эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной
advertisement
о гл я д А.Н. Завгородняя В.А. Малахов Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьков Ключевые слова: эндотелий, физиология эндотелия, эндотелиальная дисфункция, цереброваскулярная патология. ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ Резюме. Одним из механизмов развития цереброваскулярной патологии являются изменения структуры и функциональных особенностей сосудистого русла. Эндотелий кровеносных сосудов является активно функционирующей и сложной метаболической системой. Эндотелиоциты принимают непосредственное участие в регуляции сосудистого тонуса, в процессах гемостаза, атеро­ склероза, воспаления, сосудистого ремоделирования, иммунопа­ тологических и оксидационных реакциях. Существует связь повреждающих механизмов при хронической и острой церебраль­ ной ишемии с эндотелиальной дисфункцией. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ Сосудистые заболевания головного мозга явля­ ются одной из приоритетных форм патологии нерв­ ной системы (Грицай Н.М., 1996; Горбань Є.М. та співавт., 1998; Григорова И.А., 1998; Волошин П.В., Тайцлин В.И., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Мищенко Т.С., 2001; Дзяк Л.А. и соавт., 2002; Кузнецова С.М., 2003; Яворська В.О., 2003; Дубен­ ко О.Є., 2004; Зозуля І.С. та співавт., 2005). Сегодня очень актуальным является вопрос доинсультной патологии головного мозга, ранних и даже начальных форм цереброваскулярных забо­ леваний, когда патологические процессы еще обра­ тимы, а патогенетически обоснованные лечебнопрофилактические мероприятия помогают надолго сохранить человеку активную жизнедеятельность и возможность отдалить риск возникновения мозго­ вого инсульта (Мищенко Т.С., 2001; Волошин П.В., Малахов В.О., 2003; Руденко А.Ю. та співавт., 2003; Малахов В.О., 2004). Проблема инсульта и его последствий в Украине является ведущей в оценке состояния здоровья населения (Мищенко Т.С., 2000; Коваленко В.М., Лутай М.І., 2005). Высокая медико-социальная значимость острой цереброваскулярной патологии объясняется значительным удельным весом в струк­ туре основных показателей здоровья населения: заболеваемости, смертности и инвалидности (Гор­ бань Є.М. та співавт., 1998; Мищенко Т.С., 2000; Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж., 2001). Частота возникновения инсульта в Украине по данным разных авторов варьирует от 110 до 130 тыс. и более случаев в течение 1 года (Мищенко Т.С., 2000; Ру­ денко А.Ю. та співавт., 2003). За последние годы в Украине сохраняется тенденция повышения забо­ леваемости инсультом, то есть увеличения количе­ ства больных с впервые возникшим инсультом — от 32 167,5 на 100 тыс. в 1991 г. до 286,9 на 100 тыс. в 1999 г. (Передерий В.Г. и соавт., 2001) — на фоне некото­ рого снижения распространенности инсульта (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003). С учетом увеличения в популяции удельного веса лиц пожи­ лого и старческого возраста предполагается изме­ нение структуры инсультов за счет увеличения количества случаев церебральных инфарктов (Ми­ щенко Т.С., 2000). У больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, очень вы­ сока вероятность развития повторного инсульта — частота рецидива составляет около 5% в год, что означает риск рецидива у каждого пятого пациента в течение последующих 5 лет (Преображенский Д.В. и соавт., 2002). Мозговой инсульт наряду с ишемической болезнью­ сердца и онкопатологией является одной из ведущих причин смертности населения и в Украине занимает третье место в структуре смерт­ ности (Руденко А.Ю. та співавт., 2003), где дости­ гает 40% (Кузнецова С.М., 1998). Абсолютный по­ казатель смертности от инсульта по данным миро­ вой статистики составляет от 4,4 (Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж., 2001) до 4,6 млн чел. (Мищен­ ко Т.С., 2000) в год. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЭНДОТЕЛИЯ В НОРМЕ И ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ В последние годы патогенетические и саногене­ тические механизмы цереброваскулярной патоло­ гии изучаются не только на органном, но и на клеточном уровне (Волошин П.В., Малахов В.О., 2003). Большое внимание уделяется изучению из­ менений структуры и функциональных особеннос­ тей эндотелия церебральных микрососудов и их значения в атеро- и тромбогенезе микроциркуля­ торного русла. Согласно современным представле­ у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 огляд ниям эндотелий является монослоем клеток внут­ ренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов (Банин В.В., Алимов Г.А., 1992). Более ранние представления о сущности внутренней вы­ стилки сосудистой стенки сводились к ее свойствам полупроницаемой мембраны, обеспечивающей несмачиваемость сосудов и модуляцию циркулирую­ щих в крови веществ и форменных элементов. Позднее, особенно в последнее десятилетие, по­ явилось значительно больше научных сведений об эндотелии как активно функционирующей и слож­ ной метаболической системе (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Малая Л.Т. и соавт., 2000). Вещества, продуцируемые эндотелиоцитами, поступают в двух направлениях: в просвет сосуда с воздействием на циркулирующие форменные эле­ менты и плазменные факторы, а также субэндотели­ ально, где они оказывают влияние на гладкомышеч­ ные клетки и фибробласты (Банин В.В., Алимов Г. А., 1992; Harrison ��������� D.G.�������� ������������ , 1997; Luscher �������� ������ T����� .���� F��� .��, Barton ������� M.�� ����, 1997; Малая Л.Т. и соавт., 2000). Эндотелиоциты принимают непосредственное участие в вазорегуля­ ции посредством продукции факторов вазодилата­ ции и вазоконстрикции, в процессах гемостаза, атеросклероза, воспаления, сосудистого ремодели­ рования, иммунопатологических и оксидационных реакциях (�������� Rubanyi� ������������ G.M��������� ., 1993; ��������� Harrison� ������������ ������������ D����������� .���������� G��������� ., 1997; Шляхто Е.В. и соавт., 2002; Корж А.Н., 2003). Исследование эндотелиальной дисфункции, определяемой как дисбаланс в системе продукции и функционирования многочисленных сосудистых факторов с нарушением гомеостаза сосудистой стенки, нашло отражение в большом числе работ в области кардиологии (�������� Luscher ������ T����� .���� F��� .��, ������� Barton ���������� M.�������� , 1997; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Anderson T.J.���������������������������������������� , 1999; Малая Л.Т. и соавт., 2000). Это позволило взглянуть на патогенез и коррекцию сердечно-сосудистой патологии с иных позиций. Важнейшей из функций эндотелия признается регуляция сосудистого тонуса. Еще R���� ����� .��� F��. ������������ ������������ Furchgott��� и J���� .��� V��. ��������������������������������������������� Zawadzki������������������������������������� ��������������������������������������������� (1980) обнаружили, что расслабление сосудов после добавления ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиаль­ ного фактора релаксации (�������������������� endothelium��������� -�������� derived� relaxing­� factor������������������������������������ ������������������������������������������ /EDRF) — оксида азота, и активность этого процесса зависит от целостности эндотели­ альной выстилки. Образующийся из L-аргинина при участии фермента NO-синтазы, оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ), который обеспе­ чивает вазодилатацию. Эффекты оксида азота за­ висят от его концентрации, места продукции, сте­ пени диффузии через сосудистую стенку, генерации веществ с наличием оксида азота, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации (Беридзе М.З. и соавт., 2001). Существует 2 уровня секреции оксида азота: 1)����������������������������������������� ���������������������������������������� базальная секреция NO в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отно­ шению к форменным элементам крови (�������� Luscher� ������ T����� .���� F��� ., Barton� M��������� ���������� ., 1997); 2)����������������������������������������� ���������������������������������������� стимулированная секреция NO (в роли сти­ мулов выступают ацетилхолин, брадикинин, гипо­ ксия, механическая деформация, напряжение сдвига) обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови (���������� Vanhoutte� P����������� ������������ .���������� M��������� ., 1997). Считается, что нарушение синтеза физиологи­ ческих концентраций оксида азота играет важней­ шую роль в механизмах инициации и прогрессиро­ вания эндотелиальной дисфункции (������������ Cooke������� ������ J����� .���� P��� ., 1996; Oemar� ������ ����� B���� .��� S��. ��� et ����������������������������� al., 1998). Вазопротекторные функции NO, кроме участия в вазорегуляции, за­ ключаются в модуляции высвобождения вазоактив­ ных медиаторов, подавлении адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке. Это происходит посредством ингибирования экспрессии молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, снижения стабиль­ ности м-РНК моноцитарного хемотаксического фактора (���������� Vane������ ����� J���� .��� R��. et ��� al., ����������� 1990; ��������� Harrison� ������������� D������������ .����������� G���������� ., 1997), то есть оксид азота препятствует прилипанию, затем проникновению в сосудистую стенку лейкоцитов. Механизмы антипролиферативного действия NO предполагают его участие в ремоделировании сосу­ дистой стенки путем подавления митогенеза и пролиферации подлежащих эндотелию гладкомы­ шечных клеток и фибробластов (Kazuhiro S., Michel T., 1997; Lauer T. et al., 2002). Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистой стенки, в частности транскрип­ ционного фактора NF-kB. Важно участие NO в по­ давлении активации, секреторных функций, адге­ зии и агрегации тромбоцитов путем повышения в них уровня ц-ГМФ (Bassenge E., 1991). В последнее время изучение молекулярных ос­ нов функции эндотелия сосудов позволило в зна­ чительной степени расширить наши представления о клеточных механизмах хронических нарушений кровообращения в ткани головного мозга. Нами выявлено, что развитие начальных стадий хрони­ ческой церебральной ишемии (НСХЦИ) сопровож­ дается дисбалансом в системе вазорегулирующих эндотелиальных субстанций со сдвигом в сторону вазоконстрикторов (Малахов В.О., 2004). Эти про­ цессы происходят наряду с повышением уровня провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), что играет важную роль в патогенезе атеросклеротических изменений и арте­ риальной гипертензии при НСХЦИ. Выявлено снижение концентрации маркера синтеза оксида азота — нитрита в плазме крови больных с началь­ ными проявлениями недостаточности кровоснаб­ жения мозга, а при прогрессировании циркулятор­ ных расстройств головного мозга отмечено повы­ шение уровня нитрита при дисциркуляторной энцефалопатии 1-й стадии со сдвигом равновесия в системе оксид азота — эндотелин-1 в сторону последнего (Малахов В.О., 2004). Фактором акти­ вации синтеза эндотелина и повышения концент­ український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 33 о гл я д рации нитрита в крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1 ст. является значимое увеличение поступления в сосудистый просвет цитокина ФНО-α. В другом исследовании (Мищенко Т.С. и соавт., 2002) при изучении патогенетических механизмов развития и прогрессирования хронических ишеми­ ческих нарушений мозгового кровообращения выявлены изменения вазодилатирующих регулирую­ щих факторов — активация вазоконстрикторов (эндотелин-1, вазопрессин) и снижение уровня вазодилататоров (инсулин). Можно предположить изменения синтеза и инактивации оксида азота при острых нарушениях мозгового кровообращения. Последнее десятилетие ознаменовалось работа­ ми, свидетельствующими о динамичном характере структурно-функциональных изменений мозговой ткани вследствие острой гипоперфузии и ишемии, а также механизмах их трансформации в инфаркт мозга (Григорова И.А., 1998; Grotta������������� ������������������� ������������ J����������� .���������� C��������� ., 1999; Muir������� ������ K����� .���� W��� ., �������� Grosset� �������������������������������� D������������������������������� .������������������������������ G����������������������������� ., 1999; Мищенко Т.С., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003; Adams� ������ H�������� ��������� .������� P������ . Jr.� ���� et ��� al., ����������� 2003). Современные научные подходы в изучении па­ тогенеза ишемического инсульта позволили диф­ ференцировать понятия «острая церебральная ишемия» и «инфаркт мозга». По мнению Е.М. Гу­ сева и соавторов (1997), термин «острая церебраль­ ная ишемия» подразумевает обратимость метабо­ лических и функциональных изменений в мозговой ткани, тогда как при употреблении понятия «ин­ фаркт мозга» речь идет о необратимом стойком морфологическом дефекте в мозговом веществе. Выраженное снижение мозгового кровотока до 12–10 мл на 100 г мозгового вещества в 1 мин при­ водит к формированию в этой зоне ишемического инфаркта (Хилько В.А., 1998) в течение 6–8 мин с момента развития острого нарушения кровотока. Эта зона носит название «ядерной зоны» или «серд­ ца» инфаркта (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003). В течение нескольких часов центральный инфаркт окружен ишемизированной, но живой мозговой тканью — зоной «ишемической полутени», или «пе­ нумбры» (Muir K.W., Grosset D.G., 1999), в которой мозговой кровоток снижен до 18–12 мл на 100 г ткани в 1 мин (Хилько В.А., 1998). Это обеспечивает в течение определенного времени жизнеспособность нервных клеток в области пенумбры с сохранением энергетического метаболизма и морфологической целостности. Длительность существования пенумб­ ры определяет границы временного окна («терапев­ тическое окно»), внутри которого наиболее эффек­ тивны лечебные мероприятия, направленные на восстановление функции нейронов «ишемической полутени». Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3–6 ч с момента появления первых клинических симптомов инсульта (Гусев Е.М. и соавт., 1997). В эти же сроки существует «терапев­ тическое окно». Применение чувствительных диа­ гностических методов позволило установить, что 34 окончательное формирование инфаркта происходит через 24–48 ч с момента возникновения острой ише­ мии (Adams H.P. Jr et al., 2003). Развитие энергетического дефицита и лактатацидоза в условиях нарастающей до критических значений ишемии мозговой ткани запускает ряд патобиохимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах центральной нервной системы (��������������������������������������� Grotta��������������������������������� �������������������������������� J������������������������������� .������������������������������ C����������������������������� ., 1999). Отмечены морфологи­ ческие особенности формирования зоны инфаркта и пенумбры: «ядро» инфаркта образуется из некро­ тизированных нейронов, а в зоне «полутени» гибель клеток происходит по механизму апоптоза (Берид­ зе М.З. и соавт., 2001). В основе инициации нейрональной гибели при острой ишемии лежит активация глутамат-кальцие­ вого каскада (Одинак М.М. и соавт., 2001). При критическом снижении мозгового кровотока проис­ ходит дисбаланс между тормозными и возбуждаю­ щими нейротрансмиттерами в сторону последних (глутаминовая и аспарагиновая кислоты). В период нарастания ишемии головного мозга степень выра­ женности деструктивных изменений нейронов коррелирует с содержанием глутамата (Sauer D., Fagg G., 1992; Sheng P. et al., 1994). Высвобождение избыточного количества глутамата из пресинапти­ ческих терминалей в зоне ишемии приводит к пере­ возбуждению глутаматных рецепторов (Whet­­ sell W.O. Jr, Shapira N.A., 1993), что получило назва­ ние эксайтотоксичности. Массивное внутриклеточное поступление ионов натрия и кальция стимулирует активацию фосфоли­ паз и протеиназ, в результате образуются цитокины, простагландины, лейкотриены, повреждающие ци­ тоскелет и вызывающие клеточную гибель (��� Du­ gan� L����� ������ .���� L��� ., Choi� ����� D���������������������������������� ����������������������������������� .��������������������������������� W�������������������������������� ., 1994). С другой стороны, вне­ клеточное высвобождение провоспалительных ци­ токинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов и острофазных астроцитарных белков оказывает негативное воздействие на меж­ клеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что важно, на сосудистую стенку. При этом происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003), то есть сущест­ вует связь повреждающих механизмов при острой церебральной ишемии со структурно-функциональ­ ными изменениями со стороны внутреннего слоя сосудистой стенки, а именно эндотелия. Неоднозначна роль NO при артериальной ги­ пертензии: происходит повышение его синтеза при высоком артериальном давлении (АД) в ответ на механические факторы (напряжение сдвига, растя­ жение сосудистой стенки), что определяет его компенсаторное значение (Корж А.Н., 2003). Пред­ полагается наличие порога АД, выше которого нарушается регуляция NO-синтазы (NOS) и проис­ ходит срыв компенсации NO-вазодилатации (���������� Vane������ ����� J���� .��� R��. et ��� al., ����������� 1990). у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 огляд Повышение уровня NO при активации индуци­ бельной NOS-2 может иметь прямой цитотоксиче­ ский эффект, либо при связывании с супероксиданионом кислорода давать новое соединение — пер­ оксинитрит, отличающийся высокой реакционной способностью в отношении клеточных структур и биологических молекул с их разрушением и клеточ­ ной гибелью (Болдырев А.А., 2001). К сосудорасширяющим субстанциям кроме NO относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический С-пептид, адреномодулин (Серкова В., Домбровская Ю., 2005). Простациклин (PGl2), продуцируемый в эн­ дотелии, медии и адвентиции сосудов при воздей­ ствии напряжения сдвига, гипоксии, некоторых медиаторов (��������� Harrison� ���������������������������� D��������������������������� .�������������������������� G������������������������� ., 1997), через механизм активации циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) расслабляет гладкие мышцы медии. Про­ стациклин относится к наиболее эффективным естественным ингибиторам агрегации тромбоцитов, но не влияет на их адгезию (Inagami T. et al., 1995). Баланс в системе вазорегуляции обеспечивается помимо вазодилататоров активным функциониро­ ванием констрикторных агентов. С этих позиций подчеркивается перспективность изучения эндоте­ линов и модуляторов их активности (Се­ре­бров­ ська З.О. та співавт., 2000). Полипептидная природа и структура эндотели­ на-1 изучена коллективом исследователей в 1988 г. (Yanagisawa M. et al., 1988). Многообразие эндоте­ лин-опосредованных эффектов в некоторой мере обусловлено полиморфизмом самого эндотелина и его локализации. В низких концентрациях эндоте­ лин-1 дает вазодилатирующий эффект, а в высоких опосредует вазоконстрикцию артерий и вен путем активации Са2+-каналов, вызывает пролиферацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стен­ ки (Yanagisawa M. et al., 1988; �������� Remuzzi ���� G., ������������ Benigni A.��, 1993; ��������������� Kaasjager K.A.� ��� et ������������������������������� al., 1997), участвует в процес­ се программированной клеточной гибели — апо­ птозе, вызывает экспрессию адгезивных молекул (Stefanec T., 2000). Физиологическим антагонистом синтеза эндо­ телина-1 является оксид азота (������������� Stoclet J.C.� et ��� al., ����� 1999), с другой стороны, отсутствие вазоконстрик­ торного эффекта эндотелина-1 является стимули­ рующим фактором продукции NO (������������ Wiley K.E., Davenport A.P.������������������������������������� , 2001). В ряде исследований изучены коррелятивные связи между эндотелином-1 и мар­ керами метаболизма оксида азота (нитриты/нитра­ ты): у здоровых лиц отсутствовала корреляция между этими показателями и, напротив, между уровнем АД, периферическим сосудистым сопро­ тивлением и значениями эндотелина-1 в плазме крови отмечена положительная связь (����������� Ochoa������ ����� J���� .��� B��. et al., 1991). При аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии отмечено повышение уровня эндо­ телина-1 в плазме крови (Masaoka H. et al., 1989). По мнению A. Encabo и соавторов (1992), повыше­ ние концентрации эндотелина-1 в плазме крови является маркером острого церебрального инфарк­ та. Также происходят изменения уровня эндотели­ на-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточ­ ности кровообращения (Дубенко О.Е. и соавт., 1999). При воздействии различных неблагоприятных факторов эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз (Шестакова М.В., 2001): 1)������������������������������������������ ����������������������������������������� повышенная секреторная активность эндоте­ лиоцитов — фаза компенсации в условиях возрас­ тающих требований к сосудистой системе; 2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) — сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, повы­ шается его проницаемость для моноцитов, прово­с­ палительных цитокинов, эндотелина-1 и др.; 3) структурно-метаболическое истощение эндо­ телия — функциональное угасание, гибель и десква­ мация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации. Здоровый эндотелий поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоа­ гулянтные, фибринолитические и антитромботи­ ческие механизмы (Rubanyi G.M., 1993). При воспалительном и атеросклеротическом повреж­ дении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции посредством нескольких меха­ низмов (Шилов А.М. и соавт., 2004). Наличие одинакового отрицательного Z-потенциала оттал­ кивает тромбоциты и эндотелий друг от друга, а эндотелиальная аденозиндифосфатаза (АДФаза) инактивирует аденозиндифосфат, являющийся сильнейшим агреган­том (Волков В.И., Запроваль­ ная О.Е., 2003). Подобные гепарину гликозаминогликаны, по­ ступающие из эндотелиальных клеток, соединяются с антитромбином ІІІ и инактивируют тромбин и фактор Х0. Синтезируемый эндотелием тромбомо­ дулин, протеины С и S также являются эндогенными антикоагулянтами (����������������������������������� Vita������������������������������� ������������������������������ J����������������������������� .���������������������������� A��������������������������� ., ������������������������ Keaney������������������ ����������������� J���������������� .��������������� F�������������� . Jr.��������� ������������ , 2002). Фибринолитический потенциал эндотелия — это выработка тканевого активатора плазминогена, превращающего плазминоген в плазмин. Более того, эндотелий продуцирует ингибитор тканевого акти­ ватора плазминогена, детерминирующий скорость и степень фибринолиза (�������� Rubanyi� G.M��������� ������������ ., 1993). Антитромботические эффекты эндотелия выра­ жаются в подавлении адгезии и агрегации тромбо­ цитов оксидом азота и простациклином (Moncada S. et al., 1991). Влияние стресса, курения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, артериаль­ ной гипертензии способно вызывать дисбаланс синтеза и инактивации эндотелийзависимых фак­ торов со сдвигом в сторону прокоагуляционного український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 35 о гл я д звена. Возможно влияние подобной эндотелиаль­ ной дисфункции на уровне церебральной гемоцир­ куляции с поддержанием церебральной ишемии и возникновением инсульта (Яворська В.О. та спів­ авт., 2004). Повышение частоты заболеваний системы крово­ обращения с возрастом коррелирует со снижением уровня оксида азота, простациклина, повышением содержания эндотелина-1 и тромбоксана А2 в плазме крови. Это происходит наряду с возрастзависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботиче­ ской и противовоспалительной (повышение уровня провоспалительного цитокина — ФНО-α) функций эндотелия (Лишневская В.Ю., 2003). Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том чис­ ле их ремоделирование, эндотелиальная дисфунк­ ция и секреция вазоконстрикторов, нарушают ауто­регуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения (Явор­ ська В.О. та співавт., 2004). Одним из патогенетических механизмов по­ вреждения и гибели нейронов при острой цереб­ ральной ишемии является свободно-радикальный (���������������� Jesberger������� ������ J����� .���� A��� ., ����������� Richardson�������������������������� ������������������������� J������������������������ .����������������������� S���������������������� ., 1991). При нормаль­ ном протекании метаболизма кислородные ради­ калы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень подлежит постоянному контролю антиоксидантных систем (Болдырев А.А., 2001). Одним из неспецифических механизмов активации свободно-радикального окисления в мозге являет­ ся повышенная продукция важного радикального соединения — оксида азота — при активации инду­ цибельной NO-синтазы и повышении продукции цитокинов (������������ Schulz J.B.� ��� et ����������� al., 1995; ������� Murphy S., ���� Grzy­ ����� bicki D.���������������������������������������� , 1996). Супероксид-анион кислорода, об­ разуемый также в эндотелии, связывает физиоло­ гически значимый NO, подавляя вазодилатацию, с образованием пероксинитрита (ONOO′) (Padmaja S., Huie R.E., 1993). Это высокотоксичное соединение, повреждающее NOS-3, результатом чего является несопряженность фермента, который становится неспособным переносить электроны к L-аргинину для образования NO, но переносит их к молекуляр­ ному кислороду, что приводит к образованию су­ пероксид-аниона. Это формирует порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызы­ вает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки (Ritter J., 2001). Активные формы кислорода в низких концент­ рациях оказывают защитное действие (микроби­ цидное и антибластомное), а в высоких — повреж­ дают собственные клетки организма путем инакти­ вации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тром­ боцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток (Калуев А.В., 1999; Коган А.Х., 1999; Афо­ нина Г.Б., Куюн Л.А., 2000; Дубініна О.Ю., 2001; Турпаев К.Т., 2002). 36 Пероксинитрит в условиях интенсивного его син­ теза окисляет сульфгидрильные группы, железосодер­ жащие центры белков и другие внутриклеточные соединения (Мещишен І.Ф., Польовий В.П., 2001). Достигая высоких значений, NO-радикал взаимо­ действует с цистеином и глутатионом с образованием динитрозильных комплексов, активирующих пере­ кисное окисление липидов (ПОЛ), окисление сульф­ гидрильных (SH)-групп белков и мононитрозильных комплексов, нейтрализующих эти деструктивные процессы (Болдырев А.А., 2001). При нарушении мозгового кровообращения акти­ вируется перекисное окисление мембранных липи­ дов — происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны (Болдырев А.А., Куклей М.Л., 1996). ПОЛ в биомембранах активирует синтез индук­ торов агрегации тромбоцитов — эндоперекиси, а также синтез простагландинов и тромбоксанов. Повышение интенсивности ПОЛ в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента про­ стациклинсинтетазы. В результате снижается се­к­ реция эндотелием простациклина — мощного ес­ тественного атромбогенного фактора (Грицай Н.М. та співавт., 1999). Особенности протекания ПОЛ в мозговой ткани определяются высокой интенсив­ ностью окислительного обмена (мозг потребляет около 20–25% всего кислорода, поглощенного тка­ нями) и значительным содержанием в мозговой ткани фосфолипидов с более высоким уровнем ненасыщенных жирных кислот, являющихся ос­ новным субстратом ПОЛ (Никушкин Е.В., 1989; Лук’янчук В.Д. та співавт., 2001). Формирование клеточно-мембранной дисфунк­ ции при НСХЦИ происходит на фоне активации процессов ПОЛ, что усугубляет дефицит эндоген­ ного NO путем ускорения его деградации активны­ ми формами кислорода (Волошин П.В., Ма­ла­ хов В.О., 2003). С другой стороны, взаимодей­ствие NO с супероксидом (и другими кислородными ра­ дикалами) приводит не только к утрате вазодилати­ рующего потенциала NO, но и к образованию вы­ сокотоксичного пероксинитрита. Выявленное по­ вышение концентрации ФНО-α в крови больных с НСХЦИ (Малахов В.А. и соавт., 1999; Малахов В.О., 2004) является важным фактором развития окси­ дантного стресса и может являться критерием ста­ дии и типа течения хронической цереброваскуляр­ ной патологии. В условиях острой ишемии головного мозга легко происходит окисление ферментов, содержа­ щих SH-группы, активными формами кислорода (����� Dean R.T.� ����� ��� et �������������������� al., 1997; ��������� Kormoczi ����� G.F.� ��� et ������������ al., 2001). Накопление окисленных белков (маркер-карбони­ лированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксиданта­ ми, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически поврежденных протеинов (Davies K.J. et al., 1987; Stadtman� ��������� E����������� ������������ .���������� R��������� ., 2001). у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 огляд При ишемии/гипоксии происходят изменения в дыхательной митохондриальной цепи с уменьше­ нием образования аденозинтрифосфата (Palluy O. et al., 1992). При реперфузии ишемизированных участков головного мозга появляющийся в тканях кислород вступает в реакцию с промежуточными компонентами дыхательной цепи с образованием супероксид-аниона, то есть происходит повышен­ ное образование активных форм кислорода при реоксигенации мозга — «кислородный парадокс» (Болдырев А.А., 2001). Также риск усиления окис­ лительного стресса при реперфузии объясняется повышенным образованием гидроксил-радикала при участии свободных ионов железа в условиях гипоксии, связанных с трансферином, связываю­ щие способности которого ослабевают при закис­ лении среды (Болдырев А.А., 2001). Свободно-радикальные процессы имеют и поло­ жительное значение в мозговой ткани. Так, повышен­ ные потребности мозга в синтезе простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов обеспечиваются учас­ тием в этом процессе супероксид-аниона кислорода и арахидоновой кислоты (метаболит ПОЛ). NO-ра­ дикал, синтезируемый при активации индуцибельной NOS, участвует также и в тонкой регуляции мозгово­ го кровоснабжения (�������� Luscher� T����� ������ .���� F��� ., Barton� ������� M��������� ���������� ., 1997). Интересным является то, что число погибших нейронов коррелирует не с продолжительностью артериальной окклюзии, а со временем, прошед­ шим с момента снижения кровотока, вызвавшего мозговую ишемию (Du C. et al., 1996). Наиболее интенсивные свободно-радикальные реакции про­ слежены в коре головного мозга, в меньшей степе­ ни — в гиппокампе и значительно меньше — в ство­ ле мозга (Лук’янчук В.Д. та співавт., 2001). Таким образом, при острой церебральной ише­ мии происходят последовательные процессы мик­ роциркуляторно-клеточного каскада (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). На его разных стадиях эн­ дотелий претерпевает ряд существенных измене­ ний: структурные повреждения (разрыв, сморщи­ вание и коагуляционный некроз), функциональную перестройку (выработка молекул адгезии, ФНО-α, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана, вазоконстрикторов и др.), приобретение гемоста­ тических прокоагуляционных свойств, повышение проницаемости его базальной мембраны и трансэн­ дотелиальных контактов для нейтрофилов и жид­ кости на фоне угнетения абсорбции. Это способ­ ствует формированию цитотоксического отека глии и нейронов (в течение 6–72 ч после развития ише­ мии), проникновению токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань на фоне про­ должающихся оксидативных и прокоагулянтных реакций, что приводит к главной утрате — гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага (��������� Harrison ������������������������ D.G., 1997; Гусев ������������ Е.И., Скворцова В.И., 2001). Несмотря на наличие упомянутых публикаций, все же сохраняется дефицит научной информации относительно нарушения функционирования эн­ дотелия в условиях ишемического инсульта и его влияния на развитие, прогрессирование и исход заболевания. Все это диктует необходимость целе­ направленного изучения этого вопроса для разра­ ботки диагностически-прогностических критериев, патогенетически обоснованных лечебных методов с целью улучшения непосредственных результатов лечения больных. ЛИТЕРАТУРА Афонина Г.Б., Куюн Л.А. (2000) Липиды, свободные ради­ калы и иммунный ответ. Изд-во НАН Украины, Киев, 285 с. Банин В.В., Алимов Г.А. (1992) Эндотелий как метаболи­ чески активная ткань: синтетические и регуляторные функ­ ции. Морфология, 2: 10–35. Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шакаришвили Р.Р. (2001) Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой цереб­ ральной ишемии в эксперименте. Журн. неврологии и психи­ атрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение), 3: 35–40. Болдырев А.А. (2001) Окислительный стресс и мозг. Со­ росовский образовательный журнал, 4: 21–28. Болдырев А.А., Куклей М.Л. (1996) Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. Нейрохимия, 3: 271–278. Виничук С.М., Черенько Т.М. (2003) Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. Изд-во ООО «Комполис», Киев, 120 с. Волков В.И., Запровальная О.Е. (2003) Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты. Кровообіг та гемостаз, 1: 18–24. Волошин П.В., Малахов В.О. (2003) Клітинно-мембран­ на дисфункція — вузловий патогенетичний механізм почат­ кових стадій хронічних церебральних ішемій. Укр. вісник психоневрології, 11(3): 5–8. Волошин П.В., Тайцлин В.И. (1999) Лечение сосудистых за­ болеваний головного и спинного мозга. Знание, Москва, 555 с. Горбань Є.М., Волошин П.В., Міщенко Т.С., Во­ло­ши­ на Н.П. (1998) Нові теоретичні та організаційні передумови боротьби з цереброваскулярною патологією. Укр. вісник психоневрології, 2(17): 6–8. Григорова И.А. (1998) Патогенетические механизмы ишемического церебрального инсульта: обзор. Лік. справа. Врачеб. дело, 1: 58–65. Грицай Н.М. (1996) Вільнорадикальні процеси, системна та регіонарна гемодинаміка у хворих з порушенням мозково­ го кровообігу. Укр. вісник психоневрології, 3(10): 116–117. Грицай Н.М., Міщенко В.П., Дельва М.Ю. (1999) Дослід­ ження впливу препарату Тиклід на клінічні симптоми, процеси перекисного окислення ліпідів, антиоксидантну систему крові та систему гемостазу у хворих в гострій стадії ішемічного інсульту. Укр. мед. часопис, 3(11): 45–48 (http:// www.umj.com.ua/arhiv/11/28.asp). Гусев Е.И., Скворцова В.И. (2001) Ишемия головного мозга. Медицина, Москва, 328 с. Гусев Е.М., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф. и др. (1997) Эффективность Семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологи­ ческое исследования). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 6: 26–34. Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж. (2001) Первичная профилактика инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение), 1(1): 7–17. Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.В., Мизякина Е.В. (2002) Эффективность применения Кавинтона в лечении цереб­ ральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы. Укр. мед. часопис, 6(32): 39–45 (http://www. umj.com.ua/arhiv/32/8.asp). український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 37 о гл я д Дубенко О.Е., Жмуро А.И., Лозик Т.И. (1999) Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровообращения. Українсь­ кий терапевтичний журнал, 1(1): 52–53. Дубенко О.Є. (2004) Сучасна діагностика, лікування та профілактика кардіоемболічного інсульту. Методичні реко­ мендації. Харків, 20 с. Дубініна О.Ю. (2001) Окиснювальний стрес і окисню­ вальна модифікація білків. Мед. хімія, 2: 5–18. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. (1998) Эндотелиаль­ ная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология, 9: 68–80. Зозуля І.С., Боброва В.І., Костовецький О.В. (2005) Особ­ ливості перебігу атипових форм мозкових інсультів ішеміч­ ного характеру. Київ, 157 с. Калуев А.В. (1999) Выполняют ли регуляторную роль в клетке взаимодействия активных форм кислорода с ДНК? Укр. биохим. журнал, 2: 104–108. Коваленко В.М., Лутай М.І. (ред.) (2005) Серцево-судин­ ні захворювання. ГІРА, Здоров’я України, Київ, 542 с. Коган А.Х. (1999) Фагоцитзависимые кислородные — сво­ боднорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней. Вестник РАМН, 2: 3–10. Корж А.Н. (2003) Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Междунар. мед. журн., 3: 10–14. Кузнецова С.М. (1998) Факторы риска и профилактики инсульта. Лікування та діагностика, 3: 22–25. Кузнецова С.М. (2003) Этиопатогенез инсульта. Клини­ ческие варианты. Doctor, 3: 16–20. Лишневская В.Ю. (2003) Эндотелиальная функция и возраст. Врачебная практика, 4: 5–10. Лук’янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бібік О.Ю. (2001) Окис­ ний гомеостаз мозку при ішемії і досвід експериментальної фармакотерапії. Журнал АМН України, 4: 647–659. МалаховВ.А.,БелоусА.М.,ПасюраИ.Н.,ДорошенкоГ.И. (1999) Клеточно-мембранные аспекты патогенеза, лечения и профи­ лактики хронических церебральных ишемий и нейродегенера­ тивных процессов. Ранок, Харьков, 172 с. Малахов В.О. (2004) Початкові стадії хронічних цереб­ ральних ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілакти­ ка). Харків, 228 с. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. (2000) Эндотели­ альная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Торсинг, Харьков, 432 с. Мещишен І.Ф., Польовий В.П. (2001) Механізм окисню­ вальної модифікації білків. Буковин. мед. вісник, 2: 18–25.� Мищенко Т.С. (2000) Антитромботическая терапия у больных с мозговым инсультом. Укр. мед. часопис, 6(20): 38–42 (http://www.umj.com.ua/arhiv/20/9.asp). Мищенко Т.С. (2001) Вторичная профилактика ишеми­ ческого мозгового инсульта. Укр. мед. часопис, 5(25): 9– 18 (http://www.umj.com.ua/arhiv/25/7.asp). Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Крыженко Т.В. и др. (2002) Клинико-патогенетические особенности хрони­ ческих ишемический нарушений мозгового кровообращения и программа реабилитации. Укр. вісник психоневрології, 2(31): 63–65. Никушкин Е.В. (1989) Перекисное окисление в ЦНС в норме и при патологии. Нейрохимия, 1: 124–147. Одинак М.М., Холин А.В., Литвиненко И.В., Дыс­ кин Д.Е. (2001) Особенности формирования нейродеструк­ тивных процессов и нейропротективная терапия при забо­ леваниях нервной системы. Журн. неврологии и психиат­рии им. С.С. Корсакова, 11: 64–68. Передерий В.Г., Швец Н.И., Безюк Н.Н. (2001) Первич­ ная профилактика ишемического инсульта. Современные подходы к профилактике первого инсульта. Укр. мед. часо­ пис, 2(22): 5–15 (http://www.umj.com.ua/arhiv/22/4.asp). 38 Преображенский Д.В., Маренич А.В., Шатунова И.М., Сидоренко Б.А. (2002) Профилактика мозгового инсульта с помощью антигипертензивных препаратов: возможности и ограничения. Кардиология, 6: 79–85. Руденко А.Ю., Башкірова Л.М., Корженевський Л.В. (2003) До питання про класифікацію, клініку та перебіг ранніх форм цереброваскулярних захворювань. Укр. медичний часопис, 3(35): 54–60 (http://www.umj.com.ua/arhiv/35/6.asp). Серебровська З.О., Бєлікова М.В., Данилов М.М., Плис­ ка О.І. (2000) Ендотеліни та серцево-судинна патологія. Укр. мед. часопис, 1(15): 102–106 (http://www.umj.com.ua/ arhiv/15/s_15_1_2000_539.asp). Серкова В., Домбровская Ю. (2005) Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечной не­ достаточности. Ліки України, 9(98): 117–120. Турпаев К.Т. (2002) Активные формы кислорода и регу­ ляция экспрессии генов. Биохимия, 3: 339–352. Хилько В.А. (1998) Диагностика и лечение хронической цереброваскулярной недостаточности при атеросклерозе сонной артерии. Вестник РАМН, 1: 30–34. Шестакова М.В. (2001) Дисфункция эндотелия — при­ чина или следствие метаболического синдрома? Рос. мед. журнал, 2: 88–92. Шилов А.М., Мельник М.В., Сиротина И.Л. (2004) Профи­ лактика тромбозов и тромбоэмболий при терапевтических и хирургических заболеваниях. Русский мед. журнал, 9: 519–522. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д. и др. (2002) Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе. Международный медицинский журнал, 3: 9–13. Яворська В.О. (2003) Судинні захворювання головного мозку: Посібник для сімейних лікарів. Прапор, Харків, 336 с. Яворська В.О., Грицай Н.М., Мохамед А.М. (2004) Роль системи гемостазу при порушенні мозкового кровообігу. КНИГА, Київ, 192 с. Adams H.P. Jr., Adams R.J., Brott T. et al.; Stroke Council of the American Stroke Association (2003) Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke, 34(4): 1056–1083. Anderson T.J. (1999) Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J. Am. Coll. Cardiol., 34(3): 631–638. Bassenge E. (1991) Antiplatelet effects of endothelium-derived relaxing factor and nitric oxide donors. Eur. Heart J., 12(Suppl. E): 12–15. Cooke J.P. (1996) Role of nitric oxide in progression and re­ gression of atherosclerosis. West J. Med., 164(5): 419–424. Davies K.J., Delsignore M.E., Lin S.W. (1987) Protein da­mage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of amino acids. J. Biol. Chem., 262(20): 9902–9907. Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. (1997) Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. Biochem. J., 324(Pt 1): 1–18. Du C., Hu R., Csernansky C.A. et al. (1996) Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apoptosis? J. Cereb. Blood Flow Metab., 16(2): 195–201. Dugan L.L., Choi D.W. (1994) Excitotoxicity, free radicals and cell membrane changes. Ann. Neurol., 35(Suppl. S): 17–21. Encabo A., Ferrer M., Marin J. et al. (1992) Vasoconstrictive responses elicited by endothelin in bovine cerebral arteries. Gen. Pharmacol., 23(2): 263–267. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. (1980) The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 288(5789): 373–376. Grotta J.C. (1999) Acute stroke therapy at the millennium: consummating the marriage between the laboratory and bedside. The Feinberg Lecture. Stroke, 30(8): 1722–1728. Harrison D.G. (1997) Cellular and molecular mechanism of endothelial cell dysfunction. J. Clin. Invest., 100(9): 2153–2157. у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 огляд Inagami T., Naruse M., Hoover R. (1995) Endothelium as an endocrine organ. Annu. Rev. Physiol., 57: 171–189. Jesberger J.A., Richardson J.S. (1991) Oxygen free radicals and brain dysfunction. Int. J. Neurosci., 57(1–2): 1–17. Kaasjager K.A., Koomans H.A., Rabelink T.J. (1997) Endothelin-1 induced vasopressor responses in essential hypertension. Hypertension, 30(1 Pt 1): 15–21. Kazuhiro S., Michel T. (1997) Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase. TCM, 7(1): 28–37. Kormoczi G.F., Wolfel U.M., Rosenkranz A.R. et al. (2001) Serum proteins modified by neutrophil-derived oxidants as mediators of neutrophil stimulation. J. Immunol., 167(1): 451–460. Lauer T., Kleinbongard P., Kelm M. (2002) Indexes of NO bioavailability in human blood. News Physiol. Sci., 17: 251–255. Luscher T.F., Barton M. (1997) Biology of the endothelium. Clin. Cardiol., 20(11 Suppl. 2): 3–10. Masaoka H., Suzuki R., Hirata Y. et al. (1989) Raised plasma endothelin in aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet, 2(8676): 1402. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. (1991) Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev., 43(2): 109–142. Muir K.W., Grosset D.G. (1999) Neuroprotection for acute stroke: making clinical trials work. Stroke, 30(1): 180–182. Murphy S., Grzybicki D. (1996) Glial NO: normal and pathological roles. Neuroscientist, 2: 90–99. Ochoa J.B., Udekwu A.O., Billiar T.R. et al. (1991) Nitrogen oxide levels in patients after trauma and during sepsis. Ann. Surg., 214(5): 621–626. Oemar B.S., Tschudi M.R., Godoy N. et al. (1998) Reduced endothelial nitric oxide synthase expression and production in human atherosclerosis. Circulation, 97(25): 2494–2498. Padmaja S., Huie R.E. (1993) The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals. Biochem. Biophys. Res. Commun., 195(2): 539–544. Palluy O., Morliere L., Gris J.C. et al. (1992) Hypoxia/re­ oxygenation stimulates endothelium to promote neutrophil adhe­ sion. Free Radic. Biol. Med., 13(1): 21–30. Remuzzi G., Benigni A. (1993) Endothelins in the control of cardiovascular and renal function. Lancet, 342(8871): 589–593. Ritter J. (2001) Pharmacological modulation of endothelial function. In: Abstracts of the 11th European Meeting on Hyperten­ sion, June 2001, Milan, Italy, pp. 3–5. Rubanyi G.M. (1993) The role of endothelium in cardiovas­ cular homeostasis and diseases. J. Cardiovasc. Pharmacol., 22(Suppl. 4): 1–4. Sauer D., Fagg G. (1992) Excitatory aminoacids, excitotoxi­city and neurodegenerative disorders. In: P. Krogsgaard Larsen, ­J. J. Hansen (Eds.) Excitatory amino acid receptors: design of agonists and antagonists. Ellis Horwood, New York, pp. 13–34. Schulz J.B., Matthews R.T., Beal M.F. (1995) Role of nitric oxide in neurodegenerative diseases. Curr. Opin. Neurol., 8(6): 480–486. Sheng P., Cerruti C., Cadet J.L. (1994) Methampheta­ mine (METH) causes reactive gliosis in vitro: attenuation by the ADP-ribosylation (ADPR) inhibitor, benzamide. Life Sci., 55(3): PL51–54. Stadtman E.R. (2001) Protein oxidation in aging and agerelated diseases. Ann. N Y Acad. Sci., 928: 22–38. Stefanec T. (2000) Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? Chest, 117(3): 841–854. Stoclet J.C., Martinez M.C., Ohlmann P. еt al. (1999) Induc­ tion of nitric oxide synthase and dual effects of nitric oxide and cyclooxygenase products in regulation of arterial contraction in human septic shock. Circulation, 100(2): 107–112. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. (1990) Regulatory func­ tions of the vascular endothelium. N. Engl. J. Med., 323(1): 27–36. Vanhoutte P.M. (1997) Endothelial dysfunction and athero­ sclerosis. Eur. Heart J., 18(Suppl. E): 19–29. Vita J.A., Keaney J.F. Jr (2002) Endothelial dysfunction: a barometer for cardiovascular risk? Circulation, 106(6): 640– 642. Whetsell W.O. Jr., Shapira N.A. (1993) Neuroexcitation, ex­ citotoxicity and human neurological disease. Lab. Invest., 68(4): 372–387. Wiley K.E., Davenport A.P. (2001) Nitric oxide-mediated modulation of the endothelin-1 signalling pathway in the human cardiovascular system. Br. J. Pharmacol., 132(1):213–220. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. (1988) A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 332(6163): 411–415. ЕНДОТЕЛІАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЇ ПАТОЛОГІЇ А.М. Завгородня, В.О. Малахов Резюме. Одним із механізмів розвитку церебровас­ кулярної патології є зміни структури та функціо­ нальних особливостей судинного русла. Ендотелій кровоносних судин є активно функціонуючою та складною метаболічною системою. Ендотеліоци­ ти беруть безпосередню участь у регуляції судин­ ного тонусу, у процесах гемостазу, атеросклерозу, запалення, судинного ремоделювання, імунопато­ логічних та оксидаційних реакціях. Існує зв’язок пошкоджуючих механізмів при хронічній й гострій церебральній ішемії із ендотеліальною дисфунк­ цією. Ключові слова: ендотелій, фізіологія ендотелію, ендотеліальна дисфункція, цереброваскулярна патологія. ENDOTHELIAL MECHANISMS OF THE PATHOGENESIS OF CEREBROVASCULAR PATHOLOGY A.N. Zavgorodnyaya, V.A. Malakhov Summary. One of the pathogenic mechanisms of cerebro­ vascular pathology are the changes of vessels structure and function. Endothelium of blood vessels is actively functioned and complicated metabolic system. Endo­ thelial cells take part in regulation of vessel tone, in hemostasis, atherosclerosis, inflammation, vessel re­ structuring, immunopathology and oxidation. There is the connection between damaging mechanisms of chronic and acute cerebral ischemia and endothelium dysfunction. Key words: endothelium, endothelium physiology, endothelium dysfunction, cerebrovascular patho­ logy. Адрес для переписки: Малахов Владимир Александрович 61176, Харьков, ул. Корчагинцев, 58 Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра невропатологии и нейрохирургии український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 2 ( 5 2 ) – I І I / I V 2 0 0 6 39
