фенотипические особенности артериальной гипертензии в
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ На правах рукописи Ермакова Маргарита Александровна ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ МЕНТАЛЬНЫХ И ФИЗИЧЕСКИХ СТРЕССОРОВ 14.01.05 — кардиология 03.03.01 — физиология Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Шпагина Любовь Анатольевна академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Афтанас Любомир Иванович Новосибирск 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ................................. 5 ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................... 8 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................. 17 1.1. Роль эколого-социальных факторов в развитии артериальной гипертензии ................................................................................................................... 17 1.1.2. Особенности течения артериальной гипертензии в условиях производственного экологического стресса.............................................................. 20 1.1.3. Роль ментальных стрессоров в этиологии артериальной гипертензии .......................................................................................... 26 1.1.4. Клинико-молекулярные механизмы развития поражения органовмишеней при артериальной гипертензии. ................................................................. 32 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................... 54 2.1. Дизайн и методы исследования ................................................................... 54 2.1.1. Оценка психологического и эмоционального статуса ........................... 57 2.1.2. Специальные методы исследования ........................................................ 63 2.1.3. Лабораторные методы исследования ....................................................... 66 2.1.4. Методы статистического анализа............................................................. 73 2.1.5. Клиническая характеристика больных .................................................... 77 Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО И ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ .............................................................................................................. 84 3.1. Характеристика особенностей личности больных АГ .............................. 84 3.2. Характеристика синдромов стресса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров ........................................................................... 100 3.3. Характеристика стратегий преодоления стресса у больных АГ в зависимости от преобладания воздействия ментальных и физических стрессоров ........................................................................................... 108 3 Глава 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ ............... 121 4.1. Гемодинамические варианты суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздейсвия стрессоров ............................................................................................... 125 4.2. Структурно-функциональные изменения левых отделов сердца при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров ............................................................................................ 130 4.3. Структурно-функциональное состояние периферических сосудов и кровотока у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров .. 137 Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ ............................................................................................................ 149 5.1. Характеристика системы гемостаза .......................................................... 149 5.2. Характеристика состояния эндотелия у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздействия стрессоров ..................... 158 5.3. Характеристика спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов клетками цельной крови у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров ............................................................................................. 167 Глава 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ .............................................................................. 175 6.1. Характеристика показателей гипоталамо-надпочечниковой и ренинангиотензин-альдостероновой систем у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров ............................................................................................. 175 6.2. Характеристика показателей инсулинорезистентности у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров ................................................ 187 4 6.3. Характеристика окислительного метаболизма липидов при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров ....................... 194 6.4. Характеристика биомаркеров состояния органов-мишеней при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров ....................................................................... 201 Глава 7. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ОРГАНОВМИШЕНЕЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ ..................................................... 208 7.1. Структурно-функциональные и гормонально-метаболические взаимосвязи в развитии ремоделирования левого желудочка и сосудов у больных артериальной гипертензией в условиях воздействия ментальных и физических стрессоров ................................................................................................................... 208 7.2. Эффективность лечения больных артериальной гипертензией в зависимости от уровня ингибитора АПФ (N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro) ................ 220 ОБСУЖДЕНИЕ .......................................................................................................... 228 ЗАКЛЮЧЕНИЕ .......................................................................................................... 258 ВЫВОДЫ .................................................................................................................... 265 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .................................................................... 268 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................... 269 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АДМА — ассиметричный диметиларгинин АДИ — адипонектин АКТГ — адренокортикотропный гормон АЛ — альдостерон АН V — аннексин V Апо А — липопротеид А Апо В — липопротеид В АТ — атеросклероз ГЦ — герц ДОРС — дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ММЛЖ — масса миокарда левого желудочуа АТ — атеросклероз ИС — индекс стресса ИН — инсулин ИМ — индекс монотонии ИПВ — интегральный показатель выгорания ИП — индекс пресыщения ИР — индекс ресурсности ИС — индекс стресса IL- 1 β — интерлейкин 1β IL- 18 — интерлейкин 18 IL- 1РА — антагонист интерлейкина 1 ИНФ-γ — интерферон-γ ИСРМ — индекс стрессогенности на рабочем месте Кр — креатинин КТ — кортизол ЛЖ — левый желудочек ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка 6 ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности Л (а) — липопротеид а ЛТ — личностная тревожность ЛТ — личностная тревожность MMPI — миннесотский многоаспектный личностный опросник Мк — микробульбумин МСР-1 — моноцитарный хемоаттрактантный протеин НЕ — нейротизм ОАС — общий антиоксидантный статус ОС — показатель организационного стресса ПА — показатель алекситимичности ПД — психодиагностика ПВЧ — порог вибрационной чувствительности ПЗ — психологическая защита РЗ — резистин СМ. MMPI — смешанный вариант профиля миннесотского многоаспектного личностного опросника СТ. MMPI — стенический вариант профиля миннесотского многоаспектного личностного опросника ГП. MMPI — гипостенический вариант профиля миннесотского многоаспектного личностного опросника СИУ — суммарный индекс утомления СФД — симптомы физиологического дискомфорта СКС — сопутствующие клинические состояния СКФ — скорость клубочковой фильтрации СТ — ситуативная тревожность ТИМ/Д — соотношение толщины интима-медиа к диаметру сосуда Т-B2 — тромбоксан B2 Т- β — тромбоглобулин- β ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа 7 Ци С — цистатин С ШД — шкала депрессии ШС — шкала сверхконтроля ШП — шкала пессимистичности ШЭЛ — шкала эмоциональной лабильности ШНТ — шкала невротической триады ШЛ — шкала лжи ЭН — эндостатин Bcl-2 — антиапоптический белок BDNF — нейротрофический фактор головного мозга L-а — L-аргинин PF4 — тромбоцитарный фактор 4 Hsp70 — стресс индуцированный белок теплового шока NT pro BNP N — концевой натрийуретический пептид N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro — ингибитор ангиотензин превращающего фермента 6-keto-PGF1α — 6-кето-простагландин F1α MDA-ox LDL МДА — окисленные липопротеиды низкой плотности SOD — супероксиддисмутаза sVCAM-1 — сосудистая молекула адгезии sPECAM-1 — молекула адгезии тромбоцитов sApo-1/Fas —растворимая форма рецептора фактора некроза опухолей VEGF — фактор роста эндотелия сосудов FGF — фактор роста фибробластов НОМА-IR — индекс инсулинорезистентности t-PA Antigen — тканевой активатор плазминогена PAI-1 Antigen — ингибитор активатора плазминогена типа 1 8 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Рост сердечно-сосудистой патологии выдвинул в число важных задач изучение факторов, которые могут играть ведущую роль в развитии артериальной гипертензии. Многими авторами большое внимание среди факторов риска АГ уделяется отрицательным психогенным нагрузкам (Судаков К. В., 2012; Захаренков В. В., Виблая И. В., Олещенко А. М., 2013). Дополнительными факторами риска артериальной гипертензии и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений являются производственные экологические стрессоры, в том числе физические (Пиктушанская Т. Е., Семенихин В. А., 2013). Одним из основных механизмов развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии является эндотелиальная дисфункция. Повреждения и изменения в сосудистой стенке при артериальной гипертензии возникают значительно раньше клинических проявлений, что создает трудности ранней диагностики и прогноза поражения органов-мишеней. Доказано, что в процессах ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии важная роль принадлежит нарушению структуры и функции эндотелия, ассоциированным с повышением концентрации окисленных атерогенных липидов, дефицитом оксида азота, повышением эндотелина-1, экспрессией васкулоэндотелиального и трансформирующего факторов роста, высокой степенью выраженности процессов воспаления, гормональными и метаболическими нарушениями. В генезе ангиопатий лежит воздействие многочисленных факторов в том числе: изменения гормонального статуса, оксидативный стресс, нарушение микроциркуляции, гипоксия (Измеров Н. Ф., 2011; Бабанов С. А., 2013). Многими исследователями подтверждено, что в возникновении артериальной гипертензии и степени поражения органов-мишеней важную роль играют личностные психофизиологические (Andreessen H., Vestbo J., 2012; Agustf A., Nogucra A., Saaleda J., 2013). особенности 9 Несмотря на многочисленные исследования (Лотков В. С., Фомин В. В., 2013; Косарев В. В., Мухин Н. А., 2014), посвященные механизмам формирования и особенностям течения кардиоваскулярной патологии в условиях воздействия ментальных/эмоциональных и физических стрессоров, ряд вопросов по данной проблеме остается недостаточно изученным. К тому же в литературе недостаточно представлены особенности течения артериальной гипертензии и развития сосудистых нарушений в условиях экологического стресса, в том числе связанного с высоким уровнем психоэмоционального перенапряжения и воздействием физических стрессорных факторов, не изучены основные клинические, воспалительные и окислительно-метаболические синдромы их воздействия на сердечно-сосудистую систему в зависимости от психофизиологических особенностей. В частности, не систематизированы данные по психофизиологическим и клинико-лабораторным критериям степени риска поражения органов-мишеней при АГ в условиях воздействия ментальных/эмоциональных и физических факторов. Не уточнены клинические, психофизиологические, нейрогормональные, эндотелиальные, метаболические и гемостазиологические изменения, лежащие в основе поражения органов-мишеней при АГ в зависимости от характера воздействия стрессирующего фактора. Остаются актуальными вопросы разработки наиболее ранних диагностических маркеров изменений органов-мишеней при артериальной гипертензии. Выше изложенные положения определили цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования. Изучить фенотипические особенности больных артериальной гипертензией в зависимости от преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров. Задачи исследования: 1. Изучить клинические и физиологические особенности АГ в зависимости от преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров. 10 2. Исследовать механизмы окислительного метаболизма липидов, состояния гемостаза, эндотелиальной функции и ремоделирования сосудов при АГ в условиях ментального и физического стресса. 3. Оценить состояние центральной, периферической гемодинамики и сердца у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров. 4. Изучить психологический и эмоциональный статус, выявить личностные типологические характеристики и особенности индивидуальной психоэмоциональной устойчивости больных АГ в зависимости от преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров. 5. Исследовать межсистемные взаимосвязи в процессах окислительного метаболизма липидов, гемостаза, эндотелиальной дисфункции, личностных психологических особенностей и частоты поражения органов-мишеней у больных АГ в условиях воздействия ментальных и физических стрессоров. 6. Разработать дополнительные критерии риска раннего развития поражения органов-мишеней и оптимизировать лечение различных фенотипов больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессирующих факторов. Научная новизна В работе на основе комплексного клинико-лабораторного и психофизиологического анализа выявлено, что артериальная гипертензия в условиях преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров имеет ряд существенных фенотипических клинико-функциональных особенностей. В условиях преобладания воздействия физических стрессоров АГ (фенотип АГфс) характеризуется большей частотой встречаемости изолированной систолической артериальной гипертензии, суточного профиля АД «over-dippers» и концентрической ГЛЖ, системным ремоделированием сосудов, повышением концентрации маркеров поражения органов-мишеней (N-концевого натрийуретического пептида, цистатина С и нейротрофического фактора головного мозга). При преобладании воздействия ментальных стрессоров (фенотип АГмс) особенностями АГ являются: большая частота жалоб 11 невротического уровня и встречаемости диастолической артериальной гипертензии, патологических суточных профилей «non-dippers» «night-pickers» и эксцентрической ГЛЖ, а также ремоделирование внутренней сонной артерии. Определено, что сосудистые нарушения при фенотипе АГфс взаимосвязаны с более высоким уровнем ангиотензина I, альдостерона и резистина, нарушением функциональной активности эндотелия с прогрессирующим увеличением факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов, белка коллагена — эндостатина, а также активацией спонтанной и индуцированной продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1β, IL-18, ИНФ-γ) и снижением экспрессии противовоспалительного цитокина IL-1РА. При фенотипе АГмс нарушения функции эндотелия ассоциированы с дисбалансом в гормональной регуляции суточного ритма, низким уровнем 6-сульфатоксимелатонина, высокими содержанием стресс-индуцированного протеина Hsp70, повышением концентрации молекул адгезии sPECAM-1, sVCAM-1 и растворимого sPселектина, высоким уровнем антиапоптического протеина Bcl-2, механизмами спонтанной продукции цитокинов. Доказано, что нарушения функциональной активности эндотелия при фенотипе АГфс, сочетаются с внутриклеточными механизмами активации перекисного окисления липидов, сопровождающимися снижением супероксиддисмутазы, увеличением концентрации MDA окисленных форм липопротеидов низкой плотности, ассиметричного диметиларгинина, истощением эндогенного атиоксиданта L-аргинина. При фенотипе АГмс, эндотелиальная дисфункция взаимосвязана с высоким уровнем атерогенных липидов и коэффициента атерогенности, но более низкой активностью перекисного окисления липидов. Выявлено, что дисфункция эндотелия при фенотипе АГфс взаимосвязана со специфическими механизмами активации апоптоза, с повышением апоптоз индуцирующего фактора, Apo-1/Fas и аннексина А5, активацией протромбина с повышением концентрации фрагментов протромбина F1+2, а также клеточными механизмами роста функциональной активности тромбоцитов, тромбоцитарного фактора 4 и тромбоглобулина-β. При этом определено, что фенотип АГмс ассоциирован с более высоким содержанием 12 естественных антикоагулянтов, а также более низкой функциональной активностью тромбоцитарного фактора 4. Доказана эффективность терапии в зависимости от уровня ингибитора АПФ Ser-Asp-Lys-Pro. Доказано, что для фенотипа АГмс характерны следующие психологические особенности: высокий уровень нейротизма, снижение индекса ресурсности, повышение индекса стресса, преимущественное использование в условиях стресса адаптивных копинг «Использование стратегий: «Вступление инструментальной социальной в социальный поддержки», контакт», «Разрешение проблем», когнитивных стратегий и более зрелых психологических защит: «Интелектуализация», «Вытеснение», «Замещение» и «Реактивное образование», а также более высокие показатели эмпатии и интегрального уровня эмоционального интеллекта. Для психологического статуса фенотипа АГфс характерен более низкий уровень когнитивных способностей, преобладание симптомов физиологического дискомфорта, повышение индексов монотонии и утомления, высокий показатель алекситимичности, преимущественное использование в условиях стресса психологических защит: «Отрицание», «Проекция» «Регрессия» и дезадаптивных копинг стратегий: «Импульсивные и агрессивные действия», «Употребление психоактивных веществ». Кроме того, течение АГ при фенотипе АГфс характеризуется изменениями эмоциональной сферы, выражающимися в снижении способности распознавать и обрабатывать эмоции, сопровождающиеся низким уровнем значений эмоциональной осведомленности, эмпатии и интегрального уровня эмоционального интеллекта. Практическая значимость Организация и внедрение в практику здравоохранения г. Новосибирска результатов диссертационной работы позволили оптимизировать помощь больным артериальной гипертензией. Полученные научные результаты позволили создать базу данных для разработки методов прогнозирования возникновения и течения различных фенотипов АГ, а также оптимизировать терапию и диагностику. На основе полученных данных разработаны 13 диагностические алгоритмы оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции у фенотипа АГфс (физические стрессоры), по уровню факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов, концентрации эндостатина, маркеров Apo-1/Fas и аннексина А5. У фенотипа АГмс (ментальные стрессоры), для оценки степени эндотелиальной дисфункции определены следующие параметры: концентрации sP–селектина, молекул адгезии sVCAM-1 и общего антиоксидантного статуса сыворотки. Предложены диагностические критерии оценки состояния системного гемостаза по показателям: у фенотипа АГфс — фрагментов протромбина F1+2, тромбоцитарного фактора 4. Для фенотипа АГмс — тромбоглобулина-β. Разработаны диагностические критерии оценки гормонального статуса у фенотипа АГфс, по уровню альдостерона и инсулина с расчетом индекса НОМА-IR. У фенотипа больных АГмс по концентрации 6сульфатоксимелатонина. Разработаны диагностические алгоритмы оценки состояния психологического и эмоционального статуса у фенотипа АГмс по показателям: нейротизма, индексам стресса и ресурсности. Для фенотипа АГфс, с использованием параметров: показателя алекситимичности, индексов монотонии, утомления и психологических защит. Доказана эффективность терапии в зависимости от уровня ингибитора АПФ Ser-Asp-Lys-Pro. При длительной терапии периндоприлом 10 мг у лиц с фенотипом АГфс и низким содержанием N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro не получено статистически достоверных различий по показателям уровня артериального давления и концентрации молекул адгезии относительно АГфс, имеющими нормальный уровень N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro и получавших комплексный препарат валсартан/амлодипин в доэе 160/10 мг. Положения, выносимые на защиту: 1. В условиях преобладания воздействия физических стрессоров (АГфс) артериальная гипертензия характеризуется большей частотой встречаемости изолированной систолической артериальной гипертензии, преобладанием профиля «over-dippers» и концентрической ГЛЖ, системным ремоделированием сосудов, повышением концентрации N-концевого натрийуретического пептида, 14 цистатина С и нейротрофического фактора головного мозга. Сосудистые нарушения при фенотипе АГфс взаимосвязаны с повышением уровня ангиотензина I, альдостерона, прогрессирующим увеличением факторов роста эндотелия сосудов, фибробластов и эндостатина, а также активацией внутриклеточного окисления липидов с увеличением концентрации МДАокисленных форм липопротеидов низкой плотности и ассиметричного диметиларгинина, снижением показателей супероксиддисмутазы, L-аргинина, ростом индуцированной продукции провоспалительных цитокинов, активацией апоптоза с повышением содержания апоптоз индуцирующего фактора, Apo-1/Fas и аннексина А5, увеличением уровня фрагментов протромбина F1+2 и тромбоцитарного фактора 4. . При длительной терапии комплексным препаратом валсартан/амлодипин в дозе 160/10 мг у больных фенотипа АГфс наблюдалось, преимущественное, снижение показателей фактора роста эндотелия сосудов. 2. При преобладании воздействия ментальных стрессоров (АГмс) особенностями АГ являются: большая частота встречаемости диастолической артериальной гипертензии, эксцентрической ГЛЖ, а профилей также «non-dippers» ремоделирование «night-pickers» внутренней и сонной артерии. Нарушения функции эндотелия при фенотипе АГмс ассоциированы с дисбалансом в гормональной регуляции суточного ритма, низким уровнем 6сульфатоксимелатонина, высокими содержанием стресс-индуцированного протеина Hsp70, повышением концентрации молекул адгезии sPECAM-1, sVCAM-1 и растворимого sP-селектина, а также антиапоптического протеина Bcl-2, механизмами спонтанной продукции цитокинов, снижением общей антиоксидантной активности сыворотки крови, низкой активностью внутриклеточного перекисного окисления липидов и более низким уровнем фрагментов протромбина F1+2 и тромбоцитарного фактора 4. При длительной терапии комплексным препаратом валсартан/амлодипин в дозе 160/10 мг у больных фенотипа АГмс имело место наиболее выраженное снижение уровня молекул адгезии. 15 3. Психологический статус больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров характеризуется низкими показателями индексов стресса, доминированием шкал преимущественно, дезадаптивных эмоциональной копинг-стратегий сферы, и изменениями, выражающимися в снижении способности распознавать и обрабатывать эмоции. Течение АГ у лиц подвергающихся влиянию, преимущественно, ментальных стрессоров связано с повышением значений психологических маркеров стресса и преобладанием шкал адаптивных копинг-стратегий. Апробация работы Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на IV Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медицина труда. Сохранение здоровья работников как важнейшая национальная задача» (Санкт-Петербург, 2014); ХII Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2013); научно-практических конференциях «Достижения современной кардиологии — в клиническую практику» (Новосибирск, 2013); «Артериальная гипертония современные аспекты терапии и профилактики» (Новосибирск, 2013); межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Психоэмоциональные нарушения во врачебной практике, диагностика, клиника, лечение, профилактика» (Новосибирск, 2013); «Инновационные технологии в медицине труда и реабилитации» (Белокуриха, 2013); на III Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2012); ХI Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2012). Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, журнальные статьи ВАК. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Материалы 16 диссертации изложены на 305 страницах машинописного текста, содержит 86 таблиц, 12 рисунков и 2 схемы. Список литературы включает 341 источник, 161 отечественных и 180 зарубежных авторов. Весь материал комплексных исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором. Кроме того, автором лично проведено психологическое тестирование обследуемых лиц, биохимическое и иммуноферментное исследование биомаркеров, представленных в работе, в образцах биологических жидкостей. Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете на кафедре госпитальной терапии и медицинской реабилитации (зав. кафедрой, д. м. н., профессор Шпагина Л. А.), а также на базе лаборатории аффективной, когнитивной и трасляционной нейронауки и клиники Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научноисследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины» (директор института, заведующий лабораторией аффективной, когнитивной и трасляционной нейронауки, академик РАН, д. м. н., профессор Афтанас Л. И.). Совместно проведены специальные исследования: в лаборатории на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 2»: в отделении профессиональной патологии (к. м. н. диагностики Кузнецова (Буркина О. В.), Г. В.); функциональной центре гемостаза и и ультразвуковой атеротромбоза (Позднякова С. К.). Автор выражает искренние слова благодарности научным консультантам профессору, д. м. н. Шпагиной Л. А. и академику РАН, профессору, д. м. н. Афтанасу Л. И. 17 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль эколого-социальных факторов в развитии артериальной гипертензии В процессе деятельности организм человека подвергается воздействию комплекса факторов как производственных, так и внешней среды: физических, химических, ментальных\эмоциональных и прочих. В развитии артериальной гипертензии ведущая роль отводится эколого-социальным факторам. Многими авторами психогенный фактор в формировании артериальной гипертензии рассматривается как основной. Большое значение уделяется отрицательным эмоциям, связанным, например, с опасностью для жизни, конфликтом с руководством или коллегами по работе, напряженным трудом. Большое влияние оказывают сверхурочные работы. Эти факты подтверждены многими исследователями. Социально-экономические факторы, также, оказывают влияние на развитие психоэмоционального напряжения и зависят от вида профессиональной деятельности, должности и характера работы. По данным зарубежных исследований, на развитие АГ влияет работа с большими требованиями, низкой зарплатой и ограничением принятия решений (Ostry A. S. et al., 2010; Steptoe A., Willemsen G., 2011). Многими исследователями доказано, что АГ встречается чаще у лиц, имеющих низкий уровень образования, неквалифицированную, непрестижную и малооплачиваемую работу. Частота АГ возрастает при работе, требующей быстрого темпа, переработок, ночных смен. Все эти факторы создает постоянное психоэмоциональное напряжение. Кроме того, больные данной категории меньше следят за здоровьем, употребляют калорийную пищу, набирают избыточный вес, чаще склонны к вредным привычкам. Пациенты с высшим образованием более строго выполняют профилактические мероприятия в отношении здоровья. Представленная разница в частоте заболеваемости АГ в различных социальных группах базируется на результатах ряда зарубежных исследований. Например, среди лиц с высшим образованием АГ чаще встречается среди больных, занимающих низкие 18 административные должности (Netterstrem В., 2012). Рядом ученых изучалось влияние на развитие АГ неквалифицированной, непрестижной и малооплачиваемой работа у мужчин и женщин. Получены противоречивые результаты (Light K. S., 2011; Brisson С., 2012; Steptoe A., Willemsen G., 2013). При этом сравнительный анализ значимости влияния на развитие АГ профессиональных стрессов и стрессов в семье выявил преимущество производственных стрессоров. Исследователями большое внимание уделяется неблагоприятному влиянию на этиологию и течение АГ посменной работы, особенно в ночные смены. К физическим факторам, способствующим возникновению АГ относят шум и вибрацию. Шум относится к агентам, вызывающим стресс. К стрессорным относятся звуки с частотой 20–20 000 Гц при звуковом давлении 20-140 дБ. Сердечно-сосудистые нарушения возникают с 80 дБ, при этом импульсный шум оказывает большее воздействие по сравнению с постоянным. Действие шума зависит от продолжительности воздействия и его интенсивности, а также частоты, так как при высоких частотах повышается уровень артериального давления. По мнению некоторых авторов (Meyer J. D., 2011), шум может вызывать лабильность АД и дистонические расстройства. По литературным данным, вибрация, особенно высокочастотная, рассматривается как фактор риска АГ (Бабанов С. А., Вакурова Н. В., Азовскова Т. А., 2012). Установлен повышенный риск развития АГ у лиц, постоянно подвергающихся воздействию вибрации. Выявлено влияние высокой температуры от 26 до 50 С на развитие АГ, особенно систолической. Повышенное атмосферное давление, при хроническом воздействии, может приводить к развитию АГ. СВЧ и УВЧ являются факторами риска АГ. В литературе представлены данные о повышении уровня АД при физической нагрузке, в связи с этим, интенсивные нагрузки, например у спортсменов, могут привести к развитию АГ, чаще систолической. Доказано более тяжелое течение АГ при тяжелом физическом труде. Лица, чья профессиональная деятельность связана с гиподинамией, имеют более высокий риск развития АГ (Kales S. N., 2010). У больных, работающих с химическими агентами, чаще выявляется симптоматическая АГ. По результатам данных 19 токсикологической базы СНЕ (the Collaborative on Health and the Environment, 2011) представлен перечень химических реагентов, вызывающих развитие АГ. По литературным данным, исследование АГ у работников локомотивных бригад выявило ее большую частоту по сравнению с контрольной группой. Таким образом, по данным литературы, профессиональная деятельность машиниста локомотива рассматривается как фактор риска АГ. Многими авторами доказана широкая распространенность АГ среди водителей автотранспорта. Ведущими профессиональными факторами, способствующими развитию АГ для данной категории лиц, являются: психоэмоциональное перенапряжение, шум, загруженность внимания, частота воспринимаемых и перерабатываемых сигналов, работа в ночные смены, гиподинамия (Судаков К. В., Умрюхин П. Е., 2010), но основным фактором является высокое психоэмоциональное напряжение, которое связано с ответственностью за безопасность движения, необходимостью быстрой переработки поступающей информации и реакции на нее, ответственностью за жизнь пассажиров и материальные ценности, острыми стрессовыми ситуациями в связи с авариями. По результатам работы Косарева В. В. (2014), распространенность артериальной гипертензии у водителей автотранспорта по данным обращаемости, временной утраты трудоспособности, инвалидности в связи с АГ имели более высокие показатели по сравнению с общепопуляционными. Была выявлена прямая корреляция со стажем работы. По данным Мухина Н. А. и Бабанова С. А. (2013), по результатам обследования более 4 тысяч работников городских автопредприятий артериальная гипертензия встречалась реже (14,6 %), чем среди рабочих (19,7 %) и инженерно-технического персонала (20,9 %). Высокую частоту распространения АГ у водителей трамваев выявили Лотков В. С. с соавт. (2009). Та же ситуация имела место у пилотов, АГ у летчиков встречалась на 13 % чаще по сравнению с лицами, не связанными с полетами. По мнению ряда авторов (Потехин Н. П., 2010; Серебрянский Ю. Е., 2011; Орлов Ф. А., 2013), что у военнослужащих чаще всего встречается эссенциальная АГ и большая роль в ее 20 возникновении отведена психоэмоциональному напряжению. Научные исследования, которые были проведены в Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург), определили у 72 % офицеров и прапорщиков за период военной службы выявлены изменения психологического статуса (Маркелов И. М., 2010; Такмакова О. Б., 2012; Калинина В. А., 2013). Отмечен рост частоты артериальной гипертензии среди военнослужащих, чья служба проходит в экстремальных условиях в среднем в 1,5 раза по сравнению с обычными условиями службы (Ивашкин В. Т., 2011; Масалин Ю. М., 2012). Организация труда специалистов различных профессиональных групп, чья деятельность связана с интенсивным межличностным общением, становится в последние годы объектом все более активного внимания медицины. Это касается и медицинских кардиоваскулярную работников. Установлено заболеваемость негативное хронического влияние на психоэмоционального напряжения, с которым сталкиваются в повседневной работе медицинские работники, так как работа врача характеризуется постоянным взаимодействием с пациентами (Николас А., Ники Р., Брайан Р., Джон А., 2010). По данным Юрьевой Л. Н. (2011), частота заболевания ЭАГ медицинских работников составляет 25,9 % от общего числа заболеваний. По результатам исследований Шостак Н. А. (2009), в показателях заболеваемости женщин-терапевтов превалируют сердечно-сосудистые заболевания, в том числе АГ. В результате проведенных исследований Шостак Н. А., было установлено, что основным фактором риска АГ в работе терапевтов является контакт с больным человеком, его длительность и интенсивность, особенно у врачей стационаров. 1.1.2. Особенности течения артериальной гипертензии в условиях производственного экологического стресса В современной литературе особенности течения АГ, в зависимости от характера стрессирующего фактора, освещены недостаточно. При этом динамика артериального давления и этиология АГ в процессе воздействия различных видов стрессоров может иметь свои особенности. В последние годы многими 21 исследователями изучается влияние различных экологических производственных стрессоров на развитие и течение АГ. По результатам исследований Гребенюка Т. Б (2011) было выявлено, что у работников геологической отрасли, работающих экспедиционно-вахтовым методом и подвергающихся воздействию физических стрессоров, статистически достоверно более высокий риск смерти от артериальной гипертензии, при невысокой частоте заболеваемости АГ. Суточная динамика артериального давления в процессе воздействия физических факторов имеет свою специфику. Например, у машинистов локомотивов, подвергающихся воздействию, как физических, так и ментальных/эмоциональных стрессоров, более высокое АД определяется в предстартовый период, впоследствии имеет тенденцию к снижению. По мнению Цфасмана А. З. (2014), систолическое АД имеет наивысшие показатели перед началом работы, затем постепенно снижается и в конце рабочего дня достигает минимума. Уровень диастолического АД имеет наиболее высокие значения на 9-м часу работы, к 12-му часу снижается, но остается выше, чем в предстартовый период. Наиболее низкие величины диастолического АД определяются к 5-му часу работы. Многими исследователями доказана взаимосвязь частоты АГ, характера стрессора и стажа работы. Так у машинистов со стажем 20–25 лет АГ возникает у 7-11 % из всех работающих и часто достигает II–III стадии. Отмечено более неблагоприятное течение АГ у водителей автотранспорта по сравнению с данными общей популяции. У данной категории лиц в 1,5 раза чаще встречаются гипертонические кризы и сердечно-сосудистые заболевания (Гребенюк Т. Б., Фисун А. Я., Симоненко В. Б., Лиферов Р. А., Паценко М. Б., 2011). В последние годы в литературе большое внимание уделяется «стрессиндуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте» (Осипова И. В., 2010; Schnall P. L., 2011). Это АГ, выявляемая во время работы (Власова С. П., Ильченко М. Ю., Казакова Е. Б., 2010). Одним из критериев стресс- индуцированной АГ является разница между среднесуточным давлением, определяемым методом СМАД, в рабочие сутки и сутки с выходным днем; или за рабочий период и соответствующее свободное время. К АГ на рабочем месте 22 относят случаи, когда различия АД составляют ≥ 6/3 и 8/5 мм рт. ст. Чаще АГ на рабочем месте выявляется среди лиц, чья профессиональная деятельность связана с воздействием ментальных стрессоров и при наличии других факторов риска (курение, чрезмерное употребление алкоголя, ожирение и др.). По результатам исследований И. В. Осиповой с соавт. (2010), АГ на рабочем месте имеет более тяжелое течение по отношению к общей группе лиц с АГ. У данной категории больных выявлено раннее развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, атеросклероза и эндотелиальной дисфункции (Хромцова О. М., 2010). Артериальная гипертензия на рабочем месте является эссенциальной АГ, при которой ментальный/эмоциональный фактор играет ведущую роль в ее этиологии. Доказана неблагоприятная прогностическая роль повышенной вариабельности (неустойчивости) АД, которая является принципиальной характеристикой стресс-индуцированной АГ (Башева Л. И., Смакотина С. А., 2010). Изучение специфических патофизиологических механизмов АГ на рабочем месте продолжается, однако многие важные результаты уже получены (А. Г. Камкина, А. А. Каменский, 2004). При работе, сопряженной с активной стереотипной нагрузкой и умственным напряжением, происходит активация bадренорецепторов. Это сопровождается увеличением сердечного выброса, ЧСС и силы сокращений миокарда, нарушением функции его расслабления, дилатацией сосудов в скелетной мускулатуре. Такое состояние связано с активацией симпато-адреналовой системы (Zeman М., Dulkova K., 2011). Многочисленные исследования специалистов в области военной медицины доказали, что стресс-индуцированная АГ в данной группе встречается чаще относительно гражданских лиц. По результатам исследований В. В. Лютова, В. Ю. Шанина, Н. И. Леонтьева (2012), при артериальной гипертензии у военнослужащих в возрасте 35–45 лет выявлен рост удельного общего периферического сопротивления вследствие снижения ударного индекса, что характеризует более быстрое прогрессирование АГ у данной группы больных. Анализ сосудистых нарушений у военнослужащих, имеющих гипертрофию левого желудочка, выявил снижение показателей эндотелий-зависимой 23 вазодилятации, суммарной нитроксид-продуцирующей активности и индекса реактивности эндотелия. Нарушения функции эндотелия выявлены у военнослужащих при незначительных проявлениях ГЛЖ, без клиническоинструментальных показателй поражения других органов-мишеней (Дядыка А. И., Багрия А. Э., 2013). Выявлена корреляционная взаимосвязь АГ и сосудистой дисфункции, формирующих порочный круг, приводящий к развитию сердечно-сосудистых и метаболических нарушей (Болдырев А. А., Ещенко Н. Д., Илюха В. А., 2010; Balletshofer B. M., 2011; Enderle M. D., 2012). Анализ суточного профиля АД у лиц опасных профессий с АГ (Симоненко В. Б., 2010; Денишук И. С., 2012; Фролов В. М., 2013) выявил повышение средних величин и высокую вариабельность, САД и ДАД, а также повышение средних величин АД. У больных определены нарушения суточного профиля АД, нормальный суточный профиль АД (dipper) выявлен только у 13 % больных (Калинин А. Н., 2011). Результаты магнитно-резонансной томографии свидетельствуют, что у 52 % лиц опасных профессий имеющих АГ и вариант суточного профиля АД over- dipper имели место микро инсульты головного мозга (Симоненко В. Б., Калинин А. Н., Арефьев А. Ю., 2012). Рядом исследователей установлено, что течение АГ у военнослужащих осложняет влияние физических стрессогенных факторов, таких как высокая физическая нагрузка, служба в условиях высокогорья, сопровождающаяся гипоксией, а также воздействие электромагнитного излучения и вибрации (Кувшинников А. В., 2013; Шелепов А. М., Максимов Г. К., 2013). Доказано, что медицинские работники также могут подвергаться воздействию как ментальных, так и физических стрессоров. К ним относят: хроническое психоэмоциональное перенапряжение, напряжение основных анализаторов, влияние вредных химических и биологических агентов, шума, вибрации, различного характера излучений (Осипова И. В., Борисова Л. B., 2009; 2010; Измеров Н. Ф., 2014). По мнению ряда авторов (Мухин Н. А., Осипова И. В., Антропова О. Н., Зальцман А. Г., 2010), ведущими экологическими производственными стрессорами, влияющим на развитие АГ у 24 медицинских работников, являются: высокая напряженность трудового процесса, чаще всего диагносцируемая у врачей-терапевтов, сила психоэмоциональных нагрузок, сенсорные перегрузки (Мухин Н. А., Осипова И. В., Антропова О. Н., Зальцман А. Г., Чемезова Т. П., 2010). 2011), Доказано что главное (Сорокин место А. В., в Овчинникова структуре Т. И., заболеваемости медицинских работников занимает кардиоваскулярная патология (Тихонов П. П., Соколова Л. А., 2010). На высокую частоту артериальной гипертонии у больных, работающих в условиях воздействия физических стрессоров, обращают внимание (Хромцова О. М., 2010; Цфасман А. З., 2011; Гутникова О. В., Горохова С. Г., 2011). Вместе с тем остается до конца не решенным вопрос о механизмах, лежащих в основе развития АГ при воздействии физических стрессоров. Установлено, что при воздействии вибрации, как экологического стрессирующего фактора, наблюдается изменение неспецифических механизмов адаптации различного нейрогуморального, структурно-функционального клеточно-молекулярного и других. уровня По — данным С. И. Рапопорта (2010), С. А. Кармановской (2014), вибрационный фактор способствует ранней некомпенсированной активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) с депрессией антиоксидантной системы (АОС) в лейкоцитах и тромбоцитах. Как показали J. T. Amedt, G. J. S. Wilde, P. W. Munt (2011) следствием этих процессов является развитие эндотелиальной дисфункции с нарушением выделения и утилизации оксида азота и активацией выработки ватоконстрикторных факторов. В основе развития артериальной гипертонии определенную роль играют те же механизмы, что делает чрезвычайно актуальным изучение АГ улиц, подвергающихся длительному воздействию вибрации (Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., 2009; Герасименко О. Н., 2007). Установлено, что особенностями формирования АГ при воздействии вибрации являются нейро-гормональные сдвиги, которые выявляются при увеличении времени контакта с вибрационным фактором и характеризуются изменениями в содержании гормонов, отвечающих за адаптацию (повышение АКТГ, снижение 25 кортизола, пролактина и тестостерона), на фоне увеличения уровня гормонов, оказывающих вазоконстрикторный эффект, — альдостерона и инсулина. При исследовании автономной нервной системы выявлен ее дисбаланс с преобладанием симпатических влияний на фоне снижения вегетативной реактивности парасимпатического звена. У лиц, подвергающихся воздействию вибрации, наблюдается активация ПОЛ и истощение АОС, что усиливает микроциркуляторные расстройства, усугубляющие течение АГ. Особенностями гемодинамики, в условиях воздействия вибрации, как экологического фактора, является преобладание эукинетического (у 51,3 %) и гиперкинетического (у 38,8 %) типов гемо-циркуляции; увеличение показателей минутного объема (на 19,7 %) за счет роста ударного объема (на 16,7 %) на фоне уменьшения периферического сосудистого концентрической гипертрофии поражений от воздействия сопротивления левого вибраций (на желудочка. 12,9 %); В формирование генезе рассматриваются сосудистых многофакторные изменения: первично-механическое действие вибрации, нейрогуморальные и гормональные сдвиги, процессы высокой липопероксидации и формирование системных мембранопатий, преимущественное нарушение микрогемоциркуляции и гипоксия, синдром регенераторно-пластического дефицита (Ластвическо Б. Б., Ткаченко О. У., 2010). Многими исследователями доказано, что на развитие АГ влияет нарушение биологических ритмов, возникающее при работе в ночные смены. Влияние работы с ночными сменами на развитие АГ показано в исследовании большого коллектива авторов в Японии (Suwazono Y. et al., 2008). В течение 14 лет была отслежена динамика давления почти у 4 тысяч работающих только в дневные смены и у 3 тысяч работающих по сменному графику с ночными сменами в сталелитейной компании (Takeda N., Maemura K., 2011). Результаты свидетельствуют, что работа в ночные смены является более важным фактором риска развития артериальной гипертензии по сравнению с возрастом, а также повышением массы тела, что часто возникает при работе с ночными сменами. Исследование АГ у машинистов локомотивов, работающих по сменному 26 графику, с частыми ночными сменами, также показало увеличение частоты АГ по сравнению с группой сравнения (Цфасман А. З. с соавт., 2010). Определено негативное влияние на развитие АГ десинхроноза из-за реверсии активности день/ночь и недостатка сна у работающих в ночные смены (Габинский Я. Л., Сафонова Т. Ю., 2007). 1.1.3. Роль ментальных стрессоров в этиологии артериальной гипертензии Многими авторами отмечена важная роль психоэмоционального напряжения в прогрессировании АГ и развитии осложнений. Значительная часть работ посвящена изучению индивидуально-типологических свойств лиц, наиболее подверженных влиянию стресса и склонных к формированию сердечнососудистых заболеваний. Именно психогенные влияния способствуют деформации психологических структур личности, делают ее чувствительной к эмоциогенным факторами (Kryukova T. L., 2010). Нарушение адаптации и сниженная толерантность к фрустрации отмечается у больных АГ, особенно при высоком уровне тревоги и невротизма. Нейротизм проявляется в нервности, эмоциональной лабильности, сниженной адаптации, неустойчивости в стрессовых ситуациях. У лиц с высокими показателями по шкале нейротизма повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве важнейшей формы адаптации и реагирования на стрессовые ситуации рассматривается копинг-поведение (Леонова А. Б., Величковская С. Б., 2012). Копинг-стратегии (совладающее поведение) представляют собой целенаправленное социальное поведение, позволяющее справиться со стрессом способами, адекватными личностным особенностям через конструктивные либо деструктивные стратегии действий. Деструктивные раздражительности, повышением склонности уровня (Крюкова Т. Л., 2010). действия к артериального характеризуются эксплозивным давления, формам нарастанием реагирования, прогрессированием АГ 27 В последнее время рядом исследователей большое значение уделяется изучению роли стресса на рабочем месте в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Выделяют следующие факторы, существующие внутри организации и вызывающие стресс: перегрузка или слишком малая рабочая нагрузка, т. е. задание, которое следует завершить за конкретный период времени, при этом может возникнуть беспокойство, фрустрация, чувство безнадежности и материальных потерь. Недостаточная загруженность работой также может вызвать подобные ощущения (Смулевич А., Сыркин А. Л., Дробижев М. Ю., Иванов С. В., 2011). Сотрудник, не получающий работы, соответствующей его возможностям, ощущает фрустрацию, беспокойство относительно своей ценности и положения в социальной структуре организации. Конфликт ролей возникает тогда, когда к работнику предъявляют противоречивые требования, также может произойти в результате нарушения принципа единоначалия (Matthews K. A., Kuller L. H., 2013). Конфликт ролей может возникнуть в результате различий между нормами неформальной группы и требованиями формальной организации. В этой ситуации индивидуум может почувствовать напряжение и беспокойство, так как имеет потребность быть принятым группой, с одной стороны, и соблюдать требования руководства — с другой. Неопределенность ролей. Неопределенность ролей возникает тогда, когда работник не уверен в том, что от него ожидают. В отличие от конфликта ролей, здесь требования не будут противоречивыми, уклончивыми и неопределенными (Прокофьева Т. Н., 2011). Неинтересная работа. Некоторые исследования показывают, что лица, имеющие более интересную работу, проявляют меньше беспокойства и менее подвержены сердечно-сосудистым нарушениям, чем занимающиеся неинтересной работой (Morrell M. J., Finn L., Kim H., 2010). Условия производственной среды. Стресс может возникнуть в результате плохих физических условий, например, отклонений в температуре помещения, плохого освещения или чрезмерного шума. Неправильные соотношения между полномочиями и ответственностью, плохие каналы обмена информацией в 28 организации и необоснованные требования сотрудников друг к другу также могут вызвать стресс и развитие АГ (Skinner E. A., Edge K., Altman J. H., 2013). Установлено негативное влияние на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность хронического проявлением хронического психоэмоционального психоэмоционального напряжения. напряжения Первым служат расстройства адаптации и настроения, которые в большинстве случаев носят субсиндромальный характер (Alvarez R., Reguero J. R., Batalla A. et al., 2010). Основные симптомы состояния психологической дезадаптации — ощущение подавленности, несколько сниженный фон настроения, небольшое снижение активности (Muller J. E., Stoone P. H., Turi Z. G., 2014). Одним из ведущих механизмов развития стресса является тревога, возникающая при дисбалансе в системе «человек-среда». Тревога стимулирует адаптационные механизмы, но при высоком уровне вызывает нарушения адаптации и развитие психосоматических нарушений, в том числе и АГ. Эффективность психологической адаптации зависит от социального взаимодействия. Кроме того, для успешной адаптации необходима оценка факторов окружающей среды, включающая анализ личностных качеств окружающих. Уровень адаптации и эмоциональной напряженности также определяет состояние непосредственного окружения и особенности группы, в котором осуществляется социальное взаимодействие (Munakata М., Abe K., Sasaki S., 2011). Эффективная психическая адаптация является предпосылкой к успешной профессиональной деятельности. Важными факторами, улучшающими психическую адаптацию в профессиональных группах, являются социальная сплоченность, способность строить межличностные отношения, возможность открытой коммуникации. Так как проблема психологической адаптации тесно связана с риском развития сердечно сосудистых заболеваний, работы в данной области являются актуальными. Например, исследования, проведенные в Швеции в течение 12 лет на выборке 6935 мужчин в возрасте 47–55 лет подтвердили роль стресса как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (Netterstrem B., Kristensen T. S., 29 Sjoi A., 2010). Величина стресса оценивалась по уровню напряжения, тревожности, раздражительности, нарушениями сна. Было выделено шесть градаций стресса. У лиц с низкими показателями стресса инфаркт миокарда развился в 6 % случаев, высокими — 11 %. Организация труда специалистов различных профессий, чья деятельность связана с активным межличностным общением, в течении последних лет все чаще привлекает внимание медицинской науки. Это в полной мере относится к медицинским работникам. Проблема профессионального стресса занимает ведущее место в вопросах эффективности организации труда данных специалистов (Nomiyama K., Nomiyama H., Liu S., 2012). Профессиональный стресс выражается в психических и соматических реакциях на напряженные ситуации в трудовой деятельности человека. В Международной классификации болезней стресс выделен как МКБ-10: Z 73: «стресс, связанный с трудностями управления своей жизнью». В литературе, также встречается термин «психическое выгорание», т.е. синдром, возникающий как результат длительных профессиональных стрессов (Schum J. L., Jorgensen R. S., Verhaeghen, 2013). Симптомы эмоционального выгорания, как правило, не имеют специфичных черт и могут проявляться раздражительностью, повышенной утомляемостью, а также в форме невротических и психосоматических расстройств, которые сопровождаются повышением артериального давления (Hobfoll S. E., 2013). По мнению многих авторов, профессиональный стресс возникает как следствие снижения профессиональной мотивации. Рядом исследователей доказано, что при высокой степени «эмоционального выгорания» появляется тенденция к негативному отношению к пациентам, что также неблагоприятно сказывается на психологическом и соматическом состоянии самих медицинских работников (Афтанас Л.И., 2010). Многими работами в этой области установлено, что среди врачей распространено представление о том, что стресс в работе свидетельствует о неудаче и собственной слабости. Именно поэтому им трудно признаваться в наличии этих проблем и решать их. Развитию данного состояния также способствуют личностные психологические особенности: 30 высокий уровень эмоциональной лабильности (нейротизма), высокий самоконтроль, рационализация мотивов своего поведения, склонность к повышенной тревоге и депрессивным реакциям, связанным с недостижимостью внутреннего стандарта и блокированием в себе негативных переживаний, ригидная личностная структура (Новицкий В. В., Гольдберг Е. Д., Уразова О. И., 2009). По результатам коммуникативных работы профессий, в английских частности исследователей, медицинских у лиц работников, нетрудоспособность почти в 51 % случаев связана со стрессом. Обследование в этой стране врачей общей практики, страдающих АГ, выявило высокий уровень личностной и ситуативной тревоги в 42 % случаев, клинически выраженной депрессии — в 26 % случаев. Около тридцати процентов врачей принимали медикаментозные препараты для коррекции эмоционального напряжения, а количество употребляемого алкоголя превышало средний уровень (Болдырев А. А., Ещенко Н. Д., 2010). Доказано, что одним из факторов синдрома «выгорания» является длительность стрессовой ситуации, хронический характер. Исследования последних лет позволили выявить повышение риска сердечнососудистых заболеваний до 50 % у здоровых лиц с уровнем стресса 300 баллов по опроснику Т. Holms и R. Rahe, и до 85 % при балле выше 300. По данным исследований PIMI Study (2010) доказано, что длительное и выраженное психоэмоциональное напряжение может быть причиной развития ИБС (Томас Ханна, 2012). У сотрудников, чья профессиональная деятельность связана с воздействием ментальных/эмоциональных стрессоров, АГ регистрируется в 2,5 раза чаще. По данным T. G. Pickering et al. (2010), наличие психоэмоционального производственного фактора тесно коррелирует со степенью поражения органовмишеней, в том числе с толщиной миокарда ЛЖ и увеличением риска развития ишемической болезни сердца. Профессиональная деятельность военнослужащих связана с высоким уровнем нервно-психического напряжения и характеризуется воздействием множества стресс-факторов. Состояние хронического стресса нередко 31 способствует увеличению риска развития у этой категории работников различных сердечно-сосудистых заболеваний и формированию синдрома профессионального проблемой, «выгорания», требующей который медицинской в настоящее коррекции (Дон время Колберт, признан 2009). Независимо от характера боевых действий, влияния факторов окружающей среды, устойчивость военнослужащих к психогенным травмам зависит, в первую очередь, от личностных качеств военнослужащего. Многочисленными исследованиями было установлено, что пребывание в травматических ситуациях может привести впоследствии к специфическим изменениям в психике (Лис М. А., Солоненко Ю. Т., Соколов К. Н., 2011). Большинство исследователей L. F. Berkman (2011), недооценивают важность влияния эколого-социальных факторов на возникновение кардио-васкулярной патологии. По мнению R. V. Milani (2013), наиболее значимыми из них являются психоэмоциональное напряжение, а также связанные со стрессом условия рабочей нагрузки. В то же время ряд исследователей считает, что объективная оценка роли психологического патологии перенапряжения может психоэмоционального быть в неточной напряжения и возникновении из-за сердечно-сосудистой субъективного требований, связанных восприятия с работой, оказывающих маскирующее действие (Смирнов В. М., Будылина С. М., 2009). В последнее десятилетие многие ученые выявили взаимосвязь между развитием артериальной гипертензии и следующими эколого-социальными факторами риска, как психоэмоциональные перегрузки, социальная угнетенность, материальные проблемы. При этом определено, что распространенность АГ у лиц со стабильными базовыми социальными характеристиками (высоким уровнем образования, профессиональной адаптацией и устойчивым брачным статусом), а также у мужчин с высокой нервно-психической устойчивостью АГ встречается значительно реже (Яблучанский Н. И., Макиенко Н. В., 2011). Научные исследования последних лет подтверждают влияние острого стресса на рост уровня общего холестерина. При этом повышение уровня 32 холестерина может быть как результат изменения метаболизма липопротеинов (Агаджанян Н. А., Смирнов В. М., 2009). Многочисленные исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи уровня психоэмоционального напряжения с концентрацией атерогенных липидов. Определено, что повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и снижение показателей холестерина липопротеидов высокой плотности при воздействии острого психологического перенапряжения связано с повышением концентраци данных липидов в сыворотке крови, а рост концентрации триглицеридов и свободных жирных кислот происходит в результате активации симпатической нервной системы. (Башкирева А. С., 2011). Во многих работах освещены ведущие факторы риска развития АГ и методы ее первичной профилактики (Зинчук В. В., 2010; Раповец В. А., 2013; Pickering, 2012). При этом в литературе отсутствуют исследования, раскрывающие механизмы сочетанного влияния неблагоприятных эколого-социальных факторов на развитие и течение АГ, а также возможность оптимизации прогноза риска возникновения АГ у лиц, подвергающихся воздействию хронического стреса. В связи с этим возникают трудности профилактики данной патологии у лиц, чья профессиональная деятельность связана с хроническим психоэмоциональным перенапряжением. 1.1.4. Клинико-молекулярные механизмы развития поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии За последние 15 лет смертность от ССЗ в России выросла в полтора раза. На сегодня каждый десятый житель России в возрасте от 35 до 50 лет имеет кардиопатологию, а в целом ССЗ отмечены почти у 60 % россиян. Мужчины в России умирают в 7 раз чаще, чем в Англии, и в 8 раз чаще, чем в США. Болезни системы кровообращения являются сегодня главной причиной смертности в России, доля смертности от ССЗ достигает 56 %. Одним из факторов риска ССЗ является АГ. Риск возникновения осложнений АГ в большей степени зависит от характера поражения органов-мишеней (Mark A. L., 2013). 33 Органами-мишенями называются те органы, которые при артериальной гипертензии страдают в первую очередь. Это сердце, головной мозг, почки, сетчатка глаза и сосуды. Так как нагрузка на сердечную мышцу при АГ увеличивается, происходит компенсаторная гипертрофия толщины мышцы левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка считается более важным фактором риска, чем сахарный диабет, повышение холестерина в крови и курение. В условиях гипертрофии сердце нуждается в повышенном кровоснабжении, а резерв при АГ сокращается (Измеров Н. Ф., Бухтияров И. В., Прокопенко Л. В., Измерова Н. И., Кузьмина Л. П., 2014). Поэтому у больных с гипертрофией стенки левого желудочка чаще развиваются инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения ритма или наступает внезапная коронарная смерть. Уже на ранних стадиях АГ кровоснабжение головного мозга может снижаться. В глубоких отделах мозга при длительном течении АГ происходят лакунарные инфаркты, из-за нарушенного кровоснабжения масса мозга может уменьшаться (Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., 2012). Это проявляется интеллектуальным снижением, нарушениями памяти, в далеко зашедших случаях деменцией. При АГ происходит постепенный склероз сосудов и тканей почек. Нарушается их выделительная функция (Давхале Р., 2013). В крови повышается количество продуктов обмена мочевины, в моче появляется белок. В конечном итоге возможна хроническая почечная недостаточность. При АГ выражаются также практически все сосуды. Возрастающий интерес к ГЛЖ при АГ и геометрии левого желудочка продиктован, благодаря имеющимся данным о взаимосвязи структурных изменений сердца и сердечно-сосудистым риском. В настоящее время ремоделирование миокарда, в частности его гипертрофия, рассматривается не как закономерное следствие повышенного АД, а как самостоятельная патология, играющая независимую роль в прогнозе больных с АГ (Corhay. L., Frusch N., Louis R., 2012). Гипертрофия левого желудочка, сопровождающаяся прогрессирующим фиброзом, повышает нагрузку на сердце и является ведущим фактором риска сердечно-сосудистой патологии и смертности (Насонова В. А., 2011). 34 В последние годы было выдвинуто предположение, что сама ГЛЖ может вызывать повышение АД. Больные с ГЛЖ составляют около 29 % всех больных с АГ, частота выявления ГЛЖ зависит от стадии АГ и метода исследования. У больных с мягкой и средней степенью тяжести артериальной гипертензии признаки ГЛЖ на ЭКГ выявляются в 2–7 % случаев, в то время как по данным эхокардиографического метода исследования ГЛЖ отмечается в 13–31 % случаев в той же группе больных, а также в 59 % случаев у больных с тяжелой и осложненной артериальной гипертензией (Панаева Ш. Х., Колтунов И. Е., 2010). Степень выраженности ГЛЖ невсегда коррелирует с цифрами артериального давления, зарегистрированными в клинике или в медицинском кабинете. Также установлено, что между степенью снижения артериального давления и степенью уменьшения ГЛЖ наблюдается лишь слабая корреляция. К факторам, имеющими связь с ГЛЖ, относятся возраст, пол, ожирение и длительность артериальной гипертензии (Куракин В. А., 2012). Поэтому ГЛЖ нельзя рассматривать только как следствие гемодинамической нагрузки объёмом, это гуморально регулируемый процесс. Существует непрерывная связь между массой левого желудочка и вероятностью сердечнососудистых событий, в том числе инсульта, сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца, что приводит к инфаркту миокарда (Захаренков В. В., Виблая И. В., Олещенко А. М., 2012). Также показано, что наличие ГЛЖ способствует возникновению желудочковых нарушений ритма, и это обусловливает повышенный риск внезапной сердечной смерти больных АГ (Максимов С. А., Артамонова Г. В., 2013). Формирование гипертрофии левого желудочка сопровождается прогрессивным ухудшением вариабельности сердечного ритма, что также свидетельствует о склонности к аритмогенным осложнениям у таких больных. Исследование M. Muiesan и соавт. (2010), впервые осуществивших наблюдение за больными АГ в течение 7–13 лет, продемонстрировало, что изменение массы миокарда во времени (по данным слепого оценивания эхокардиограмм) было более значимым фактором, имеющим отношение к смертности, чем возраст, наличие сахарного диабета, пол, индекс массы тела, уровень липидов плазмы и АД. Еще в одном исследовании, 35 проведенном в Италии, при длительном наблюдении за 399 пациентами с эхокардиографическим контролем было выявлено, что среди больных с прогрессированием ГЛЖ смертность была существенно выше, чем у лиц с уменьшением ГЛЖ или ее отсутствием. Сегодня получены убедительные доказательства о роли повышенной активности ренинангиотензин- альдостероновой системы (РААС) в реализации неблагоприятного прогноза у больных с АГ (Ковтун О. П., Шпагина Л.А., 2013). Ангиотензин II (АТ II) является мощным вазоконстриктором и основным элементом РААС, которая играет основную роль в регуляции АД, а также является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных катастроф. Гиперактивность РААС вносит весомый вклад в развитие ГЛЖ. Считается доказанным, что АТ II не только стимулирует клеточный рост за счет синтеза протеина в кардиомиоцитах, но и посредством активации секреции альдостерона в тканях сердца оказывает влияние на темпы развития интерстициального фиброза. Своеобразной яркой моделью участия РААС в ремоделировании сердца могут быть пациенты с первичным гиперальдостеронизмом. Минералокортикоидный эксцесс у таких больных реализуется формированием ГЛЖ, выраженной в значительно большей мере, чем у пациентов с эссенциальной АГ (Коростышевская В. Ф., Маркель А. Л., Якобсон Г. С., 2013). Частота возникновения таких кардиоваскулярных осложнений, как инсульт, инфаркт, мерцательная аритмия, у больных с первичным гиперальдостеронизмом соответственно в 4,2; 6,5 и 12,1 раза выше, чем у нормотензивных субъектов с ненарушенным минералокортикоидным обменом (Дудченко И. А., Приступа Л. Н., Атаман А. В., Гарбузова В. Ю., 2014). Под влиянием повышенных концентраций АТ II происходит единый процесс сердечно-сосудистого ремоделирования, отражающий трансформацию функциональных изменений в структурные. В миокарде наблюдается увеличение размеров миоцитов, изменение их изоэнзиматического профиля, повышение содержания субэндокардиального коллагена, что приводит к изменению растяжимости, сократимости, проводимости миокарда, ГЛЖ, его хроническая гиперинсулинемия ведет к развитию артериальной гипертонии (Белялов Ф. И., 36 2011; Kaplan N. M., 2010). При СД 2 типа развитие АГ в 50–70 % случаев предшествует нарушению углеводного обмена. Взаимосвязь гиперинсулинемии и АГ настолько прочна, что при выявлении у больного высокой концентрации инсулина плазмы можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ. Наиболее часто она встречается у больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с ожирением (Modan M., 2010; Reaven G. M., 2011). Инсулин обладает выраженным сосудорасширяющим воздействием и у здоровых людей вызывает вазодилатацию (Anderson E. A. et al., 2011; Anderson E. A., Mark A. L., 2013). Среди больных с инсулиномами артериальная гипертония встречается не чаще, чем у лиц без избытка инсулина (Мищенко В. П., Цебржинский О. И., 2009). Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. Однако при сахарном диабете синтез оксида азота блокируется (Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б., 2010). Ряд исследователей пришли к выводу, что развитие первичной гипертензии тесно связано с нарушением транспорта ионов в мембранах эндотелиоцитов (Кухарчук В. В., 2009). Нарушение транспорта при эссенциальной гипертонии одновалентных катионов имеет системный характер и происходит в гладкомышечных клетках стенки артерий, эритроцитах, тромбоцитах, адипоцитах и нервных окончаниях. У спонтанно гипертензивных крыс линии Окамото-Аоки и при эссенциальной гипертонии находят идентичные изменения мембран высокодифференцированных и рыхлой соединительной ткани (Okamoto H., Aoki K., 2009). При эссенциальной гипертонии дефекты транспорта одно- и двухвалентных катионов выявляются в ранние сроки заболевания (Muriana F. J. G. et al., 2011); при симптоматической гипертонии нарушения ионных потоков не происходит. Это связывает инсулинорезистентность и развитие АГ не зависимо от проявлений сахарного диабета. При инсулинорезистентности развитию АГ способствуют следующие механизмы: стимуляция инсулином симпатической нервной системы 37 вызывает вазоконстрикцию и увеличение минутного объема крови. При этом происходит повышение реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах нефронов, в следствии чего — увеличение объема циркулирующей крови. Учитывая способность инсулина стимулировать рост и пролиферацию гдадкомышечных клеток, приводящих к сужению просвета артериол, можно считать его важным фактором, в результате влияния которого не происходит подавление глюкозостимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек, что вызывает повышение секреции ангиотензиногена (Zang S. L. et al., 2012). Нарушения гемодинамики почек, повышение клубочковой фильтрации и почечного кровотока, которые отмечаются уже в период манифестации сахарного диабета. Повышение внутриклубочкового давления вызывает дилатацию афферентных артериол, активируется продукция факторов роста, что приводит к аккумуляции матрикса и гломерулосклерозу. В изменении гемодинамики почек немаловажную роль играют глюкоза и продукты гликолизирования (Cooper M. E. et al., 2013). Наиболее ранняя морфологическая находка при диабетической нефропатии — утолщение БМ клубочков и расширение мезангия. Через 5–10 лет у больных развивается микроальбуминурия, за которой следует протеинурия и далее снижение функции почек вплоть до развития ХПН. В этих условиях почки запускают те физиологические процессы, которые стабилизируют АД на высоких цифрах, формируя эссенциальную гипертонию. В 2001 году группа ученых Пенсильванского университета во главе с C. M. Steppan, исследуя гены, задействованные в процессе дифференцировки адипоцитов, обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, — «гормон инсулинорезистентности» (Baratta R., Amato S., Degano C., 2010). Ген резистина локализуется у человека на коротком плече хромосомы 19. Резистин относится к семейству RELM (резистин-подобных молекул), принимающих участие в процессах воспаления. Резистин секретируется как преадипоцитами, так и адипоцитами. Кроме того, в период эмбрионального развития ген резистина экспрессируется трофобластами плаценты преимущественно в конце 38 беременности, и его содержание в плазме крови беременных женщин значительно выше. Считается, что в этот период резистин выполняет роль регулятора углеводного обмена (Chandran M., Phillips S., Qaraldi T. et al., 2013). Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипоцитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, показало, что резистин индуцирует печеночную, но не периферическую резистентность к инсулину у крыс и, таким образом, отвечает за повышение скорости образования глюкозы печенью (Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J. et al., 2011). Механизм реализации такой взаимосвязи в настоящее время остается недостаточно изученным, поскольку до сих пор резистин не рассматривался как фактор, влияющий на сердечно-сосудистый риск непосредственно, а не через ИР и ожирение (Matsubara M., Maruoka S., Katayose S., 2012). Другая группа исследователей доказала, что резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, т. е. резистин является антагонистом инсулина (Abbasi F., Chu J,. Lamendola C. et al., 2014). Резистин двояко влияет на жировой обмен. С одной стороны, при дифференцировке адипоцитов его концентрация повышается. При этом повышение уровня резистина подавляет адипогенез (Попов Д. А., Заводовский Б. В., Сивордова Л. Е., Фофанова Н. А., 2011). Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает кардиопротективными эффектами (Бутрова С. А., 2009). Y. Matsuzawa et al. (2010) доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Некоторые исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. Доказано, что, по крайней мере, одним из таких 39 ингибиторов является ФНО-α. В эксперименте адипонектин тормозил дифференцирование преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу «окружность талии/окружность бедер» (Курданов Х. А., Бесланеев И. А., Батырбекова Л. М., Курданова М. Х., 2014). Ряд исследований показал, что уровень адипонектина снижен у людей с АГ. Так, М. Kumada et al. (2012) предположили, что гипоадипонектинемия может стать новым важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений. Содержание адипонектина в сыворотке крови имеет обратную корреляцию с триглицеридами, атерогенным индексом, АроВ или АроЕ и положительную корреляцию с холестерином ЛПВП и уровнем АроА. Адипонектин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, увеличивает окисление жира на периферии, снижает уровень СЖК в крови, уменьшая внутриклеточное содержание триглицеридов в печени и мышцах. Помимо этого, адипонектин ингибирует экспрессию адгезивных молекул в эндотелиальных клетках и образование цитокинов макрофагами, следствием чего является угнетение воспалительных процессов. Адипонектин накапливается в сосудистой стенке в ответ на повреждение эндотелия и снижает воспалительный процесс в эндотелии (Дедов И. И., Дедов В. И., 2010). В последнее время идентифицирован еще один гормон жировой ткани — висфатин, ген которого экспрессируется в висцеральном жире и способствует его дальнейшему накоплению. Не исключено, что висфатин оказывает свое биологическое действие не только через специфические, но и через инсулиновые рецепторы. Уровень висфатина в циркулирующих клетках крови напрямую коррелирует с ИМТ, окружностью талии и индексом ИР. Считается, что висфатин непосредственно участвует в патогенезе АГ при ожирении. Два цитокина — фактор некроза опухоли β и интерлейкин-6, образующиеся в жировой ткани, также могут влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину. Считается, что хроническое субклиническое воспаление является частью синдрома ИР, а указанные цитокины служат предикторами 40 сосудистых осложнений (Савченко А. А., Борисов А. Г., 2012). ФНО-β имеет молекулярную массу 17 кДа, и повышенное его содержание в сыворотке крови сочетается с наличием ИР, увеличением концентрации С-реактивного белка и ИЛ-6, а также ускорением апоптоза. ФНО-β является цитокином, и его ген экспрессируется как в иммунных, так и в неиммунных клетках, включая эндотелиоциты, фибробласты и адипоциты. Если лептин и ФНО-α способствуют развитию инсулиновой резистентности и их содержание в сыворотке крови и тканях напрямую коррелирует со степенью выраженности ИР, то концентрация адипонектина в плазме крови характеризуется отрицательной корреляцией с ИР. Это позволяет считать уровень циркулирующего адипонектина маркером ИР и риска развития ангиопатий (Котов С. В., Калинин А. П., Рудакова И. Г., 2011). Эндотелиальные клетки непрерывно вырабатывают биологически активные вещества, которые находятся в состоянии вазоконстрикторы, динамического ингибиторы и баланса стимуляторы (вазодилататоры роста и и пролиферации гладкомышечных клеток, а также факторы адгезии и агрегации лейкоцитов и тромбоцитов. Дисбаланс в продукции пролиферации этих гладкомышечных клеток, а также факторы адгезии и агрегации лейкоцитов и тромбоцитов. Дисбаланс в продукции этих биологически активных веществ может быть определен как дисфункция эндотелия (Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г., 2012). Важнейшим событием стало раскрытие ключевой регулирующей роли NO в регуляции сердечно-сосудистых реакций — нормального сосудистого тонуса, поддержания нормальной структуры сосудистой стенки, баланса протромботических и антитромботических реакций, воспаления (Зефиров А. Л., Петров А. М., 2010). Нарушение функции эндотелия выражается, прежде всего, в снижении синтеза NO и повышении базального тонуса сосудов, повышении ОПСС и нарушении эндотелий-зависимой вазодилатации и вазоконстрикторным реакциям. Очевидно, что ДЭ, сопровождающаяся дефицитом NO и повышением экспрессии факторов роста биологически активных веществ и протиеназ матрикса, приводит к изменению структуры сосудистой стенки или сосудистому 41 ремоделированию (Carl J. Pepine, 2011). Это выражается в утолщении средней оболочки сосуда, уменьшении просвета и внеклеточного матрикса. Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на нейрогормональную стимуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и является, таким образом, фактором, стабилизирующим АГ. В крупных сосудах снижается эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная инфильтрация, что предрасполагает, в свою очередь, к развитию и прогрессированию атеросклероза (Нестерова Д. М., 2014). Очевидно, что гипертоническое и связанное с ним атеросклеротическое ремоделирование сосудов неизбежно реализуется в нарушении их функции и заканчивается типичными осложнениями АГ и атеросклероза — инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, почечной недостаточностью (Ковальчук Л. В., 2010). Выявлены следующие факторы, способствующие развитию и прогрессированию АГ: повышенный уровень в плазме крови холестерина (ХС), особенно содержащегося в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), сниженный уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов, аполипопротеина B, липопротеина (а), модифицированных липопротеинов низкой плотности. Апо-А — это гликопротеин, связанный дисульфидными мостиками с аполипопротеином B (Апо-В) (Снежицкий В. А., 2011). Эти два аполипопротеина, связываясь с липидами, образуют липопротеиновую частицу А, обозначаемую Лп(а). Лп(а) — это атерогенная частица с плотностью 1,051–1,082 г/мл, со средним диаметром 26 нм. Лп(а) очень похожа на ЛПНП; основным отличием между ними служит наличие в составе Лп(а) Апо-А, ковалентно связанного с Апо-В (Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г., 2012). Показано, что первичная структура активных участков Апо-А имеет высокую степень гомологии (до 98 %) с белками каскада коагуляции: плазминогеном, тканевым активатором плазминогена и фактором XII. Это структурное сходство обеспечивает участие Лп(а) в процессах атеротромбогенеза путем прикрепления тромба в участках сосудистой стенки, богатых Лп(а) (Singh I. M., Shishehbor M. H., Ansell B. J., 2012). Последние исследования 42 показали, что Апо-А и Лп(а) конкурируют с плазминогеном за связывание с его рецептором. Это одно из свойств Апо-А, которое объясняет взаимосвязь высоких концентраций Лп (а) с ИМ. Концентрация Лп(а) в крови человека напрямую зависит от тяжести АС-поражений коронарных, каротидных и периферических артерий. В настоящее время Лп(а) рассматривается как независимый биохимический маркер АС (Singh I. M., Shishehbor M. H., Ansell B. J., 2012). Многочисленные работы доказывают, что уровень циркулирующего Лп(а) является независимым фактором риска развития ССЗ. Так, повышенная концентрация Лп(а) является наследуемым фактором риска для ИБС. Высокий уровень Лп(а) был выявлен при семейной гиперхолестеринемии, и его измерение может быть использовано в клинике для предотвращения развития данного заболевания у таких пациентов (Zimmet P., Shaw J., Alberti G., 2013). Также были опубликованы результаты о том, что Лп(а) является важным индикатором заболеваний сосудов головного мозга. убедительно продемонстрировали: Многочисленные показатель баланса исследования атерогенных и антиатерогенных частиц Апо-В/Апо-А — наиболее точный индикатор риска ССЗ у лиц с отсутствием симптомов и лиц, страдающих АГ (Eidelman R. S., Lamas G. A., Hennekens C. H., 2011). Более того, отношение Апо-В/Апо-А — самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение уровней ЛПНП-ХС. В настоящее время среди специалистов всё более утверждается мнение, что риск ССЗ концентрациями ХС, а с количеством связан в большей степени не с циркулирующих атерогенных и антиатерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в них (Липовецкий Б. М., 2012). Окисление липидов — естественный метаболический процесс, необходимый для роста клеток. Однако защитные антиокислительные клеточные механизмы препятствуют превышению нормальных концентраций окисленных липопротеинов. oLDL, как полагают, играют критическую роль в развитии и прогрессировании АС. Ведущий путь химической трансформации липопротеинов – избыточное перекисное окисление липидов, входящих в их состав. 43 В наибольшей степени перекисной модификации подвержены липиды «атерогенной» фракции — ЛПНП (Rodriquez-Colon S., Mo J., Duan Y., 2009). Перекисно-модифицированные ЛПНП подвергаются нерегулируемому захвату макрофагами и гладкомышечными клетками артериальной стенки, что приводит к массивному накоплению в них эфиров холестерина и трансформации таких клеток в «пенистые». Последние быстро погибают, освобождая в межклеточные пространства интимы значительные количества эфиров ХС и его моногидрата, что инициирует образование атеросклеротической бляшки (Chapman M. J., 2010). С другой стороны, перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Образование антител к oLDL, захватываемым клетками артериальной стенки, является дополнительным фактором повреждения артерий (Карпов Ю. А., Самко А. Н., Буза В. В., 2010). Недавние результаты показывают, что антитела против oLDL (oLAB) могут использоваться как параметр, точно отражающий окислительные процессы, происходящие in vivo. В исследованиях последних лет показано, что при развитии атеросклероза повышенные титры oLАВ обычно ассоциированы с падением уровня oLDL. Таким образом, антитела могут выступать в качестве защиты от прогрессирующего атеросклероза, снижая уровень oLDL. Последние исследования не отменяют значение oLАВ, как независимого маркера атеросклероза, но показывают, что высокие титры oLАВ ассоциированы со снижением риска осложнений ССЗ (Berlin I., 2012). Окисленные липиды, присутствующие в липопротеинах низкой плотности, активируют адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, способствуют их миграции в субэндотелиальное пространство и трансформации в макрофаги. Макрофаги продуцируют цитокины и супероксиданион, который окисляет NO до NO3– и угнетает эндотелийзависимое расслабление. Цитокины же индуцируют экспрессию iNOS в гладкомышечных клетках, что приводит к истощению субстрата NOS L-аргинина и уменьшению его доступности для eNOS, а также к ряду токсических эффектов избытка NO, которые уже упоминались выше (Казмирчук В. Е., Ковальчук Л. В., Мальцев Д. В., 2012). Перекисная 44 модификация липопротеинов низкой плотности сопровождается существенным повышением их иммуногенности, в результате чего начинают образоваться антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности (анти-оЛПНП). Образовавшиеся антитела являются дополнительным фактором повреждения в патогенезе многих заболеваний. Есть данные, что анти-оЛПНП могут использоваться в качестве теста, отражающего окислительные процессы, происходящие in vivo. В последние годы появились работы о влиянии оЛПНП на патогенез атеросклероза, ишемической болезни сердца, эндотелиальной дисфункции (Ross R., Yanssen I., 2010). Показано, что оЛПНП могут активировать Т-клетки, что приводит к выработке цитокинов. Последние могут контролировать активность макрофагов, секрецию металлопротеиназ, модулировать пролиферацию гладкомышечных клеток, образование окиси азота, апоптоз и индуцируют активацию эндотелия. Показателями метилированных функционирования производных системы L-аргинина NO — является уровень монометиларгинина, асимметричного и симметричного диметиларгининов (АДМА и СДМА). AДMA — аминокислота, которая является конкурентным блокатором синтеза NO. При этом СДMA, изомер AДMA, не влияет на активность фермента NO-синтазы (согласно данным Гилинского М. А., 2010; Boger R. H., 2004), а регулирует трансмембранный транспорт аргинина. Метаболизм АДМА осуществляется при помощи внутриклеточного фермента путем превращения в диметиалмин и цитруллин, который выводится почками. Доказано, что AДMA — новый индуктор атеросклероза, возможно играющий одну из самых важных ролей в патогенезе эндотелиальной дисфункции (Орлов Р. С., 2010). По данным литературы, содержание АДМА значительно повышается при АГ у взрослых, и его накопление способствует быстрому прогрессированию атеросклероза, что дает возможность считать АДМА ранним предиктором поражения сосудов при АГ, основываясь на его способности ускорять процессы атеросклероза и усиливать эндотелиальную дисфункцию путем снижения биодоступности оксида 45 азота. У взрослых пациентов было показано участие АДМА в прогрессировании нефропатий, развитии инфаркта (Belkic K., Landsbergis P., Schnall P., 2013). АДМА является маркером риска инсульта и транзиторных ишемических атак. Внутриартериальное введение АДМА способно вызывать вазоконстрикцию у здоровых лиц. Повышение уровня АДМА отмечается при снижении клубочковой фильтрации, активности АГ, усилении гидролиза метилированных протеинов. Поскольку АДМА является конкурентным аналогом аргинина, то снижение соотношения L-аргинин/АДМА также достоверно связано с ростом цереброваскулярного риска. Одним из ранних маркеров церебральных поражений при АГ является нейротрофический фактор головного мозга (BDNF). BDNF играет важную роль в нейропротекции и защите нейронов головного мозга от ишемии, а мотонейроны от гибели (Мищенко В. П., Цебржинский О. И., 2009). При наличии гиперхолестеринемии, эндотелий-зависимое расслабление снижено не только в поврежденных и неповрежденных участках коронарных артерий, но и в артериях предплечья, в которых атеросклеротические поражения вообще не развиваются. Снижение уровня холестерина улучшает продукцию NO и функцию эндотелия, как в коронарных, так и в периферических резистивных артериях (Chowienczyk P., 2012). Одним из ранних маркеров поражения эндотелия является высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP). CRP является белком острой фазы и синтезируется исключительно в печени. CRP считается очень полезным маркером воспалительных процессов (Сумароков А. Б, Наумов В. Г., Масенко В. П., 2013). В то же время базовый уровень CRP, определяемый высокочувствительным методом (hsCRP), отражает вялотекущее воспаление в интиме сосуда осложнений, и проспективно дополняя определяет прогностическую риск развития информацию, сосудистых которую дают классические факторы риска, такие как ожирение, инсулинорезистентность и дрругие (Jones P. H., McKenney J. M., Karalis D. G., 2011). Базовый уровень CRP — это концентрация, которая стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а также у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне 46 обострения заболевания. У больных нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень CRP встречается значительно чаще (у 70 % пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20 % больных). Более того, среди больных с нестабильной стенокардией, у которых развился ОИМ, уровень CRP был повышен (> 3 мг/л) у 98 % пациентов. Имеется много данных о роли CRP в патогенезе сосудистых повреждений повреждений (Newman C., Tsai J., Szarek M., 2010). В частности, CRP участвует в процессах, происходящих на начальной стадии повреждения стенки сосудов: активации комплемента, моноцитов, стимулировании экспрессии молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектина на поверхности эндотелия, связывании и модификации ЛПНП, связывании бактериального эндотоксина и др. Наибольшее прогностическое значение имеет сочетанное определение hsCRP и индекса атерогенности (Гусев Е. М., Пальцева В. Г., 2009). Доказана роль цитокинов в развитии и прогрессировании эндотелиальной дисфункции (Ермакова М. А., Шпагина Л. А., 2014). Определена роль фактора некроза опухолей. TNF-α в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (Казмирчук В. Е., Ковальчук Л. В., Мальцев Д. В., 2010). Выявлена роль TNF-α в развитии атеросклеротического поражения сосудистой стенки (Auld D. S., Johnson R. L., Zhang Y. A., 2012). Кроме того, TNF-α в комплексе с интерлейкином-1β активизирует экспрессию молекул адгезии и сосудистого фактора роста, что способствует восстановлению сосудистой стенки (Darzynkiewicz Z., Bedner E., 2010). Интерлейкин-1 совместно с TNF-α и IFN-γ, участвует в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, тем самым, повышая риск ишемического инсульта и инфаркта миокарда. При окклюзии сосудов головного мозга интерлейкин 1, стимулируя воспалительный процесс в эндотелии, повышает риск транзиторных ишемических атак. Многими учеными доказано, что интерлейкин-6 регулирует реакции острой фазы и иммунный ответ, тем самым влияя на защитные механизмы организма (Савченко А. А., Борисов А. Г., 2012). Результаты многих исследований доказали взаимосвязь повышенного уровня IL-6 и риска развития сердечной недостаточности при АГ. 47 Кроме того, в литературе описаны случаи выраженного повышения концентрации IL-6 и IL-18 в период острого инфаркта миокарда. Одиним из важнейших и специфических факторов, регулирующих процессы ангиогенеза и вызывающих ремоделирование сосудов при АГ является васкулоэндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF), который, прежде всего, обладает способностью индуцировать ангиогенез и васкулогенез. VEGF был выделен в 1989 г. французским медиком N. Ferrara, впервые обратившим внимание на его противоречивую и двойственную роль в организме человека (Liu Y., Min D., Bolton T., Nube V., Twigg S. M., Yue D. K., 2009). В настоящее время показано, что VEGF, играя важную роль в поддержании стабильности эндотелия и физиологическом неоангиогенезе, одновременно принимает активное участие в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях, в частности в росте атеросклеротической бляшки. VEGF экспрессируется в эндотелиальных клетках, а также в большинстве типов других клеток. VEGF обнаруживают как в плазме, так и в сыворотке, причем содержание его в сыворотке выше (Li Z., Guo S., Yao F., Zhang Y., Li T., 2013). Показано, что VEGF продуцируется при агрегации тромбоцитов. VEGF — потенциальный митоген для эпителиальных клеток сосудов. Он оказывает сильное влияние на проницаемость сосудов, является мощным ангиогенным белком в различных экспериментальных системах, принимает участие в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях. Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами — рецепторами. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет (Muller M., Trocme C., Lardy B., Morel F., Halimi S., Ben-hamou P. Y., 2008). Как только молекула ФРЭС связалась с рецептором, инициируется целый каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и «запускают» синтез ферментов — металлопротеаз, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. Наблюдается синергизм действия между VEGF и 48 bFGF на индукцию ангиогенеза. Из способности VEGF воздействовать на проницаемость сосудов следует возможность вовлечения этого ростового фактора в изменение функций гематоэнцефалического барьера в субнормальных и патологических условиях. VEGF-A также является причиной вазодиляции через NO-синтетазный путь в эндотелиальных клетках и может активировать миграцию моноцитов (Christer Sylven, 2012). Повышение уровня VEGF в крови пациентов с АГ при субстенотическом поражении церебральных артерий демонстрирует более агрессивное развитие атеросклеротического ремоделирования артерий в данной группе пациентов, что позволяет стратифицировать лиц с субстенозом в группу высокого риска повторного инсульта вследствие артерио-артериальной эмболии (Jeffrey M. Isner, Peter Vale, Douglas W., 2011). Многими исследователями доказано, что адгезивные молекулы играют ведущую роль в развитии поражения эндотелия. Установлено, что сосудистые (VCAM-1), межклеточные (ICAM-1) молекулы адгезии, E-селектин принимают участие в атерогенезе, способствуя проникновению лейкоцитов в стенку сосудов и отложению липидов. Уровень растворимых форм молекул адгезии является чувствительным индикатором степени атеросклеротического повреждения артерий (Song W. B., Lv Yn., Zhang Z. S., Li Yn., Xiao L. P., Yu X. P., Wang Y. Y., Ji H. L., Ma L., 2009). В физиологических условиях ЭК не экспрессируют молекулы адгезии. Увеличение концентрации последних на поверхности эндотелиальных клеток возникает при действии различных повреждающих факторов: увеличении напряжения линейного сдвига в определенном участке артерии, накоплении в субэндотелиальном пространстве окисленных липидов и липопротеидов эндотелиальных и т. д. клетках Активация адгезивных сопровождается молекул вовлечением sVCAM-1 на циркулирующих лейкоцитов и развитием воспаления. Большое значение в адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию принадлежит адгезивным молекулам sPECAM-1, которые, также активизируют развитие атероматоза дуги аорты (Polinska B., Matowiska-Karna J., Kemona H., 2011). Выявлено, что развитию воспаления в сосудах и тромбозу способствует Р-селектин, при повышении концентрации 49 которого увеличивается риск сосудистых осложнений при артериальной гипертензии. P-селектин — опосредованная адгезия направлена на межклеточное взаимодействие (лейкоциты — эндотелий) и, по всей вероятности, очень важна в процессах развития воспаления и гемостаза. Чрезмерное накопление нейтрофилов на поверхности эндотелия, сопровождающееся высоким уровнем Pселектина, связано с множеством воспалительных процессов, включая повреждение при ишемии — реперфузии. Циркулирующая форма или растворимый Е-селектин (sE-селектин) служит хемотаксическим сигналом для нейтрофилов (Dymiska-Piekarska V., Kemona H., 2009). Вызывая хемотаксис и адгезию иммунокомпетентных клеток, Е-селектин играет важную роль в развитии множества патологий, таких как: аллергические реакции, глазные болезни, септический шок, внутрисосудистое воспаление, реакции отторжения трансплантата. E-селектин максимально экспрессируется через 2–4 ч после клеточной активации. В следующие 24–48 ч E-селектин сбрасывается с цитоплазматической мембраны и попадает в циркуляцию крови и лимфы. Экспрессия ICAM-1 коррелирует с инфильтрацией лимфоцитов в очаг воспаления. У лиц с инсулинорезистентностью найдены высокие сывороточные уровни ICAM-1 и L-селектина (Казмирчук В. Е., Ковальчук Л. В., Мальцев Д. В., 2012). В первые 12–24 ч ОИМ отмечается снижение уровня sICAM-1, что может служить прогностическим фактором для развития ишемии миокарда и реперфузии. sICAM-1 — надежный маркёр воспаления ЦНС, связанного с кровоизлиянием и нарушением гематоэнцефалического барьер. Сосудистая молекула адгезии (VCAM-1 или CD106) обеспечивает адгезию лимфоцитов, моноцитов, NК-клеток, эозинофилов и базофилов через взаимодействие с лейкоцитарным антигеном (VLA-4). Повышенное содержание sVCAM-1 у больных АГ связано с высоким риском развития ИМ. VCAM-1, экспрессированный эндотелий задействован в регенерационном процессе после ИМ, способствуя адгезии мезенхимальных стволовых клеток в область поврежденного сосудистого эндотелия (Новицкий В. В., Гольдберг Е. Д., Уразова О. И., 2009). По мнению ряда авторов, пролиферация гладкомышечных 50 клеток сосудов с секрецией ими провоспалительных цитокинов происходит под воздействием моноцитарного хемотаксического фактора (МСР-1), экспрессия которого значительна в атеросклеротических бляшках в богатых макрофагами областях. За последнее десятилетие показано, что одними из ведущих молекулярных маркеров повреждения эндотелия сосудистого русла можно считать моноцитарный хемоатрактантный протеин-1 (МСР-1) и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС). МСР-1, наиболее специфичный в отношении моноцитов, относится к классу хемокинов (Tanaka K., 2010). Хемокины — пептидные молекулы с малой молекулярной массой (8–12 кда), обладающие свойствами хемоаттрактантов. действие хемокинов опосредуется через мембранные рецепторы, которые по своей структуре относятся к большому классу Gбелоксопряженных рецепторов (Steinberg D., 2011). Установлено также их участие в активации и дегрануляции лейкоцитов, миелопоэзе, ангиогенезе, фиброгенезе. За последние 20 лет с момента открытия первых представителей изучено около 50 хемокинов и 20 связанных с G-белками хемокиновых рецепторов. Одним из основных хемокинов для моноцитов/макрофагов и активированных Т-лимфоцитов является моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1). МСР-1 был впервые идентифицирован как продукт секреции моноцитарных лейкемических клеток, стимулированных липополисахаридом, а также мононуклеарных клеток периферической крови. МСР-1 принадлежит классу СС-хемокинов и является мощным хемоаттрактантом моноцитов/макрофагов. МСР-1 является не только хемоаттрактантом, обеспечивающим миграцию и экстравазацию мононуклеарных клеток в очаг воспаления, но и медиатором воспаления, активируя при этом резидентные клетки. Человеческий МСР-1 представляет собой белок, состоящий из 76 аминокислот. МСР-1 продуцируется многими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, тучные клетки, Т-клетки, остеобласты, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки костного мозга, эпителиальные клетки, астроциты. Синтез МСР-1 индуцируется Ил-1β, α-ФНО, γ-ИНФ, Ил-6, Ил-4 (Rollins J. B., 2010). Под воздействием МСР-1 происходит также пролиферация гладкомышечных клеток сосудов с секрецией ими провоспалительных цитокинов, 51 способствующих прогрессированию заболевания за счет сосудистого повреждения. Он не обнаружен в нормальной сосудистой стенке, однако его экспрессия значительна в атеросклеротических бляшках в богатых макрофагами областях, прилегающих к липидному ядру, и в зонах инфаркта миокарда (Sata M., 2010). Известно, что окисленные липопротеины низкой плотности (олПНП) увеличивают содержание РНК хемокина МСР-1, что активирует миграцию лейкоцитов в сосудистую стенку и таким образом вызывает разрушение поверхностных структур атеросклеротических бляшек. В этом плане представляют интерес данные по изучению активности МСР-1 как показателя наличия воспаления у больных с атеросклерозом. Концентрацию МСР-1 в крови изучали у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), у которых наличие атеросклероза коронарных сосудов подтверждалось при коронарографии (Sheikine Y., 2011). Множество исследований посвящено роли апоптоза в развитии эндотелиальной дисфункции и ГЛЖ, наблюдаемых при АГ. Апоптотическим изменениям подвергаются нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, а также различные популяции лимфоцитов, эндотелиальные клетки кардиомиоциты (Agnoletti L., Curello S., Bachetti T., 2012). Клинические и экспериментальные наблюдения позволяют предположить, что «программированная гибель» клеток путем апоптоза может играть важную роль в механизмах поражения органов-мишеней у пациентов с АГ. Многочисленные исследования доказали развитие апоптоза в мозге, сердце, эндотелии и почках при ишемии. Предполагается, что повреждение сердца и сосудов при АГ связано с апоптозом эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов (Прокофьев Я. С., Зверева С. М., Степанова О. М., 2009). В последние годы большое внимание уделяется изучению биологической активности белков, относящихся к семейству аннексинов. Аннексин А5, как и другие аннексины, не выделяется из нормальных клеток; источником аннексина А5 являются апоптотические и разрушенные клетки (Орлова О. В., Наджафипур Р., Шевченко О. П., 2009). В механизме действия аннексина А5, как и других аннексинов, большое значение имеет их свойство связываться с отрицательно заряженными фосфолипидами, экспозиция которых на 52 клеточной мембране является одним из ранних признаков апоптоза (Kiener P. A., Davis P. M., Starling G. C., 2010). Тромбоцитарное звено является центральным в реакциях первичного гемостаза при повреждении сосудистой стенки (Becker B. et al., 2011). При повреждении эндотелия тромбоциты из кровотока направляются в места повреждения, где претерпевают следующие изменения: адгезию и изменение формы; секретируют гранулы (дегрануляцию); агрегацию. Адгезия тромбоцитов осуществляется за счет рецепторного взаимодействия с оголенными компонентами субэндотелия (прежде всего с фактором Виллебранда и коллагенами I и III типов) в местах повреждений, а также между собой. Начальное прикрепление и распластывание тромбоцитов регулируется фактором (белком) Виллебранда, синтезируемым эндотелием и тромбоцитами (Гунина Л.М., Лисняк И. А., 2008). Секреция гранул тромбоцитами начинается вслед за их адгезией и изменением формы. Выброс тромбоцитарного фактора роста определяет исход тромбоза — процессы организации, канализации и васкуляризации тромба, так как данный фактор роста является мощным митогенетическим сигналом, вызывающим пролиферацию фибробласов, гладких мышечных клеток и эндотелия (Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е., 2009). Обнаружение В- тромбоглобулина в крови может служить индикатором активации тромбоцитов (Griffi th T. S., Brunner T., Fletcher S. M., 2011). Функциональное значение ТФ-4, секретируемого активированными тромбоцитами, заключается в том, что он связывается с гепарин-сульфатом эндотелиальных клеток — катализатором антитромбина III, предотвращая тем самым действие последнего на тромбин вокруг образующегося тромба. Бета-тромбоглобулин также относится к тетрамерам основного пептида, являясь продуктом протеолиза ТФ-4, но с меньшим сродством к гепарину (Stefanadis C., Diamantopoulos L., Dernellis J., 2010). ТГ отражает функциональную активность тромбоцитов in vivo, характеризуя степень их активации. Он препятствует продукции эндотелием простациклина, тем самым усиливая тромбообразование. Увеличенные концентрации ТГ обнаруживают у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы при патологии почек. Вместе с этим не обнаруживается 53 какой-либо корреляции между уровнями ТГ и ФВ (Kiener P. A., Davis P. M., Starling G. C. et al., 2010). Доказано, что имеет место связь между увеличением показателей толщины «интима-медиа» общей сонной артерии и частотой риска развития сердечнососудистых и цереброваскулярных осложнений, особенно выраженной при наличии АГ и различной локализации теросклероза (Маколкин В. И., Сулимов В. А., Овчаренко С. И., Морозова Н. С., 2012). В связи с этим, измерение суммарной толщины ТИМ сонных артерий с помощью УЗИ исследования используется в клинических исследованиях как маркер раннего ремоделирования сосудов (Simons P. C., Algra A., Bots M. L. et al., 2010). Существует связь между увеличением толщины «интима-медиа» общей сонной артерии и частотой выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также риска развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливой при наличии АГ и атеросклероза различной локализации (Маколкин В. И., Сулимов В. А., Овчаренко С. И., Морозова Н. С., 2012). Терапия АГ изучалась многими исследователями. Согласно последним исследованиям N. Takeda и К. Maemura (2011), вопрос остается недостаточно изученным. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут оказывать значительный эффект на СПАД. P. Cicconetti с соавт. (2007) доказали, что адекватная антигипертензивная терапия имеет целью не только снижение повышенного АД, но и ормализацию СПАД. Таким образом, проанализировав литературные данные последних лет, можно сделать следующий вывод: изучение ранних маркеров повреждения эндотелия и нарушений системы гемостаза в комплексе с исследованием окислительного метаболизма липидов, индивидуальных психологических характеристик у больных АГ, в зависимости от преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров, позволит оптимизировать раннюю диагностику поражения органовмишеней при артериальной гипертензии и своевременную терапию. 54 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Дизайн и методы исследования Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Протокол № 63 от 27 марта 2014 года. Получено согласие всех пациентов на участие в исследовании в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (Женева, 1993). Работа проводилась на базе Центра профессиональной патологии МУЗ «Городская клиническая больница № 2» города Новосибирска (главный врач, д. м. н. Шпагина Л. А.), лаборатории аффективной, когнитивной и трасляционной нейронауки и клиники ФГБНУ «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины» (директор института, академик РАН, д. м. н., профессор Афтанас Л. И.). Наблюдательно исследовано 317 человек в возрасте от 30 до 50 лет. Было взято 263 человека (пациенты и медицинский персонал Клиники), а также лица, прошедшие через центр «Здоровье» (54 человека), которых разбили на группы: лица с АГ и без АГ (табл. 2.1.1). Таблица 2.1.1 Социодемографические характеристики исследуемых лиц Параметры группы Соотношение Мужчин и женщин Больных и условно здоровых лиц Показатель n % Численность 317 100 Средний возраст 42,5 ± 1,4 года Число мужчин 241 76,0 Число женщин 76 23,9 Больных АГ Численность 263 82,9 Число мужчин 187 58,9 Число женщин 76 23,9 Условно здоровые 54 17,1 лица 55 Помимо информации о наличии ментальных и физичесих стрессоров учитывались следующие факторы риска: курение, злоупотребление алкоголем, избыточная масса тела. Дизайн и методы исследования представлены на рисунке 2.1.1. Больные АГ и лица без АГ (средний возраст 42,5 ± 1,4 года, стаж 5–25 лет) (n = 317) Больные АГ с воздействием ментальных/ эмоциональных стрессоров, фенотип АГмс (n = 52) Больные АГ с воздействием физических стрессоров, фенотип АГфс (n = 96) СТРУКТУРНОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СЕРДЦА И СОСУДОВ Ультрозвуковое исследование сердца Ультразвуковая допплерография сосудов Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции Больные АГ с воздействием сочетанных стрессоров (ментальных и физических), фенотип АГсс (n = 58) СПЕЦИАЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ Оценка состояния эндотелия Окислительный метаболизм липидов Гормональный статус Цитокины Молекулы адгезии Факторы роста Больные АГ с оптимальными условиями труда, фенотип АГ оу (n = 57) ИЗУЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА Сосудистотромбоцитарный гемостаз Плазменнокоагуляционный гемостаз Фибринолиз Контроль ная группа (лица без АГ) (n = 54) ОЦЕНКА ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА Оценка личностных особенностей Характеристика эмоционального выгорания Функциональных состояний Копинг-стратегий КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ, МНОЖЕСТВЕННЫЙ РЕГРЕССИОННЫЙ АНАЛИЗ Оптимизация диагностики поражения органов-мишеней и нарушений психологического статуса Оптимизация эффективности терапии Рис. 2.1.1. Дизайн и методы исследования 56 Диагноз артериальной гипертензии был установлен соответственно рекомендациям (ESH 2007, ВНОК 2008-2010) и ДАГ 2001 г. Для определения степени артериальной гипертензии учитывали следующие уровни артериального давления систолического (САД) и диастолического (ДАД): I степень соответствовала 140–159/90–99 мм рт. ст., пределы II степени — 160– 179/100–109 мм рт. ст., III степени — > 179/> 110 мм рт. ст. Артериальное давление измеряли по методу Н. С. Короткова, двухкратно с двух недельной отменой перед исследованием антигипертензивных препаратов. Всем обследуемым была проведена сравнительная и суммарная оценка воздействия ментальных и физических стрессоров. По данному принципу больные АГ были разделены на 4 группы. Первую группу ментальных/эмоциональных составили больные стрессоров (средний АГ с возраст преобладанием 42,4 ± 1,3 года), фенотип АГмс. В эту категорию вошли: медицинские работники отделений экстренной медицинской помощи, 52 человека. Вторую группу составили военнослужащие с экстремальными условиями службы, подвергающиеся воздействию сочетанных стрессоров (ментальных/эмоциональных и физических) 58 человек (средний возраст 43,4 ± 1,2 года), фенотип АГсс. Третья группа была сформирована из рабочих (96 человек, средний возраст 42,9 ± 1,6 лет), подвергающихся воздействию физических стрессоров, фенотип АГфс. В четвертую группу включены служащие с АГ и оптимальными условиями труда, 57 человек (средний возраст 43,2 ± 1,5 лет), фенотип АГоу. Контрольную группу составили лица без АГ, 54 человека (средний возраст 40,4 ± 1,5 лет). Всего обследовано 317 человек. Стаж работы колебался от 5 до 25 лет. Критериями включения в исследуемые группы являлись: наличие артериальной гипертензии I–II степени повышения артериального давления и II– III степени риска по критериям ЕОК (2011). Критерии включения: — артериальная гипертензия I–II степени, риск 2–3 (ДАГ, 2001; ESH 2007, ВНОК 2004). 57 Критерии исключения: — возраст старше 50 лет; — острые и хронические заболевания в стадии обострения; — сосудистые осложнения в анамнезе; — все варианты ИБС, врожденные и приобретенные пороки сердца; — персистирующая и перманентная формы фибрилляции предсердий; — сердечная недостаточность III и IV ФК; — болезни эндокринной системы, в том числе ожирение, сахарный диабет и патология щитовидной железы. У всех обследуемых были оценены гемодинамические параметры, структурно-функциональное состояние сердца и сосудов, изучены показатели окислительного метаболизма липидов, эндотелиальной дисфункции, состояния почек и сердца. Результаты исследований выявили, что обследуемые группы различимы по характеру воздействия ментальных/эмоциональных и физических стрессоров. Так, у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи преобладало В группах рабочих экологических воздействие на первый ментальных/эмоциональных план выступал комплекс стрессоров. физических стрессоров (физическое перенапряжение, шум, военнослужащие подвергались сочетанному воздействию вибрация), физических и психологического и ментальных/эмоциональных факторов. Всем обследуемым была проведена оценка эмоционального статуса. 2.1.1. Оценка психологического и эмоционального статуса Оценка психологического и эмоционального статуса выполнена с помощью специализированных, стандартизированных психодиагностических методик. Определение параметров диагностических моделей (отбор информативных пунктов теста, нахождение весовых коэффициентов) производилось с помощью методов многомерного статистического анализа, с использованием прикладной программы для статистической обработки данных STATGRAPHICS. Оценена 58 надежность тестов — характеристика методики, отражающая точность психодиагностических измерений, а также устойчивость результатов теста к действию посторонних случайных факторов. Коэффициент надежности (Ryy) измерялся с помощью повторного обследования одних и тех же испытуемых через определенное время и был равен коэффициенту корреляции результатов двух тестирований. Ryy рассчитывался как корреляция параллельных тестов, которая равна отношению: Rуу = у у , (1) где σ2у∞ — дисперсия истинной оценки, σ2у — дисперсия эмпирической оценки. Стандартная ошибка измерения была рассчитана по формуле (σε — среднеквадратическое отклонение ошибок измерения ε) Σε = σу 1 Rуу. (2) Отсюда следует, что при увеличении коэффициента надежности Ryy уменьшается ошибка σε. Индекс надежности Ryy определялся соотношением Ryy = Ryy. Основанием для отбора признаков, которые могли предлагаться алгоритму в качестве предикторов в уравнение логистической регрессии, являлись результаты анализа парных таблиц сопряженности, а также анализа линейных моделей. В данных таблицах сопряженности и линейных моделях одними из признаков были показатели психологического и эмоционального статуса, частоты жалоб, данные ИММЛЖ и ТИМ\Д, маркеров окислительного метаболизма липидов и поражения органов-мишеней. 59 Таблица 2.1.2 Характеристика стандартизированных психодиагностических методик, используемых в исследовании Наименование психодиагностических методик Коэффициенты Интерпритация результатов надежности психодиагностических теста (Ryy) и методик эмпирической корреляции (Ryz) Оценка индивидуальных типологических психологических черт Разброса показателей профиля СМИЛ Опросник: «MMPI тестRyy = 0,79 рассматривался в пределах от 50 Т — СМИЛ 566», Собчика Л. Н. Ryz = 0,94 «идеально-нормативного» среднего значения. Нормативные пределы значений от 46–55 Т. При установке на ложь — высокая шкала «L» Повышения шкал в пределах 56–66 Т позволяют выявить личностные особенности испытуемого. Показатели разных базисных шкал (67–75 Т) определяют акцентуации характера. Значения превышающие 75 Т свидетельствуют об отклонении от нормы и нарушении адаптации Опросник: «Шкала Ryy = 0,76 Суммарная оценка: 40–50 баллов — проявления тревожности» Ryz = 0,9 показатель очень высокого уровня тревоги; Тейлор 25–40 баллов — высокий уровнь; 15–25 баллов — средний (с тенденцией к высокому); 5–15 баллов — средний (с тенденцией к низкому); 0–5 баллов — низкий уровень тревоги Ориентировочные оценки тревожности Тест Ryy = 0,71 Ryz = 0,85 (баллы): до 30 — низкая; 31–44 — умеренная; Спилбергера — Ханина 45и более — высокая. Очень высокая тревожность (> 46) может быть связана сналичием невротического конфликта, эмоциональными срывами и с психосоматическими заболеваниями. Низкая тревожность (< 12) характеризует состояние как депрессивное, неактивное, с низким уровнем мотиваций Методика диагностики Ryy = 0,68 Суммарная оценка уровней парциального Ryz = 0,81 эмоционального интеллекта (баллы): 14 и «Эмоционального интеллекта» Н. Холла более — высокий; 8–13 — средний; 7 и менее — низкий. Интегративный уровень эмоционального интеллекта: 70 и более — высокий; 40–69 — средний; 39 и менее — низкий 60 Продолжение таблицы 2.1.2 Интерпритация результатов психодиагностических методик Наименование психодиагностических методик Коэффициенты надежности теста (Ryy) и эмпирической корреляции (Ryz) Оценка индивидуальных типологических психологических черт Опросник: «Торонтская алекситимическая шкала», адаптирован в НИИ им. Бехтерева Ryy = 0,73 Ryz = 0,87 Уровень когнитивных способностей оценен по шкале «MINI-MENTAL STATE EXAMINATION» (MMSE) Ryy = 0,72 Ryz = 0,86 Оценка алекситимии (баллы). Нормальным уровнем считается не более 62 баллов. Значения в 74 и более балла рассматриваются как алекситимия, остальные — как промежуточные степени. При адаптации в НИИ им. Бехтерева были получены следующие результаты: больные неврозами: 70 баллов, больные психосоматическими заболеваниями: 72 балла, больные бронхиальной астмой: 71,8 балла, больные гипертонической болезнью: 72,6 балла Суммарная оценка (баллы): 28–30 — нет нарушений когнитивных функций; 24–27 — преддементные когнитивные нарушения; 20– 23 — деменция легкой степени выраженности; 11–19 — деменция умеренной ступени выраженности; 0–10 — тяжёлая деменция Психодиагностика синдромов стресса Опросник: «Шкала организационного стресса» Маклина в русскоязычной адаптации к.п.н., доцента Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ) Н. Е. Водопьяновой Опросник: «Шкала оценки стрессогенности на рабочем месте», разработана в соответствии с классификацией стрессовых ситуаций Лазаруса, Н. Е. Водопьяновой, Е. С. Старченковой (СПбГУ) Ryy = 0,69 Ryz = 0,82 Ryy = 0,70 Ryz = 0,84 Суммарная оценка (баллы): чем выше суммарный показатель организационного стресса, тем больше и предрасположенность к риску коронарных заболеваний, наивысший риск при поведении типа А. Суммарный показатель организационного стресса и риск сердечнососудистых заболеваний: больше 50 баллов — поведение типа А; 49–40 баллов — поведение типа АВ; ниже 39 баллов — поведение типа В Для расчета общего индекса стрессогенности подсчитывается среднее значение по всем субшкалам: 1 — повторяемость (оценка временной характеристики ситуации); 2 — эмоциональная напряженность (субъективная оценка внутренних ресурсов); 3 —личная значимость (оценка полезности ситуации для будущего); 4 — неконтролируемость (неопределенность собственных ресурсов управления ситуацией); 5 — продуктивность (оценка внутренних ресурсов); 6 — неопределенность 61 Наименование психодиагностических методик Продолжение таблицы 2.1.2 Интерпритация результатов психодиагностических методик Коэффициенты надежности теста (Ryy) и эмпирической корреляции (Ryz) Психодиагностика синдромов стресса Опросник: «Потери и приобретения персональных ресурсов» выполнен на основе ресурсной концепции психологического стресса С. Хобфолла, Н. Е. Водопьяновой (СПбГУ) Ryy = 0,68 Ryz = 0,81 Опросник: «Дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности» модифицированная версия немецкого теста BMS II Пласа и Рихтера, адаптированная д. п. н., пофессором МГУ А. Б. Леоновой Опросник: Г. Айзенка (EPI) формы А Ryy = 0,72 Ryz = 0,86 Ryy = 0,75 Ryz = 0,90 В соответствии с «ключом» подсчитывается общий показатель стрессогенности ситуации «Х» как среднее значение всех субшкал или отдельные показатели покаждой субшкале: «степень угрозы»; «степень потери»; «степень вызова или несправедливости»; «возможность контроля»; «сложность понимания и управления ситуацией»; «автономность ситуации»; «повторяемость»; «осведомленность (опыт)» Суммарная оценка (баллы): степень индекса утомления: низкая — до 15; умеренная — 16– 25; выраженная — 26–31; высокая — 32 и выше. Индекса монотонии: низкая — до 15; умеренная — 16–25; выраженная — 26–30; высокая —31 и выше. Индекса пресыщения: низкая — до 16; умеренная — 17–24; выраженная — 25–30; высокая —31 и выше. Индекса стресса: низкая — до 18; умеренная — 17–24; выраженная — 25–30; высокая —31 и выше Суммарная оценка (баллы): больше 19 — яркий экстраверт, больше 15 — экстраверт 12 — среднее значение, меньше 9 — интроверт, меньше 5 — глубокий интроверт. Нейротизм: больше 19 — очень высокий уровень нейротизма, больше 14 — высокий уровень нейротизма, 9–13 — среднее значение, меньше 7 — низкий уровень Ложь: больше 4 — неискренность в ответах, свидетельствующая о демонстративности поведения и ориентированности испытуемого на социальное одобрение, меньше 4 — норма 62 Наименование психодиагностических методик Окончание таблицы 2.1.2 Интерпритация результатов психодиагностических методик Коэффициенты надежности теста (Ryy) и эмпирической корреляции (Ryz) Психодиагностика синдромов стресса Опросник: «Степень хронического утомления» А. Б. Леоновой (МГУ) Ryy = 0,69 Ryz = 0,82 Шкала «SACS» С. Хобфолла Ryy = 0,67 Ryz = 0,79 Методика «Индикатор копинг-стратегий» Д. Амирхана Ryy = 0,68 Ryz = 0,81 Опроснк COPE К. Карвера, М. Шейера и Дж. Вейнтрауба Ryy = 0,70 Ryz = 0,83 Суммарная оценка (баллы): индекс хронического утомления (ИХРУ) ИХРУ до 17 баллов — отсутствие признаков хронического утомления; 17 < ИХРУ до 26 баллов — начальная степень хронического утомления; 27 < ИХРУ до 36 баллов — выраженная степень хронического утомления. 37 < ИХРУ до 48 баллов — высокая степень хронического утомления. ИХРУ выше 48 баллов — переход в область патологических состояний (астенический синдром) Суммарная оценка (баллы) по шкалам: Ассертивные действия: низкий уровень — 6– 17, средний — 18–22, высокий — 23–30. Вступление в социальный контакт: низкий уровень — 6–21, средний — 22–25, высокий — 26–30. Поиск социальной поддержки: низкий уровень — 6–19, средний — 20–24, высокий — 25–30.Агрессивные действия: низкий уровень — 6–13 средний — 14–18, высокий — 19–30. Избегание: низкий уровень — 6–12 средний — 13–17, высокий — 18–30 Шкала «Разрещение проблем» Низкий уровень 17 – 21, очень низкий < 16, средний — 22–30, высокий — > 31 Щкала «Поиск социальной поддержки Низкий уровень 14 – 18, очень низкий < 13, средний — 19–28, высокий — > 29 Шкала «Избегание проблем» Низкий уровень 16 – 23, очень низкий < 15 средний — 24–26, высокий — > 27 Условные критерии интерпретаци в баллах: низкий уровень 0 – 6, средний уровень 7– 13, высокий уровень 14 – 18 Обследован следующий контингент больных АГ: врачи и медицинские сестры отделений анестезиологии-реаниматологии и хирургии, военнослужащие 63 с экстремальными условиями службы, рабочие, служащие с оптимальными условиями труда. 2.1.2. Специальные методы исследования Всем пациентам проводилось комплексное обследование: Суточное мониторирование артериального давления с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия). Оценивались следующие показатели: суточные индексы времени АД; среднее систолическое (САД) и среднее диастолическое АД (ДАД); вариабельность САД; вариабельность ДАД; индекс времени САД и индекс времени ДАД; суточный индекс САД и ДАД; величина и скорость утреннего подъема САД и ДАД. Эхокардиографическое исследование проведено в двухмерном и Ммодальном режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE Medical Systems) в одномерном, двухмерном, импульсно-волновом допплеровском режимах из апикальной четырехкамерной, парастернальной по длинной оси позициях при частоте сканирования 3,5–4 МГц. В М-режиме были оценены следующие параметры: конечный систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), конечный диастолический размер правого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Конечный диастолический (КДО), конечный систолический (КСО), фракцию выброса укорочения были расчитаны с использованием формулы Тейхольца. Ударный объём (УО) оценен как разница между КДО и КСО. Масса миокарда левого желудочка, исследована в рассчитана согласно методу куба Penna: М-режиме и 64 ММЛЖ = 1,04 х (КДРлж + ЗСЛЖ + МЖП)³ — КДРлж³ — 13,6 (г). (3) За норму ММЛЖ для мужчин принимали 176 ± 45 г. В связи с тем, что для ремоделирования сердца у больных АГ характерно не только повышение массы миокарда ЛЖ, но и изменение его структуры. Всем обследуемым для оценки геометрии левого желудочка была рассчитана толщина стенок (ОТС) согласно рекомендациям ВОЗ/Международного общества гипертонии (2003).ОТС = (ЗСЛЖ+МЖП)/КДР. В зависимости от величины ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие типы геометрии левого желудочка: нормальная геометрия ЛЖ (ОТС < 0,45; ИММЛЖ соответствует норме); концентрическое ремоделирование ЛЖ (ОТС > 0,45; нормальный ИММЛЖ); концентрическая гипертрофия ЛЖ (ОТС > 0,45; ИММЛЖ больше нормы); эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ОТС < 0,45; ИММЛЖ больше нормы). При проведении допплерографии трансмитрального кровотока исследовали следующие параметры: максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е); максимальную скорость предсердной систолы (А); отношение Е/А; время изоволюметрического расслабления (IVRT). Лазерную допплеровскую флоуметрию выполняли на лазерном анализаторе скорости поверхностного капиллярного кровотока (ЛАКК-01). Измерялись ладонные поверхности дистальных участков пальцев кисти, в состоянии покоя и положении лежа. Проведена компьютерная обработка допплерограммы, вычислено среднее значение ПМ (М), среднеквадратическое отклонение и коэффициент вариации (Кv). 65 Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) периферических артерий (плечевых, внутренних сонных, лучевых артерий) выполнена на аппарате LOGIC 400 (США) методом двухмерного сканирования с использованием линейного датчика 7,5 МГц в гизонтальном положении, стандартных точках (Цвибель В., Пеллерито Д., 2009). Изучено структурно-функциональное состояние внутренних сонных и плечевых артерий. Оценка артериального кровотока включала следующие параметры: а) максимальная систолическая скорость кровотока — Vmax (см/с); б) конечная диастолическая скорость кровотока — Vmin (см/с); в) средняя скорость кровотока за один кардиоцикл — Vmean (см/с); г) систолодиастолическое отношение соответствует, отношению максимальной и минимальной скоростей кровотока — Vmax/Vmin; д) TAMX максимальная систолическая скорость кровотока (см/с); е) резистентный индекс — RI (Pourcelot), ж) пульсаторный индекс PI (Gosling), з) систоло-диастолический индекс (Stewart) ISD = Vmax/Vmin. Состояние комплекса интима-медия оценивалась по следующим параметрам: — эхогенность; — толщина (ТИМ); — форма поверхности; — однородность. При анализе допплерографических кривых и состояния комплекса «интима-медиа» периферических артерий применялись критерии и нормативы, разработанные применительно к каждой области исследования (Куликов В. П., Куперберг Е. Б., Кунцевич Г. И., 1998; Атьков О. Ю., 1999; Salonen R. P., Salonen J. T., 1996). Критерии оценки: ТИМ < 0,9 мм — соответствует нормальной величине, ТИМ ≥ 1,0 1,3 мм — соответствует утолщению, ТИМ ≥ 1,3 мм свидетельствует ремоделированию сосудов (Сиду П. С., 2009). 66 2.1.3. Лабораторные методы исследования Для исследования системы гемостаза использовали венозную кровь, которую забирали самотеком в пластиковые пробирки с цитратом натрия в соответствии с рекомендациями А. П. Момота и З. С. Баркагана (2001). Образцы центрифугировали в течение 15 мин при оборотах 3000–4000 об./мин. Функциональную активность тромбоцитов оценивали в обогащенной тромбоцитами плазме для получения которой кровь центрифугировали в течение 7 мин при 1000 об./мин. Для оценки системы гемостаза использовали наборы реагентов компаний НПФ «Ренам», Москва и «Технология-стандарт», Барнаул. Исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза проведены с использованием методов: 1. Метода Н. И. Тарасовой (1980). Определение спонтанной агрегации тромбоцитов. 2. Агрегационную активность тромбоцитов исследовали на лазерном анализаторе микрочастиц «ЛАСКА-Био», производства Санкт-Петербург (Россия), с применением следующих индукторов агрегации: АДФ с конечной концентрацией 1 · 10–5М, адреналина с конечной концентрацией 10 мкг/мл, тромбина с активностью 1,0–1,5 NIH Ед/мл, растворимого фибрина с конечной концентрацией 2,4 мкг/мл, коллагена с конечной концентрацией 20 мг/мл, ристомицина с конечной концентрацией 0,17 мкг/мл. Агрегационная активность тромбоцитов оценена на лазерном анализаторе микрочастиц LASKA-BIO (фирмы «Люмекс», Санкт-Петрбург). Общий антиоксидантный биохимическом статус полуавтоматическом сыворотки анализаторе крови определяли «HUMAN» на (Германия), колориметрическим методом, длине волны измерения 600 н.м., температуре анализа 37 °С, с использованием наборов химических реагентов «Общий антиоксидантный статус-Ново» (Новосибирск), номер по каталогу В-7501. 67 Концентрацию антиоксидантов (общий антиоксидантный статус) в анализируемом образце (С) в ммоль/л рассчитывали по формуле: С = Ехол – Еоп · Ск/Ехол – Ек, (4) где: Ехол = (Ехол 2 – Ехол 1) холостой пробы; Еоп = (Еоп 2 – Еоп 1) опытной пробы; Ек = (Ек 2 – Ек 1) калибратора; Ск — концентрация тролокса в калибраторе. Проведение иммуноферментного анализа Для исследования содержания маркеров в сыворотке крови забирали венозную кровь из локтевой вены, центрифугировали при 2000 об./мин, сыворотку пипеткой переносили в одноразовую пробирку типа «Эппендорф, дальнейшее исследование проводили на иммуноферментном 8-канальном планшетном фотометре «Eхреrt Рlus» фирмы «ASYS HITECH» (Австрия), стандартная длина волны измерения 450 н. м. Иммуноферментный анализ «сэндвич»-типа, наборами фирм производителей (табл. 2.1.2). Иммуноферментное определение кортизола проведено в утренние часы (8:00) по принципу одностадийного конкурентного ИФА. Забор крови для определения уровня альдостерона проведен в положении пациента лежа в утренние часы (8:00). Индекс инсулинорезистентности расчитывали по формуле: HOMA-IR = глюкоза (ммоль/л) · инсулин (мк. Ед/мл)\ 22,5. (5) 68 Таблица 2.1.3 Характеристика наборов реагентов, использованных при проведении иммуноферментного анализа Исследуемый параметр, название наборов реагентов ЦитокинСтимул-Бест Ассиметричный диметиларгинин (АДМА) МДА окисленные ЛПНП, MDA-oxLDL Assay Max Human Apo А Исследуемый материал Цельная кровь Сыворотка № по каталогу А-8780 Фирма производитель (Новосибирск) Метод ELISA, диапазон измерения Набор химических реактивов для культивирования и митогенной активации клеток цельной крови, Маркеры липидного обмена K 7828 DRG Instruments GmbH Диапазон измерения: (Германия) 0,05–2 мкмоль/л Сыворотка 442– 0022 Biomedica (Италия) Диапазон измерения: 0,8–10 мкг/мл Сыворотка EA52011 AssayPro (Германия) Assay Max Сыворотка Human Apo B EA70011 AssayPro (Германия) Assay Max Сыворотка Human Lp (a) EL30011 AssayPro (Германия) Диапазон измерения 0,1–20 г/л, чувствительность: 0,1 г/л Диапазон измерения 0,1–20 г/л. Чувствительность: 0,1 г/л Диапазон измерения: 1,0–200,0 мг/дл L-аргинин Сыворотка Супероксиддис мутаза (Cu/ZnSOD) ЭДТАплазма Аdiponectin ELISA Human Resistin ELISA Human Insulin ELISA С-пептид Сыворотка Кортизол Сыворотка Сыворотка Сыворотка Сыворотка Маркеры антиоксидантного статуса K7733 Immundiagnostik BMS 222 1950231 1910161 4138103 10-113601 ИФ-0301 Bender MedSystems (Австрия) Гормоны Bio Vendor (Чехия) Диапазон измерения: 3– 300 мкмоль/ Диапазон измерения: 0,04–5,0 нг/мл Диапазон измерения: 0,026–100 мкг/мл Bio Vendor (Чехия) Диапазон измерения: 0,1–50 нг/мл Monobind (США) Диапазон измерения: 0,75–300 мкме/мл Mercodia Чувствительность: 0,045 мкг/л «НВО Иммунотех» Диапазон опреде(Россия) ляемых концентраций: 5,0–1200 нмоль/л 69 Исследуемый параметр, название наборов реагентов sVCAM-1 sPECAM-1 sP-селектин МСР-1 Исследуемый материал № по каталогу Продолжение таблицы 2.1.3 Фирма производитель Метод ELISA, диапазон измерения Растворимые молекулы адгезии sVCAM-1, sPECAM-1, sP-селектин Сыворотка BMS232 Bender MedSystems Диапазон измерения: (Австрия) 2,2–100,0 нг/мл, Сыворотка BMS229 Bender MedSystems Диапазон измерения: (Австрия) 0,06–30,0 нг/мл, Сыворотка BMS219 Bender MedSystems Диапазон измерения: (Австрия) 1,06–140,0 нг/мл Моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1) Сыворотка А-8782 ИФА–БЕСТ Чувствительность: (Новосибирск) 15 пг/мл, диапазон измерения: 0– 2000 пг/мл Факторы роста и цитокины А-8784 ИФА–БЕСТ (Новосибирск) VEGF-фактор роста эндотелия сосудов Сыворотка FGFb-фактор роста фибробластов Сыворотка KHG002 1 BCM Diagnostics (США) Рецепторный анатагонист ИЛ-1, IL-1РА Сыворотка А-8764 ИФА-БЕСТ (Новосибирск) Интерлейкин IL-1β Сыворотка А-8766 ИФА-БЕСТ (Новосибирск) Гаммаинтерферон ИНФ-γ Сыворотка А-8752 ИФА-БЕСТ (Новосибирск) Интерлейкин IL-18 Сыворотка А-8770 ИФА-БЕСТ (Новосибирск) Диапазон измерения — 0–2000 пг/мл, аналитическая чувствительность — 10 пг/мл Длина волны измерения 405 нм, диапазон измерения: 4,8–800 пг/мл Диапазон измерения — 0–3000 пг/мл, аналитическая чувствительность - 10 пг/мл Диапазон измерения 0–250 пг/мл, аналитическая чувствительность — 1 пг/мл Диапазон измерения — 0–1000 пг/мл, аналитическая чувствительность — 2 пг/мл Диапазон измерения — 0–1000 пг/мл, аналитическая чувствительность — 2 пг/мл 70 Исследуемый Исслепараметр, дуемый название материал наборов реагентов Фактор некроза Сыворотка опухолей альфа, α-ФНО № по каталогу Продолжение таблицы 2.1.3 Фирма производитель Метод ELISA, диапазон измерения А-8756 ИФА-БЕСТ (Новосибирск) Адренокортико -тропный гормон (АКТГ) ЭДТАплазма 7023 Biomerica (США) Ангиотензин I ЭДТАплазма S-1188 BCM Diagnostics (США) Альдостерон Сыворотка 7498600 589451 BCM Diagnostics (США) Ингибитор Сыворотка ангиотензин превращающег о фермента (NАцетил SerAsp-Lys-Pro) 6-сульфатокси- Моча мелатонин (6-SMT) Аннексин V Сыворотка Апоптоз Сыворотка индуцирующий фактор (AIF) sAPO-1/FAS Сыворотка Тканевой активатор плазминогена (t-PA) ЭДТАплазма Ингибитор ЭДТАактивации плазма плазминогена 1 типа (PAI-1) EK-M6S BMS 252 SEB064 Hu BMS 245 TC 16000 Диапазон измерения — 0–250 пг/мл, аналитическая чувствительность — 1 пг/мл Диапазон измерения: 0,46–500 пг/мл, чувствительность: 0,46 пг/мл Проведена предварительная экстракция образцов согласно протоколу, диапазон измерения: 0,04–25,0 нг/мл Диапазон измерения: 15–2000 пг/мл Cayman Проведена предварительная экстракция образцов согласно протоколу, диапазон измерения: 0,5–25 нмоль/л Buhlmann Laboratories Диапазон измерения: (Италия) 1,6–40 нг/мл, чувствительность: 1,6 нг/мл eBioscience (Bender Диапазон измерения: MedSystems) 0,33–50,0 нг/мл USCNLife Science (США) Диапазон измерения: 0,064–10,0 нг/мл eBioscience MedSystems) Technoclone TC12075 Technoclone (Bender Диапазон измерения: 13,2–1000 пг/мл Диапазон измерения концентрации антигена t-PA 0,1–20 нг/мл; активности t-PA 0,05– 10 Е/мл Диапазон измерения: 4–100 нг/мл 71 Исследуемый параметр, название наборов реагентов Тромбоглобулин-бета Тромбоцитарн ый фактор 4 (PF4) Исследуемый материал ЭДТАплазма ЭДТАплазма № по каталогу SEA370 Hu 634 Фирма производитель Окончание таблицы 2.1.3 Метод ELISA, диапазон измерения BCM Diagnostics (США) Диапазон измерения: 5,2–250,0 нг/мл Sekisui Diagnostics Стандартизация: (American Diagnostica) стандарт PF4 прокалиброван по Международному Стандарту PF4 (NIBSC 83/505, 400 МЕ в ампуле), диапазон измерения: 0,5– 10 МЕ/мл USCN Life Science Диапазон измерения 0,312–20 нмоль/л Фрагменты ЭДТАSEA710 протромбина плазма Hu F1+2 Маркеры стресса, тонуса и ремоделирования сосудистой стенки, поражения органов-мишеней Белок Сыворотка 488Enzo LifeScience Диапазон измерения: теплового шока 7250 0,156–10 нг/мл Hsp70B prime Эндостатин Сыворотка 442Biomedica Диапазон измерения: 2– 0742 4000 пг/мл Тромбоксан B2 Сыворотка CSBCusabio Диапазон измерения: E08047r 3,9–250 пг/мл 6-кетоСыворотка 900-004 Enzo LifeScience Проведена простагландин предварительная F1α экстракция, диапазон измерения: 1,4–50 000 пг/мл Цистатин С Сыворотка 191Bio Vendor (Чехия) Диапазон измерения: 0091 0,25–10000 нг/мл NT pro BNP Сыворотка А – 9102 ИФА-БЕСТ Диапазон измерений: (Новосибирск) 0–2,5 нг/мл, Протеин Bcl-2 Сыворотка BMS244 Affymetrix (США), Диапазон измерения: 0,5–32,0 нг/мл НейротрофиСыворотка DBD00 RnD Systems Диапазон измерения: ческий фактор 20–4000 пг/мл головного мозга (BDNF) ИммуноФАМоча ИФ-08Россия Диапазон измерения: Микро02 3,0–250 мг/л альбумин АльфаСыворотка SEC223 USCN Life Science (США) Диапазон измерения: актинин-4 0.27-50.0 нг/мл. Hu (ACTN 4) Коэффициент атерогенности — КА= (ОХ – ЛПВП) : ЛПВП. 72 Расчет скорости клубочковой фильтрации производился по формуле СКФ = [(140 – возраст, годы) · масса тела, кг · 88] / [Креатинин сыворотки, мг/дл · 72] в ед. (мл/мин) согласно ЕОК, 2011 г. Уровни спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов клетками цельной крови исследовали с использованием наборов химических реактивов «Цитокин — Стимул — БЕСТ» (Новосибирск), номер по каталогу А– 8780. В набор входят: флакон № 1 — стерильная питательная среда ДМЕМ, содержащая гепарин 2,5 Ед/мл и гентамицин 100 мкг/мл — 4 мл; флакон № 2 — стерильный митоген, содержащий фитогемагглютинин — 4 кг, конканавалин А — 4 мкг и липополисахарид — 2 мкг, лиофилизированный. Во флакон № 1 вносили 1 мл разбавленной в 5 раз цельной крови, инкубировали при температуре 37 ºС в течение суток, центрифугировали при 2000 об./мин, надосадочный раствор пипеткой переносили в одноразовую пробирку типа «Эппендорф» и определяли спонтанную продукцию цитокинов методом твердофазного иммуноферментного анализа. Во флакон № 2 переносили 1 мл разбавленной крови из флакона № 1, инкубировали индуцированную при температуре продукцию 37 °С цитокинов. сутки, определяли митоген- При определении митоген- индуцированной продукции цитокинов учитывали диапазон измерения ИФА наборов не более 1000 пг/мл, исследуемые образцы разводили и полученные результаты умножали на коэффициент разведения. Методы иммуноферментного анализа, используемые в работе В исследовании были использованы конкурентный и неконкурентный методы, которые различаются по типу реагентов, присутствующих на первой стадии ИФА. При конкурентном ИФА на первой стадии одновременно присутствуют анализируемое соединение и его аналог, меченный ферментном и конкурирующий за центры неконкурентного метода специфического характерно связывания присутствие только с ним. Для анализируемого соединения и специфичных к нему центров связывания. Кроме того, ИФА анализ был проведен с использованием гетерогенных методов, для которых характерно проведение анализа в двухфазной системе с участием твердой фазы — носителя, 73 и обязательная стадия разделения иммунных комплексов от непрореагировавших компонентов (отмывка), которые находятся в разных фазах (образовавшиеся иммунные комплексы находятся на твердой фазе, а непрореагировавшие комплексы — в растворе). Гетерогенные методы, в которых формирование иммунных комплексов на первой стадии протекает на твердой фазе, являются твердофазными методами. В ходе анализа использовались следующие ферментные метки: пероксидаза хрена и щелочная фосфотаза. При этом применялись хромогенные субстраты, которые, разрушаясь, образуют окрашенное вещество. Так как чувствительность ИФА зависит от концентрации, активности и специфичности используемых антител, использовали моноклональные антитела. В качестве твердой фазы для проведения ИФА применялись материалы: полистирол, поливинилхлорид и полипропилен. Средняя чувствительность ИФА — 10–9–10–12 моль. Характеристика наборов реагентов, используемых при проведении иммуноферментного анализа, представлена в таблице 2.1.3. Контроль правильности (достоверности) выполняемых биохимических исследований проводился с помощью промышленных образцов контрольной крови фирм «Bio-RAD», «SYSMEX». Систематическая погрешность, измеряемых лабораторных показателей, не выходила за пределы допустимых значений и рассчитывалась в процентах по формуле: В = х – УЗ/УЗ · 100 %, (6) где х — среднее значение измерений контрольного материала; УЗ — установленное значение. 2.1.4. Методы статистического анализа Статистическая обработка полученного материала осуществлялась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Stat Soft Statistica 6.0, 2000. С помощью метода вариационной статистики 74 определялась средняя арифметическая (M), ее ошибка (± m), критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (p). Достоверными считались результаты при p < 0,01, p < 0,05. Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Статистическое сравнение средних значений между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для нормального распределения признака). В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог — критерий Манна — Уитни — Вилкоксона. Статистическая значимость качественных показателей проверялась с помощью критерия Мак. Немара для дихотомических переменных. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливалась на уровне 5 %. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону. Для анализа взаимосвязи двух и более признаков применялся корреляционный анализ по Спирмену: рассчитывался коэффициент линейной корреляции (r) и его достоверность, приняты коэффициенты корреляции выше табличных при уровне значимости p < 0,01, p < 0,05. Наличие высокой и средней корреляционной взаимосвязи считали при r от 0,3 до 1,0. Для анализа вида зависимости нескольких признаков использовался метод множественного регрессионного анализа, в результате которого создавалась статистическая модель со следующими расчетными характеристиками: коэффициент множественной детерминации (R²), показывающий степень зависимости признаков (при р < 0,05 считалось, что полученная модель адекватно описывает взаимосвязь признаков), строились уравнения регрессии следующего вида: Y = a + bıXı+…bnXn, где Xı, Xn — прогностические признаки, Y — объясняемый признак, a — константа, b (beta) — коэффициенты регрессии, показывающие насколько сильно среднее значение зависимого признака варьирует с каждой единицей измерения независимого признака (Реброва О. Ю., 2003). Оценка регрессионных параметров с использованием программы «Statistica 6.0 rus». и моделей проводилась 75 Оценка простой (парной) линейной регрессии была проведена с помощью математического уравнения: Y = a + bx, (7) где x — независимая переменная или предиктор; Y — зависимая переменная или переменная отклика. Это значение, которое мы ожидаем для y (в среднем), если мы знаем величину x, т. е. это «предсказанное значение y», a — свободный член (пересечение) линии оценки; это значение Y, когда х = 0, b — угловой коэффициент или градиент оценённой линии; она представляет собой величину, на которую Y увеличивается в среднем, если мы увеличиваем x на одну единицу. a и b являются коэффициентами регрессии оценённой линии. В результате расширения парной линейной регрессии, при включении в нее более одной независимой переменной, появляется множественная регрессия. Мы выполняли регрессионный анализ, используя выборку наблюдений, где a и b — выборочные оценки истинных (генеральных) параметров, α и β, которые определяют линию линейной регрессии в выборке (генеральной совокупности). Оценка качества линейной регрессии: коэффициент детерминации R2 Из-за линейного соотношения y и x мы ожидаем, что y изменяется по мере того, как изменяется х, и называем это вариацией, которая обусловлена или объясняется регрессией. Остаточная вариация должна быть как можно меньше. При соответствии этим параметрам, большая часть вариации y будет объясняться регрессией, а точки лежать близко к линии регрессии, т. е. линия будет соответствовать данным. Доля общей дисперсии y, которая объясняется регрессией и называется коэффициентом детерминации, который выражается через процентное соотношение и обозначается R2 (в парной линейной регрессии это величина r2, квадрат коэффициента корреляции) позволит субъективно оценить качество уравнения регрессии. Разность (100 – R2) представляет собой процент дисперсии, который нельзя объяснить регрессией. 76 Применение линии регрессии для прогноза Регрессионная линия была применена для прогнозирования y значения по значению x в пределе наблюдаемого диапазона. Предсказывали среднюю величину у для обследуемых, которые имели определенное значение х, путем подстановки этого значения х в уравнение линии регрессии. Итак, если х = х0 прогнозировали у как у = a + bx0, используя эту предсказанную величину и ее стандартную ошибку, чтобы оценить доверительный интервал для истинной средней величины у в выборке. Повторение этой процедуры для различных величин х позволило построить доверительные границы для этой линии. Это полоса или область, которая содержит истинную линию, с определенным процентом доверительной вероятности. Математическая модель выражалась функцией: Y f ( x; B0 , B ) , (8) где В0, В — неизвестные параметры; ε — ошибка предсказания Y посредством функции регрессии f. Предсказание величин ИММЛЖ и ТИМ/Д определялось по формуле: ТИМ / Д А К 1 Х 1 К 2 Х 2 .... К n X n . (9) где А — свободный член; Х1, Х2, …., Хn — величины соответствующих параметров, входящих в комплекс тестов; К1, К2, …, Кn — коэффициенты, на которые умножаются величины параметров для того, чтобы, суммируя производные, получить величины ИММЛЖ и ТИМ/Д. Наибольшей информативностью обладает такой подбор значений расширение которых за счет внесения новых данных не приведет к повышению достоверности критериев R и 100R2. Кроме того, показатель R не 77 должен превышать единицу, а критерий 100R2 не может быть выше числа 100. Статистическая программа множественной регрессии в группах больных АГ выбирала наиболее значимый и адекватный параметр, затем адекватную комбинацию, состоящую из 2 параметров, затем модель из трех, четырех параметров и так далее. Последний этап проверял информативность всех параметров, включенных в линейку. 2.1.5. Клиническая характеристика больных Анализ предъявляемых жалоб выявил статистически достоверные (p < 0,01, p < 0,05) различия их характера в зависимости от воздействия стрессирующих факторов (табл. 2.1.3). Так, жалобы на повышенную утомляемость встречались чаще в группе с преобладанием физических стрессоров (АГфс) относительно АГмс (39,5% против 30,7%, p= 0,005, t = 6,39), АГсс (39,5% против 34,4%, p=0,007, t = 5,92), АГоу (39,5% против 19,2%, p = 0,003, t = 7,26). Нарушение зрения АГмс отмечали чаще рабочих АГфс (15,3% против 10,4%, p = 0,035, t = 2,89) и АГоу (15,3% против 10,5%, p= 0,003, t = 4,08). Кардиалгии, также чаще встречались в группе АГмс (23,0% относительно 16,6%, p = 0,002, t = 5,23) по сравнению с АГфс и (23,0% против 14,0%, p = 0,029, t = 3,48) относительно служащих и (23,0% относительно 22,4%, p= 0,023, t = 4,05) по сравнению с АГсс. Обращает на себя распространенность жалоб в группе с преобладанием ментальных стрессоров. Так головные боли у медицинских работников встречались чаще, чем у военнослужащих (28,8% относительно 25,8%, p = 0,041, t = 2,95), рабочих (28,8% относительно 23,9%, p = 0,034, t = 3,18) и служащих (28,8% относительно 22,8%, p = 0,025, t = 4,41). Та же тенденция сохранялась в отношении жалоб на шум в голове и ушах, головокружение, которые, также, статистически достоверно (p < 0,05) чаще присутствовали у медицинских работников о сравнению с военнослужащими (13,4% против 10,3%, p= 0,015, t = 5,90), рабочими (13,4% против 7,2%, p = 0,038, t = 4,24) и служащими (13,4% против 8,7%, p = 0,032, t =4,86). При этом жалобы на мышечные боли статистически достоверно чаще (p < 0,01) имели место в группе рабочих по 78 сравнению с медицинскими работниками (37,5% против 19,2%, p = 0,001, t = 7,98). Военнослужащие, также чаще жаловались на боли в мышцах относительно медицинских работников и служащих (41,5% против 19,2%, p = 0,002, t =6,12). Таблица 2.1.4 Характеристика жалоб больных АГ в зависимости в зависимости от преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров Предъявляемые жалобы (анамнез) Повышенная утомляемость Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n 16 % 30,7 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 20 34,4 Рабочие, Служащие, фенотип АГфс (n фенотип АГоу = 96 – 100%) (n = 57 – 100%) n 38 % 39,5** р3–р1 n 11 % 19,2 p p< 0,01 р3–р2, р4 Нарушение зрения Кардиалгии 8 12 Мышечные боли 10 15,3** 9 15,5 10 10,4 6 10,5 23,0 13 22,4 16 16,6 8 14,0 19,2 24 41,3 36 37,5** 11 19,2 р1–р3, р4 р1–р3, р4 р3–р1 p< 0,05 p< 0,05 p< 0,01 р3–р4 Периодические головные боли 15 28,8** р1–р2 15 25,8 23 23,9 13 22,8 p< 0,05 3 5,1 7 7,2 5 8,7 p< 0,05 6 10,3 7 7,2 5 8,7 p< 0,05 17 29,3 29 30,2 8 14,0 p< 0,01 17 29,8 p< 0,01 р1–р3, р4 Головокружение 6 11,5** р1–р2 р1–р3, р4 Шум в голове, ушах 7 13,4** р1–р2 р1–р3, р4 Парестезии 8 15,3 ** р3–р1 р3–р2, р4 Боли в суставах и позвоночнике 17 32,6 24 41,3 41 42,7** р3–р1 р3– р2, р4 Средняя частота жалоб m = Σn1/n2 38,7 ± 2,3 ** р1–р2 р1–р3, р4 35,4 ± 1,6 30,8± 1,7 28,5 ±1,8 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 p< 0,01 79 Жалобы на парестезии преобладали у АГфс по сравнению с АГсс (30,2% против 29,3%, p = 0,004, t =5,91), АГмс (30,2% против 23,9%, p =0,004, t =4,17) и АГоу (30,2% против 22,8%, p = 0,005, t =3,67). Рабочие чаще жаловались на боли в суставах и позвоночнике по сравнению с военнослужащими (42,7% против 41,3%, p = 0,003, t =3,97), медицинскими работниками (42,7% против 32,6%, p = 0,004, t =3,29) и служащими (42,7% против 29,8%, p = 0,002, t =5,44). Средняя частота жалоб превалировала в группе медицинских работников и была статистически достоверно выше АГсс (38,7 ± 2,3 против 35,4 ± 1,6 p= 0,005, t =6,33), АГфс (38,7 ± 2,3 против 30,8± 1,7, p= 0,006, t =3,72) и АГоу (38,7 ± 2,3 против 28,5 ±1,8, p= 0,004, t =4,86). Изучение частоты жалоб невротического уровня у лиц с АГ дало возможность определить, что у больных, имеющих I стадию заболевания, преобладали жалобы ипохондрического характера, которые чаще встречались у АГмс относительно АГсс (44,2% против 36,2%, p = 0,002, t =4,41), рабочих (44,2% относительно 26,0%, p= 0,003, t =4,32) и служащих (44,2% против 26,3%, p = 0,001, t = 5,29). Кроме того при АГ I стадии доминировали жалобы на метеочувствительность, которые, также преобладали в группе АГмс относительно АГсс (36,5% против 31,0%, p = 0,021, t =4,71), рабочих (36,5% относительно 28,1%, p= 0,027, t =3,87) и служащих (36,5% против 26,3%, p= 0,031, t = 2,93). Нарушения сна встречались у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи чаще по сравнению с рабочими (42,3% против 36,4%, p = 0,005, t = 5,23), и чаще относительно служащих (42,3% против 31,2%, p = 0,006, t =3,39). Военнослужащие, также чаще страдали нарушениями сна в сравнении с рабочими (46,5% против 36,4%, p = 0,007, t =5,65) и служащими (46,5% против 31,2%, p = 0,006, t =6,80). Кроме того у военнослужащих преобладала сонливость в дневные часы по сравнению с медицинскими работниками (43,1% против 42,3%, p = 0,044, t =4,09), рабочими (43,1% против 29,1%, p =0,042, t = 4,56) и служащими (43,1% против 24,5%, p=0,036, t =5,67). Сонливость в дневные часы в группе медицинских работников 80 встречалась чаще относительно рабочих (42,3% против 29,1%, p =0,038, t =3,45) и служащими (42,3% против 24,5%, p= 0,041, t =2,59). Таблица 2.1.5 Частота жалоб невротического уровня у больных АГ в зависимости от преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров Предъявляемые жалобы (анамнез) Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n 21 Фиксация внимания на состоянии здоровья Жалобы ипохондрическо го характера % 40,3** р1–р2 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 19 32,7 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n % 28 29,1 Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) n 14 % 24,5 p p< 0,01 р1–р3, р4 23 44,2** р1–р2 21 36,2 25 26,0 15 26,3 p< 0,01 33 56,8 29 30,2 16 28,1 p< 0,01 18 31,0 27 28,1 15 26,3 p< 0,05 27 46,5 34 35,4 19 33,3 p< 0,01 27 46,5** 35 36,4 18 31,5 p< 0,01 27 28,1 16 28,1 p< 0,01 28 29,1 14 24,5 p< 0,05 р1–р3, р4 Немотивированная неустойчивость настроения Метеочувствительность 32 61,5** р1–р2 р1–р3, р4 19 36,5** р1–р2 р1–р3, р4 Ощущение внутреннего напряжения и беспокойства Нарушение сна 30 57,6** р1–р2 р1–р3, р4 22 42,3 р2–р1 р2–р3, р4 Сокращение времени сна 20 38,4 24 41,3** р2–р1 р2–р3, р4 Сонливость в дневные часы 22 42,3 25 43,1** р2–р3 р2–р4 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Среди больных АГ, имеющих II стадию преобладали симптомы фиксации внимания на состоянии здоровья, немотивированная неустойчивость настроения, ощущение внутреннего напряжения и беспокойства. Представленные симптомы сочетались с жалобами на кардиалгии и доминировали в группах 81 военнослужащих и медицинских работников (табл. 2.1.5). Фиксация внимания на состоянии здоровья чаще имела место в группе АГмс относительно АГсс (40,3% против 32,7%, p= 0,002, t = 4,12), рабочих (32,7% относительно 29,1%, p = 0,001, t = 5,25) и служащих (32,7% против 24,5%, p= 0,002, t = 3,34). Жалобы на немотивированную неустойчивость настроения у фенотипа АГмс встречались статистически достоверно чаще (p < 0,01) относительно групп: АГсс (61,5% против 56,6%, p= 0,005, t =5,51), АГфс (61,5% по сравнению с 30,2 %, p = 0,004, t = 6,88), АГоу (61,5% против 28,1 %, p= 0,005, t = 3,93). Жалобы на ощущение внутреннего напряжения и беспокойства, так же статистичеси достоверно (p < 0,01) превалировали у АГмс и встречались чаще групп сравнения: АГсс (57,6% против 46,5%, p = 0,007, t = 4,79), АГфс (57,6% по сравнению с 33,4 %, p = 0,008, t = 3,44), АГоу (57,6% относительно 33,3 %, p = 0,007, t = 5,43). РЕЗЮМЕ: таким образом, фенотип больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров ассоциирован с разнообразными жалобами невротического уровня: расстройствами настроения с формированием патохарактерологических черт ипохондрического плана, нарушениями сна, усилением внутреннего напряжения в сочетании с фиксацией внимания на состоянии здоровья, а также более высокими показателями средней частоты жалоб. Для фенотипа больных АГ и преобладанием воздействия физических стрессоров характерна большая частота жалоб на боли в мыщцах, суставах, позвоночнике, парестезии и повышенную утомляемость. Анализ сопутствующих клинических состояний и частоты поражения органов-мишеней у больных АГ, в зависимости от характера воздействия стрессирующих факторов, при длительности наблюдения 5 лет позволил определить статистически достоверные различия (p < 0,01, p < 0,05) между группами по частоте их встречаемости (табл. 2.1.6). Так ретинопатия статистически достоверно (p < 0,05) встречалась чаще у АГсс по сравнению с АГмс (20,6% против 17,3%, p= 0,038, t = 3,11), и АГоу (20,6% против 12,2%, p= 0,031, t =3,64). При этом частота ретинопатии у АГфс была статистически 82 достоверно (p < 0,05) выше относительно АГмс (19,7% против 17,3%, p = 0,029, t = 5,18), и АГоу (19,7% против 12,2%, p = 0,025, t = 6,57). Таблица 2.1.6 Характеристика сопутствующих клинических состояний и частоты поражения органов-мишеней при АГ в зависимости от преобладания воздействия ментальных и физических стрессоров при длительности наблюдения 5 лет Показатели (данные амбулаторных карт) Ретинопатия I степени Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n 9 % 17,3 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n 12 % 20,6** р2–р1 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n 19 р2– р4 Тахиаритмия 18 34,6** % 12,2 p< 0,05 р3–р4 16,6 8 14,0 p< 0,01 17 17,7** 5 8,7 p< 0,05 9 17,3** УЗИ признаки 12 20,6** 11 11,4 7 12,2 р1–р3 р2–р1 атеросклеротиче р1–р4 р2–р3 ского поражения р2–р4 сонных, бедренных артерий, аорты УЗИ признаки 5 9,6 9 15,5 18 18,7** 5 8,7 р3–р1 атеросклеротиче р3–р2 ского поражения р3–р4 дистальных и проксимальных сосудов Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 p< 0,01 р1–р4 Албьбуминурия 5 9,6 37,9** р3–р1 n 7 p 16 р1–р3 22 % 19,7** Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) р2 –р1 р2 –р3, р4 10 17,2 р3–р1 р3–р4 p< 0,01 Нарушения сердечного ритма статистически достоверно (p < 0,01) чаще встречались у АГмс и АГсс. Тахиаритмия доминировала в группе АГмс по сравнению с АГфс (34,6% против 16,6%, p= 0,001, t = 8,83) и АГоу (34,6% относительно 14,0%, p= 0,002, t = 7,91). В группе АГсс тахиаритмия встречалась чаще по сравнению с АГфс (37,9% против 16,6%, p= 0,008, t =5,02) и АГоу (37,9% относительно 14,0%, p= 0,007, t = 6,09). 83 Альбуминурия чаще имела место у АГфс по сравнению с АГмс (17,7 % против 9,6%, p = 0,042, t = 3,02), и АГоу (17,7% относительно 8,7%, p = 0,034, t = 4,12). УЗИ признаки атеросклеротического поражения сонных, бедренных артерий, аорты наиболее часто встречались в группе АГсс по сравнению с АГмс (20,6 % против 17,3%, p = 0,002, t = 5,07), АГфс (20,6 % против 11,4%, p = 0,001, t =6,58) и АГоу (20,6 % против 12,2%, p = 0,001, t = 7,49). Кроме того, частота атеросклеротического поражения сонных, бедренных артерий и аорты в группе АГмс была выше АГфс (17,3 % относительно 11,4%, p = 0,004, t =5,38) и АГоу (17,3 % относительно 12,2%, p = 0,005, t = 4,34). УЗИ признаки атеросклеротического поражения дистальных и проксимальных сосудов чаще встречались у больных фенотипа АГфс относительно группы АГмс (18,7 % относительно 9,6%, p = 0,001, t = 5,98), АГсс (18,7 % по сравнению с 15,5%, p = 0,002, t = 4,41) и АГоу (18,7 % против 8,7%, p = 0,003, t = 3,04). РЕЗЮМЕ: таким образом, для фенотипа АГмс (ментальные стрессоры) характерна большая частота тахиаритмий и атеросклеротического поражения бедренных артерий и аорты. Фенотип АГ фс (физические стрессоры) сочетается с большей частотой альбуминурии, атеросклеротического поражения дистальных и проксимальных сосудов в течение пяти лет наблюдения. 84 Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПСИХОЛОГИЧЕСКОГОИ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРАВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ 3.1. Характеристика особенностей личности больных АГ По данным исследования вариантов личностного профиля определено, что во всех исследуемых группах преобладал смешанный вариант (табл. 3.1.1). Таблица 3.1.1 Частота вариантов личностного профиля у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров по данным Миннесотского многоаспектного личностного опросника (MMPI) Показатели шкал MMPI Смешанный вариант Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n % 40 76,9 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 46 79,4 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n % 64 66,7** р3–р1 Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) n % p 44 77,2 p< 0,05 8 14,0 p< 0,01 5 8,8 p< 0,01 р3–р2 р3–р4 Стенический вариант 6 11,6 8 13,8 23 23,9** р3–р1 р3–р2 р3–р4 Гипостенический вариант 6 11,6** р1–р2 4 6,8 9 9,4 р1–р3 р1–р4 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 При этом смешанный тип профиля чаще встречался у военнослужащих с экстремальными условиями службы по сравнению с медицинскими работниками (79,4% относительно 76,9% p = 0,035, t = 6,05), рабочими (79,4% относительно 66,7% p = 0,028, t = 4,36) и служащими (79,4% относительно 77,2% p = 0,042, t = 3,02). 85 При анализе личностных профилей было определено статистически достоверное (р < 0,05) преобладание шкал невротической триады (1-й, 2-й и 3-й) у всех больных АГ относительно здоровых лиц (табл. 3.1.2, 3.1.3). Таблица 3.1.2 Характеристика шкал невротической триады (MMPI тест) и показателей когнитивных способностей у больных АГ в зависимости от характеравоздействия стрессоров Показатель баллы Шкала «сверхконтроля» Шкала «депрессии» Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52) 54,3 ± 6,3 Военнослужащие, фенотип АГсс Рабочие, фенотип АГфс Служащие, фенотип АГоу Контрольная группа (n = 58) 55,6 ± 7,8 (n = 96) 53,2 ± 6,7 (n = 57) 52,7 ± 5,9 (n = 54) 49,8 ± 3,2 р1–р4 р2–р3 *,** 50,3 ± 4,9 р2–р4*,** 54,8 ± 6,1 55,7 ± 5,9 50,6 ± 6,2 46,7 ± 3,7 p< 0,05 р1–р3 р2–р4*,** р3–р4*,** 55,3 ± 7,6 52,5 ± 4,9 53,4 ± 5,2 51,3 ± 7,1 48,5 ± 4,9 p< 0,05 р1–р3 р2–р4*,** 27,4 ± 0,2 28,6 ± 0,7* 29,1 ± 0,3 p< 0,01 р1–р3 р1–р2 р2–р1 р2–р3 р3–р1 p p< 0,05 р1–р4*,** Шкала «эмоциональной лабильности» р1–р2 р2–р3 р1–р4*,** Шкала MMSE 28,5 ± 0,6* 28,2 ± 0,3* р3–р1 р3–р2 р3–р4*,** Примечание: *различия достоверны с группой контроля, р < 0,05. **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 При этом средние значения по группам не превышали предел нормативных значений 56 Т и укладывались в средние значения. Кроме того, среди лиц с АГ различных фенотипов имели место статистически достоверные различия (р < 0,05) по уровню показателей представленных шкал. Так, данные 1-й шкалы «сверхконтроля», были статистически достоверно выше (р < 0,05) в группе с воздействием ментальных и сочетанных стрессоров, особенно у военнослужащих с экстремальными условиями службы (55,6 ± 7,8 балла против 54,3 ± 6,3 баллов 86 относительно АГсс, p = 0,023, t = 5,47 ), (55,6 ± 7,8 балла против 53,2 ± 6,7 баллов с АГфс, p = 0,031, t = 3,05) и (55,6 ± 7,8 балла против 52,7 ± 5,9 баллов с АГоу, p = 0,026, t = 6,57). Таблица 3.1.3 Характеристика особенностей личностного профиля у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Исследуемые группы (n 52), АГмс Шкалы Миннесотского многоаспектного личностного опросника (MMPI) L (Т) F (Т) K (Т) 1 (Т) 2 (Т) 3 (Т) 4 (Т) 5 (Т) 6 (Т) 7 (Т) 8 (Т) 9 (Т) 0 (Т) p 55,7 ± 6,4 54,5 ± 7,2 52,9 ± 4,6 54,3 ± 6,3 50,3 ± 4,9 55,3 ± 7,6 49,3 ± 5,1 46,7 ± 5,6 51,2 ± 3,9 55,2 ± 8,2 54,2 ± 7,8 50,6 ± 5,9 53,1 ± 3,9 p< 0,05 59,8± 58,3 7,6 ± р2–р1 7,9 54,8 ± 5,9 55,6 ± 7,8 54,8 ± 6,1 52,5 ± 4,9 55,9 ± 8,3 46,1 ± 2,9 50,7 ± 3,7 46,9 ± 3,8 47,6 ± 3,5 54,7 ± 6,2 48,7 ± 4,5 p< 0,05 р1–р3 р1–р4 *,** (n 58), АГсс р2–р3 р2–р4 *,** (n 96), АГфс 52,1 ± 6,8 51,6 ± 6,3 50,7 ± 5,6 53,2 ± 6,7 55,7 ± 5,9 53,4 ± 5,2 54,7 ± 7,5 45,8 ± 3,1 55,7 ± 6,8 47,3 ± 5,2 51,6 ± 4,9 55,4 ± 6,7 47,5 ± 3,9 p< 0,05 (n 57), АГоу 53,4 ± 6,9 50,5 ± 5,8 51,8 ± 6,3 52,7 ± 5,9 50,6 ± 6,2 51,3 ± 7,1 50,9 ± 6,5 46,8 ± 5,3 50,6 ± 4,1 51,5 ± 5,4 50,4 ± 6,7 52,1 ± 4,8 46,7 ± 4,7 p< 0,05 Группа контроля (n 54) 49,5± 48,7 4,9 ± 3,1 50,4 ± 4,3 49,8 ± 3,2 46,7 ± 3,7 50,5 ± 4,9 48,6 ± 6,9 47,7 ± 5,6 50,8 ± 3,1 46,5 ± 3,5 52,8 ± 4,8 51,7 ± 6,2 46,5 ± 3,9 p< 0,05 Примечание: *различия достоверны с группой контроля, р < 0,05. **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,05 Анализ 2-й шкалы «депрессии» определил статистически достоверно (р < 0,05) наивысшие показатели у рабочих (55,7 ± 5,9 балла против 54,8 ± 6,1 баллов, 87 p = 0,011, t = 6,34) относительно АГсс, (55,7 ± 5,9 балла против 50,3 ± 4,9 баллов, p = 0,023, t = 4,04) относительно АГмс и (55,7 ± 5,9 балла против 50,6 ± 6,2 баллов, p = 0,018, t = 5,12). Исследование значений 3-й шкалы «эмоциональной лабильности» позволило выявить статистически достоверно (р < 0,05) наиболее высокие значения у медицинских работников (55,3 ± 7,6 балла против 52,5 ± 4,9 баллов, p = 0,028, t = 2,053) относительно АГсс (55,3 балла ± 7,6 против 53,4 ± 5,2 баллов, p = 0,015, t = 2,044 ) относительно АГфс. В ситуации стресса лицам с высокой 3-й шкалой в профиле свойственны выраженные вегетативные реакции. Защитные механизмы проявляются двояким путем: вытеснение из сознания той негативной информации, которая является конфликтогенной или наносит вред субъективному образу собственного «Я»; либо психологическая тревога трансформируется в функциональные соматические нарушения. Эти механизмы, дополняя друг друга, создают почву для психосоматических расстройств, которые развиваются в тесной связи с негативными эмоциональными переживаниями. Несмотря на наличие общих черт, а также учитывая влияние шкал друг на друга, при целостной оценке психологических профилей были выявлены статистически достоверные различия (р < 0,05) по их вариантам (табл. 3.1.2). Так, военнослужащие имели статистически наиболее высокие (р < 0,05) показатели по 1-й, 2-й, 4-й, 9-й шкалам. Для усредненного личностного профиля медицинских работников были характерны статистически достоверно (р < 0,05) наиболее высокие показатели по шкалам 1-й, 2-й, 3-й, 7-й, 8-й и 9-й. Изучение профиля рабочих определило статистически достоверное (р < 0,05) преобладание шкал 1-й, 3-й, 4-й, 6-й и 9-й. В профиле служащих статистически достоверно (р < 0,05) выделялись шкалы 1-я, 3-я, 7-я и 9-я, с преобладающей 1-й шкалой, показатели которых были статистически достоверно выше (р < 0,05) соседних шкал. Профиль здоровых лиц, составляющих контрольную группу, характеризовался большей линейностью по сравнению с больными АГ (р < 0,05), с преобладанием шкал 8-й и 9-й. 88 Таким образом, каждая шкала MMPI теста позволяет выявить тот или иной механизм психологической защиты и трансформации тревоги. При этом у больных АГ по сравнению со здоровыми лицами преобладали защитные механизмы вытеснения и соматизации тревоги, определяющие легкость возникновения и выраженность вегетативного компонента тревожных реакций. Результаты исследования когнитивных способностей по шкале MMSE определили статистически достоверно (р < 0,01) более низкие значения во всех группах больных АГ относительно здоровых лиц (табл. 3.1.3). При этом статистически достоверно (р < 0,01) наиболее низкие показатели когнитивных способностей выявлены у рабочих, подвергающихся воздействию физических стрессоров, по сравнению с медицинскими работниками (27,4 ± 0,2 балла против 28,5 ± 0,6 баллов, p = 0,005, t = 2,77), относительно АГсс (27,4 ± 0,2 балла против 28,2 ± 0,3 баллов, p = 0,006, t = 2,78), относительно АГоу (27,4 ± 0,2 балла против 28,6 ± 0,7 баллов, p = 0,004, t = 2,80). Результаты исследования психологических защит свидетельствуют, что показатели по шкалам не превышали средних значений. Анализ показателей механизмов психологических защит позволил выявить половые различия в применении тех или иных психологических защит для разрешения внутри личностных конфликтов. психологические защиты: Так, женщины «Регрессия», использовали «Компенсация», следующие «Реактивное образование» и «Отрицание» (p < 0,05). Мужчины — «Вытеснение», «Проекция», «Интеллектуализация» и «Подавление» (p < 0,05). Уровень значимости различий психологических защит у мужчин и женщин (р) представлен в таблице 3.1.4. При этом значения психологической защиты «Подавление» были наиболее выражены у военнослужащих и превышали показатели медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (7,21±2,76 балла против 5,36 ± 2,13 баллов, p < 0,05, t = 4,035), рабочих (7,21±2,76 балла против 5,28 ± 2,23 баллов, p < 0,05, t = 4,028) и служащих (7,21±2,76 балла против 5,89 ±1,98 баллов, p < 0,05, t = 4,046). 89 Таблица 3.1.4 Значимость различий психологических защит у мужчин и женщин с артериальной гипертензией Показатели Мужчины Женщины Значимость различий Психологические защиты, статистически достоверно доминирующие у мужчин (p < 0,05) n n % 187 58,9 % Используемые психологические защиты 76 23,9 Уровень Значимости p Критерий tСтьюдента Вытеснение 187 58,9 76 23,9 0,038 Подавление 187 58,9 76 23,9 0,027 Проекция 187 58,9 76 23,9 0,042 Интеллектуализация 187 58,9 76 23,9 0,035 Психологические защиты, статистически достоверно доминирующие у женщин 4,39 3,73 3,89 3,97 (p < 0,05) Отрицание 0,028 2,46 187 58,9 76 23,9 Компенсация 0,034 2,59 187 58,9 76 23,9 Реактивное образование 0,037 2,61 187 58,9 76 23,9 Примечание: *различия достоверны между группами мужчин и женщин, p < 0,05 Данные защиты «Подавление» в группе рабочих были статистически достоверно выше (5,89 ±1,98 балла против 5,36 ± 2,13 баллов, p < 0,05, t = 4,053) относительно медицинских работников и служащих. Уровень «Подавления» у медицинских работников статистически достоверно (р < 0,05) превышал параметры служащих (табл. 3.1.5). Наиболее высокие показатели механизма защиты «Проекция» отмечены у военнослужащих, которые были выше значений медицинских работников (9,36 ± 1,78 балла против 7,68 ± 1,98 баллов, p < 0,05, t = 4,13), рабочих (9,36 ± 1,78 балла против 8,15 ±1,82 баллов, p < 0,05, t = 4,085) и служащих (9,36 ± 1,78 балла против 7,18 ±2,27 баллов, p < 0,05, t = 4,21). Показатели психологической защиты «Интеллектуализация» были статистически достоверно выше (р < 0,05) у медицинских работников относительно рабочих (8,19 ±1,52 балла против 7,32 ±1,47 баллов, p < 0,05, t = 3,87). 90 Таблица 3.1.5 Характеристика механизмов психологических защит у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров по данным опросника LSI Плутчика и Келлермана Показатели, баллы АГмс (n = 52) АГсс АГфс АГоу (n = 57) М\Ж p 3,87 ±1,72 М (n = 18) 5,28 ± 2,23 p< 0,05 p< 0,05 5,28 ±2,22 6,32 ±1,73 5,64 ± 2,18 5,69 ±1,77 5,72 ±2,14 6,41 ±1,81 p< 0,05 p< 0,05 p< 0,05 p< 0,05 6,85 ±1,98 6,72 ± 1,96 6,62 ± 1,71 p< 0,05 p< 0,05 9,36 ± 1,78 8,15 ± 1,82 6,28 ± 2,42 7,18 ±2,27 p< 0,05 p< 0,05 р2–р4,** р3–р4,** 4,73 ±1,79 4,96 ±1,82 4,26 ±1,67 6,13 ±2,41 4,52 ±1,58 p< 0,05 p< 0,05 8,19 ±1,52 8,07 ±1,68 7,32 ±1,47 6,21 ±1,79 8,24 ±1,29 p< 0,05 p< 0,05 5,37 p< 7,56 5,32 5,41 5,61 7,43 ±1,51 0,05 ± 1,53 ±2,12 ±2,23 ±1,93 ±1,45 * Реактивное 3,72 p< 5,98 4,19 4,10 3,92 5,73 образование ±1,64 0,05 ±1,91 ± 1,67 ±1,39 ±1,26 ±1,43 * Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,05 p< 0,05 Подавление Ж (n = 37) М (n = 15) М (n = 58) М (n = 96) Ж (n = 39) 4,15 ±1,71 5,36 ± 2,13 7,21±2, 76 5,89 ±1,98 р2–р3, р3–р4,** p р2–р1 р3–р2 р2–р4,** Замещение Вытеснение 5,47 ±2,56 5,96 ±1,74 5,81 ±2,11 7,28 ±1,62 5,47 ±2,43 8,47 ±1,53 р2–р1 р2–р3, р2–р4,** Отрицание 6,98 ± 2,38 * 6,43 ± 2,18 6,12 ± 1,92 р2–р1 р2–р3, р2–р4,** Проекция Компенсация Интеллектуали -зация 6,24 ±2,12 6,47 ± 2,36 * 6,15 ± 1,82 * 7,68 ± 1,98 р1–р2 р2–р1, р3 р3–р1, р1–р3** Регрессия p< 0,05 91 Данные защиты «Подавление» в группе рабочих были статистически достоверно выше (5,89 ±1,98 балла против 5,36 ± 2,13 баллов, p < 0,05, t = 4,05) относительно медицинских работников и служащих. Уровень «Подавления» у медицинских работников статистически достоверно (р < 0,05) превышал параметры служащих (табл. 3.1.5). Наиболее высокие показатели механизма защиты «проекция» отмечены у военнослужащих, которые были выше значений медицинских работников (9,36 ± 1,78 балла против 7,68 ± 1,98 баллов, p < 0,05, t = 4,13), рабочих (9,36 ± 1,78 балла против 8,15 ±1,82 баллов, p < 0,05, t = 4,08) и служащих (9,36 ± 1,78 балла против 7,18 ±2,27 баллов, p < 0,05, t = 4,21). Показатели психологической защиты «Интеллектуализация» были статистически достоверно выше (р < 0,05) у медицинских работников относительно рабочих (8,19 ±1,52 балла против 7,32 ±1,47 баллов, p < 0,05, t = 3,87). Показатели психологических защит «Компенсация», «Регрессия» и «Реактивное образование» были статистически достоверно (р < 0,05) наиболее выражены в подгруппах женщин, особенно у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи, значения которых статистически достоверно (р < 0,05) превышали результаты служащих (табл. 3.1.5). Уровень значимости различий психологических защит (р) представлен в таблицах 3.3.5 — 3.3.7. Учитывая взаимосвязь уровня АД и психологических особенностей личности (Гафаров В. В., Громова Е. А., Кабанов Ю. Н., Гагулин И. В., 2008), всем обследуемым было проведено исследование личностной и ситуативной тревожности в зависимости от стажа работы и характера преобладания воздействия ментальных или физических стрессоров. Показатели личностной тревожности во всех исследуемых группах, независимо от стажа работы, находились на низком уровне (табл. 3.1.6). Данные ситуативной тревожности при стаже 5–10 лет располагались на среднем уровне, у военнослужащих –высоком. С увеличением стажа работы до 11–20 лет отмечено снижение ситуативной тревожности до низких показателей во всех группах больных АГ. По результатам проведенной работы были выявлены более низкие показатели личностной тревожности, являющейся стабильным свойством личности, у военнослужащих с 92 экстремальными условиями службы и стажем 5–10 лет относительно медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (9,1 ± 1,9 балла против 10,5 ±1,56 баллов, p = 0,006, t = 4,46). Показатели личностной тревожности были статистически достоверно выше (р < 0,01) у медицинских работников относительно рабочих (10,5 ±1,56 баллов против 8,9 ± 1,5 баллов, p = 0,005, t = 3,87). Кроме того, военнослужащие имели более высокие уровни ситуативной тревожности (высокий уровень) по сравнению с медицинскими работниками (46,3 ± 3,2 баллов против 38,5 ± 2,7 баллов, p = 0,004, t = 4,06), относительно рабочих (46,3 ± 3,2 баллов против 32,8 ± 3,4 баллов, p = 0,056, t = 4,76) и служащих (46,3 ± 3,2 баллов против 36,7 ± 2,4 баллов, p = 0,004, t = 4,54, табл. 3.1.6) Таблица 3.1.6 Характеристика уровня тревоги у больных АГ в зависимости от стажа работы и характера воздействия стрессоров по данным теста Спилбергера – Ханина Показатель, баллы Личностная тревожность Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52) Военнослужащие, фенотип АГсс Рабочие, фенотип АГфс Служащие, фенотип АГоу (n = 96) (n = 57) 8,9 ± 1,5 7,2 ± 1,7 p< 0,01 32,8 ± 3,4 36,7 ± 2,4 p< 0,01 Стаж работы 11–20 лет 19,7 ± 1,8 22,3 ± 1,2 22,9 ±1,7 p< 0,01 13,7 ± 1,2 p< 0,01 (n = 58) Стаж работы 5–10 лет 10,5 ±1,56 9,1 ± 1,9 р1–р2 р1–р3, р4** Ситуативная тревожность 38,5 ± 2,7 46,3 ± 3,2 Ситуативная тревожность 26,5 ± 2,5 Личностная тревожность 15,9 ± 2,1 23,8 ± 2,5 р1–р4** р2–р3, р4** р2–р1 р2–р3, р4** р1–р2 р1–р3, р4** р1–р3 р2–р1 17,6 ±1,9 p Примечание:**различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01 Анализ данных обследуемых групп со стажем 11–20 лет выявил статистически достоверно (p < 0,01) рост уровня личностной и снижение 93 ситуативной тревожности во всех исследуемых группах (табл. 3.1.6). В группе военнослужащих были отмечены наивысшие показатели личностной тревожности относительно данных медицинских работников (23,8 ± 2,5 баллов против 15,9 ± 2,1 баллов, p < 0,01, t = 4,32), рабочих (23,8 ± 2,5 баллов против 17,6 ±1,9 баллов, p < 0,01, t = 4,92) и служащих (23,8 ± 2,5 баллов против 13,7 ± 1,2 баллов, p < 0,01, t = 5,02). При проведении многофакторного корреляционного анализа выявлена взаимосвязь уровней личностной тревожности, САД и ДАД в ночные часы (r = 0,52). Многими авторами доказано, что эмоции определяют поведение и влияют на процесс саморегуляции (Ильин Е. П., 2011; Бладыко А. В., 2012). Изучение эмоционального статуса позволило выявить статистически достоверные различия между группами. Результаты исследований свидетельствуют, что интегральный уровень эмоционального интеллекта у медицинских работников находился в пределах средних значений, в группах сравнения – низких. Суммарная оценка уровней шкал выявила средние значения по шкалам: «Эмоциональная осведомленность», «Эмпатия», «Самомотивация» во всех группах больных АГ. При этом военнослужащие и рабочие имели низкие значения по шкале «Распознавание эмоций других людей», а медицинские работники и служащие – средние. Данные шкалы «Управление своими эмоциями» были на низком уровне у всех обследуемых. Кроме того, исследование личностных эмоциональных особенностей определило гендерные различия (табл. 3.1.7, 3.1.8). Так у мужчин были выше показатели управления своими эмоциями, самомотивации и «алекситимичности» (p < 0,01, p < 0,05). У женщин преобладали значения эмоциональной осведомленности, распознавания эмоций других людей и эмпатии (p < 0,01, p < 0,05). Уровень значимости различий шкал эмоционального статуса (р) представлен в таблицах 3.1.7., 3.3.5 — 3.3.7. Значения шкалы «Управление своими эмоциями» у мужчин медицинских работников с воздействием ментальных стрессоров были статистически достоверно выше (p < 0,05) показателей военнослужащих (4,61±2,1 баллов против 4,32 ± 2,5 баллов, p < 0,01, t = 3,02) выше данных рабочих (4,61±2,1 баллов против 94 3,19 ± 1,9 баллов, p < 0,01, t = 3,19, табл. 3.1.7, 3.1.8). При этом средние значения шкалы «Управление своими эмоциями» в группе медицинских работников (мужчин и женщин) были выше показателей служащих (3,54 ± 1,7 балла относительно 3,07± 1,6 балла p < 0,05, t = 2,09). Таблица 3.1.7 Значимость различий эмоционального статуса у мужчин и женщин с артериальной гипертензией Показатели Мужчины Женщины Значимость различий Шкалы, статистически достоверно доминирующие у мужчин n Название шкал (p < 0,01, p < 0,05) % n 187 58,9 76 % 23,9 Уровень Значимости p Критерий tСтьюдента Управление своими 187 58,9 76 23,9 0,026 2,96 эмоциями Самомотивация 187 58,9 76 23,9 0,015 2,75 Алекситимичность 187 58,9 76 23,9 0,0042 4,06 Шкалы, статистически достоверно доминирующие у женщин (p < 0,01) Эмоциональная 187 58,9 76 23,9 0,0071 3,63 осведомленность Распознавание эмоций 3,71 187 58,9 76 23,9 0,0050 других людей Эмпатия 3,92 187 58,9 76 23,9 0,0064 Примечание: *различия достоверны между мужчинами и женщинами, , p < 0,01, p < 0,05 Результаты исследования шкалы «Эмоциональная осведомленность» выявили более высокие значения среди мужчин медицинских работников относительно военнослужащих (8,79 ± 2,9 баллов относительно 7,36 ± 2,2 баллов, p < 0,01, t = 4,29) и рабочих (8,79 ± 2,9 баллов относительно 7,03 ± 2,1 баллов, p < 0,01, t = 4,67, табл. 3.1.8). Кроме того средние значения шкалы «Эмоциональная осведомленность» в группе медицинских работников (мужчин и женщин) были выше показателей служащих (9,58 ± 3,1 баллов относительно 8,59 ± 3,3 баллов, p < 0,01, t = 4,52). Анализ шкалы «Распознавание эмоций других людей» выявил преобладание показателей у мужчин медицинских работников относительно 95 военнослужащих (7,09 ± 2,8 баллов относительно 6,43 ± 2,3 баллов, p < 0,01, t = 4,83) и рабочих (7,09 ± 2,8 баллов относительно 6,36 ± 2,2 баллов, p < 0,01, t = 4,01). Показатели шкалы «Самомотивация» были выше у мужчин медицинских работников относительно военнослужащих (9,86 ± 3,1 баллов относительно 8,26 ± 3,2 баллов, p < 0,05, t = 2,48) и рабочих (9,86 ± 3,1 баллов относительно 7,62 ± 2,9баллов, p < 0,05, t = 2,71, табл. 3.1.7, 3.1.8). Средние значения шкалы «Самомотивация» в группе медицинских работников (мужчин и женщин) были статистически достоверно выше показателей служащих (8,57 ± 2,7 баллов относительно 7,80 ± 2,7 баллов, p < 0,05, t = 2,37). Кроме того средние значения шкалы «Эмоциональная осведомленность» в группе медицинских работников (мужчин и женщин) были выше показателей служащих (9,58 ± 3,1 баллов относительно 8,59 ± 3,3 баллов, p < 0,01, t = 4,52). Анализ шкалы «Распознавание эмоций других людей» выявил преобладание показателей у мужчин медицинских работников относительно военнослужащих (7,09 ± 2,8 баллов относительно 6,43 ± 2,3 баллов, p < 0,01, t = 4,83) и рабочих (7,09 ± 2,8 баллов относительно 6,36 ± 2,2 баллов, p < 0,01, t = 4,012). Показатели шкалы «Самомотивация» были выше у мужчин медицинских работников относительно военнослужащих (9,86 ± 3,1 баллов относительно 8,26 ± 3,2 баллов, p < 0,05, t = 2,48) и рабочих (9,86 ± 3,1 баллов относительно 7,62 ± 2,9баллов, p < 0,05, t = 2,71). Средние значения шкалы «Самомотивация» в группе медицинских работников (мужчин и женщин) были статистически достоверно выше показателей служащих (8,57 ± 2,7 баллов относительно 7,80 ± 2,7 баллов, p < 0,05, t = 2,37). Исследование по шкале «Эмпатия» определило более высокие значения у мужчин медицинских работников относительно военнослужащих (8,65 ± 3,4 баллов относительно 7,52 ± 3,3 баллов, p < 0,01, t = 3,52) и рабочих (8,65 ± 3,4 баллов относительно 7,19 ± 3,1 баллов, p < 0,01, t = 3,61, табл. 3.1.7, 3.1.8). Средние значения шкалы «Эмпатия» в группе медицинских работников (мужчин и женщин) были выше показателей служащих (9,97± 3,6 баллов относительно 8,08 ± 3,7 баллов, p < 0,01, t = 4,043). 96 Таблица 3.1.8 Характеристика эмоционального статуса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров по данным методики Холла и опросника «Торонская алекситимическая шкала» Фенотип АГоу Фенотип АГмс Показатели, баллы Фенотип Фенотип АГсс АГфс (n = 52) Ср. Ж (n 37) М (n 15) М (n 58) М (n 96) Ср. 3,54 ± 1,7 2,48 ±1,3 4,61 ±2,1 4,32 ± 2,5 3,19 ± 1,9 8,79 ± 2,9 7,36 ± 2,2 7,09 ± 2,8 Управление своими эмоциями p (n = 57) р1–р4 р1–р2 ** р1–р3 Ж (n 39) М (n 18) 3,07 ±1 ,6 1,86 ± 0,9 4,29 ± 2,3 p< 0,05 7,03 ± 2,1 8,59 ± 3,3 9,02 ± 3,6 8,16 ± 3,1 p< 0,01 6,43 ± 2,3 6,36 ± 2,2 7,08 ± 1,7 7,19 ± 1,9 6,97 ± 1,6 p< 0,01 р1–р4 ** Эмоциональная осведомленность Распознавание эмоций других людей Самомотивация Эмпатия Показатель «алекситимичности» Интегральный уровень эмоционального интеллекта 9,58 ± 3,1 10,38 ± 3,4 р1–р4 ** 7,63 ± 2,9 8,23 ± 3,1 р1–р4 ** 8,57 ± 2,7 7,29 ± 2,3 9,86 ± 3,1 8,26 ± 3,2 7,62 ± 2,9 7,80 ± 2,7 7,18 ±2,6 8,42 ± 2,8 p< 0,05 9,97 ± 3,6 11,29 ± 3,8 8,65 ± 3,4 7,52 ± 3,3 7,19 ± 3,1 8,08 ± 3,7 8,54 ± 3,6 7,62 ± 3,8 p< 0,01 69,8 ±1,5 69,5 ±1,3 70,1 ±1,7 71,3 ±1,1 70,6 ±1,2 67,6 ±1,9 65,9 ± 2,2 69,3 ±1,6 p< 0,01 31,39 ± 2,2 34,62 ± 2,4 33,79 ± 2,3 35,46 ± 2,5 p< 0,01 р1–р4 р2–р1 р2–р3, р4** 39,29 ± 1,9 39,67 ± 2,1 38,95 ± 1,8 33,99 ± 2,4 р3–р1 р3–р2, р3–р4,** Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 97 Средние значения интегрального уровня эмоционального интеллекта в группе медицинских работников были выше показателей военнослужащих (39,29 ± 1,9 баллов относительно 33,99 ± 2,4 баллов, p < 0,01, t = 3,70), рабочих (39,29 ± 1,9 баллов относительно 31,39 ± 2,2 баллов, p < 0,01, t = 4,01) и служащих (39,29 ± 1,9 баллов относительно 34,62 ± 2,4 баллов, p < 0,01, t = 3,98). По результатам исследования выявлено, что показатели алекситимичности у всех больных артериальной гипертензией были статистически достоверно выше данных здоровых лиц (58,7 ± 1,4 балла, p < 0,01). Значения алекситимичности в группах с АГ находились выше уровня показателей «неаликситимического» типа личности (De Gucht V., Heiser W., 2009, 62 балла и ниже), но ниже «алекситимического» типа (74 балла и выше). При этом статистически достоверно (р < 0,01) наиболее высокие данные алекситимичности выявлены у военнослужащих с экстремальными условиями службы по сравнению с медицинскими работниками (71,3 ±1,1 баллов относительно 69,8 ±1,5 баллов, p < 0,01, t = 2,97), рабочими (71,3 ±1,1 баллов относительно 70,6 ±1,2 баллов, p < 0,01, t = 3,24) и служащими (71,3 ±1,1 баллов относительно 67,6 ±1,9 баллов, p < 0,01, t = 3,44). Всем обследуемым было проведено психодиагностическое исследование личностных свойств и качественных особенностей функциональных состояний в зависимости от характера воздействия производственной среды. Результаты исследования показателей нейротизма (внутреннего конфликта) свидетельствуют, что средний уровень имел место в группах рабочих и служащих, высокий — военнослужащих и медицинских работников. Анализ данных нейротизма позволил выявить наиболее высокие значения в группе военнослужащих с экстремальными условиями службы выше по сравнению с медицинскими работниками (13,7 ±1,8 баллов относительно 11,8 ± 2,7 баллов, p= 0,005, t = 4,09), рабочими (13,7 ±1,8 баллов относительно 10,2 ± 2,3 баллов, p= 0,04, t = 5,54), служащими (13,7 ±1,8 баллов относительно 10,4± 2,8 баллов, p= 0,006, t = 3,49) и лицами без АГ (13,7 ±1,8 баллов относительно 9,2 ± 2,6 баллов, p= 0,003, t = 6,93). 98 Таблица 3.1.9 Характеристика личностных психологических особенностей у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров по данным опросников «Степень хронического утомления» А.Б. Леоновой и EPI Айзенка Показатели Нейротизм Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Контрольная группа (n =54) p 11,8 ± 2,7 13,7 ±1,8 10,2 ± 2,3 10,4± 2,8 9,2 ± 2,6 p < 0,01 12,8 ± 2,9 12,5 ± 3,2 p < 0,05 2,7 ±0,72 2,8 ± 0,85 2,6 ± 0,98 p < 0,05 17,3 4,7 13,9 3,96 13,5 3,2 p < 0,01 8,6 1,9 5,8 1,3 5,3 1,1 p < 0,01 3,9 1,2 3,2 0,92 2,9 0,46 p < 0,05 1,9 0,72 2,2 0,78 2,1 0,65 p < 0,01 р2–р1 р2–р3, р4*,** Экстроинтроверсия 13,6 ± 2,1 р1–р2 10,9 ± 2,8 11,3 ±3,6 р1–р3, р4*,** Шкала лжи 2,9 ± 0,96 3,8 ± 0,92 р2–р1 р2–р3, р4*,** Суммарный индекс утомления 16,5 3,9 Симптомы физиологичес кого дискомфорта 6,2 1,2 Снижение общего самочувствия когнитивный дискомфорт Снижение мотивации 3,8 0,98 17,9 4,2 р2–р1 р2–р4*,** 7,5 1,4 р3–р1 р3–р2, р4*,** 4,1 1,1 р2–р1 р2–р4*,** 3,3 0,87 р1–р2 2,5 0,73 р1–р3, р4*,** Примечание: *различия достоверны с группой контроля, р < 0,05. **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 В группах сравнения статистически достоверных различий по показателям нейротизма обнаружено не было (табл. 3.1.9). Исследование шкалы экстроинтроверсия определило средние значения у всех обследуемых, но выявило 99 наиболее высокие данные у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи по сравнению с военнослужащими (13,6 ± 2,1 баллов относительно 10,9 ± 2,8 баллов, p = 0,035, t = 2,80) и рабочими (13,6 ± 2,1 баллов относительно 11,3 ±3,6 баллов, p = 0,032, t = 2,67, табл. 3.1.7). Изучение шкалы лжи дало возможность выявить склонность испытуемых к демонстративному поведению и даче социально желаемых ответов. По результатам тестирования показатели лжи не превышали нормативные значения, но были выше в группе военнослужащих (АГсс) по сравнению с АГмс (3,8 ± 0,92 баллов относительно 2,9 ± 0,96 баллов, p = 0,033, t = 3,46), АГфс (3,8 ± 0,92 баллов относительно 2,7 ±0,72 баллов, p = 0,028, t = 4,01), АГоу (3,8 ± 0,92 баллов относительно 2,8 ± 0,85 баллов, p = 0,025, t = 4,99) и здоровых лиц (3,8 ± 0,92 баллов относительно 2,6 ± 0,98 баллов, p = 0,019, t = 5,09). В выполненной работе дана оценка последствий стресса в зависимости от преобладания воздействия ментальных и физических стрессоров, отражающая степень истощения психосоматических ресурсов больных АГ и выражающаяся в суммарном индексе хронического утомления (СИХУ). Было установлено, что по средне групповым данным у обследованных лиц начальная степень развития хронического утомления имела место в группе рабочих и военнослужащих (значения СИХУ превышали17 баллов) (Бодров В. А., 2008). В группах сравнения были определены отдельные симптомы хронического утомления (табл. 3.1.7). При этом значения СИХУ у рабочих, подвергающихся воздействию физических стрессоров, были выше данных АГмс (17,3 4,7 баллов относительно 16,5 3,9 баллов, p = 0,0018, t = 3,11) АГоу (17,3 4,7 баллов относительно 13,9 3,96 баллов, p = 0,0014, t = 3,95) и группы контроля (17,3 4,7 баллов относительно13,5 3,2 баллов, p = 0,0021, t = 3,78). Среди симптомов хронического утомления у рабочих выявлены наиболее высокие уровни симптомов физиологического дискомфорта (неприятные и болевые ощущения в разных частях тела, нарушения сна) по сравнению с медицинскими работниками (8,6 1,9 баллов относительно 6,2 1,2 баллов, p = 0,0047, t = 3,66), 100 военнослужащими (8,6 1,9 баллов относительно 7,5 1,4 баллов, p = 0,003, t = 4,53), служащими (8,6 1,9 баллов относительно 5,8 1,3 баллов, p= 0,005, t = 3,22), контролем (8,6 1,9 баллов относительно 5,3 1,1 баллов, p = 0,004, t = 4,31). Снижение общего самочувствия и когнитивный дискомфорт (общая усталость, нарушение функций внимания и памяти) были наиболее выражены у военнослужащих с экстремальными условиями службы относительно АГмс (4,1 1,1 баллов относительно 3,8 0,98 баллов, p = 0,034, t = 2,49), АГфс (4,1 1,1 баллов относительно 3,9 1,2 баллов, p = 0,032, t = 2,08), АГоу (4,1 1,1 баллов относительно 3,2 0,92 баллов, p = 0,029, t = 3,11) и здоровых лиц (4,1 1,1 баллов 2,9 0,46 относительно баллов, p = 0,036, t = 2,23). Симптомы снижения мотивации и изменения в сфере социального общения (потеря интереса к работе, конфликты) превалировали у медицинских работников, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров и были выше показателей АГсс (3,3 0,87 баллов относительно 2,5 0,73 баллов, p= 0,006, t = 4,17), АГфс (3,3 0,87 баллов относительно 1,9 0,72 баллов, p = 0,007, t = 3,38), АГоу (3,3 0,87 баллов относительно 2,2 0,78 баллов, p = 0,005, t = 4,21) и здоровых лиц (3,3 0,87 баллов относительно 2,1 0,65баллов, p= 0,006, t = 3,29). 3.2. Характеристика синдромов стресса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Психодиагностика синдромов стресса выявила высокие показатели организационного стресса в группе военнослужащих и медицинских работников со стажем до 7 лет у рабочих и служащих — средние. Кроме того, у больных АГ со стажем до 7 лет и воздействием ментальных (АГмс) и сочетанных стрессоров (АГсс) определен статистически достоверно (p < 0,01, табл. 3.2.1) более высокий уровень организационного стресса (ОС). Так, показатели ОС у больных фенотипа АГмс были выше данных АГфс (47,6 ± 3,6 баллов относительно 45,3 ±2,9 баллов, p = 0,001, t =2,99) и АГоу (47,6 ± 3,6 баллов относительно 46,2 ±3,4 баллов, p = 0,002, t = 3,13). 101 Таблица 3.2.1 Характеристика показателей психологических синдромов стресса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров со стажем работы до 7 лет Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс Фенотип АГфс (n = 96) (n = 58) Фенотип АГоу p (n = 57) Психодиагностика синдромов профессионального стресса по данным опросников: «Шкала организационного стресса» и «Шкала оценки стрессогенности на рабочем месте» Н.Е. Водопьяновой (баллы) 45,3 ±2,9 46,2 ±3,4 p< 0,01 22,6 ±3,9 23,2 ± 3,8 p< 0,01 6,57 ± 1,6 3,92 ± 1,2 4,89 ±0,9 p< 0,01 0,94 ±0,08 0,96 ± 0,06 0,89 ± 0,07 р2– р3, р4** р3– р4** p< 0,01 Показатель организационного стресса (ОС) 47,6 ± 3,6 Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте Интегральный показатель выгорания 24,3 ± 3,1 25,7 ± 3,2 р1–р4** р2– р3, р4** 6,86 ±1,9 Индекс ресурсности 0,84 ±0,09 р1–р3 48,3 ± 3,5 р2–р1 р2– р3, р4** р1–р4** р1–р3 р1–р3 р2–р1 р1–р4** р2–р1 р3–р1 Оценка состояний сниженной работоспособности» по данным опросника «Дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности» А. Б. Леоновой (баллы) Индекс утомления 20,4 3,9 Индекс монотонии 17,6 3,4 Индекс пресыщения 17,9 3,5 22,5 3,7 21,9 3,5 р2– р3, р4** р3– р4** 17,1 3,2 19,8 4,3 р2–р1 р3–р1 р3–р1 17,8 3,8 p< 0,01 18,3 4,1 p< 0,05 19,7 3,5 p< 0,05 20,2 3,3 p< 0,01 р3– р2, р4 ** 17,8 2,9 20,1 3,2 р3–р1 р3– р2, р4 ** Индекс стресса 23,23,4 23,8 3,8 р2–р3 р2– р4** 19,6 2,9 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 102 Уровень ОС у АГсс был выше показателей АГфс (48,3 ± 3,5 баллов относительно 45,3 ± 2,9 баллов, p = 0,003, t = 3,07), АГоу (48,3 ± 3,5 баллов относительно 46,2 ±3,4 баллов, p = 0,001, t = 3,97) и АГмс (48,3 ± 3,5 баллов относительно 47,6 ± 3,6 баллов, p = 0,002, t = 4,89). Кроме того, у медицинских работников (АГмс) и военнослужащих (АГсс) со стажем до 7 лет отмечены статистически достоверно более высокие значения интегрального индекса стресогенности на рабочем месте, интегрального показателя выгорания, индекса стресса (p < 0,01). Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте в группе АГмс был выше показателей АГфс (24,3 ± 3,1 баллов относительно 22,6 ±3,9 баллов, p = 0,002, t = 2,91), АГоу (24,3 ± 3,1 баллов относительно 23,2 ± 3,8 баллов, p = 0,003, t = 2,88). Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте в группе АГсс был выше показателей АГфс (25,7 ± 3,2 баллов относительно 22,6 ±3,9 баллов, p = 0,005, t = 2,94), АГоу (25,7 ± 3,2 баллов относительно 23,2 ± 3,8 баллов, p = 0,004, t =3,79) и АГмс (25,7 ± 3,2 баллов относительно 24,3 ± 3,1 баллов, p = 0,004, t = 2,71). При этом у медицинских работников, выявлены статистически достоверно более низкие показатели индекса ресурсности (p < 0,01, табл. 3.2.1). Показатели индекса ресурсности в группе АГмс были ниже данных АГсс (0,84 ± 0,09 баллов относительно 0,94 ±0,08 баллов, p = 0,003, t = 4,37), АГфс (0,84 ± 0,09 баллов относительно 0,96 ± 0,06 баллов, p = 0,004, t = 3,41), АГоу (0,84 ± 0,09 баллов относительно 0,89 ± 0,07 баллов, p = 0,002, t = 5,99). Значения интегрального показателя выгорания в группе АГмс были выше данных АГсс (6,86 ± 1,9 баллов относительно 6,57 ± 1,6 баллов, p = 0,006, t = 3,77), АГфс (6,86 ± 1,9 баллов относительно 3,92 ± 1,2 баллов, p = 0,005, t = 5,06), АГоу (6,86 ± 1,9 баллов относительно 4,89 ±0,9 баллов, p = 0,007, t = 3,28). Показатели индекса утомления во всех исследуемых группах находились в пределах средних значений (табл. 3.2.1). Но, при этом наиболее высокие данные определены в группе АГсс, которые были выше значений АГмс (22,5 3,7 баллов относительно 20,4 3,9 баллов, p = 0,008, t = 2,96), АГфс (22,5 3,7 баллов относительно 21,9 3,5 баллов, p = 0,007, t = 3,71), АГоу (22,5 3,7 баллов 103 относительно 17,8 3,8 баллов, p = 0,009, t = 3,46). У пациентов с фенотипом АГфс индекс утомления был выше данных АГмс (21,9 3,5 баллов относительно 20,4 3,9 баллов, p = 0,007, t = 2,99) и АГоу (21,9 3,5 баллов относительно 17,8 3,8 баллов, p = 0,006, t = 3,37). Индексы монотонии и пресыщения у всех больных АГ были в пределах средних показателей (табл. 3.2.1). Но, у пациентов с фенотипом АГфс индекс монотонии был выше данных АГмс (19,8 4,3 баллов относительно 17,6 3,4 баллов, p = 0,004, t = 4,83), АГсс (19,8 4,3 баллов относительно 17,1 3,2 баллов, p = 0,002, t = 5,81) и АГоу (19,8 4,3 баллов относительно18,3 4,1 баллов, p = 0,003, t = 4,76). Аналогичная тенденция имела место и в отношении индекса пресыщения, который был статистически достоверно выше (p < 0,05) у лиц с фенотипом АГфс относительно групп сравнения. Военнослужащие (АГсс) и медицинские работники (АГмс) имели выраженный уровень индекса стресса, рабочие (АГфс) и служащие (АГоу) — умеренный (табл. 3.2.1). У военнослужащих индекс стресса был выше данных АГфс (23,8 3,8 баллов относительно 19,6 2,9 баллов, p = 0,001, t = 5,78), АГоу (23,8 3,8 баллов относительно 20,2 3,3 баллов, p = 0,002, t = 4,74). У медицинских работников индекс стресса был выше данных АГфс (23,23,4 баллов относительно19,6 2,9 баллов, p = 0,001, t = 5,71), АГоу (23,23,4 баллов относительно20,2 3,3 баллов, p= 0,001, t = 4,92). Анализ данных стресса у лиц с АГ и стажем 8–15 лет определил статистически достоверное снижение (p < 0,01, табл. 3.2.2) уровня организационного стресса, интегрального индекса стресогенности на рабочем месте, интегрального показателя выгорания, индексов утомления и стресса во всех исследуемых группах по сравнению с больными со стажем до 7 лет. Кроме того, у всех обследуемых, имело место статистически достоверное (p < 0,01, табл. 3.2.2) повышение уровня индекса ресурсности. У медицинских работников в 1,14 раза, военнослужащих в 1,19 раза (p < 0,01). 104 Таблица 3.2.2 Характеристика показателей психологических синдромов стресса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров со стажем работы до 8–15 лет Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс Фенотип АГфс (n = 96) (n = 58) Фенотип АГоу (n = 57) Психодиагностика синдромов профессионального стресса по данным опросников: « Шкала организационного стресса» и «Шкала оценки стрессогенности на рабочем месте» Н.Е. Водопьяновой (баллы) Показатель 45,27 3,4 46,32 4,1 44,1 ± 3,6 45,2 ± 3,2 р1–р3 р2–р1 организационного р1–р4** р2– р3, р4** стресса (ОС) Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте Интегральный показатель выгорания Индекс ресурсности 23,37 2,7 24,72 2,3 р1–р4** р2– р3, р4** 5,52 ± 1,3 5,29 ± 1,4 р1–р3, р4** р2– р4** 0,96 ± 0,08 р1–р3 р1–р2 p p< 0,01 21,7 ±2,5 23,2 ± 2,8 p< 0,01 3,26 ± 1,5 4,32 ± 1,2 p< 0,01 1,12 ± 0,09 0,99 ± 0,07 р2– р3, р4** р2– р4** 0,97 ± 0,08 p< 0,01 р2–р1 р2–р3 р2–р1 р2–р1 Оценка состояний сниженной работоспособности» по данным опросника «Дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности» А. Б. Леоновой (баллы) Индекс утомления Индекс монотонии 18,2 3,9 18,9 3,2 19,7 3,2 19,5 4,2 р2– р3, р4** р3– р4** 19,2 2,8 24,7 3,2 р2–р1 р3–р1 р3–р1 14,3 3,7 p< 0,01 21,5 2,8 p< 0,01 22,8 3,7 p< 0,05 19,3 3,2 p< 0,01 р3– р2, р4 ** Индекс пресыщения 19,8 3,3 20,1 3,8 24,9 3,1 р3–р1 р3– р2, р4 ** Индекс стресса 20,7 4,2 21,9 4,3 р1–р4** р2– р3, р4** р1–р3 р2–р1 18,5 2,9 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Отмечен статистически достоверный рост значений индексов монотонии (p < 0,01) и пресыщения (p < 0,05), которые были наиболее выражены у рабочих (в среднем в 1,2 раза выше данных больных со стажем до 7 лет и групп 105 сравнения, p < 0,01, p < 0,05 табл. 3.2.2). Кроме того, у всех обследуемых имело место статистически достоверное (p < 0,01, табл. 3.2.2) повышение уровня индекса ресурсности. У медицинских работников в 1,14 раза (p < 0,01), военнослужащих в 1,19 раза (p < 0,01). Выявлен рост значений индексов монотонии и пресыщения, которые были наиболее выражены у рабочих (в среднем в 1,2 раза выше данных больных со стажем до 7 лет и групп сравнения, p < 0,01, p < 0,05 табл. 3.2.2). Кроме того, у всех обследуемых имело место статистически достоверное (p < 0,01, табл. 3.2.2) повышение уровня индекса ресурсности. У медицинских работников в 1,14 раза (p < 0,01), военнослужащих в 1,19 раза (p < 0,01). Выявлен рост значений индексов монотонии и пресыщения, которые были наиболее выражены у рабочих (в среднем в 1,2 раза выше данных больных со стажем до 7 лет и групп сравнения, p < 0,01, p < 0,05 табл. 3.2.2). Исследование психологических синдромов стресса у больных АГ со стажем работы 16–25 лет выявил статистически достоверное (p < 0,01) повышение показателей организационного стресса во всех группах по сравнению с больными АГ и стажем до 7 лет и 8–15 лет. При этом имело место статистически достоверное (p < 0,01) снижение значений интегрального показателя выгорания у больных со стажем 16–25 лет относительно лиц, чья профессиональная деятельность составила от 7 до 15 лет (табл. 3.2.3). Аналогичная тенденция имела место в отношении индекса ресурсности, который у лиц со стажем 16–25 лет, был статистически достоверно ниже (p < 0,01) по сравнению с медицинскими работниками, военнослужащими, рабочими и служащими и длительностью трудовой деятельности до 7 лет в 1, 10, 1,14, 1,10 и в 1,04 раза соответственно и ниже относительно той же категории лиц со стажем от 8 до 15 лет в 1,26, 1,36,1,13 и в 1,14 раза соответственно (p < 0,01, табл. 3.2.3). Дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности у больных, со стажем от 16 до 25 лет, выявила статистически достоверное (p < 0,05) повышение индексов утомления монотонии, пресыщения и стресса у всех больных АГ по сравнению с лицами, чей стаж составил от 7 до 15 лет. 106 Таблица 3.2.3 Характеристика показателей психологических синдромов стресса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров со стажем работы 16–25 лет Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс Фенотип АГфс (n = 96) (n = 58) Фенотип АГоу p (n = 57) Психодиагностика синдромов профессионального стресса по данным опросников: « Шкала организационного стресса» и «Шкала оценки стрессогенности на рабочем месте» Н.Е. Водопьяновой (баллы) Показатель 48,4 ± 3,9 49,8 ± 3,7 46,5 ± 3,1 47,9 ±3,6 р1–р3 р2–р1 организационного р1–р4** р2– р3, р4** стресса (ОС) Интегральный 23,9 ± 3,5 24,8 ± 3,3 21,7 ± 4,1 22,6 ± 3,9 р1–р3 р2–р1 индекс р1–р4** р2– р3, р4** стрессогенности на рабочем месте Интегральный 4,57 ± 1,2 4,69 ± 1,1 2,98 ± 1,3 3,72 ± 1,4 р1–р3 р2–р1 показатель р1–р4** р2– р3, р4** выгорания Индекс ресурсности 0,76 ± 0,09 0,82 ±0,07 0,87 ± 0,08 0,85 ± р2–р1 р3–р1 р2 р3– р2, р4** 0,09 p< 0,01 p< 0,05 p< 0,01 p< 0,01 Оценка состояний сниженной работоспособности» по данным опросника «Дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности» А. Б. Леоновой (баллы) Индекс утомления Индекс монотонии 23,8 3,7 21,8 3,5 25,7 3,5 24,9 3,8 р2– р3, р4** р3– р4** 21,5 3,4 22,9 3,9 р2–р1 р3–р1 21,9 3,6 p< 0,05 20,5 4,1 p< 0,05 21,3 3,8 21,8 3,7 p< 0,05 21,4 3,5 22,3 3,8 p< 0,05 р3–р1 р3– р2, р4 ** Индекс пресыщения 23,1 4,3 22,7 4,2 р1–р4** р2– р3, р4** 24,9 3,6 26,7 3,4 р1–р4** р2– р3, р4** р1–р3 Индекс стресса р1–р3 р2–р1 р2–р1 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 При этом индекс стресса больных АГ со стажем 16 – 25 лет был статистически достоверно выше (p < 0,05) данных лиц с АГ и длительностью профессиональной деятельности 8–15 лет, у медицинских работников в 1,2 раза, военнослужащих в 1,17 раза, рабочих в 1,15 раза, служащих в 1,15 раза. Кроме 107 того, показатели индекса стресса лиц с АГ при длительности стажа 16–25 лет, были статистически достоверно выше (p < 0,05) больных с продолжительностью профессиональной деятельности до 7 лет (табл. 3.2.4). Таблица 3.2.4 Характеристика средних показателей психологических синдромов стресса у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс Фенотип АГфс (n = 96) (n = 58) Фенотип АГоу p (n = 57) Психодиагностика синдромов профессионального стресса по данным опросников: « Шкала организационного стресса» и «Шкала оценки стрессогенности на рабочем месте» Н.Е. Водопьяновой (баллы) Показатель 47,1 3,6 48,1 3,7 45,3 3,2 46,4 3,4 р1–р3 р2–р1 организационного р1–р4** р2– р3, р4** стресса (ОС) Интегральный 23,8 3,1 25,1 2,9 22,4 3,5 23,1 3,5 р1–р3 р2–р1 индекс р1–р4** р2– р3, р4** стрессогенности на рабочем месте Интегральный 5,6 1,4 5,5 1,3 3,3 1,4 4,3 1,1 р1–р3 показатель р1–р4** выгорания Индекс ресурсности 0,85 0,08 0,96 0,08 0,94 0,07 0,90 0,08 р2–р1 р3–р1 р2– р3, р4** р3– р4** p< 0,05 p< 0,01 p< 0,01 p< 0,01 Оценка состояний сниженной работоспособности» по данным опросника «Дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности» А. Б. Леоновой (баллы) Индекс утомления Индекс монотонии 20,8 1,8 19,4 3,3 22,6 3,4 22,1 3,8 р2– р4** р3– р4** 19,2 3,1 22,4 3,7 р2–р1 р3–р1 р3–р1 18,1 3,7 p< 0,01 20,1 3,6 p< 0,01 21,4 3,5 p< 0,01 20,6 3,4 p< 0,01 р3– р2, р4** Индекс пресыщения 20,2 3,7 20,1 30,6 22,1 3,6 р3–р1 р3– р2, р4** Индекс стресса 22,9 3,8 24,1 3,7 р1–р4** р2– р3, р4** р1–р3 р2–р1 19,8 3,1 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 108 3.3. Характеристика стратегий преодоления стресса у больных АГ в зависимости от преобладания воздействия ментальных и физических стрессоров На течение АГ могут влиять особенности личностной устойчивости больных в стрессовых ситуациях, которая может включать в себя компоненты, обусловливающие выбор продуктивных или непродуктивных стратегий поведения в условиях фрустрации (Чадаева И. В., 2007). Продуктивное преодоление (копинг) является активным. Активное преодоление в совокупности с положительным использованием социальных ресурсов повышает стрессоустойчивость больных АГ (Lemyre L., Tessier R., Fillion L., 2010). Результаты исследования свидетельствуют о статистически достоверных различиях (p < 0,01, p < 0,05) в профилях копинг-поведения мужчин и женщин (табл. 3.3.1). Уровень значимости различий профилей копинг стратегий (р) представлен в таблицах 3.3.1., 3.3.5 — 3.3.7. У мужчин статистически достоверно преобладали следующие стратегии: планирование решения проблемы (p < 0,01, t =4,39), самоконтроль (p < 0,05, t =3,73), положительная переоценка (p < 0,01, t =3,89), принятие ответственности (p < 0,01, t =4,17), манипулятивные действия (p < 0,05, t =2,67), активные усилия и личностный рост (p < 0,05, t =3,06), избегание проблем (p < 0,01, t =2,88), агрессивные действия (p < 0,05, t =2,45), употребление психоактивных веществ (p < 0,01, t =4,31), когнитивные стратегии (p < 0,05, t =2,26), стратегии отвлечения от стресса (p < 0,05, t =2,19). Стратегии, статистически достоверно доминирующие у женщин: использование эмоциональной социальной поддержки (p < 0,01, t =3,49), фокусировка на эмоциях (p < 0,01, t =3,49), стратегии контроля стрессовой ситуации (p < 0,05, t =2,86), ассертивные действия (p < 0,01, t =2,99), отрицание (p < 0,01, t =3,19). Показатели стратегии «Осторожные действия» преобладали в группе военнослужащих (АГсс) и были выше показателей рабочих (АГфс, 21,9 ± 3,1 против 19,5 ± 3,2, p < 0,01, t =3,97), АГмс, 21,9 ± 3,1 против 20,8 ± 3,5, p < 109 0,01, t =4,06) и АГоу, (21,9 ± 3,1 против 20,1 ± 3,3, p < 0,01, t =4,12, табл. 3.3.2). Таблица 3.3.1 Значимость различий в применении копинг-стратегий у мужчин и женщин с артериальной гипертензией Показатели Мужчины Женщины Значимость различий Стратегии, статистически достоверно доминирующие у мужчин (p < 0,01, p < 0,05) n % n % Уровень Используемые копингЗначимости стратегии 187 58,9 76 23,9 p Планирование решения 187 58,9 76 23,9 0,008 проблемы Самоконтроль 187 58,9 76 23,9 0,034 Положительная 187 58,9 76 23,9 0,006 переоценка Принятие 187 58,9 76 23,9 0,005 ответственности Активные усилия и 187 58,9 76 23,9 0,018 личностный рост Избегание проблем 187 58,9 76 23,9 0,004 Агрессивные действия 187 58,9 76 23,9 0,042 Манипулятивные 187 58,9 76 23,9 0,029 действия Употребление 187 58,9 76 23,9 0,006 психоактивных веществ Когнитивные стратегии 187 58,9 76 23,9 0,037 Стратегии отвлечения от 187 58,9 76 23,9 0,016 стресса Стратегии, статистически достоверно доминирующие у женщин (p < 0,01, p < 0,05) 0,004 Использование эмоциональной 187 58,9 76 23,9 социальной поддержки 0,003 Фокусировка на эмоциях 187 58,9 76 23,9 0,041 Стратегии контроля 187 58,9 76 23,9 стрессовой ситуации 0,005 Ассертивные действия 187 58,9 76 23,9 0,008 Отрицание 187 58,9 76 23,9 Критерий tСтьюдента 4,39 3,73 3,89 4,17 3,06 2,88 2,45 2,67 4,31 2,26 2,19 3,49 3,50 2,86 2,99 3,19 Примечание: *различия достоверны между мужчинами и женщинами, p < 0,01, p < 0,05 110 Таблица 3.3.2 Показатели копинг-стратегий у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели копингстратегий, баллы Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) С Ассертивные действия Фено тип АГфс (n = 96) М Ж М М n 37 n 15 Данные шкалы SACS С. Хоффбола 19,8 21,3 18,3 17,5 16,8 ± 3,8 ± 3,9 ± 3,7 ± 3,8 ± 3,6 Фенотип АГоу (n = 57) p С Ж n 39 М n 18 18,5 ± 3,6 19,2 ± 3,5 17,9 ± 3,7 p< 0,01 20,5 ± 4,3 19,9 ± 3,3 19,6 ± 4,1 19,8 ± 3,4 21,4 ± 3,5 20,1 ± 3,3 p< 0,05 p< 0,01 12,9 ± 3,6 13,2 ± 3,7 12,7 ± 3,6 p< 0,05 14,7 ± 4,3 12,2 ± 4,4 11,6 ± 4,3 12,9 ± 4,5 p< 0,01 14,8 ± 5,2 15,1 ± 4,9 13,6 ± 4,7 11,9 ± 4,6 15,3 ± 4,9 p< 0,05 14,2 ± 4,6 15,8 ± 4,3 10,9 ± 4,2 9,5 ± 4,3 12,3 ± 4,1 p< 0,05 10,4 ± 5,3 8,6 ± 5,4 12,3 ± 5,5 p< 0,05 р3–р1, р2 р3–р4** Вступление в социальный контакт Осторожные действия 21,3 ± 4,2 20,6 ± 3,5 20,8 ± 4,2 20,5 ± 3,6 21,9 ± 4,3 20,8 ± 3,5 19,2 ± 4,4 21,9 ± 3,1 19,6 ± 4,5 19,5 ± 3,2 р3–р1, р2 р3–р4** Импульсивные действия 14,9 ± 3,9 15,7 ± 4,1 14,2 ± 3,8 15,1 ± 4,2 16,8 ± 4,1 р3–р2, р3– р4** Избегание 12,6 ± 4,2 12,1 ± 4,2 13,2 ± 4,3 15,4 ± 4,1 р2–р1, р3 р2– р4** Манипулятивные действия 15,3 ± 4,9 12,3 ± 4,8 15,9 ± 5,1 р1–р3, р2 р1– р4** Агрессивные действия 11,8 ± 4,2 10,2 ± 4,1 13,5 ± 4,4 р3–р1, р2 р3–р4** Асоциальные действия 10,4 ± 5,2 8,3 ± 5,1 12,5 ± 5,3 12,9 ± 5,1 13,8 ± 5,6 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Показатели стратегии «Осторожные действия» преобладали в группе 111 военнослужащих (АГсс) и были выше показателей рабочих (АГфс, 21,9 ± 3,1 против 19,5 ± 3,2, p < 0,01, t =3,97), данных медицинских работников (АГмс, 21,9 ± 3,1 против 20,8 ± 3,5, p < 0,01, t =4,06), служащих (АГоу, 21,9 ± 3,1 против 20,1 ± 3,3, p < 0,01, t =4,12, табл. 3.3.2, 3.3.5). Значения стратегии «Избегание проблем» в гуппе АГсс были выше АГмс (21,3 ± 2,9 против 20,5 ± 3,1, p < 0,01, t =3,55), АГфс (21,3 ± 2,9 против 20,9 ± 3,1, p < 0,01, t =3,32) и АГоу (21,3 ± 2,9 против 20,1 ± 2,7, p < 0,01, t =3,86, табл. 3.3.2). Показатели копинг-стратегии «Принятие ответственности», также были выше у АГсс по сравнению с АГмс (59,4 ± 14,9 против 56,4 ± 15,8, p < 0,01, t =3,84), АГфс (59,4 ± 14,9 против 51,2 ± 15,1, p < 0,01, t =3,46) и АГоу (59,4 ± 14,9 против 57,9 ± 14,5, p < 0,01, t =3,97, табл. 3.3.4). Значения стратегий контроля стрессовой ситуации в гуппе АГсс были выше АГмс (12,9 ± 5,6 против 12,1 ± 4,8, p < 0,01, t =2,19), АГфс (12,9 ± 5,6 против 10,1± 4,7, p < 0,01, t =2,08) и АГоу (12,9 ± 5,6 против 12,1 ± 4,9, p < 0,01, t =2,28, табл. 3.3.4). В группе с преобладанием воздействия физических стрессоров (АГфс) преобладали следующие копинг–стратегии: импульсивные действия, агрессивные действия, асоциальные действия, употребление психоактивных веществ (табл. 3.3.2., 3.3.3., 3.3.6). Так, данные шкал копинг-стратегии «Импульсивные действия» у АГфс были выше относительно АГмс (16,8 ± 4,1 балла против 14,2 ± 3,8 баллов, p < 0,01, t =2,87), АГсс (16,8 ± 4,1 балла против 15,1 ± 4,2баллов, p < 0,01, t =2,79) и АГоу (16,8 ± 4,1 балла против 12,7 ± 3,6 баллов, p < 0,01, t =2,93). Показатели шкал копинг-стратегии «Агрессивные действия» в группе АГфс были выше относительно АГмс (15,8 ± 4,3 балла против 13,5 ± 4,4 баллов p < 0,01, t =2,19), АГсс (15,8 ± 4,3 балла против 14,2 ± 4,6баллов, p < 0,01, t =2,16) и АГоу (15,8 ± 4,3 балла против 12,3 ± 4,1баллов, p < 0,01, t =2,31, 3.3.2, 3.3.6). Значения шкал копинг-стратегии «Употребление психоактивных веществ у АГфс были выше относительно АГмс (4,3 ± 1,9 балла против 3,2 ± 1,4 баллов p < 0,01, t =3,15), АГсс (4,3 ± 1,9 балла против 3,9 ± 1,7 баллов, p < 0,01, t =3,05) и АГоу (4,3 ± 1,9 балла против 2,7 ± 1,2 баллов, p < 0,01, t =3,27). Показатели шкал копинг- 112 стратегии «Асоциальные действия» в группе АГфс были выше относительно АГмс (13,8± 5,6 балла против12,5 ± 5,3 баллов p < 0,01, t =2,09), АГсс (13,8± 5,6 балла против 12,9 ± 5,1баллов, p < 0,01, t =2,06) и АГоу (13,8 ± 5,6 балла против 12,3 ± 5,5 баллов, p < 0,01, t =2,14, табл. 3.3.2, 3.3.6). В группе медицинских работников (АГмс) доминировали копингстратегии: ассертивные действия, вступление в социальный контакт, использование инструментальной социальной поддержки, разрешение проблем, когнитивные стратегии (табл. 3.3.2., 3.3.3., 3.3.7). Так шкалы копинг-стратегии «Ассертивные действия» у АГмс были выше по сравнению с АГсс (18,3 ± 3,7балла против 17,5 ± 3,8 баллов p < 0,01, t =4,02), АГфс (18,3 ± 3,7 балла против 16,8 ± 3,6 баллов, p < 0,01, t =3,87) и АГоу (18,3 ± 3,7 балла против17,9 ± 3,7 баллов, p < 0,01, t =4,22). Показатели шкалы копинг-стратегии «Вступление в социальный контакт» в группе АГмс были выше по сравнению с АГсс (21,9 ± 4,3балла против19,2 ± 4,4 баллов p < 0,01, t =3,19), АГфс (21,9 ± 4,3 балла против19,6 ± 4,5баллов, p < 0,01, t =3,03) и АГоу (21,9 ± 4,3 балла против 21,4 ± 3,5 баллов, p < 0,01, t =3,26, табл. 3.3.2., 3.3.7). Данные шкалы копинг-стратегии «Использование инструментальной социальной поддержки» в группе АГмс были выше по сравнению с АГсс (7,1 ± 2,7 балла против 6,9 ± 2,8 баллов p < 0,01, t =2,21), АГфс (7,1 ± 2,7 балла против 6,8 ± 2,9 баллов, p < 0,01, t =2,09) и АГоу (7,1 ± 2,7 балла против 6,6 ± 3,2 баллов, p < 0,01, t =2,30, табл. 3.3.3., 3.3.7). Показатели шкалы копинг-стратегии «Разрешение проблем» в группе АГмс были выше по сравнению с АГсс (29,7 ± 3,9 балла против 29,2 ± 3,1 баллов p < 0,01, t =4,15), АГфс (29,7 ± 3,9 балла против 27,6 ± 2,9 баллов, p < 0,01, t =4,01) и АГоу (29,7 ± 3,9 балла против 28,7 ± 3,3 баллов, p < 0,01, t = 4,25). Значения шкал когнитивных копинг-стратегий в группе АГмс были выше по сравнению с АГсс (13,1 ± 4,2 балла против 12,7 ± 4,3 баллов p < 0,01, t =3,92), АГфс (13,1 ± 4,2 балла против 10,5 ± 3,2 баллов, p < 0,01, t =3,76) и АГоу (13,1 ± 4,2 балла против 12,9 ± 4,3 баллов, p < 0,01, t =4,16). 113 Таблица 3.3.3 Показатели копинг-стратегий у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели копинг-стратегий, баллы Фенотип АГмс (n = 52) Феноти п АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) С Ж М М М С Ж n 37 n 15 n 39 Данные опросника COPE К. Карвера, М. Шейера и Дж. Вейнтрауба Использование 7,2 7,3 7,1 6,9 6,8 6,7 6,8 инструментальной ± 2,6 ± 2,5 ± 2,7 ± 2,8 ± 2,9 ± 3,1 ± 2,9 р1– р3–р1** р2–р1** социальной р4** поддержки Использование 6,8 7,8 5,9 4,9 5,1 6,6 7,5 эмоциональной ± 2,8 ± 3,1 ± 2,6 ± 2,1 ± 1,9 ± 2,8 ± 2,7 р2–р1, р4** р3–р1, р4** социальной поддержки Употребление 2,6 1,8 3,2 3,9 4,3 2,1 1,6 психоактивных ± 1,2 ± 1,1 ± 1,4 ± 1,7 ± 1,9 ± 1,1 ± 0,9 р3–р1, р2 веществ p М n 18 6,6 ± 3,2 p< 0,05 5,7 ± 2,9 p< 0,01 2,7 ± 1,2 p< 0,01 р3–р4** 4,2 ± 2,3 5,9 ± 2,3 7,3 ± 2,6 4,5 ± 2,1 p< 0,01 7,1 ± 2,5 7,8 ± 3,1 7,1 ± 2,5 10,2 ± 3,7 6,5 ± 2,4 8,5 ± 3,7 7,2 ± 2,6 11,9 ± 3,8 p< 0,01 p< 0,05 2,9 3,1 2,7 2,1 2,2 2,6 2,8 ± 1,7 ± 1,8 ± 1,7 ± 1,2 ± 1,3 ± 1,5 ± 1,6 Данные методики « Индикатор копинг-стратегий» Д. Амирхана Разрешение 31,2 32,8 29,7 29,2 27,6 30,3 31,9 проблем ± 3,5 ± 3,2 ± 3,9 ± 3,1 ± 2,9 ± 3,4 ± 3,6 Поиск социальной 24,2 25,3 23,1 19,3 20,4 22,7 23,5 ± 3,2 ± 2,8 ± 2,8 поддержки ± 3,2 ± 3,1 ± 3,3 ± 3,4 2,5 ± 1,4 p< 0,01 28,7 ± 3,3 21,9 ± 2,9 p< 0,01 20,1 ± 2,7 p< 0,01 Фокусировка на эмоциях 6,5 ± 2,9 8,2 ± 3,4 4,9 ± 2,5 3,7 ± 1,8 р2–р1, р4** Планирование решения проблемы Активные усилия и личностный рост 7,1 ± 2,7 10,2 ± 3,3 6,3 ± 2,8 8,1 ± 3,5 7,8 ± 2,7 12,3 ± 3,2 8,6 ± 2,9 11,2 ± 3,6 р3–р1, р2 р3–р4** Отрицание p< 0,05 р2–р1, р3– р4** Избегание проблем 19,8 ± 2,9 19,1 20,5 ± 2,8 ± 3,1 21,3 ± 2,9 20,9 ± 3,1 19,5 ± 2,9 18,9 ± 3,1 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 114 Таблица 3.3.4 Показатели копинг-стратегий у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздействия стрессоров по данным методик Р. Лазаруса и Э. Хайма Показатели копинг-стратегий, баллы Фенотип АГмс (n = 52) С Когнитивные стратегии М n 15 13,1 ± 4,2 Фенотип АГоу (n = 57) М М С 12,7 ± 4,3 10,5 ± 3,2 p 11,5 ± 3,9 Ж n 39 9,2 ± 3,5 М n 18 12,9 ± 4,3 p< 0,05 12,8 ± 4,9 11,9 ± 4,3 13,8 ± 5,6 p< 0,05 12,7 ± 4,7 13,4 ± 4,5 12,1 ± 4,9 p< 0,05 Данные « Копинг-теста» Р. Лазаруса, С. Фолкмана 51,2 56,3 57,4 55,3 59,6 56,4 ± 15,1 ± ± 15,2 ± ± 15,8 ± 14,9 р2–р1, р3 14,4 14,7 54,8 ± 14,3 57,9 ± 14,5 p< 0,01 49,6 ± 12,8 61,8 61,1 ± 2,9 ± 12,6 62,6 ± 13,2 p< 0,05 50,1 ± 11,3 56,4 ± 11,7 59,6 ± 11,6 p< 0,01 11,3 ± 4,1 Ж n 37 9,6 ± 3,9 Фенотип Фенотип АГсс АГфс (n = 58) (n = 96) р3–р1, р2 р3–р4** Стратегии отвлечения от стресса 12,8 ± 4,6 11,5 ± 4,1 14,2 ± 5,2 12,4 ± 4,9 14,7 ± 4,6 р3–р1, р2 р3–р4** Стратегии контроля стрессовой ситуации Принятие ответственности 12,9 ± 4,5 13,8 ± 4,3 12,1 ± 4,8 12,9 ± 5,6 10,1± 4,7 р3–р1, р2 р3–р4** р2–р4** Самоконтроль 64,7 ± 13,3 63,8 ± 12,9 65,7 ± 13,7 56,2 ± 13,1 р2–р1, р3 р2–р4** Положительная переоценка 56,8 ± 12,4 52,4 ± 12,1 61,2± 12,7 51,7 ± 11,5 53,2 ± 11,9 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,05 Результаты корреляционного анализа выявили тесные взаимосвязи интегрального показателя алекситимичности с копинг-стратегиями: «Поиск социальной поддержки» (r=-0,67, p = 0,028), «Планирование решения проблемы» (r=-0,62, p = 0,031), «Проложительная переоценка» (r=-0,65, p = 0,033). 115 Таблица 3.3.5 Значимость различий в доминирующих копинг стратегиях и психологических защитах у больных фенотипа АГсс (мужчины) Показатели АГсс – АГмс p t p t Доминирующие копинг-стратегии 0,008 4,06 0,006 3,97 0,009 3,55 0,007 3,32 0,002 3,84 0,004 3,46 t 0,004 0,008 0,003 4,12 3,86 3,97 2,08 0,039 2,24 Доминирующие психологические защиты 0,032 2,19 0,044 2,08 0,045 3,62 0,025 3,41 0,027 3,77 0,031 3,51 0,026 0,033 0,039 2,34 3,88 3,99 0,029 3,89 Стратегии контроля стрессовой ситуации Компенсация АГсс – АГ p Осторожные действия Избегание проблем Принятие ответственности Подавление Вытеснение Проекция АГсс – АГфс 0,042 0,015 2,19 2,69 0,046 0,022 2,43 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Таблица 3.3.6 Значимость различий в доминирующих копинг стратегиях и психологических защитах у больных фенотипа АГфс (мужчины) Показатели АГфс – АГмс АГфс – АГсс p t p Доминирующие копинг-стратегии Импульсивные действия Агрессивные действия Асоциальные действия Употребление психоактивных веществ АГфс – АГоу t p t 2,93 2,31 2,14 3,27 0,036 0,018 0,037 2,87 2,19 2,09 0,033 0,021 0,032 2,79 2,16 2,06 0,035 0,028 0,046 0,008 3,15 0,005 3,05 0,007 Доминирующие психологические защиты Отрицание 0,027 2,45 0,032 2,32 0,028 2,51 Проекция 0,035 2,77 0,031 3,51 0,041 2,98 Регрессия 0,025 2,26 0,021 2,18 0,026 2,28 р1 р2 р3 Примечание: **различия достоверны между группами — АГмс, — АГсс, — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Прямые корреляционные взаимосвязи определены с копингами: «Агрессивные действия» (r=0,68, p = 0,039) и «Употребление психоактивных веществ» (r= 0,69, p = 0,041), психологическими защитами: «Проекция» (r= 0,61, p = 0,032), «Отрицание» (r= 0,59, p = 0,037). 116 Таблица 3.3.7 Значимость различий в доминирующих копинг стратегиях и психологических защитах у больных фенотипа АГмс (мужчины) Показатели АГмс – АГсс Ассертивные действия Вступление в социальный контакт Использование инструментальной социальной поддержки Разрешение проблем АГмс – АГфс p t p t Доминирующие копинг-стратегии 0,004 4,02 0,006 3,87 АГмс – АГоу p t 0,003 4,22 0,014 3,19 0,017 3,03 0,013 3,26 0,037 2,21 0,043 2,09 0,040 2,30 0,007 4,15 0,003 4,01 0,004 4,25 4,16 0,017 3,92 0,024 3,76 0,026 Доминирующие психологические защиты Замещение 0,026 2,57 0,032 2,35 0,028 2,76 Реактивное образование 0,032 2,16 0,039 2,04 0,027 2,27 Вытеснение 0,016 4,07 0,012 4,22 0,025 3,41 Интеллектуализация 0,031 2,44 0,041 2,23 0,042 2,67 р1 р2 р3 Примечание: **различия достоверны между группами — АГмс, — АГсс, — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Когнитивные стратегии Прямые корреляционные взаимосвязи определены с индексом инсулинорезистентности HOMA-IR (r=0,43, p = 0,016), интерлейкином 1 бета (r=0,39, p = 0,011), МДА-окисленными липопротеидами низкой плотности (r=0,42, p = 0,025), вазоконстриктором тромбоксаном B2 (r=0,47, p = 0,022). Результаты представлены на рисунке 3.3.1. По данным линейной регрессии определена наиболее тесная зависимость интегрального показателя алекситимичности с комплексом предикторов: уровень нейротизма + показатели личностной тревожности + данные шкалы депрессии + уровень индекса стресса + значения индекса ресурсности (R2 = 52,84, табл. 3.3.8). По данным множественного корреляционного анализа определены тесные обратные взаимосвязи уровня личностной тревожности с копинг-стратегиями: «Поиск социальной поддержки» (r=-0,64, p = 0,015), «Принятие ответственности» (r=-0,67, p = 0,021), «Проложительная переоценка» (r=-0,69, p = 0,033). Прямые корреляционные взаимосвязи определены с копингами: «Избегание проблем» 117 (r=0,71, p = 0,044), психологическими защитами: «Вытеснение» (r= 0,73, p = 0,027), «Отрицание» (r= 0,62, p = 0,031) и «Проекция» (r= 0,58, p = 0,034) индексом ММ ЛЖ (r=0,42, p = 0,041), частотой СПАД «non-dippers» (r=0,48, p = 0,035), ТИМ\Д внутренней сонной артерии (r= 0,49, p = 0,043), частотой микроальбуминурии (r= 0,41, p = 0,039). Результаты представлены на рисунке 3.3.2. Результаты множественного корреляционного анализа свидетельствуют о тесных обратных взаимосвязях показателей индекса стресса с данными эмоционального статуса: эмоциональной осведомленностью (r=-0,74, p = 0,022), управлением своими эмоциями (r=-0,72, p = 0,026). Прямые корреляционные взаимосвязи индекса стресса определены с показателем алекситимичности (r=0,71, p = 0,045). Результаты представлены на рисунке 3.3.6. Выявлены обратные взаимосвязи нейротизма с эмоциональной осведомленностью (r=-0,73, p = 0,021), а также с управлением своими эмоциями (r=-0,69, p = 0,014), прямые взаимосвязи нейротизма и показателя алекситимичности (r= 0,73, p = 0,042, рис. 3.3.6). Выявлены обратные взаимосвязи личностной тревожности с управлением своими эмоциями (r=-0,72, p = 0,032), прямые с показателем алекситимичности (r= 0,71, p = 0,036) и психологической защитой «Вытеснение» (r= 0,73, p = 0,028, рис. 3.3.6). Определены прямые корреляционные взаимосвязи психологической защиты «Вытеснение» с частотой жалоб невротического уровня (r= 0,59, p = 0,043), частотой варианта СПАД «non-dippers» (r= 0,57, p = 0,025), частотой микроальбуминурии (r=0,43, p = 0,031), частотой гипертрофии левого желудочка (r =0,44, p = 0,028), индексом массы миокарда левого желудочка (r = 0,44, p = 0,037, рис. 3.3.6). Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о взаимосвязях показателей эмоционального статуса и копинг-стратегий (рис. 3.3.5). Так значения копинг-стратегии «Управление своими эмоциями» имели обратную корреляционную взаимосвязь с копинг-стратегией «Агрессивные действия» (r= 0,44, p = 0,023, рис. 3.3.5). Показатели эмоциональной осведомленности (понимания своих эмоций) имели прямую взаимосвязь с копинг-стратегией 118 «Положительная переоценка» (r = 0,65, p = 0,034) и обратную с копингстратегией «Агрессивные действия» (r = -0,59, p = 0,029). Данные шкалы «Самомотивация» положительно коррелировали с показателями когнитивных стратегий (r= 0,62, p = 0,034) и уровнем когнитивных способностей (r= 0,71, p = 0,026). Данные интегрального уровня эмоционального интеллекта имели прямую корреляционную взаимосвязь с копинг-стратегией «Вступление в социальный контакт» (r= 0,67, p = 0,015, рис. 3.3.5). Психологическая защита «Проекция» r=0,43 Психологическая защита «Отрицание» r= 0,61 r= 0,59 r= -0,67 Индекс HOMA- IR r=0,39 Интерлейкин -1β Показатель алекситимичности r=0.42 МДАокисленные ЛПНП Вазоконстриктор Тромбоксан B2 r=- 0,62 r= -0,65 Копинг-стратегия «Поиск социальной поддержки» Копинг-стратегия «Планирование решения проблемы» r= 0,69 r= 0,47 r= 0,68 Копинг-стратегия «Агрессивные действия» Копинг-стратегия «Положительная переоценка» Копинг-стратегия «Употребление психоактивных веществ» Рис. 3.3.1. Корреляционные взаимосвязи показателя алекситимии у больных артериальной гипертензией Примечание: * различия достоверны при р < 0,05 Показатели эмоциональной осведомленности (понимания своих эмоций) имели прямую взаимосвязь с копинг-стратегией «Положительная переоценка» (r= 0,65, p = 0,042) и обратную с копинг-стратегией «Агрессивные действия» (r= 0,59, p = 0,039). 119 Психологическая защита «Проекция» r= 0,42 Психологическая защита «Отрицание» r= 0,58 r= 0,62 r= -0,64 ИММ ЛЖ Личностная тревожность r= 0,48 Частота СПАД «non-dippers» Копинг-стратегия «Принятие ответственности» r=- 0,67 r= 0,49 ТИМ\Д внутренней сонной артерии Копинг-стратегия «Поиск социальной поддержки» r= -0,69 r= 0,71 r= 0,41 Частота микроальбуминурии Копинг-стратегия «Положительная переоценка» r= 0,73 Психологическая защита «Вытеснение» Копинг-стратегия «Избегание проблем» Рис. 3.3.2. Корреляционные взаимосвязи личностной тревожности у больных артериальной гипертензией Примечание: * различия достоверны при р < 0,05 Данные шкалы «Самомотивация» положительно коррелировали с показателями когнитивных стратегий (r= 0,62, p = 0,028) и уровнем когнитивных способностей (r = 0,71, p = 0,031). Показатели интегрального уровня эмоционального интеллекта имели прямую корреляционную взаимосвязь с копинг-стратегией «Вступление в социальный контакт» (r = 0,67, p = 0,025, рис. 3.3.5). При этом проблема вытесненной тревоги и ее соматизация, по результатам корреляционного анализа (тесные взаимосвязи показателей психологической защиты «Вытеснение» и значений личностной тревожности, а также данных личностного профиля MMPI) была характерна для всех обследуемых с АГ относительно здоровых лиц. 120 Таблица 3.3.8 Оценка параметров интегрального показателя алекситимичности по данным множественной линейной регрессии у больных АГ Число переменных 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Перечень показателей Нейротизм (Н) Н + личностная тревожность (ЛТ) Н+ ЛТ + шкала депрессии (ШД) Н+ ЛТ + ШД + индекс стресса (ИС) Н+ ЛТ + ШД + ИС + индекс ресурсности (ИР) Н + ЛТ + ШД + ИС + ИР + индекс стресогенности на рабочем месте (ИИС) Н+ ЛТ + ШД + ИС + ИР + ИИС + суммарный индекс утомления (СИУ) Н+ ЛТ + ШД + ИС + ИР + ИИС + СИУ + «подавление» Н+ ЛТ + ШД + ИС + ИР + ИИС + СИУ + «подавление» + индекс монотонии Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,49 0,58 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 24,0 33,6 – + 8,32 0,68 45,56 + 7,59 0,97 21,41 + 9,67 0,98 52,84 + 16,35 0,99 19,43 + 7,87 0,997 3,98 +8,92 0,998 2,49 +10,54 0,999 8,56 +1,2 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 121 Психологические защиты Клинико-лабораторные показатели Частота жалоб на ощущение внутреннего напряжения r=0,49 r=0,59 Вытеснение r=0,57 r=0,47 r=0,61 Компенсация r=0,49 Частота жалоб на нарушение сна r=0,63 Интеллектуализация r=0,56 Частота жалоб на головные боли Замещение r=0,45 Индекс НОМА-IR r= 0,52 Повышенная скорость утреннего подъема САД r= 0,44 r=0,62 Отрицание r=0,46 r=0,49 Частота жалоб на кардиалгии МДА-окисленные ЛПНП r=0,45 ТИМ\Д внутренней сонной артерии Индекс атерогенности r=0,52 СПАД Частота «non-dippers» Фиксация внимания на состоянии здоровья Частота жалоб на немотивированную неустойчивость настроения Уровень глюкозы r=0,49 Частота жалоб ипохондрического характера Резистин r=-0,49 Адипонектин Рис 3.3.4. Корреляционные взаимосвязи психологических защит и клиниколабораторных показателей у больных артериальной гипертензией Примечание: * различия достоверны при р < 0,05 122 Эмоциональный статус Копинг-стратегии r=-0,62 r= -0,69 Управление своими эмоциями r=-0,56 Употребление психоактивных веществ Нейротизм Эмоциональная осведомленность r= - 0,65 r=-0,71 r= -0,59 Личностная тревожность Агрессивные действия r= -0,72 Особенности личности Самомотивация Положительная переоценка Нейротизм r=-0,73 Личностная тревожность Агрессивные действия r=0,62 r= 0,71 Когнитивные стратегии r=+ 0,73 Интегральный уровень эмоционального интеллекта r= 0,59 Вступление в социальный контакт r=-0,71 Уровень Когнитивных способностей Экстраверсияинтроверсия r= 0,67 Самоконтроль r= -0,65 r= -0,68 Алекситимия Импульсивные действия Ситуативная тревожность Рис 3.3.5. Корреляционные взаимосвязи показателей эмоционального статуса, копинг-стратегий и психологических личностных особенностей у больных артериальной гипертензией Примечание: * различия достоверны при р < 0,05 123 Индекс стресса r= -0,72 r= 0,71 r= -0,74 Показатель алекситимичности Эмоциональная осведомленность Управление своими эмоциями r=0,73 r= -0,69 r= -0,73 r=0,67 r=-0,72 Нейротизм r= 0,77 Личностная тревожность r= 0,73 Психологическая защита «Вытеснение» ИММ ЛЖ r= 0,43 r= 0,45 r= 0,59 Частота микроальбуминурии r= 0,57 r= 0,44 Частота жалоб невротического уровня Частота ГЛЖ Частота варианта СПАД «non-dippers» Рис. 3.3.6. Корреляционные взаимосвязи индекса стресса и психологической защиты «Вытеснение» у больных артериальной гипертензией Примечание: * различия достоверны при р < 0,05 РЕЗЮМЕ: таким образом, для фенотипа АГмс характерны следующие психологические особенности: высокий уровень нейротизма, снижение индекса ресурсности, повышение индекса стресса, преимущественное использование в условиях стресса адаптивных копинг стратегий: «Вступление в социальный контакт», «Использование инструментальной социальной поддержки», 124 «Разрешение проблем», когнитивных стратегий и более зрелых психологических защит: «Интелектуализация» «Вытеснение» и «Реактивное образование», а также более высокие показатели эмпатии и интегрального уровня эмоционального интеллекта. Для психологического статуса фенотипа АГфс характерен более низкий уровень когнитивных способностей, преобладание симптомов физиологического дискомфорта, повышение индексов монотонии и утомления, высокий показатель алекситимичности, преимущественное использование в условиях стресса психологических защит: «Отрицание», «Проекция» «Регрессия» и дезадаптивных копинг стратегий: «Импульсивные и агрессивные действия», «Употребление психоактивных веществ». Кроме того, течение АГ при фенотипе АГфс характеризуется изменениями эмоциональной сферы, выражающимися в снижении способности распознавать и обрабатывать эмоции, сопровождающиеся низким уровнем значений эмоциональной осведомленности, эмпатии и интегрального уровня эмоционального интеллекта. Психологический стрессоров, статус характерезуется: фенотипа высоким АГ, с воздействим уровнем внутреннего сочетанных конфликта, вариантом психологического профиля MMPI характерного для личности кардиогенного типа, отрицанием проблем. Для психологического статуса фенотипа АГ, с оптимальными условиями, характерны особенности: усиление невротического самоконтроля и соматизация тревоги. Кроме того, выявлена зависимость показателей организационного стресса и интегрального индекса стрессогенности на рабочем месте от стажа работы. Наиболее высокие показатели отмечены у лиц с АГ и стажем до 7 лет и 16– 25 лет. При этом данная категория больных имела боее низкие значения индекса ресурсности относительно больных, имеющих трудовой стаж от 8 до 15 лет. 125 Глава 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ 4.1. Гемодинамические варианты суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздейсвия стрессоров Результаты исследования свидетельствуют, что обследуемые группы достоверно не различались по полу, возрасту и длительности артериальной гипертензии (в первой группе — 7,3 ± 1,7 года, во второй — 7,5 ± 1,6 года, в третьей — 7,8 ± 1,2 года, в четвертой — 7,6 ± 1,3 года). Имели место различия по фенотипам больных, в зависимости от преобладания воздействия ментальных, физических и сочетанных стрессоров (табл. 4.1.1). У всех обследуемых были изучены показатели гемодинамики (систолическое, диастолическое и среднее гемодинамическое артериальное давление). Результаты представлены в таблице 4.1.1. Исследование уровней артериального давления у больных различных фенотипов позволило выявить следующие особенности. Так, во всех группах больных АГ имело место изменение параметров центральной гемодинамики. Показано статистически достоверное (p < 0,01, p < 0,05) повышение систолического, диастолического, среднего гемодинамического экстремальными условиями давления, службы особенно (фенотип у АГсс, военнослужащих с с преобладанием воздействия сочетанных стрессоров) и рабочих (фенотип АГфс, с преобладанием воздействия физических стрессоров). При этом данные величины статистически (p < 0,01, p < 0,05) достоверно отличались от значений групп сравнения и контрольной. Изучение частоты вариантов артериальной гипертензии у больных АГ различных фенотипов позволило выявить преобладание систоло-диастолического варианта во всех исследуемых группах (табл. 4.1.1). При этом изолированная систолическая АГ в группе военнослужащих встречалась чаще, чем у 126 медицинских работников (3,4% против 1,9% p = 0,007) и служащих (3,4% против 1,8, p = 0,006, табл. 4.1.2). У рабочих изолированная систолическая АГ, также, встречалась чаще по сравнению с военнослужащими (12,5% против 3,4% p = 0,006), медицинскими работниками (12,5% против 1,9% p = 0,007) и служащими (12,5% против 1,8% p = 0,008). Таблица 4.1.1 Средние уровни АД при суточном мониторировании у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатель Систолическое АД, мм. рт. ст. МедицинсВоеннокие служащие, работники, фенотип АГсс фенотип (n = 58) АГмс (n = 52) 151,1 ± 5,2 155,1 ± 4,7 p Рабочие, фенотип АГфс Служащие, фенотип АГоу (n = 96) (n = 57) 153,4± 4,9 145,3 ± 2,1 p< 0,01 р2–р1, р3 р3–р1, р2– р4** р3– р4** 97,5 ±3,7 96,3 ± 2,6 90,2 ± 1,9 p< 0,01 109,1± 2,5 103,1 ± 3,5 p< 0,05 Диастолическое АД, мм. рт. ст. 95,6 ± 3,7 Среднее гемодинамическое, мм. рт. ст. 108,2 ± 4,9 109,7± 4,9 р1–р3, р2–р1, р3 р1– р4** р2– р4** р2–р1, р3 р2– р4** Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Частота диастолической АГ статистически достоверно (p < 0,05) превалировала у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи и военнослужащих с экстремальными условиями службы (табл. 4.1.2). Так, случаи диастолической АГ у медицинских работников встречались чаще относительно рабочих (23,1 % против 14,5 %, p = 0,037) и чаще по сравнению со служащими (23,1 % против 14,5 %, p = 0,041). В группе военнослужащих диастолическая АГ, также встречалась чаще относительно рабочих (22,5 % против 14,5 %, p = 0,034) и служащих (22,5 % против 14,5 %, p = 0,031). 127 При анализе результатов суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у больных артериальной гипертензией отмечалось повышение вариабельности САД и ДАД во всех исследуемых группах. При этом у военнослужащих с экстремальными условиями службы повышенная вариабельность САД встречалась чаще по сравнению с рабочими (55,1% против 50,0%, p = 0,0046) и служащими (55,1% против 45,6 %, p = 0,0039). Результаты представлены в таблице 4.1.2. Таблица 4.1.2 Характеристика вариантов АГ и распределение повышенной вариабельности АД и скорости утреннего подъема САД у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Изолированная систолическая АГ Систолодиастолическая АГ Диастолическая АГ Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n 1 % 1,9 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 2 3,4 р2–р1, Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n % 12 12,5 Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) p n 1 1,8 p< 0,01 73,0 46 80,7 p< 0,05 14,5 10 17,5 p< 0,05 р3–р1, р2, % р3– р4** р2– р4** 39 75,0 43 74,1 76 12 23,1 13 22,5 14 р3–р1, р2, р3– р4** Повышенная вариабельность САД, мм рт. ст. 27 Повышенная вариабельность ДАД, мм рт. ст. 28 51,9 р1–р2, р3 32 р1– р4** 53,8 р1–р2, р3 р1– р4** 55,1 р2–р1, р3 48 50,0 26 45,6 p< 0,01 46 47,9 27 47,3 p< 0,01 р2– р4** 34 58,6 р2–р1, р3 р2– р4** 29 35 51 28 p< Повышенная 55,7 60,3 53,1 49,1 р1–р2, р3 р2–р1, 0,01 скорость р1– р4** р2– р4** утреннего подъема САД, мм рт.ст./ч Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 128 В группе военнослужащих, также. отмечено преобладание повышенных значений вариабельности ДАД относительно больных с воздействием физических стрессоров (58,6% против 47,9 %, p = 0,0054), служащих (58,6% против 47,3 %, p = 0,004) и медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (58,6% против 53,8%, p = 0,005, табл. 4.1.2). Обращает внимание достоверное различие в показателях повышенной вариабельности САД и ДАД в группах больных с преобладанием воздействия ментальных стрессоров (p < 0,01, табл. 4.1.2). Повышенная скорость утреннего подъема САД определена у 60,3 % военнослужащих с экстремальными условиями службы, что выше показателей медицинских работников (60,3% против 55,7 %, p = 0,006), рабочих (60,3% против 53,1 %, p = 0,005 и служащих (60,3% против 49,1 %, p = 0,006). Кроме того, повышенная вариабельность САД в группе медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи встречалась статистически достоверно чаще относительно рабочих (55,7 % против 53,1 %, p = 0,007) и служащих (55,7 % против 49,1%, p = 0,008). При анализе данных изучения суточного профиля АД (СПАД) выявлены существенные различия в обследуемых группах, результаты представлены в таблице 4.1.3. Так, физиологический вариант СПАД «dippers» у военнослужащих регистрировался реже по сравнению с рабочими (48,2 % против 66,6 %, p = 0,034) и служащими (48,2 % против 71,9 %, p =0,029). В группе медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи профиль «dippers», также встречался реже относительно рабочих (51,9 % против 66,6 %, p =0,038) и служащих (51,9 % против 71,9%, p =0,032). Недостаточная степень ночного снижения АД («non-dippers») преобладала у военнослужащих с экстремальными условиями службы и медицинскими работниками отделений экстренной медицинской помощи. Так, частота варианта «non-dippers» у военнослужащих была выше по сравнению с рабочими (29,3 % против 15,6 %, p = 0,004) и служащими (29,3 % против 15,7 %, p = 0,005). У медицинских работников 129 профиль «non-dippers» встречался чаще относительно рабочих (26,9 % против 15,6 %, p = 0,004) и служащих (26,9% против 15,7 %, p = 0,003, табл. 4.1.3). Таблица 4.1.3 Характеристика вариантов СПАД у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели «dippers» Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n % 27 51,9 р1–р4 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 28 48,2 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n % 64 66,6 р3–р1, Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) n % 41 71,9 p p< 0,05 р4–р1, р4– р2, р3– р2** р4–р3, ** «non-dippers» 14 26,9 р1–р3, 17 р1– р4** «over-dippers» 8 15,3 р1–р4 29,3 15 3 5,8 9 15,7 p< 0,01 17,7 7 12,2 p< 0,05 0 0 — р2– р4** 10 17,2 р2–р1, 17 р2– р4** «night-pickers» 15,6 р2–р1, р3 3 5,2 р3–р1, р2 р3– р4** 0 0 Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Избыточная степень ночного снижения АД («over-dippers») чаще встречалась у рабочих по сравнению с медицинскими работниками (17,7 % против 15,3 %, p = 0,026) и чаще в сравнении со служащими (17,7 % против 12,2 %, p = 0,018, табл. 4.1.3). Кроме того, тип профиля «over-dippers» в группе военнослужащих, также присутствовал чаще относительно медицинских работников (17,2 % против 15,3 %, p =0,036) и чаще по сравнению со служащими (17,2 % против 12,2 %, p = 0,032). По результатам анализа СПАД у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи в 5,8 % случаев, а у военнослужащих с экстремальными условиями службы в 5,2 % отмечено нарастание частоты патологического типа профиля «night-pickers» относительно рабочих и служащих, в группах которых, представленный вариант не был выявлен (табл. 4.1.3). 130 РЕЗЮМЕ: таким образом, для фенотипа АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров (АГмс) характерна большая частота повышенной вариабельности систолического и диастолического давления, а также патологических профилей «non-dippers» «night-pickers». У фенотипа АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров (АГфс), имеет место более высокая частота встречаемости изолированной систолической артериальной гипертензии и варианта профиля «over-dippers». Для фенотипа АГмс характерна большая частота диастолической артериальной гипертензии по сравнению с больными, имеющими фенотип АГфс. Для фенотипа АГсс характерно наибольшая частота встречаемости варианта профиля «non-dippers», и повышенной вариабельности систолического и диастолического давления. 4.2. Структурно-функциональные изменения левых отделов сердца при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров Анализ показателей механической активности сердца и центральной гемодинамики у больных АГ позволил определить изменения систолической и диастолической функции левого желудочка во всех исследуемых группах. В таблице 4.2.1 представлены параметры, характеризующие изменения структурно-функциональных показателей левого желудочка. Состояние левого желудочка у больных АГ характеризовалось увеличением массы миокарда ЛЖ, нарастанием индекса массы миокарда ЛЖ во всех исследуемых группах относительно контроля (табл. 4.2.1). У военнослужащих (фенотп АГсс) величина индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) была статистически достоверно выше показателей групп сравнения и контроля (p < 0,01). При этом толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в группе военнослужащих также превышала значения медицинских работников (1,16 ± 0,03 см против 1,07 ± 0,02 см, p = 0,006), служащих (1,16 ± 0,03 см против 1,03 ± 0,02 см, p = 0,007) и контрольной групп (1,16 ± 0,03 см против 0,87 0,03 см, p = 0,005). 131 Таблица 4.2.1 Морфометрические показатели левого желудочка по данным эхокардиографии у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели ММЛЖ, г Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Контрольная группа (n =54) p 196,56 2,18 209,16 2,25 204,32 2,19 189,72* 2,20 161,20 2,10 p< 0,01 110,15* ± 2,83 93,96 2,35 p< 0,01 1,03* ± 0,02 0,87 0,03 p< 0,01 1,06* ± 0,02 0,99 0,02 p< 0,01 126,72* 2,27 125,78 2,12 p< 0,05 р1–р4 ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, см 116,95 * ± 1,86 р1–р4 1,07* ± 0,02 р1–р4 ТЗСЛЖ, см 1,10 * ± 0,01 р1–р4 КДО, мл 127,39* 1,18 р1–р4 р2–р1, р3 р3– р4** 121,27 * ± 2,56 118,86* ± 1,92 р2– р4** р3– р4** 1,16* ± 0,03 1,09* ± 0,02 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р3–р1, р3–р1, р2– р4** р3– р4** 1,19* ± 0,01 1,12* ± 0,02 р2–р1, р3 р3–р1, р2– р4** р3– р4** 129,62* 2,11 128,56* 2,19 р2–р1, р3 р2– р4** КСО, мл р3–р1, р2– р4** р3–р1, р3– р4** 53,35* 59,85* 55,64* 49,85* 45,19 p< 0,05 1,69 1,74 1,89 2,34 0,76 КДР, см 5,10* 5,36* 5,18* 4,98* 4,89 p< 0,01 0,79 0,56 0,58 0,69 0,19 КСР, см 3,28* 3,49* 3,36* 3,19* 3,03 p< 0,01 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 УО, мл 73,42* 72,26* 72,98* 74,35* 75,17 p< 0,05 2,92 3,42 2,87 2,69 3,27 ФВ, % 62,74* 60,82* 61,69* 63,28* 64,45 p< 0,05 2,56 3,21 2,92 1,68 3,12 ФУ, % 32,89* 31,98* 32,15* 33,76* 34,09 p< 0,05 0,96 1,23 1,64 0,58 1,54 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 132 При этом толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в группе военнослужащих также превышала значения медицинских работников (1,16 ± 0,03 см против 1,07 ± 0,02 см, p = 0,006), служащих (1,16 ± 0,03 см против 1,03 ± 0,02 см, p = 0,007) и контрольной групп (1,16 ± 0,03 см против 0,87 0,03 см, p = 0,005). Полученные данные свидетельствуют о том, что ремоделирование левых отделов сердца различной степени зарегистрировано у больных АГ во всех исследуемых группах, но наиболее выражено у фенотипа АГсс. Кроме того, в группе военнослужащих определены наиболее высокие показатели ТЗСЛЖ, выше значений контрольной группы (1,19 ± 0,01 ± 0,03 см против 0,99 0,02 см, p = 0,009), выше данных рабочих (1,19 ± 0,01 см против 1,12 ± 0,02 см, p = 0,008), медицинских работников (1,19 ± 0,01 см против 1,10 ± 0,01 см, p = 0,008) и служащих (1,19 ± 0,01 см против 1,06 ± 0,02 см, p = 0,007). В то же время, значения ТЗСЛЖ у рабочих, медицинских работников и служащих статистически достоверно превышали показатели группы контроля, p < 0,01 (табл. 4.2.1). Показано статистически достоверное увеличение значений конечного систолического объема левого желудочка (КСОлж) у всех больных АГ относительно группы контроля (p < 0,05). Наибольшие цифры КСОлж отмечены у военнослужащих с экстремальными условиями службы выше по сравнению с лицами без АГ (59,85 1,74 мл против 45,19 0,76 мл, p = 0,023), служащими (59,85 1,74 мл против 49,85 2,34 мл, p = 0,029), выше относительно медицинских работников (59,85 1,74 мл против 53,35 1,69 мл, p = 0,015) и рабочих (59,85 1,74 мл против 55,64 1,89 мл, p = 0,027). При этом показатели конечного диастолического размера левого желудочка (КДРлж ) и конечного систолического размера левого желудочка (КСРлж) также были статистически достоверно выше (p < 0,05) у больных АГ по сравнению с показателями контроля, особенно в группе военнослужащих с экстремальными условиями службы (табл. 4.2.1.). Кроме того, значения КДРлж у рабочих были выше по сравнению с медицинскими работниками (5,18 0,58 см против 5,10 0,79 см, 133 p = 0,041) и служащими (5,18 0,58 см против 4,89 0,19 см, p = 0,039). При этом показатели фракции выброса (ФВ) и фракции укорочения (ФУ) имели статистически достоверно боле низкие значения (p < 0,05) у всех больных АГ, по сравнению с контролем, особенно у военнослужащих с экстремальными условиями службы (табл. 4.2.1.). При оценке диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией было выявлено нарушение по типу замедленной релаксации. При этом более выраженные нарушения определены у военнослужащих с экстремальными условиями службы (табл. 4.2.2). Кроме того, в группе военнослужащих отношение Е/А было ниже показателей контроля (0,84 0,03 против 1,35 0,05, p = 0,008) статистически достоверно ниже результатов АГмс (0,84 0,03 против 0,91 0,05, p = 0,005), АГфс (0,84 0,03 против 0,87 0,05, p = 0,006) и АГоу (0,84 0,03 против 0,97 0,04, p = 0,004). Отношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ Е/А у рабочих, также было статистически достоверно ниже значений медицинских работников АГоу (0,87 0,05 против 0,91 0,05, p = 0,007) и служащих АГоу (0,87 0,05 против 0,97 0,04, p = 0,004, табл. 4.2.2). Определено увеличение продолжительности времени замедления потока в фазу раннего диастолического наполнения (DT) и времени изоволюмического расслабления (IVRT) у всех обследуемых с АГ по сравнению с лицами без АГ. При этом величина DT была наиболее выражена у военнослужащих выше показателей контроля (202,38 мс, 0,18 против 178,0 0,2 мс, p = 0,019), результатов АГмс (202,38 мс, 0,18 против 198,45 0,17 мс, p = 0,018), АГфс (202,38 мс, 0,18 против 205,36 0,11 мс, p = 0,021) и АГоу (202,38 мс, 0,18 против 193,16 0,17 мс, p = 0,023). Показано увеличение показателей времени изоволюмического расслабления IVRT во всех исследуемых группах с АГ относительно контроля. Замедление изоволюмического расслабления было наиболее выражено у военнослужащих с экстремальными условиями службы и было выше данных лиц без АГ (116,12 2,36 мс, против 89,56 3,38 мс, p = 0,003), результатов АГмс 134 (116,12 2,36 мс, против 110,56 3,14 мс, p = 0,002), АГфс (116,12 2,36 мс, против 113,28 2,43 мс, p = 0,004) и АГоу (116,12 2,36 мс, против 106,11 2,92 мс, p = 0,001, табл. 4.2.2). Таблица 4.2.2 Показатели диастолической функции левого желудочка по данным допплерэхокардиографии у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Е ЛЖ, м/с Фенотип АГмс (n = 52) 0,88 * 0,02 Е/А ЛЖ DT, мс IVRT ЛЖ, мс Фенотип АГфс Фенотип АГоу (n = 96) (n = 57) 0,85 * 0,01 0,87 * 0,03 р2–р1, р3 р3–р1, р2– р4** р3– р4** 0, 96 * 0,04 1,01 * 0,02 0,99 * 0,04 р1–р4 р2–р1, р3 р3–р1, р2– р4** р3– р4** 0,91 * 0,05 198,45 * 0,17 0,84 * 0,03 205,36 * 0,11 0,87 * 0,05 202,38 * 0,18* р1–р4 р3–р1, р3–р1, р3– р4** р3– р4** 116,12 * 2,36 113,28 * 2,43 р2–р1, р3 р3–р1, р2– р4** р3– р4** р1–р4 А ЛЖ, м/с Фенотип АГсс (n = 58) 110,56 * 3,14 р1–р4 Контро льная группа p 0,89 * 0,02 (n = 54) 0,92 0,02 p< 0,05 0, 91 * 0,05 0,68 0,04 p< 0,01 0,97 * 0,04 193,16 * 0,17* 1,35 0,05 178,0 0,2 p< 0,01 106,11 * 2,92 89,56 3,38 p< 0,01 p< 0,05 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 При этом показатели IVRT у медицинских работников превышали значения контроля (110,56 3,14 мс, против 89,56 3,38 мс, p = 0,007), рабочих (110,56 3,14 мс, против 113,28 2,43 мс, p = 0,008), служащих (110,56 3,14 мс, против 106,11 2,92 мс, p = 0,006). 135 Изучение типов ремоделирования миокарда у больных АГ, в зависимости от характера воздействия стрессоров, позволило выявить статистически достоверные различия между группами (p < 0,01, p < 0,05, табл. 4.2.3). Таблица 4.2.3 Типы ремоделирования миокарда у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n % Нормальная геометрия ЛЖ 31 59,6 Концентрическое ремоделирование ЛЖ Концентрическая ГЛЖ 8 Эксцентрическая ГЛЖ 7 Частота ГЛЖ 13 р1–р2, Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 24 41,4 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n % 49 51,0 Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) n 38 15,3 14 24,1 20 р2–р1, р3 р2– р4** 6 11,5 р1–р2, 66,7 р4–р1, р2 16 27,6 р2–р1, р3 4 20,8 р3–р1, 8 14,0 p< 0,01 19 19,7 4 7,0 p< 0,01 р3–р1, р3– р4** 6,8 8 8,3 7 12,3 p< 0,01 34,4 27 28,2 11 19,3 p< 0,05 р1– р3** 25,0 20 p< 0,05 р3– р4** р2– р4** 13,5 % р4– р3, ** р1– р3** p р2–р1, р3 р2– р4** р3–р1, р3– р4** Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 При этом нормальная геометрия ЛЖ у медицинских работников встречалась чаще, чем у военнослужащих (59,6 % против 41,4 %, p =0,011) и рабочих (59,6 % против 51,0 %, p =0,019) и реже относительно служащих (59,6 % против 66,7 %, p =0,012, табл. 4.2.3). В группе военнослужащих нормальная геометрия ЛЖ имела место реже по сравнению с рабочими (41,4 % против 51,0 %, p =0,022) и служащими (41,4 % против 66,7 %, p =0,028). 136 Концентрическое ремоделирование Л.Ж. в группе медицинских работников присутствовало реже относительно военнослужащих (15,3 % против 24,1 %, p =0,008) и рабочих (15,3 % против 20,8 %, p =0,009). У военнослужащих частота концентрического ремоделирования ЛЖ была выше по сравнению с рабочими (24,1 % против 20,8 %, p =0,007) и служащими (24,1 % против 14,0 %, p =0,009). Концентрическая ГЛЖ в группе медицинских работников встречалась реже по сравнению с военнослужащими (11,5 % против 27,6 %, p =0,005) и рабочими (11,5 % против 19,7 %, p =0,006, табл. 4.2.3). Частота концентрической ГЛЖ у военнослужащих была выше по сравнению с рабочими (27,6 % против 19,7 %, p =0,004) и служащими (27,6 % против 7,0 %, p =0,003). Частота эксцентрической ГЛЖ была выше у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи по сравнению с военнослужащими (13,5 % против 6,8 %, p = 0,006), рабочими (13,5 % против 19,7 %, p =0,009) и служащими (13,5 % против 8,3 %, p =0,008). Эксцентрическая ГЛЖ в группе военнослужащих встречалась реже по сравнению с рабочими (6,8 % против 8,3 %, p =0,004) и лужащими (6,8 % против 8,3 %, p =0,0043). Частота ГЛЖ в группе АГсс была выше АГмс (34,4% против 25,0 %, p = 0,027), АГфс (34,4% против 28,2 %, p = 0,021) и АГоу (34,4% против 19,3 %, p = 0,016). Частота ГЛЖ в группе АГфс была выше АГмс (28,2% против 25,0 %, p = 0,029) и АГоу (28,2 % против 19,3 %, p = 0,018). РЕЗЮМЕ: таким образом, полученные результаты позволяют выявить напряженность процессов диастолического наполнения левого желудочка, характеризующуюся снижением скорости кровотока в раннюю диастолу и увеличением диастолической вклада предсердной дисфункции систолы, миокарда левого а также желудочка формирование у больных артериальной гипертензией. При этом наиболее более выраженные изменения определены у фенотипов больных с воздействием физических и сочетанных стрессоров. 137 4.3. Структурно-функциональное состояние периферических сосудов и кровотока у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров С целью оценки структурно-функционального состояния периферических сосудов в исследуемых группах было проведено ультразвуковое дуплексное сканирование с цветным кортированным потоком в допплеровском режиме и Врежиме. Таблица 4.3.1 Чстота ремоделирования периферических сосудов у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) n Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) % n 30,7 20 Внутренняя сонная артерия 16 Плечевая артерия 24 46,1 37 Лучевая артерия 8 15,3 12 р1– р3 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96 – 100%) n % n % 34,4 25 26,0 11 19,2 p< 0,01 63,7 51 53,1 25 43,8 20,6 17 17,1 7 12,2 p< 0,05 p< 0,01 28,1 14 24,5 p< 0,01 34,3 15 26,3 p< 0,05 6 10,5 p< 0,01 р2–р1, р3 р1– р4** 17 32,6 р1– р3 р2– р4** 20 р1– р4** Подколенная артерия Заднеберцовая артерия 15 28,8 р2–р1, р3 34,4 р2–р1, р3 11,5 р3–р1, р3– р4** 27 р2– р4** 23 39,6 р2–р1, р3 33 р3–р1, р2– р4** 6 p % р2– р4** Бедренная артерия Служащие, фенотип АГоу (n = 57 – 100%) 9 15,5 р2–р1, р3 р2– р4** р3– р4** 14 14,5 р3–р1, р3– р4** Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 138 Исследование периферических сосудов у больных АГ дало возможность определить показателям статистически комплекса достоверные различия «интима-медиа», (p < 0,01, соотношения p < 0,05) по ТИМ/Д и гемодинамическим характеристикам в различных областях кровотока (табл. 4.3.1). По результатам исследований выявлено, что во всех группах больных АГ имеет место сосудистое поражение, преимущественно плечевых артерий. Кроме того, ремоделирование плечевых артерий в группе АГфс встречалось чаще по сравнению с АГмс (53,1 % против 46,1 %, p = 0,040) и в сравнении с АГоу (53,1% против 43,8 %, p = 0,003, табл. 4.3.1). Структурные изменения плечевых артерий у АГмс имели место чаще относительно АГоу (46,1 % против 43,8 %, p = 0,005). Ремоделирование внутренней сонной артерии у больных фенотипа АГмс определялось чаще относительно АГфс (30,7 % против 26,0 %, p = 0,006) и АГоу (30,7 % против 19,2 %, p = 0,005) но реже АГсс (30,7 % против 34,4 %, p =0,004). Изменения лучевой артерии чаще встречались в группе АГфс по сравнению с АГмс (17,1 % против 15,3 %, p =0,005) и АГоу (17,1 % против 12,2 %, p = 0,009), но реже АГсс (17,1 % против 20,6 %, p = 0,005). Аналогичная тенденция сохранялась относительно, подколенной (p < 0,05) и заднеберцовой артерий (p < 0,01), изменения которых преобладали в группах АГфс и АГсс относительно АГмс и АГоу (табл. 4.3.1). При этом ремоделирование бедренной артерии чаще имело место в группе АГмс относительно АГфс (32,6 % против 28,1 %, p = 0,008) и АГоу (32,6 % против 24,5 %, p = 0,007, табл. 4.3.1). Показано, что у больных АГ во всех исследуемых группах имели место изменения комплекса «интима-медиа» и соотношения ТИМ/Д в проксимальных сосудах (внутренних сонных, плечевых, бедренных артериях), которые были наиболее выражены в группе военнослужащих с экстремальными условиями службы (табл. 4.3.2). Определено, что у больных АГ во всех исследуемых группах имеют место изменения структуры сосудистой стенки практически во всех периферических сосудах. При этом у всех больных АГ, выявлены статистически достоверные различия по показателям комплекса интима-медиа (ТИМ), ТИМ/Д, Vmax/ Vmin, TAMX, RI , PI относительно здоровых лиц (группы 139 контроля, p < 0,01, табл. 4.3.2. - 4.3.6). Показаны изменения сосудистого сопротивления в артериях верхних и нижних конечностей, характеризующиеся нарастанием показателей Vmax/Vmin, резистентнтного индекса (RI) и пульсаторного индекса (PI) у больных артериальной гипертензией относительно лиц без АГ (p < 0,01, табл. 4.3.2–4.3.6). Уровень значимости различий (р) показателей структурно-функционального состояния периферических сосудов и кровотока у больных АГ и здоровых лиц представлен в таблицах 4.3.7 – 4.3.12. Выявленные изменения были наиболее выражены у военнослужащих с экстремальными условиями службы. Так, значения ТИМ внутренней сонной артерии в группе военнослужащих были выше данных медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (1,18 ± 0,03 мм против 0,98± 0,03 мм, p = 0,0072), относительно служащих (1,18 ± 0,03 мм против 0,93± 0,03 мм, p = 0,006), по сравнению с рабочими (1,18 ± 0,03 мм против 1,05 ±0,04 мм, p = 0,007, p = 0,009, табл. 4.3.2– 3.15). Та же тенденция выявлена в отношении ТИМ/Д внутренней сонной артерии, значения которого, также, преобладали у военнослужащих и были выше результатов медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (0,24 мм ± 0,03 мм против 0,19 ± 0,03 мм, p = 0,008), относительно служащих (0,24 мм ± 0,03 мм против 0,18 ± 0,03 мм, p = 0,004), по сравнению с рабочими (0,24 мм ± 0,03 мм против 0,22 ± 0,02 мм, p = 0,003, табл. 4.3.2 – 3.1.5). Значения ТИМ/Д внутренней сонной артерии в группе медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи были выше относительно служащих (0,19 ± 0,03 мм против 0,18 ± 0,03 мм, p = 0,006), по сравнению с рабочими (0,22 ± 0,02 мм 0,19 ± 0,03 мм против 0,19 ± 0,03 мм, p = 0,003, табл. 4.3.2). Показатели ТИМ/Д бедренной артерии в группе медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи были выше относительно служащих (0,15 ± 0,03 мм против 0,12± 0,02мм, p = 0,021), по сравнению с рабочими (0,15 ± 0,03 мм против 0,13 ± 0,02 мм, p = 0,016, табл. 4.3.3 – 4.3.5). 140 Таблица 4.3.2 Показатели комплекса «интима-медиа» и кровотока у больных АГ с преобладанием воздействия сочетанных стресоров (АГсс) Периферические сосуды Внутренняя сонная артерия ТИМ, мм 1,18 ± 0,03 р2– р2–р1, р3 р2– р4** Плечевая артерия * Бедренная артерия PI p 0,70 ± 0,05 1,59 ± 0,01 p < 0,01 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2– р4** р2– р4** р2– р4** р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2– р4** * 0,33 ± 0,01* 0,72 ± 0,01 2,23 ± 0,03 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2– р4** р2– р4** р2– р4** 2,39 ± 0,04 31,65 ± 0,33 26,52 ± 0,39 0,58 ± 0,04 1,51 ± 0,2 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2– р4** р2– р4** р2– р4** р2– р4** р2– р4** 1,13 ± 0,01* 0,17 ± 0,03 3,34 ± 0,04 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2– р4** р2– р4** 1,17 ± 0,01* р2–р1, р3 р2– р4** Заднеберцовая артерия RI р2–р1, р3 3,21 ± 0,02 1,10 ± 0,01* TAMX, см/с 30,02 ± 0,39 р2– р4** 0,23 ± 0,04 р2– р4** Подколенная артерия 0,24* ± 0,03 Vmax/ Vmin 3,02 ± 0,01 1,11 ± 0,04* р2– р4** Лучевая артерия ТИМ/Д р2– р4** * 0,21 ± 0,02 р2–р1, р3 р2– р4** * 3,23 ± 0,62 26,93 ± 0,71 0,70 ± 0,01 0,70 ± 0,037 p < 0,05 1,67 ± 0,2 p < 0,01 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2– р4** р2– р4** 0,42 ± 0,03 3,59 ± 0,05 р2–р1, р3 р2–р1, р3 р2–р1, р3 20,86 ± 0,81 p < 0,05 1,69 ± 0,04 р2– р4** 1,18 ± 0,01* р2– р4** 35,62 ± 0,68 p < 0,05 0,74 ± 0,04 1,73 ± 0,09 р2–р1, р3 р2–р1, р3 p < 0,01 р2– р4** р2– р4** р2– р4** * р2– р4** Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Показатели ТИМ иТИМ/Д бедренной артерии в группе военнослужащих были статистически достоверно выше групп сравнения (p < 0,05, табл. 4.3.3 – 4.3.5). Показатели ТИМ лучевой артерии в группе рабочих были выше данных медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (1,06 ± 0,01 мм против 0,96 ± 0,03 мм, p = 0,031) относительно служащих (1,06 ± 0,01 мм против 0,94 ± 0,01 мм, p = 0,029, табл. 4.3.2). Та же тенденция выявлена в 141 отношении ТИМ/Д лучевой артерии, значения которого, также, преобладали у рабочих относительно медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (0,31 ±0,03 мм против 0,28± 0,04 мм, p = 0,037), и служащих (0,31 ±0,03 мм против 0,27 ± 0,02 мм, p = 0,041, табл. 4.3.3 – 4.3.5). Показатели ТИМ и ТИМ/Д лучевой артерии в группе военнослужащих были статистически достоверно выше групп сравнения (p < 0,05, табл. 4.3.3 – 4.3.5). Аналогичная тенденция отмечена в подколенной и заднеберцовой артериях. Таблица 4.3.3 Показатели комплекса «интима-медиа» и кровотока у больных АГ с преобладанием воздействия физических стресоров (АГфс) ТИМ, мм ТИМ/Д Vmax/ Vmin TAMX, см/с RI PI p 0,98 ± 0,03 0,19 ± 0,03 2,98 ± 0,02 30,49 ± 0,39 0,69 ± 0,05 1,55 ± 0,01 p< 0,01 Плечевая артерия 1,03± 0,03* 0,20± 0,04* 3,20 ± 0,03 31,82 ± 0,35 0,71 ± 0,02 2,20 ± 0,01 p< 0,05 Лучевая артерия 1,06 ± 0,01* 0,31 ±0,03* 2,33 ±0,03 27,53 ± 0,32 0,57 ± 0,03 1,48 ± 0,3 p< 0,05 р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3– р4** р3– р4** р3– р4** р3– р4** р3– р4** Бедренная артерия 0,99 ± 0,01* 0,13 ± 0,02 3,39 ± 0,01 35,39 ± 0,72 0,69 ± 0,01 1,67 ± 0,05 p< 0,05 Подколенная артерия 1,08 ± 0,02* 0,19 ± 0,04* 3,29 ±0,62 26,91 ± 0,66 0,69 ± 0,041 1,66 ± 0,2 p< 0,01 р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3– р4** р3– р4** р3– р4** р3– р4** р3– р4** 1,09± 0,02* 0,39± 0,06* 3,56 ± 0,06 0,73 ± 0,02 1,72 ± 0,07 р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3–р1, р3– р4** р3– р4** р3– р4** р3– р4** р3– р4** Периферические сосуды Внутренняя артерия Заднеберцовая артерия сонная 20,89 ± 0,75 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 p< 0,01 142 Значения ТИМ/Д подколенной артерии у рабочих были выше относительно медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (0,19 ± 0,04 мм против 0,17 ± 0,04мм, p = 0,004), и служащих (0,19 ± 0,04 мм против 0,14 ± 0,02 мм, p = 0,005, табл. 4.3.3 – 4.3.5). Показатели ТИМ/Д подколенной артерии в группе военнослужащих были статистически достоверно выше групп сравнения (p < 0,01, табл. 4.3.3 – 4.3.5). Данные ТИМ/Д заднеберцовой артерии были выше у рабочих относительно медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (0,39± 0,06 мм против 0,33 ± 0,03мм, p = 0,009), и служащих (0,39 ± 0,06 мм против 0,29 ± 0,05 мм, p = 0,008, табл. 4.3.3 – 4.3.5). Таблица 4.3.4 Показатели комплекса «интима-медиа» и кровотока у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров (АГмс) Периферические сосуды Внутренняя артерия сонная ТИМ, мм ТИМ/Д Vmax/ Vmin TAMX, см/с RI PI p 1,05 ±0,04 0,22 ± 0,02 2,99 ± 0,031 30,26 ±0,41 0,69 ± 0,04 1,57 ± 0,02 p< 0,01 р1–р3, р1–р3, р1–р3, р1–р3, р1–р3, р1– р4** р1– р4** р1– р4** р1– р4** р1– р4** Плечевая артерия 0,93 ± 0,03* 0,18 ± 0,03 3,19 ± 0,03 32,10 ± 0,38 0,70 ± 0,01 2,20 ± 0,02 p< 0,05 Лучевая артерия 0,96 ± 0,03* 0,28 ± 0,04* 2,30 ±0,04 29,26 ± 0,29 0,57 ± 0,04 1,43 ± 0,2 p< 0,05 Бедренная артерия 1,07 ± 0,02 0,15 ± 0,03* 3,38 ± 0,05 35,53 ± 0,77 0,69 ± 0,02 1,68 ± 0,04 p< 0,05 Подколенная артерия Заднеберцовая артерия р1– р3 р1– р3 р1– р3 р1– р3 р1– р3 р1– р4** р1– р4** р1– р4** р1– р4** р1– р4** 0,97 ± 0,03* 1,03 ± 0,02* 0,17 ± 0,04 0,33 ±0,03* 3,30 ±0,59 3,54 ± 0,04 0,68 ± 0,037 0,72 ± 0,04 1,65 ± 0,3 1,71 ± 0,08 26,90 ± 0,69 20,90 ± 0,71 p< 0,01 p< 0,01 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Показатели ТИМ/Д заднеберцовой артерии в группе военнослужащих были статистически достоверно выше групп сравнения (p < 0,01, табл. 4.3.3 – 4.3.5). 143 Изменения сосудистого сопротивления, характеризующиеся нарастанием показателей Vmax/Vmin, резистентнтного индекса (RI) и пульсаторного индекса (PI), у медицинских работников были наиболее выражены во внутренней сонной и бедренной артериях (p < 0,01, p < 0,05), у рабочих — лучевой, заднеберцовой и подколенной артериях (p < 0,01, p < 0,05), военнослужащих — внутренней сонной, бедренной, лучевой, заднеберцовой и подколенной артериях (p < 0,01, p < 0,05, табл. 4.3.2 – 4.3.5). Так показатели Vmax/Vmin внутренней сонной артерии в группе медицинских работников были выше по сравнению с рабочим (2,99 ± 0,031 относительно 2,98 ± 0,02, p = 0,001) и служащими (2,99 ± 0,031 относительно 2,96 ± 0,01, p = 0,004), но ниже относительно военнослужащих (2,99 ± 0,031 относительно 3,02 ± 0,01, p = 0,002, табл. 4.3.2 – 4.3.5). Таблица 4.3.5 Показатели комплекса «интима-медиа» и кровотока у больных АГ с оптимальными условиями (АГоу) TAMX, см/с 30,57 ± 0,45 RI PI p 0,18 ± 0,03 Vmax/ Vmin 2,96 ± 0,01 0,68 ± 0,03 1,54 ± 0,02 p < 0,01 0,91 ± 0,03* 0,16 ± 0,02* 3,17 ± 0,03 32,42 ± 0,42 0,69 ± 0,01 2,19 ± 0,03 p < 0,05 Лучевая артерия 0,94 ± 0,01* 0,27 ± 0,02* 2,28 ±0,03 30,66 ± 0,38 0,56 ± 0,05 1,41 ± 0,31 p < 0,05 Бедренная артерия 0,97 ± 0,01* 0,12 ± 0,02* 3,40 ± 0,05 35,29 ± 0,81 0,68 ± 0,02 1,66 ± 0,04 p < 0,05 Подколенная артерия 0,95 ± 0,01* 0,14 ± 0,02* 3,31 ±0,62 26,89 ± 0,72 0,67 ± 0,042 1,64 ± 0,43 p < 0,01 Заднеберцовая артерия 0,99 ± 0,01* 0,29 ± 0,05* 3,52 ± 0,06 20,92 ± 0,82 0,71 ± 0,05 1,70 ± 0,09 p < 0,01 Периферические сосуды Внутренняя сонная артерия ТИМ, мм ТИМ/Д 0,93 ± 0,03 Плечевая артерия Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 144 Таблица 4.3.6 Показатели комплекса «интима-медиа» и кровотока в контрольной группе Периферические сосуды Внутренняя сонная артерия ТИМ, мм 0,69 ± 0,05 р1– конт.* р2– конт * * р4– конт * р3– конт Плечевая артерия Лучевая артерия Бедренная артерия Подколенная артерия Заднеберцовая артерия 0,67 ± 0,05 TAMX, см/с 30,62 ± 0,46 RI PI p 0,15 ± 0,03 Vmax/ Vmin 2,95 ± 0,03 0,67 ± 0,01 1,51 ± 0,02 p < 0,01 р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт ТИМ/Д * р3– конт * р4– конт * 0,12 ± 0,03 * р3– конт * р4– конт * 3,17 ± 0,05 * р3– конт * р4– конт * 32,96 ± 0,49 * р3– конт * р4– конт * 0,68 ± 0,04 * * р4– конт * 2,17 ± 0,03 р3– конт р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт р3– конт р3– конт р3– конт р3– конт р3– конт р3– конт * * р4– конт * 0,66 ± 0,04 * * р4– конт * 0,26 ± 0,02 * * р4– конт * 2,28 ± 0,03 * * р4– конт * 31,26 ± 0,29 * * р4– конт * 0,55 ± 0,005 * * р4– конт * 1,38 ± 0,02 р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р2– конт * * р4– конт * 0,67 ± 0,04 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 0,67 ± 0,03 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 35,62 ± 0,79 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 3,39 ± 0,04 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 0,11 ± 0,003 р2– конт р3– конт р3– конт р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт р2– конт * р3– конт * р4– конт * 0,66 ± 0,04 * р3– конт * р4– конт * 0,12 ± 0,02 * р3– конт * р4– конт * 3,32 ± 0,04 * р3– конт * р4– конт * 26,88 ± 0,47 * р3– конт * р4– конт * 0,66 ± 0,004 * * р4– конт * 1,65 ± 0,03 * * р4– конт * 1,63 ± 0,04 p < 0,01 p < 0,01 р3– конт р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р2– конт * * р4– конт * 0,66 ± 0,04 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 0,70 ± 0,02 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 20,94 ± 0,53 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 3,51 ± 0,34 р2– конт р3– конт * * р4– конт * 0,23 ± 0,02 р2– конт р3– конт р3– конт р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р1– конт.* р2– конт p < 0,01 * * р4– конт * 1,69 ± 0,03 p < 0,01 p < 0,01 р2– конт р2– конт * р2– конт * р2– конт * * * р2– конт * р3– конт р3– конт р3– конт * р3– конт * р3– конт * * * р3– конт * р4– конт р4– конт р4– конт * р4– конт * р4– конт * * * р4– конт * Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем (лицами без АГ) К — р1 — АГмс, К — р2 — АГсс, К — р3 — АГфс, К — р4 — АГоу, p < 0,01 145 Значения Vmax/Vmin лучевой артерии в группе рабочих были выше по сравнению с медицинскими работниками отделений экстренной медицинской помощи (2,33 ± 0,03 относительно 2,3 ±0,04, p = 0,022) и служащими (2,33 ± 0,03 относительно 2,28 ±0,03, p = 0,017), но ниже по сравнению с военнослужащими (2,33 ± 0,03 относительно 2,39 ± 0,04, p = 0,034, табл. 4.3.2 – 4.3.5). Значения Vmax/Vmin заднеберцовой артерии в группе рабочих были выше по сравнению с медицинскими работниками (3,56 ± 0,06 относительно 3,54± 0,04, p = 0,0) и служащими (3,56 ± 0,06 относительно 3,52± 0,06, p = 0,017), но ниже по сравнению с военнослужащими (3,56 ± 0,06 относительно 3,59± 0,05, p = 0,034, табл. 4.3.2 – 4.3.5). Таблица 4.3.7 Значимость различий комплекса «интима-медиа» и кровотока у здоровых лиц и больных АГ Исследуемые группы К — АГсс Внутренняя сонная артерия ТИМ, К — АГфс К — АГмс К — АГоу Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости p p p p 0,006 0,005 0,004 0,001 мм сонная артерия 0,006 0,002 0,007 0,0063 сонная артерия 0,007 0,009 0,005 0,008 сонная артерия 0,006 0,005 0,007 0,005 Внутренняя сонная артерия RI 0,004 0,002 0,008 0,003 Внутренняя сонная артерия PI 0,007 0,002 0,004 0,005 Внутренняя ТИМ/Д Внутренняя Vmax/Vmin Внутренняя TAMX, см/с Примечание: * различия достоверны между больными АГ и здоровыми лицами, p < 0,01 146 Таблица 4.3.8 Значимость различий комплекса «интима-медиа» и кровотока у здоровых лиц и больных АГ Исследуемые группы К — АГсс К — АГфс К — АГмс К — АГоу Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости p p p p Лучевая артерия ТИМ, мм 0,004 0,008 0,001 0,003 Лучевая артерия ТИМ/Д 0,001 0,004 0,006 0,009 Лучевая артерия Vmax/Vmin 0,002 0,001 0,004 0,002 Лучевая артерия TAMX, см/с 0,003 0,006 0,002 0,004 Лучевая артерия RI 0,004 0,002 0,001 0,003 Лучевая артерия PI 0,005 0,004 0,003 0,001 Примечание: * различия достоверны между больными АГ и здоровыми лицами, p < 0,01 Таблица 4.3.9 Значимость различий комплекса «интима-медиа» и кровотока у здоровых лиц и больных АГ Исследуемые группы К — АГсс К — АГфс К — АГмс К — АГоу Уровень Значимости p Уровень Значимости p Уровень Значимости p Уровень Значимости p Плечевая артерия ТИМ, мм 0,006 0,008 0,009 0,007 Плечевая артерия ТИМ/Д 0,005 0,007 0,009 0,003 Плечевая артерия Vmax/Vmin 0,004 0,009 0,006 0,005 Плечевая артерия TAMX, см/с 0,003 0,002 0,004 0,002 Плечевая артерия RI 0,005 0,004 0,001 0,003 Плечевая артерия PI 0,003 0,002 0,007 0,002 Примечание: * различия достоверны между больными АГ и здоровыми лицами, p < 0,01 147 Таблица 4.3.10 Значимость различий комплекса «интима-медиа» и кровотока у здоровых лиц и больных АГ Исследуемые группы К — АГсс К — АГфс К — АГмс К — АГоу Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости p p p p Бедренная артерия ТИМ, мм 0,005 0,007 0,006 0,003 Бедренная артерия ТИМ/Д 0,007 0,006 0,003 0,008 Бедренная артерия Vmax/Vmin 0,006 0,003 0,005 0,003 Бедренная артерия TAMX, см/с 0,001 0,006 0,007 0,008 Бедренная артерия RI 0,002 0,009 0,002 0,007 Бедренная артерия PI 0,007 0,006 0,005 0,001 Примечание: * различия достоверны между больными АГ и здоровыми лицами, p < 0,01 Таблица 4.3.11 Значимость различий комплекса «интима-медиа» и кровотока у здоровых лиц и больных АГ Исследуемые группы К — АГсс К — АГфс К — АГмс К — АГоу Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости p p p p Подколенная артерия ТИМ, мм 0,009 0,001 0,004 0,003 Подколенная артерия ТИМ/Д 0,004 0,005 0,006 0,005 Подколенная артерия Vmax/Vmin 0,009 0,007 0,001 0,003 Подколенная артерия TAMX, см/с 0,006 0,002 0,003 0,001 Подколенная артерия RI 0,005 0,004 0,003 0,007 Подколенная артерия PI 0,004 0,002 0,003 0,002 Примечание: * различия достоверны между больными АГ и здоровыми лицами, p < 0,01 148 Таблица 4.3.12 Значимость различий комплекса «интима-медиа» и кровотока у здоровых лиц и больных АГ Исследуемые группы К — АГсс К — АГфс К — АГмс К — АГоу Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости Уровень Значимости p p p p Заднеберцовая артерия ТИМ, мм 0,006 0,004 0,002 0,001 Заднеберцовая артерия ТИМ/Д 0,008 0,004 0,005 0,003 Заднеберцовая артерия Vmax/Vmin 0,002 0,001 0,006 0,009 Заднеберцовая 0,004 0,007 0,002 0,007 Заднеберцовая артерия RI 0,009 0,005 0,003 0,001 Заднеберцовая артерия PI 0,001 0,007 0,003 0,004 артерия TAMX, см/с Примечание: * различия достоверны между больными АГ и здоровыми лицами, p < 0,01 РЕЗЮМЕ: таким образом, ремоделирование периферических сосудов у фенотипа АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, характеризуется поражением дистальных артерий, преимущественно лучевых и задних берцовых. При фенотипе больных АГ, подвергающихся воздействию ментальных стрессоров, чаще встречается поражение внутренней сонной и бедренной артерий. Для фенотипа АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, характерны более выраженные структурно-функциональные изменения (увеличение ТИМ/Д, Vmax, PI) в дистальных артериях конечностей, а у фенотипа АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров — внутренней сонной и бедренной артериях. 149 Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ 5.1. Характеристика системы гемостаза Тромбоцитарный компонент гемостаза имеет большое значение в нарушении микроциркуляции и развитии эндотелиальной дисфункции, так как агрегаты из кровяных пластинок оказывают повреждающее воздействие на эндотелий (Ачкасов Е. Е., 2014). Учитывая влияние ментальных/эмоциональных и физических экологосоциальных стрессоров на развитие гемореологических нарушений, актуально уточнить ранние маркеры активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при артериальной гипертензии в зависимости от характера стрессогенного агента. Исследование показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволило выявить статистически достоверные различия по количеству тромбоцитов, которые были отмечены только у фенотипа АГсс (p < 0,01, табл. 5.1.1). Во всех исследуемых группах выявлены нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. По результатам исследований были выявлены статически достоверные различия по показателям сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и определены различные механизмы активации тромбоцитов. Так в группах фенотипа АГсс и фенотип АГмс выявлена повышенная агрегация тромбоцитов на адреналин. В группе АГмс агрегация тромбоцитов на адреналин была выше по сравнению с АГфс (112,2 ± 3,3% против 109,3 ± 2,9%, p = 0,036) и АГоу (112,2 ± 3,3% против 107,6 ±3,4%, p = 0,040) и контроля (112,2 ± 3,3% против 92,6 ± 1,9%, p = 0,029. табл. 5.1.1). У фенотипа АГфс имело место усиление агрегации с фибрином, относительно АГмс, АГсс, АГоу и группы контроля. Показатели агрегации с фибрином у фенотипа АГфс были выше данных АГмс (73,5 ± 2,8 % против 56,8 ± 1,3 p = 0,017), АГоу (73,5 ± 2,8 % против 54,1 ±2,1 %, p = 0,023), АГсс (73,5 ± 2,8 % против 57,6 ± 2,4 %, p = 0,031) и контроля (73,5 ± 2,8 % против 52,6 ± 2,2 % p = 0,014). В группе АГфс имело место усиление агрегации коллагеном по 150 сравнению с данными АГмс (121,6 ± 3,7 % против 97,9 ± 3,2 % p = 0,034), АГоу (121,6 ± 3,7 % против 96,2 ± 2,5%, p = 0,026), АГсс (121,6 ± 3,7% против 98,9 ± 3,8 %, p = 0,042) и контроля (121,6 ± 3,7 % против 96,2 ± 2,5%, p = 0,036, табл. 5.1.1). Всем обследуемым было проведено определение активности физиологического антикоагулянта протеина С. По результатам исследования, у больных с фенотипом АГфс выявлена более низкая концентрация протеина С по сравнению с данными АГмс (82,5 ± 1,7 % против 84,1 ± 1,9%, p = 0,021), АГоу (82,5 ± 1,7 % против 87,3 ± 2,5 %, p = 0,027), АГсс (82,5 ± 1,7 % против 83,6 ±3,2 %, p = 0,019) и контроля (82,5 ± 1,7 % против 94,2 ±2,1%, p = 0,011, табл. 5.1.2). Учитывая аникоагулянтные свойства аннексина V и его роль в процессе апоптоза, всем обследуемым было проведено исследование данного параметра. При этом наивысшие концентрации аннексина V, не превышавшие референсные значения, отмечены у фенотипа АГфс, и фенотипа АГсс (табл. 5.1.2). Так, уровень аннексина V у АГфс был выше показателей АГмс (1,28± 0,4 нг/мл против 0,97 ± 0,1 нг/мл, p = 0,022), АГоу (1,28± 0,4 нг/мл против 0,88 ± 0,1 нг/мл, p = 0,016), лиц без АГ (1,28± 0,4 нг/мл против 0,82 ± 0,1 нг/мл, p = 0,026) и данных больных фенотипа АГсс (1,28± 0,4 нг/мл против 1,21 ± 0,3 нг/мл, p = 0,033). Значения аннексина V в группе больных фенотипа АГсс превышали уровень фенотипа АГмс (1,21 ± 0,3 нг/мл против 0,97 ± 0,1 нг/мл, p = 0,023), фенотипа АГоу (1,21 ± 0,3 нг/мл против 0,88 ± 0,1 нг/мл, p = 0,034) и здоровых лиц (1,21 ± 0,3 нг/мл против 0,82 ± 0,1 нг/мл, p = 0,031, табл. 5.1.2) аннексина V. Содержание тканевого активатора плазминогена (t-PA) во всех группах не превышало референсных значений, но было наиболее высоким у фенотипов АГсс и АГфс (табл. 5.1.2). В группе фенотипа АГсс показатели t-PA были выше значений фенотипов АГмс (8,3 ± 1,5 нг/мл против 6,7 ± 1,3 нг/мл, p = 0,041), АГоу (8,3 ± 1,5 нг/мл против 5,8 ± 1,4 нг/мл, p = 0,039), АГфс (8,3 ± 1,5 нг/мл против 7,9 ± 1,6 нг/мл, p = 0,045), и здоровых лиц (8,3 ± 1,5 нг/мл против 4,9 ± 1,2 нг/мл, p = 0,037). 151 Таблица 5.1.1 Показатели тромбоцитмарного компонента гемостаза у различных фенотипов больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатель Фенотип АГмс (n = 52) Количество тромбоцитов в крови, тыс./мкл Спонтанная агрегация тромбоцитов, % Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % Агрегация тромбоцитов с нативным фибрином, % Агрегация тромбоцитов с АДФ, % 242,6 ±13,2 * Агрегация тромбоцитов с адреналином, % 29,5 ± 1,5 Группа контроля (n = 54) p 279,5 ± 14,6* 239,4 ± 13,2* 239,7 ± 12,8* 232,9 ± 13,5 p< 0,01 33,8 ± 0,9* 26,8 ±1,2* 23,9 ± 1,3 p< 0,05 121,6 ± 3,7 96,2 ± 2,5* 92,5 ± 3,7 p< 0,05 54,1 ±2,1* 52,6 ± 2,2 p< 0,05 Фенотип АГсс (n = 58) 35,1 ±1,5* Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) р2– р1 р2– р4, р3** 97,9 ± 3,2 * 98,9 ± 3,8* 56,8 ± 1,3 * 57,6 ± 2,4* 109,5± 2,3 * 118,6 ± 2,8* 103,2 ±3,6* 102,2 ± 2,6* 92,5 ± 2,7 p< 0,05 112,2 ± 3,3 122,6 ± 2,7 109,3 ± 2,9* 107,6 ±3,4* 92,6 ± 1,9 р1– р3 р2– р1* p< 0,05 р1– р4** р2– р4, р3** Агрегация 124,6 ± 2,5* 105,5 ± 2,78 105,2 ± 3,1* 98,7 ± 2,9 тромбоцитов с тромбином в плазме, % Агрегация 102,5 ± 3,6 106,5 ± 2,4 104,7 ± 3,18 95,5 ±3,1* 81,6 ± 3,1 тромбоцитов с * * ристомицином, % Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 p< 0,01 р3– р1* р3– р2, р4** 73,5 ± 2,8 р3– р1* р3– р2, р4** * 108,5 ± 3,9 * p< 0,05 У больных фенотипа АГфс концентрация t-PA была выше относительно АГмс (7,9 ± 1,6 нг/мл против 6,7 ± 1,3 нг/мл, p = 0,040), АГоу (7,9 ± 1,6 нг/мл против 5,8 ± 1,4 нг/мл, p = 0,030) и контрольной группы (7,9 ± 1,6 нг/мл против 4,9 ± 1,2нг/мл, p = 0,035, табл. 5.1.2). 152 Таблица 5.1.2 Показатели плазменного (коагуляционного) гемостаза у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатель Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс Фенотип АГоу (n = 96) (n = 57) 125,6 ± 3,5 Группа контроля (n = 54) p 110.9,± 3,9 * 92,8 ± 4,9 p< 0,05 3,1 ± 0,8 * 2,9 ± 0,7 p< 0,05 87,3 ± 2,5 * 94,2 ±2,1 p< 0,05 0,88 ± 0,1 * 5,8 ± 1,4 * 0,82 ± 0,1 p< 0,05 p< 0,05 Фактор Виллебранда, % 114,2 ± 3,4 * 124,8 ± 3,2 Фибриноген, г/л 3,6 ± 0,6 * 3,9 ± 0,2 * 4,1 ± 0,3 84,1 ± 1,9 * 83,6 ±3,2 * 82,5 ± 1,7 Аннексин V, нг/мл t-PA Antigen, нг/мл 0,97 ± 0,1 * 6,7 ± 1,3 * 1,21 ± 0,3 * 8,3 ± 1,5 1,28± 0,4 р2– р4, р3** р3–р4** PAI-1 Antigen, нг/мл 28,7 ± 6,4 41,9 ± 5,8 37,5 ± 6,2 21,4 ± 2,5 * 18,9 ± 1,8 p< 0,05 PF4, МЕ/мл 6,7 ± 0,8 * 8,1 ± 0,7 7,8 ± 0,6 5,2 ± 0,7 p< 0,01 р2– р4, р3** р3–р4** 5,9 ± 0,8 * 37,9 ± 4,9 * 41,9 ± 1,3 * 43,7± 5,3 * 43,6 ± 1,1 * 42,5 ± 5,1 32,4 ± 4,1 * 39,4± 1,4 * 29,7 ± 3,8 p< 0,01 p< 0,01 Протеин С,% Тромбоглобулин-β, нг/мл Концентрация РФМК, мкг\мл р3– р1* р3– р2, р4** р2– р1* р2– р1* р3– р1* р3– р2, р4** р3– р1* р3– р2, р4** 7,9 ± 1,6 р3– р1* р2– р4, р3** р2– р1* р3– р1* 44,5 ± 2,7 р3– р1* р3– р2, р4** 4,9 ± 1,2 37,9 ± 1,7 Концентрация 0,47 ± 0,03 0,49 ± 0,02 0,50 ± 0,02 0,44 ± 0,03 0,37 ± D- димера * * * 0,05 мкг/мл фрагменты 1,18 ± 0,08 1,37 ± 0,02 1,34 ± 0,04 1,12 ± 0,09 0,98 ± р2– р1* р3– р1* протромбина * * 0,06 р2– р4, р3** р3–р4** F1+2, нмолъ/л Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 p< 0,01 p< 0,01 Та же тенденция сохранялась по уровню ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), показатели которого во всех исследуемых греппах укладывались в референсные значения, но были наиболее высокими в группах фенотипов АГсс и АГфс. Так, показатели PAI-1 у АГсс были выше данных АГмс (41,9 ± 5,8 нг/мл 153 против 28,7 ± 6,4 нг/мл, p = 0,026), АГоу (41,9 ± 5,8 нг/мл против 21,4 ± 2,5 нг/мл, p = 0,024), лиц без АГ (41,9 ± 5,8 нг/мл против 18,9 ± 1,8 нг/мл, p = 0,018) и результатов АГфс (41,9 ± 5,8 нг/мл против 37,5 ± 6,2 нг/мл, p = 0,030). Содержание PAI-1 в группе АГфс было выше уровня АГмс (37,5 ± 6,2 нг/мл против 28,7 ± 6,4 нг/мл, p = 0,032), АГоу (37,5 ± 6,2 нг/мл против 21,4 ± 2,5 нг/мл, p = 0,029), и контрольной группы (37,5 ± 6,2 нг/мл против 18,9 ± 1,8 нг/мл, p = 0,017, табл. 5.1.2). Уровень тромбоцитарного фактора IV (PF4) во всех исследуемых группах укладывался в референсные значения, но в группе больных фенотипа АГсс был выше показателей АГмс (8,1 ± 0,7 МЕ/мл против 6,7 ± 0,8 МЕ/мл, p = 0,003), АГоу (8,1 ± 0,7 МЕ/мл против 5,9 ± 0,8 МЕ/мл, p = 0,007), лиц без АГ (8,1 ± 0,7 МЕ/мл против 5,2 ± 0,7 МЕ/мл, p = 0,006) и результатов АГфс (8,1 ± 0,7 МЕ/мл против 7,8 ± 0,6 МЕ/мл, p = 0,005). При этом концентрация PF4 у АГфс превышала значения АГмс (7,8 ± 0,6 МЕ/мл против 6,7 ± 0,8 МЕ/мл, p = 0,009), АГоу (7,8 ± 0,6 МЕ/мл против 5,9 ± 0,8 МЕ/мл, p = 0,007) и контрольной группы (7,8 ± 0,6 МЕ/мл 5,2 ± 0,7 против МЕ/мл, p = 0,006, табл. 5.1.2). Показатели тромбоглобулина-β у всех обследуемых находились в пределах рефекренсных значений, но у больных фенотипа АГсс были выше данных АГмс (43,7± 5,3 нг/мл против 37,9 ± 4,9 нг/мл, p = 0,008), АГоу (43,7± 5,3 нг/мл против 32,4 ± 4,1 нг/мл, p = 0,007), лиц без АГ (43,7± 5,3 нг/мл против нг/мл, p = 0,006) соответственно результатов и АГфс (43,7± 5,3 нг/мл против 42,5 ± 5,1 нг/мл, p = 0,0085, табл. 5.1.2). Уровень тромбоглобулина-β у АГфс превышал значения АГмс (42,5 ± 5,1 нг/мл против 37,9 ± 4,9 нг/мл, p = 0,004), АГоу (42,5 ± 5,1 нг/мл против 32,4 ± 4,1 нг/мл, p = 0,001) и контрольной группы (42,5 ± 5,1 нг/мл против 29,7 ± 3,8 нг/мл, p = 0,004). Концентрация фрагментов протромбина F1+2 во всех исследуемых группах укладывалась в пределы референсных значений, но в группе АГфс была выше показателей АГмс (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 1,18 ± 0,08 нмолъ/л, p = 0,005), АГоу (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 1,12 ± 0,09 нмолъ/л, p = 0,007) и группы контроля (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 0,98 ± 0,06 нмолъ/л, p = 0,002), но 154 статистически достоверно ниже результатов АГсс (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 1,37 ± 0,02 нмолъ/л, p = 0,006, табл. 5.1.2). Уровень F1+2 у больных фенотипа АГмс был выше значений АГоу (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 1,12 ± 0,09 нмолъ/л, p = 0,004) и контроля (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 0,98 ± 0,06 нмолъ/л, p = 0,004) но ниже показателей АГсс (1,34 ± 0,04 нмолъ/л против 1,37 ± 0,02 нмолъ/л, p = 0,007). У больных фенотипов АГсс, АГмс, АГфс и АГоу значения РФМК и Dдимера статистически достоверно (p < 0,01) превышали данные контроля. В группе АГфс показатели РФМК и D-димера были статистически достоверно (p < 0,01) выше значений АГмс и АГоу (табл. 5.1.2). По данным межсистемного корреляционного анализа в группах больных фенотипа с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, получены прямые корреляционные взаимосвязи тромбоглобулина-β с показателями Vmax, RI, α-ФНО, НОМА-IR, индексом стресса, шкалами лжи и депрессии (табл. 5.1.4). Определены прямые корреляционные связи тромбоглобулина-β с нейротизмом, sPECAM-1, Тромбоксаном B2. У фенотипа с преобладанием воздействия физических стрессоров, выявлены корреляционные взаимосвязи тромбоглобулина-β и средним АД, а также альдостероном, sP-селектином, VEGF (табл. 5.1.4), а также с Аннексином V, sPECAM-1, FGF, порогом вибрационной чувствительности, Тромбоксаном B2, НОМА-IR (табл. 5.1.4). Проведение множественной линейной установить величину зависимости регрессии показателей дало возможность тромбоглобулина-β от личностных психологических характеристик, данных гормонального статуса, метаболических показателей и характера воздействия стрессоров. Полученные результаты свидетельствуют, что у больных АГ, подвергающихся воздействию ментальных стрессоров, повышение уровня тромбоглобулина-β наиболее всего зависит от совокупности следующих параметров: PF4 + 6-SMT + sP-селектин + sPECAM-1 + нейротизм (R2 = 49,6, табл. 5.1.3). Для больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, наиболее значимой в прогнозе роста тромбоглобулина-β, определена модель — порог вибрационной 155 чувствительности + альдостерон + sP-селектин + FGF + VEGF (R2 = 52,6 табл. 5.1.5). Таблица 5.1.3 Оценка взаимосвязей тромбоглобулина-β по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Тромбоцитарный фактор 4 (PF4) PF4 + 6-SMT PF4 + 6-SMT + sP–селектин PF4 + 6-SMT + sP–селектин + sPECAM-1 PF4 + 6-SMT + sP–селектин + sPECAM-1 + нейротизм PF4 + 6-SMT + sP–селектин + sPECAM-1 + нейротизм + НОМА – IR PF4 + 6-SMT + sP–селектин + sPECAM-1 + нейротизм + НОМА – IR + α- ФНО PF4 + 6-SMT + sP–селектин + sPECAM-1 + нейротизм + НОМА – IR + α- ФНО PF4 + 6-SMT + sP–селектин + sPECAM-1 + нейротизм + НОМА – IR + α- ФНО + ОАС 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,59 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 34,8 — 0,67 0,72 0,87 44,8 32,4 36,54 +8,54 +7,65 +8,43 0,97 49,6 +9,26 0,99 22,9 +13,72 0,99 12,3 +8,58 0,999 2,8 +12,27 0,999 8,3 +1,8 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). РЕЗЮМЕ: изменения системы гемостаза зависят от характера воздействия стрессогенных факторов. У больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, по результатам множественной линейной регрессии, получена зависимость роста уровня тромбоглобулина-β от показателей нейротизма, 6-SMT 6-SMT, sP-селектина и молекулы адгезии sPECAM-1. У лиц, с преобладанием воздействия физических стрессоров, выявлена значимая зависимость уровня тромбоглобулина-β от порога вибрационной чувствительности, концентрации альдостерона, показателей факторов роста фибробластов и эндотелия сосудов. 156 Таблица 5.1.4 Множественные корреляционные взаимосвязи показателей гемостаза у различных фенотипов больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Среднее АД Аннексин V Тромбоксан B2 6-keto-PGF1α Индекс атерогенности Кортизол Инсулин НОМА-IR Альдостерон 6-SMT Индуцирован ный α-ФНО Индуцирован ный IL-1РА sP-селектин sPECAM-1 VEGF FGF Порог вибрационной чувствительности Индекс стресса Шкала «лжи» Шкала «депрессии» Нейротизм Личностная тревожность Тромбоцитарный фактор 4 (PF4), r, р < 0,05 Тромбоглобулин-β, r, р < 0,05 Концентрация РФМК, r, р < 0,05 Аннексин V, r, р < 0,05 DДимер. r, р < 0,05 PAI-1 Antigen, r, р < 0,05 t-PA Antigen, r, р < 0,05 +0,49 +0,51 +0,61 +0,53 +0,47 +0,49 +0,51 +0,52 +0,53 +0,51 +0,59 +0,61 +0,61 +0,62 +0,53 +0,59 +0,57 +0,54 +0,57 +0,64 +0,66 –0,46 –0,47 –0,41 –0,50 +0,41 –0,58 –0,57 +0,39 +0,35 +0,32 +0,37 +0,39 +0,41 +0,43 +0,29 +0,31 +0,43 +0,22 –0,42 +0,24 +0,33 +0,45 +0,53 – ,49 +0,32 +0,52 +0,51 +0,58 –0,36 –0,29 –0,38 +0,41 +0,46 +0,43 +0,31 +0,43 +0,59 +0,57 –0,23 +0,41 +0,54 +0,64 +0,67 –0,39 +0,29 +0,43 +0,52 +0,54 – 0,35 +0,45 +0,48 +0,52 +0,48 +0,58 +0,61 +0,63 –0,45 –0,42 –0,48 –0,45 –0,43 –0,58 –0,59 +0,52 +0,50 +0,49 +0,54 +0,51 +0,53 +0,57 +0,58 +0,58 +0,42 +0,53 +0,55 +0,52 +0,54 +0,45 +0,49 +0,43 +0,45 +0,57 +0,63 +0,61 +0,62 +0,58 +0,64 +0,62 +0,60 +0,57 +0,62 +0,42 +0,64 +0,61 +0,48 +0,64 +0,59 +0,56 +0,49 +0,51 +0,38 +0,31 +0,42 +0,39 +0,37 +0,46 +0,49 +0,26 +0,22 +0,28 +0,27 +0,29 +0,42 +0,47 +0,34 +0,30 +0,35 +0,38 +0,36 +0,47 +0,52 +0,39 +0,36 +0,39 +0,41 +0,42 +0,41 +0,39 +0,37 +0,34 +0,42 +0,41 +0,40 Примечание: величины достоверны при р < 0,05 157 Таблица 5.1.5 Оценка параметров тромбоглобулина-β по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с воздействием физических стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ПВЧ + альдостерон ПВЧ + альдостерон + sPселектин ПВЧ + альдостерон + sPселектин + FGF ПВЧ + альдостерон + sPселектин + FGF + VEGF ПВЧ + альдостерон + sPселектин + FGF + VEGF + αФНО ПВЧ + альдостерон + sPселектин + FGF + VEGF + αФНО + Аннексин V ПВЧ + альдостерон + sPселектин + FGF + VEGF + αФНО + Аннексин V + SOD ПВЧ + альдостерон + sPселектин + FGF + VEGF + αФНО + Аннексин V + SOD + D-Димер 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 0,49 24,0 — 0,57 32,4 +8,23 0,62 38,4 +6,63 0,89 41,6 +11,22 0,97 52,6 +10,36 0,98 23,45 +11,39 0,997 13,56 +8,69 0,998 3,34 +10,12 0,999 7,67 +1,3 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). РЕЗЮМЕ: таким образом, при артериальной гипертензии у различных фенотипов больных имеют место статистически достоверные различия по показателям сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, характеризующиеся повышением агрегации тромбоцитов на адреналин у фенотипов с воздействием сочетанных и ментальных/эмоциональных стрессоров, в отличие от фенотипа больных, подвергающихся воздействию физических стрессоров и имеющих более высокие показатели на коллаген и фибрин. Кроме того, фенотипические особенности больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, 158 характеризуются повышением аннексина А5, истощением антикоагулянтного резерва крови с компенсаторным ростом уровней тканевого активатора и ингибитора плазминогена, повышением активности превращения протромбина в тромбин и увеличением концентрации фрагментов протромбина F1+2, а также усилением функциональной активности тромбоцитов и высвобождением гепарин связывающего тромбоцитарного фактора 4 и тромбоглобулина-β. 5.2. Характеристика состояния эндотелия у больных артериальной гипертензией в зависимости от характера воздействия стрессоров Проведенные исследования свидетельствуют о статистически достоверных различиях (р < 0,05) по уровню растворимых молекул адгезии, укладывадывающегося в рамки референсных значений, между фенотипами больных АГ. Так больные фенотипа АГсс (сочетанные стрессоры) имели самые высокие значения молекул адгезии sPECAM-1 относительно групп сравнения и контрольной, выше показателей фенотипа АГмс (6,7± 1,2 нг\мл против 4,9 ± 1,3 нг\мл, р= 0,015), АГоу (6,7± 1,2 нг\мл против 4,3 ± 1,2 нг\мл, р= 0.023), по сравнению с группой контроля (6,7± 1,2 нг\мл против 2,7 ± 1,4 нг\мл, р= 0,012, табл. 5.2.1). Значения sPECAM-1 у больных АГфс превышали результаты АГоу (5,6 ± 1,1 нг\мл против 4,3 ± 1,2 нг\мл, р= 0.029), АГмс (6,7± 1,2 нг\мл против 4,9 ± 1,3 нг\мл, р = 0,030) контрольной группы (6,7± 1,2 нг\мл против 2,7 ± 1,4 нг\мл нг\мл, р = 0,032, табл. 5.2.1). Кроме того, уровни молекул адгезии sVCAM-1 у больных фенотипа АГфс были выше относительно АГмс (14,5 ±2,6 нг\мл против 13,6 ±2,7 нг\мл, р = 0,041), по сравнению с АГоу (14,5 ±2,6 нг\мл против 12,6 ±2,3 нг\мл, р = 0,035), контролем (14,5 ±2,6 нг\мл против 9,42 ±2,8 нг\мл, р = 0,037), но ниже АГсс (14,5 ±2,6 нг\мл против 18,2 ±2,8 нг\мл, р = 0,042, табл. 5.2.1). Согласно полученным данным, наиболее статистически достоверно (р < 0,05) высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), у вех обследуемых не превышающий референсных значений, отмечен у больных фенотипа АГфс. 159 Таблица 5.2.1 Характеристика показателей состояния эндотелия и маркеров апоптоза у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатель Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Группа контроля (n = 54) p sP-селектин, нг/мл 49,6 ±2,2 * 68,9 ±2,7 57,7 ±2,3 47,6 ±2,8* 29,8 ± 3,1 р2– р4, р3** р3– р4** p< 0,05 sPECAM-1, нг/мл 4,9 ± 1,3 * 6,7± 1,2 5,6 ± 1,1 4,3 ± 1,2* 2, 7 ± 1,4 р2– р4, р3** р3– р4** p< 0,05 sVCAM-1, нг/мл 13,6 ±2,7* 18,2 ±2,8 14,5 ±2,6 12,6 ±2,3* 9,42 ±2,8 р2– р4, р3** р3– р2, р4** p< 0,05 VEGF, пг/мл 119,4± 9,6 * 129,8 ± 11,8 162,7 ± 12,4 102,5 ± 11,9* 43,7 ±8,7 p< 0,05 р2– р4** р3– р2, р4** 276,9 ± 16,9 * 4,9 ± 3,1 293,8 ± 18,2 221,6 ± 12,7* 3,6± 1,9 5,9 ± 3,8* 129,5 ± 11,6 6,3 ± 4,5 p< 0,05 p< 0,05 0,31 ± 0,03* 0,21 ± 0,08 p< 0,01 92,4± 9,3* 66,8 ±5,2* 85,7 ± 12,8 37,6 ±4,3 p< 0,01 p< 0,01 13,5± 6,8 12,9 ±4,7 p< Эндостатин пг/мл Протеин Bcl-2, нг/мл Апоптозиндуцирующ ий фактор (AIF), нг\мл sApo-1/Fas, пг/мл МСР-1, пг/мл FGF( basic), пг/мл 242,8 ± 14,3 * 5,7 ± 3,6 * 0,39 ± 0,07 * 98,7 ± 10,2* 72,4 ±6,7 * р2– р1* р2– р1* р2– р1* р2– р1* р2– р1* р2– р4, р3** р3– р1* р3– р1* р3– р1* р3– р1* р3– р1* р3– р2, р4** * 0,47 ± 0,05 0,51 ± 0,05 р2– р4, р3** р3– р4** 115,6±15,3 * 82,9 ±9,3 118,9 ±16,2 * 78,3 ±7,5 р2– р1* р2– р1* р2– р4, р3** р3– р1* р3– р1* р3– р4** 19,6 ± 5,7 21,3 ± 7,3 ** 31,4 ±7,5 * р2– р1* р3– р1* р2– р4 ** р3– р2, р4** 50,7±3,9 * 51,8 ±4,1 * 61,4 ±3,3* 71,5± 3,2 p< 0,01 33,6 ±3,9 32,9± 3,2 28,4 ± 2,8* 26,7±2,6 р2– р4, р3** р3– р4** p< 0,01 6-ketoPGF1α, пг/мл 58,3 ± 3,7 Тромбоксан B2, пг/мл 29,8 ±3,5 * р1– р2* р1– р3 ** р2– р1* р3– р1* 0,05 1,9 ± 0,5 1,5 ± 0,3 1,5 ± 0,4 2,1 ± 0,4* 2,6 ± 0,5 p< 6-keto-PGF1α * * * 0,05 /Тромбоксан B2 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 160 Так, у больных фенотипа АГфс по сравнению с АГсс (162,7 ± 12,4 пг\мл против 129,8 ± 11,8 пг\мл, р = 0,023), АГмс (162,7 ± 12,4 пг\мл против 119,4± 9,6 пг\мл, р = 0,015), АГоу (162,7 ± 12,4 пг\мл против 102,5 ± 11,9 пг\мл, р = 0,021) и лицами без АГ (162,7 ± 12,4 пг\мл против 43,7 ±8,7 пг\мл, р = 0,016, табл. 5.2.1). Анализ показателей фактора роста фибробластов (FGF) позволил выявить более высокие его значения, не выходящие за рамки референсных значений, в группах больных АГ по сравнению с показателями контроля, особенно у фенотипа АГфс. Так данные FGF в группе АГфс превышали результаты лиц без АГ (31,4 ±7,5 пг\мл против 12,9 ±4,7 пг\мл, р = 0,013, табл. 5.2.1), значения АГсс (31,4 ±7,5 пг\мл против 21,3 ± 7,3 пг\мл, р = 0,019), АГмс (31,4 ±7,5 пг\мл против 19,6 ± 5,7 пг\мл, р = 0,024) и АГоу (31,4 ±7,5 пг\мл против 13,5± 6,8 пг\мл, р = 0,022, табл. 5.2.1). При этом больные с фенотипом АГфс имели более низкие значения белка Bcl-2 относительно АГмс (3,6± 1,9 нг\мл против 5,7 ± 3,6 нг\мл, р = 0,032, табл. 5.2.1), АГоу (3,6± 1,9 нг\мл против 5,9 ± 3,8 нг\мл, р = 0,038), контроля (3,6± 1,9 нг\мл против 6,3 ± 4,5 нг\мл, р = 0,027) и АГсс (3,6± 1,9 нг\мл против 4,9 ± 3,1 нг\мл, р = 0,040). Уровень антиапоптотического протеина Bcl-2 был статистически достоверно ниже (p < 0,05) у всех обследуемых с АГ по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о тенденции к более высокой активности процесса апоптоза. Кроме того, концентрация апоптозиндуцирующего фактора (AIF) у всех обследуемых укладывалась в рамки референсных значений, но в группе с фенотипом АГфс была выше уровня больных с фенотипами АГмс (0,51 ± 0,05 нг\мл против 0,39 ± 0,07 нг\мл, р = 0,003), АГоу (0,51 ± 0,05 нг\мл против 0,31 ± 0,03 нг\мл, р = 0,002). АГсс (0,51 ± 0,05 нг\мл против 0,47 ± 0,05 нг\мл, р = 0,006) и группы контроля (0,51 ± 0,05 нг\мл против 0,21 ± 0,08 нг\мл, р = 0,007). Концентрация растворимой формы белка sApo-1/Fas, принадлежащего к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли TNF/NGF, и являющегося маркером апоптоза, во всех исследуемых группах укладывалась в границы референсных значений, но была наиболее высокой в группах фенотипов АГсс и АГфс. У фенотипа АГфс уровень sApo1/Fas был выше данных больных фенотипов АГмс (118,9 ±16,2 пг\мл против 98,7 161 ± 10,2 пг\мл, р = 0,004), АГоу (118,9 ±16,2 пг\мл против 92,4± 9,3 пг\мл, р = 0,005), АГсс (118,9 ±16,2 пг\мл против 115,6±15,3 пг\мл, р = 0,006) и здоровых лиц (118,9 ±16,2 пг\мл против 85,7 ± 12,8 пг\мл, р = 0,001, табл. 5.2.1). Показатели эндостатина (фрагмента коллагена XVIII), эндогенного ингибитора ангиогенеза укладывались в пределы референсных значений, но у больных фенотипа АГфс были выше данных фенотипов: АГмс (293,8 ± 18,2 пг\мл против 242,8 ± 14,3 пг\мл, р = 0,030), АГоу (293,8 ± 18,2 пг\мл против 221,6 ± 12,7 пг\мл, р = 0,028), АГсс 293,8 ± 18,2 пг\мл против 276,9 ± 16,9 пг\мл, р = 0,034) и здоровых лиц 293,8 ± 18,2 пг\мл против 129,5 ± 11,6 пг\мл, р = 0,021, табл. 5.2.1). Кроме того, показатели моноцитарного хемотаксического фактора-1 (МСР-1) в группе больных с фенотипом АГфс, также были статистически достоверно выше показателей АГмс (78,3 ±7,5 пг\мл против 72,4 ±6,7 пг\мл, р = 0,005), АГоу (78,3 ±7,5 пг\мл против 66,8 ±5,2 пг\мл, р = 0,001), и здоровых лиц (78,3 ±7,5 пг\мл против 37,6 ±4,3 пг\мл, р = 0,009, табл. 5.2.1), но ниже АГсс (78,3 ±7,5 пг\мл против 82,9 ±9,3 пг\мл, р = 0,006). По результатам исследований определено, что статистически достоверно наиболее низкие концентрации 6-кето-простагландина F1α (6-keto-PGF1α), являющимся мощным вазодилататором и дезагрегантом, имели место в группах АГсс и АГфс, но не выходили за рамки референсных значений. Так уровень 6keto-PGF1α у АГфс был ниже данных АГмс (51,8 ±4,1 пг\мл против 58,3 ± 3,7 пг\мл, р = 0,004), АГоу (51,8 ±4,1 пг\мл против 61,4 ±3,3 пг\мл, р = 0,003), здоровых лиц (51,8 ±4,1 пг\мл против 71,5± 3,2 пг\мл, р = 0,005), но выше АГсс (51,8 ±4,1 пг\мл против 50,7±3,9 пг\мл, р = 0,003, табл. 5.2.1). Исследование уровня тромбоксана B2, являющегося вазоконстриктором и усиливающего агрегацию тромбоцитов, позволило выявить наиболее высокие концентрации, не выходящие за рамки референсных значений, у больных фенотипов АГсс и АГфс. Так значения тромбоксана B2 в группе АГфс превышали данные, АГмс (32,9 ± 3,2 пг\мл против 29,8 ±3,5 пг\мл, р = 0,0074), АГоу (32,9 ± 3,2 пг\мл против 28,4 ± 2,8 пг\мл, р = 0,006) и здоровых лиц (32,9 ± 3,2 пг\мл против 26,7 ±2,6 пг\мл, р = 0,003), но были ниже показателей АГсс (32,9 ± 3,2 пг\мл против 33,6 ±3,9 пг\мл, 162 р = 0,0071, табл. 5.2.1). При этом соотношение 6-keto-PGF1α/Тромбоксан B2 было статистически достоверно (p < 0,05) ниже у всех больных АГ относительно здоровых лиц. Кроме того соотношение 6-keto-PGF1α/тромбоксан B2 в группе АГфс было ниже данных АГмс (1,5 ± 0,4 против р = 0,06) и АГоу (1,5 ± 0,4 против 2,1 ± 0,4 р = 0,001). Таблица 5.2.2 Оценка параметров тромбоксана B2 по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 2 3 4 Шкала депресии (ШД) ШД + кортизол ШД + кортизол +Ф.В. ШД + кортизол +Ф.В.+ ИНФ-γ ШД + кортизол +Ф.В.+ ИНФ-γ + MDA-ox LDL ШД + кортизол +Ф.В.+ ИНФ-γ + MDA-ox LDL sVCAM-1 +VEGF ШД + кортизол +Ф.В.+ ИНФ-γ + MDA-ox LDL sVCAM-1 +VEGF ШД + кортизол +Ф.В.+ ИНФ-γ + MDA-ox LDL sVCAM-1 +VEGF +ОАС ШД + кортизол +Ф.В.+ ИНФ-γ + MDA-ox LDL sVCAM-1 +VEGF +ОАС + SOD 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,41 0,57 0,68 0,97 Коэффициент детерминации (R2) 23,2 29,39 38,23 19,24 Прирост детерминации (100R2), % – +8,58 +7,15 +9,67 0,97 21,53 +11,58 0,98 19,94 +8,81 0,99 3,51 +9,93 0,999 2,72 +12,31 0,999 11,78 +1,5 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 163 Таблица 5.2.3 Оценка параметров тромбоксана B2 по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 2 Герц (ГЦ) ГЦ+стаж контакта с вибрацией (КСВ) ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон + D-Димер ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон + D-Димер + α- ФНО ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон + D-Димер + α- ФНО + VEGF ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон + D-Димер + α- ФНО + VEGF + FGF ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон + D-Димер + α- ФНО + VEGF + FGF +ОАС ГЦ+ стаж КСВ + альдостерон + D-Димер + α- ФНО + VEGF + FGF +ОАС + SOD 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент кореляции Rxy 0,53 0,62 Коэффициент детерминации R2 39,7 23,52 Прирост детерминации (100R2), % – +7,44 0,71 47,69 +6,31 0,99 10,98 +9,43 0,997 18,75 +12,73 0,998 20,88 +8,95 0,999 3,63 +9,59 0,999 2,98 +10,52 0,999 12,91 +1,7 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). Регрессионный анализ показателей, влияющих на повышение уровня тромбоксана B2, позволил выявить различие моделей в зависимости от воздействия характера воздействия стрессоров. Так, у больных АГ и 164 преобладанием воздействия ментальных стрессоров выделена модель, оказывающая наибольшее влияние на рост показателей тромбоксана B2 — шкала депрессии + кортизол + фактор Виллебранда (R2 = 38,23, табл. 5.2.2). Для лиц с АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, наиболее значимым являлся комплекс предикторов — уровень Герц + стаж контакта с вибрацией + альдостерон (R2 = 47,69, табл. 5.2.3). Таблица 5.2.4 Характеристика корреляционных взаимосвязей маркеров апоптоза у больных артериальной гипертензией Показатели MDA-ox LDL ИММЛЖ sVCAM-1 МСР-1 α- ФНО (индуцированный) ИНФ-γ (индуцированный) НОМА - IR Альдостерон 6-сульфатоксимелатонин Кортизол Стресс-индуцированный протеин Hsp70 Bcl-2 протеин антиапоптический SOD Цистатин С NT pro BNP BDNF Порог вибрационной чувствительности Апоптоз-индуцирующий фактор (r) r = +0,73; р = 0,002 r = +0,65; р = 0,003 r = +0,58; р = 0,002 r = +0,52; р = 0,003 r = +0,75; р = 0,002 sApo-1/Fas (r) r = +0,71; р = 0,004 r =+0,61; р = 0,002 r = +0,53; р = 0,004 r = +0,49; р = 0,003 r =+0,73; р = 0,002 r = +0,72; р = 0,003 r = +0,63; р = 0,003 r = +0,68; р = 0,004 r =+0,54; р = 0,003 r = +0,57; р = 0,003 r = –0,76; р = 0,004 r = +0,69; р = 0,004 r = +0,61; р = 0,0002 r = +0,66; р = 0,003 r = +0,53; р = 0,004 r =+0,55; р = 0,002 r = –0,72; р = 0,003 r = –0,78; р = 0,003 r = +0,75; р = 0,004 r = –0,65; р = 0,004 r = +0,57; р = 0,005 r = +0,67; р = 0,002 r = +0,69; р = 0,003 r = +0,54; р = 0,004 r = –0,63; р = 0,003 r = +0,54; р = 0,003 r = +0,63; р = 0,004 r = +0,66; р = 0,002 r = +0,52; р = 0,003 Примечание: * различия достоверны при р < 0,01 По данным межсистемного корреляционного анализа в группах больных АГ получены прямые умеренные корреляционные взаимосвязи апоптозиндуцирующего фактора и растворимого белка апоптоза sApo-1/Fas с 165 показателями ИММЛЖ, индексом НОМА-IR, маркером эндотелиальной дисфункции sVCAM-1, фактором активности моноцитов МСР-1, порогом вибрационной чувствительности гормонами: 6-сульфатоксимелатонином, альдостероном, кортизолом, концентрацией маркеров поражения органовмишеней: Цистатином С, NT pro BNP и BDNF (табл. 5.2.4). Заметные корреляционные связи маркеров апоптоза у обследованных лиц определены с Аннексином V, sPECAM-1, FGF, порогом вибрационной чувствительности, Тромбоксаном B2, НОМА-IR (табл. 5.2.4). Значимые прямые корреляцие взаимосвязи выявлены липопротеидами низкой между маркерами плотности апоптоза (MDA-ox и LDL), окисленными обратные с антиапоптическим протеином – Bcl-2 (табл. 5.2.4). Результаты множественной линейной регрессии свидетельствуют, что на уровень апоптоз-индуцирующего фактора у больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров наибольшее влияние оказывает комплекс предикторов: порог вибрационной чувствительности + стаж контакта с вибрациейи + MDA-ox LDL+ α-ФНО + ИНФγ (R2 = 51,21, табл. 5.2.5). РЕЗЮМЕ: таким образом, при АГ у различных фенотипов имеют место статически достоверные различия по маркерам эндотелиальной дисфункции. Так, при фенотипе АГсс (сочетанные стрессоры) имели наиболее высокие показатели sP-селектина, молекул адгезии sPECAM-1 и sVCAM-1, МСР-1 и вазоконстриктора тромбоксана B2. У фенотипа АГфс (физические стрессоры), определены наиболее высокие показатели факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов. Кроме того, больные фенотипа АГфс имели наиболее высокие значения эндостатина, маркеров апоптоза AIF и sApo-1/Fas и наиболее низкие концентрации антиапоптического протеина Bcl-2. При этом уровень маркеров эндотелиальной дисфункции и тромбоксана B2 в группе АГфс был статистически достоверно выше относительно результатов АГмс и АГоу. Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о большем в влиянии на повышение показателей вазоконстриктора тромбоксана B2 уровня вибрации (ГЦ) по сравнению с психологическим показателем — шкалой депрессии (уровень 166 вибрации (ГЦ) — R2 = 39,7 против шкалы депрессии — R2 = 23,2, табл. 5.2.2– 5.2.3). Таблица 5.2.5 Оценка параметров апоптоз-индуцирующего фактора по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ПВЧ + стаж контакта с вибрацией (КСВ) ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL + α-ФНО ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL+ α-ФНО + ИНФ-γ ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL+ α-ФНО + ИНФ-γ + альдостерон ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL+ α-ФНО + ИНФ-γ + альдостерон + SOD ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL+ α-ФНО + ИНФ-γ + альдостерон + SOD + АОС ПВЧ + стаж КСВ + MDA-ox LDL+ α-ФНО + ИНФ-γ + альдостерон + SOD + АОС + МСР-1 2 3 4 5 6 7 8 9 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). Линейный коэффициент корреляции Rxy 0,53 Прирост Коэффициент детерминации детерминации (100R2), % R2 28,9 – 0,62 38,5 +8,32 0,71 48,56 +5,27 0,98 15,71 +9,56 0,99 51,21 +14,28 0,998 23,79 +9,45 0,999 6,51 +8,34 0,999 3,82 +11,63 0,999 11,87 +1,9 167 5.3. Характеристика спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов клетками цельной крови у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Результаты исследований показателей спонтанной продукции цитокинов клетками цельной крови свидетельствуют, что у всех больных АГ по сравнению с группой контроля, особенно уфенотипов АГсс и АГфс, выявлены более высокие значения провоспалительных цитокинов (α-ФНО, IL-1β, IL-18, ИНФ-γ). Так, показатели фактора некроза опухолей (α- ФНО) у больных фенотпа АГфс были выше результатов контроля (30,5 ± 2,1 пг\мл против 14,5 ± 1,8 пг\мл, р = 0,024), фенотипа АГмс (30,5 ± 2,1 пг\мл против 29,2 ± 1,9 пг\мл, р = 0,028), АГоу (30,5 ± 2,1 пг\мл против 27,9 ± 2,2 пг\мл, р = 0,030) (табл. 5.3.1). При этом показатели интерлейкина 1β у больных АГ были статистически достоверно выше (р < 0,05) результатов лиц без АГ: Концентрация IL -1β в группе больных АГфс, также, была статистически достоверно выше показателей фенотипа АГмс (25,2 ± 2,9 пг\мл против 23,7 ± 1,2 пг\мл, р = 0,037) и АГоу (25,2 ± 2,9 пг\мл против 21,2 ± 2,3 пг\мл, р = 0,042), но ниже АГсс (25,2 ± 2,9 пг\мл против 29,1 ±3,3 пг\мл, р = 0,039). Анализ показателей спонтанной продукции рецепторного антагониста интерлейкина 1 (IL-1РА) определил статистически достоверное(p < 0,01) снижение его уровней у всех больных АГ относительно здоровых лиц (табл. 5.3.1). При этом уровень IL-1РА в группе АГфс был статистически достоверно ниже результатов фенотипа АГмс (392,6 ± 42,6 пг\мл против 476,5 ± 49,5 пг\мл, р = 0,004) и АГоу (392,6 ± 42,6 пг\мл против 498,1 ±51,4 пг\мл, р = 0,005), но выше АГсс (392,6 ± 42,6 пг\мл против 389,7 ± 38,4 пг\мл, р = 0,004, табл. 5.3.1). Наиболее статистически достоверно (p < 0,05) высокие концентрации IL-18 отмечены во всех группах больных АГ по сравнению со здоровыми лицами. Так уровень IL-18 фенотипа АГфс превышал показатели контроля (54,5 ± 4,8 пг\мл против 41,7 ± 3,2 пг\мл, р = 0,011, табл. 5.3.1), АГмс (54,5 ± 4,8 пг\мл против 49,1 ± 4,1 пг\мл, р = 0,019) и АГоу (54,5 ± 4,8 пг\мл против 47,8 ± 3,4 пг\мл, р = 0,013), но был ниже АГсс (54,5 ± 4,8 пг\мл против 56,3 ± 3,7 пг\мл, р = 0,022). 168 Таблица 5.3.1 Показатели спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов клетками цельной крови у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Группа контроля (n = 54) p 14,5 ± 1,8 p < 0,05 21,2 ± 2,3* 15,1 ± 2,5 p < 0,05 498,1 ±51,4 * 558,2 ±54,6 p < 0,01 47,8 ± 3,4 * 41,7 ± 3,2 p < 0,05 1,89 ±0,8* 1,48 ± 0,9 p < 0,01 α- ФНО, пкг/мл Показатели спонтанной продукции цитокинов 29,2 ± 1,9 34,6 ± 3,1 30,5 ± 2,1 27,9 ± 2,2* р2– р1* р3– р1* р1– р4** * IL-1β, пкг/мл IL-1РА пкг/мл р2– р3, р4** р3– р4** 23,7 ± 1,2 р1– р4** * 29,1 ±3,3 25,2 ± 2,9 р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** 476,5 ± 49,5 389,7 ± 38,4 392,6 ± 42,6 р1– р2* р2– р4* р3– р2* р1– р3, р4** ** 56,3 ± 3,7 * 54,5 ± 4,8 р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** 2,32 ± 1,2 2,12 ± 1,1 р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** IL-18, пкг/мл 49,1 ± 4,1 р1– р4** * ИНФ-γ, пкг/мл 1,92 ± 0,9 р1– р4** * р3– р4** Показатели митоген индуцированной продукции цитокинов p < 0,05 α-ФНО, 3459,7 3998,3 3825,8 3115,4 2845,6 пкг/мл ± 198,6 ± 189,5**,* ± 205,7 **,* ± 186,4 ± 243,9 *,** **,* p < 0,05 IL-1β пкг/мл 1579,7 1785,4 1751,6 1426,8 1384,9 ± 191,3 ± 162,5 ± 189,6 ± 176,3 ± 141,2 *,**, **,* **,* *,*** p < 0,01 IL-1РА, 2642,4 1618,9 1867,8 2972,7 3968,9 пкг/мл ± 187,3 ± 175,8 ± 392,6 ± 356,7 ± 412,5 *,*** **,* **,* *,** IL-18, 74,8 ± 3,1 89,5 ± 3,9 83,6 ± 3,6 64,8 ± 3,1 59,6± 2,7 p < 0,05 пкг/мл *,** **, * **,* *,*** p < 0,01 ИНФ-γ, 1326,3 1545,4 1492,9 1212,4 1126,5 пкг/мл ± 189,5 ± 236,8 ±198,7 ± 236,8 ± 254,3 *,** **,* **,* *,*** Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Уровни ИНФ-γ, также были статистически достоверно ниже (p < 0,01) у лиц без АГ по сравнению с больными АГ фенотипов: АГмс АГcс АГфс и АГоу. При 169 этом концентрация ИНФ-γ у фенотипа АГфс превышала результаты фенотипов АГмс (2,12 ± 1,1 пг\мл против 1,92 ± 0,9 пг\мл, р = 0,008) и АГоу (2,12 ± 1,1 пг\мл против 1,89 ±0,8 пг\мл, р = 0,006), но была ниже АГсс (2,12 ± 1,1 пг\мл против 2,32 ± 1,2 пг\мл, р = 0,009, табл. 5.3.1). При исследовании митогениндуцированной продукции цитокинов выявлены статистически достоверно (p < 0,01, p < 0,05) более высокие показатели у всех больных АГ относительно здоровых лиц (табл. 5.3.1). При этом уровень индуцированного IL-1РА в контрольной группе был статистически достоверно выше (p < 0,01) значений больных АГ различных фенотипов: АГмс, АГфс АГс и АГоу. При этом показатели индуцированного α-ФНО у фенотипа АГфс были статистически достоверно выше относительно АГмс (3825,8 ± 205,7 пг\мл против 3459,7 ± 198,6 пг\мл, р = 0,032) и АГоу (3825,8 ± 205,7 пг\мл против 3115,4± 186,4 пг\мл, р = 0,038), но ниже АГсс (3825,8 ± 205,7 пг\мл против 3998,3 ± 189,5 пг\мл, р = 0,043). Уровень индуцированного IL-1β в группе АГфс был статистически достоверно ниже значений АГсс (1751,6 ± 189,6 пг\мл против 1785,4 ± 162,5 пг\мл, р = 0,026), но выше АГмс (1751,6 ± 189,6 пг\мл против 1579,7 ± 191,3 пг\мл, р = 0,017) и данных АГоу (1751,6 ± 189,6 пг\мл против 1426,8 ± 176,3 пг\мл, р = 0,049),. Показатели митоген-индуцированного IL-1РА в группе АГфс были ниже показателей фенотипов АГмс (1867,8 ± 392,6 пг\мл против 2642,4 ± 187,3 пг\мл, р = 0,003) и АГоу (1867,8 ± 392,6 пг\мл против 2972,7 ± 356,7 пг\мл, р = 0,005), но выше АГсс (1867,8 ± 392,6 пг\мл против 1618,9 ± 175,8 пг\мл, р = 0,001). Результаты исследования индуцированного IL-18 определили наиболее высокие его показатели у больных фенотипов АГсс и АГфс. При этом концентрация инд. IL-18 у АГфс была выше данных фенотипов АГмс (83,6 ± 3,6 пг\мл против 74,8 ± 3,1 пг\мл, р = 0,031) и АГоу (83,6 ± 3,6 пг\мл против 64,8 ± 3,1 пг\мл, р = 0,039) и ниже значений АГсс (83,6 ± 3,6 пг\мл против 89,5 ± 3,9 пг\мл, р = 0,045). Та же тенденция сохранялась в отношении индуцированного ИНФ-γ, наиболее статистически (p < 0,01) высокие концентрации которого имели место в группах больных с фенотипами АГсс и АГфс. При этом данные ИНФ-γ в группе фенотипа АГфс были статистически достоверно ниже значений АГсс 170 (1492,9 ± 198,7 пг\мл против 1545,4 ± 236,8 пг\мл, р = 0,008), но статистически достоверно выше показателей АГоу (1492,9 ± 198,7 пг\мл против 1212,4 ± 236,8 пг\мл, р = 0,007) и АГмс (1492,9 ± 198,7 пг\мл против 1326,3 ± 189,5 пг\мл, р = 0,005. табл. 5.3.1). Таблица 5.3.2 Множественные корреляционные взаимосвязи цитокинов у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели α-ФНО, (R) IL-1β (R) IL-1РА (R) IL-18 (R) ИНФ-γ (R) VEGF (R) FGF (R) Тромбоксан B2 6-keto-PGF1α ОАС sVCAM-1 sP-селектин VEGF FGF Альдостерон Кортизол инсулин 6-SMT Коэффициент атерогенности Порог вибрационной чувствительности Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте Индекс стресса Шкала «депресии» Личностная тревожность Нейротизм + 0,45 – 0,49 – 0,51 +0,71 + 0,75 – 0,64 + 0,52 + 0,48 – 0,39 + 0,48 – 0,37 + 0,39 + 0,37 – 0,32 – 0,49 + 0,57 + 0,61 – 0,59 + 0,47 + 0,44 – 0,32 + 0,42 – 0,45 + 0,37 – 0,39 + 0,41 + 0,46 – 0,54 – 0,59 – 0,47 – 0,41 –0,42 +0,29 –0,43 – 0,46 – 0,32 + 0,36 – 0,36 – 0,54 + 0,52 +0,58 +0,42 + 0,43 + 0,37 – 0,36 + 0,41 + 0,35 + 0,29 + 0,31 – 0,28 – 0,43 + 0,49 + 0,53 + 0,37 + 0,39 + 0,28 – 0,19 + 0,38 – 0,39 + 0,59 + 0,61 – 0,63 – 0,67 + 0,59 + 0,54 + 1,0 + 0,31 + 0,42 – 0,31 + 0,48 – 0,38 + 0,43 + 0,57 – 0,59 – 0,62 + 0,53 + 0,51 + 0,31 + 1,0 + 0,52 – 0,23 + 0,51 – 0,31 + 0,41 + 0,59 + 0,29 –0,25 + 0,31 + 0,38 + 0,49 + 0,56 + 0,46 + 0,34 – 0,28 + 0,21 + 0,18 + 0,19 + 0,11 + 0,53 + 0,41 + 0,36 + 0,40 – 0,32 –0,26 + 0,29 +0,21 + 0,22 + 0,17 + 0,19 + 0,25 + 0,11 + 0,27 + 0,42 + 0,35 – 0,40 + 0,38 + 0,43 + 0,19 + 0,16 +0,40 + 0,42 –0,39 + 0,36 + 0,41 + 0,15 Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 + 0,12 При проведении множественного межсистемного корреляционного анализа позволило установить тесные взаимосвязи α-ФНО с молекулами адгезии sVCAM1 и sP-селектином. Значимые взаимосвязи (использованы соотношения Чэддока) установлены между концентрацией α-ФНО и факторами роста фибробластов и эндотелия сосудов, порогом вибрационной чувствительности, индексом стресса, 171 а также общим антиоксидантным статусом и коэффициентом атерогенности (табл. 5.3.2). Кроме того, выявлены значимые прямые корреляционные взаимосвязи ИНФ-γ с индексом атерогенности, sP-селектином, обратная взаимосвязь с общим антиоксидантным статусом сыворотки крови (табл. 5.3.2). Определены тревожностью, умеренные взаимосвязи нейротизмом, порогом ИНФ-γ с sVCAM-1, вибрационной личностной чувствительности (табл. 5.3.2). Обнаружены тесные взаимосвязи фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с общим атиоксидантным статусом, заметные связи с тромбоксаном B2, sVCAM1, sP-селектином (табл. 5.3.2). Умеренные взаимосвязи (VEGF) выделены с порогом вибрационной чувствительности и инсулином. Корреляционный анализ позволил определить значимые взаимосвязи фактора роста фибробластов (FGF) с тромбоксаном B2, sVCAM-1, альдостероном, sPселектином, инсулином, порогом вибрационной чувствительности (табл. 5.3.2). Проведение множественного регрессионного анализа позволило определить статистически достоверные различия по силе зависимости индуцированного ИНФ-γ от комплекса предикторов между больными АГ подвергающимися воздействию ментальных и физических стрессоров. Так, у лиц с АГ и преобладанием воздействия ментальных стрессоров, наиболее значимым выделен комплекс показателей — личностная тревожность + нейротизм + 6- сульфатоксимелатонин (R2 = 39,41, табл. 5.3.3). Получены очень слабые корреляционные взаимосвязи факторов роста FGF и VEGF с показателями психологического статуса (табл. 5.3.2). У больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, ведущими были показатели – стаж контакта с вибрацией + порог вибрационной чувствительности + ГЦ (R2 = 48,93, табл. 5.3.4). При этом показатель стажа воздействия вибрации сильнее влиял на повышение уровня индуцированного ИНФ-γ по сравнению с личностной тревожностью (стаж контакта с вибрацией – R2 = 35,5, личностная тревожность – R2 = 30,2, табл. 5.3.4). 172 Таблица 5.3.3 Оценка параметров индуцированного ИНФ-γ по данным множественной линейной регрессии у фенотипа больных АГ с преобладанием ментальных стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Личностная тревожность (ЛТ) ЛТ + нейротизм ЛТ + нейротизм + 6-SMT ЛТ + нейротизм + 6-SMT коэффициент атерогенности ЛТ + нейротизм + 6-SMT + коэффициент атерогенности + ОАС ЛТ + нейротизм + 6-SMT +коэффициент терогенности + ОАС + VEGF ЛТ + нейротизм + кортизол + 6-SMT +коэффициент атерогенности +ОАС + VEGF + Тромбоксан B2 ЛТ + нейротизм + кортизол + 6-SMT +коэффициент атерогенности +ОАС + VEGF + Тромбоксан B2 + АДМА ЛТ + нейротизм + кортизол + 6-SMT +коэффициент атерогенности +ОАС + VEGF + Тромбоксан B2 + АДМА+ SOD 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции Rxy 0,43 Примечание: показатели достоверны (p < 0,05). Прирост Коэффициент детерминации детерминации (100R2), % R2 30,2 – 0,47 0,75 0,97 22,09 39,41 9,91 +9,34 +7,85 +9,37 0,98 20,37 +18,53 0,998 19,49 +8,27 0,999 2,96 +9,64 0,999 2,2 +12,06 0,999 10,5 +1,9 173 Таблица 5.3.4 Оценка параметров индуцированного ИНФ-γ по данным множественной линейной регрессии у больных фенотипаАГ с воздействием физических стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Стаж контакта с вибрацией (КСВ) Стаж КСВ + порог ВБ чувствительности (ПВЧ) Стаж КСВ + ПВЧ + ГЦ Стаж КСВ + ПВЧ + ГЦ + альдостерон Стаж КСВ + ПВЧ + ГЦ + альдостерон + MDA-ox LDL Стаж работы + ПВЧ + ГЦ + альдостерон +MDA-ox LDL + ОАС Стаж КСВ + ПВЧ + ГЦ + альдостерон +MDA-ox LDL + ОАС +Тромбоксан B2 Стаж КСВ + ПВЧ + ГЦ + альдостерон +MDA-ox LDL + ОАС +Тромбоксан B2 + L-аргинин Стаж + ПВЧ + ГЦ + альдостерон +MDA-ox LDL + ОАС +Тромбоксан B2 + L-аргинин + SOD 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции Rxy 0,50 Примечание: показатели достоверны (p < 0,05). Прирост Коэффициент детерминации детерминации (100R2), % R2 35,5 – 0,59 34,8 +8,52 0,76 0,98 48,93 10,98 +7,46 +10,42 0,99 19,51 +17,65 0,998 21,72 +8,23 0,999 2,98 +9,86 0,999 2,3 +10,12 0,999 8,4 +2,1 174 РЕЗЮМЕ: таким образом, результаты исследований определили более высокие показатели спонттанной и индуцированной продукции провоспалительных цитокинов (α- ФНО, IL- 1β , IL- 18), а также ИНФ-γ, у больных АГ, подвергающихся воздействию физических и сочетанных стрессоров. При этом у данной категории больных выявлены более низкие значения противовоспалительного цитокина IL-1РА по сравнению с больными, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, характеризующихся активностью, преимущественно спонтанной продукции цитокинов. Больные фенотипов АГсс и АГфс имели более выраженный дисбаланс в регуляции цитокинового статуса, с тенденцией к активации синтеза провоспалительных цитокинов, по сравнению сфенотипами АГмс и АГоу. Кроме того, уровень вибрации, порог вибрационной чувствительности и стаж контакта с вибрацией, по результатам регрессионного анализа, оказывают более выраженное влияние на стимуляцию синтеза ИНФ-γ, относительно воздействия психологических факторов — личностной тревожности и нейротизма. 175 Глава 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ 6.1. Характеристика показателей гипоталамо-надпочечниковой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Изучение гормонального статуса выявило статистически достоверно (р < 0,05) более высокие показатели, укладывающиеся в границы референсных значений, кортизола, АКТГ и альдостерона, во всех исследуемых группах больных АГ относительно здоровых лиц (табл. 6.1.1). При этом наивысший уровень кортизола отмечен у военнослужащих с экстремальными условиями службы (фенотип АГсс), который был выше значений рабочих (299,5 ± 12,8 нмоль/л относительно 252,2 ± 11,5 нмоль/л, p = 0,037), служащих (299,5 ± 12,8 нмоль/л относительно 244,9 ± 10,6 нмоль/л, p = 0,030), медицинских работников (299,5 ± 12,8 нмоль/л относительно 279,9 ± 11,1 нмоль/л, p = 0,042) и группы контроля (299,5 ± 12,8 нмоль/л относительно 240,3± 10,8 нмоль/л, p = 0,039). Результаты исследования показателей кортизола медицинских работников превышали данные рабочих (279,9 ± 11,1 нмоль/л относительно 252,2 ± 11,5 нмоль/л, p = 0,026), служащих (279,9 ± 11,1 нмоль/л относительно 244,9 ± 10,6 нмоль/л, p = 0,029), контрольной группы (279,9 ± 11,1 нмоль/л относительно 240,3± 10,8 нмоль/л, p = 0,033). Анализ значений альдостерона определил наиболее высокий его уровень у рабочих, выше значений медицинских работников (119,9 ± 21,6 пг/мл относительно 89,7 ± 15,2 пг/мл, p = 0,019), выше показателей служащих (119,9 ± 21,6 пг/мл относительно 67,9 ± 11,3 пг/мл, p = 0,021) и здоровых лиц (119,9 ± 21,6 пг/мл относительно 48,2 ± 9,8 пг/мл, p = 0,014), но ниже данных военнослужащих (119,9 ± 21,6 пг/мл относительно 48,2 ± 9,8 пг/мл, p = 0,024). Анализ результатов исследования уровня ингибитора ангиотензин превращающего фермента (N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro) определил статистически 176 достоверно (p < 0,05) наиболее низкие его значения у военнослужащих и рабочих (табл. 6.1.1). Концентрация N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro в группе рабочих была ниже показателей медицинских работников (1,91 ± 0,7 нмоль/л относительно 2,77 ± 0,8 нмоль/л, p = 0,005), служащих (1,91 ± 0,7 нмоль/л относительно 2,78 ±0,9 нмоль/л, p = 0,001) и здоровых лиц (1,91 ± 0,7 нмоль/л относительно 2,81 ±0,7 нмоль/л, p = 0,009), но выше значений военнослужащих (1,91 ± 0,7 нмоль/л относительно 1,89 ± 0,8 нмоль/л, p = 0,008, табл. 6.1.1). Таблица 6.1.1 Характеристика гормонального статуса и протеина Hsp70 у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Группа контроля (n = 54) p АКТГ, пг /мл 39,2 ± 5,4 43,1 ± 5,8 р2– р1* р2– р3, р4** 13,5 ± 2,9 * p< 0,05 р1– р4** 26,1 ± 5,1 р3– р4** * 11,1 ± 3,5 р1– р3* 21,4 ± 3,2 19,3 ± 3,3 26,5 ± 3,9 р2– р1* р3– р4** p< 0,01 р1– р2–р4** р2– р3, р4** 29,1 ± 3,7 * 32,3 ± 4,3 р1– р3* 0,068 ± 0,05 0,086 ± 0,04 0,059± 0,05 * 0,056 ± 0,03 p< 0,01 6-SMT, нг/мл Ангиотензин I, нг\мл р2– р1* 0,079±0,05 р3– р1* р3– р4** р2– р3, р4** Кортизол, нмоль/л Альдостерон, пг\мл N-ацетил SerAsp-Lys-Pro, нмоль/л Протеин Hsp70, нг/мл 279,9 ± 11,1 299,5 ± 12,8 252,2 ± 11,5 р1– р3* р2– р1* р3– р4** р1– р2–р4** р2– р3, р4** 89,7 ± 15,2 122,5 ± 19,8 119,9 ± 21,6 р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** 2,77 ± 0,8 1,89 ± 0,8 1,91 ± 0,7 р1– р3* р2– р4* р3– р4** 0,85 ± 0,07 1,04 ± 0,09 0,69 ± 0,07 р1– р3* р2– р1* р3– р4**,* р1– р4** р2– р3, р4** р1– р2–р4** 244,9 ± 10,6 240,3± 10,8 * p< 0,05 67,9 ± 11,3 * 48,2 ± 9,8 p< 0,05 2,78 ±0,9 * 2,81 ±0,7 p< 0,01 0,62± 0,08 * 0,47 ± 0,07 p< 0,01 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 177 Показатели Ангиотензина I в группе рабочих был выше значений медицинских работников (0,079 ± 0,05 нг/мл относительно 0,068 ± 0,05 нг/мл, p = 0,004), выше показателей служащих (0,079 ± 0,05 нг/мл относительно 0,059 ± 0,05 нг/мл, p = 0,003) и здоровых лиц (0,079 ± 0,05 нг/мл относительно 0,056 ± 0,03 нг/мл, p = 0,008), но ниже данных военнослужащих (0,079 ± 0,05 нг/мл относительно 0,086 ± 0,04 нг/мл, p = 0,006, табл. 6.1.1). Наиболее высокие данные стресс-индуцированного протеина Hsp70 отмечены в группе медицинских работников относительно рабочих (0,85 ± 0,07 нг/мл относительно 0,69 ± 0,07 нг/мл, p = 0,006), в сравнении со служащими (0,85 ± 0,07 нг/мл относительно 1,04 ± 0,09 нг/мл, p = 0,001), по сравнению с группой контроля (0,85 ± 0,07 нг/мл относительно 0,47 ± 0,07 нг/мл, p = 0,003), но ниже показателей военнослужащих (0,85 ± 0,07 нг/мл относительно 1,04 ± 0,09 нг/мл, p = 0,004, табл. 6.1.1). Таблица 6.1.2 Уровень 6-сульфатоксимелатонина (6-SMT) в образцах мочи у больных АГ в зависимости от варианта суточного профиля АД и характера воздействия стрессоров Показатели Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52) n «dippers» 27 «non-dippers» «over-dippers» 6«night-pickers» 14 8 3 6-SMT, нг/мл 24,2 ± 4,6 Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58) n 28 6-SMT, нг/мл 23,5 ± 5,1 р1–р2, р3 р2– р3 р1– р4** р2– р4** 19,6 ± 3,2 17 17,8 ± 3,7 р1– р3 р2– р1, р3 р1– р4** р2– р4** 28,7 ± 3,9 10 13,3 ± 1,2 3 25,3 ±3,6 р2– р1, р3 Рабочие, фенотип АГфс (n = 96) n 64 26,2 ± 3,8 n 41 р3–р1, p 6-SMT, нг/мл 29,1 ±3,7 p< 0,01 р3– р2** 15 23,5 ± 3,9 9 27,4 ± 4,1 p< 0,01 17 29,8 ± 4,2 7 30,9 ± 3,5 p< 0,01 0 0 0 0 p< 0,01 р2– р4** 10,9 ± 1,1 6-SMT, нг/мл 26,2 ± 3,8 Служащие, фенотип АГоу (n = 57) Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01 178 Таблица 6.1.3 Характеристика показателей гормонального статуса и протеина Hsp70 у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров и стажа работы Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) p 27,8 ± 3,2 14,2 ± 2,8 p < 0,05 272,4 ± 9,7 258,7 ± 8,5 p < 0,05 0,65 ± 0,06 0,58 ± 0,07 p < 0,01 24,9 ±6,2 12,3 ± 2,7 p < 0,05 251,3 ±11,6 246,7 ± 13,8 p < 0,05 0,74 ± 0,07 0,63 ± 0,09 p < 0,01 14,1 ± 3,2 p < 0,05 232,9 ±13,2 229,4 ± 9,7 p < 0,05 0,69 ± 0,08 0,65 ± 0,08 p < 0,01 Стаж работы до 7 лет 48,3± 4,3 53,4 ± 4,9 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Кортизол нмоль/л 346,8 ± 12,5 398,7 ± 13,7 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Протеин Hsp70, нг/мл 0,72 ± 0,09 0,87 ± 0,08 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** АКТГ, пг /мл Стаж работы 8 — 15лет АКТГ, пг /мл 39,8 ± 5,7 43,5 ± 4,9 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Кортизол, нмоль/л 228,4 ± 8,2 221,5 ± 9,3 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Белок Hsp70, нг/мл 0,97 ± 0,06 1,21 ± 0,11 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Стаж работы 16 — 22 года АКТГ, пг /мл 29,7 ± 6,4 р1– р3 р2– р1* р2– р3, р4** р1– р4** Кортизол, нмоль/л 264,6 ± 12,7 278,3 ± 15,6 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Протеин Hsp70, нг/мл 0,86 ± 0,07 1,05 ± 0,09 р1– р3 р2– р1 р1– р4** р2– р3, р4** Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 179 Показатели 6-SMT в группе медицинских работников были ниже значений рабочих (21,4 ± 3,2 нг/мл относительно 26,5 ± 3,9 нг/мл, p = 0,001), служащих (21,4 ± 3,2 нг/мл относительно 19,3 ± 3,3 нг/мл, p = 0,006) и здоровых лиц (21,4 ± 3,2 нг/мл относительно 32,3 ± 4,3 нг/мл, p = 0,007), но ниже данных военнослужащих (21,4 ± 3,2 нг/мл относительно 19,3 ± 3,3 нг/мл, p = 0,004, табл. 6.1.1). Анализ результатов исследования уровня 6-SMT у больных АГ в зависимости от варианта суточного профиля АД позволил выявить наиболее статистически достоверно (p < 0,01) низкие его значения при типе СПАД «nightpickers» (табл. 6.1.2). Уровень 6-SMT у пациентов с вариантом профиля «overdippers» был выше данных больных АГ при профиле «non-dippers» у медицинских работников (28,7 ± 3,9 нг/мл относительно 19,6 ± 3,2 нг/мл, p = 0,008), военнослужащих (25,3 ± 3,6 нг/мл относительно 17,8 ± 3,7 нг/мл, p = 0,006), рабочих (29,8 ± 4,2 нг/мл относительно 23,5 ± 3,9 нг/мл, p = 0,009 (табл. 6.1.2). Кроме того, показатели 6-SMT у лиц с АГ и профилем «over-dippers» были статистически достоверно (p < 0,01, табл. 6.1.2) выше результатов больных с АГ и профилем «dippers». При этом результаты 6-SMT пациентов с вариантом СПАД «dippers» были выше данных больных, имеющих профиль «non-dippers»: медицинских работников (24,2 ± 4,6 нг/мл относительно 19,6 ± 3,2 нг/мл, p = 0,003), военнослужащих (23,5 ± 5,1 нг/мл относительно 17,8 ± 3,7 нг/мл, p = 0,004), рабочих (26,2 ± 3,8 нг/мл относительно 23,5 ± 3,9нг/мл, p = 0,005) и служащих (29,1 ±3,7 нг/мл относительно 27,4 ± 4,1нг/мл, p = 0,006, табл. 6.1.2). Анализ показателей гормонального статуса у больных АГ в зависимости от стажа работы, определил у лиц с АГ и стажем работы до 7 лет более высокие уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в группе с психоэмоциональным перенапряжением, особенно, у военнослужащих (табл. 6.1.3). При этом цифры кортизола и АКТГ находились в пределах нормативных значений. Так уровни АКТГ военнослужащих превышали данные рабочих (53,4 ± 4,9 пг/мл относительно 27,8 ± 3,2 пг/мл, p = 0,033), были выше значений служащих (53,4 ± 180 4,9 пг/мл относительно 14,2 ± 2,8 пг/мл, p = 0,042) и медицинских работников (53,4 ± 4,9 пг/мл относительно 48,3 ± 4,3 пг/мл, p = 0,039). Результаты исследования биомаркеров стресса у больных АГ со стажем работы 8–15 лет выявили тенденцию к снижению показателей АКТГ и кортизола во всех исследуемых группах по сравнению с больными, имеющими стаж до 7 лет, в среднем в 1,1–1,2 раза (p < 0,05, табл. 6.1.3). Наиболее низкие значения гормонов, не выходящие за рамки нормативных значений, отмечены в группе медицинских работников и военнослужащих (p < 0,05, табл. 6.1.3). При этом выявлен рост уровня белка Hsp70 у лиц с АГ и стажем 8–15 лет, в среднем в 1,3– 1,4 раза по сравнению с больными, чей стаж работы не превышал 7 лет (p < 0,01, табл. 6.1.3). Наивысшие показатели Hsp70 имели место у военнослужащих и медицинских работников со стажем 8–15 лет (p < 0,01, табл. 6.1.3). При проведении множественного корреляционного анализа с использованием во всех группах больных АГ получены прямые взаимосвязи уровня кортизола с показателями Тромбоксана B2, коэффициентом атерогенности, интегральным индексом стресогенности на рабочем месте, шкалой депресии и индексом утомления. При этом выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи показателей кортизола индуцированным α- ФНО sVCAM-1и sP-селектином (табл. 6.1.4). Для прогнозирования изменения уровня кортизола в зависимости от показателей психологического статуса, маркеров эндотелиальной дисфункции, цитокинового статуса и окислительного метаболизма липидов была использована множественная линейная регрессия. Результаты представлены в таблице 6.1.5. Определены тесные взаимосвязи показателей кортизола с индексом стресса, личностной тревожностью и уровнем стресс-индуцированного протеина Hsp70, а также значениями провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и уровнем ассиметричного диметиларгинина в группе больных преобладанием воздействия ментальных стрессоров (табл. 6.1.4, 6.1.5). АГ, с 181 Таблица 6.1.4 Корреляционные взаимосвязи показателей гормонов у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели V утреннего подъема АД Среднее АД Аннексин V Тромбоксан B2 6-keto-PGF1α Индуцированный α-ФНО К. атерогенности MDA-ox LDL sVCAM-1 sP-селектин VEGF FGF Порог вибрационной чувствительности Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте Шкала «депрессии» Шкала когнитивных способностей (MMSE) Индекс утомления АКТГ ( r) + 0,27 Кортизол ( r) + 0,38 6-SMT ( r) – 0,42 Альдостерон ( r) + 0,31 Hsp70 R ( r) – 0,08 + 0,32 +0,29 + 0,36 – 0,34 – 0,29 + 0,59 + 0,43 + 0,51 – 0,49 – 0,45 – 0,68 – 0,52 – 0,54 + 0,41 – 0,39 + 0,72 + 0,65 +0,48 –0,47 + 0,52 – 0,09 – 0,21 + 0,37 + 0,39 – 0,24 + 0,27 + 0,25 – 0,31 – 0,26 – 0,26 – 0,27 + 0,31 + 0,54 + 0,27 – 0,43 – 0,44 – 0,31 – 0,23 + 0,39 – 0,43 –0,42 –0,44 – 0,51 –0,23 – 0,31 –0,27 + 0,41 + 0,48 + 0,56 + 0,43 + 0,42 + 0,56 + 0,63 + 0,38 – 0,31 –0,24 – 0,18 – 0,17 – 0,10 + 0,35 + 0,69 + 0,72 – 0,53 + 0,31 + 0,59 + 0,36 + 0,43 – 0,56 + 0,32 + 0,15 + 0,23 + 0,09 – 0,43 – 0,08 + 0,24 + 0,34 + 0,48 – 0,55 + 0,25 Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 + 0,13 182 Таблица 6.1.5 Оценка параметров кортизола в группах больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 2 Индекс стресса (ИС) ИС + личностная тревожность (ЛТ) ИС + личностная тревожность (ЛТ) + Hsp70 ИС + личностная тревожность (ЛТ) + Hsp70 + АДМА + sVCAM-1 ИС + ЛТ + Hsp70 +АДМА + sVCAM-1 + ОАС ИС + ЛТ + Hsp70 +АДМА + sVCAM-1 + ОАС+ α- ФНО ИС + ЛТ + Hsp70 +АДМА + sVCAM-1 + ОАС+ α- ФНО + IL1РА ИС + ЛТ + Hsp70 +АДМА + sVCAM-1 + ОАС+ α- ФНО + IL1РА ИС + ЛТ + Hsp70 +АДМА + sVCAM-1 + ОАС+ α- ФНО + IL1РА 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,51 0,59 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 26,0 34,8 – +8,79 0,69 47,6 +5,86 0,98 19,91 +9,33 0,99 28,67 +21,15 0,997 20,47 +6,34 0,998 3,52 +5,29 0,999 2,83 +9,97 0,999 2,45 +1,8 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 183 Таким образом, использование шкалы регрессии позволило определить, что наиболее выраженное влияние на повышение уровня кортизола оказывает совокупность таких признаков, как: индекс стресса, личностная тревожность и стресс - индуцированный протеин Hsp70. Множественный корреляционный анализ позволил выявить тесные отрицательные корреляционные взаимосвязи показателей 6-ульфатоксимелатонина с уровнем V утреннего подъема АД, среднего АД, окисленных MDA-ox LDL, sVCAM-1, sP-селектина, показателями психологического статуса: интегральный индексом стресса, индексом утомления, шкалами депрессии и когнитивных способностей (табл. 6.1.4). Для качественной оценки тесноты связи между признаками использовали соотношения Чэддока. Результаты оценки силы связи по Чеддоку определили заметную взаимосвязь между уровнем 6-ульфатоксимелатонина и средним АД, а также умеренную взаимосвязь показателей 6-SMT и индекса Vmax, RI, интегрального индекса стрессогенности на рабочем месте, индекса утомления, шкалы депрессии, sP-селектина и Тромбоксана B2. Выявлена умеренная корреляционная взаимосвязь 6-SMT с показателями скорости утреннего подъема АД, коэффициентом атерогенности и шкалой когнитивных способностей (табл. 6.1.4). Исследование признаков, влияющих на снижение уровня 6- сульфатоксимелатонина методом множественной линейной регрессии у больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, выявило, что ведущими являются показатели психологического статуса и их совокупность. В этой группе больных имели значение такие признаки, как интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте + личностная тревожность + индекс утомления (R2 = 51,8, табл. 6.1.6). Оценка корреляционных взаимосвязей альдостерона позволила определить, что имеет место тесная взаимосвязь уровня альдостерона и среднего АД, заметная связь показателей альдостерона, порога вибрационной чувствительности, sApo-1/Fas, sVCAM-1, фактора роста фибробластов и индуцированного α-ФНО (табл. 6.1.4). 184 Таблица 6.1.6 Оценка параметров 6-сульфатоксимела-тонина в группах больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 Интегральный индекс стрессогенности на рабочем месте (ИИС) ИИС+ личностная тревожность (ЛТ) ИИС+ ЛТ + ИУ ИИС+ ЛТ + ИУ + НОМА – IR ИИС+ ЛТ + ИУ + НОМА – IR + ИА (индекс атерогенности) ИИС+ ЛТ + ИУ + НОМА – IR + ИА + V утреннего подъема АД ИИС+ ЛТ + ИУ + НОМА – IR + ИА + V утреннего подъема АД + BDNF ИИС+ ЛТ + ИУ + НОМА – IR + ИА + V утреннего подъема АД + ОАС ИИС+ ЛТ + ИУ + НОМА – IR + ИА + V утреннего подъема АД + ОАС+ BDNF 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,52 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 27,0 — 0,61 37,2 –9,79 0,72 0,98 51,8 18,71 +8,98 +8,74 0,998 29,47 +20,35 0,998 21,32 +7,89 0,999 3,12 +5,38 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 0,999 2,96 +9,82 0,999 2,62 –10,7 185 Применение множественной линейной регрессии позволило спрогнозировать, сочетание каких параметров приведет к росту концентрации альдостерона. С помощью линейных моделей определено наличие статистически значимых связей между уровнем альдостерона и порогом вибрационной чувствительности у больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров. Значимыми оказались следующие предикторы: порог вибрационной чувствительности+ уровень вибрации (ГЦ) + стаж контакта с вибрацией (R2 = 53,71, табл. 6.1.7. Таблица 6.1.7 Оценка параметров альдостерона в группах больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ПВЧ + ГЦ ПВЧ + ГЦ + стаж контакта с вибрацией (СКВ) ПВЧ + ГЦ + СКВ + MDAox LDL ПВЧ + ГЦ + стаж + MDAox LDL + FGF ПВЧ + ГЦ + СКВ + MDAox LDL + FGF + sApo1/Fas ПВЧ + ГЦ + СКВ + MDAox LDL + FGF + sApo1/Fas + ОАС ПВЧ + ГЦ + СКВ + MDAox LDL + FGF + sApo1/Fas + ОАС +SOD ПВЧ + ГЦ + СКВ + MDAox LDL + FGF + sApo1/Fas + ОАС +SOD + Lаргинин 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,53 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 28,0 — 0,59 0,73 34,8 53,71 +9,45 +8,21 0,98 10,12 +21,43 0,997 19,69 +9,31 0,998 20,42 +8,82 0,999 4,32 +9,53 0,999 2,7 +10,8 11,6 +1,9 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 0,999 186 В представленной работе множественная регрессия была проведена пошагово. Таким образом, в модель пошагово включались (либо исключались) переменные, которые вносили наибольший (или наименьший) вклад в регрессию на данном шаге. При использовании регрессионной модели для прогнозирования состояния гормонального статуса были учтены лишь допустимые значения независимой переменной. В этот диапазон вошли все значения переменной X, начиная с минимальной и заканчивая максимальной. Таким образом, предсказывая значение переменной Y при конкретном значении переменной X, была выполнена интерполяция между значениями переменной X в диапазоне возможных значений. Для того чтобы предсказать значение зависимой переменной по значениям независимой переменной в рамках избранной статистической модели, необходимо оценить изменчивость. Графики оценок изменчивости в модели регрессии изображены на рисунке 6.1.1. Рис 6.1.1. Оценки изменчивости в модели регрессии Сумма квадратов регрессии (SSR) представляет собой сумму квадратов разностей между Ŷi (предсказанным значением переменной Y) и (средним значением переменной Y). Сумма квадратов ошибок (SSE) является частью вариации переменной Y, которую невозможно описать с помощью регрессионной модели. Эта величина зависит от разностей между наблюдаемыми и предсказанными значениями. 187 6.2. Характеристика показателей инсулинорезистентности у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Результаты исследований позволили выявить статистически достоверно наиболее высокие показатели (p < 0,05) инсулина, С-пептида, глюкозы и индекса инсулинорезистентности НОМА-IR, а также резистина (p < 0,01) у фенотипов АГсс и АГфс относительно групп сравнения и контрольной (табл. 6.2.1). Таблица 6. 2.1 Характеристика показателей маркеров инсулинорезистентности у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Группа контроля (n = 54) p Инсулин, мк ЕД/мл 12,05 ± 0,67 14,32 ± 0,48 13,09 ± 0,45 р2– р3, р4** р3– р4** 11,05 ± 0,21 * 8,12 ± 2,7 6 p< 0,05 С-пептид, мг/мл 2,36 ± 0,38 2,58 ± 0,35* 2,44 ± 0,29 р1– р4*, ** р2– р3, р4** р3– р1 2,22 ± 0,11 * 1,54 ± 0,8 9 p< 0,05 4,38 ± 1,32 * 4,78 ± 0,92 * 4,26 ± 1,4 4 4,47 ± 1,2 3 p< 0,05 2,15 ± 0,26 * 1,53 ± 1,1 2 p< 0,05 227,27 ± 5,62 * 8,39 ± 1,52 263,1 ± 4, 75 7,46 ± 1,0 5 p< 0,05 12,96 ± 1,04 * 15,26 ± 0, 74 p< 0,01 р1– р4*, ** р2– р1* р3– р1* р3– р4**,* Глюкоза, ммоль/л Глюкоза через 120 минут после ТТГ, ммоль/л НОМА-IR 4,42 ± 1,18 4, 98 ± 0,72 р1– р4*, ** р2– р3, р4** 5,05 ± 0,31 5,26 ± 0,44 5,17 ± 0,53 р2– р3, р4** р3– р4** 2,36 ± 0,97 3,16 ± 0,34 2,65 ± 0,32 р1– р4*, ** р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** р1– р4*, ** р2– р1* 4,57 ± 1,13 р3– р1* НОМА-S 217,39 ± 5,43 135,1 ± 6,98 186,91 ± 4,87 Резистин, нг/мл 9,62 ± 1,72 13,46 ± 1,95 11,58 ± 1,6 р1– р4*, ** р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** Адипонектин, мкг/мл 11,96 ± 0,89 9,24 ± 1,38 10,72 ± 0,96 р1– р4*, ** р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 p< 0,05 p< 0,01 188 Так, уровень инсулина в группе рабочих (АГфс) был выше по сравнению с медицинскими работниками отделений экстренной медицинской помощи (13,09 ± 0,45 мк ЕД/мл относительно 12,05 ± 0,67 мк ЕД/мл, p = 0,023), относительно служащих (13,09 ± 0,45 мк ЕД/мл относительно 11,05 ± 0,21 мк ЕД/мл, p = 0,032), данных контроля (13,09 ± 0,45 мк ЕД/мл относительно 8,12 ± 2,76 мк ЕД/мл, p = 0,016), но ниже показателей военнослужащих (13,09 ± 0,45 мк ЕД/мл относительно 14,32 ± 0,48 мк ЕД/мл, p = 0,032). Таблица 6.2.2 Корреляционные взаимосвязи показателей инсулярного аппарата при артериальной гипертензии у больных АГ различных фенотипов Показатели Инсулин(r) С-пептид (r) НОМА-IR (r) sApo-1/Fas +0,54 +0,32 +0,61 ИММЛЖ, мм +0,51 +0,35 +0,59 ТИМ/Д +0,58 +0,41 +0,62 Кортизол +0,39 +0,26 +0,53 Альдостерон –0,38 –0,28 +0,57 6-сульфатоксимелатонин –0,42 –0,33 –0 MDA-ox LDL +0,57 +0,38 +0,63 ОАС +0,67 +0,42 +0,71 sVCAM-1 +0,56 0,36 +0,65 sP-селектин +0,49 +0,32 +0,52 VEGF +0,31 +0,23 +0,42 FGF +0,39 +0,26 +0,48 α-ФНО +0,53 +0,33 0,57 Bcl-2 протеин –0,49 –0,32 +0,59 антиапоптический Тромбоксан B2 +0,58 +0,38 +0,63 Индекс стресса (ИС) +0,37 +0,26 +0,49 Показатель +0,42 +0,29 +0,51 организационного стресса Личностная тревожность +0,35 +0,19 +0,39 Нейротизм +0,37 +0,11 +0,53 Шкала когнитивных –0,32 –0,17 –0,37 способностей (MMSE) Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 189 Значения индекса НОМА-IR, также были статистически достоверно выше у рабочих, по сравнению с медицинскими работниками (2,65 ± 0,32 относительно 2,36 ± 0,97, p = 0,034 ), служащими (2,65 ± 0,32 относительно 2,15 ± 0,26, p = 0,039), здоровыми лицами (2,65 ± 0,32 относительно 1,53 ± 1,12, p = 0,024), но ниже показателей военнослужащих (2,65 ± 0,32 относительно 3,16 ± 0,34, p = 0,049, табл. 6.2.1). Та же тенденция сохраняется в отношении резистина. Так, показатели резистина были выше у рабочих по сравнению с медицинскими работниками (11,58 ± 1,6 нг\мл относительно 9,62 ± 1,72 нг\мл, p = 0,005), служащими (11,58 ± 1,6 нг\мл относительно 8,39 ± 1,52 нг\мл, p = 0,004 ), здоровыми лицами (11,58 ± 1,6 нг\мл относительно 7,46 ± 1,05 нг\мл, p = 0,005), но ниже показателей военнослужащих (11,58 ± 1,6 нг\мл относительно 13,46 ± 1,95 нг\мл, p = 0,0065). Кроме того рабочие имели более низкие значения адипонектина по сравнению с медицинскими работниками (10,72 ± 0,96 мкг/мл относительно 11,96 ± 0,89 мкг/мл, p = 0,008), служащими (10,72 ± 0,96 мкг/мл относительно 12,96 ± 1,04 мкг/мл, p = 0,007), здоровыми лицами (10,72 ± 0,96 мкг/мл относительно 15,26 ± 0,74 мкг/мл, p = 0,004), но выше показателей военнослужащих (10,72 ± 0,96 мкг/мл относительно 9,24 ± 1,38 мкг/мл, p = 0,001, табл. 6.2.1). При проведении множественного корреляционного анализа выявлена прямая корреляционная взаимосвязь уровня резистина с НОМА-IR (r = 0,79; р = 0,003), с ТИМ/Д (r = 0,54; р = 0,002) и НОМА-S (r = + 0,72; р = 0,002), обратная корреляционная взаимосвязь с уровнем ЛПВП (r = –0,54; р = 0,002). Имела место отрицательная корреляционная взаимосвязь показателей адипонектина с НОМА-IR (r = 0,68; р = 0,001), НОМА- S (r = – 0,69; р = 0,001), ТИМ/Д (r = –0,49; р = 0,003), ИММЛЖ (r = –0,56; р = 0,004), положительная корреляционная взаимосвязь с ЛПВП (r = +0,59; р = 0,003) (см. табл. 6.2.3). Кроме того, определены отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня резистина с порогом вибрационной чувствительности (r = –0,52; р = 0,003), данными психологического статуса: индексом стресса (r = –0,61; р = 0,004), показателем организационного стресса (r = –0,67; р = 0,005), уровнем психологической 190 защиты «Подавление» (r = –0,37; р = 0,001), значениями нейротизма (r = –0,45; р = 0,002). При этом, выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи показателей резистина с уровнем 6-сульфатоксимелатонина (r = –0,43; р = 0,002), положительные с порогом вибрационной чувствительности (r = +0,56; р = 0,004), стажем контакта с вибрацией (r = +0,41; р = 0,003), данными психологического статуса: показателем организационного стресса (r = +0,63; р = 0,003), уровнем психологической защиты «Подавление» (r = +0,39; р = 0,002), значениями нейротизма (r = –0,45; р = 0,002). Результаты представлены в таблице 6.2.3. Таблица 6.2.3 Корреляционные взаимосвязи показателей адипонектина и резистина при артериальной гипертензии у больных АГ различных фенотипов Показатели Адипонектин (r) Резистин (r) ЛПВ r = 0,59; р = 0,003 r = –0,54; р = 0,002 ИММЛЖ, мм r = –0,56; р = 0,004 r =+0,54; р = 0,002 ТИМ/Д r = –0,49; р = 0,003 r = +0,33; р = 0,003 НОМА-IR r = –0,68; р = 0,001 r = +0,71; р = 0,004 НОМА-S r = –0,52; р = 0,003 r = +0,54; р = 0,004 6-сульфатоксимелатонин r = –0,39; р = 0,002 r = –0,43; р = 0,002 Стаж контакта с вибрацией r = –0,38; р = 0,002 r =+0,41; р = 0,003 Порог вибрационной чувствительности r = –0,52; р = 0,003 r = +0,56; р = 0,004 Индекс стресса r = –0,61; р = 0,004 r = +0,63; р = 0,003 Показатель организационного стресса (ОС) r = –0,67; р = 0,005 r = +0,69; р = 0,004 Психологическая защита «Подавление» r = –0,37; р = 0,001 r = +0,39; р = 0,002 Нейротизм r = –0,45; р = 0,002 r = +0,43; р = 0,002 Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 Построение прогностической модели риска развития инсулино- резистентности с использованием множественной линейной регрессии у больных 191 АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, позволило определить, что наиболее значимыми параметрами, влияющими на рост индекса НОМА-IR, являются: индекс стресса, показатели нейротизма и кортизола (R2 = 46,24, табл. 6.2.4), при этом, у больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, были существенны следующие параметры: уровень вибрации (ГЦ), порог вибрационной чувствительности, стаж контакта с вибрацией и повышение уровня альдостерона (R2 = 59,71, табл. 6.2.5). РЕЗЮМЕ: таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что течение АГ у больных, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, характеризуется более высокими показателями кортизола, АКТГ, протеина Hsp70 и низкими значениями 6-сульфатоксимелатонина. Выявлена зависимость показателей 6-сульфатоксимелатонина от варианта суточного профиля АД. У лиц с АГ и преобладанием воздействия физических стрессоров, отмечены более высокие показатели инсулинорезистентности альдостерона, и низкие инсулина, значения резистина, адипонектина. индекса Определена зависимость представленных показателей от стажа контакта с вибрацией. Кроме того, построение регрессионных моделей позволило выявить достоверные различия по параметрам, максимально значимым для развития гормонального дисбаланса в системе кортизол — 6-сульфатоксимелатонин — альдостерон — НОМА-IR в зависимости от характера воздействия стрессоров. Для больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, наиболее значимыми показателями, влияющими на уровень гормонов, были определены: индекс стресса, личностная тревожность, нейротизм. В группе лиц с АГ и преобладанием воздействия физических стрессоров, выявлено превалирующее влияние на состояние гормонального статуса следующих предикторов: порог вибрационной чувствительности, уровень вибрации и стаж работы. 192 Таблица 6.2.4 Оценка параметров индекса инсулинорезистентности НОМА-IR у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, по данным множественной линейной регрессии Число Коэффициент Прирост Перечень Линейный перепоказателей коэффициент детерминации детерминации менных (R2) (100R2), % корреляции (Rxy) 1 Индекс стресса (ИС) 0,49 36,7 — 2 ИС + нейротизм (Н) 0,59 34,8 +8,39 3 ИС+ Н + кортизол 0,68 46,24 +5,79 4 ИС+ Н + кортизол +SOD 0,98 10,45 +15,98 5 ИС+ Н + кортизол + SOD 0,998 19,24 +9,75 ОАС 6 ИС + Н + кортизол + 0,997 16,53 +5,57 SOD ОАС MDA-ox LDL 7 ИС + Н + кортизол + 0,9998 11,53 +7,49 SOD ОАС MDA-ox LDL + sVCAM-1 8 ИС + Н + кортизол + 0,999 3,12 +11,63 SOD ОАС MDA-ox LDL + sVCAM-1 + αФНО + sP–селектин 9 ИС + Н + кортизол + 0,999 9,7 +2,2 SOD ОАС MDA-ox LDL + sVCAM-1 + αФНО + sP–селектин + 6-сульфатоксимелатонин Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 193 Таблица 6.2.5 Оценка параметров индекса инсулинорезистентности НОМА-IR в группах больных АГ, с преобладанием физических стрессоров, по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 2 Герц (ГЦ) ГЦ + порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ГЦ +ПВЧ + стаж контакта с вибрацией (СКВ) ГЦ +ПВЧ + СКВ + альдостерон ГЦ +ПВЧ + СКВ + альдостерон + MDA-ox LDL ГЦ +ПВЧ + СКВ + альдостерон + MDA-ox LDL + α- ФНО ГЦ +ПВЧ + СКВ + альдостерон + MDA-ox LDL + α- ФНО + FGF ГЦ +ПВЧ + СКВ + альдостерон + MDA-ox LDL + α- ФНО + FGF + ОАС +SOD ГЦ +ПВЧ + СКВ + альдостерон + MDA-ox LDL + α- ФНО + FGF + ОАС +SOD 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,54 0,64 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). Коэффициент Прирост детерминации детерминации (R2) (100R2), % 40,5 40,9 – +7,43 0,73 53,27 +6,34 0,98 59,71 +17,54 0,997 18,71 +9,63 0,998 23,54 +8,97 0,999 4,27 +9,41 0,999 2,9 +10,5 0,999 12,3 + 1,7 194 6.3. Характеристика окислительного метаболизма липидов при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров По данным проведенных исследований, во всех обследуемых группах с АГ преобладали IV и V типы дислипопротеидемии (повышение уровня общего холестерина, ЛПОНП-ХС, и триглицеридов). Исследование липидного спектра крови позволило выявить более высокий уровень атерогенных липидов у больных с фенотипами АГсс, и АГмс (табл. 6.3.1) относительно групп сравнения и контрольной. Так, средние показатели общего холестерина у медицинских работников отделений экстренной медицинской помощи (АГмс), были статистически достоверно выше данных служащих (5,72 ± 0,12 ммоль/л относительно 5,29 ± 0,13 ммоль/л, p = 0,036), рабочих (5,72 ± 0,12 ммоль/л относительно 5,58 ± 0,15 ммоль/л, p = 0,041) и контрольной группы (5,72 ± 0,12 ммоль/л относительно 4,65 ± 0,21 ммоль/л, p = 0,048), но был ниже показателей военнослужащих (5,72 ± 0,12 ммоль/л относительно 5,79 ± 0,14 ммоль/л, p = 0,040). Уровень ЛПНП ХС в группе АГмс превышал показатели служащих (2,96 ± 0,19 ммоль/л относительно 2,62 ± 0,21 ммоль/л, p = 0,024), рабочих (2,96 ± 0,19 ммоль/л относительно 2,75 ± 0,18 ммоль/л, p = 0,029) и контрольной группы (2,96 ± 0,19 ммоль/л относительно 2,29 ± 0,19 ммоль/л, p = 0,031), но был ниже показателей военнослужащих (2,96 ± 0,19 ммоль/л относительно 3,15 ± 0,13 ммоль/л, p = 0,016). Та же закономерность выявлена относительно коэффициента атерогенности, ЛПОНП ХС, апо-В-протеина и липопротеина (а) (табл. 6.3.1). Наиболее высокие уровни липопротеина (а) отмечены у АГмс, которые были выше значений служащих (16,93 ± 3,28 мг/дл относительно 14,28 ± 4,21 мг/дл, p = 0,003), рабочих (16,93 ± 3,28 мг/дл относительно 16,12 ± 3,47 мг/дл, p = 0,002) и контрольной группы (16,93 ± 3,28 мг/дл относительно 9,51 ± 5,32 мг/дл, p = 0,004), но был ниже показателей военнослужащих (16,93 ± 3,28 мг/дл относительно 19,34 ± 2,92 мг/дл, p = 0,003, табл. 6.3.1). 195 Таблица 6.3.1 Характеристика липидного спектра крови при АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Группа контроля (n = 54) p Общий холестерин, ммоль/л ЛПВП ХС, ммоль/л 5,72 ± 0,12 5,79 ± 0,14 5,58 ± 0,15 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,05 р1– р4** р2– р3, р4** 5,29 ± 0,13 * 4,65 ± 0,21 р1– р3* 1,17 ± 0,09 1,15 ± 0,06 1,22 ± 0,07 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,05 р1– р4** р2– р3, р4** 1,26 ± 0,09 * 1,39 ± 0,07 р1– р3* ЛПНП ХС, ммоль/л 2,96 ± 0,19 3,15 ± 0,13 2,75 ± 0,18 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,05 р1– р4** р2– р3, р4** 2,62 ± 0,21 * 2,29 ± 0,19 р1– р3* ХС-ЛПНП/ХСЛПВП 2,52 ± 0,18 2,65 ± 0,12 2,33 ± 0,21 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,05 р1– р4** р2– р3, р4** 2,15 ± 0,23 * 1,64 ± 0,98 р1– р3* ЛПОНП ХС, ммоль/л 0,86 ± 0,07 0,89 ± 0,07 0,83 ± 0,08 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,05 р1– р4** р2– р3, р4** 0,81 ± 0,09 * 0,60 ± 0,09 р1– р3* Коэффиц. атерогенности 3,80 ± 0,19 4,03 ± 0,15 3,68 ± 0,22 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,05 р1– р4** р2– р3, р4** 3,19 ± 0,71 * 2,34 ± 0,66 р1– р3* Апо-А-1протеин, г/л 1,22 ± 0,15 1,20 ± 0,18 1,29 ± 0,12 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,01 р1– р4** р2– р3, р4** 1,38 ± 0,13 * 1,48 ± 0,11 р1– р3* Апо-В-протеин г/л 1,07 ± 0,21 1,19 ± 0,15 0,92 ± 0,12 р2– р1* р3– р4**,* p< 0,01 р1– р4** р2– р3, р4** 0,89 ± 0,44 * 0,71 ± 0,62 р1– р3* Липопротеин (а), мг/дл 16,93 ± 3,28 19,34 ± 2,92 14,28 ± 4,21 * 9,51 ± 5,32 p< 0,01 1,78 ± 0,12 * 1,32 ± 0,23 p< 0,01 р2– р1* р2– р3, р4** 16,12 ± 3,47 р3– р4**,* р2– р1* р2– р3, р4** Триглицериды, ммоль/л 1,89 ± 0,16 1,96 ± 0,11 р2– р1* р2– р3, р4** 1,82 ± 0,23 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 196 Коэффициент атерогенности в группе АГмс был выше значений служащих (3,80 ± 0,19 относительно 3,19 ± 0,71, p = 0,038), рабочих (3,80 ± 0,19 относительно 3,68 ± 0,22, p = 0,034) и контрольной группы (3,80 ± 0,19 относительно 2,34 ± 0,66, p = 0,032), но был ниже показателей военнослужащих (3,80 ± 0,19 относительно 4,03 ± 0,15, p = 0,043). Исследование концентрации антиатерогенных липидов позволило выявить статистически достоверно (p < 0,05) более низкий уровень ЛПВП ХС у фенотипов АГмс и АГсс относительно групп сравнения и контроля. Таблица 6.3.2 Характеристика показателей оксидантно-антиоксидантной системы при АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели L-аргинин, мкмоль/л Фенотип АГмс (n = 52) 125,9 ±6,7 р1– р4**,* (АДМА), мкмоль/л 0,57 ±0,05 MDA-ox LDL, мкг/мл 2,1 ± 0,21 Общий антиоксидант ный статус сыворотки, ммоль/л (SOD) в сыворотке нг/мл 1,52 ± 0,8 р1– р4**,* р1– р4**,* р1– р4**,* 0,78 ±0,07 р1– р4**,* Фенотип АГсс (n = 58) 98,5 ± 7,2 Фенотип АГфс (n = 96) 118,7 ± 6,5 р2– р3, р4** р3– р4** 0,76 ±0,08 0,63 ±0,04 р2– р3, р4** р3– р4** 2,6 ± 0,29 2,5 ± 0,28 р2– р3, р4** р3– р4** 1,36 ± 0,8 1,37 ±0,9 р2– р3, р4** р3– р4** 0,54 ±0,08 0,69 ±0,06 р2– р3, р4** р3– р4** р2– р1* р2– р1* р2– р1* р2– р1* р2– р1* р3– р1* р3– р1* р3– р1* р3– р1* р3– р1* Фенотип АГоу (n = 57) 132,9 ± 10,8 * Группа контроля (n = 54) 156,7 ±11,6 0,52 ±0,08 * 0,43 ±0,05 p< 0,01 1,7 ± 0,18 * 1,4 ± 0,24 p< 0,01 1,54 ±0,9 * 1,69 ± 0,1 p< 0,05 0,93 ±0,09 * 1,2 ± 0,08 p< 0,01 p p< 0,01 Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Значения антиатерогенного Апо-А-1- протеина, укладывающиеся в референсные границы, имели тенденцию к снижению в группе АГмс по сравнению со служащими (1,22 ± 0,15 г/л относительно 1,38 ± 0,13 г/л, p = 0,005), рабочими (1,22 ± 0,15 г/л относительно 1,29 ± 0,12 г/л, p = 0,006) и контрольной 197 группой (1,22 ± 0,15 г/л относительно 1,48 ± 0,11 г/л, p = 0,005), но были выше показателей военнослужащих (1,22 ± 0,15 г/л относительно 1,20 ± 0,18 г/л, p = 0,007, табл. 6.3.1). Результаты исследования концентрации L-аргинина, являющегося предшественником NO, определили более низкие его значения в группах АГсс и АГфс. (табл. 6.3.2). Так уровень L-аргинина, укладывающийся в референсные границы, у АГфс был ниже по сравнению с АГмс (118,7 ± 6,5 мкмоль/л относительно 125,9 ± 6,7 мкмоль/л, p = 0,008), АГоу (118,7 ± 6,5 мкмоль/л относительно 132,9 ± 10,8 мкмоль/л, p = 0,007) и лицами без АГ (118,7 ± 6,5 мкмоль/л относительно 156,7 ±11,6 мкмоль/л, p = 0,008), но выше в сравнении с АГсс (118,7 ± 6,5 мкмоль/л относительно 98,5 ± 7,2 мкмоль/л, p = 0,009). Показатели ассиметричного диметиларгинина (АДМА), ингибирующего синтазы оксида азота и приводящего к нарушению его высвобождения, также преобладали в группе АГфс, укладывались в референсные границы, но были выше по сравнению с АГмс (0,63 ± 0,04 мкмоль/л относительно 0,57 ± 0,05 мкмоль/л, p = 0,006), АГоу (0,63 ± 0,04 мкмоль/л относительно 0,52 ± 0,08 мкмоль/л, p = 0,005) и лицами без АГ (0,63 ± 0,04 мкмоль/л относительно 0,43 ± 0,05 мкмоль/л, p = 0,008), но ниже в сравнении с АГсс (0,63 ± 0,04 мкмоль/л относительно 0,76 ± 0,08 мкмоль/л, p = 0,003). Доказано, что малоновый диальдегид (MDA) является одним из главных продуктов перекисного окисления липопротеинов низкой плотности, а окислительный стресс и как результат образование свободных радикалов, приводит к образованию продуктов перекисного окисления аполипопротеина В. В связи с этим, всем обследуемым было проведено количественное определение MDA-модифицированного АроВ. По результатам исследований выявлены более высокие данные MDA-ox LDL, укладывающиеся в референсные границы, у всех больных АГ относительно здоровых лиц. Наиболее статистически достоверно (p < 0,01) высокие показатели окисленных малоновым диальдегидом и наиболее атерогенных Апо В липопротеинов (MDA-ox LDL) отмечены в группах военнослужащих и рабочих относительно медицинских работников, служащих и здоровых лиц. Так результаты исследования MDA-ox LDL у АГфс был выше по 198 сравнению с АГмс (2,5 ± 0,28 мкг/мл относительно 2,1 ± 0,21 мкг/мл, p = 0,004), АГоу (2,5 ± 0,28 мкг/мл относительно 1,7 ± 0,18 мкг/мл, p = 0,003) и лицами без АГ (2,5 ± 0,28 мкг/мл относительно 1,4 ± 0,24 мкг/мл, p = 0,001), но ниже в сравнении с АГсс (2,5 ± 0,28 мкг/мл относительно 2,6 ± 0,29 мкг/мл, p = 0,003, табл. 6.3.2). Для оценки состояния антиокислительной системы определяли общий антиоксидантный статус (ОАС) и активность супероксиддисмутазы (SOD) в сыворотке крови. Анализ результатов исследования антиоксидантного статуса выявил более низкие значения, укладывающиеся в референсные границы, ОАС в группах с АГ относительно контрольной группы. Так, показатели ОАС у АГфс был ниже по сравнению с АГмс (1,37 ± 0,9 ммоль/л относительно 1,52 ± 0,8 ммоль/л, p = 0,02), АГоу (1,37 ± 0,9 ммоль/л относительно 1,54 ±0,9 ммоль/л, p = 0,04) и лицами без АГ (1,37 ± 0,9 ммоль/л относительно 1,69 ± 0,1 ммоль/л, p = 0,03), но выше в сравнении с АГсс (1,37 ± 0,9 ммоль/л относительно 1,36 ± 0,8 ммоль/л, p = 0.05). Кроме того, имело место снижение уровня первичного антиоксиданта SOD у всех больных АГ по сравнению со здоровыми лицами. Наиболее низкие показатели SOD отмечены у военнослужащих и рабочих. Рабочие имели более низкий уровень SOD, укладывающийся в референсные границы, по сравнению с АГмс (0,69 ±0,06 нг/мл относительно 0,69 ±0,06 нг/мл, p = 0,007), АГоу (0,69 ±0,06 нг/мл относительно 0,93 ±0,09 нг/мл, p = 0,001) и лицами без АГ (0,69 ±0,06 нг/мл относительно 1,2 ± 0,08 нг/мл, p = 0,006), но выше в сравнении с АГсс (0,69 ±0,06 нг/мл относительно 0,54 ±0,08 нг/мл, p = 0,002, табл. 6.3.2). При проведении множественного регрессионного анализа использовался метод пошагового включения факторов, характеризующий признаки соответственно их вкладу в модель. Оценка значимости для включения (исключения) факторов проводилась в соответствии с критерием Pr > Chi-Square, который для каждого фактора после окончания шага не превышал 10 %. Результаты множественной линейной регрессии позволили выявить закономерности окисления липопротеидов низкой плотности в зависимости от характера воздействия стрессоров. Полученные результаты выявили, что для 199 больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, предикторами, играющими ведущую роль в окислении липопротеидов низкой плотности являются: индекс стресса + личностная тревожность + уровень кортизола + величина индекса НОМА-IR (R2 = 51, 28, табл. 6.3.3). Кроме того, данные исследования свидетельствуют, что у больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, значимыми предикторами, влияющими на окисление липопротеидов низкой плотности являются ГЦ + стаж контакта с вибрацией + альдостерон + НОМА – IR (R2 = 57,39, табл. 6.3.4). Таблица 6.3.3 Оценка параметров окисленных липопротеидов низкой плотности (MDA-ox LDL) у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров (по данным множественной линейной регрессии) Число переменных Перечень показателей 1 2 Индекс стресса (ИС) ИС + личностная тревожность (ЛТ) ИС + ЛТ+ кортизол ИС+ Н + кортизол + НОМА - IR ИС+ Н + кортизол + НОМА-IR + ОАС ИС+ Н + кортизол + НОМА-IR + ОАС + SOD ИС+ Н + кортизол + НОМА-IR + ОАС + SOD + L-аргинин ИС+ Н + кортизол + НОМА-IR + ОАС + SOD + L-аргинин + АДМА ИС + Н + кортизол + НОМА-IR + ОАС + SOD + L-аргинин + АДМА + αФНО 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,50 0,58 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 25,0 33,6 — +8,46 0,71 0,98 39,32 51,28 +6,35 +9,98 0,998 21,87 +16,31 0,998 18,73 +4,65 0,999 12,93 +7,54 0,999 3,62 +10,47 0,999 13,6 +2,5 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 200 Таблица 6.3.4 Оценка параметров окисленных липопротеидов низкой плотности (MDA-ox LDL) в группах больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров (по данным множественной линейной регрессии) Число переменных Перечень показателей 1 2 Герц (ГЦ) ГЦ + стаж контакта с вибрацией (СКВ) ГЦ + СКВ + альдостерон ГЦ + СКВ + альдостерон + НОМА-IR ГЦ + СКВ + альдостерон + НОМА-IR + L-аргинин ГЦ + СКВ + альдостерон + НОМА-IR + L-аргинин + АДМА ГЦ + СКВ + альдостерон + НОМА-IR + L-аргинин + АДМА + ОАС ГЦ + СКВ + альдостерон + НОМА-IR + L-аргинин + АДМА + ОАС + триглицериды ГЦ + СКВ + альдостерон + НОМА-IR + L-аргинин + АДМА + ОАС + триглицериды + SOD 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,54 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 29,1 – 0,66 43,5 +8,34 0,69 47,6 +5,71 0,98 57,39 +10,21 0,997 20,23 +14,26 0,998 25,47 +8,44 0,998 3,98 +10,15 0,999 2,9 +10,5 0,999 13,10 + 2,8 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). РЕЗЮМЕ: таким образом, у фенотипа АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров, выявлены наиболее высокие показатели окислительного метаболизма липидов и ассиметричного диметиларгина. Кроме того, в данной группе больных выражено снижение активности предшественника NO Lаргинина, первичного антиоксиданта супероксидисмутазы и общего 201 антиоксидантного статуса сыворотки по сравнению с фенотипом АГ, с преобладанием ментальных стрессоров. Полученные результаты свидетельствуют о снижении активности внутриклеточной антиокислительной системы, участвующей в инактивации липидных гидропероксидов. У больных фенотипа АГ, с преобладанием ментальных стрессоров, имели место более высокие показатели атерогенных липидов и коэффициента атерогенности, но более низкие значения окисленных липопротеидов низкой плотности и более высокие данные антиоксидантного статуса. Кроме того, совокупность факторов, превалирующих у больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, оказывает более выраженное влияние на окисление липопротеинов низкой плотности по сравнению с комплексом предикторов, значимых для лиц с АГ и преобладанием воздействия ментальных стрессоров (модель — герц + стаж контакта с вибрацией + альдостерон + индекс НОМА – IR относительно модели — индекс стресса + личностная тревожность + кортизол + индекс НОМА-IR). 6.4. Характеристика биомаркеров состояния органов-мишеней при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров Исследование состояния почек выявило, что показатели секреции альбумина в моче у всех обследуемых с АГ статистически достоверно превышали границы нормы и результаты лиц без АГ (табл. 6.4.1). При этом наиболее высокие уровни микроальбуминурии имели место в группах военнослужащих (фенотип АГсс) и рабочих (фенотип АГфс). Концентрация микроальбумина у рабочих была выше результатов медицинских работников (46,5 9,5 мг/л относительно 35,9 10,8 мг/л, p = 0,002), служащих (46,5 9,5 мг/л относительно 29,6 8,4 мг/л, p = 0,003), здоровых лиц (46,5 9,5 мг/л относительно 16,9 3,1мг/л, p = 0,006), но ниже данных военнослужащих (46,5 9,5 мг/л относительно 35,9 10,8 мг/л, p = 0,005, табл. 6.4.1). 202 Таблица 6.4.1 Характеристика биомаркеров состояния органов-мишеней при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Микроальбумин в моче, мг/л Креатинин в сыворотке, мкмоль/л Креатинин в моче, мкмоль/(кг сут) СКФ мл/мин Цистатин С, нг/мл NT pro BNP, нг / мл Фенотип АГмс (n = 52) Фенотип АГсс (n = 58) Фенотип АГфс (n = 96) Фенотип АГоу (n = 57) Группа контроля (n = 54) p 16,9 3,1 p< 0,01 105,6 6,7 * 103,7 5,6 p< 0,01 9,8 1,6 * 8,9 1,9 p< 0,01 107,8 9,3 * 109,1 10,5 p< 0,01 810 126,7 * 725 98,7 p< 0,05 0,042 ±0,02 p< 0,01 56,7 ± 6,2 p< 0,01 Показатели функционального состояния почек 46,5 9,5 52,8 10,1 35,9 10,8 29,6 8,4 р2– р1* р3– р1* р1– р4**.* * р2– р3, р4** р3– р4** 114,9 9,5 112,5 8,6 р2– р3, р4** р3– р4** 10,2 1,8 12,9 2,4 11,5 2,7 р1– р4**.* р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** 106,4 10,2 98,3 9,6 102,6 8,7 р1– р4**.* р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** 875 119,5 975 126,4 912 132,7 р1– р4**.* р2– р1* р3– р1* р2– р3, р4** р3– р4** 107,9 7,9 р1– р4**.* р2– р1* р3– р1* Маркер систолической дисфункции левого желудочка (N-концевой натрийуретический пептид) 0,121 ± 0,03 0,079 ± 0,089 ±0,03 0,098 ± р2– р1* р1– р4**.* 0,04 0,02 р2– р3, р4** р3– р1* * р3– р4** BDNF, пг\мл Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) 71,8 ± 7,4 81,7 ± 7,9 68,5 ± 6,8 87,9 ± 8,2 р2– р1* р3– р1* р1– р4**.* * р2– р3, р4** р3– р4** Примечание: * различия достоверны между исследуемыми группами и контролем **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Кроме того, статистически достоверно (р < 0,05) наиболее высокие значения, укладывающиеся в референсные границы, цистатина С выявлены у военнослужащих и рабочих. Так в группе рабочих концентрация цистатина С была выше результатов медицинских работников (912 132,7 нг/мл относительно 875 119,5 нг/мл, p = 0,027), служащих (912 132,7 нг/мл 203 относительно 810 126,7 нг/мл, p = 0,032), здоровых лиц (912 132,7 нг/мл относительно 725 98,7 нг/мл, p = 0,041), но ниже данных военнослужащих (912 132,7 нг/мл относительно 975 126,4 нг/мл, p = 0,039, табл. 6.4.1). Концентрация NTproBNP у рабочих не выходила за пределы референсных значений, но была статистически достоверно выше показателей медицинских работников (0,098 ± 0,04 нг/мл относительно 0,089 ± 0,03 нг/мл, p = 0,005), служащих (0,098 ± 0,04 нг/мл относительно 0,079 ± 0,02 нг/мл, p = 0,004), здоровых лиц (0,098 ± 0,04 нг/мл относительно 0,042 ± 0,02 нг/мл, p = 0,002), но ниже данных военнослужащих (0,098 ± 0,04 нг/мл относительно 0,121 ± 0,03 нг/мл, p = 0,006, табл. 6.4.1). Таблица 6.4.2 Показатели частоты альбуминурии при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров Показатели Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 52 – 100%) Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 58 – 100%) n % 26 44,8 Рабочие, Служащие, фенотип АГфс (n фенотип АГоу = 96 – 100%) (n = 57 – 100%) p n % n % n % 38 39,5 16 28,1 p< Микроальбу17 32,6 р1– р4** р2– р1 р3– р1 0,01 минурия р2– р3, р4** р3– р4** 20–200 мг/л Макроальбу1 1,9 2 3,4 3 3,1 1 1,7 p< р1– р4**. р2– р1 р3– р1 минурия 0,05 р2– р3, р4** р3– р4** более 200 мг/л Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, p < 0,01, p < 0,05 Исследование концентрации нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), играющего важную роль в процессе нейропротекции и защите нейронов головного мозга от ишемии, позволило выявить статистически достоверно (p < 0,01) более высокие значения BDNF, не выходящие за границы референсных значений, у всех больных АГ относительно здоровых лиц, что может носить компенсаторный характер (табл. 6.4.1). Так показатели BDNF у рабочих не выходила за пределы референсных значений, но была статистически достоверно выше показателей медицинских работников (81,7 ± 7,9 пг\мл относительно 71,8 ± 7,4 пг\мл, p = 0,007), служащих (81,7 ± 7,9 пг\мл относительно 68,5 ± 6,8 пг\мл, 204 p = 0,008), здоровых лиц (81,7 ± 7,9 пг\мл относительно 56,7 ± 6,2 пг\мл, p = 0,009), но ниже данных военнослужащих (81,7 ± 7,9 пг\мл относительно 87,9 ± 8,2 пг\мл, p = 0,006). Результаты множественного регрессионного анализа свидетельствуют о статистически достоверных различиях в моделях предикторов, влияющих на развитие и прогрессирование альбуминурии у больных АГ, в зависимости от характера воздействия стрессоров (табл. 6.4.2, 6.4.3). Так, у лиц с АГ, работающих в условиях преобладания воздействия ментальных стрессоров, ведущими предикторами, стимулирующими развитие альбуминурии, являлись — личностная тревожность + среднее АД + НОМА – IR (R2 = 39,15, таблица 6.4.2). Для больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, значимыми, в развитии прогрессирования альбуминурии выделены факторы – порог вибрационной чувствительности + альдостерон + возраст + sVCAM-1 (R2 = 57,07, табл. 6.4.3). Кроме того, для лиц с АГ и воздействием физических стрессоров определена более сильная зависимость развития альбуминурии от возраста больных (модель — ПВЧ +Альдостерон + возраст, R2 = 46,59 (возраст включен програмой на 3 шаге) относительно модели — ЛТ + среднее АД + НОМА-IR + ОАС + IL-18 + возраст, R2 = 19,55 (возраст включен програмой на 6 шаге). С помощью регрессионного анализа было определено, что уровень порога вибрационной чувствительности влияет на развитие альбуминурии сильнее по сравнению с уровнем личностной тревожности (порог вибрационной чувствительности — R2 личностной тревожности — R2 = 28,3, табл. 6.4.2, 6.4.3). = 38,2 относительно 205 Таблица 6.4.2 Оценка параметров альбумина в моче по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Личностная тревожность (ЛТ) ЛТ + среднее АД + НОМА-IR ЛТ+среднее АД + НОМА – IR ЛТ+среднее АД + НОМА-IR + ОАС ЛТ+среднее АД + НОМА-IR + ОАС + IL18 ЛТ+среднее АД + НОМА-IR + ОАС + IL18 + возраст ЛТ+среднее АД + НОМА-IR + ОАС + IL18 + возраст +sVCAM-1 ЛТ + среднее АД + НОМА-IR + ОАС + IL18 + возраст + sVCAM-1 + FGF ЛТ+среднее АД + НОМА-IR + ОАС + IL18 + возраст +sVCAM-1 + FGF + Аннексин V 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,42 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 28,3 –— 0,62 20,94 + 8,87 0,68 39,15 +7,32 0,98 14,11 +9,76 0,99 21,23 +18,29 0,998 19,55 +6,68 0,999 9,10 +8,49 0,999 2,95 +12,32 0,999 9,2 +1,9 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 206 Таблица 6.4.3 Оценка параметров альбумина в моче по данным множественной линейной регрессии у больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров Число переменных Перечень показателей 1 Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ПВЧ +Альдостерон ПВЧ +Альдостерон + возраст ПВЧ +Альдостерон + возраст + sVCAM-1 ПВЧ +Альдостерон + возраст+ sVCAM-1+ FGF ПВЧ +Альдостерон + возраст+ sVCAM-1+ FGF + Аннексин V ПВЧ +Альдостерон + стаж контакта с вибрацией+ sVCAM1+ FGF + Аннексин V + Тромбоксан B2 ПВЧ +Альдостерон + стаж контакта с вибрацией + sVCAM1+ FGF + Vmax, RI + Тромбоксан B2 + ОАС ПВЧ +Альдостерон + стаж контакта с вибрацией + sVCAM1+ FGF + Аннексин V + Тромбоксан B2+ОАС + IL-18 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,51 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 38,2 – 0,58 0,61 22,43 46,59 + 9,54 +7,92 0,99 57,07 +6,75 0,998 19,33 +15,19 0,998 18,48 +7,28 0,999 11,06 +8,21 0,999 2,87 +10,25 0,999 8,9 +1,5 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 207 РЕЗЮМЕ: таким образом, результаты исследований свидетельствуют о более высоких показателях маркеров поражения органов-мишеней, не выходящих за рамки референсных значений, у больных АГ, с преобладанием воздействия физических стрессоров, относительно лиц с АГ и ментальными стрессорами, а именно: микроальбумина в моче, цистатина С, N-концевого натрийуретического пептида и нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови. Кроме того, у больных с фенотипом АГфс, (физические стрессоры) выявлена большая частота макроальбуминурии. Результаты множественного регрессионного анализа свидетельствуют, что уровень порога вибрационной чувствительности оказывает более выраженное действие на развитие альбуминурии по сравнению с психологическим показателем — уровнем личностной тревожности. 208 Глава 7. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ СТРЕССОРОВ Во всех группах больных АГ проведен множественный корреляционный анализ с использованием межсистемного регрессионного анализа. Получены различные прямые и обратные корреляционные связи показателей ремоделирования сердца и сосудов с данными состояния эндотелия, гемостаза, окислительного метаболизма липидов, гормонального спектра, маркерами апоптоза и показателями психологического и эмоционального статуса лиц с АГ. 7.1. Структурно-функциональные и гормонально-метаболические взаимосвязи в развитии ремоделирования левого желудочка и сосудов у больных артериальной гипертензией в условиях воздействия ментальных и физических стрессоров В результате межсистемного проведенного регрессионного множественного анализа были корреляционного выявлены и статистически достоверные различия по данным взаимосвязей ИММЛЖ и ТИМ\Д в зависимости от характера воздействиястрессоров. Так, у больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров (фенотип АГмс), были выявлены наиболее тесные взаимосвязи ИММЛЖ с показателями психологического статуса: личностной тревожностью (r = 0,42, p = 0,48), шкалой «сверхконтроля» (r = 0,51, p = 0,13), индексом утомления (r = 0,41, p =0,006 ), рефлексией (r = 0,49, p = 0,002) и нейротизмом (r = 0,48, p = 0,36). Кроме того, у больных фенотипа АГмс имела место прямая корреляционная взаимосвязь ИММЛЖ с уровнем ассиметричного диметиларгинина (АДМА, r = 0,58, p = 0,009), глюкозо-инсулярными индексом HOMA-IR (r = 0,53, p = 0,004), концевым натрийуретическим пептидом (NT pro BNP N, r = 0,65, p = 0,001), общим антиоксидантным статусом сыворотки крови (ОАС, r = 0,67, p = 0,004), тесная взаимосвязь индекса массы миокарда левого желудочка с аннексином V (r = –0,41, p = 0,003), тромбоглобулином-β (r = 0,57, p = 0,002, рис. 7.1.1). 209 Hsp70 стресс индуцирован r=0,47* r= 0,5 АДМА Шкала депресии D димер r =0,51* NT pro BNP N r=0,48 r= 0,65* r=0,49 r=0,58* ИММЛЖ r=-0,41* Нейротизм r=0, 42 Аннексин V r=-0,53* Тромбоглобу лин-β r=0,4* Личностная тревожность r=0,47* r=0,67 r=0,54* * HOMA-IR Рефлексия ОАС IL- 1РА sApo-1/Fas Рис. 7.1.1. Корреляционные взаимосвязи ИММЛЖ (r) при артериальной гипертензии у больных фенотипа с преобладанием ментальных стрессоров Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 Проведение множественного корреляционного анализа позволило выявить корреляционные взаимосвязи ТИМ/ Д у больных фенотипа АГмс с показателями психологического статуса интегральным индексом выгорания (r = 0,51, p = 0,16), индексом стресса (r = 0,45, p =0,43), личностной тревожностью (r = 0,49, p = 0,22), Hsp70 стресс индуцированным (r = 0,58, p = 0,009), показателем гормонального статуса кортизолом (r = 0,48, p = 0,004), данными гемостаза — аннексином V (r = 0,54. p = 0,002), тромбоглобулином-β (r = 0,51, p = 0,001), вазоконстриктором тромбоксаном B2, sApo-1/Fas (r = 0,54, p = 0,007), sP-селектином (r = 0,48, p = 0.008), липопротеином (а) (r = 0,46, p = 0,004), резистином (r = 0,42, p = 0,006). Определены обратные корреляционные взаимосвязи ИММЛЖ со следующими показателями: 6-сульфатоксимелатонином (r = 0,51, p = 0,004) и вазодилятатором 6-keto-PGF1α (r = 0,49, p = 0,002). Результаты представлены на рисунке 7.1.2. 210 Индекс стресса Личностная тревожность Липопротеин (а) r=0, 45* r=0, 49* L-аргинин r=0,49 r=0,48 Кортизол ТИМ/Д 6-keto-PGF1α r=--0,52 Тромбоглобулин- β r=0,46 r=0, 42* r=0,51* r=0,49* 6сульфатоксим елатонин Резистин r=-0,63* Аннексин V r=-0,64 r=0,57* sP-селектин r=0,54 sApo1/Fas SOD Тромбоксан B2 Рис. 7.1.2. Корреляционные взаимосвязи ТИМ\Д (r) при артериальной гипертензии у больных фенотипа с преобладанием ментальных стрессоров Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 Множественный корреляционный анализ, проведенный у больных АГ, подвергающихся физических стрессоров (фенотип АГфс) определил взаимосвязи ИММЛЖ со следующими показателями: порогом вибрационной чувствительности (r = 0,63, p = 0,022), уровнем вибрации (ГЦ) (r = 0,61, p = 0,011), скоростью утреннего подъема АД (r = 0,61, p = 0,049). Выявлена обратная взаимосвязь с ингибитором АПФ N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro (r =- 0,65, p = 0,007), а также антиапоптическим протеином Bcl-2 (r =- 0,42, p = 0,005), общим антиоксидантным статусом (r =- 0,64, p = 0,004) и SOD (r = – 0,48, p = 0,001). Кроме того, имели место прямые корреляционные взаимосвязи ИММЛЖ с уровнем альдостерона (r = 0,59, p = 0,003), окисленными липопротеидами низкой плотности (MDA-ox DL) (r = 0,54, p = 0,006), индексом инсулинорезистентности HOMA-IR (r = 0,59, p= 0,008), фактором роста фибробластов (FGF) (r = 0,45, p = 0,004), апоптоз индуцирующим фактором (r = 0,69, p = 0.009), средним АД (r = 0,61, p = 0,032), тромбоксаном B2 (r = 0,52, p = 0,001), ассиметричным 211 диметиларгинином (АДМА) (r = 0,49, p = 0,007). Результаты представлены на рисунке 7.1.3. Тромбоксан ТИМ/Д Альдостерон Тромбоксан B2 SODsP– селектин MDA-ox DL r= 0,52* r=0, 45* r=0, r=-0,48* 49* ОАС FGF r= 0,54 r=-0,64* r=0,45 Апоптозr=0,69r=0,4индуцирующий r=0,59*r= фактор (AIF) ИММЛЖ r=0,63r= Apo-1/FasLL-аргинин r=0,61* r=-0,65*r=0,57* r=- r=0,61 r=0,62* Протеин Bcl2 Ингибитор АПФ N-ацетил Ser-AspLys-Pro Порог вибрационной чувствительност r=0,49*r=-0,64 ГЦ АДМА Индекс стресса PAI-1 Antigen Липопротеин (а) Рис. 7.1.3. Корреляционные взаимосвязи ИММЛЖ (r) при артериальной гипертензии у больных фенотипа с преобладанием физических стрессоров Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 Проведение множественного корреляционного анализа у больных фенотипа АГфс позволило определить взаимосвязи комплекса ТИМ/Д с порогом вибрационной чувствительности (r = 0,64, p = 0,042), уровнем вибрации (ГЦ, r = 0,62, p =0,039), показателями гемостаза – тромбоцитарным фактором 4 (r = 0,49, p = 0,001), PAI-1 Antigen (r = 0,53, p = 0,003), фактором роста эндотелия сосудов VEGF (r = 0,51, p = 0,005), фактором роста фибробластов FGF (r = 0,51, p = 0,002), t-PA Antigen (r = 0,61, p = 0,001), индексом инсулинорезистентности HOMA-IR (r = 0,52, p = 0,006), показателем гормонального статуса — альдостероном (r = 0,59, p = 0,003) и значениями апоптоз индуцирующего фактора (r = 0,62, p = 0,002). Кроме того, определены обратные корреляционные взаимосвязи с SOD (r = –0,65, p = 0,001) и уровнем L-аргинина (r = –0,62, p = 0,003), а также прямая 212 взаимосвязь с молекулами адгезии sPECAM-1 (r =0,46, p = 0,007). Результаты представлены на рисунке 7.1.4. FGF HOMA-IR VEGF r=0,52* r=0,51* r=0,54* sApo-1/Fas PF4 r=0,49* r=0,52* r=0,53* Эндостатин r=-0,49* ТИМ/Д r=0,61 t-PA Antigen r=0,59* Альдостерон r=-0,65* r=0 46 r=r=0,62* r=0,64* sPECAM-1 PAI-1 Antigen Порог вибрационной чувствительности SOD ГЦ Апоптозиндуцирующий фактор (AIF) Рис. 7.1.4. Корреляционные взаимосвязи ТИМ\Д (r) при артериальной гипертензии у больных фенотипа с преобладанием физических стрессоров Примечание: * различия достоверны при р < 0,01, р < 0,05 РЕЗЮМЕ: таким образом, результаты множественного корреляционного анализа позволили выявить статистически достоверные различия (р < 0,05) по характеру корреляционных взаимосвязей ИММЛЖ между фенотипами больных АГ с преобладанием ментальных либо физических стрессоров. Так, фенотипа АГфс (физические стрессоры) имели место заметные взаимосвязи показателей ИММЛЖ и комплекса ТИМ/Д с уровнем вибрации и порогом вибрационной чувствительности. У больных фенотипа АГмс (ментальные стрессоры) присутствовали заметные связи ИММЛЖ и ТИМ/Д с данными психологического статуса — личностной тревожностью, индексом стресса. Кроме того, во всех исследуемых группах был проведен межсистемный регрессионный анализ. При этом для каждой исследуемой группы 213 выстраивались характерные модели регрессии, имеющие случайную матрицу данных. На основе полученных статистических данных выделена математическая модель, характеризующая зависимость показателей ИММЛЖ и комплекса ТИМ/Д от совокупности признаков, являющихся независимой моделью, а именно: гормонального эндотелиальной показателей статуса, дисфункции, состояния стажаконтакта порога гемостаза, с вибрацией, вибрационной окислительного маркеров чувствительности, метаболизма липидов, маркеров апоптоза, а также психологического статуса. Согласно полученным данным, прирост информативности (100R2) является нестабильной величиной при расширении набора маркеров оценки зависимых показателей ИММЛЖ и ТИМ/Д в группах больных АГ. При этом приближение к последнему показателю не повышает информативность, что указывает на нецелесообразность продолжения увеличения числа параметров. Рис. 7.1.5. Множественная линейная регрессия 214 На графике расположены выборки, обозначенные точками, а также регрессионные зависимости, представленные сплошными линиями. По оси абсцисс расположена свободная переменная, а по оси ординат выделена зависимая. Зависимости линейны по отношению к параметрам. Результаты множественной линейной регрессии свидетельствуют о наличии статистически достоверных различий (р < 0,05) по характеру значимости параметров, оказывающих влияние на ремоделирование левого желудочка (ММЛЖ) и сосудов (ТИМ/Д), у больных фенотипов АГфс и АГмс. Так, у больных фенотипа АГмс, выделен следующий комплекс показателей, наиболее значимых для роста ИММЛЖ: нейротизм+ стресс-индуцированный белок Hsp70 + 6- сульфатоксимелатонин + аннексин V (R2 = 47,9, табл. 7.1.1). У больных с фенотипом АГфс значимыми показателями, влияющими на рост ИММЛЖ, являлись: порог вибрационной чувствительности + маркеры апоптоза апоптоз- индуцирующий фактор+ Aро-1/Fas + возраст (R2 = 54,6, табл. 7.1.2). Результаты регрессионного анализа выявили, что совокупность параметров — порог вибрационной чувствительности + маркеры апоптоза индуцирующий апоптоз фактор (AIF) +Aро-1/Fas + возраст (R2 = 54,6) оказывают более выраженное влияние на рост ИММЛЖ по сравнению с комплексом факторов — нейротизм+ стресс-индуцированный белок Hsp70 + 6-сульфатоксимелатонин + аннексин V (R2 = 47,9, табл. 7.1.1, 7.1.2). Кроме того, у больных АГфс, показатели возраста были включены программой в уравнение регрессии на 3 шаге и имели более высокий показатель детерминации, тогда, как у больных фенотипа АГмс данные возраста подключились только на 8 шаге. Это свидетельствует о большей значимости влияния фактора возраста на рост ИММЛЖ в группе с преобладанием воздействия физических стрессоров и, соответственно, более ранним по возрасту развитием ГЛЖ по сравнению с лицами с АГ и преобладанием воздействия ментальных стрессоров. 215 Таблица 7.1.1 Оценка параметров ИММЛЖ у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 2 3 Нейротизм (Н) Н+ Hsp70 Н+ Hsp70 + 6сульфатоксимелатонин Н+ Hsp70 + 6сульфатоксимелатонин + аннексин V Н+ Hsp70 + 6сульфатоксимелатонин + аннексин V + НОМА-IR Н+ ШД +кортизол + НОМА-IR +Hsp70 + липопротеин (а) Н+ Hsp70 + 6сульфатоксимелатонин + аннексин V + НОМА-IR + липопротеин (а) + тромбоглобулин-β Н+ Hsp70 + 6сульфатоксимелатонин + аннексин V + НОМА-IR + липопротеин (а) + тромбоглобулин-β + возраст Н+ Hsp70 + 6сульфатоксимелатонин + аннексин V + НОМА-IR + липопротеин (а) + тромбоглобулин-β + возраст + SOD 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,42 0,63 0,69 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 17,6 39,6 43,7 — +8,26 +6,35 0,97 47,9 +8,62 0,98 31,28 +18,93 0,99 10,72 +7,87 0,9998 3,98 +9,54 0,999 2,89 +5,93 0,999 12,72 +1,6 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 216 Таблица 7.1.2 Оценка параметров ИММЛЖ у больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ПВЧ + Aро-1/Fas ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas + возраст ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas + возраст + альдостерон ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas + возраст + альдостерон FGF ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas + возраст + альдостерон FGF + SOD ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas + возраст + альдостерон FGF + SOD +АОС ПВЧ + AIF + Aро-1/Fas + возраст + альдостерон FGF + SOD +АОС + PF4 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,63 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 39,6 – 0,69 0,76 0,98 47,6 39,5 54,6 +8,78 +5,96 +9,03 0,99 28,25 +19,92 0,997 21,18 +8,05 0,998 3,52 +9,54 0,999 2,75 +4,32 0,999 10,31 +5,3 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). При этом с помощью регрессионного анализа определено, что уровень порога вибрационной чувствительности оказывает статистически достоверно более выраженное влияние на рост ИММЛЖ по сравнению с показателем психологического статуса нейротизмом (порог вибрационной чувствительности — R2 = 39,6 против нейротизма — R2 = 17,6, табл. 7.1.1, 7.1.2). Данные множественной линейной регрессии свидетельствуют, что у больных АГ фенотипа с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, наибольшее 217 влияние на увеличение ТИМ/Д оказывает комплекс предикторов — 6-SMT + показатель алекситимичности + общий антиоксидантный статус + sP-селектин (R2 = 46,39, табл. 7.1.3). Таблица 7.1.3 Оценка параметров ТИМ/Д у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 6сульфатоксимелатонин (6-SMT) 6-SMT + показатель алекситимичности (ПА) 6-SMT + ПА + ОАС 6-SMT + ПА + ОАС + sP-селектин 6-SMT + ПА + ОАС + sP–селектин + sVCAM-1 6-SMT + ПА + ОАС +sP-селектин + sVCAM1+ MDA-ox LDL 6-SMT + ПА + ОАС +sP-селектин + sVCAM1+ MDA-ox LDL + PF4 6-SMT + ПА + ОАС +sP-селектин + sVCAM1+ MDA-ox LDL + PF4 + PAI-1 6-SMT + ПА + ОАС +sP-селектин + sVCAM1+ MDA-ox LDL + PF4 + PAI-1 + α- ФНО 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,50 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 25,0 — 0,64 40,9 +8,92 0,73 0,97 32,76 46,39 +7,28 +8,62 0,98 29,72 +15,23 0,99 20,56 +7,98 0,9998 4,21 +8,16 0,999 3,87 +9,54 0,999 8,69 +1,8 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 218 В группе больных АГ фенотипа с преобладанием воздействием физических стрессоров значимыми факторами, влияющими на увеличение ТИМ/Д программой были выбраны — порог вибрационной чувствительности + уровень вибрации (ГЦ) + фактор роста фибробластов + альдостерон + маркер апоптоза Aро-1/Fas (R2 = 54,7 табл. 7.1.4). Уровень вибрации рассматривается как экологический стрессирующий фактор, в том числе и производственный. Таблица 7.1.4 Оценка параметров ТИМ/Д у больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров по данным множественной линейной регрессии Число переменных Перечень показателей 1 Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) ПВЧ + ГЦ ПВЧ+ГЦ + FGF ПВЧ+ГЦ + FGF альдостерон ПВЧ+ГЦ + FGF альдостерон + Aро-1/Fas ПВЧ+ГЦ + FGF +альдостерон + Aро1/Fas + VEGF ПВЧ+ГЦ + FGF +альдостерон + Aро1/Fas + VEGF + sP– селектин ПВЧ+ГЦ + FGF +альдостерон + Aро1/Fas + VEGF + sP– селектин + sVCAM ПВЧ+ГЦ + FGF +альдостерон + Aро1/Fas + VEGF + sP– селектин + sVCAM + MDA-ox LDL 2 3 4 5 6 7 8 9 Линейный коэффициент корреляции (Rxy) 0,64 Коэффициент детерминации (R2) Прирост детерминации (100R2), % 40,9 — 0,67 0,72 0,96 44,8 31,5 27,72 + 8,21 +6,92 +5,21 0,98 54,7 +9,34 0,99 20,42 +13,27 0,9998 5,12 +8,76 0,999 3,29 +9,54 0,999 10,37 +1,3 Примечание: величины достоверны (р < 0,05). 219 При этом совокупность параметров — порог вибрационной чувствительности + уровень вибрации + фактор роста фибробластов + альдостерон + маркер апоптоза Aро-1/Fas (R2 = 54,7) значительнее влияет на увеличение показателей ТИМ/Д по сравнению с комплексом факторов — 6-SMT + показатель алекситимичности + общий антиоксидантный статус + sP-селектин (R2 = 46,39). РЕЗЮМЕ: таким образом, результаты множественной линейной регрессии свидетельствуют о наличии статистически достоверных различий (р < 0,05) по характеру значимости предикторов, оказывающих влияние на ремоделирование левого желудочка (ИММЛЖ) и сосудов (ТИМ/Д) у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров. Так, у больных АГ фенотипа с преобладанием воздействия физических стрессоров, в том числе и вибрации, как экологического стрессирующего фактора, значимыми для ремоделирования ММЛЖ и ТИМ/Д являются показатели: порог вибрационной чувствительности, уровень вибрации, стаж контакта с вибрацией, концентрация альдостерона, фактор роста фибробластов, маркер апоптоза Aро-1/Fas. Для больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, значимыми в развитии ГЛЖ и ремоделировании сосудов являются параметры: уровень нейротизма ипоказатель алекситимичности, а также концентрация 6-сульфатоксимелатонина, sP- селектина, общего антиоксидантного статуса. При этом уровень вибрации (как экологический физический стрессор), порог вибрационной чувствительности и стаж контакта с вибрацией оказывают более выраженное влияние на развитие ремоделирования левого желудочка и сосудов по сравнению с воздействием психологических предикторов. 220 7.2. Эффективность лечения больных артериальной гипертензией в зависимости от уровня ингибитора АПФ (N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro) Артериальная гипертензия является серьезной проблемой сердечнососудистого риска. За последнее годы существенно изменились критерии эффективности гипотензивной терапии при АГ. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензин II рецепторов являются одними из ведущих средств гипотензивной терапии у больных АГ практически при всех гемодинамических типах. По литературным данным, перечисленные препараты, улучшают функциональное состояние эндотелия и повышают качество жизни больных АГ. В связи с этим всем больным АГ было проведено исследование концентрации ингибитора АПФ (N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro) в сыворотке крови. Согласно полученным данным, выделены группы с низким и нормальным содержанием N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro (табл. 7.2.1, 7.2.2). Больным АГ, имеющим сниженный уровень N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro было проведено лечение периндоприлом в дозировке 10 мг. Пациенты с АГ и нормальным уровнем N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro получали комбинированную терапию валсартаном/амлодипином в дозе 160/10 мг (Эксфорж). На фоне 6-месячной терапии периндоприлом в дозе 10 мг у всех больных АГ имело место снижение среднего уровня АД (табл. 7.2.1), а также уровней молекул адгезии (табл. 7.2.3) и толщины комплекса интима-медиа (табл. 7.2.3). Лечение периндоприлом у медицинских работников привело к снижению систолического АД (152,7 ± 5,1 мм. рт. ст. относительно 126,1 ± 3,7, p = 0,019) диастолического АД (94,9 ± 2,4 мм. рт. ст. относительно 84,3 ± 1,9, p = 0,021) и среднего гемодинамического АД (108,9 ± 4,3 мм. рт. ст. относительно 96,5 ± 1,8, p = 0,013), у военнослужащих — к снижению систолического АД (156,3 ± 5,8 мм. рт. ст. относительно 125,3 ± 3,8, p = 0,043), диастолического АД (98,6 ± 3,6 мм. рт. ст. относительно 86,4 ± 3,9, p = 0,038) и среднего гемодинамического АД (110,2 ± 5,2мм. рт. ст. относительно 97,2 ± 1,9, p = 0,029) у рабочих — к снижению систолического АД (154,5 ± 5,7 221 мм. рт. ст. относительно 124,4 ± 3,6, p = 0,028), диастолического АД (97,7 ± 2,9 мм. рт. ст. относительно 85,6 ± 2,7, p = 0,018) и среднего гемодинамического АД (109,8 ± 2,5мм. рт. ст. относительно 99,3 ± 2,5, p = 0,016), у служащих — к снижению систолического АД (145,9 ± 2,4 мм. рт. ст. относительно 121,7 ± 3,4, p = 0,024), диастолического АД (90,7 ± 1,9 мм. рт. ст. относительно 83,4 ± 2,4, p = 0,015) и среднего гемодинамического АД (103,5 ± 3,1 мм. рт. ст. относительно 93,8 ± 1,9, p = 0,021, табл. 7.2.1.). Кроме того, после лечения были отмечены положительные изменения уровней молекул адгезии (табл. 7.2.3). У медицинских работников уровень sPECAM-1 снизился (5,1 ±1,2 нг/мл относительно 2,8 ±1,3 нг\мл, p = 0,032), sVCAM-1 снизился (13,5 ± 2,6 нг\мл относительно 10,1 ± 2,5 нг\мл, p = 0,023), VEGF снизился (120,1 ± 9,8 пг\мл относительно 77,9 ± 5,7 пг\мл, p = 0,028), МСР-1 снизился (72,1 ± 6,7 пг\мл относительно 49,1 ± 7,9 пг\мл, p = 0,049). В группе военнослужащих уровень sPECAM-1 снизился (6,9 ± 1,1 нг/мл относительно 4,1 ± 1,4 нг\мл, p = 0,002), sVCAM-1 снизился (18, 3±2,7 нг\мл относительно 12,8 ± 2,3 нг\мл, p = 0,009), VEGF снизился (129,9 ±11,5 пг\мл относительно 87,1 ± 9,8 пг\мл, p =0,007), МСР-1 снизился (82,8 ± 9,8 пг\мл относительно 52,9 ± 7,2 пг\мл, p =0,025). В группе рабочих уровень sPECAM-1 снизился (5,7 ± 1,2 нг/мл относительно 4,3 ± 1,5 нг\мл, p = 0.003), sVCAM-1 снизился (14,7 ±2,7 нг\мл относительно 12,1 ± 2,2 нг\мл, p = 0,006), VEGF снизился (160,9 ± 11,6 пг\мл относительно 100,2 ±10,9 пг\мл, p = 0,004), МСР-1 снизился (78,6 ± 7,6 пг\мл относительно 58,4 ± 6,2 пг\мл, p = 0,013). В группе служащих уровень sPECAM-1 снизился (4,3 ± 1,3 нг/мл относительно 3,6 ±1,2 нг\мл, p =0,005), sVCAM-1 снизился (12,8 ± 2,2 нг\мл относительно 9,9 ± 2,7 нг\мл, p = 0,003 ), VEGF снизился (102,8 ±11,8 пг\мл относительно 93,2 ± 8,2 пг\мл, p = 0, 006), МСР-1 снизился (66,9 ± 5,4 пг\мл относительно 49,1 ± 6,2 пг\мл, p = 0,011) (табл. 7.2.3). При антигипертензивной терапии периндоприлом, также выявили улучшение показателей функции эндотелия (табл. 7.2.3). У медицинских работников показатели ТИМ снизились (1,05 ± 0,03 мм. относительно 0,97 ± 0,04 мм., p = 0,002), у военнослужащих — (1,18 ± 0,02 мм. 222 относительно 0,92 ± 0,05 мм., p = 0,003), у рабочих — (0,99 ± 0,03 мм. относительно 0,81 ± 0,06 мм., p = 0.001), в группе служащих — (0,92 ± 0,03 мм. относительно 0,89 ± 0,02 мм., p = 0,002) (табл. 7.2.3). Результаты 6-месячной комбинированной терапии валсартаном/амлодипином в дозе 160/10 мг (Эксфорж) свидетельствуют о снижении во всех группах больных АГ среднего уровня АД (табл. 7.2.2), а также уровней молекул адгезии и толщины комплекса интима-медиа (табл. 7.2.4). Таблица 7.2.1 Средние уровни АД у больных АГв зависимости от характера воздействия стрессоров при длительной терапии периндоприлом Показатель N-ацетил Ser-AspLys-Pro, нмоль/л Систолическое АД, мм. рт. ст. Диастолическое АД, мм. рт. ст. Среднее АД, мм. рт. ст. Систолическое АД, мм. рт. ст. Диастолическое АД, мм. рт. ст. Среднее АД, мм. рт. ст. Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 21) 1,92 ± 0,7* Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 22) 1,52 ± 0,8** Рабочие, фенотип АГфс (n = 35) 1,54 ± 0,6* Служащие, фенотип АГоу 152,7 ± 5,1* До лечения 156,3 ± 5,8** 154,5 ± 5,7 145,9 ± 2,4** 96,4 ± 2,5* 98,6 ± 3,6** 97,7 ± 2,9 90,7 ± 1,9** 108,9 ± 4,3* 110,2 ± 5,2** 109,8 ± 2,5 103,5 ± 3,1** После лечения 126,1 ± 3,7^ 125,3 ± 3,8^ 124,4 ± 3,6^ 121,7 ± 3,4^ 84,3 ± 1,9^ 86,4 ± 3,9^ 85,6 ± 2,7^ 83,4 ± 2,4^ 96,5 ± 1,8^ 97,2 ± 1,9^ 99,3 ± 2,5^ 93,8 ± 1,9^ (n = 21) 1,98 ± 0,7** Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, ^ различия достоверны до и после лечения, p < 0,05 Лечение валсартаном/амлодипином в дозе 160/10 мг у медицинских работников привело к снижению систолического АД (150,9 ± 6,2 мм. рт. ст. относительно 124,3 ± 3,6, p = 0,049), диастолического АД (94,9 ± 2,4мм. рт. ст. 223 относительно 82,1 ± 1,8, p = 0,036) и среднего гемодинамического АД (107,5 ± 4,2 мм. рт. ст. относительно 94,6 ± 1,9, p = 0,041). Таблица 7.2.2 Средние уровни АД у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров при длительной комбинированной терапии валсартаном/амлодипином Показатель N-ацетил Ser-AspLys-Pro, нмоль/л Систолическое АД, мм. рт. ст. Диастолическое АД, мм. рт. ст. Среднее АД, мм. рт. ст. Медицинские работники, фенотип АГмс (n = 31) 2,83 ± 0,9* Военнослужащие, фенотип АГсс (n = 36) 2,48 ± 0,8** Рабочие, фенотип АГфс (n = 59) 2,59 ± 0,9* Служащие, фенотип АГоу (n = 36) 3,39 ± 0,8** 150,9 ± 6,2* До лечения 154,7 ± 5,6** 152,8 ± 5,6* 144,9 ± 2,2** 94,9 ± 2,4* 97,5 ± 3,4** 96,9 ± 2,7* 90,3 ± 1,7** 107,5 ± 4,2* 109,5 ± 4,9** 108,9 ± 2,3* 102,8 ± 2,9** После лечения 124,3 ± 3,6^ 123,5 ± 3,6^ 122,7 ± 3,5^ 119,9 ± 3,2^ 82,1 ± 1,8^ 84,7 ± 3,7^ 83,9 ± 2,1^ 81,7 ± 2,1^ 94,6 ± 1,9^ 95,5 ± 1,7^ 97,6 ± 2,4^ 92,5 ± 1,8^ Систолическое АД Диастолическое АД, мм. рт. ст. Среднее АД, мм. рт. ст. Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, ^ различия достоверны до и после лечения, p < 0,05 У военнослужащих лечение валсартаном/амлодипином в дозе 160/10 мг привело к снижению систолического АД (154,7 ± 5,6 мм. рт. ст. относительно 123,5 ± 3,6, p = 0,024), диастолического АД (97,5 ± 3,4 мм. рт. ст. относительно 84,7 ± 3,7, p = 0,030) и среднего гемодинамического АД (109,5 ± 4,9 мм. рт. ст. относительно 95,5 ± валсартаном/амлодипином 1,7, p в дозе = 0,019). 160/10 мг У рабочих привело к лечение снижению систолического АД (152,8 ± 5,6 мм. рт. ст. относительно 122,7 ± 3,5, p = 0,026), диастолического АД (96,9 ± 2,7 мм. рт. ст. относительно 83,9 ± 2,1, p = 0,039) и 224 среднего гемодинамического АД (108,9 ± 2,3 мм. рт. ст. относительно 97,6 ± 2,4, p = 0,033), Таблица 7.2.3 Средние уровни молекул адгезии у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров при длительной терапии периндоприлом Показатель Медицинские ВоенноРабочие, Служащие, работники, служащие, фенотип АГфс фенотип АГоу фенотип АГмс фенотип АГсс (n = 21) (n = 22) (n = 35) (n = 21) До лечения sPECAM-1, нг/мл 5,1 ±1,2* 6,9 ± 1,1** 5,7 ± 1,2* 4,3 ± 1,3** sVCAM-1, нг/мл 13,5 ± 2,6* 18, 3±2,7** 14,7 ±2,7* 12,8 ± 2,2** VEGF, пг/мл 120,1 ± 9,8* 129,9 ±11,5** 160,9 ± 11,6* 102,8 ±11,8** МСР-1, пг/мл 72,1 ± 6,7* 82,8 ± 9,8** 78,6 ± 7,6* 66,9 ± 5,4** ТИМ внутренней сонной артерии, мм 1,05 ± 0,03* 1,18 ± 0,02** 0,99 ± 0,03* 0,92 ± 0,03** 4,1 ± 1,4 ^ 4,3 ± 1,5^ 3,6 ±1,2^ 12,8 ± 2,3^ 12,1 ± 2,2^ 9,9 ± 2,7^ 87,1 ± 9,8^ 100,2 ±10,9 93,2 ± 8,2^ После лечения sPECAM-1, нг/мл 2,8 ±1,3 р1– р2, р3 ^ р1– р4 sVCAM-1, нг/мл 10,1 ± 2,5 р1– р2, р3 ^ р1– р4 VEGF, пг/мл 77,9 ± 5,7^ р3– р1, р2 ^ р3– р4 МСР-1, пг/мл 49,1 ± 7,9^ 52,9 ± 7,2^ 58,4 ± 6,2^ 49,1 ± 6,2^ ТИМ внутренней сонной артерии, мм 0,97 ± 0,04^ 0,92 ± 0,05^ 0,81 ± 0,06^ 0,89 ± 0,02^ Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, ^ различия достоверны до и после лечения, p < 0,01, p < 0,05 225 Таблица 7.2.4 Средние уровни молекул адгезии у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров при длительной терапии комбинированной терапии валсартаном/амлодипином Показатель Медицинские ВоенноРабочие, Служащие, работники, служащие, фенотип АГфс фенотип АГоу фенотип АГмс фенотип АГсс (n = 31) (n = 36) (n = 59) (n = 36) До лечения sPECAM-1, нг/мл 4,7 ±1,4* 6,5 ± 1,2** 5,4 ± 1,3* 4,5 ± 1,1** sVCAM-1, нг/мл 13,8 ± 2,5* 17,9 ± 2,9** 14,3 ±2,5* 12,3 ± 2,5** VEGF, пг/мл 118,8 ± 10,2* 129,6 ± 12,1** 163,2 ± 11,6* 102,3 ± 11,7** МСР-1, пг/мл 72,7 ± 6,81* 83,1 ± 9,5** 78,3 ± 7,2* 66,7 ± 5,1** ТИМ внутренней сонной артерии, мм 1,04 ± 0,03* 1,17 ± 0,02** 0,98 ± 0,03* 0,91 ± 0,03** 3,8 ± 1,5^ 3,9 ± 1,4^ 3,3 ±1,5^ 12,7 ± 2,5^ 12,5 ± 2,6^ 10,3 ± 2,5^ 86,8 ± 9,6^ 101,1 ±10,9 93,6 ± 8,3^ После лечения sPECAM-1, нг/мл 2,6 ±1,5^ р1– р2, р3 ^ р1– р4 sVCAM-1, нг/мл 10,7 ± 2,4 р1– р2, р3 ^ р1– р4 VEGF, пг/мл 78,3 ± 5,9^ р3– р1, р2 ^ р3– р4 ^ МСР-1, пг/мл 49,6 ± 7,6^ 52,6 ± 7,5^ 58,9 ± 6,7^ 48,9 ± 6,1^ ТИМ внутренней сонной артерии, мм 0,98 ± 0,04^ 0,93 ± 0,06^ 0,82 ± 0,05^ 0,88 ± 0,02^ Примечание: **различия достоверны между группами р1 — АГмс, р2 — АГсс, р3 — АГфс, р4 — АГоу, ^ различия достоверны до и после лечения, p < 0,01, p < 0,05 У служащих лечение валсартаном/амлодипином в дозе 160/10 мг привело к снижению систолического АД (144,9 ± 2,2 мм. рт. ст. относительно 119,9 ± 3,2, 226 p = 0,032), диастолического АД (90,3 ± 1,7 мм. рт. ст. относительно 81,7 ± 2,1, p = 0,018) и среднего гемодинамического АД (102,8 ± 2,9 мм. рт. ст. относительно 92,5 ± 1,8, p = 0.024) (табл. 7.2.2.). Кроме того, после лечения были отмечены положительные изменения уровней молекул адгезии (табл. 7.2.4). У медицинских работников уровень sPECAM-1 снизился (4,7 ±1,4 нг/мл относительно 2,6 ±1,5 нг\мл, p =0,004), sVCAM-1 снизился (13,8 ± 2,5 нг\мл относительно 10,7 ± 2,4 нг\мл, p = 0,005), VEGF снизился (118,8 ± 10,2 пг\мл относительно 78,3 ± 5,9 пг\мл, p = 0,007), МСР-1 снизился (72,7 ± 6,81 пг\мл относительно 49,6 ± 7,6 пг\мл, p = 0,012). В группе военнослужащих уровень sPECAM-1 снизился (6,5 ± 1,2 нг/мл относительно 3,8 ± 1,5 нг\мл, p =0,004), sVCAM-1 снизился (17,9 ± 2,9 нг\мл относительно 12,7 ± 2,5 нг\мл, p = 0.002), VEGF снизился (129,6 ± 12,1 пг\мл относительно 86,8 ± 9,6 пг\мл, p = 0,003), МСР-1 снизился (83,1 ± 9,5 пг\мл относительно 52,6 ± 7,5 пг\мл, p = 0,011). В группе рабочих уровень sPECAM-1 снизился (5,4 ± 1,3 нг/мл относительно 3,9 ± 1,4 нг\мл, p = 0,003), sVCAM-1 снизился (14,3 ±2,5 нг\мл относительно12,5 ± 2,6 нг\мл, p = 0,001), VEGF снизился (163,2 ± 11,6 пг\мл относительно 101,1 ±10,9 пг\мл, p = 0,002), МСР-1 снизился (78,3 ± 7,2 пг\мл относительно 58,9 ± 6,7 пг\мл, p = 0,026). В группе служащих уровень sPECAM-1 снизился (4,5 ± 1,1 нг/мл относительно 3,3 ±1,5 нг\мл, p = 0,008), sVCAM-1 снизился (12,3 ± 2,5 нг\мл относительно 10,3 ± 2,5 нг\мл, p = 0,007), VEGF снизился (102,3 ± 11,7 пг\мл относительно 93,6 ± 8,3 пг\мл, p = 0,009), МСР-1 снизился (66,7 ± 5,1 пг\мл относительно 48,9 ± 6,1 пг\мл, p = 0,036) (табл. 7.2.4). При антигипертензивной терапии периндоприлом, также выявили улучшение показателей функции эндотелия (табл. 7.2.4). У медицинских работников показатели ТИМ внутренней сонной артерии снизились (1,04 ± 0,03 мм. относительно 0,98 ± 0,04 мм., p = 0,003), у военнослужащих — (1,17 ± 0,02 мм. относительно 0,93 ± 0,06 мм., p = 0,005), у рабочих — (0,98 ± 0,03 мм. относительно 0,82 ± 0,05 мм., p = 0,002), у служащих — (0,91 ± 0,03 мм. относительно 0,88 ± 0,02 мм., p = 0,004). 227 РЕЗЮМЕ: длительная (в течение 6 месяцев) терапия периндоприлом и комбинированная терапия валсартаном/амлодипином (Эксфорж) у больных артериальной гипертензией, отличавшихся по характеру воздействия стрессоров, привела к нормализацииАД и снижению индекса комплекса интима-медиа. Кроме того, отмечена положительная динамика уровней молекул адгезии. При этом не было получено статистически достоверных различий в полученных результатах при применении периндоприла у лиц с АГ и низким содержанием Nацетил Ser-Asp-Lys-Pro по сравнению с больными АГ, имеющими нормальный уровень N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro и получавших комплексный препарат валсартан/амлодипин. При этом при фенотипе больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, определено наиболее выраженное снижение уровней маркеров эндотелиальной дисфункции. У фенотипа лиц с АГ, подвергающихся воздействию физических преимущественное снижение уровня VEGF. стрессоров, наблюдалось 228 ОБСУЖДЕНИЕ Одним из основных механизмов развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний является эндотелиальная дисфункция. Повреждения и изменения в сосудистой стенке при артериальной гипертензии возникают значительно раньше клинических проявлений, что создает трудности ранней диагностики и прогноза поражения органов-мишеней. Кроме того, ремоделирование левого желудочка также является ведущим механизмом формирования кардиоваскулярных осложнений при артериальной гипертензии. Многими авторами прогрессирования большое артериальной внимание среди гипертензии факторов уделяется риска и отрицательным психогенным нагрузкам (Судаков К. В., 2012; Захаренков В. В., Виблая И. В., Олещенко А. М., 2013). Дополнительными факторами риска артериальной гипертензии и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений являются производственные факторы, в том числе вибрация, приводящая к развитию кардиоваскулярных поражений (Дадыка А. И., Багрия А. Э., 2013). В связи с этим изучение системных механизмов поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии, в зависимости от характера воздействия ментальных или физических стрессоров, является актуальной клинической проблемой. Несмотря на многочисленные исследования (Кузьмина Л. П., 2010; Насонова В. А., 2011; Фомина В. С., Измеров Н. Ф., 2013), посвященные механизмам формирования и особенностям течения кардио-васкулярной патологии от воздействия эколого-социальных стрессирующих факторов, ряд вопросов по данной проблеме остается недостаточно изученным. К тому же в литературе недостаточно представлены особенности течения артериальной гипертензии и развития сосудистых нарушений лиц, подвергающихся воздействию ментальных и физических стрессоров, не изучены основные клинические, воспалительные и окислительно-метаболические синдромы их воздействия на сердечно-сосудистую систему в зависимости от психофизиологических особенностей. В частности, не систематизированы данные по психофизиологическим и клинико-лабораторным 229 критериям степени риска поражения органов-мишеней при АГ у больных в условиях экологического стресса, в том числе и производственного. Не уточнены клинические, психофизиологические, нейро-гормональные, эндотелиальные, метаболические и гемостазиологические изменения, лежащие в основе поражения органов-мишеней при АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров. Остаются актуальными вопросы разработки наиболее ранних диагностических маркеров изменений органов-мишеней при артериальной гипертензии и эффективного лечения. Анализ предъявляемых жалоб выявил различия по их характеру в зависимости от воздействия стрессоров. Определено, что течение АГ в условиях преобладания ментальных стрессоров (фенотип АГмс), чаще сочетается с разнообразными жалобами невротического уровня: расстройствами настроения с формированием патохарактерологических черт ипохондрического плана, нарушениями сна, усилением внутреннего напряжения в сочетании с фиксацией внимания на состоянии здоровья. Полученные данные согласуются с работами других исследователей, проведенных ранее (Бойцов С. А., Якушин С. С., Марцевич С. Ю., 2013). Анализ частоты сопутствующих клинических состояний у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров, также выявил статистически достоверные различия. Так, для фенотипа больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров по сравнению с течением АГ в условиях воздействия физических стрессирующих факторов (фенотип АГфс), характерна меньшая частота и меньший процент роста в течение пяти лет следующих сопутствующих клинических состояний: транзиторных ишемических атак, ретинопатии, более позднее развитие ГЛЖ и альбуминурии. При этом фенотип АГмс большую частоту и процент роста тахиаритмий и атеросклеротического поражения сонных, плечевых и бедренных артерий, аорты относительнобольных с фенотипом АГфс. Течение АГ у фенотипа АГфс характеризуется большей частотой и процентом роста в течение 5 лет атеросклеротического поражения дистальных сосудов и почек относительно 230 медицинских работников и служащих. Для больных АГсс (сочетанные стрессоры) характерна наибольшая частота и процент роста в течение 5 лет атеросклеротического поражения как сонных, плечевых и бедренных артерий, аорты, так и дистальных сосудов, раннее развитие ГЛЖ и альбуминурии относительно групп сравнения. У больных фенотипа АГоу (оптимальные условия) определены наиболее низкие показатели частоты и процент роста в течение 5 лет сопутствующих клинических состояний, наиболее позднее развитие ГЛЖ и альбуминурии относительно групп сравнения. Рост показателей альбуминурии за 5 лет, так же доминировал в группах АГфс и АГсс. Так, альбуминурия у АГсс выросла на 3,4 % по сравнению с АГмс и АГфс, на 1,4 % относительно АГоу. Показатели альбуминурии в группе АГфс за 5 лет выросли на 2,0 % относительно АГмс и на 4,0 % по сравнению с АГоу. Многими авторами доказано, что сосудистые заболевания могут играть этиологическую роль в возникновении нарушений психологического статуса и развитии депрессии, в то же время и психологические изменения, эмоциональное выгорание и депрессия могут оказывать непосредственное влияние на кардиоваскулярную систему. Кроме того, психологические нарушения и сосудистые заболевания могут иметь в своей основе общую патофизиологическую основу. Существует гипотеза, что при эндотелиальной дисфункции происходит поражение корково- субкортикальных нервных стволов, регулирующих настроение и состояние психологического статуса (Колбасников С. В., Бахарева О. Н., 2009). Значительная часть работ посвящена изучению индивидуально-типологических свойств лиц, наиболее подверженных влиянию стресса и склонных к формированию сердечно-сосудистых заболеваний (Wiehe M., Fuchs S. C., Moreira L. B. et al., 2010). Именно психогенные влияния способствуют деформации психологических структур личности, делают ее чувствительной к эмоциогенным факторами. Нарушение адаптации и сниженная толерантность к фрустрации отмечается у больных АГ, особенно при высоком уровне тревоги и невротизма (Matthews K. A., Kuller L. H., 2011). В качестве важнейшей формы адаптации и реагирования на стрессовые ситуации рассматривается копинг- 231 поведение. Копинг-стратегии (совладающее поведение) представляют собой целенаправленное социальное поведение, позволяющее справиться со стрессом способами, адекватными личностным особенностям через конструктивные либо деструктивные стратегии действий. Деструктивные действия характеризуются нарастанием раздражительности, склонности к эксплозивным формам реагирования, повышением уровня артериального давления, прогрессированием АГ (Rutledge T., Hogan B. E., 2009). В связи с этим всем больным АГ было проведено исследование психологического статуса. По данным исследования вариантов личностного профиля определено, что во всех исследуемых группах преобладал смешанный вариант. При анализе личностных профилей было определено статистически достоверное (р < 0,05) преобладание шкал невротической триады (1-й, 2-й и 3-й) у всех больных АГ относительно здоровых лиц. Каждая шкала профиля MMPI теста позволяет выявить тот или иной механизм психологической защиты и трансформации тревоги. При этом у больных АГ по сравнению со здоровыми лицами преобладали определяющие защитные легкость механизмы вытеснения возникновения и и соматизации выраженность тревоги, вегетативного компонента тревожных реакций. По результатам психологического исследования выявлено, что показатели алекситимичности у всех больных артериальной гипертензией были статистически достоверно выше данных здоровых лиц: в группе АГмс в 1,18 раза, АГфс и АГсс в 1,2 раза, АГоу в 1,15 раза. Значения алекситимичности в группах с АГ находились выше уровня показателей «неаликситимического» типа личности (62 балла и ниже), но ниже «алекситимического» типа (74 балла и выше). При этом статистически достоверно (р < 0,05) наиболее высокие значения показателя алекситимичности выявлены у АГфс с экстремальными условиями службы и АГсс. Результаты исследования когнитивных способностей по шкале MMSE определили статистически достоверно (р < 0,05) более низкие значения во всех группах больных АГ относительно здоровых лиц. При этом статистически достоверно (р < 0,05) наиболее низкие показатели выявлены у АГфс по сравнению с 232 больными фенотипов АГсс, АГмс АГоу. Анализ показателей механизмов психологической защиты позволил выявить половые различия в применении тех или иных психологических защит для разрешения внутри личностных конфликтов. Так, женщины использовали следующие психологические защиты: «регрессия», «компенсация» и «реактивное «проекция», «интеллектуализация» и образование». «подавление». При Мужчины этом — значения психологической защиты «подавление» были наиболее выражены у фенотипов АГфс и АГсс. Психологическая защита «подавление» используется личностью для сдерживания эмоции страха, препятствующей позитивному восприятию себя. Учитывая взаимосвязь уровня АД и психологических особенностей личности (Гафаров В. В., Громова Е. А., Кабанов Ю. Н., Гагулин И. В., 2010), всем обследуемым было проведено исследование личностной и ситуативной тревожности, а также психодиагностика синдромов профессионального стресса, дифференцированная оценка состояний сниженной работоспособности и стратегии преодоления стресса. В результате проведенной работы показано, что для больных артериальной гипертензией во всех исследуемых группах по сравнению с лицами без АГ характерны более высокие показатели личностной тревожности, имеющей тенденцию к увеличению со стажем работы, уровня нейротизма, суммарного индекса утомления, шкал непродуктивных копингстратегий, снижение общего самочувствия и когнитивного дискомфорта, особенно у военнослужащих. Для больных артериальной гипертензией фенотипа АГмс характерно стремление к контролю над ситуациями стресса и их антиципаторному избеганию при увеличении частоты использования непродуктивных стратегий преодолевающего поведения. У лиц, страдающих артериальной гипертензией и работающих в условиях хронического стресса, выражена тенденция к одновременному использованию стратегий, направленных как на уменьшения стресса, так и на его увеличение, что может отражать дисгармоничность адаптационный личностных потенциал, приоритетов, гормональный отрицательно баланс и влиять отягощать на течение артериальной гипертензии. С помощью множественной линейной регрессии 233 выявлена зависимость интегрального показателя выгорания от уровня личностной тревожности, нейротизма и шкалы эмоциональной лабильности. Исследование центральной гемодинамики позволило выявить, что для больных артериальной гипертензией, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, характерна большая частота повышенной вариабельности систолического и диастолического давления, а также патологических профилей «non-dippers» «night-pickers». У пациентов страдающих артериальной гипертензией и подвергающихся воздействию физических стрессоров, имеет место более высокая частота встречаемости изолированной систолической артериальной гипертензии и варианта профиля «over-dippers». Кроме того, для лиц с фенотипом АГмс характерна большая частота диастолической артериальной гипертензии по сравнению с больными АГфс. Выявлено, что для фенотипа АГсс характерна наибольшая частота встречаемости варианта профиля «non-dippers», а также повышенной вариабельности систолического и диастолического давления. В последние годы растет интерес к роли эндотелия в развитии сердечнососудистых осложнений. Нарушенная функция эндотелия при АГ приводит к увеличению жесткости сосудистой стенки и структурно-геометрическим изменениям левого желудочка (Chiolero A., Cachat F., Burni M., Paccaud F., Bovet P., 2011). Всем обследуемым было проведено эхокардиографическое исследование с целью оценки систолической и диастолической функции левого желудочка. Анализ показателей механической активности сердца и центральной гемодинамики у больных АГ позволил определить изменения систолической и диастолической функции левого желудочка во всех исследуемых группах. Полученные данные свидетельствуют о том, что ремоделирование левых отделов сердца различной степени зарегистрировано у больных АГ во всех исследуемых группах, но наиболее выражено у больных фенотипа АГсс. Кроме того, полученные результаты позволяют выявить напряженность процессов диастолического наполнения левого желудочка, характеризующуюся снижением скорости кровотока в раннюю диастолу и увеличением вклада предсердной 234 систолы, а также формирование диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией. При этом наиболее более выраженные изменения определены у фенотипов АГфс и АГсс относительно групп сравнения. Исследование периферических сосудов у больных АГ дало возможность определить статистически достоверные различия (p < 0,05) между группами по показателям комплекса «интима-медиа», соотношения ТИМ/Д и гемодинамическим характеристикам в различных областях кровоток. По результатам исследования определено, что наибольшая частота ремоделирования сосудов имела место в группе АГсс, в 1,18 раз чаще по сравнению с АГмс, в 1,1 — АГфс, 1,45 раза в сравнении с АГоу. При этом ремоделирование плечевых артерий в группе больных фенотипа АГфс встречалось чаще на 3,4 % по сравнению с АГмс, и 13,4 % в сравнении с АГоу. Показано, что у больных АГ во всех исследуемых группах имеют место изменения структуры сосудистой стенки практически во всех периферических сосудах. При этом выявлены статистически достоверные различия по показателям комплекса интима-медиа (ТИМ) и ТИМ/Д относительно контроля и в группах сравнения, которые были наиболее выражены у фенотипа АГсс. Наиболее выраженные изменения в показателях «интимамедиа» и индексах сосудистого сопротивления определены у АГфс и АГсс, что свидетельствует о структурно-функциональных нарушениях. Изучение системного гемостаза показало, что при артериальной гипертензии в различных профессиональных группах имеют место статически достоверные различия по показателям сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Которые характеризуются повышением агрегации тромбоцитов на адреналин у фенотипов АГмс и АГсс, в отличие от больных АГфс, имеющих более высокие показатели на коллаген и фибрин. Агрегация с коллагеном играет важную роль в процессе образования внутрисосудистого тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов с адреналином свидетельствует о значительном повышении чувствительности рецепторов тромбоцитов к адреналину. При этом даже незначительное психоэмоциональное и физическое перенапряжение могут 235 активизировать агрегацию тромбоцитов, а образующиеся под действием адреналина, тромбоцитарные агрегаты характеризуются большой прочностью (Данин Г., 2014). Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что изменения системы гемостаза при АГ зависят от характера воздействия стрессирующих факторов и при этом, наиболее выраженное снижение уровня антитромбина III и протеина С имело место у фенотипов АГ, с преобладанием воздействия физических и сочетанных стрессоров. Доказано, что при повреждении сосудистой стенки наступает адгезия тромбоцитов к коллагену и другим адгезивным белкам субэндотелия, в том числе и фактору Виллебранда (Камкин А. Г., 2008). При высоком напряжении сдвига, прилипание тромбоцитов к поврежденному участку сосуда происходит с участием фактора Виллебранда. Тромбоциты адгезируют с фактором Виллебранда через рецептор CpIb/IX/V. Секреция фактора Виллебранда из телец Weibel-Palade эндотелиальных клеток происходит под воздействием тромбина, благодаря чему усиливается адгезия тромбоцитов и повышается активность фактора VIII (Шмаров Д. А., 2009). Все это приводит к усилению процессов локального свертывания крови и образованию тромба (Гасанов А. Г., Бершова Т. В., 2009). У больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров по результатам множественной линейной регрессии получена зависимость роста фактора Виллебранда от показателей нейротизма, кортизола, 6-SMT и вазоконстриктора тромбоксана B2. У фенотипа АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров выявлена значимая зависимость уровня фактора Виллебранда от порога вибрационной чувствительности, концентрации альдостерона, показателей агрегации с коллагеном. При этом обнаружено более сильное влияние на уровень фактора Виллебранда порога вибрационной чувствительности по сравнению с воздействием психологического предиктора — нейротизма. Таким образом, на повышении уровня фактора Виллебранда в зависимости от характера воздействия стрессирующих факторов, влияют различные процессы. Так, при ментальном/эмоциональном стрессе повышается 236 уровень нейротизма (внутреннего конфликта), стимулирующего экспрессию кортизола и вазоконстриктора тромбоксана А2 (В2) (Matthews K. A., Kuller L. H., 2011). Кортизол повышает уровень тромбоцитов и эритроцитов в крови. Повышение числа эритроцитов увеличивает вязкость крови, что приводит к возрастанию нагрузки на сердце, усилению агрегации эритроцитов и снижение их деформируемости. Агрегация эритроцитов и понижение их деформируемости вызывают расстройства микроциркуляции в стенке сосуда, это вызывает некротические изменения в медии, особенно гладкомышечных клеток, что стимулирует липидную и клеточно-фиброзную дегенерацию участка сосуда (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2012). Тромбоксан А2 (В2) стимулирует агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. В результате происходит механическое сжатие эритроцитов и выделение из них АДФ — стимулятора агрегации кровяных пластинок (Крыжановский Г. Н., 2011). В сосудистой стенке обнаружено два рецептора к мелантонину. В связи с этим снижение концентрации 6-SMT (мелатонина), являющегося мощным антиоксидантом, повышает уровень АД, риск развития оксидативного стресса и поражения эндотелия (Васильев Ю. Г., 2011). В результате всех этих процессов происходит развитие эндотелиальной дисфункции и экспрессия прокоагулянтного фактора Виллебранда. Кроме того, рецепторы для мелатонина обнаружены на тромбоцитах. Под воздействием этого гормона снижается выработка тромбоксана (В2) А2. Кроме того, мелатонин препятствует выделению серотонина, что приводит к дилятации сосудов и снижению кровяного давления (Заславская P. M., Логвиненко С. И., Лилица Г. В., 2010). При воздействии вибрации происходит травматическое повреждение мелких артерий и артериол, их стеноз, повышение силы сдвига между кровью и стенкой сосуда, выход фактора Виллебранда из мест хранения в эндотелии. Фактор Виллебранда в гемостазе выполняет три функции: обеспечивает адгезию тромбоцитов на субэндотелиальном матриксе поврежденных сосудов, активирует не только кровяные пластинки, но и другие клетки и осуществляет транспорт VIII фактора (Щербань Э. А., Лилица Г. В., 2012). Секреция фактора Виллебранда из 237 тромбоцитов происходит под воздействием различных индукторов: АДФ, коллагена, адреналина, тромбоксана А2 (B2) (Зорин Н. А., Зорина В. Н., Зорина Р. М., 2011). Многими исследователями доказано существование рецепторного аппарата сосудистой стенки (Казмирчук В. Е., 2012). На эндотелиоцитах содержится интегрин P-селектин, секреция которого в сосудистое русло происходит только после повреждения сосудистой стенки. sP-селектин является быстро индуцированным рецептором для лейкоцитов на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток (Кетлинский С. А., 2008). При повышении уровня sPселектина возникает угроза развития претромботического состояния. Кроме того на эндотелии расположены адгезивные молекулы — sVCAM-1, экспрессия которых индуцируется провоспалительными цитокинами (Малиновская Н. К., Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., 2010). Известно, что на эндотелии имеются рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов. Воздействие на эти рецепторы способствует процессам пролиферации в сосудистой стенке и запускает ангиогенез (Гусев Е. М., Пальцева В. Г., 2009). Доказано, что взаимодействуя с клетками- предшественниками из костного мозга, тромбоциты способствуют привлечению их в зоны повреждения сосудов, выделяют большое количество факторов роста, способствуя развитию сосудистой сети (Шурыгин М. Г., Шурыгина И. А., Дремина H. H., 2010). Анализ исследования маркеров поражения эндотелия при артериальной гипертензии в зависимости от характера воздействия стрессоров определил статически достоверные различия. Так, больные с фенотипом АГсс имели наиболее высокие показатели sP-селектина, молекул адгезии sPECAM-1 и sVCAM-1, МСР-1, вазоконстриктора тромбоксана B2 и низкие вазодилятатора 6keto-PGF1α. В ряде исследований доказано, что рост концентрации растворимого sP-селектина увеличивает риск инфаркта и инсульта (Калинина Н. М., Дрыгина Л. Б., Соколова Н. А., 2010). Более того, sP-селектин способствует привлечению микровезикул непосредственно в тромб, что приводит к его 238 укреплению и стабилизации (Agnoletti L., Curello S., Bachetti T., 2012). Доказано, что sVCAM-1, МСР-1 обеспечивают миграцию моноцитов через эндотелий в интиму, а ИНФ-γ способствует миграции в участки воспаления Т-лимфоцитов и, следовательно, играют ключевые роли в атерогенезе. Важную роль в адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию играет адгезивная молекула sPECAM-1. По литературным данным ей отводится важная роль в возникновении атероматоза дуги аорты (Bhardwaj A., Rehman S. U., Mohammed A. A., 2012). У больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров имели место более высокие уровни sP-селектина, молекул адгезии sPECAM-1, sVCAM-1, МСР-1 и тромбоксана B2, а также наиболее высокие показатели факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов относительно групп сравнения. Исследования последних лет доказали, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) находится в тромбоцитах и высвобождается в процессе их агрегации. VEGF стимулирует выход белков плазмы за пределы сосудистого русла и вызывает отек. Фактор роста фибробластов (FGF) усиливает хемотаксис нейтрофилов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, обеспечивает ангиогенез (Birdsall B., Feeney J., Burdett I. D. J., 2007). Кроме того, больные фенотипа АГфс имели наиболее высокие значения эндостатина и наиболее низкие концентрации антиапоптического протеина Bcl-2 и вазодилятатора 6-keto-PGF1α. При этом уровень маркеров эндотелиальной дисфункции и тромбоксана А2 (B2) в группе АГфс был статистически достоверно выше относительно результатов АГмс и АГоу. Эндостатин является биологически активным С-терминальным фрагментом коллагена VIII типа, относится к коллагеноподобным белкам, то. есть происходит накопление белков соединительнотканного матрикса. Эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, за счет инициации апоптоза ЕС, и в линии клеток C-PAE, в результате чего снижается синтез антиапоптического протеина Bcl-2 (WalterYohrling J., Morgenbesser S., Rouleau G. et al., 2011). Многими исследователями доказано, что активированные тромбоциты синтезируют и секретируют вазоконстрикторы, в том числе и тромбоксан А2 (B2), 239 а также вазодилятатор 6-keto-PGF1α и провоспалительный цитокин IL-1β (Boer R. A., Voors A. A., Muntendam, 2009). Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о большем в 1,71 раза влиянии на повышение показателей вазоконстриктора тромбоксана А2 (B2) уровня вибрации (ГЦ) по сравнению с психологическим показателем — депрессией. Многими авторами доказано, что в генезе спазма почечных сосудов ведущая роль, также принадлежит воздействию тромбоксана А2 (B2) (Guclu F., Ozmen B., Hekimsoy Z., Kirmaz C., 2011). В многочисленных работах показано, что на эндотелиальных клетках представлены рецепторы для цитокинов (Кетлинский С. А., Симбирцев А. С., 2008). Через рецепторы семейства IL-1 осуществляется регуляция сосудистотромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза, усиливается экспрессия адгезивных молекул, что обеспечивает выход лейкоцитов за пределы сосудистого русла (Bollmann R., Méhes, 2010). На эндотелии имеются рецепторы к интерферонам α и γ. Стимуляция интерферона-γ приводит к усилению экспрессии на эндотелии антигенов главного комплекса гистосовместимости второго класса, а также продукции IL-1β и sVCAM-1, что сопровождается вовлечением эндотелиоцитов в реакции клеточного и гуморального иммунитета (Blake G. J., Ridker P. M., 2012). Кроме того, установлено ингибирующее действие γ-интерферона на общую оксидантную и антиоксидантную активность в стенке аорты. Выработка у-интерферона приводит к ингибированию синтеза коллагена в фиброзной бляшке, что ведет к ее дестабилизации, также гамма интерферон ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и играет роль в процессе их апоптоза (Auld D. S., Johnson R. L., Zhang Y. А., 2011). Многими исследователями доказано, что активированные тромбоциты синтезируют провоспалительные цитокины, в частности IL-1. IL-1, выделяясь из тромбоцитов, стимулирует синтез и секрецию других цитокинов, в том числе αФНО, тем самым определяя интенсивность течения воспалительного процесса (Carey J. L., McCoy J. Р., Keren D., 2011). IL-1 тромбоцитарного происхождения взаимодействуя с клетками гладких мышц сосудов, активирует выработку IL-6 и 240 IL-8, что также вызывает пролиферацию мышечных волокон (Broch K., Ueland T., Yndestad A., 2012). Исследование цитокинового статуса у больных АГ выявило, что для фенотипов АГфс и АГсс характерны более высокие значения провоспалительных цитокинов (α-ФНО, IL-1β , IL-18), а также ИНФ-γ, оказывающего ингибирующее действие на общую антиоксидантную активность в сосудистой стенке и способствующего прогрессированию атеросклероза. Кроме того, у данной категории лиц имели место более низкие значения противовоспалительного цитокина IL-1РА по сравнению с АГмс и АГоу. При этом у фенотипов АГфс и АГсс показатели спонтанной и индуцированной продукции цитокинов были статистически достоверно выше данных групп сравнения. Спонтанная продукция цитокинов свидетельствует о степени активации клеток крови на момент исследования, митоген-индуцированная — дает возможность оценить потенциальную способность к секреции цитокинов. Таким образом, больные с фенотипами АГфс и АГсс имеют более выраженный дисбаланс в регуляции цитокинового статуса, с тенденцией к активации синтеза провоспалительных цитокинов, по сравнению с АГмс и АГоу. Кроме того, уровень вибрации (как экологического стрессора), порог вибрационной чувствительности и стаж контакта с вибрацией, по результатам регрессионного анализа, оказывают более выраженное влияние на стимуляцию синтеза ИНФ-γ, относительно воздействия психологических факторов — личностной тревожности и нейротизма. Согласно данным большинства работ цитокины: α-ФНО, IL-1β, IL-18 стимулируют сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, процесс свертывания крови и приводят к торможению фибринолиза (Ярилин А. А., 2010). Эта реакция проявляется за счет активации эндотелия и макрофагов (моноцитарного фактора МСР-1), экспрессирующих фактор Виллебранда. Кроме того IL-1β препятствует образованию тромбомодулина, в результате чего уменьшается способность клеток эндотелия активировать протеин С, так как на их поверхности уменьшается число мест связывания протеина S (Braun E., Landsman K., Zuckerman R., 2009). В то же время α-ФНО, разрушая клетки, способствует 241 выходу тканевого фактора, что значительно усиливает процесс свертывания крови (Cooper D. N., 2011). ИЛ-1 и α-ФНО оказывают стимулирующее воздействие на эндотелиальные клетки для синтеза MCP-1. Активированные моноциты начинают экспрессировать на своей поверхности бета-1 и бета-2 — интегриновые молекулы, соединяющиеся с молекулами адгезии sVCAM-1. ИЛ-1 и α-ФНО в данном случае являются активаторами экспрессии адгезивных молекул на лейкоцитах и эндотелиальных клетках (Burns E. A., 2011). Кроме представленных цитокинов, в очаге экспрессии происходит образование ИНФ-γ. Который стимулирует экспрессию sVCAM-1 и продукцию MCP-1, а также усиливает способность α-ФНО активировать экспрессию sVCAM-1 на клетках эндотелия (Bossone E. F., Guyatt G. H., 2008). Цитокины, α-ФНО, IL-1β, ИНФ-γ изменяют соотношение протеазы/антипротеазы, что сопровождается повреждением белков базальной мембраны ферментами, секретируемыми эндотелием (Darzynkiewicz Z., Bedner E. Ю., 2012). Анализ результатов исследования гормонального статуса свидетельствует, что течение артериальной гипертензии у больных, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров и сочетанными стрессирующими факторами, характеризуется более высокими показателями кортизола, АКТГ, стрессиндуцированного протеина Hsp70, чувствительного к воздействию катехоламинов, и низкими значениями 6-сульфатоксимелатонина. Установлено, что белок Hsp70 находится непосредственно в кардиомиоцитах и выполняет кардиопротективный эффект, защищая клетки от последствий ишемии. Но при воздействии длительного стресса происходит истощение цитоплазматического пула и адаптационных эффектов Hsp70, он начинает выполнять функции провоспалительного медиатора, стимулируя моноциты и макрофаги к синтезу цитокинов ИЛ-1 и α-ФНО, а также индуцировать агрегацию тромбоцитов, повышая риск развития тромбозов (Гусев Е. М., Пальцева В. Г., 2009). Кроме того, действие Hsp70 на тромбоциты усиливается под воздействием АКТГ и кортизола — гормонов, вызывающих (Арабидзе Г. Г., Теблоев К. И., 2008). гиперкоагуляционный сдвиг 242 Выявлена зависимость показателей 6-сульфатоксимелатонина от варианта суточного профиля АД. Анализ результатов исследования уровня 6-SMT у больных АГ в зависимости от варианта суточного профиля АД и характера воздействия стрессоров, позволил выявить наиболее статистически достоверно (p < 0,05) низкие его значения при типе СПАД «night-pickers», которые были ниже у больных с фенотипом АГсс в 1,29 раза относительно АГмс. Уровень 6SMT у пациентов с вариантом профиля «over-dippers» был выше данных больных АГ при профиле «non-dippers». Кроме того, показатели 6-SMT у лиц с АГ и профилем «over-dippers» были статистически достоверно (p < 0,05) выше данных больных АГ и профилем «dippers». При этом результаты 6-SMT пациентов с вариантом СПАД «dippers» были выше данных больных с профилем «nondippers». У рабочих, подвергающихся воздействию физических (фенотип АГфс) и сочетанных стрессоров (АГсс) отмечены более высокие показатели альдостерона, инсулина, резистина, индекса инсулинорезистентности и низкие значения адипонектина относительно групп сравнения и контроля. Определена зависимость представленных показателей от стажа работы. Кроме того, построение регрессионных моделей позволило выявить достоверные различия по параметрам, максимально значимым для развития гормонального дисбаланса в системе кортизол — 6-сульфатоксимелатонин — альдостерон — НОМА-IR в зависимости от характера воздействия стрессирующего фактора. Для больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров наиболее значимыми показателями, влияющими на уровень гормонов, были определены: индекс стресса, личностная тревожность, нейротизм. В группе лиц, подвергающихся воздействиюфизических стрессоров, определено превалирующее влияние на состояние гормонального статуса следующих предикторов: порог вибрационной чувствительности, уровень вибрации и стажконтакта с вибрацией. Таким образом, коэффициент детерминации, отражающий меру зависимости роста индекса НОМА-IR от комплекса факторов, на этот рост влияющих, был в 1,29 раза выше у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, относительно лиц с АГ и преобладанием ментальных стрессирущих факторов. 243 При этом отмечено, что воздействие уровня вибрации, как экологического физического стрессора, на развитие инсулинорезистентности в 1,10 раза выше по сравнению с индексом стресса. Литературные данные подтверждают, что стимулируя активность мозга, активизируя сердечную деятельность, кортизол способствует их раннему старению. Кроме того, вызывая физический и эмоциональный подъем в начале, со временем действие кортизола приводит к развитию утомления. Многими исследователями доказано, что высокий уровень кортизола снижает чувствительность тканей к инсулину (Мищенко В. П., 2009). Кортизол и инсулин блокируют действие друг друга за счёт снижения чувствительности своих рецепторов. Кроме того, инсулин усиливает активность 11-HSD, что повышает уровень кортизола, который затем приводит к усилению резистентности к инсулину (Abbasi F., Chu J., Lamendola C. et al., 2011). В литературе неоднократно отмечалась связь инсулинорезистентности с активностью атеросклеротических процессов дисфункция и развитием вызывает эндотелиальной снижение уровня дисфункции. оксида Эндотелиальная азота (NO) и его предшественника L-аргинина (Matsubara M., Maruoka S., Katayose S., 2009). Эти процессы способствуют повышению концентрации ассиметричного диметиларгинина (АДМА), накопление которого вызывает быстрое развитие атеросклероза, что дает возможность считать АДМА ранним предиктором поражения сосудов при артериальной гипертензии (Horne B. D., Anderson J. L., John J. M., Weaver A., Bair T. L., Jensen K. R., 2011). Кроме того, инсулинорезистентность ассоциирована с накоплением липопротеинов низкой плотности, склонных к окислению и повреждающих эндотелий. Показано, что показатели инсулинорезистентности экспрессии адипонектина, корелируют обладающего со снижением антисклеротическим уровня действием (Крыжановский Г. Н., 2011). При этом инсулинорезистентность связана с повышением концентрации резистина, который является маркером нарушения чувствительности тканей к инсулину и этиологическим фактором развития сосудистых нарушений, что еще раз подчеркивает важность профилактики и 244 раннего выявления инсулинорезистентности как фактора риска эндотелиальной дисфункции (Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J. et al., 2011). В литературе представлены данные о влиянии высоких уровней инсулина на развитие гипертрофии левого желудочка. Показано, что инсулинорезистентность оказывает прямое воздействие на миокард и способствует развитию как систолической, так и диастолической дисфункции левого желудочка (Schutte A. E., Olckers A., 2010). Кроме того, при инсулинорезистентности отмечено увеличение количества эритроцитов периферической крови и повышение их агрегации за счет увеличения количества молекул адгезии, а также имеет место снижение деформируемости эритроцитов за счет окислительного повреждения их мембран. Все эти процессы приводят к снижению антиоксидативных свойств эритроцитов и нарушению транспорта кислорода (Кузьмин О. Б., 2010). В результате проведенных исследований между исследуемыми группами выявлены статистически достоверные различия по уровню супероксиддисмутазы (SOD) — одного из первичных антиоксидантов, содержащегося в сыворотке крови и эритроцитах. Так, наиболее низкие показатели SOD отмечены у фенотипа больных АГсс по сравнению с АГмс, АГфс, АГоу и группой контроля в 1,44, 1,27, 1,72 и 2,2 раза соответственно. Больные с преобладанием воздействия физических стрессоров (АГфс) также имели статистически достоверно более низкие данные SOD относительно больных с фенотипами АГмс (ментальные стрессоры) и АГоу (оптимальные условия). SOD защищает сердечную мышцу от свободных радикалов при ишемии (Бышевский А. Ш., Умутбаева М. К., Алборов Р. Г., 2010). Доказана тесная взаимосвязь между психоэмоциональным перенапряжением и стимуляцией секреции гормона стресса кортизола, а также хронической гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышением экспрессии альдостерона, являющимся важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции (Bogaty P. B. J., Boyer L., Simard S., Joseph L., Bertrand F., Dagenais G. R., 2009). Литературные данные подтверждают способность альдостерона вызывать фиброз тканей. Установлено влияние альдостерона на 245 процесс развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ. В ряде работ продемонстрирована корреляционная взаимосвязь уровня альдостерона с массой миокарда левого желудочка. Доказано, что развитие гипертрофии и фиброзных изменений миокарда не связано с влиянием альдостерона на уровень артериального давления, а вызвано непосредственной стимуляцией гормоном рецепторов кардиомиоцитов (Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al., 2009). Кроме того, литературные данные подтверждают наличие на эндотелии минералокортикоидных мембранных рецепторов, посредством которых альдостерон быстро повышает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс (Липовецкий Б. М., 2012). Действуя на свои рецепторы, альдостерон усиливает экспрессию тканевого фактора, а также стимулирует повышение синтеза эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена I типа (PA II), что предрасполагает к развитию тромбозов. Действие альдостерона на экспрессию PA II может приводить к возникновению гипертонической нефропатии, так как гиперсекреция PA II вызывает коагулопатию, развитие микротромбоза и в дальнейшем фиброз почечных артериол (Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J., 2011). Кроме того, альдостерон стимулирует синтез коллагена, не влияя на его деградацию (Matsubara M., Maruoka S., Katayose S., 2011). Многие литературные источники подтверждают, что ЛПНП, особенно при высоком уровне холестерина, вызывают выраженную экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и сосудистых факторов роста, тем самым приводя к атеросклеротическому повреждению артерий (Лис М. А., Солоненко Ю. Т., Соколов К. Н., 2011). Ключевым звеном атерогенеза является захват окисленно-модифицированных ЛПНП моноцитами и макрофагами с последующим формированием пенистых клеток. Образующиеся из ЛПНП гидроперекиси жирных кислот стимулируют синтез тромбоксана А2 (B2), что приводит к вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов и развитию гиперкоагуляции (Савченко А. П., Черкавская О. В., Руденко Б. А., Болотов П. А., 2010). В патогенезе атеросклероза большую роль играет липопротеид (а), в его 246 состав помимо ЛПНП входит апобелок (а), обладающий структурным сходством с плазминогеном, что позволяет считать его важным предиктором развития тромбоза и атеросклероза (Салтыкова М. М., Муромцева Г. А., 2008). По результатам представленных исследований наиболее высокие уровни липопротеина (а) отмечены у фенотипа АГсс. При этом концентрация липопротеина (а) у фенотипов АГмс и АГфс не имела статистически достоверных различий, но была статистически достоверно выше данных АГоу. Изучение окислительного метаболизма липидов позволило определить у больных фенотипа АГсс, подвергающихся воздействию сочетанных стрессоров, наиболее высокие показатели атерогенных липидов и окисленных форм липопротеидов низкой плотности. Кроме того, в данной группе больных выражено снижение активности предшественника NO супероксидисмутазы и L-аргинина, общего первичного антиоксидантного статуса антиоксиданта сыворотки по сравнению с фенотипами АГмс АГфс и АГоу. Полученные антиокислительной результаты системы, свидетельствуют участвующей в о снижении активности инактивации липидных гидропероксидов. Больные с фенотипом АГмс имели более высокие показатели атерогенных липидов и коэффициента атерогенности по сравнению с АГфс и АГоу, но более низкие значения окисленных липопротеидов низкой плотности и более высокие данные антиоксидантного статуса по сравнению сфенотипом АГфс. Кроме того, с помощью регрессионного анализа доказано, что совокупность факторов, превалирующих у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, оказывают в 1,12 раза более выраженное влияние на окисление липопротеинов низкой плотности по сравнению с комплексом предикторов, значимых для лиц с АГ и преобладанием воздействия ментальных/эмоциональных стрессоров. Кроме того, по данным множественной регрессии выявлено, что уровень вибрации, как экологического физического стрессора, в 1,16 раза сильнее влияет на окисление липопротеидов низкой плотности по сравнению с психологическим показателем — индексом стресса. Доказано, что любой стресс сопровождается усиленным выбросом адреналина, приводящего к значительному ускорению свертываемости крови, 247 обусловленному экспрессией тканевого фактора эндотелием сосудистой стенки (Шляхто Е. В., Конради А. О., 2010). Доказано, что в тромбоцитах синтез NO осуществляется из L-аргинина. Под воздействием NO происходит дезагрегация тромбоцитов. Основное предназначение NO в тромбоцитах — предотвратить распространение тромба по сосуду. Многими исследователями определено, что провоспалительные цитокины α-ФНО, IL-1β и ИНФ-γ стимулируя эндотелий, активизируют синтез NO из L-аргинина. В то же время повреждение сосудистого эндотелия приводит к снижению продукции NO и изменению функции NO-синтаз. Вместо окисления аргинина эти ферменты восстанавливают молекулярный кислород до супероксид-анион-радикала даже при наличии высоких концентраций L-аргинина, что усиливает агрегацию тромбоцитов и повышает риск тромбозов (Шмаров Д. А., Козинец Г. И., 2009). Цитокины стимулируют процессы воспаления, в результате чего появляются иммунные комплексы и происходит активация системы комплемента. При стимуляции иммунитета происходит усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) Стимуляция ПОЛ происходит под действием цитокинов α-ФНО, IL-1β и других. При активации ПОЛ наступает усиление агрегации тромбоцитов, развивается гиперкоагуляция и ингибируется фибринолиз (Ярилин А. А., 2010). Исследование маркеров состояния органов-мишеней при АГ определило статистически достоверные различия между группами. Так, у больных АГ с воздействием сочетанных стрессоров (фенотип АГсс) выявлены наиболее высокие показатели микроальбумина в моче, цистатина С, N-концевого натрийуретического пептида и нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови относительно групп сравнения. Кроме того, больные АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров также имели статистически достоверно более высокие уровни представленных параметров относительно больных с фенотипом АГмс (ментальные стрессоры) и АГоу (оптимальные условия). При этом у больных фенотипов АГфс и АГсс выявлена большая частота макроальбуминурии по сравнению с фенотипами АГмс и АГоу. Результаты множественного регрессионного анализа свидетельствуют, что для 248 больных с АГ и преобладанием воздействия физических стрессоров, характерно развитие альбуминурии в более раннем возрасте относительно лиц с АГ и преобладанием ментальных стрессоров. Определено, что уровень порога вибрационной чувствительности влияет на развитие альбуминурии в 1,34 раза сильнее по сравнению с психологическим показателем — уровнем личностной тревожности. Кроме того, результаты множественной линейной регрессии свидетельствуют о наличии статистически достоверных различий (р < 0,05) по характеру значимости параметров, оказывающих влияние на ремоделирование левого желудочка (ИМЛЖ) и сосудов (ТИМ/Д) в зависимости от характера воздействия стрессоров. Так, у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, значимыми для ремоделирования ММЛЖ и ТИМ/Д являются показатели: порог вибрационной чувствительности, уровень вибрации, как экологического стрессирующего фактора, стаж контакта с вибрацией, концентрация альдостерона и маркеров апоптоза. Для больных АГ с преобланием воздействия ментальных стрессоров среди основных предикторов, влияющих на развитие ГЛЖ и ремоделированииесосудов, выделены: интегральный показатель выгорания, уровень личностной тревожности, нейротизма и депрессии, а также концентрация кортизола и 6-сульфатоксимелатонина. При этом уровень вибрации, порог вибрационной чувствительности и стаж контакта с вибрацией оказывают более выраженное влияние на развитие ремоделирования левого желудочка и сосудов, а также более раннее по возрасту развитие ГЛЖ по сравнению с воздействием психологических факторов. Таким образом, результаты проведенной работы свидетельствуют о различных механизмах, приводящих к ремоделированию сердца и сосудов, у больных АГ, с преобладанием воздействия физических или ментальных стрессоров. Многими экологического периферических исследователями физического сосудов, стрессора чаще всего доказано, что вибрации возникают в капиллярах при и воздействии изменения прекапиллярах, характеризующиеся не только дистонией капиллярной сосудистой сети, но и нарушением тонуса сосудов среднего и крупного калибра. Так как на долю всех 249 капилляров приходится больше эндотелиальных клеток, чем в артериях и венах, поэтому в микроциркуляторном русле больше всего синтезируется NO и более интенсивно осуществляется контакт NO с кровью. Для нарушений микроциркуляции при воздействии вибрации характерна тенденция к спазму капилляров. Хронический спазм сосудов, приводит к снижению продукции и активности NO, что вызывает экспрессию адгезивных молекул и тромбоцитов на эндотелии. Кроме того, на эндотелии имеются рецепторы к фактору роста эндотелия сосудов и фактору роста фибробластов. Воздействие на эти рецепторы способствует процессам пролиферации и запускается ангиогенез. При этом стимулируется синтез эндостатина, приводящий к отложению коллагена в сосудах и снижению уровня антиапоптического белка Bcl-2. Дефицит Bcl-2 приводит к активации апоптоза. В результате всех этих процессов, изменившие свою функцию тромбоцитами, эндотелиальные секретирующими клетки совместно эндостатин, с привлекают активированными нейтрофилы и моноциты, а также способствуют их адгезии в субэндотелиальное пространство. Благодаря экспрессии адгезивных молекул на эндотелии осуществляется роллинг лейкоцитов. Лейкоциты накапливаются в очаге повреждения и усиливают интенсивность воспалительного ответа. При этом эндотелий усиленно секретирует фактор Виллебранда, в результате чего к поврежденному участку еще в большем количестве присоединяются тромбоциты. Активированными тромбоцитами выделяются IL-1 и СD 40 L, а также факторы роста, усиливающие воспалительную реакцию эндотелия и приводящие к экспрессии sPECAM-1, sVCAM-1 и sP-селектина, к которым присоединяются моноциты и нейтрофилы. МСР-1 и sVCAM обеспечивают миграцию моноцитов через эндотелий в интиму, что играет ключевую роль в развитии атерогенеза. ИНФ-γ способствует миграции в участки воспаления Т-лимфоцитов, что еще больше усиливает процессы воспаления и атерогенез (Bishu K., Deswal A., Chen H.H., 2012). В результате воздействия вибрации, также происходит механическое повреждение эндотелия с обнажением коллагена, что запускает агрегацию тромбоцитов. В результате агрегации и активации тромбоцитов повышается активность фермента 250 фосфолипаза А2 тромбоцитарных мембран, которая участвует в синтезе арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран. Из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы в тромбоцитах синтезируются циклические простагландины G2/H2 из которых по действием тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2 (В2), являющийся вазоконстриктором и активатором агрегации тромбоцитов (Cavanagh E.M., Ferder M., Inserra F., Ferder L., 2009). Кроме того, полученные данные свидетельствуют о формировании нейрогуморальных нарушений при воздействии характеризующихся физических повышением уровня стрессирующих альдостерона факторов, и индекса инсулинорезистентности. Обнаружено существование рецепторов альдостерона и синтез гормона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, сердечной мышце. Повышенная продукция альдостерона как следствие активации РААС стимулирует синтез коллагена фибробластами и апоптоз миокардиоцитов, а также вызывает развитие инсулинорезистентности и гипертонической нефропатии (Le Blond R., 2009). Отложение коллагена в сосудах стимулирует коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов и их активацию. Кроме того, альдостерон и инсулинорезистентность приводят к накоплению ЛПНП и развитию процессов воспаления, сопровождающихся экспрессией цитокинов, активирующих процессы модифицированные ЛПНП перекисного являются окисления наиболее ЛПНП. атерогенной Перекиснофракцией и оказывают прямое цитотоксическое действие на эндотелий, вызывая его повреждение и развитие эндотелиальной дисфункции (Witt B. J., Gami A. S., Ballman K. V., 2007). По результатам проведенных исследований определено, что процесс формирования гипертрофии левого желудочка у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, может быть обусловлен следующими механизмами: усилением активацией продукции ренин-ангиотензин-альдостероновой альдостерона, стимулирующего синтез системы, коллагена, изменяющего электролитный баланс кардиомиоцитов и способствующего их апоптозу. Кроме того, альдостерон вызывает вазоконстрикцию и задержку 251 жидкости, в результате чего увеличивается внутрижелудочковое давление. Нарушением микроциркуляции, приводящим к гипоксии, а также активацией пролиферации фибробластов. Под действием фактора роста фибробластов происходит пролиферация фибробластов, что приводит к фиброзу миокарда. Развитие апоптоза кардиомиоцитов может происходить в результате нарушения соотношения индукторов (эндостатина) и супрессоров (антиапоптического протеина Bcl-2) апоптоза. Кроме того, активаторами апоптоза могут выступать цитокины α-ФНО и IL-1β. TNF-α и Fas-лиганд, запускающие каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клеток, в том числе и кардиомиоцитов. ГЛЖ может развиваться и на повышенную гемодинамическую нагрузку. В основе развития ремоделирования сосудов в условиях преобладания воздействия ментальных стрессоров по данным проведенной работ, лежат следующие механизмы. В результате воздействия ментальных/эмоциональных стрессоров происходит выброс гормонов — адреналина и кортизола, уровень которых зависит от силы и длительности стрессорной нагрузки, а также личностных психологических особенностей реагирования на стресс. В результате повышения уровня личностной тревожности и нейротизма, использования деструктивных психологических защит и неконструктивных путей выхода из стрессовой ситуации (копинг-стратегий) возникает хронический дистресс, что сопровождается увеличением концентрации кортизола и снижением концентрации гормона сна мелатонина (6-сульфатоксимелатонина). Известно, что сосудистая стенка снабжена рецепторами к адреналину. Многочисленными исследованиями доказано, что через адренорецепторы регулируется состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (Burns E. A., 2011). При активации адренорецепторов повышается агрегация тромбоцитов к адреналину, в результате чего образуются тромбоцитарные агрегаты, характеризующиеся высокой прочностью и повреждающие эндотелий. Активированными тромбоцитами выделяются цитокины, тромбоксан А2 (В2), а также факторы роста, усиливающие воспалительную реакцию эндотелия и приводящие к экспрессии sPECAM-1, 252 sVCAM-1 и sP-селектина (Zobec Logar H. B., 2011). При этом кортизол повышает содержание в крови тромбоцитов и эритроцитов, что усиливает процессы агрегации, приводя к нарушению микроциркуляции и поражению сосудистой стенки. Вазоконстрикция, вызванная адреналином, нарушает поступление глюкозы к клеткам скелетной мускулатуры, что способствует развитию инсулинорезистентности (Смулевич А., Сыркин А. Л., Дробижев М. Ю., Иванов С. В., 2005). Кроме того, многими исследователями доказано, что высокий уровень кортизола также снижает чувствительность тканей к инсулину (Мищенко В. П., 2009). Кортизол и инсулин блокируют действие друг друга за счёт снижения чувствительности своих рецепторов. Повышенное содержание инсулина увеличивает синтез липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также повышает уровень триглицеридов. Кроме того, АКТГ также стимулирует увеличение секреции инсулина. При стрессе секреция АКТГ опережает рост уровня кортизола в крови. Под действием АКТГ усиливается внутриклеточный синтез холестерина и активизируется липолиз. Кортизол образуется из холестерола, который, преимущественно, поступает из крови в составе ЛПНП либо синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Дистресс приводит к нарушению суточного ритма и резкому росту концентрации кортизола, подавляющего продукцию АКТГ (Смирнов В. М., Будылина С. М., 2009). Проведенные исследования определили снижение уровня АКТГ и повышение концентрации кортизола с увеличением стажа работы у лиц с АГ и преобладанием воздействия ментальных стрессоров. Рядом исследователей показано, что повышенная секреция кортизола сопровождается снижением секреции мелатонина (Konturek P. C., Burnat G., Brzozowski T., Zopf Y., Konturek S. J., 2010). Кроме того, мелатонин ингибирует секрецию АКТГ, снижая уровень кортизола (Konturek S. J., Konturek P. C., Brzozowski T., Bubenik G. A., 2011). Антиоксидантное действие мелатонина обусловлено его способностью связывать образующиеся в результате ПОЛ свободные радикалы. (Рапопорт С. И., Голиченков В. А., 2009). Кроме прямого антиоксидантного эффекта гормон выступает в качестве вторичного антиоксиданта (Малиновская Н. К., 253 Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., 2010). Он активизирует глутатион-пероксидазу, превращающую перекись водорода в воду, стимулирует действие супероксиддисмутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и ингибирует активность прооксидантного фермента NO-синтазы (Джесси Рассел, 2013). Противострессорный эффект мелатонина выражается в снижении активности симпатической нервной и гипофизарно-надпочечниковой систем, уменьшении концентрации кортикостероидов. Кроме снижения уровня кортизола гормон активизирует секрецию эндорфинов. Выявлено повышение уровня b-эндорфина в крови при стрессе (Konturek S. J., Konturek P. C., Brzozowska I., 2011). Таким образом, более высокие показатели холестерина и ЛПНП в группе больных АГ и преобладанием воё здействия ментальных стрессоров, относительно больных с воздействием физических стрессирующих факторов, могут быть обусловлены дисбалансом гормонов — АКТГ — кортизол — инсулин — мелатонин. Снижение концентрации 6-сульфатоксимелатонина, обладающего выраженными антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, приводит к усилению процессов ПОЛ и их токсическому воздействию на сосудистую стенку, развитию воспалительного процесса (Ластвиченко Б. Б., Ткаченко О. У., 2010). При этом повышение концентрации кортизола подавляет реакции воспаления, снижая уровень циркулирующих в крови лейкоцитов, а также стимулирует синтез липокортинов, ингибирующих фосфолипазу А2, что вызывает снижение синтеза медиаторов воспаления — простагландинов и лейкотриенов (Кухарчук В. В., 2010). Кроме того, повышение концентрации кортизола способствует торможению роста и деления фибробластов, а также синтеза коллагена и фибронектина (Мищенко В. П., Цебржинский О. И., 2005). В связи с этим, у лиц с АГ с воздействием ментальных стрессоров эффекты эндостатина и фактора роста фибробластов, вызывающие развитие соединительной ткани, менее выражены относительно больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров. Более низкие показатели молекул адгезии и воспалительных цитокинов у больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, по сравнению с больными АГ и воздействием физических стрессирующих факторов, могут 254 быть обусловлены, в том числе, противовоспалительным действием кортизола, так как гормон индуцирует апоптоз лейкоцитов (Griffi th T. S., Brunner T., Fletcher S. M., 2011). Кроме того, кортизол активизирует гормон зависимую липропротеиновую липазу в жировых клетках, вызывая их гипертрофию и нарушение липидного обмена (Новицкий В. В., Гольдберг Е. Д., Уразова О. И., 2009). Кроме того, кортизол подавляет функцию щитовидной железы, что также ведет к накоплению в крови пула атерогенных липидов (Фадеев П. А., 2008). Проведенные исследования показали, что в процессе формирования гипертрофии левого желудочка у больных АГ с воздействием ментальных стрессоров могут лежать следующие механизмы: хроническая стимуляция адреналином β-адренорецепторов, находящихся в сердце, сопровождается усилением сокращения и увеличением ритма сердечной деятельности. Кортизол также усиливает сокращения и увеличивает ритм сердечной деятельности (Тихонов П. П., Соколова Л. А., 2010). Эти процессы истощают адаптивные возможности сердечной мышцы. Прямое воздействие инсулина на миокард способствует развитию дисфункции левого желудочка. Кроме того, снижение концентрации мелатонина провоспалительными вызывает цитокинами. повреждение Нарушение кардиомиоцитов микроциркуляции и окислительный стресс, а также снижение уровня стресс-индуцированного белка Hsp70, обладающего кардиопротекторным действием и являющегося компонентом иммунного ответа на стресс, может приводить к гибели кардиомиоцитов в условиях гипоксии. Многими исследователями доказано, что повышение экспрессии Hsp70 защищает клетки от апоптоза, индуцируемого TNF (Орлова О. В., Наджафипур Р., Шевченко О. П., 2009). Механизм его действия связан с ингибированием активности JNK киназного пула (Ponikowski P., 2012). Рядом исследователей доказано, что механизмы супрессии апоптоза могут быть взаимосвязаны с АТФ-зависимым взаимодействием между Hsp70, антиапоптическими белками BAG-1 и Вс1-2, киназами и каспазами (Lip G. Y. H., Ponikowski P., Andreotti F., 2012). Обнаружено, что Hsp70 является ВAG-1связывающим белком (Bates K., Ruggeroli C. E., Goldman S., Gaballa M. A., 2011). 255 Это дает возможность предположить о его влияние на функцию BAG-1, антиапоптическая активность которого реализуется путем взаимодействия с антиапоптическим белком Всl-2 и Raf-1 киназой (Beckman J. A., Liao J. K., Hurley S., 2008), которая при супрессии апоптоза взаимодействует с Всl-2. Антиапоптический комплекс BAG-l/Bcl-2 образуется только в присутствии АТФ и Hsp70 (Fujiwara T., 2008). Таким образом, Hsp70 в результате взаимодействия с данными белками, опосредует свою защитную функцию в супрессии апоптоза. Кроме того, исследования последних лет доказали нефропротективную роль Hsp70 при ишемическом повреждении почек и его выраженную противовоспалительную функцию (Horwich T. B., Hamilton M. A., 2012). Таким образом, повышение уровня стресс-индуцированного белка Hsp70 в условиях преобладания воздействия ментальных стрессоров стимулирует экспрессию антиапоптического протеина Всl-2, а также обладает протективным действием в отношении эндотелиоцитов и кардиомиоцитов. О чем свидетельствуют более низкие показатели маркеров апоптоза у данной категории больных по сравнению стрессирующих факторов. фенотипом АГ и воздействием физических 256 Ментальные стрессоры АД Нарушения в системе АКТГ — кортизол — 6-сульфатоксимелатонин Коэффициента атерогенности Эндотелиальная дисфункция Протеина Hsp70 и ОАС Спонтанной продукции цитокинов (α-ФНО, ИНФ-γ, IL-1β) Вазоконстрикция Агрегации тромбоцитов на адреналин Сосудистое ремоделирование Атерогенез Воспаление sPECAM-1, sVCAM-1, sP-селектина, МСР-1 Сосудистое повреждение КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Схема 1. Механизмы развития сосудистых нарушений у больных артериальной гипертензией в условиях преобладания воздействия ментальных стрессоров 257 Физические стрессоры (эколоческий фактор — вибрация) АД MDA-ox LDL и активности внутриклеточного перекисного окисления липидов Ангиотензина I, альдостерона Эндотелиальная дисфункция Bcl-2, SOD, АОС Факторов роста (VEGF и FGF), эндостатина и индуцированной продукции цитокинов (α-ФНО, ИНФ-γ, IL-1β) Тромбоксана B2, вазоконстрикция Маркеров апоптоза (sApo-1/Fas, AIF) Накопление свободных радикалов Сосудистое ремоделирование Фрагментов протромбина F1+2, PAI-1, тромбоцитарного фактора PF4 Нарушение системы гемостаза, развитие сосудистого воспаления Сосудистое повреждение КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Схема 2. Механизмы развития сосудистых нарушений у больных артериальной гипертензией в условиях преобладания воздействия физических стрессоров 258 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Течение АГ в условиях преобладания воздействия ментальных стрессоров, чаще по сравнению с АГ и воздействием физических стрессирующих факторов, сочетается с разнообразными жалобами невротического уровня, расстройствами настроения, с формированием патохарактерологических черт ипохондрического плана, нарушениями сна, усилением внутреннего напряжения в сочетании с фиксацией внимания на состоянии здоровья. Анализ частоты поражения органовмишеней и сопутствующих клинических состояний у больных АГ в зависимости от характера воздействия стрессоров, выявил статистически достоверные различия. Так, для больных АГ фенотипа с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, по сравнению лицами с АГ и воздействием физических стрессоров, характерна меньшая частота и меньший процент роста в течение пяти лет ГЛЖ и альбуминурии. При этом больные с АГ и преобладанием ментальных стрессоров, имели большую частоту и процент роста тахиаритмий и атеросклеротического поражения сонных, плечевых и бедренных артерий, аорты относительно больных АГ фенотипа с воздействием физических стрессирующих факторов. Течение АГ у лиц с АГ и преобладанием воздействия физических стрессоров, характеризуется большей частотой и процентом роста в течение 5 лет атеросклеротического поражения дистальных, проксимальных сосудов, альбуминурии и ГЛЖ. Исследование психологического статуса определило, что у всех больных АГ по сравнению со эдоровыми лицами характерны более высокие показатели личностной тревожности, имеющей тенденцию к увеличению со стажем работы, уровня нейротизма, шкал непродуктивных копинг-стратегий, снижение общего самочувствия и когнитивного дискомфорта. Для больных артериальной гипертензией с преобладанием воздействия ментальных стрессоров характерно стремление к контролю над ситуациями стресса и их антиципаторному избеганию при увеличении частоты использования непродуктивных стратегий преодолевающего поведения. Кроме того, для фенотипа больных артериальной 259 гипертензией в условиях ментального стресса, характерны следующие психологические особенности: высокий уровень нейротизма, снижение индекса ресурсности, нарушения эмоционально-аффективной сферы, преимущественное использование в условиях стресса манипулятивных действий и психологической защиты «интелектуализация». Для фенотипа больных артериальной гипертензией, в условиях воздействия физических стрессирующих факторов, характерен более высокий показатель алекситимичности и низкий когнитивных способностей, а также преобладание симптомов физиологического дискомфорта, повышение индекса монотонии, использование в условиях стресса психологических защит подавление, отрицание, проекция, импульсивных и агрессивных действий. Исследование уровней артериального давления и суточного профиля АД у больных АГ различных фенотипов позволило выявить следующие особенности: для больных АГ и преобладанием воздействия ментальных стрессоров, характерна большая частота повышенной вариабельности систолического и диастолического давления, а также патологических профилей «non-dippers» «night-pickers» и большая частота диастолической артериальной гипертензии. У фенотипа АГ с воздействием физических стрессоров имела место более высокая частота встречаемости изолированной систолической артериальной гипертензии и варианта профиля «over-dippers». Изучение типов ремоделирования левого желудочка выявило большую частоту концентрического ремоделирования ЛЖ и концентрической ГЛЖ в группах больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров. Случаи эксцентрической гипертрофии левого желудочка чаще встречались у фенотипа АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессирующих факторов. Анализ показателей структурно-функционального состояния периферических сосудов определило статистически достоверные различия в зависимости от характера воздействия стрессоров. Так, ремоделирование периферических сосудов у фенотипа больных АГ с преобладанием воздействия физических стрессоров характеризуется поражением дистальных и 260 проксимальных артерий, преимущественно лучевых и задних берцовых. У больных АГ, подвергающихся воздействию ментальных стрессирующих факторов, чаще встречается поражение центральных сосудов: внутренней сонной и бедренной артерий. Доказано, что изменения системы гемостаза зависят от характера воздействия стрессогенных факторов. Фенотипические особенности подвергающихся воздействию физических специфическими механизмами активации стрессоров, апоптоза, больных АГ, характеризуются сопровождающимися повышением содержания активатора апоптоза и растворимых маркеров Apo-1/Fas и аннексина компенсаторным А5, истощением ростом уровней антикоагулянтного тканевого резерва активатора и крови с ингибитора плазминогена, а также усилением функциональной активности тромбоцитов и высвобождением гепарин связывающего тромбоцитарного фактора 4 и тромбоглобулина-β. При фенотипе больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров имела место менее выраженная агрегационная активность тромбоцитов и процесса апоптоза. При этом по результатам множественной линейной регрессии у больных АГ, в условиях воздействия ментальных стрессоров, получена зависимость роста уровня тромбоглобулина-β от показателей нейротизма, 6-SMT 6-SMT, sP-селектина и молекулы адгезии sPECAM-1. У фенотипа АГ в условиях воздействия физических стрессирующих факторов, выявлена значимая зависимость уровня тромбоглобулина-β от уровня экологического физического стрессора вибрации, порога вибрационной чувствительности, концентрации альдостерона, показателей факторов роста фибробластов и эндотелия сосудов. Опрделено, что при АГ у различных фенотипов имеют место статически достоверные различия по маркерам эндотелиальной дисфункции. Так, лица с АГ и преобладанием физических стрессоров имели наиболее высокие показатели sPселектина, МСР-1 и вазоконстриктора тромбоксана B2. Кроме того, в данной группе отмечен более высокий уровень факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов, эндостатина и наиболее низкие концентрации антиапоптического 261 протеина Bcl-2. Больные с АГ и воздействием ментальных стрессоров, характеризовались высоким уровнем антиапоптического протеина Bcl-2, низкими показателями эндостатина и фактора роста фибробластов. Исследование цитокинового статуса позволило определить, что у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров характерны более высокие значения провоспалительных цитокинов (α-ФНО, IL-1β, IL-18), а также ИНФ-γ, оказывающего ингибирующее действие на общую антиоксидантную активность в сосудистой стенке и способствующего прогрессированию атеросклероза. Кроме того, у данной категории лиц имели место более низкие значения противовоспалительного цитокина IL- 1РА по сравнению с лицами с АГ и психоэмоциональным перенапряжением. При этом у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, показатели спонтанной и индуцированной продукции цитокинов были статистически достоверно выше данных групп с преобладанием воздействия ментальных стрессирующих факторов. Кроме того, лица с АГ в условиях воздействия физических стрессоров имели более выраженный дисбаланс в регуляции цитокинового статуса, с тенденцией к активации синтеза провоспалительных цитокинов, по сравнению с больными АГ, подвергающихся воздействию ментальных стрессирующих факторов. Кроме того, по результатам регрессионного анализа, уровень вибрации, как экологический физический стрессор, и порог вибрационной чувствительности оказывают более выраженное влияние на стимуляцию синтеза провоспалительных цитокинов, в том чмсле ИНФ-γ, относительно воздействия психологических факторов — личностной тревожности и нейротизма. Результаты изучения гормонального статуса свидетельствуют, что течение артериальной гипертензии у больных с преобладанием воздействия ментальных стрессоров характеризуется более высокими показателями кортизола, АКТГ, протеина Hsp70 и низкими значениями 6-сульфатоксимелатонина. Выявлена зависимость показателей 6-сульфатоксимелатонина от варианта суточного профиля АД. У фенотипа больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, отмечены более высокие показатели альдостерона, инсулина, 262 резистина, индекса инсулинорезистентности и низкие значения адипонектина относительно групп представленных сравнения показателей от и контроля. стажа работы. Определена Кроме зависимость того, построение регрессионных моделей позволило выявить достоверные различия по параметрам, максимально значимым для развития гормонального дисбаланса в системе кортизол — 6-сульфатоксимелатонин — альдостерон — НОМА-IR в зависимости от характера воздействию воздействия ментальных стрессоров. стрессоров, Для больных наиболее АГ, подверженных значимыми показателями, влияющими на уровень гормонов, были определены: индекс стресса, личностная тревожность, нейротизм. В группе лиц с АГ, подвергающихся воздействию физических стрессирующих факторов, выявлено превалирующее влияние на состояние гормонального статуса следующих предикторов: порог вибрационной чувствительности, уровень вибрации и стаж работы. Анализ данных исследования окислительного метаболизма липидов определил, что для больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, выявлены наиболее высокие показатели окислительного метаболизма липидов, ассиметричного диметиларгина. Кроме того, в данной группе больных выражено снижение активности предшественника NO L-аргинина, первичного внутриклеточного антиоксиданта супероксидисмутазы и общего антиоксидантного статуса сыворотки по сравнению лицами с АГ в условиях воздействия ментальных стрессоров. Полученные результаты свидетельствуют о снижении активности антиокислительной системы, участвующей в инактивации липидных гидропероксидов. В сравнительном аспекте, у лиц с АГ и преобладанием воздействия ментальных стрессоров, имели место более высокие показатели атерогенных липидов и коэффициента атерогенности, но более низкие значения окисленных липопротеидов низкой плотности и более высокие данные антиоксидантного статуса. По результатам множественной линейной регрессии уровень вибрации, как экологический физический стрессор, у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессирующих факторов, оказывает более 263 выраженное влияние на окисление липопротеинов низкой плотности по сравнению с сравнению с психологическим показателем — индексом стресса. Изучение маркеров состояния органов-мишеней позволило выявить наиболее высокие показатели микроальбумина в моче, цистатина С, N-концевого натрийуретического пептида и нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров. Результаты множественного регрессионного анализа определили, что для фенотипа больных с АГ и воздействием физических стрессирующих факторов, характерно развитие альбуминурии в более раннем возрасте относительно лиц с АГ в условиях воздействия ментальных стрессоров. Определено, что уровень порога вибрационной чувствительности влияет на развитие альбуминурии в 1,34 раза сильнее по сравнению с психологическим показателем — уровнем личностной тревожности. Данные множественной линейной регрессии свидетельствуют о наличии статистически достоверных различий (р < 0,05) по характеру значимости параметров, оказывающих влияние на ремоделирование левого желудочка (ММЛЖ) и сосудов (ТИМ/Д) в зависимости от характера профессиональной деятельности. Так, у больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, значимыми для ремоделирования ММЛЖ и ТИМ/Д являются показатели: порог вибрационной чувствительности, уровень вибрации, стаж контакта с вибрацией, концентрация альдостерона, фактор роста фибробластов, маркер апоптоза Aро-1/Fas. Для больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров значимыми в развитии ГЛЖ и ремоделировании сосудов являются параметры: уровень нейротизма ипоказатель алекситимичности, концентрация 6-сульфатоксимелатонина, sP-селектина, общего антиоксидантного статуса. При этом уровень вибрации, порог вибрационной чувствительности и стаж контакта с вибрацией оказывают более выраженное влияние на развитие ремоделирования левого желудочка и сосудов, а также более раннее по возрасту развитие ГЛЖ по сравнению с воздействием психологических факторов. 264 Доказана эффективность терапии в зависимости от уровня ингибитора АПФ Ser-Asp-Lys-Pro. При длительной терапии периндоприлом 10 мг у лиц с АГ и низким содержанием N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro не получено статистически достоверных различий по показателям уровня артериального давления и концентрации молекул адгезии относительно больных АГ, имеющими нормальный уровень N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro и получавших комплексный препарат валсартан/амлодипин в дозе 160/10 мг. 265 ВЫВОДЫ 1 Фенотип АГ у лиц, подвергающихся воздействию физических стрессоров, характеризуется большей частотой атеросклеротического поражения дистальных и проксимальных сосудов, концентрической ГЛЖ и изолированной систолической артериальной гипертензии, а также варианта суточного профиля АД «over-dippers». Для фенотипа больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров характерна большая частота развития эксцентрической ГЛЖ и атеросклеротического поражения внутренней сонной артерии, а также диастолической артериальной гипертензии, повышенной вариабельности систолического и диастолического давления и патологических профилей «nondippers» «night-pickers». 2. Фенотипические особенности больных АГ в условиях воздействия физических стрессоров характеризуются нарушением функциональной активности эндотелия с повышением экспрессии молекул адгезии sPECAM-1, sVCAM-1, sP-селектина, прогрессирующим увеличением факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов, а также белка коллагена — эндостатина. При фенотипе больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров имеют место менее выраженные нарушения функции эндотелия, характеризующиеся преимущественно повышением концентрации молекул адгезии sPECAM-1, sVCAM-1 и sP-селектина. 3. Сосудистые нарушения при фенотипе больных АГ в условиях воздействия физических стрессоров сочетаются с механизмами активации перекисного окисления липопротеидов низкой плотности, сопровождающимися снижением внутриклеточного ингибитора свободнорадикального окисления супероксиддисмутазы (SOD), увеличением концентрации ассиметричного диметиларгинина (АДМА) — ингибитора синтеза NO, истощением эндогенного L-аргинина и общего антиоксидантного статуса сыворотки крови. Для фенотипа больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров характерна 266 более высокая антиоксидантная активность крови и меньшая степень перекисного окисления липидов. 4. Нарушение функции эндотелия фенотипа больных АГ, чья профессиональная деятельность связана с воздействием физических факторов труда, ассоциированы с выраженным дисбалансом в иммунной регуляции синтеза цитокинов, сопровождающиеся активацией спонтанной и индуцированной продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1β, IL18, ИНФ-γ). Фенотип больных АГ с психоэмоциональным перенапряжением характеризуется механизмами, преимущественно, спонтанной секреции цитокинов. 5. Эндотелиальная дисфункция при фенотипе больных АГ с воздействием физических стрессоров взаимосвязана со специфическими механизмами активации апоптоза, сопровождающимися повышением содержания растворимых маркеров Apo-1/Fas и аннексина А5, истощением антикоагулянтного резерва крови с компенсаторным ростом уровней тканевого активатора и ингибитора плазминогена, а также усилением функциональной активности тромбоцитов и высвобождением гепарин связывающего тромбоцитарного фактора 4 и тромбоглобулина-β. Фенотип больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, ассоцирован с более высоким содержанием антиапоптического протеина Bcl-2, низкими значениями агреганта тромбоксана B2 и высокими дезагреганта 6-кето-простагландина F1α (6-keto-PGF1α). 6. Сосудистые нарушения взаимосвязаны с состоянием гормонального статуса у фенотипа больных АГ с преобладанием воздействия ментальных стрессоров и характеризуются повышением уровня стресс-индуцированного протеина Hsp70 и низкими значениями 6-сульфатоксимелатонина. Выявлена зависимость показателей 6-сульфатоксимелатонина от варианта суточного профиля АД. При фенотипе больных АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, отмечено повышение концентрации ангиотензина I, альдостерона и маркера инсулинорезистентности резистина. 267 7. Доказано, что фенотип АГмс характеризуется высоким уровнем нейротизма и индекса стресса, преимущественным использованием в условиях стресса адаптивных копинг стратегий и более зрелых психологических защит. Для психологического статуса фенотипа АГфс характерен более низкий уровень когнитивных способностей, преобладание симптомов физиологического дискомфорта, повышение индексов монотонии и утомления, преимущественное использование в условиях стресса незрелых психологических защит и дезадаптивных копинг стратегий. 8. Течение АГ в условиях воздействия физических стрессоров характеризуется изменением эмоционального статуса, выражающимся в низком уровне показателей эмпатии и интегрального уровня эмоционального интеллекта, а также способности к пониманию своих и чужих эмоций, более высокими значениями алекситимии. Эмоциональный статус при АГ в условиях воздействия ментальных стрессоров характеризуется средним уровнем показателей эмпатии, интегрального уровня эмоционального интеллекта, а также более высокими показателями эмоциональной осведомленности. 9. Определены корреляционные взаимосвязи индекса стресса с данными эмоционального статуса, значений личностной тревожности и психологической защиты «Вытеснение» с показателями ремоделирования миокарда и частотой профиля АД «non-dippers». 10. При длительной терапии периндоприлом 10 мг у лиц с АГ и низким содержанием ингибитора АПФ N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro не получено статистически достоверных различий по показателям уровня артериального давления и концентрации молекул адгезии относительно больных АГ, имеющими нормальный уровень N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro и получавших комплексный препарат валсартан/амлодипин в дозе 160/10 мг. При этом при фенотипе больных АГ, с преобладанием воздействия ментальных стрессоров, определено наиболее выраженное снижение уровней маркеров эндотелиальной дисфункции. У фенотипа лиц с АГ, подвергающихся воздействию физических стрессоров, наблюдалось преимущественное снижение уровня VEGF. 268 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Полученные научные результаты позволили создать базу данных для разработки методов прогнозирования возникновения и течения различных фенотипов АГ, а также оптимизировать терапию и диагностику. На основе полученных данных разработаны диагностические алгоритмы оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции у фенотипа АГ с преобладанием физических стрессоров, по уровню факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов, концентрации эндостатина, маркеров Apo-1/Fas и аннексина А5. Для фенотипа АГ с преобладанием ментальных стрессоров, с целью оценки степени эндотелиальной дисфункции определены следующие параметры: концентрации sP-селектина, молекул адгезии sVCAM-1 и общего антиоксидантного статуса сыворотки. Предложены диагностические критерии оценки состояния системного гемостаза по показателям: у фенотипа АГфс — фрагментов протромбина F1+2, тромбоцитарного фактора 4. Для фенотипа АГмс — тромбоглобулина-β. Разработаны диагностические критерии оценки гормонального статуса у фенотипа АГфс, по уровню альдостерона и инсулина с расчетом индекса НОМА-IR. У фенотипа больных АГмс по концентрации 6сульфатоксимелатонина. Разработаны диагностические алгоритмы оценки состояния психологического и эмоционального статуса у фенотипа АГмс по показателям: нейротизма, индексам стресса и ресурсности. Для фенотипа АГфс с использованием параметров: показателя алекситимичности, индексов монотонии, утомления и психологических защит. Доказана эффективность терапии в зависимости от уровня ингибитора АПФ Ser-Asp-Lys-Pro. При длительной терапии периндоприлом 10 мг у лиц с фенотипом АГфс и низким содержанием N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro не получено статистически достоверных различий по показателям уровня артериального давления и концентрации молекул адгезии относительно АГфс, имеющими нормальный уровень N-ацетил Ser-Asp-Lys-Pro и получавших комплексный препарат валсартан/амлодипин в доэе 160/10 мг. 269 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алейникова Т. В. Возрастная психофизиология / Т. В. Алейникова. — П: Питер, 2010. — 36 с. 2. Анисимов В. Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике / В. Н. Анисимов. — П. : СПб., 2007. — 49 с. 3. Анитов Ю. М. Артериальная гипертония в практике авиационной медицины / Ю. М. Анитов. — М. : Медицина, 2008. — 46 с. 4. Антропов Ю. А. Основы диагностики психических расстройств / Ю. А. Антропов, А. Ю. Антропов, Н. Г. Незнанов. — П. : Медицина, 2010. — С. 32–35. 5. Арабидзе Г. Г. Атеросклероз и факторы риска. Клиническое значение аполипопротеинов в развитии ИБС / Г. Г. Арабидзе, К. И. Теблоев. — М. : Литтерра, 2008. — 240 с. 6. Арушанян Э. Б. Уникальный мелатонин / Э. Б. Арушанян. — Ставрополь, 2006. — С. 400. 7. Афтанас Л. И. Нейрофизиологические корреляты вызванных дискретных эмоций у человека: индивидуально-ориентированный анализ / Л. И. Афтанас, Н. В. Рева, Л. Н. Савотина. — Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2004. — № 12. — С. 1457–1471. 8. Ачкасов Е. Е. Морфологические и функциональные особенности системы кровообращения у ветеранов спорта и действующих спортсменов / Е. Е. Ачкасов. — Вестник РАМН. — 2014. — № 5. — С. 34–39. 9. Бабанов С. А. Вибрационная болезнь. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий / С. А. Бабанов, Н. В. Вакурова, Т. А. Азовскова. — Самара : Офорт, 2012. 10. Барбараш О. А. Факторы сердечно-сосудистого риска у врачей различных специальностей / О. А. Барбараш, Л. И. Башева, С. А. Смакотина [и др.]. — Кардиология. — 2010. — № 7. — С. 52–55. 270 11. Баркаган З. С. Воспалительная концепция атеротромбоза и перспективы вазопротекторной профилактики и терапии больных пожилого и преклонного возраста / З. С. Баркаган. — Клиническая геронтология. — 2007. — № 4. — С. 25–31. 12. Батищева Г. А. Безопасность гипотензивной терапии у работников локомотивных бригад / Г. А. Батищева, Ю. Н. Чернов, А. С. Калюжная [и др.]. — Железнодорожная медицина. — 2010. — № 6–7. — С. 33–35. 13. Батищева Г. А. Безопасность использования антигипертензивных средств у лиц операторских профессий / Г. А. Батищева, Ю. Н. Чернов, А. В. Митичкин [и др.]. // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 30 лет : материалы науч-практ. конф. с международным участием. — М., 2008. — С. 16–17. 14. Батищева Г. А. Клинические проявления гипертонической болезни у работников железнодорожного транспорта / Г. А. Батищева, Ю. Н. Чернов, Е. В. Тонких // Проблема железнодорожного артериальной транспорта и гипертензии особенности у работников фармакологической корреляции. — Воронеж: Изд-во ИПЦ ВТУ, 2008. — С. 59–65. 15. Белоцкий С. М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С. М. Белоцкий, Р. Р. Авталион. — П. Питер, 2008. — С. 123–125. 16. Беляев О. В. Комплексный анализ факторов риска артериальной гипертонии у лиц, занятых управленческим трудом / О. В. Беляев, З. М. Кузнецова. — Кардиология. — 2006. — № 4. — С. 21–25. 17. Белялов Ф. И. Аритмии сердца / Ф. И. Белялов. — П. Медицина, 2011. — С. 73–75. 18. Бехтерева Н. П. Здоровый и больной мозг человека / Н. П. Бехтерева. — П. Питер, 2010. 19. Бодров В. А. Проблема преодоления стресса / В. А. Бодров. — П., 2008. — 554 с. 20. Бойцов С. А. Амбулаторно-поликлинический регистр кардиоваскулярных заболеваний в Рязанской области (РЕКВАЗА): основные задачи опыт 271 создания и первые результаты / С. А. Бойцов, С. С. Якушин, С. Ю. Марцевич [и др.]. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — № 9(1). — С. 4–15. 21. Болдырев А. А. Нейрохимия / Н. Д. Ещенко, В. А. Илюха, Е. И. Кяйвяряйнен. — М. : Медицина, 2010. — С. 103–106. 22. Болезни сердца и сосудов: руководство Европейского общества кардиологов / под ред. А. Джона Кэмма. — М. ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 34–42. 23. Будза В. Г. Неврозы позднего возраста / В. Г. Будза, Е. Ю. Антохин. — М: Медицина, 2011. — С. 28-34. 24. Быков Ю. В. Резистентные к терапии депрессии / Ю. В. Быков. — М. Предтеча, 2009. – 143 с. 25. Васильев Ю. Г. Гомеостаз и пластичность мозга / Ю. Г. Васильев. — М. Предтеча, 2011. — С. 64-65. 26. Вельков В. В. Современная лабораторная диагностика ренальных патологий: от ранних стадий до острой почечной недостаточности / В. В. Вельков. — Лабораторная диагностика. —2010. — № 4. — С. 59– 65. 27. Власова С. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия / С. П. Власова, М. Ю. Ильченко, Е. Б. Казакова. — М: Медицина, 2010. — С. 235–238. 28. Водопьянова Н. Е. Психодиагностика стресса / Н. Е. Водопьянова. — П., 2009. — С. 332–336. 29. Волков B. C. О соотношении повышенного потребления поваренной соли и изменений суточного ритма артериального давления у больных артериальной гипертонией / В. С. Волков, С. А. Нилова, О. Б. Поселюгина. — Кардиология. — 2009. — № 1. — С. 75. 30. Воронков Ю. И. Эффективность и безопасность при монотерапии в лечении лиц летного состава с гипертонической болезнью I стадии, допущенных к летной работе / Ю. И. Воронков, Ю. М. Анитов, О. Ю. Колесниченко // Методические рекомендации. — М., 2011. — 13 с. 272 31. Габинский Я. Л. Повторный инфаркт миокарда и время суток / Я. Л. Габинский, Т. Ю. Сафонова. — Уральский кардиологический журнал. — 2004. — № 3. 32. Гаврилова Н. А. Исследование содержания нейротрофического фактора головного мозга у больных первичной глаукомой / Н. А. Гаврилова, А. А. Шпак, М. В. Дегтярева, М. А. Полякова // ХХП Международный симпозиум физиологических проблем адаптации: материалы. — М., 2007. — С. 498–500. 33. Гасанов А. Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний / А. Г. Гасанов, Т. В. Бершова. — Биомед. химия. — 2009. — Т. 5. — С. 155–167. 34. Гасанов А. Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний / А. Г. Гасанов, Т. В. Бершова. — Биомед. химия. — 2009. — Т. 5. — С. 155–167. 35. Гафаров В. В. Личность и ее взаимодействие с социальной средой: непроторенная дорога / В. В. Гафаров, Е. А. Громова, Ю. Н. Кабанов, И. В. Гагулин. — М., 2008. — 48 с. 36. Георгиянц В. Современные лекарственные препараты / В. Георгиянц, И. Владимирова. — М. : Предтеча, 2012. — С. 173–177. 37. Гомазков О. А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга / О. А. Гомазков. — М. : Информационно-справочное издание, 2009. — 124 с. 38. Гребенюк Т. Б. Опыт лечения артериальной гипертонии на рабочем месте у лиц опасных профессий / Т. Б. Гребенюк, А. Я. Фисун, В. Б. Симоненко, Р. А. Лиферов. — М. : Медицина катастроф, 2011. — 2 с. 39. Гришина Н. В. Психология конфликта / Н. В. Гришина. — М: Эксмо, 2008. — С. 92–96. 40. Гунина Л. М. Роль ангиогенеза в повышении физической работоспособности спортсменов / Л. М. Гунина, И. А. Лисняк // Современный олимпийский и паралимпийский спорт и спорт для всех : материалы XII Международного конгресса. — М. : Физическая культура, 2008. — С. 213–214. 273 41. Дадыка А. И. Сердечно-сосудистые заболевания у пожилых / А. И. Дадыка, А. Э. Багрия. — М. : Медицина, 2013. — С. 137–139. 42. Данин Г. Тактические подходы при артериальной гипертензии у взрослых: руководство, основанное на доказательствах / Г. Данин. — Здоровье Украины. — 2014. — № 5. — С. 22–23. 43. Дедов И. И. Биоритмы гормонов / И. И. Дедов, В. И. Дедов. — М. : Медицина, 2010. — 223 с. 44. Джанашия П. Х. Неотложная кардиология / П. Х. Джанашия, Н. М. Шевченко, С. В. Олишевко. — П. : Медицина, 2010. — С. 92–95. 45. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. проф. Н. Н. Петрищева. — СПб., 2007. — С. 138–196. 46. Долгов В. В. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов / В. В. Долгов, А. В. Селиванова, А. П. Ройтман. — Метаболический синдром. Сахарный диабет. — М. ; Тверь : Триада, 2006. — 187 с. 47. Дрейпер Н. Прикладной регрессионный анализ / Н. Дрейпер, Г. Смит. — М. : Вильямс, 2007. 48. Дробышев В. А. Динамика частоты фатальных и не фатальных осложнений артериальной гипертонии в популяции рабочих виброопасных профессий при 15-летнем наблюдении / В. А. Дробышев, А. В. Ефремов [и др.]. — Кардиология. — 2009. — № 5. 49. Ермакова М. А.. Характеристика окислительного метаболизма липидов при артериальной гипертензии в условиях высокого профессионального риска \ М.А. Ермакова, Л.А. Шпагина. — Профилактическая и клиническая медицина. — 2014. — № 2. — С 73– 78. 50. Ежов М. В. Связь липопротеида (а) и гомоцистеина с коронарным атеросклерозом у мужчин молодого и среднего возраста / М. В. Ежов, Е. П. Трухачева, О. И. Афанасьева. — профилактика. — 2008. — № 5. — С. 5–11. Кардиоваскулярная терапия и 274 51. Заславская P. M. Мелатонин в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / Р. М. Заславская, С. И. Логвиненко, Г. В. Лилица [и др.]. — Клиническая медицина. — 2010. — № 3. — С. 26–30. 52. Заславская P. M. Мелатонин в комплексном лечении больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией / Р. М. Заславская, С. И. Логвиненко, Э. А. Щербань. — Клиническая медицина. — 2008. — № 9. — С. 64–67. 53. Заславская Р. М. Роль мелатонина в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Р. М. Заславская, Э. А. Щербань, Г. В. Лилица [и др.] // Хронобиология и хрономедицина : руководство ; под ред. С. И. Рапопорта, В. А. Фролова, Л. Г. Хетагуровой. — М., 2012. — С. 363–378. 54. Захаренков В. В. Здоровье трудоспособного населения и сохранение трудового потенциала Сибирского федерального округа / В. В. Захаренков, И. В. Виблая, А. М. Олещенко. — Медицина труда. — 2013. — № 1. — С. 6– 9. 55. Звартау Н. Э. Параметры суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ожирением, артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна / Н. Э. Звартау, Б. В. Свиряев, О. П. Ротаръ [и др.]. — Артериальная гипертензия. — 2005. — Т. 11 (4). 56. Землянская М. М. Особенности суточного ритма артериального давления у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией. 57. Зиненко Г. М. Кардиологическая патология у специалистов геологической отрасли / Г. М. Зиненко, С. И. Петриченко, М. П. Мирошников. — Клиническая медицина. — 2004. — № 5. — С. 27. 58. Зорин Н. А. Универсальный модулятор цитокинов α-макроглобулин / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина, Р. М. Зорина. — Иммунология. — 2011. — № 5. — С. 302–304. 59. Ивашкин В. Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 59 с. 275 60. Ильин Е. П. Дифференциальная психология профессиональной деятельности / Е. П. Ильин. — М. : Аспект Пресс, 2012. — С. 75–79. 61. Ильин Е. П. Дифференциальная психофизиология / Е. П. Ильин. — М. : Аспект Пресс, 2010. — С. 32–37. 62. Ильин Е. П. Психология индивидуальных различий / Е. П. Ильин. — М. : Аспект Пресс, 2011. — С. 67–68. 63. Ильин Е. П. Психофизиология состояний человека / Е. П. Ильин. — М. : Аспект Пресс, 2009. — С. 106–109. 64. Казмирчук В. Е. Иммунология и аллергология / В. Е. Казмирчук, Л. В. Ковальчук, Д. В. Мальцев. М. Медицина, 2012. — С. 27–29. 65. Калинина Н. М. Аутоиммунная патология эндотелия / Н. М. Калинина, Л. Б. Дрыгина, Н. А. Соколова. — Медицинская иммунология. — 2010. — № 1–2. — С. 25–36. 66. Калинкин А. Л. Синдром обструктивного апноэ сна – фактор риска артериальной гипертонии / А. Л. Калинкин. — Артериальная гипертензия. — 2005. — Т. 07 (3). 67. Калинченко С. Ю. Ожирение и метаболический синдром у мужчин / С. Ю. Калинченко. — М. : ИНФРА-М, 2014. — 128 с. 68. Камкин А. Г. Физиология и молекулярная биология мембран клеток / А. Г. Камкин. — М. : Предтеча, 2008. — 123 с. 69. Карпов Ю. А. Коронарная ангиопластика и стентирование / Ю. А. Карпов, А. Н. Самко, В. В. Буза. — М. : Медицина, 2010. — 124 с. 70. Карпов Ю. А. неконтролируемая артериальная гипертония — новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения / Ю. А. Карпов, А. Д. Деев. — Кардиология. — 2012. — № 2. — С. 29–35. 71. Кетлинский С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. — СПб. : Фолиант, 2008. — 550 с. 72. Климов А. Н. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии / А. Н. Климов, Е. В. Шляхто. — П. : Медицинская литература, 2006. — 238 с. 276 73. Кобалава Ж. Д. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике / Ж.Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, В. Н. Хирманов. — М., 2004. — 384 с. 74. Кобалава Ж. Д. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы / Ж. Д. Кобалава, К. М. Гудков. — М., 2004. — 244 с. 75. Ковальчук Л. В. Иммунология / Л. В. Ковальчук. — М. : Медицина, 2010. — С. 156–164. 76. Коркушко О. В. Функциональная недостаточность эпифиза и артериальная гипертензия (экспериментально-клиническое исследование) / О. В. Коркушко, Л. А. Бондаренко, В. Б. Шатило [и др.]. — Журнал АМН Украiни. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 365–372. 77. Коркушко О. В. Функциональная недостаточность эпифиза и артериальная гипертензия (экспериментально-клиническое исследование) / О. В. Коркушко, Л. А. Бондаренко, В. Б. Шатило [и др.]. — Журнал АМН Украины. — 2008. — Т. 14, № 2. — С. 373–381. 78. Короленко Ц. П. Личностные расстройства / Ц. П. Короленко, Н. В. Дмитриева. — М. : Наука, 2010. — С. 79–83. 79. Косарев В. В. Профессиональные болезни / В. В. Косарев, С. А. Бабанов. — СПб. : Питер, 2013. —57 с. 80. Косарев В. В. Профессиональные заболевания медицинских работников / В. В. Косарев. — СПб. : Офорт, 2014. — С. 189–202. 81. Косарев В. В. Профессиональные заболевания нервной системы / В. В. Косарев, С. А. Бабанов. — П. : Питер, 2014. — С. 43–59. 82. Котовская Ю. В. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике: не переоцениваем ли мы его значение? / Ю. В. Котовская, Ж. Д. Кобалава. — Артериальная гипертензия. — 2004. — Т. 10 (1). 83. Котовская Ю. В. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике: не переоцениваем ли мы его значение? / 277 Ю. В. Котовская, Ж. Д. Кобалава. — Артериальная гипертензия. — 2004. — Т. 10 (1). 84. Кружкова О. В. Диспозиции защитного и совладающего поведения личности: теоретический конструкт и эмпирическая модель / О. В. Кружкова. — Ярославский педагогический вестник. — 2012. — № (3). — С. 27–31. 85. Крыжановский Г. Н. Основы общей патофизиологии / Г. Н. Крыжановский. — СПб. : Питер, 2011. — С. 47–54. 86. Крюкова Т. Л. Методы изучения совладающего поведения: три копингшкалы / Т. Л. Крюкова. — Казань, 2010. — С. 62–74. 87. Кузьмин О. Б. Гипертоническая нефропатия / О. Б. Кузьмин. — Оренбург, 2010. — 182 с. 88. Куприянов Р. В. Психодиагностика стресса: практикум / Р. В. Куприянов, Ю. М. Кузьмина. — Казань, 2012. — 212 с. 89. Кухарчук В. В. Липидно-инфильтрационная теория Действительно ли меняется сценарий? / В. В. Кухарчук. — Кардиологический вестник. — 2009. — № 1. — С. 6–8. 90. Ластвиченко Б. Б. Нарушения фазовой структуры суточных биоритмов у операторов при сменном труде /Б. Б. Ластвиченко, О. У. Ткаченко. — Украинский журнал проблем медицины. — 2010. — Т. 1. — С. 42–49. 91. Лахман О. Л. Когнитивные нарушения профессионального токсического генеза / О. Л. Лахман, Е. В. Катаманова, О. И. Шевченко [и др.] ; под ред. В. С. Рукавишникова, О. Л. Лахмана. — Иркутск : РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2013. 92. Лея Ю. Я. Диагностика заболеваний по анализам крови и мочи / Ю. Я. Лея. — М. : Феникс, 2010. — С. 37–39. 93. Лея Ю. Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи / Ю. Я. Лея. — М. : МЕДпресс-информ, 2009. — С. 54–59. 94. Липовецкий Б. М. Дислипидемии и атеросклероз / Б. М. Липовецкий. — М. : Медицина, 2012. — С. 147–151. 278 95. Лис М. А. Пропедевтика внутренних болезней / М. А. Лис, Ю. Т. Солоненко, К. Н. Соколов. — М. : Предтеча, 2011. — 131 с. 96. Люсов В. А. Аритмии сердца / В. А. Люсов, Е. В. Колпаков. — СПб. : Медицина, 2009. — 58 с. 97. Малиновская Н. К. Мелатонин и сердечно-сосудистая система / Н. К. Малиновская, Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт [и др.]. — М. : ИД Медпрактика, 2010. — 308 с. 98. Маркёры апоптоза у больных сахарным диабетом 1 типа в дебюте заболевания / Е. В. Пекарева, Т. В. Никонова, В. А. Горелышева [и др.]. — Сахарный диабет. — 2009. — № 4. — С. 86–89. 99. Медведев М. А. Физиология и психофизиология / М. А. Медведев, В. М. Смирнов. — М. : Медицинское информационное агентство, 2013. — 132 с. 100. Мелатонин : теория и практика / под ред. С. И. Рапопорта, В. А. Голиченкова. — М. : Медпрактика, 2009. — 99 с. 101. Михалева Л. Л. Цистатин С — надежный биохимический индикатор нарушения фильтрационной функции почек у детей. Современные проблемы науки и образования / Л. Л. Михалева. — Медицинские науки. —2012. — № 5. — С. 11–13. 102. Мищенко В. П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз / В. П. Мищенко, О. И. Цебржинский. — Полтава : АСМИ, 2005. — 158 с. 103. Моисеев B. C. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии / В. С. Моисеев, Ж. Д. Кобалава. — Сердце. — 2010. — Т. 1, № 5. — С. 228–231. 104. Молекулы адгезии sVcaM-1 при различных формах ишемической болезни сердца / Е. М. Гусев, В. Г. Пальцева. — Ишемическая болезнь сердца. — 2009. — № 2. — С. 11–14. 105. Мухин Н. А. Профессиональные болезни / Н. А. Мухин, В. В. Косарев, С. А. Бабанов, В. В. Фомин. — М. : ИНФРА-М, 2013. — 496 с. 279 106. Нечаева Г. И. Современные возможности психофармакотерапии для коррекции тревожных состояний у пациентов с кардиоваскулярной патологией / Г. И. Нечаева. — Кардиология. — 2014. — № 2. — С. 9. 107. Новиков В. В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы / В. В. Новиков, А. Ю. Барышников, А. В. Караулов. — Иммунология. — 2007. — № 4. — С. 249–253. 108. Новицкий В. В. Патофизиология / В. В. Новицкий, Е. Д. Гольдберг, О. И. Уразова. — СПб. : Медицина, 2009. — С. 48–51. 109. Оганов Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы / Р. Г. Оганов. — Тер. архив. — 2008. — № 6. — С. 22–24. 110. Оганов Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний – основа улучшения демографической ситуации в России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — № 4(3). — Ч. I. – С. 4–9. 111. Орлов Р. С. Нормальная физиология / Р. С. Орлов. — СПб.: Питер, 2010. — С. 57–59. 112. Орлова О. В. Растворимые формы маркеров Fas-опосредованного апоптоза при сердечной недостаточности / О. В. Орлова, Р. Наджафипур, О. П. Шевченко [и др.]. — Клиническая лабораторная диагностика. — 2009. — № 4. — С. 9–38. 113. Орлова О. В. Характеристика маркеров апоптоза (sFas/sFasL) при лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью / О. В. Орлова, Р. Наджафипур. — Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 3. — С. 10–49. 114. Осипова И. В. Выявление и лечение стресс-индуцированной артериальной гипертонии как профилактика внезапной сердечной смерти у машинистов локомотивов / И. В. Осипова, Л. В. Борисова [и др.]. — Железнодорожная медицина. — 2008–2009. — № 5–6. — С. 94–95. 280 115. Осипова И. В. Гипертония на рабочем месте: Диагностика. Особенности течения. Лечение. Профилактика / И. В. Осипова, О. Н. Антропова, А. Г. Зальцман [и др.]. — Барнаул, 2010. — 272 с. 116. Остроумова О. Д. Гипертония на рабочем месте / О. Д. Остроумова, Е. И. Первичко, Т. Ф. Гусева [и др.]. — Русский медицинский журнал. — 2010. — Т. 14, № 4. — С. 213–216. 117. Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Е. Северин. — 2-е изд., перераб. и доп. — М., 2009. — 288 с. 118. Петрищев Н. Н. Аннексин А5 и дисфункция эндотелия / Н. Н. Петрищев, Л. В. Васина // Учёные записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. — 2004. — Т XI, № 3. — С. 45–47. — Приложение. 119. Пиктушанская Т. Е. / Т. Е. Пиктушанская, В. А. Семенихин. — Медицина труда. — 2011. — № 12. — С. 12–17. 120. Поляков В. Я. Особенности суточного мониторинга артериального давления у больных артериальной гипертонией в условиях Севера / В. Я. Поляков. — Клиническая медицина. — 2011. — № 5. — С. 34–37. 121. Попов Д. А. Клинико-патогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом / Д. А. Попов, Б. В. Заводовский, Л. Е. Сивордова, Н. А. Фофанова. — Вестник Волгоградского государственного мед. ун-та. — 2011. — № 2. — С. 109–111. 122. Попов С. Н. Частная патология / С. Н. Попов. — СПб. Питер, 2004. — 189 с. 123. Преображенский Д. В. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть 2. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, М. В. Алехин [и др.]. — Кардиология. — 2006. — № 9. — С. 85–93. 124. Профессиональная заболеваемость в Кемеровской области в 2012 году: информационный бюллетень / под ред. В. А. Куракина. — Кемерово, 2013. — 95 с. 281 125. Райдинг Э. Электрокардиография / Э. Райдинг. — М. : Медицина, 2010. — С. 14–15. 126. Рубинштейн С. Л. Основы общей психологии / С. Л. Рубинштейн. — М. : Эксмо, 2009. — С. 112–114. 127. Савенков М. П. Циркадные варианты комбинированной гипертензивной терапии лизиноприлом и амлодипином / М. П. Савенков, С. Н. Иванов, М. П. Михайлусова [и др.]. — Конс. Мед. — 2013. — № 15(1). — С. 73–76. 128. Савченко А. П. Интервенционная кардиология / А. П. Савченко, О. В. Черкавская, Б. А. Руденко, П. А. Болотов. — М. : Предтеча, 2010. — С. 264–266. 129. Салтыкова М. М. Влияние пола на информативность различных электрокардиографических критериев гипертрофии левого желудочка у больных с избыточной массой тела / М. М. Салтыкова, Г. А. Муромцева [и др.]. — Кардиология. — 2008. — № 5. — С. 23–26. 130. Салтыкова М. М. Электрокардиографическая диагностика гипертрофии миокарда левого желудочка у поциентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела / М. М. Салтыкова, Г. В. Рябыкина [и др.]. — Терапевтический архив. — 2006. — № 12. — С. 40–45. 131. Семенович А. А. Физиология человека / А. А. Семенович. — М. : Медицина, 2009. — С. 63–76. 132. Сиду П. С. Измерения при ультразвуковом исследовании / П. С. Сиду. — СПб. : Медицина, 2009. — С. 69–71. 133. Смирнов В. М. Физиология сенсорных систем и высшей нервной деятельности / В. М. Смирнов, С. М. Будылина. — М. Предтеча, 2009. — С. 35–37. 134. Смулевич А. Психокардиология / А. Смулевич, А. Л. Сыркин, М. Ю. Дробижев, С. В. Иванов. — М., 2005. — С. 73–89. 135. Собчик Л. Н. СМИЛ. Стандартизированный многофакторный исследования личности / Л. Н. Собчик. — Саратов, 2009. — 224 с. метод 282 136. Сорокин А. В. Особенности суточного мониторирования артериального давления у машинистов локомотивов с различной степенью повышения АД / А. В. Сорокин, Т. И. Овчинникова, Т. П. Чемезова [и др.]. — Железнодорожная медицина. — 2011. — № 5–6. — С. 30–34. 137. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России — издание 17. — М. : Медицина, 2011. — 1726 с. 138. Судаков К. В. Информационные аспекты системной организации психической деятельности / К. В. Судаков. — Вестник РАМН. — 2012. — № 8. — С. 53–56. 139. Тихонов П. П. Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных с артериальной гипертензией с нарушением суточного профиля артериального давления / П. П. Тихонов, Л. А. Соколова. — Кардиология. — 2010. — № 3. — С. 18–23. 140. Фадеев П. А. Инсульт / П. А. Фадеев. — М. : Предтеча, 2008. — 59 с. 141. Фильченков А. А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А. А. Фильченкова. — Онкология. — 2007. — № 9. — С. 321–328. 142. Холодова Е. А. Клиническая эндокринология / Е. А. Холодова. — СПб. : Питер, 2011. — 105 с. 143. Хромцова О. М. Особенности сезонных ритмов артериального давления у здоровых и при гипертонической болезни / О. М. Хромцова. — УрМЖ. — 2010. — № 8 (61). — С. 10–15. 144. Цвибель В. Ультразвуковое исследование сосудов / В. Цвибель, Д. Пеллерито. — СПб. : Питер, 2009. — С. 163 164. 145. Цфасман А. З. Лекарственные средства и безопасность движения поездов / А. З. Цфасман, О. В. Гутникова, С. Г. Горохова [и др.]. — М., 2011. — 86 с. 146. Цфасман А. З. Систолическая гипертония у людей старших возрастов / А. З. Цфасман. — М. : Медицина. — 2011. — 178 с. 147. Цыган В. Н. Патофизиология обмена веществ / В. Н. Цыган. — М. ИНФРАМ, 2013. — 335 с. 283 148. Чазов Е. И. Неотложная кардиология / И. Е. Чазов. — М. : Медицина, 2010. — С. 112–116. 149. Чазова И. Е. Роль суточного мониторирования артериального давления в оценке эффективности антигипертензивной терапии (Результаты суточного мониторирования артериального давления в программе КЛИП-АККОРД) / И. Е. Чазов, Л. Г. Ратова. — Системные гипертензии. — 2009. — Т. 9(1). — С. 18. 150. Шипилова Т. А. Частота сердечных сокращений и дисперсия интервала QT с учетом геометрии левого желудочка в популяционном исследовании у мужчин и женщин 35–59 лет / Т. А. Шипилова. — Кардиология. — 2005. — Т. 45, № 11. — С. 55–59. 151. Шиффман Ф. Д.. Патофизиология крови / Ф. Д. Шиффман. — М. : Бином, 2007. — С. 176–182. 152. Шкурупий В. А. Успехи современной биологии / В. А. Шкурупий. — М., 2010. — № 1. — С. 20–37. 153. Шляхто Е. В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии / Е. В. Шляхто, А. О. Конради. — Артериальная гипертензия. — 2010. — Т. 07 (1). — С. 12–17. 154. Шмаров Д. А. Лабораторно-клиническое значение проточно- цитометрического анализа крови / Д. А. Шмаров, Г. И. Козинец. — Медицинское информационное агентство. — 2009. — С. 63–68. 155. Шостак Н. А. Руководство по не ишемической кардиологии / Н. А. Шостак. — М. : Медицина, 2009. — С 39–53. 156. Шпак Л. В. Нарушения Сердечного ритма и проводимости / Л. В. Шпак. — М. : Медицина, 2010. — С. 226–228. 157. Шурыгин М. Г. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на уровень коллагено образования в процессе развития постинфарктного кардиосклероза / М. Г. Шурыгин, И. А. Шурыгина, Н. Н. Дремина. — Сибирский медицинский журнал. — 2008. — № 3. — С. 53–56. 284 158. Шурыгин М. Г. Динамика факторов роста эндотелия сосудов и фибробластического фактора роста при экспериментальном инфаркте миокарда / М. Г. Шурыгин, И. А. Шурыгина, Н. Н. Дремина. — Бюл. ВСНЦ СО РАМН. — 2007. — № 6. — С. 169–174. 159. Эльгаров А. А. Гипертоническая болезнь у водителей автотранспорта / А. А. Эльгаров, Р. М. Арамисова. — Нальчик, 2005. — 122 с. 160. Яблучанский Н. И. Атеросклероз и артериальная гипертензия / Н. И. Яблучанский, Н. В. Макиенко. — М. : Предтеча, 2011. — 138 с. 161. Ярилин А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. — М. : Предтеча, 2010. — 135 с. 162. 186. Bombeli T. Apop totic vascular endothelial cells become procoagulant / T. Bombeli, A. Karsan, J. M. Harlan. — Blood. — 2007. — Vol. 89. — P. 2429– 2442. 163. 84. Sorof J. et al. on behalf of the URANUS study investigators. Effect of rosuvastatin or atorvastatin on urinary albumin excretion and renal function in type 2 diabetic patients // Diabetes Research and Clinical Practice 72 (2006) –С. 81-87. 164. Accuracy and reproducibility of precordial percussion and palpation for detecting increased left ventricular end-diastolic volume and mass. A comparison of physical findings and ultrafast computed tomography of the heart / P. S. Heckerling, S. L. Wiener, C. J. Wolfkiel. — J. A. M. A. — 2007. — Vol. 270, № 16. — P. 1943–1948. 165. Aeschlimann A. Siegenthaler's differential diagnosis in internal medicine. From symptom to diagnosis / A. Aeschlimann, E. Baechli, C. Bassetti [et al.] // ed. by W. Siegenthaler. — Stuttgart, New York: Thieme. — 2007. — XXXVI. — 1104 p. 166. Agnoletti L. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor-alpha / L. Agnoletti, S. Curello, T. Bachetti [et al.]. — Circulation. — 2012. — Vol. 100 (19). — P. 1983–1991. 167. Ala-Kopsala M. Molecular heterogeneity has a major impact on the measurement of circulating N-terminal fragments of A- and B-type natriuretic peptides / M. Ala- 285 Kopsala, J. Magga, K. Peuhkurinen [et al.]. — Clin. Chem. — 2008. — Vol. 50. — P. 1576–1588. 168. Aldous S. J. ST2 has diagnostic and prognos-tic utility for all-cause mortality and heart failure in patients presenting to the emegency department with chest pain / S. J. Aldous, A. M. Richards, R. Troughton, M. Than. — J. Card Fail. — 2012. — Vol. 18 (4). — P. 304–310. 169. Anand I. S. Prognostic value of total cholesterol and triglycerides in heart failure: results from Val-HeFT / S. Anand, V. G. Florea, M. A. Kuskowski [et al.]. — European Society of Cardiology Congress. — 2004. — Abstract 1470. 170. Apple F. S. Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage of the IFCC l. Quality specifications for B-type natriuretic peptide assays / F. S. Apple, M. Panteghini, J. Ravkilde [et al.]. — Clin. Chem. — 2019. — Vol. 51. — P. 486– 493. 171. Apple F. S. National Academy of Clinical Biochemistry; IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine. National academy of biochemistry and IFCC committee for standardization of markers of cardiac damage laboratory medicine practice guidelines: analytica issues for biomarkers of heart failure / F. S. Apple, A. H. Wu, A. S. Jaffe [et al.]. — Circulation. 2007. — Vol. 116. — e95–e98. 172. Arauґjo J. P. Intraindividual variation of amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in patients with stable heart failure / J. P. Araurjo, A. Azevedo, P. Lourencёo [et al.]. — Am. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 98. — P. 1248–1250. 173. Arnold J. M. Canadian Cardiovascular Society consensus conference recommendations on heart failure 2006: Diagnosis and management / J. M. Arnold, P. Liu, C. Demers [et al.]. — Can. J. Cardiol. — 2008. — № 22. — P. 23–45. 174. Aronow W. S. ACC/AHA guideline update: treatment of heart failure with reduced left ventricular ejection fraction / W. S. Aronow. — Geriatrics. — 2009. — Vol. 61 (3). — P. 22–29. 286 175. Aronow W. S. Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lowering drug / W. S. Aronow, C. Ahn. — Am. J.Cardiol. — 2012. — Vol. 90. — Р. 147–149. 176. Avellana P. Tratamiento anticoagulante en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfun-cion sistolica y ritmo sinusal: analisis del registro REDINSCOR // P. Avellana, J. Segovia, A. Ferrero [et al.] / Rev. Esp. Cardiol. — 2012. — Vol. 65. — P. 705–712. 177. Babuin L. Brain natriuretic peptide levels in constrictive Pericarditis and restrictive cardiomyopathy / L. Babuin, J. R. Alegria, J. K. Oh [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 47. — P. 1489–1490. 178. Badimon L. Pathogenesis of thrombosis / L. Badimon, J. Badimon, V. Fuster // Thrombosis in cardiovascular disease / Eds. V. Fuster, M. Verstraete. — Philadelphia. — 2012. — P. 17–39. 179. Barondes S. H. Galectins: structure and function of a large family of animal lectins / S. H. Barondes, D. N. W. Cooper, M. A. Gitt, H. Leffler. — J. Biol. Chem. — 2009. — № 269. — P. 20807–20810. 180. Bates K. Simvastatin restires endothelial NO-mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction / K. Bates, C. E. Ruggeroli, S. Goldman, M. A. Gaballa. — Am. J. Physiol. — 2011. — Vol. 283 (2). — P. 768–775. 181. Beckman J. A. Atorvastatin restores endothelial function in normocholesterolemic smokers independent of chanhes in low-density lipoprotein / J. A. Beckman, J. K. Liao, S. Hurley [et al.]. — Circ. Res. — 2008. — Vol. 95 (2). — P. 217–223. 182. Berckmans R. J. Cell-derived microparticles circulate in healthy humans and support low grade thrombin generation / R. J. Berckmans, R. Neiuwland, A. N. Boing [et al.]. — Thromb. Haemost. — 2011. — Vol. 85 (4). — Р. 639– 646. 183. Berger R. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide-guided, intensive patient management in addition to multidisciplinary care in chronic heart failure a 3-arm, prospective, randomized pilot study / R. Berger, D. Moertl, S. Peter [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55. — P. 645–653. 287 184. Bettencourt P. N-terminal proBNP predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients / P. Bettencourt, A. Azevedo, J. Pimenta [et al.]. — Circulation. — 2007. — Vol. 110. — P. 2168–2174. 185. Bhardwaj A. Quality of life and chronic heart failure therapy guided by natriuretic peptides: results from the ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study / A. Bhardwaj, S. U. Rehman, A. A. Mohammed [et al.]. — Am. Heart J. — 2012. — Vol. 164 (5). — P. 793–799. 186. Binder L. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism / L. Binder, B. Pieske, M. Olschewski [et al.]. — Circulation. — 2009. — Vol. 112. — P. 1573–1579. 187. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clin Pharmacol Ther. — 2010. — № 69. — P. 89–95. 188. Birdsall B. NMR solution studies of hamster galectin-3 and electron microscopic visualization of surface-adsorbed complexes: evidence for interactions between the N-and C-terminal domains / B. Birdsall, J. Feeney, I. D. J. Burdett [et al.]. — Biochemistry. — 2007. — № 40. — P. 4859–4866. 189. Bishu K. Biomarkers in acutely decompensated heart failure with preserved or reduced ejection fraction / K. Bishu, A. Deswal, H. H. Chen [et al.]. — Am. Heart J. — 2012. — Vol. 164 (5). — P. 763–770. 190. Blaauw Y. / Y. Blaauw, R. J. Rennenberg [et al.] // Eur. Heart J. — 2011. — Vol. 32, № 20. — P. 2555–2562. 191. Boer R. A. Galectin-3: a novel mediator of heart failure development and progression / R. A. Boer, A. A. Voors, P. Muntendam [et al.]. — Eur. J. Heart Fail. — 2009. — № 11. — P. 811–817. 192. Bomback A. S. Interaction of Aldosterone And Extracellular Volume in the pathogenesis of obesity-associated kidney Disease: A narrative Review / A. S. Bomback, P. J. Klemmer. — Am. J. Nephrol. — 2009. — Vol. 30 (2). — P. 140–146. 288 193. Boomsma F. Relationship between natriuretic peptide concentrations in plasma and posture during blood sampling / F. Boomsma, J. Deinum, A. H. van den Meiracker. — Clin. Chem. — 2011. — Vol. 47. — P. 963–965. 194. Bouvier E. Comparative value of Doppler echocardiography and B-type natriuretic peptide assay in the etiologic diagnosis of acute dyspnea / E. Bouvier, A. C. Solal. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2012. — Vol. 40. — P. 1794–1800. 195. Braun E. American Heart Association; American College of Cardiology; European Society of Cardiology. Adherence to guidelines improves the clinical outcome of patients with acutely decompensated heart failure / E. Braun, K. Landsman, R. Zuckerman [et al.] — Isr. Med. Assoc. J. — 2009. — Vol. 11 (6). — P. 348–353. 196. Broch K. Heart failure biomarkers: focus on interleukin-1 receptor-like 1-based blood tests / K. Broch, T. Ueland, A. Yndestad [et al.]. — Drugs Today (Barc). — 2012. — Vol. 48 (7). — P. 479–491. 197. Bruins S. High intraindividual variation of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in patients with stable chronic heart failure / S. Bruins, M. R. Fokkema, J. W. Romer [et al.]. — Clin. Chem. — 2012. — Vol. 50. — P. 2052–2058. 198. Burns E. A. Oxford American handbook of clinical examination and practical skills / E. A. Burns, K. Korn, J. Whyte IV. — Oxford: Oxford Universtity Press, Inc. — 2011. — XXVII. — 692 p. 199. Bystrzycki A. B-type natriuretic peptide testing, clinical outcomes, and health services use in emergency department patients with dyspnea: a randomized trial / A. Bystrzycki, D. Eccleston, J. Federman [et al.]. — Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 365–371. 200. Cavanagh E. M. Angiotensin II, mitochondria, cytoskeletal, and extracellular matrix connections: an integrating viewpoint / E. M. Cavanagh, M. Ferder, F. Inserra, L. Ferder. — Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2009. — № 296. — H550–H558. 289 201. Chenevier-Gobeaux C. Influence of renal function on N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients admitted for dyspnoea in the Emergency Department: comparison with brain natriuretic peptide (BNP) / C. Chenevier-Gobeaux, Y. E. Claessens, S. Voyer [et al.]. — Clin. Chim. Acta. — 2009. — Vol. 361. — P. 167–175. 202. Chowdhury P. The appropriate use of biomarkers in heart failure / P. Chowdhury, R. Choudhary, A. Maisel. — Med. Clin. North. Am. — 2012. — Vol. 96 (5). — P. 901–913. 203. Christ M. Long-term prognostic value of B-type natriuretic peptide in cardiac and non-cardiac causes of acute dyspnoea / M. Christ, A. Thuerlimann, K. Laule [et al.]. — Eur. J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 37. — P. 834–841. 204. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular fi ltration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. — Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 2073–2081. 205. Cleland J. G. Clinical trials update from the American College of Cardiology / J. G. Cleland, A. P. Coletta, N. P. Nikitin, A. L. Clark. — Eur. J. Heart Fail. — 2007. — Vol. 27 (6). — P. 326–329. 206. Cleland J. G. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure / J. G. Cleland, Findlay, S. Jafri [et al.] // Amer. Heart J. — 2010. — Vol. 148, № 1. — P. 157–164. 207. Clerico A. Clinical relevance of biological variation: the lesson of brain natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP assay / A. Clerico, G. Carlo Zucchelli, A. Pilo [et al.]. — Clin. Chem. Lab. Med. — 2007. — Vol. 44. — P. 366–378. 208. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), formerly National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Harmonized terminology database: 2005. Available at: velopment/ CLSIStandardsDevelopment/ StandardsDevelopmentResources/Har monizedTechnologyDatabase/default.htm. — Accessed January 31, 2006. 290 209. Cohan-Solal A. Lowered B-type natriuretic peptide in response to levosimendan or dobutamine treatment is associated with improved survival in patients with severe acutely decompensated heart failure / A. Cohan-Solal, D. Logeart, B. Huang [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 53. — P. 2343–2348. 210. Collinson P. O. Are troponins confusing? / P. O. Collinson, P. J. Stubbs. — Heart 2009. — № 89. — P. 1285–1287. 211. Conn R. D. The cardiac apex impulse. Clinical and angiographic correlations / R. D. Conn, J. S. Cole. — Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 75, № 2. — P. 185– 191. 212. Cooper D. N. Galectinomics: finding themes in complexity / D. N. Cooper. — Biochim Biophys Acta. — 2011. — № 1572. — P. 209–231. 213. Cullough P. A. Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Bedside B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction: results from the Breathing Not Properly (BNP) multinational study / P. A. Cullough. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 41. — P. 2010–2017. 214. Davis M. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnoea / M. Davis, E. Espiner, G. Richards [et al.]. — Lancet. — 2010. — Vol. 343. — P. 440–444. 215. De Gruttola V. G. Considerations in the evaluation of surrogate endpoints in clinical trials: summary of a National Institutes of Health work-shop / V. G. de Gruttola, P. Clax, D. L. DeMets [et al.]. — Control. Clin. Trials. — 2007. — № 22. — P. 485–502. 216. Dennis M. Mechanisms of clinical signs / M. Dennis, W. T. Bowen, L. Cho. — Churchill Livingstone — Elsevier, 2012. — XXII. — 585 p. 217. Di Serio F. Analytical evaluation of the Dade Behring Dimension RxL automated N-terminal proBNP (NT-proBNP) method and comparison with the Roche Elecsys 2010 / F. Di Serio, V. Ruggieri, L. Varraso [et al.]. — Clin. Chem. Lab. Med. — 2010. — Vol. 43. — P. 1263–1273. 291 218. Dickinson M. G. SCD-HeFT Investigators. Statin use was associated with reduced mortality in both ischemic and nonschemic cardiomyopathy and in patients with implanted defibrillators: mortality data and mechanistic insights from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) /M. G. Dickinson, J. H. Ip, B. Olshansky [et al.]. — Am. Heart J. — 2007. — Vol. 153 (4). — P. 573–578. 219. Eilen S. D. Accuracy of precordial palpation for detecting increased left ventricular volume / S. D. Eilen, M. H. Crawford, R. A. O'Rourke. — Ann. Intern. Med. —2008. — Vol. 99, № 5. — P. 628–630. 220. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. — Eur. Heart J. — 2012. — Vol. 33. — P. 1787–1847. 221. ESC Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society. — Eur. Heart J. — 2011. — Vol. 32. — P. 1769–1818. 222. Evaluation of the reproducibility and accuracy of apex beat measurement in the detection of echocardiographic left ventricular dilation / A. L. Dans, E. F. Bossone, G. H. Guyatt, E. L. Fallen. — Can. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 11, № 6. — P. 493–497. 223. Fadok V. A receptor for phosphatidylserine-specifi c clearance of apoptotic cells / V. Fadok, D. M. Rose, A. Pearson [et al.]. — Nature. — 2010. — Vol. 405. — P. 85–90. 224. Fadok V. A. The role of phosphatidylserine in re cognition of apoptotic cells by phagocytes / V. A. Fadok, D. L. Bratton, M. L. Warner, P. M. Henson. — Cell. Death. Dyjer. — 2008. — № 5. — P. 551–562. 225. Fokkema M. R. Reference change values for brain natriuretic peptides revisited / M. R. Fokkema, Z. Herrmann, F. A. J. Muskiet, J. Moecks. — Clin. Chem. — 2006. — Vol. 52. — P. 1602–1603. 292 226. Fonarow G. C. ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Admission B-type natriuretic peptide levels and in-hospital mortality in acute decompensated heart failure / G. G. Fonarow, W. F. Peacock, C. O. Phillips [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 1943–1950. 227. Francis G. R. Natural history of cardiac remodeling / G. R. Francis, W. H. Wilson Tang // Cardiac remodeling: Mechanisms and treatment / ed. by G. Greenberg. — New York, London : Taylor & Francis Group. — 2006. — P. 285–301. 228. Fujiwara T. Decreased plasma and cardiac matrix metalloproteinase activities in patients with coronary artery disease and treated with pravastatin / T. Fujiwara, S. Saito, T. Osanai. — Eur. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 10. — P. 146–151. 229. Giannitsis E. The Study Group on Biomarkers in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care / E. Giannitsis, Y. Hasin, M. Galvani [et al.]. — Eur. Heart J. — 2010. — Vol. 31. — P. 2197–2206. 230. Gotto A. M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders / A. M. Gotto. — Pennsylvania, 2011. — P. 238. 231. Griffi th T. S. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege / T. S. Griffith, T. Brunner, S. M. Fletcher [et al.]. — Science. — 2011. — Vol. 270. — P. 1189–1192. 232. Hall C. The prognostic value of BNP in patients with acute coronary syndromes / C. Hall, C. P. Cannon, E. Braunwald. — N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 345. — P. 1014–1021. 233. Hammerer-Lercher A. Analysis of circulating forms of proBNP and NT-proBNP in patients with severe heart failure / A. Hammerer-Lercher, B. Halfinger, B. Sarg [et al.]. — Clin. Chem. — 2008. — Vol. 54. — P. 858–865. 234. Harada-Shiba M. Oxidized low density lipoprotein induces apoptosis in cultured human umbilical vein endothelial cells by common and unique mechanisms / M. Harada-Shiba, M. Kinoshita, H. Kamido, K. Shimokado. — J. Biol. Chem. — 2008. — Vol. 273. — P. 9681–9687. 293 235. Harvey P. J. Estradiol induces discordant angiotensin and blood pressure responses to orthostasis in healthy postmenopausal women / P. J. Harvey, B. L. Morris, J. A. Miller, J. S. Floras. — Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 399–405. 236. Hayashidani S. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodelingand failure after experimental myocardial infarction / S. Hayashidani, H. Tsutsui, T. Shiomi // Circulation. — 2010. — Vol. 105 (7). — P. 868–873. 237. Hess G. Reference interval determination for NT-proBNP: a study in blood donors / G. Hess, S. Runkel, D. Zdunek, W. E. Hitzler. — Clin. Chim. Acta. — 2005. — Vol. 360. — P. 187–193. 238. Heublein D. M. Immunoreactivity and guanosine 3',5'-cyclic monophosphate activating actions of various molecular forms of human B-type natriuretic peptide / D. M. Heublein, B. K. Huntley, G. Boerringter [et al.]. — Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 1114–1119. 239. Hognestad A. Effect of combined statin and betablocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure / A. Hognestad, K. Dickstein, E. Myhre [et al.]. — Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93, № 5. — P. 603–606. 240. Homma S. Warfarin and Aspirin in Patients with Heart Failure and Sinus Rhythm / S. Homma, J. L. P. Thompson, P.M. Pullicino [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 366. — P. 1859–1869. 241. Horwich T. B. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure / T. B. Horwich, M. A. Hamilton, W. R. Maclellan [et al.]. — J. Card. Fail. — 2012. — Vol. 8 (4). — P. 642–648. 242. Jaganmoran S. Statins inprove survival in patients with congestive heart failure: a study on 32000 US veterans / S. Jaganmoran, V. Khurana. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 45, Suppl. A. — P. 851–857. 243. Januzzi J. L. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients. The 294 International Collaborative of NT-proBNP Study / J. L. Januzzi, R. van Kimmenade, J. Lainchbury [et al.]. — Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 330–337. 244. Januzzi J. L. The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study / J. L. Januzzi, C. A. Camargo, S. Anwaruddin [et al.]. — Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 95. — P. 948–954. 245. Januzzi J. L. Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide testing for the prediction of 1-year mortality in patients with dyspnea treated in the emergency department / J. L. Januzzi, R. Sakhuja, M. O'Donoghue [et al.]. — Arch. Intern. Med. — 2009. — Vol. 166. — P. 315–320. 246. Jarai R. Early assessment of outcome in cardiogenic shock: relevance of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and interleukin-6 levels / R. Jarai, B. Fellner, D. Haoula [et al.]. — Crit. Care. Med. — 2009. — Vol. 37. — P. 1873–1844. 247. Jernberg T. NT-proBNP in relation to inflammation, myocardial necrosis, and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease / T. Jernberg, B. Lindahl, A. Siegbahn [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 42. — P. 1909–1916. 248. Jones D. W. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure and evidence from new hypertension trials / D. W. Jones, J. E. Hall. — Hypertension. — 2008. — Vol. 43 (1). — P. 1–3. 249. Joshua A. M. Beauty is in the eye of the examiner: reaching agreement about physical signs and their value / A. M. Joshua, D. S. Celermajer, M. R. Stockler. — Intern. Med. J. — 2010. — Vol. 35, № 3. — P. 178–187. 250. Karnegis J. N. Accuracy of percussion of the left cardiac border / J. N. Karnegis, N. Kadri. — Int. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 37, № 3. — P. 361–364. 251. Khan S. Q. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide complements the GRACE risk score in predicting early and late mortality following acute coronary 295 syndrome / S. Q. Khan, H. Narayan, K. H. Ng [et al.]. — Clin. Sci (Lond). — 2009. — Vol. 117. — P. 31–39. 252. Kiener P. A. Differential induction of apoptosis by Fas-Fas ligand interactions in human monocytes and macrophages / P. A. Kiener, P. M. Davis, G. C. Starling [et al.]. — J. Exp. Med. — 2010. — Vol. 185. — P. 1511–1516. 253. Kimmenade R. R. J. Renal clearance of BNP and NT-proBNP — a mechanistic study in hypertensive patients / R. R. J. Kimmenade, J. L. Januzzi, J. A. Bakker [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 53. — P. 884–890. 254. Kjekshus J. for the CORONA Group. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure / J. Kjekshus, E. Apetrei, V. Barrios [et al.]. — N. Engl. J. Med. — 2007. — 357 p. 255. Kostrubiec M. Persistent NT-proBNP elevation in acute pulmonary embolism predicts early death / M. Kostrubiec, P. Pruszczyk, A. Kaczynska, N. Kucher. — Clin. Chim. Acta. — 2007. — Vol. 382. — P. 124–128. 256. Krauser D. G. Effect of body mass index on natriuretic peptide levels in patients with acute congestive heart failure: A proBNP Investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) substudy / D. G. Krauser, D. M. Llyod-Jones, C. U. Chae [et al.]. — Am. Heart. J. — 2007. — Vol. 149. — P. 744–750. 257. Krum H. Impact of statin therapy on clinical out comes in CHF patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II / H. Krum, M. Bailey, W. Meyer [et al.]. — Eur. Society of Cardiology Congress. — 2007. — Abstract 1474. 258. Kucher N. Low NT-proBNP levels predict benign clinical outcome in acute pulmonary embolism / N. Kucher, G. Printzen, T. Doernhoefer [et al.]. — Circulation. — 2013. — Vol. 107. — P. 1576–1578. 259. Lainchbury J. G. Brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath / J. G. Lainchbury, E. Campbell, C. M. Frampton [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 42. — P. 728–735. 260. Lainchbury J. G. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide-guided treatment for chronic heart failure: results from the BAT-TLESCARRED (NT-proBNP-Assisted 296 Treatment To Lessen Serial Cardiac Readmissions and Death) trial / J. G. Lainchbury, R. W. Troughton, K. M. Strangman [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 55. — P. 53–60. 261. Latini R. Statins in symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT / R. Latini, A. P. Maggioni, I. S. Anand [et al.]. — Eur. Society of Cardiology Congress. — 2004. — Abstract 1473. 262. LeBlond R. DeGowin's diagnostic examination / R. F. LeBlond, D. D. Brown, R. L. DeGowin. — 9th ed. — McGraw-Hill Professional, 2009. — XXX. — 914 p. 263. Lega J. C. Natriuretic peptides and troponins in pulmonary embolism: a metaanalysis / J. C. Lega, Y. Lacasse, L. Lakhal, S. Provencher. — Thorax. — 2009. — Vol. 64. — P. 869–875. 264. Libby P. Infl ammation and athero sclerosis / P. Libby, P. M. Ridker, A. Maseri [et al.]. — Circulation. — 2012. — Vol. 105. — P. 1135–1139. 265. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes / P. Libby. — Circulation. — 2007. — Vol. 91. — P. 2844–2850. 266. Lip G. Y. H. Thromboembolism and antithrombotic therapy for heart failure in sinus rhythm. An Executive Summary of a joint Consensus Document from the ESC Heart Failure Association and the ESC Working Group on Thrombosis / G. Y. H. Lip, P. Ponikowski, F. Andreotti [et al.]. — Thromb. Haemost. — 2012. — Vol. 108. — P. 1009–1022. 267. Logeart D. Predischarge BNP natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of re-admission after decompensated heart failure/ D. Logeart, G. Thabut, P. Jourdain [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 43. — P. 635–641. 268. Mair J. BNP is more sensitive to rapid hemodynamic changes in acute heart failure than NT-proBNP / J. Mair, G. Falkensammer, G. PoЁlzl [et al.]. — Clin. Chim. Acta. — 2007. — Vol. 379. — P. 163–166. 269. Maisel A. S. Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart 297 failure / A. S. Maisel, P. Krishnaswamy, R. M. Nowak [et al.]. — N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 347. — P. 161–167. 270. Maisel A. S. Hollander Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the breathing not properly multinational study / A. S. Maisel, P. Clopton, P. Krishnaswamy [et al.]. — Am. J. Kidney. Dis. — 2013. — Vol. 41. — P. 571–575. 271. Mant J. Systematic review and individual patient data meta-analysis of diagnosis of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in primary care / J. Mant, J. Doust, A. Roalfe [et al.]./— Health. Technol. Assess. — 2009. — Vol. 13. — P. 1–232. 272. Martinet W. Apoptosis in atheroclerosis: implications for plaque destabilization / W. Martinet, M. M. Kockx. — Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. — 2004. — Vol 66. — № 1. — P. 61–79. 273. Massie B. M. The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Heart Failure trial (WATCH): rationale, design, and baseline patient characteristics / B. M. Massie, W. F. Krol, S. E. Ammon [et al.]. — J. Cardiol. Fail. — 2007. — Vol. 10, № 2. — P. 101–112. 274. Mayr A. Predicitve value of NT-proBNP after acute myocardial infarction: relation with acute and chronic infarct size and myo-cardial function / A. Mayr, J. Mair, M. Schocke [et al.]. — Int. J. Cardiol. — 2009. 275. McCord J. Mid-Region pro-hormone markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea: results from the BACH (Bio-markers in acute heart failure) Trial / J. McCord, G. Terracciano, D. Kremastinos [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55. — P. 2062–2076. 276. McGee S. Percussion and physical diagnosis: Separating myth from science / S. McGee. — Dis. Mon. — 2007. — Vol. 41, № 10. — P. 643–692. 277. Meyer B. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is an independent predictor of outcome in an unselected cohort of critically ill patients / B. Meyer, 298 M. Huelsmann, P. Wexberg [et al.]. — Crit. Care. Med. — 2007. — Vol. 35. — P. 2268–2273. 278. Minnesota Heart Survey // Clin Chem. — 2012. — Vol. 58 (5). — P. 930–935. 279. Morgan L. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension / L. Morgan, P. F. Broughton, N. Kalsheker [et al.]. — Hypertension. — 2011. — Vol. 57. — P. 355–362. 280. Morrow D. A. Evaluation of BNP for risk assessment in unstable angina/non-STelevation myocardial infarction BNP and prognosis in TACTICS-TIMI 18 / D. A. Morrow, J. A. de Lemos, M. S. Sabatine [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 41. — P. 12641272. 281. Mueller C. Use of B-Type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea / C. Mueller, A. Scholer, K. Laule-Kilian [et al.]. — N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 647–654. 282. Mueller T. Long-term stability of endogenous B-type natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP (NT-proBNP) in frozen plasma samples / T. Mueller, A. Gegenhuber, B. Dieplinger [et al.]. — .Clin Chem. Lab. Med. — 2004. — Vol. 42. — P. 942–944. 283. Nakagami H. A novel pleiotropic effect of statins: prevention of cardiac hypertrophy by cholesterol-independent mechanisms / H. Nakagami, K. S. Jensen, J. K. Liao. — Ann. Med. — 2008. — Vol. 35(6). — P. 398–403. 284. Napoli C. Oxidation of LDL, atherogenesis, and apoptosis / C. Napoli. — Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2013. — № 1010. — P. 698–709. 285. Node K. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / K. Node, M. Fujita, M. Kitakaze [et al.]. — Circulation. — 2009. — Vol. 108 (7). — P. 839–843. 286. Norgaard B. L. Risk prediction in acute coronary syndrome from serial in-hospital measurements of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide / B. L. Norgaard, C. J. Terkelsen, M. Riiskjaer [et al.]. — Acute. Card. Care. — 2008. — Vol. 10. — P. 159–166. 299 287. Nowatzke W. L. Stability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide after storage frozen for one year and after multiple freeze thaw cycles / W. L. Nowatzke, T. G. Cole. — Clin. Chem. — 2012. — Vol. 49. — P. 1560–1562. 288. Palmer C. S. Regional clearance of NT-proBNP from human plasma / C. S. Palmer, T. G. Yandle, G. Nicholls [et al.]. — Eur. J. Heart. Fail. — 2009. — Vol. 11. — P. 832–839. 289. Patten R. D. Treatment of remodeling: inhibition of the renin-angiotensinaldosterone system / R. D. Patten, M. A. Konstam // Cardiac remodeling: Mechanisms and treatment / ed. by G. Greenberg. – New York, London: Taylor & Francis Group. — 2007. — P. 325–348. 290. Paul M. Physiology of local renin-angiotensin systems / M. Paul, A. P. Mehr, R. Kreutz. — Physiol. Rev. — 2006. — Vol. 86. — 2 p. 291. Pereire M. Long-term stability of endogenous B-type natriuretic peptide after storage at 220 degrees C or 280 degrees C / M. Pereire, A. Azevedo, M. Severo, H. Barros. — Clin. Chem. Lab. Med. — 2008. — Vol. 46. — P. 1171–1174. 292. Pfisterer M. TIME-CHF Investigators / M. Pfisterer, P. Buser, H. Rickli [et al.]. — JAMA. — 2009. — Vol. 301. — P. 383–392. 293. Ponikowski P. Anticoagulation for Heart Failure Patients in Sinus Rhythm: Common in Clinical Practice But Still Not Evidence-based / P. Ponikowski, E. A. Jankowska. — Rev. Esp. Cardiol. — 2012. — Vol. 65, № 8. — P. 687–689. 294. Porapakkham P. B-type natriuretic peptide-guided heart failure therapy: a metaanalysis / P. Porapakkham, H. Zimmet, B. Billah, H. Krum. — Arch. Intern. Med. — 2010. — Vol. 170. — P. 507–514. 295. Post F. B-type natriuretic peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression in intensive care patients / F. Post, L. S. Weilemann, C. M. Messow [et al.]. — Crit. Care. Med. — 2008. — Vol. 36. — P. 3030–3037. 296. Prontera C. Comparison between analytical performances of polyclonal and monoclonal electrochemilu-minescence immunoassays for NT-proBNP / C. Prontera, G. C. Zucchelli, S. Vittorini [et al.]. — Clin. Chim. Acta. — 2009. — Vol. 400. — P. 70–73. 300 297. Prontera C. Proficiency testing project for brain natriuretic peptide (BNP) and Nterminal proBNP (NT-proBNP) immunoassays: the CardioOrmo-check study / C. Prontera, M. Zaninotto, S. Giovannini [et al.]. — Clin. Chem. Lab. Med. — 2009. — Vol. 7. — P. 762–768. 298. Pruszczyk P. NT-proBNP in patients with acute pulmonary embolism / P. Pruszczyk, M. Kostrubiec, A. Bochowicz [et al.]. — Eur. Respir. J. — 2011. — Vol. 22. — P. 649–653. 299. Rana R. BNP in the assessment of acute lung injury and cardiogenic pulmonary edema / R. Rana, N. E. Vlahakis, C. E. Daniels [et al.]. — Crit. Care. Med. — 2006. — Vol. 34. — P. 1941–1946. 300. Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) trial / B. M. Massie, J. F. Collins, S. E. Ammon [et al.] // Circulation. — 2009. — Vol. 119, № 12. — P. 1616–1624. 301. Rawlins M. L. Performance characteristics of four auto-mated natriuretic peptide assays / M. L. Rawlins, W. E. Owen, W. L. Roberts. — Am. J. Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 123. — P. 439–445. 302. Redfield M. M. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender / M. M. Redfield, R. J. Rodeheffer, S. J. Jacobsen [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2012. — Vol. 40. — P. 976–982. 303. Rivers E. P. Clinical utility of B-type natriuretic peptide in early severe sepsis and septic shock / E. P. Rivers, J. McCord, R. Otero [et al.]. — J. Intensive. Care. Med. — 2007. — Vol. 22. — P. 363–373. 304. Ronco C. Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group. Cardiorenal syndromes: Report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative / C. Ronco, P. McCullough, S. D. Anker [et al.]. — Eur. Heart J. — 2010. — Vol. 31. — P. 703–711. 305. Rutten J. H. NT-proBNP testing in the emergency department: beneficial effects on hospitalization, costs and outcome / J. H. Rutten, E. W. Steyerberg, F.Boomsma [et al.]. — Am. Heart. J. — 2008. — Vol. 156. — P. 71–77. 301 306. Schellenberger U. The precursor to B-type natriuretic peptide is an O-linked glycoprotein / U. Schellenberger, J. O'Rear, A. Guzzetta [et al.]. — Arch. Biochem. Biophys. — 2006. — Vol. 451. — P. 160–166. 307. Schou M. Kidneys extract BNP and NT-proBNP in healthy young men / M. Schou, M. K. Dalsgaard, O. Clemmesen [et al.]. — J. Appl. Physiol. — 2007. — Vol. 99. — P. 1676–1680. 308. Scirica B. M. PROVE-IT TIMI 22 Investigators. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an a acute coronary syndrome in the PROVE-IT TIMI 22 study / B. M. Scirica, D. A. Morrow, C. P. Cannon [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. —Vol. 47 (11). — P. 2326–2331. 309. Seferian K. R. The brain natriuretic peptide (BNP) precursor is the major immunoreactive form of BNP in patients with heart failure / K. R. Seferian, N. N. Tamm, A. G. Semenov [et al.]. — Clin. Chem. — 2007. — Vol. 53. — P. 866–873. 310. Semenov A. G. Processing of pro-B-type natriuretic peptide: furin and corin as candidate convertases / A. G. Semenov, N. N. Tamm, K. R. Seferian [et al.]. — Clin. Chem. — 2010. — Vol. 56. — P. 1166–1176. 311. Short R. V. Percussion as a way of life / R. V. Short. — Lancet. — 2008. — Vol. 346, № 8967. — P. 67–68. 312. Simak J. Release of annexin A5-binding membrane microparticles from cultured human umbilical vein endothelial cells after treatment with camptothecin / J. Simak, K. Holada, J. C. Vostal. — BMC Cell. Biol. — 2012. — № 3. — P. 11. 313. Siriwardena M. B-type natriuretic peptide signal peptide circulates in human blood — evaluation as a potential biomarker of cardiac ischemia / M. Siriwardena, T. Kleffmann, P. Ruygrok [et al.]. — Circulation. — 2010. — Vol. 122. — P. 255–264. 314. Smith P. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction / P. Smith, H. Arnesen, I. Holme. — N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 323, № 3. — P. 147–152. 302 315. Sokoll L. J. Multicenter analytical performance evaluation of the Elecsys proBNP assay / L. J. Sokoll, H. J. Baum, P. O. Collinson [et al.]. — Clin. Chem. Lab. Med. — 2012. — Vol. 42. — P. 965–972. 316. St Peter J. V. B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP in obese patients without heart failure: relationship to body mass index and gastric bypass surgery / J. V. St Peter, G. G. Hartley, M. M. Murakami, F. S. Apple. — Clin. Chem. — 2006. — Vol. 52. — P. 680–685. 317. Steen H. Relative role of NT-proBNP and cardiac troponin T at 96 hours for estimation of infarct size and left ventricular function after acute myocardial infarction / H. Steen, S. Futterer, C. Merten [et al.]. — J. Cardiovasc. Magn. Reson. — 2007. — Vol. 9. — P. 749–758. 318. Stefanadis C. Heat production of atherosclerotic plaques and infl ammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes / C. Stefanadis, L. Diamantopoulos, J. Dernellis [et al.]. — J. Mol. Cel. Cardiol. — 2010. — Vol. 32. — P. 43–52. 319. Steinhart B. Improving the diagnosis of acute heart failure using a validated prediction model / B. Steinhart, K. E. Thorpe, A. M. Bayoumi [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 1515–1521. 320. Suc I. HDL and ApoA prevent cell death of endothelial cells induced by oxidized LDL / I. Suc, I. Escargueil-Blanc, M. Troly [et al.]. — Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2007. — Vol. 17. — P. 2158–2166. 321. Sumner A. D. Statin use is associated with amarked inprovement in survival in an advanced heart failure population from the COMPANION trial / A. D. Sumner, J. Boehmer, L. A. Saxon [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45, Suppl A. — P. 851–854. 322. Swartz M. H. Textbook of physical diagnosis: history and examination / M. H. Swartz. — 6th ed. — Philadelphia : W. B. Saunders, Elsevier Inc. — 2010. — XIV. — 902 p. 303 323. Thatai D. Pharmacological prevention of thromboembolism in patients with left ventricular dysfunction / D. Thatai, V. Ahooja, P. M. Pullicino. — Amer. J. Cardiovasc. Drugs. — 2008. — Vol. 6, № 1. — P. 41–49. 324. The clinical value of apex beat and electrocardiography for the detection of left ventricular hypertrophy from the standpoint of the distance factors from the heart to the chest wall: a multislice CT study / S. Ehara, N. Shirai, K. Matsumoto. — Hypertens. Res. — 2011. — Vol. 34, № 9. —P. 1004–1010. 325. Thirukkanesan K. Experience of the area-based dullness method of cardiac percussion in the diagnosis of cardiorespiratory / K. Thirukkanesan, J. R. Panchmatia, V. Gulati. — J. R. Soc. Med. — 2007. — Vol. 100, № 12. — P. 533–534. 326. Tsuruda T. Brain natriuretic peptide is produced in cardiac fibroblasts and induces matrix metalloproteinases / T. Tsuruda, G. Boerrigter, B. K. Huntley [et al.]. — Circ. Res. — 2012. — Vol. 91. — P. 1127–1134. 327. Vandvik P. O. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / P. O. Vandvik, A. M. Lincoff, J. M. Gore [et al.] // Chest. – 2012. — Vol. 141, Suppl. 2. — P. 637S–668S. 328. Vitale C. Gender-specific characteristics of atherosclerosis in menopausal women: risk factors, clinical course and strategies for prevention / C. Vitale, M. Miceli, G. M. C. Rosano. — Climacteric. — 2007. — Vol. 10 (Suppl. 2). — P. 16–20. 329. Waeber B. Target organ damage: how to detect it and how to treat it? / B. Waeber, A. de la Sierra, L. M. Ruilope. — J. Hypertens. Suppl. — 2009. — Vol. 27. — P. S13–18. 330. Waldo S. W. Pro-B-type natriuretic peptide levels in acute decom-pensated heart failure / S. W. Waldo, J. Beede, S. Isakson [et al.]. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 1874–1882. 331. Walsh R. A. The history, physical examination, and cardiac auscultation / R. A. Walsh, R. A. O'Rourke, J. A. Shaver. — Hurst's The Heart / ed. by 304 V. Fuster, R. A. Walsh, R. A. Harrington [et al.]. — 13rd ed. — McGraw-Hill Companies, Inc., 2011. — P. 239–306. 332. Wang T. J. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels / T. J. Wang, M. G. Larson, D. Levy [et al.]. — Circulation. — 2011. — Vol. 109. — P. 594– 600. 333. Whaley-Connell A. Mineralocorticoid Receptor Antagonism Attenuates glomerular Filtration barrier Remodeling in the transgenic Ren2 rat / A. WhaleyConnell, J. Habibi, Y. Wei [et al.]. — Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2009. — Vol. 296 (5). — P. F1013–F1022. 334. Windhausen F. Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes investigators. N-terminal pro-brain natriuretic peptide for additional risk stratification in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome and elevated troponin T: an invasive versus conservative treatment in unstable coronary syndromes (ICTUS) sub-study / F. Windhausen, A. Hirsch, G. T. Sanders [et al.]. — Am. Heart. J. — 2007. — Vol. 153. — P. 485–492. 335. Witt B. J. The incidence of ischemic stroke in chronic heart failure: a metaanalysis / B. J. Witt, A. S. Gami, K. V. Ballman [et al.] // J. Card. Fail. —2007. — Vol. 13, № 6. — P. 489–496. 336. Wood P. An appreciation of mitral stenosis. Part 2. Investigations and results / P. Wood. — Br. Med. J. — 2011. — Vol. 1, № 4871. — P. 1113–1024. 337. World Health Organization. Global status report on noncommunicable diseases 2010. — Geneva: World Health Organization, 2011. 338. Yanes L. L. Testosterone-dependent hypertension and upregulation of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats / L. L. Yanes, J. C. Sartori-Valinotti, R. Iliescu [et al.]. — Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2009. — Vol. 296. — P. F771–F779. 339. Yen-Wen W. The effects of 3-month atorvastatin therapy on arterial inflammation, calcification, abdominal adipose tissue and circulating biomarkers / W. Yen-Wen, K. Hsian-Li, H. Chi-Lun. — Eur. J. Nucl. Med. Molec. Im. — 2012. –Vol. 39. — P. 399–407. 305 340. Zamorano J. L. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 / J. L. Zamorano. — Eur. Heart. J. — 2008. — Vol. 29. — P. 2388–2442. 341. Zobec Logar H. B. Standardization of the apex beat in the full left lateral position and its diagnostic value in detecting left ventricular dilatation / H. B. Zobec Logar, N. Ruzic Medvescek, P. Rakovec. — Acta Cardiol. — 2011. — Vol. 66, № 4. — P. 459–464.