ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ ДЫХАНИЯ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ ДЫХАHИЯ»
ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ
ДЫХАНИЯ
Выпуск 58
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
академик РАН М.Т.Луценко
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:
И.А.Андриевская, д-р биол. наук
Л.В.Боговин, канд. мед. наук
И.В.Довжикова, д-р биол. наук
В.П.Колосов, член-корр. РАН,
д-р мед. наук, проф.
А.Н.Одиреев, д-р мед. наук /отв. секретарь/
Ю.М.Перельман, д-р мед. наук
проф. /зам. редактора/
А.Г.Приходько, д-р мед. наук
В.П.Самсонов, д-р мед. наук, проф
Благовещенск 2015
Редакционный совет
Б.И.Гельцер, член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф. (г. Владивосток)
Т.А.Гвозденко, д-р мед. наук (г. Владивосток)
В.А.Добрых, д-р мед. наук, проф. (г. Хабаровск)
И.В.Демко, д-р мед. наук, проф. (г. Красноярск)
Е.Л.Еремин, д-р техн. наук, проф. (г. Благовещенск)
Г.Л.Игнатова, д-р мед. наук, проф. (г. Челябинск)
П.Ф.Кику, д-р мед. наук, проф. (г. Владивосток)
В.К.Козлов, член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф. (г. Хабаровск)
Л.Г.Манаков, д-р мед. наук, проф. (г. Благовещенск)
С.В.Нарышкина, д-р мед. наук, проф. (г. Благовещенск)
В.А.Невзорова, д-р мед. наук, проф. (г. Владивосток)
А.Б.Пирогов, канд. мед. наук, доц. (г. Благовещенск)
Л.Д.Сидорова, акад. РАН, д-р мед. наук, проф. (г. Новосибирск)
Т.М.Сооронбаев, д-р мед. наук, проф. (г. Бишкек, Кыргызстан)
В.И.Трофимов, д-р мед. наук, проф. (г. Санкт-Петербург)
С.С.Целуйко, д-р мед. наук, проф. (г. Благовещенск)
Б.А.Черняк, д-р мед. наук, проф. (г. Иркутск)
С.Д.Чжоу, д-р мед. наук, проф. (г. Чунцин, КНР)
Я.Н.Шойхет, член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф. (г. Барнаул)
А д р е с р е д а к ц и и:
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
Телефон (факс) – (8-4162) 77-28-07
E-mail: bulleten.fpd@mail.ru; dncfpd@ramn.ru
http://cfpd.amursu.ru
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий,
в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций
на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал включен в Реферативный журнал и Базы данных ВИНИТИ.
Сведения о журнале публикуются в международной справочной системе
по периодическим и продолжающимся изданиям «Ulrich´s Periodicals Directory»,
базах данных научных публикаций «Российский индекс научного цитирования», «Киберленинка»,
«Index Copernicus».
Основан в 1998 году
Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства
в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия
(свидетельство о регистрации ПИ № ФС 77-35844 от 31.03.2009).
FEDERAL STATE BUDGETARY
SCIENTIFIC INSTITUTION
FAR EASTERN SCIENTIFIC CENTER OF
PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY
OF RESPIRATION
PHYSIOLOGY AND
PATHOLOGY OF
RESPIRATION
Issue 58
CHIEF EDITOR
M.T.Lutsenko, MD, PhD, Academician of RAS
ASSOCIATED EDITORS:
I.A.Andrievskaya, PhD
L.V.Bogovin, MD, PhD
I.V.Dovzhikova, PhD
V.P.Kolosov, MD, PhD, Professor,
Corresponding member of RAS
A.N.Odireev, MD, PhD /Executive Editor/
J.M.Perelman, MD, PhD, Professor
/Assistant Chief Editor/
A.G.Prikhodko, MD, PhD
V.P.Samsonov, MD, PhD, Professor
Blagoveshchensk 2015
Editorial Board
B.I.Geltser, MD, PhD, Professor, Corresponding member of RAS (Vladivostok,
Russian Federation)
T.A.Gvozdenko, MD, PhD (Vladivostok, Russian Federation)
V.A.Dobrykh, MD, PhD, Professor (Khabarovsk, Russian Federation)
I.V.Demko, MD, PhD, Professor (Krasnoyarsk, Russian Federation)
E.L.Eremin, PhD, Professor (Blagoveshchensk, Russian Federation)
G.L.Ignatova, MD, PhD, Professor (Chelyabinsk, Russian Federation)
P.F.Kiku, MD, PhD, Professor (Vladivostok, Russian Federation)
V.K.Kozlov, MD, PhD, Professor, Corresponding member of RAS (Khabarovsk,
Russian Federation)
L.G.Manakov, MD, PhD, Professor (Blagoveshchensk, Russian Federation)
S.V.Naryshkina, MD, PhD, Professor (Blagoveshchensk, Russian Federation)
V.A.Nevzorova, MD, PhD, Professor (Vladivostok, Russian Federation)
A.B.Pirogov, MD, PhD, Associate Professor (Blagoveshchensk, Russian Federation)
L.D.Sidorova, MD, PhD, Professor, Academician of RAS (Novosibirsk,
Russian Federation)
T.M.Sooronbaev, MD, PhD, Professor (Bishkek, Kyrgyzstan)
V.I.Trofimov, MD, PhD, Professor (St.Petersburg, Russian Federation)
S.S.Tseluyko, MD, PhD, Professor (Blagoveshchensk, Russian Federation)
B.A.Chernyak, MD, PhD, Professor (Irkutsk, Russian Federation)
X.D.Zhou, MD, PhD, Professor (Chongqing, China)
Ya.N.Shoikhet, MD, PhD, Professor, Corresponding member of RAS (Barnaul,
Russian Federation)
Editorial office:
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Telephon (fax) – (8-4162) 77-28-07
E-mail: bulleten.fpd@mail.ru; dncfpd@ramn.ru
http://cfpd.amursu.ru
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ORIGINAL RESEARCH
А.Б.Пирогов,
А.Г.Приходько,
Ю.М.Перельман,
С.В.Зиновьев,
Е.Ю.Афанасьева. Фенотипические особенности воспаления бронхов у больных
бронхиальной
астмой
с
различными типами реакции дыхательных путей на гипоосмолярный и холодовой стимулы.........................................
А.B.Pirogov, A.G.Prikhodko, J.М.Perelman,
S.V.Zinov’ev,
Е.Yu.Аfanas'eva.
Phenotypical features of bronchial
inflammation in patients with asthma with
different types of airway response to
hyposmolar and cold stimuli
8
Е.Ю.Афанасьева. Клинико-функциональные особенности реакции дыхательных
путей на ингаляцию гипертонического
раствора у больных бронхиальной астмой............................................................. 15
Е.Yu.Аfanas'eva. Clinical-functional features of
airway response to inhalation with
hypertonic solution in patients with asthma
Т.А.Лучникова. Факторы риска неконтролируемого течения бронхиальной астмы у
беременных.............................................. 22
Т.А.Luchnikova. Risk factors of uncontrolled
asthma in pregnant women
Л.Г.Нахамчен, И.Н.Гориков, А.Н.Одиреев,
Т.В.Смирнова, А.В.Колосов. Местная
иммунная защита и системный воспалительный ответ при бронхиальной
астме у беременных................................. 26
L.G.Nakhamchen, I.N.Gorikov, A.N.Odireev,
T.V.Smirnova, A.V.Kolosov. Local immune
protection and system inflammatory
response at bronchial asthma in pregnant
women
Е.В.Надточий. Повреждающее влияние гипоксии на состояние мукоцилиарного
аппарата у больных бронхиальной астмой............................................................. 30
E.V.Nadtochiy. Damaging effect of hypoxia on
the state of mucociliary system in patients
with asthma
В.В.Войцеховский,
Е.А.Филатова,
Ю.С.Ландышев,
А.А.Григоренко,
О.А.Мажарова. Сократительная способность диафрагмы у больных хроническими лейкозами.................................. 34
V.V.Voytsekhovskiy,
E.A.Filatova,
Yu.S.Landyshev,
A.A.Grigorenko,
O.A.Mazharova. Contractility of the
diaphragm in рatients with chronic
leukemia
Н.В.Коржова,
Ю.С.Ландышев,
Н.Д.Гоборов. Особенности эпидемиологии и клиники нозокомиальной пневмонии в многопрофильном стационаре. 41
N.V.Korzhova, Yu.S.Landyshev, N.D.Goborov.
Features of epidemiology and clinic of
nosocomial pneumonia in a multi-specialty
in-patient hospital
О.Е.Троценко,
А.П.
Бондаренко,
Т.В.
Корита,
Т.А.Зайцева,
О.П.Курганова,
Л.В.Бутакова,
В.А.Шмыленко. Носоглоточное носительство бактериальных патогенов как
один из критериев оценки эффективности противопневмококковой вакцинации............................................................. 47
O.E.Trotsenko, A.P.Bondarenko, T.V.Korita,
T.A.Zaitseva,
O.P.Kurganova,
L.V.Butakova,
V.A.Shmylenko.
Nasopharyngeal carrier state of bacterial
pathogens as a criterion for evaluation of
effectiveness
of
anti-pneumococcal
vaccination
А.П.Бондаренко,
О.Е.Троценко,
О.Н.Зайкина, Т.В.Корита. Участие грибов рода Candida в фарингеальной патологии у взрослых и часто болеющих
детей.......................................................... 53
A.P.Bondarenko, O.E.Trotsenko, O.N.Zaykina,
T.V.Korita. The role of Candida species in
pharyngeal pathology of adults and
frequently sick children
В.П.Гордиенко,
Е.М.Ролько,
С.А.Песчанская, А.В.Мельникова. Рак
трахеи, бронхов и лёгкого на территории Амурской области............................ 59
V.P.Gordienko, E.M.Rolko, S.A.Peschanskaya,
A.V.Melnikova. Cancer of trachea, bronchi
and lung in the Amur region
П.Ф.Кику, М.В.Ярыгина, С.Н.Бениова,
С.В.Гамова,
Н.С.Шитер,
К.М.Сабирова, М.А.Мезенцева. Распространение экологозависимой заболеваемости населения в социальноэкономических условиях Приморского
края........................................................... 66
P.F.Kiku,
M.V.Yarygina,
S.N.Beniova,
S.V.Gamova, N.S.Shiter, K.M.Sabirova,
M.A.Меzentseva.
Distribution
of
ecology-dependent morbidity of the
population in the socio-economic conditions
of Primorsky krai
К.С.Голохваст,
Н.В.Ефимова,
Т.А.Елфимова, В.А.Дрозд, В.В.Чайка.
Атмосферная взвесь небольшого арктического города (на примере Салехарда
и Лабытнанги).......................................... 71
K.S.Golokhvast, N.V.Efimova, T.A.Elfimova,
V.A.Drozd,
V.V.Chaika.
Atmospheric
suspension of the small arctic city (at the
example of Salekhard and the Labytnangi)
Е.П.Борисенко. Обеспеченность витамином
D беременных женщин в Амурской
области...................................................... 77
E.P.Borisenko. Vitamine D provision of pregnant
women in the Amur region
И.Н.Гориков. Содержание липидов и уровень эндотоксикоза при церебральной
ишемии средней степени тяжести у доношенных новорожденных от матерей
с хронической цитомегаловирусной инфекцией в период беременности............ 83
I.N.Gorikov. Lipid contents and the level of endotoxicosis at moderate cerebral ischemia in
full-time newborns from mothers with
chronic cytomegalovirus infection during
pregnancy
В.Н.Крылов, Е.И.Ерлыкина, С.В.Копылова,
А.А.Анашкина. Апингалин снижает степень эндогенной интоксикации при
отеке легких у крыс................................. 88
V.N.Krylov,
Е.I.Erlykina,
S.V.Kopylova,
А.А.Аnashkina. Apingalin decreases the
degree of endogenous intoxication at
pulmonary edema in rats
М.Т.Луценко. Морфофункциональная характеристика селезенки в условиях гиперхолестеринемии........................................ 92
M.T.Lutsenko. Morphofunctional characteristic
of spleen in the conditions of
hypercholesteremia
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
А.В.Леншин, А.В.Ильин, Т.А.Мальцева,
С.А.Крайнов. Лучевая диагностика непроизводственного (бытового) асбестоза органов грудной клетки у
различных поколений одной семьи........ 96
SELECTED REPORTS
A.V.Lenshin,
A.V.Il'in,
T.A.Mal'tseva,
S.A.Kraynov. X-ray diagnostics of domestic
asbestosis of chest organs in different
generations of one family
ОБЗОРЫ
REVIEWS
И.В.Демко, Н.В.Гордеева, А.Ю.Крапошина,
I.V.Demko, N.V.Gordeeva, A.Yu.Kraposhina,
Е.А.Собко,
И.А.Соловьева,
E.A.Sobko, I.A.Solovʹeva, M.G.Mamaeva,
М.Г.Мамаева, Т.В.Гайгольник. ГиперT.V.Gaygolʹnik.
Hypersensitivity
чувствительный пневмонит.................... 109
pneumonitis
ЛЕКЦИИ
LECTIONS
А.С.Соловьева. Антибактериальный иммуA.S.Solovyeva. Antibacterial immunity
нитет.......................................................... 115
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.248/.23-002(575.21):612.225/.273.2
ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ БРОНХОВ У БОЛЬНЫХ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ РЕАКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА
ГИПООСМОЛЯРНЫЙ И ХОЛОДОВОЙ СТИМУЛЫ
А.Б.Пирогов1, А.Г.Приходько1, Ю.М.Перельман1, С.В.Зиновьев2, Е.Ю.Афанасьева1
1
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
2
Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
Ключевые слова: гиперреактивность бронхов, гипоосмолярный и холодовый стимулы, цитограмма,
смешанный фенотип воспаления, эозинофильный фенотип воспаления.
РЕЗЮМЕ
Цель настоящей работы состояла в сравнительном изучении фенотипов воспаления у больных
бронхиальной астмой в зависимости от наличия гиперреактивности дыхательных путей к гипоосмолярному и холодовому стимулам. У 49 больных
бронхиальной астмой оценивали уровень контроля
над заболеванием, вентиляционную функцию легких, реакцию дыхательных путей на ультразвуковую ингаляцию дистиллированной воды (ИДВ) и
изокапническую гипервентиляцию холодным воздухом (ИГХВ), клеточный состав индуцированной
мокроты. С целью поиска фенотипических различий в характере воспаления, больные были разделены
на
4 группы:
1
группа
–
с
гиперреактивностью дыхательных путей на оба
стимула (осмотический и холодовой); с изолированной гиперреактивностью бронхов на ИДВ (2
группа); с изолированной реакцией на ИГХВ (3
группа); с отсутствием реакции на оба триггера (4
группа). У пациентов 2 и 3 групп определён смешанный клеточный фенотип воспаления с превалированием доли нейтрофильного компонента.
Эозинофильно-нейтрофильный фенотип воспаления присутствовал у больных 1 группы с сочетанной
реакцией
дыхательных
путей
на
гипоосмолярный и холодовый стимулы. Эозинофильный фенотип воспаления был характерен для
больных 4 группы с отсутствием гиперреактивности бронхов к исследуемым триггерам. Показано
значение формирования цитограмм индуцированной мокроты и клеточных фенотипов воспаления
как прогностических маркеров течения астмы и
эффективности медикаментозной терапии.
SUMMARY
PHENOTYPICAL FEATURES OF BRONCHIAL
INFLAMMATION IN PATIENTS WITH ASTHMA
WITH DIFFERENT TYPES OF AIRWAY
RESPONSE TO HYPOSMOLAR AND
COLD STIMULI
А.B.Pirogov1, A.G.Prikhodko1, J.М.Perelman1,
S.V.Zinov’ev2, Е.Yu.Аfanas'eva1
1
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
2
Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str.,
Blagoveshchensk, 67500, Russian Federation
The aim of the present work is to compare the inflammation phenotypes in patients with asthma depending on the presence of airway hyperresponsiveness
to hyposmolar and cold stimuli. In 49 patients the level
of asthma control, lung function, airway response to ultrasonically nebulized distilled water inhalation (DWI)
and isocapnic hyperventilation with cold air (IHCA),
cellular composition of the induced sputum were assessed. To find phenotypical differences in the character
of inflammation, the patients were divided into 4
groups: the 1st group was with airway hyperresponsiveness to both stimuli (osmotic and cold); the 2nd group
was with isolated bronchial hyperresponsiveness to
DWI; the 3rd group was with isolated response to
IHCA; the 4th group was without any response to both
triggers. The patients of the 2nd and the 3rd groups were
8
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
found to have a mixed cellular phenotype of inflammation with the domination of neutrophilic component.
Eosinophilic-neutrophilic phenotype of inflammation
was in the patients of the 1st group with the concomitant
airway response to hyposmolar and cold stimuli.
Eosinophilic phenotype of inflammation was typical for
the patients of the 4th group without bronchial hyperresponsiveness to the triggers. The significance of the
formation of cytograms of induced sputum and cellular
phenotypes of inflammation has been shown as prognostic markers of asthma course and the efficiency of
medical therapy.
Key words: bronchial hyperresponsiveness, hyposmolar and cold stimuli, cytogram, mixed phenotype of inflammation, eosinophilic phenotype of inflammation.
ски обусловленных триггеров, таких как высокая влажность и низкие температуры атмосферного воздуха, характерных для Тихоокеанского региона [3, 5]. В ряде
клинических и молекулярно-генетических исследований БА выявлена схожесть механизмов формирования
и развития фенотипов холодиндуцированной и осмоиндуцированной гиперреактивности бронхов. К молекулярным компонентам, опосредующим термо- и
осморецепцию, относят подсемейство каналов с транзиторным рецепторным потенциалом TRP: TRPM8,
TRPV1, TRPV4 и, предположительно, TRPV2 [7, 14].
TRP-рецепторы, широко экспрессированные на эпителиальных и соединительнотканных клетках респираторного тракта, при активации опосредуют широкий
спектр провоспалительных биологических эффектов,
таких, как синтез и секрецию воспалительных медиаторов, гиперсекрецию муцинов, сокращение бронхиальных лейомиоцитов [4, 7, 14]. Необходимо заметить,
что, несмотря на некоторые общие черты в генетической основе холодовой и осмотической гиперреактивности, между этими двумя видами чрезмерной реакции
бронхов существуют клинико-патогенетические и молекулярно-фенотипические различия [5]. Особенности
цитологического фенотипирования воспаления бронхов в данном случае остаются невыясненными.
Целью настоящей работы явилось сравнительное
изучение фенотипов воспаления у больных БА в зависимости от наличия гиперреактивности дыхательных
путей к гипоосмолярному и холодовому стимулам.
Согласно современным представлениям, для выделения фенотипов бронхиальной астмы (БА) с целью
выбора персонализированной терапии болезни в клинической практике первоочередное внимание должно
быть уделено изучению гетерогенности бронхиального
воспаления, ассоциированного с выраженным Тh-2воспалительным ответом или его отсутствием [6, 21].
Практическое значение для фенотипирования воспаления, позволяющего охарактеризовать патогенез и,
тем самым, способствовать выделению эндотипа БА,
прогнозировать динамику развития заболевания и реакцию на лечение [6, 11, 18], приобретает один из основных
методов
исследования
мокроты
–
цитологический, с подсчетом процентного содержания
клеток и формированием цитограммы. В результате
многочисленных исследований получено представление о следующих клеточных паттернах цитограммы
мокроты: эозинофильном (≥2% эозинофилов), нейтрофильном (≥61% нейтрофилов), смешанном, неэозинофильном (эозинофилы <2%), ненейтрофильном
(малогранулоцитарном, нейтрофилы <2%) [6]. Известно, что эозинофильный паттерн цитограммы ассоциируется
с
атопическим
фенотипом
БА,
Тh-2-иммунным ответом, положительной реакцией на
лечение ингаляционными глюкокортикостероидами и
антиинтерлейкиновыми препаратами (блокаторы IL-5)
[9, 17]. Нейтрофильный фенотип мокроты индуцируется вирусной и бактериальной инфекцией, активизирующей Тh-1 тип иммунного воспалительного ответа
[20, 22]. По данным литературы, у 63,8% больных БА
установлен эозинофильный фенотип воспаления, у
10% – нейтрофильный, у 10% – смешанный, у 26,2% –
малогранулоцитарный фенотип воспаления, при этом
подчеркивается независимость от фенотипа воспаления степени контроля над эффективностью лечения
астмы [16].
Климатические условия Дальнего Востока, связанные с резкой сменой сезонов, неблагоприятными экологическими
факторами,
высоким
риском
дизадаптации и инфекционных заболеваний дыхательной системы, способствуют нестабильности фенотипа
воспаления БА. Наибольший интерес представляет фенотипирование воспаления у больных БА с чрезмерной
реакцией дыхательных путей на комплекс экологиче-
Материалы и методы исследования
У 49 больных персистирующей легкой и среднетяжелой БА (средний возраст 43,2±1,8 года) оценивали
уровень контроля над заболеванием по данным валидизированного вопросника АСТ (Asthma Control Test),
вентиляционную функцию легких, реакцию дыхательных путей (∆ОФВ1) на 3-минутную ультразвуковую
ингаляцию дистиллированной воды (ИДВ) и стандартную 3-минутную изокапническую гипервентиляцию
холодным (-20ºС) воздухом (ИГХВ) [1, 2], исследовали
клеточный состав индуцированной мокроты (ИМ).
Сбор ИМ осуществляли по стандартной методике
под спирометрическим контролем [10]. Исследование
проводилось не позднее 2 часов после получения мокроты. В камере Горяева подсчитывали количество клеток в единице нативного материала ИМ стандартным
методом. Для уточнения клеточного состава 50 мкл
ИМ наносили на предметные стекла, нагретые до температуры 37ºС. Мазки изготавливали стандартным методом Е.А.Кост и высушивали на воздухе в течение
5-10 минут при температуре 37ºС путем помещения в
вентилируемый термостат ТМ-2. После фиксации на
протяжении 10 минут в парах 40% раствора формалина
мазки окрашивались в 4-5% водном красителе Романовского-Гимза при рН 6,8.
Исследование микропрепаратов ИМ проводили по
общепринятой методике при помощи светооптической
иммерсионной микроскопии с подсчетом не менее 400
клеток в 100 полях зрения, в центральных и перифери9
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ческих частях мазка. Предварительно отбирали материал с минимальным уровнем контаминации плоскоклеточным эпителием (менее 20% плоских
эпителиоцитов от всех клеток). Подсчитанное количество нейтрофильных лейкоцитов, эозинофильных лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов и клеток
бронхиального эпителия выражали в процентах.
Условия проведения функциональных исследований были соблюдены в соответствии с Международными согласительными документами. Во избежание
влияний циркадных ритмов на результаты исследования все пациенты обследовались в первую половину
дня. Больные подписывали информированное согласие
на участие в исследовании в соответствии с протоколом, одобренным локальным Комитетом по биомедицинской этике Дальневосточного научного центра
физиологии и патологии дыхания.
Статистический анализ полученного материала
проводили на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности различий использовали непарный критерий t (Стьюдента),
в случаях негауссовых распределений – непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и МаннаУитни. С целью определения степени связи между
двумя случайными величинами проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициент корреляции (r). Для всех величин принимали во внимание
уровни значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001.
ский и холодовой); 2 группа (14 человек) – с высокой
чувствительностью бронхов только на ИДВ; 3 группа
(11 человек) – с гиперреактивностью только на ИГХВ;
4 группа (11 человек) – с отсутствием реакции на оба
триггера. Внутригрупповые различия в реакции на
бронхопровокационные стимулы представлены на рисунке.
Рис. Внутригрупповые различия в реакции на бронхопровокационные стимулы.
Больные были сопоставимы по основным антропометрическим параметрам. При оценке исходных параметров вентиляционной функции лёгких в первых трех
группах, в сравнении с 4 группой отмечалось снижение
скоростных показателей форсированного выдоха с достоверными различиями по МОС50, МОС25-75 (табл. 1).
Результаты исследования и их обсуждение
Уровень контроля болезни, по данным вопросника
АСТ, имел тенденцию к снижению у больных 1 группы
С целью поиска фенотипических различий в харак(12,2±0,6 баллов), по отношению к больным 2 и 3
тере воспаления, все больные были разделены на 4
групп (14,8±1,1 и 13,9±1,6 баллов, соответственно,
группы (рис.): 1 группа (13 человек) – с гиперреактивp>0,05) и достоверно отличался от пациентов, не имевностью дыхательных путей на оба стимула (осмотичеших реакции на триггеры (16,3±1,81 баллов, р<0,05).
Таблица 1
Показатели вентиляционной функции легких (М±m)
Показатели, % долж.
1 группа
2 группа
3 группа
4 группа
ЖЕЛ
96,0±3,2
99,5±3,2
97,3±2,4
103,5±4,0
ОФВ1
84,7±3,1
90,2±3,1
84,9±3,0
95,2±5,5
ОФВ1/ЖЕЛ
88,0±2,5
91,7±1,4
88,0±2,5
92,8±3,0
ПОС выд.
87,4±3,7
99,1±5,4
93,9±4,7
106,7±7,7
p<0,05
МОС50
55,4±4,8
63,48±4,9
54,5±4,9
81,3±6,6
p<0,05; р2<0,05
МОС25-75
54,0±4,7
61,9±4,6
53,4±5,0
77,4±10,1
p<0,05; р2<0,05
Примечание: здесь и в следующей таблице р – уровень значимости различий показателя по сравнению с 1 группой; р1 – уровень значимости различий показателя по сравнению со 2 группой; р2 – достоверность различий показателей между 3 и 4 группами.
Фенотипы воспаления бронхов у больных исследуемых групп оценивались по результатам цитологического исследования микропрепаратов ИМ и
формирования цитограмм, отражающих содержание в
мокроте каждой клеточной популяции (табл. 2).
При анализе цитограмм больных в 1-3 группах в
популяции гранулярных лейкоцитов (эозинофилов и
нейтрофилов) выявлена значительная доля нейтрофильного компонента, с преобладанием их числа у
больных 1 группы с сочетанной гиперреактивностью
10
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
дыхательных путей, по отношению к пациентам с изолированной реакцией на один из стимулов. Количество
нейтрофилов в ИМ у больных 4 группы, не имевших
реакции на стимулы, было достоверно ниже в сравнении с 1 группой.
Таблица 2
Клеточный состав индуцированной мокроты, в % (М±m)
Группы
Нейтрофилы
Эозинофилы
Макрофаги
Лимфоциты
Эпителий
1 группа
26,4±1,3
22,3±2,9
45,5±3,1
3,7±0,3
2,1±0,2
2 группа
22,9±4,4
18,7±3,1
50,8±5,5
3,0±0,4
1,8±0,4
3 группа
22,1±1,6
p<0,05
15,6±2,5
57,4±3,4
p<0,05
3,0±0,4
1,8±0,1
4 группа
19,0±2,3
p<0,01
19,1±6,1
43,2±5,6
р2<0,05
4,8±1,3
0,74±0,3
p<0,001; р1<0,05;
р2<0,05
Содержание эозинофилов в цитограмме больных с
сочетанной реакцией на оба стимула оказалось достаточно высоким, хотя достоверных межгрупповых отличий в количестве эозинофилов ИМ не было найдено.
Наибольшее число макрофагов было зарегистрировано
в цитограммах пациентов 3 группы. По уровню лимфоцитов цитограммы мокроты во всех исследуемых
группах достоверно не отличались. Обращает на себя
внимание, что в группах больных с положительной реакцией на триггеры наблюдалось повышение степени
десквамации бронхиального эпителия более чем в два
раза, по сравнению с пациентами 4 группы.
Можно констатировать, что в популяции полиморфноядерных лейкоцитов в клеточном составе ИМ больных 2 и 3 групп доминировало содержание
нейтрофилов над эозинофилами. Для цитограммы ИМ
пациентов 1 группы, с сочетанной реакцией на стимулы, характерно повышение уровня, как нейтрофилов, так и эозинофилов. Эти клетки, образующие
популяцию гранулоцитов бронхиального воспалительного инфильтрата, суммарно увеличенную на фоне падения
количества
макрофагов,
встречались
приблизительно в равном количестве. Близкими по
значению были и доли эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов в ИМ пациентов 4 группы, однако показатель нейтрофилов в данной группе был ниже, чем
в других группах.
Полученные данные цитологического исследования
ИМ больных БА свидетельствуют о различных типах
бронхиального воспаления, связанных с определёнными видами гиперреактивности. У больных с отсутствием гиперреактивности дыхательных путей на
триггеры фенотип воспаления бронхов эозинофильный, что указывает на атопический механизм астмы.
Наличие сочетанной гиперреактивности дыхательных
путей на ИДВ и ИГХВ ассоциировано со смешанным
фенотипом воспаления. Смешанный нейтрофильно-эозинофильный фенотип воспаления, характеризующийся
доминированием
нейтрофилов
над
эозинофилами, является морфологической манифестацией реакции бронхов на холодовой триггер и присущ
больным БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью. Сочетанную реакцию бронхов на гипоосмолярный и холодовой стимулы также манифестирует
смешанный гранулоцитарно-клеточный паттерн, который может быть более точно обозначен как эозинофильно-нейтрофильный. По-видимому, у больных БА с
сочетанной реакцией бронхов на гипоосмолярный и
холодовой стимулы происходит смена фенотипа воспаления по сравнению с больными, имеющими гиперреактивность только на один из стимулов. Подобное
изменение фенотипа находит отражение как в нейтрофилии, так и эозинофилии мокроты.
Изменчивость фенотипа бронхиального воспаления, эозинофильный и нейтрофильный паттерны цитограммы мокроты призваны характеризовать тяжесть
БА [12]. Как известно, у пациента может наблюдаться
несколько клеточных фенотипов воспаления; во время
обострения астмы у взрослых и детей чаще выявляется
нейтрофильный фенотип, в период ремиссии – эозинофильный [6, 19]. Эозинофилии мокроты приписывают
высокую прогностическую чувствительность, так как
нарастание эозинофилии предшествует обострению
БА [13], а эозинофильный фенотип воспаления сопровождается хорошим ответом на лечение ингаляционными
глюкокортикостерроидами
и
анти-IL5-препаратами [9, 17]. Вместе с тем допускается, что
увеличение уровня эозинофилов в мокроте сочетается
с увеличением тяжести течения БА, вследствие чего
доля эозинофилов рассматривается в качестве маркера
тяжести течения астмы [8]. Нами было найдено, что у
больных с сочетанной реакцией на гипоосмолярный и
холодовой стимулы прослеживается четкая связь
между содержанием эозинофилов в ИМ и степенью
последующей реакции бронхов на пробу ИГХВ (r=0,68; р<0,05), а уровень контроля над заболеванием
(АСТ) обратно зависел от содержания эозинофилов в
ИМ (r=-0,57; р<0,05). Для того чтобы показать характер
и уровень зависимости между признаками, формирующими тяжесть состояния данной группы больных,
взята совокупность параметров, на основе которых пошаговым регрессионным анализом отобраны наиболее
значимые, и построено уравнение, моделирующее
взаимосвязь эозинофилии ИМ со степенью холодовой
гиперреактивности дыхательных путей и уровнем
контроля БА:
ЭИМ = 40,8 - 0,50 × ∆ОФВ1хв - 2,4 × АСТ,
где ЭИМ – содержание эозинофилов в ИМ (в %),
11
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
∆ОФВ1хв – падение показателя на пробу ИГХВ (в %);
АСТ – уровень контроля БА по данным вопросника
АСТ на момент проведения пробы (в баллах). Регрессия значима с вероятностью 99,3%.
Оценивая взаимосвязь фенотипа воспаления бронхов и клинико-функциональной характеристики исследуемых групп больных БА, можно утверждать, что
наиболее выраженное изменение параметров бронхиальной проходимости, тестируемое по динамике ОФВ1
при проведении бронхопровокационных проб, отмечается у представителей 1 группы. Такие больные обладают чрезмерной реакцией дыхательных путей на оба
(холодовой и осмотический) триггера, наименьшей
суммой баллов по вопроснику АСТ, в полной мере соответствующей состоянию неконтролируемого течения
болезни, и смешанным эозинофильно-нейтрофильным
фенотипом воспаления, которому присуще наиболее
высокое содержание нейтрофилов в ИМ. У пациентов
4 группы с отсутствием реакции дыхательных путей в
ответ на бронхопровокацию осмотическим и холодовым стимулами регистрируется наиболее высокое количество баллов АСТ, фенотип воспаления является
эозинофильным, то есть прогностически более благоприятным для эффективного ответа на медикаментозную
терапию.
Больные
с
изолированной
гиперреактивностью бронхов демонстрируют склонность к смешанному нейтрофильно-эозинофильному
фенотипу воспаления, занимая промежуточное положение по количеству баллов АСТ. Следует отметить,
что смешанный нейтрофильно-эозинофильный фенотип воспаления был описан нами ранее в исследованиях, касающихся воспалительного паттерна
дыхательных путей больных БА с реакцией на холодовой триггер [5, 15].
Таким образом, гиперреактивность дыхательных
путей больных БА к различным триггерам или их сочетаниям сопровождается изменчивостью фенотипа
воспаления бронхов, что вполне возможно наблюдать
в клинической практике по результатам цитологического исследования ИМ. Увеличение содержания в ИМ
нейтрофилов сопутствует снижению проходимости
дыхательных путей и неконтролируемому течению болезни, что становится особенно выраженным при одновременном повышении в цитограмме уровня
эозинофилов. Такой смешанный эозинофильно-нейтрофильный паттерн воспаления выступает в роли
маркера тяжести течения болезни и присутствует у
больных БА с сочетанной чрезмерной реакцией бронхов на гипоосмолярный и холодовой стимулы. При
изолированной реакции дыхательных путей только на
холодовой либо на осмотический стимул нейтрофильный компонент в гранулоцитарной популяции мокроты
остаётся значительным, однако снижается количество
эозинофилов. Отсутствие гиперреактивности бронхов
к гипоосмолярному и холодовому стимулам ассоциируется с эозинофильным фенотипом воспаления и относительно более благополучными клиникофункциональными параметрами течения БА.
Ценность определения фенотипа воспаления брон-
хов с помощью цитологического метода заключается
не только в его прогностической значимости по отношению к тяжести течения астмы, обострению заболевания и эффективности выбора медикаментозного
лечения, но и во вкладе в эндотипирование больных
БА, с углублением понимания патофизиологических
механизмов астмы. Цитологические паттерны воспаления остаются при этом неотъемлемой составной
частью клинических фенотипов БА, актуальность формирования которых продиктована неуклонно нарастающей в современных условиях потребностью в
оптимальной персонализированной терапии болезни.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант №14-25-00019).
ЛИТЕРАТУРА
1. Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Диагностика
холодовой гиперреактивности дыхательных путей: методические рекомендации. Благовещенск, 1998. 8 с.
2. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток:
Дальнаука, 2011. 204 с.
3. Приходько А.Г. Реакция дыхательных путей на
гипоосмолярный стимул // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып.21. С.47–52.
4. Особенности течения бронхиальной астмы у
больных с изолированной и сочетанной гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и гипоосмотический стимулы / А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман,
В.П.Колосов,
Н.В.Ульянычев,
С.В.Нарышкина,
Е.Ю.Афанасьева // Бюл. физиол. и патол. дыхания.
2014. Вып.53. С.36–41.
5. Фенотипические различия и особенности воспаления у больных бронхиальной астмой с изолированной и сочетанной реакции дыхательных путей на
холодный воздух и дистиллированную воду / А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман, А.Б.Пирогов, Е.А.Бородин,
Е.В.Ушакова, Н.В.Ульянычев, А.В.Колосов // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2014. Вып.54. С.8–16.
6. В поисках истины: что такое бронхиальная
астма? / Г.Б.Федосеев, В.И.Трофимов, Н.Л.Шапорова,
В.А.Александрин, Н.А.Филлипова, К.Н.Крякунов //
Пульмонология. 2015. Т.25, №1. С.5–18.
7. TRPV1 and TRPA1 stimulation induces MUC5B secretion in the human nasal airway in vivo / L.Alenmyr [et
al.] // Clin. Physiol. Funct. Imaging. 2011. Vol.31, №6.
P.435–444.
8. Usefulness of induced sputum eosinophil count to
assess severity and treatment outcome in asthma patients /
A.Bandyopadhyay [et al.] // Lung India. 2013. Vol.30, №2.
Р.117–123.
9. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma / M.
Berry [et al.] // Thorax. 2007. Vol.62, №12. Р.1043–1049.
10. Induced sputum in asthma: from bench to bedside
/ P.Bakakos [et al.] // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10.
Р.1415–1422.
11. Asthma exacerbations and sputum eosinophil
counts: a randomized controlled trial / R.H.Green [et al.]
12
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
// Lancet. 2002. Vol.360, №9347. Р.1715–1721.
12. Asthma phenotypes: сonsistency of classification
using induced sputum / R.J. Hancox [et al.] // Respirology.
2012. Vol.17, №3. Р.461–466.
13. Markers of airway hyperresponsiveness in patients
with well-controlled asthma / J.D.Leuppi [et al.] // Eur.
Respir. J. 2001. Vol.18, №3. Р.444–450.
14. Cold temperature induces hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated
mechanism / M.C.Li [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.
2011. Vol.128, №3. P.626–634.
15. Cell composition of induced sputum in patients
with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold hyperresponsiveness / T.A.Maltseva [et al.]
// Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. P.401.
16. Моhamed N.R., Grany E.A.A., Othman K.M.
Analyses of induced sputum in patients with bronchial
asthma // Egypt. J. Chest. Dist. Tub. 2014. Vol.63, №1.
Р.21–27.
17. Nair P. What is an «eosinophilic phenotype» of
asthma? // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol.132, №1.
Р.81–83.
18. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and
identification using induced sputum / J.L.Simpson [et al.]
// Respirology. 2006. Vol.11, №1. Р.54–61.
19. Different inflammatory phenotypes in adult and
children with acute asthma / F.Wang [et al.] // Eur. Respir.
J. 2011. Vol.38, №3. Р.567–574.
20. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated
with clinical severity in virus-induced asthma / P.A.Wark
[et al.] // Eur. Respir. J. 2002. Vol.19, №1. Р.68–75.
21. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from
clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012. Vol.18,
№5. Р.716–725.
22. Bacteria in sputum of stable severe asthma and increased airway wall thickness / Q.Zhang [et al.] // Respir.
Res. 2012. Vol.13. Р.35. doi: 10.1186/1465-9921-13-35.
typic differences and peculiarities of inflammation in asthmatics with isolated and combined airway hyperresponsiveness to cold air and distilled water. Bûlleten' fiziologii
i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of
respiration 2014; 54: 8-16 (in russian).
6. Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Shaporova N.L.,
Aleksandrin V.A., Filippova N.A., Kryakunov K.N.
Searching the truth: what is bronchial asthma? Pul'monologiya 2015; 25(1):5–18 (in russian).
7. Alenmyr L., Herrmann A., Högestätt E.D., Greiff L.,
Zygmunt P.M. TRPV1 and TRPA1 stimulation induces
MUC5B secretion in the human nasal airway in vivo. Clin.
Physiol. Funct. Imaging 2011; 31(6):435–444.
8. Bandyopadhyay A., Roy P.P., Saha K., Chakraborty
S., Jash D., Saha D. Usefulness of induced sputum
eosinophil count to assess severity and treatment outcome
in asthma patients. Lung India 2013; 30(2):117–123.
9. Berry M., Morgan A., Shaw D.E., Parker D., Green
R., Brightling C., Bradding P., Wardlaw A.J., Pavord I.D.
Pathological features and inhaled corticosteroid response
of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007;
62(12):1043–1049.
10. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: from bench to bedside. Curr.
Med. Chem. 2011; 18(10):1415–1422.
11. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S., Hargadon B., Parker D., Bradding P., Wardlaw A.J., Pavord
I.D. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts:
a randomized controlled trial. Lancet 2002;
360(9347):1715–1721.
12. Hancox R.J., Cowan D.C., Aldridge R.E., Cowan
J.O., Palmay R., Williamson A., Town G.I., Taylor D.R.
Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum. Respirology 2012; 17(3):461–466.
13. Leuppi J.D., Salome C.M., Jenkins C.R., Koskela
H., Brannan J.D., Anderson S.D., Andersson M., Chan
H.K., Woolcock A.J. Markers of airway hyperresponsiveness in patients with well-controlled asthma. Eur. Respir.
J. 2001; 18(3):444–450.
14. Li M.C., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman
J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces hypersecretion
from normal human bronchial epithelial cells in vitro
through a transient receptor potential melastatin 8
(TRPM8)-mediated mechanism. J. Allergy Clin. Immunol.
2011; 128(3):626–634.
15. Maltseva T.A., Pirogov A.B., Kolosov V.P.,
Naryshkina S.V., Ushakova E.V. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its
participation in the formation of cold hyperresponsiveness.
Eur. Respir. J. 2013; 42(57):401s.
16. Моhamed N.R., Grany E.A.A., Othman K.M.
Analyses of induced sputum in patients with bronchial
asthma. Egypt. J. Chest. Dist. Tub. 2014; 63(1):21–27.
17. Nair P. What is an «eosinophilic phenotype» of
asthma? J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132(1):81–83.
18. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 2006;
11(1):54–61.
REFERENCES
1. Perelman J.M., Prikhodko А.G. The diagnosis of
cold airway hyperresponsiveness: methodic guidelines.
Blagoveshchensk; 1998 (in russian).
2. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal'nauka; 2011
(in russian).
3. Prikhodko A.G. Respiratory tract response to hypoosmotic stimulus. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ
– Bulletin physiology and pathology of respiration 2005;
21:47–52 (in russian).
4. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P.,
Ul'yanychev N.V., Naryshkina S.V., Afanas'eva E.Yu. Features of bronchial asthma clinical course in patients with
isolated and combined airway hyperresponsiveness to cold
and hyposmotic stimuli. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration
2014; 53:36–41 (in russian).
5. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Pirogov A.B.,
Borodin E.A., Ushakova E.V., Ul'yanychev N.V. Pheno13
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
19. Wang F., He X.Y., Baines K.J., Gunawardhana L.P.,
Simpson J.L., Li F., Gibson P.G. Different inflammatory
phenotypes in adult and children with acute asthma. Eur.
Respir. J. 2011; 38(3):567–574.
20. Wark P.A., Johnston S.L., Moric I., Simpson J.L.,
Hensley M.J., Gibson P.G. Neutrophil degranulation and
cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma. Eur. Respir. J. 2002; 19(1). Р. 68–75.
21. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from
clinical to molecular approaches. Nat. Med. 2012;
18(5):716–725.
22. Zhang Q., Illing R., Hui C.K., Downey K., Carr D.,
Stearn M., Alshafi K., Menzies-Gow A., Zhong N., Fan
Chung K. Bacteria in sputum of stable severe asthma and
increased airway wall thickness. Respir. Res. 2012. Vol.13.
Р.35 doi: 10.1186/1465-9921-13-35.
Поступила 02.11.2015
Контактная информация
Алексей Борисович Пирогов,
кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории профилактики НЗЛ,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
Сorrespondence should be addressed to
Aleksey B. Pirogov,
MD, PhD, Associate professor, Senior staff scientist of Laboratory
of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
14
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.248:612.225(615.835.56)
КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА
ИНГАЛЯЦИЮ ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО РАСТВОРА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Е.Ю.Афанасьева
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
way response to hyposmolar stimulus which at
РЕЗЮМЕ
bronchial challenge test with hypertonic solution is reС целью определения клинико-функциональvealed through intensive clinical symptoms: shortness
ных особенностей формирования реактивности дыof breath and attack-like cough with sputum. In 80%
хательных путей на гиперосмотический стимул
of cases these patients have a high sensitivity of bronchi
было проведено комплексное обследование 89 больto climatic factors such as low temperature of the air
ных бронхиальной астмой (56 женщин и 33 мужand its high humidity, which worsens the course of
чин). Протокол исследования включал детальный
asthma.
опрос, объективный осмотр с целью уточнения тяKey words: asthma, airway hyperresponsiveness, osжести заболевания и особенностей его течения, анmotic
stimulus.
кетирование для оценки клинических признаков
реакции дыхательных путей на физическую нагрузку, экологически обусловленные стимулы, исследование вентиляционной функции легких
методом спирометрии форсированного выдоха, проведение бронхопровокационной пробы с гипертоническим раствором путем ингаляции 4,5% раствора
NaCl. У 48% больных выявлена реакция дыхательных путей на гипоосмолярный стимул, которая при
пробе с ингаляцией гипертонического раствора
проявляется выраженной клинической симптоматикой: затрудненным дыханием, приступообразным кашлем с мокротой. В 80% случаев у этих
больных имелась высокая чувствительность бронхов к действию климатических факторов, таких
как низкая температура окружающего воздуха и его
повышенная влажность, что утяжеляет течение
бронхиальной астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, осмотический стимул.
Эпителий дыхательных путей является важным регулятором тонуса гладких мышц бронхов. Изменение
осмолярности его перицилиарного слоя под воздействием осмотического стимула может приводить к
формированию бронхиальной гиперреактивности. Механизм развития реакции дыхательных путей на осмотический стимул прежде всего связан с
высвобождением из клеток бронхиального эпителия
широкого спектра медиаторов, запускающих каскад
воспалительных реакций [13].
Гиперреактивность бронхов является определяющей чертой патофизиологии бронхиальной астмы
(БА), и использование бронхопровокационных проб
(прямых и косвенных) для ее выявления считается регулярной практикой. Но у непрямых бронхопровокационных
проб
есть
преимущество
перед
фармакологическими, они моделируют натурные условия, позволяют оценить реакцию организма в целом,
просты в применении, необременительны для больного [8–11]. В данной работе была поставлена задача
описать клинико-функциональные особенности формирования осмотической гиперреактивности дыхательных путей у больных БА при воздействии
гиперосмолярного стимула. Изучение этих особенностей может иметь важное значение для выработки индивидуальной стратегии ведения больных с
хроническими болезнями органов дыхания.
SUMMARY
CLINICAL-FUNCTIONAL FEATURES OF
AIRWAY RESPONSE TO INHALATION WITH
HYPERTONIC SOLUTION IN PATIENTS WITH
ASTHMA
Е.Yu.Аfanas'eva
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Материалы и методы исследования
Обследовано 89 пациентов с диагнозом БА лёгкого
и среднетяжёлого течения, из них 33 мужчин и 56 женщин европеоидной расы, средний возраст составил
40,6±1,1 лет, рост 168,0±0,96 см, вес 78,6±1,5 кг. Диагноз БА выставлялся согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в
соответствии с критериями Глобальной инициативы по
бронхиальной астме [12]. Проведенное исследование
одобрено локальным Комитетом по биомедицинской
этике Дальневосточного научного центра физиологии
и патологии дыхания.
Все пациенты в начале обследования заполняли
специально разработанные анкеты, включавшие вопросы по выявлению основных клинических симпто-
To define clinical-functional features of formation
of airway response to hyperosmotic stimulus, 89 patients with asthma (56 women and 33 men) were examined. The protocol of the study included a detailed
interview, objective examination of the patients to specify the severity of the disease and the features of its
course, questioning to assess clinical signs of airway response to physical exercises and ecological stimuli, the
study of the lung function by spirometry, and bronchial
challenge test with hypertonic solution by inhalation
with 4.5% solution of NaCl. From the whole number of
examined patients 48% patients have exaggerated air15
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
мов заболевания, а также реагирования больных на
экологически обусловленные стимулы (высокую или
низкую влажность, температуру атмосферного воздуха, резкую смену погоды и т.д.), на физическую нагрузку. Для оценки контроля над заболеванием
больным предлагалось заполнить валидизированный
тест по контролю над астмой – Asthma Control Test
(Quality Metric Inc., 2002).
С целью определения реакции дыхательных путей
на гиперосмолярный стимул всем обследуемым выполнялась ингаляционная бронхопровокационная проба
4,5% гипертоническим раствором NaCl (ИГР) [17]. Для
генерации аэрозоля использовали ультразвуковой ингалятор Thomex L-2 (Польша), средний диаметр частиц
распыляемого аэрозоля – 3 мкм (диапазон диаметров
частиц 0,5÷10 мкм), производительность 0÷4,5
см3/мин, производительность надува 20 дм3/мин, при
стабилизированной температуре 37,3ºС (310±4К), рабочая ёмкость сосуда для раствора – 30 см3.
Исследование включало две последовательные ингаляции длительностью 3 минуты каждая. Ингаляции
проводились при произвольном спокойном дыхании
пациента в положении сидя. Носовое дыхание исключалось путем наложения на нос зажима. Пациент
дышал ртом через загубник, присоединённый при помощи 2-ходового клапана к сосуду с ингалируемой
жидкостью. Для первой ингаляции использовали 30 мл
стерильного изотонического раствор (0,9%) NaCl, при
второй такое же количество 4,5% раствора NaCl.
Объем и температура ингалируемых растворов были
одинаковыми у всех пациентов. Общая доза аэрозоля,
доставляемого каждому пациенту, была взвешена и измерена в миллилитрах до и после каждой ингаляции.
Параметры вентиляционной функции лёгких регистрировались при помощи спирометра Easy on-PC (nddMedizintechnik AG, Швейцария) перед началом
бронхопровокации, после ингаляции изотонического
раствора NaCl, а также на 1 и 5 минутах восстановительного периода после ингаляции 4,5% раствора
NaCl. Проба считалась положительной при падении
ОФВ1 после ИГР более, чем на 10% от исходного. По
окончании провокационной пробы при необходимости
проводилась ингаляция аэрозоля бронходилататора.
Измеряли жизненную ёмкость легких (ЖЕЛ), параметры кривой поток-объем форсированного выдоха
(ПОФВ): объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), пиковую объемную скорость выдоха
(ПОС) и мгновенные объемные скорости выдоха на
уровне 25, 50 и 75% выдыхаемой ФЖЕЛ (соответственно, МОС25, МОС50, МОС75).
Статистический анализ полученного материала
проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности
различий использовали непарный критерий t (Стьюдента), для всех величин принимались во внимание
уровни значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001. Анализ распространённости признака в сравниваемых группах
(частота альтернативного распределения) проводили
по критерию χ² (К.Пирсона) для четырехпольной таблицы.
Результаты исследования и их обсуждение
Из всей совокупности обследованных лиц изменённая бронхиальная реактивность при пробе ИГР выявлена у 43 больных (48%). Исходно эти больные
имели достоверно более низкие значения бронхиальной проходимости, с достоверными отличиями показателей, характеризующих мелкие дыхательные пути,
по отношению к больным, не реагировавшим на стимул (табл. 1). Кроме того, согласно критериям вопросника АСТ, за последние 4 недели пациентам этой
группы удавалось в меньшей степени контролировать
своё заболевание.
Таблица 1
Сравнительная клинико-функциональная характеристика больных (М±m)
Больные с изменённой
реактивностью на пробу ИГР
Больные с отсутствием
реакции на пробу ИГР
р
Возраст
40,1±2,0
39,9±1,4
>0,05
Asthma Control Test, баллы
17,0±0,8
19,6±0,9
<0,05
ОФВ1, % долж.
90,8±2,6
95,7±2,2
>0,05
МОС25-75, % долж.
56,4±3,4
67,7±4,2
<0,05
ΔОФВ1, % после 0,9% NaCl
-4,1±1,2
0,3±0,5
<0,01
ΔОФВ1,% после 4,5% NaCl
-11,9±2,2
-2,8±0,5
<0,001
ΔМОС25-75, % после 4,5% NaCl
-11,0±3,9
0,4±2,2
<0,01
Показатели
У 5 больных наблюдалось высоко достоверное снижение параметров бронхиальной проходимости сразу
после ингаляции 0,9% NaCl по отношению к исходным
данным: ΔОФВ1 в среднем составил -18,6±2,8%. У 30
больных падение показателей наступало после ИГР с
равномерным их снижением на всех уровнях бронхиальной проходимости, максимальное изменение
(ΔОФВ1) в среднем по группе составило -16,9±1,8%.
Особый интерес представляет 8 пациентов у которых
было зарегистрировано парадоксальное улучшение
бронхиальной проходимости, ΔОФВ1 составил в среднем по группе +8,1±1,4%. У 46 пациентов реакция на
стимул была отрицательной, ΔОФВ1 составил
-2,8±0,5% (рис. 1).
16
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис. 1. Распределение больных в общей группе по результатам бронхопровокационной пробы (% от общего
числа больных).
По клиническим данным, ИГР вызывала в разной
ловек из 8 после провокации также появилось ощущестепени эпизоды затруднённого дыхания, различный
ние скованности и тяжелое дыхание. У 4 пациентов с
по характеру кашель, першение в горле (табл. 2). Все
реакцией на изотонический раствор эпизод бронхобольные с положительной реакцией на ИГР реагироспазма сопровождался только затруднённым дыханием
вали на ингаляцию солевого раствора, как в процессе
и хорошо купировался приёмом короткодействующего
самой пробы, так и после неё чаще всего приступом
бронхолитика. Среди пациентов с отрицательной реакудушья (в 22% – легкое затруднение дыхания, в 33% –
цией на ИГР клинические симптомы присутствовали
умеренное, в 45% – тяжелое), в меньшей степени –
лишь в 37% случаев и чаще проявлялись в виде сухого
приступообразным продуктивным кашлем. В группе
кашля и першения в горле.
больных БА с парадоксальной реакцией на ИГР у 3 чеТаблица 2
Субъективные ощущения во время проведения бронхопровокационной пробы (частота встречаемости
признака представлена в абсолютных значения и процентах от общего числа больных в группе)
Больные с реакцией
на 0,9% NaCl
Больные с
положительной
реакцией на ИГР
Больные с
парадоксальной
реакцией на ИГР
Больные с
отрицательной
реакцией на ИГР
4–80%
18–60%
-
-
Кашель с мокротой
-
11–36%
3–38%
5–11%
χ2=5,80; р<0,05
Кашель сухой
-
6–20%
-
6–13%
Скованность в грудной
клетке при дыхании,
дистанционные хрипы
-
3–10%
-
1–2%
Першение, ощущение
кома в горле
-
10–33%
3–38%
13–28%
Осиплость голоса
-
1–3%
-
2–4%
Заложенность и
слизистые выделения из
носа
-
7–23%
-
5–11%
Симптомы
Затруднение дыхания
Примечание: р – достоверность различий показателей между больными БА с положительной и отрицательной
реакцией на ИГР.
Обобщив полученные путем анкетного опроса данственно чаще реагировали на низкую температуру и
ные, мы оценили субъективные ощущения больных и
высокую влажность окружающего воздуха (рис. 2).
влияние на дыхание таких внешних стимулов как
Эти больные нуждались в дополнительном приеме
холод, высокая влажность окружающего воздуха, собронходилататора, что свидетельствовало о более тячетанное воздействие обоих этих факторов одноврежелом течении заболевания по отношению к пациенменно, воздействие холодной и ветреной погоды,
там, не имевшим реакции на стимул. Для большинства
физической нагрузки и т.д. Особое внимание обращали
из них клинически значимыми жалобами на воздейна увеличение частоты приёма бронходилататора во
ствие натурных триггеров были затруднённое дыхание,
время контакта с триггерами или после их воздействия.
различный по интенсивности кашель, скованность в
Оказалось, что пациенты с гиперреактивностью дыхагрудной клетке, менее специфичным признаком являтельных путей на гиперосмолярный стимул сущелось появление заложенности носа, слизистого отде17
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
нии, интенсивным кашлем (χ2=7,65; р<0,05). Такая
симптоматика прослеживалась у больных как в общей
группе с изменённой реакцией на ИГВ, так и при распределении пациентов по характеру ответа на стимул.
При поступлении в клинику для пациентов с положительной и парадоксальной реакцией на триггер клинически значимыми оказались высокая интенсивность
кашля и частые эпизоды затрудненного дыхания, которые более чем в 60% случаев носили ежедневный характер (рис. 3).
ляемого из носа, осиплости голоса, першения в горле.
По данным клинического исследования, пациенты
с измененной бронхиальной реактивностью имели
наиболее развернутую картину заболевания по отношению к пациентам с отрицательной реакцией на
пробу ИГР, с более длительным анамнезом (6,1±1,0 и
3,8±0,5 лет, соответственно) и выраженностью основных респираторных симптомов: ежедневными эпизодами затрудненного дыхания, частой ночной
симптоматикой, дистанционными хрипами при дыха-
Рис. 2. Субъективные ощущения больных на изменение погодных условий и переносимость физической нагрузки (% от числа больных в группе).
Рис 3. Характеристика больных по данным клинического обследования (% от числа больных в группе).
Феномен гиперреактивности дыхательных путей
больных БА и утяжелять течение болезни [6, 7]. Это
является облигатным признаком БА, но в то же время
особенно актуально для регионов Сибири, Крайнего
он может рассматриваться и как фактор прогрессироСевера и Дальнего Востока с их неблагоприятным кливания заболевания, поскольку является одним из осматическим фоном и сочетанным воздействием неновных патогенетических механизмов формирования
скольких
триггеров
одновременно
[6]
что
вариабельной бронхиальной обструкции. Наряду с
сопровождается нарушением осмолярности слизистой
другими факторами, холодный воздух и избыточная
дыхательных путей, и как следствие, окислительным
или низкая относительная влажность окружающего
стрессом, усилением клеточного воспаления, изменевоздуха, как естественные триггеры, способны провонием секреции бронхиальной слизи, бронхоспазмом
цировать появление симптомов у значительной части
[2–5].
18
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Одним из диагностических маркеров, выявляющих
осмотические нарушения в респираторном тракте
больного БА, может служить ингаляционная проба с
4,5% NaCl [16]. Чрезмерное высушивание дыхательных путей и, как следствие, гиперосмолярность, лежит
в основе проведения этой пробы. Такое же состояние
характерно и для интенсивных физических нагрузок,
сопровождающихся гипервентиляцией, инициирующей бронхоконстрикцию, бронхиальную гиперсекрецию, а также усиливающей реакцию к холодному
воздуху. Допускают, что выраженность реакции на
ИГР зависит во многом и от получаемого лечения, так
как положительный ответ на косвенный стимул предполагает наличие эозинофильного, макрофагального,
нейтрофильного воспаления в дыхательных путях, а
это ключевой элемент патофизиологии БА [14, 15, 18].
Механизм формирования осмоиндуцированной реакции бронхов также может быть связан с генетическими
особенностями, которые подразумевают наличие молекулярных компонентов, опосредующих термо- и осморецепцию. К таким компонентам относится
подсемейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом TRP: TRPM8, TRPV1,
TRPV4, и предположительно TRPV2 [19]. Исследования последних лет указывают на возможную их вовлеченность в ряд физиологических процессов и
патологических состояний. Эти рецепторные белки
широко экспрессированы в респираторном тракте: на
клетках бронхиального эпителия, клетках воспаления
(тучных клетках, макрофагах), гладкомышечных клетках и чувствительных нервных окончаниях. Являясь
неселективными проводниками ионов кальция, TRPрецепторы при активации способны опосредовать множество биологических эффектов, в том числе синтез и
секрецию воспалительных медиаторов, гиперсекрецию
муцинов, сокращение гладкой мускулатуры бронхов и
т.д. [1]. Роль TRP-каналов, участвующих в некоторых
реакциях со стороны респираторного тракта, до конца
не изучена и требует дальнейших исследований.
Таким образом, данное исследование показывает,
что в 48% случаев у больных БА встречается реакция
на гиперосмолярный стимул. В 80% случаев она сопровождается высокой чувствительностью бронхов к действию климатических факторов, таких как низкая
температура окружающего воздуха, его повышенная
влажность. Эти факторы утяжеляют течение БА, что
проявляется более чем в 50% случаев большей частотой и выраженностью респираторных симптомов, недостаточным уровнем контроля заболевания. Плохой
контроль над заболеванием отягощает текущее состояние здоровья больного, существенно снижает качество
жизни и является неблагоприятным прогностическим
фактором в отношении будущих обострений БА. Контролируемое течение заболевания означает не только
внешнее благополучие пациента, связанное с отсутствием симптомов, но также контроль воспаления и реактивности дыхательных путей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Генетический полиморфизм термочувствительных катионных каналов TRPM8 как фактор предрасположенности
к холодовой
гиперреактивности
дыхательных путей у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Д.Е.Наумов,
Ю.М.Перельман,
В.П.Колосов,
В.Н.Максимов,
М.И.Воевода, А.В.Колосов, С.Д.Чжоу, Ц.Ли // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.45. С.8–14.
2. Одиреев А.Н. Клинико-морфофункциональные
особенности мукоцилиарной системы у больных бронхиальной астмой при базисной противовоспалительной терапии: автореф. дис. … канд. мед. наук.
Благовещенск, 2004. 20 c.
3. Одиреев А.Н., Колосов В.П., Луценко М.Т.
Новый подход к диагностике мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Сибирский науч. мед. журн. 2009. Т. 29, №2. С.75–80.
4. Показатели мукоцилиарного клиренса и состояние β-адренергической рецепции у больных бронхиальной
астмой
при
различных
вариантах
медикаментозной терапии (сообщение I) / А.Б.Пирогов, И.Н.Лукьянов, А.Н.Одиреев, А.А.Попов, Л.Ю.Зайцева // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 1999. Вып.4.
С.12–16.
5. Капиллярный кровоток в легких у больных среднетяжелой бронхиальной астмой на фоне стандартной
базисной терапии / А.Б.Пирогов, И.Н.Лукьянов,
А.Н.Одиреев, Т.И.Тюрикова // Бюл. физиол. и патол.
дыхания. 2004. Вып.17. С.29–34.
6. Перельман Ю.М., Колосов В.П., Приходько А.Г.
Влияние климатических факторов на формирование и
течение хронической обструктивной болезни легких //
Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред.
А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. С.61–81.
7. Перельман Ю.М. Актуальные аспекты экологической физиологии дыхания // Бюл. физиол. и патол.
дыхания. 2001. Вып.8. С.20–26.
8. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток:
Дальнаука, 2011. 204 с.
9. Приходько А.Г. Реакция дыхательных путей на
гипоосмолярный стимул // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып.21. С.47–52.
10. Приходько А.Г. Реакция дыхательных путей на
ингаляцию дистиллированной воды у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом // Пульмонология. 2006. №2. С.78–82.
11. Особенности течения бронхиальной астмы у
больных с изолированной и сочетанной гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и гипоосмотический стимулы / А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман,
В.П.Колосов,
Н.В.Ульянычев,
С.В.Нарышкина,
Е.Ю.Афанасьева // Бюл. физиол. и патол. дыхания.
2014. Вып.53. С.36–41.
12. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated
2014). URL: http://www.ginasthma.com.
13. Indirect airway challenges / G.F.Joos [et al.] // Eur.
Исследование поддержано Российским научным
фондом (грант №14-25-00019).
19
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Respir. J. 2003. Vol.21, №6. Р.1050–1068.
14. Questionnaire responses that predict airway response to hypertonic saline / J.D.Leuppi [et al.] // Respiration. 2005. Vol.72, №1. Р.52–60.
15. Mihalache A., Fitting J.W. Bronchial hyperresponsiveness and its importance for the clinician // Rev. Med.
Suisse. 2014. Vol.10, №451. Р.2190–2192, 2194–2195.
16. Piotrowska T., Siergiejko G., Siergiejko Z. Comparison of sensitivity and specifity of two bronchial provocation tests with methacholine and hypertonic saline in
bronchial hyperreactivity evaluation in asthmatics // Pol.
Merkur. Lekarski. 2007. Vol.22, №128. Р.126–129.
17. Airway responsiveness. Standardized challenge
testing with pharmacological, physical and sensitizing
stimuli in adults. Report Working Party Standardization of
Lung Function Tests, European Community for Steel and
Coal. Official Statement of the European Respiratory Society / P.J.Sterk [et al.] // Eur. Respir. J. 1993. Vol.6,
Suppl.16. P.53–83.
18. Brannan J.D. Bronchial hyperresponsiveness in the
assessment of asthma control: Airway hyperresponsiveness
in asthma: its measurement and clinical significance //
Chest. 2010. Vol.138, Suppl.2. P.11–17.
19. Functional coupling of TRPV4 cationic channel and
large conductance, calcium-dependent potassium channel
in human bronchial epithelial cell lines / J.M.FernándezFernández [et al.] // Pflugers Arch. 2008. Vol.457, №1.
P.149–159.
6. Perelman J.M., Kolosov V.P., Prikhodko A.G. The
influence of climatic factors on the formation and course
of chronic obstructive pulmonary disease. In: Chuchalin
A.G., editor. Сhronic obstructive pulmonary disease.
Moscow: Atmosfera; 2008. pp.61–68 (in russian).
7. Perelman J.M. Immediate questions of ecological
physiology of respiration. Bûlleten' fiziologii i patologii
dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration
2001; 8:20–26 (in russian).
8. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal'nauka; 2011
(in russian).
9. Prikhodko A.G. Respiratory tract response to hypoosmotic stimulus. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ
– Bulletin physiology and pathology of respiration 2005;
21:47–52 (in russian).
10. Prikhodko A.G. Airway response to inhaled distilled water in patients with bronchial obstruction. Pul'monologiya 2006; 2:78–82 (in russian).
11. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P.,
Ul'yanychev N.V., Naryshkina S.V., Afanas'eva E.Yu. Features of bronchial asthma clinical course in patients with
isolated and combined airway hyperresponsiveness to cold
and hyposmotic stimuli. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration
2014; 53:36–41 (in russian).
12. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated
2014). Available at: www.ginasthma.com.
13. Joos G.F., O'Connor B., Anderson S.D., Chung F.,
Cockcroft D.W., Dahlén B., DiMaria G., Foresi A., Hargreave F.E., Holgate S.T., Inman M., Lötvall J., Magnussen
H., Polosa R., Postma D.S., Riedler J. Indirect airway challenges. Eur. Respir. J. 2003; 21(6):1050–1068.
14. Leuppi J.D., Anderson S.D., Brannan J.D., Belousova E., Reddel H.K., Rodwell L.T. Questionnaire responses that predict airway response to hypertonic saline.
Respiration 2005; 72(1):52–60.
15. Mihalache A., Fitting J.W. Bronchial hyperresponsiveness and its importance for the clinician. Rev. Med. Suisse 2014; 10 (451): 2190–2192, 2194–2195.
16. Piotrowska T., Siergiejko G., Siergiejko Z. Comparison of sensitivity and specifity of two bronchial provocation tests with methacholine and hypertonic saline in
bronchial hyperreactivity evaluation in asthmatics. Pol.
Merkur. Lekarski 2007; 22(128):126–129.
17. Sterk P.J. , Fabbri L.M., Quanjer Ph.H., Cockcroft
D.W., O´Byrne P.M., Anderson S.D., Juniper E.F., Malo JL. Airway responsiveness. Standardized challenge testing
with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in
adults. Report Working Party Standardization of Lung
Function Tests, European Community for Steel and Coal.
Official Statement of the European Respiratory Society.
Eur. Respir J. 1993; 6(Suppl.16):53–83.
18. Brannan J.D. Bronchial hyperresponsiveness in the
assessment of asthma control: Airway hyperresponsiveness
in asthma: its measurement and clinical significance. Chest
2010; 13(Suppl.2):11–17.
19. Fernández-Fernández J.M., Andrade Y.N., Arniges
REFERENCES
1. Naumov D.E., Perelman J.M., Kolosov V.P., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Kolosov A.V., Zhou X.D., Li Q.
Genetic polymorphism of thermosensitive cation channels
TRPM8 as a factor predisposing to cold airway hyperresponsiveness in patients with chronic obstructive lung diseases. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin
physiology and pathology of respiration 2012; 45: 8–14 (in
russian).
2. Odireev A.N. Clinical and morphological and functional features of the mucociliary system in patients with
bronchial asthma in the basic anti-inflammatory therapy:
abstract of PhD thesis (Med. Sci.). Blagoveshchensk; 2004
(in russian).
3. Odireev A.N., Kolosov V.P., Lutsenko M.T. The new
approach to diagnostic of mucociliary insufficiency in patients with bronchial asthma. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal 2009; 29(2):75–80 (in russian).
4. Pirogov A.B., Lukianov I.N., Odireev A.N., Popov
A.N., Zaytseva L.Yu. Mucociliary clearance indices and βadrenergic reception in patients treated with drugs of different types. Part I. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ
– Bulletin physiology and pathology of respiration 1999;
4:12–16 (in russian).
5. Pirogov A.B., Luk'yanov I.N., Odireev A.N.,
Tyurikova T.I. Lung capillary circulation in patients with
mild bronchial asthma treated with standard basic therapy.
Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2004; 17:29–34 (in russian).
20
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
M., Fernandes J., Plata C., Rubio-Moscardo F., Vázquez
E., Valverde M.A. Functional coupling of TRPV4 cationic
channel and large conductance, calcium-dependent potas-
sium channel in human bronchial epithelial cell lines.
Pflugers Arch. 2008; 457(1):149–159.
Поступила 09.11.2015
Контактная информация
Евгения Юрьевна Афанасьева,
аспирант лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: evgeniyananev@yandex.ru
Сorrespondence should be addressed to
Evgeniya Yu. Afanas'eva,
MD, Postgraduate student of Laboratory of Functional Research of Respiratory System,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: evgeniyananev@yandex.ru
21
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.248-084:618.3-06
ФАКТОРЫ РИСКА НЕКОНТРОЛИРУЕМОГО ТЕЧЕНИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БЕРЕМЕННЫХ
Т.А.Лучникова
Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
those with poor material and living conditions, low levРЕЗЮМЕ
els of education, non-registered marriage).
С целью изучения факторов риска неконтролиKey words: asthma, pregnancy, level of asthma control,
руемого течения бронхиальной астмы (БА) у береrisk
factors for exacerbation.
менных
проанализированы
клиникофункциональные особенности заболевания в динамике гестационного периода у 365 больных. В результате исследования установлено, что ухудшение
течения БА во время беременности было у 178
(48,8%) пациенток, без существенной динамики – у
123 (33,7%), улучшение – у 64 (17,5%). Обострение
БА во время беременности наблюдалось у 277 пациенток (76%), что свидетельствует об отсутствии
контроля заболевания. Предикторами утяжеления
течения БА в гестационном периоде, свидетельствующем об отсутствии контроля над заболеванием,
явились:
тяжесть
БА,
наличие
аллергического ринита, хронических заболеваний
ЛОР-органов, острые вирусные инфекции. Неконтролируемое течение БА чаще отмечалось среди пациенток с низким социально-экономическим
статусом (сельских жителей, с неудовлетворительными материальными и жилищно-бытовыми условиями, низким уровнем образования, не
зарегистрированным браком).
Ключевые слова: бронхиальная астма, беременность, уровень контроля астмы, факторы риска обострений.
Бронхиальная астма (БА) – одно из хронических заболеваний, представляющих глобальную медико-социальную проблему для всех возрастных групп, в том
числе, и для пациенток репродуктивного возраста.
Ряд научных исследований демонстрирует наличие
многочисленных и сложных патогенетических связей
между особенностями клинического течения БА и гестационным периодом, способствующих возникновению
феномена
взаимоотягощения,
который
ограничивает возможность контроля астмы во время
беременности [4, 5, 8]. В соответствии с национальными и международными рекомендациями по ведению
больных БА, основной задачей терапии является достижение и поддержание адекватного контроля над заболеванием, включающим два компонента –
достижение текущего контроля и снижение будущего
риска [10]. Так как беременность рассматривается как
потенциально модифицируемый независимый фактор
риска обострений БА, представляет интерес определение уровня контроля БА в период гестации и возможных предикторов утяжеления течения заболевания во
время беременности, что не может не сказаться на развитии гестационных и перинатальных осложнений [1,
6]
SUMMARY
Материалы и методы исследования
RISK FACTORS OF UNCONTROLLED ASTHMA
IN PREGNANT WOMEN
Проанализированы клинико-функциональные особенности течения БА в динамике гестационного периода у 365 больных, при этом у 205 (56,2%) из них
установлено легкое течение БА (БАЛТ), у 120 (32,9%)
– средней степени тяжести (БАСТ), у 40 (10,9%) – тяжелое (БАТТ). Большинство наблюдаемых беременных
с БА были I зрелого детородного возраста, от 23 до 28
лет. Группу сравнения составили 114 беременных, не
страдающих аллергическими заболеваниями, и относящиеся к I зрелому возрасту.
Использованы клинико-анамнестические данные,
интегральный мониторинг клинических синдромов,
включающий ежедневную самостоятельную оценку
пациентками основных симптомов заболевания, тестирование с помощью формализованного Теста по контролю над астмой (АСТТМ), исследование
вентиляционной функции легких с изучением обратимости бронхиальной обструкции, суточный мониторинг показателей бронхиальной проходимости.
Для статистической обработки материалов использовались следующие методы: статистический анализ
качественных данных с помощью точного критерия
Т.А.Luchnikova
Amur State Medical Academy, 95 Gor´kogo Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
In order to study the risk factors of uncontrolled
asthma in pregnant women clinical and functional
characteristics of the disease in the dynamics of the gestational period were studied in 365 patients. The results
show that the deterioration of asthma during pregnancy was in 178 (48.8%) patients, there was no significant response in 123 (33.7%) and there was
improvement in 64 (17.5%). Exacerbation of asthma
during pregnancy was observed in 277 patients (76%),
which indicates a lack of disease control. Predictors of
asthma worsening in the gestation period indicating the
absence of control of the disease were: the severity of
asthma, the presence of allergic rhinitis, chronic diseases of upper respiratory tract, acute viral infection.
Uncontrolled asthma was more common among the patients with low social-economic status (rural residents,
22
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Фишера. Различия между средними величинами считали статистически значимыми при р<0,05.Статистический анализ проводился с помощью программы
STATISTICA 6.1.
1/2 – не работающие (домохозяйки), 1/3 из них имели
общее среднее или не законченное среднее образование, более 1/2 не состояли в браке, чаще имели неудовлетворительные материальные и жилищные условия
по сравнению с I группой. Больные этой группы были
менее информированы о своем заболевании, не в полном объеме выполняли врачебные рекомендации. Динамика заболевания во время беременности у
пациенток II группы была «без перемен».
III группу составили 178 больных с неконтролируемой БА, манифестировавшей, преимущественно, в зрелом возрасте, с преобладанием среднетяжелого и
тяжелого течения заболевания. В эту группу вошла
большая часть женщин с дебютом астмы во время беременности. Отягощенная наследственность прослеживалась реже, чем в других группах, при том, что
частота внелегочных проявлений аллергии была самой
высокой (до 91%). У больных III группы был низкий
процент специального образования при высоком – незаконченного среднего, 2/3 больных не состояли в
браке, отмечалась высокая частота активного курения,
низкая приверженность к терапии. В эту группу вошли
и больные БАЛТ, отказавшиеся от базисной антиастматической терапии из-за собственных предубеждений
(возможного отрицательного влияния лекарственных
препаратов на плод). Именно в III группе чаще, чем в
других, отмечалось несоответствие между отсутствием
субъективных жалоб и наличием признаков бронхиальной обструкции при физикальном осмотре и по данным исследования функции внешнего дыхания. У всех
больных наблюдалось обострение БА на различных
сроках гестации, динамика течения заболевания в этой
группе оценена как «ухудшение».
При помощи статистического исследования ранговых значений 99 показателей по группам динамики
течения БА во время беременности выявили 14 показателей, максимально различных в группах больных.
Среди клинических параметров наибольшую значимость продемонстрировали следующие из них: тяжесть течения БА, ее длительность, наличие
аллергического ринита (АР), хронических очагов инфекции ЛОР-органов, острые респираторные инфекции (ОРИ).
На рисунках 1 и 2 представлено наличие или отсутствие ОРИ, хронических инфекционных заболеваний
ЛОР-органов у больных БА в зависимости от динамики течения заболевания во время беременности. Как
видно из рисунков, наличие ОРИ, хронических заболеваний ЛОР-органов во время беременности являются предикторами утяжеления течения БА.
Предикторами утяжеления течения БА явились: тяжесть заболевания, наличие аллергического ринита,
хронических заболеваний ЛОР-органов, ОРИ.
Неконтролируемое течение БА чаще отмечалось
среди пациенток с низким социально-экономическим
статусом (сельских жителей, с неудовлетворительными
материальными и жилищно-бытовыми условиями,
низким уровнем образования, не зарегистрированным
браком).
Результаты исследования и их обсуждение
Наследственная отягощенность по аллергическим
заболеваниям прослежена у 149 (40,8%) женщин, при
этом, по БА – у 130 (35,6%), из них по материнской
линии – у 75 (57,7%). Впервые во время беременности
астма диагностирована у 48 пациенток (13,2%), с преобладанием у 30 из них аллергической формы (62,5%).
У 2/3 их них еще до беременности имелись сопутствующие заболевания атопического круга внелегочной локализации. Продолжительность БА у
большинства больных (79,3%) была свыше 5 лет.
Обострение БА во время беременности наблюдалось у 277 пациенток (75,9%), что свидетельствует об
отсутствии контроля заболевания. Динамика течения
БА на протяжении гестационного периода выглядела
следующим образом: ухудшение течения астмы у 178
(48,8%) пациенток, чаще при неаллергической и смешанной формах заболевания; без существенной динамики – у 123 (33,7%); улучшение – у 64 (17,5%), в
основном, при легком течении аллергической БА.
Ранее нами были охарактеризованы особенности
социально-экономического статуса беременных с БА
на протяжении 18 летнего периода наблюдения, включающие уменьшение представительниц рабочих профессий, ухудшение материального и жилищного
обеспечения семьи, увеличение частоты активных и
пассивных курильщиц, уменьшение процента зарегистрированных браков, что не могло не отразиться на
состоянии здоровья беременных и динамике течения
БА [2, 3, 7, 9].
В зависимости от течения заболевания во время беременности больные БА были разделены на группы. В
I группу вошли 64 пациенток, у которых отмечалось
контролируемое течение БА в гестационном периоде,
с дебютом заболевания в детском или юношеском возрасте, с часто прослеживаемой отягощенной наследственностью,
более
легким
течением
БА,
преобладанием аллергической формы. В этой группе
больных отмечался высокий уровень образования,
большинство из них состояли в официальном браке,
имели удовлетворительные материальное положение и
жилищные условия. Пациентки I группы проявляли
желание к сотрудничеству, приверженность к астматической терапии, готовность следовать врачебным рекомендациям в полном объеме. В целом, БА в этой
группе пациенток во время беременности отличалась
более благоприятным течением, уменьшением симптомов заболевания, т. е. динамика была «с улучшением».
II группу составили 123 больных с частично контролируемым течением БА, среди которых, в сравнении
с I группой, отмечена меньшая наследственная отягощенность и более тяжелое течение. Наряду с ранним
дебютом заболевания, прослеживалась и более поздняя
манифестация его симптомов. По социальному статусу
1/3 пациенток II группы составили служащие, около
23
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис. 1. Заболеваемость ОРИ у больных
БА в зависимости от динамики течения заболевания во время беременности, где 0 – отсутствие ОРИ, 1 – наличие ОРИ во время
беременности.
Рис. 2. Наличие хронической инфекционной патологии ЛОР-органов у больных
БА в зависимости от динамики течения заболевания во время беременности, где 0 –
отсутствие признака, 1 – его наличие.
Выводы
При анализе динамики течения БА были отмечены
корреляционные связи, усиливающиеся по мере тяжести заболевания. Динамика течения астмы в гестационном периоде коррелировала с наличием АР: при БАЛТ
(r=0,69; р<0,001); БАСТ (r=0,72; р<0,001); БАТТ
(r=1,00; р<0,01). Установлены корреляционные связи с
ОРИ: при БАЛТ (r=0,63; р<0,001); БАСТ (r=0,95;
р<0,001); БАТТ (r=1,0, р<0,001). Корреляции определены с тяжестью БА (r=0,6; р<0,01), с длительностью
заболевания (r=0,39; р<0,01), с наличием хронических
заболеваний ЛОР-органов (r=0,43; р<0,05). При БАСТ
отмечалась связь с синдромом соединительно-тканной
дисплазии (r=0,51; р<0,05). У больных всех групп наблюдалась корреляционная связь с результатами
Asthma Control Test: при БАЛТ (r=-0,95; р<0,001),
БАСТ (r=-0,87; р<0,001), БАТТ (r=-1,0; р<0,001).
1. У 48,8% пациенток БА протекает с утяжелением
симптомов заболевания во время беременности.
2. Выявлен ряд клинических факторов, влияющих
на динамику течения БА в периоде гестации: тяжесть
заболевания, наличие аллергического ринита, хронических заболеваний ЛОР-органов, острые вирусные
инфекции.
3. Неконтролируемое течение БА чаще отмечалось
среди пациенток с низким социально-экономическим
статусом (сельских жителей, с неудовлетворительными
материальными и жилищно-бытовыми условиями,
низким уровнем образования, не зарегистрированным
браком).
ЛИТЕРАТУРА
1. Динамика течения легкой персистирующей брон24
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
хиальной астмы у беременных / А.Ф.Бабцева, О.Б.Приходко, Е.Б.Романцова, Ю.С.Ландышев, И.В.Кострова //
Бюл. физиол.и патол. дыхания. 2012. Вып.46. С.39−43.
2. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у курящих беременных / А.С.Зенкина,
О.Б.Приходько, А.Ф.Бабцева, Е.Б.Романцова // Материалы VI Съезда врачей-пульмонологов Сибири и
Дальнего Востока / под общ. ред. чл.-корр. РАН
В.П.Колосова. Благовещенск, 2015. С.36–39.
3. Лучникова Т.А., Приходько О.Б. Особенности социально-экономического статуса у беременных, больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол.
дыхания. 2015. Вып.56. С.78–82.
4. Приходько О.Б. Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и нейровегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой во
время беременности и их влияние на потомство: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Благовещенск, 2010. 44 С.
5. Приходько О.Б., Ландышев Ю.С., Романцова Е.Б.
Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы в различные периоды беременности //
Пульмонология. 2005. №1. С.73–76.
6. Отсутствие контроля бронхиальной астмы во
время беременности как предиктор перинатальных
осложнений / О.Б.Приходько, А.Ф.Бабцева, Е.Б.Романцова, Ю.С.Ландышев, Т.А.Лучникова, Е.И.Смородина,
И.В.Кострова // Аллергол. и иммунол. 2013, Т.14,
№3.С.188–189.
7. Романцова Е.Б., Бабцева А.Ф., Приходько О.Б.
Медико-социальный статус беременных с бронхиальной астмой // Междунар. журн. по иммунореабил.
2009. Т.11, №1. С.38а.
8. Трофимов В.И. Особенности течения и лечения
бронхиальной астмы у беременных женщин // Новые
СПб врачебные ведомости. 2009. №2. С.34–37.
9. Evolution clinical and epidemiological course of
bronchial asthma in during pregnancy / T.A.Luchnikova
[et al.] // The 11th Sino-Russia forum of biomedical and
pharmaceutical science: the conference proceedings.
Harbin, 2014. P.166–167.
10. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated
2014). URL: http://www.ginasthma.com.
REFERENCES
1. Babtseva А.F., Prikhodko О.B., Romantsovа Е.B.,
Landyshev Yu.S., Kostrovа I.V. Dynamics of mild persistent bronchial asthma course in pregnant women. Bûlleten'
fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and
pathology of respiration 2012; 46:39−43 (in russian).
2. Zenkina A.S., Prihodko О.B., Babtseva А.F.,
Romantsovа Е.B. The clinical course of asthma in pregnant
smokers. In: Proceedings of the VI congress of pulmonologists of Siberia and Far East. Blagoveshchensk; 2015: 36–
39 (in russian).
3. Luchnikova T.A.. Prikhodko O.B. Features of socialeconomic status in pregnant women with bronchial asthma.
Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2015; 56:78–82 (in russian).
4. Prikhodko O.B. Clinical and functional features of
bronchial and lung systems and neuro-vegetative regulation in patient with asthma in during pregnancy and their
effects on offspring: abstract of PhD thesis (Med. Sci.).
Blagoveshchensk; 2010 (in russian).
5. Prikhodko O.B., Landyshev Yu. S., Romantsova E.B.
Clinical and functional features of bronchial asthma in
pregnancy. Pulʹmonologiya 2005; 1:73–76 (in russian).
6. Prikhodko О.B., Babtseva А.F., Romantsovа Е.B.,
Landyshev Y.S., Luchnikova T.A., Smorodina E.I.,
Kostrova I.V. Allergologiya i immunologiya 2013;
14(3):188–189 (in russian).
7. Romantsovа Е.B., Babtseva А.F., Prikhodko О.B.
International Journal on Immunorehabilitation 2012;
11(1):38a (in russian).
8. Trofimov V.I. Features of the course and treatment
of asthma in pregnant women. Novye Sankt-Peterburgskie
vrachebnye vedomosti 2009; 2:34–37 (in russian).
9. Luchnikova T.A., Prihodko О.B., Babtseva А.F.,
Romantsovа Е.B., Pogrebnaya M.V., Smorodina E.I. Evolution clinical and epidemiological course of bronchial
asthma in during pregnancy. In: The 11th Sino-Russia
forum of biomedical and pharmaceutical science: the conference proceedings. Harbin; 2014: 166–167.
10. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated
2014). Available at: www.ginasthma.com.
Поступила 27.10.2015
Контактная информация
Татьяна Андреевна Лучникова,
аспирант кафедры госпитальной терапии,
Амурская государственная медицинская академия,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
Е-mail: tanechkaluch89@mail.ru
Correspondence should be addressed to
Tatyana A. Luchnikova,
MD, Postgraduate student of Department of Hospital Therapy,
Amur State Medical Academy,
95 Gor´kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
Е-mail: tanechkaluch89@mail.ru
25
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 612.017:248-022:618.3
МЕСТНАЯ ИММУННАЯ ЗАЩИТА И СИСТЕМНЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У БЕРЕМЕННЫХ
Л.Г.Нахамчен, И.Н.Гориков, А.Н.Одиреев, Т.В.Смирнова, А.В.Колосов
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
terleukin-4 (IL-4), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and
interferon-γ (INF-γ) at asthma were studied in 57
women in the third trimester of pregnancy. The first
group consisted of 29 patients with mild asthma, the
second one included 28 women with moderate asthma.
The control group had 30 women with physiologic
course of the gestation process. It is shown that in the
second group 39.3% women had the reactivation of
chronic cytomegalovirus infection (in the first group it
was in 6.9%, р<0.05). At moderate asthma there was
the decrease of sIgA till 3.1±0.26 mg/l, its concentration
in healthy pregnant women was 5.7±0.49 mg/l (р<0.01).
In pregnant women with mild asthma there was an increase of the concentration of IL-4 till 56.1±5.01 pg/ml,
TNF-α till 171.2±11.07 pg/ml, as well as of INF-γ till
48.9±4.21 pg/ml (in the control group it was 36.7±2.05
pg/ml, p<0.001; 63.7±4.51 pg/ml, p<0.001; 46.8±3.92
pg/ml, р<0.01, respectively). In the second group in
comparison with the first one there was the increase of
concentration of IL-4 till 73.9±5.65 pg/ml (р<0.05) and
TNF-α till 272.4±15.82 pg/ml (p<0.01), as well the decrease of INF-γ till 35.7±3.87 pg/ml (р<0.05). Identified
lower values of sIgA and INF-γ suggest the decrease of
antivirus immunity in women with moderate asthma in
the third trimester of pregnancy.
Key words: pregnancy, asthma, secretory immunoglobulin A, cytokines.
РЕЗЮМЕ
Изучались показатели гуморального иммунитета к респираторным вирусам и вирусу цитомегалии, а также содержание в сыворотке крови
секреторного иммуноглобулина А(sIgA), интерлейкина-4 (IL-4), фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и
интерферона-γ (INF-γ) при бронхиальной астме у 57
женщин в третьем триместре беременности. Первую группу составили 29 пациенток с бронхиальной астмой легкой степени тяжести, вторую – 28
женщин с бронхиальной астмой средней степени
тяжести. В контрольную группу вошли 30 женщин
с физиологическим течением гестационного процесса. Показано, что во второй группе у 39,3% женщин отмечалась реактивация хронической
цитомегаловирусной инфекции (в первой группе –
у 6,9%, р<0,05). При бронхиальной астме средней
степени тяжести отмечалось снижение содержания
sIgA до 3,1±0,26 мг/л, концентрация которого у здоровых беременных составляла 5,7±0,49 мг/л
(р<0,01). У беременных с бронхиальной астмой легкой степени тяжести возрастало содержание IL-4 до
56,1±5,01 пг/мл, TNF-α до 171,2±11,07 пг/мл, а также
INF-γ до 48,9±4,21 пг/мл (в контроле, соответственно, 36,7±2,05 пг/мл, p<0,001; 63,7±4,51 пг/мл,
p<0,001; 46,8±3,92 пг/мл, р<0,01). Во второй группе
по сравнению с первой наблюдалось повышение
концентрации IL-4 до 73,9±5,65 пг/мл (р<0,05) и
TNF-α до 272,4±15,82 пг/мл (p<0,01), а также снижение INF-γ до 35,7±3,87 пг/мл (р<0,05). Обнаруженные нами более низкие показатели sIgA и INF-γ
указывают на снижение противовирусного иммунитета у женщин с бронхиальной астмой средней
степени тяжести в третьем триместре беременности.
Ключевые слова: беременность, бронхиальная
астма, секреторный иммуноглобулин А, цитокины.
В настоящее время установлено, что изменения
местного иммунитета и цитокинового статуса определяют резистентность бронхолегочного аппарата к бактериально-вирусным инфекциям [1, 4, 9]. Однако
только в единичных работах указывается на зависимость между уровнем секреторного иммуноглобулина
А (sIgA) и показателями цитокинового статуса у женщин в период гестации [3].
Целью исследования явилось изучение местной иммунной защиты и системного воспалительного ответа
при бронхиальной астме у беременных.
SUMMARY
Материалы и методы исследования
LOCAL IMMUNE PROTECTION AND SYSTEM
INFLAMMATORY RESPONSE AT BRONCHIAL
ASTHMA IN PREGNANT WOMEN
Изучалась величина титра антител к вирусу гриппа
А(Н3N2), гриппа В, парагриппа 1 и 3 типов, РС-вирусу,
аденовирусу и к вирусу цитомегалии (ЦМВ), а также
содержание sIgA и цитокинов при бронхиальной астме
у 57 женщин в третьем триместре беременности. В
первую группу вошли 29 пациенток с бронхиальной
астмой легкой степени тяжести, во вторую – 28 женщин с бронхиальной астмой средней степени тяжести.
Контрольную группу составили 30 женщин с физиологическим течением беременности. У всех пациенток в
парных сыворотках крови (полученных при поступле-
L.G.Nakhamchen, I.N.Gorikov, A.N.Odireev,
T.V.Smirnova, A.V.Kolosov
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
The parameters of humoral immunity to respiratory viruses and to the virus of cytomegalia as well as
the contents of secretory immunoglobulin А(sIgA), in26
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
нии в акушерский стационар и через 12-14 дней) с помощью реакции торможения гемагглютинации и реакции связывания комплемента изучали титр антител к
вирусу гриппа А(Н3N2), гриппу В, аденовирусу и парагриппу 1 и 3 типов [3, 4]. Одновременно осуществлялась серологическая идентификация антител IgM и
IgG к ЦМВ, антител IgM к вирусу простого герпеса
(ВПГ) 1 типа и антител IgG к ВПГ 1 типа, а также индекса авидности IgG к ЦМВ и ВПГ 1 типа с помощью
реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирская обл., г.
Кольцово).
Исследование содержания sIgA в сыворотке крови
(mg/l) осуществлялось с помощью тест-систем «IgA
секреторный – ИФА-Бест» ЗАО «Вектор-Бест». Для изучения цитокинового статуса кровь у пациенток забиралась из локтевой вены утром натощак. Уровень IL-4,
TNF-α, IFN-γ (pg/ml) определяли твердофазным иммуноферментным методом двойных антител с использованием реагентов ТОО «Протеиновый контур»
(Санкт-Петербург).
Исследования проводились с соблюдением требований Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных
медицинских исследований с участием человека»
(2008 г.) и нормативных документов «Правила клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.03. От всех
пациенток получено информированное согласие.
Достоверность различий значений сравниваемых
параметров между разными выборками оценивалась с
помощью непарного критерия Стьюдента и точного
критерия Фишера (рф) [7].
Результаты исследования и их обсуждение
При проведении серологических исследований у
24,1% женщин с бронхиальной астмой легкой степени
тяжести в парных сыворотках крови нами был установлен четырехкратный рост титра антител к гриппу
А(Н3N2), у 37,9% – к ассоциации гриппа А(Н3N2) с
парагриппом 1 и 3 типов, у 13,8% – к гриппу В, у 6,9%
– к парагриппу 1 и 3 типов и ЦМВ, и у 10,3% – к ВПГ
1 типа.
Обследование пациенток с бронхиальной астмой
средней степени тяжести позволило выявить у 21,4%
вирус гриппа А(Н3N2), у 32,1% – сочетание гриппа
А(Н3N2) с парагриппом 1 и 3 типов и у 7,1% – парагрипп 1 и 3 типов. В этой группе по сравнению с первой группой достоверно чаще выявлялась реактивация
хронической цитомегаловирусной инфекции (39,3%;
рф<0,05).
Как следует из таблицы, в третьем триместре гестации у пациенток с бронхиальной астмой легкой степени тяжести по сравнению с контролем не
наблюдалось достоверного изменения концентрации
sIgA. В то же время во второй группе по сравнению с
первой отмечалось снижение уровня sIgA, что позволяет утверждать о падении местной иммунной защиты
при увеличении степени тяжести заболевания [8].
Таблица
Cодержание секреторного иммуноглобулина А и цитокинов у женщин в третьем триместре беременности
в исследуемых группах (М±m)
Показатели
Исследуемые группы
Контроль
sIgA, mg/l
4,8±0,55
IL-4, pg/ml
36,7±2,05
TNF-α, pg/ml
63,7±4,51
INF-γ, pg/ml
32,0±2,03
Первая группа
6,8±0,63
p>0,05
56,1±5,01
p<0,001
171,2±11,07
p<0,001
46,8±3,92
p<0,01
Вторая группа
3,1±0,26
p<0,01; р1<0,001
73,9±5,65
p<0,001; p1<0,05
272,4±15,82
p<0,001; p1<0,001
35,7±3,87
p>0,05; p1<0,05
Примечание: здесь и далее р – уровень значимости различий с показателями в контрольной группе; р1 – то же
между первой и второй группами.
Известно, что более низкие показатели сывороточВ первой группе по сравнению с контролем наблюного sIgA часто обусловлены альтеративными и воспадалось увеличение концентрации IL-4, TNF-α и INF-γ,
лительными изменениями в слизисто-подслизистой
что может быть связано с активностью персистируюоболочке дыхательного тракта, эпителиоциты, гландущего воспалительного процесса на уровне трахеобронлоциты и плазмоциты которой участвуют в антителохиального дерева [8, 9]. В то же время во второй
образовании [8]. При обострении хронического
группе, в сравнении с первой, отмечалось повышение
обструктивного бронхита и хронической герпесвируссодержания IL-4 и TNF-α и более низкие значения INFной инфекции снижение sIgA, определяющего местγ.
ный иммунный ответ, обычно наблюдалось на фоне
Обнаружение нами реактивации хронической цитороста титров антител к вирусу гриппа [9] и ВПГ 1 типа
мегаловирусной инфекции у больных с бронхиальной
[10]. Эта закономерность также установлена нами у
астмой средней степени тяжести в третьем триместре
больных с бронхиальной астмой средней степени тябеременности позволяет говорить о развитии у них
жести.
вторичного иммунодефицита, который часто диагно27
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
стируется при хронической обструктивной болезни
легких [2] и у часто болеющих детей [5, 6].
Дисфункциия иммунной системы, развивающаяся
на фоне низкого уровня sIgA и ингибирования продукции INF-γ, способствует антенатальной передаче вирусов от матери к её потомству [11], и поэтому требует
внесения в схему лечения больных бронхиальной астмой противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.
Вышеизложенное позволяет заключить, что у женщин, больных бронхиальной астмой средней степени
тяжести, в третьем триместре гестации происходит
более выраженное в сравнении с больными легким
течением заболевания подавление синтеза sIgA и интефероногенеза на фоне более интенсивной системной
воспалительной реакции, которая может инициировать
выработку аутоантител, нарушение гормональной
функции и проницаемости плаценты, а также повреждение эндотелия кровеносных сосудов фетоплацентарного комплекса.
пухина. СПб: Гиппократ, 2001. 360 с.
5. Кан Н.Ю. Значение персистирующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей // Детские
инфекции. 2008. Т.7, №2. С.64–67.
6. Частота обнаружения маркеров герпесвирусных
инфекций у часто болеющих детей с острой респираторной инфекцией / Р.Р.Климова, Н.В.Околышева,
Е.В.Чичев, Ю.А.Тюленев, Л.Б.Кистенева, В.В.Малиновская, А.А.Кущ // Педиатрия. 2014. Т.93, №1. С.44–
49.
7. Колосов В.П., Перельман Ю.М., Ульянычев Н.В.
Методологические подходы к разработке технологий
прогнозирования в пульмонологии // Бюл. физиол. и
патол. дыхания. 2006. Вып.22. С.20–23.
8. Содержание секреторных иммуноглобулинов в
бронхиальных смывах у детей с хронической бронхолегочной патологией / М.Б.Лившиц, Б.П.Штеренгарц,
Д.В.Стефании, А.М.Капустян // Вопр. охраны мат. и
дет. 1979. Т.24, №3. С.36–41.
9. Маховенко Л.В., Шеффер Л.Ф. Показатели местного противовирусного иммунитета у больных хроническим бронхитом // Тер. арх. 1988. Т.60, №11. С.95–97.
10. Соловьева А.С., Луценко М.Т. Характеристика
местного иммунитета на поверхности небных миндалин у беременных с герпес-вирусной инфекцией //
Дальневост. мед. журн. 2007. №3. С.22–23.
11. Этиопатогенез самопроизвольного прерывания
беременности: современные концепции / Е.П.Федорова, Н.В.Зароченцева, И.В.Полеско, В.В.Малиновская
// Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2015. Т.14, №2.
С.53–58.
Выводы
1. У женщин с бронхиальной астмой средней степени тяжести, по сравнению с больными легким течением астмы, в третьем триместре гестации чаще
диагностируется реактивация хронической цитомегаловирусной инфекции, указывающей на развитие у них
иммунодефицитного состояния.
2. В третьем триместре беременности у больных
бронхиальной астмой средней степени тяжести наблюдается более выраженный системный воспалительный
ответ, обусловленный увеличением содержания IL-4 и
TNF-α в сыворотке крови, по сравнению с больными
легкой формой заболевания.
3. Бронхиальная астма средней степени тяжести у
больных в третьем триместре гестации, в отличие от
бронхиальной астмы легкой степени тяжести, сопровождается подавлением местного и системного иммунитета в результате снижения уровней sIgA и INF-γ,
что может приводить к реинфицированию, обострению
хронического инфекционно-воспалительного процесса, гормональному дисбалансу, повреждению эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов и к
внутриутробному инфицированию плода.
REFERENCES
1. Blokhin B.M., Dubrovina E.S., Shcherbina A.Yu.,
Aldonina V.V., Chertov B.L. Gematologiya i transfuziologiya 1995; 40(5):34–35 (in russian).
2. Ganceva H.H., Aznabaeva L.F., Aflyatunova S.F.
Fundamental'nye issledovaniya 2011; 1:49–55 (in russian).
3. Gorikov I.N., Nakhamchen L.G., Volkova N.N.,
Tal'chenkova Т.Е. The change of local specific protection
and system inflammatory response at chronic bronchitis of
virus etiology in pregnant women. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2012; 45:84–87 (in russian).
4. Karpukhin G.I., editor. Influenza: the manual for
doctors. St. Petersbug: Gippokrat; 2001 (in russian).
5. Kan N.Yu. Detskie infektsii 2008; 7(2):64–67 (in
russian).
6. Klimova R.R., Okolysheva N.V., Chichev E.V., Tyulenev Yu.A., Kisteneva L.B., Malinovskaya V.V., Kushch
A.A. Pediatriya 2014; 93(1):44–49 (in russian).
7. Kolosov V.P., Perelman J.M., Ul'yanychev N.V.
Methodological approaches to developing of technologies
of forecasting in pulmonology. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2006; 22:20–23 (in russian).
8. Livshits M.B., Shterengarts B.P., Stefanii D.V., Kapustyan A.M. Voprosy okhrany materinstva i detstva 1979;
24(3):36–41 (in russian).
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническое значение фактора некроза опухоли
/ Б.М.Блохин, Е.С.Дубровина, А.Ю.Щербина, В.В.Алдонина, Б.Л.Чертов // Гематол. и трансфузиол. 1995.
Т.40, №5. С.34–35.
2. Ганцева Х.Х., Азнабаева Л.Ф., Афлятунова С.Ф.
Герпесные инфекции при хронической обструктивной
болезни легких // Фундаментальные исследования.
2011. №1. С.49–55.
3. Изменение местной специфической защиты и системного воспалительного ответа при хроническом
бронхите вирусной этиологии у беременных / И.Н.Гориков, Л.Г.Нахамчен, Н.Н.Волкова, Т.Е.Тальченкова //
Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.45. С.84–87.
4. Грипп: Руководство для врачей / под ред. Г.И.Кар28
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
9. Makhovenko L.V., Sheffer L.F. Terapevticheskiy
arkhiv 1988; 60(11):95–97 (in russian).
10. Solov'eva A.S., Lutsenko M.T. Dal'nevostochnyy
meditsinskiy zhurnal 2007; 3:22–23 (in russian).
11. Fedorova E.P., Zarochentseva N.V., Polesko I.V.,
Malinovskaya V.V. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii 2015; 14(2):53–58 (in russian).
Поступила 20.08.2015
Контактная информация
Леонид Гиршевич Нахамчен,
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории
функциональных методов исследования дыхательной системы,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
Сorrespondence should be addressed to
Leonid G. Nakhamchen,
MD, PhD, Senior staff scientist of Laboratory
of Functional Research of Respiratory System,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
29
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.248:612.273.2]616-001
ПОВРЕЖДАЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ГИПОКСИИ НА СОСТОЯНИЕ МУКОЦИЛИАРНОГО АППАРАТА У
БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Е.В.Надточий
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
Одним из решающих условий для возникновения
гипоксических состояний является ограничение доставки кислорода из внешней среды к клетке, где он
участвует в реакциях аэробного образования энергии,
поскольку является субстратом терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи цитохромоксидазы. Дефицит кислорода в определенных
условиях может приводить к необратимому подавлению активности этого фермента и, как следствие, угнетению аэробного образования энергии. Это имеет
принципиальное значение для жизнедеятельности
клетки в условиях дефицита кислорода, так как энергетический обмен является мишенью для гипоксии [7].
Главным интегральным показателем, отражающим
нарушение насыщения крови кислорода, а также его
транспорта является напряжение кислорода артериальной крови (рО2). Артериальная гипоксия нарастает
пропорционально выраженности морфофункциональных расстройств дыхательной системы организма и
определяет степень тяжести состояния больного. При
гипоксии в клетках трахеобронхиального дерева нарушается энергосинтезирующая функция, которая приводит к морфофункциональным нарушениям в
слизистой оболочке бронхов и, прежде всего, подавлению секреторной активности бокаловидных клеток и
двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. Одним словом, на фоне тканевой гипоксии происходит снижение одной из главных функций
бронхиального дерева – активности мукоцилиарного
клиренса [10, 15].
Цель исследования – изучить влияние дыхательной
гипоксии на характер морфофункциональных изменений в эпителии слизистой оболочки бронхов у больных
бронхиальной астмой средней степени тяжести.
РЕЗЮМЕ
С целью оценки влияния гипоксии на состояние
мукоцилиарной системы у 50 больных бронхиальной астмой средней степени тяжести были изучены
показатели газотранспортной функции в периферической крови и строение эпителия бронхиального
дерева, отражающие морфофункциональное состояние мукоцилиарной системы. Исследования
показали, что у больных бронхиальной астмой
средней степени тяжести в периферической артериальной крови снижается уровень рО2 до 63,9±1,50
мм рт. ст., а также в эритроцитах увеличивается содержание 2,3ДФГ до 6,52±0,4 мкм/мл при снижении
АТФ до 0,48±0,02 мкм/мл. Одновременно в слизистой оболочке бронхов подавляется активность сукцинатдегидрогеназы и АТФ-азы в реснитчатых и
слизистых клетках. Отмечается накопление в клетках слизистой гистамина и продуктов перекисного
окисления. Эти изменения в слизистой оболочке
приводят к угнетению активности мукоцилиарного
аппарата бронхиальных путей.
Ключевые слова: гипоксия, мукоцилиарная система,
бронхиальная астма.
SUMMARY
DAMAGING EFFECT OF HYPOXIA ON THE
STATE OF MUCOCILIARY SYSTEM IN
PATIENTS WITH ASTHMA
E.V.Nadtochiy
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
To assess the influence of hypoxia on the state of mucociliary system in 50 patients with moderate asthma
the values of gas-transport function of the peripheral
blood and the structure of the bronchial tree epithelium
which reflect the morphofunctional state of mucociliary
system were studied. The results of the research showed
that the patients with moderate asthma had a decreased
level of рО2 till 63.9±1.50 mm of mercury in the peripheral arterial blood and in the erythrocytes there was a
high content of 2.3-BPG till 6.52±0.4 mcm/ml at the decrease of ATP till 0.48±0.02 mcm/ml. At the same time
in the bronchial mucosa there is a suppression of succinate dehydrogenase and ATP activity in the cilia and
mucosa cells. There is also an accumulation of histamine and peroxidation products in the mucosa cells.
These changes in the mucosa lead to the oppression of
activity of mucociliary system of airways.
Key words: hypoxia, mucociliary system, bronchial
asthma.
Материалы и методы исследования
Обследовано 50 больных бронхиальной астмой
средней тяжести. Диагностику астмы, выделение ее
стадий и степеней тяжести проводили в соответствии
с рекомендациями GINA [17]. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические
принципы проведения научных медицинских исследований с учетом человека» (2008), «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (2003) и
было одобрено Комитетом по биомедицинской этике
ДНЦ ФПД.
Оценку вентиляционной функции легких проводили по данным спирометрии на аппарате Flowscreen
(Erich Jaeger, Германия) с изменением параметров
поток-объем форсированного выдоха. Показатели газотранспортной функции: оксигемоглобин, метгемоглобин определяли спектрофотометрическим методом
30
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
по М.С.Кушаковскому [4]. Содержание 2,3 ДФГ и АТФ
в эритроцитах определяли по И.А.Виноградовой [2].
Газовый состав крови определяли на газоанализаторе
«Chiron-diagnostics-865» (Ciba Corning, Германия). Визуальный осмотр трахеобронхиального дерева проводили при помощи бронхоскопии, которая выполнялась
под местной анестезией. Забор биопсийного материала
со слизистой оболочки среднедолевого бронха и сегментарных бронхов базальной пирамиды нижней доли
правого легкого осуществлялся через инструментальный канал бронхоскопа. Гистохимические методы исследования биоптатов включали: определение
перекисей жирных кислот по Винклеру-Шульце [6];
активность АТФ-азы – по Падикула-Херману [6]; активность сукцинатдегидрогеназы – по Шелтон-Шнейдеру [3]; активность гистамина – по Шампи, Кужару
[1].
Статистический анализ полученного материала
проводился на основе стандартных методов вариационной статистики при помощи экспертной системы
«Автоматизированная пульмонологическая клиника»
[16].
степени тяжести астмы содержит большое количество
гистамина в эпителии и лейкоцитах, скапливающихся
в рыхлой соединительной ткани (рис. 1). По сравнению
со здоровыми лицами, у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести ОФВ1 снижается на
36,0±2,9%; МОС25 – на 56,7±1,8%; МОС50 – на
65,4±3,5% и МОС75 – на 61,0±2,9%.
Появляются признаки нарушения оксигенации как
венозной, так и артериальной крови. При анализе газового состава крови у большинства больных бронхиальной астмой средней степени тяжести показатели
рО2 и рСО2 артериализированной крови составляли,
соответственно, 63,93±1,50 и 43,71±0,80 мм рт. ст. Уровень 2,3ДФГ повышался до 6,52±0,04 мкМ/мл, содержание АТФ – до 0,48±0,01 мкМ/мл. При такой
обеспеченности организма кислородом в слизистой
оболочке бронхов отмечались тяжелые структурные
нарушения.
Прежде всего, в эпителии слизистой оболочки
бронхов появляется большое количество перекисей
жирных кислот (рис. 2), в клетках эпителиального слоя
снижается содержание основных ферментов цикла
Кребса – сукцинатдегидрогеназы (рис. 3) и АТФ-азы
(рис. 4). Постоянное нарушение доставки к слизистой
оболочке через капиллярную сеть сосудов крови, низко
обогащенной кислородом, вызывает каскад морфофункциональных изменений в слизистой. Появляются
признаки метаплазии эпителиального пласта и угнетение ферментативной активности энергетического
цикла. Исчезают клетки, обеспечивающие в норме выработку секрета и клетки, несущие на апикальном полюсе
двигательные
реснички.
Нарушается
чрезвычайно необходимая для дыхательных путей
функция – мукоцилиарный клиренс [5].
Результаты исследования и их обсуждение
Функциональное состояние дистальных отделов
бронхов зависит от характера метаболизма в тканевых
структурах слизистой оболочки, выстилающей воздухоносные пути. Под влиянием нейрогуморальных факторов аллергического воспаления, в тканях бронхов
происходит накопление гистамина и серотонина [11].
При средней степени тяжести бронхиальной астмы в
периферической крови больных уровень серотонина
достигает 0,11±0,002 мкмоль/л (контроль – 0,085±0,001
мкмоль/л). Слизистая оболочка бронхов при средней
Рис. 1. Слизистая оболочка бронха больного бронхиальной астмой средней степени тяжести. В эпителиальных клетках накапливается большое количество
гистамина. Реакция по Шампи. Увеличение: 10×100.
Рис. 2. Слизистая оболочка бронха больного бронхиальной астмой средней степени тяжести. В эпителиальных клетках накапливается большое количество
перекисей жирных кислот. Реакция по ВинклеруШульце. Увеличение: 10х100.
31
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис. 3. Слизистая оболочка бронха больного бронхиальной астмой средней степени тяжести. В эпителиальных клетках резко снижается реакция на
сукцинатдегидрогеназу. Реакция по Шелтон-Шнейдеру.
Увеличение: 10×100.
Рис. 4. Слизистая оболочка бронха больного бронхиальной астмой средней степени тяжести. В эпителиальных клетках слизистой резко снижается реакция на
АТФ-азу. Реакция по Падикула-Херману. Увеличение:
10×100.
Таким образом, нарушения газотранспортной функции при бронхиальной астме, приводящие к формированию в организме гипоксии, как показали
морфофункциональные исследования, становятся причиной тяжелых расстройств в трахеобронхиальных
путях, проявляющихся подавлением функционирования мукоцилиарной системы и формированием патофизиологического
феномена
мукоцилиарной
недостаточности [10, 12–15]. Наряду с тщательно подобранной базисной противовоспалительной терапией,
к основным задачам, способствующим профилактике
обострений заболевания, должно относиться предохранение дыхательных путей от воздействия холодного и
загрязненного атмосферного воздуха [8, 9].
8. Луценко М.Т., Ландышева И.В., Ландышев Ю.С.,
Ледощук Б.А., Бородина Г.П., Целуйко С.С. Механизмы адаптации организма к холоду. Благовещенск,
1978. 165 с.
9. Луценко М.Т. Состояние здоровья населения
Дальневосточного региона и факторы, его определяющие // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 1998. Вып.1.
С.4–14.
10. Луценко М.Т., Приходько В.Б., Одиреев А.Н.,
Галигберов А.А. Мукоцилиарная активность реснитчатого эпителия бронхов у больных бронхиальной астмой до и после лазеротерапии // Бюл. физиол. и патол.
дыхания. 1999. Вып.4. С.49−53.
11. Луценко М.Т., Коненков В.И., Пирогов А.Б. Механизмы этиопатогенеза бронхиальной астмы. Благовещенск, 2002. 239 с.
12. Одиреев А.Н. Клинико-морфофункциональные
особенности мукоцилиарной системы у больных бронхиальной астмой при базисной противовоспалительной терапии: автореф. дис. … канд. мед. наук.
Благовещенск, 2004. 20 c.
13. Одиреев А.Н., Колосов В.П., Луценко М.Т.
Новый подход к диагностике мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Сибирский науч. мед. журн. 2009. Т. 29, №2. С.75–80.
14. Одиреев А.Н., Чжоу С.Д., Ли Ц., Колосов В.П.,
Луценко М.Т. Нарушения мукоцилиарного клиренса
при бронхиальной астме // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.37. С.15–21.
15. Пирогов А.Б., Одиреев А.Н., Луценко М.Т., Бабцев Б.Е. Мукоцилиарный клиренс как маркер эффективности контроля базисной терапии больных
бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания.
2002. Вып.12. С.28−32.
16. Ульянычев Н.В. Автоматизированная система
ЛИТЕРАТУРА
1. Автандилов Г.Г. Новые методы и техника гистологических исследований. Нальчик: Науч. мед. общество Кабардино-Балкарской АССР, 1962. 100 с.
2. Виноградова И.А., Багрянцева С.Ю., Девиз Г.В.
Метод одновременного определения 2,3ДФГ и АТФ в
эритроцитах // Лаб. дело. 1980. №7. С.424–426.
3. Кисели Д. Практическая микротехника и гистохимия: пер. с венг. Будапешт, 1962. 399 с.
4. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина. Л.: Медицина, 1968. 324 с.
5. Колосов В.П., Добрых В.А., Одиреев А.Н., Луценко М.Т. Диспергационный и мукоцилиарный транспорт при болезнях органов дыхания. Владивосток:
Дальнаука, 2011. 276 с.
6. Лилли Р.Д. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: пер. с англ. М.: Мир, 1969. 645
c.
7. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. 2000. №9. С.3−11.
32
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
для научных исследований в области физиологии и патологии дыхания человека. Новосибирск: Наука, 1993.
246 с.
17. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Update 2014).
URL: http://www.ginasthma.com.
REFERENSES
epithelium in patients with bronchial asthma after and before laser treatment. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ
– Bulletin physiology and pathology of respiration 1999;
4:49–53 (in russian).
11. Lutsenko M.T., Konenkov V.I., Pirogov A.B. The
mechanisms of etiopathogenesis of bronchial asthma.
Blagoveshchensk; 2002 (in russian).
12. Odireev A.N. Clinical and morphological and functional features of the mucociliary system in patients with
bronchial asthma in the basic anti-inflammatory therapy:
abstract of PhD thesis (Med. Sci.). Blagoveshchensk; 2004
(in russian).
13. Odireev A.N., Kolosov V.P., Lutsenko M.T.
Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal 2009; 29(2):75–
80 (in russian).
14. Odireev A.N., Zhou X.D., Li Q., Kolosov V.P., Lutsenko M.T. Mucociliary clearance disturbances in
bronchial asthma. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ –
Bulletin physiology and pathology of respiration 2010;
37:15–21 (in russian).
15. Pirogov A.B., Odireev A.N., Lutsenko M.T., Babtsev B.E. Mucociliary clearance as a marker of basis therapy effectiveness in patients with bronchial asthma.
Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2002; 12:28–32 (in russian).
16. Ul'yanychev N.V. Automated system for scientific
studies in the area of physiology and pathology of respiration of man. Novosibirsk: Nauka; 1993 (in russian).
17. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Update 2014).
Available at: www. ginasthma.com.
1. Avtandilov G.G. New methods and equipment for
histological studies. Nalchik; 1962 (in russian).
2. Vinogradova I.A., Bagryantseva S.Y., Deviz G.V.
Laboratornoe delo 1980; 7:424–426 (in russian).
3. Kiseli D. Practical microtechnology and histochemistry. Budapest; 1962 (in russian).
4. Kushakovskiy M.S. Clinical forms of hemoglobin
damage. Leningrad: Меditsina; 1968 (in russian).
5. Kolosov V.P., Dobrykh V.A., Odireev A.N., Lutsenko
M.T. Dispergation and mucociliary transport at respiratory
diseases. Vladivostok: Dal'nauka; 2011 (in russian).
6. Lilli R.D. Pathohistological technique and practical
histochemistry. Moscow: Mir; 1969 (in russian).
7. Lukʹyanova L.D. Modern problems of hypoxia. Vestnik RAMS 2000; 9:3−11 (in russian).
8. Lutsenko M.T., Landysheva I.V., Landyshev Y.S.,
Ledoshchuk B.A. Borodina G.P., Tseluyko S.S. The mechanisms of adaptation to cold. Blagoveshchensk; 1978 (in
russian).
9. Lutsenko M.T. Far Еastern population health determining factors. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ –
Bulletin physiology and pathology of respiration 1998;
1:4–14 (in russian).
10. Lutsenko M.T., Prikhod'ko V.B., Odireev A.N.,
Galigberov A.A. Mucociliary activity of bronchial ciliated
Поступила 26.10.2015
Контактная информация
Елена Вениаминовна Надточий,
кандидат медицинских наук, врач пульмонолог,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
Сorrespondence should be addressed to
Elena V. Nadtochiy,
MD, PhD, Pulmonologist,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
33
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616-006.446:616.26
СОКРАТИТЕЛЬНАЯ СПОСОБНОСТЬ ДИАФРАГМЫ
У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЛЕЙКОЗАМИ
В.В.Войцеховский1, Е.А.Филатова2, Ю.С.Ландышев1, А.А.Григоренко1, О.А.Мажарова1
1
Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
2
Амурская областная клиническая больница, 675027, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26
1
Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
2
Amur Regional Clinical Hospital, 26 Voronkova Str.,
Blagoveshchensk, 675028, Russian Federation
РЕЗЮМЕ
При помощи метода ультразвукового сканирования изучена сократительная способность диафрагмы у больных хроническими лейкозами.
Проведено морфологическое исследование диафрагмы таких пациентов после аутопсии. Установлено, что у больных со значительным увеличением
селезенки и печени (хронический лимфолейкоз,
хронический миелолейкоз, идиопатический миелофиброз) ведущая роль в нарушении функциональной способности диафрагмы принадлежит
компрессионному синдрому. Важную роль в развитии дистрофических изменений диафрагмы оказывают:
специфическая
лейкемическая
инфильтрация, при гиперлейкоцитозе – лейкостазы
в мелких сосудах с нарушением микроциркуляции,
при миелопролиферативных заболеваниях в случае
гипертромбоцитоза – агрегаты из тромбоцитов в
мелких сосудах. Нарушению экскурсии диафрагмы
при множественной миеломе способствуют ее лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, наличие белковых стазов в мелких сосудах с
нарушением микрогемоциркуляции и снижение сократительной способности диафрагмы вследствие
выраженного остеодеструктивного процесса грудной клетки, при развитии почечной недостаточности – уремическое поражение. У больных истинной
полицитемией ведущая роль в нарушении функции
диафрагмы принадлежит компрессионному синдрому вследствие увеличения селезенки и печени и
нарушению микрогемоциркуляции. Полное восстановление экскурсии диафрагмы возможно только
у больных хроническим миелолейкозом после проведения таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ
и
достижения
полных
клинико-гематологического, цитогенетического и
большого молекулярного ответов. При других хронических лейкозах можно добиться улучшения, но
не восстановления сократительной способности
диафрагмы.
Ключевые слова: хронические лейкозы, сократительная способность диафрагмы, ультразвуковое сканирование диафрагмы, морфологическое исследование
диафрагмы.
Using the method of ultrasound scanning the contractile ability of the diaphragm in patients with
chronic leukemia was studied. A morphological examination of the diaphragm in these patients was done
after autopsy. It was found out that in patients with significant enlargement of the spleen and liver (chronic
lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia,
idiopathic myelofibrosis) the leading role in the disturbance of the functional capacity of the diaphragm belongs to the compression syndrome. Dystrophic changes
in the diaphragm can also be caused by specific
leukemic infiltration, leukostasis in small vessels with
the violation of microcirculation at hyperleukocytosis,
platelet aggregates in small vessels at myeloproliferative diseases in the case of hyperthrombocytosis. The
damage of the diaphragm excursion at multiple
myeloma is caused by its lymphoid and plasma cell infiltration, the presence of protein stasis in small vessels
with the violation of microcirculation and reduced contractility of the diaphragm due to intensive osteodestruction process in the chest; uremic damage occurs
as a result of renal failure. In patients with polycythemia vera the leading role in the dysfunction of the
diaphragm belongs to the compression syndrome due
to an enlarged spleen and liver and impaired microcirculation. The full restoration of the diaphragm excursion is only possible in patients with chronic myeloid
leukemia after targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors and achievement of complete clinical hematological, cytogenetic and major molecular responses. For
other chronic leukemia it is possible to achieve improvement, but not a complete normalization of the
functional capacity of the diaphragm.
Key words: chronic leukemia, contractile ability of the
diaphragm, ultrasound scanning of the diaphragm, morphological study of the diaphragm.
Диафрагма является главной дыхательной мышцей,
которая в физиологических условиях обеспечивает 2/3
жизненной емкости легких, а при форсированном дыхании – 70-80% вдоха [6]. В результате движения диафрагмы полностью осуществляется вентиляция
нижних и 40-50% объема вентиляции верхних долей
легких [6]. Мышечная респираторная система при
целом ряде заболеваний становится неспособной осуществлять свою насосную функцию, тем самым усугубляя нарушения процессов вентиляции и газообмена
SUMMARY
CONTRACTILITY OF THE DIAPHRAGM
IN РATIENTS WITH CHRONIC LEUKEMIA
V.V.Voytsekhovskiy1, E.A.Filatova2, Yu.S.Landyshev1,
A.A.Grigorenko1, O.A.Mazharova1
34
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
в легких [9, 10]. Считается, что ощущение одышки у
больных бронхиальной обструкцией связано, прежде
всего, с утомлением респираторной мускулатуры в первую очередь диафрагмы [9, 10]. Значительное увеличение селезенки и печени, имеющие место у многих
больных с хроническими лимфопролиферативными и
миелопролиферативными заболеваниями, способствует компрессии диафрагмальной мышцы и органов
грудной полости [2]. Изучению морфофункционального состояния бронхолегочной системы у больных
хроническими гемобластозами, заболеваемость которыми постоянно увеличивается [4, 13], посвящена комплексная работа сотрудников кафедры госпитальной
терапии и патологической анатомии Амурской государственной медицинской академии, которая ведется с
2001 г. [1, 2, 7, 8]. В данной работе приводится информация о нарушении функциональной способности диафрагмы у больных с наиболее распространенными
хроническими лейкозами.
Во 2 группу были включены пациенты в IIIA стадии
заболевания (27 человек). У большинства больных 2
группы имела место развернутая клиническая картина
ММ с наличием костномозгового (в том числе остеодеструктивный процесс в ребрах и грудном отделе позвоночника), гиперкальциемического, анемического,
геморрагического синдромов, синдромов повышенной
вязкости крови, недостаточности антител, неврологических проявлений и др. Средний возраст больных составил 55±4,5 года.
Группу 3 составили 25 пациентов, у которых во
время первичной диагностики ММ уже имели место
миеломная нефропатия и хроническая почечная недостаточность (ХПН). Средний возраст пациентов 3
группы – 57±6,6 года. В эту группу вошли пациенты в
III В стадии с наличием множественных костных деструкций (в том числе ребер и грудного отдела позвоночника), тяжелым анемическим синдромом, высокой
секрецией парапротеина.
Увеличения селезенки у больных с ММ не диагностировали.
25 больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ)
при первичной диагностике гемобластоза распределены следующим образом: 17 пациентов включены в
исследование в хронической фазе заболевания, площадь селезенки – 110±6,6 см2; 5 – в фазе акселерации,
площадь селезенки – 128±5,2 см2; 3 – в стадии бластного криза, площадь селезенки – 130±12,3 см2. Всем
была назначена терапия иматинибом (ингибитор тирозинкиназ первого поколения): в хронической фазе –
400 мг, в фазе акселерации – 600 мг, при бластном
кризе – 800 мг. Пациенты в стадии бластного криза (во
всех случаях по миелобластному варианту) получали
также лечение по протоколу «7+3» с даунорубицином.
Средний возраст больных ХМЛ составил 50,6±7,9 года.
Среди 30 обследованных больных истинной полицитемией (ИП) у 18, на момент обследования, имела
место IIA стадия (1 группа), площадь селезенки –
84,8±2,21 см2; у 12 – IIБ стадия (2 группа), площадь селезенки – 118±13,7 см2. Средний возраст – 59,35±5,5
года.
Обследовано 24 больных идиопатическим миелофиброзом (ИМФ). Пациенты разделены на группы в зависимости от фазы заболевания: 1 группа – больные в
клеточной фазе заболевания (n=12), 2 группа – больные
ИМФ в стадии миелофиброза и остеосклероза (n=12).
Площадь селезенки по УЗИ у пациентов в клеточной
фазе составила 150±9,91 см2, в фазе миелофиброза –
216±17,7 см2. Средний возраст – 59,8±2,2 года.
Контрольная группа состояла из 20 человек без гематологической, бронхолегочной и кардиологической
(за исключением ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии) патологии, не курящих, по полу
и возрасту (55±5,2 года) соответствующих пациентам
с хроническими лейкозами, и обследованных аналогично им.
Функциональное состояние диафрагмы исследовали при помощи ультразвукового сканирования на аппаратах «Aloka» 650SSD (Япония) и «Mindray С8»
Материалы и методы исследования
В исследование включались больные хроническими лейкозами, без сопутствующей бронхолегочной
патологии и не злоупотреблявшие курением.
Классификация J.L.Binet et al. [11] взята за основу
при разделении 54 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) на три группы.
Группа 1 (13 человек) – больные ХЛЛ в стадии А
по классификации J.L.Binet. У всех отмечался только
умеренный лейкоцитоз в анализах крови, органомегалии не было. Курсовая цитостатическая терапия этим
пациентам не назначалась. За ними велось динамическое наблюдение, иногда назначалась первично-сдерживающая терапия хлорамбуцилом. Средний возраст
больных 1 группы – 58,7±2,0 года.
Группа 2 (26 человек – пациенты со стадией В по
классификации J.L.Binet. В эту группу вошли больные
с прогрессирующей (15), селезеночной (7) и опухолевой (4) формами по классификации А.И.Воробьёва и
соавт. [3]. Для данных больных были характерны высокий лейкоцитоз, нарастающая лимфаденопатия,
сплено- и гепатомегалия. Площадь селезенки по данным УЗИ во 2 группе составила 106±9,1 см2. Средний
возраст пациентов 2 группы – 58,5±3,2 года.
В 3 группу включены 15 пациентов. Эту группу составили больные в стадии С по классификации
J.L.Binet. Из них 10 пациентов относились к опухолевой форме ХЛЛ, у 5 больных установлена селезеночная форма. Площадь селезенки по данным УЗИ –
125±10,2 см2. Средний возраст больных 3 группы составил 61,2±5,5 года.
При распределении пациентов с множественной
миеломой (ММ) на группы использовали классификацию B.Durie, S.Salmon [12].
Группу 1 составили 12 пациентов с IА и IIА стадиями заболевания. В эту группу были включены все
пациенты с солитарной плазмоцитомой и с «тлеющей
миеломой». Средний возраст больных 1 группы составил 56±4,6 года.
35
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
(Китай) по методу О.А. Мажаровой и О.Н. Сивяковой
[5]. Правый купол диафрагмы исследовался в положении больного «лежа на спине» натощак. Первоначально устанавливали местоположение диафрагмы
путем сагиттального и поперечного сканирования
верхнего края печени. Оценивали толщину и форму ее
купола. Находили проекцию, в которой расстояние от
края печени до диафрагмы – максимально. В этой проекции с помощью маркеров на экране ультразвукового
сканера фиксировали точки купола диафрагмы, наиболее отстоящие друг от друга на входе и выходе при спокойном, а также при форсированном дыхании.
Измеряли расстояние между ними. Исследовали толщину диафрагмы (ТД), экскурсию диафрагмы при спокойном (ЭДс) и форсированном (ЭДф) дыхании.
Гистологическое исследование диафрагмы выполнено 95 пациентам с ХЛЛ, 65 – с ММ, 10 – с ХМЛ, 2 –
с ИП и 25 с ИМФ, умершим в 2001-2014 гг.
Исследования проводились на базе кафедры патологической анатомии АГМА.
Статистическая обработка результатов осуществлялась при помощи программы Statistica 6.1. Критиче-
ский уровень достоверности нулевой статистической
гипотезы об отсутствии различий между группами был
принят равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При ультразвуковом исследовании диафрагмы у
больных ХЛЛ 1 группы существенных изменений, по
сравнению с контролем, выявлено не было. Толщина
диафрагмы не отличалась от показателя в контрольной
группе. Положение, форма, эхогенность диафрагмы
также не изменялись. Экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании не отличалась от
контроля. У больных 2 группы толщина диафрагмы не
изменялась. Но эхоструктура диафрагмы стала неоднородной, отмечено уплощение ее купола. Значительно
уменьшилась экскурсия диафрагмы при спокойном и
форсированном дыхании. В 3 группе выявлены наибольшие морфологические изменения диафрагмы.
Купол был нечетким. Эхоструктура диафрагмы становилась неоднородной. Значительно снизилась экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном
дыхании (табл. 1).
Таблица 1
Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ХЛЛ (М±m)
Показатели
Контроль (n=20)
1 группа (n=13)
2 группа (n=26)
3 группа (n=15)
ТД, мм
5,8±0,6
5,8±0,4
5,7±0,19
5,6±0,3
ЭДс, мм
20,6±1,36
19,5±1,5
14,25±1,3*
10,7±1,9*
ЭДф, мм
80,2±4,5
70,1±4,9
30,7±1,9*
24,75±2,2*
Примечание: в таблицах 1 и 2 * – уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем
(р<0,001).
Исследование диафрагмы у 45 пациентов со значитечения бронхолегочной патологии при ХЛЛ. Другой
тельным увеличением печени и селезенки выявило
причиной нарушения функции диафрагмы при ХЛЛ
преобладание миоцитов средних размеров (площадь
является ее специфическое лейкемическое поражение.
поперечного сечения – 501±14,2 мкм2), но имело место
При ультразвуковом исследовании диафрагмы у
увеличение вновь образованных миоцитов большого
больных ММ 1 группы существенных изменений, по
(1969±31 мкм2) и малого (286,8±17 мкм2) размеров. Дисравнению с контролем, выявлено не было (табл. 2).
агностированы некробиотические изменения миоциТолщина диафрагмы не изменялась. Положение,
тов. У этих больных отмечено значительное
форма, эхогенность диафрагмы также не отличались от
разрастание стромы вокруг сосудов и межмышечном
контроля. Экскурсия диафрагмы при спокойном и форпространстве. Выявлены большие участки липоматоза.
сированном дыхании не отличалась от контроля. У
К подобным дистрофическим изменениям приводит
больных 2 группы толщина диафрагмы не изменялась,
нарушение функции диафрагмы вследствие компресно ее эхоструктура стала неоднородной. Отмечено
сии ее увеличенными селезенкой и печенью. При гиуплощение купола диафрагмы. Значительно уменьшистологическом исследовании отмечена лимфоидная
лась экскурсия диафрагмы. В 3 группе выявлены наиинфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в
большие морфологические изменения диафрагмы. Ее
сосудах, что также способствует нарушению сократикупол был нечетким, эхоструктура становилась нетельной способности диафрагмы и дистрофическим
однородной. Значительно уменьшилась подвижность
изменениям мышечных волокон. Лимфоидная индиафрагмы. Экскурсия диафрагмы при спокойном и
фильтрация диафрагмы никогда не достигала таких
форсированном дыхании была значительно снижена.
размеров, когда могла бы определяться макроскопичеАнализ морфологии диафрагмы больных ММ
ски, во всех случаях это были гистологические напосле аутопсии показал следующие результаты. У паходки.
циентов с выраженным остеодеструктивным процесСделано заключение о том, что компрессия диасом грудной клетки и ХПН преобладали миоциты
фрагмальной мышцы увеличенными селезенкой и песредних размеров, но наряду с этим было увеличено
ченью значительно снижает ее подвижность и является
количество миоцитов большого и малого размеров. У
одной из причин возникновения, тяжелого и затяжного
этих же больных выявлено значительное разрастание
36
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
стромы вокруг сосудов, в межмышечном пространстве
и большие участки липоматоза. У многих больных
были диагностированы очаги лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрации диафрагмы. При высоком содержании парапротеина в крови, в мелких сосудах
диагностировали белковые стазы. При наличии ХПН
часто диагностировали кальциноз и отек диафрагмальной мышцы.
Сделано заключение, что нарушению функционального состояния диафрагмы и развитию морфологических изменений в ней при ММ способствуют
лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, наличие белковых стазов в мелких сосудах с нарушением
микрогемоциркуляции и снижение сократительной
способности диафрагмы вследствие выраженного остеодеструктивного процесса грудной клетки. При на-
личии почечной недостаточности дистрофическим изменениям способствует также уремическое поражение
и отек мышцы.
При ультразвуковом исследовании диафрагмы у 25
больных ХМЛ с впервые установленным диагнозом
(до начала терапии иматинибом) изменений толщины
диафрагмы не выявлено, но эхоструктура ее была неоднородной, отмечалось уплощение купола. Экскурсия
диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании
оказалась значительно сниженной (табл. 3). Наиболее
существенное снижение экскурсии диафрагмы наблюдалось у 13 больных со значительным увеличением селезенки (площадь по УЗИ 126±15,7см2) и печени, из
них 5 пациентов были в хронической фазе, 5 – в фазе
акселерации и 3 – в фазе бластного криза: 9,3±0,62 мм
(р<0,001) и 27,76±1,06 мм (р<0,001), соответственно.
Таблица 2
Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ММ (М±m)
Показатели
Контроль (n=30)
1 группа (n=12)
2 группа (n=27)
3 группа (n=11)
ТД, мм
5,8±0,5
5,8±0,3
5,7±0,2
5,7±0,18
ЭДс, мм
20,6±1,36
19,0±1,7
10,28±0,7*
9,75±0,35*
ЭДф, мм
80,2±4,5
70,1±5,0
24±1,4*
22±0,8*
Таблица 3
Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ХМЛ (М±m)
Показатели
Контроль
(n=20)
Больные ХМЛ с впервые Больные ХМЛ через 3 мес. Больные ХМЛ через 1,5 г.
установленным диагнозом
от начала терапии
после начала терапии
(n=25)
иматинибом (n=23)
иматинибом (n =23)
ТД, мм
5,8±0,6
5,9±0,5
р1>0,05
5,7±0,5
р1>0,05; р2>0,05
5,9±0,4
р1>0,05; р3>0,05; р4>0,05
ЭДс, мм
20,6±1,36
11,5±0,6
р1<0,001
19,1±0,4
р1>0,05; р2<0,001
19,4±0,7
р1>0,05; р3<0,001; р4>0,05
ЭДф, мм
80,2±4,5
39,5±1,5
р1<0,001
75,9±7,2
р1>0,05; р2<0,001
76,8±6,0
р1>0,05; р3<0,001; р4>0,05
Примечание: p1 – достоверность различий между показателями больных ХМЛ и контрольной группы; p2 –
между показателями больных ХМЛ до лечения и через 3 месяца терапии иматинибом, p3 – между показателями
больных ХМЛ до лечения и через 1,5 года после начала терапии иматинибом; p4 – между показателями функциональной способности диафрагмы через 3 месяца и через 1,5 года от начала терапии иматинибом.
Двум пациентам с рецидивом бластного криза в
дальнейшем повторное исследование не проводилось
в связи с летальным исходом. При повторном исследовании у 23 больных размеры печени и селезенки через
3 месяца терапии иматинибом и достижения полного
клинико-гематологического ответа нормализовались, и
нарушений экскурсии диафрагмы ни при спокойном,
ни при форсированном дыхании выявлено не было.
При достижении полного цитогенетического и большого молекулярного ответов через 1 и 1,5 года, соответственно, показатели функционального состояния
диафрагмы также достоверно не отличались от показателей контрольной группы (табл. 3).
При морфологическом исследовании диафрагмы
после аутопсии, у 10 пациентов ХМЛ в стадии бластного криза со значительной гепатоспленомегалией на-
блюдалось преобладание миоцитов средних размеров,
но отмечено увеличение вновь образованных миоцитов
большого и малого размеров. Диагностированы некробиотические изменения миоцитов, большие участки
липоматоза, значительное разрастание стромы в межмышечном пространстве и вокруг сосудов. К данным
дистрофическим изменениям приводит нарушение
функции диафрагмы вследствие ее компрессии увеличенными печенью и селезенкой. При проведении гистологического исследования отмечена инфильтрация
диафрагмы бластами и гранулоцитами V и VI классов
и лейкоцитарные стазы (преимущественно состоящие
из бластов и гранулоцитов V класса) в сосудах, также
способствующие нарушению сократительной способности диафрагмы, ее дистрофическим изменениям.
Исследование функциональной способности диа37
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
фрагмы проведено 28 пациентам с ИП. У всех изменений толщины диафрагмы не выявлено. У пациентов во
IIA стадии заболевания эхоструктура диафрагмы была
однородной. У 8 больных (80%) во IIБ стадии отмечается неоднородность эхоструктуры диафрагмы и уплощение её купола. У больных ИП IIА стадии экскурсия
диафрагмы при спокойном дыхании не имела достоверных различий по сравнению с контрольной группой, но показатели экскурсии диафрагмы при
форсированном дыхании были снижены. Во IIБ стадии
ИП отмечается достоверное снижение экскурсии диафрагмы как при спокойном, так и при форсированном
дыхании по сравнению с контрольной группой и группой больных со IIA стадией. На фоне проводимой терапии (кровопускания, эритроцитоферез) при
нормализации гематокрита у пациентов 1 группы отмечалось значительное сокращение размеров селезенки и восстановление показателей функциональной
способности диафрагмы: площадь селезенки до лечения составила 84,8±2,21 см2 (р<0,001 по сравнению с
контролем); после лечения – 56,4±3,91 см2 (р<0,01);
между показателями больных ИП до и после нормализации гематокрита – р<0,01. У больных 2 группы размеры печени и селезенки при восстановлении
гематокрита значительно не изменялись: площадь селезенки до проведения кровопусканий – 118±13,7 см2
(р<0,001 по сравнению с контролем), после нормализации гематокрита – 107,5±5,92 см2 (р<0,001); между
показателями больных ИП до и после нормализации
гематокрита – р>0,05. Экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании оставалась сниженной (табл. 4).
ИП – доброкачественный гемобластоз. За 3 года исследования ни у одного пациента не было диагностировано летального исхода вследствие прогрессии
заболевания. У двух был констатирован летальный
исход от сопутствующей патологии: в одном случае –
инфаркт миокарда, в другом случае – травма, несовместимая с жизнью; оба пациента из 2 группы. В диафрагме отмечены атрофические и склеротические
изменения. Диагностированы некробиотические изменения миоцитов, разрастание стромы вокруг сосудов и
межмышечном пространстве, участки липоматоза.
Лейкемической инфильтрации диафрагмы при ИП не
выявлено. В мелких сосудах отмечены дилатация,
скопления эритроцитов и агрегаты тромбоцитов с развитием сладж-синдрома.
Таблица 4
Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ИП (M±m)
Клинические группы (n=30)
Показатели
Контроль
(n=20)
Больные ИП IIA стадии (n=18)
Больные ИП IIБ стадии (n=10)
До лечения
При нормализации
гематокрита
До лечения
При нормализации
гематокрита
ТД, мм
5,8±0,2
5,6±0,3
р1>0,05
5,7±0,4
р1>0,05; р2>0,05
6,1±0,3
р1>0,05
6,1±0,2
р1>0,05; р2>0,05
ЭДс, мм
20,6±1,36
19,4±2,3
р1>0,05
19,6±2,4
р1>0,05; р2>0,05
13,5±1,5
р1<0,01
15,5±1,7
р1<0,05; р2>0,05
ЭДф, мм
80,2±4,5
41,7±2,2
р1<0,001
75,6±5,6
р1>0,05; р2<0,001
29,5±3,6
р1<0,001
40,5±3,9
р1<0,001; р2<0,05
Примечание: р1 – достоверность различий между показателями больных ИП и контрольной группы; р2 – между
показателями больных ИП до и после лечения.
ИМФ это гемобластоз, при котором имеет место
значительное увеличение размеров селезенки, особенно в фазе миелофиброза и остеосклероза. По данным УЗИ площадь селезенки в 1 группе составила
150±9,91 см2 (р<0,001), во 2 группе – 216±17,7 см2
(р<0,001). Всем 24 больным ИМФ проведено ультразвуковое исследование диафрагмы. У больных в клеточной фазе заболевания изменения толщины
диафрагмы не выявлено, но структура диафрагмы у 6
пациентов была неоднородной. У пациентов в стадии
миелофиброза отмечается истончение диафрагмы,
уплощение её купола. У всех больных установлено
снижение экскурсии диафрагмы как при спокойном,
так и при форсированном дыхании. Наибольшее снижение функциональной способности диафрагмы выявлено у больных в фазе миелофиброза со
значительным увеличением печени и селезенки (табл.
5). Цитостатическое лечение ИМФ в обеих фазах не
привело к значительному сокращению размеров селезенки и печени, и ни у одного пациента показатели
функциональной способности диафрагмы достоверно
не улучшились.
При исследовании диафрагмы у 20 больных, умерших при прогрессировании ИМФ (из них 6 с бластным
кризом), отмечено преимущественное наличие миоцитов средних размеров, но выявлено увеличение вновь
образованных миоцитов большого и малого размеров.
Отмечены некробиотические изменения миоцитов,
значительное разрастание стромы вокруг сосудов в
межмышечном пространстве, большое количество участков липоматоза. К дистрофическим изменениям диафрагмы приводит нарушение ее функции вследствие
компрессии увеличенными селезенкой и печенью. Гистологическое исследование выявило лейкемическую
инфильтрацию диафрагмы бластами, гранулоцитами V
и VI классов и лейкостазы в сосудах, что также спо38
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
собствует нарушению сократительной способности
диафрагмы и дистрофическим изменениям мышечных
волокон.
У 5 пациентов с ИМФ, умерших от сопутствующей
патологии и не имевших прогрессирующего роста опухоли лейкемической инфильтрации диафрагмы, лейкостазов в ее сосудах выявлено не было. Но у них также
отмечались дистрофические процессы основной дыха-
тельной мышцы.
По результатам проведенных исследований сделано
заключение о том, что, компрессия диафрагмальной
мышцы увеличенными селезенкой и печенью значительно снижает ее подвижность при хронических миелопролиферативных заболеваниях (ХМПЗ). Другой
причиной нарушения функции диафрагмы при ХМПЗ
является ее специфическое лейкемическое поражение.
Таблица 5
Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ИМФ (M±m)
Показатели
Контроль
(n=20)
Клинические группы
Больные ИМ в клеточной фазе
(n=12)
Больные ИМ в стадии миелофиброза
(n=12)
ТД, мм
5,8±0,6
5,46±0,16
р1>0,05
3,99±0,5
р1<0,01; р2<0,01
ЭДс, мм
20,6±1,36
15,1±0,98
р1<0,01
10,4±1,52
р1<0,001; р2<0,05
ЭДф, мм
80,2±4,5
40,1±3,56
р1<0,001
26,6±2,88
р1<0,001; р2<0,01
Примечание: р1 – достоверность различий между показателями больных ИМ и контрольной группы; р2 – между
показателями больных ИМ в зависимости от стадии заболевания.
Выводы
мализация функциональной способности диафрагмы.
1. У больных хроническими лейкозами со значительным увеличением селезенки и печени (ХЛЛ, ХМЛ,
ИМФ) ведущая роль в нарушении функциональной
способности диафрагмы принадлежит компрессионному синдрому. Важную роль в развитии дистрофических изменений основной дыхательной мышцы
оказывают также: специфическая лейкемическая инфильтрация, при гиперлейкоцитозе – лейкостазы в мелких сосудах с нарушением микроциркуляции, при
ХМПЗ в случае гипертромбоцитоза – агрегаты из тромбоцитов в мелких сосудах.
2. Нарушению функциональной способности диафрагмы у больных ММ способствуют ее лимфоидная
и плазмоклеточная инфильтрация, наличие белковых
стазов в мелких сосудах с нарушением микрогемоциркуляции и снижение сократительной способности диафрагмы вследствие выраженного остеодеструктивного
процесса грудной клетки. При наличии почечной недостаточности дистрофическим изменениям способствует также уремическое поражение и отек
диафрагмальной мышцы.
3. У пациентов с ИП ведущая роль в нарушении
функции диафрагмы принадлежит компрессионному
синдрому вследствие увеличения селезенки и печени
и нарушению микрогемоциркуляции с развитием
сладж-синдрома.
4. Полное восстановление экскурсии диафрагмы
при спокойном и форсированном дыхании возможно
только у больных ХМЛ после проведения таргетной
терапии ингибиторами тирозинкиназ и достижения
полных клинико-гематологического, цитогенетического и большого молекулярного ответов. При других
хронических лейкозах возможно улучшение, но не нор-
ЛИТЕРАТУРА
1. Морфо-функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом
/ В.В.Войцеховский, Ю.С.Ландышев, А.А.Григоренко,
А.В.Леншин, Н.Н.Гаврилова, Б.А.Рабинович // Бюл.
физиол. и патол. дыхания. 2004. Вып.17. С.96–101.
2. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко
А.А. Бронхолегочные осложнения хронического лимфолейкоза и множественной миеломы. Благовещенск:
Зея, 2010. 253 с.
3. Воробьев А.И., Кременецкая А.М., Харазишвили
Д.В. Опухоли лимфатической системы // Гематология
и трансфузиология. 2000. Т.45, №3. С.3–14.
4. Клинико-эпидемиологические особенности гемобластозов в Амурской области / В.В.Войцеховский,
Ю.С.Ландышев, В.В.Есенин, Э.В.Городович, С.Н.Городович, Т.В.Есенина // Дальневост. мед. журн. 1997.
№3. С.31–35.
5. Способ определения толщины и экскурсии диафрагмы с помощью ультразвукового сканирования для
диагностики утомления диафрагмальной мышцы: пат.
2140768 RU / О.Н.Сивякова, О.А.Мажарова; заявитель
и патентообладатель Амурская гос. мед. академия. №
96113301/14; заявл. 04.07.1996; опубл. 10.11.1999; Бюл.
№31 (II ч). С.247.
6. Рабкин И.Х., Акпербеков А.А. Рентгенодиагностика заболеваний и повреждений диафрагмы. М.: Медицина, 1973. 148 с.
7. Филатова Е.А. Морфофункциональное состояние
бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012.
Вып.46. С.58–63.
8. Клиническое и функциональное состояние брон39
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
холегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом / Е.А.Филатова, В.В.Войцеховский,
Ю.С.Ландышев, А.А.Григоренко, Е.С.Филатов, Т.А.Савинова, С.И.Ткачева, С.Ю.Ландышев // Бюл. физиол. и
патол. дыхания. 2014. Вып.54. С.48–54.
9. Респираторная медицина: в 2-х т. / под ред.
А.Г.Чучалина. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т.1,2.
10. Пульмонология. Национальное руководство /
под ред. А.Г.Чучалина. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. 960
с.
11. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariate survival analysis
/ J.L.Binet [et al.] // Cancer. 1981. Vol.48, №1. Р.198–206.
12. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system
for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma
cell mass with presenting clinical features, response to
treatment and survival // Cancer. 1975. Vol.36, №3. P.842–
854.
13. Epidemiologic and clinical characteristics of multiple myeloma in five regions of Russian Federation /
L.Mendeleeva [et al.] // Haematologica. 2015. Vol.100,
Suppl.1. P.743.
RU. The method of diaphragm thickness and excursion
identification with the help of ultrasound scanning to diagnose the fatigue of diaphragm muscle; published
10.11.1999 (in russian).
6. Rabkin I.Kh., Akperbekov A.A. X-ray diagnosis of
disordes and damages of the diaphragm. Мoscow: Меditsina; 1973 (in russian).
7. Filatova E.A. Morphologic and functional state of
bronchopulmonary system in patients with chronic
myeloleukemia Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ –
Bulletin physiology and pathology of respiration 2012;
46:58–63 (in russian).
8. Filatova E.A., Voytsekhovskiy V.V., Landyshev
Yu.S., Grigorenko A.A., Filatov E.S., Savinova T.A.,
Tkacheva S.I., Landyshev S.Yu. Clinical and functional
state of bronchopulmonary system in patients with idiopathic myelofibrosis. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration
2014; 54:48–54 (in russian).
9. Chuchalin А.G., editor. Respiratory medicine. Мoscow: GEOTAR-Меdia; 2007 (in russian).
10. Chuchalin А.G., editor. Pulmonology. National
guidelines. Мoscow: GEOTAR-Меdia; 2009 (in russian).
11. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., Chastang C.,
Piguet H., Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P.,
Oberling F., Thomas M., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin
P., Lesty C., Duault M.T., Monconduit M., Belabbes S.,
Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariate survival
analysis. Cancer 1981; 48(1):198–206.
12. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured
myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975; 36(3):842–
854.
13. Mendeleeva L., Soloviev M., Pokrovskaya O.,
Volodicheva E., Anchukova L., Men’shakova S., Osunihina S., Voitsehovskiy V., Savchenko V. Epidemiologic and
clinical characteristics of multiple myeloma in five regions
of Russian Federation. Haematologica 2015;
100(Suppl.1):743.
REFERENCES
1. Voytsekhovskiy V.V., Landyshev Yu.S., Grigorenko
A. A., Lenshin A.V., Gavrilova N.N., Rabinovich B.A. The
morphofunctional condition of the bronchopulmonary system in the patients with chronic lymphatic leukemia. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology
and pathology of respiration 2004; 17:96–101 (in russian).
2. Voytsekhovskiy V.V., Landyshev Yu.S., Grigorenko
A.A. Bronchopulmonary complications of chronic lymphocytic
leukemia
and
multiple
myeloma.
Blagoveshchensk: Zeya; 2010 (in russian).
3. Vorob'ev A.I., Kremenetskaya A.M., Kharazishvili
D.V. Gematologiya i transfuziologiya – Hematology and
Transfusiology 2000; 45(3):3–14 (in russian).
4. Voytsekhovskiy V.V., Landyshev Yu.S., Esenin V.V.,
Gorodovich E.V., Gorodovich S.N., Esenina T.V.
Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal 1997; 3:31–35 (in
russian).
5. Sivyakova O.N., Mazharova О.А. Patent 2140768
Поступила 20.09.2015
Контактная информация
Валерий Владимирович Войцеховский,
доктор медицинских наук, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом фармакологии,
Амурская государственная медицинская академия,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
Е-mail: voitsehovsckij@yandex.ru
Сorrespondence should be addressed to
Valeriy V. Voytsekhovskiy,
MD, PhD, Head of Department of Hospital Therapy,
Amur State Medical Academy,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
Е-mail: voitsehovsckij@yandex.ru
40
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.24-002-08(615.281):616-036.2(003.1)
ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И КЛИНИКИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ
В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ
Н.В.Коржова, Ю.С.Ландышев, Н.Д.Гоборов
Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
A retrospective analysis of 118 medical cases of the
РЕЗЮМЕ
patients
with nosocomial pneumonia who were treated
Выполнен ретроспективный анализ 118 историй
in
special
departments of a multi-specialty in-patient
болезни пациентов с нозокомиальной пневмонией
hospital
was
done to identify the features of the clinical
(НП), находившихся на лечении в специализироpicture
and
the
course of the disease and to define the
ванных отделениях многопрофильного стационара,
most
frequent
causative
microbic agent which causes
с целью выявления особенностей клинической карnosocomial
pneumonia,
its antibiotic resistance and
тины и течения заболевания, определения наиболее
specter
of
sensitivity
to
antibiotics.
It was found out that
частого причинного микробного агента вызываюnosocomial
pneumonia
in
47%
developed
in senior peoщего НП, его антибиотикорезистентности и спектра
ple
(the
average
age
was
55
years
old)
with
severe conчувствительности к антибиотикам. Установлено,
comitant
pathology;
the
majority
of
patients
(97%) had
что НП в 47% случаев развивалась у лиц старше 55
one
or
several
risk
factors
of
getting
nosocomial
infecлет, с тяжелой сопутствующей патологией, больtion.
Delayed
pneumonias
(88%)
with
the
typical
шинство больных (97%) имели один или несколько
course of the disease (33.4%) were dominated. Precedфакторов риска присоединения нозокомиальной
ing antibiotic therapy as a risk factor of nosocomial
инфекции. Преобладали поздние пневмонии (88%)
pneumonia and causative agent polyresistance developс типичным течением болезни (33,4%). Предшеment was used in 55% of cases; cephalosporin antibiствующая антибактериальная терапия, как фактор
otics were used oftener (74%). The lethal outcome was
риска развития НП и полирезистентности возбудиin 33%; the cases of nonattributive lethality (31%)
телей, применялась в 55%случаев, чаще использоdominated. Non-diagnosed cases of nosocomial pneuвались антибиотики цефалоспоринового ряда
monia were quite frequent. In 19.4% of cases it was re(74%). Летальность составила 33%, преобладали
vealed by the results of autopsy; probably because there
случаи неатрибутивной летальности (31%). Достаwas hidden and oligosymptomatic course of the disease.
точно высока частота встречаемости недиагностиIn 23.7% of cases pneumonia was roentgen-negative, it
рованной НП. В 19,4% случаев она выявлена по
was diagnosed only by the clinical data. If there was
результатам аутопсии, вероятно в силу скрытого и
roentgen-positive pneumonia, then unilateral pneumoмалосимптомного течения заболевания. В 23,7%
nia dominated (62%). At bacteriologic study of sputum
случаев пневмония была рентгеннегативной, диагand bronchial aspirate a polymicrobic character of
ноз был выставлен только на основании клиничеnosocomial pneumonia was found in 75% of patients.
ских данных. При рентгенпозитивной НП
The most frequent causative agent of pneumonia were
преобладало одностороннее поражение легких
Klebsiella pneumoniae (34.2%), Streptococcus pneumo(62%). При бактериологическом исследование мокniae (21.4%), Pseudomonas aeruginosa (15.0%). In
роты и бронхиального аспирата полимикробный
27.1% there was causative agents resistance to antibiхарактер НП установлен у 75% больных. Наиболее
otics.
частым этиологическим агентом пневмонии являKey words : nosocomial pneumonia, risk factors of
лись Klebsiella pneumoniae (34,2%), Streptococcus
nosocomial
pneumonia development, microbial landscape
pneumoniae (21,4%), Pseudomonas aeruginosa
of
causative
agents, antibacterial therapy, resistance to an(15,0%). В 27,1% случаев встречалась резистентtibiotics.
ность возбудителей к антибиотикам.
Ключевые слова: нозокомиальная пневмония, факОдна из самых серьезных проблем современной меторы риска развития нозокомиальной пневмонии, микдицины – профилактика и лечение внутрибольничных
робный пейзаж возбудителей, антибактериальная
(нозокомиальных) инфекций. Нозокомиальная пневмотерапия, резистентность к антибиотикам.
ния характеризуется высокой летальностью, которая
достигает 30-70% [6]. Заболевание может быть как осSUMMARY
новной причиной смерти (атрибутивная летальность),
FEATURES OF EPIDEMIOLOGY AND CLINIC OF
так и лишь одной из причин смерти больных (неатриNOSOCOMIAL PNEUMONIA IN A
бутивная летальность) [1]. Согласно большинству исMULTI-SPECIALTY IN-PATIENT HOSPITAL
следований, частота нозокомиальной пневмонии
составляет 0,5-1% от общего числа госпитализированN.V.Korzhova, Yu.S.Landyshev, N.D.Goborov
ных пациентов и 15-25% от находящихся в отделении
Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str.,
реанимации (РАО). Следует отметить, что госпитальBlagoveshchensk, 675000, Russian Federation
ная пневмония, как правило, развивается на фоне тя41
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
желой сопутствующей патологии, сопровождающейся
серьезными метаболическими, циркуляторными нарушениями или иммунодефицитом, у пациентов пожилого возраста, при применении препаратов с
иммуносупрессивным действием, в 6-20 раз чаще формируется у больных, находящихся на ИВЛ [7, 10].
Несмотря на наличие большого количества антибактериальных препаратов разных классов, результаты
лечения нозокомиальной пневмонии не улучшаются,
более того, за последние годы во всех развитых странах мира наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от этого заболевания [10].
Большинство специалистов подчеркивают полимикробный характер нозокомиальной пневмонии, а также
то, что эта инфекция характеризуется устойчивостью
ко многим антибактериальным средствам [2, 6]. Принципиально важно, что своевременная, адекватная стартовая антибактериальная терапия позволяет, как
минимум в 2-2,5 раза снизить количество летальных
исходов при нозокомиальной пневмонии [4, 5]. Микробный спектр значительно варьирует не только среди
различных лечебных учреждений, но и различных отделений того или иного отдельно взятого стационара.
Для того чтобы максимально снизить вероятность
выбора неадекватной антимикробной терапии, существуют определенные подходы или правила, один из
которых заключается в следующем: для выбора адекватной терапии необходимо использовать данные локального микробиологического мониторинга и
чувствительности флоры [3, 8]. Учитывая известный
спектр возбудителей госпитальной инфекции, представляется возможным составить примерный перечень
антибиотиков, обладающих максимальной активностью в отношении данных микроорганизмов, исключить неэффективные антибиотики и повысить качество
лечения [3, 9]. Широкое (зачастую нерациональное) использование антибиотиков привело к формированию
особых, устойчивых к антимикробной химиотерапии
штаммов микроорганизмов, что требует пересмотра
подходов к лечению госпитальной пневмонии [5].
Целью исследования явилось изучение структуры
заболеваемости нозокомиальной пневмонией в многопрофильном стационаре Амурской областной клинической больницы, микробиологического пейзажа
возбудителей в данном лечебном учреждении, состояния антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся возбудителей, особенностей течения
заболевания.
блюдены этические нормы. У всех больных получено
письменное информационное согласие на участие в исследовании.
Всем пациентам выполнялся стандарт клинического минимума обследования (общий анализ крови,
общий анализ мочи, биохимический анализ крови, бактериологический анализ мокроты или бронхиального
секрета, рентгенограмма органов грудной клетки,
бронхоскопия). В качестве материала для бактериологического исследования использовали мокроту, трахеобронхиальный аспират, плевральный экссудат.
Образцы мокроты, полученные при откашливании или
с помощью эндотрахеальной аспирации, подвергали
микроскопическому скринингу для определения их
пригодности к дальнейшему изучению. Критерием
пригодности служило наличие более 25 лейкоцитов и
менее 10 эпителиальных клеток в поле зрения при
малом увеличении (×100). Пригодные образцы культивировали. Осуществляли количественное бактериологическое исследование (посевы для идентификации
аэробной микрофлоры и грибов). Параллельно с посевом проводилась нативная микроскопия доставленного
материала с целью регистрации наличия микрофлоры
и определения окраски микроорганизмов по Граму.
Возбудителями пневмонии считались бактерии, которые обнаруживались в мокроте в большом количестве
– 106 КОЕ и более в 1 мл мокроты. Исследование резистентности к антибиотикам проводили диффузионнодисковым методом у штаммов, выделенных из
материалов при жизни больного. Выделенный микроорганизм считали вероятным этиологическим агентом
внутрибольничной пневмонии при наличии хотя бы
одного из следующих критериев:
• идентификация возбудителя в гнойной мокроте
культуральным и микроскопическим методами;
• обнаружение нейтрофилов и предполагаемого
возбудителя (после окраски по Граму) в трахеобронхиальном аспирате, промывным водах из бронхов;
• идентификация возбудителя в плевральной жидкости.
Все полученные данные занесены в индивидуальные регистрационные карты больных.
Статистический анализ полученного материала
проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности
различий использовали непарный критерий t (Стьюдента). Анализ распространённости признака в сравниваемых
группах
(частота
альтернативного
распределения) проводили по критерию χ² (К.Пирсона)
и Фишера. Использовали пакет прикладных программ
Statistica 6.0.
Материалы и методы исследования
Выполнен ретроспективный анализ 118 историй болезни пациентов с диагнозом «нозокомиальная пневмония»,
находившихся
на
лечении
в
специализированных отделениях многопрофильного
стационара Амурской областной клинической больницы. Диагноз выставлялся на основании клиникорентгенологической
картины
согласно
Международной классификации болезней Х пересмотра. При проведении обследования и лечения со-
Результаты исследования и их обсуждение
В результате проведенного исследования установлено, что из 118 пролеченных пациентов мужчин было
67 (56,7%), женщин – 51 (43,2%). Средний возраст составил 55,3±1,5 года. В 83 (70,3%) случаях пневмония
развилась во время лечения в общих палатах специализированных отделений. 35 пациентов (29,6%) нуж42
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
дались в интенсивной терапии. 19 больным (16,1%)
проводилась искусственная вентиляция легких. Средний койко/день составил 22,.62±1,5.
По сроку развития ранние пневмонии диагностированы у 14 (11,8%) больных, поздние – у 104 (88,1%). В
115 случаях (97,4%) имелся один или несколько факторов риска развития нозокомиальной пневмонии. Экстренная госпитализация в связи с тяжестью основного
заболевания была необходима 49 (41,5%) пациентам с
внутрибольничной пневмонией. У данной группы
больных наиболее частым фактором риска является
экстренное оперативное вмешательство. Из центральных районных больниц, других медицинских учреждений города направлены 14 (11,8%) пациентов, что
часто подразумевает в анамнезе предшествующее применение антибиотиков. Данный факт также способствует присоединению нозокомиальной инфекции. У
16 больных (13,5%) нозокомиальная пневмония развилась на фоне имеющейся ХОБЛ, у 31,2% пациентов на
фоне острого нарушения мозгового кровообращения,
у 6,3% – сахарного диабета, у 6,3% – ожоговой болезни, у 4,1% – спинальной травмы, у 4,1% больных –
на фоне открытой черепно-мозговой травмы.
Проанализирована частота предшествующей антибактериальной терапии у пациентов с присоединившейся нозокомиальной пневмонией: из 118
включенных в исследование больных 65 (55,1%) получали антибиотики до развития пневмонии. В качестве
предшествующей антибактериальной терапии чаще
применялись антибиотики цефалоспоринового ряда
(цефтриаксон, цефатоксим, цефазолин, фортум, сульцеф), реже – фторхинолоны и аминогликозиды (амикацин), в единичных случаях были назначены
метрогил, ванкомицин, меронем, сумамед, пенициллин, линкомицин, аугментин, гентамицин.
Летальный исход отмечен в 39 случаях (33%), из
них атрибутивная летальность составила только лишь
2 случая (1,7%), неатрибутивная – 37 (31,4%). Диагноз
нозокомиальной пневмонии установлен только по результатам патологоанатомического исследования в 23
случаях (19,4%). По варианту течения заболевания: типичное течение отмечалось у 43 (33,4%) пациентов,
скрытое течение – у 38 (32,2%) и малосимптомное – в
37 (31,3%) случаях. Частота встречаемости таких
симптомов пневмонии как кашель, лихорадка, наличие
хрипов при аускультации варьировала в зависимости
от варианта течения заболевания. При анализе результатов рентгенологического исследования в т.ч. компьютерной томографии, замечена более частая
локализация процесса в правом легком – у 32 (27,1%)
больных, левое легкое поражалось в 20 (16,9%) случаях, двустороннее поражение отмечено в 17 случаях
(14,4%). В 36 (30,5%) случаях установлено наличие
лишь плеврального выпота, в 28 (23,7%) – рентгеннегативной пневмонии. У 36 пациентов (30,5%) течение
пневмонии осложнилось плевритом. Согласно данным
литературы, более высокую частоту идентификации
возбудителя отмечают у больных с пневмонией, возникшей на фоне ИВЛ [7, 10]. В то же время, основная
часть случаев внутрибольничной пневмонии возникает
у больных, не требующих респираторной поддержки,
и диагностируется на основании клинико-рентгенологических данных.
С целью изучения микробиологического пейзажа и
оценки состояния антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся возбудителей проведен ретроспективный
анализ
результатов
бактериологического исследования 336 образцов (мокрота, трахеобронхиальный аспират, плевральный экссудат), полученных у пациентов, находящихся на
лечении в специализированных отделениях многопрофильного стационара, в т.ч. РАО.
При бактериологическом исследовании выявлены
наиболее часто встречающиеся микроорганизмы: Klebsiella pneumoniae (34,2%), Streptococcus pneumoniae
(21,4%), Pseudomonas aeruginosa (15%), Candida albicans (12%). Чаще всего нозокомиальная пневмония
имела полимикробную этиологию (табл.).
Устойчивость выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам выявлена в 91 случае
(27,1%). Согласно результатам бактериологического
исследования, гипотеза о наиболее вероятном возбудителе нозокомиальной пневмонии должна выдвигаться
с учетом следующих положений:
- наличие у больного факторов риска инфицирования определенными патогенами (предшествующее
применение антибиотиков, возникновение пневмонии
на фоне ИВЛ, нейтропении, в условиях РАО);
- спектр и антибиотикорезистентность наиболее частых возбудителей внутрибольничной пневмонии в
конкретном лечебном учреждении.
По результатам исследования обращает на себя
внимание различие в спектре возбудителей, вызывающих нозокомиальную пневмонию у пациентов, находящихся в РАО и у больных специализированных
отделений в пределах одного лечебного учреждения. В
РАО статистически достоверно чаще встречались
Pseudomonas aeruginosa (р=0,008) и Acinetobacter
(р=0,038). В специализированных отделениях чаще
всего высевался Streptococcus pneumoniae (р=0,001). Не
обнаружено достоверной разницы между группами по
частоте встречаемости Klebsiella pneumonia (p=0,143),
хотя в РАО частота выделения Klebsiella pneumonia при
бактериологическом исследовании мокроты составила
37,5%. Нет значимых различий в частоте встречаемости Candida albicans (р=0,618), Staphylococcus aureus
(р=0,369). Среди возбудителей доминируют грамотрицательные аэробные микроорганизмы. Данный факт
объясняется тем, что: основную часть случаев заболевания составили пневмонии, которые развились в поздние сроки; в условиях РАО получают лечение
пациенты, находящиеся в более тяжелом состоянии, с
различной соматической патологией, черепно-мозговой травмой, в коматозном состоянии, нуждающиеся в
ИВЛ, катетеризации сосудов; большое число больных
после оперативного вмешательства, длительное время
получающих антибактериальную терапию. Как правило, это пациенты хирургического профиля. Возбуди43
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
тели вентилятор-ассоциированной пневмонии в подавляющем большинстве случаев являются представителями госпитальной полирезистентной микрофлоры.
Некоторые пациенты доставлялись по линии медицины катастроф из районных больниц после уже проведенных
оперативных
вмешательств
и
предшествующей антибактериальной терапии. При
пневмониях, возникших у больных после операций на
органах брюшной полости или эпизодов аспирации,
велика вероятность инфицирования анаэробами. При
пневмонии, возникшей в отделении интенсивной терапии, при предшествующем лечении глюкокортикостероидами и антибиотиками, вероятным возбудителем
являются Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter.
Таблица
Распространенность наиболее часто выявляемых возбудителей нозокомиальной пневмонии
Общее число образцов (n=336)
Возбудитель
Streptococcus
epidermitidis
Staphylococcus
aureus
Klebsiella
pneumonia
Pseudomonas
aeruginosa
Candida
albicans
Acinetobacter
Streptococcus
pneumonia
Специализированные
отделения (n=147)
Реанимационное
отделение (n=189)
абс.
число
% от
данной
группы
абс.
число
% от
данной
группы
Всего
12
8,2
6
3,1
моноинфекция
4
2,7
2
1,1
микробная
ассоциация
8
5,4
4
2,1
Всего
8
5,4
15
8,0
моноинфекция
5
3,4
4
2,1
микробная
ассоциация
3
2,0
11
5,8
Всего
44
30,0
71
37,5
моноинфекция
22
14,9
34
17,9
микробная
ассоциация
22
14,9
37
19,5
Всего
11
7,4
39
20,6
моноинфекция
3
2,0
15
7,9
микробная
ассоциация
9
6,1
24
12,6
Всего
23
15,6
17
9
моноинфекция
3
2,0
2
1,1
микробная
ассоциация
20
13,6
15
7,9
Всего
3
2,0
13
7
моноинфекция
1
0,6
10
5,3
микробная
ассоциация
2
1,3
3
1,5
Всего
46
31,4
26
13,8
моноинфекция
23
15,6
4
2,1
микробная
ассоциация
23
15,6
22
11,6
-
-
2
1,1
Микрофлора не обнаружена
44
Достоверность
различий
между
группами
% от
общего
числа
образцов
р=0,441
5,4
р=0,369
7,0
р=0,143
34,2
р=0,008
15,0
р=0,618
12,0
р=0,038
5,0
р=0,001
21,4
-
0,6
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
По сроку развития нозокомиальная пневмония,
формирующаяся в условиях РАО, чаще всего поздняя,
ведущую роль в ее развитии играют госпитальные
штаммы микроорганизмов, «ранние» пневмонии
встречаются реже и обусловлены нормальной микрофлорой верхних дыхательных путей с естественным
уровнем антибиотикочувствительности. Высокая частота встречаемости резистентной флоры обусловлен
в первую очередь предшествующей, не всегда адекватной антибактериальной терапией, количеством используемых антибиотиков, особенностями локального
микробиологического пейзажа в ЛПУ, особенностями
пациентов (характер и тяжесть заболевания). В настоящее время признается роль тех антибактериальных
средств, которые в меньшей степени способствуют возникновению резистентности и обладают достаточным
эрадикационным потенциалом. К ним относятся, в первую очередь, карбапенемы (меропенем и имипинем) и
цефалоспорины IV поколения (цефепим). Карбопенемы имеют широкий спектр активности, постантибиотический эффект и устойчивость к бета-лактамазам
расширенного спектра действия [1].
Ареснал антибиотиков, активных в отношении
Acinetobacter невелик, он включает карбапенемы, сульбактам. Klebsiella устойчива к цефалоспоринам I поколения,
ампициллину,
карбенициллину, что
обусловлено выработкой бета-лактамаз. Появились
штаммы Pseudomonas aeruginosa, резистентные к амикацину и цефтазидиму, но сохраняющие достаточную
чувствительность к монобактамам (имипинему). Всем
пациентам с нозокомиальной пневмонией необходимо
начать адекватную антибактериальную терапию в первые часы от момента выявления заболевания т.к. это
определяет исход болезни. При назначении эмпирической антибактериальной терапии необходимо учитывать следующие факторы: особенности локального
микробиологического пейзажа в данном лечебном учреждении, спектр чувствительности флоры, особенности пациента (тяжесть состояния, характер
предшествующей антибактериальной терапии, наличие полиморбидного фона). Оптимальным является
режим деэскалационной антибиотикотерапии.
С началом работы Регионального сосудистого
центра и открытием травматологического центра, вероятно, возрастет количество госпитализаций пациентов в тяжелом состоянии, с сочетанными
заболеваниями, полиморбидным фоном. Эти больные,
несомненно, относятся к группе риска по развитию нозокомиальной инфекции, в т.ч. и пневмонии, что требует разработки алгоритмов диагностики, лечения и
профилактики данной патологии, содружественной работы врачей различных специальностей.
полу не установлено.
2. Преобладали поздние пневмонии (88%), с типичным течением болезни, односторонним поражением
легких.
3. Предшествующая антибактериальная терапия,
как фактор риска развития нозокомиальной пневмонии
и полирезистентности возбудителей, применялась в
55% случаев, чаще использовались антибиотики цефалоспоринового ряда (74%).
4. Летальность составила 33%, преобладали случаи
неатрибутивной летальности (31%).
5. Высока частота встречаемости недиагностированной нозокомиальной пневмонии (гиподиагностика)
в силу вероятно скрытого и малосимптомного течения
заболевания.
6. Нозокомиальная пневмония преимущественно
носила полимикробный характер. Наиболее часто
встречаемыми этиологическими агентами, вызывающими ее развитие, являлись Klebsiella pneumoniae,
Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa. В
РАО преобладали Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, в специализированных отделениях – Streptococcus
pneumoniae. Нет достоверных отличий в частоте встречаемости Klebsiella pneumonia, Candida albicans,
Staphylococcus aureus в РАО и специализированных отделениях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Домникова Н.П., Сидорова Л.Д., Непомнящих
Г.И. Внутрибольничные пневмонии: патоморфогенез,
особенности клиники и терапии, критерии прогноза.
М.: РАМН, 2003. 287 с.
2. Зузова А.П., Козлов С.П., Якушин С.Б. Нозокомиальная пневмония: современные тенденции и проблемы // Болезни органов дыхания. Приложение к
журналу Consilium medicum. 2004. №1. С.15–18.
3. Илюкевич Г.В. Деэскалация – новый подход в антибактериальной терапии тяжелых госпитальных инфекций // Мед. новости . 2004. №2. С.3−9.
4. Системный подход к организации практики рациональной антибиотикотерапии в многопрофильном
стационаре / Т.К.Луговкина, Ф.И.Бадаев, Т.В.Лисовская, Л.А.Кудименко, С.А.Лан // Инфекции и антимикробная терапия. 2007. Т.9, №1. С.23−28.
5. Маев И.В., Бусарова Г.А., Андреев Н.Г. Госпитальные пневмонии. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 35
c.
6. Протокол лечения нозокомиальной пневмонии:
эффективность внедрения / Н.Д.Проценко, А.И.Ярошецкий, С.В.Яковлев, Б.Р.Гельфанд, О.В.Игнатенко //
Болезни органов дыхания. Приложение к журналу
Consilium medicum. 2005. №1. С.11–13.
7. Руднов В.А. Вентиляторассоциированная пневмония: дискуссионные вопросы терминологии, диагностики и эмпирической антибиотикотерапии // Клин.
микробиол. антимикроб. химиотер. 2001. Т.3, №3.
С.198−208.
8. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая
эпидемиология. М.: Медиа Сфера, 1998. 352 с.
Выводы
1. Нозокомиальная пневмония чаще развивалась у
лиц старше 55 лет, с тяжелой сопутствующей патологией, большинство больных (97%) имели один или несколько
факторов
риска
присоединения
нозокомиальной инфекции. Значимых различий по
45
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
9. Клиническая и фармакоэкономическая оценка
эффективности эмпирической терапии внебольничной
пневмонии в условиях стационара / А.Н.Цой, В.В.Архипов, Ю.А.Антоновский, С.Шокер, В.Г.Кукес // Клин.
мед. 2002. Т.80, №11. С.37–41.
10. Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная
пневмония у взрослых (национальные рекомендации)
// Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2009. Т.11,
№2. С.100–142.
2007; 9(1):23−28 (in russian).
5. Maev I.V., Busarova G.А., Аndreev N.G. Nosocomial pneumonia. Мoscow; 2002 (in russian).
6. Protsenko N.D., Yaroshetskiy A.I., Yakovlev S.V.,
Gel'fand B.R., Ignatenko O.V. Consilium medicum (Pulmonology) 2005; 1:11–13 (in russian).
7. Rudnov V.А. Ventilator-Associated Pneumonia: Debatable Questions in Terminology, Diagnostics and Empirical Antimicrobial Therapy. Klinicheskaya mikrobiologiya
i antimikrobnaya khimioterapiya 2001; 3(3):198−208 (in
russian).
8. Fletcher R., Fletcher S., Vagner E. Clinical Epidemiology. Мoscow: Media Sfera; 1998 (in russian).
9. Tsoy A.N., Arkhipov V.V., Antonovskiy Yu.A.,
Shoker S., Kukes V.G. Klinicheskaya meditsina 2002;
80(11):37–41 (in russian).
10. Chuchalin A.G., Gel'fand B.R. Nosocomial pneumonia in adults: national guidelines. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2009;
11(2):100–142 (in russian).
REFERENCES
1. Domnikova N.P., Sidorova L.D., Nepomnyashchikh
G.I. Nosocomial pneumonias: pathomorphogenesis, features of clinics and therapy, criteria of prognosis. Мoscow:
RАМS; 2003 (in russian).
2. Zuzova A.P., Kozlov S.P., Yakushin S.B. Consilium
medicum (Pulmonology) 2004; 1:15–18 (in russian).
3. Ilyukevich G.V. Meditsinskie novosti 2004; 2:3−9 (in
russian).
4. Lugovkina T.K., Badaev F.I., Lisovskaya T.V., Kudimenko L.A., Lan S.A. Infektsii i antimikrobnaya terapiya
Поступила 28.10.2015
Контактная информация
Наталья Владимировна Коржова,
аспирант кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии,
Амурская государственная медицинская академия,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
Е-mail: natasha.korjova@yandex.ru
Сorrespondence should be addressed to
Natalʹya V. Korzhova,
MD, Postgraduate student of Department of Hospital Therapy,
Amur State Medical Academy,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
Е-mail: natasha.korjova@yandex.ru
46
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.21-053.2:616.157]616.371
НОСОГЛОТОЧНОЕ НОСИТЕЛЬСТВО БАКТЕРИАЛЬНЫХ ПАТОГЕНОВ КАК ОДИН
ИЗ КРИТЕРИЕВ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОПНЕВМОКОККОВОЙ ВАКЦИНАЦИИ
О.Е.Троценко1, А.П. Бондаренко1, Т.В. Корита1, Т.А.Зайцева2,
О.П.Курганова3, Л.В.Бутакова1, В.А.Шмыленко1
1
Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора,
680610, г. Хабаровск, ул. Шевченко, 2
2
Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по
Хабаровскому краю, 680009, г. Хабаровск, ул. Карла Маркса, 109 б
3
Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по
Амурской области, 675002, г. Благовещенск, ул. Первомайская, 30
РЕЗЮМЕ
O.E.Trotsenko1, A.P.Bondarenko1, T.V.Korita1,
T.A.Zaitseva2, O.P.Kurganova3, L.V.Butakova1,
V.A.Shmylenko1
Цель исследования – представить сравнительную характеристику носоглоточного носительства
основных бактериальных патогенов у детей групп
риска и динамику развития заболеваемости внебольничными пневмониями населения Хабаровского края в 2011-2014 гг. в связи с
противопневмококковой вакцинацией. Противопневмококковой вакциной «Превенар-13» привито
20586 жителей Хабаровского края, в том числе
10200 детей. Представлен сравнительный анализ
назофарингеальной микрофлоры у 220 детей групп
риска – часто болеющих детей и детей организованных коллективов, обследованных в 2013 г. до подтопления территории и в 2014 г. после прошедшего
паводка. Дети организованных коллективов (от 62
до 68 человек на разных сроках наблюдения) обследованы трехкратно: до вакцинации, спустя 8-10 месяцев и 1 год после вакцинации. Выполнен анализ
заболеваемости внебольничными пневмониями в
2011-2014 гг. на территории Хабаровского края. В
результате исследования выявлена тенденция к
увеличению уровня выделения патогенов у часто
болеющих детей, перенесших стрессовые ситуации
в результате подтопления территории в 2013 г. Дети
организованных коллективов характеризуются
более высоким по сравнению с часто болеющими
детьми уровнем носительства патогенов. Установлено значительное снижение уровня носительства
патогенов спустя 8-10 месяцев и 1 год после вакцинации. Выявлено длительное (в течение 8-10 и 12
месяцев) носительство пневмококка у одних и тех
же детей из числа бактериовыделителей (41% случаев). Отмечено снижение на 22% уровня заболеваемости внебольничными пневмониями среди
населения пострадавших от подтопления территорий, в которых проводилась вакцинация.
Ключевые слова: дети групп риска, микрофлора носоглотки, противопневмококковая вакцинация, заболеваемость внебольничными пневмониями.
1
Khabarovsk Research Institute of Epidemiology and
Microbiology of Federal Service for Supervision
of Consumer Rights and Human Welfare, 2 Shevchenko
Str., Khabarovsk, 680610, Russian Federation
2
Khabarovsk Region Bureau of Federal Service
for Supervision of Consumer Rights and Human Welfare,
109 b Karla Marksa Str., Khabarovsk, 680009,
Russian Federation
3
Amur Region Bureau of Federal Service for Supervision
of Consumer Rights and Human Welfare,
30 Pervomayskaya Str., Blagoveshchensk,
675002, Russian Federation
The aim of the research is to present the comparative analysis of nasopharyngeal carrier state of principal bacterial pathogens among children of the risk
group and to elucidate the dynamics of development of
non-nosocomial pneumonia among population of
Khabarovsk region from 2011 through 2014. 20586 people (including 10200 children) were vaccinated using
anti-pneumococcal Prevenar-13 vaccine. The comparative analysis of nasopharyngeal microflora of risk
group 220 children (frequently ill children and the children from organized collective), who were studied before (2013) and after the flood (2014), is presented. The
children from organized collective (62-68 children)
were examined 3 times: before vaccination, 8-10
months after vaccination and 1 year after vaccination.
The analysis of community-acquired pneumonia morbidity from 2011 to 2014 was performed. As a result of
the research, the tendency to have a high level of
pathogens among frequently ill children who were affected by the flood was revealed. The children from organized collective had a higher rate of carrier state of
pathogens. It was found out that the level of pathogens
significantly decreased 8-10 months and one year after
vaccination. A long carrier state (during 8-10 and 12
months) of pneumococcus was revealed in the same
children from a number of people discharging bacteria
(41%). The level of morbidity with community-acquired pneumonia among population affected by the
flood decreased by 22% after vaccination.
Key words: children of risk group, nasopharyngeal mi-
SUMMARY
NASOPHARYNGEAL CARRIER STATE OF
BACTERIAL PATHOGENS AS A CRITERION FOR
EVALUATION OF EFFECTIVENESS
OF ANTI-PNEUMOCOCCAL VACCINATION
47
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
croflora, anti-pneumococcal vaccination, morbidity of
non-nosocomial pneumonia.
ния гриппом и ОРВИ, в марте 2014 г. противопневмококковой вакциной «Превенар-13» привито 20586 человек, из них 10200 детей.
Для обеспечения научно-методического подхода к
проведению данной вакцинации специалистами Хабаровского НИИЭМ был разработан «Протокол исследования
клинической
и
эпидемиологической
эффективности вакцинации против пневмококковой
инфекции среди населения, пострадавшего от паводка
2013 г.», который был взят за основу проведения этих
популяционных исследований в Хабаровском крае и
Амурской области.
Для оценки клинико-эпидемиологической эффективности вакцинопрофилактики предполагается в
течение двух лет отслеживать анамнестические данные
пациентов с учетом числа эпизодов наиболее распространенных форм респираторных заболеваний, в т.ч.
пневмококковой этиологии (ОРВИ, острых средних
отитов, синуситов, ВП), с этой целью разработана «Анкета пациента».
При анализе эпидемиологической эффективности
оценивается косвенное влияние противопневмококковой вакцинации отдельных групп людей на заболеваемость ВП в целом среди совокупного населения
территорий, попавших в зону подтопления.
По утвержденному дизайну исследования, в 2014 г.
в период, непосредственно предшествующий вакцинации, был проведен анализ частоты выделения патогенной бактериальной флоры среди организованных детей
(основная группа) и ЧБД в возрасте от 3 до 6 лет
(группа сравнения).
В результате рандомизации сформированы для обследования три группы детей в возрасте от 3 до 6 лет.
К первой группе (80 человек) отнесены ЧБД, посещающие и не посещающие детские учреждения, обратившиеся в диагностические центры в связи с
обострением заболеваний верхних дыхательных путей
в 2013 г. до стрессовой ситуации.
Ко второй группе (80 человек) отнесены ЧБД, обследованные в 2014 г. после стрессовой ситуации.
К третьей группе (основная группа) отнесены дети
из трех детских коллективов (60 человек), обследованные в связи с предстоящей вакцинацией против пневмококковой инфекции в 2014 г.
Всего на данном этапе в сезон обострения заболеваний верхних дыхательных путей – в феврале-марте
2013 и 2014 гг. – обследовано 220 детей.
Дети организованных коллективов (основная
группа – от 60 до 62 человек на разных сроках наблюдения) обследованы трехкратно: до вакцинации, спустя
8-10 месяцев и 12 месяцев после вакцинации. Проведено 190 исследований (ЧБД) Среди воспитанников
были дети, привитые вакциной «Превенар-13» и не
вакцинированные.
Материалом для исследования явились мазки с задней стенки глотки и миндалин, а также из носа, взятые
при глубоком введении стерильных тампонов в носовые ходы. Посев материала проводили тампоном на
комплект питательных сред (кровяной агар, желточно-
Пневмококковая инфекция признается ВОЗ ведущей этиологической причиной заболеваемости и
смертности среди детей. Новорожденные дети получают от матери антитела ко многим типам пневмококка. Однако по мере снижения уровня материнских
антител со второго полугодия жизни заболеваемость
резко повышается. В дальнейшем до трехлетнего возраста уровень антител к Streptococcus pneumonia растет, достигая уровня взрослых только в школьном
возрасте. Это делает группу детей раннего возраста
особо восприимчивыми к пневмококковой инфекции.
К другим группам риска относятся пожилые люди,
у которых происходит угасание противопневмококкового иммунитета, часто болеющие дети (ЧБД) и взрослые
с
хроническими
заболеваниями,
сопровождающимися иммунодефицитным состоянием. Кроме того, в группу риска входят дети организованных коллективов, интенсивные контакты в
которых поддерживают высокий уровень циркуляции
пневмококка среди них [1, 6].
Пневмококк считается обычным обитателем оболочек верхних дыхательных путей человека. Его колонизация сдерживается факторами защиты местного
иммунитета. Именно носители пневмококка являются
резервуаром инфекции и способствуют распространению данных микроорганизмов в окружающем коллективе и обществе в целом [2].
В августе-октябре 2013 г. территория г. Хабаровска
подвергалась массивному подтоплению и возникновению чрезвычайной ситуации. В связи с паводком и как
следствие стрессовой ситуации резко возрос риск формирования неблагоприятной эпидемиологической ситуации по внебольничным пневмониям (ВП) в 2014 г.
среди пострадавшего населения Хабаровского края [3].
Указанный риск вполне мог реализоваться с учетом и
высокого фонового уровня носительства пневмококков
среди населения Хабаровского края.
Учитывая положительный опыт противопневмококковой вакцинации в мире и в России, а также результаты исследований по этой проблеме,
выполненных в г. Хабаровске, было очевидно, что иммунизация групп риска против пневмококковой инфекции может стать эффективной мерой по снижению как
уровня носительства возбудителя (S. pneumoniae), так
и показателей заболеваемости пневмококковыми инфекциями в пострадавших районах края [4, 5, 7].
С учетом этих обстоятельств определена цель исследования: дать сравнительную характеристику носоглоточного носительства основных бактериальных
патогенов у детей групп риска в связи с противопневмококковой вакцинацией; представить динамику развития заболеваемости ВП населения Хабаровского
края в 2011-2014 гг. в связи с проведенной вакцинацией.
Материалы и методы исследования
В сжатые сроки до начала заболеваемости населе48
БЮЛЛЕТЕНЬ
солевой агар, среду Эндо, среду Сабуро, сахарный
бульон), позволяющих выделить основные патогены.
Выросшие микроорганизмы идентифицировали общепринятыми методами.
Результаты исследования и их обсуждение
На рисунке 1 представлен сравнительный анализ
частоты выделения бактериальных патогенов среди
детей групп риска, обследованных на первом этапе
(февраль-март 2013 и 2014 гг.).
Выпуск 58, 2015
Полученные результаты позволили предположить
увеличение активности циркуляции патогенной микрофлоры (пневмококка, гемофилов, золотистого стафилококка) среди обследуемых групп детей,
подвергшихся стрессовой нагрузке в период наводнения (вторая и третья группы). Так, в 2014 г. носителями
патогенной флоры были 91,2% ЧБД и 81,7% детей организованных коллективов против 80% ЧБД, обследованных в 2013 г.
Рис. 1. Сравнительный анализ частоты выделения бактериальной флоры среди детей групп риска в 2013 и 2014
гг. (февраль-март).
Уровень выделения пневмококка у детей, перенессостоящая из детей, которые будут вакцинированы и
ших стрессовые нагрузки, также имел тенденции к увене будут вакцинированы в соответствии с разработанличению – 41,2% в группе ЧБД, и 53,3% у детей
ным протоколом, является объектом динамического
организованных коллективов, против 40% в группе
клинико-эпидемиологического наблюдения. При этом
ЧБД, обследованных до паводка. При этом в младшей
уровень носительства патогенной флоры определяется
возрастной группе организованных детей (до 3-х лет)
трижды: до вакцинации, через 8-10 месяцев и 12 месяпневмококк выделен у 62,5% детей, а у детей 4-6 лет –
цев после вакцинации. Всего выполнено 190 исследов 51,9% случаев.
ваний.
В целом проведенные исследования выявили высоРезультаты 1 этапа бактериологического обследокий уровень выделения основных патогенов (пневмования детей дошкольных учреждений, выполненного
кокков, стафилококков, гемофилов) в группах ЧБД с
до вакцинации, свидетельствуют о значительных уровтенденцией увеличения уровня выделения каждого из
нях выделения у них бактериальных патогенов (пневпатогенов у детей, обследованных в 2014 г., но подвергмококк у 53,3% детей, стафилококк – у 50,0%,
шихся стрессовой нагрузке в августе-октябре 2013 г., в
гемофильная палочка у 18,3% детей).
том числе и у детей старшей возрастной группы.
На втором этапе наблюдения зарегистрировано
Дети организованных коллективов характеризначительное снижение уровней выделения пневмозуются более высоким по сравнению с ЧБД уровнем
кокка (до 17,2%), гемофильной палочки (до 5,9%) и неносительства основных бактериальных возбудителей
значительное снижение уровня выделения золотистого
воспалительных заболеваний дыхательных путей.
стафилококка (до 45,6%).
Приведенные материалы обусловливают необходиЗаключительный этап исследования проведен в
мость и своевременность вакцинации против пневмомарте 2015 г. (через 12 месяцев после вакцинации), при
кокковой инфекции у детей групп риска.
этом уровень носительства пневмококков оказался
В таблице представлены результаты бактериологипримерно одинаковым среди вакцинированных и не
ческого обследования детей основной группы наблювакцинированных детей и составил в среднем 26,0%,
дения.
т.е. несколько повысился. Отмечено также незначиК основной группе отнесены дети из трёх коллектельное повышение уровней носительства гемофильтивов, обследованные в связи с предстоящей вакцинаной палочки (до 6,5%) и золотистого стафилококка (до
цией против пневмококковой инфекции. Эта группа,
56,5%).
49
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица
Уровни выделения основных патогенов из назофарингеальных мазков детей дошкольных учреждений,
обследованных в различные этапы наблюдения (2014-2015 гг.)
Группы детей
1. Обследованные
в феврале-марте 2014 г.
2. Обследованные в октябредекабре 2014 г. (спустя 8-10 мес.)
3. Обследованные в марте-апреле
2015 г. (через 12 мес.)
Выделенные патогены (число случаев)
Всего
обследовано
детей
Пневмококк
Гемофильная
палочка
Золотистый
стафилококк
60
32 (53,3%)
11 (18,3%)
30 (50,0%)
68
12 (17,16%)
4 (5,9%)
31 (45,6%)
62
16 (25,8%)
4 (6,5%)
35 (56,5%)
Однако, несмотря на незначительное повышение
уровня носительства пневмококков на третьем этапе
по сравнению со вторым этапом исследования, скорее
всего связанным с возможным смещением сезонности
циркуляции пневмококков с зимнего на более теплое
время года, в целом в результате проведенной вакцинации показатели частоты выявляемости пневмококков
среди анализируемых групп детей снизились почти в
2 раза. Данное обстоятельство можно рассматривать в
качестве подтверждения достаточной профилактической эффективности вакцинации.
Более того, в результате проведенных исследований
впервые удалось получить значимую информацию о
длительности носительства пневмококков у одних и
тех же обследуемых лиц из детских образовательных
учреждений. Так, из 36 выделителей пневмококка 22
обследованы трижды в течение года. У девяти из них
(в 41% случаев) пневмококк постоянно выделялся на
протяжении 8-12 месяцев.
Анализ показателей заболеваемости ВП также позволил сделать предположение об эпидемиологической
эффективности данной вакцинации и среди совокупного населения Хабаровского края. Так, если в 2014 г.
уровень заболеваемости ВП в целом по краю снизился
незначительно – всего на 3,0%, то в пострадавших от
наводнения районах, охваченных данной вакцинопрофилактикой, отмечено более существенное снижение
показателей – на 22,0% (рис. 2).
Рис. 2. Заболеваемость совокупного населения ВП на территориях, пострадавших от паводка 2013 г. (число
случаев ВП на 100 тыс. населения). Звездочкой отмечено существенное (на 22%) снижение заболеваемости в пострадавших от наводнения районах, охваченных вакцинопрофилактикой.
При этом, в семи из девяти административных обв настоящее время в стадии статистической обработки
разованиях, население которых было вакцинировано,
и анализа находятся медицинские анкеты детей, вотемп снижения показателей ВП варьировал от 3,8% в
шедших в исследование согласно Протокола. В этих
Ульчском районе до 61,2% в Николаевском районе (рис.
анкетах основным оценочным критерием клинической
3). Следует отметить, что заболеваемость ВП в терриэффективности вакцинопрофилактики должно стать
ториях Хабаровского края, где не проводилась протичисло случаев обращений детей по поводу респираторвопневмококковая вакцинация, протекала более
ных заболеваний на протяжении одного года до вакциинтенсивно с превышением среднекраевого показанации и 12 месяцев после вакцинации. Ожидаемый
теля.
результат – снижение числа обращений в течение года
Для получения более полной картины клинико-эпипосле вакцинации среди вакцинированных детей.
демиологической эффективности данной вакцинации,
50
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис. 3. Пострадавшие от наводнения территории Хабаровского края с благополучной динамикой заболеваемости ВП (число случаев ВП на 100 тыс. населения).
Таким образом, данное исследование показало, что
детский коллектив вполне можно рассматривать в качестве модели как вакцинированного контингента, так
и совокупного населения, в которых проявляется профилактический эффект вакцинации против пневмококковой инфекции.
Слежение за уровнем циркуляции назофарингеальных патогенов у детей групп риска позволяет более
глубоко исследовать экологию пневмококковой инфекции на примерах обследования групп организованных
детей и ЧБД, не связанных единым коллективом. В
данном эксперименте носоглоточное носительство и
его показатели рассматриваются как один из критериев
оценки эффективности противопневмококковой вакцинации.
№5. С.67–71.
5. Состояние иммунитета к Streptococcus pneumoniae у здоровых новорожденных детей / А.А.Сависько,
М.П.Костинов,
Г.Г.Харсеева,
Н.Е.Ястребова,
А.Д.Шмитько, Е.П.Евдокимова, И.А.Иванова, А.Л.Трухачев, А.В.Лабушкина, А.П.Черданцев, И.В.Подгорный // Педиатрия. 2015. Т.94, №1. С.9–12.
6. Салкина О.А. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей групп риска: автореф. дис. …
канд. мед. наук. М., 2012. 24 с.
7. Эпидемиологический надзор за внебольничными
пневмониями. Методические указания МУ 3.1.2.304713. М., 2013. 25 с.
REFERENCES
1. Kozlov R.S. Pnevmokokki: proshloe, nastoyashchee
i budushchee [Pneumococcus: past, present and future].
Smolensk; 2005 (in russian).
2. Lankina M.V. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii
i immunobiologii 2002; 3:97–99 (in russian).
3. Maletskaya O.V., Kulichenko A.N., Beyer A.P.,
Grizhebovskiy G.M., Taran T.B., Taran A.V., Ismailova
G.K. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii 2009; 6:27–32 (in russian).
4. Protasova I.N., Bakhareva N.V., Per'yanova O.V.
Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika 2014; 5:67–71 (in
russian).
5. Savis'ko A.A., Kostinov M.P., Kharseeva G.G., Yastrebova N.E., Shmit'ko A.D., Evdokimova E.P., Ivanova
I.A., Trukhachev A.L., Labushkina A.V., Cherdantsev A.P.,
Podgornyy I.V. Pediatriya 2015; 94(1):9–12 (in russian).
6. Salkina O.A. Vaktsinoprofilaktika pnevmokok-kovoy
infektsii u detey grupp riska: avtoreferat disssertatsii kan-
ЛИТЕРАТУРА
1. Козлов Р.С. Пневмококки: прошлое, настоящее и
будущее. Смоленск: Смол. гос. мед. академия. 2005.
126 с.
2. Ланкина М.В. Микрофлора зева человека как показатель определения резистентности организма //
Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2002.
№3. С.97–99.
3. Чрезвычайные ситуации, осложняющие эпидемиологическую обстановку / О.В.Малецкая, А.Н.Куличенко, А.П.Бейер, Г.М.Грижебовский, T.B.Таран,
А.В.Таран, Г.К.Исмаилова // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2009. №6. С.27–32.
4. Протасова И.Н., Бахарева Н.В., Перьянова О.В.
Смена серотипов Streptococcus pneumoniae у детей,
вакцинированных 7-валентной конъюгированной вакциной // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014.
51
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
didata meditsinskikh nauk [Vaccine prophylaxis of pneumococcus infection in the children of risk-group: abstract
of PhD thesis (Med. Sci.)]. Mosow; 2012 (in russian).
7. Epidemiologicheskiy nadzor za vnebol'nichnymi
pnevmoniyami. Metodicheskie ukazaniya MU 3.1.2.304713 [Epidemiological surveillance for non-nosocomial
pneumonias. The manual MU 3.1.2.3047-13]. Мoscow;
2013 (in russian).
Поступила 14.08.2015
Контактная информация
Ольга Евгеньевна Троценко,
доктор медицинских наук, директор Хабаровского научно-исследовательского
института эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора,
680610, г. Хабаровск, ул. Шевченко, 2.
E-mail: adm@hniiem.ru
Сorrespondence should be addressed to
Olʹga E. Trotsenko,
MD, PhD, Director of Khabarovsk Research Institute of Epidemiology and Microbiology,
2 Shevchenko Str., Khabarovsk, 680610, Russian Federation.
E-mail: adm@hniiem.ru
52
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.327.3-002(616-053.4/-7+616-053.8)]582.288
УЧАСТИЕ ГРИБОВ РОДА CANDIDA В ФАРИНГЕАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У ВЗРОСЛЫХ И ЧАСТО
БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
А.П.Бондаренко, О.Е.Троценко, О.Н.Зайкина, Т.В.Корита
Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора,
680610, г. Хабаровск, ул. Шевченко, 2
species in Candida carriers among adults and frequently sick children. A bacteriological study of 556
pharyngeal smears taken from the same number of patients (adults and frequently sick children) was performed. The frequency of detection of Candida species,
seeding rate of the smears, species of yeasts and sensitivity of isolated species to six antimycotic agents were
studied. Candida species were found in 16.8% of the
smears (95 of 566) and most frequently were observed
in children of 7-14 years old (24.3%). Massive pharyngeal seeding by Candida was found in 26.3% of the
smears (25 of 95) and it was most frequently detected
in children of 1-3 years old (38%). Among detected
Candida species Candida albicans was present in 83.3%,
Candida glabrata in 10.5%, and Candida tropicalis in
6.3%. Low-level resistance (from 3.8% to 22.8%) to six
tested antimycotic agents of Candida albicans was revealed. Drug resistance to fluconazole was 35.4% and
to itraconazole 70.9%. This study aims to draw the attention of the physicians to the role of Candida species
in pharyngeal pathology and to determine an individual
treatment for every infected patient. Patients with massive seeding rate are warranted for thorough clinical
examination to exclude the possibility of the development of candidiasis.
Key words: frequently sick children and adults, pharyngeal Candida carrier.
РЕЗЮМЕ
Цель исследования – представить характеристику грибов рода Сandida при фарингеальном носительстве у часто болеющих детей и взрослых.
Проведено бактериологическое исследование фарингеальных мазков от 566 лиц разных возрастных
групп (взрослые и часто болеющие дети). Изучены
частота выделения грибов рода Candida, массивность обсеменения проб, видовой состав грибов и
чувствительность выделенных изолятов к 6 антимикотическим препаратам. В результате исследования грибы рода Candida выявлены в 16,8%
случаев (95 из 566 проб). Наиболее часто – у лиц возрастной группы 7-14 лет (24,3%), реже у детей 1-3
лет и взрослых (15,1–14,0%). Среди всех случаев
выделения грибов в 26,3% (25 из 95) определяли
массивное обсеменение зева, которое было более
выражено у детей младшей возрастной группы
(38% против 21,7-25% в других возрастных группах). Бóльшую часть выделенных штаммов (83,2%)
составили грибы вида Candida albicans, 10,5% –
Candida glabrata и 6,3% – Candida tropicalis. Выявлен
низкий уровень устойчивости грибов Candida albicans к 6 антимикотическим препаратам (от 3,8 до
22,8%) и большая доля штаммов с промежуточной
чувствительностью (35,4% к флуконазолу и 70,9%
к итраконазолу). Проведенные исследования имеют
цель привлечь внимание специалистов разного
профиля к проблеме фарингеального кандидоносительства и при оценке результатов бактериологического анализа определить рациональную
диагностическую и лечебную тактику в каждом
конкретном случае. Лица с массивным обсеменением зева нуждаются в тщательном клиническом
обследовании для исключения риска развития кандидоза.
Ключевые слова: часто болеющие дети и взрослые,
фарингеальное носительство грибов рода Candida.
В настоящее время описано около 400 болезнетворных грибов – возбудителей микозов. По классификации Крегера (1952 г.) род Candida относится к
семейству Cryptococcoceae, которое включает множество родов, но патогенные виды встречаются только
среди родов Candida, Geotrichum, Cryptococcus. В свою
очередь род Candida включает 150-200 видов грибов.
К медицинской патологии человека имеют отношение
10-13 видов.
Большинство возбудителей микозов относится к IV
группе патогенности (оппортунистические инфекции),
возбудители эндемических микозов и криптококкоза –
к III группе [10].
Вид Candida albicans наиболее часто выделяется
при различных патологичских состояниях. Однако
роль других видов Candida (C. glabrata, C. krusei, C.
tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. lusitaniae,
C. kefur и др.), которые называют Non-Candida albicans
(NCA), возрастает, особенно у лиц групп высокого
риска развития микозов – недоношенных новорожденных, пожилых, иммунокомпрометированных, лиц с гематологической, онкологической и другой тяжелой
соматической патологией [5, 15, 20].
Дрожжеподобные грибы рода Candida широко рас-
SUMMARY
THE ROLE OF CANDIDA SPECIES IN
PHARYNGEAL PATHOLOGY OF ADULTS AND
FREQUENTLY SICK CHILDREN
A.P.Bondarenko, O.E.Trotsenko,
O.N.Zaykina, T.V.Korita
Khabarovsk Research Institute of Epidemiology and
Microbiology of Federal Service for Supervision of
Consumer Rights and Human Welfare, 2 Shevchenko Str.,
Khabarovsk, 680610, Russian Federation
The aim of the study is to characterize Candida
53
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
пространены в природе, постоянно вступают в контакт
с организмом человека и могут находиться на поверхности слизистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта, женских мочеполовых путей в
качестве сапрофитов, не вызывая заметных патологических сдвигов в организме – так называемое явление
носительства. Однако грибы Candida не принадлежат
к числу микробов, которые постоянно обнаруживаются
у всех людей (как Е. coli), и далеко не у всех лиц, выделяющих эти грибы, развивается кандидоз [13, 15, 16,
20].
Первая встреча человека с грибами рода Candida
очень часто происходит еще в раннем детстве, нередко
в первые часы и дни жизни, а, по мнению многих авторов, возможно и до рождения. Слизистая оболочка
половых и родовых путей будущей матери (патологически измененная) может быть резервуаром этих грибов.
Этому
способствуют
врожденные
эндокринопатии, первичные нарушения иммунитета у
женщин.
Инфицирование новорожденных может происходить интранатально и постнатально, а небольшая часть
детей инфицируется антенатально [12]. Возможность
антенатальной восходящей контаминации плода доказана обнаружением грибов рода Candida в околоплодных водах, плаценте и венозной пуповинной крови
(метод ПЦР). При этом положительная ПЦР определяется как при физиологических родах, так и при кесаревом
сечении,
что
свидетельствует
о
действительном нахождении генома Candida в обследуемых локусах еще до рождения ребенка [1, 2]. Исследование
мекония
клинически
здоровых
новорожденных первых суток жизни показало, что у
4,6% детей фекалии контаминированы грибами C.albicans. К 4-м суткам жизни процент новорожденных, у
которых из мекония выделяются грибы, увеличивается
в 10 раз. В дальнейшем у здоровых детей первого года
жизни происходит постепенное освобождение кишечника от грибов. Однако в 10-14% случаев грибы рода
Candida выделяются на протяжении всего первого года
жизни при отсутствии клинических признаков дисфункции или воспалительного поражения кишечника.
Это можно рассматривать как явление кандидоносительства, которое, в свою очередь, является постоянным резервуаром для развития других форм
кандидоза (эндогенное инфицирование) при возникновении неблагоприятной ситуации в организме [10].
Лиц, входящих в группы риска, подвергают повторному обследованию на кандидоз и осмотру для выявления у них клинических признаков заболевания. При
этом закономерное выделение грибов из патологического материала и количественное увеличение их клеток при повторном исследовании является опорным
признаком для проведения тщательного клинического
обследования лиц групп риска и определения тактики
лечебных мероприятий [8, 13].
Несмотря на высокую частоту заболеваний кандидозом и фундаментальные исследования, выполненные
по этой проблеме, механизмы, обусловливающие кан-
дидоносительство, до сих пор остаются нераскрытыми. Клиницисты испытывают трудности в отношении трактовки результатов лабораторного обнаружения
грибов на слизистой ротовой полости (наиболее часто
выполняемые бактериологические исследования) у лиц
без видимых специфических проявлений болезни, а
также дальнейшей терапевтической тактики.
Публикации по кандидоносительству в отечественной литературе немногочисленны [7].
В этой связи цель наших исследований – дать характеристику грибов рода Candida при фарингеальном
носительстве у часто болеющих детей и взрослых.
Задачи исследования:
1. Установить частоту и массивность выделения
грибов рода Candida из ротовой полости у лиц различных возрастных групп, обследуемых при заболеваниях
верхних дыхательных путей.
2. Выявить частоту обнаружения грибов рода Candida, относящихся к различным таксономическим
видам, у лиц разных возрастных групп.
3. Определить фенотипическую характеристику
циркулирующих в регионе грибов рода Candida по чувствительности к антимикотическим препаратам.
Материалы и методы исследования
Изучена микрофлора зева у 566 часто болеющих
детей и взрослых, обратившихся для бактериологического обследования с диагнозами: ринофарингит, фарингит, тонзиллит, аденоидит и др. Среди
обследованных – 119 (21,1%) детей в возрасте 1-3 лет,
115 (20,3%) детей в возрасте 4-6 лет, 74 (13%) человека
возрастной группы 7-14 лет и 258 (45,6%) взрослых.
Материалом для исследования явились мазки с задней стенки глотки. Посев материала проводили тампоном на комплект питательных сред (кровяной агар,
желточно-солевой агар, энтерококкагар, среду Эндо,
среду Сабуро, сахарный бульон, тиогликолевую среду),
позволяющих выявить основные патогены. Методика
подробно описана нами [3]. В настоящей работе особое
внимание уделяли методам выделения, идентификации
вида грибов Candida и определения чувствительности
грибов к антимикотическим препаратам.
Видовую принадлежность выделенных штаммов
грибов определяли на хромогенном Candida-агаре (Himedia), что позволило дифференцировать 4 вида грибов по цветности роста: зеленые – C. albicans, розовые
– C. glabrata, синие – C .tropicalis, белые – C. cruzei.
Чувствительность грибов к антимикотическим препаратам изучали диско-диффузионным методом путем
посева бульонной культуры грибов на среду МюллераХинтона с последующим наложением дисков с 6 антигрибковыми препаратами, входящими в расширенный
набор антимикотиков, производства ФБУН Санкт-Петербургский НИИЭМ им. Пастера (диски с нистатином,
амфотерицином
В,
клотримазолом,
итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом). Постановку метода выполняли с соблюдением необходимых
температурных режимов в соответствии с инструкцией
по применению дисков. Учет и интерпретацию резуль54
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
татов выполняли также в соответствии с наставлением
к дискам [9].
жения грибов у лиц каждого возрастного диапазона менялось (табл. 1).
Высокий уровень обнаружения грибов рода Candida в ротовой полости лиц возрастной группы 7-14 лет
связан с большой долей обнаружения единичных колоний грибов (61,1% против 44,4% в младшей возрастной группе). Обнаружение единичных колоний грибов
можно расценивать как индикаторный признак лечения
антибактериальными препаратами. Чаще всего отмена
антибактериальной терапии сопровождается исчезновением грибов из ротовой полости. Напротив, именно
в младшей возрастной группе выявлена наибольшая
доля лиц с массивным обсеменением зева (38,9% против 21,7–25% в других возрастных группах).
Результаты исследования и их обсуждение
По суммарным данным грибы Candida выделены у
95 из 566 обследованных пациентов (16,8%) Наиболее
часто Candida выявляли в возрастной группе 7-14 лет
(24,3%), реже у детей 4-6 лет (20%). Самые низкие показатели – в младшей возрастной группе и у лиц
старше 15 лет – примерно с одинаковой частотой (15,1
и 14%, соответственно).
Однако при анализе результатов с учетом массивности выделения грибов, которая оценивалась от «+»
(единичные колонии) до «+++» (сплошной рост), ранговое положение возрастных групп по частоте обнару-
Таблица 1
Массивность выделения грибов рода Candida у лиц разных возрастных групп с положительным результатом исследования на грибы (n=95)
Возраст пациентов
Массивность
обсеменения
1-3 г.
4-6 л.
7-14 л.
Всего
>15 л.
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
+
8
44,4
14
60,9
11
61,1
23
63,9
56
60,0
++
3
16,7
4
17,4
3
16,7
4
11,1
14
14,7
+++
7
38,9
5
21,7
4
22,2
9
25
25
26,3
Всего
18
100
23
100
18
100
36
100
95
100
Чаще всего грибы рода Candida выявлялись в ассоциации с другими патогенами (70,5% случаев). В 28
случаях из 95 (29,5%) грибы Candida выделены в монокультуре (табл. 2). При этом в 19 из 28 случаев выделены единичные колонии. В 7 случаях из 28 (25%)
регистрировали массивное обсеменение пробы из зева.
Этой группе больных также должно быть уделено внимание клинициста.
Таблица 2
Частота и массивность выделения грибов рода Candida в монокультуре у лиц разных возрастных групп
(n=28)
Высокая степень обсеменения зева – один из неблагоприятных признаков статуса больного при оценке результатов бактериологического исследования. В этих
случаях следует провести тщательное клиническое обследование больного для обнаружения признаков кандидоза,
выявить
возможные
сопутствующие
заболевания, исключить другие факторы риска развития кандидоза [11, 13].
Возраст пациентов
Массивность
обсеменения
1-3 г.
абс.
4-6 л.
%
абс.
7-14 л.
%
абс.
Всего
>15 л.
%
абс.
%
абс.
%
+
2
6
-
11
19
20,0
++
-
-
-
2
2
2,1
+++
2
2
1
2
7
7,4
Всего
4
8
1
15
28
Частота
выделения в
из 18/4
возрастной группе
22
из 23/8
34,8
из 18/1
Таким образом, среди всех случаев выделения грибов рода Candida в 26,3% мазков (25 из 95) выявлено
массивное обсеменение пробы из зева, в том числе в 7
случаях из 95 обсемененных проб грибы выделены в
монокультуре без сопутствующей патогенной флоры
5,5
из 36/15
41,7
из 95/28
29,5
(7,4%). Эти пациенты должны быть объектом пристального внимания специалистов (табл. 1 и 2).
Определение видовой принадлежности грибов рода
Candida было проведено с использованием хромогенного агара. Большую часть выделенных штаммов – 79
55
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
из 95 (83,2%) – составили грибы вида C. albicans.
10,5% изолятов отнесены к виду C. glabrata и 6 штаммов (6,3%) – к виду C. tropicalis. Из 10 штаммов C.
glabrata 7 (70%) выделены от лиц возрастной группы
4-6 лет и 1 штамм (10%) от лиц младшей возрастной
группы 1-3 лет.
Неодинаковая чувствительность разных видов Candida к современным антимикотикам – главная причина,
которая заставляет обращать внимание на этиологическую неоднородность кандидоза, – так считают ведущие специалисты-микологи [6, 10, 14, 17, 18].
Современные антимикотические препараты относятся к нескольким химическим группам (порядка 10).
Наибольшее применение в клинической практике получили 3 из них: полиены (нистатин, амфотерицин В),
полипептиды-кандины (каспофунгин), азолы (клотримазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол). Причем, нистатин, обладающий малой
биодоступностью и оказывающий лишь местное воздействие на желудочно-кишечный тракт, малоэффективен и применяется в настоящее время очень
ограниченно только при поражениях кишечника. Амфотерицин В вводится только внутривенно и обладает
высокой токсичностью. Из группы азолов клотримазол
применяется только для местного лечения.
Наиболее широко используется флуконазол. Он
наиболее безопасен, вводится внутривенно или внутрь
1 раз в сутки, обладает высокой биодоступностью.
Единственным слабым местом в терапии флуконазолом является то, что он малоэффективен против C. crusei и C. glabrata и редких видов грибов (C. ciferrii, C.
inconspicua, C. lypolytica, C. norvegensis). Флуконазол
– современная основа системной терапии кандидоза.
Три самых распространенных вида Candida – C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу. При этом чувствительность и устойчивость
– свойства, не обязательно присущие всем штаммам
одного вида. При выделении от больного следует проверить чувствительность полученного штамма, даже
если штамм принадлежит к виду, для которого описана
устойчивость к конкретному антимикотику. В случаях,
когда выделяются умеренно устойчивые штаммы, для
лечения инфекции могут потребоваться бóльшие, чем
обычно, дозы препарата. Устойчивость in vitro предопределяет неэффективное лечение кандидоза [10, 11].
Методические рекомендации по определению чувствительности грибов к антимикотикам нуждаются в
постоянном обновлении: на фармацевтическом рынке
и в арсенале практических врачей появляются новые
антимикотические препараты или их формы.
Каспофунгин – первый представитель новой
группы антимикотиков – эхинокандинов. За рубежом
используется с 2001 г., в нашей стране зарегистрирован
в 2003 г. Препарат активен в отношении видов Candida,
включая штаммы резистентные (C. krusei) и со сниженной чувствительностью (C. glabrata) к азоловым препаратам. Проявляет активность в биопленках.
Безопасен при введении, но противопоказан при беременности [19]. Лабораторная практика пока не обеспечена широким набором дисков с антимикотиками, в
т.ч. с каспофунгином.
В настоящее время разработан целый ряд объективных методик для определения in vitro антифунгиальной
чувствительности широкого спектра дрожжевых и
плесневых грибов. Это нашло отражение в стандартах
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). Разработка и практическое внедрение новых методов
определения антифунгиальной чувствительности осуществляется с использованием контрольных штаммов
грибов при сопоставлении с результатами референсных методов CLSI. Предложенные методы (стандарт
М27А2 – последовательные разведения инокулята в
жидкой среде и стандарт М44-Р – для дискодиффузионного метода) пока не всегда доступны для лабораторной практики.
В этой связи следует повторить, что в настоящее
время в микологических исследованиях основное внимание уделяется определению вида гриба, а не лекарственной резистентности, так как некоторые виды грибов
имеют природную видовую устойчивость к антигрибковым препаратам или свои особенности по чувствительности к антимикотикам [6, 13]. Видовая
идентификация часто даёт возможность предсказать
антифунгиальную чувствительность штамма in vitro.
Одна из задач нашего исследования – дать фенотипическую характеристику штаммов C. albicans, C.
glabrata, C. tropicalis, циркулирующих в г. Хабаровске
и выделенных из ротовой полости лиц, обращающихся
для бактериологического обследования, в основном, с
ЛОР патологией.
Изоляты грибов разных видов сохраняли на полужидком агаре. В целях соблюдения стандартности
условий для всех испытуемых культур постановку
теста определения чувствительности 95 штаммов грибов рода Candida к 6 антимикробным препаратам (производства
Научно-исследовательского
центра
фармакотерапии, г. Санкт-Петербург) проводили в 3
приема на одной серии сред.
Из таблицы 3 следует, что грибы вида C. albicans
характеризует низкая устойчивость ко всем шести испытуемым препаратам, – от 3,8% (к флуконазолу, клотримазолу) до 5,1% – 6,3% (к амфотерицину В,
кетоконазолу). Наиболее высокий уровень устойчивости установлен к нистатину (22,8%). Доля чувствительных штаммов C. albicans составляет от 77,3% (к
нистатину) до 96,2% (к флуконазолу, клотримазолу).
Следует отметить, что среди чувствительных штаммов
выявлена высокая доля штаммов с промежуточной
чувствительностью по отношению к итраконазолу
(70,9%), флуконазолу (35,4%) и кетоконазолу (20,3%).
Это важно учитывать, так как для таких штаммов лечебные дозы препаратов увеличивают.
Candida glabrata характеризуются более выраженной устойчивостью ко всем препаратам – от 10% к
флуконазолу до 60% к нистатину. Доля чувствительных штаммов составляет от 40% (к нистатину) до 90%
(к флуконазолу). При этом выявлена также большая
доля штаммов с промежуточной чувствительностью к
азоловым препаратам – от 30% к кетоконазолу до 40%
к флуконазолу.
56
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица 3
Характеристика грибов C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis по чувствительности к антимикотическим
препаратам (n=95)
Виды ХарактериАнтигрибковые препараты
грибов
стика
Нистатин Амфотериц. В Клотримазол Кетоконозол
рода
чувстви%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
Candida тельности абс.
Чувств.
61
77,2
75
94,9
76
96,2
58
73,4
Промежут.
16
20,3
albicans чувств.
22,8
Устойч.
18
4
5,1
3
3,8
5
6,3
Всего
Итраконазол
Флуканазол
абс.
%
абс.
%
16
20,3
48
60,8
56
70,9
28
35,4
7
8,8
3
3,8
79 штаммов (100%)
Чувств.
Промежут.
glabrata чувств.
Устойч.
4
40
8
80
6
60
3
30
4
40
5
50
-
-
-
-
-
-
3
30
1
10
4
40
6
60
2
20
4
40
4
40
5
50
1
10
Всего
10 штаммов (100%)
Чувств.
Промежут.
tropicalis чувств.
Устойч.
6
100
6
100
6
100
5
83,3
-
-
1
16,7
-
-
-
-
-
-
1
16,7
6
100
5
83,3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Всего
6 штаммов (100%)
Candida tropicalis представлены в наших исследованиях всего 6 изолятами. Устойчивых штаммов не выявлено. Соответственно, C. tropicalis чувствительны ко
всем 6 препаратам с высокой долей промежуточной
чувствительности к итраконазолу (100%) и флуконазолу (83,3%).
Представленные материалы по фенотипической характеристике штаммов грибов рода Candida с учетом
чувствительности к антимикотическим препаратам
могут быть использованы в лечебной практике в случаях, если есть показания к лечению.
Проведенные исследования имеют цель привлечь
внимание специалистов разного профиля к проблеме
фарингеального кандидоносительства и при оценке результатов бактериологического анализа определить рациональную диагностическую тактику в каждом
конкретном случае.
рапия. 2000. Т.2, №6. С.184–189.
6. Кунельская В.Я. Опыт применения микофлюкана
(флуконазола) при лечении фарингомикоза // Леч. врач.
2005. №1. С.74–76.
7. Лесовой В.С., Липницкий А.В., Очкурова О.М.
Кандидоз ротовой полости (обзор) // Пробл. мед.
микол. 2003. Т.5, №1. С.21–26.
8. Мазанкова Л.Н., Турина И.Е., Шальнева А.П.
Кандидозный стоматит у новорожденных: новые подходы к лечению // Педиатрия. Приложение к журналу
Consilium Medicum. 2004. №1. С.29–30.
9. Расширенный набор дисков для оценки чувствительности к противогрибковым препаратам: инструкция по применению. ФБУН «Санкт-Петербургский
НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера». URL: http://www.dntpasteur.ru/7-091102.html
10. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н. Эпидемиология
инфекционно-воспалительных заболеваний и роль грибов рода Candida у новорожденных детей // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т.43, №8. С.23–27.
11. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н. Кандидоз у новорожденных и его лечение // Педиатрия. Приложение к
журналу Consilium Medicum. 2007. №2. С.49–52.
12. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. М.: БИНОМ, 2008. 480 с.
13. Столярова Л.Г., Ершикова Ю.Е. Кандиозы // Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т.40, №1. С.54–59.
14. Barry A.L., Brown S.D. Fluconazole disk diffusion
procedure for determining susceptibility of Candida
species // J. Clin. Microbiol. 1996. Vol.34, №9. Р.2154–
2157.
15. Meurman J.H., Siikala E., Richardson M.,
Rautemaa R. Non-Candida albicans Candida yeasts of the
oral cavity // Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology / A.
ЛИТЕРАТУРА
1. Буслаева Г.Н. Кандидоз новорожденных: пути
инфицирования, клиника, диагностика, терапия // Фарматека. 2007. №14. С.59–64.
2. Буслаева Г.Н. Клиническая картина и лечение
кандидоза кожи у новорожденных и детей раннего возраста // Клин. дерматол. и венерол. 2008. №3. С.38–42.
3. Зайкина О.Н., Бондаренко А.П., Гончарова Н.И.
Носоглоточное носительство бактериальных патогенов
у часто болеющих детей и взрослых // Дальневост.
журн. инфекц. патол. 2010. №17. С.104–110.
4. Климов Л.А. Адгезивные свойства грибов рода
кандида, выделенных от детей дома ребенка, страдающих воспалительными заболеваниями респираторного
тракта. Рязань: Ряз. мед. ин-т., 1991. 10 с.
5. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника,
диагностика, лечение // Инфекции и антимикробная те57
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Méndez-Vilas, editor. Badajoz: Formatex, 2007. P.719–
731.
16. Odds F.C. Candida and candidosis: a review and
bibliography. 2nd edition. London: Baillie`re Tindall (W.B.
Saunders), 1988. 488 р.
17. Simple method for detecting fluconazole-resistant
yeasts with chromogenic agar / T.F.Patterson [et al.] // J.
Clin. Microbiol. 1996. Vol.34, №7. P.1794–1797.
18. Comparison of results of voriconazole disk diffusion testing for Candida species with results from a central
reference laboratory in the ARTEMIS global antifungal
surveillance program / M.A.Pfaller [et al.] // J. Clin. Microbiol. 2005. Vol.43, №10. Р.5208–5213.
19. Perlin D.S. Resistance to echinocandin-class antifungal drugs // Drug Resist. Updat. 2007. Vol.10, №3.
Р.121–130.
20. Oropharyngeal candidiasis in the era of antiretroviral therapy / Thompson G.R. 3rd [et al.] // Oral. Surg.
Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2010. Vol.109,
№4. Р.488–495.
REFERENCES
1. Buslaeva G.N. Farmateka 2007; 14:59–64 (in russian).
2. Buslaeva G.N. Clinical manifestations and treatment
of Candida infection of the skin in newborns and youngeraged children. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya
2008; 3:38–42 (in russian).
3. Zaykina O.N., Bondarenko A.P., Goncharova N.I.
Nasopharyngial carrying of bacterial pathogens in frequently ill children. Dal'nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii 2010; 17:104–110 (in russian).
4. Klimov L.A. Adhesive properties of Candida species
taken from infant orphanage children suffering from inflammatory diseases of the respiratory tract. Ryazan'; 1991
(in russian).
5. Klyasova G.A. Infektsii i antimikrobnaya terapiya
2000; 2(6):184–189 (in russian).
6. Kunel'skaya V.Ya. Lechashchiy vrach 2005; 1:74–
76 (in russian).
7. Lesovoy V.S., Lipnitsky A.V., Ochkurova O.M. Candidosis of oral cavity (review). Problemy meditsinskoy
mikologii 2003; 5(1):21–26 (in russian).
8. Mazankova L.N., Turina I.E., Shal'neva A.P. Consilium Medicum (Pediatry) 2004; 1:29–30 (in russian).
9. The manual «The enhanced set of disks to evaluate
the sensitivity to antifungal agents». Paster’s Saint-Petersburg Scientific and Research Institute of Epidemiology and
microbiology. Available at: www.dntpasteur.ru/7091102.html (in russian).
10. Samsygina G.A., Buslaeva G.N. Epidemiology of
infectious inflammatory diseases and the role of candida
in pathological processes in newborns. Antibiotiki i
khimioterapiya 1998; 43(8):23–27 (in russian).
11. Samsygina G.A., Buslaeva G.N. Consilium
Medicum (Pediatry) 2007; 2:49–52 (in russian).
12. Sergeev A.Yu., Sergeev Yu.V. Fungal Infections.
Moscow: BINOM; 2008 (in russian).
13. Stolyarova L.G., Ershikova Yu.E. Antibiotiki i
khimioterapiya 1995; 40(1):54–59 (in russian).
14. Barry A.L., Brown S.D. Fluconazole disk diffusion
procedure for determining susceptibility of Candida
species. J. Clin. Microbiol. 1996; 34(9):2154–2157.
15. Meurman J.H., Siikala E., Richardson M.,
Rautemaa R. Non-Candida albicans Candida yeasts of the
oral cavity. In: Méndez-Vilas A., editor. Communicating
Current Research and Educational Topics and Trends in
Applied Microbiology. Badajoz: Formatex; 2007. pp.719–
731.
16. Odds F.C. Candida and candidosis: a review and
bibliography. 2nd edition. London: Baillie`re Tindall (W.B.
Saunders); 1988.
17. Patterson T.F., Revankar S.G., Kirkpatrick W.R.,
Dib O., Fothergill A.W., Redding S.W., Sutton D.A., Rinaldi M.G. Simple method for detecting fluconazole-resistant yeasts with chromogenic agar J. Clin. Microbiol. 1996;
34(7):1794–1797.
18. Pfaller M.A., Boyken L., Messer S.A., Tendolkar
S., Hollis R.J., Diekema D.J. Comparison of results of
voriconazole disk diffusion testing for Candida species
with results from a central reference laboratory in the
ARTEMIS global antifungal surveillance program. J. Clin.
Microbiol. 2005; 43(10):5208–5213.
19. Perlin D.S. Resistance to echinocandin-class antifungal drugs. Drug Resist. Updat. 2007; 10(3):121–130.
20. Thompson G.R. 3rd, Patel P.K., Kirkpatrick W.R.,
Westbrook S.D., Berg D., Erlandsen J., Redding S.W., Patterson T.F. Oropharyngeal candidiasis in the era of antiretroviral therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral
Radiol. Endod. 2010; 109(4):488–495.
Поступила 14.08.2015
Контактная информация
Альбина Павловна Бондаренко,
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник,
руководитель лаборатории бактериальных инфекций,
Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора,
680610, г. Хабаровск, ул. Шевченко, 2.
E-mail: adm@hniiem.ru
Сorrespondence should be addressed to
Alʹbina P. Bondarenko,
MD, PhD, Senior staff scientist,
Head of Laboratory of Bacterial Infections,
Khabarovsk Research Institute of Epidemiology and Microbiology,
2 Shevchenko Str., Khabarovsk, 680610, Russian Federation.
E-mail: adm@hniiem.ru
58
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.23-006.6+616.24-006.6(571.61)
РАК ТРАХЕИ, БРОНХОВ И ЛЁГКОГО НА ТЕРРИТОРИИ АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ
В.П.Гордиенко1, Е.М.Ролько2, С.А.Песчанская1, А.В.Мельникова3
1
Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
2
Амурский областной онкологический диспансер, 675000, г. Благовещенск, ул. Октябрьская, 110
3
Райчихинская городская клиническая больница, 676770, г. Райчихинск, ул. Центральная, 7
continental climate, iodine deficiency and the difference
РЕЗЮМЕ
in the environment of the content of certain minerals
В исследовании проанализированы основные
that are inhibitors or promoters of tumor growth in
показатели заболеваемости и смертности от рака
three landscape zones of the region: north (north-west),
трахеи, бронхов и легкого за пятнадцать лет в клиcentral and southern. Age and sex dependent features
мато-геохимических провинциях Амурского реof morbidity and mortality in the study area were reгиона,
характеризующегося
резко
vealed in comparison with those in the western regions
континентальным климатом, йодной недостаточof Russia. The estimation of the quality of diagnosis in
ностью и различием в содержании некоторых миdetermining the extent of tumor process, that is to say
нералов в окружающей среде, являющихся
establishing the stage of the disease was given. The acингибиторами или промоторами опухолевого роста
tivities of oncology service in the assessment of the acв трех ландшафтных зонах области: северной (сеcuracy of registration of patients with cancer of
веро-западной), центральной и южной. Выявлены
trachea, bronchi and lung and in the organization of
возрастно-половые особенности заболеваемости и
quality health care to these patients by studying conсмертности населения на изучаемой территории в
tingents accumulation index were analyzed. The results
сравнении с аналогичными показателями в западof the dynamics of morphological study of tumors of
ных областях России. Дана оценка качества диагtrachea, bronchi and lung were processed, the data of
ностики
при
определении
степени
mortality in the first year after diagnosis were studied,
распространенности опухолевого процесса, то есть
and the sequence in the accumulation of patients who
установлении стадии заболевания. Проанализироhave been registered for more than 5 years was found.
вана деятельность онкологической службы в
Key words: trachea cancer, bronchogenic cancer, lung
оценке достоверности учета больных раком трахеи,
cancer,
morbidity, mortality, the Amur region.
бронхов и легкого и в организации качественной
В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 500 тыс. новых случаев злокачественных
новообразований (ЗНО). Каждый пятый житель Российской Федерации заболевает в течение жизни одной
из форм злокачественных опухолей. Постоянный рост
абсолютного числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом опухолевой болезни возможно
объяснить улучшением диагностики и учета, увеличением доли лиц старшего возраста, уменьшением численности населения (миграция), истинным ростом
заболеваемости отдельных нозологических групп ЗНО.
Статистические и эпидемиологические данные о заболеваемости ЗНО и смертности от них являются основой
для
разработки
региональных
и
общегосударственных противораковых программ [4,
11, 12, 13].
Если в 1998 г. «грубый» показатель общей онкологической заболеваемости на 100 тыс. населения в России составлял 300,8, то в 2014 г. он стал равен 388,9,
что на 4,1% выше уровня 2013 г. и на 18,6% выше
уровня 2004 г. В структуре заболеваемости ЗНО в РФ
в 2013 г. на первом месте был рак кожи – 12,3%, затем
рак молочной железы – 11,4%, опухоли трахеи, бронхов и легкого – 10,5% и рак желудка – 7,0%. Следует
заметить, что за последние несколько десятилетий абсолютное количество людей в России, заболевших злокачественными новообразованиями трахеи, бронхов и
легкого, неуклонно снижалось (1998 г. – 64727 чел.,
медицинской помощи этой категории пациентов на
основании изучения индекса накопления контингентов. Обработаны в динамике результаты по морфологическим исследованиям новообразований
трахеи, бронхов и легкого, изучены данные летальности на первом году с момента установления диагноза и отмечена последовательность в накоплении
больных, состоящих на учете 5 лет и более.
Ключевые слова: рак трахеи, рак бронхов, рак легкого, заболеваемость, смертность, Амурская область.
SUMMARY
CANCER OF TRACHEA, BRONCHI AND LUNG
IN THE AMUR REGION
V.P.Gordienko1, E.M.Rolko2,
S.A.Peschanskaya1, A.V.Melnikova3
1
Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
2
Amur Regional Oncology Dispensary, 110
Oktyabrʹskaya Str., Blagoveshchensk,
675000, Russian Federation
3
Raychikhinsk City Clinical Hospital, 7 Tsentralʹnaya
Str., Raychikhinsk, 676770, Russian Federation
The present study analyzes the main indicators of
morbidity and mortality from cancer of trachea,
bronchi and lung obtained for fifteen years in climategeochemical provinces of the Amur region with extreme
59
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
2013 г. – 56051 чел.; «грубый показатель»: 1998 г. –
44,17, 2013 г. – 39,06; стандартизованный показатель:
1998 г. – 30,41, 2013 г. – 23,54), но смертность от этой
нозологической формы ЗНО, к сожалению, на протяжении исследуемого промежутка времени не претерпела выраженных в такой же степени изменений в
общей структуре показателей по России (18,1% – первое место).
Объяснения достоверных причин снижения заболеваемости раком трахеи, бронхов и легкого на фоне
устойчивого повышения общего количества ЗНО среди
населения Российской Федерации до настоящего времени нет [7].
Неравномерность распространения ЗНО трахеи,
бронхов и легкого на различных территориях не исключает влияния на организм канцерогенных и модифицирующих факторов окружающей среды, таких как
антропогенное загрязнение, профессиональные вредности, а также ряда климато-географических особенностей. Геохимические факторы (как природного, так
и техногенного характера) относятся к числу важных
компонентов внешней среды, которые могут провоцировать развитие онкоэпидемиологических процессов
и, следовательно, являться этиологическими причинами ЗНО у человека [10].
Оставаясь одной из приоритетных проблем онкологии в Амурской области рак трахеи, бронхов и легкого
изучен на ее территории недостаточно, тогда как разработка мероприятий по совершенствованию профилактики и диагностики этой патологии невозможна без
проведения эпидемиологических исследований, позволяющих выявить закономерности процесса и факторы
регионального значения.
Целью настоящего исследования явилась попытка
проследить на примере одной из ведущих локализаций
опухолевой болезни (рак трахеи, бронхов и легкого),
особенности этой патологии в Амурском регионе с его
резко континентальным климатом, йодной недостаточностью и дефицитом ряда микроэлементов в окружающей среде.
Материалы и методы исследования
В рамках выполнения настоящего исследования изучалась динамика показателей заболеваемости и
смертности больных раком трахеи, бронхов и легкого.
Кроме того, изучены отчетные формы №7 «Сведения
о заболеваниях злокачественными новообразованиями», №35 «Сведения о больных злокачественными
новообразованиями» по региону и его административным территориям за 1998-2014 гг. Материалами исследования также служили учетно-отчетные документы:
«Контрольная карта диспансерного больного (форма
№30)», «Извещение о больном злокачественным новообразованием (форма 099/у)», «Медицинская карта амбулаторного больного (форма 025/у)», «Протокол
запущенности (форма 027/у)», годовые отчеты.
Объектом исследования был каждый больной раком
трахеи, бронхов и легкого в лечебно-профилактических учреждениях Амурской области и Областном онкологическом диспансере со всеми случаями
законченного лечения. Расчет показателей проводился
на население в 809800 человек (2013 г. – 814200 чел.).
Все полученные результаты обработаны с использованием персональных компьютеров с программным
обеспечением Stat Plus.
Результаты исследования и их обсуждение
Динамика показателей заболеваемости раком трахеи, бронхов и легкого в Амурской области за 19982014 гг. свидетельствует о постоянном снижении числа
заболевших этой формой ЗНО, что не противоречит общероссийской тенденции [1, 2, 6]. Из таблицы 1 очевидно, что вклад рака трахеи, бронхов и легкого в
общую структуру всей онкопатологии на изучаемой
территории существенно уменьшился. Стандартизованные показатели заболеваемости за исследуемый период времени указывают на их снижение у населения
изучаемой территории на 14,7% у мужчин и на 8,2% у
женщин со средним годовым приростом в -0,92% мужского и в -0,56% женского контингентов.
Таблица 1
Динамика заболеваемости раком трахеи, бронхов и легкого (С 33, 34) в Амурской области
Мужчины
Годы
Женщины
Абс. число
«Грубый»
показатель
Стандартиз.
показатель
Абс. число
«Грубый»
показатель
Стандартиз.
показатель
1998
357
70,95
75,83
69
13,57
9,74
2003
270
62,45
58,02
61
13,11
8,92
2008
285
68,95
61,84
52
11,46
7,04
2013
277
71,93
57,35
65
15,15
9,01
2014
316
82,37
64,67
64
14,97
8,94
% прироста
(убыли)
-11,52
+16,09
-14,72
-7,3
+10,31
-8,22
Среднегодовой
прирост (убыль)
-0,72
+1,01
-0,92
-0,46
+0,64
-0,56
60
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Отрицательные темпы прироста заболеваемости
раком трахеи, бронхов и легкого в Амурской области
за рассматриваемый промежуток времени происходят
на фоне увеличения темпов прироста таких прежде малочисленных ЗНО, как опухоли головного мозга и других отделов ЦНС (+145,9%), щитовидной железы
(+33,3%), почек (+28,8%), полости рта и глотки
(+27,9%), пищевода (+25,3%). Следует отметить волнообразный характер изменений в стандартизованных
показателях, которые определялись годичными циклами их снижения и повышения. У женщин эти изменения в показателях чередовались раз в два года.
При анализе возрастно-половых особенностей заболеваемости раком трахеи, бронхов и легкого отмечено, что наибольшее количество больных мужчин
приходится на возраст 65-75 лет, тогда как у женщин
этот показатель достигал наивысших значений в возрастной группе от 70 до 80 лет (табл. 2). Произошло
также увеличение и среднего возраста больных с активно выявленным раком трахеи, бронхов и легкого:
мужчины заболевали этой патологией с 60,2 лет в 1998
г. до 65,7 в 2014 г. (р=0,005), женщины – с 66,4 до 71,2
лет (р=0,087).
Таблица 2
Динамика возрастно-половых показателей заболеваемости населения Амурской области раком трахеи,
бронхов и легкого (С 33, 34) на 100 тыс. населения
Годы
Абс.
0-29
число
30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84
Старше
85
Общее число случаев заболевания
1998
426
1,46
7,47
2,45
20,83 40,74 113,79 146,99 182,50 207,63 285,46 204,58 127,44 170,77
2003
331
1,25
6,54
3,57
18,03 38,46 98,92 136,51 179,61 180,44 249,52 137,49 126,82 159,87
2008
337
1,31
1,48
5,06
16,5
31,65 57,55 119,87 174,82 169,72 210,63 95,02 122,63 80,75
2013
342
-
2,98
4,73
9,02
11,70 27,98 40,70 67,27 92,80 136,37 100,0 121,36 78,57
2014
380
4,34
1,48
3,15
10,56 41,27 63,22 111,02 189,06 199,41 175,25 160,82 140,21 71,71
Мужчины
1998
357
2,85
11,60
2,40
34,38 73,95 201,08 291,23 392,36 459,29 665,35 347,22 308,17 465,98
2003
270
3,14
8,19
5,45
31,17 69,43 180,14 258,19 380,17 421,18 581,25 301,21 307,14 282,16
2008
285
2,5
-
6,77
29,99 63,07 108,73 235,93 371,46 378,53 458,50 263,85 304,74 125,31
2013
277
-
-
6,46
14,75 20,70 46,26 50,14 117,27 111,81 286,37 167,50 251,15 89,52
2014
316
8,55
2,97
3,22
21,67 60,05 122,01 205,86 380,47 415,89 465,78 458,72 396,48 160,51
Женщины
1998
69
-
3,09
2,50
7,34
8,08
29,77 25,60 26,17 49,05 89,14 148,3 58,65
66,09
2003
61
-
-
2,71
6,19
7,09
18,88 25,36 24,29 46,71 69,63 125,16 60,13
65,52
2008
52
-
2,94
3,37
3,62
2,88
14,01 24,91 23,78 41,75 79,08 25,18 59,94
68,56
2013
65
-
5,94
3,08
3,53
3,79
12,25 33,29 30,80 80,28 60,83 71,27 80,01
75,49
2014
64
-
-
3,07
-
23,86 12,71 36,58 49,53 57,86 31,92 35,68 57,13
46,17
Оценка качества диагностики при определении степени распространенности опухолевого процесса, т.е.
установление стадии заболевания, показала значительное улучшение выявления рака трахеи, бронхов и легкого на ранних стадиях развития болезни (I-II), как у
лиц обоего пола, так и среди мужского и женского населения в период 1998-2014 гг. На протяжении всего
времени исследования улучшались показатели выявления больных и в III стадии заболевания, тогда как количество больных с IV стадией у лиц обоего пола с
1998 по 2014 гг. постоянно увеличивалось (1998 г. –
29,5%, 2014 г. – 41,1%), то есть около половины больных были уже в запущенной стадии онкопроцесса,
когда никакого радикального лечения им практически
провести было невозможно, что свидетельствует о неудовлетворительном состоянии этого вида деятельности в общей лечебной сети [3, 5]. Как видно из таблицы
3, количество больных без указания стадии рака трахеи, бронхов и легкого на протяжении всего времени
исследования неуклонно снижалось, как в абсолютных
цифрах, так и в процентных соотношениях.
61
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица 3
Динамика распределения случаев рака трахеи, бронхов и лёгкого (С 33, 34) по стадиям заболевания
I
Годы
II
Абс.
%
Абс.
III
%
Абс.
Не
установлена
IV
%
Всего
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Оба пола
1998
13
3,3
26
6,5
169
42,3
118
29,5
74
18,5
400
100
2003
17
5,4
66
21,5
113
36,9
90
29,7
20
6,5
306
100
2008
19
6,0
51
15,9
105
32,9
122
38,2
22
6,9
319
100
2013
23
7,0
50
15,2
146
44,2
109
33,3
2
0,3
330
100
2014
31
8,7
53
14,9
121
34,2
146
41,1
4
1,1
355
100
Мужчины
1998
9
2,9
14
4,6
139
45,7
90
29,6
52
17,1
304
100
2003
12
4,9
5,1
20,9
89
36,5
80
32,8
12
4,9
244
100
2008
10
3,9
40
15,4
88
33,9
109
42,1
12
4,6
259
100
2013
19
69
39
14,2
125
45,5
90
32,7
2
0,7
275
100
2014
25
8,2
4,0
13,2
106
34,8
129
42,4
4
1,3
304
100
Женщины
1998
4
4,2
12
12,5
30
31,3
28
29,2
22
22,9
96
100
2003
5
8,1
15
24,2
24
38,7
10
16,1
8
12,9
62
100
2008
9
15,0
11
18,3
17
28,3
13
21,7
10
16,7
60
100
2013
4
7,3
11
20,0
21
38,2
19
34,5
0
0
55
100
2014
6
11,8
13
25,5
15
29,4
17
33,3
0
0
51
100
Достоверность сведений о соотношении числа
умерших больных к заболевшим, т.е. оценка индекса
достоверности учета (ИДУ), зависящая напрямую от
уровня исполнительной дисциплины врачей онкологических учреждений России, ведущих первичную учетную документацию, наглядно демонстрирует высокую
степень этого показателя у больных раком трахеи,
бронхов и легкого в Амурской области, регистрируя
постоянное его снижение за последние годы относительно не только общероссийских данных, но и показателей по Дальневосточному федеральному округу
(табл. 4).
Таблица 4
Динамика индекса достоверности учета. Рак трахеи, бронхов и лёгкого (С 33, 34)
Годы
Россия
ДФО
Москва
Санкт-Петербург
Амурская область
1998
0,93
0,81
1,09
1,02
0,86
2003
0,92
0,89
1,02
1,06
0,95
2008
0,90
0,88
1,0
1,02
0,82
2013
0,89
0,89
1,11
0,94
0,92
2014
-
-
-
-
0,76
Статистическая обработка полученных результатов
по раку трахеи, бронхов и легкого дает возможность
сделать предварительные выводы о неравномерности
распространения этой патологии в трех ландшафтных
зонах Амурской области, что подтверждает выявленные в свое время определенные закономерности в распределении больных с раком молочных желез у
женщин [8] и у мужчин [9], характеризующиеся уве-
личением числа заболевших в направлении с севера на
юг, т. к. именно в этом же направлении происходят изменения соотношений ингибиторов и промоторов опухолевого роста в окружающей среде. Отсюда следует
необходимость продолжения исследований рака трахеи, бронхов и легкого в Амурской области с выявлением возможных взаимосвязей основных параметров
жизнедеятельности человеческого организма с отдель62
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ными факторами внешней среды.
Показателем, позволяющим комплексно оценить
организацию качественной медицинской помощи больным раком трахеи, бронхов и легкого в отдельно взятом
регионе, является индекс накопления контингентов, на
который влияет заболеваемость и смертность населе-
ния от ЗНО. С 1998 по 2014 гг. в Амурской области индекс накопления контингентов по этому заболеванию
имел тенденцию к постоянному повышению своих
значений, но в то же время он несколько ниже, чем в
России и ДФО (табл. 5).
Таблица 5
Индекс накопления контингентов. Рак трахеи, бронхов и лёгкого (С 33, 34)
Амурская область
Россия
ДФО
Годы
1998
2003
2008
2011
2012
2013
2014
2014
2014
1,6
1,9
1,7
1,9
2,0
2,0
1,9
2,6
2,1
Индекс накопления
В диагностике рака трахеи, бронхов и легкого в последние годы возрастает роль морфологических исследований новообразований, так как только детальная
морфологическая характеристика опухолевого процесса может дать возможность обоснованного подхода
к выбору метода лечения, поскольку ЗНО различного
строения, происхождения и степени атипии клеток по
разному реагируют на тот или иной вид воздействия
[4, 5]. Наметившаяся с 1998 г. тенденция к увеличению
числа больных, подвергающихся обязательной морфологической верификации опухолей трахеи, бронхов и
легкого на территории области дала возможность
86,2% пациентов обоего пола получать качественное
комплексное или комбинированное лечение, причем у
мужчин этот показатель достиг 91,8% (табл. 6).
Таблица 6
Динамика удельного веса морфологически подтвержденных диагнозов рака трахеи,
бронхов и лёгкого (С 33, 34)
1998 г.
2003 г.
2008 г.
2013 г.
2014 г.
Пол
Абс. Морф.
%
Абс. Морф.
%
Абс. Морф.
%
Абс. Морф.
%
Абс. Морф.
%
Оба
пола
400
205
51,2
306
227
74,2
319
250
78,4
330
275
83,3
355
306
86,2
Муж.
304
165
54,3
244
206
84,4
259
218
84,2
275
245
89,1
304
279
91,8
Жен.
96
40
41,7
62
21
33,8
60
32
53,3
55
30
54,5
51
27
52,9
В таблице 7 представлена динамика смертности населения области за исследуемый промежуток времени.
Отмечается, как и при заболеваемости, снижение уровней смертности от рака трахеи, бронхов и легкого. Увеличение же интенсивных значений смертности на 100
тыс. человек в 2013 г. (66,47) и 2014 г. (63,74) коррелирует с изменениями количества и состава населения
Амурской области и подтверждается стандартизованными показателями, которые динамично снижаются с
1998 г. у этой категории онкологических больных.
Темпы прироста (убыли) умерших практически не отличаются от сравниваемых величин в западных регионах России [6].
Таблица 7
Динамика смертности населения Амурской области от рака трахеи, бронхов и лёгкого (С 33, 34)
Мужчины
Годы
Женщины
Абс.
«Грубый»
показатель
Стандартиз.
показатель
Абс.
«Грубый»
показатель
Стандартиз.
показатель
1998
315
62,60
67,33
51
10,03
7,22
2003
257
59,45
55,90
58
12,46
8,24
2008
228
55,16
49,05
47
10,36
6,42
2013
256
66,47
54,24
58
13,52
7,88
2014
244
63,74
53,92
46
10,75
6,37
% прироста (убыли)
-22,54
+1,82
-19,02
-9,81
+7,17
-11,8
Среднегодовой
прирост (убыль)
-1,41
+0,11
-1,11
-0,61
+0,45
-0,69
63
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Летальность от рака трахеи, бронхов и легкого на
первом году с момента установления диагноза за исследуемый период времени снизилась с 65,1 в 1998 г.
до 59,6 в 2014 г., что подтверждается и материалами по
числу умерших на 100 вновь выявленных. Несмотря на
уменьшение числа умерших от рака трахеи, бронхов и
легкого необходимо отметить, что этот показатель
остается высоким по отношению к общероссийским и
данным по ДФО и областным образованиям западных
регионов страны (табл. 8).
Таблица 8
Летальность на первом году с момента установления диагноза рака трахеи, бронхов и лёгкого
(С 33, 34), в %
Годы
Россия
ДФО
Москва
Санкт-Петербург
Амурская область
1998
56,8
60,9
51,2
52,8
65,1
2003
57,1
67,9
63,9
58,7
70,0
2008
55,4
55,0
61,1
53,0
65,8
2013
51,8
52,0
49,1
52,9
57,8
2014
51,4
50,5
45,5
46,9
59,6
В два с лишним раза увеличилось число больных,
находящихся на учете 5 лет и более. Если в 1998 г. количество их составляло 17,1%, то в 2014 г. – 36,8%.
Несмотря на существенное снижение заболеваемости и смертности от рака трахеи, бронхов и легкого на
территории Амурской области за последние 10-15 лет
и улучшение некоторых статистических показателей,
количество больных в запушенной (IV) клинической
стадии болезни остается высоким – свыше 40% от общего числа выявленных. Раком трахеи, бронхов и легкого продолжают чаще болеть мужчины, особенно
опережая женщин после 60 лет с нарастающим разрывом по мере увеличения возраста.
Таким образом, рак трахеи, бронхов и легкого остается в числе лидеров в общей структуре ЗНО с высоким уровнем летальности, что делает его одной из
главных проблем противораковой борьбы.
России в 2014 году / под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена.
2015. 236 с.
8. Крживицкий П.И. Клинико-лучевая диагностика
сарком костей // Практическая онкология. 2010. Т.11,
№1. С.11–18.
9. Лысенко О.В. Влияние некоторых элементов
окружающей среды на заболеваемость раком молочной
железы: дис. … канд. мед. наук. Благовещенск, 1990.
197 с.
10. Мельников А.А. Клинико-эпидемиологические
особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания: дис. … канд. мед. наук.
Благовещенск, 2006. 142 с.
11. Тенденции и динамика загрязнения природной
среды Российской Федерации на рубеже XX-XXI веков
/ под.ред. Ю.А.Израэля. М.: Росгидромет, 2007. 65 с.
12. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. IX /
M.P.Curado, B.Edwards, H.R.Shin, H.Storm, J.Ferlay,
M.Heanue, P.Boyle (editors). IARC. Sci. Pub. no. 160.
Lyon, 2008. 837 p.
13. Global cancer statistics, 2002 / D.M.Parkin [et al.]
// CA Cancer J. Clin. 2005. Vol.55, №2. P.74–108.
ЛИТЕРАТУРА
1. Амурская область в цифрах: краткий статистический сборник. Благовещенск: Амурстат, 2013. 427 с.
2. Амурская область в цифрах: краткий статистический сборник. Благовещенск: Амурстат, 2014. 381 с.
3. Балашов П.Ю., Старинский В.В., Александрова
Л.М. Кадровые ресурсы онкологической службы России // Евразийский онкологический журнал. 2014.
№3(03). С.976.
4. Пути эффективного управления онкологической
ситуацией в стране / А.В.Важенин, В.А.Шепелев,
В.Н.Шевченко, А.С.Доможирова // Справочник врача
общей практики. 2006. №4. С.58–61.
5. Гордиенко В.П., Вахненко А.А. Возможные факторы социального риска онкологической патологии в
отдельно взятом регионе // Сиб. мед. журн. (Иркутск).
2012. Т.115, №8. С.86−89.
6. Основные направления совершенствования медицинской помощи онкологическим больным в современных социально-экономических условиях отдельно
взятого региона / В.П.Гордиенко, А.А.Вахненко,
О.В.Сапегина, Е.М.Ролько // Социальные аспекты здоровья населения. 2014. №3. С.1–11.
7. Состояние онкологической помощи населению
REFERENCES
1. Amur region in figures: brief statistical digest.
Blagoveshchensk: Amurstat; 2013 (in russian).
2. Amur region in figures: brief statistical digest.
Blagoveshchensk: Amurstat; 2014 (in russian).
3. Balashov, Y.P., Starinskii V.V., Aleksandrova L.M.
Human resources of oncological service of Russia.
Evraziyskiy onkologicheskiy zhurnal 2014; 3:976 (in russian).
4. Vazhenin A.V., Shepelev V.А., Shevchenko V.N.,
Domozhirova А.S. The effective management of cancer
situation in the country. Spravochnik vracha obshchey
praktiki 2006; 4:58–61 (in russian).
5. Gordienko V.P., Vakhnenko A.A. Probable factors of
social risk of oncological pathology in a separately taken
region. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk) 2012;
115(8):86−89 (in russian).
64
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
6. Gordienko V.P., Vakhnenko A.A., Sapegina O.V.,
Rolko E.M. Major avenues of work for improving medical
care for cancer patients in the context of modern social and
economic conditions in a particular region. Sotsial'nye aspekty zdorov'ya naseleniya 2014; 3:1–11 (in russian).
7. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V., editors.
The state of oncologic aid to the population of Russia in
2014. Moscow; 2015 (in russian).
8. Krzhivitskiy I. P. Prakticheskaya onkologiya 2010;
11(1):11–18 (in russian).
9. Lysenko O.V. Influence of some ecological factors
on the incidence of breast cancer: PhD thesis (Med. Sci.).
Blagoveshchensk; 1990 (in russian).
10. Melnikov A.A. Clinical-epidemiological features
of dyshormonal diseases and breast cancer in men in the
process of adaptation to the environment: PhD thesis (Med.
Sci.). Blagoveshchensk; 2006 (in russian).
11. Izrael Yu.A., editor. Trends and dynamics of environmental pollution of the Russian Federation at the turn
of XX-XXI centuries. Moscow: Russian Federal Service
for Hydrometeorology and Environmental Monitoring;
2007 (in russian).
12. Curado M.P., Edwards B., Shin H.R., Storm H.,
Ferlay J., Heanue M., Boyle P., editors. Cancer Incidence
in Five Continents, Vol. IX. IARC. Sci. Pub. no. 160. Lyon;
2008.
13. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55(2):74–
108.
Поступила 28.10.2015
Контактная информация
Виктор Петрович Гордиенко,
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лучевой диагностики,
лучевой терапии с курсом онкологии,
Амурская государственная медицинская академия,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
E-mail: maks_120204@rambler.ru
Сorrespondence should be addressed to
Viktor P. Gordienko,
MD, PhD, Professor, Head of Department of Radiation Diagnostics
and Radiotherapy with Oncology Course,
Amur State Medical Academy,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: maks_120204@rambler.ru
65
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 613.15:314.4(571.63)
РАСПРОСТРАНЕНИЕ ЭКОЛОГОЗАВИСИМОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НАСЕЛЕНИЯ В
СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ ПРИМОРСКОГО КРАЯ
П.Ф.Кику, М.В.Ярыгина, С.Н.Бениова, С.В.Гамова, Н.С.Шитер, К.М.Сабирова, М.А.Мезенцева
Дальневосточный федеральный университет, Школа биомедицины, 690950, г. Владивосток, ул. Суханова, 8
Ключевые слова: социально-гигиенический анализ,
климат, экологозависимая заболеваемость, население.
РЕЗЮМЕ
Методом социально-гигиенического анализа
выявлены особенности распространенности экологозависимых заболеваний (болезни органов дыхания, мочеполовой системы, кожи) населения за
период 2007-2011 гг., связанные с проведением саммита АТЭС-2012, что позволило пересмотреть ряд
подходов к оценке здоровья основных демографических групп (дети, подростки, взрослые) населенных пунктов и районов с различными
экологическими и социальными характеристиками. Целью исследования явилось установить закономерности распространения экологозависимых
болезней населения в новых социально-экономических условиях. Результаты исследования показали
региональные особенности распространения экологозависимой заболеваемости основных групп населения болезнями дыхательной, кожной и
мочеполовой систем. Анализ динамики заболеваемости взрослого населения края болезнями органов
дыхания выявил рост показателей на 13-19% ежегодно. В условиях сельской местности континентального климата заболеваемость болезнями
органов дыхания взрослого населения значительно
ниже (почти в 2 раза), чем у городского населения.
Исследование динамики подростковой заболеваемости болезнями органов дыхания показало ее существенный рост в 2009-2010 гг. во всех изучаемых
районах. Заболеваемость детского населения в 10
раз и выше во Владивостоке, и в 5 и выше раз – в
континентальных районах, по сравнению с заболеваемостью взрослого населения. Низкие исходные
показатели заболеваемости по классу мочеполовой
системы отмечены в детской популяции экологически чистых сельских районов: побережном Хасанском и континентальном Кировском районах, и у
подростков Кировского района. Высокие показатели заболеваемости болезнями кожи установлены
в подростковой группе сельского экологически неблагополучного континентального Хорольского
района, и во всех детских группах населения сельских и городских районов. Заболеваемость болезнями мочеполовой системы и кожи более
подвержена влиянию социальных факторов в условиях сельской местности, тогда как заболеваемость
болезнями органов дыхания зависит от полиморфизма среды обитания. При неблагоприятных климатических условиях проживания во всех
возрастных группах населения со значительным
ростом показателей экологозависимой заболеваемости в современных условиях выявлена тенденция к
улучшению здоровья жителей края.
SUMMARY
DISTRIBUTION OF ECOLOGY-DEPENDENT
MORBIDITY OF THE POPULATION IN THE
SOCIO-ECONOMIC CONDITIONS OF
PRIMORSKY KRAI
P.F.Kiku, M.V.Yarygina, S.N.Beniova, S.V.Gamova,
N.S.Shiter, K.M.Sabirova, M.A.Меzentseva
Far Eastern Federal University, School of
Biomedicine, 8 Sukhanova Str., Vladivostok, 690950,
Russian Federation
The method of social and hygienic analysis was used
to identify the features of ecology-related diseases (of
the respiratory system, urogenital system, skin) prevalence in the period of 2007-2011. The study was done in
the anticipation of APEC Summit 2012. It allowed to
review a number of approaches to evaluate the health
of key population groups (children, adolescents, adults)
living in the settlements and areas with a variety of environmental and social characteristics. The aim of the
study was to establish the patterns of ecology-related
diseases prevalence in the new socio-economic conditions. The results showed regional characteristics of the
prevalence of ecology related respiratory, skin and urogenital diseases of major groups. The analysis of the dynamics of respiratory diseases morbidity among adult
population of the province helped to identify the growth
in the incidence rates by 13-19% per year. In conditions
of rural areas of continental climate respiratory diseases morbidity among the adult population is much
lower (almost 2 times) than that of the urban population. The study of the dynamics of juvenile respiratory
diseases showed a significant growth in 2009-2010 in all
studied areas. The morbidity of child population is 10
times higher in Vladivostok and 5 times higher in the
continental areas than the morbidity of adults. The low
baseline morbidity of urogenital system is observed in
children of environmentally friendly rural areas (the
seaside Khasan and continental areas of Kirov) and in
adolescents of the Kirov region. The high morbidity of
skin diseases is revealed in the teen group of rural ecologically unfavorable Khorolsky continental area and
in all children's groups on rural and urban territories.
The genitourinary and the skin morbidity is more often
caused by the influence of social factors in rural areas,
whereas the morbidity of respiratory diseases depends
on the habitat polymorphism. Under unfavorable climatic conditions of living in all age groups alongside
with a significant rise in rates of ecology- related morbidity, there was also revealed a new trend toward bet66
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
северные районы) со значительными перепадами температур, скорости движения воздушных масс, влажности воздуха в течение не только определенных
периодов года, но и суток [4, 5].
ter health in the region in modern conditions.
Key words: socio-hygienic analysis, climate, ecological-related morbidity, population.
Социально-экономические преобразования условий
жизни населения Приморского края за 5-летний период
привели к изменению популяционного здоровья на
фоне существенного роста экологозависимой патологии, что позволило пересмотреть ряд подходов к
оценке заболеваемости населения. Период исследования (2007-2011 гг.) характеризуется подготовкой и
строительством объектов АТЭС-2012. Для осуществления такого масштабного проекта было привлечено
дополнительное количество трудовых ресурсов, произведено переселение жителей ряда улиц краевого
центра, подлежащих обновлению и освобождению под
строительство объектов саммита, освоены значительные островные территории, проложены новые транспортные магистрали, линии электропередач. Возросла
эколого-социальная нагрузка на здоровье жителей [1,
3], так как разработка и строительство новых объектов
саммита потребовали завершения освоения источников водообеспечения края (Пушкинская депрессия), угледобычи (Новошахтинское месторождение), а также
проведения газопроводов для перевода районных ТЭЦ
на более экономные режимы производства тепловой и
электроэнергии.
Цель исследования – установить особенности распространенности экологозависимой заболеваемости
населения Приморского края в современных социально-экономических условиях.
Результаты исследования и их обсуждение
Заболеваемость указанных систем организма является высокой для жителей Дальнего Востока вследствие значительного воздействия на организм
неблагоприятных климатических факторов.
Необходимо было учитывать снижение численности населения края вследствие его оттока, как в центральные районы страны, так и за рубеж (табл. 1) [8, 9].
Анализ динамики заболеваемости взрослого населения края болезнями органов дыхания выявил постоянный рост показателей заболеваемости на 13-19%
ежегодно за период изучения. Значительный приток
трудовых ресурсов вызвал вначале относительный
спад заболеваемости в 2010 г. (на 13%) во Владивостоке, жители которого, а также всех островных и побережных территорий, подвергаются существенному
влиянию как муссонного климата, так и экологических
факторов на фоне широкомасштабных строек, а затем
рост заболеваемости существенными темпами (+18%)
в 2011 г., что привело к итоговому приросту заболеваемости за 5-летний период наблюдения на 39,54%. Показатели заболеваемости болезнями органов дыхания
взрослого населения сельских районов побережья в
условиях экологического благополучия (Хасанский
район) в начале наблюдения значительно выше показателей городской среды. При этом динамика заболеваемости жителей прибрежного Хасанского района,
Материалы и методы исследования
реагирует значительным равномерным спадом на всем
Проведен социально-гигиенический анализ состояпротяжении периода наблюдения до 45% за счет норния здоровья жителей основных демографических
мализации экологического состояния окружающей
групп (дети, подростки, взрослые) населенных пунктов
среды (табл. 2). Достаточно высокие показатели забос различными экологическими и социальными хараклеваемости в начале периода наблюдения в Хасанском
теристиками урбанизированной (г. Владивосток) и
районе по сравнению с данными по г. Владивостоку
сельских территорий края с климатическими услосвязаны также с социально-экономическими проблевиями побережья (Хасанский район) и континентальмами развития района.
ными – Хорольский и Кировский районы [2, 7]. В
В условиях сельской местности континентального
исследовании рассмотрена заболеваемость систем и
климата в отсутствии нагрузок городской среды забоорганов, подвергающихся наибольшему воздействию
леваемость взрослого населения болезнями органов
при проживании вблизи указанных объектов и работе
дыхания значительно ниже (почти в 2 раза), чем у гов новых условиях: органов дыхания, кожи и мочеполородского населения. Стоит отметить значительный
вой системы, по данным официальной статистики
прирост заболеваемости болезнями органов дыхания в
(форма 12, накопленная заболеваемость по обращаеэкологически чистом Кировском районе – более чем в
мости) за период 2007-2011 гг. [1, 9]. На территории
2,5 раза, что указывает на недостаточный учет заболекрая представлены районы с ярко выраженным океаваемости населения удаленных районов края в начале
ническим муссонным на юге и востоке (зона побенаблюдения и значительное улучшение – в новых услорежья) и континентальным климатом (центральные и
виях (табл. 2).
Таблица 1
Динамика численности населения Приморского края (тысяч человек)*
Годы
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Численность населения
2006
1996
1988
1982
1956,497
1950,483
Примечание: * – представлены данные в соответствии со справочником Департамента здравоохранения Приморского края «Основные показатели медицинского обслуживания населения Приморского края» 2007-2012 гг.
67
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица 2
Динамика экологозависимой заболеваемости взрослого населения Приморского края
(на 100 000 взрослого населения) 2007-2011 гг.
Прирост за
Годы
Населенные пункты
период
и районы
2007
2008
2009
2010
2011
наблюдения
Болезни органов дыхания
Владивосток
Хасанский район
15557,16
26593,01
18592, 28
23018,53
21146,94
22551,44
18382,34
19112,62
21708,59
14780,35
+39,5%
-44,36%
Хорольский район
Кировский район
8732,73
5170,78
9591,15
4936,22
9714,13
4634,48
8912,09
11924,78
10199,81
12348,19
+16,80%
+138,81%
Болезни мочеполовой системы
Владивосток
14289,26
11156,93
12560,67
15402,63
17154,07
+20,05%
Хасанский район
Хорольский район
15339,45
11599,91
14765,29
14548,10
12955,68
15728,76
9620,89
14015,33
7496,24
14737,62
-51,13%
+27,05%
Кировский район
10046,25
8075,40
7089,66
9087,39
Болезни кожи и подкожной клетчатки
10218,37
+1,71%
Владивосток
Хасанский район
4865,68
5996,80
10391,17
5059,90
6203,28
5135,62
6226,57
3529,29
6199,49
2035,72
+27,41%
-66,05%
Хорольский район
Кировский район
4325,85
490,33
5487,20
909,60
5142,54
1566,90
4407,16
1753,32
3778,77
1884,53
-12,65%
+284,34%
Исследование динамики подростковой заболеваемости болезнями органов дыхания (табл. 3) показало
существенный рост в 2009-2010 гг. во всех изучаемых
районах: прибрежных – г. Владивостоке (более чем на
30%) и Хасанском районе (около 50%), и выше – в континентальных Хорольском (59,5%) и Кировском районе (37,3%).
Заболеваемость детского населения болезнями ор-
ганов дыхания отличается более высокими показателями по сравнению со взрослым населением и подростками: в 10 раз и выше во Владивостоке, и в 5 раз и
выше – в благополучном побережном Хасанском районе; до более, чем в 20 раз – в континентальных районах при неблагоприятном влиянии жестких погодных
условий (табл. 4).
Таблица 3
Динамика экологозависимой заболеваемости подросткового населения Приморского края (на 100 000
подросткового населения) 2007-2011 гг.
Населенные пункты
и районы
2010
2011
Прирост за
период
наблюдения
Годы
2007
2008
2009
Болезни органов дыхания
Владивосток
65693,20
667803,83
88813,68
88972,15
77977,11
+18,7%
Хасанский район
79422,38
70462,16
104627,45
88408,30
110737,53
+39,5%
Хорольский район
51475,50
42541,40
41254,55
65804,37
83928,57
+63,05%
Кировский район
58554,57
57512,12
61166,01
69204,55
84057,97
+43,55%
Болезни мочеполовой системы
Владивосток
12232,74
13149,98
13366,22
14968,15
11812,62
-3,43%
Хасанский район
9927,80
12793,03
13803,92
12889,27
16702,82
+68,24%
Хорольский район
13398,87
16820,10
20072,73
19967,66
24474,79
+82,66%
Кировский район
3023,60
3231,00
5335,97
5909,09
5942,03
+96,52%
Болезни кожи и подкожной клетчатки
Владивосток
8881,18
16826,97
11060,12
14281,25
10710,67
+20,6%
Хасанский район
10709,99
10180,84
6588,24
6055,36
12364,43
+15,45%
Хорольский район
12712,83
13136,90
11636,36
13581,24
16701,68
+31,38%
Кировский район
3834,81
5815,80
7707,51
7727,27
7536,23
+96,52%
68
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица 4
Динамика экологозависимой заболеваемости детского населения Приморского края (на 100 000 человек)
2007-2011 гг.
Населенные пункты
и районы
2010
2011
Прирост за
период
наблюдения
Годы
2007
2008
2009
Болезни органов дыхания
Владивосток
168584,38
198239,93
201605,98
155223,43
187386,86
+11,15%
Хасанский район
120743,84
118090,54
134886,54
134917,36
142645,15
+18,14%
Хорольский район
82575,76
90354,68
122211,88
119937,18
131174,33
+58,85%
Кировский район
119896,70
122080,84
120220,32
120318,15
131451,61
+9,64%
Болезни мочеполовой системы
Владивосток
11518,56
12363,98
13643,44
11967,21
13655,22
+18,55%
Хасанский район
4539,90
6306,15
6443,79
7885,67
7976,26
+75,69%
Хорольский район
9263,06
10453,80
11673,80
10938,65
10633,58
+14,80%
Кировский район
2965,91
2195,60
2007,34
2434,32
2653,49
-10,53%
Болезни кожи и подкожной клетчатки
Владивосток
12802,64
16837,60
12297,74
16448,97
14849,30
+15,99%
Хасанский район
12135,50
12559,45
10618,40
11329,20
8959,38
-26,17%
Хорольский район
13095,24
12621,70
13163,28
13507,02
12227,60
-6,63%
Кировский район
7452,04
7510,00
7637,70
7857,32
8870,97
+19,04%
В условиях Приморского края наиболее низкие исходные показатели заболеваемости населения по
классу мочеполовой системы отмечены в детской популяции экологически чистых сельских районов – побережном Хасанском и континентальном Кировском
районах, и у подростков Кировского района (табл. 3,
4). Значительный рост детской заболеваемости в 2008
г. в побережном Хасанском районе на 38,9% и у подростков в 2009 г. на 65,1% объясняется достаточно суровыми погодными условиями зимы 2008-2009 гг. [2,
7], а также улучшением доступности медицинской помощи населению [6]. Выделяется взрослое население
Хасанского района с самым высоким исходным уровнем заболеваемости в 2007 г. За весь период наблюдения в этой группе отмечается снижение от 3,7 до
25,7%, достигающее к концу периода изучения 51% от
исходного (табл. 2). Такое значительное снижение заболеваемости связано с социально-экономическими
особенностями условий жизни населения: необходимостью поиска работы в других районах края. Значительный прирост заболеваемости отмечается у
подростков сельских континентальных районов – Хорольском и Кировском (82,7 и 96,5%, соответственно),
а также у детей и в экологически благополучных сельских районах – до 75,7% в Хасанском районе побережья и на 28% – в Кировском районе, тогда как у
взрослых рост заболеваемости составил в экологически неблагополучных районах 20% (побережье) и 27%
(континентальные районы).
Заболеваемость населения болезнями кожной системы отличается некоторыми диспропорциями в числовых характеристиках: самый низкий ее начальный
уровень отмечен у взрослых жителей континентального Кировского района (табл. 2). Но именно в этом
районе и у этой возрастной группы отмечается значительный рост показателей болезней кожи к 2011 г., что
объясняется улучшением лечебно-диагностической
базы. Достаточно высокие показатели заболеваемости
кожными болезнями – в подростковой группе сельского экологически неблагополучного континентального Хорольского района, и во всех детских группах
населения сельских и городских районов (табл. 4). Тенденция к снижению заболеваемости болезнями кожи
отмечена у взрослого населения Хасанского района –
на 78,0%, в экологически неблагополучном Хорольском районе – на 12,6%, у детей побережного Хасанского района – на 26,2%, Хорольского района – на 6,2%
(табл. 2, 3, 4).
Заключение
Полученные результаты исследования позволяют
подтвердить предположение о значительном влиянии
изменений в социально-экономической сфере края на
уровень популяционного здоровья. При неблагоприятных климатических условиях проживания на всей
территории края во всех возрастных группах со значительным ростом показателей экологозависимой заболеваемости населения следует обратить внимание на
положительные тенденции в ее динамике. Заболеваемость населения болезнями мочеполовой и кожной систем более подвержена влиянию социальных факторов
в условиях сельской местности, тогда как заболеваемость болезнями органов дыхания зависит от полиморфизма
среды
обитания:
экологической,
погодно-климатической, а также от социально-экономической составляющей окружающей среды, особенно
в детской и подростковой группах.
69
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ЛИТЕРАТУРА
69–72.
9. Социально-гигиенические аспекты популяционного здоровья населения Приморского края / М.В.Ярыгина, П.Ф.Кику, Б.И.Гельцер, Т.В.Горборукова //
Экология человека. 2014. №3. С.11–15.
1. Вклад природно-антропогенных, социальных и
экономических факторов в формирование демографических процессов на урбанизированных и сельских
территориях / В.М.Боев, Н.В.Туева, В.В.Боев, Н.Н.Верещагин // Здоровье населения и среда обитания. 2008.
№9 (186). С.12–15.
2. Деркачева Л.Н. Медико-климатические условия
Дальнего Востока и их влияние на респираторную систему // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2000. Вып.6.
С.51–54.
3. Факторы риска и профилактика патологии мочеполовой системы / А.М.Егорова, В.А.Мирзонов,
Л.М.Сааркоппель, И.Н.Федина // Здравоохранение РФ.
2009. № 3. С.44–46.
4. Здоровье населения региона и приоритеты здравоохранения / под ред. О.П.Щепина, В.А.Медика. М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2010. 384 с.
5. Кику П.Ф., Гельцер Б.И. Экологические проблемы здоровья. Владивосток: Дальнаука, 2004. 228 с.
6. Кику П.Ф., Горборукова Т.В., Ананьев В.Ю. Распространенность экологозависимых заболеваний мочеполовой системы в биоклиматических зонах
Приморского края // Гигиена и санитария. 2013. №5.
С.89–91.
7. Оценка значимости климатогеографических
условий как фактор риска для здоровья / Р.С.Рахманов,
Д.А.Гаджиибрагимов, М.А.Меджидова, О.А.Кудрявцева // Гигиена и санитария. 2010. №2. С. 44–46.
8. Унгуряну Т.Н., Новиков С.М. Демографические
и социально-экономические детерминанты восприятия
риска здоровью // Гигиена и санитария. 2010. № 6. С.
REFERENCES
1. Boev V.M., Tueva N.V., Boev V.V., Vereshchagin
N.N. Zdorov'e naseleniya i sreda obitaniya 2008; 9:12–15
(in russian).
2. Derkacheva L.N. Medical and climatic conditions of
the Far Eastern region and their impact on respiratory system. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2000; 6:51–54 (in
russian).
3. Egorova A.M., Mirzonov V.A., Saarkoppel' L.M.,
Fedina I.N. Zdravookhranenie Rossiyskoy Federatsii 2009;
3:44–46 (in russian).
4. Shchepin O.P., Medik V.A., editors. Health of region
population and Public Health priorities. Moscow: GEOTAR-Media; 2010 (in russian).
5. Kiku P.F., Gel'tser B.I. The ecological problems of
health. Vladivostok: Dal'nauka; 2004 (in russian).
6. Kiku P.F., Gorborukova T.V., Anan'ev V.Yu. Gigiena
i sanitariya 2013; 5:89–91 (in russian).
7. Rakhmanov R.S., Gadzhiibragimov D.A., Medzhidova M.A., Kudryavtseva O.A. Gigiena i sanitariya 2010;
2:44–46 (in russian).
8. Unguryanu T.N., Novikov S.M. Gigiena i sanitariya
2010; 6:69–72 (in russian).
9. Yarygina M.V., Kiku P.F., Gel'tser B.I., Gorborukova
T.V. Ekologiya cheloveka 2014; 3:11–15 (in russian).
Поступила 08.09.2015
Контактная информация
Павел Федорович Кику,
доктор медицинских наук, кандидат технических наук, профессор,
заведуюший кафедрой общественного здоровья и профилактической медицины Школы биомедицины,
Дальневосточный федеральный университет,
690950, г. Владивосток, ул. Суханова, 8.
E-mail: lme@list.ru
Сorrespondence should be addressed to
Pavel F. Kiku,
MD, PhD, Professor,
Head of Department of Public Health and Preventive Medicine of School of Biomedicine,
Far Eastern Federal University,
8 Sukhanova Str., Vladivostok, 690950, Russian Federation.
E-mail: lme@list.ru
70
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 535.4(-032.1)(98)
АТМОСФЕРНАЯ ВЗВЕСЬ НЕБОЛЬШОГО АРКТИЧЕСКОГО ГОРОДА
(НА ПРИМЕРЕ САЛЕХАРДА И ЛАБЫТНАНГИ)
К.С.Голохваст1, Н.В.Ефимова2, Т.А.Елфимова2, В.А.Дрозд1, В.В.Чайка1
1
Дальневосточный федеральный университет, 690990, г. Владивосток, ул. Суханова, 8
Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований, 665827, г. Ангарск, 12а микрорайон, 3
2
ция и США. В 1996 г. страны арктического региона
подписали Оттавскую декларацию и образовали Арктический совет [10].
Были приняты важнейшие документы, среди которых Программа ООН по окружающей среде (ЮНЕП).
В частности, в ЮНЕП выделяются основные экологические проблемы Арктического региона [5]:
• изменение климата и таяние арктических льдов;
• загрязнение вод северных морей стоками нефти и
химических соединений, а также морским транспортом;
• сокращение популяции арктических животных и
изменение их среды обитания.
В Арктике существует Международная сеть наземных исследований и мониторинга INTERACT. Эта программа была предложена существующей сетью
полевых станций, расположенных во всех восьми странах Арктики. Многочисленные исследования свидетельствуют о значительном загрязнение объектов
окружающей среды и накопленном экологическом
ущербе на территориях Арктики [2, 4, 11, 12]. Установлено, что в северных районах холодный период года
характеризуется частыми инверсиями, штилями и другими метеорологическими феноменами, снижающими
возможность рассеивания и естественного разбавления
примесей, поступающих в атмосферный воздух в
зонах производственной деятельности [8].
Атмосферное загрязнение арктических населенных
пунктов важная государственная задача и именно поэтому целью данной работы стала оценка гранулометрического состава частиц взвесей, которые содержатся
в снеге малых арктических городов – Салехард и Лабытнанги.
РЕЗЮМЕ
Статья посвящена исследованию атмосферных
взвесей арктических населенных пунктов – гг. Салехард и Лабытнанги с помощью метода лазерной
гранулометрии. Показано, что приземный слой атмосферного воздуха небольших городов и сел содержит взвешенные частицы трех основных
размерных классов: менее 10, 10-50 и более 700 мкм.
Наиболее часто встречаются потенциально опасные для здоровья человека частицы размером
менее 10 мкм (от 17,6 до 55,7%). На втором месте по
частоте обнаружения находятся частицы от 10 до 50
мкм. Крупные частицы (от 400 мкм и выше) встречаются менее часто.
Ключевые слова: атмосферные взвеси, Арктика,
микроразмерное загрязнение.
SUMMARY
ATMOSPHERIC SUSPENSION OF THE SMALL
ARCTIC CITY (AT THE EXAMPLE OF
SALEKHARD AND THE LABYTNANGI)
K.S.Golokhvast1, N.V.Efimova2, T.A.Elfimova2,
V.A.Drozd1, V.V.Chaika1
1
Far Eastern Federal University, 8 Sukhanova Str.,
Vladivostok, 690950, Russian Federation
2
East-Siberian Institute of Medical-Ecological Studies, 3
Mkr 12а, Angarsk, 665827, Russian Federation
The article is devoted to the research of atmospheric
suspensions of the Arctic settlements – Salekhard and
Labytnangi by the method of laser granulometry. It is
shown that the weighed particles of three main dimensional classes are contained in the lowest layer of atmospheric air in small cities and villages: they are less than
10, 10-50 and more than 700 microns. Most often there
are particles less than 10 microns in size (from 17.6 to
55.7%) and they are potentially hazardous to the
human health. The particles from 10 to 50 microns take
the second place in the frequency of detection. Large
particles (from 400 microns and above) are found less
often.
Key words: atmospheric suspensions, Arctic, microdimensional pollution.
Материалы и методы исследования
Пробы отбирались в двух населенных пунктах (рис.
1): г. Салехард и г. Лабытнанги (Ямало-Ненецкий автономный округ).
Города Салехард (население на 1.01.2015 г. – 48313
человек) и Лабытнанги (26549 человек), расположены
на восточных склонах Полярного Урала на, соответственно, правом и левом берегах Оби [3, 6].
Точки отбора снеговых осадков определены с учетом основных источников эмиссии – автомагистрали,
котельные и промышленные предприятия (табл. 1).
Атмосферные осадки в виде снега отбирались в
конце холодного сезона года (март) 2015 года. Пробы,
во избежание вторичного загрязнения антропогенными
аэрозолями, отбирались во время снегопадов. Собирался только верхний слой (5–10 см) свежевыпавшего
снега с площади 1 м2. Отбор (n=3) проводился без использовании подложки, поскольку слой снега состав-
Арктика – одна из самых важных и «хрупких» экологических систем планеты. Экологические проблемы
Арктики могут стать из региональных планетарными.
С 1989 по 1991 годы были проведены консультации,
которые стали основой для Стратегии по защите окружающей среды Арктики (AEPS). Документ подписали
восемь арктических стран – Канада, Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Российская Федерация, Шве71
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
лял в момент отбора более 20 см. Для чистоты эксперимента снег помещали в стерильные контейнеры вместимостью 3 л. Когда снег в контейнерах полностью
растаивал (объем растопленной пробы составлял 390400 мл), из каждого образца после взбалтывания набирали по 60 мл жидкости и анализировали на лазерном
анализаторе частиц Analysette 22 NanoTec plus (Fritsch,
Германия).
Исследования проводились с использованием оборудования ЦКП «Межведомственный центр аналитического контроля состояния окружающей среды»
ДВФУ.
Результаты исследования и их обсуждение
Частицы менее 10 мкм (первые два класса) обнаружены во всех точках отбора в г. Салехард в долях от 2,6
до 31,1% (табл. 2).
Стоит отметить, что наиболее выраженным в долевом аспекте по всем исследованным населенным пунктам является 3-й размерный класс – от 10 до 50 мкм. В
различных частях города доля частиц этого класса колеблется от 6,7 до 44,9%.
Как видно из данных таблицы 3, частицы размером
менее 10 мкм (первые два класса) обнаруживаются во
всех точках отбора в г. Лабытнанги в долях от 2,2 до
45,2% (табл. 3).
А
Б
Рис. 1. Карта-схема городов, где производились отборы: а) Салехард, б) Лабытнанги. Участник OpenStreetMap.
Таблица 1
Станции отбора снеговых проб
Точка отбора
Место отбора
Салехард
1С
ул. Глазкова (жилой массив на берегу озера)
2С
ул. Ямальская (лесопарковая зона города)
3С
ул. Лесозаводская (жилой массив, расположенный недалеко от консервного завода)
4С
ул. Королева (школьный двор)
5С
фоновая точка – 6 км за пределами города
Лабытнанги
1Л
Вокзал (100 м от железнодорожного полотна)
2Л
ул. Студенческая и ул. Дзержинского (жилой массив)
3Л
ул. Клубная (двор школы №2)
4Л
5 км за пределами поселка 1-2 м от автомобильной трассы
5Л
фоновая точка – 5 км за пределами поселка и в удалении на 100 м от автомобильной трассы
72
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица 2
Характеристика классов частиц в пробах снега из различных районов Салехарда
Класс
Диаметр, мкм
Распределение частиц по классам, %
1С
2С
3С
4С
5С
1
менее 1
3,7
3,6
4
2,9
2,6
2
1-10
24,7
29,8
31,1
25,5
20,8
3
10-50
20,3
23
44,9
27
6,7
4
50-100
6,6
5
100-400
1,3
6
400-700
3,4
12,8
5,8
12
4,5
7
более 700
46,9
30,8
6,3
32,6
65,4
Средний арифметический диаметр, мкм
474,41
352,18
104,85
365,94
653,73
Мода, мкм
911,59
800,52
19,73
800,52
911,59
Таблица 3
Характеристика классов частиц в пробах снега из различных районов Лабытнанги
Класс
Диаметр, мкм
Распределение частиц по классам, %
1Л
2Л
3Л
4Л
5Л
1
менее 1
3,7
4
3,3
15,8
2,2
2
1-10
45,2
39,5
33,5
39,9
15,4
3
10-50
33,3
18,5
34,5
3,3
2,8
4
50-100
5
100-400
6
400-700
3,8
9,9
1,5
9,3
13,2
7
более 700
14
28,1
27,2
31,7
66,4
153,25
313,34
272,41
335,82
679,25
6,13
800,52
911,59
826,95
854,25
Средний арифметический диаметр, мкм
Мода, мкм
Скорее всего, источником этих частиц в небольших
населенных пунктах являются небольшие предприятия
теплоэнергетики, работающие на угле, и автомобили.
Типовая гистограмма размеров частиц в пробе, отобранной в жилом массиве в Салехарде, подтверждает
данный вывод (рис. 2).
В целом стоит отметить, что самые крупные частицы взвесей предсказуемо содержатся в воздухе парковых и селитебных зон, рассматриваемых как
«фоновые» (рис. 3).
К сожалению, только в одной точке из всех исследованных населенных пунктов доля крупных частиц
является ярко выраженной. В остальных районах превалируют более мелкие частицы, что является потенциально
неблагоприятным
прогностическим
признаком и может представлять опасность для здоровья населения.
Исследования, проведенные в северных регионах,
свидетельствуют о том, что наряду с природными и
климатическими условиями, на состояние здоровья на-
селения большое влияние может оказывать антропогенное загрязнение окружающей среды [8, 12]. Так, высокая степень загрязнения атмосферного воздуха в
Республике Саха (Якутия) определяется повышенным
присутствием в окружающей среде: формальдегида,
бенз(а)пирена и диоксида азота в г. Нерюнгри; формальдегида, бенз(а)пирена, фенола и взвешенных веществ в г. Якутске. Среднегодовые концентрации
указанных ингредиентов превышают ПДК в 1,1-3,2
раза [7]. На территории Кольского полуострова в холодный период года существенно возрастает повторяемость погодно-климатических условий, при которых
происходит увеличение содержания вредных веществ
и твердых частиц в приземном слое атмосферного воздуха: при температуре ниже -17ºС максимально-разовые концентрации основных поллютантов могут
превышать ПДКмр до 10 раз [9]. Полученные материалы свидетельствуют о том, что загрязнение окружающей среды приводит к накоплению токсичных
элементов в биологических матрицах [1, 2, 12]. Моди73
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
фицирующее действие химических факторов даже при
малой интенсивности способствует формированию неспецифических биологических эффектов, основой которых выступает нарушение гомеостаза организма
вследствие дисбаланса системы метаболических, нейрогуморальных, иммунных, генетических и других ме-
ханизмов. Результатами развития так называемого синдрома экологически обусловленного снижения резистентности
организма
являются
увеличение
показателей заболеваемости населения и ухудшение
течения заболеваний [8].
Рис. 2. Типовая гистограмма долей частиц взвесей в образце снеговой воды, собранной в Салехарде в районе
ул. Глазкова (точка 1С).
Рис. 3. Типовая гистограмма долей частиц взвесей в образце снеговой воды, собранной в пригородной зоне
Лабытнанги (точка 5Л).
Заключение
значимую долю частиц, опасных для здоровья человека (менее 10 мкм) – от 17,6 до 55,7%.
Необходимо сделать вывод о том, что атмосфера неДоля PM10 меньше, чем в крупных городах, где исбольших заполярных населенных пунктов содержит
74
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
точником загрязнения атмосферы являются в первую
очередь автомобили, но при этом данная фракция в
малых населенных пунктах преобладает над всеми размерными классами. На втором месте идут не менее потенциально опасные частицы размерами от 10 до 50
мкм. Предположительно эти более крупные частицы
также имеют техногенную (небольшие котельные, горнодобывающие предприятия) природу. Более подробно
данный вопрос будет изучен с помощью сканирующей
электронной микроскопии и опубликован позднее.
В связи с вышеперечисленными данными, нам кажется необходимым ввести постоянный мониторинг за
микроразмерным загрязнением атмосферы арктических городов.
11. 2,2-bis(4-Chlorophenyl)Acetic Acid (DDA), a
Water-Soluble Urine Biomarker of DDT Metabolism in
Humans / Z.Chen [et al.] // Int. J. Toxicol. 2009. Vol.28,
№6. Р.528–533.
12. Public health and the effects of contaminants /
A.Gilman [et al] // AMAP Assessment 2009: Human
Health in the Arctic. Arctic Monitoring and Assessment
Programme. Oslo, Norway, 2009. Р.143–189.
REFERENCES
1. Agbalyan E.V. Soderzhanie tyazhelykh metallov i
risk dlya zdorov'ya naseleniya na Yamal'skom Severe [The
content of heavy metals in foodstuffs and a health risk to
the North Yamal population]. Gigiena I sanitariaya – Hygiene and Sanitary 2012; 1:14–16 (in russian).
2. Dudarev A.A. Persistentnye polikhlorirovannye
uglevodorody i tyazhelye metally v arkticheskoy biosfere:
osnovnye zakonomernosti ekspozitsiii reproduktivnoe
zdorov'e korennykh zhiteley [Persistent polychlorinated hydrocarbons and heavy metals in the Arctic biosphere: main
regularities of an exposition reproductive health of aboriginals]. Biosfera – Biosphere 2009; 1(2):186–202 (in russian).
3. Labytnangi city. Official website: http://adminlbt.ru/
(in russian).
4. Manzhurov I.L., Astafyeva O.V., Deryagina S.E.,
Antonov K.L. Problema nakoplennogo ekologicheskogo
ushcherba na territorii Yamalo-Nenetskogo avtonomnogo
okruga: sovremennoe sostoyanie [The issue of accumulated ecological damage in the territory of the YamaloNenets Autonomous Area: current state]. Problemy
regionalʹnoy ekologii – Regional Environmental Issues
2014; 2:52–57 (in russian).
5. United Nations Environment Program. Available at:
www.un.org/ru/ga/unep/
6. Salekhard city. Official website: www.salekhard.org/
(in russian).
7. Semenova N.P. Sostoyanie atmosfernogo vozdukha
i zabolevaemost' naseleniya Respubliki Sakha (Yakutiya)
[Atmospheric air state and morbidity among population in
Republic of Sakha (Yakutia)]. Ekologiya cheloveka –
Human Ecology 2013; 12:14–19 (in russian).
8. Chashchin V.P., Gudkov A.B., Popova O.N., Odland
J.O., Kovshov A.A. Kharakteristika osnovnykh faktorov
riska narusheniy zdorov'ya naseleniya, prozhivayushchego
na territoriyakh aktivnogo prirodopol'zovaniya v Arktike
[Description of main health deterioration risk factors for
population living on territories of active nature management in the Arctic]. Ekologiya cheloveka – Human Ecology
2014; 1:3–12 (in russian).
9. Chashchin V.P., Siurin S.A., Goudkov A.B., Popova
O.N., Voronin A.Yu. Vozdeystvie promyshlennykh zagryazneniy atmosfernogo vozdukha na organizm rabotnikov, vypolnyayushchikh trudovye operatsii na otkrytom vozdukhe
v usloviyakh kholoda [Influence of industrial pollution of
ambient air on health of workers engaged into open air activities in cold conditions]. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya – Occupational Medicine and Industrial
Ecology 2014; 9:20–26 (in russian).
Работа частично выполнена при поддержке Научного Фонда ДВФУ (№13-06-0318-м_а), Министерства образования и науки Российской Федерации
(RFMEFI59414X0006) и предусматривалась планом
работ по Программе Фундаментальных исследований
РАН «Поисковые научные исследования в интересах
развития арктической зоны Российской Федерации»
АЗ РФ-44П.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агбалян Е.В. Содержание тяжелых металлов и
риск для здоровья населения на Ямальском Севере //
Гигиена и санитария. 2012. №1. С.14–16.
2. Дударев А.А. Персистентные полихлорированные углеводороды и тяжелые металлы в арктической
биосфере: основные закономерности экспозициии репродуктивное здоровье коренных жителей // Биосфера.
2009. Т.1, №2. С.186–202.
3. Лабытнанги. Сайт муниципального образования.
URL: http://adminlbt.ru/
4. Проблема накопленного экологического ущерба
на территории Ямало-Ненецкого автономного округа:
современное состояние / И.Л.Манжуров, О.В.Астафьева, С.Е.Дерягина, К.Л.Антонов // Проблемы региональной экологии. 2014. №2. С.52–57.
5. Программа ООН по окружающей среде. URL:
http://www.un.org/ru/ga/unep/
6. Салехард. Сайт муниципального образования.
URL: http://www.salekhard.org/
7. Семенова Н.П. Состояние атмосферного воздуха
и заболеваемость населения Республики Саха (Якутия)
// Экология человека. 2013. №12. С.14–19.
8. Характеристика основных факторов риска нарушений здоровья населения, проживающего на территориях активного природопользования в Арктике /
В.П.Чащин, А.Б.Гудков, О.Н.Попова, Ю.О.Одланд,
А.А.Ковшов // Экология человека. 2014. №1. С.3–12.
9. Воздействие промышленных загрязнений атмосферного воздуха на организм работников, выполняющих трудовые операции на открытом воздухе в
условиях холода / В.П.Чащин, С.А.Сюрин, А.Б.Гудков,
О.Н.Попова, А.Ю.Воронин // Мед. труда и пром. экология. 2014. №9. С.20–26.
10. Экология Арктики: Русское географическое общество. URL: http://old.rgo.ru/2010/04/ekologiya-arktiki/
75
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
10. Arctic Ecology. Russian Geographical Society.
Available at: http://old.rgo.ru/2010/04/ekologiya-arktiki/
11. Chen Z., Maartens F., Vega H., Kunene S., Gumede
J., Krieger R.I. 2,2-bis(4-Chlorophenyl)Acetic Acid
(DDA), a Water-Soluble Urine Biomarker of DDT Metabolism in Humans. Int. J. Toxicol. 2009; 28(6):528–533.
12. Gilman A., Ayotte P., Berner J., Dewailly E., Dudarev A.A., Bonefeld-Jorgensen E.C., Muckle G., Odland
J.Ø., Tikhonov C. Public health and the effects of contaminants. In: AMAP Assessment 2009: Human Health in the
Arctic. Arctic Monitoring and Assessment Programme.
Oslo, Norway; 2009: 143–189.
Поступила 02.10.2015
Контактная информация
Кирилл Сергеевич Голохваст,
доктор биологических наук,
заместитель директора по развитию Школы естественных наук,
доцент кафедры безопасности жизнедеятельности в техносфере Инженерной школы,
Дальневосточный федеральный университет,
690990, г. Владивосток, ул. Суханова, 8.
E-mail: droopy@mail.ru
Сorrespondence should be addressed to
Kirill S. Golokhvast,
PhD (physiology), D.Sc. (ecology),
Deputy Director on Development of Natural Sciences School,
Associate Professor of Department of Safety in Technosphere of Engineering School,
Far Eastern Federal University,
8 Sukhanova Str., Vladivostok, 690990, Russian Federation.
E-mail: droopy@mail.ru
76
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 618.2:612.015.6(571.61)
ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ ВИТАМИНОМ D БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ
Е.П.Борисенко
Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
РЕЗЮМЕ
Amur State Medical Academy, 95 Gor´kogo Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Данные Дальневосточного управления по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды
The data obtained from the Far-Eastern Institution
за период 2009-2014 гг. свидетельствуют о недостаof Hydrometeorology and Environment Monitoring
точности солнечной инсоляции для профилактики
during 2009-2014 prove the insufficiency of solar insoгиповитаминоза D у беременных женщин. Цель исlation for prophylaxis of hypovitaminosis D in pregnant
следования – выявить частоту и особенности течеwomen. The aim of the study is to reveal the frequency
ния D-дефицитного состояния у здоровых
and the peculiarities of D-deficit state in healthy pregбеременных женщин, проживающих в Амурской
nant women who live in the Amur region and to define
области, определить факторы риска, способствуюthe risk factors that contribute to its development. Durщие его развитию. В ходе изучения содержания в
ing the study of the contents of vitamin D in the blood
сыворотке крови витамина D у 60 беременных женserum in 60 women (the mean age is 25.55±0.63 years
щин (средний возраст 25,55±0,63 лет) выявлено, что
old) it was found out that its level on average was
его уровень в среднем составил 27,75±1,18 нг/мл.
27.75±1.18 ng/ml. The values 25(OH)D3 were low (<29
Показатели 25(OH)D3 были сниженными (<29
ng/ml) in 34 (56.6%) pregnant women (the first group);
нг/мл) у 34 (56,6%) беременных (1 группа), у 26
in 26 (43.3%) women (the second group) the values cor(43,3%) женщин (2 группа) показатели соответствоresponded to the norm (30-100 ng/ml). The mean value
вали норме (30-100 нг/мл). Среднее значение покаof phosphorus, total calcium, alkaline phosphatase in
зателей фосфора, кальция общего, щелочной
the blood serum in pregnant women of the 1st and 2nd
фосфатазы в сыворотке крови у беременных женgroups was within the norm; there were not significant
щин 1 и 2 группы было в пределах нормы, достоdifferences between the groups. Among revealed risk
верных отличий между группами не наблюдалось.
factors of vitamin D insufficiency development in
Среди выявленных факторов риска развития недоhealthy pregnant women the most significant were the
статочности витамина D у здоровых беременных
age of future mothers older than 25 years old (χ2=15.37;
женщин наиболее значимыми явились: возраст буp<0.001); the prophylaxis of hypovitaminosis by insufдущих матерей старше 25 лет (χ2=15,37; p<0,001);
ficient doze of 25(OH)D3 or not taking of vitamin D
профилактика гиповитаминоза недостаточной до(χ2=22.27; p<0.001); the presence of pathology of osзировкой 25(OH)D3 или отсутствие приема витаteoarticular system (χ2=10.15; p<0.001), of gastrointestiмина D (χ2=22,27; p<0,001); наличие патологии
nal tract (χ2=8.37; p<0.01), of respiratory system
костно-суставной системы (χ2=10,15; p<0,001), желу(χ2=4.95; p<0.05); during pregnancy apparent toxicosis
дочно-кишечного тракта (χ2=8,37; p<0,01), дыхаand threatened miscarriage in the 1st and 3rd trimesters
тельной системы (χ2=4,95; p<0,05); во время течения
of pregnancy (χ2=4.81; p<0.05); gestosis (χ2=3.97;
беременности выраженный токсикоз и угроза преp<0.05); acute respiratory infections with the high temрывания в 1 и 3 триместре беременности (χ2=4,81;
perature of body and catarrhal symptoms (χ2=5.10;
p<0,05); гестоз (χ2=3,97; p<0,05); острые респираторp<0.05); smoking during or before pregnancy (χ2=9.54;
ные инфекции с повышением температуры тела и
p<0.01); anxiety and insomnia (χ2=4.76; p<0.05); caries,
катаральными явлениями (χ2=5,10; p<0,05); куреenamel defect and absence of teeth (χ2=3.97; p<0.05);
ние во время или до беременности (χ2=9,54; p<0,01);
red dermographism (χ2=4.76; p<0.05). The ways to preбеспокойство и нарушение сна (χ2=4,76; p<0,05); каvent and correct D-deficit condition in pregnant women
риес, дефект эмали и отсутствие зубов (χ2=3,97;
and newborns were found out.
p<0,05); красный дермографизм (χ2=4,76; p<0,05).
Key words: pregnant women, vitamin D, cholecalcifОпределены пути профилактики и коррекции D-деerol, hypovitaminosis, risk factors of vitamin D deficiency.
фицитного состояния беременных женщин и у ноАктуальность проблемы дефицита холекальцифеворожденных детей.
рола в крови у детей и беременных женщин обусловКлючевые слова: беременные женщины, витамин
лена многочисленными исследованиями зарубежных
D, холекальциферол, гиповитаминоз, факторы риска
авторов, в которых доказывается неблагоприятное воздефицита витамина D.
действие на организм недостаточности витамина D,
SUMMARY
когда кроме классической его функции, как регулятора
фосфорно-кальциевого обмена, активно исследуются
VITAMINE D PROVISION OF PREGNANT
внекостные проявления дефицита витамина D. УстаWOMEN IN THE AMUR REGION
новлено, что витамин D тесно связан с эндокринной
E.P.Borisenko
системой через имеющиеся рецепторы к гормонально
77
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
активной форме витамина D (VDR) [10].
Установленными считаются факты, обусловленные
нехваткой витамина D в организме: повышение риска
развития многих заболеваний, связанных с системой
иммунитета – аутоиммунных, онкологических, туберкулеза, заболеваний респираторного тракта. Низкий
уровень обеспеченности витамином D ассоциирован с
болезнями сердечно-сосудистой системы, аллергическими заболеваниями, эндокринной патологией (сахарный диабет 1 типа) [2, 3, 9, 10]. Установлена связь
приема витамина D со снижением уровня смертности.
Витамин D влияет на программирование развития
плода и новорожденного и последующий риск заболеваний в детстве и взрослой жизни. У будущих матерей
с недостаточным содержанием витамина D в крови в
период беременности чаще рождаются дети, склонные
к различным хроническим заболеваниям: бронхиальная астма, рассеянный склероз, сахарный диабет 1
типа, резистентность к инсулину, шизофрения и др.
[11, 17]. Это эпигенетическое программирование развития плода и новорожденного, определяющее последующий риск формирования заболеваний в детстве и
дальнейшей взрослой жизни, должно учитываться при
определении стратегии общественного здравоохранения [6, 7]. Как уже было показано ранее, недостаточность холекальциферола оказывает значительное
влияние на здоровье и меры по борьбе с его недостаточностью, способствуют снижению уровня патологии
опорно-двигательного аппарата, некоторых видов рака,
аутоиммунных, инфекционных заболеваний, нейрокогнитивных расстройств. Содержание витамина D в организме в пределах нормы имеет огромное значение
для снижения риска диабета 1 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, осложнений течения беременности, аллергии, повышает результативность
экстракорпорального оплодотворения [16, 18].
Сниженный уровень витамина D во время беременности способствует развитию гестационного диабета,
преэклампсии, а так же повышает риск недостатка
роста и веса младенцев. Однако воздействие добавок
витамина D на организм нельзя назвать полностью изученным. Есть данные о положительном иммунном
эффекте у беременных женщин, принимающих достаточное количество витамина D. Но, как правило, беременные женщины не принимают витамин D в
достаточной дозировке. Проводя испытания добавки,
удалось установить максимально безопасную дозу для
беременных женщин – 4000 МЕ витамина D3. Особенно важен в этом отношении последний триместр
беременности, так как основные запасы кальция и витамина D в организме плода формируются именно в
это время [4]. Этот период так же характеризуется наиболее активным трансплацентарным транспортом холекальциферола, при этом скорость отложения кальция
в организме ребенка составляет около 130 мг в сутки.
Очевидно, что только при достаточном поступлении
всех необходимых веществ в организм матери возможно адекватное формирование эндогенных запасов
витаминов и минералов к моменту рождения. Это
определяет рациональное питание и режим будущей
матери, как чрезвычайно важное условие профилактики рахита и гиповитаминоза D. Важно указать на то,
что повышение абсорбции в кишечнике беременной
удовлетворяет возрастающую потребность в кальции
у будущей мамы. Однако в случаях, когда дефицит
кальция определялся ещё до беременности, возможно
рекомендовать дополнительно 300 мг кальция ежедневно на протяжении всего срока гестации и лактации
[15]. Плод полностью зависит от количества холекальциферола, поступающего в организм матери, что усиливает необходимость достаточного обеспечения
беременной женщины витамином D. Еще одним условием для удовлетворения потребностей растущего организма
является
достаточное
количество
25-гидроксихолекальциферола, за счет которого может
осуществляться синтез кальцитриола плацентой и почками плода. Исследования показали наличие четкой зависимости
между
уровнем
25-гидроксихолекальциферола в организме матери и в
пуповиной крови [6].
Холекальциферол регулирует кальциевый обмен во
время беременности. Уровень витамина D в сыворотке
крови женщин в третьем триместре беременности в 2
раза выше, чем у небеременных женщин. При дефиците витамина D многократно повышается риск неблагоприятного исхода беременности. Наиболее
изученными осложнениями такого дефицита является
гипертензия во время беременности и особенно преэклампсия [18]. О роли витамина D и солнечного света
в развитии последней свидетельствует ее сезонная корреляция – более высокая частота в зимнее и более низкая – в летнее время. Так же при преэклампсии
отмечаются более выраженные изменения метаболизма витамина D и кальция, чем при нормальной беременности.
Основной рекомендацией для беременных женщин,
основанной на результатах многочисленных наблюдений, является прием поливитаминных препаратов, содержащих в своем составе 400-500МЕ витамина D,
особенно в третьем триместре беременности, когда
транспорт холекальциферола в организм плода наиболее активный. Дополнительный прием до суточной
дозы 1000МЕ рекомендуется женщинам из групп риска
(при недостаточной инсоляции, наличии соматической
патологии – нефропатии, сахарного диабета). Эндогенные запасы витамина D в организме ребенка удовлетворяют его потребности только в течение первых 8
недель жизни, так как корреляция между уровнем
25(ОН)D3 в организме матери и ребенка наблюдается
именно в это время [8], что определяет необходимость
его дополнительного назначения. Эффективной профилактикой дефицита витамина D является пребывание на солнце, потребление продуктов, которые
содержат витамин D и прием препаратов витамина D.
Наилучшим способом определения статуса витамина
D является определение уровня 25(ОН)D3 в сыворотки
крови. Анализ данных последних исследований показывает, что распространенность дефицита витамина D
78
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
у женщин детородного возраста чрезвычайно высока
[1, 5, 12, 14, 17].
Цель исследования – выявить частоту и особенности течения D-дефицитного состояния у здоровых беременных женщин, проживающих в Амурской
области, определить факторы риска, способствующие
его развитию.
холекальциферолом, мы сформировали из общей совокупности обследованных пациенток следующие
группы:
1 группа – со сниженным показателем
25(OH)D3<29 нг/мл (при норме 30-100 нг/мл) [13] выявлено 34 беременных (56,6%), средний возраст их составил 27,2±0,8 года. Средний показатель 25(OH)D3 –
20,81±0,84 нг/мл, Са – 2,25±0,04 ммоль/л, Р – 1,29±0,03
ммоль/л, ЩФ – 287,59±13,8 Ед/л. Вес женщин составил 74,27±1,06 кг, рост – 164,47±4,47 см.
2 группа – уровень 25(OH)D3 соответствовал норме
(30-100 нг/мл), в нее вошли 26 беременных женщин
(43,3%), средний возраст которых был 23,2±0,7 года.
Средний показатель 25(OH)D3 в этой группе составил
36,8±0,74 нг/мл, Са – 2,47±0,04 ммоль/л, Р – 1,4±0,05
ммоль/л, ЩФ – 276,69±14,61 Ед/л. Показатели веса в
группе были в пределах – 72,65±1,21 кг, рост –
166,85±0,88 см.
Показатели Са, Р, ЩФ у всех обследуемых беременных женщин были в пределах нормальных значений,
достоверных отличий между группами не наблюдалось.
В структуре выявленных факторов риска D-дефицитного состояния у здоровых беременных женщин 1
и 2 группы было установлено (рис. 1), что возраст будущей мамы старше 25 лет является самым наиболее
встречаемым критерием для развития недостаточности
холекальциферола, и отмечался он в 1 группе у 26 женщин (76,4%), во второй группе – у 10 беременных
(38,4%). На 2 место по частоте среди выявленных факторов риска следует отнести патологию со стороны
костно-суставной системы: нарушение осанки, плоскостопие, деформацию грудной клетки, деформацию
черепа.
Во время осмотра беременных женщин было установлено отсутствие патологии со стороны костно-суставной системы в 1 группе у 13 (38,2%)
обследованных, во 2 группе – у 20 женщин (76,9%). В
структуре выявленных заболеваний у беременных женщин наиболее часто встречалась патология пищеварительного тракта. Хронический гастрит обнаруживался
в 1 группе у 14 (41,1%), во 2 группе – у 4 (15,4%) женщин, что в 3 раза чаще, чем в группе с дефицитом витамина D. Подобная ситуация отмечалась и в
отношении дискинезии желчевыводящих путей. Данная патология была выявлена в 1 группе у 2 (5,8%) пациенток, во 2 группе – у 1(3,8%). Хронический
панкреатит в 1 группе установлен у 3 (8,8%) обследованных, во 2 группе данного заболевания отмечено не
было. Отсутствие патологии желудочно-кишечного
тракта в 1 группе установлено у 15 (44,1%) женщин,
во 2 группе – у 19 (73%), что в 1,5 раза чаще.
Заболевания ЛОР-органов и бронхолегочной системы (ринит, гайморит, фарингит, бронхит) в 1 группе
отмечались у 17 женщин (50%), во 2 группе у 6 беременных (23%). В структуре выявленных факторов
риска D-дефицитного состояния у здоровых беременных женщин отмечался выраженный токсикоз в I и III
триместре, угроза прерывания в течение беременности
Материалы и методы исследования
В работе использовали: данные Дальневосточного
управления по гидрометеорологии и мониторингу
окружающей среды; анализ лабораторных показателей
у 60 условно здоровых беременных женщин, включавших уровень общего и ионизированного кальция (Ca),
фосфора (P) и щелочной фосфатазы (ЩФ); содержание
метаболита витамина D [25(ОН)D3] в сыворотке крови
определяли методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии. Использовали клинико-анамнестические данные, включающие анкетирование беременных
в женской консультации города Благовещенска. Критерии включения: возраст от 17 лет до 40 лет, условно
здоровые женщины, срок беременности от 32 недель
до 42 недель, без органической патологии и генетических синдромов, постоянные жители Амурской области. Критерии исключения: имеющие нарушения
печеночной функции (желтуха, диарея), нарушения почечной функции, нарушения психического развития.
Статистический анализ полученного материала
проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности
различий использовали непарный критерий t (Стьюдента). Анализ распространённости признака в сравниваемых
группах
(частота
альтернативного
распределения) проводили по критерию χ² (К.Пирсона). Использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0.
Результаты исследования и их обсуждение
По данным Дальневосточного управления по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды
можно говорить о тенденции к ухудшению экологической ситуации в области: за период 2009-2014 гг. среднегодовые концентрации взвешенных частиц возросли
и превышают в несколько раз уровень предельно допустимых концентраций; уровень загрязнения воздуха
(в том числе концентрация взвешенных веществ) признан очень высоким (индекс загрязнения атмосферы
14). Количество солнечных дней в районе г. Благовещенска достаточно велико, но только средняя температура в летние месяцы года – июнь, июль, август (20,1,
22,7, 20,3ºС, соответственно) позволяет получать солнечные ванны.
В общую совокупность обследуемых были
включены 60 условно здоровых беременных женщин,
средний возраст которых составил 25,5±0,6 года.
В лабораторных показателях был рассчитан средний уровень 25(OH)D3 – 27,75±1,18 нг/мл, Са –
2,34±0,03 ммоль/л, Р – 1,34±0,03 ммоль/л, ЩФ –
282,87±10,04 Ед/л.
Анализируя обеспеченность беременных женщин
79
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
наиболее чаще (в 1,5 раза) встречалась в 1 группе – у
18 (52,9%) женщин, во 2 группе у 8 пациенток (30,7%).
Гестоз был отмечен в 1 группе у 11 (32,3%), во 2 группе
– у 2 (7,6%) женщин. К следующим факторам риска отнесены острые респираторные инфекции с повышением температуры тела и катаральными явлениями во
время беременности. Этот фактор риска отмечался в 4
раза чаще в 1 группе – у 14 (41,1%) пациенток, чем во
2 группе – у 3 (11,5%). До беременности или во время
нее в 1 группе курили 12 (35,2%) женщин, во 2 группе
таких случаев отмечено не было.
Рис. 1. Факторы риска D-дефицитного состояния у здоровых беременных женщин (в % к общему числу обследованных в группе).
Среди обследованных здоровых беременных женщин был выявлен еще один фактор риска – недостаточный прием поливитаминов во время беременности
(рис. 2).
В результате исследования было отмечено, что поливитамины под названием «Элевит», «Витрум Пренатал», в состав которых входит необходимая дозировка
25(OH)D3 (500 МЕ), в 1 группе принимали 2 (5,8%) беременных, во 2 группе – 21 (80,7%). Поливитамины
«Компливит Мама», в состав которых входит недостаточная дозировка 25(OH)D3 (250 МЕ), в 1 группе принимали 20 (58,8%) женщин, во 2 группе –2 (7,7%)
пациентки (χ2=22,27; p<0,001). Были выделены выборки женщин которые не принимали поливитамины
или холекальциферол: в 1 группе –12 (35,2%) беременных, а во 2 группе – только 3 (11,5%) пациентки (χ2
=4,42; р<0,05). Таким образом, отсутствие приема поливитаминов, в состав которых входит холекальциферол, и прием поливитаминов 25(OH)D3 в
недостаточной дозировке (250МЕ) для профилактики
D-дефицитного состояния у здоровых беременных
женщин служат факторами риска развития последнего.
Во время осмотра беременных были выделены следующие факторы риска: беспокойство и нарушение
сна, красный дермографизм, дефект эмали, кариес, отсутствие зубов. Так, в 1 группе отмечали беспокойство
и нарушение сна 15 (44,1%) женщин, во 2 группе – 4
(15,3%), что в 2,5 раза меньше. Дефекты эмали, кариес,
отсутствие зубов в 1 группе были выявлены у 11
(32,2%) пациенток, во 2 группе – у 2 (7,6%) женщин,
что в 4 раза реже. Красный дермографизм отмечался в
1 группе у 15 (44,1%) женщин, во 2 группе – у 4
(15,3%) беременных, что почти в 3 раза меньше.
Рис. 2. Прием поливитаминов во время беременности (в % к общему числу обследованных в группе).
Таким образом, на формирование плода и рождение
здорового ребенка влияют условия внешней среды,
образ жизни, питание беременной. Амурская область
характеризуется непродолжительным количеством
теплых дней в году и высоким уровнем загрязнения атмосферы, что указывает на недостаточность солнечной
инсоляции для профилактики гиповитаминоза D у беременных женщин.
Важным является изучение показателя 25(OH)D3 в
80
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
период прегравидарной подготовки женщины с последующей коррекцией препаратом витамина D. Средний
уровень витамина D в крови у беременных в Амурской
области оказался несколько ниже (27,75±1,18 нг/мл)
соответствующих норм (30-100 нг/мл) [13]. При этом
показатели 25(OH)D3 соответствовали норме у 43,3%
беременных (36,8±0,74 нг/мл), в то время как у 56,6%
они были снижены (20,81±0,84 нг/мл).
Мы считаем, что на основании установленных различий между группами беременных женщин со сниженным показателем 25(OH)D3 в крови и
нормальными его значениями, к факторам риска развития недостаточности витамина D у беременных
могут быть отнесены: возраст будущих матерей старше
25 лет (χ2=15,37; p<0,001); профилактика гиповитаминоза недостаточной дозировкой 25(OH)D3 или отсутствие приема витамина D (χ2=22,27; p<0,001); наличие
патологии костно-суставной системы (χ2=10,15;
p<0,001), желудочно-кишечного тракта (χ2=8,37;
p<0,01), дыхательной системы (χ2=4,95; p<0,05); во
время течения беременности выраженный токсикоз и
угроза прерывания в 1 и 3 триместре беременности
(χ2=4,81; p<0,05); гестоз (χ2=3,97; p<0,05); острые респираторные инфекции с повышением температуры
тела и катаральными явлениями (χ2=5,10; p<0,05); курение во время или до беременности (χ2=9,54; p<0,01);
беспокойство и нарушение сна (χ2=4,76; p<0,05); кариес, дефект эмали и отсутствие зубов (χ2=3,97;
p<0,05); красный дермографизм (χ2=4,76; p<0,05).
Ю.А.Дмитриева. М., 2010. 96 с.
5. High prevalence of vitamin D insufficiency in black
and white pregnant women residing in the northern United
States and their neonates / L.M.Bodnar [et al.] // J. Nutr.
2007. Vol.137, №2. P.447−452.
6. Subclinical hypovitaminosis D among exclusively
breastfed young infants / U.Bhala [et al.] // Indian Pediatr.
2007. Vol 44, №12. Р.897−901.
7. D vitamin deficiency in pregnant women from a nonEuropean ethnic minority population − an interventional
study / S.Datta [et al.] // BJOG: An International Journal
of Obstetrics and Gynaecology. 2002. Vol.109, №8.
P.905−908.
8. Vitamin D deficiency in early infancy / S.Hatun [et
al.] // J. Nutr. 2005. Vol.135, №2. Р.279−282.
9. Heaney R.P. Vitamin D in health and disease // Clin.
J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol.3, №5. P.1535−1541.
10. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J.
Med. 2007. Vol.357, №3. Р.266−281.
11. Hollis B.W., Wagner C.L. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation //
Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol.79, №5. P.717−726.
12. Vitamin D deficiency and insufficiency in pregnant
women: a longitudinal study / V.A.Holmes [et al.] // Br. J.
Nutr. 2009. Vol.102, №6. P.876−881.
13. Heaney R.P. Assessing vitamin D status // Curr.
Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2011. Vol.14, №5. Р.440–
444.
14. Johnson D.D., Wagner C.L., Hulsey T.C. D vitamin
deficiency and insufficiency is common during pregnancy
// Am. J. Perinatol. 2011. Vol.28, №1. P.7−12.
15. Lee J.Y., Tsz-Yin So, Thackray J. A Review on Vitamin D Deficiency Treatment in Pediatric Patients // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2013. Vol.18, №4. Р.277–291.
16. Future health implications of prenatal and early life
vitamin D status / R.M.Lucas // Nutr. Rev. 2008. Vol.66,
№12. P.710–720.
17. Lapillonne A. Vitamin D deficiency during pregnancy may impair maternal and fetal outcomes // Med. Hypotheses. 2010. Vol.74, №1. P.71–75.
18. Vitamin D deficiency and pregnancy: from preconception to birth / S.Lewis [et al.] // Mol. Nutr. Food Res.
2010. Vol.54, №8. P.1092–1102.
ЛИТЕРАТУРА
1. Борисенко Е.П., Романцова Е.Б., Бабцева А.Ф.
Особенности D-дефицитного состояния у детей, проживающих в Амурской области // Актуальные проблемы здоровья детей и подростков: сборник научных
статей к 85-летию ДВГМУ: Хабаровск: ДВГМУ, 2015.
С.21–27.
2. Недостаточность витамина D у детей раннего
возраста в России: результаты многоцентрового когортного исследования РОДНИЧОК (2013-2014 гг.) /
И.Н.Захарова, С.В.Мальцев, Т.Э.Боровик, Г.В.Яцык,
С.И.Малявская, И.В.Вахлова, Т.А.Шуматова, Е.Б.Романцова, Л.Я.Романюк, Л.Я.Климов, Н.И.Пирожкова,
С.М.Колесникова, Т.М.Курьянинова, Т.М.Т ворогова,
С.В.Васильева, М.В.Мозжухина, Е.А.Евсеева // Вопросы современной педиатрии. 2014. Т.13, №6. С.30–
34.
3. Результаты многоцентрового исследования «Родничок» по изучению недостаточности витамина D у
детей раннего возраста в России / И.Н.Захарова,
С.В.Мальцев, Т.Э.Боровик, Г.В.Яцык, С.И.Малявская,
И.В.Вахлова, Т.А.Шуматова, Е.Б.Романцова, Л.Я.Романюк, Л.Я.Климов, Н.И.Пирожкова, С.М.Колесникова,
Т.М.Курьянинова, Т.М.Т ворогова, С.В.Васильева,
М.В.Мозжухина, Е.А.Евсеева // Педиатрия. 2015. Т.94,
№1. С.62–67.
4. Рахит и гиповитаминоз D – новый взгляд на
давно существующую проблему: пособие для врачей
педиатров / И.Н.Захарова, Н.А.Коровина, Т.Э.Боровик,
REFERENCES
1. Borisenko E.P., Romantsova E.B., Babtseva A.F. The
features of D-deficit state in children living in the Amur
region. In: Important problems of the health of children
and teenagers: collection of scientific articles. Khabarovsk:
Far Eastern State Medical University; 2015. рр.21–27 (in
russian).
2. Zakharova I.N., Mal’tsev S.V., Borovik Т.E., Yatsyk
G.V., Malyavskaya S.I., Vakhlova I.V., Shumatova Т.А.,
Romantsova Ye.B., Romanyuk F.P., Klimov L.Ya.,
Pirozhkova N.I., Kolesnikova S.М., Kur’yaninova V.А.,
Tvorogova Т.М., Vasil’yeva S.V., Mozzhukhina М.V.,
Yevseeva Ye.А. Vitamin D Insufficiency in Children of
Tender Years in Russia: the Results of a Multi-Centre Cohort Study RODNICHOK (2013-2014). Voprosy sovre81
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
mennoi pediatrii – Current Pediatrics 2014; 13(6):30–34
(in russian).
3. Zakharova I.N., Maltsev S.V., Borovik T.E., Yatsyk
G.V., Malyavskaya S.I., Vahlova I.V., Shumatova T.A., Romantsova E.B., Romaniuk F.P., Klimov L.Y., Pyrozhkova
N.I., Kolesnikova S.M., Kuryaninova V.A., Vasilieva S.V.,
Mozzhukhina M.V., Evseeva E.A. Results of a multicenter
research «Rodnichok» for the study of vitamin D insufficiency in infants in Russia. Pediatriya 2015; 94(1):62–67
(in russian).
4. Zakharova I.N., Korovina N.A., Borovik T.E.,
Dmitrieva Yu.A. Rickets and hypovitaminosis D: new view
upon the long-existing problem. The manual for pediatricians. Moscow; 2010 (in russian).
5. Bodnar L.M., Simhan H.N., Powers R.W., Frank
M.P., Cooperstein E., Roberts J.M. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women
residing in the northern United States and their neonates.
J. Nutr. 2007; 137(2):447−452.
6. Bhala U., Desai M., Parekh P., Mokal R., Chheda B.
Subclinical hypovitaminosis D among exclusively breastfed young infants. Indian Pediatr. 2007; 44(12):897−901.
7. Datta S., Alfaham M., Davies D.P., Woodhead S.S.,
Evans J., Richards B. D vitamin deficiency in pregnant
women from a non-European ethnic minority population
− an interventional study. BJOG: An International Journal
of Obstetrics and Gynaecology 2002; 109(8):905−908.
8. Hatun S., Ozkan B., Orbak Z., Doneray H., Cizmecioglu F., Toprak D., Calikoglu A.S. Vitamin D deficiency
in early infancy. J. Nutr. 2005; 135(2):279−282.
9. Heaney R.P. Vitamin D in health and disease. Clin.
J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3(5):1535−1541.
10. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med.
2007; 357(3):266−281.
11. Hollis B.W., Wagner C.L. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation. Am.
J. Clin. Nutr. 2004; 79(5):717−726.
12. Holmes V.A., Barnes M.S., Alexander H.D., McFaul P., Wallace J.M. Vitamin D deficiency and insufficiency in pregnant women: a longitudinal study. Br. J. Nutr.
2009; 102(6):876−881.
13. Heaney R.P. Assessing vitamin D status. Curr.
Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2011; 14(5):440–444.
14. Johnson D.D., Wagner C.L., Hulsey T.C. D vitamin
deficiency and insufficiency is common during pregnancy.
Am. J. Perinatol. 2011; 28(1):7−12.
15. Lee J.Y., Tsz-Yin So, Thackray J. A Review on Vitamin D Deficiency Treatment in Pediatric Patients. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2013; 18(4):277–291.
16. Lucas R.M., Ponsonby A.L., Pasco J.A., Morley R.
Future health implications of prenatal and early life vitamin
D status. Nutr. Rev. 2008; 66(12):710–720.
17. Lapillonne A. Vitamin D deficiency during pregnancy may impair maternal and fetal outcomes. Med. Hypotheses 2010; 74(1):71–75.
18. Lewis S., Lucas R.M., Halliday J., Ponsonby A.L.
Vitamin D deficiency and pregnancy: from preconception
to birth. Mol. Nutr. Food Res. 2010; 54(8):1092–1102.
Поступила 23.10.2015
Контактная информация
Елена Павловна Борисенко,
аспирант кафедры педиатрии,
Амурская государственная медицинская академия,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
Е-mail: elena-pavlovna.b@mail.ru
Сorrespondence should be addressed to
Elena P. Borisenko,
MD, Postgraduate student of Department of Pediatrics,
Amur State Medical Academy,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
Е-mail: elena-pavlovna.b@mail.ru
82
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 612.118.24: 577.115(616-053.31+616.831-008.6-005.4)]:(618.36+578.825.12)
СОДЕРЖАНИЕ ЛИПИДОВ И УРОВЕНЬ ЭНДОТОКСИКОЗА ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ
СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ
С ХРОНИЧЕСКОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ
И.Н.Гориков
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
РЕЗЮМЕ
SUMMARY
Изучалось содержание липидов и уровень эндотоксикоза при церебральной ишемии средней степени тяжести у 125 доношенных новорожденных от
матерей с латентным течением и реактивацией хронической цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ)
на фоне хронической герпесвирусной инфекции во
втором триместре беременности. В первую группу
вошли 30 здоровых новорожденных. Во второй
группе находились 30 детей 38-40 недельного возраста с ишемией шейного отдела спинного мозга,
матери которых не имели антител IgM к вирусу цитомегалии (ЦМВ) и антител IgG к ЦМВ, серологически у них определялись антитела IgG к вирусу
простого герпеса 1 типа. В третью группу вошли 32
пациента с церебральной ишемией средней степени
от матерей с латентным течением хронической
ЦМВИ. В четвертую группу включен 31 новорожденный с церебральной ишемией средней степени,
матери которых перенесли реактивацию хронической ЦМВИ (титр антител IgM ЦМВ 1:200-1:400 без
четырехкратного роста титров антител IgG к ЦМВ
1:400-1:800). Пятая группа была представлена 30
детьми от матерей с реактивацией хронической
ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400,
титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:800). В шестую
группу вошли 32 новорожденных, матери которых
перенесли реактивацию хронической ЦМВИ
(титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600 при индексе авидности IgG к ЦМВ 56-70%). Установлено, что в
сыворотке пуповинной крови у детей в шестой
группе отмечалось падение концентрации общего
холестерина до 1,69±0,010 ммоль/л, липопротеидов
высокой плотности до 0,83±0,05 ммоль/л на фоне
повышения содержания липопротеидов низкой
плотности до 0,68±0,05 ммоль/л и среднемолекулярных пептидов до 0,336±0,011 ед. опт. пл. и серомукоида до 0,111±0,003 ед. опт. пл. по сравнению с
первой группой: соответственно, 1,99±0,010
ммоль/л (р<0,05); 1,22±0,073 ммоль/л (р<0,001);
0,67±0,050 ммоль/л (р<0,05); 0,270±0,004 ед. опт. пл.
(р<0,001); 0,086±0,001 ед. опт. пл. (р<0,001). Это указывало на значительное нарушение липидсинтезирующей функции печени на фоне роста
эндотоксемии при церебральной патологии у новорожденных при повышении иммунного ответа у их
матерей на ЦМВ в период беременности.
Ключевые слова: липиды, эндотоксикоз, церебральная ишемия, доношенные новорожденные, хроническая
цитомегаловирусная инфекция, беременность.
LIPID CONTENTS AND THE LEVEL OF
ENDOTOXICOSIS AT MODERATE CEREBRAL
ISCHEMIA IN FULL-TIME NEWBORNS FROM
MOTHERS WITH CHRONIC
CYTOMEGALOVIRUS INFECTION
DURING PREGNANCY
I.N.Gorikov
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
The lipid contents and the level of endotoxicosis at
moderate cerebral ischemia in 125 full-term newborns
from mothers with latent course and reactivation of
chronic cytomegalovirus infection (CMVI) against
chronic herpes-virus infection in the second trimester
of pregnancy were studied. The first group consisted of
30 healthy newborns. The second group had 30 children
of 38-40 weeks old with ischemia of cervical cord, whose
mothers did not have antibodies of IgM to cytomegalia
virus (CMV) and antibodies of IgG to CMV. The antibodies of IgG to the virus of simple herpes of the 1st type
were revealed serologically in these children. The third
group had 32 patients with moderate cerebral ischemia
from mothers with latent course of chronic CMVI. The
forth group included 31 newborns with moderate cerebral ischemia, whose mothers had reactivation of
chronic CMVI (antibody titer of IgM to CMV was
1:200-1:400 without four times growth of antibody
titers of IgG to CMV 1:200-1:800). The sixth group consisted of 32 newborns whose mothers had reactivation
of chronic CMV (antibodies titer of IgG to CMV was
1:200-1:400, antibodies titers of IgG to CMV 1:4001:1600 under avidity index of IgG to CMV 56-70%). It
was found out that in the serum of the umbilical blood
in the children of the sixth group there was the drop of
concentration of general cholesterol till 1.69±0.010
mmole/l, lipoproteins of high density till 0.83±0.05
mmole/l against the growth of lipoproteins of low density till 0.68±0.05 mmole/l and mean molecular peptides
till 0.336±0.011 units of optical density and of seromucoid till 0.111±0.003 units of optical density in comparison with the first group, 1.99±0.010 mmole/l (р<0.05);
1.22±0.073 mmole/l (р<0.001); 0.67±0.050 mmole/l
(р<0.05); 0.270±0.004 units of optical density (р<0.001);
0.086±0.001 units of optical density (р<0.001), respectively. We suggested a significant damage of lipid synthesizing function of the liver against the growth of
endotoxemia at cerebral pathology in newborns at the
83
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
growth of the immune response of their mothers to
CMV during pregnancy.
Key words: lipids, endotoxicosis, cerebral ischemia,
mature newborns, chronic cytomegalovirus infection, pregnancy.
к ВПГ 1 типа более 65%).
Группа 3 (основная) была сформирована 32 новорожденными с церебральной ишемией средней степени тяжести от матерей с латентным течением
хронической ЦМВИ и хронической герпетической инфекции во втором триместре беременности: отсутствовали антитела IgM к ЦМВ, титр антител IgG к ЦМВ
составлял 1:200-1:400 и индекс авидности IgG к ЦМВ
56-70%. При этом выявлялись титры антител IgG к
ВПГ 1 типа 1:200-1:400 на фоне индекса авидности IgG
к ВПГ 1 типа более 65%.
Группа 4 (основная) была представлена 31 ребенком 38-40 недельного возраста с церебральной ишемией средней степени тяжести, матери которых во
втором триместре беременности перенесли реактивацию хронической ЦМВИ (титры антител IgМ к ЦМВ
1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:400-1:800 и
индекс авидности IgG к ЦМВ 56-70%). У всех обследованных отмечалась хроническая герпесвирусная инфекция (титры антител IgG к ВПГ 1 типа 1:200-1:400
и индекс авидности IgG к ВПГ 1 типа более 65%).
В 5 группу (основную) вошли 30 доношенных новорожденных с церебральной ишемией средней степени тяжести от матерей с реактивацией хронической
ЦМВИ (титры антител IgМ к ЦМВ 1:200-1:400, титры
антител IgG к ЦМВ 1:200-1:800 и индекс авидности
IgG к ЦМВ 56-70%) и хронической герпесвирусной инфекцией (титры антител IgG к ВПГ 1 типа 1:200-1:400
и индекс авидности IgG к ВПГ 1 типа более 65%) во
втором триместре беременности.
Группа 6 (основная) состояла из 32 новорожденных
с церебральной ишемией средней степени тяжести, матери которых перенесли во втором триместре беременности реактивацию хронической ЦМВИ (титры
антител IgМ 1:200-1:400, рост титра антител IgG к
ЦМВ 1:400-1:1600, индекс авидности IgG к ЦМВ 5670%). Одновременно у женщин диагностировалась
хроническая герпетическая инфекция (антитела IgG к
ВПГ 1 типа 1:200-1:400 и индекс авидности IgG к ВПГ
1 типа более 65%).
Антитела IgM, IgG к ЦМВ и ВПГ 1 типа, а также
индекс авидности антител IgG к ЦМВ и ВПГ 1 и 2
типов определялись в парных сыворотках крови, полученных с интервалом 10-12 суток с использованием наборов реагентов «Вектор ЦМВ – IgG – авидность» и
«Вектор ВПГ – IgG – авидность» (ЗАО «Вектор-Бест»,
Кольцово).
Работа проводилась с соблюдением требований
Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации
«Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (2008 г.) и
нормативных документов «Правила клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.03.
Установление достоверности различий значений
сравниваемых параметров между разными выборками
осуществлялось с помощью непарного критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05
[6].
Изменение липидного спектра крови и уровня эндотоксикоза играет важную роль в развитии церебральной патологии у новорожденных [2, 3, 4]. Однако до
настоящего времени не установлено влияние изменения противовирусного иммунитета у беременных на
липидный спектр и эндотоксемию у их потомства с перинатальной церебральной патологией.
Цель работы – изучить содержание липидов и уровень эндотоксикоза при церебральной ишемии средней
степени тяжести у доношенных новорожденных от матерей с хронической цитомегаловирусной инфекцией
(ЦМВИ).
Материалы и методы исследования
Изучалось состояние липидного обмена и уровень
эндотоксикоза при церебральной ишемии средней степени тяжести у 125 доношенных новорожденных от
матерей с хронической ЦМВИ во втором триместре беременности. У всех детей при рождении определялась
концентрация общего холестерина (ОХ, ммоль/л), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, ммоль/л) и
триглицеридов (ТГ, ммоль/л) в сыворотке крови из
вены пуповины. Для биохимического анализа использовались стандартные наборы реагентов и анализатор
фирмы «Beckman Coulter, Inc» (США). Исследование
концентрации среднемолекулярных пептидов (ед. опт.
пл.) и серомукоида (ед. опт. пл.) в плазме крови из вены
пуповины проводилось на спектрофотометре СФ-16
или HITACHI-557 (Япония), при длине волны 280 нм
(Е280) [5].
В зависимости от изменений материнского гуморального антицитомегаловирусного иммунитета во
втором триместре беременности все новорожденные
были разделены на 6 групп.
В 1 группу (контрольную) вошли 30 здоровых доношенных новорожденных, матери которых имели физиологическое
течение
беременности.
При
серологическом исследовании в сыворотке крови у них
не определялись антитела IgM к цитомегаловирусу
(ЦМВ), антитела IgG к ЦМВ и антитела IgM к вирусу
простого герпеса (ВПГ) 1 типа. Хроническая герпесвирусная инфекция диагностировалась при выявлении
титров антител IgG к ВПГ 1 типа 1:200-1:400 и индекса
авидности IgG к ВПГ-1 типа более 65%.
Во 2 группу (сравнения) вошли 30 детей с ишемией
шейного отдела спинного мозга. У их матерей во втором триместре гестации диагностировалась хроническая ЦМВИ, при которой не выявлялись антитела IgM
к ЦМВ, но обнаруживались антитела IgG к ЦМВ
(1:200) при индексе авидности IgG к ЦМВ 65-82%. Одновременно определялись серологические маркеры
хронической герпетической инфекции (титры антител
IgG к ВПГ 1 типа 1:200-1:400 и индекс авидности IgG
84
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
лось наиболее выраженное изменение липидного спектра. Установлено, что показатели липидного спектра
Установлено, что изменения клинико-функциональсыворотки пуповинной крови у детей второй и третьей
ных показателей у новорожденных с церебральной
групп достоверно не отличались по сравнению с такоишемией средней степени тяжести от матерей с латентвым в контроле. Реактивация хронической ЦМВИ
ным течением и реактивацией хронической ЦМВИ во
(титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400 и титры антивтором триместре гестации тесно связаны с гуморальтел IgG к ЦМВ 1:400-1:800) у матерей во втором триным иммунным ответом беременных женщин на ЦМВ.
местре гестации сопровождалась тенденцией к
Из таблицы 1 видно, что при церебральной ишемии
снижению концентрации ОХ и ЛПВП при церебральсредней степени у детей от матерей с более высоким
ной ишемии средней степени у их новорожденных по
гуморальным иммунным ответом на ЦМВ наблюдасравнению с контролем.
Таблица 1
Содержание липидов в пуповинной крови у доношенных новорожденных в исследуемых группах (М±m)
Результаты исследования и их обсуждение
Группы
Биохимические показатели (ммоль/л)
ОХ
ЛПВП
ЛПНП
ТГ
Первая
1,99±0,10
1,22±0,07
0,53±0,03
0,42±0,04
Вторая
1,97±0,06
р>0,05
1,10±0,06
р>0,05
0,59±0,02
р>0,05
0,43±0,02
р>0,05
Третья
1,91±0,06
р>0,05; р1>0,05
1,11±0,06
р>0,05; р1>0,05
0,53±0,03
р>0,05; р1>0,05
0,43±0,03
р>0,05; р1>0,05
Четвертая
1,84±0,06
p>0,05; р1>0,05;
р2>0,05
1,07±0,06
p>0,05; р1>0,05;
р2>0,05
0,55±0,03
p>0,05; р1>0,05;
р2>0,05
0,45±0,03
p>0,05; р1>0,05
р2>0,05
Пятая
1,74±0,05
p<0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05
1,07±0,06
p>0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05
0,63±0,03
p<0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05
0,45±0,03
p>0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05
Шестая
1,69±0,07
p<0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05;
р4>0,05
0,82±0,05
p<0,001; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05;
р4>0,05
0,68±0,05
p<0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05;
р4>0,05
0,46±0,03
p>0,05; р1>0,05;
р2>0,05; р3>0,05;
р4>0,05
Примечание: здесь и далее р – степень достоверности различия по сравнению с первой группой; р1 – по сравнению со второй группой; р2 – по сравнению с третьей группой; р3 – по сравнению с четвертой группой; р4 – по
сравнению с пятой группой.
Значительное снижение уровня ОХ и увеличение
ЛПНП наблюдалось в пятой группе по сравнению с
аналогичными показателями у детей в первой группе.
В то же время в шестой группе отмечалось падение содержания уровня ОХ и ЛПВП на фоне роста ЛПНП.
Обнаруженные нами метаболические изменения у
детей с церебральной патологией могут быть связаны
с более выраженной проницаемостью гематоплацентарного барьера для вирусов и их токсинов, проникающих в организм внутриутробного плода и
оказывающих негативное влияние на липидсинтезирующую функцию его печени.
Развитие церебральной ишемии средней степени
тяжести у новорожденных от матерей с хронической
ЦМВИ во втором триместре гестации по сравнению с
контролем приводило к росту эндотоксемии (табл. 2).
У пациентов четвертой, пятой и шестой групп по
сравнению с первой отмечалась максимальная концентрация СМП и серомукоида, что может быть связано с проникновения через гематоплацентарный
барьер к плоду материнских противовирусных антител
и продуктов деструкции клеточных элементов, пора-
женных вирусом, при их увеличении в сыворотке
крови у их матерей с реактивацией хронической
ЦМВИ во втором триместре беременности.
У детей с церебральной ишемией средней степени
тяжести от матерей с реактивацией хронической
ЦМВИ, подтвержденной ростом титров антител IgG к
ЦМВ 1:200-1:800 и IgG к ЦМВ 1:400-1:1600 во втором
триместре гестации также наблюдалось увеличение эндотоксемии по сравнению с таковой у детей с аналогичной
перинатальной
патологией,
которая
диагностировалась на фоне антенатального онтогенеза,
отягощенного латентной ЦМВИ у их матерей в период
беременности.
Известно, что при инфекционных заболеваниях
увеличение концентрации молекул средней массы коррелирует не только с уровнем TNF-ά [1], но и с повышением содержания IL-1 в сыворотке крови [7].
Поэтому обнаруженное нами повышение концентрации СМП и ЛПНП у доношенных новорожденных с
церебральной ишемией средней степени тяжести, ассоциированной с ростом противовирусного материнского иммунитета в период беременности, может
85
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
приводить к формированию комплексов «эндотоксин
– ЛПНП» [8], поражающих эндотелиальную выстилку
кровеносных сосудов и запускающих механизмы эндотоксин-индуцированной эндотелиальной патологии.
жение содержания ОХ и ЛПВП на фоне высоких показателей ЛПНП, что указывает на более выраженное
угнетение ферментных систем, участвующих в синтезе
липидов в гепатоцитах.
4. У новорожденных с церебральной ишемией средней степени тяжести с антенатальным анамнезом, отягощенным реактивацией хронической ЦМВИ (титры
антител IgM к ЦМВ 1:200 и 1:400, рост титров антител
IgG к ЦМВ 1:200-1:800, а также титры антител IgM к
ЦМВ 1:200-1:400, рост титров антител IgG к ЦМВ
1:400-1:1600) у их матерей во втором триместре гестации, по сравнению с перинатальным поражением головного мозга у детей от матерей с латентным
течением хронической ЦМВИ, отмечается увеличение
содержания СМП и серомукоида в результате накопления продуктов деструкции клеточных элементов при
антенатальной вирусной агрессии, а также снижение
активности процессов детоксикации.
Таблица 2
Содержание среднемолекулярных пептидов и
серомукоида в пуповинной крови у доношенных
новорожденных в исследуемых группах (М±m)
Группы
Биохимические показатели
СМП
Серомукоид
Первая
0,270±0,004
0,086±0,001
Вторая
0,278±0,005
р>0,05
0,089±0,002
р>0,05
Третья
0,293±0,006
p<0,01; р1>0,05
0,094±0,002
p<0,001; р1<0,05
Четвертая
0,316±0,011
p<0,001; р1<0,01;
р2>0,05
0,105±0,002
p<0,001; р1<0,001;
р2<0,001
Пятая
0,323±0,010
p<0,001; р1<0,001;
р2<0,05; р3>0,05
0,108±0,003
p<0,001; р1<0,001;
р2<0,001; р3>0,05
Шестая
0,336±0,011
p<0,001; р1<0,001;
р2<0,01; р3>0,05;
р4>0,05
0,111±0,003
p<0,001; р1<0,001;
р2<0,001; р3>0,05;
р4>0,05
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьева Г.А., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б.
Изменение уровня TNF-ά в крови при бактериальном
эндотоксикозе // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.Н.Вавилова. 2008. №6. С.6–9.
2. Состояние гепатобилиарной системы у новорожденных с внутриутробным парагриппом 1 и 3 типа /
А.А.Григоренко, Т.В.Заболотских, И.Н.Гориков,
Г.В.Григоренко // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2013.
Вып.53. С.99–102.
3. Ледяйкина Л.В., Власов А.П., Герасименко А.В.
Липидный спектр крови при церебральной ишемии у
детей раннего неонатального периода // Педиатрия.
2012. Т.91, №1. С.17–20.
4. Неонатология: национальное руководство // под
ред. Н.Н.Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с.
5. Самсонов В.П., Луценко М.Т., Новик Е.В. Диагностика различных степеней эндотоксикоза при абсцессах
лёгких:
методические
рекомендации.
Благовещенск, 1988. 10 с.
6. Способ прогнозирования прогрессирования обструкции дыхательных путей: пат. 2240725 RU / авторы
и заявители В.П.Колосов, А.В.Колосов; патентообладатель Государственное учреждение Дальневосточный
научный центр физиологии и патологии дыхания СО
РАМН; заявл. 17.04.2003; опубл. 27.11.2004.
7. Клинико-патогенетическое значение средних молекул при острых респираторных и кишечных инфекциях у детей / Е.Н.Хохлова, В.С.Барсуков, Е.А.Донец,
В.Т.Дудка // Эпидемиология и инф. болезни. 2001. №3.
С.19–22.
8. Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Аккумуляция комплексов эндотоксин-липопротеины низкой плотности
макрофагами и артериальной стенкой в моделях in vitro
// Бюл. эксперим. биол. и мед. 2009. Т.147, №2. С.148–
151.
Выводы
1. У доношенных новорожденных с церебральной
ишемией средней степени тяжести с внутриутробным
развитием, осложненным латентным течением и реактивацией хронической ЦМВИ матери (титры антител
IgM к ЦМВ 1:200-1:400 и титры антител IgG к ЦМВ
1:400-1:800) на фоне хронической герпесвирусной инфекции, по сравнению со здоровыми детьми в сыворотке пуповинной крови достоверно не изменяется
содержание ОХ, ЛПВП, ЛПНП и ТГ, СМП и серомукоида. Это может быть связано с относительно благоприятными условиями
синтеза
липидов
в
неонатальной печени.
2. Церебральная ишемия средней степени тяжести
у детей 38-40- недельного возраста от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к
ЦМВ 1:200 и 1:400, рост титров антител IgG к ЦМВ
1:200-1:800) во втором триместре гестации, по сравнению с контролем характеризуется падением в сыворотке пуповинной крови уровня ОХ и ЛПВП в
результате подавления липидсинтезирующей функции
печени.
3. При церебральной ишемии средней степени тяжести у новорожденных с антенатальным анамнезом,
отягощенным реактивацией хронической ЦМВИ
(титры антител IgM к ЦМВ 1:200 и 1:400, рост титров
антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600) во втором триместре
гестации, по сравнению с контролем наблюдается сни-
REFERENCES
1. Afanas'eva G.A., Chesnokova N.P., Zakharova N.B.
Vestnik Saratovskogo gosagrouniversiteta imeni N.N.Vavilova 2008; 6:6–9 (in russian).
86
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
2. Grigorenko A.A., Zabolotskikh T.V., Gorikov I.N.,
Grigorenko G.V. The state of hepatobiliary system in newborns with intrauterine parainfluenza of 1 and 3 types. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology
and pathology of respiration 2013; 53:99–102 (in russian).
3. Ledyaykina L.V., Vlasov A.P., Gerasimenko A.V. Pediatriya 2012; 91(1):17–20 (in russian).
4. Volodin N.N., editor. Neonatology: national guidelines. Мoscow: GEOTAR-Меdia; 2007 (in russian).
5. Samsonov V.P., Lutsenko M.T., Novik E.V. Diagnosing of endotoxicosis different degrees at lungs abscess:
methodological recommendations. Blagoveshchensk; 1988
(in russian).
6. Kolosov V.P., Kolosov А.V. Patent 2240725 RU. A
method of predicting the progression of airway obstruction;
published 27.11.2004 (in russian).
7. Khokhlova E.N., Barsukov V.S., Donets E.A., Dudka
V.T. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni 2001; 3:19–22
(in russian).
8. Shvarts Ya.Sh., Dushkin M.I. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny 2009; 147(2):148–151 (in russian).
Поступила 03.09.2015
Контактная информация
Игорь Николаевич Гориков,
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза
и восстановительных процессов дыхательной системы при НЗЛ,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
Сorrespondence should be addressed to
Igor' N. Gorikov,
MD, PhD, Senior staff scientist of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery
Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: dncfpd@ramn.ru
87
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 616.24-005.98:616-092.9]638.145.6:57.021
АПИНГАЛИН СНИЖАЕТ СТЕПЕНЬ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
ПРИ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ У КРЫС
В.Н.Крылов1, Е.И.Ерлыкина2, С.В.Копылова1, А.А.Анашкина2
1
Нижегородский государственный университет им. Н.И.Лобачевского Министерства образования и науки РФ,
603950, г. Нижний Новгород, просп. Гагарина, 23
2
Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1
РЕЗЮМЕ
ENDOGENOUS INTOXICATION AT
PULMONARY EDEMA IN RATS
Цель исследования — изучение влияния курсовой ингаляции смеси на основе прополиса и маточного молочка пчел «Апингалин» на степень
эндогенной интоксикации при экспериментальном
отеке легких у крыс. Были исследованы кровь,
моча и гистологические срезы печени 90 белых
крыс-самцов, массой 0,15-0,2 кг. Животные были
разделены на группы: интактные животные; контроль – животные, которым воспроизводился адреналовый отек легких; опыт – животные, которым
воспроизводился отек, а затем проводилась курсовая ингаляция препаратом (10 дней по 10 минут).
Забор всех видов биологического материала осуществляли на 11-й день после начала эксперимента.
Степень эндогенной интоксикации организма оценивали по белковому профилю в высохшей капле
сыворотки крови. О функциональной активности
почек судили по концентрации молекул средней
массы в плазме и моче экспериментальных животных. Влияние препарата «Апингалин» на клетки
печени при отеке легких изучали по гистологическим препаратам и количеству общего белка, фибриногена в плазме. Было установлено, что при
экспериментальном адреналовом отеке легких у
крыс развивалась эндогенная интоксикация, которая выражалась в увеличении количества молекул
средней массы на эритроцитах и в плазме крови, на
фоне снижения данного показателя в моче, а так же
в изменении нормального соотношения между альбуминами и глобулинами в сыворотке крови по
сравнению с интактной группой животных; нарушалась морфологическая картина ткани печени
(дистрофия гепатоцитов). Курсовая ингаляция препарата на основе прополиса и маточного молочка
пчел «Апингалин» альтерированным животным
позволила снизить уровень эндогенной интоксикации, что проявлялось в снижении общей токсичности крови (уменьшение молекул средней массы на
эритроцитах и в плазме, нормализации белкового
состава сыворотки), улучшении гистологической
картины печени (восстановление кровоснабжения,
выраженная митотическая активность клеток) и
нормализации работы почек.
Ключевые слова: маточное молочко пчел, прополис,
легкие, печень, почки, эндогенная интоксикация, молекулы средней массы, белковый профиль.
V.N.Krylov1, Е.I.Erlykina2, S.V.Kopylova1,
А.А.Аnashkina2
1
Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod,
23 Gagarin Ave., 603950, Nizhny Novgorod,
Russian Federation
2
Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin
and Pozharsky Sq., Nizhny Novgorod,
603005, Russian Federation
The purpose of the study is to investigate the influence of exchange rate inhalation mixture based on
propolis and royal jelly "Аpingalin" on the degree of
endogenous intoxication in experimental pulmonary
edema in rats. Blood, urine and histologic liver sections
of 90 white male rats weighing 0.15 to 0.2 kg were studied. The animals were divided into groups: intact animals; control animals in which adrenal pulmonary
edema was replicated; experience animals which first
had pulmonary edema replicated and which then inhaled "Аpingalin" (10 days by 10 minutes). The intake
of all types of biological material was carried out at the
11th day after the beginning of the experiment. The degree of endogenous intoxication was assessed by the
protein profile of the dried drop of blood serum. Kidneys functional activity was assessed by the concentration of middle molecules in plasma and urine of
experimental animals. The effect of "Apingalin" on
liver cells in pulmonary edema was studied by histological specimen and the quantity of total protein and fibrinogen in plasma. It was found out that at the adrenal
experimental pulmonary edema in rats endogenous intoxication developed; it was revealed through the increase in the number of middle molecules on
erythrocytes and in plasma, with its decrease in the
urine, and in the change of the normal ratio between
albumins and globulins in serum in comparison with
intact animals; a morphological picture of the liver tissue was damaged (degeneration of hepatocytes). Course
inhalation of the mixture based on propolis and royal
jelly "Аpingalin" allowed to reduce the level of endogenous intoxication in alterative animals, which was
shown through the decrease of overall toxicity of the
blood (the decrease in the number of middle molecules
on erythrocytes and in plasma, the normalization of the
protein composition of serum), improvement of histology of the liver (the restoration of blood flow, expressed
mitotic activity of the cells) and normalization of kidney
function.
SUMMARY
APINGALIN DECREASES THE DEGREE OF
88
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Key words: royal jelly, bee propolis, lungs, liver, kidneys, endogenous intoxication, middle molecules, protein
profile.
полноценный экструдированный комбикорм и достаточное количество воды.
Животные были разделены на группы: интактные
животные; контроль – животные, которым воспроизводили адреналовый отек легких (адреналин вводился
внутрибрюшинно в дозе 0,5 мг/кг); опыт – животные,
которым воспроизводили отек, а затем производилась
курсовая ингаляция апингалина (10 дней по 10 мин).
Забор всех видов биологического материала (кровь,
моча, ткани печени) осуществляли на 11-й день после
начала эксперимента. Степень эндогенной интоксикации организма экспериментальных животных оценивали по количеству общего белка, фибриногена в
плазме, белковому профилю в высохшей капле сыворотки крови, концентрации молекул средней массы
(МСМ) в плазме и моче (Кигслей-Вейксельбаум, 2002;
Обухова, Конторщикова, 2008). Морфологические изменения в ткани печени исследовали методом световой
микроскопии с помощью Biological Microscope MT
4200L (Meiji Techno, Япония). При окрашивании использовали гематоксилин-эозиновый краситель.
Для приготовления Апингалина использовали прополис (ГОСТ 28886-90, ВФС 42-1084-81) и маточное
молочко (ГОСТ 28888-90, ВФС 42-1291-83).
Результаты обрабатывались статистически с использованием t-критерия Cтьюдента.
На современном этапе развития общества заболевания легких являются острой социально значимой
проблемой в связи с ухудшающейся экологической обстановкой, распространенностью курения и инфекционных заболеваний респираторного аппарата.
Патологические процессы в легких потенциально
являются пусковым механизмом для развития эндогенной интоксикации. В большинстве подобных случаев
экстренная детоксикационная терапия не требуется.
Однако для сокращения сроков выздоровления и улучшения качества жизни пациентов необходимо свести
уровень эндогенной интоксикации к минимуму. Перспективными в этом направлении являются продукты
пчеловодства, такие как маточное молочко и прополис.
Они обладают антиоксидантной активностью [5–8],
биостимулирующими и гепатопротекторными свойствами, а также характеризуются минимальными побочными действиями [3, 4]. Вместе с тем, возможности
совместного применения пчелопродуктов изучены недостаточно. На кафедре биохимии и физиологии института биологии и биомедицины Нижегородского
государственного университета им. Н.И. Лобачевского
было разработано средство, обладающее бронхорасширяющим действием на основе маточного молочка пчел
и прополиса для ингаляционного введения (патент РФ
№ 2174002) с рабочим названием «Апингалин».
Вещества, входящие в состав изучаемого средства
– уникальны, созданы природой и оптимально сбалансированы по составу аминокислот, антиоксидантов,
микро- и макроэлементов. Немаловажным фактором
является и то, что прополис и маточное молочко пчел
относительно безопасны для человека.
Целью данной работы являлось изучение влияния
курсовой ингаляции препарата на основе прополиса и
маточного молочка пчел «Апингалин» на степень эндогенной интоксикации при экспериментальном отеке
легких у крыс.
Результаты исследования и их обсуждение
Было установлено, что у животных контрольной
группы на фоне значительного роста концентрации
МСМ на эритроцитах (в 1,7 раза) и в плазме (в 1,2 раза)
происходило снижение данного показателя в моче крыс
в 2,4 раза по сравнению с интактной группой (табл. 1).
Что убедительно доказывает неспособность почек выводить водорастворимые фракции МСМ.
Отклонения были выявлены и по другим биохимическим параметрам крови, которые являются маркерами эндогенной интоксикации организма. Так, нами
было обнаружено понижение концентрации общего
белка плазмы крови на 44,5%, фибриногена – на 29,8%,
доли альбуминов – на 5,3%, β-глобулинов – на 2,9%,
что сопровождалось повышением доли α-глобулинов в
сыворотке на 4,5%, γ-глобулинов – на 4,7% по отношению к норме (табл. 1, 2). Такой дисбаланс в протеинограмме сыворотки крови экспериментальных
животных при отеке легкого служит убедительным
признаком морфофункциональных изменений в ткани
печени.
На гистологических срезах печени крыс контрольной группы наблюдались нарушения кровоснабжения
– плазматизация, как в центральных, так и в малых сосудах, что свидетельствовало об уменьшении кровенаполнения органа и, как следствие, гипоксии. Со
стороны гепатоцитов как в центре, так и на периферии
отмечались изменения по типу зернистой дистрофии,
в некоторой степени до вакуольной дистрофии. Выявленные морфологические изменения свидетельствовали о невозможности выведения гидрофобной
фракции МСМ из организма экспериментальных животных.
Материалы и методы исследования
Для исследования использовали 90 половозрелых
крыс (самцов) массой 0,15-0,2 кг. Животные были получены из питомника лабораторных животных филиала «Андреевка» ФГБУН БМТ ФМБА России,
Московская область.
Животных содержали в виварии, оборудованном
согласно требованиям «Санитарных правил по устройству, оборудованию и содержанию экспериментальнобиологических клиник (вивариев)» №1045-73.
Исследования осуществляли в соответствии с правилами проведения работ и использования экспериментальных животных (Приложение к Приказу МЗ СССР
№775 от 12.08.77), Европейской конвенцией о защите
позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» от 18 марта 1986 г.
и ФЗ РФ «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997. Животные находились в одинаковых пластиковых клетках с поилками, получали
89
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Таблица 1
Влияние ингаляций Апингалина на содержание молекул средней массы в разных биосредах, общего
белка и фибриногена крови крыс с отеком легких
Показатели
Группы животных
Интактная
Контрольная
Опытная
МСМ плазмы, усл. ед.
10,68±0,20
12,42±0,85*
3,40±0,25*″
МСМ эритроцитов, усл. ед.
13,06±1,27
22,00±1,36*
15,50±0,26″
МСМ мочи, усл. ед.
21,18±1,28
8,84±0,31*
25,88±1,96*″
Общий белок, г/л
45,50±3,24
25,25±2,73*
50,00±1,15*″
10,04±0,06
7,02±0,05*
8,21±0,06*″
3
Фибриноген, мг/см
Примечание: здесь и в следующей таблице * – статистически значимые различия (р<0,05) по отношению к интактной группе; ″ – статистически значимые различия (р<0,05) по отношению к контрольной группе.
Таблица 2
Влияние ингаляций Апингалина на соотношение (в %) фракций белков сыворотки крови крыс с отеком
легких
Показатели
Группы животных
Интактная
Контрольная
Опытная
альбумины
53,07±0,79
47,76±0,97*
53,01±1,02”
α-глобулины
12,00±0,45
16,55±1,16*
11,59±0,65”
β-глобулины
13,95±2,55
11,03±2,11
16,01±1,70
γ-глобулины
20,11±5,53
23,96±4,83
19,36±7,44
Таким образом, при экспериментальном адреналовом отеке легких у крыс наблюдалась третья фаза развития эндогенной интоксикации – фаза полного
насыщения организма эндогенными токсинами, что сопровождалось неспособностью почек и печени выводить токсические продукты.
После ингаляций препаратом «Апингалин» у крыс
опытной группы происходило снижение общей токсичности крови (табл. 1): уменьшение МСМ на эритроцитах на 49,8% по сравнению с контролем, а в плазме –
почти в 3 раза. Вместе с тем наблюдалось значительное
повышение концентрации МСМ в моче (в 3 раза по
сравнению с контролем), что соответствует латентной
стадии развития эндогенной интоксикации. По-видимому, курсовая ингаляция Апингалина способствовала
выведению гидрофильной фракции МСМ из организма.
На гистологических срезах печени опытной группы
крыс наблюдалась нормализация кровоснабжения на
фоне незначительного интерстициального отека. Отмечались лишь единичные гепатоциты с зернистой
дистрофией. Как в центре, так и на периферии в гепатоцитах выявлялась выраженная митотическая активность. Следовательно, состояние печени после курса
ингаляций Апингалином улучшалось. Что было подтверждено биохимическими показателями плазмы
крови опытной группы животных.
В протеинограмме плазмы крови крыс нами было
отмечено повышение концентрации как общего белка
почти в 2 раза по сравнению с контролем, так и фибриногена на 11,9%. При сравнении полученных дан-
ных о соотношении белков было обнаружено, что белковый состав сыворотки крыс опытной группы приближался к таковому интактной (табл. 2). Так, доля
альбуминов увеличилась на 5,2% по сравнению с контролем, а α-глобулинов снизилась на 5,0% на фоне незначительного изменения долей β- и γ-глобулинов. Эти
результаты иллюстрируют восстановление синтетической активности печени.
Полученный терапевтический эффект при применении ингаляционного препарата на основе прополиса
и маточного молочка пчел может быть обусловлен
рядом механизмов.
Ранее проведенными исследованиями было установлено, что препарат на основе прополиса и маточного молочка пчел обладает бронходилатирующим
эффектом, а, следовательно, может устранять возникшую при данной альтерации функций организма гипоксию
органов
и
тканей,
нормализуя
их
функциональное состояние [1, 2].
Выбранная нами экспериментальная модель отека
легкого характеризуется активацией процессов свободнорадикального окисления липидов и белков, что приводит к накоплению токсических веществ, которые
оказывают повреждающее действие на различные
структуры клетки, и являются эндопатогенами. Применяя в виде антиоксидантной терапии препарат
«Апингалин», по-видимому, удалось опосредованно
снизить интенсивность образования токсинов, уменьшить повреждающее действие МСМ на печень и способствовать их выведению почками.
90
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
and its Main Constituents against Oxygen-glucose Deprivation Stress, with a Gene-expression Analysis / Y.Nakajima [et al.] // Phytother. Res. 2009. Vol.23, №10.
P.1431–1438.
8. Antioxidative Effect of Royal Jelly in Cisplatin-induced Testes Damage / S.Silici [et al.] // Urology. 2009.
Vol.74, №3. P.545–551.
Выводы
1. Экспериментальный адреналовый отек легких
вызывал развитие эндогенной интоксикации, которая
характеризовалась нарушением соотношения белковых
фракций протеинограммы, неспособностью почек выводить эндотоксины, изменением морфофункциональных характеристик печени.
2. Курсовая ингаляция препарата на основе прополиса и маточного молочка пчел «Апингалин» альтерированным животным позволила снизить уровень
эндогенной интоксикации, что проявлялось в снижении общей токсичности крови (уменьшение молекул
средней массы на эритроцитах и в плазме, нормализации белкового состава сыворотки) и улучшении работы
детоксицирующего и выводящего органов крыс.
REFERENCES
1. Anashkina A.A., Kopylova S.V., Krylov V.N. Effects
of Apingalin on protein and phospholipids in the blood of
rats with simulated pulmonary edema. Vestnik Nizhegorodskogo universiteta imeni N.I. Lobachevskogo 2011; 22:169–173 (in russian).
2. Krylov V.N., Kopylova S.V., Starateleva J.A.,
Smirnov V.P. Effect of the complex medication made of
bee royal jelly and propolis at pulmonary edema of rats.
Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ – Bulletin physiology and pathology of respiration 2015; 55:91–94 (in russian).
3. Omarov Sh.M., Orlov B.N., Magomedova Z.Sh.,
Omarova Z.M. Pchelovodstvo 2011; 8:58–60 (in russian).
4. Ahn M.R., Kunimasa K., Kumazawa S., Nakayama
T., Kaji K., Uto Y., Hori H., Nagasawa H., Ohta T. Correlation between antiangiogenic activity and antioxidant activity of various components from propolis. Mol. Nutr.
Food Res. 2009; 53(5):643–651.
5. Izuta H., Chikaraishi Y., Shimazawa M., Mishima S.,
Hara H. 10-Hydroxy-2-decenoic Acid, a Major Fatty Acid
from Royal Jelly, Inhibits VEGF-induced Angiogenesis in
Human Umbilical Vein Endothelial Cells. Evid. Based
Complement. Alternat. Med. 2009; 6(4):489–494.
6. Münstedt K., Bargello M., Hauenschild A. Royal
Jelly Reduces the Serum Glucose Levels in Healthy Subjects. J. Med. Food 2009; 12(5):1170–1172.
7. Nakajima Y., Shimazawa M., Mishima S., Hara H.
Neuroprotective Effects of Brazilian Green Propolis and
its Main Constituents against Oxygen-glucose Deprivation
Stress, with a Gene-expression Analysis. Phytother. Res.
2009; 23(10):1431–1438.
8. Silici S., Ekmekcioglu O., Eraslan G., Demirtas A.
Antioxidative Effect of Royal Jelly in Cisplatin-induced
Testes Damage. Urology 2009; 74(3):545–551.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анашкина А.А., Копылова С.В., Крылов В.Н.
Влияние апингалина на белки и фосфолипиды крови
крыс при моделировании отека легких // Вестник Нижегородского университета им. Н.И.Лобачевского.
2011. №2-2. С.169–173.
2. Действие комплексного препарата на основе маточного молочка пчел и прополиса при отеке легких у
крыс / В.Н.Крылов, С.В.Копылова, Ю.А.Старателева,
В.П.Смирнов // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2015.
Вып.55. С.91–94.
3. Клиническое применение маточного молочка /
Ш.М.Омаров, Б.Н.Орлов, З.Ш.Магомедова, З.М.Омарова // Пчеловодство. 2011. №8. С.58–60.
4. Correlation between antiangiogenic activity and antioxidant activity of various components from propolis /
M.R.Ahn [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. 2009. Vol.53, №5.
P.643–651.
5. 10-Hydroxy-2-decenoic Acid, a Major Fatty Acid
from Royal Jelly, Inhibits VEGF-induced Angiogenesis in
Human Umbilical Vein Endothelial Cells / H.Izuta [et al.]
// Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2009. Vol.6,
№4. P.489–494.
6. Münstedt K., Bargello M., Hauenschild A. Royal
Jelly Reduces the Serum Glucose Levels in Healthy Subjects // J. Med. Food. 2009. Vol.12, №5. P.1170–1172.
7. Neuroprotective Effects of Brazilian Green Propolis
Поступила 09.11.2015
Контактная информация
Василий Николаевич Крылов,
доктор биологических наук, профессор,
профессор кафедры биохимии и физиологии Института биологии и биомедицины,
Нижегородский государственный университет им. Н.И.Лобачевского,
603950, г. Нижний Новгород, просп. Гагарина, 23.
Е-mail: kfg@bio.unn.ru
Сorrespondence should be addressed to
Vasiliy N. Krylov,
PhD, Professor, Professor of Department of Biochemistry and Physiology
of Institute of Biology and Biomedicine,
Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod,
23 Gagarin Ave., 603950, Nizhny Novgorod, Russian Federation,
Е-mail: kfg@bio.unn.ru
91
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
УДК 612.411:616.153.922]576.31
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕЛЕЗЕНКИ
В УСЛОВИЯХ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
М.Т.Луценко
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
РЕЗЮМЕ
cholesterol into the spleen led to the growth of T-lymphocytes number around the artery of the lymphatic
Изучалось морфофункциональное состояние
corpuscle and there was a sharp response to acid phosлимфатических узелков селезенки в условиях эксphomonoesterase. The marginal zone of the corpuscle
периментальной гиперхолестеринемии. Экспериincreased. It had an intensive response to acid phosphoментальные животные – 20 кроликов породы
monoesterase at pH6.2 both in lymphocytes and in the
Шиншилла, в течение 14 дней ежедневно получали
reticular stromа of the spleen. The increase of the acчерез зонд эмульсию холестерина на дистиллироtivity of acid phosphomonoesterase at hypercholesванной воде из расчета 0,25 г холестерина на 1 кг
teremia in the spleen suggests the latter participates
веса животного. Отмечалось быстрое нарастание
actively in the utilization of cholesterol in the organism.
содержания холестерина в гомогенате селезенки.
Key words: spleen, hypercholesteremia, acid phosphoУже на третий день эксперимента содержание холеmonoesterase.
стерина увеличивалось до 460,0±18,0 мг%, а к 14
дню опыта – до 1201,0±131,2 мг%. Замороженные
срезы подвергались изучению на активность кислой фосфомоноэстеразы по Гомори при рН 6,2. Отмечено, что избыточное поступление холестерина в
селезенку приводило к нарастанию количества Тлимфоцитов вокруг артерии лимфатического
узелка и резко усиливалась реакция на кислую фосфомоноэстеразу. Увеличивалась маргинальная зона
узелка с наличием в ней интенсивной реакции на
кислую фосфомоноэстеразу при рН 6,2 как в лимфоцитах, так и в ретикулярной строме селезенки.
Повышение активности кислой фосфомоноэстеразы при гиперхолестеринемии в селезенке свидетельствует, что последняя принимает активное
участие в утилизации холестерина в организме.
Ключевые слова: селезенка, гиперхолестеринемия,
кислая фосфомоноэстераза.
Селезенка – периферический орган иммунной системы, располагающийся по ходу кровеносных сосудов, поэтому она элиминирует и разрушает устаревшие
или поврежденные эритроциты. В процессе выполнения своих функций селезенка принимает участие в
формировании гуморального и клеточного иммунитета, задержке антигенов, циркулирующих в периферической
крови.
В
селезенке
происходят
антигензависимая пролиферация и дифференцировка
Т и В-лимфоцитов и образование антител, а также выработка веществ, угнетающих эритропоэз в красном
костном мозге [1–5].
На третьем месяце развития в сосудистом русле селезенки появляются широкие венозные синусы, разделяющие ее на островки. Вокруг артерий
накапливаются Т-лимфоциты, а несколько позже сбоку
от этой зоны появляется превышающая ее по размерам
в три раза маргинальная зона, представленная В-лимфоцитами.
В лимфатических узелках селезенки различают три
нечетко разграниченных зоны: периартериальную,
центр размножения, мантийную (маргинальную). Тлимфоциты проникают в зону вокруг артерии через гемокапилляры, отходящие от нее. Ретикулярные клетки
селезенки посылают свои тончайшие отростки, которые доходят до периартериальной зоны и внедряются
между лимфоцитами. Это позволяет попадающим в
эти отростки с кровью антигенам передавать Т-лимфоцитам информацию о состоянии микроокружения, а
также стимулировать их бласт-трансформацию и пролиферацию. Активированные лимфоциты через отростки мигрируют из периартериальной зоны в краевые
синусы [2, 4]. Такой же процесс происходит и с В-лимфоцитами своей зоны. В краевой зоне можно обнаружить скопления макрофагов с фагоцитированными
элементами.
Периферия лимфатического узелка получила название мантийной зоны, которая окружает периартериальную зону, центр размножения и состоит из малых
В-лимфоцитов и небольшого количества Т-лимфоци-
SUMMARY
MORPHOFUNCTIONAL CHARACTERISTIC
OF SPLEEN IN THE CONDITIONS
OF HYPERCHOLESTEREMIA
M.T.Lutsenko
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Morphofunctional state of lymphatic corpuscles of
the spleen in the conditions of experimental hypercholesteremia was studied. 20 rabbits of Chinchilla breed
participated in the experiment. During 14 days they
took the distilled water emulsion of cholesterol in the
dose of 0.25 g of cholesterol per 1 kg of an animal. There
was fast growth of cholesterol contents in the spleen homogenate. At the third day of the experiment the cholesterol contents increased till 460.0±18.0 mg%, and by
the 14th day of the experiment it was till 1201.0±131.2
mg%. The frozen sections were studied upon the activity of acid phosphomonoesterase by Gomori’s method
at pH 6.2. It was found out that excessive admission of
92
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
тов, а также макрофагов. Прилегая плотно друг к другу,
эти клетки образуют как бы кольцо, расслоенное циркулярно направленными ретикулярными волокнами.
Маргинальная зона отделяет белую пульпу селезенки
от красной, заполненной попадающими в нее эритроцитами [1–6, 8].
До настоящего времени в литературе нет сведений
относительно того, как лимфоидная система селезенки
реагирует на избыточное содержание в организме холестерина. Цель данного исследования – изучить морфофункциональное состояние лимфатической системы
селезенки при гиперхолестеринемии, созданной в экспериментальных условиях на взрослых кроликах.
зуемых для экспериментов или в иных научных целях
(Страсбург, 1986), Приказе МЗ СССР №755 от
12.08.1977 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием
экспериментальных животных», Приказе МЗ РФ №267
от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной
практики». Исследование одобрено комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД.
Результаты исследования и их обсуждение
В течение 14 дней 20 кроликов породы Шиншилла
ежедневно получали эмульсию холестерина на дистиллированной воде из расчета 0,25 г холестерина на 1 кг
веса животного, эмульсия вводилась через зонд. Контролем служили 10 кроликов, не получавших холестерин. В конце эксперимента животных забивали
методом воздушной эмболии и извлекали селезенку,
которая подвергалась гистохимическому исследованию
на содержание кислой фосфомоноэстеразы при рН 6,2.
Содержание холестерина в селезенке определяли по
методу Т.Я.Полосухиной [7].
Протокол экспериментальной части исследования
на этапах содержания животных, моделирования патологических процессов и выведения их из опыта соответствовал принципам биологической этики,
изложенным в Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985), Европейской
конвенции о защите позвоночных животных, исполь-
В гомогенате селезенки экспериментальных животных резко возрастало содержание холестерина: через
1 день скармливания до 345,0±16,0 мг%; на 3 день – до
460,0±44,5 мг%; к 14 дню эксперимента – до
1201,0±131,2 мг%.
По сравнению с контрольными животными у кроликов, получавших холестериновую эмульсию в течение 14 дней, отмечалось нарастание периартериальной
зоны почти в 2 раза за счет увеличения количества Тлимфоцитов, располагающихся вокруг кровеносного
сосуда (рис. 1, 2). Значительно суживалась пролиферативная зона, окруженная мантийной оболочкой (рис. 3,
4).
В мантийной оболочке резко увеличивалось количество лимфоцитов и макрофагов с интенсивной реакцией на кислую фосфатазу при рН 6,2. Интенсивная
реакция отмечалась и в строме лимфатических узлов
селезенки. Если в контроле ретикулярный синцитий
показывал слабую реакцию на кислую фосфомоноэстеразу (рис. 5), то в группе животных с гиперхолестеринемией как в элементах ретикулярного синцитио, так
и в появившихся в довольно большом количестве макрофагов активность на кислую фосфомоноэстеразу
резко усиливалась (рис 6).
Рис. 1. Селезенка кролика, не получавшего холестерин. Умеренное скопление Т-лимфоцитов и слабая
реакция в их цитоплазме на кислую фосфомоноэстеразу при рН 6,2 (А) вокруг центральной артерии. Широкая зона размножения лимфоцитов (Б). В –
мантийная зона. Реакция на кислую фосфомоноэстеразу по Гомори, рН 6,2. Увеличение: 10×40.
Рис. 2. Селезенка кролика, получавшего эмульсию
холестерина в течение 14 дней. Разрастается скопление Т-лимфоцитов вокруг артерии (А). Реакция на
кислую фосфомоноэтеразу усиливается. Разрастается
мантийная (В) зона, занимая большую часть зоны размножения (Б). Реакция на кислую фосфомоноэстеразу
по Гомори, рН 6,2. Увеличение: 10×40.
Материалы и методы исследования
93
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис. 3. Селезенка кролика, не получавшего холестерин. Мантийная зона (В) развита слабо. Реакция на
кислую фосфомоноэстеразу по Гомори, рН 6,2. Увеличение: 10×40.
Рис. 4. Селезенка кролика, получавшего 14 дней
эмульсию холестерина. Мантийная зона резко увеличена, в лимфоцитах и ретикулярной строме интенсивная реакция на кислую фосфомоноэстеразу по
Гомори, рН 6,2. Увеличение: 10×40.
Рис. 5. Селезенка кролика, не получавшего холестерин. Ретикулярная строма селезенки. Реакция на
кислую фосфомоноэстеразу по Гомори, рН 6,2. Увеличение: 10×40.
Рис. 6. Селезенка кролика, получавшего эмульсию
холестерина 14 дней. В ретикулоэндотелиальной
строме селезенки отчетливо, по сравнению с контролем, усиливается реакция на кислую фосфомоноэстеразу по Гомори, рН 6,2. Увеличение: 10×40.
Таким образом, повышенное содержание холестерина в селезенке приводит к нарастанию в ее лимфатических узлах содержания Т-лимфоцитов в зоне,
расположенной вокруг центральной артерии. В мантийной зоне в В-лимфоцитах, ретикулярных клетках и
макрофагах появляется интенсивная реакция на кислую фосфомоноэстеразу, что свидетельствует о нарастании гидролитических процессов вследствие
разрушения лизосом клеточных элементов. Особенно
это четко проявляется в зонах, где сосредоточены Т и
В-лимфоциты. Это позволяет считать, что селезенка
является одним из важных органов, проявляющих активную борьбу с избыточным содержанием холестерина в организме.
возрастная гистология внутренних органов человека.
М.: Медицина, 1976. 456 с.
2. Йегер Л. Структура и функция иммунной системы // Клиническая иммунология и аллергология: в
3-х т. / под. ред. Л.Йегера; пер. с нем. М.: Медицина,
1990. Т.1. С.17–60.
3. Клишов А.А. Гистогенез и регенерация тканей.
Л.: Медицина, 1984. 232 с.
4. Лозовой В.П. Структурно-функциональная организация иммунной системы. Новосибирск: Наука,
1981. 226 с.
5. Молдавская А.А., Долин А.В. Морфологические
критерии строения селезенки в постнатальном онтогенезе // Усп. соврем. естествозн. 2009. №2. С.15–18.
6. Моталов В.Г. Структурно-функциональная характеристика и закономерности морфогенеза селезенки
ЛИТЕРАТУРА
1. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и
94
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
человека в постнатальном онтогенезе: автореф. дис. …
д-ра мед. наук. М., 2002. 46 с.
7. Полосухина Т.Я. Материалы по физиологии холестеринового обмена. Алма-Ата: АН Казахской АССР,
1955. 148 с.
8. Blue J., Weiss L. Electron microscopy of the red pulp
of the dog spleen including vascular arrangements, periarterial macrophage sheaths (ellipsoids), and the contractile,
innervated reticular meshwork // Am. J. Anat. 1981.
Vol.161, №2. P.189–218.
3. Кlyshov А.А. Histogenesis and tissue regeneration.
Leningrad: Meditsina; 1984 (in russian).
4. Lozovoy V.P. Structural-functional organization of
the immune system. Novosibirsk: Nauka; 1981 (in russian).
5. Moldavskaya A.A., Dolin A.V. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya 2009; 2:15–18 (in russian).
6. Motalov V.G. Structural-functional characteristic and
features of morphogenesis of the spleen in postnatal ontogenesis: PhD thesis (Med. Sci.). Moscow; 2002 (in russian).
7. Polosukhina Т.Ya. Materials in the physiology of
cholesterol metabolism. Аlma-Аtа; 1955 (in russian).
8. Blue J., Weiss L. Electron microscopy of the red pulp
of the dog spleen including vascular arrangements, periarterial macrophage sheaths (ellipsoids), and the contractile,
innervated reticular meshwork. Am. J. Anat. 1981;
161(2):189–218.
REFERENCES
1. Volkova O.V., Pekarskiy M.I. Embryogenesis and the
age histology of innards. Moscow: Meditsina; 1976 (in
russian).
2. Jagert L. Structure and function of the immune system. In: Jagert L., editor. Clinical Immunology and Allergology. Moscow: Meditsina; 1990. Vol.1. pp.17–60 (in
russian).
Поступила 25.06.2015
Контактная информация
Михаил Тимофеевич Луценко,
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель лаборатории механизмов
этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при НЗЛ,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: Lucenkomt@mail.ru
Сorrespondence should be addressed to
Mikhail T. Lutsenko,
MD, PhD, Professor, Academician of RAS,
Head of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery
Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: Lucenkomt@mail.ru
95
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
УДК 616.712:616-003.667.6]616-073.756.8
ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА НЕПРОИЗВОДСТВЕННОГО (БЫТОВОГО) АСБЕСТОЗА ОРГАНОВ
ГРУДНОЙ КЛЕТКИ У РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ОДНОЙ СЕМЬИ
А.В.Леншин, А.В.Ильин, Т.А.Мальцева, С.А.Крайнов
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
программного обеспечения при выполнении МСКТ
позволило выявить грубые, распространенные поражения плевры в виде фиброза и пластинчатого
кальциноза, количественно оценить патологические изменения плевры и топометрически зарегистрировать поражение передних, задних, боковых и
диафрагмальных ее отделов. Изменений бронхо-паренхиматозных легочных структур при МСКТ-исследовании нами не выявлено. Картина остается
стабильной при ежегодных клинико-рентгенологических наблюдениях.
Ключевые слова: непроизводственный асбестоз,
лучевая диагностика, мультиспиральная компьютерная томография.
РЕЗЮМЕ
Представлено редко встречающееся клиническое наблюдение – семейный (непроизводственный)
асбестоз. Отличительной особенностью данного наблюдения является то, что никто из заболевших
членов этой семьи никогда не работал на производстве, добывающем и перерабатывающем асбест, но
все они некоторое время (от 6 до 12 лет) проживали
в местности, где располагался комбинат. Возраст их
составлял 29, 54 и 57 лет. Наблюдение осуществляли в течение 7 лет (с 2009 по 2015 гг.). Для оценки
динамики течения процесса и исключения одного
из самых грозных осложнений – мезотелиомы
плевры, один раз в год выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ). Пациенты
обследовались
в
консультативной
поликлинике, реже – в стационаре. У всех отмечались скудные клинические проявления, а по рентгенограммам, выполненным на предварительных
этапах диспансерного наблюдения, выявленные изменения трактовались как легочный фиброз. Впервые диагноз асбестоза с массивным плевральным
кальцинозом был установлен у членов данной
семьи в консультативной поликлинике ДНЦ ФПД.
Это убедительно доказывает, что традиционная
рентгенография значительно уступает современной
томографии, особенно с мультидетекторной системой регистрации и постпроцессинговой обработкой
изображений. Другой характерной особенностью
представленного наблюдения является то, что данный вид асбестоза можно отнести к разряду непроизводственного (бытового) пневмокониоза и
сделать вывод, что ни наши пациенты, ни практически все жители данного поселка, заболевшие асбестозом, не были своевременно информированы о
пагубном воздействии этого минерала на организм
человека, даже за пределами производства. Эти же
претензии можно делегировать и медицинским работникам и руководителям подобных предприятий,
не обеспечивших работников и жителей окружающих поселков соответствующей необходимой информацией.
Использование
специального
SUMMARY
X-RAY DIAGNOSTICS OF DOMESTIC
ASBESTOSIS OF CHEST ORGANS IN
DIFFERENT GENERATIONS OF ONE FAMILY
A.V.Lenshin, A.V.Il'in, T.A.Mal'tseva, S.A.Kraynov
Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str.,
Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
A very rare disease, family (domestic) asbestosis, is
presented. An interesting feature of this disease is that
none of the members of this family has ever worked at
the factory of mining and manufacturing asbestos, but
all of them for some time (from 6 till 12 years old) lived
in the place where the factory was located. They were
29, 54 and 57 years old. The observation was done for
7 years (since 2009 till 2015). To evaluate the dynamics
of the disease and to exclude one of the most serious
complications, pleural mesothelioma, a multispiral
computed tomography (MCT) was done once a year.
The patients were examined in the advisory policlinics,
sometimes in the in-patient clinic. All of them had
minor clinical manifestations and according to
roentgenograms obtained at the preliminary stages of
the clinic observation the revealed changes were interpreted as pulmonary fibrosis. First time asbestosis with
massive pleural mesothelioma was diagnosed in the
96
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
members of this family in the advisory policlinic of FarEastern Scientific Center of Physiology and Pathology
of Respiration. This proves that traditional roentgenology is inferior to modern tomography especially with
multidetector system of registration and post processing imaging. The other typical feature of the observation is that this type of asbestosis can be considered to
be domestic pneumoconiosis; it can be concluded that
neither our patients nor any other people living in that
village and having asbestosis were not informed about
the harmful influence of this mineral on the body of a
man beyond the place of its manufacturing. The same
claims can be delegated to medical stuff and the directors of these factories who did not provide workers and
villagers with necessary information. The use of the
special software at MCT helped to identify some coarse
wide-spread defects of pleura in the form of fibrosis and
lamellar calcinosis and to evaluate qualitatively pathologic changes of pleura and register topographometrically the damage of its front, dorsal, lateral and
diaphragm parts. There were not found any changes in
bronchial-parenchymatous structures at MCT studies.
The picture does not change at stable yearly clinicalroentgenologic examinations.
Key words: domestic asbestosis, roentgen diagnostics,
computer-aided tomography.
коз, сидеросиликоз, силикосиликатоз;
2) пневмокониозы от слабофиброгенной пыли (с содержанием SiO2 менее 10%): силикатозы, асбестоз,
карбокониозы;
3) пневмокониозы от пыли токсико-аллергенного
действия (пыли, содержащей металлы–аллергены, полимерных материалов, органической пыли).
Среди различных форм пневмокониоза самым
опасным и тяжелым по течению заболеванием является асбестоз, вызванный вдыханием пыли асбеста
– волокнистого бесструктурного гидросиликата, стойкого к воздействию высоких температур. Этот факт
признается многими исследователями, занимающимися данной проблемой [1, 2, 4, 41, 42, 47].
Асбест, использовавшийся в строительстве зданий
в прошлом, – изоляционный материал, который является одновременно тепло- и огнестойким перекрытием. Существуют различные виды асбеста: белый,
коричневый и синий. Хотя все они являются вредными,
синий и коричневый асбесты наиболее токсичны и не
используются в нашей стране в строительном производстве с 1982 года. Тем не менее, все виды асбеста
еще присутствуют в некоторых зданиях, построенных
до введения его запрета. Белый асбест был выведен из
оборота в Евросоюзе с 1999 года.
Асбест (от греч. asbestos – неугасимый) – обобщающее название для волокнистой формы шести различных природных минералов класса силикатов. Один из
этих минералов – хризотил-асбест (хризотил, парахризотил), известный как «белый асбест» и «горный
лен», – является волокнистой разновидностью серпентина (от латинского «серпентес» – змея, из-за часто
гладкой, блестящей поверхности, напоминающей кожу
змеи, – отсюда и русское название – змеевик) – минерала подкласса слоистых силикатов [2]. В подтверждение этому названию интересные данные получены
T.Kishimoto [22]. На томограммах высокого разрешения органов грудной клетки автор зафиксировал субплевральные точки и криволинейные линии. Данный
диагностический паттерн автор рассматривает как достаточно надежный в лучевой диагностике асбестоза.
Остальные пять форм минералов принадлежат к
группе амфиболов (от греческого «амфиболос» – двусмысленный, неясный – из-за сложного переменного
состава), минералов подкласса ленточных силикатов.
D.M.Bernstein [12] в этой группе выделяет голубой асбест крокидолит и коричневый асбест амозит. По мнению автора, в коммерческих целях в последнее время
используется только хризотил-асбест, однако группа
амфиболов по традиции, хотя и очень редко, еще продолжает добываться и обрабатываться.
Е.В.Ковалевский и С.В.Кашанский [5] считают, что
практически все разновидности промышленных волокон в той или иной степени могут оказывать негативное воздействие на здоровье человека. В
отечественной и зарубежной практике асбесту уделяется особое внимание.
В промышленности, как уже указывалось, наиболее
часто используется хризотил, у которого более длин-
Введение
Нередко причиной развития легочных заболеваний
становятся производственные поллютанты – загрязняющие вещества. Вредные факторы могут присутствовать в рабочей зоне многих производств.
Длительное вдыхание пылевых частиц, особенно мелкой, так называемой респирабельной, фракции (размерами до 5 мкм), приводит к их оседанию и накоплению
в легких, что способствует развитию хронического заболевания, известного под названием пневмокониоза
(от греческого pneumon – легкое, conia – пыль). Данное
определение предложено в 1866 г. F.A.Zenker. Этот термин объединяет многочисленные виды пылевых фиброзов легких [4].
В 1930 г. в Йоханнесбурге состоялась первая Международная конференция по силикозу, принявшая его
классификацию. Благодаря этой классификации, силикоз был признан во всем мире как нозологическая
форма. Конференция дала начало рентгенологическому
периоду в диагностике пылевых заболеваний легких.
Ведущая роль рентгенологических измерений в распознавании и классификации пневмокониозов сохраняется и по настоящее время [4].
На протяжении ряда лет классификация пневмокониозов претерпевала существенные изменения.
По данным О.С.Васильевой [4], сотрудниками ГУ
НИИ медицины труда РАМН еще в 1996 г. разработана
последняя отечественная классификация пневмокониозов, сужающая этиологический принцип и объединяющая все пневмокониозы в три группы:
1) пневмокониозы от высокофиброгенной пыли (с
содержанием SiO2 более 10%): силикоз, антракосили97
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ные волокна и который гораздо лучше высвобождается
из легочной ткани и плевральных полостей. Его токсичность в 5000 раз ниже, чем у другой группы асбестовых фракций (крокидолита, амозита), имеющих
менее длинные волокна [12].
Хризотил и различные амфиболы отличаются по
кристаллической структуре, по химическим и поверх-
ностным свойствам, а также физическим характеристикам волокон, обычно описываемых в виде отношения длина/диаметр.
На рисунке 1 представлены структурные изображения двух классов асбеста: хризотил-асбеста и амфибол-асбеста.
Рис. 1. Кристаллическая структура различных групп асбестоза: А – хризотил-асбест; Б – амфибол-асбест. Из
статьи Н.В.Бурдина и соавт. [2]
области, добывающих и перерабатывающих хризотиласбест, за последние 60 лет произошли значительные
изменения в уровнях воздействия асбестосодержащей
пыли на работающих и, как результат, заболеваемость
хризотил ассоциированным асбестозом постепенно
снизилась в сто раз. Авторами приведены результаты
углубленного обследования больных асбестозом и хроническим пылевым бронхитом, особенности пылевой
нагрузки и рентген-функциональных изменений, анализ клинических проявлений асбестоза и хронического
пылевого бронхита, развившихся у рабочих при длительном воздействии аэрозолей хризотил-асбеста, описаны наиболее выраженные вентиляционные и
гемодинамические нарушения при хроническом пылевом бронхите.
Результативность лечебно-организационных мероприятий использования хризотил-асбестоза можно
оценить по следующим данным: если при первом целевом медицинском обследовании работников крупнейшего в мире предприятия по добыче и обогащению
хризотила в 1947 г. асбестоз был выявлен у каждого
третьего работника (29,3%), то, начиная с 60-х гг. прошлого века, заболеваемость асбестозом на данном производстве уже составляла от 0,1 до 0,3% [11].
Для диагностики сопутствующих заболеваний и, в
частности, кардиоваскулярной патологии у работающих во вредных производственных условиях,
Т.Ю.Обухова и соавт. [8] обследовали в Екатеринбургском медицинском научном центре 332 работника комбината «Урал-асбест». Диагноз «асбестоз» поставлен
31 пациенту (39,5%). У работников комбината была зарегистрирована следующая кардиоваскулярная патология: артериальная – у 154 человек (46,4%), коронарная
болезнь – у 59 пациентов (17,8%), инфаркт миокарда в
Клиническая картина
Заболевание имеет длительный, клинически маловыраженный (скрытый) период развития (в среднем от
8 до 40 лет), также возможно появление признаков асбестоза и его развития через многие годы после окончания воздействия пыли, например, у 48% пациентов
пенсионного возраста [4]. По мнению автора, необходимо учитывать и возможное естественное воздействие на жителей некоторых районов Свердловской
области амфиболовых асбестов (здесь функционировало 29 месторождений амфиболовых асбестов, разработка которых в настоящее время прекращена).
В России все асбестовые предприятия работают
только с хризотил-асбестом.
Хризотил, добываемый на отечественных месторождениях, в отличие от хризотила, добываемого в некоторых зарубежных странах, практически не
содержит примесей амфиболов. Более 80% хризотила
используется для производства материалов высокой
плотности, из которых свободные волокна могут выделяться в незначительных количествах только при условии их интенсивного разрушения.
Хризотил составляет 95% всей мировой асбестосодержащей продукции. Основными материалами, изготовленными из асбеста, являются: арматура труб,
кровельные покрытия, клепальные изделия, панели для
стен и полов, гофрированные и формовые листы, асбестовая бумага для изоляции проводов и труб, тормозные накладки и накладки для сцепления,
синтетическая пряжа, шнур, веревки и т.д. [4].
В работе Е.И.Лихачевой и соавт. [6] указывается,
что в результате проведенных организационных мероприятий на большинстве предприятий Свердловской
98
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
анамнезе перенесли 11 человек (3,3%), нарушения сердечного ритма и проводимости наблюдались у 183 пациентов (55,1%). На момент проведения расчетов было
известно о смерти 35 человек из обследованных 332
пациентов (10,5%). Причиной смерти 22 человек
(62,8% от всех потерь, что выше, чем в популяции)
стала сердечно-сосудистая патология, в том числе
острая сердечная недостаточность как следствие ИБС
– у 6 человек (17,1%), острая легочно-сердечная недостаточность – у 2 больных (5,7%), прогрессирующая
хроническая сердечно-сосудистая недостаточность – у
6 больных (17,1%), в 7 случаях (20,0%) причиной летального исхода была цереброваскулярная болезнь, в 1
наблюдении (2,9%) – тромбоэмболия легочной артерии.
В структуре профессиональной заболеваемости,
связанной с воздействием асбестосодержащей пыли,
асбестоз составляет 80,2%, примерно в 6 раз реже выявляется пылевой бронхит (13,5%) и почти в 13 раз
реже – злокачественные новообразования (6,3%). При
этом у 48% пациентов заболевания, связанные с профессиональным воздействием асбестосодержащей
пыли, были диагностированы после выхода на пенсию:
в интервале от 1 до 30 лет после прекращения производственного контакта с хризотиловым асбестом. То
есть заболевания развивались преимущественно среди
лиц, работавших в прошлые годы на закрытых в настоящее время предприятиях, где условия труда не соответствовали современным требованиям.
Изучая патоморфологию легких при пневмокониозах и асбестозе, патологоанатом Ю.А.Лощилов [7]
утверждает, что эмфизема легких при пневмокониозе
наблюдается практически у всех пациентов, чаще являясь буллезной. При силикозе и асбестозе эмфизема
преимущественно захватывает верхние отделы легких,
а при антракозе и алюминозе – нижние. В бронхах формируются тяжелые склеротические изменения. Просветы бронхов сужены, стенки резко утолщены;
повсеместна бронхоэктазия. Бронхиты в большинстве
случаев имеют катаральный, катарально-десквамативный и склерозирующий характер.
S.L.Leong et al. [29] образно назвал асбест и асбестовое производство «глобальным убийцей». Авторами
отмечен поступательный рост использования асбеста
в Азии, а последствия этого широкого использования
они назвали «цунами асбестовых заболеваний». Рост
производственного использования асбеста отмечен
также N.Szeszenia-Dąbrowska et al. [41]. С 1945 по 1998
гг. (53 года) авторы зарегистрировали на 18 предприятиях, перерабатывающих асбест, 2160 случаев асбестоза и 138 случаев мезотелиомы.
Как положительный фактор следует отметить, что
Япония, Корея и Сингапур ограничили использование
этого минерала.
H.Tang et al. [42] на большом статистическом материале изучили причины смертности от различных
форм пневмокониоза, показатели смертности от асбестоза составили 35,1%.
Последствия воздействия асбеста на легочно-плев-
ральную ткань – асбестообусловленные заболевания
среди работников предприятий, связанных с асбестом,
и населения, располагающегося рядом с асбестосодержащими рудниками, – представлены в публикациях последних лет [14, 21, 22, 25, 28, 43, 45], в которых
обозначены обобщенные клинические признаки:
• асбестовые плевральные бляшки с массивным
кальцинозом;
• диффузное, неравномерное утолщение плевры;
• плевральный выпот;
• пылевой бронхит;
• легочно-плевральный фиброз;
• интерстициальные изменения;
• мезотелиома плевры;
• рак легкого;
• асбестоз.
Контакт с асбестом является причиной нескольких
заболеваний плевры: во-первых, он может вызвать незлокачественный плевральный выпот; во-вторых,
может привести к образованию плевральных бляшек и
обызвествлению плевры; в-третьих, может вызвать
массивные фиброзные изменения плевры; в-четвертых,
может способствовать развитию диффузной злокачественной мезотелиомы.
В работе T.F.McKeagney et al. [31] проанализированы профессиональные асбестовые заболевания легких и сделан вывод, что наиболее часто развиваются
плевральные бляшки (91%), профессиональная астма
(88%), асбестоз (84%), легочный фиброз без асбестоза
(76%), аллергический пневмонит (67%), мезотелиомы
(66%).
T.Burilkov, R.Krŭsteva [16] отмечают, что одним из
характерных биологических эффектов при вдыхании
асбестовой пыли является формирование гиалиновых
утолщений на больших участках плевры в виде бляшек, которые в дальнейшем могут кальцинироваться.
Для скринингового выявления гиалиноза плевры авторы предложили использовать ультразвуковые исследования.
Механизм образования плевральных бляшек в результате воздействия асбеста не известен. R.Kiviluoto
[24] высказал предположение, что образование бляшек
вызвано воспалением париетальной плевры. При вдыхании асбестовые волокна попадают в периферические
отделы легкого. Автор считает, что эти волокна пробуравливают висцеральную плевру, а затем при дыхательных движениях приходят в контакт с париетальной
плеврой и вызывают ее раздражение. Возникающее в
результате этого воспаление париетальной плевры постепенно заканчивается образованием гиалиновых бляшек, которые со временем обызвествляются.
Многими специалистами [4, 17, 28, 30] отмечено,
что плевральные бляшки медленно (длительный латентный период) развиваются после начала контактов
с асбестом (первые КТ-признаки бляшек могут появиться через 5 лет). Большее число бляшек (приблизительно у 10-20% пациентов) можно выявить через 20
лет после первых контактов с асбестозом. У половины
пациентов бляшки диагностируются даже через 35-40
99
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
лет после производственного или бытового контакта с
асбестозом. Дифференцировка бляшек начинается с
фиброза, и только через несколько лет они кальцинируются.
D.Sen [38] считает, что асбест остается основной
причиной смерти от рака легких во всем мире. По мнению ряда авторов [38, 42, 45], во многих случаях, если
не сделана компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), плевральные бляшки, выявленные при
аутопсии, бывают пропущенными при рентгенографии
органов грудной клетки, сделанной при жизни больного.
Плевральные бляшки могут сопровождаться обызвествлением плевральных листков. Поражаются чаще
зоны максимального трения: средние зоны, диафрагма,
перикард, реже – костодиафрагмальные синусы и верхушки. Плевральные бляшки проявляются на рентгенограмме примерно через 12 лет, через 20 –
обызвествляются. Возникновение их зависит от дозы,
а количество и распространенность их часто недооценивают при рентгенографии.
Наиболее грозными осложнениями асбестоза является мезотелиома плевры [13, 22, 35, 39] и рак легкого, особенно у курильщиков [13, 18, 22, 34, 47]. Так,
в сообщении V.Murlidhar [34] как осложнение асбестоза описывается не только рак легкого, но и рак желудка. S.H.Park et al. [36] приводят данные
международного агентства по изучению рака, которое
классифицирует асбест, принадлежащий к группе канцерогенов класса 2А по раку желудка. S.Biesterfeld et
al. [13] указывают, что плевральный выпот часто является прогностическим признаком развития рака легкого и мезотелиомы. M.Corradi et al. [18] предлагают
использовать диагностические маркеры в сыворотке
крови пациентов с асбестозом для прогнозирования
развития рака легкого и мезотелиомы. V.Murlidhar [34],
учитывая проблему развития мезотелиомы у больных
асбестозом, рекомендует чаще проводить осмотры пациентов при диспансерном наблюдении.
По мнению S.Toyokuni [44], «мало кто ожидал, что
асбест, волокнистый минерал, будет канцерогенным
для человека». Мезотелиома имеет несколько характеристик: чрезвычайно длительный инкубационный период (30-40 лет после воздействия асбеста), трудности
в клинической диагностике на ранней стадии и плохой
прогноз даже при современных комбинированных методах лечения.
Т.Kurihara et al. [26] публикуют клиническое наблюдение редкого осложнения асбестоза – развитие пневмоторакса, причиной которого явилась буллезная
эмфизема. Y.F.Shea, J.J.Ip [40] информируют о том, что
туберкулёз, возникающий у больных асбестозом,
осложняет течение каждого из заболеваний.
Правительством совместно с профсоюзными организациями создана специальная программа по ликвидации заболеваний, связанных с вредоносным
воздействием асбеста, подготовленная в соответствии
с глобальным планом действий по охране здоровья работающих на 2008-2017 гг.
Исход заболевания. Наиболее частыми осложнениями асбестоза являются:
• локальные ателектазы за счет ретракции плевральных рубцов и коллапса участков легочной ткани;
• пневмония;
• бронхоэктазы;
• бронхогенная карцинома;
• мезотелиома плевры.
Развитие рака легкого и мезотелиомы плевры
может не сочетаться с легочным фиброзом.
Прогноз асбестоза неблагоприятен из-за прогрессирования заболевания.
Программа по ликвидации заболеваний, связанных с воздействием асбестосодержащей пыли, на
2011-2025 гг. и долгосрочную перспективу подготовлена в соответствии с п.10 Глобального плана действий
по охране здоровья работающих на 2008-2017 гг., принятого на 60-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (резолюция WHA 60.26 от 23 мая 2007 г.) и
п.10 Пармской декларации по окружающей среде и
охране здоровья, принятой представителями государств – членов Европейского региона ВОЗ на Пятой
министерской конференции по окружающей среде и
охране здоровья (EUR/55934/5.1 Rev.2 от 11 марта 2010
г.) [11].
Диагностика
А.Е.Плюхин и Т.Б.Бурмистрова [9], оценивая состояние научных исследований по проблеме асбестоза
и анализируя данные отечественных специалистов с
учетом международного опыта, отмечают, что, с точки
зрения оценки опасности асбеста, частоты и степени
выраженности асбестообусловленных заболеваний, их
диагностики, некоторые из проблем остаются дискуссионными.
Ряд авторов [10, 15, 18, 27, 30, 43, 47] предлагают
различные варианты скрининговых программ для раннего выявления асбестоза и его осложнений (рак легкого, мезотелиома). Е.В.Ползик и соавт. [10]
рекомендуют разработанные ими различные варианты
технологий скрининга для повышения эффективности
профилактических осмотров работников промышленных предприятий. F.J.Brims et al. [10] предложили применять ультранизкие дозы при выполнении КТ органов
грудной клетки с целью скрининга популяции асбестоза в Западной Австралии.
M.Corradi et al. [18] используют маркеры для скрининг-диагностики мезотелиомы плевры. Подобные
рентгенологические маркеры для научных исследований и в практической работе рекомендует T.Kishimoto
[22].
В работе G.Mastrangelo et al. [30] подчеркнута роль
Итальянского законодательства, направленного на мониторинг здоровья лиц, не только работающих, но и
прекративших работу в сфере вредного производства,
предполагающего контакты с асбестом, канцерогенами.
T.C.Larson et al. [27] изучали влияние индекса
массы тела (ИМТ) на выявляемые при рентгенологи100
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ческом исследовании локализованные утолщения
плевры (ЛУП). Обследовано 200 человек, работающих
на асбестовых предприятиях. В качестве «золотого
стандарта», характеризующего локализованные утолщения плевры, было использование результатов обследования КТВР. Роль экспертов выполняли трое
независимых радиологов высокой квалификации. Авторы использовали логистическую регрессию, чтобы
оценить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Доля ложноположительных показаний коррелирует с ИМТ. Этот факт
необходимо учитывать в КТ-диагностике локализованных утолщений плевры у лиц с высоким ИМТ, характеризующим плевральные бляшки, но не имеющих
участков кальциноза.
J.R.Bledsoe et al. [14] проводили функциональную
дифференциальную диагностику интерстициальных
изменений, обусловленных асбестозом, у «злостных»
курильщиков.
лило Е.И.Лихачевой и соавт. [6] выявить особенности
рентгенофункциональных проявлений этих заболеваний. На обзорных рентгенограммах легких при асбестозе выявляются усиление и сетчатая деформация
легочного рисунка в нижних и средних полях с нерезким утолщением междольковых.
M.Terra-Filho et al. [43] при скрининге асбестоза и,
в частности, анализе особенностей диагностики плевральных бляшек сопоставили возможности КТ тонкими срезами и традиционными рентгенограммами.
Авторами подчеркнуто, что рентгенография значительно уступает КТ в регистрации интерстициальных
изменений и плевральных бляшек при асбестозном поражении.
M.A.Weber et al. [46] для выявления различных характеристик асбестоза использовали магнитно-резонансную томографию. Полученные результаты
позволили сделать вывод, что изображения, полученные при быстрых радиальных последовательностях на
высокопольных магнитно-резонансных томографах
(1,5 Тл и более), информативнее КТ-исследований в обнаружении плевральных бляшек и дифференцированно подходят к оценке утолщения плевры, плеврита
и экстраплеврального жира.
D.Sandron et al. [37] применяли ультрасонографию
в уточняющей диагностике морфологических проявлений асбестоза.
H.Yu et al. [48] для ранней диагностики рака легкого
у больных с пневмокониозом успешно применяли позитронно-эмиссионную томографию.
По данным О.С.Васильевой [4], КТВР более информативна, чем рентгенография, ее должны выполнять во
всех подозрительных случаях. КТ-признаки:
• паренхиматозные тяжи;
• базальные затемнения по типу «матового стекла»;
• субплевральные иррегулярные линии;
• междольковые уплотнения;
• фиброз.
Фрагменты асбеста можно обнаружить в слюне.
Более чувствительным методом обнаружения асбеста
служит бронхоскопия с исследованием мокроты. Гистологическое подтверждение излишне, за исключением
атипичных
форм. В
этих
случаях
трансбронхиальная биопсия недостаточно информативна. Именно поэтому нужно выполнить торакоскопическую или открытую биопсию легких.
Лучевая диагностика
В 1930 г. в Йоханнесбурге состоялась первая международная конференция по силикозу, на которой была
принята его классификация, силикоз был признан во
всем мире как нозологическая форма. Результаты конференции, нужно признать, послужили началом развития рентгенологического периода в диагностике
пылевых заболеваний легких.
С целью стандартизации клинико-рентгенологических симптомокомплексов у больных пневмокониозами, включая поражения легочной ткани при
воздействии различных типов асбеста, международная
организация труда (ILO) в 2000 г. пересмотрела предыдущие варианты классификаций пневмокониозов (ILO
1980 г.) и составила новый, базирующийся на кодировании рентгенологических признаков заболевания и, в
первую очередь, поражения плевры [21].
На ранних стадиях заболевания определяется усиление легочного рисунка, расширение ворот легких и
повышенная прозрачность. По мере прогрессирования
болезни появляется грубая тяжистость. Фиброзные изменения носят ячеистый или сетчатый характер, на
фоне которых видны мелко- и крупноузелковые тени в
базальных отделах. Характерным для асбестоза являются плевральные изменения, а именно адгезивный
и экссудативный плеврит, фиброз висцеральной и париетальной плевры, образование неправильной формы
бляшек, часто с обызвествлением, утолщение междолевых и междольковых перегородок. Нередко выявляется плевроперикардит. Наличие плевральных
бляшек считается надежным индикатором экспозиции
асбеста. Бляшки состоят из гиалина, локализуются
преимущественно в субмезотелиальных участках париетальной плевры на уровне костальных краев в диафрагмальном и параспинальном пространствах.
Клинико-рентгенологические наблюдения свидетельствуют о возможном развитии мезотелиомы плевры из
асбестовых бляшек [11].
Углубленное обследование в клинике центра позво-
Клиническое наблюдение
Представленное нами клиническое наблюдение
впервые выявленного асбестоза можно с уверенностью
отнести к достаточно редким формам пневмокониоза.
Так, например, по данным Роспотребнадзора в 2010 г.
в России зарегистрировано 22 вновь установленных
диагноза асбестоза [3].
Мы в условиях стационара и консультативной поликлиники ДНЦ ФПД всесторонне обследовали трех
членов одной семьи с асбестозом, динамически наблюдали за ними с 2009 по 2015 гг.
Пациенты разного возраста: 29 лет (племянница),
101
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
57 лет (брат) и 54 года (сестра). Все трое прожили разную продолжительность времени в поселке Рудник-асбест Свердловской области, но никогда не работали на
комбинате, производящем добычу и переработку асбеста. Например, племянницу увезли из поселка в раннем (6 лет) детском возрасте, а когда ей было 29 лет,
нами диагностирован асбестоз с массивным плевральным пластинчатым кальцинозом. Пациентов объединяет то, что у всех членов этой семьи плевральный
кальциноз практически был однотипен (по локализации, характеру плевральных изменений). Двое из них
в настоящее время проживают в Амурской области,
один – в республике Саха/Якутия. Они работают на
производствах, не связанных с вредными условиями
труда, существенных респираторных жалоб не предъявляют.
В летнее время, когда еще были живы родители
брата с сестрой, наши пациенты часто навещали их,
«отдыхали на природе» в том поселке, купались в различных водоемах, в том числе и искусственных.
Со слов пациентов, почти все работники рудника
болели асбестозом. Этот рудник закрыли 20 лет назад.
Можно с уверенность предполагать, что внешняя среда
(воздух, особенно пыль, вода, да и другие предметы и
материалы, содержащие большое количество частиц
асбеста) способствовала проникновению асбеста в легкие и затем в плевру, вызывая вначале ее воспаление,
в дальнейшем гиалиноз, фиброз, кальциноз.
Вполне очевидна необходимость в осведомленности надзорных органов, медицинских работников и
самих жителей, проживающих в поселках, где поблизости добывается и перерабатывается асбестосодержащая руда. В этой связи представляет интерес работа
Е.А.Васильевой и О.В.Олейниковой «Использование
асбеста в России и проблемы осведомленности населения» [3], в которой подчеркивается, что общественность, рабочие, жители территорий, испытывающие на
себе воздействие асбестовой промышленности,
должны знать об опасности заболеваний, которые он
вызывает, об объемах выбросов асбеста в воздух вокруг асбестовых предприятий. По результатам проведенного опроса наибольшую осведомленность о мерах
безопасности при ликвидации зданий, содержащих асбест, продемонстрировали сотрудники природоохранных органов (20-25%) и предприятий (9-15%),
наименее информированными оказались руководители
и специалисты медико-санитарных управлений и население (менее 5%). Так, например, среди населения
Нижегородской области отмечен нулевой уровень информированности в вопросе безопасности в контакте
с асбестом. Никто из опрошенных не знает о мерах
предосторожности при работе с асбестосодержащими
материалами [3].
Прежде чем перейти к демонстрации собственного
клинического наблюдения, необходимо ответить на вопрос: а как часто встречается так называемый непроизводственный (бытовой) асбестоз и при каких
обстоятельствах происходит проникновение его в легочную паренхиму и плевральную полость? Ведь забо-
левшие не имели непосредственного контакта с асбестом на работе.
В 1960 г. R.Kiviluoto [23] впервые отметил, что
плевральная кальцификация может встречаться у неработающих лиц, проживающих вблизи шахт, добывающих антовиллитовый асбест.
В 1974 г. L.O.Meurman et al. [32] проанализировали
заболеваемость и смертность среди шахтеров в Финляндии, добывающих антовиллитовый асбест. Этот вид
асбеста относят к группе амфиболовых асбестов. Основное отличие этой группы – наличие в волокнах соляной кислоты, растворимой в воде, и разная длина
этих волокон. Этот фактор и обусловливает высокую
кислотостойкость данного вида асбеста. Главная сфера
применения антовиллитового асбеста – изготовление
фильтров и прокладок, устойчивых к воздействию кислот. Авторы проанализировали клинические данные
всех пациентов с двусторонним обызвествлением
плевры. Оказалось, что значительная часть из них проживала вблизи открытых шахт, но никогда на них не
работала.
В 1980 г. G.R.Epler et al. [19] приводят почти казуистичные случаи заболевания бытовым асбестозом у четырех человек. Две женщины-домохозяйки заболели
кальцинированным асбестозом. У одной из них в
последующем развивается мезотелиома, у другой –
плевральный выпот, субплевральный паренхиматозный фиброз. Из анамнеза установлено, что обе женщины чистили рабочую одежду своих мужей. Вторая
пара пациентов – это мужчины, которые еще в детстве
часто играли в подвале, где одна из комнат использовалась для ремонта глушителей (бизнес отца). В возрасте 27 и 33 лет у них были обнаружены плевральные
и диафрагмальные кальцификации.
Е.В.Ковалевским и С.В.Кашанским [5] подчеркивается, что, помимо профессионального, «высока вероятность и непрофессионального воздействия
различных видов волокон на человека за счет их массового использования в производстве строительных
материалов. Источником распространения волокон в
атмосферном воздухе населенных мест в отдельных
регионах может служить естественное выветривание
из горных пород подобных минералов (деятельность
по разработке полезных ископаемых), в которых минералы, имеющие волокнистое строение, встречаются в
качестве примесей», например, разновидность асбестов – амфиболы.
Таким образом, примеров бытового (непроизводственного) асбестоза в литературе можно встретить немало, но это, как правило, казуистичные наблюдения.
Семейный бытовой асбестоз – еще более редкое явление.
В качестве иллюстрации данной публикации мы
выбрали одного из трех членов одной семьи с однотипными клинико-рентгенологическими изменениями в
органах грудной клетки, характерными для кальцинированного плеврального асбестоза, – мужчину 57 лет.
Он всесторонне обследован в условиях специализированной клиники ДНЦ ФПД. Детальный анализ вы102
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
онкологические и венерические заболевания отрицает.
Аппендэктомия в 1982 году. Компоненты крови не переливались. Наследственность не отягощена. Не
курит. Алергологический анамнез не отягощён.
Функциональное исследование. Спирограмма:
ОФВ1 78,6%; ФЖЕЛ 97,9%; ЖЕЛ 91%; МОС50 36,3%;
МОС75 26,9%; ПОС 82,9%; ИТ 61,5%. Заключение:
Умеренные нарушения по обструктивному типу.
Пикфлоуметрия: суточная вариабельность ПСВ 31%.
Проба с беротеком положительная: ОФВ1 +32,8%.
Проба с атровентом положительная: ОФВ1 +20,0%.
Проба с сальбутамолом положительная: ОФВ1
+42,3%.
Лабораторное обследование: Клинический анализ
крови: эритроциты 5,03×1012; гемоглобин 156 г/л; гематокрит 44,6%; тромбоциты 187×109; лейкоциты
5,6×109; п/я 0%; с/я 58%; э – 2%; б – 0%; м – 5%; л –
35%; СОЭ 10 мм/ч. Биохимический анализ крови: глюкоза 6,0 ммоль/л; общий белок 68 г/л; мочевина 4,6
ммоль/л; креатинин 83 мкмоль/л; СРБ 2,8 мг/л; билирубин 17,3-14,9-2,4 мкмоль/л; АСАТ 19 МЕ/л (N до 37);
АЛАТ 26 МЕ/л (N до 40); фибриноген 4,1 г/л; ПТИ
102%.
Лучевое исследование: цифровая рентгенография
(рис. 2), МСКТ с мультипланарной реконструкцией
(MPR) и 3D-реконструкцией (рис. 3, 4, 5).
явленных изменений у данного члена семьи позволяет
предполагать, что изменения у других вполне репрезентативные.
Больной Г., 57 лет. Проживает по адресу: Республика Саха/Якутия, г. Нерюнгри. Находился на обследовании и лечении в клинике ДНЦ ФПД.
Жалобы при поступлении на нерезко выраженный
дискомфорт в грудной клетке с преимущественной локализацией в нижних отделах слева, сухой кашель, редкие эпизоды затрудненного дыхания.
Анамнез заболевания: вышеперечисленные жалобы
в течение трех лет, обследовался по месту жительства – патологии не выявлено. На рентгенограммах
зафиксированы фиброзные изменения в легочной
ткани. Обратился самостоятельно в ДНЦ ФПД, выявлены изменения на мультиспиральной компьютерной
томографии (МСКТ) органов грудной клетки, характерные для двустороннего плеврального кальцинированного непроизводственного (бытового) асбестоза.
Анамнез жизни: Уроженец Свердловской области.
В течение 12 лет проживал в поселке Урал-асбест. Его
производственная деятельность никак не пересекалась с комбинатом по добыче и переработке асбеста.
Из перенесённых заболеваний отмечает простудные, хронический бронхит, хронический холецистит,
хронический панкреатит, гипертоническая болезнь,
мочекаменная болезнь. Травмы, туберкулёз, гепатит,
Рис. 2. Асбестоз плевры. Обзорные рентгенограммы во фронтальной (А) и правой боковой проекциях (Б). С
обеих сторон определяются массивные плоские кальцинированные скопления в плевральных листках (костальная,
диафрагмальная и междолевая). На этапах первичных рентгенографических исследований данные изменения трактовались как легочный фиброз.
известковыми включениями. Данные бляшки образуются через несколько десятилетий после контакта с
асбестом. В течение первых 20 лет бляшки встречаются редко, и только через 40 лет обызвествления наблюдаются у 1/3 больных.
Особенности данного клинического наблюдения.
Из литературных источников (в данной статье цитировались и обобщались в литературном обзоре) известно,
что при лучевой диагностике с использованием МСКТ
основным проявлением асбестоза являются бляшки с
103
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис.3. Асбестоз плевры. Серия аксиальных МСКТ-сканов в апикально-каудальной последовательности. Выявляется массивная, в виде бляшек, кальцификация костальных и междолевых плевральных листков. Изменений
в трахеобронхиальном дереве и легочной паренхиме не выявлено.
Рис. 4. Асбестоз плевры. МСКТ, мультипланарная (А, Б, В, Г)
и 3D реконструкции (Д).
А – фронтальная проекция, задние отрезки ребер и задне-костальная плевра; Б – фронтальная проекция, передние отрезки
ребер и передне-костальная плевра; В – правая боковая проекция
(боковая костальная плевра); Г – левая боковая проекция (боковая
костальная плевра). Д – 3D реконструкция во фронтальной проекции (задние отрезки ребер и заднекостальная плевра). В плевральных
листках
определяются
больших
размеров
фиброзно-гиалиновые пластины с высоким удельным содержанием кальция. Наибольшая длина одной из пластин – 132 мм, ширина – 31 мм, толщина – 23 мм, площадь – 4534 мм2, плотность:
от 51 HU (фиброз), до 1533 HU (кальциноз). В области куполов
диафрагмы (диафрагмальная плевра) кальциевые пластины
округлой формы, наибольшим диаметром 22,4 см.
Рис. 5. Асбестоз плевры. МСКТ. Аксиальный срез заднекостальной
плевры на уровне бифуркации трахеи. Толщина плевральных листков
справа 12,7 мм. Плотность плевры слева составляет 58HU (фиброз) и
1590HU (кальциноз).
104
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
«Плевральная бляшка» как клинико-морфологический термин (определение) признается подавляющим
числом специалистов (клиницистами, пульмонологами, профпатологами, рентгенологами и патологоанатомами), особенно часто это определение встречается
в публикациях последних лет [17, 22, 25, 27, 28, 31, 45].
На серии аксиальных МСКТ-сканов в апикальнокаудальной последовательности (рис. 3) выявленные
плевральные изменения действительно напоминают
кальцинированные плевральные бляшки.
Для формирования объемных изображений в различных плоскостях с целью анализа и исследования
анатомо-топографических характеристик (размеры, локализация) мы использовали возможности программного обеспечения MIP/MPR (режим с максимальной
интенсивностью/мультипланарное реформатирование)
максимально толстыми срезами (рис. 4 А, Б, В, Г). На
этих изображениях в плевральных листках с обеих сторон (переднекостальные, заднекостальные, латерокостальные,
диафрагмальные
и
междолевые)
определяются больших размеров фиброзно-гиалиновые пластины с высоким удельным содержанием кальция. Наибольшая длина одной из пластин – 132 мм,
ширина – 31 мм, толщина – 23 мм, площадь – 4534 мм2.
Это дает возможность количественно оценивать распространенность кальциноза и регистрировать его изменения в процессе динамического наблюдения.
Структура кальцинированной плевральной бляшки
представлена на одном из томографических аксиальных срезов (рис. 5). Фиброзно-измененные плевральные листки утолщены до 33-15 мм. Плотность
утолщенной плевры составляет 58HU за счет фиброза
и 1590HU – за счет кальциноза.
T.C.Larson et al. [27] изучили влияние ИМТ на выявление рентгенологически локализованных утолщений
плевры.
По
мнению
авторов,
доля
ложноположительных показателей коррелирует с ИМТ.
Практически во всех литературных источниках указывается на то, что при асбестозном поражении легких,
помимо бляшек, выявляются различные изменения легочной паренхимы:
• интерстициальные изменения паренхимы, вплоть
до формирования «сотового легкого» [14, 17, 20, 33,
43];
• легочный фиброз [17, 20, 22];
• линейные фиброзные структуры [22, 45].
В нашем случае изменений в паренхиме легких не
зарегистрировано.
Следует отметить, что при таких массивных плевральных изменениях в грудной клетке у пациента наблюдаются практически полное отсутствие жалоб и
минимальные спирографические изменения: умеренные нарушения вентиляционной функции легких по
обструктивному типу.
Таким образом, на основании данного клинического наблюдения и обзора современной литературы
можно сделать ряд выводов.
1. Контакт с асбестом опасен не только при его добыче и переработке, но и при выполнении, преимуще-
ственно, строительных работ и, что особенно необычно, в непроизводственной сфере (в быту), что делает его еще более непредсказуемым и опасным.
2. Население, надзорные органы и, что наиболее
странно, медицинские работники слабо информированы о последствиях контакта с асбестом.
3. Самым грозным осложнением асбестоза является
высокая вероятность развития мезотелиомы плевры и
рака легкого.
4. Клинические проявления маловыраженные и неспецифичные.
5. Основным методом диагностики асбестоза является рентгенологический, который эффективен как
при проверочных флюорографических исследованиях,
так и (особенно) с целью правильной постановки диагноза с использованием КТВР и МСКТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бабанов С.А., Аверина О.М. Пылевые заболевания легких: особенности диагностики и лечения // Фарматека. 2011. №18. С.21–27.
2. Бурдин Н.В., Лебедев В.И., Бурдин В.Н. Проблемы экологии при обогащении асбестовых руд // Усп.
соврем. естествознания. 2011. №4. С.66–73.
3. Васильева Е.А., Олейникова О.В. Использование
асбеста в России и проблемы осведомленности населения // Альтернативы регионального развития. 2011.
№2(2). С.433–437.
4. Васильева О.С. Пневмокониозы // Рус. мед. журн.
2010. Т.18., №24. С.1441–1448.
5. Ковалевский Е.В., Кашанский С.В. Современные
подходы к нормированию асбест-содержащих пылей //
Мед. труда и пром. экология. 2008. №3. С.9–15.
6. Клиника асбестообусловленных заболеваний и
коррекция гемодинамических и вентиляционных сдвигов у больных асбестозом / Е.И.Лихачева, Е.Р.Вагина,
М.С.Климина, С.В.Кашанский // Мед. труда и пром.
экология. 2008. №3. С.42–45.
7. Лощилов Ю.А. Патологическая анатомия пневмокониоза // Пульмонология. 2007. №2. С.117–122.
8. Предикторы продолжительности жизни и развития кардиоваскулярной патологии у работающих во
вредных производственных условиях / Т.Ю.Обухова,
В.Б.Гурвич, Л.Н.Будкарь, Л.Г.Терешина, И.В.Бугаева,
Е.А.Карпова // Мед. наука и образование Урала. 2012.
Т.13, №3. С.128–130.
9. Плюхин А.Е., Бурмистрова Т.Б. Профессиональные заболевания легких от воздействия пыли хризотилового асбеста и меры их профилактики // Мед. труда
и пром. экология. 2014. №7. С.24–28.
10. К проблеме повышения эффективности профилактических медицинских осмотров работников промышленных предприятий / Е.В.Ползик, М.Ю.Якушева,
В.С.Казанцев, И.А.Шутова, В.Ю.Фурман // Уральский
мед. журн. 2008. №8. С.79–82.
11. Программа по ликвидации заболеваний, связанных с воздействием асбестосодержащей пыли на 20112025 годы и долгосрочную перспективу (проект) //
Мед. труда и пром. экология. 2011. №5. С.4–16.
105
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
12. Bernstein D.M. The health risk of chrysotile asbestos // Curr. Opin. Pulm. Med. 2014. Vol.366. P.70.
13. Pleural effusion cytology of asbestos-associated
malignant mesothelioma and lung carcinoma in the diagnosis of occupational diseases by the statutory accident insurance funds / S.Biesterfeld [et al.] // Pneumologie. 2014.
Vol.68, №4. P.270–276.
14. Bledsoe J.R., Christiani D.C., Kradin R.L. Smoking-associated fibrosis and pulmonary asbestosis // Int. J.
Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. Vol.19, №10. P.31–
37.
15. Ultra-low-dose chest computer tomography screening of an asbestos-exposed population in Western Australia
/ F.J.Brims [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015.
Vol.191, №1. P.113–116.
16. Burilkov T., Krŭsteva R. Ultrasonic diagnosis of
pleural changes in asbestosis // Vutr. Boles. 1983. Vol.22,
№5. P.90–93.
17. Pathological confirmed diagnosis of asbestosis: the
first case report in Thailand / B.Chuaychoo [et al.] // J.
Med. Assoc. Thai. 2015. Vol.98, №3. P.314–319.
18. YKL-40 and mesothelin in the blood of patients
with malignant mesothelioma, lung cancer and asbestosis
/ M.Corradi [et al.] // Anticancer Res. 2013. Vol.33, №12.
P.5517–5524.
19. Asbestos-related disease from household exposure
/ G.R.Epler [et al.] // Respiration. 1980. Vol.39, №4. P.229–
240.
20. Gulati M., Redlich C.A. Asbestosis and environmental causes of usual interstitial pneumonia // Curr. Opin.
Pulm. Med. 2015. Vol.21, №2. P.193–200.
21. Further development of the International Pneumoconiosis Classification from ILO 1980 to ILO 2000 and to
ILO 2000/German Federal Republic version / K.G.Hering
[et al.] // Pneumologie. 2003. Vol.57, №10. P.576–584.
22. Kishimoto T. Asbestos-related diseases // Nihon
Rinsho. 2014. Vol.72, №2. P.300–305.
23. Kiviluoto R. Pleural calcification as a roentgenologic sign of non-occupational endemic anthophyllite-asbestosis // Acta Radiol. Suppl. 1960. Vol.194. P.1–67.
24. Kiviluoto R. Pleural plaques and asbestos: further
observations on endemic and other nonoccupational asbestosis // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1965. Vol.132, №1. P.235–
239.
25. A systematic review of the association between
pleural plaques and changes in lung function / L.Kopylev
[et al.] // Occup. Environ. Med. 2015. Vol.72, №8. P.606–
614.
26. A case of surgical treatment for a bilateral pneumothorax that occurred in a patient with severe asbestosis
and advanced emphysema / T.Kurihara [et al.] // Fukuoka
Igaku Zasshi. 2014. Vol.105, №1. P.28–31.
27. Impact of body mass index on the detection of radiographic localized pleural thickening / T.C.Larson [et al.]
// Acad. Radiol. 2014. Vol.21, №1. P.3–10.
28. Inter-reader agreement in HRCT detection of pleural plaques and asbestosis in participants with previous occupational exposure to asbestos / F.Laurent [et al.] //
Occup. Environ. Med. 2014. Vol.71, №12. P.865–870.
29. Asbestos in Asia / S.L.Leong [et al.] // Respirology.
2015. Vol.20, №4. P.548–555.
30. Post-occupational health surveillance of asbestos
workers / G.Mastrangelo [et al.] // Med. Lav. 2013.
Vol.104, №5. P.351–358.
31. McKeagney T.F., Addley K., Asanati K. Occupational lung disease survey of respiratory physicians in
Northern Ireland // Occup. Med. (Lond.). 2015. pii:
kqv094.
32. Meurman L.O., Kiviluoto R., Hakama M. Mortality
and morbidity among the working population of anthophyllite asbestos miners in Finland // Br. J. Ind. Med. 1974.
Vol.31, №2. P.105–112.
33. Comparison of x-ray films and low-dose computed
tomographic scans: demonstration of asbestos-related
changes in 2760 nuclear weapons workers screened for
lung cancer / A.Miller [et al.] // J. Occup. Environ. Med.
2013. Vol.55, №7. P.741–745.
34. Murlidhar V. Parenchymal asbestosis can lead to
lung cancer within a short time frame: more frequent follow-up surveillance is needed than currently recommended
// BMJ Case Rep. 2015. pii: bcr2015209425.
35. Development of a Job-Exposure Matrix (AsbJEM)
to Estimate Occupational Exposure to Asbestos in Australia
/ S.C. van Oyen [et al.] / Ann. Occup. Hyg. 2015. Vol.59,
№6. P.737–748.
36. Risk assessment of gastric cancer associated with
asbestosis: a case report / S.H.Park [et al.] // Ann. Occup.
Environ. Med. 2015. Vol.27. P.9.
37. Sandron D., Gourlay F.X., Pioche D. Ultrasonographic aspect of asbestos infracostal pleural plates // Rev.
Pneumol. Clin. 1993. Vol.49, №4. P.174–179.
38. Sen D. Working with asbestos and the possible
health risks // Occup. Med. (Lond). 2015. Vol.65, №1. P.6–
14.
39. Malignant pleural mesothelioma: a single-center
experience in Turkey / A.Sezer [et al.] // Med. Sci. Monit.
2014. Vol.20. P.825–832.
40. Shea Y.F., Ip J.J. Pulmonary tuberculosis complicating asbestosis // Hong Kong Med. J. 2014. Vol.20.
P.265–270.
41. Asbestos related diseases among workers of asbestos processing plants in relation to type of production
and asbestos use / N.Szeszenia-Dąbrowska [et al.] // Med.
Pr. 2015. Vol.66, №1. P.1–9.
42. Case fatality rate in patients with pneumoconiosis
in China: a meta-analysis / H.Tang [et al.] // Zhonghua Lao
Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2015. Vol.3. P.229–
232.
43. Screening of miners and millers at decreasing levels
of asbestos exposure: comparison of chest radiography and
thin-section computed tomography / M.Terra-Filho [et al.]
//
PLoS
One.
2015.
Vol.10,
№3.
doi:
10.1371/journal.pone.0118585.
44. Toyokuni S. Iron overload as a major targetable
pathogenesis of asbestos-induced mesothelial carcinogenesis // Redox Rep. 2014. Vol.19, №1. P.1–7.
45. Vehmas T, Oksa P. Chest HRCT signs predict
deaths in long-term follow-up among asbestos exposed
106
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
workers // Eur. J. Radiol. 2014. Vol.83, №10. P.1983–1987.
46. Asbestos-related pleural disease: value of dedicated
magnetic resonance imaging techniques / M.A.Weber [et
al.] // Invest. Radiol. 2004. Vol.39, №9. P.554–564.
47. Welch L., Dement J., West G. Mortality among
sheet metal workers participating in a respiratory screening
program // Am. J. Ind. Med. 2015. Vol.58, №4. P.378–391.
48. Detection of lung cancer in patients with pneumoconiosis by fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography: four cases / H.Yu [et al.] /
Clin. Imaging. 2013. Vol.37, №4. P.769–771.
93.
17. Chuaychoo B., Luangdansakun N., Chierakul N.,
Ruangchira-Urai R., Amornpichetkul K., Thongcharoen P.,
Muangman N. Pathological confirmed diagnosis of asbestosis: the first case report in Thailand. J. Med. Assoc.
Thai. 2015; 98(3):314–319.
18. Corradi M., Goldoni M., Alinovi R., Tiseo M., Ampollini L., Bonini S., Carbognani P., Casalini A., Mutti A.
YKL-40 and mesothelin in the blood of patients with malignant mesothelioma, lung cancer and asbestosis. Anticancer Res. 2013; 33(12):5517–5524.
19. Epler G.R, Fitz Gerald M.X., Gaensler E.A., Carrington C.B. Asbestos-related disease from household exposure. Respiration 1980; 39(4):229–240.
20. Gulati M., Redlich C.A. Asbestosis and environmental causes of usual interstitial pneumonia. Curr. Opin.
Pulm. Med. 2015; 21(2):193–200.
21. Hering K.G., Jacobsen M., Bosch-Galetke E., Elliehausen H.J., Hieckel H.G., Hofmann-Preiss K., Jacques
W., Jeremie U., Kotschy-Lang N., Kraus T., Menze B.,
Raab W., Raithel H.J., Schneider W.D., Strassburger K.,
Tuengerthal S., Woitowitz H.J.; ILO. Further development
of the International Pneumoconiosis Classification from
ILO 19 80 to ILO 2000 and to ILO 2000/German Federal
Republic version. Pneumologie 2003; 57(10):576–584.
22. Kishimoto T. Asbestos-related diseases. Nihon Rinsho 2014; 72(2):300–305.
23. Kiviluoto R. Pleural calcification as a roentgenologic sign of non-occupational endemic anthophyllite-asbestosis. Acta Radiol Suppl. 1960; 194:1–67.
24. Kiviluoto R. Pleural plaques and asbestos: further
observations on endemic and other nonoccupational asbestosis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1965; 132(1):235–239.
25. Kopylev L., Christensen K.Y., Brown J.S., Cooper
G.S. A systematic review of the association between pleural plaques and changes in lung function. Occup. Environ
Med. 2015; 72(8):606–614.
26. Kurihara T., Kawano D., Okamoto T., Fujishita T.,
Suzuki Y., Kitahara H., Shimamatsu S., Kouno M., Morodomi Y., Maehara Y. A case of surgical treatment for a
bilateral pneumothorax that occurred in a patient with severe asbestosis and advanced emphysema. Fukuoka Igaku
Zasshi 2014; 105(1):28–31.
27. Larson T.C., Franzblau A., Lewin M., Goodman
A.B., Antao V.C. Impact of body mass index on the detection of radiographic localized pleural thickening. Acad. Radiol. 2014; 21(1):3–10.
28. Laurent F., Paris C., Ferretti G.R., Beigelman C.,
Montaudon M., Latrabe V., Jankowski A., Badachi Y., Clin
B., Gislard A., Letourneux M., Luc A., Schorlé E.,
Brochard P., Ameille J., Pairon J.C. Inter-reader agreement
in HRCT detection of pleural plaques and asbestosis in participants with previous occupational exposure to asbestos.
Occup. Environ. Med. 2014; 71(12):865–870.
29. Leong S.L., Zainudin R., Kazan-Allen L., Robinson
B.W. Asbestos in Asia. Respirology 2015; 20(4):548–555.
30. Mastrangelo G., Marangi G., Ballarin M.N., Bellini
E., De Marzo N., Eder M., Finchi A., Gioffrè F., Marcolina
D., Tessadri G., Zannol F., Altafini I., Belluso E., Zaina S.,
REFERENCES
1. Babanov S.A., Averina O.M. Farmateka 2011;
18:21–27 (in russian).
2. Burdin N.V., Lebedev V.I., Burdin V.N. Uspekhi
sovremennogo estestvoznaniya 2011; 4:66–73 (in russian).
3. Vasil'eva E.A., Oleynikova O.V. Al'ternativy regional'nogo razvitiya 2011; 2(2):433–437 (in russian).
4. Vasil'eva O.S. Russkiy meditsinskiy zhurnal 2010;
18(24):1441–1448 (in russian).
5. Kovalevskiy E.V., Kashanskiy S.V. Meditsina truda
i promyshlennaya ekologiya 2008; 3:9–15 (in russian).
6. Likhacheva E.I., Vagina E.R., Klimina M.S.,
Kashanskiy S.V. Meditsina truda i promyshlennaya
ekologiya 2008; 3:42–45 (in russian).
7. Loshchilov Yu.A. Pul'monologiya 2007; 2:117–122
(in russian).
8. Obukhova T.Yu., Gurvich V.B., Budkar' L.N.,
Tereshina L.G., Bugaeva I.V., Karpova E.A. Meditsinskaya
nauka i obrazovanie Urala 2012; 13(3):128–130 (in russian).
9. Plyukhin A.E., Burmistrova T.B. Meditsina truda i
promyshlennaya ekologiya 2014; 7:24–28 (in russian).
10. Polzik E.V., Yakusheva M.Yu., Kazantsev V.S.,
Shutova I.A., Furman V.Yu. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal
2008; 8:79–82 (in russian).
11. Program on the elimination of diseases associated
with exposure to asbestos dust for 2011-2025 and longterm (project). Meditsina truda i promyshlennaya
ekologiya 2011; 5:4–16 (in russian).
12. Bernstein D.M. The health risk of chrysotile asbestos. Curr. Opin. Pulm. Med. 2014; 366:70.
13. Biesterfeld S., Schramm M., Schad A., Pomjanski
N. Pleural effusion cytology of asbestos-associated malignant mesothelioma and lung carcinoma in the diagnosis of
occupational diseases by the statutory accident insurance
funds. Pneumologie 2014; 68(4):270–276.
14. Bledsoe J.R., Christiani D.C., Kradin R.L. Smoking-associated fibrosis and pulmonary asbestosis. Int. J.
Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 19(10):31–37.
15. Brims F.J., Murray C.P., de Klerk N., Alfonso H.,
Reid A., Manners D., Wong PM., Teh J., Olsen N., Mina
R., Musk A.W. Ultra-low-dose chest computer tomography
screening of an asbestos-exposed population in Western
Australia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;
191(1):113–116.
16. Burilkov T., Krŭsteva R. Ultrasonic diagnosis of
pleural changes in asbestosis. Vutr. Boles. 1983; 22(5):90–
107
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Agnesi R., Scoizzato L., Fedeli U., Cegolon L., Valentini
F., Marchiori L. Post-occupational health surveillance of
asbestos workers. Med. Lav. 2013; 104(5):351–358.
31. McKeagney T.F., Addley K., Asanati K. Occupational lung disease survey of respiratory physicians in
Northern Ireland. Occup. Med. (Lond.) 2015; pii: kqv094.
32. Meurman L.O., Kiviluoto R., Hakama M. Mortality
and morbidity among the working population of anthophyllite asbestos miners in Finland. Br. J. Ind. Med. 1974;
31(2):105–112.
33. Miller A., Widman S.A., Miller J.A., Manowitz A.,
Markowitz S.B. Comparison of x-ray films and low-dose
computed tomographic scans: demonstration of asbestosrelated changes in 2760 nuclear weapons workers screened
for lung cancer. J. Occup. Environ. Med. 2013; 55(7):741–
745.
34. Murlidhar V. Parenchymal asbestosis can lead to
lung cancer within a short time frame: more frequent follow-up surveillance is needed than currently recommended. BMJ Case Rep. 2015; pii: bcr2015209425.
35. van Oyen S.C., Peters S., Alfonso H., Fritschi L.,
de Klerk N.H., Reid A., Franklin P., Gordon L., Benke G.,
Musk A.W. Development of a Job-Exposure Matrix (AsbJEM) to Estimate Occupational Exposure to Asbestos in
Australia. Ann. Occup. Hyg. 2015; 59(6):737–748.
36. Park S.H., Kang D.M., Koo B.H., Kim Y.K., Kim
J.E. Risk assessment of gastric cancer associated with asbestosis: a case report. Ann. Occup. Environ. Med. 2015;
27:9.
37. Sandron D., Gourlay F.X., Pioche D. Ultrasonographic aspect of asbestos infracostal pleural plates. Rev.
Pneumol. Clin. 1993; 49(4):174–179.
38. Sen D. Working with asbestos and the possible
health risks. Occup. Med. (Lond.) 2015; 65(1):6–14.
39. Sezer A., Sümbül A.T., Abalı H., Mertsoylu H.,
Ozyılkan O. Malignant pleural mesothelioma: a single-center experience in Turkey. Med. Sci. Monit. 2014; 20:825–
832.
40. Shea Y.F., Ip J.J. Pulmonary tuberculosis complicating asbestosis. Hong Kong Med. J. 2014; 20:265–270.
41. Szeszenia-Dąbrowska N., Świątkowska B., Sobala
W., Szubert Z., Wilczyhska U. Asbes-tos related diseases
among workers of asbestos processing plants in relation to
type of production and asbestos use. Med. Pr. 2015;
66(1):1–9.
42. Tang H., Wang Y., Chen H., Xu J., Li B. Case fatality rate in patients with pneumoconiosis in China: a metaanalysis. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za
Zhi 2015; 3:229–232.
43. Terra-Filho M., Bagatin E., Nery L.E., Nápolis
L.M., Neder J.A., de Souza Portes Meirelles G., Silva C.I.,
Muller N.L. Screening of miners and millers at decreasing
levels of asbestos exposure: comparison of chest radiography and thin-section computed tomography. PLoS One
2015; 10(3). doi: 10.1371/journal.pone.0118585.
44. Toyokuni S. Iron overload as a major targetable
pathogenesis of asbestos-induced mesothelial carcinogenesis. Redox Rep. 2014; 9(1):1–7.
45. Vehmas T., Oksa P. Chest HRCT signs predict
deaths in long-term follow-up among asbestos exposed
workers. Eur. J. Radiol. 2014; 83(10):1983–1987.
46. Weber M.A., Bock M., Plathow C., Wasser K., Fink
C., Zuna I., Schmähl A., Berger I., Kauczor H.U., Schoenberg S.O. Asbestos-related pleural disease: value of dedicated magnetic resonance imaging techniques. Invest.
Radiol. 2004; 39(9):554–564.
47. Welch L., Dement J., West G. Mortality among
sheet metal workers participating in a respiratory screening
program. Am. J. Ind. Med. 2015; 58(4):378–391.
48. Yu H., Zhang H., Wang Y., Cui X., Han J. Detection
of lung cancer in patients with pneumoconiosis by fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed
tomography: four cases. Clin. Imaging 2013; 37(4):769–
771.
Поступила 05.10.2015
Контактная информация
Анатолий Васильевич Леншин,
доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы, заведующий отделением лучевой диагностики,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: lenshin42@mail.ru
Сorrespondence should be addressed to
Anatoliy V. Lenshin,
MD, PhD, Professor, Leading staff scientist of Laboratory of Functional Research of Respiratory System,
Head of Department of X-Ray Diagnostics,
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: lenshin42@mail.ru
108
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ОБЗОРЫ
УДК 616.24-002:612.017.3
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ ПНЕВМОНИТ
И.В.Демко1, Н.В.Гордеева1,2, А.Ю.Крапошина1, Е.А.Собко1,2,
И.А.Соловьева1, М.Г.Мамаева1,2, Т.В.Гайгольник1
1
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Министерства
здравоохранения РФ, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
2
Красноярская краевая клиническая больница, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3а
Key words: hypersensitivity pneumonitis, exogenous allergic alveolitis, granulomatosis.
РЕЗЮМЕ
Гиперчувствительный пневмонит может иметь
различное течение и прогноз: заболевание может
быть полностью обратимым или приводить к необратимым повреждениям легочной архитектоники, что зависит от многих факторов, включая
характер экспозиции антигена, природу ингалируемой пыли и иммунный ответ пациента. В данном
обзоре рассмотрены вопросы патогенеза, диагностики, особенностей клинического течения и основные
принципы
адекватной
терапии
гиперчувствительного пневмонита.
Ключевые слова: гиперчувствительный пневмонит,
экзогенный аллергический альвеолит, гранулематоз.
Гиперчувствительный пневмонит (ГП) – редкое, неIgE-опосредованное воспалительное заболевание легких, вызванное ингаляционным воздействием
различных антигенов, встречающихся как в профессиональных, так и в домашних условиях [8]. Заболевание представляет собой диффузный гранулематозный
воспалительный процесс альвеол и интерстициальной
ткани легких, развивающийся под влиянием интенсивной и продолжительной ингаляции органических и неорганических антигенов [1, 3, 4, 7]. Термин
«гиперчувствительный пневмонит» в настоящее время
используется для описания заболевания, которое ранее
называли экзогенным аллергическим альвеолитом [8].
Заболевание (под названием «легкое фермера») впервые было описано J.Campbell в 1932 г. в результате наблюдения за пятью фермерами, у которых развились
острые респираторные симптомы после работы с влажным заплесневелым сеном [4].
Нет точных данных о распространенности ГП.
Трудности возникают из-за неоднозначности полученных данных при обследовании и ошибочного диагноза.
Все это усугубляется отсутствием стандартизированных эпидемиологических критериев диагностики. Известно, что распространенность варьирует в
зависимости от региона, климата и сельскохозяйственной деятельности. Исследователями в Нью-Мексико
рассчитана ежегодная заболеваемость интерстициальными поражениями легких, которая составляет 30 на
100 тыс. населения. ГП составлял менее 2% населения.
В других исследованиях показано, что ГП страдают
0,5-19% обследуемых фермеров. Опять же, эти цифры,
скорее всего, основывались на разнице в методах ведения сельского хозяйства и диагностических критериев
[13].
SUMMARY
HYPERSENSITIVITY PNEUMONITIS
I.V.Demko1,2, N.V.Gordeeva1,2, A.Yu.Kraposhina1,
E.A.Sobko1,2, I.A.Solovʹeva1, M.G.Mamaeva1,2,
T.V.Gaygolʹnik1
1
Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partizana
Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk,
660022, Russian Federation
2
Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, 3a Partizana
Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk,
660022, Russian Federation
Hypersensitive pneumonitis can have different clinical course and outcome: the disease can be completely
reversible or lead to irreversible damages of pulmonary
structure, which depends on many factors: character
of an exposition of an antigen, the nature of the inhaled
dust and the immune answer of the patient. In this review the questions of pathogenesis, diagnostics, features
of a clinical course of this disease and the basic principles of adequate therapy are considered.
109
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Длительное время ГП считался редким заболеванием, но в результате усовершенствования диагностических
технологий
и
эпидемиологических
исследований оказалось, что ГП является одним из
наиболее частых интерстициальных легочных заболеваний после саркоидоза и идиопатического легочного
фиброза [2].
Развитие ГП определятся следующими факторами:
природой вдыхаемого антигена (АГ), условиями экспозиции и иммунной реакции организма. Заболевание
характеризуется лимфоцитарным альвеолитом и гранулематозным пневмонитом, которые, как правило, быстро разрешаются при устранении этиологического
фактора. Продолжение экспозиции АГ обычно приводит к развитию и дальнейшему прогрессированию интерстициального
фиброза
[2].
Перечень
специфических агентов, способных вызвать ГП, довольно широк и разнообразен. Известны три основные
группы причинных АГ: 1) микроорганизмы (бактерии,
термофильные актиномицеты, грибы, простейшие) и
продукты их жизнедеятельности (эндотоксины, белки,
глико- и липопротеиды, полисахариды, ферменты); 2)
биологически активные субстанции животного (сывороточные белки, шерсть животных и др.) и растительного происхождения (опилки деревьев, заплесневелая
солома, экстракты кофейных зерен); 3) низкомолекулярные соединения (тяжелые металлы и их соли, диизоцианат толуола, тримелитиковый ангидрид и др.), а
также многие лекарственные препараты (антибиотики,
нитрофураны, антиметаболиты, ферменты, гормоны и
др.) [2, 4, 13, 14].
Новейшие исследования свидетельствуют о том,
что ГП может вызываться не одним АГ, а несколькими
компонентами, содержащимися в окружающем воздухе [2].
ГП представляет собой спектр аутоиммунных нарушений, характеризующихся диффузным воспалением интерстициальной ткани легкого, терминальных
бронхиол и альвеол. Воспаление обычно развивается
в результате длительного или частого воздействия вдыхаемых антигенов размером менее 5 мкм. Хотя антигены встречаются повсеместно, заболеваемость
остается низкой. Таким образом, заболевание развивается в два этапа: генетическая предрасположенность
или экологическое воздействие (первый механизм)
способствуют прогрессированию ГП после воздействия антигена (второй механизм). Развиваются аллергические реакции гиперчувствительности по III и IV
типу [13, 16].
Органические вещества, ответственные за развитие
ГП, включают пыль от молочных и зерновых продуктов, перхоть и белки животных, деревянную кору и испарения от водохранилищ (джакузи, кондиционеры),
АГ, состоящие из спор актиномицет (Saccharopolyspora
rectivirgula) или грибов (разновидности Aspergillus).
Высоко- и низкомолекулярные белки животных, фекалии или перья птиц также являются АГ, при этом, прямой контакт с птицами не обязателен, поскольку были
случаи развития ГП после использования пера птицы
в качестве наполнителя [13, 16, 18, 19]. Наконец, молекулы низкомолекулярной массы и неорганические материалы (цинк и никель) являются гаптенами,
формируя антигенные комплексы, объединяясь с белками человеческого организма. Большинство людей не
реагируют на эти АГ, что, вероятно, связано с развитием иммунной толерантности. Толерантность развивается за счет регуляторных Т-лимфоцитов, которые
подавляют Th1 и Th2 иммунные ответы.
В зависимости от времени необходимого для развития симптомов, ГП делится на острый, подострый
или хронический [13, 16]. Характер течения ГП определяется длительностью контакта с АГ: интермиттирующий контакт ведет к острым реакциям,
длительный – к хроническому прогрессирующему процессу, когда чрезвычайно трудно заподозрить его аллергический генез [4].
Механизмы формирования данного заболевания не
полностью изучены. Однако показано, что острый ГП
развивается по III типу аллергических реакций. У
большинства пациентов обнаруживаются специфические антитела (АТ) в сыворотке крови и высокий уровень
провоспалительных
хемокинов
в
бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) [13, 16]. Острая
форма заболевания развивается спустя 4-12 ч после
экспозиции АГ с появлением гриппоподобного синдрома, включающего лихорадку, озноб, недомогание,
кашель, стеснение в груди, одышку и головную боль.
Симптомы могут сопровождаться тахипноэ, тахикардией и хрипами на вдохе. В периферической крови возможен лейкоцитоз с нейтрофилией и лимфопенией.
Эозинофилия не характерна. Симптомы острого ГП
неспецифичны и часто принимаются за инфекционные
респираторные заболевания [2, 10, 13]. Возможен
также астмоидный вариант заболевания, при котором
через 15–20 мин после контакта с соответствующим
аллергеном наблюдается клиническая картина, весьма
сходная с таковой при приступе бронхиальной астмы:
явления удушья, в легких выслушиваются свистящие
хрипы, после разрешения приступа выделяется серозная мокрота [4]. При элиминации АГ в течение нескольких дней больные выздоравливают. Процесс
может рецидивировать после повторного воздействия
АГ. При любых вариантах острого течения ГП выявляется так называемый «симптом понедельника»
(эффект элиминации): за выходные дни (если АГ связан с профессиональной деятельностью) состояние
больного улучшается, практически исчезают жалобы
и клинические проявления заболевания, а в первый же
день выхода на работу все возобновляется [1, 4, 13].
Подострые и хронические формы ГП развиваются
по IV типу аллергических реакций. Антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки и альвеолярные
макрофаги) представляют АГ CD4+ Th1 и Th17 клеткам. Это запускает воспалительный каскад с высвобождением многих факторов, включая INF-γ, TNF,
IL-17, IL-22, что способствует длительной инфильтрации мононуклеарами, макрофагами и фибробластами
легочной ткани. Кроме того, показано подавление ИЛ110
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
17 апоптоза лимфоцитов и их накопление в легочной
ткани, что приводит к образованию неказеозной гранулемы, бронхиолита [9, 11, 13].
Подострая форма протекает скрыто в течение нескольких недель после воздействия АГ, проявляясь кашлем и одышкой, снижением аппетита и потерей веса.
Может прогрессировать до появления цианоза и нарушения дыхания, когда требуется госпитализация больного. Иногда подострая форма может развиться после
острой, особенно при продолжающемся воздействии
АГ. У многих больных с острой и подострой формами
субъективные и объективные признаки болезни исчезают через несколько дней, недель или месяцев после
прекращения воздействия вредного фактора. В противном случае болезнь может перейти в хроническую
форму, но частота подобной трансформации неизвестна [4, 13].
Хроническая форма заболевания может быть представлена постепенно прогрессирующей интерстициальной болезнью легких, сопровождающейся
продуктивным кашлем и одышкой при физической нагрузке, нарастающей слабостью, похудением и атрофией мышц без предшествующих проявлений острой
или подострой формы. Постепенное начало заболевания происходит при воздействии низких доз АГ. При
аускультации в легких выслушиваются мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы, ослабленное дыхание,
при перкуссии определяется коробочный оттенок
звука. Развивается булавовидная деформация концевых
фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» (Finger
clubbing), так называемые пальцы Гиппократа (digiti
Hippocratici), что связано с нарушением трофики надкостницы и вегетативной иннервации на фоне длительной эндогенной интоксикации и гипоксемии. В
дальнейшем у больных развивается хроническое легочное сердце с прогрессирующей недостаточностью
кровообращения [1, 4, 13].
Различные диагностические критерии были предложены для установления диагноза ГП, однако крупнейшие торакальные или иммунологические общества
окончательного варианта рекомендаций еще не разработали. Таким образом, диагностика ГП по-прежнему
зависит от клинического заключения врача [12, 13]. Диагноз устанавливают на основании: анамнестических
признаков, клинической картины, лабораторных и специальных методов исследования [13]. Детальное изучение анамнеза – основа для постановки диагноза ГП
и оценки вредных воздействий. Клинические данные,
выявляющие временные связи между симптомами и
антигенными воздействиями – первый ключ к диагнозу
ГП, хотя таких связей может не быть при подострых
или хронических формах болезни. Профессиональный
анамнез должен включать хронологию настоящей и
предыдущих профессий с описанием специфических
процессов работы и вредностей. Экспозиция АГ, способная вызывать ГП, может произойти в любых условиях, в том числе и профессиональных. Очень важен и
экологический анамнез, в котором особое внимание
обращают на факторы риска развития ГП [13]. Специ-
фических симптомов для ГП не существует: обычно в
клинической картине на первый план выходят наличие
эпизодов одышки, сопровождающейся сухим кашлем,
лихорадкой и недомоганием, развивающейся через несколько часов после ингаляции соответствующего АГ,
и исчезновение респираторных симптомов заболевания после прекращения контакта с АГ [2, 13].
Лабораторные методы исследования: наличие преципитирующих АТ, хотя и является характерным признаком ГП, к сожалению, не обладает достаточной
чувствительностью и специфичностью. Тем не менее,
обнаружение специфических IgG в сыворотке пациента с подозрением на ГП указывает на антигенную
экспозицию, достаточную для запуска гуморального
иммунного ответа. Однако сывороточные преципитины в отсутствие симптомов ГП были найдены у 330% фермеров и у 50% птицеводов; частота
положительных тестов у работников колебалась в разные сезоны года и периоды работы, возможно, отражая
вариабельность экспозиции [2]. Специфические преципитирующие АТ не всегда выявляются у пациентов
с ГП: от 30 до 40% больных с «легким фермера» не
имели преципитирующих АТ к обычным АГ (S. rectivirgula, разновидностям Aspergillus и T. vulgaris) [2,
13]. Умеренное повышение уровней С-реактивного
белка и иммуноглобулинов классов G, M или А отражает острое или хроническое воспаление. У пациентов
с острыми симптомами может быть увеличена концентрация ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови. Антинуклеарные и другие аутоантитела
выявляются редко. Кожные тесты на определение типа
реакций гиперчувствительности не являются информативными [2, 4].
При исследовании функции внешнего дыхания
включая, легочные объемы, спирометрию и диффузионную способность, можно выявить классический
для ГП рестриктивный тип вентиляционных нарушений со снижением ФЖЕЛ, ОЕЛ, DLCO. Часто обнаруживается гипоксемия – ранний признак ухудшения
функции легких. Может потребоваться от 4 до 6 недель
для полного восстановления этих показателей. Возможны обструктивные изменения со снижением скоростных показателей форсированного выдоха [2, 4].
Нарушение диффузионной способности легких так же
типично, как и снижение легочных объемов. Могут
иметь место и нарушения газообменной функции. Неспецифическая бронхиальная гиперреактивность, оцененная с помощью метахолинового теста, была
описана у пациентов с ГП в 22-60% случаев. Хотя исследование ФВД – важный диагностический тест при
ГП, результаты его малочувствительны и неспецифичны. Нормальные показатели спирометрии не исключают наличия заболевания [2, 4, 13].
Использование лабораторного ингаляционного провокационного теста в диагностике ГП ограничено изза недостатка стандартизированных АГ. Ингаляция
предполагаемого аэрозольного АГ наиболее информативна, когда острые симптомы и клинические проявления возникают в течение нескольких часов после
111
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
экспозиции. В опытных лабораториях при наличии обученного персонала провокационный тест может быть
целесообразен для дифференциации хронического ГП
от других интерстициальных легочных заболеваний [2,
13].
На рентгенограмме грудной клетки при остром ГП
заметны типичные микроузелковые образования. Они,
как правило, диссеминированные и неоднородные.
Лимфоаденопатия средостения на обычной рентгенограмме может быть незаметной. Легочный рисунок в
ранних стадиях заболевания нормальный. Степень
рентгенологических изменений плохо коррелирует с
выраженностью симптомов или ухудшением функциональных показателей.
Компьютерная томография (КТ) в диагностике ГП
более чувствительна, чем рентгенография грудной
клетки. При высокоразрешающей КТ выявляют распространенные зоны уплотнения легочной ткани по
типу «матового стекла» и немногочисленные центрилобулярные очаги. Эти изменения соответствуют интерстициальному
альвеолиту
и
клеточному
бронхиолиту. Диффузные изменения по типу «матового стекла» могут захватывать весь объем легких, но
чаще более выражены в средних и нижних отделах легких. Локальные участки пониженной плотности
обычно сочетаются с изменениями по типу «матового
стекла» и имеют локальный характер. В этих участках
отмечается уменьшение калибра сосудов и их количества, что типично для картины мозаичной плотности.
Реже изменения представлены множественными центрилобулярными очагами низкой плотности, по типу
«матового стекла», с нечеткими расплывчатыми контурами. В ранних стадиях данные КТ могут быть нормальными. Хроническая форма ГП отличается
наличием фиброза. При высокоразрешающей КТ эти
изменения характеризуются появлением тонких линейных структур, морфологической основой которых является утолщение внутридолькового интерстиция. В
результате формируется картина нежных ретикулярных изменений, которая дополняется участками сотового легкого в кортикальных отделах, нарушением
архитектоники легочной ткани. [2, 13, 17].
Чувствительным методом, подтверждающим наличие альвеолита у пациентов с ГП, является БАЛ. Как
правило, в БАЛ выявляют лаважный лимфоцитоз (3070%) без эозинофилии или нейтрофилии, часто с преобладанием CD8+лимфоцитов. Абсолютное число
макрофагов в пределах нормы, хотя процент их в БАЛ
снижен из-за высокого количества лимфоцитов. Концентрация IgM, IgG и IgА, как и общего белка и альбуминов, обычно повышена в БАЛ (хотя курение может
снизить этот эффект). Клеточный состав БАЛ подвержен значительным изменениям в зависимости от стадии заболевания и сроков, прошедших с момента
последней экспозиции АГ. Лимфоцитоз БАЛ может сохраняться в течение многих лет после прекращения
контакта с АГ, несмотря на улучшение других клинических параметров. Это ограничивает информативность исследования в динамике болезни, особенно при
устранении воздействия АГ [2, 15].
Биопсия легкого обычно показана пациентам, у которых нет полных клинических данных, необходимых
для постановки диагноза ГП или исключения других
заболеваний, которые требуют иного подхода к лечению. Трансбронхиальной биопсии бывает достаточно,
если она дополнена результатами КТ. Диагностически
значимым считается увеличение содержания клеток
воспаления в 6-10 раз в полученных образцах. При
трансбронхиальной биопсии можно обнаружить интерстициальное лимфоцитарное воспаление, гранулемы, явления бронхиолита. Однако оценка
воспалительной реакции при ГП часто требует трансторакальной биопсии легких [2]. При гистологическом
исследовании ГП характеризуется однотипными измененими по типу неспецифической интерстициальной
пневмонии с наличием гигантских многоядерных клеток. На ранней стадии заболевания процесс локализуется вблизи респираторных бронхиол, окружающие
альвеолы остаются неизмененными, в более позднюю
фазу болезни процесс становиться диффузным. Клеточный инфильтрат состоит преимущественно из лимфоцитов, в меньшей степени – из плазматических и
эпителиоидных клеток; последние часто располагаются в виде мелких скоплений вокруг бронхиол. Как
правило, эозинофилы и лейкоциты встречаются в небольшом количестве, фиброз не выражен. Мелкие, ненекротизирующие
гранулемы,
встречаются
приблизительно в 75% наблюдений, располагаются в
перибронхиолярном интерстиции. Эти гранулемы, как
правило, нечетко очерчены и состоят из эпителиоидных клеток, гистиоцитов, многоядерных гигантских
клеток и лимфоцитов. В ряде наблюдений гранулемы
состоят одних гиганстких клеток, в цитоплазме которых можно обнаружить двоякопреломляющие кристаллоидные включения игольчатой формы. На поздней
стадии заболевания характерен выраженный очаговый
и диффузный фиброз межальвеолярных перегородок,
иногда с наличием лимфоцитарных инфильтратов, отдельных гигантских клеток, характерно наличие «сот».
Гранулем на этой стадии можно не обнаружить. Для
хронической формы ГП характерно наличие телец
Шауманна с отложением кальция и железа, иногда
такие тельца могут быть значительных размеров [6].
Эффективность лечения зависит главным образом
от прекращения воздействия АГ, большое значение
имеют его идентификация и устранение контакта [4].
При элиминации АГ специфической терапии не требуется [13]. Полностью устранить АГ бывает очень
сложно. Существует много способов устранения АГ.
Одним из них является технический – замена ручного
труда механизированным, изменение технологии самого трудового процесса, что позволяет предотвратить
непосредственный контакт с АГ. Чрезвычайно важно
исключить возможность роста микробной флоры во
влажной среде: патогенных грибов и бактерий, служащих основной причиной ГП. Это возможно при помощи интенсивной очистки и дезинфекции
вентиляционных устройств, фильтров, а также замены
112
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
водяных разбрызгивателей и охладителей на системах
закрытого типа. Необходимо контролировать присутствие спор плесневых грибов не только в помещении,
но и на одежде, предметах обихода; своевременно их
устранять как источники заражения [2, 13].
В тех случаях, когда устранение воздействия АГ не
приводит к полной регрессии заболевания, лечение
кортикостероидами является единственным эффективным средством [4]. Выбор схемы лечения ГП зависит
от течения заболевания. Острую форму ГП следует лечить преднизолоном, начиная с 0,5-1 мг/кг/сут, в среднем 60 мг в день на фоне постельного режима,
обеспечения кислородом и другой поддерживающей
терапии [2, 13]. Продолжительность терапии определяется клиническим течением, легочной функцией и
положительной динамикой рентгенологической картины. Длительность лечения преднизолоном в среднем
составляет 1-2 недели при остром течении ГП и 4-8 недель при подостром/хроническом течении ГП, с постепенным снижением дозы до полной отмены или
сохранением поддерживающей дозы 10 мг/день [13].
Имеются немногочисленные литературные данные об
использовании ингаляционных кортикостероидов в
лечении ГП. Ингаляционные кортикостероиды, бронходилататоры и антигистаминные препараты могут
быть использованы при наличии бронхообструктивного синдрома. При хроническом течении ГП возможно применение флуимуцила, что связано с его
способностью снижать интенсивность процессов повреждения в интерстиции легких, замедляя темпы прогрессирования легочного фиброза [5]. В ряде
исследований изучалось использование низких доз
макролидов с противовоспалительной целью, однако
доказательная база по использованию макролидов в
лечении ГП отсутствует [13]. В отдельных случаях, при
неуклонном прогрессировании течения ГП, недостаточном эффекте от приема системных глюкокортикостероидов, применяют цитостатические препараты,
такие, как циклоспорин, азатиоприн и циклофосфамид.
Тяжелые формы ГП с развитием «сотового легкого» являются показанием к трансплантации легкого [2, 13].
6. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая
анатомия легких: атлас. 2-е изд. М.: Атмосфера, 2011.
112 с.
7. Granulomas and giant cells in hypersensitivity pneumonitis / M.C.Castonguay [et al.] // Hum. Pathol. 2015.
Vol.46, №4. P.607–613.
8. Dickson S.D., Tankersley M.S. Fatal Hypersensitivity Pneumonitis from Exposure to Fusarium vasinfectum
in a Home Environment: A Case Report // Int. Arch. Allergy Immunol. 2015. Vol.166. №2. P.150–153.
9. Hypersensitivity Pneumonitis / N.A.Franklin [et al.]
// Middleton's Allergy: Principles and Practice. USA: Elsevier Saunders, 2013. Vol.8. 1900 p.
10. Girard M., Lacasse Y., Cormier Y. Hypersensitivity
pneumonitis // Allergy. 2009. Vol.64, №3. P.322–334.
11. Husain A.N. The lung // Robbins and Cotran Pathologic basis of disease, 8th edition / Kumar V., Abbas A.K.,
Fausto N., Aster J., editors. USA: Elsevier Saunders, 2010.
1235 p.
12. Validation of Inhalation Provocation Test in
Chronic Bird-Related Hypersensitivity Pneumonitis and
New Prediction Score / M.Ishizuka [et al.] // Ann. Am.
Thorac. Soc. 2015. Vol.12, №2. P.167–173.
13. Kamangar N., Mosenifar Z. Hypersensitivity Pneumonitis // eMedicine. 2013. Update: Medscape 2013; available
at:
http://emedicine.medscape.com/article/299174-overview.
14. Kurup V.P., Zacharisen M.C., Fink J.N. Hypersensitivity Pneumonitis // Indian J. Chest Dis. Allied Sci. 2006.
Vol.48, №2. P.115–128.
15. Laflamme C., Israel-Assayag E., Cormier Y. Apoptosis of bronchoalveolar lavage lymphocytes in hypersensitivity pneumonitis // Eur. Respir J. 2003. Vol.21, №2.
Р.225–231.
16. Selman M., Pardo A., King T.E. Hypersensitivity
pneumonitis: insights in diagnosis and pathobiology // Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol.186(4). P.314–324.
17. Silva I.S., Churg A., Müller N.L. Hypersensitivity
Pneumonitis: Spectrum of High-Resolution CT and Pathologic Findings // Am. J. Roentgenol. 2007. Vol.188, №2.
P.334–344.
18. Utility of immunological tests for bird-related hypersensitivity pneumonitis / K.Suhara [et al.] // Respir. investig. 2015. Vol.53, №1. P.13–21.
19. Wells A.U. Chronic hypersensitivity pneumonitis
in the setting of definite IPF: does the current study undermine IPF guideline recommendations? // Lancet Respir.
Med. 2013. Vol.1, №9. P.664–665.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. Экзогенный аллергический альвеолит // Рус. мед. журн.
2007. №6. С.20–32.
2. Васильева О.С. Гиперчувствительный пневмонит
// Респираторная медицина: руководство / под ред.
А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т.2. С.351–
366.
3. Демко И.В. Лекарственная аллергия // Сиб. мед.
обозрение. 2013. №4. С.83–88.
4. Косарев В.В., Бабанов С.А. Экзогенный аллергический альвеолит: проблемы диагностики // Рус. мед.
журн. 2013. №7. С.388–393.
5. Попова Е.Н., Болевич С.Б. Флуимуцил при идиопатических интерстициальных пневмониях: эффективны ли высокие дозы? // Атмосфера. Пульмонология
и аллергология. 2006. №3. С.23–26.
REFERENCES
1. Avdeev S.N., Avdeeva O.E., Chuchalin A.G. Russkiy
meditsinskiy zhurnal 2007; 6:20–32 (in russian).
2. Vasil'eva O.S. Hypersensitivity Pneumonitis. In:
Chuchalin A.G., editor. Respiratory medicine: guideline.
Moscow: GEOTAR-Media; 2007(Vol.2):351–366 (in russian).
3. Demko I.V. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie 2013;
4:83–88 (in russian).
4. Kosarev V.V., Babanov S.A. Russkiy meditsinskiy
113
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
zhurnal 2013; 7:388–393 (in russian).
5. Popova E.N., Bolevich S.B. Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2006; 3:23–26 (in russian).
6. Chernyaev A.L., Samsonova M.V. Pathologic
anatomy of the lungs: atlas. Moscow: Atmosfera; 2011 (in
russian).
7. Castonguay M.C., Ryu J.H., Yi E.S., Tazelaar H.D.
Granulomas and giant cells in hypersensitivity pneumonitis. Hum. Pathol. 2015; 46(4): 607–613.
8. Dickson S.D., Tankersley M.S. Fatal Hypersensitivity Pneumonitis from Exposure to Fusarium vasinfectum
in a Home Environment: A Case Report. Int. Arch. Allergy
Immunol. 2015; 166(2):150–153.
9. Franklin N. A., Bochner B.S., Burks A.W., Busse
W.W., Holgate S.T., Lemanske R.F.Jr., O'Hehir R.E. Hypersensitivity Pneumonitis. In: Middleton's Allergy: Principles and Practice. USA: Elsevier Saunders; 2013.
10. Girard M., Lacasse Y., Cormier Y. Hypersensitivity
pneumonitis. Allergy 2009; 64(3):322–334.
11. Husain A.N. The lung. In: Kumar V., Abbas A.K.,
Fausto N., Aster J.C., editors. Robbins and Cotran Pathologic basis of disease, 8th edition. USA: Elsevier Saunders;
2010.
12. Ishizuka M., Miyazaki Y., Tateishi T., Tsutsui T.,
Tsuchiya K., Inase N. Validation of Inhalation Provocation
Test in Chronic Bird-Related Hypersensitivity Pneumonitis
and New Prediction Score. Ann. Am. Thorac. Soc. 2015;
12(2):167–173.
13. Kamangar N., Mosenifar Z. Hypersensitivity Pneumonitis. eMedicine 2013; Update: Medscape 2013: available
at:
www.emedicine.medscape.com
/article/299174-overview.
14. Kurup V.P., Zacharisen M.C., Fink J.N. Hypersensitivity Pneumonitis. Indian J. Chest Dis. Allied Sci. 2006;
48(2):115–128.
15. Laflamme C., Israel-Assayag E., Cormier Y. Apoptosis of bronchoalveolar lavage lymphocytes in hypersensitivity pneumonitis. Eur. Respir J. 2003; 21(2):225–231.
16. Selman M., Pardo A., King T.E. Hypersensitivity
pneumonitis: insights in diagnosis and pathobiology. Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186(4):314–324.
17. Silva I.S., Churg A., Müller N.L. Hypersensitivity
Pneumonitis: Spectrum of High-Resolution CT and Pathologic Findings. Am. J. Roentgenol. 2007; 188(2):334–344.
18. Suhara K., Miyazaki Y., Okamoto T., Yasui M.,
Tsuchiya K., Inas N. Utility of immunological tests for
bird-related hypersensitivity pneumonitis. Respir. Investig.
2015; 53(1):13–21.
19. Wells A.U. Chronic hypersensitivity pneumonitis
in the setting of definite IPF: does the current study undermine IPF guideline recommendations? Lancet Respir. Med.
2013; 1(9):664–665.
Поступила 21.10.2015
Контактная информация
Ирина Владимировна Демко,
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней №2,
Красноярский государственный медицинский университет,
660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.
Е-mail: demko64@mail.ru
Сorrespondence should be addressed to
Irina V. Demko,
MD, PhD, Professor, Head of Department of Internal Medicine №2,
Krasnoyarsk State Medical University,
1 Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation.
Е-mail: demko64@mail.ru
114
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
ЛЕКЦИИ
УДК 612.017.1:57.052:616-022.7]-07-084
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ
А.С.Соловьева
Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания –
НИИ охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49/1
РЕЗЮМЕ
ture of pathogen antigens, its intra- or extracellular localization and other properties. It provides a detailed
В лекции изложены основные механизмы форdescription of complex factors of natural innate and
мирования антибактериального иммунитета в заadaptive immune systems, properties of their interacвисимости от химической природы антигенов
tion with gram-positive and gram-negative bacteria. It
возбудителя, внутри- или внеклеточной его локалиalso includes the principle of antitoxic immunity forзации и других факторов. Дана подробная характеmation, different methods of exotoxin neutralizing. Atристика комплекса факторов естественного
tention is paid to immunopathological states of
врожденного и специфического приобретенного имbacterial infections. The main methods of diagnosis of
мунитета, особенности их взаимодействия с грамbacterial infection are summarized. The modern conположительными
и
грамотрицательными
ception of antibacterial immunity formation on the
бактериями. Рассмотрен принцип образования анbasis of opposition to defense mechanisms of the host
титоксического иммунитета, разные способы нейand mutating microbes will help to determine the right
трализации экзотоксинов. Уделено внимание
tactics in the diagnosis, treatment, and competent conиммунопатологическим состояниям при бактериduct of preventive vaccination.
альных инфекциях. Кратко изложены особенности
Key words: antibacterial immunity, humoral and celметодов диагностики бактериальной инфекции. Соlular
immune response, passive immunity factors, immune
временное представление о формировании антиcells,
interleukins.
бактериального
иммунитета
на
основе
противостояния защитных механизмов хозяина и
мутирующих микробов поможет определить правильную тактику в диагностике, лечении и грамотном
проведении
профилактического
вакцинирования.
Ключевые слова: антибактериальный иммунитет,
гуморальный и клеточный иммунный ответ, факторы
врожденного иммунитета, иммунные клетки, интерлейкины.
В наши дни, несмотря на открытие антибиотиков,
бактериальные инфекции представляют угрозу для
здоровья человечества. Антибактериальный иммунитет формируется при контакте макроорганизма (человека) с соответствующими бактериями (антигенами).
Сила и специфичность этого ответа зависят от совокупности генов, контролирующих систему главного
комплекса гистосовместимости (МНС – Major Histocompatibility Complex) или НLА-антигенов у человека.
Для каждого конкретного возбудителя имеются свои
условия и особенности развития инфекции или иммунитета, зависящие от его вирулентности, пути проникновения и других свойств. Иммунные механизмы
против патогенных бактерий в зависимости от факторов патогенности, состава их поверхностных структур,
химической природы антигенов возбудителя, внутриили внеклеточной его локализации, других факторов
могут происходить с преобладанием Т-клеточного или
антительного В-клеточного иммунитета с образованием антител: вначале IgМ, а затем IgG и IgА классов
(рис.).
SUMMARY
ANTIBACTERIAL IMMUNITY
A.S.Solovyeva
Khabarovsk Branch of the Far Eastern Scientific Center
of Physiology and Pathology of Respiration – Research
Institute of Maternity and Childhood Protection,49/1
Voronezhskaya Str., Khabarovsk,
680022, Russian Federation
The lecture outlines the basic mechanisms of antibacterial immunity which depend on the chemical na115
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
Рис. Схема противобактериального иммунитета (А.А.Воробьев, А.С.Быков [2]).
Первая линия защиты на пути проникновения паагентов [7, 10].
тогенных бактерий представлена в виде кожи, слизиВ комплекс факторов естественного (врожденного)
стой, секретов, выделяемых слюнными, слезными и др.
неспецифического иммунитета входят гуморальные
железами, а также нормальной бактериальной флорой
факторы: лизоцим, С-реактивный белок, маннан-свяна поверхности слизистых и не зависит от распознавазывающий белок, комплемент (альтернативный путь
ния антигена. Здесь, после встречи иммунокомпетентактивации), трансферрин, а также натуральные килных клеток с микробными антигенами, развивается
леры (NK), нейтрофилы и макрофаги, которые выдеместный иммунитет. Клетки иммунной системы (макляют ранние цитокины (IFN-γ, TNF-α, IL-1 и др.),
рофаги, Т- и В-лимфоциты, гранулоциты, дендритные)
активирующие клетки иммунной системы.
находится на эпителии в криптах глоточных миндалин,
Пептидогликан и липотейхоевые кислоты клеточв местах, покрытых плоским эпителием (Пейеровы
ных стенок грамположительных бактерий являются акбляшки, бронхоассоциированная лимфоидная ткань).
тиваторами врожденного иммунитета, они наиболее
Вдоль желез эпителия сосредоточены В-лимфоциты,
чувствительны к лизоциму, приводящему к их лизису.
продуцирующие IgА, которые, мигрируя через эпитеВ противном случае возможно развитие интенсивного
лиальную клетку, приобретают секреторный комповоспалительного ответа и тяжелой инфекции [1, 5, 9].
нент и становятся секреторными (sIgА) и играют
Литическое действие, главным образом, на грамотважную роль в защите слизистых оболочек от микрорицательные бактерии, оказывает комплемент в резульбов, т.к. опсонируют микроорганизмы, препятствуют
тате его активации альтернативным (начиная с
их прикреплению к эпителию и размножению. АнтиСЗ-компонента ЛПС клеточной стенки бактерий) или
бактериальный эффект может усиливаться путем неклассическим (начиная с С1-компонента комплемента
специфического связывания маннозосодержащих
комплексом антиген-антитело) путем. При активации
боковых ветвей тяжелых цепей sIgА лектинов фимкомплемента образуются С3b-компоненты, которые
брий некоторых бактерий.
вместе с Fc-фрагментами антител (IgM, IgG) взаимоВторая линия защиты опосредована распознавадействуют с соответствующими рецепторами фагоцинием бактериальных компонентов и атакой элементами
тов. В результате процесса фагоцитоза под влиянием
врожденного иммунитета. Патогенные микрооргагидролитических ферментов (гидролаз), действующих
низмы экспрессируют патогенассоциированные молев кислой среде, происходит переваривание бактерий.
кулярные паттерны: компоненты бактериальной стенки
Инициация сигнального каскада реакций приводит к
(например, липополисахариды (ЛПС), пептидогликан,
синтезу провоспалительных цитокинов иммунокомпефлагеллин), бактериальную ДНК и др., которые распотентными клетками и активации механизмов иммунознаются Toll-подобными рецепторами (TLR). Эти релогической защиты организма [7]. Часто это
цепторы экспрессируются на поверхности и внутри
сопровождается началом клинических проявлений (липрактически всех ядросодержащих клеток не только
хорадка и др.) как результата действия эндотоксина лииммунной системы (особенно врожденной: макрофапополисахаридной природы после распада бактерий.
гами, нейтрофилами, моноцитами, дендритными клетЛПС бактерий, являясь достаточно высоким иммуками), но и на клетках слизистых оболочек, через
ногеном, индуцируют синтез антител к полисахаридкоторые в организм проникает множество чужеродных
ным детерминантам, которые не всегда являются
116
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
«иммунодоминантными», так как такие антитела не
создают иммунитет, что наблюдается при бруцеллезе,
туберкулезе и других инфекциях. В то же время такие
антитела эффективны против кишечной палочки, лептоспир и других бактерий. Специфический иммунитет,
вызванный инкапсулированными бактериями (пневмококки, стрептококки группы А, менингококки, клебсиеллы и др.), зависит от уровня антител против
макромолекул клеточной капсулы (капсулярного полисахарида) [8, 9, 14].
Антитела в сочетании с комплементом могут оказывать прямое повреждающее действие на бактерии
[12]. Активация системы комплемента комплексами
«антитела-бактерии» приводит к разрушению липопротеиновых оболочек грамотрицательных бактерий,
особенно нейссерий, а также к высвобождению анафилатоксинов (C5а), которые стимулируют дополнительный приток из плазмы крови гуморальных
компонентов иммунитета и вызывают хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, осуществляющих фагоцитоз. К тому же, образующиеся анафилатоксины
активируют тучные клетки, приводят к высвобождению гистамина и лейкотриена (LTB4) и способствуют
повышению проницаемости сосудов. Нейтрофилы,
эпителиальные и тучные клети служат источниками
провоспалительных цитокинов IL-1,6, TNF-α, инициирующих острую фазу воспалительного ответа. Стимуляция NK-клеток IL-12, производимым фагоцитами,
способствует продукции большого количества IFN-γ
[4, 15].
Процесс распознавания патогенов сопровождается
сигналами, которые не только активируют факторы
врожденного иммунитета, но и регулируют развитие
адаптивного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами. Антигенпредставляющие дендритные
клетки и макрофаги презентируют бактериальные компоненты, активируя наивные и эффекторные Т-лимфоциты и усиливая клеточную дифференцировку, в
основном, в сторону Тh-1, а не Th-2 [13, 16]. Приобретенный антибактериальный иммунитет, особенно с антителами против полисахаридных антигенов, как
правило, является типоспецифическим и нестойким.
Этим можно объяснить частые повторные заболевания
бактериальными инфекциями, необходимость проведения частых ревакцинаций бактериальными профилактическими вакцинами, иногда неэффективность
вакцинации и формирование нестерильного иммунитета [3, 8].
Бактериальные инфекции, которые зависят от продукции экзотоксинов, индуцируют антитоксический
иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая гангрена и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов
принадлежит иммуноглобулинам М и G-классов. В
крови IgМ выявляются уже через 48 часов после заражения и достигают пика через 7-10 дней, а затем преобладают IgG. Молекула антитела, присоединившись
вблизи активного центра токсина, может стереохимически блокировать его связь с рецептором. В комплексе
с антителом токсин теряет способность к диффузии в
тканях и может стать объектом фагоцитоза, который
является основным механизмом антибактериальной защиты. В иммунном организме активность фагоцитоза
повышается за счет опсонизирующего действия специфических IgМ- и IgG-антител, взаимодействующих
Fab-фрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно с Fс-рецепторами на мембранах
фагоцитов [12]. Это приводит к окислительному
взрыву и активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток.
Таким образом, антитоксины, играющие важную
роль в нейтрализации экзотоксинов, препятствуют повреждению тканей и могут действовать разными способами:
1. прямая реакция антител с группами, ответственными за токсичность бактерийного продукта;
2. взаимодействие антитоксина с рецепторными
участками токсина, что препятствует фиксации последнего на специфических рецепторах клеток-мишеней;
3. образование иммунных комплексов, их активный
фагоцитоз и, следовательно, ограничение проникновения токсина в ткани.
После элиминации возбудителя, под влиянием супрессии иммунного ответа количество эффекторных
клеток уменьшается, а долгоживущие клетки памяти
остаются и обеспечивают длительный, а при отдельных инфекциях – пожизненный иммунитет [6]. Поэтому при повторной встрече макроорганизма с
возбудителем нейтрализация последнего будет происходить не только за счет фонового количества антител, но и способности быстрого размножения Т- и
В-лимфоцитов с вовлечением клеток памяти. Таким
образом, основой приобретенного иммунитета служит
феномен развития иммунологической памяти после
первичной встречи с антигенами возбудителя, а принцип усиления иммунологической памяти после повторных встреч с антигенами используется при
ревакцинации.
Итак, в образовании антибактериального иммунитета важную роль играют циркулирующие антитела,
комплемент и лейкоциты. Следовательно, изменение
уровня антител (при дефектах синтеза антител класса
IgG, особенно IgG1 и IgGЗ), нарушения синтеза СЗкомпонента комплемента и неспособность лейкоцитов
к завершенному фагоцитозу значительно усиливают
риск заболевания бактериальными инфекциями.
Патологическое действие бактерий не ограничивается действием токсинов, и даже после разрушения
бактерии оставляют иммунопатологический след. Продукты разрушения бактерий, в частности ЛПС, индуцируют запуск цитокинов (IL-1, TNF-α и др.), которые
участвуют в развитии эндотоксинового шока и «безмикробного» сепсиса [10]. Эти цитокины в определенных условиях могут продуцироваться неограниченно
долго без дальнейшей стимуляции, или же их выделение дополнительно усиливается новыми ЛПС, появившимися из бактерий сапрофитов, разрушенных
антибиотиками при малообоснованной терапии. Относительно недавно полученные данные предполагают,
117
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
что М-белок стрептококков (фактор патогенности
Streptococcus pyogenes) образует комплекс с фибриногеном, который затем связывается с β-интегринами на
нейтрофилах, вызывая синтез медиаторов воспаления,
приводящих также к сосудистому поражению и шоку.
Длительное выделение цитокинов приводит к хроническому воспалению и развитию аутоаллергических
реакций не только из-за антигенной мимикрии разрушенных бактерий и тканей организма, но и в связи с
неспецифическим повреждением последних, воспалительной реакцией и включением апоптотического механизма [14]. Имеются данные о том, что цитокины
могут усиливать рост бактерий [17].
Антигенная мимикрия различных белков, ферментов бактерий и тканей макроорганизма широко распространена. М-протеины стрептококка антигенно сходны
с протеинами эндокарда и синовиальных оболочек суставов, что может явиться причиной развития аутоаллергии. Кроме того, антигены бактерий способны
индуцировать инфекционную аллергию, степень выраженности которой определяют путем постановки
кожно-аллергических проб и в тестах оценки Т-клеточного иммунитета in vitro. Имеется корреляция между
интенсивностью кожных проб на РРВ (очищенный
белок туберкулина) и синтезом IFN-γ [5, 9]. Белки теплового шока (HSP) 60 и 70 kDa бактерий и млекопитающих идентичны на 60%, к тому же, что бактерии
способствуют повышению экспрессии HSP. В течение
инфекции развивается иммунный ответ, как против патогенных микроорганизмов, так и против белков теплового шока, которые способны активировать
врожденный иммунитет и усиливать презентацию антигена с помощью молекулы МНС класса I СD8+Тклеток [6].
В последнее время накапливаются результаты о
ключевой роли в патогенезе TLR многих, в первую очередь, иммунопатологических заболеваний. Так, избыточное воздействие паттернов микроорганизмов может
привести к запуску аллергопатологии. ГиперэкспрессияTLR2 и TLR4 в плаценте и слизистой оболочке цервикального канала у беременных с урогенитальной
инфекцией часто является причиной прерывания беременности, тяжелых гестозов, внутриутробного инфицирования. Мутации генов, кодирующих TLR4, с
которыми связывают недостаточный ответ на ЛПС, повышает риск развития септического шока и т.д. [6].
В большинстве случаев для оценки уровня противобактериального иммунитета применяют различные
методы выявления антител классов G и М в сыворотке
крови, даже если их уровень и не определяет напряженности антибактериального иммунитета. Для серологической диагностики используют феномен
нарастания титра циркулирующих антител в динамике
инфекционных заболеваний (метод парных сывороток)
или определение в острую фазу заболевания ранних
IgМ-антител. IgG-антитела появляются несколько
позже, в период ранней реконвалесценции, и могут
циркулировать в течение всей жизни – как после перенесенного заболевания, так и после вакцинации [3, 6,
8].
Бактерицидное действие сыворотки крови, которое
определяет совокупность уровня активности комплемента, лизоцима, b-лизина и других белков крови, оценивают по степени задержки роста бактерий под
влиянием сыворотки крови больного. Учитывают
также показатели фагоцитоза, опсонофагоцитарный
индекс и др. Опсонофагоцитарная реакция основана на
опсонической активности сыворотки крови (стимуляция фагоцитоза сывороткой крови) и активности фагоцитов, а повышение активности опсонофагоцитарной
реакции рассматривают как благоприятный фактор [6].
Конец прошлого века (1998 г.) ознаменовался открытием генотипирования бактериального патогена
методом мультилокусного секвенирования-типирования (МЛСТ, MLST) нуклеотидных последовательностей. К настоящему моменту разработаны методики
МЛСТ-типирования видов Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Helicobacter pylori, методики
МЛСТ для видов Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae активно разрабатываются. Секвенирование имеет огромное практическое
значение для разработки экспресс-методов типирования бактерий, оценки риска бактериальной контаминации, создания лекарств, нацеленных на специфические
мишени, блокирующие работу генов патогенности, и
более целенаправленного создания вакцин.
Мероприятия по повышению защитных противобактериальных реакций организма заключаются в иммунизации вакцинами. При необходимости быстрой
защиты вводят антитоксические или антибактериальные сыворотки, создавая пассивный иммунитет. В
целом же защита от внутриклеточных бактерий, особенно после иммунизации, носит комбинированный
характер и в ней участвуют активированные фагоциты,
поглощающие опсонированные микробы. Использование поликомпонентной вакцины «Иммуновак-ВП-4»
показало высокий клинический эффект при различной
патологии: абсцесс легких, хронический бронхит,
бронхиальная астма, атопический дерматит, пиодермия, герпес, ОРЗ. Терапевтический эффект сопровождался существенной положительной динамикой
иммунологических показателей: фагоцитарной активностью макрофагов; увеличением содержания лимфоцитов с маркерами CD4, CD8, CD16, CD72, CD21;
увеличением продукции IFN-γ и IFN-α; коррекцией
синтеза иммуноглобулинов; увеличением титра антител и их аффинности [3]. У детей-бактерионосителей
Streptococcus pneumoniae с отягощенным преморбидным фоном после вакцинации препаратом «Пневмо23» и «Превенар-13» выявлены достоверный прирост
уровня специфических антител к полисахаридам серотипов пневмококка и тенденция к снижению воспалительного процесса и активации иммунологических
реакций, которая проявлялась в снижении сывороточного IL-6, повышении TNF-α, активации Т-лимфоцитов, формировании иммунологической памяти [8].
В последнее время пристальное внимание уделяется исследованию роли галектина (β-галактозид118
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
связывающий белок) в формировании особенностей
врожденного и приобретенного иммунитета. Связываясь с гликанами клеточной поверхности и экстрацеллюлярного матрикса, этот белок оказывает влияние на
клеточный цикл, адгезию, миграцию, пролиферацию и
апоптоз. Кроме того, галектины способны действовать
внутриклеточно и принимать участие в сигнальной
трансдукции, взаимодействуя с другими белками цитоплазмы и ядра. Данный белок, являясь фактором кооперации иммунокомпетентных клеток, способен
модулировать иммунные реакции и может рассматриваться в качестве возможного агента или мишени для
разработки новых методов коррекции патологических
процессов, связанных с дисбалансом клеток иммунной
системы, в том числе и при бактериальных инфекциях
[11].
Таким образом, иммунитет к бактериям представляет собой постоянное поле сражения между защитными механизмами хозяина и мутирующими
микробами, и формируется в результате постоянного
взаимодействия между иммунной системой организма
и микробами, эволюционная цель которых – выжить и
противостоять действию этой системы.
активность дендритных клеток как возможный механизм нарушения антиген-специфического ответа у
больных туберкулезом легких / Л.В.Сахно, Т.В.Тыринова, О.Ю.Леплина, С.Д.Никонов, О.А.Жданов,
А.А.Останин, Е.Р.Черных // Мед. иммунол. 2012. Т.14,
№1-2. С.59–66.
10. Влияние бактериальных лигандов паттерн-распознающих рецепторов моноцитоподобных клеток
THP-1 на их трансэндотелиальную миграцию /
Э.А.Старикова, Д.И.Соколов, Л.А.Бурова, С.А.Сельков, И.С.Фрейдлин // Мед. иммунол. 2009. Т.10, №6.
С.571–576.
11. Галектин-1: роль в формировании особенностей
врожденного и приобретенного иммунитета / В.Д.Якушина, О.А.Васильева, Н.В.Рязанцева, В.В.Новицкий,
О.Е.Савельева,
Т.С.Прохоренко,
Е.Г.Старикова,
А.П.Зима // Мед. иммунол. 2012. Т.14, №1-2. С.21–32.
12. Immobilized immune complexes induce neutrophil
extracellular trap release by human neutrophil granulocytes
via FcγRIIIB and Mac-1 / M.Behnen [et al.] // J. Immunol.
2014. Vol.193, №4. Р.1954–1965.
13. In vivo activation of antigen-specific CD4 T cells /
M.K.Jenkins [et al.] // Ann. Rev. Immunol. 2001. Vol.19.
Р.23–45.
14. Group B Streptococcus Induces Apoptosis in
Macrophages / K.Fettucciari [et al.] //J. Immunol. 2000.
Vol.165, №3. P.3923–3933.
15. FcαRI-Mediated Inhibition of IL-12 Production and
Priming by IFN-γ of Human Monocytes and Dendritic
Cells / M.Lecocq [et al.] // J. Immunol. 2013. Vol.190, №5.
Р.2362–2371.
16. Targeting of antigen to dendritic cells with poly(γglutamic acid) nanoparticles induces antigen-specific humoral and cellular immunity / T.Uto [et al.] // J. Immunol.
2007. Vol.178, №5. Р.2979–2986.
17. Wensink A.C., Hack C.E., Bovenschen N.
Granzymes regulate proinflammatory cytokine responses
// J. Immunol. 2015. Vol.194, №2. Р.491–497.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авербах М.М. Иммунопатология, обусловленная
атипичными микобактериями Mycobacterium avium //
Мед. иммунол. 2005. Т.7, №5-6. С.461–466.
2. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии: учебное пособие для студентов
медицинских вузов / под ред. А.А.Воробьева, А.С.Быкова. М.: Мед. информ. агентство, 2003. 236 с.
3. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с
условно-патогенной микрофлорой (на примере поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4) // Мед. иммунол. 2008. Т.10, №1. С.13–20.
4. Зарецкая Ю.М., Леднев Ю.А. Система киллериммуноглобулинподобных рецепторов на натуральных
киллерах // Гематол. и трансфузиол. 2008. №1. С.28–
32.
5. Особенности специфического иммунного ответа
у отдельных больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких / Т.Е.Кисина, И.С.Фрейдлин, Б.Е.Кноринг, Т.С.Басек; А.В.Елькин // Мед. иммунол. 2006. Т.8,
№4. С.501–510.
6. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я.
Клиническая иммунология и аллергология с основами
общей иммунологии: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа,
2011. 640 с.
7. Половинкина В.С., Марков Е.Ю. Структура и иммуноадъювантные свойства CPG-ДНК // Мед. иммунол. 2010. Т.12, №6. С.469–476.
8. Протасов А.Д. Вакцинация против пневмококковой инфекции больных с хронической бронхолегочной
патологией (обзор литературы) // Вестник соврем.
клин. мед. 2013. Т.6, №2. С.60–65.
9. PD-1/B7-H1-опосредованная про-апоптогенная
REFERENCES
1. Averbakh M.M. The immunopathology caused by
atypical mycobacteria of Mycobacterium Avium. Meditsinskaya immunologiya 2005; 7(5-6):461–466 (in russian).
2. Vorob'ev A.A., Bykov A.S., editors. Atlas of Medical
Microbiology, Virology and Immunology. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2003 (in russian).
3. Egorova N.B., Kurbatova E.A. An immunotherapeutic concept of microbial antigen application in atopy and
disorders associated with facultative microflora, as exemplified by a polycomponent Immunovac VP4 vaccine.
Meditsinskaya immunologiya 2008; 10(1):13–20 (in russian).
4. Zaretskaya Yu.M., Lednyov Yu.A. The killer-cell immunoglobulin-like receptor system on natural killers.
Gematologiya i transfuziologiya 2008; 1:28–32 (in russian).
5. Kisina T.E., Freydlin I.S., Knoring B.E., Basek T.S.,
El'kin A.V. Features of specific immune response in the patients with fibrous/cavernous tuberculosis of lungs. Med119
БЮЛЛЕТЕНЬ
Выпуск 58, 2015
itsinskaya immunologiya 2006; 8(4):501–510 (in russian).
6. Koval'chuk L.V., Gankovskaya L.V., Meshkova
R.Ya. Clinical Immunology and Allergology with the basics of Immunology: textbook. Moscow: GEOTAR-Media;
2011 (in russian).
7. Polovinkina V.S., Markov E.Yu. Structure and immune adjuvant properties of CPG-DNA. Meditsinskaya
immunologiya 2010; 12(6):469–476 (in russian).
8. Protasov A.D. Pneumococcal vaccination in patients
with chronic broncho-pulmonary disease (literature review). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny 2013;
6(2):60–65 (in russian).
9. Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Leplina O.Yu., Niconov S.D., Zhdanov O.A., Ostanin A.A.,
Chernykh E.R. The PD-1/B7-H1-mediated pro-apoptotic
activity of dendritic cells as a possible mechanism of antigen-specific response failure in patients with pulmonary
tuberculosis. Meditsinskaya immunologiya 2012; 14(12):59-66 (in russian).
10. Starikova E.A., Sokolov D.I., Burova L.A., Sel'kov
S.A., Freidlin I.S. Effects of bacterial ligands of patternrecognizing receptors (PRR) on monocyte-like THP-1 cells
upon their transendothelial migration. Meditsinskaya immunologiya 2009; 10(6):571–576 (in russian).
11. Yakushina V.D., Vasilyeva O.A., Ryazantseva N.V.,
Novitskiy V.V., Savelyeva O.E., Prokhorenko T.S.,
Starikova E.G., Zima A.P. Galectin-1 and its role in devel-
opment of innate and adaptive immunity. Meditsinskaya
immunologiya 2012; 14(1-2):21–32 (in russian).
12. Behnen M., Leschczyk C., Möller S., Batel T.,
Klinger M., Solbach W., Laskay T. Immobilized immune
complexes induce neutrophil extracellular trap release by
human neutrophil granulocytes via FcγRIIIB and Mac-1.
J. Immunol. 2014; 193(4):1954–1965.
13. Jenkins M.K., Khoruts A., Ingulli E.,.Mueller D.L,
McSorley S.J., Reinhardt R. L., Itano A., Pape K.A. In vivo
activation of antigen-specific CD4 T cells. Annu. Rev. Immunol. 2001; 19:23–45.
14. Fettucciari K., Rosati E., Scaringi L., Cornacchione
P., Migliorati G., Sabatini R., Fetriconi I., Rossi R., Marconi P. Group B Streptococcus Induces Apoptosis in
Macrophages. J. Immunol. 2000; 165(7):3923–3933;
15. Lecocq M., Detry B., Guisset A., Pilette C. FcαRIMediated Inhibition of IL-12 Production and Priming by
IFN-γ of Human Monocytes and Dendritic Cells. J. Immunol. 2013; 190(5):2362–2371.
16. Uto T., Wang X., Sato K., Haraguchi M., Akagi T.,
Akashi M., Baba M. Targeting of antigen to dendritic cells
with poly(γ-glutamic acid) nanoparticles induces antigenspecific humoral and cellular immunity. J. Immunol. 2007;
178(5):2979–2986.
17. Wensink A.C., Hack C.E., Bovenschen N.
Granzymes regulate proinflammatory cytokine responses.
J. Immunol. 2015; 194(2):491–497.
Поступила 10.11.2015
Контактная информация
Анна Степановна Соловьева,
доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе,
НИИ охраны материнства и детства,
680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49, корп. 1.
E-mail: a.s.solovyeva@mail.ru
Correspondence should be addressed to
Anna S. Solovyeva,
MD, PhD, Deputy Director on Scientific Work,
Research Institute of Maternity and Childhood Protection,
49 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation.
E-mail: a.s.solovyeva@mail.ru
Подписано к печати 10.12.2015. Сверстано в ДНЦ ФПД, отпечатано в типографии рекламнопроизводственной компании “Фабрика рекламы” ООО “Антураж”. Формат 60х84 1/8. Усл. печ. л.
13,9. Тираж 500 экз. Учредитель и издатель журнала Федеральное государственное бюджетное
научное учреждение “Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания”. Главный
редактор академик М.Т.Луценко.
Ответственный за выпуск д.м.н. А.Н.Одиреев.
675000,
г.Благовещенск,
ул.Калинина, 22.
Телефон (факс)77-02-07.
Свободная цена.
120