 мм рт.ст. и 76,3±0,9 мм рт.ст., уровни холестерина липопротеидов низкой плотности в среднем – 2,7±0,6 ммоль/л, холестерина липопротеидов высокой плотности в среднем - 1,2 ± 0,1 ммоль/л, триглицеридов в среднем - 1,4 ± 0,2 ммоль/л. Параметры центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии и лиц контрольной группы представлены в Таблице 3.4. Было установлено, что давление аугментации с ХСН ишемической этиологии в среднем составляло 9,1 [3;13], а у лиц контрольной группы оно равнялось в среднем 8,8 [4,5; 11] (н.д.). Индекс аугментации у пациентов с ХСН ишемической этиологии был достоверно меньше, чем в группе контроля и составил 16,2 [7: 29]% и 27,2±2,4% соответственно, (р˂0,05). При этом у пациентом с ХСН ишемической этиологии ЧСС-корригированный индек аугментации от 9 до 27%, и в средним составил 20,1%, а в контрольной группе составил 21,7 [11,2; 27,2], (н.д). Вместе с тем, индекс Buckberg, отражающий жизнеспособность миокарда, а также соотношение потребности миокарда и возможностей коронарного кровообращения и склонность к ишемии оказался достоверно выше и был равен 189,3±3,9% (р˂0,001). В свою очередь, индекс Buckberg в контрольной группе составил 163,1±4,6%. Время отраженной пульсовой волны, в изучаемых группах пациентов, достоверно не отличалось, и равнялось 142,3±1,6% у больных с ХСН ишемической этиологии, и 142,7±3,6% у лиц контрольной группы. При 70 этом нельзя не отметить, что и систолическое, диастолическое и пульсовое АД, как в лучевой артерии, так и в аорте были также достоверно выше у больных ХСН чем у контрольной группы. Так, САД в лучевой артерии у пациентов с ХСН равно 120,7±1,9 мм рт.ст., а у групп контроля составило 110,9±2,6 мм рт.с.т.. (р˂0,04). ДАД в лучевой артерии у пациентов с ХСН ишемической этиологии на 6,2% выше, чем у лиц контрольной группы (76,3±0,9 мм рт.ст., 71,6±1,9 мм рт.ст., соответственно), р˂0,03. ПАД в лучевой артерии у больных с ХСН ишемической этиологии равнялось 44,3±1,3 мм рт.ст., у контрольной группы ПАД составило 40,7±1,4 мм рт.ст. (н.д.). Уровень САД в аорте у пациентов с ХСН ишемической этиологии также было достоверно выше (р˂0,05) чем в группе контроля с равнялось 110,8±1,7 мм рт.ст. и 104,2±2,4 мм рт.ст.. соответственно. Показатель ДАД в аорте у пациентов с ХСН ишемической этиологии колебался от 60 мм рт.ст.. до 84,6 мм рт.ст., и в среднем составил 76,1±1,2 мм рт.ст., а у лиц контрольной группы 72,4±1,0 мм рт.ст., (р˂0,05). При этом у пациентом с ХСН ишемической этиологии ПАД в аорте колебалось от 22 до 48 %, и в средним составило 33,7±1,2 мм рт.ст., а в контрольной группе в среднем равнялось 31,8±1,2 мм рт.ст., (н.д.). Очевидно, что эти факты не могли не оказать влияние на полученные достоверные различия между сравниваемыми группами. Установлено, что при разделении пациентов с ХСН ишемической этиологии на подгруппы в зависимости от уровня ФК ХСН: (ХСН ФК II n=48), (ХСН ФК III, n=41), именно в последней подгруппе больных регистрировались достоверно высокие значения индекса аугментации (p<0,004): соответственно, 10,1 [1,2; 24,1]% и 26,5 [12,1; 31,7]%, р = 0,004.(Таблица 3.3.2). По данным корреляционного анализа выявлена отрицательная взаимосвязь между временем прохождения отраженной волны по аорте (Tr) и ЧССкорригированным индекса и давления аугментации (AIx@HR75, r = -0,41, p < 0,05) и АР (r=-0,31, p < 0,05). При разделении пациентов с ХСН ишемической 71 этиологии на подгруппы в зависимости от величины ЧСС (меньше или больше 60 уд/мин) (Таблица 3.3.3.), были обнаружены закономерно более высокие значения индекса Buckberg при величине ЧСС менее 60 уд/мин, чем при ЧСС более 60 уд/мин, соответственно, 214,4 ± 5,4 % и 172,5 ± 4,2 % (p=0,001). Таблица 3.3.1. Параметры центрального аортального давления у больных с ХСН ишемической этиологии и лиц контрольной группы Параметры Пациенты с ХСН Контрольная группа, (n=89) (n=18) 9,1[3;13] 8,8[4,5; 11] н.д. AIx, % 16,2[7: 29] 27,2[13,5; 33,1] 0,05* AIx@75, % 20,1[9;27] 21,7[11,2; 27,2] н.д. SEVR,% 189,3±3,9 163,1±4,6 0,001* Tr, мсек 142,3±1,6 142,7±3,6 н.д. САД в аорте, мм рт. ст. 110,8±1,7 104,2±2,4 0,05* ДАД в аорте, мм рт. ст. 76,1±1,2 72,4±1,0 0,05* ПАД в аорте, мм рт. ст. 33,7±1,2 31,8±1,2 н.д. СПВ в аорте, м/сек 11,4±0,1 9,1±0,2 0,05 САД в лучевой артерии, 120,7±1,9 110,9±2,6 0,04 76,3±0,9 71,6±1,9 0,03* 44,3±1,3 40,7±1,4 н.д 64,7±1,2 64,8±1,3 н.д АР, мм рт.ст. P мм рт. ст. ДАД в лучевой артерии, мм рт.ст. ПАД в лучевой артерии, мм рт.ст. ЧСС уд/мин Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации, AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации; Tr - время отраженной пульсовой волны; SEVR - 72 индекс Buckberg; СПВ - скорость пульсовой волны в аорте; ПАД – пульсовое АД. значок «*» отмечены достоверные различия (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. При этом, достоверно более высокие значения давления аугментации, индекса аугментации, САД и ПАД в аорте наблюдались именно у пациентов с ЧСС менее 60 уд/мин. Различий по СПВ в двух сравниваемых подгруппах пациентов с ХСН ишемической этиологии обнаружено не было. Таблица 3.3.2 Параметры центрального аортального давления у больных с ХСН ишемической этиологии в зависимости от ФК сердечной недостаточности Параметры ФК II ФК III (n=48) (n=41) АР, мм рт.ст. 8,5 [3,1; 12,5] 9,1 [3,7; 13] н.д. AIx, % 10,1 [1,2; 24,1] 26,5 [12,1; 31,7] 0,004* AIx@75, % 19,2 [5,7; 26,2] 20,1 [13,1; 27,2] н.д. SEVR,% 196,1±4,9 193,1±6,6 н.д. Tr, мсек 144,6±2,1 139,6±2,6 н.д. САД в аорте, мм рт. ст. 109,5±2,2 111,9±2,8 н.д. ДАД в аорте, мм рт. ст. 76,1±1,3 75,9±2,3 н.д. ПАД в аорте, мм рт. ст. 33,2±1,5 34,1±1,9 н.д. СПВ в аорте, м/сек 11,1±0,3 11,8±0,2 н.д. САД в лучевой артерии, 118,8±2,3 122,7±3,1 н.д. 75,7±1,3 77,1±1,4 н.д. ПАД в лучевой артерии, мм рт.ст. 43,1±1,7 45,5±2, н.д. ЧСС, уд/мин 62,9±1,6 67,1±2,1 0,05 P мм рт.ст. ДАД в лучевой артерии, мм рт.ст. Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации; AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации; Tr - время отраженной пульсовой волны; SEVR - индекс Buckberg; СПВ - скорость пульсовой волны в аорте; ПАД – пульсовое АД. Значок «*» – достоверность отличий по сравнению с первой группой. 73 Таблица 3.3.3. Параметры центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии в зависимости от величины частоты сердечных сокращений ЧСС < 60 уд/мин, ЧСС > 60 уд/мин, n=37 n=52 АР, мм рт.ст. 11,1 [8,1; 15,9] 6,3 [3,1; 10,2] 0,001* AIx, % 24,2 [7,3; 31,1] 14,5 [13; 25,2] 0,03 AIx@75, % 20,1 [13,3; 23,1] 19,1 [7,3; 26,7] н.д. SEVR,% 214,4±5,4 172,5±4,2 0,0001* Tr, мсек 142,7±2,4 142,2±2,2 н.д. САД в аорте, мм рт. ст. 112,9±2,9 109,3±2,3 0,05* ДАД в аорте, мм рт. ст. 74,4±2,6 77,2±1,1 н.д. ПАД в аорте, мм рт. ст. 36,6±1,7 36,1±1,2 н.д. СПВ в аорте, м/сек 10,9±0,2 11,2±0,1 н.д. САД в лучевой артерии, 120,9±2,9 120,6±2,5 н.д. 75,8±1,6 76,7±1,2 н.д. 45,1±1,9 43,7±1,9 н.д. 54,3 ± 0,6 72,1± 1,4 0,001* Параметры P мм рт. ст. ДАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ПАД в лучевой артерии, мм рт. ст. ЧСС уд/мин Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации, AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации, Tr - время отраженной пульсовой волны, SEVR - индекс Buckberg, СПВ - скорость пульсовой волны, ПАД – пульсовое АД. значок «*» отмечены достоверные различия (р<0,05) между первой группой 74 Таблица 3.3.4. Параметры центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии в зависимости от уровня систолического АД в лучевой артерии Параметры САД ≤ 110 мм рт.ст. ≥110-130мм рт.ст. P 2-1 (n=33) ≥130 мм рт.ст. P 3-1 (n=31) (n=25) АР, мм рт.ст. 3,5 [2,3; 9,9] 8,1 [4,2; 11,9] 0,01 11,2 [8,2; 18,9] 0,05 15,5 [8,5; 28,2] 12,1 [3,3; 27,1] н.д. 25,5 [10,2; 34,9] 0,05 19,1[8,5; 21,5] 20,1 [7,3; 20,9] н.д. 22,9 [14,1; 29,2] н.д. SEVR,% 200,6±8,5 181,4±5,1 0,05 190,8±5,8 н.д. Tr, мсек 143,9±2,8 144,1±2,5 н.д. 139,3±2,4 н.д. САД в аорте, мм рт. ст. 92,9±1,9 107,7±1,3 0,001 127,5±1,8 0,001 ДАД в аорте, мм рт. ст. 66,4±3,3 76,2±1,2 0,01 38,1±1,2 0,01 ПАД в аорте, мм рт. ст. 24,1±1,4 31,1±1,1 0,001 43,6±1,8 0,01 СПВ в аорте, м/сек 10,3±0,2 11,3±0,1 0,01 11,9±0,4 0,01 100,1 ±1,6 117,3±1,2 0,01 139,9±1,9 0,001 ДАД в лучевой артерии, мм рт. ст. 68,3±1,7 76,2±1,2 0,01 82,9±1,2 0,001 ПАД в лучевой артерии, 31,6±1,3 41,4±1,1 0,01 56,7±1,8 0,001 65,2±1,8 65,6±1,9 н.д. 63,5±2,1 н.д. AIx, % AIx@75, % САД в лучевой артери мм рт. ст. мм рт. ст. ЧСС, уд/мин Примечание: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации, AIx@HR75 - ЧССкорригированный индекс аугментации, Tr - время отраженной пульсовой волны, SEVR - индекс Buckberg, СПВ - скорость пульсовой волны, ПАД – пульсовое АД. Р2-1, Р3-1 – достоверность отличий по сравнению с первой группой. 75 Правильная интерпретация показателей центрального аортального давления требует обязательного учета уровней АД. Действительно, при разделении пациентов с ХСН ишемической этиологии на подгруппы в зависимости от уровня систолического АД на лучевой артерии: (подгруппа 1 - САД < 110 мм рт.ст., n=25), (подгруппа 2 - САД - 110 – 130 мм рт.ст., n=33) и (подгруппа 3 САД > 130 мм рт.ст., n=31) именно в последней подгруппе больных регистрировались наиболее высокие значения давления аугментации, а также СПВ в аорте (Таблица 3.3.4). Таким образом, в целом по большинству параметров центрального аортального давления больные с ХСН ишемической этиологии не отличаются от контрольной группы. Однако, у пациентов с более высоким ФК ХСН отмечаются более высокие значения индекса аугментации, что отражает связь данного параметра с тяжестью заболевания. 76 ГЛАВА IV. ВЛИЯНИЕ ПУЛЬСУРЕЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА ПАРАМЕТРЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО АОРТАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ (результаты собственных исследований). После завершения основополагающих рандомизированных клинический испытаний с β - блокаторами у больных с ХСН (105,111), пульсурежающая терапия рассматривается как один из принципиальных подходов к ведению данной категории пациентов. Справедливости ради необходимо заметить, что не только пульсурежающий эффект β - блокаторов, но и многие другие позитивные эффекты (улучшение прогноза жизни больных с ХСН, ИБС, АГ, комбинированного показателя общей смертности и снижение госпитализации по сердечнососудистым причинам) лежат в основе благоприятного действия препаратов при ХСН. Вместе тем, в реальной клинической практике, далеко не всегда удается назначить те дозы β - блокаторов, которые оказались эффективными в рандомизированных клинических испытаниях. завершения исследования SHIFT [52] стало очевидно, что включение После If - ингибитор (ивабрадина) позволяет не только эффективно контролировать ЧСС, но и снизить риск развития комбинированной первичной конечной точки — смерти от ССЗ или госпитализации по поводу ХСН, показатель уменьшения риска смертельного исхода в результате ХСН — ивабрадин снижает его более чем на четверть (26%, p=0,014), так же как и показатель госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (26%, p < 0,0001). Достоверное снижение риска в группе ивабрадина наблюдалось уже через 3 месяца лечения. Это особенно важно, учитывая тот факт, что на момент включения в исследование пациенты уже получали современную и оптимальную терапию ХСН, рекомендованную ведущими экспертами в этой области) по поводу ухудшения сердечной недостаточности). Исходя из выявленных нами особенностей центрального аортального давления при ХСН представилось целесообразным, изучить 77 влияние двух режимов пульсурежающей терапии (β - блокатора биспоролола + If -ингибитора ивабрадина против β - блокатора биспоролола) на эти параметры у пациентов ХСН ишемической этиологии. 4.1 Исходная характеристика пациентов, принявших участие в исследовании В исследование было включено 50 пациентов с ХСН ишемической этиологии с II-IV ФК (по классификации Общество специалистов по сердечной недостаточности РФ, 2002). Критериями включения явились: мужчины или женщины старше 18 лет с ХСН II-III ФК (по классификации ОССН, 2006), фракция выброса левого желудочка менее 40% ( по данным ЭХО КГ по Simpson), ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ФК II- III, стабильное течение, подписанное Информированное Согласие пациента, пациент до включения в исследование и в течение всего исследования получает стандартную терапию ХСН (обязательный прием ингибитора АПФ, β-блокатора, статина, аспирина). Критериями исключения стали: САД менее 90мм.рт.ст, неконтролируемая артериальная гипертензия (САД выше 180 мм рт.ст. и/или ДАД выше 110 мм рт.ст), неспособность выполнения теста 6-минутной ходьбы, нарушения ритма и проводимости сердца, частота сердечных сокращений в покое (110 < ЧСС < 50 уд/мин), имплантированный кардиовертер-дефибриллятор, острый коронарный синдром в течение 3 месяцев до рандомизации (ИМ, нестабильное стенокардия), гемодинамически значимые органические заболевания клапанного аппарата сердца, являющееся показанием для хирургического лечения, гипертрофическая, дилатационная или рестриктивная кардиомиопатия, болезни эндокарда, декомпенсированное легочное сердце, инсульт в течение 3-х месяцев до рандомизации или инсульт с постоянными неврологическими остаточными явлениями в течение 6 месяцев до рандомизации. 78 Возраст больных находился в пределах от 35 до 80 лет и равнялся в среднем 56,3 ± 1,4 лет. Мужчины составили 92% (n=46), а женщины 8% (n=4) от общего количества пациентов. Средний ФК ХСН был равен 2,7 ± 0,08. При этом численность пациентов с II ФК ХСН составила 23 больных, с III ФК – 16 пациента , IV ФК – 1 больной. Средняя длительность анамнеза ХСН равнялась 29,0 ± 4,5 месяцев (от 5 до 127 месяцев). Этиологией ХСН с 100% случаев являлась ишемическая болезнь сердца. Все пациенты находились на терапии следующими препаратами: эналаприл, аспирин, дигоскин, симвастатин, амиодарон. Исходно во всей исследуемой группе, ЧСС составила 7,2 ± 1,4 уд/мин, САД 117,6 ± 24 мм рт. ст., ДАД 77,2 ± 1,2 мм рт. ст.. ФВ ЛЖ составляла в среднем 29,7 ± 0,7%, КДР ЛЖ – 6,5 ± 0,1 см, КДР – 5,4 ± 0,1 см. У 23 больных (43,3%) имело место адаптивное ремоделирование ЛЖ, у 27 (53,3%) – дезадаптивное ремоделирование ЛЖ. После рандомизации пациенты первой группы (группа 1, n=25), получали стандартную терапию ХСН включающую β-блокатор бисопролол «Nicomed, Германия»), при этом титрование суточной дозы (конкор, β-блокатора осуществлялась в соответствии с текущими национальными рекомендациями [22, 35]. В этой группе больных, ограничением к достижению целевой дозы βблокатора (бисопролола) явились усилении симптомов ХСН, усилении артериальной гипотонии или брадикардии. Во вторую группу больных с ХСН ишемической этиологии включались пациенты (группа2, n=25), у которых к стандартной терапии включающий βблокатор (бисопролол) добавлялся If-ингибитор ивабрадин («Кораксан, Servier, Франция»). 79 Таблица 4.1.1. Клинико-инструментальные характеристики больных с ХСН ишемической этиологии в исследуемых группах Группа Группа 1 Группа 2 (бисопролол) (бисопролол + ивабрадин) 22/3 24/1 Возраст, лет 56,4±1,5 56,3±1,9 ИМТ, кг/м2 27,9  0,6 28,0  0,7 САД, мм рт.ст. 120,1±4,1 122,8±3,4 ДАД, мм рт.ст. 75,2±1,8 79,1±1,8 ЧСС, уд/мин. 68,1±2,4 68,1±2,1 ФК стенокардии 1,6±0,2 1,4±0,2 ФК ХСН 2,6±0,1 2,4±0,1 II ФК ХСН 10 13 III ФК ХСН 14 12 IV ФК ХСН 1 0 100% 100% Количество ИМ, 1,1±0,1 1,3±0,1 Локализация ИМ (перед./задн./цирк) 12/11/2 14/11/0 51,1±11,3 67,8±12,9 (от 4 до 216) (от 5 до 240) 28,1±5,3 41,7±7,6 (от 2 до 78) (от 4 до 120) ГБ в анамнезе 17 18 ОНМК/ТИА в анамнезе 2/1 1/0 Сахарный диабет/ нарушение толерантности к глюкозе 7/2 7/1 30,8±1,3 28,7±1,7 Показатель Пол, м/ж Инфаркт миокарда (ИМ) Длительность ИБС, мес. Длительность ХСН, мес. ФВ, % 80 В двух сравниваемых группах больных с ХСН ишемической этиологии, ставилась задача, достичь значения частоты сердечных сокращении равных 60 ударов в минуту. При сравнении двух исследуемых групп по основным клинико – инструментальным характеристикам статистически достоверных различий получено не было (таблица 4.1.1). Обе группы были сопоставимы по проводимой медикаментозной терапии (как по количеству пациентов, принимающих препараты основных групп, так и по дозировке этих препаратов) (таблица 4.1.2). Результаты, полученные при проведении теста 6-минутной ходьбы характеризующие переносимость физических нагрузок пациентами с ХСН, в обеих исследуемых группах пациентов были сопоставимы (в первой группе (бисопролол) - 306,2±11,7 м, во второй группе - 328,7±13,3 м). По оценке исходного уровня качества жизни и клинического состояния методом опросников и ШОКС достоверных различий между значениями в исследуемых группах выявлено не было (таблица 4.1.3). Уровень исходных гематологических и биохимических параметров анализа крови, у пациентов обеих групп достоверно не различался (таблица 4.1.4). Таблица 4.1.2. Терапия сердечно-сосудистых заболеваний на момент включения в исследование. Группа Показатель Эналаприл/Периндоприл средняя доза, мг Диувер, средняя доза, мг Верошпирон, средняя доза, мг Торасемид, средняя доза, мг Аспирин, средняя доза, мг Симвастатин/аторвастатин, средняя доза, мг Дигоксин, средняя доза, мг Амиодарон, средняя доза, мг Группа 1 Группа 2 (бисопролол) 18/7 13,8  1,1/7,8  1,4 12 12,5  1,7 13 25,9  1,9 12 42,6  3,1 25 125 12/13 15,8±4,1/17,7±2,1 3 0,025 2 156  22,3 (бисопролол +ивабрадин) 15/10 12,3  1,1/8,2  1,2 9 22,5  1,7 19 27,3  2,2 15 43,2  3,2 23 125 15/10 16,8±3,1/20,4±6 2 0,025 5 160  24,5 81 Таблица 4.1.3. Исходный уровень качества жизни и клинического состояния больных с хронической сердечной недостаточностью по данным опросников Группа Показатель Группа 1 Группа 2 (бисопролол) (бисопролол + ивабрадин) 46,13,4 45,13,5 80,62,1 78,23,6 12,70,7 10,80,9 5,60,1 5,20,4 Минессотский опросник качества жизни, баллы Казасский опросник качества жизни, баллы Госпитальная шкала тревоги и депрессии, баллы ШОКС, баллы Таблица 4.1.4. Биохимические показатели крови у пациентов с ХСН ишемической этиологии в исследуемых группах Параметры Группа 1 Группа 2 (бисопролол) (бисопролол +ивабрадин) Билирубин, мкмоль/л 16,7±1,7 17,1±2,6 АлАТ, мккат/л 0,13±0,05 0,15±0,02 АсАТ, мккат/л 0,10±0,01 0,11±0,03 Креатинин, мкмоль/л 87,1±6,2 108,4±11,5 ОХС, ммоль/л 4,6±0,2 4,6±0,2 Tr, ммоль/л 1,2±0,1 1,5±0,1 ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,05 1,1±0,09 ЛПНП, ммоль/л 3,2±0,2 2,9±0,2 ЛПОНП, ммоль/л 0,6±0,07 0,6±0,05 Калий, ммоль/л 4,50,1 4,60,06 Натрий, ммоль/л 142,00,4 139,60,4 82 Таким образом, по всем клинико-инструментальным и лабораторным характеристикам больных с ХСН ишемической этиологии, включенных в группу 1 (бисопролол) и группу 2 (бисопролол +ивабрадин) достоверных отличий обнаружено не было. 4.2. Оценка эффективности применения пульсурежающей терапии у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Первая группа была представлена 25 пациентами (3 женщин и 22 мужчины) с ХСН II-IV ФК. Средний возраст пациентов составлял 56,4±1,5 лет. Длительность анамнеза ХСН 29,0 ± 4,5 месяцев (от 5 до 127 месяцев). ФК ХСН в среднем был равен 2,6 ± 0,1. У 10 пациентов (33,3%) констатирован II ФК ХСН, у 14 (63,3%) – III ФК и у 1 больного (3,3%) – IV ФК. При рандомизации средняя доза бисопролола составила 7,2 ± 0,5 мг. Исходно ЧСС составила 68,1 ± 1,7 уд/мин, САД 121,6 ± 3,2 мм рт. ст., ДАД 79,2 ± 1,5 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения одному пациенту уменьшена дозировка бисопролола с 10 до 5 мг/сут. (в связи с увеличением количества желудочковых экстрасистол по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, потребовавшего дополнительного назначения амиодарона). На втором месяце лечения, у 5 пациентов возникла необходимость снижение суточной дозы бисопролола, в связи с усилением симптомов ХСН (1 больной), развитием клинически значимой артериальной гипотонии (3 больных), и брадикардии (1 пациент). К завершению 3 месяца лечения средняя доза бисопролола составила 6,8 ± 0,4 мг. Во вторую группу также было включено 25 больных (24 мужчин и 1 женщина), средний возраст которых составил 53,9 ± 1,0 года, длительность анамнеза ХСН 41,7 ± 6,4 месяцев. Состояние 13 пациентов (40%) оценивалось на уровне II ФК ХСН, 12 (50%) – на уровне III ФК. Таким образом, средний ФК по группе оказался равным 2,4 ± 0,1. Терапия кораксана начиналась в суточной дозе 5мг 2 83 раза в сутки. При этом ЧСС равнялась 68,1± 2,1 уд/мин, САД 123,7 ± 3,8 мм рт. ст., ДАД 79,1 ± 1,8 мм рт. ст. К концу первого месяца суточная доза кораксана была увеличена до 7,5 мг х 2 р/день у 19 пациентов и уменьшена до 2,5 мг 2 р/день у одного больного (в связи с развитием брадикардии). В результате проводимой терапии, в группе 1 (пациенты ХСН ишемической этиологии принимающие бисопролол) средний ФК ХСН снизился с 2,6 ± 0,1 до 2,5 к первому месяцу, и к третьему месяцу 2,2 ± 0,1 (произошло высоко достоверное уменьшение ФК ХСН на 15,6% (р < 0,001). В свою очередь, в группе 2 (группа комбинированной терапии бисопролола и ивабрадина) средний ФК ХСН исходно составил 2,4 ± 0,1 ФК, к 1 месяцу снизился до 2,3 ± 0,1, и к 3 месяцу уменьшился до 2,1 ± 0,2 (12,5%, р ˂ 0,003). Таким образом, к 3-му месяцу наблюдения средний ФК ХСН в обеих группах с высокой степенью достоверности улучшился по сравнению с исходным уровнем (рисунок 4.2.1). Уровень САД на лучевой артерии в группе бисопролола исходно составил 112,5  3,4 мм рт. ст., ДАД – 78,9 1,6 мм рт. ст., ПАД – 44,8 2,6 мм рт. ст., ЧСС – 68,1  1,7 уд/мин. В группе комбинированной пульсурежающей терапии (бисопроло+ивабрадин) представлены - САД 121,6  3,7 мм рт. ст., ДАД – 78,6  1,6 мм рт. ст., ПАД – 43,1 2,5 мм рт. ст., ЧСС – 68,1  2,1 уд/мин. (рис. 4.2.2.,4.2.3.). Через 1 месяц в группе бисопролола уровень АД был несколько выше. В первой группе, у больных с ХСН ишемической этиологии, САД равнялось 124,7 ± 3,4 мм рт. ст. (н.д.), ДАД – 76,1  1,6 мм рт. ст. (н.д.), ПАД – 49,2 2,5 мм рт. ст. (р = 0,05), ЧСС – 63,1  1,9 уд/мин. (р˂0,05). В группе бисопролол + ивабрадин также отмечалась тенденция к повышению АД, в то время как ЧСС достоверно снижается: САД составило 124,5 ± 3,1 мм рт. ст. ( н.д.), ДАД – 77,6  1,7 мм рт. ст. (н.д.), ПАД – 46,9 2,5 мм рт. ст. (р=0,05), ЧСС – 59,8  1,8 уд/мин. ( р ˂ 0,05 ). Субъективная оценка своего состояния 84 пациентами ХСН ишемической этиологии (методом заполнения опросников качества жизни) отражена в рисунке 4.2.1. Рисунок 4.2.1. Динамика ФК ХСН у больных с хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии на фоне двух режимов пульсурежающей терапии. 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 бисопролол бисопролол+ивабрадин Исходно Через 1 мес. Через 3 мес. Динамика ХСН Примечание: *р<0,001 в 1 группе к 3 мес. **р0,003 во 2 группе к 3 мес. по сравнению с исходным значением. К 3-му месяцу терапии в первой группе САД и ДАД несколько возросли и составляли соответственно 127,5  2,6 и 80,5  1,4 мм рт. ст., их уровень возрос по сравнению с исходным визитом (ДАД р=0,05) . ПАД достоверно возрос при сравнении с исходными данными и составил 47,9 2,3 мм рт. ст. (р=0,05), ЧСС равнялась 59,1  1,1 уд/мин (р˂0,002). 85 Рисунок 4.2.2. Динамика ЧСС на фоне двух режимов пульсурежающей терапии у больных с ХСН ишемической этиологии 80 75 70 65 60 55 исходно через 1 месяц ЧСС (БИСОПРОЛОЛ) через 3 месяца ЧСС (БИСОПРОЛОЛ+ИВАБРАДИН) В группе комбинированной пульсурежающей терапии, так же как и в группе бисопролола наблюдалось некоторое увеличение показателей относительно предыдущих измерений. САД и ДАД были на уровне 124,6  2,7 ( н.д.) и 77,3  1,8 мм рт. ст. (н.д.), ПАД – 47,1 1,1 мм рт. ст. ( р = 0,05), ЧСС равнялась 56,6  0,9 уд/мин. (р ˂ 0,0001). Шкала оценки клинического состояния (по В.Ю.Марееву) отражала изложенную ниже динамику. Так, исходно равные в группах показатели (5,2 ± 0,4 и 5,6 ± 0,1 баллов) через 1 месяц высоко достоверно уменьшились на 20,6% (4,1 ± 0,5) в группе бисопролола и 24,3% (3,2 ± 0,2) в группе комбинации пульсурежающей терапии. А к 3-му месяцу темпы улучшения клинического состояния существенно отличались в пользу пациентов второй группе, где показатель уменьшился до 3,4 баллов (34,6%, р < 0,0001), в то время как во 2-й группе – на 2,9 балла (51,8% , р < 0,0001). 86 Рисунок 4.2.3.Динамика САД, ДАД, ПАД в лучевой артерии на фоне двух режимов пульсурежающей терапии у больных с ХСН ишемической этиологии 140 120 100 80 60 40 исход 1 мес 3 мес 20 0 ) ) ) ) ) ) а1 а2 а1 а2 а1 а2 п п п п п п уп груп у п гру п груп груп р р г г ( ( ( ( Д Д Д Д ( АД ( АД А А А А С С Д Д П П Сумма баллов Минессотского опросника у пациентов группы бисопролола уменьшилась через 1 месяц лечения на 12,7% (р ˂ 0,01) и концу исследования уменьшилась еще на 22,6 % (р = 0,02). Во второй группе у пациентов с ХСН ишемической этиологии отмечается достоверное снижение баллов на 33,1% (р=0,03) через 1 месяц и 39,3% (р = 0,001) через 3 месяца лечения. Результаты Канзасского опросника были схожими с описанными выше: к 3му месяцу наблюдения результат был лучшим в группе комбинированной пульсурежающей терапии. Разница с исходной суммой баллов составляла -14,5% (р < 0,0001), а в группе плацебо –23% (р < 0,0004) (Таблица 4.2.1). По результатам госпитальной шкалы тревоги и депрессии, отмечалось прогрессивное улучшение клинического состояния больных как в группе 1 (бисопролол), так и во второй группе ( бисопролол+ивабрадин ), что и отражалось на психологическом статусе пациентов. 87 Таблица 4.2.1. Динамика клинического состояния и качества жизни пациентов с ХСН согласно опросникам Конкор Исход M ± m, Кораксан 1 месяц 3 месяца M ± m, Р Исход M ± m 1 месяц 3 месяца M±m M±m M±m Р Р Р баллы Минессотский опросник 46,13,4 38,63,1 0,01 35,72,9 45,13,5 30,22,8 27,42,7 0,03 0,001 72,42,9 55,23,6 0,05 0,0004 8,20,8 6,50,6 0,05 0,01 3,20,2 2,70,2 0,0004 0,0001 0,02 Канзасский опросник 80,62,1 73,31,9 66,12,6 0,01 0,001 78,23,6 Госпитальная шкала тревоги и депрессии 11,20,7 10,40,6 8,20,4 0,02 0,0002 10,80,9 ШОКС 5,20,4 4,10,5 3,40,2 0,02 0,0001 5,60,1 Если в группе1 исходная сумма баллов составляла 11,2 ± 0,7, то в последующем она уменьшилась до 10,4 ± 0,6 (р = 0,02) к 1-му месяцу, до 8,2 ± 0,4 (р = 0,0001) к 3-му месяцу лечения. А в группе бисопролола+ивабрадина исходная сумма баллов составляла 10,8 ± 0,9, то в последующем она уменьшилась до 8,2±0,8 (р = 0,05) к 1-му месяцу, до 6,5±0,6 (р = 0,01) к 3-му месяцу лечения (Таблица 4.2.1). 88 При анализе морфо-функциональных параметров сердца у больных с ХСН ишемической этиологии, находящихся на двух режимах пульсурежающей терапии, было установлено, что степень прироста ФВ ЛЖ оказалось выше на 7,6% в группе 2 (комбинация бисопролола и ивабрадина), по сравнению с больными, получающими только бисопролол (р < 0,05). Первая группа была представлена больными с ХСН ишемической этиологии с ФВ ЛЖ 30,6%, а группа комбинированной пульсурежающей терапии с ФВ ЛЖ в среднем 28,7 ± 1,7%. К первому месяцу терапии ФВ ЛЖ в 1-й группе возросла 31,6% (на 2,5%), в свою очередь, во второй группе, отмечается значительное увеличение систолической функции, и составила 32,3% (на 12,5% , р ˂ 0,004), Через 3 месяца наблюдалось высоко достоверное улучшение систолической функции левого желудочка в обеих группах: ФВ ЛЖ в группе бисопролола увеличилась на 10,1% от исходного уровня и равнялась 33,7± 1,2% (р ˂ 0,005); у пациентов включенных во 2-ю группу произошло более значимое, чем в первой группе увеличение систолической функции ЛЖ: ФВ ЛЖ выросла до 33,8 ± 2,1% (р < 0,0001) (рисунок 4.2.4). По сравнению с исходом, в двух сравниваемых группах больных с ХСН ишемической этиологии произошел достоверный прирост ФВ ЛЖ, однако, в группе комбинации двух пульсурежающих препаратов этот эффект наступал быстрее. Что касается изменений геометрии ЛЖ, то необходимо отметить значимое уменьшение размеров левого желудочка в момент систолы у пациентов группы комбинированной пульсурежающей терапии к 3-му месяцу терапии. Так, в 1 группе, КДР ЛЖ исходно составил 67,1±2,1 мм, и 3 мес терапии снизился на 3,2 % (р=0,06) и составил 65,4±1,6мм.; в свою очередь изменения КСР ЛЖ в течение всего периода лечения не носили достоверный характер ( исход 57,1±1,7 мм , к 1 месяцу лечения составили 56,8 ± 2,1, и 3 месяцу на фоне терапии бисопрололом равнялся 56,4 ± 1,8 мм). 89 Рисунок 4.2.4. Динамика ФВ ЛЖ на фоне двух режимов пульсурежающей терапии у больных с ХСН ишемической этиологии * ** 34 33 32 31 ФВ ЛЖ (бисопролол) 30 ФВ ЛЖ (бисопролол+ивабрадин) 29 28 27 26 исход 1 мес 3 мес Примечание: значок «*» -достоверное (р ˂ 0,005) увеличение ФВ ЛЖ в группе бисопролола (с 30,6% до 33,7%) по сравнению с исходными значениями; значок «**»-достоверное (р ˂ 0,0001) увеличение ФВ ЛЖ в группе бисопролола + ивабрадин (с 28,7% до 33,8%) по сравнению с исходными значениями. В то же время во 2 группе КСР ЛЖ исходно составил 56,8±1,9 мм, и 3 месяцу комбинированной пульсурежающей терапии сократился на 5,6% (р=0,01) и составил 56,8±1,9., КДР исходно составил 64,2±1,4 мм, и 3 мес терапии снизился на 3 % (р=0,05) до 61,3±1,5мм.. В то же время изменения параметров, таких как КСО, КДО на протяжении 3 мес терапии не носили достоверный характер. При подведении итогов исследования по изучению влияния комбинированной пульсрежающей терпаии морфо-функциональные параметры сердца оказалось, что комбинированная терапия, включающая препарат 90 бисопролол и ивабрадин, дает существенно лучшие результаты по сравнению со стандартной терапией, а такие показатели как ФВ, КСР, КДР достоверно улучшились относительно исходного уровня. 4.3. Влияние пульсурежающей терапии на параметры центрального аортального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Исходные значения параметров центрального аортального давления у пациентов с ХСН ишемической этиологии представлены в таблице 4.3.1. Таблица 4.3.1. Исходная характеристика параметров центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии на пульсурежающей терапии Группа Группа 1 Группа 2 25 25 ЧСС, уд/мин 68,1±1,7 68,1±2,1 АР, мм рт.ст.. 9,9[3,1; 14,1 ] 7,1[2,5; 11,2] AIx , % 25,9[9,9; 30,9] 24,1[11,2; 22,9] AIx@75, % 21,1[7,1; 29,9] 20,1[11,7; 25,2] SEVR, % 165,1±5,7 178,1±6,1 Tr, ms 140,4±2,6 142,5±2,7 САД в лучевой артерии, мм рт.ст. 123,5±3,4 121,6±3,7 ДАД в лучевой артерии, мм рт.ст. 78,9±1,6 78,6±1,6 ПАД в лучевой артерии, мм рт.ст. 44,8±2,8 43,1±2,5 САД в аорте мм рт.ст. 113,2±3,1 111,7±3,7 ДАД в аорте мм рт.ст. 82,1±1,2 79,2±1,6 ПАД в аорте мм рт.ст. 33,5±2,4 32,4±2,1 Показатель N 91 Было установлено, что по всем параметрам центрального аортального давления достоверных различий между анализируемыми группами больных (пациенты находящиеся на терапии β - блокатора бисопролола и комбинации бисопролола и If ингибитора ивабрадина) обнаружено не было. В первой группе (группа бисопролола) уровень САД в аорте в среднем составил 113,2±3,1мм рт.ст. (колебание от 90 мм рт ст до 132 мм рт ст.). Через 1 месяц САД в аорте равнялся 116,6 ± 3,1, а к 3 месяцу 119,1 ± 2,4 мм рт.ст.. (достоверных различий по сравнению с исходным уровнем САД в аорте обнаружено не было). Уровень ДАД в аорте в этой группе пациентов с ХСН ишемической этиологии в среднем составил 82,1±1,2 мм рт.ст. (от 63 мм рт.ст. до 91 мм рт.ст.). Через 1 месяц лечения отмечено некоторое снижение (-6,3%, н.д.) уровня ДАД в аорте до 76,8 ± 1,6 мм рт.ст., и возращению практически к исходным значениям к 3 месяцу - 81,1 ± 1,3 мм рт.ст.. В группе 2 (пациенты с ХСН ишемической этиологии получающие комбинацию пульсурежающих препаратов β - блокатора бисопролола и Ifивабрадина) исходный уровень САД в аорте 111,7±3,7 мм рт.ст . (колебание от 92 мм рт. ст. до 129 мм рт. ст.), а через 1 и 3 месяца лечения значения этого показателя составили, соответственно 116,6 ± 3,6 (4,2%, н.д.) и 116,1± 2,6 (4 %, н.д.). Средний уровень ДАД в аорте в этой группе пациентов равнялся 79,2 ± 1,6 мм рт.ст. (от 60 мм рт.ст до 95 мм рт.ст.), а к 1 и 3 месяцам лечения 78,2 ± 1,8 мм рт.ст., 77,8 ± 1,9 мм рт.ст., соответственно. Примечательно, что 2 сравниваемых группах пациентов с ХСН ишемической этиологии было отлично достоверное повышение уровня пульсового артериального давления (ПАД) в аорте. Так, в группе 1 было установлено, повышения значений этого показателя на 18,1% и 16,4%, соответственно, (р <0,05). Аналогичная динамика имело место и в группе 2 (пациенты принимающих комбинацию двух пульуражающих препаратов (на 17,5% (р < 0,05) к первому месяцу лечения, и на 17,9 % (р < 0,04) к 3 месяцу лечения). 92 Динамика уровней САД, ДАД, ПАД в лучевой артерии в двух сравниваемых группах пациентов с ХСН ишемической этиологии отражало таковую по значениям САД, ДАД и ПАД в аорте (для значений ПАД динамика носила достоверный характер, р < 0,05). В группе 2 происходило закономерно большее урежение ЧСС к первому и к 3 месяцу лечения двумя пульсурежающими препаратами, соответственно на 14,7% (р < 00,5) и на 13,9% (р < 0,0001). В группе 1, пациенты принимающие β - блокатор бисопролол к первому месяцу лечения, ЧСС уредилось на -7,2 % (р ˂ 0,05) а к 3 месяцу терапии на – 13,1 % (р ˂ 0,002). Следует подчеркнуть, что степень урежения ЧСС к первому месяц лечения была достоверно больше в группе комбинации пульсурежающих препаратов (группа 2), чем при приеме только одного β - блокатора бисопролола (группа 1). К третьему месяцу лечения пульсрежающий эффект двух режимов терапии был сопоставим. В первой группе пациентов с ХСН ишемической этиологии (группа бисопролола) давление аугментации (АР, мм рт. ст.) выросло с 9,9 [3,1; 14,1 ] до 10,1 [6; 14,1 ] к первому месяцу лечения и до 14,1[10,1;17,1] к 3 месяцу терапии (р = 0,05 в сравнении с исходом). Во второй группе динамика данного параметра носило схожий характер (с 7,1[2,5;11,2] до 11,5[7,5; 15,1] к 1 мес., и до 11,1[7,1; 15,9] к третьему месяцу (р < 0,04 в сравнении с исходом). Индекс аугментации (AIx, %) в первой группе исходно составил 25,9% [ 9,9; 30,9 ], а к первому месяцу на терапии бисопрололом увеличился до 29,9% [ 16,1; 36,9 ], и к 3-му месяцу до 33,5% [ 24,7; 38,7 ] (по сравнению с исходом р < 0,04), соответственно. Аналогичная картина наблюдалась в группе 2 (комбинация бисопролола и ивабрадина) (исходно AIx составил 24,1% [ 11,2; 22,9 ], к первому месяцу 30,5% [25,2; 36,5], и к третьему 30,9% [ 20,7; 38,1], р < 0,05 в сравнении с исходом. ЧСС-корригированный индекс аугментации (AIx@HR75,%) в группе пациентов с ХСН ишемической этиологии получавших бисопролол равнялся 21,1% [7,1; 29,9], а 1-му месяцу 25,9% [11,1; 30,9]. К 3-му месяцу терапии было отмечено увеличение AIx@HR75 до 29,1[15,9; 31,1] (р < 0,01). В группе 93 комбинированной пульсурежающей терапии (группа 2) AIx@HR75 составил 20,1% [11,7; 25,2], к 1-му месяцу 23,1%[18,5; 27,5], и к 3-му месяцу 21,1% [11,7; 28,9]. Индекс Buckberg (SEVR, %) в первой группе исходно равнялся в среднем 165,1 ± 5,7%, к 1 месяцу 173,7 ± 4,7%, а к 3-му месяцу - 183,5 ± 4,3 %, (р < 0,0001 в сравнении с исходом). В группе 2 (комбинации двух пульсурежающих препаратов) этот индекс составил 178,1 ± 6,1% , к 1-му месяцу 189,7 ± 7,1%, к 3 –му месяцу199,1 ± 6,7% (р < 0,0001 в сравнении с исходом). Изменения СПВ в двух сравниваемых группах пациентов не носили достоверно характера на протяжении трех месяцев лечения. Параметры центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии в исследуемых группа представлены в таблице 4.3.2. Таким образом, сравнение двух режимов пульсурежающей терапии (βблокатор бисопролол против комбинации бисопролола и ивабрадина) у больных с ХСН ишемической этиологии продемонстрировала не только более быстрое урежение ЧСС на фоне комбинированной терапии, но и достоверно более выраженное улучшение систолической функции ЛЖ, качества жизни, а также повышение толерантности к физической нагрузке. Два режима пульсурежающей терапии не оказывают существенного влияния на параметры центрального аортального давления. Вместе с тем, следует заметить, что достоверный прирост ряда показателей (АР, АI, AIX@75) по видимому отражают более высокий уровень артериального давления в аорте. 94 Таблица 4.3.2. Оценка параметров центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии на пульсурежающей терапии Группа Группа 1 Группа 1 Группа 2 Группа 2 Показатель Исход 3 мес Исход 3 мес N 25 25 25 25 68,1±1,7 59,1±1,1 68,1±2,1 56,6±0,9 ЧСС, уд. мин ∆% / р АР,мм рт.ст.. -13,1 / 0,002* 9,9[3,1;14,1 ] ∆% / р Alx ,% 25,9[9,9;30,9] 21,1[7,1;29,9] 165,1±5,7 140,4±2,6 123,5±3,4 78,9±1,6 44,8±2,8 134,7±3,1 127,5±2,6 80,5±1,4 47,9±2,3 113,2±3,1 119,1±2,4 142,5±2,7 81,1±1,3 145,1±3,4 1,7 121,6±3,7 124,6±2,7 2,3 78,6±1,6 77,3±1,8 -1,5 43,1±2,5 47,1±1,1 9 / 0,05 111,7±3,7 5,1 82,1±1,2 199,1±6,7 12 / 0,0001** 6,8/ 0,05 мм рт.ст , ∆%/ р ДАД в аорте, мм рт.ст 178,1±6,1 2,1 / 0,05* ∆% / р САД в аорте 183,5±4,3 21,1[11,7;28,9] 5 3,2 мм рт.ст ∆% / р ПАД , мм рт.ст 20,1[11,7;25,2] -4 ∆% / р ДАД в луч 29,1[15,9;31,1] 30,9[20,7;38,1] 28/ 0,05** 11,2/ 0,0001* ∆% / р САД, мм рт.ст. 24,1[11,2;22,9] 37,8 / 0,01 ∆% / р Tr,ms 33,5[24,7;38,7] 11,1[7,1;15,9] 56,3 / 0,04** 29,4 / 0,04* ∆% / р SEVR,% 7,1[2,5;11,2] 42,2 / 0,05* ∆% / р Alx@75 14,1[10,1;17,1] -16,3/ 0,0001** 116,1±2,6 4 79,2±1,6 -1,3 77,8±1,9 -1,8 ∆% / р ПАД в аорте, мм рт.ст 33,5±2,4 38,9±2,1 16,1 / 0,05* ∆% / р 32,4±2,1 38,3±1,3 17,9/ 0,04** 95 Примечание к таблице 4.3.2.: АР - давление аугментации; AIx - индекс аугментации, AIx@HR75 - ЧСС-корригированный индекс аугментации, время отраженной пульсовой волны (Tr), SEVR - индекс Buckberg, СПВ - скорость пульсовой волны, ПАД – пульсовое АД. Значок «*» отмечены достоверные различия (р<0,05) между первой группой (группа бисопролола); значок «**» отмечены достоверные различия (р<0,05) между 2 группой (группа бисопролола+ ивабрадин). Кроме того, у больных с ХСН ишемической этиологии, индекс Buckberg отражающий жизнеспособность миокарда, а также соотношение потребности миокарда и возможностей коронарного кровообращения и склонности к ишемии, оказался выше после 3 месяцев лечения, как в первой так и во второй группах. Представляется вполне очевидным, что существенный вклад в значения параметра индекса Buckberg осуществляет частота сердечных сокращений. 96 Глава V ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В последние годы в литературе появились публикации, в которых различные заболевания сердечно-сосудистой системы ассоциируются с повышением артериальной жесткости [29, 54, 156]. Жесткость сосудистой стенки используется для понимания патогенеза АГ и оценки риска развития сердечнососудистых осложнений. Установлено, что одним из современных методов исследования структурно-функциональных свойств артериальной стенки является оценка эластичности сосудов с помощью определения СПВ. Наибольшее распространение в мировой практике получил достаточно объективный показатель сосудистой жесткости - каротидно-феморальная СПВ [113]. Она является и независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых осложнений как у больных АГ [110, 112], так и в общей популяции [119]. Другим, активно используемым методом оценки структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, стало изучение параметров центрального аортального давления. В последние годы доказана роль контурного анализа пульсовой волны в оценке жесткости сосудистой стенки. Изучается явление аугментации, установлена зависимость его от степени АГ [112, 135, 155], поражения органов-мишеней [34, 55, 56, 59, 93, 94, 99, 101, 115, 150]. Отмечено, что центральное АД, индекс аугментации зависят не только от жесткости стенки сосудов, но и от целого ряда других факторов: амплитуды отраженной волны, точки ее отражения, длительности фазы изгнания, частоты сердечных сокращений [59, 79, 110]. Наиболее часто параметры центрального аортального давления изучались у больных с АГ [44, 112, 134, 163, 180, 182, 183] или почечной недостаточностью и сахарным диабетом [47, 55, 56, 115]. Значительно меньше известно о роли ЦАД у больных ИБС и ХСН [14, 36]. 97 Для решения задач, поставленных в нашем исследовании, на первом этапе представилось целесообразным изучение параметров центрального аортального давления у лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несмотря на то, что в последние годы параметры ЦАД стали предметом активного изучения [30, 32, 40, 113, 114, 153], в литературе достаточно редко встречаются публикации, в которых анализируются центральное аортальное давление у лиц, не страдающих сердечно-сосудистой патологией. Как правило, в подобного рода исследованиях у здоровых людей изучались влияние таких факторов как курение, прием кофе и шоколада на центральное аортальное давление [59, 85, 118]. Кроме того, исследования центрального аортального давления проводились у больных с псориатическим, ревматоидным и подагрическим артритами, а также анкилозирующим спондилитом [34]. По нашему мнению, изучение параметров ЦАД у пациентов страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями требуют их обязательного сопоставления с определенными референсными отражающими норму. Более того, необходимо значениями, учитывать широкую вариабельность индивидуальных значений параметров ЦАД, как у здоровых лиц, так и больных страдающих сердечно-сосудистой патологией. К сожалению, во многих публикациях приводятся только отдельные параметры ЦАД, чаще всего индекс аугментации. В большинстве публикаций, посвященные данной проблеме, используются параметрические методы статистики. В целом, значения индекса и давление аугментации, полученные в нашем исследовании (АР 6 [3; 10,7] мм рт.ст., AIx 20 [13; 32]%, AIx@ ЧСС 14,5 [7,2; 28,5]%), совпадали с литературными данными [26, 27, 28]. С учетом того, что возраст является одним из важнейших фактором определяющим эластические свойства магистральных артерий [14, 15, 16, 26, 27], в нашей работе были выделены 2 подгруппы лиц не страдающих явными сердечно - сосудистыми заболеваниями. В первую группу вошли 17 лиц, средний возраст которых равнялся 29,2 ± 1,2 лет, а во 2 группу – 18 лиц, средний возраст которых составил 48,9 ± 1,4 лет. Наибольшие различия среди параметров центрального аортального давления были обнаружены по 98 давлению и индексу аугментации. В первой группе эти параметры равнялись 4,4 ± 0,1 мм рт.ст. и 17,3 ± 2,6 %, а во второй подгруппе 8,8 ± 0,8 мм рт.ст. (р < 0,001) и 27,2 ± 2,4 (р < 0,0001), соответственно. При проведении корреляционного анализа были выявлены следующие закономерности: в старшей возрастной группе - уменьшение времени прохождения отраженной волны по аорте (Tr) сопровождалось увеличением индекса и давления аугментации (для АР, AIx и AIx@HR75, r = - 0,48 (p < 0,05), r = - 0,5 (p < 0,05), r= - 0,55 p < 0,05), что косвенно отражало увеличение постнагрузки на миокард. В первой группе (более младшая возрастная группа) эти корреляционные зависимости также имели место, хотя и были менее выражены (для АР, AIx и AIx@HR75, r = -0,33 (p < 0,05), r = - 0,2 (p < 0,05), r = - 0,29 p < 0,05). Кроме того, в группе лиц в возрасте от 25-39 лет выявлена прямая корреляционная зависимость САД в аорте и АР (r = 0,57, р < 0,05), которая исчезала у лиц контроля относящиеся к старшей возрастной группе. Полученные корреляционные связи еще раз подчеркнули вклад возраста в значения параметров ЦАД. В контексте полученных нами данных представляют большой интерес результаты исследования АССТ (The Anglo-Cardiff Collaborative Trial) [60], в котором изучение параметров центрального аортального давления и скорости пульсовой волны было выполнено у почти 1000 лиц, не страдающих сердечнососудистыми заболеваниями. В этом исследовании было показано, что значения периферического и центрального пульсового давления АР, AIx, СПВ по артериям эластического и мышечного типа, повышаются с возвратом. Однако, связь таких параметров как AIx и СПВ с возрастом не носила линейный характер (более высокие значения АIx в молодом возрасте, а СПВ – пожилом возрасте). Поэтому представляется вполне очевидным, что в исследованиях, посвященных ЦАД, сравниваемые с нормой группы должны быть сопоставимого возраста или при обработке материала должна вноситься поправка на возраст испытуемых. Более того, анализируемые параметры не должны ограничиваться только АР, 99 AIx и AIx@HR75, но и включать систолическое артериальное давление в аорте, диастолическое давление в аорте, пульсовое давление в аорте, систолическое артериальное давление в лучевой артерии, диастолическое давление в лучевой артерии, пульсовое давление в лучевой артерии, время отраженной пульсовой волны; индекс Buckberg (отношение систолического и диастолическому индексу площади сердечного цикла, отражающий перфузионное давление коронарных артерий), скорость пульсовой волны в аорте. Полученные нами значения параметров центрального аортального давления в норме в последующем могут применяться исследованиях, посвященных состоянию магистральных артерий у больных, страдающих сердечно-сосудистой патологией. В нашем исследовании значения, зафиксированные в старшей возрастной группе здоровых лиц, стали использоваться в качестве референсных параметров при изучении ЦАД у лиц с ХСН ишемической этиологии. Свидетельством правильности выбора такого подхода, стали результаты анализа параметров ЦАД (контурного анализа центральной и периферической пульсовой волны) у больных с ишемической болезнью сердца. В этот раздел работы, были включены 74 пациентов мужского пола с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом страдающих стабильной стенокардией напряжения ФК 2-4 (по классификации Канадской Ассоциации кардиологов, 1976). Все пациенты, находились на оптимальной медикаментозной терапии ИБС, соответствующие с текущими рекомендациями по ведению больных стабильной стенокардией. При сравнении параметров центрального аортального давления у больных с ИБС и лиц контрольной группы, именно в первой группе преобладающее число анализируемых показателей, оказалось достоверно выше, чем в контроле. Однако, при сравнении параметров центрального аортального давления, полученных у больных с ИБС, и контрольной группы, относящие к более старшему возрасту (средний возраст у пациентов с ИБС составил 55,1 ± 1,1 лет, и в контрольной группе 48,9 ± 1,4, соответственно). Достоверные отличия были обнаружены по таким параметрам как АР, AIx @75, SEVR, САД в аорте, ДАД в 100 аорте, САД в лучевой аорте, ДАД в лучевой артерии, ПАД с аорте и лучевой артерии, СПВ в аорте. Следует заметить, что индекс Buckberg, отражающего жизнеспособность миокарда, а также соотношение потребности миокарда и возможностей коронарного кровообращения и склонности к ишемии [29], был достоверно выше, чем в контрольной группе. По нашему мнению, для больных с ИБС, требуется осторожность при интерпретации значении данного параметра. Более того, существенный вклад в значении параметра индекса Buсkberg может определять и величина частоты сердечных сокращений. Действительно, среднее значение ЧСС у пациентов с ИБС составили 59,1 ± 1,1 уд/мин, в то время как в контроле ЧСС 64,8 ± 1,3 уд/мин. Еще одним доказательством, подтверждающим необходимость осторожной интерпретации индекса Buсkberg у больных с ИБС стали результаты сопоставления параметров центрального аортального давления в зависимости от количества пораженных коронарных артерий (по данным коронарной ангиографии). При анализе параметров ЦАД у больных с ИБС величина индекса Buсkberg оказалась также достоверно выше, чем в контроле. Интересно, что при разделении параметров центрального аортального давления у больных с ИБС в зависимости от ЧСС меньше 60 и больше 60 уд/мин, более высокие значения таких показателей как: AIх, AIх@75 ЧСС, AP оказались достоверно выше в той подгруппе пациентов, в которой ЧСС была меньше 60 уд/мин. При проведении корреляционного анализа нами было установлено, что у пациентов (с одно-сосудистым поражением КА) выявляется взаимосвязь между временем прохождения отраженной волны по аорте Tr и индексом аугментации AIx и давлением аугментации АР. Примечательно, что в других группах больных с ИБС (с поражением двух и более КА) эти взаимосвязи исчезали. Достоверных взаимосвязей между параметрами центрального аортального давления и показателями систолической и диастолической функции левого желудочка нами обнаружено не было. Эти данные согласуются с результатами исследования Sharman J.E. и соавт. [157], которые показали, что индекс аугментации AIx скорее определяется хронотропными, чем инотропными 101 эффектами, равно как и другими факторами, не связанными с волной отражения в аорте. По мере увеличения количества пораженных коронарных артерий достоверно возрастала скорость пульсовой волны в аорте. Эти данные отражают не только степень выраженности атеросклеротического процесса в артериальном русле, но и диктует необходимость учета значений СПВ при интерпретации параметров центрального аортального давления. Более того, такие параметры AIx, AIx@75, АР у больных с ИБС многососудистым поражением коронарных артерий, были ниже, чем с одно-трех сосудистом поражении и приближались к нормальным значениям в контрольной группе. Заметим, что больные с одно-трех сосудистым поражение коронарных артерий, относились к более молодому возрасту (а значит, могли иметь более высокие значения данных параметров). Это утверждение согласуется с результатами исследования Sharman J.E et. al. [157] в котором наиболее высокие значение AIх, AP, AIx@75ЧСС также были обнаружены в более молодой группе пациентов. Что же касаются значения СПВ по аорте у больных с ИБС, то нами, как и другими авторами [29,11, 38] были получены более высокие значения данного показателя при верифицированном поражении коронарных артерий. Не исключено, что у больных с более тяжелым поражением коронарных артерий включаются другие механизмы определяющие уровень центрального аортального давления. После завершения основополагающих РКИ с β - блокаторами у больных с ХСН, пульсурежающая терапия рассматривается как один из принципиальных подходов к ведению данной категории пациентов. Хорошо известно, что в реальной клинической практике, далеко не всегда удается назначить те дозы β блокаторов, которые оказались эффективными в РКИ при ХСН [78, 83]. С появлением результатов исследования SHIFT [52] стало очевидным, что включение в терапию больных с ХСН If - ингибитора ивабрадина позволяет не только эффективно неблагоприятных контролировать ЧСС, но и снизить риск развития сердечно-сосудистых исходов. Действительно, в этом исследовании было показано, что только 56 % пациентов могли переносить 102 целевые дозы БАБ, а терапия ивабрадином на протяжении 2,7 лет обеспечивала снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки (смерти от ССЗ или госпитализации по поводу ХСН) на 24%, р < 0,0001, смертельного исхода от ХСН на 26%, p = 0,014, а госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью 26% (p < 0,0001). Примечательно, что снижение риска в группе ивабрадина наблюдалось уже через 3 месяца лечения. Эти результаты послужили основанием того, что ивабрадин вошел в число препаратов, доказавших способность к снижению смертности и заболеваемости при ХСН, и соответственно, занял свое место в Европейских и Российских [22, 35] рекомендациях по ведению данной категории больных. С одной стороны, препарат показан больных с ХСН с синусовым ритмом, которые не могут переносить терапию β - блокаторами (класс уровень доказательности 1А). С другой стороны, ивабрадин показан больным с ХСН с синусовым ритмом, получившим иАПФ и β - блокаторы, в случае значения ЧСС больше 70 уд/мин и ФВ ЛЖ меньше 35%. Исходя из выявленных нами особенностей центрального аортального давления при ХСН, и прежде всего вклада ЧСС, представилось целесообразным изучить влияние двух режимов пульсурежающей терапии (β блокатора бисопоролола + If ингибитора ивабрадина против β - блокатора бисопоролола) на эти параметры у пациентов ХСН ишемической этиологии. Ранее, подобного рода исследований, проведено не было. В литературе встречаются лишь единичные публикации, посвященные влиянию монотерапии β - блокаторов на параметры центрального аортального давления у пациентов с АГ [39], но не при ИБС и ХСН. В наше исследование было включено 50 пациентов с ХСН ишемической этиологии с II-IV ФК (по классификации ОССН, 2002). После рандомизации пациенты первой группы (группа 1, n = 25), получали стандартную терапию ХСН включающую β - блокатор бисопролол (конкор, «Nicomed, Германия»). Во вторую группу больных с ХСН ишемической этиологии включались пациенты (группа 2, n = 25), у которых к стандартной терапии включающий β -блокатор 103 (бисопролол) добавлялся If ингибитор ивабрадин («Кораксан, Servier, Франция»). В результате проводимой терапии, в группе 1 (пациенты ХСН ишемической этиологии принимающие бисопролол) средний ФК ХСН снизился к третьему месяцу терапии произошло высоко достоверное уменьшение ФК ХСН на 15,6% (р < 0,001), в свою очередь, во второй группе 12,5% , р ˂ 0,003). Результаты Канзасского опросника на фоне пульсурежающей терапии к 3-му месяцу наблюдения были лучшими в группе комбинированной пульсурежающей терапии. Сумма баллов Минессотского опросника у пациентов группы β блокатора бисопролола к концу исследования уменьшилась на 22,6 % (р = 0,02), во 2 группе у пациентов с ХСН ишемической этиологии отмечается достоверное снижение баллов на 39,3% (р = 0,001) через 3 месяца лечения. При оценке клинического состояния по В.Ю.Марееву к 3-му месяцу темпы улучшения клинического состояния существенно отличались в пользу пациентов второй группе, где показатель уменьшился на 2,9 балла (51,8% , р < 0,0001). По результатам госпитальной шкалы тревоги и депрессии, отмечалось прогрессивное улучшение клинического состояния больных как в группе 1 (бисопролол), так и во второй группе (бисопролол+ивабрадин), что и отражалось на психологическом статусе пациентов. Однако, комбинированная терапия, включающая ивабрадин, быстрее и в большей степени обеспечивала улучшение клинической картины и качества жизни у больных ХСН ишемической этиологии. Пульсурежающий эффект исследуемых режимов терапии оценивался по динамике ЧСС. В нашем исследовании, наблюдалась высоко достоверная динамика снижения ЧСС на фоне комбинированной терапии (2 группа) - 20% (р < 0,0001), в то время как в 1 группе, в течении 3 мес наблюдения, ЧСС снизилось лишь на 15,2% (р < 0,005). 104 При анализе морфо-функциональных параметров сердца у больных с ХСН ишемической этиологии, течении 3 месяцев наблюдения на фоне приема пульсурежающей терапии нами было доказано высоко достоверное улучшение систолической функции левого желудочка в обеих группах: ФВ ЛЖ в группе бисопролола увеличилась на 10,1%, а у пациентов 2-й группы произошло более значимое, чем в первой группе увеличение систолической функции ЛЖ, ФВ ЛЖ выросла на 14,9 %. Первая группа была представлена больными с ХСН ишемической этиологии с ФВ ЛЖ 30,6%, а группа комбинированной пульсурежающей терапии с ФВ ЛЖ в среднем 28,7 ± 1,7%. К первому месяцу терапии ФВ ЛЖ в 1-й группе возросла 31,6% (на 2,5%), в свою очередь, во второй группе, отмечается значительное увеличение систолической функции, и составила 32,3% (на 12,5% , р˂0,004), Через 3 месяца наблюдалось высоко достоверное улучшение систолической функции левого желудочка в обеих группах: ФВ ЛЖ в группе бисопролола увеличилась на 10,1% от исходного уровня и равнялась 33,7± 1,2% (р˂ 0,005); у пациентов включенных во 2-ю группу произошло более значимое, чем в первой группе увеличение систолической функции ЛЖ: ФВ ЛЖ выросла до 33,8 ± 2,1% (р < 0,0001 Эти результаты согласуются с данными дополнительного анализа исследования SHIFT [52], в котором прирост ФВ ЛЖ группе ивабрадина в среднем увеличивалась на 2,4 ± 7,7%, в то время как в группе плацебо ФВ ЛЖ не изменялась (–0,1 ± 8,0%). Для включения в исследование SHIFT требовалось, чтобы больные принимали β - блокаторы, при этом в исследование не включали больных, которые не применяли β - блокаторы в дозе, соответствующей клиническим рекомендациям, также допускались больные с любой этиологией ХСН. Учитывая дозы β - блокаторов, применяемые в ходе выполнения исследования SHIFT и данные о влияние терапии на ФВ ЛЖ при использовании более высоких доз β - блокаторов, следует признать, что необходимы дальнейшие исследования для сравнения эффективности между применением 105 ивабрадина и более высоких доз β - блокаторов (при их переносимости). Таким образом, уменьшение ЧСС за счет приема ивабрадина приводило к обратному развитию ремоделирования ЛЖ у больных с СН и систолической дисфункцией ЛЖ. Применение ивабрадина сопровождалось уменьшением объемов ЛЖ и статистически значимым увеличением ФВ ЛЖ; это позволяет предположить, что такая терапия замедляет прогрессирование сердечной недостаточности. Отметим, при этом, что прирост ФВ ЛЖ, полученный в нашем исследовании, был выше, чем в РКИ SHIFT. Эти различия не носят противоречивого характера, а только демонстрируют определенные различия в исходных характеристиках пациентов (в исследования SHIFT включались пациенты с ХСН ишемической и неишемической этиологии). При подведении итогов исследования по изучению влияния комбинированной пульсрежающей терапии морфо-функциональные параметры сердца подчеркнем, что комбинированная терапия, включающая препараты бисопролол и ивабрадин, дает существенно лучшие результаты по сравнению со стандартной терапией только β – блокатором. При оценке параметров аортального давления на двух режимах пульсурежающей терапии, в первой группе пациентов с ХСН ишемической этиологии (группа бисопролола) давление аугментации выросло на 4,4% к 3 месяцу терапии (р = 0,05), в то время как, данный показатель во второй группе носил схожий характер, и вырос на 4% (р < 0,04). Такая же тенденция наблюдалась с параметром индекса аугментации, в 1 группе увеличился на 7,6% (р < 0,04), а в группе 2 (комбинация бисопролола и ивабрадина) на 6,8%, р < 0,05 в сравнении с исходом. ЧСС-корригированный индекс аугментации в группе пациентов с ХСН ишемической этиологии получавших бисопролол равнялся 21,1 [7,1; 29,9]%, и к 3-му месяцу терапии было отмечено увеличение на 8% и равнялся 29,1 [15,9; 31,1] (р < 0,01). В 106 группе комбинированной пульсурежающей терапии (группа 2) прирост показателя AIx@HR75 составил лишь 1 %. В настоящее время, очевидно, что положительные эффекты ивабрадина обусловлены его избирательным влиянием на ЧСС. Как известно, ивабрадин разрабатывался как альтернатива существующим антиангинальным препаратам. Благодаря специфическому и избирательному действию на синусовый узел, ивабрадин, дозозависимо снижает ЧСС как в покое, так и при максимальной физической нагрузке без изменения среднего АД [20, 24, 46, 138, 130]. При внутривенном введении ивабрадина с постепенным повышением доз наблюдается одновременное снижение ЧСС и укорочение длительности систолы, что исследовании, увеличивает длительность сравнивавшем действие диастолы. ивабрадина Интересно, и что в пропранолола с физиологическим раствором на коронарные артерии, было показано, что в отличие от пропранолола, ивабрадин способен сохранять такое же увеличение среднего диаметра коронарных артерий на фоне физической нагрузки, какое отмечалось при использовании физиологического раствора. В то время как пропранолол поддерживал стойкую вазоконстрикцию, и, следовательно, увеличивал резистивность коронарных сосудов, значительно уменьшая скорость коронарного кровотока. На фоне применения ивабрадина влияния на коронарный кровоток зарегистрировано не было. Это означает, что на фоне терапии ивабрадином сохраняется способность мелких и средних сосудов к расширению при любом уровне физической нагрузки, что позволяет обеспечивать адекватную перфузию эндокарда, что особенно важно при ИБС. Подтверждением этому стали и более высокие значения Индекса Buckberg в группе больных с ХСН ишемической этиологии, получавших комбинацию бисопролола и ивабрадина. Так, в первой группе на фоне пульсурежающей терапии 3 месяцу терапии индекс Buckberg вырос на 18,4% (р < 0,0001), в то время как в группе 2 (комбинации двух пульсурежающих препаратов) более 107 достоверный показатели роста данного параметра и 3 месяцу терапии с 178,1 ± 6,1% до 199,1 ± 6,7% (р < 0,0001, 21% ). Возможно включение в терапию больных с ХСН ивабрадина, потенциально нивелирует отрицательное влияние бисопролола на параметры ЦАД. Действительно, в группе комбинированной исходно AIx составил 24,1% [ 11,2; 22,9 ], и к третьему месяцу наблюдения составил 30,9% [ 20,7; 38,1 ], р < 0,05 в сравнении с исходом. ивабрадина), для При увеличении доз β-блократора (без добавления достижения целевых значений ЧСС, прослеживалась отчетливая тенденция к увеличению показателя АIх и АIх@75. Она не носила достоверного характера, тем не менее, вполне резонно предположить, что увеличение продолжительности лечения больных с ХСН могло ассоциироваться с еще более высокими значениями АIх и АIх @75. Как известно, тщательное титрование суточной дозы β - блокатора у больных ХСН не вызывает эпизодов артериальной гипотонии, а назначение If - ивабрадина не оказывает какого-либо влияния на уровень АД. В условиях реальной клинической практики, так и по результатам многочисленных РКИ, положительное действие медикаментозной терапии на больных с ХСН ишемической этиологии проявляется даже с некоторым повышением уровня АД. Действительно, в нашем исследовании, как 1 группе (получали стандартную терапию ХСН включающую β - блокатор бисопролол), так и 2 группе (у которых к стандартной терапии включающих β - блокатор (бисопролол) добавлялся If - ингибитор ивабрадин) уровень САД на лучевой артерии в первой группе увеличился с 123,5±3,4 мм рт.ст. до 127,5±2,6 мм рт.ст. (н.д.). Во второй группе увеличение САД в лучевой артерии носило не достоверный характер (с 121,6±3,7 мм рт.ст. до 124,6±2,7 мм рт.ст.). С одной стороны, это может быть следствием увеличения отраженной волны на фоне лечения β - блокатором (в 1 группе АР вырос с 9,9 [3,1; 14,1 ] мм рт. ст. до 14,1[10,1;17,1] мм рт. ст. ( р < 0,05) ), а с другой стороны улучшение систолической функции ЛЖ. Поэтому, неудивительно, что величина 108 расчетного показателя АIx имело тенденцию к росту в двух исследуемых группах пациентов. Однако, в группе комбинированной терапии этот рост был выражен в меньшей степени. Более того, дополнительный пульсурежающий эффект If ингибитор, ивабрадин обеспечил положительную динамику AIx@75. При этом следует подчеркнуть, что в группе бисопролола рост значений анализируемые показателями (Ар, АIх, AIx@75 ЧСС) происходил от месяца к месяцу, в то время как, в группе комбинированного лечения динамики роста AIx@75 ЧСС обнаружено не было. Таким образом, в нашем исследовании впервые было показано, что включение в терапию больных с ХСН ивабрадина не вызывает ухудшения параметров ЦАД, что может рассматриваться как еще одна положительная характеристика препарата. Проведенное нами исследование позволило разработать методические подходы по изучению особенностей ЦАД у пациентов с ХСН, а также показать более эффективный контроль ЧСС комбинацией бисопролола и ивабрадина безопасен с точки зрения влияния на параметры ЦАД. ВЫВОДЫ 1. У лиц, не страдающих сердечно-сосудистой патологией, параметры центрального аортального давления и скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа напрямую зависят от возраста. 2. У больных с ишемической болезнью сердца, по мере увеличения числа пораженных коронарных артерий, достоверно растет скорость пульсовой волны по артериям эластического типа, в то время как параметры центрального аортального давления остаются неизменными. 3. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии функциональный класс хронической сердечной недостаточностью и 109 ЧСС является важными детерминантами, определяющими более высокие значения индекса и давления аугментации, а также времени отражения пульсовой волны. 4. У больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии отсутствуют достоверные взаимосвязи между параметрами систолической функции левого желудочка и показателями центрального аортального давления. 5. Терапия больных с хронической ишемической этиологии β - блокатором достоверным сердечной бисопрололом недостаточностью характеризуется прогрессирующим ростом индекса аугментации и ЧСС - коррегированного индекса аугментации. Применение комбинации бисопролола и ивабрадина приводит к более медленному увеличению индекса аугментации и отсутствию роста ЧСС - корригированного индекса аугментации. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При изучении состояния магистральных артерий у больных с ХСН ишемической этиологии целесообразно использовать метод аппланационной тонометрии, при этом следует проводить комплексную оценку всех параметров центрального аортального давления. 2. Для устранения негативных эффектов β - блокаторов на центральное аортальное давление у больных с ХСН ишемической этиологии в схему терапии необходимо включать If ингибитор ивабрадин. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление АРА антагонисты рецепторов к ангиотензину II 110 ДАД диастолическое артериальное давление ЗСЛЖ задняя стенка левого желудочка иАПФ ингибитор ангиотензин - превращающего фермента ИБС ишемическая болезнь сердца ИМТ индекс массы тела КДР конечно-диастолический размер КСО конечный систолический объем КСР конечно-систолический размер ЛП левое предсердие ЛЖ левый желудочек ЛКА левая коронарная артерия МЖП межжелудочковая перегородка ММЛЖ масса миокарда левого желудочка ПЖ правый желудочек ПАД пульсовое артериальное давление ПП правое предсердие РААС ренин – ангиотензин - альдостероновая система САД систолическое артериальное давление САД систолическое артериальное давление САС симпатоадреналовая система СМАД суточное мониторирование артериального давления СН сердечная недостаточность СПВ скорость пульсовой волны ТЛБАП транслюминальная баллонная ангиопластика УО ударный объем 111 ФВ фракция выброса ФК функциональный класс ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН хроническая сердечная недостаточность ЧСС частота сердечных сокращений ШОКС шкала оценки клинического состояния ЭКГ электрокардиография Эхо КГ эхокардиография АР давление аугментации AIx индекс аугментации AIx@HR75 ЧСС-корригированный индекс аугментации; время отраженной пульсовой волны ; Tr SEVR площади отношение систолического и диастолическому индексу сердечного цикла, отражающий перфузионное давление коронарных артерий. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Арутюнов, Г.П. АРА в лечении ХСН до 2003 года. Их преимущества и недостатки по сравнению с традиционными методами терапии / Г.П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. – 2004. – Т.5. №2. – С. 72-73. 2. Беленков, Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) / Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. – 2004. - №1. – С. 4–7. 112 3. Беленков, Ю.Н. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность – 2000. – Т.1. №4 4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. (2001) Особенности применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хронической сердечной недостаточности. / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Consilium Medicum.-2001. № 4(2). 5. Беленков, Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков // Кардиология – 1993. – №2. – С. 85. 6. Беленков Ю.Н. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН / Ю.Н. Беленков, И.В. Фомин, В.Ю. Мареев// Сердечная недостаточность. – 2003. - №4 (1). - С. 26-30. 7. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная недостаточности: дисфункция возможности при терапии сердечной ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев// Кардиология.- 2001.- Т. 41.- №5.- С. 100- 104. 8. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность.- 2002.- № 1.- С. 7-10. 9. Илюхин О.В. Эластичность артерий у больных с артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом / О.В. Илюхин, Н.М. Атаманчук, О.А.Шульгина // ЮжноРоссийский Медицинский Журнал. 2004. - № 2. -. 29-33 С. 10. Илюхин О.В. Скорость распространения больных коронарным атеросклерозом / О.В. пульсовой Илюхин, E.JI. волны у Калганова, М.В. Илюхина // Кардиология. 2005. - № 45 (6). - С. 42-45. 11. Калганова E.Л. Эластические свойства магистральных артерий у больных ишемической болезнью сердца: автореферат к диссертации медицинских наук /Е.Л. Калганова//. Волгоград. 2006. – С.24 . кандидата 113 12. Карпов Ю.А. Программа АЛЬТЕРНАТИВА -исследование Антиангинальной эффективности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией: результаты эпидемиологического исследования / Ю.А Карпов, А.Д. Деев. // Кардиология. 2008. № 5. С. 30-35 13. Каро К. Механика кровообращения: Пер. с англ. Под ред. С.А. Регирера и В.М. Хаютина./ К. Каро , Т. Педли, Р. Шротер , У. Сид // Изд. «Мир». Москва. 1981. 14. Кошелева Н.А. сердечной Дисфункция недостаточностью / эндотелия у Н.А.Кошелева, больных А.П. с хронической Ребров// Вестник современной клинической медицины.- 2009 Т2.-№1. С 9-14. 15. Кобалава ингибитором Ж. Преимущества комбинации ангиотензинпревращающего антагониста фермента кальция периндоприлом с по сравнению со стандартной терапией артериальной гипертонии высокого риска / Ж. Кобалава, В. Толкачева, Ю. Котовская //Consilium Medicum Том 08-N 5. 2006 16. Лопатин Ю.М. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции / Ю.М. Лопатин, О.В. Илюхин // Сердце. 2007. - Т. 6. № 3 (35).- С.128- 132. 17. Лопатин Ю.М. Эластичность артерий и скорость пульсовой волны у больных с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии / Ю.М. Лопатин, О.В. Илюхин, М.В. Илюхина // Журнал сердечная недостаточность. 2004. - № 5 (4). — 130-131. 18. Лурье С.З. Изменения уровня предсердного натрийуретического фактора под влиянием эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью / Лурье С.З., Корж А.Н., Николенко Е.Я. // Украинский кардиологический журнал. – 1998. - №7. С. 65 - 67. 19. Масленикова О.В. Характеристика эластических свойств сосудистой стенки при артериальной гипертонии, диагностика и коррекция их нарушений / О.В. Масленикова // Автореферат докторской диссертации. 2008. - Иваново.-34 114 С. 20. Маколкин В.И. Значение частоты сердечных сокращений в практике врача / В.И. Маколкин, Ф.Н. Зябрев // Русский Медицинский Журнал 2008. № 4. С. 128 21. Мареев В.Ю. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин–ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? / В.Ю. Мареев, А.А. Скворцов, С.М. Челмакина // Кардиология. – 1999. - №2. – С. 27 - 34. 22. Мареев В. Ю. // Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) Утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 года.// В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов, А. В. Коротеев. и соавторы. 23. Мареев, В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году / В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. – 2004. №1. – С. 16–21. 24. Мареев В.Ю. Бета-адреноблокаторы – новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев // Русский Медицинский Журнал. 1999 № 7 (2). С.- 76-78. 25. Мареев В.Ю. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности./ В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. 2002. - Т.З. - №3. - С. 109-114. 26. Маянская С.Д. Полиморфизм генов интерлейкинов-1b и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных с хронической сердечной недостаточности /С.Д. Маянская, Н.Ф. Яковлева, А.В. Яковлева и др. // Журнал Сердечная недостаточность – 2008.-№.2.-С.60-63. 27. Милягина И. В. Диссертация на тему «клиническое значение определения эластических свойств сосудов и уровней артериального давления в различных сосудистых бассейнах у больных артериальной гипертонией» Смоленск – 2008. 28. Насонова Е.Л..Псориатический артрит / Е.Л Насонова // Клинические 115 рекомендации. Ревматология - 2005. – С. 92-98. 29. Орлова Я.А. Жёсткость артерий как интегральный показатель сердечно- сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции /Я.А. Орлова, Ф.Т. Агеев // Сердце. 2006. - №.2. - С. 65-69. 30. Олейников В.Э., Артериальная ригидность у лиц пожилого возраста: причины возникновения и методы коррекции / В.Э.Олейников, И.Б. Матросова, Н.В. // Международный Медицинский журнал 2011. № 1. С.- 41–48. 31. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации РМОГ и ВНОК (четвертый пересмотр). Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2010. –50 С 32. Рабочая группа Европейского общества гипертензии (2010) Пересмотр Европейских рекомендаций по ведению артериальной гипертензии: документ рабочей группы Европейского общества гипертензии. Артериальная гипертензия, 1(9): С 9–28. 33. Ребров А.П. Жесткость артериальной стенки при активном и стандартном ведении больных хронической сердечной недостаточностью (трехлетнее наблюдение) / А.П. Ребров, Н.А. Кошелева // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2012 Т8.-№1.-С. 067-072. 34. Ребров А.П. Повреждение эндотелия и жесткость сосудистой стенки у больных псориатическим артритом / А.П. Ребров // Саратовский научномедицинский журнал. 2009. Том 5. № 4. С. 544-548. 35. Рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронический сердечной недостаточности 2012 // Российский кардиологический журнал. 2012. 4.(102). приложение 3 36. Рябов В.В. Характеристика ригидности магистральных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью при сохраненной систолической функции сердца после инфаркта миокарда / В.В. Рябов, В.С. Шурупов, Т.Н. Суслова // Сибирский медицинский журнал.-2011 Т 26.-№4-1.С. 46-51. 37. Стародубцев А.К. Терапия хронической сердечной недостаточности с 116 позиций доказательной медицины / А.К. Стародубцев, В.В. Архипов, Г.А. Белякова и др. // Качественная клиническая практика. – 2004. - №2. – С. 49-66. 38. Ситников М.Ю. Особенности клиники, диагностики и прогноза хронической сердечной недостаточности у госпитализированных пациентов старческого возраста / М.Ю. Ситиников, Т.А.Лелявина, Е.В. Шляхто и др.// Журнал Сердечная недостаточность. – 2006-№.2.-С.85-87. 39. Сиренко Ю.Н. Сравнительная эффективность небиволола и бисопролола в плане влияния на центральное аортальное давление и упруго-эластические свойства артерий у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией / Ю.Н. Сиренко, О.Л. Рековец //Артериальная гипертензия.2013. №1. (27). 40. Теренс М. Новые возможности оценки артериальной ригидности — раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний /М. Теренс // Материалы симпозиума. XIV Российский национальный конгресс «Человек и леварство». Москва. 2007.- С.48 41. Трисветова Е.Л. Новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности: ингибиция If каналов ивабрадином / Е.Л. Трисветова // Медицинские новости. - 2011.- №4. С 35-38. 42. Abraham W.T. Comparative hemodynamic effects of OPC-18790 and dobutamine in patients with advanced heart failure / W.T. Abraham, B.D. Lowes, M. White, D.A. Ferguson, C.A. Scheffel, E.E. Wolfel, J. Lindenfeld, M.R. Bristow // J. of Cardiac Failure. – 1994. - №1. (1). – P. 57 - 62. 43. Agabiti-Rosei E. Central Blood Pressure Measurements and Antihypertensive Therapy / E. Agabiti-Rosei, G. Mancia, M.F. O’Rourke et al // A Consensus Document. Hypertension. 2007. 50. Р. 154-160. 44. Asmar R. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations./ R. Asmar, A. Rudnichi, J. Blacher et al. // Am. J. Hypertension. 2001. 14 (2): Р. 183-185. 45. Athanase D. Protogerou Letter by Protogerou et al Regarding Article, “Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus 117 Symptomatic Peripheral Artery Disease”// Circulation.2010. Р. 121. 46. Asmar R. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations / R. Asmar, А. Rudnichi, et al. // Am. J. Hypertension. 2001.14 (2): Р. 183-185. 47. Carmel M. McEniery, Yasmin, Ian R. Hall, Normal Vascular Aging: Differential Effects on Wave Reflection and Aortic Pulse Wave Velocity: The AngloCardiff Collaborative Trial (ACCT)// J. Am. Coll. Cardiol.- 2005. V. 46. Р. 1753– 1760. 48. Benedict C. Comparative neurohormonal responses in patients with preserved and impaired left ventricular ejection fraction: Results of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) registry / C. Benedict, D. Weiner, D. Johnstone et al. // J American College of Cardiology. – 1993. – V. 22 . – P. 146-153. 49. Benetos A. Pulse pressure amplification, a mechanical biomarker of cardiovascular risk. / А. Benetos , L. Joly, J. Blacher, B. Pannier, С. Labat, Р. Salvi, Н. Smulyan, М. Safar ME // J American College of Cardiology. 2010.55: Р.1032–1037. 50. Benetos A. Pulse pressure. A predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population / A. Benetos, M. Safar et al. // Hypertension.-1997.- V.30.-P. 1410-1414. 51. Bonneaux, L. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: future rise of heart failure / L. Bonneaux, .J. Barendregt, K. Meetr et al. // J American Public Health. – 1994. – V. 84. – P. 20-28. 52. Bоhm M. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. / M. Bоhm, K. Swedberg, M. Komajda, J.S. Borer, I. Ford, Dubost-Brama A., Lerebours G., Tavazzi L // Lancet. 2010. 376Р. 886-894. 53. Borer J. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial./ J. Borer, K. Fox, P. Jaillon, G Lerebours // Circulation. 2003.107. Р. 817-823 54. Boutouyrie P. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary 118 events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie, A.I. Tropeano, R. Asmar, et al. // Hypertension.- 2002.- V.39.- P. 10-15 55. Blacher J. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease / J. Blacher, A.P. Guerin, В. Pannier, et al // Circulation. - 1999.- V.99.- P 2434-2439. 56. Brooks L. Augmentation of central arterial pressure in type 1 diabetes / L. Brooks, L. Molyneaux, Yue DK // Diabetes Care.-1999.- Vol.22.- P. 1722-1727. 57. Brown H.F How does adrenaline accelerate the heart? / H.F. Brown, D. DiFrancesco, Noble S.J// Nature 1979. (280). Р. 235-236. 58. Brookes L. SENIORS: Study of the Effects of Nebivolol Intervention on outcomes and Rehospitalisation in Seniors With Heart Failure. Presenter: Andrew J.S.Coat.2004. 59. Cameron J. Ageing and central aortic pulse wave analysis. Commentary on "Augmentation index a good measure of vascular stiffness in the elderly" / J. Cameron, Fantin et al. // Age and Aging.- 2007.- V.36.- P. 3-5. 60. Carmel M. Normal Vascular Aging: Differential Effects on Wave Reflection and Aortic Pulse Wave Velocity: The Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT) // M. Carmel, McEniery, Yasmin, Ian R. Hall, e t,// JACC V 46, Issue 9, 1 November 2005. P.1753–1760. 61. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Trial: carvedilol in severe heart failure/. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Р.35-39. 62. Chahoud G. Beta-blockade in chronic heart failure: does it work in everyone? / G. Chahoud, J. Joseph // Current Opinion in Cardiology. 2003.(9). 18. Р. 400-5. 63. Chirinos J. A. Aortic Pressure Augmentation Predicts Adverse Cardiovascular Events in Patients With Established Coronary Artery Disease. / J. A. Chirinos; J. P. Zambrano; S. Chakko et al. // Hypertension. 2005.45. Р. 980-985. 64. Cleland, J.G. Is the prognosis of heart failure improving? / J.G. Cleland, I. Gemmell, A. Khand et al. // European J Heart Failure. – 1999. – V. 1. – P. 229–241 65. Cohen, I.S. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham 119 Heart Study subjects / I.S. Cohen, D.W. Anderson, R. Virmani // Circulation. – 1993. – V. 88. – P. 107-115/ 66. Cohn J.N. A comparison of enalapril with hydralasine–isosorbide dinitrate in the treatement of chronic congestive heart failure (V–HeFT II – Veterans Heart Failure Trials II) / J.N. Cohn, G. Johnson, S. Ziesche et al. // The New England Journal of Medicine. – 1991. Р. 303- 325. 67. Cohn J.N. Ejection fraction, ventricular arrhythmias and plasma norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure. / J.N. Cohn, G.R. Johnson. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group // Circulation. - 1994. - Vol. 66 (6 Suppl). - P. 1 - 11. 68. Cowie M.R. The epidemiology of heart failure / M.R. Cowie, A. Mosterd, D.A. Wood et al. // European Heart Journal. – 1997. – V. 18(2). – P. 208-225. 69. Cowie M.R. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care / Cowie M.R., Struthers A.D., Wood D.A. et al. // Lancet. – 1997. – V. 350. – P. 1349–1353. 70. Dario DiFrancesco. The Role of the Funny Current in Pacemaker Activity 2010 American Heart Association 71. Drouin A. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice / А. Drouin, M.E. Gendron, E. Thorin, M.A. Gillis, F.Mahlberg-Gaudin, J.C Tardif // Br J Pharmacol. 2008.154. Р.749-757. 72. of Dahlof B. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. / B. Dahlof, P.S. Sever, N.R. Poulter // Lancet 2005. (366) Р. 895-906. 73. Dijk JM. SMART study group. Carotid stiffness and the risk of new vascular events in patients with manifest cardiovascular disease. The SMART study. / JM Dijk, А. Algra, van der Graaf Y, et al // Eur. Heart J.2005.26.(12).Р. 1213-1220. 74. Dzau V.J. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. Handbook of experimental cardiology / V.J. Dzau, R.E. Pratt // New York: Raven 120 Press. - 1986. - Р. 1631 – 1661 75. Dzau V.J. Molecular biology of angiotensin receptors / V.J. Dzau, R.E. Pratt. // J American College of Cardiology. – 1995. – V. 2. - Р. 21 - 25. 76. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive Heart Failure (MERIT-HF) The Lancet. 1999.Р.2001-2007. 77. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787–1847. 78. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). // Eur. Heart J.– 2008. – V. 29. N 19. – P. 2388–2442. 79. Fantin F. Is augmentation index a good measure of vascular stiffness in the elderly? / F. Fantin, Mattocks A., C.J. Bulpitt, et al. // Age and Aging.2007.-Vol.37.-P. 43-48. 80. Flannery G. Analysis of randomized controlled trials on the efect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving betablockers. / G. Flannery, R. Gehrig Mills, B. Billah, H. Krum // J American College of Cardiology. 2008. 101 (6):Р.865–869 81. Fox K. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial./ K. Fox, I. Ford, P.G. Steg, M. Tendera, M. Robertson, R. Ferrari // Lancet. 2008. 372. Р. 817-821 82. Fox K. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left- ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. / K. Fox, I. Ford, P.G Steg, et al.// Lancet 2008. 83. Fox K. Resting heart rate in cardiovascular disease / K. Fox, J. Borer, J. 121 Camm. et al.// J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – V. 50. – P. 823–830. 84. Francis G.S. Pathophysiology of chronic heart failure / Francis G.S. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001.- V. 110. - P. 37S - 46. 85. Francesco F. Is augmentation index a good measure of vascular stiffness in the elderly?/ F. Francesco, A. Mattocks,et al // Age and Ageing 2007 36(1):Р. 43-48; 86. Franklin S. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging. / S. Franklin, M.G Larson, S.A. Khan et al. // Circulation. 2001.(103)Р.1245-1249. 87. Franklin S. Is pulse pressure useful in predicting risk of coronary heart- disease? / S. Franklin, S. Khan et al. // The Framingham Heart Study // Circulation.1999.-V.100.-P. 354-360. 88. Franklin S.S. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framing-ham Heart Study/ S.S. Franklin, M.G. Larson, S.A. Khan, et al. // Circulation.- 2001.- V.103.- P. 1245-1249 89. Fox К. The Total Ischemic Burden Trial (TIBET). / К. Fox, D. Mulkahy, I. Findlay // Eur. Heart J. 1996. №17. Р.96-103. 90. Furchgott R. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. Furchgott , J. Zawadzki // J.Nature. – 1980;288(5789).Р. 373-376. 91. Fuller J.H. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall Study / J.H. Fuller, M.J. Shipley, G. Rose, et al. // Br Med J.- 1983.- V.287.- P. 867-870. 92. Gardiner S.M. Acute and chronic cardiac and regional haemodynamic effects of the novel bradycardic agent, S16257, in conscious rats. / S.M. Gardiner, P.A. Kemp, J.E. March, T. Bennett // Br J Pharmacol. 1995; 115: Р.579-586. 93. Giannattasio C. Early impairment of large artery structure and function in type 1 diabetes mellitus / C. Giannattasio, M. Failla, A. Piperno, et al. // Diabetologia.1999.-V.42.-P. 987-994. 94. Giannattasio C. Progression of large artery structural and functional 122 alterations in type 1 diabetes / C. Giannattasio, M. Failla, A. Piperno, et al.//Diabetologia,-2001.-V.44.-P. 203-208. 95. Gheorghiade M. Beta-blockers in chronic heart failure./ M. Gheorghiade, W.S. Colucci, K. Swedberg // Circulation. 2003; 107. Р.1570-1575. 96. Greenberg B. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction: results of the SOLVD echocardiography substudy / B. Greenberg, M.A. Quinones, C. Koilillai // Circulation. – 1995. - V. 91. - Р. 2573 - 2578. 97. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2005.26. Р.1115– 40. 98. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension 2007.The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of ESH and of ESC. Hypertension.2007.25(6).Р.1105-1187. 99. Guyton A.C. Textbook of Medical Physiology. - Philadelphia, Pa: WB Saunbers/1986.-P. 214-216. 100. Hartman J.C. Reduction of myocardial infarct size by ramiprilat is independent of an giotensin II syntesis inhibition / J.C. Hartman, T.G. Hullinger, T.M. Wall, R.J Shebuski. // European Journal Pharmacology – 1993. – V. 234. – Р. 229 - 236. 101. Hayashi K. Analysis of vascular wall constitu tive law with finite deformation theory / K. Hayashi, M. Sato, H. Niimi, et al. // Medical Electronics and Biological Engineering.- 1975.-V. 13.-P. 293-297. 102. Heijden-Spek J.J. Effect of age on brachial artery wall properties differs from the aorta and is gender dependent: a population study / J.J. Heijden-Spek, J.A. Staessen, R.H. Fagard et al. // Hypertension.2000. 35(2): Р.637–642. 103. Hlimonenko I. Augmentation index in different severity coronary heart disease patients. / I. Hlimonenko, K. Meigas, Viigimaa, K Temitski. // NBC 2008. Proceeding 20: Р.242-244 123 104. Hlimonenko I. Assessment of Pulse Wave Velocity and Augmentation Index in different arteries in patients with severe coronary heart disease Proceedings of the 29th Annual International / I. Hlimonenko, K. Meigas, M. Viigimaa, K. Temitski //Conference of the IEEE EMBS 2007; Р.1703-1706. 105. Hoshijima, M. Mixed signals in heart failure: cancer rules / M. Hoshijima, K.B. Chien // J Clinical Investigation. – 2002. – V. 109(7). – P. 849-855. 106. Hope S.A. Arterial pulse wave velocity but not augmentation index is associated with coronary artery disease extent and severity: implications for arterial transfer function applicability. / S.A. Hope, P. Antonis, D. Adam et al. // Hypertension. 2007/25:Р.2105-2109/ 107. Juggi J.S. Cardioprotection by angiotensin-convering enzyme (ACE) inhibitors / Juggi J.S., Koening-Bernard E., van Gilst W.H // Can. Cardiol. – 1993. – V. 9. – Р. 336 - 352. 108. Johnston C.I. Angiotensin receptor antagonists: focus on losartan / Johnston C.I. // Lancet. – 1995. – V. 346 (8987). – Р. 1403 - 1407. 109. Kullo IJ, Malik AR. Arterial Ultrasonografy and Tonometry as Adjuncts to Cardiovascular Risk Stratification. JACC. 49.13.2007:Р.1413-26. 110. Laurent P. Heart rate and pulse pressure amplification in hypertensive subjects / P. Laurent, P. Albaladejo, J. Blacher, et al. // Hypertension.- 2003.V/16.-P. 363-370. 111. Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension / S. Laurent, S. Katsahian, C/ Fassot, et al.// Stroke.2003.-V. 34.-P. 1203-1206. 112. Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients /S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar, et al. // Hypertension.- 2001.- V.37.- P. 1236-1241 113. Laurent S. European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries (2006) Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. / S. Laurent, J. Cockcroft, Van L. Bortel et al // Eur. Heart J., 124 27(21): Р. 2588–2605; 114. Laurent S. Central aortic blood pressure / S. Laurent, J. Cockroft // Les Laboratories Servier.2008. 115. London G.M. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure. / G.M. London, J. Blacher, B. Pannier et al. //Hypertension.2001. 38(3). Р. 434–438. 116. Lu T. Pulsatility of ascending aorta and restenosis after coronary angioplasty in patients >60 years of age with stable angina pectoris. / T. Lu, N. Hsu, Y. Chen e al. // American Journal of Cardiology. 2001.88. Р. 964 –968. 117. MacGowan, G.A. Clinical overview of the novel inotropic agent toborinone / G.A. MacGowan // Expert Opin Invest Drugs. - 2000. - V. 9. - P. 1109–1117. 118. Mahmud A. Effect of smoking on arterial stiffness and pulse pressure amplification / А. Mahmud, J. Feely // Hypertension.2003.- 41(1) Р. 183–187. 119. Mattace-Raso FUS. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. / FUS Mattace-Raso, van der Cammen TJM, A. Hofman, et al. // Circulation. 2006; 113: Р. 657–663. 120. Mancia G.Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. / G. Mancia, St. Laurent., E. Agabiti-Rosei et al. // Hypertension. 2009; 27: Р. 2121-2158. 121. McAlister F.A. Meta-analysis: Beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. / F.A. McAlister, N. Wiebe, J.A Ezekowitz. et al. // Annals of Internal Medicine. 2009. 150. Р.784-794. 122. McDonald Т.А. NT-proBNP anther diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies / Т.А. McDonald, S. Holmer, I.Raymond, et al. // Eur. Heart J.- 2004.- V.6.-P. 269-73. 123. McEniery C.M., Yasmin, Hall I.R. et al.; ACCT Investigators (2005) Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT) // J. Am. Coll. Cardiol., 46(9): Р. 1753– 1760 124. McEniery C.M., Wilkinson I.B., Avolio A.P. Age, hypertension and arterial 125 function. / C.M.McEniery, I.B. Wilkinson, A.P. Avolio // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2007.-34(7): Р. 665–671. 125. Metra M. A rationale for the use of beta-blockers as standard treatment for heart failure / M. Metra, S. Nodari, D. D’Aloia // American Heart Journal. – 2000. - V. 139. – P. 511 - 521. 126. McKeep, A. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study / A. McKeep, W. Castlli, P. McNamara // The England Journal of Medicine. – 1971. – V. 285. – P. 1441-1446. 127. McMurray J.J. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland 1980–1990 / J.J. McMurray, T. McDonagh, C.E. Morrison et al. // Eur. Heart J. – 1993. – V. 14. – P. 1158–1162. 128. Murdoch D.R. Importance of heart failure as a cause of death. Changing contribution to overall mortality and coronary heart disease mortality in Scotland 1979–1992 / D.R. Murdoch, M.P. Love, S.D. Robb et al. // Eur. Heart J. – 1998. – V. 19. – P. 1929–1935. 129. Mushahwar S. Effective suppression of plasma aldosterone with high-dose lisinopril in pa tients with mild left ventricular dysfunction / Mushahwar S.S., B.H. Durham, S. Fear // Eur. Heart J. – 1996. – V. 17. – Р. 60. 130. Mulder P. Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. // P. Mulder, S. Barbier, A. Chagraoui, V. Richard, J.P. Henry, F. Lallemand, S. Renet, G. Lerebours, F. Mahlberg-Gaudin, C/ Thuillez.// Circulation. 2004. 109.Р. 1674-1679. 131. Nakayama Y. Pulsatility of ascending aortic pressure waveform is a powerful predictor of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty /Y. Nakayama, K. Tsumura, N/ Yamashita. et al Circulation. 2000.101: Р.470 – 472. 132. NicholsW. Вlood flow in arteries /Theoretical, experimental andclinical principals.// Nichols W O'Rourke M.F.: McDonald's//FifthEdition.-OxfordUniversity Press. 2005. Р. 607. 126 133. Nichols W., O'Rourke M.F.: McDonald's blood flow in arteries; Theoretical, experimental and clinical principals. Fifth Edition. – Oxford Uni versity Press. 2005.- Р 607 134. Nichols W. Ascending aortic impedance patterns in the kangaroo: theirexplanation ana relation to pressure waveforms / W. Nichols, A. Avolio, M.F. O’Rourke //Circ Res 1986;59:Р 247-255 135. Nichols W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms / W. Nichols // Hypertension.- 2005.- V. 18.- P. 310. 136. Nishijima T. Pulsatility of ascending aortic blood pressure waveform is associated with an increased risk of coronary heart disease. //Nishijima T., Nakayama Y., Tsumura K. et al..// American Journal of Hypertension. 2001.14: Р. 469–473 137. Nurnberger J. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. / J. Nurnberger, A. Keflioglu-Scheiber, A.M. Opazo Saez et al // Hypertension. 2002;20:Р. 2407–2414 138. Ouchi Y, Terashita K, Nakamura T, et al. Aortic pulse wave velocity in patients with coronary atherosclerosis—a comparison with coronary angiographic findings. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1991.28(l):Р. 40-5. 139. O'Rourke M. Mechanical principles in arterial disease / M.O'Rourke // Hypertension.-1995.-V.26.-P. 2-9. 140. O'Rourke M.F. Arterial function in health and disease. Churchill Livingstone, Edinburgh. 1982. 141. Packer M., Coats A.J S., Fowler M.B. et al, for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. The new England Journal of Medicine. 2001; 344: Р.1651-1658. 142. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al, for the Carvedilol prospective randomised cumulative survival (COPERNICUS) study group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol 127 prospective random-ised cumulative survival (COPERNICUS) study. / M. Packer, M.B. Fowler, E.B. Roecker et al // Circulation. 2002. 106:Р. 2194-2199. 143. Poole-Wilson Р.А The 6-minute Walke. A simple test with clinical application. / Р.А. Poole-Wilson //Eur. Heart J. 2000 - 21 - Р.507-509. 144. Poole-Wilson Р, Swedberg K., et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. / Р. PooleWilson,К. Swedberg, et al. // Lancet 2003, V. 362, Р. 7-14 145. Predictors of Medical Events in Patients Enrolled in the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) A Study of the Interactions Between ß-Blocker Therapy and Occurrence of Critical Events Using Analysis of Competitive Risks American Heart Journal. 2000; 139 (2). 146. Ragueneau I. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. / Ragueneau I., Laveille C., Jochemsen R., Resplandy G., Funck-Brentano C., Jaillon P.// Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1998. 64: Р.192-203. 147. Remme W.J. Prevention of worsening heart failure: future focus / Remme W.J. // European Heart Journal. – 1998. – V. 19. – Р. 47 - 53. 148. Rector T.S. Prognosis in congestive heart failure / Rector T.S., Cohn J.N./ // Annu Rev Med. – 1994. - V. 45. – Р. 341 - 350. 149. Rehuquist N., Hjeurdahl P, Billings E et al. The Angina Prognosis Study In Stockholm (APSIS). // Eur. Heart J. 1996. 17: Р. 76-81 150. Rema M., Mohan V., Deepa R., Ravikumar R. Association of carotid intimamedia thickness and arterial stiffness with diabetic retinopathy. The Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES-2) / Rema M., Mohan V., Deepa R., Ravikumar R.// Diabetes Care.-2004.-V.8.-P. 1962-1967. 151. Riley WA, Evans GW, Sharrett AR, et al. Variation of common carotid artery elasticity with intimal-medial thickness: the ARIC Study: Atherosclerosis Risk in Communities. Ultrasound Med Biol. 1997;23:Р. 157–164. 128 152. Roman M.J.Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study. / Roman M.J., Devereux R.B., Kizer J.R. et al. // Journal Hypertension. 2007.50:Р. 197–203. 153. Safar M.E. (1989) Pulse pressure in essential hypertension: clinical and therapeutical implications. / Safar M.E. // Journal Hypertension. 7(10): Р. 769–776.; 154. Safar M.E. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases / Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H.// Circulation.- 2003.- P.2864-2869. 155. Safar M.E. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. / Safar M.E., Blacher J., B. Pannieret al. // Hypertension. 2002; 39: Р.735–738. 156. Safar M.E. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases / Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. // Circulation.- 2003.- Vol.107.- P.2864-2869. 157. Sharman J.E. Augmentation index, left ventricular contractility, and wave reflection / J.E. Sharman, J.E. Davies et al.// Hypertension. 2009/.4(5). P.1099-1105. 158. Weber Т. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease / T. Weber, J. Auer, M. F. O'Rourke // Circulation. 2004. -V. 109.-P. 184-189. СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ Таблица 3.1. Характеристика здоровых лиц составивших группу контроля ………………………………..………………………………………………………55 Таблица 3.2. Показатели центрального аортального давления у лиц контрольной группы в зависимости от возраст ..……………………………………………..56 Таблица 3.3. СПВ по артериям эластического и мышечного типа в зависимости от возраста у контрольной группы ………………………. ………………..…..58 Таблица 3.2.1. Клинико-инструментальные характеристики у больных ишемической болезнью сердца ………………………………………….…..…….61 129 Таблица 3.2.2. Параметры центрального аортального давления у больных с ИБС и лиц контрольной группы ……………………………………………………....62 Таблица 3.2.3. Параметры центрального аортального давления у больных ИБС и лиц контрольной группы (вторая подгруппа) ..……………………………..…64 Таблица 3.2.4. Параметры центрального аортального давления у больных с ИБС в зависимости от количества пораженных коронарных артерий ………………………………………………………………………………………..66 Таблица 3.2.5. Параметры центрального аортального давления у больных с ИБС в зависимости от уровня систолического АД в лучевой артерии ………………….………………………………………………………………….….67 Таблица 3.3.1. Параметры центрального аортального давления у больных с ХСН ишемической этиологии и лиц контрольной группы …………………..71 Таблица 3.3.2. Параметры центрального аортального давления у больных с ХСН ишемической этиологии в зависимости от ФК сердечной недостаточности ………………………………………….……………………………………….…..72 Таблица 3.3.3. Параметры центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии в зависимости от величины частоты сердечных сокращений ……………………………………………………………………….72 Таблица 3.3.4. Параметры центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии в зависимости от уровня систолического АД в лучевой артерии .……………………………………………………………………..…….75 Таблица 4.1.1. Клинико-инструментальные характеристики больных с ХСН ишемической этиологии в исследуемых группах ………………………..….….79 Таблица 4.1.2. Терапия сердечно-сосудистых заболеваний на момент включения в исследование …………………………………………………………………….80 130 Таблица 4.1.3. Исходный уровень качества жизни и клинического состояния больных с хронической сердечной недостаточностью по данным опросников ……………………….……………………………………………………………….81 Таблица 4.1.4 Биохимические показатели крови у пациентов с ХСН ишемической этиологии в исследуемых группах …………………………….…81 Таблица 4.2.1. Динамика клинического состояния и качества жизни пациентов с ХСН согласно опросникам …………..………………………………………….86 Таблица 4.3.1. Исходная характеристика параметров центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии на пульсурежающей терапии …………………..……………………………………………………………………90 Таблица 4.3.2. Оценка параметров центрального аортального давления у больных ХСН ишемической этиологии на пульсурежающей терапии …………………………………………………………………………………….…..93 Рисунок 1. Контурный анализ пульсовой волны……………………………….50 Рисунок 3.1. Показатели скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста …………………..……………….…………………..58 Рисунок 4.2.1. Динамика ФК ХСН у больных с хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии на фоне двух режимов пульсурежающей терапии …………………………….……………………..…..83 Рисунок 4.2.2. Динамика ЧСС на фоне двух режимов пульсурежающей терапии у больных с ХСН ишемической этиологии …….……………………………..….85 Рисунок 4.2.3. Динамика САД, ДАД, ПАД в лучевой артерии на фоне двух режимов пульсурежающей терапии у больных с ХСН ишемической этиологии ……………………………………………………………………………………….86 Рисунок 4.2.4. Динамика ФВ ЛЖ на фоне двух режимов пульсурежающей терапии у больных с ХСН ишемической этиологии ……………..……………89

Полный текст диссертации (1.2 Мбайт)

Related documents

Products

Support

Полный текст диссертации (1.2 Мбайт)

Related documents

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib