Симпатическая денервация почек у больных с

Симпатическая денервация почек у больных с рефрактерной
артериальной гипертонией (клиническое испытание Symplicity HTN-2):
рандомизированное контролируемое исследование
Исследователи Symplicity HTN-2*
Реферат
Обоснование. Активация симпатических нервов почек – ключевой фактор в патогенезе эссенциальной
гипертонии. Нашей целью было изучение эффективности и безопасности катетерной денервации почек для
снижения артериального давления у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.
Методы. В этом многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании больным, у которых
исходное систолическое артериальное давление составляло 160 мм рт. ст. или выше (≥ 150 мм рт. ст. у
больных сахарным диабетом II типа), несмотря на применение трех или более антигипертензивных средств,
методом случайного отбора в соотношении 1:1 назначали денервацию почек с предварительным лечением
или продолжение медикаментозной поддерживающей терапии (контрольная группа) в 24 центрахучастниках. Рандомизацию проводили с использованием запечатанных конвертов. Анализ данных
проводился открытым методом в отношении типа назначенного лечения. Главным критерием
эффективности считали изменение систолического артериального давления в положении сидя при
кабинетном амбулаторном измерении к 6 месяцам. Первичный анализ включал всех больных, доступных
для наблюдения к 6 месяцам. Это клиническое испытание зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под
номером NCT00888433.
Lancet 2010; 376: 1903–09
Дата публикации онлайн
17 ноября 2010
DOI:10.1016/S0140-6736(10)62039-9
См. страницу для комментариев: 1878
*Члены перечислены в конце статьи
Адрес для переписки:
Профессор Murray D Esler, Baker IDI
Heart and Diabetes Institute,
PO Box 6492, St Kilda Road,
Central Melbourne, VIC 8008,
Australia
murray.esler@bakeridi.edu.au
Результаты. Ста шести (56%) из 190 больных, обследованных на соответствие критериям включения,
методом случайного отбора назначали денервацию почек (n = 52) или распределяли в контрольную группу (n
= 54) в период между 9 июня 2009 г. и 15 января 2010 г. Сорок девять (94%) из 52 больных, которым
выполнена денервация почек, и 51 (94%) из 54 контрольных больных оценивали по главному критерию к 6
месяцам. Показатели артериального давления, измеренного на амбулаторной основе, в группе денервации
почек снизились на 32/12 мм рт. ст. (СО = 23/11, исходное АД 178/96 мм рт. ст., p < 0,0001), в то время как в
контрольной группе эти показатели не отличались (изменение на 1/0 мм рт. ст. [21/10], исходное АД 178/97
мм рт. ст., p = 0,77 для систолического АД и p = 0,83 для диастолического АД). Межгрупповое различие АД к
6 месяцам составило 33/11 мм рт. ст. (p < 0,0001). К 6 месяцам у 41 (84%) из 49 больных, которым была
выполнена денервация почек, снижение систолического АД составило 10 мм рт. ст. или больше, в то время
как в контрольной группе такие изменения наблюдались только у 18 (53%) из 51 больного (p < 0,0001).
Серьезных осложнений, обусловленных вмешательством или устройством, не отмечено; частота
нежелательных явлений между группами не различалась. У одного больного, перенесшего денервацию
почек, отмечено возможное прогрессирование уже имеющегося очага атеросклероза, не требующее лечения.
Интерпретация. Катетерную денервацию почек можно безопасно применять для существенного снижения
АД у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.
Финансирование. Ardian.
Введение
Успешное лечение артериальной гипертонии оказалось
труднодостижимым, несмотря на наличие различных
препаратов, комбинированных средств и ресурсов,
предназначенных для помощи больным в соблюдении
врачебных инструкций и изменении образа жизни.
Примерно у половины больных с артериальной
гипертонией АД сохраняется на уровне выше того,
который считается приемлемым благодаря лечению,
несмотря на наличие разнообразных фармакологических
средств.1,2 Несостоятельность имеющихся стратегий
предполагает патофизиологию, не поддающуюся
коррекции имеющимися препаратами, недостатки
современной фармакологической стратегии, инерцию
врачей или неприятие больными пожизненной терапии
несколькими препаратами в случаях преимущественно
бессимптомного заболевания.
Симпатические нервы почек вносят вклад в развитие и
сохранение артериальной гипертонии, и у больных с
эссенциальной гипертонией активированы эфферентные
симпатические нервы.3 Эфферентные симпатические
нервы стимулируют выброс ренина, усиливают
канальцевую реабсорбцию натрия и снижают почечный
кровоток.4 Афферентные сигналы из почек влияют на
центральные эфферентные симпатические сигналы и
таким образом прямым путем усиливают нейрогенную
гипертонию.5-7
Неселективная
хирургическая
симпатэктомия
эффективно применялась для лечения тяжелой
артериальной гипертонии до широкого применения
антигипертензивных средств.8,9 Разработанная недавно
эндоваскулярная катетерная методика позволяет
селективно денервировать человеческую почку за счет
доставки в просвет почечной артерии энергии волн
высокочастотного диапазона с доступом к почечным
нервам, расположенным в адвентиции почечных
артерий. Первое клиническое испытание этой методики
у
человека10
продемонстрировало
успешную
денервацию почек со снижением симпатической
активности и выброса ренина и одновременным
снижением центральной симпатической стимуляции.
Исследования
безопасности
и
практической
осуществимости этой методики выявили существенное
снижение
АД
без
серьезных
осложнений,
обусловленных вмешательством.11 Мы публикуем
результаты
рандомизированного
клинического
испытания, целью которого было показать, что
катетерная денервация почек может безопасно снижать
АД у больных с рефрактерной артериальной
гипертонией.
1
190 обследовано на пригодность
84 исключены
36 – АД < 160 мм рт. ст. при первом посещении
(после 2-недельного лечения с подтвержденным
соблюдением схемы)
30 – непригодная анатомия
10 – отказ от участия
8 – прочие
106 случайным путем распределены в лечебную
или контрольную группу
52 распределены в группу денервации почек
3 не являлись для 6-месячного
наблюдения
1 отказался от дальнейшего
участия
2 пропускали посещения
54 распределены в контрольную группу
3 не являлись для 6-месячного
наблюдения
1 отказался от дальнейшего
участия
2 пропускали посещения
49 проанализированы
51 проанализирован
Рисунок 1. Профиль клинического испытания
См. протокол исследования
Symplicity HTN-2
http://www.ardian.
com.symplicityHTN2.pdf
2
Методы
План исследования и больные
Symplicity HTN-2 – международное многоцентровое
рандомизированное исследование безопасности и
эффективности денервации почек у больных с
рефрактерной артериальной гипертонией. Для включения
в исследование подходили больные в возрасте 18–85 лет с
систолическим АД 160 мм рт. ст. (≥ 150 мм рт. ст. у
больных сахарным диабетом II типа), несмотря на
регулярное
применение
трех
или
более
антигипертензивных средств. Критерии исключения
включали расчетную скорость клубочковой фильтрации
(рСКФ; по критериям исследования изменений рациона
при болезнях почек 12) меньше 45 мл/мин ∙ 1,73 м2,
сахарный диабет I типа, противопоказания к МРТ,
выраженный стеноз сердечных клапанов, беременность,
текущую или планирующуюся во время исследования, и
инфаркт
миокарда
в
анамнезе,
нестабильную
стенокардию или острое нарушение мозгового
кровообращения в предшествующие 6 месяцев. Полное
описание критериев включения и исключения приведено
онлайн в протоколе.
Скрининг проводили в 24 центрах в Европе, Австралии и
Новой Зеландии; 16 (67%) представляли собой
образцовые центры лечения артериальной гипертонии
согласно Европейскому обществу лечения гипертонии
или одного из европейских национальных обществ
лечения гипертонии. В процессе скрининга от больных
требовалось дважды в сутки записывать показатели АД,
измеренного автоматически, а также подтвердить
соблюдение схемы медикаментозного лечения на
протяжении 2 недель. Больных, у которых АД оказалось
ниже критериев включения на момент посещения
клиники для измерения АД, исключали. Перед
рандомизацией у больных исследовали анатомию
почечных сосудов с помощью дуплексного УЗИ почек,
компьютерной томографии, МРТ или почечной
ангиографии
для
подтверждения
соответствия
анатомическим критериям. Исключали больных с
гемодинамически значимым стенозом почечных артерий,
вмешательством на почечных артериях в анамнезе или
анатомией почечных артерий, не позволяющей
выполнить вмешательство (согласно определению
диаметр < 4 мм, длина < 20 мм или больше одной главной
почечной артерии). До рандомизации записывали
исходный
креатинин
сыворотки,
цистатин
C,
одноразовый показатель отношения альбумина и
креатинина в моче и 24-часовое АД. Исследование было
одобрено комиссиями по этике во всех центрахучастниках;
все
больные
подписывали
бланк
информированного согласия.
Рандомизация
Больных
случайным
путем
распределяли
с
использованием запечатанных конвертов во всех центрах
в соотношении 1:1 в группу вмешательства – катетерной
денервации почек с помощью катетерной системы
Symplicity (Ardian, Маунтин-Вью, штат Калифорния,
США) – или в контрольную группу. Анализ данных
проводился неслепым методом в отношении типа
назначенного
лечения.
Исходное
применение
антигипертензивных средств в обеих группах было
постоянным.
Вмешательства
У больных, рандомизированным в группу денервации
почек, осуществляли доступ к бедренной артерии с
помощью стандартной эндоваскулярной методики, и
катетер Symplicity устанавливали в почечную артерию и
присоединяли к генератору радиоволн. Как описано
раньше,11 вдоль основных стволов обеих почечных
артерий подавали от 4 до 6 отдельных импульсов
низкоэнергетических радиоволн. Больным вводили
гепарин для достижения активированного времени
свертывания больше 250 с. Для купирования
интраоперационной
разлитой
боли
в
животе,
возникающей только в момент подачи энергии,
внутривенно вводили анксиолитики и наркотики.
В обеих группах – денервации почек и контрольной – не
допускалось
изменение
до
исходных
доз
антигипертензивных средств, кроме случаев, когда это
требовалось по медицинским показаниям ввиду того, что
изменения АД сопровождалось какими-либо симптомами.
Конкретные средства, которые следовало добавить или
отменить, выбирали на усмотрение исследователей.
Больных наблюдали до 1, 3 и 6 месяцев с оценкой
нежелательных явлений и препаратов и кабинетным
амбулаторным измерением АД, уровня креатинина
сыворотки, цистатина C и отношения альбуминкреатинин в моче. До 2 недели до посещения к 6 месяцам
больные проводили дома автоматический мониторинг АД
и вели дневник по соблюдению схемы медикаментозного
лечения. К 6 месяцам мы повторяли амбулаторный
мониторинг АД. Мы визуализировали почки больных в
группе денервации почек к 6 месяцам, в основном с
помощью дуплексного УЗИ почек с последующей КТангиографией или МРТ-ангиографией (если дуплексное
УЗИ выявляло клинически значимые отклонения).
Измерения АД проводились амбулаторно с помощью
автоматического осциллометрического монитора Omron
HEM-705 (Omron Healthcare, Вернон-Хиллз, штат
Иллинойс, США) и распечатывали на принтере для
документирования.
АД
измеряли
согласно
рекомендациям, разработанным для определенных
протоколов Объединенным национальным комитетом по
стандартам VII, Европейским обществом по кардиологии
и Европейским обществом лечения гипертонии.13, 14 В
анализе использовали средние значения по трем
измерениям.
Для измерения АД дома мы выдавали больным
автоматический монитор Omron HEM-705; с его
помощью больные в течение 2 недель измеряли АД сидя,
три раза утром и три раза вечером. Мы использовали в
анализе усредненные домашние показатели в исходный
срок и при посещении через 6 месяцев.
Мы
измеряли
24-часовое
АД
с
помощью
осциллиметрического монитора Spacelabs 90207
(Spacelabs Healthcare, Иссаква, штат Вайоминг, США)
при этом показания снимались каждые 15 минут днем и
каждые 30 минут ночью, а затем для каждого больного
рассчитывали средний 24-часовой показатель. Для
включения в анализ технически достаточными считали
только те амбулаторные измерения, которые
соответствовали рекомендациям Европейского общества
кардиологии и Европейского общества лечения
гипертонии (с более чем 70% дневных и ночных
показаний).14
Конечные точки
Первичной конечной точкой эффективности было
межгрупповое
различие
средних
показателей
систолического АД, измеренных на кабинетной
амбулаторной основе, от исходного срока до 6 месяцев
после рандомизации. Вторичные коечные точки – острая
интраоперационная
безопасность,
хроническая
безопасность,
обусловленная
вмешательством
(снижение рСКФ > 25% или новый стеноз > 60%,
подтвержденный ангиограммой к 6 месяцам),
комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка
(инфаркт миокарда, внезапная сердечная летальность,
вновь развившаяся сердечная недостаточность, смерть
от прогрессирующей сердечной недостаточности,
инсульт, процедура реваскуляризации аорты или
нижних конечностей, ампутация нижней конечности,
смерть от поражения аорты или периферических
артерий, диализ, смерть от почечной недостаточности,
госпитализация по поводу острой патологии,
обусловленной артериальной гипертонией и не
связанной с несоблюдением схемы лечения или
перерывом в медикаментозном лечении, госпитализация
по поводу мерцательной аритмии) и дополнительное
выявление снижения АД к 6 месяцам после
рандомизации,
проявляющегося
как
снижение
систолического АД на 10 мм рт. ст. или больше,
достижение целевого АД, изменение 24-часового
амбулаторного АД и изменения домашних показателей
АД). Главный исследователь (MDE) изучал все
нежелательные явления одновременно с независимой
комиссией по мониторингу данных и безопасности.
Статистический анализ
При выборке 50 больных на группу мы рассчитали, что
исследование наделено по крайней мере 80%
статистической
мощностью
для
выявления
положительного эффекта денервации почек по
сравнению с контрольной тактикой лечения в
отношении начальной конечной точки, исходя из
минимального межгруппового различия 12 мм рт. ст. и
стандартного отклонения для изменения систолического
АД 21 мм рт. ст. в период от исходного срока до 6
месяцев. Все анализы проводили по всем больным на
момент рандомизации за вычетом выбывших из
наблюдения. Мы оценивали непрерывные переменные
между группами, включая начальную конечную точку, с
помощью t-критерия Стьюдента для двух выборок, если
не указано иначе. Мы сравнивали качественные
переменные с помощью точного критерия Фишера. Для
внутригрупповых попарных данных использован
парный критерий t, если не указано иначе. Для всех
тестов на превосходство использован двусторонний
уровень альфа 0,05. Все статистические анализы
проводили с помощью программы SAS, версия 9.2.
Это клиническое испытание зарегистрировано на сайте
ClinicalTrials.gov, номер NCT00888433.
Роль источника финансирования
Исследование разработано MDE и консультантами,
включая местных исследователей и спонсора (Ardian).
Спонсор проводил мониторинг, сбор и управление
данными. Соответствующий автор имел полный доступ
ко всем данным в исследовании и нес итоговую
ответственность за решение подачи к публикации.
Таблица 1. Исходные клинические и демографические характеристики и
медикаментозное лечение у участников группы денервации почек и
контрольной группы
Группа
Контрольная
денервации
группа (n = 54)
почек (n = 52)
Исходное систолическое АД
178 (18)
178 (16)
(мм рт. ст.)
Исходное диастолическое АД
97 (16)
98 (17)
(мм рт. ст.)
Возраст (лет)
58 (12)
58 (12)
Пол (женский)
18 (35%)
27 (50%)
Раса (белая)
51 (98%)
52 (96%)
Индекс массы тела (кг/м2)
31 (5)
31 (5)
Сахарный диабет II типа
21 (40%)
15 (28%)
Ишемическая болезнь сердца
10 (19%)
4 (7%)
Гиперхолестеринемия
27 (52%)
28 (52%)
77 (19)
86 (20)
рСКФ* (мл/мин ・1,73 м2)
11 (21%)
6 (11%)
рСКФ* 45-60 мл/мин ・1,73 м2
Креатинин сыворотки (мкмоль/л)
91 (25)
78 (18)
Отношение альбумин-креатинин в
128 (363)
109 (254)
моче (мг/г) †
Цистатин C (мг/л) ‡
0,9 (0,2)
0,8 (0,2)
Частота сердечных сокращений
75 (15)
71 (15)
(уд/мин)
Число антигипертензивных препаратов 5,2 (1,5)
5,3 (1,8)
Больные на антигипертензивной
37 (71%)
42 (78%)
терапии дольше 5 лет
Больные на пяти или больше
35 (67%)
31 (57%)
препаратах
Больные, получающие
(класс препаратов)
Ингибиторы АПФ и (или) БАР
50 (96%)
51 (94%)
Прямые ингибиторы ренина
8 (15%)
10 (19%)
Β-адреноблокаторы
43 (83%)
37 (69%)
Блокаторы кальциевых каналов
41 (79%)
45 (83%)
Диуретики
46 (89%)
49 (91%)
Антагонисты альдостерона
9 (17%)
9 (17%)
Вазодилататоры
8 (15%)
9 (17%)
α1-блокаторы
17 (33%)
10 (19%)
Симпатомиметики центрального
27 (52%)
28 (52%)
действия
Данные – средние (СО) или числа (%). рСКФ – расчетная скорость клубочковой
фильтрации. АПФ – ангиотензин-превращающий фермент. БАР – блокатор
ангиотензиновых рецепторов. *Рассчитано по критериям исследования
изменения рациона при болезнях почек.12
†42 участника в группе денервации почек и 43 участника в контрольной группе,
использованные для межгруппового сравнения с помощью критерия суммы
рангов Вилкоксона для двух независимых выборок.‡39 участников в группе
денервации почек и 42 участника в контрольной группе имели данные по
цистатину C в исходный срок.
3
Изменения относительно исходного к 6 месяцам (мм рт. ст.)
Группа денервации почек
Контрольная группа
1 месяц
САД
1 месяц
ДАД
3 месяца
САД
3 месяца
ДИД
6 месяцев
CАД
Двусторонние повторные измерения, дисперсионный анализ, p = 0,001
6 месяцев
ДАД
Начальная конечная точка
Рисунок
2.
Парные
изменения
кабинетных
показателей
систолического и диастолического АД к 1 месяцу, 3 месяцам и
6 месяцам в группе денервации почек и контрольной группе.
Строки ошибки – 95% ДИ. Многофакторный поэтапный регрессионный
анализ исходных характеристик, препаратов и назначенного лечения
оценен для выявления прогностических показателей усиленного эффекта в
отношении систолического АД к 6 месяцам; только переменные с p < 0,15
при однофактором скрининге введены в модель с переменными с p < 0,05,
остающимися в окончательной модели. Многофакторный анализ исходных
характеристик выявил, что распределение в группу денервации почек (p <
0,0001), более высокое систолическое АД (p < 0,0001) и меньшая частота
сердечных сокращений (p < 0,004) предсказывали более выраженное
снижение АД через 6 месяцев. САД – систолическое АД, ДАД –
диастолическое АД.
*p<0,0001. †p=0,002. ‡p=0,005.
Группа денервации почек
Контрольная группа
Больные (%)
p для всех межгрупповых
сравнений < 0,0001
Отсутствие снижения САД
Снижение САД ≥ 10 мм рт. ст.
САД < 140 мм рт. ст. к 6 месяцам
Рисунок 3. Доля больных в группе денервации почек и
контрольной группе, у которых к 6 месяцам систолическое
давление не снизилось, снизилось на 10 мм рт. ст. или больше или
достигло значений ниже 140 мм рт. ст.
САД – систолическое АД.
Результаты
За период с 9 июня 2009 г. по 15 января 2010 г. 106
(56%) из 190 больных, прошедших скрининг, были
отобраны для включения в исследования, и их
случайным путем распределили в группу денервации
почек или контрольную группу (рис. 1). Больные в двух
группах исследования не отличались по возрасту, полу,
исходному систолическому и диастолическому АД,
расе, большинству сопутствующих заболеваний и
длительности антигипертензивной терапии с их
собственных слов (таблица 1). У больных в группе
денервации почек исходная функция почек была ниже,
4
чем в контрольной группе согласно оценке по рСКФ
(77 мл/мин ・1,73 м2 vs 86 мл/мин・1,73 м2; p = 0,013),
а исходные концентрации цистатина C между
группами не отличились. Больные в обеих группах
принимали в основном одинаковое количество и
типы антигипертензивных средств (таблица 1).
Диуретики, включая антагонисты альдостерона,
принимали более 89% больных.
Из 106 больных, которых случайным путем
распределили в группу вмешательства или
контрольную группу, мы анализировали главный
критерий по 49 больным, перенесшим денервацию
почек, и 51 больному из контрольной группы. По 3
больных в каждой группе выбыли из наблюдения
из-за отказа от дальнейшего участия в исследовании
или пропуска посещений (рис. 1). Через 6 месяцев
после рандомизации кабинетные амбулаторные
показатели в группе денервации почек снизились на
32/12 мм рт. ст. (СО = 23/11) со 178/96 мм рт. ст.
(18/16) в исходный срок (p < 0,0001 для
систолического и диастолического АД). Между тем,
кабинетные амбулаторные показатели АД в
контрольной группе изменились на 1/0 мм рт. ст.
(СО = 21/10) со 178/97 мм рт. ст. (17/16) в исходный
срок (p = 0,77 для систолического АД, p = 0,83 для
диастолического АД; рис. 2). Таким образом,
снижение АД на 33/11 мм рт. ст. отмечено в группе
денервации почек в сравнении с контрольной группой
(p < 0,0001 для систолического и диастолического
АД) за 6 месяцев наблюдения.
Мы отметили в основном аналогичные изменения
домашних показателей АД. АД снизилось на 20/12 мм
рт. ст. (СО = 17/11) у 32 больных в группе денервации
почек в сравнении с повышением АД на 2/0 (13/7) у
40 контрольных больных. Абсолютная разность
между группами составила 22/12 мм рт. ст. (p <
0,0001 для систолического и диастолического АД).
Среднее АД к 6 месяцам, определенное по 24часовому мониторингу АД, изменилось параллельно
кабинетным и домашним показателям систолического
АД. Записи 24-часового мониторинга АД имелись у
20 больных в группе денервации почек, и они
демонстрировали среднее снижение АД на 11/7 мм
рт. ст. (СО = 15/11; p = 0,006 для изменения
систолического АД, p = 0,014 для изменения
диастолического АД) от исходного срока до 6
месяцев, в то время как у 25 больных в контрольной
группе средние значения не изменились (-3/-1 мм рт.
ст. [19/12]; p = 0,51 для систолического АД, p = 0,75
для диастолического АД).
На рисунке 3 отображены доли больных, у которых
достигнуто
заданное
пороговое
снижение
систолического АД к 6 месяцам. Среди больных,
перенесших денервацию почек, систолическое АД
снизилось у большей доли, чем среди контрольных
больных, при этом снижение на 10 мм рт. ст. или
больше встречалось чаще, что соответствовало
достижению целевого АД ниже 140 мм рт. ст. (все p <
0,0001; рис. 3).
У 10 больных (20%) из 49, перенесших денервацию
почек, до посещения через 6 месяцев удалось снизить
применение препаратов, в сравнении с тремя
больными (6%) из 51 контрольного (p = 0,04).
У 4 (8%) из 49 больных, перенесших денервацию
почек, прием препаратов до посещения к 6 месяцам
увеличился, как и у 6 (12%) из 51 контрольного
больного (p = 0,74).
Таблица 2. Исходные показатели, изменения от исходных к 6 месяцам и разность изменениях измеренных рСКФ, креатинина
сыворотки и цистатита C в группе денервации почек и контрольной группе
Группа денервации почек
Контрольная группа
Разность среднего
Величина p
изменения (95% ДИ)
Больные (n)
Среднее
Больные (n)
Среднее
изменение (СО)
изменение (СО)
рСКФ* (мл/мин ∙ 1,73 м2)
49
0,2 (11)
51
0,9 (12)
-0,7 (от -5,4 до 3,9)
0,76
Креатинин сыворотки
49
0,2 (17,6)
51
-1,1 (10,3)
1,3 (от -4,5 до 7,0)
0,67
(мкмоль/л)
Цистатин C (мг/л)
37
0,1 (0,2)
40
0,0 (0,1)
0,0 (от 0,0 до 0,1)
0,31
рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации. *Рассчитано по критериям исследования изменений рациона при болезнях почек.12
В субанализе, где цензурированы все данных после
увеличения приема препаратов, мы отметили снижение
АД через 6 месяцев на 31/12 мм рт. ст. (СО = 22/12) у
больных, перенесших денервацию почек (p < 0,0001 для
систолического и диастолического АД) и изменение на
0/-1 (20/10) в контрольной группе (p = 0,90 для
систолического АД; p = 0,61 для диастолического АД).
Абсолютная разность между группами составила 31/11
мм рт. ст. (p < 0,0001 для систолического и
диастолического АД) у больных, у которых прием
препаратов не увеличился.
Серьезных
осложнений,
обусловленных
вмешательством или устройством, не наблюдалось.
Малозначимые события, происшедшие во время или
вскоре после вмешательства, которые потребовали
лечения
и
возможно
были
обусловлены
вмешательством, включали один случай ложной
аневризмы бедренной артерии, которую устранили
путем ручного давления, один случай падения АД после
вмешательства, что привело к уменьшению приема
антигипертензивных средств, один случай инфекции
мочевых
путей,
один
случай
продленной
госпитализации для обследования по поводу парестезии
и один случай боли в спине, при котором были
назначены анальгетики и который разрешился через 1
месяц. У 7 (13%) из 52 больных, перенесших
денервацию
почек,
отмечалась
преходящая
интраоперационная
брадикардия,
потребовавшая
введения атропина; каких-либо последствий не осталось.
Функция почек согласно уровню креатинина сыворотки,
рСКФ и уровню цистатина C не менялась от исходного
срока до 6 месяцев в обеих группах (таблица 2). За 6
месяцев наблюдения ни у одного больного не отмечено
снижение рСКФ больше чем на 50%, хотя у 2 больных,
перенесших денервацию почек, и 3 контрольных
больных рСКФ уменьшилась больше чем на 25%.
Мы рассчитали парное исходное отношение альбуминкреатинин в моче и то же отношение к 6 месяцам у 38
больных, перенесших денервацию почек, и у 37
контрольных больных. Медиана изменений отношения
альбумин-креатинин в моче к 6 месяцам составила – 3
мг/г (диапазон: от -1089 до 76) у больных, перенесших
денервацию почек, и 1 мг/г (диапазон: от -538 до 227) у
контрольных больных (p для статистической значимости
= 0,26; тест Вилкоксона).
Из 49 больных, перенесших денервацию почек и
обследованных к 6 месяцам, у 43 к 6 месяцам проведена
визуализация почек (у 37 дуплексное УЗИ, у 5 МРТ и у 5
КТ-ангиография). У одного больного выявлено
возможное прогрессирование атеросклероза, но
вмешательство не потребовалось. Стеноз располагался
вне зоны, в которую подавалась энергия радиоволн в
ходе вмешательства.
В отношении комбинированной сердечно-сосудистой
конечной точки, оцененной к 6 месяцам, мы выявили 5
случаев госпитализации по поводу острой патологии,
обусловленной артериальной гипертонией, но не
связанной с несоблюдением схемы лечения или
перерывом в лечении (3 больных, перенесших
денервацию почек, и 2 контрольных больных). Прочих
комбинированных сердечно-сосудистых событий не
отмечено.
Дополнительные серьезные нежелательные явления у
больных, перенесших денервацию почек и требующих
госпитализации, включали одного больного с тошнотой
и отеком, возможно, обусловленных артериальной
гипертонией, одного больного с гипертоническим
кризом после резкой отмены клонидина, одного
больного с преходящим приступом ишемии, один
эпизод артериальной гипотонии, что привело к
снижению дозы антигипертензивных средств, и одного
больного, перенесшего стентирование по поводу
стенокардии. У двух контрольных больных отмечены
приступы преходящей ишемии и одному потребовалось
стентирование по поводу стенокардии.
Обсуждение
Наше исследование согласуется с результатами
предыдущих неконтролируемых исследований,11,15 где
обнаружено, что у больных с эссенциальной
гипертонией, не поддающейся лечению тремя или более
препаратами, с помощью катетерной денервации почек
можно добиться статистически значимого снижения АД
(вставка). Этот положительный эффект оказался
очевидным
по
совпадению
показателей
АД,
измеренного во врачебном кабинете, дома и при 24часовом мониторинге АД. Измерения, проведенные
параллельно в группе-компараторе, состоящей из
больных, рандомизированных для продолжения только
медикаментозного антигипертензивного лечения без
денервации почек, выявили отсутствие снижения АД за
6-месячный период наблюдения.
В нашем исследовании денервация почек приводила к
снижению АД на 10 мм рт. ст. или больше у 84%
леченых больных. Кроме того, денервацию почек
выполняли без каких-либо серьезных осложнений.
Визуализация почечных артерий для выявления
патологии не выявила стеноз или аневризматическое
расширение за 6 месяцев наблюдения. У одного
больного обнаружено возможное прогрессирование
основного заболевания – атеросклероза, но дальнейшее
лечение не потребовалось.
Мы не выявили изменений почечной функции
вследствие денервации, и это предполагает, что само по
себе
вмешательство
и
сопутствующие
гемодинамические
изменения
не
оказывают
неблагоприятного действия на почки. Важно, что у
больных с рСКФ 45-60 мл/мин ・м2 не наблюдались
признаки ухудшения функции, и это значит, что это
вмешательство безопасно даже при небольшом или
умеренном снижении почечной функции. Снижение АД
как таковое должно быть благоприятным при
поражении почек.16 Анализ больших популяций с
наблюдением дольше 6 месяцев, возможно, покажет
сохранение функции почек вследствие устранения
артериальной гипертонии и, возможно, сниженной
эфферентной
симпатической
импульсации,
направленной к почкам.
В контроле после случайного распределения хоторнский
эффект не обнаружен. Систолическое АД у 36 больных
снизилось до уровня ниже 160 мм рт. ст. в течение 2-
5
недельного периода скрининга (до измерения
квалификационного АД), что, возможно, объяснялось
изменением клинического поведения после включения в
исследование.
Исключение
этих
больных
из
исследования вело к тому, что сформировалась
контрольная популяция, у которой АД в среднем не
менялось на протяжении 6 месяцев наблюдения.
Испытание этой новой терапевтической методики имеет
теоретическое
обоснование,
когда
ранее
на
лабораторных моделях артериальной гипертонии
установлено, что хирургическая денервация почек вела к
снижению АД,4 и на той находке, что симпатическая
стимуляция почек у больных с эссенциальной
гипертонией, как правило, повышена.3,17-21 Катетерная
денервация
почек
избирательно
прерывает
эфферентную симпатическую импульсацию в почке, что
доказано снижением повышенной концентрации
норадреналина в почке10,11,12 и сопутствующим
увеличением почечного кровотока и снижением
активности ренина в плазме.10 Уменьшение почечного
вклада в центральную симпатическую стимуляцию,
возможно, тоже играет важную роль. Влияние почечных
афферентных
нервов
на
гипоталамус
может
стимулировать
симпатическую
эфферентную
импульсацию и таким образом приводить к
повышению
АД
и
системного
сосудистого
сопротивления.3,4,23-25 Это поступление в ЦНС от
афферентных нервов почек является ключевым в
запуске симпатической активации и артериальной
гипертонии,
обнаруживаемой
у
больных
с
терминальной стадией почечной недостаточности, и
Вставка: Исследование в контексте
Систематический обзор
Катетерная денервация почек для лечения
артериальной гипертонии – новая методика, по
которой
мы
нашли
одно
обсервационное
многоцентровое исследование безопасности и
проверки принципа11 и одно описание случая10 при
поиске в базе данных PubMed.
Интерпретация
Наше
рандомизированное
контролируемое
исследование подтверждает роль симпатических
нервов почки в эссенциальной гипертонии и
валидирует новый метод лечения рефрактерной
гипертонии.
Согласно
ожиданиям,
величина
снижения артериального давления будет иметь
значимый эффект в отношении смертности от
сердечно-сосудистой патологии и многочисленных
последствий артериальной гипертонии.
это механизм частично устраняется после лечебной
нефрэктомии.6, 26 Денервация почек снижает общую
концентрацию норадреналина в организме и тормозит
прохождение импульсов от симпатических нервов к
скелетным мышцам, что измерено по активности
симпатических нервов в мышцах симпатической
денервации почек.10,27,28 Таким образом, пересечение
афферентных и эфферентных нервов почек у больных
с
рефрактерной
артериальной
гипертонией,
возможно, вносит материальный вклад в выявленное
снижение АД.
Одна проблема заключается в том, что лечебный эффект
может уменьшаться из-за регенерации симпатических
нервов. Несмотря на то, что нервные волокна, возможно,
прорастают в пересаженные органы,29 восстановление
симпатической функции в почках у человека не
6
обнаружено.30 Кроме того, афферентные соматические
волокна, возможно, никогда не восстановят свою
функцию, как предполагается по отсутствию
стенокардии после пересадки сердца. В пилотных
исследованиях 14 за период наблюдения до 2 лет потери
антигипертензивного эффекта не наблюдалось.
Мы ожидаем, что будущие клинические испытания
будут направлены на изучение эффективности
денервации почек при легких формах эссенциальной
гипертонии и при других заболеваниях, при которых
активирована симпатическая импульсация из почек,
таких как сердечная недостаточность,21 хронические
болезни почек,6,24,26 и цирроз с асцитом.32
Катетерная денервация почек, выполненная в
многоцентровом рандомизированном клиническом
испытании у больных с рефрактерной эссенциальной
гипертонией, приводила к статистически значимому
снижению АД. Согласно ожиданиям, величина
снижения АД будет влиять на развитие заболеваний,
обусловленных гипертонией, и смертность. Эта
методика применена без серьезных осложнений. Этот
новый терапевтический подход, основанный на
описанной нейрогенной патофизиологии эссенциальной
гипертонии, подтверждает ключевое значение почечных
нервов в поддержании АД у больных с артериальной
гипертонией. Катетерная денервация почек очень
благотворна у больных с рефрактерной эссенциальной
гипертонией.
Участники
Главный исследователь в этом клиническом испытании –
MDE. MDE, HK, PAS, MPS, RES и MB написали отчет.
JMM провел статистический анализ под наблюдением
MDE.
Исследователи в Symplicity HTN-2
Комиссия по составлению отчета: Murray D Esler (Baker IDI
Heart and Diabetes Institute, Мельбурн, штат Виктория,
Австралия), Henry Krum (The Alfred Hospital, Мельбурн,
штат Виктория, Австралия), Paul A Sobotka (Ardian,
Маунтин-Вью, штат Калифорния, США), Markus P Schlaich
(Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Мельбурн, штат
Виктория, Австралия), Roland E Schmieder (Universitat
Erlangen-Nurnberg, Эрланген, Германия) и Michael Bohm
(Universitatsklinikum des Saarlandes, Хомбург, Германия).
Клинические исследователи: Michael Bohm и Felix Mahfoud
(Universitatsklinikum des Saarlandes, Хомбург, Германия),
Horst Sievert и Nina Wunderlich (CardioVascular Center
Frankfurt, Франкфурт, Германия), Lars Christian Rump и
Oliver
Vonend
(Universitatsklinikum
Dusseldorf,
Дюссельдорф, Германия), Roland E Schmieder и Michael
Uder (Universitat Erlangen-Nurnberg, Эрланген, Германия),
Mel Lobo и Mark Caulfield (William Harvey Research Institute,
Barts and The London NIHR Cardiovascular Biomedical
Research unit, Queen Mary University of London and Barts and
the London NHS Trust, Лондон, Великобритания), Andrejs
Erglis (Pauls Stradins Clinical University Hospital, Рига,
Латвия), Michel Azizi и Marc Sapoval (Assistance Publique des
Hopitaux de Paris, Hopital Europeen Georges Pompidou,
Париж, Франция), Suku Thambar (John Hunter Hospital,
Ньюкасл, штат Новый Южный Уэльс, Австралия),
Alexandre Persu и Jean Renkin (Cliniques Universitaires SaintLuc, Брюссель, Бельгия), Heribert Schunkert и Joachim Weil
(Universitaetsklinikum
SchleswigHolstein,
Любек,
Германия), Uta C Hoppe (Universitat zu Koln, Кельн,
Германия), Henry Krum и Tony Walton (The Alfred Hospital,
Мельбурн, штат Виктория, Австралия), Markus P Schlaich и
Murray D Esler (Baker IDI Heart and Diabetes Institute,
Мельбурн, штат Виктория, Австралия), Dierk Scheinert
(Universitat Leipzig–Herzzentrum, Лейпциг, Германия),
Thomas Binder (Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien,
Вена, Австрия), Andrzej Januszewicz and Adam Witkowski
(Samodzielna Pracownia Hemodynamiczna, Варшава,
Польша), Luis M Ruilope (Hospital 12 de Octubre, Мадрид,
Испания), Robert Whitbourn (St Vincent’s Hospital, Мельбурн,
штат
Виктория,
Австралия),
Heike
Bruck
(Universitatsklinikum Essen, Эссен, Германия), Mark Downes
(Kent and Canterbury Hospital, Кентербери, Великобритания),
Thomas F Luscher (University Hospital Zurich, Цюрих,
Швейцария), Alan G Jardine (University of Glasgow, Глазго,
Великобритания), Mark W Webster (Auckland City Hospital,
Окленд, Новая Зеландия), Thomas Zeller (Herz-Zentrum Bad
Krozingen, Бад Кроцинген, Германия), Jerzy Sadowski и
Krzysztof Bartus (The John Paul II Hospital, Jagiellonian
University, Краков, Польша), и Paul A Sobotka, Craig A
Straley и Neil C Barman (Ardian, Маунтин-Вью, штат
Калифорния, США).
Комиссия по мониторингу данных и безопасности (изучала
все серьезные нежелательные явления): David P Lee, Ronald
M Witteles и Vivek Bhalla (Stanford University, Стэнфорд,
штат Калифорния, США).
Биостатистика: Joseph M Massaro (Harvard Clinical Research
Institute, Бостон, штат Массачусетс, США).
10
Конфликт интересов
MDE компанией Ardian оплачены консультативные услуги
и транспортные расходы; учреждение MDE (Baker IDI Heart
and Diabetes Institute, Мельбурн, штат Виктория, Австралия)
получило научный грант от компании Ardian. HK
компанией Ardian оплачены транспортные расходы. PAS
является сотрудником компании Ardian и имеет опционы на
акции. MPS получил грант поддержки от компании Ardian и
Австралийского
государственного
совета
по
здравоохранению и медицинским исследованиям, является
членом наблюдательного совета по артериальной
гипертонии компаний Abbott, Servier, Boehringer Ingelheim,
Novartis и AstraZeneca; транспортные расходы оплачены
компаниями Novartis и AstraZeneca. RES получил грант
поддержки от компании Ardian. MB получил грант
поддержки от компании Ardian и является консультантом
для компаний Seriver, Boehringer Ingelheim и состоит в бюро
спикеров компаний Servier, Pfizer, Boehringer Ingelheim,
AstraZeneca и Sanofi .
15
11
12
13
14
16
17
18
19
20
Литература
1 Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown Tm, et al. Heart disease
and stroke statistics – 2010 update: a report from the
American Heart Association. Circulation 2010; 121: e46215.
2 Wolf-Maier K, Cooper RW, Kramer H, et al.
Hypertension treatment and control in five European
countries, Canada, and the United States. Hypertension
2004; 43: 10-17.
3 Esler M, Jenning G, Korner P, et al. Assessment of human
sympathetic nervous system activity from measurements
of norepinephrine turnover. Hypertension 1988; 11: 3-20.
4 DiBona GF, Kopp UC. Neural control of renal function.
Physiol Rev 1977; 77: 75-197.
5 Kopp UC, Cicha MZ, Smith LA, Mulder J, Hokfelt T.
Renal sympathetic nerve activity modulates afferent renal
nerve activity by PGE2-dependent activation of alpha1and alpha2-adrenoceptors on renal sensory nerve fibers.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 293:
R1561-72.
6 Hausberg , Kosch M, Harmelink P, et al. Sympathetic
nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 2002;
106: 1974-79.
7 Stella A, Zanchetti A. Functional role of renal afferents.
Physiol Rev 1991; 71: 659-82.
8 Hoobler SW, Mannng JT, Paine WG, et al. The effects of
splanchnicectomy on the blood pressure in hypertension; a
controlled study. Circulation 1951; 4: 173-83.
9 Smithwick RH, Thompson JE. Splanchnicectomy for
essential hypertension; results in 1,266 cases. J Am Med
Assoc 1953; 152: 1501-04.
21
22
23
24
25
26
27
28
Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Lambert E, Esler
MD. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled
hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 932-34,
Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based
renal sympathetic denervation for resistant hyp0ertension:
a multicentre safety and proof-of-principle cohort study.
Lancet 2009; 373: 1275-81/
Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Green T, Rogers N, Roth
D. A more accurate method to estimate glomerular
filtration rate from serum creatinine: a new prediction
equation. Modification of diet in renal disease study
group. Ann Intern Med 1000; 130: 461-70.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh
report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52.
Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007
Guidelines for the management of arterial Hypertension:
the Task Force for the Management of Arterial
Hypertension of he European Society of Hypertension
(ESH) and of he European Society of Cardiology 9ESC).
Eur Heart J 2007; 28: 1462-536.
Schlaich M, Krum H, Walton T, Whitbourn R, Sobotka P,
Esler M. Two-year durability of blood pressure reduction
with catheter-based renal sympathetic denervation. J
Hypertens 2010; 28 (suppl A): e446.
Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving
renal function in adults with hypertension and diabetes: a
consensus approach. National Kidney Foundation
Hypertension and Diabetes Executive Committee Working
Group. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-61.
Esler MD, Hasking GJ, Willet IR, Leonard PW, Jennings
GL. Noradrenaline release and sympathetic nervous
system activity. J Hypertens 1985; 3: 117-29.
DiBona F, Esler M. Translational medicine: the
antihypertensive effect of renal denervation. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol 2010; 298: R245-53.
Esler M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: pathophysiology
of the human sympathetic nervous system in
cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to
medical management. J Appl Physiol 2010; 108: 227-37.
Esler M. Looking at the sympathetic nervous system as a
primary source. In: Zanchetti A, Robertson JIS,
Birkenhager WH, eds. Handbook of hypertension research
in h twentieth century. Amsterdam: Elsevier, 2004: 81103.
Rumantir MS, Vaz M, Jennings GL, et al. Neural
mechanisms in Human obesity-related hypertension. J
Hypertens 1999; 17: 1125-33.
Schlaich MP, Krum H, Whitbourn R, et al. Effects of renal
sympathetic denervation on noradrenaline spillover and
systemic blood pressure in patients with resistant
hypertension. J Hypertens 2009; 27 (suppl 4): 154.
Katholi RE. Renal nerves and hypertension: an update.
Fed Proc 1985; 44: 2846-50.
Campese VM, Kogosov E. Renal afferent denervation
prevents hypertension in rats with chronic renal failure.
Hypertension 1995; 25: 878-82.
Katholi RE. Renal nerves in the pathogenesis of
hypertension in experimental animals and humans. Am J
Physiol 1983; 245: F1-14.
Converse RL, Jacobsen TN, Toto RD, t al. sympathetic
overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J
Med 1992; 327: 1912-18.
Schlaich M, Krum H, Walton T, et al. A novel catheter
based approach to denervate the human kidney reduces
blood pressure and muscle sympathetic nerve activity in a
patient with end stage renal disease and hypertension. J
Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S437.
Esler M, Schlaich M, Sobotka P, et al. Catheter-based
renal denervation reduces total body and renal
noradrenaline spillover and blood pressure in resistant
hypertension. J Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S167.
7
29
30
31
8
Kaye DM, Esler M, Kingwell B, McPherson G, Esmore D,
Jennings G. Functional and neurochemical evidence for
partial cardiac sympathetic reinnervation after cardiac
transplantation in humans. Circulation 1993; 88: 1110-18.
Hansen JM, Abildgaard U, Fogh-Andersen N, et al. The
transplanted human kidney does not achieve functional
reinnervation. Clin Sci (Lond) 1994; b: 13-20.
Hasking GJ, Esler MD, Jennings GL, Burton D, Johns JA,
Korner PI. Norepinephrine spillover to plasma in patients
with congestive heart failure: evidence of increased
overall and cardiorenal sympathetic nervous activity.
Circulation 1986; 73: 615-21.
32
Esler M, Dudley F, Jennings G, et al. Increased
sympathetic nervous activity and he effects of its
inhibition with clonidine in alcoholic cirrhosis. I 1992;
116: 446-55.