ЗНАЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ РЕНИНА ПЛАЗМЫ ДЛЯ
advertisement
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ» На правах рукописи КРАВЦОВА Ольга Александровна ЗНАЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ РЕНИНА ПЛАЗМЫ ДЛЯ ПРОФИЛИРОВАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ 14.01.05 – кардиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна Москва-2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………… 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11 1.1 11 Активность ренина плазмы: патофизиологическое, клиническое и прогностическое значение, возможности модуляции антигипертензивной терапии……………………………………………… 1.2 Современные тенденции в оценке структурно-функционального состояния миокарда: изучение продольной 20 систолической деформации миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией…........................................................................................... 1.3 Концепция левожелудочково-артериального взаимодействия и ее 27 роль при артериальной гипертонии…………………………………… ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34 2.1. Критерии отбора и характеристика групп наблюдения…………… 34 2.2. Измерение артериального давления……………………………….. 37 2.2.1. Клиническое измерение артериального давления……………….. 2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления…………… 2.3. Оценка структурно-функционального состояния миокарда……… 39 2.4. 41 Оценка продольной систолической деформации миокарда левого желудочка ………………………………....……………………………….. 2.5. Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия............. 42 2.6. 43 Лабораторные исследования. Определение активности ренина плазмы……………………………………………………………………… 2.7. Статистический анализ результатов исследования ……………….. 44 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45 3.1. 45 Изучение частоты объем- и ренин-зависимого вариантов АГ и их ассоциации с клинико-демографическими характеристиками на основании определения активности ренина плазмы у больных c неосложненной нелеченой АГ…………………………………………… 3 3.1.1. Изучение частоты различных вариантов АГ в зависимости от 45 активности ренина плазмы……………………………………………….. 3.1.2. Изучение клинических ассоциаций различных вариантов АГ 46 на основании определения активности ренина плазмы………………... 3.2. Изучение ассоциаций исходной активности ренина плазмы с 50 трудноконтролируемой и резистентной АГ на фоне стандартной ступенчатой антигипертензивной терапии.......………………………….. 3.3. Изучение параметров структурно-функционального состояния миокарда, включая деформацию левого продольную желудочка, и глобальную 52 систолическую левожелудочково-артериальное взаимодействие в зависимости от активности ренина плазмы………… 3.3.1. Изучение параметров структурно-функционального состояния 52 миокарда в зависимости от активности ренина плазмы……………….. 3.3.2. Изучение параметров диастолической функции ЛЖ в 54 Изучение продольной глобальной систолической деформации 55 зависимости от активности ренина плазмы……………........................ 3.3.3. ЛЖ в зависимости от активности ренина плазмы………………………. 3.3.4. Изучение параметров левожелудочково-артериального 56 взаимодействия в зависимости от активности ренина плазмы…………. 3.3.5. Детерминанты параметров левожелудочкового-артериального 58 взаимодействия и продольной глобальной систолической деформации левого желудочка………………………………………………………….. 3.4. Изучение значения активности ренина плазмы как предиктора 60 антигипертензивного ответа ……………………………………………. 3.4.1. Изучение значения активности ренина плазмы как предиктора 60 антигипертензивного ответа на стартовую терапию блокаторами РААС………………………………………………………………………. 3.4.2. Изучение значения активности ренина плазмы как предиктора антигипертензивного ответа на добавление диуретиков к комбинации 63 4 ИАПФ и АК………………………………………………………………… 3.5. Изучение динамики параметров структурно-функционального 68 состояния миокарда и левожелудочково-артериального взаимодействия при добавлении диуретиков к комбинации ИАПФ/АК в зависимости от активности ренина плазмы……………………………………………….. 3.5.1. Динамика параметров структурно-функционального состояния 68 миокарда в зависимости от активности ренина плазмы……………….. 3.5.2 . Динамика параметров диастолической функции в зависимости 69 от активности ренина плазмы…………………………………………….. 3.5.3. Динамика продольной систолической деформации миокарда 70 ЛЖ в зависимости от активности ренина плазмы ………………………. 3.5.4. Динамика параметров левожелудочково-артериального 71 взаимодействия в зависимости от активности ренина плазмы………….. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………. 75 ВЫВОДЫ…………………………………………………………………. 92 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………… 94 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………… 95 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………… 97 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Артериальная гипертония (АГ) — ведущий модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всем мире. Распространенность АГ в Российской Федерации составляет 40%. Несмотря на доказанную необходимость достижения адекватного контроля артериального давления (АД) для улучшения прогноза больных АГ, доступность широкого спектра антигипертензивных препаратов и наличие национальных рекомендаций, показатели контроля АГ остаются низкими [Оганов Р.Г., 2011]. Проблема достижения контроля АД ставит вопрос об отходе от унифицированных схем лечения в сторону индивидуализации выбора медикаментозной терапии с учетом доминирующего патофизиологического механизма АГ. Ключевую роль в поддержании и регулировании уровня АД, развитии АГ и поражении органов-мишеней играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), основным регулятором работы которой является активность ренина плазмы (АРП) [Paul M., 2006, DeMello W.C., 2009]. Ранее выполненные и современные исследования свидетельствуют о том, что выбор антигипертензивной терапии с учетом АРП может оптимизировать лечение АГ [Laragh J., 1973; Turner S.T., 2010; Gary L., 2013]. Низкая АРП ассоциирована с объем-зависимой АГ и высокой эффективностью терапии диуретиками и антагонистами кальция (АК), высокая АРП — с ренин-зависимой АГ и эффективностью терапии блокаторами РААС. Современные методы исследования АРП более доступны и просты по сравнению с методами, использовавшимися в 1970–1980-е годы, а возможность достижения контроля АГ на фоне монотерапии и уменьшения количества препаратов в составе комбинаций может оптимизировать экономические затраты, связанные с АГ. Данные о частоте ренинзависимой и объем-зависимой АГ варьируют от популяции к популяции и практически отсутствуют для российской. 6 Оценка состояния сердца как органа-мишени является важным аспектом ведения больных АГ как для стратификации по риску, так и для оценки эффективности лечения. Среди активно изучаемых новых подходов к оценке структурно-функционального состояния сердца при АГ особое внимание привлекает оценка продольной глобальной миокардиальной деформации левого желудочка (ЛЖ), позволяющая выявить ранние нарушения систолической функции [Karabinos I., 2013] и левожелудочково-артериального взаимодействия [Shapiro B.P., 2007, Chantler P., 2012]. Данные об ассоциации этих параметров с АРП и их динамике на фоне антигипертензивной терапии малочисленны. Таким образом, представляется патофизиологических вариантов актуальным артериальной изучение гипертонии определения АРП для профилирования этого заболевания различных на основании и оптимизации терапевтического лечения в российской популяции, а также изучение ассоциации различных вариантов АГ со структурно-функциональными характеристиками сердца и левожелудочково-артериального взаимодействия. Цель исследования Изучить особенности вариантов артериальной гипертонии в зависимости от активности ренина плазмы и значение определения активности ренина плазмы для прогнозирования эффективности лечения. Задачи исследования 1. У больных в возрасте 50–70 лет с неосложненной нелеченой АГ на основании определения активности ренина плазмы изучить частоту объеми ренин-зависимого АГ и проанализировать их ассоциации с клиникодемографическими характеристиками. 2. Изучить параметры структурно-функционального состояния миокарда, включая продольную глобальную систолическую деформацию левого 7 желудочка, и левожелудочково-артериальное взаимодействие в зависимости от активности ренина плазмы. 3. Изучить ассоциацию трудноконтролируемой исходной и активности резистентной АГ ренина на плазмы с фоне стандартной как предиктора ступенчатой антигипертензивной терапии. 4. Изучить значение активности ренина плазмы антигипертензивного ответа на стартовую терапию блокаторами РААС и добавление диуретиков к комбинации ингибитор АПФ (ИАПФ) /антагонист кальция (АК). 5. Изучить динамику параметров структурно-функционального состояния миокарда и левожелудочково-артериального взаимодействия при добавлении диуретиков к комбинации ИАПФ/АК в зависимости от активности ренина плазмы. Научная новизна Впервые у больных в возрасте 50–70 лет с неосложненной нелеченой АГ в российской популяции показана целесообразность определения активности ренина плазмы для типирования АГ с целью выбора оптимального антигипертензивного препарата, выявления больных с предрасположенностью к более тяжелому поражению сердца и потенциальными трудностями достижения контроля АД. Установлено, что объем-зависимая АГ встречается в 69% случаев, ренинзависимая с умеренной активностью ренина плазмы — в 31%. Ренин-зависимая АГ с высокой активностью ренина плазмы в обследованной популяции не встречается. Установлены клинические ассоциации вариантов АГ, определяемых на основании активности ренина плазмы. Объем-зависимая АГ ассоциирована с более старшим возрастом и высоким уровнем клинического и амбулаторного АД, ренин-зависимая — с более высокими значениями индекса массы тела и 8 метаболических факторов риска, а также более выраженными структурно- функциональными изменениями сердца концентрической гипертрофией левого в виде большей выраженности желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункции, снижения систолической функции по показателю продольной глобальной систолической деформации левожелудочково-артериального ЛЖ и взаимодействия снижения за счет индекса увеличения левожелудочкового эластанса. Показано, что прямая ассоциация активности ренина плазмы с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца носит АД-независимый характер. В сравнении с пациентами с объем-зависимой АГ больные с ренин-зависимой АГ характеризуются меньшим регрессом индекса массы миокарда левого желудочка на каждые 10 мм рт.ст. снижения клинического систолического артериального давления (САД), что может служить основанием для более интенсивной блокады РААС с целью воздействия на АДнезависимые механизмы поражения сердца. Впервые показана возможная ассоциация ренин-зависимого варианта АГ у нелеченых больных с последующей трудноконтролируемой и резистентной АГ при использовании стандартного ступенчатого подхода к антигипертензивной терапии в виде нарастания его частоты до 41 и 75% соответственно. Впервые для российской популяции обоснована принципиальная возможность выбора оптимального препарата для снижения АД на основании оценки активности ренина плазмы. Установлена независимая ассоциация выраженности антигипертензивного ответа на блокаторы РААС и диуретики с активностью ренина плазмы и показано, что назначение диуретиков при объемзависимой АГ сопровождается не только более выраженным снижением АД, но и благоприятными изменениями его суточного профиля. Показано, что при нормальной фракции выброса исследование продольной глобальной систолической деформации ЛЖ может выявлять нарушения систолической функции в 75% случаев, а достижение контроля АД способно улучшать этот показатель. 9 Практическая значимость Продемонстрирована целесообразность определения активности ренина плазмы для выбора стартовой и последующей антигипертензивной терапии. При ренин-зависимой АГ оптимальным выбором является назначение препаратов, блокирующих РААС, при объем-зависимой — диуретиков. Установлено, что выявление ренин-зависимой АГ может быть ассоциировано с более выраженными нарушениями структурно-функционального состояния сердца, с трудностями стандартных подходов достижения к лечению контроля АД при меньшим регрессом и использовании структурно- функциональных изменений сердца, что потенциально требует использования интенсивной блокады РААС для достижения терапевтических целей. Показана целесообразность исследования продольной глобальной систолической деформации ЛЖ при нормальной фракции выброса ввиду возможности выявления скрытых нарушений систолической функции в 75% случаев, при этом достижение контроля АД может улучшать данный показатель. Положения, выносимые на защиту 1. У нелеченых больных в возрасте 50–70 лет с неосложненной АГ определение активности ренина плазмы позволяет выявить два типа АГ: объем-зависимую АГ в 69% случаев и ренин-зависимую с умеренной активностью ренина плазмы — в 31%. 2. Объем-зависимая АГ ассоциирована с более старшим возрастом и высоким уровнем клинического АД и уровня АД по данным суточного мониторирования. 3. Ренин-зависимая АГ ассоциирована с более высокими значениями индекса массы тела и метаболических факторов риска, более выраженными структурно-функциональными изменениями сердца, возможностью затруднения достижения контроля АД при использовании стандартного 10 ступенчатого подхода к антигипертензивной терапии. 4. Активность ренина плазмы является независимым предиктором антигипертензивного ответа на терапию блокаторами РААС и диуретиками. 5. У больных ренин-зависимой АГ в сравнении с пациентами с объемзависимой АГ на фоне трехкомпонентной терапии ИАПФ/АК/диуретик не отмечается значимого улучшения характеристик двухфазного ритма АД, а регресс структурно-функциональных нарушений со стороны сердца в меньшей степени пропорционален снижению АД. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», а так же в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва). Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО РУДН, кафедры кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 29 октября 2013 г. Основные положения диссертации доложены на конгрессе Российского кардиологического общества (Москва, 2012), Американском конгрессе по артериальной гипертонии (Сан-Франциско, 2013), XXIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2013), XXIII Международном конгрессе ассоциации по изучению структуры и физиологии артерий (Лондон, 2013). Публикации по теме диссертации По результатам диссертации опубликовано 8 работ. 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Активность ренина плазмы: патофизиологическое, клиническое и прогностическое значение, возможности модуляции антигипертензивной терапии Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) - важнейшая гормональная каскадная система, играющая ключевую роль в поддержании и регулировании уровня артериального давления (АД), водно-электролитного гомеостаза и поражении органов мишеней (сердце, сосуды) [48, 80, 185, 186]. Ренин и ангиотензин II - основные компоненты, определяющие активность РААС. Ренин — протеолитический фермент, вырабатываемый юкстагломерулярным аппаратом почек, запускающий систему каскада РААС и обуславливающий последующую выработку главного прессорного фактора — ангиотензина II [61, 97, 117, 144, 160, 177, 181, 185, 188, 211]. Ренин, воздействуя на ангиотензиноген, способствует образованию декапептида ангиотензин-I, который, в свою очередь, является субстратом для ангиотензинпревращающего фактора (АПФ), конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II [94, 205]. Высвобождение ангиотензина II ответственно не только за сосудосуживающие действие, но также за процессы клеточной пролиферации, гипертрофии, апоптоза, задержку натрия, стимуляцию выработки альдостерона, развитие оксидативного стресса и тканевого воспаления [80, 110, 159]. В дальнейшем под действием ангиотензиназ происходит расщепление ангиотензина II до ангиотензина III и ангиотензина IV. Ангиотензин III способствует стимуляции выработки альдостерона надпочечниками, обладая положительным инотропным действием. Альдостерон, в свою очередь, стимулирует процессы гипертрофии стенок сосудов и способствует прогрессированию атеросклероза [55, 83, 84, 86, 90, 122, 189]. Ангиотензин IV, по некоторым данным, участвует в регуляции гемостаза [17, 24, 171, 222, 233]. 12 В результате активации РААС запускаются процессы вазоконстрикции, увеличения периферического сосудистого сопротивления, гипоперфузии органов и тканей, задержки жидкости, увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК), а также процессы ремоделирования сосудов, периваскулярного и кардиального фиброза активация РААС, впоследствии, миокарда и развития [6, 38, 79, 98, 181]. Длительная запускает каскад контррегуляторных механизмов, приводя к увеличению АД, развитию дисфункции эндотелия, ремоделирования микроциркуляторного русла, гипертрофии мышечного слоя артерий, утолщение интимо-медиального слоя крупных артерий, снижение эластичности аорты, развитие артериальной ригидности и стойкой гипертрофии миокарда ЛЖ, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются данные о взаимосвязи параметров активности РААС с повышением артериальной ригидности и усилением отраженной волны [193, 231, 164]. Активность РААС главным образом зависит от активности ренина плазмы (АРП) — ключевого регулятора работы РААС [20, 21]. В последние годы вновь возникает интерес к определению АРП не только с целью выявления механизма, ответственного за развитие АГ, но также для выбора последующей тактики назначения и изменения антигипертензивной терапии [40, 42, 150-157]. На сегодняшний день на основании классификации на ренин-ангиотензин- и натрийобъем-зависимую формы АГ, предложенной J. Laragh в 1973 г., разработаны четкие алгоритмы назначения антигипертензивной терапии с учетом уровня АРП [150, 151, 155]. Ключевым моментом определения варианта АГ является исследование АРП, основанной на понимании взаимодействия между РААС и механизмом поддержания водного баланса в организме посредством всасывания натрия почками и задержки жидкости [150]. Содержание натрия в организме определяет объем внеклеточной жидкости (ВКЖ). В то же время объем ВКЖ и АД контролируется почками посредством выработки юкстагломерулярным аппаратом протеолитического фермента ренина. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего возникает биологически неактивный ангиотензин I, который, в свою очередь, под действием 13 АПФ превращается в ангиотензин II, способствующий вазоконстрикции и обеспечению необходимого уровня АД для поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза [150]. Долгосрочная регуляция АД обеспечивается взаимодействием механизмов, регулирующих содержание натрия в организме, и сосудосуживающим действием АРП. Эта система взаимодействия «объема» и «ренина» отвечает как за поддержание нормального АД, так и за все формы АГ вне зависимости от исходной причины. При низкой концентрации ренина развивается объемзависимая форма АГ, так как увеличение количества натрия в организме приводит к увеличению объема ВКЖ и впоследствии к росту АД. В то же время есть вероятность развития АГ, связанной с умеренным или высоким содержанием ренина (ренин-зависимая форма АГ), в результате выраженного сосудосуживающего действия ренина. В такой модели степень РААС-зависимого сужения сосудов пропорциональна уровню АРП. Следовательно, нормальный уровень АД может быть связан с низкой, средней или высокой АРП. С другой стороны, уровень АРП может рассматриваться как показатель того, насколько истощены запасы натрия и имеет место гипо- или гиперволемия. Высокий уровень АРП у человека с нормальным уровнем АД указывает на определенную степень истощения запасов натрия в организме, в то время как низкий уровень АРП - на повышенное содержание натрия [150]. Длительное повышение АД и развитие стабильной АГ связано с тем, что почки не могут обеспечить достаточное снижение АРП в ответ на увеличение концентрации соли в организме. В то же время, АГ может быть следствием подавления секреции ренина, либо чрезмерного высвобождения ренина, или наличия дефекта в механизме чувствительности отдельных нефронов, в результате чего вырабатывается слишком много этого гормона. Фундаментальным подтверждением двойного механизма долгосрочной регуляции АД является тот факт, что все антигипертензивные препараты понижают АД посредством снижения концентрации натрия в организме (анти«объем» препараты) или через блокирование сосудосуживающего действия РААС 14 (анти-«ренин» препараты) [150, 151]. К анти-«объем» препаратам относят диуретики, блокаторы альдостероновых рецепторов, α-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (АК) [145, 234], в то время как к анти-«ренин» препаратам - ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), прямые ингибиторы ренина (ПИР), а также β-блокаторы и препараты центрального действия. Такая классификация антигипертензивных препаратов позволяет упростить выбор препарата для лечения АГ. Определение АРП у пациентов с АГ может помочь как в выборе, так и в добавлении или прекращении приема анти-«объем» или анти-«ренин» антигипертензивных препаратов с целью улучшения контроля АД при одновременном уменьшении количества применяемых препаратов и их стоимости [155]. Определение АРП может ответить на вопрос, какая из систем — первичный участник в повышении АД [150]. Если АГ связана с задержкой натрия в организме, то высвобождение ренина подавлено и уровень АРП составляет < 0,65 нг/мл/ч [150, 152]. Эти пациенты относятся к низкорениновой объем-зависимой форме АГ. Если АРП составляет 0,65 нг/мл/ч и более, то развитие АГ связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РААС. Пациенты с уровнем АРП > 0,65 нг/мл/ч подразделяются на среднерениновую АГ с уровнем АРП 0,65– 6,5 нг/мл/ч и высокорениновую АГ с уровнем АРП > 6,5 нг/мл/ч. Установлено, что 30 % пациентов относятся к объем-зависимой низкорениновой АГ, в то время как 70 % имеют ренин-зависимую АГ [150]. Эти данные подтверждает исследование ALLHAT, в котором более чем у половины пациентов АГ контроль уровня АД достигался приемом одного АГ препарата (либо тиазидного диуретика, либо ИАПФ) [101, 154]. По данным исследования Dietary Approaches to Stop Hypertension, только одна треть пациентов с АГ солечувствительна и способна реагировать на ограничение поступления натрия [179]. Понимание эффектов препаратов в отношении АРП очень важно при интерпретации антигипертензивных эффектов. Анти-«объем» препараты, особенно диуретики, приводят к реактивному увеличению АРП в связи с увеличением высвобождения ренина в ответ на выведение ионов натрия с мочой 15 или на уменьшение объема жидкости [225-226, 229-230]. Поэтому эффективность анти-«объем» препаратов может быть ограничена реактивным увеличением ренина. Анти-«ренин» препараты обладают разными эффектами на АРП [3, 150]. ИАПФ и БРА вызывают увеличение высвобождения ренина как следствие подавления образования или активности ангиотензина II по механизму обратной связи [59, 150, 174, 203]. Следует отметить, что они блокируют только около 90 % активность РААС [121, 199]. В связи с этим, при значительном повышении уровня АРП не происходит полной блокады РААС. Представляет интерес использование «эффективных» уровней АРП (эАРП) в качестве оценки степени блокады РААС у пациентов, принимающих ИАПФ или БРА. Фактически сосудосуживающее действие РААС составляет только одну десятую от уровня АРП. Таким образом, хотя ИАПФ и БРА могут вызвать ответное увеличение АРП, они в то же время уменьшают активность РААС in vivo. Поэтому можно оценить, какое количество АРП остается in vivo во время приема ИАПФ или БРА, так как установлено, что анти-«ренин» препараты блокируют АРП примерно на 90 % in vivo, а сосудосуживающее действие начинается при достижении уровня АРП > 0,65 нг/мл/ч [121, 199]. Ввиду этого фактически эАРП in vivo составляет только одну десятую от измеренного АРП. Это значение может использоваться для идентификации пациентов, у которых АРП была эффективно заблокирована приемом ИАПФ или БРА in vivo. Высокий уровень АРП наблюдается у значительного количества пациентов с АГ в ходе проводимого лечения. Так, в исследовании на 7 887 пациентах с АГ были назначены ИАПФ или БРА, однако у 13 % пациентов во время лечения уровень АРП превышал 6,5 нг/мл/ч [210]. Это подтверждает способность этих препаратов вызывать активное увеличение АРП через блокирование секреции ренина при изменении АД. Антигипертензивными препаратами, которые действительно подавляют АРП, являются β-блокаторы и препараты центрального действия (агонисты α2-адренергичексих рецепторов), такие как клонидин, резерпин и гуанфацин [42, 195, 229]. Классическими работами, посвященными выбору антигипертензивных препаратов на основании определения АРП стали работы группы ученых во главе 16 c профессором J. Laragh [99, 150, 152-153, 157]. Изначально определение АРП представляло интерес только для первоначального выбора антиги- пертензивного препарата [2]. Затем определение АРП во время лечения использовалось для смены антигипертензивной терапии у пациентов с неконтролируемой АГ [88]. В настоящее время применение АРП для прогнозирования антигипертензивной эффективности вновь вызывает огромный интерес, хотя концепция использования АРП не новая [31, 100, 154]. Роль ренина в развитии АГ была показана в 1890 году. Основу изучения роли ренина в патогенезе реноваскулярной АГ положила экспериментальная модель, предложенная H. Goldblatt [112]. В 1970-х годах был выполнен ряд экспериментальных и клинических исследований [50, 106, 108, 156]. Исследования, проведенные H. Brunner [50] и соавторами и H. Gavras [106] и соавторами, продемонстрировали взаимосвязь между содержанием соли и концентрацией ренина в двух различных моделях реноваскулярной АГ у крыс. У крыс с одной перевязанной магистральной почечной артерией наблюдалась ренин-зависимая АГ, которая превратилась в объем-натрий-зависимую АГ, когда выведение соли было нарушено с помощью удаления нормально работающей контралатеральной почки. H. Gavras и соавторы впоследствии показали аналогичную взаимосвязь между ренином и концентрацией соли у пациентов с гипертонической болезнью [108]. В дальнейшем была предпринята попытка нахождения способов блокирования активности РААС in vivo. Пропранолол, β-адреноблокатор, был разработан для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Результаты исследований продемонстрировали, что пропранолол оказывал супрессивное воздействие на концентрацию ренина в плазме крови у животных [36] и людей [172], что, было подтверждено работами F. Buhler [52-53]. Впоследствии Сase и соавторы провели ряд работ с использованием ИАПФ (каптоприл) и БРА (саралазин) [58-60, 107], в которых была установлена четкая взаимосвязь между уровнем АД и АРП. В дальнейшем влияние АРП на АД было подтверждено при пероральном приеме блокатора ангиотензиновых рецепторов [218] и прямого ингибитора ренина [202]. 17 В ходе проведенных работ огромный интерес вызвал тот факт, что АД у пациентов с низкой АРП не уменьшалось при приеме как β-блокаторов, так и ИАПФ и БРА, однако уменьшалось при использовании анти-«объем» препаратов. Кроме того, наоборот, пациенты с повышенной АРП намного слабее реагировали на анти-«объем» препараты [225-226]. Именно эти наблюдения послужили основой точки зрения, что пациенты с АГ с низкой АРП лучше всего поддаются лечению с применением анти-«объем» препаратов, в то время как пациенты с высокой АРП лучше всего поддаются лечению с применением анти-«ренин» препаратов [154, 157]. Решение о лечении пациентов с повышенной АРП анти«ренин» препаратами было основано на данных, что пациенты с ренин-зависимой формой артериальной гипертонии более склонны к инфарктам миокарда, чем пациенты с низким содержанием ренина [32, 41, 51, 113]. Интерес представляет работа F. Muller (1986), в которой описано влияние ИАПФ на активность ренина плазмы. Было обнаружено, что пациенты с односторонней реноваскулярной АГ имели десятикратное увеличение АРП в течение первых 30 минут после перорального приема ИАПФ каптоприла, в то время как у пациентов с эссенциальной АГ наблюдалось либо отсутствие увеличения АРП, либо увеличение в два раза [174]. Значительное ответное увеличение АРП могло препятствовать снижению АД. В настоящее время в Европе и США широко используются стратегии лечения, основанные на определении АРП [40], однако, как отметил Фурберг в своей работе (2011), что необходимо проведение большего количества клинических исследований для оценки успешности этого подхода у пациентов с АГ [99]. Кроме того, метод определения АРП не получил широкого применения на территории Российской Федерации, что делает актуальным его изучение для российской популяции. В недавно опубликованных клинических исследованиях была также продемонстрирована важность определения АРП у пациентов с АГ. В открытом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность алгоритма назначения антигипертензивной терапии на основании определения АРП и 18 обычный подход [88]. В исследование было включено 77 пациентов с неконтролируемой АГ. В группе пациентов, у которых определялась АРП, оценивался вариант АГ (объем-зависимая или ренин-зависимая) и впоследствии назначалась или отменялась терапия анти-«объем» и анти- «ренин» препаратами. Критериями оценки эффективности была динамика АД к концу исследования. Результаты продемонстрировали значительное снижение САД и диастолического АД (ДАД) в обеих группах. Однако снижение САД было существеннее в группе пациентов, получавших антигипертензивную терапию на основании АРП, по сравнению с обычным режимом назначения АГ терапии (-29,1 ± 3,2 против -19,2 ± 3,2 мм рт. ст., р = 0,03). При этом количество антигипертензивных препаратов не изменилось в ходе лечения в двух группах, несмотря на более выраженное снижение САД в группе пациентов, получавших антигипертензивную терапию на основании АРП. Более того, 60 и 11 % анти-«ренин» препаратов были прекращены у пациентов с объем-зависимой АГ в группе АРП-контроля и стандартной терапии соответственно. Количество антигипертензивных препаратов было снижено в группе АРП-контроля (-0,5 ± 0,3 против 0,7 ± 0,3 препарата, р = 0,01). Целевой уровень АД был достигнут в 59 % при стандартном подходе к терапии и в 74 % при использовании АРП, что подтвердило клиническую значимость продемонстрировало определения отсутствие АРП. Это необходимости исследование в также прекращении антигипертензивной терапии для определения АРП и введение ограничения в потреблении соли, что повысило клиническую важность определения АРП и послужило пусковым механизмом для проведения дальнейших исследований. В нескольких последовательно опубликованных клинических исследованиях была подтверждена важность определения АРП для улучшения контроля над АГ [31, 221, 223]. В одном из исследований оценивалась стратегия назначения антигипертензивной терапии с учетом возраста, расы и уровня АРП [105]. Были использованы три стратегии назначения терапии: тиазидные диуретики для всех пациентов; тиазидные диуретики для темнокожих пациентов и для белокожих в возрасте > 50 лет, блокаторы РААС — для белокожих 19 пациентов в возрасте < 50 лет; тиазидные диуретики при АРП < 0,6 нг/мл/ч и блокаторы РААС при АРП > 0,6 нг/мл/ч. В качестве тиазидного диуретика использовали гидрохлортиазид, в качестве блокатора РААС — кандесартан. Стратегия определения АРП была ассоциирована с лучшим контролем АД (69,4 %) по сравнению с подходом на основании возраста и расы (61,3 %), а также по сравнению с назначением тиазидных диуретиков всем пациентам (53,8 %, р < 0,001). Таким образом, определение АРП позволяет определить участие двух основополагающих патофизиологических механизмов развития АГ — активации РААС и повышения концентрации натрия. Понимание ключевого механизма может способствовать индивидуальному выбору антигипертензивного препарата для стартовой терапии и, впоследствии, оптимизировать проводимую терапию с учетом причины возникновения АГ. 20 1.2. Современные тенденции в оценке структурно-функционального состояния миокарда: изучение продольной систолической деформации миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией Функциональная оценка состояния сердца как органа-мишени является важным аспектом ведения больных с АГ как для стратификации по риску, так и для оценки эффективности лечения. В настоящее время интенсивное развитие ультразвуковых технологий способствовало появлению принципиально новых подходов к оценке структурно-функционального состояния сердца и сосудистой системы. Спекл-трекинг («speckle-tracking») эхокардиография (СТЭ) – это новый неинвазивный метод ультразвуковой диагностики, позволяющий количественно определить глобальную и региональную функцию миокарда, независимо от угла сканирования ультразвукового луча и поступательного движения сердца [39, 78, 109, 187]. Основными параметрами оценки функции миокарда при СТЭ являются стрейн и стрейн-рейт. Методика измерения стрейна и стрейн-рейта при СТЭ позволяет всесторонне оценить кинетику миокарда левого желудочка во всех пространственных направлениях путем измерения отношений между двумя точками в миокарде [130]. При удалении двух точек (растяжение миокарда в диастолу) стрейн положительный, при движении по направлению друг к другу (укорочение миокарда в систолу) стрейн отрицательный [92]. Установлено, что СТЭ позволяет выявить ранние нарушения систолической функции левого желудочка, являющиеся следствием артериальной гипертонии [130]. Принцип спекл-трекинг эхокардиографии заключается в том, что необработанный эхо-сигнал формирует ультразвуковое изображение, состоящее из множества произвольно расположенных пятен, и любая точка на ультразвуковом изображении может быть идентифицирована по уникальному «узору» пятен [92]. С помощью этого определяются специфичные точки миокарда («акустические 21 маркеры») и рассчитывается стрейн – степень деформации анализируемого сегмента по отношению к его исходному состоянию в процентах [173]. Стрейнрейт – скорость деформации, рассчитывается как производная стрейна и представляется в виде сек-1 [92]. В экспериментальных исследованиях показано, что стрейн-рейт меньше зависит от изменений нагрузки на ЛЖ, чем стрейн [167]. Технически возможно определение стрейна при стресс-эхокардиографии. Однако в рутинную практику методика введена лишь в нескольких клинических центрах. Дополнительно можно оценить ротацию – вращение ЛЖ вокруг длинной оси, твист и антитвист – углы закручивая и раскручивания ЛЖ. Путем отслеживания перемещения «акустических маркеров» в течение сердечного цикла пространственную СТЭ позволяет деформацию ЛЖ в полуавтоматически трех направлениях: определять продольном, радиальном и циркулярном. Обработка ультразвуковых изображений проводится в режиме off-line. Полученные данные могут быть представлены в виде полярных диаграмм «бычий глаз», по которым с помощью цветовой кодировки можно более наглядно представить результаты исследования (рис. 1.1) [25]. Рис. 1.1. Отображение показателей деформации по данным двухмерной эхокардиографии и в виде полярной диаграммы «бычий глаз». Полуавтоматический характер расчетов обусловливает хорошую воспроизводимость метода [224]. Более того, СТЭ предоставляет возможность оценки направления и скорости вращения ЛЖ [216]. Таким образом, различают 22 продольный – деформация от базальных сегментов по направлению к верхушке, радиальный – деформация от периферии к центру полости ЛЖ и циркулярный стрейн – деформация по периметру короткой оси ЛЖ. Стрейн и стрейн-рейт могут измеряться как при СТЭ, так и с помощью тканевой допплерографии (ТДГ) [168]. Причем при СТЭ первично определяется стрейн и из него вычисляется стрейн-рейт, тогда как при применении ТДГ первично регистрируется стрейн-рейт, а стрейн вычисляется впоследствии. Следует отметить преимущества спекл-трекинг эхокардиографии: обычная эхокардиографическая запись в В-режиме, быстрое получение результатов, измерения независимы от угла сканирования, визуальная оценка качества трекинга, низкая меж- и внутриисследовательская вариабельность [124]. Данный метод предоставляет крайне важную информацию о трехмерной деформации и вращении сердца [158, 208], что указывает на неоспоримое преимущество метода по сравнению с ТДГ. Измерения, полученные с помощью СТЭ, были валидизированы в сравнении с сономикрометрией и магнитно-резонансной томографией (МРТ) с контрастированием, при этом продемонстрированы осуществимость и высокая воспроизводимость метода [34]. С другой стороны наличие нескольких измерений (продольный, радиальный, циркулярный стрейн, твист ЛЖ) усложняет клиническое применение этой методики [92]. Ограничением метода является зависимость измерений от сердечного цикла, в связи с чем невозможно проведение исследования у больных с не синусовым ритмом [173]. Кроме того, необходимы четкие, качественные изображения, получаемые при двумерной эхокардиографии, для расчета ультразвуковых границ и оптимальная частота смены кадров (60-110 в секунду). А также, следует отметить, что различные алгоритмы трекинга дают разные результаты. В литературе описана возможность применения методики для оценки изменений миокарда левого желудочка, левого предсердия и правого желудочка [56, 123]. Спекл-трекинг эхокардиография позволяет провести детальный анализ 23 систолической и диастолической функции миокарда при широком спектре патофизиологических состояний [173]. Так, неоднократно продемонстрирована взаимосвязь продольного стрейна с величиной фракции выброса ЛЖ [49, 74]. Количественный анализ деформации миокарда левого желудочка с помощью измерения продольного стрейна позволяет определить раннюю систолическую дисфункцию миокарда у пациентов с сохранной фракцией выброса [87]. Ряд авторов считают, что в клинической практике оправдано применение лишь продольного стрейна, так как установлено, что он обладает большей чувствительностью и воспроизводимостью по сравнению с радиальным или циркулярным стрейном [92]. Продольный стрейн представляет деформацию миокарда в направлении от основания к верхушке ЛЖ. В зависимости от анализируемого изображения 4-х, 2-х и 3-х камерные апикальные позиции позволяют оценить региональный и глобальный стрейн. В недавно опубликованных исследованиях продемонстрировано, что глобальный продольный стрейн валидизирован как количественный индекс глобальной функции ЛЖ [49]. При этом продольный стрейн является индикатором ишемии, гипертрофии, инфильтрации и гипоксии миокарда, а также действия кардиотоксичных препаратов, отторжения миокарда и тяжелых системных заболеваний. Огромный интерес заслуживает применение СТЭ при артериальной гипертонии. Установлено, что нарушение частичного укорочения циркулярных волокон предшествует снижению фракции выброса ЛЖ [81]. Данная методика способствует более детальному понимаю взаимодействий деформаций миокарда в различных плоскостях при АГ. В частности, продемонстрировано, что изначально происходит изменение продольного и радиального стрейнов, в то время как, значения циркулярного стрейна и твиста ЛЖ остаются в пределах физиологической нормы, играя роль механической компенсации и предотвращая снижение фракции выброса ЛЖ [228]. Это также подтверждается тем, что у больных АГ с сохранной фракцией выброса ЛЖ снижение продольного стрейна и увеличение вращения ЛЖ взаимосвязаны с сывороточным уровнем тканевого 24 ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, маркера фиброза миокарда, который представляет собой главный определяющий фактор развития диастолической дисфункции ЛЖ [173]. Эти данные свидетельствуют о том, что изменения метаболизма коллагена и развитие фиброза миокарда могут обуславливать раннюю сократительную дисфункцию ЛЖ, когда фракция выброса ЛЖ сохранна [129], а функциональные изменения ЛЖ, главным образом, отражаются на диастолической функции миокарда [173]. Дзяк Г.В. и соавт. показали, что более выраженные изменения продольного глобального стрейна, стрейн-рейта ЛЖ и увеличение твиста ЛЖ (преимущественно за счет апикальной ротации) зарегистрировано у больных с более низкой толерантностью к физическим нагрузкам [7]. По данным исследования Габитовой Р.Г. и соавт., более выраженное снижение продольного стрейна, стрейн-рейта ЛЖ, а также увеличение твиста и замедление антитвиста ЛЖ выявлено у больных АГ и симптомами ХСН [7]. Kang и соавт. продемонстрировали снижение продольного стрейна и парадоксальное увеличение твиста ЛЖ у больных АГ с нормальной фракцией выброса ЛЖ [129]. Полученные изменения продольного стрейна при АГ свидетельствуют о субэндокардиальной дисфункции, являющейся следствием фиброза миокарда [7]. Что обуславливает снижение прежде всего продольной сократимости ЛЖ [1]. Установлено, что при выраженной гипертрофии миокарда ЛЖ происходит изменение характеристик не только продольной деформации, но циркулярной и радиальной, а также параметров ротации ЛЖ [111]. В большом количестве клинических исследований систолический, ранний диастолический стрейн и скорость стрейна измерялись в продольном, циркулярном и радиальном направлениях с использованием двухмерной СТЭ, тогда как кривые твиста ЛЖ и скорости твиста рассчитывались из вращательных кривых [130]. По-видимому, продольный систолический стрейн значительно снижен у больных АГ даже до развития гипертрофии ЛЖ [103, 126, 143]. Авторы сделали выводы о том, что СТЭ предоставляет более точную информацию, чем 25 традиционная эхокардиография, предоставляя возможность определения ранних изменений механики левого желудочка до развития гипертрофии и тем самым способствует оптимизации тактики ведения больных АГ [130]. Тогда как результаты исследования других систолических стрейнов, таких как радиального, оказались противоречивы [103, 130, 143]. Что касается систолического стрейнрейта, при измерении по продольной или циркулярной оси значения оказались ниже у пациентов АГ с ГЛЖ, чем без гипертрофии [111]. В других исследованиях [111, 137] показано, что диастолические стрейн и стрейн-рейт имеют стойкую тенденцию к более низким значениям у больных АГ с гипертрофией ЛЖ, особенно при концентрической гипертрофии по сравнению с другими геометрическими конфигурациями [111]. Данные по твисту ЛЖ и скорости твиста не предоставили конкретной информации: в некоторых исследованиях [111, 163]. Продемонстрировано снижение скручивания у пациентов АГ с ГЛЖ, тогда как в других работах [103] эти данные не подтвердились. Tsai WC и соавт. изучали значимость постсистолического индекса (отношение разницы постсистолического пикового продольного стрейна и конечно-систолического стрейна к конечно-систолическому стрейну в процентах) у 46 ранее не леченых больных АГ и 26 лиц с нормальным уровнем АД [220]. Продемонстрировано значительное увеличение постсистолического индекса у пациентов с диастолической дисфункцией (252 ± 257 против 98 ± 72%, P = 0.002). При многофакторном регрессионном анализе изучаемый индекс оказался независимо взаимосвязан с диастолической дисфункцией в основной группе больных (увеличение индекса на каждые 10%, ОШ 1.13, 95% ДИ 1.01-1.27, P = 0.036) [220]. По данным анализа Imbalzano E. и соавт., 51 больного АГ и 51 здорового лица в группе контроля, установлено, что стандартная трансторакальная ЭХОКГ позволяет выявить диастолическую дисфункцию при нормальной систолической функцией у всех пациентов, ТДГ выявляет систолическую дисфункцию только у больных с ГЛЖ, в то время как, СТЭ выявляет изменения систолического продольного стрейна у всех пациентов, включая больных без ГЛЖ [126]. Более 26 того, в группе больных с ГЛЖ при СТЭ отмечалось снижение радиального и увеличение циркулярного стрейна и твиста, причем различия оказались статистически значимыми как по сравнению с контролем, так и по сравнению с больными без ГЛЖ [126]. Stanton T. и соавт. исследовали 546 пациентов, которым была выполнена эхокардиография. Установлено, что глобальный продольный стрейн является более значимым предиктором исхода (отношение рисков [ОР] 1.45; P<0.001), чем ФВ ЛЖ (ОР 1.23; P=0.03) и индекс подвижности стенки (ОР 1.28; P<0.01), а значения глобального продольного стрейна ≥ -12% в определении прогноза оказались аналогичными значениям ФВ ЛЖ ≤ 35% [212]. Narayanan A. и соавт. напротив, не выявили различий в величине глобального продольного стрейна между больными АГ и здоровыми лицами [176]. Таким образом, эхокардиографическим позволяющим спекл-трекинг методом, всесторонне ЭХОКГ лишенным является допплеровских анализировать кинетику новым ограничений, миокарда во всех пространственных направлениях в двухмерном режиме, что приближает эхокардиографию к самым передовым методикам визуализации миокарда. В течение последних лет накопилось большое количество доказательств высокой чувствительности, воспроизводимости патофизиологических состояниях. и точности Однако СТЭ при по-прежнему различных отсутствуют проспективные клинические исследования по оценке эффективности применения этой методики в различных популяциях больных. Более того, представляется актуальным изучение ассоциации продольной систолической деформации миокарда ЛЖ, как раннего маркера нарушения систолической функции, с АРП, а также их динамики способствовать на фоне антигипертензивной терапии, что выявлению особенностей оптимизировать терапевтическое лечение. различных вариантов может АГ и 27 1.3. Концепция левожелудочково-артериального взаимодействия и ее роль при артериальной гипертонии Ключевой детерминантой функционирования сердечно-сосудистой системы является левожелудочково-артериальное взаимодействие (ЛЖАВ), отражающее взаимодействие между левым желудочком и сосудистой системой [63, 68, 131, 209]. ЛЖАВ оказывает непосредственное влияние на эффективность передачи ударной работы левым желудочком сосудам [190]. Увеличение сердечного выброса и системного артериального давления (АД) в ответ на изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и преднагрузки зависит от характеристик как сердца, так и сосудов, в которые сердце изгоняет кровь. Оптимальное функционирование ЛЖАВ определяется балансом этих параметров, когда максимальная работа сердца, сила выброса и эффективность ЛЖ достигаются при поддержании АД и сердечного выброса в пределах физиологических значений [131]. ЛЖАВ можно количественно описать как отношение Ea/Ees с использованием кривой «давление-объем», где Ea – артериальный эластанс, Ees – левожелудочковый конечно-систолический эластанс [66, 95, 132, 134, 136]. Неинвазивная оценка взаимосвязей «давление-объем» получила клиническое применение в последние годы [65, 139, 141]. Артериальный эластанс отражает артериальную постнагрузку на сердце [213]. На кривой «давление-объем» артериальный эластанс (Ea) графически определяется как прямая с отрицательным наклоном, проходящая через точки, соответствующие конечно-систолическому давлению диастолическому объему (КДО) (рис. 1.2). При (КСД) и конечно- неинвазивной оценке с использованием ЭХОКГ артериальный эластанс определяется как отношение КСД к ударному объему (УО), где УО - это разница между конечно-диастолическим 28 (КДО) и конечно-систолическим (КСО) объемами ЛЖ. Именно Kelly R. и соавт. показали, что отношение КСД к УО отражает артериальный эластанс у здоровых и больных с АГ [136]. КСД можно рассчитать неинвазивным методом по формуле (КСД = 0,9 х САД в плечевой артерии) или с использованием аппланационной тонометрии. Рис. 1.2. Анализ петли «давление-объем». КСО – конечно-систолический объем, КДО – конечно-диастолический объем, УО – ударный объем, КСЛ – конечно-систолическое давление, Ea –артериальный эластанс, Ees – желудочковый эластанс, V0 – объем при давлении ЛЖ, равным 0. Необходимо отметить, что артериальный эластанс — это интегральный показатель, включающий периферическое сосудистое сопротивление, артериальный комплаенс, импеданс аорты, а также длительность систолы и диастолы. Еа зависит от уровня АД, ЧСС и характеристик сосудов различного калибра [64]. В состоянии покоя артериальный эластанс определяется периферическим сосудистым сопротивлением и ЧСС [206]. Однако во время физической нагрузки основным становится влияние эластичности артерий. Физиологический диапазон значений Ea составляет 2,3±1 мм рт.ст./мл [64]. Желудочковый конечно-систолический эластанс является интегральным показателем функционирования ЛЖ. Ees отражает ригидность ЛЖ в конце систолы (конечно-систолическая жесткость). На кривой «давление-объем» Ees - 29 прямая с положительным угловым коэффициентом, соединяющая точки, соответствующие КСД и объем V0 (рис. 1.2). Ees рассчитывают как отношение КСД к КСО-V0, значением V0 пренебрегают. Желудочковый эластанс считается независимым параметром от нагрузки, однако на него оказывают влияние геометрические (структурное ремоделирование ЛЖ) и биохимические свойства миокарда (ригидность кардиомиоцитов, соотношение фиброзной ткани, коллагена и мышечных волокон в стенке ЛЖ) [43-44, 46]. Поэтому процессы ремоделирования «ригидного» левого желудочка ведут к повышению Ees. При анализе Ees в покое складывается представление о сократимости и геометрии ЛЖ, а при нагрузке появляется возможность оценить левожелудочковую производительность. Физиологический диапазон значений Ees составляет 2,2±0,8 мм рт.ст./мл [64]. Анализ петли «давление-объем» помимо оценки артериального и желудочкового эластанса позволяет описать энергетику ЛЖ. Вычисляются параметры область давление-объем (pressure-volume area - PVA), внешняя работа ЛЖ (stroke work - SW), потенциальная энергия (potential energy - PE), механическая эффективность работы ЛЖ как отношение SW к PVA (рис. 1.3). Рис. 1.3. Оценка эффективности работы ЛЖ по петле «давление-объем». Установлено, что наибольшая эффективность работы ЛЖ достигается при Ea/Ees близком к значению 0,5, в то время как, максимальная работа ЛЖ по 30 изгнанию близком к 1 [134]. Поэтому максимальная работа и эффективность ЛЖ наблюдается при Ea/Ees в диапазоне 0,5-1,2 [64, 82]. Отношение Ea/Ees обратно пропорционально ФВ ЛЖ и в норме при динамической нагрузке снижается за счет увеличения Ees, превышающий увеличение Еа [91]. Компенсаторное повышение Ees происходит для увеличения АД и минутного сердечного объема. При левожелудочково-артериальном взаимодействии большое значение имеет оптимальное сопряжение между АД и адекватным сердечно-сосудистым резервом. На рис. 1.4. (А, В) показано, что увеличение Ea и Ееs подтверждает чувствительность САД к изменениям КДО ЛЖ и центрального объема крови. В ригидной сердечно-сосудистой системе изменение артериального эластанса приводит к значительным изменениям АД при небольшом изменении УО (рис. 1.4. C, D). Рис. 1.4. Изолированное увеличение КДО (EDV) при стабильных Ees и Ea (A) приводит к увеличению АД (SBP) и УО (SV). В ригидной сердечно-сосудистой системе (B) такое же увеличение КДО вызывает значительно большее повышение АД при меньшем повышении УО. В ригидной системе (D) изолированное увеличение посленагрузки приводит к значительно большему повышению АД, чем в системе с нормальной или сниженной жесткостью (C). В ригидной сердечно-артериальной системе ударный объем изменяется в меньшей степени, а систолическая работа или площадь под кривой зависимости давления от объема 31 (заштрихованная область) значительно увеличиваются. Повышенная ригидность объясняет, почему у людей пожилого возраста АД в большей степени зависит от преднагрузки (Е). У здоровых пожилых людей угловой коэффициент зависимости между преднагрузкой и систолическим АД выше, чем у людей более молодого возраста (F). Е: по оси Х — КДО ЛЖ (мл); по оси Y —САД (мм рт.ст.). F: по оси Х — возраст (годы); по оси Y — САД (мм рт.ст.). С возрастом и при наличии АГ происходит увеличение артериальной и желудочковой жесткости, что удерживает ЛЖАВ в нормальном диапазоне и обеспечивает эффективную сердечную работу [66, 76, 192], однако может быть снижение коэффициента Ea/Ees [66, 135, 170]. Аналогичные данные получены при сравнении пациентов с АГ и пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной ФВ (СН с сохраненной ФВ) [43, 148]. При динамической нагрузке ЛЖАВ характеризуется сниженным сердечным резервом и нестабильностью гемодинамики [95, 131]. Доказано, что между эластичностью артерий и ЛЖ имеется значительная корреляционная связь, указывающая на то, что изменения Еа составляют 25% от Ееs [43, 45, 66]. Поэтому с возрастом вероятно более выраженное повышение ригидности ЛЖ, чем артерий, что связано с процессами ремоделирования ЛЖ и биохимическими свойствами миокарда. По данным M. Redfield и соавт., у мужчин с возрастом отношение Еа/Еes сохраняется в нормальном диапазоне, однако у женщин диспропорционально увеличивается Ееs по сравнению с Еа, снижая отношение Еа/Еes [192]. С возрастом увеличивается относительный риск развития АГ, составляя 90% у лиц старше 40 лет [161]. При наличии АГ ускоряются процессы ремоделирования сосудов, увеличивается толщина стенок сонных артерий [35], ригидность [33] и отраженная волна [178]. Кроме того, запускаются процессы ремоделирования и фиброза ЛЖ [169]. Таким образом, эластичность артерий и левого желудочка увеличиваются у пациентов с АГ по сравнению с лицами с нормальным артериальным давлением [75, 148, 194]. Тем не менее, как и с возрастом, отношение гемодинамических параметров Еа/Ees у лиц с повышенным 32 артериальным давлением остается в нормальном диапазоне [75, 194]. По данным Chantler и соавт., у женщин по сравнению с мужчинами при наличии АГ определяется более низкие значения ЛЖАВ (на 23% ниже) за счет непропорционального повышения Ees, что указывает на более выраженное действие повышенного артериального давления на эластичность ЛЖ [64]. Borlaug et соавт. изучали изменения ЛЖАВ на фоне динамических нагрузок у пациентов с АГ, было установлено, что при физических нагрузках происходят аналогичные изменения артериального, желудочкового эластанса и отношения Еа/Ees у пациентов с высоким и нормальным АД [44]. Следует отметить, что гендерные особенности (женский пол), пожилой возраст и АГ являются факторами риска развития СН с сохраненной ФВ [138], поэтому снижение резервов соотношения Еа/Ees, наблюдаемое у пожилых женщин с АГ без СН, может привести к субклиническим проявлениям СН. Эффективная антигипертензивная терапия — ключевой компонент профилактики СН [165-166], однако механизмы снижения риска СН при контроле АГ не полностью изучены. Особый интерес представляет изучение влияния антигипертензивной терапии на желудочковый и артериальный эластансы, а также индекс ЛЖАВ у больных как с АГ, так и с СН с сохраненной ФВ. По данным Osranek и соавт., у пациентов с АГ эффективная антигипертензивная терапия приводит к изменениям коэффициента Еа/Ees и оптимизирует механическую работу ЛЖ [182]. Терапия ингибиторами АПФ (ИАПФ), блокаторами рецептора к антиотензину (БРА) и дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК) у 10670 пациентов с АГ в течение 6 месяцев приводила к снижению индекса ЛЖАВ, в то время как диуретики, αадреноблокаторы и β-адреноблокаторы приводили к значительному повышению индекса ЛЖАВ по сравнению с исходными значениями [125]. Различные антигипертензивные препараты обладают разным действием на соотношение Еа/Ees, при этом ИАПФ, БРА и АК обладают наиболее предпочтительным действием, что, вероятно, обусловлено эффектами препаратов (вазодилятация, ингибирование вазоконстрикции) [125]. По данным анализа исследований 33 Valsartan in Diastolic Dysfunction (VALIDD) и Exforge Intensive Control of Hypertension to Evaluate Efficacy in Diastolic Dysfunction (EXCEED) эффективная антигипертензивная терапия уменьшала артериальный и желудочковый эластансы, снижала индекс левожелудочково-артериального взаимодействия, улучшая работу ЛЖ, систолическую и диастолическую функцию [57]. Кроме того, имеются данные о взаимосвязи артериального эластанса и параметров спекл-трекинг эхокардиографии: продольной глобальной деформации [215, 227] и циркулярной [93]. Таким образом, изучение левожелудочково-артериального взаимодействия представляет интерес для уточнения патофизиологических механизмов развития, профилирования АГ и возможности появления субклинических проявлений СН с сохраненной ФВ, определения вклада структурно-функциональных характеристик сердца и сосудистой системы в ее патогенез, установление ассоциаций с характеристиками РААС, в частности с АРП, а также с продольной систолической деформацией миокарда ЛЖ. Особый интерес представляет изучение влияния длительной антигипертензивной терапии на динамику параметров левожелудочково-артериального взаимодействия: артериальный, желудочковый эластансы и индекс левожелудочково-артериального взаимодействия у больных с трудноконтролируемой АГ. 34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Критерии формирования и характеристика групп наблюдения Частота объем- и ренин-зависимой АГ и их клинические ассоциации были изучены на основании анализа АРП до назначения антигипертензивной терапии у 177 (66 мужчин и 111 женщин) больных АГ, которые были включены в два клинико-фармакологических исследования. Группы наблюдения формировались по сопоставимым ключевым критериям отбора: возраст от 50 до 70 лет (в среднем 59,1±7,6 года), ранее не леченая АГ, подтвержденная суточным мониторированием артериального давления (СМАД: клиническое АД >140/90 мм рт.ст. и дневное АД по СМАД >135/85 мм рт.ст.). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 42 лет и составила в среднем 13,5±7,3 года. Индекс массы тела (ИМТ) обследуемых составил в среднем 30,9±3,4 кг/м2. Не включали больных с наличием ассоциированных клинических состояний, сахарным диабетом, уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (EPI формула), клинически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, а также тяжелой сопутствующей патологии. Выполнялось обязательное клиническое и лабораторное обследование в соответствии с национальными рекомендациями ВНОК 2010 г. Всем пациентам проводилось антропометрическое обследование, включавшее измерение роста, веса и окружности талии (ОТ). Наличие метаболического синдрома определялось как сочетание основного критерия: абдоминальное ожирение (АО) – ОТ >94 см для мужчин и >80см для женщин с двумя дополнительными критериями (АД >140/90 мм рт.ст., ХС-ЛНП >3,0 ммоль/л, ХС-ЛВП < 1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ >1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л, глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75 г глюкозы >7,8 и < 11,1 ммоль/л) [9]. У 126 больных (71,2%) выявлен метаболический синдром. 110 больных (62%) имели нарушение углеводного обмена, нарушенная гликемия натощак. Включали больных с ФВ > 55%, без 35 клинических признаков ХСН. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование приведена в таблице 2.1. Таблица 2.1. Характеристика пациентов с нелеченой АГ (n=177) Показатель Пол (м/ж), n (%) Значение 66 (37)/111 (63) Возраст, годы 59,1±7,6 Длительность АГ, годы 13,5±7,3 Наследственность по ССЗ, n (%) 88 (49,7) Курение, n (%) 80 (45) Абдоминальное ожирение*, n (%) 136 (77) ИМТ, кг/м2 30,9±3,4 САДкл./ДАДкл., мм рт.ст. 160,3±13,0/99,4±9,7 САД/ДАД-24ч, мм рт.ст. 155,9±12,9/95,1±10,9 САД/ДАДд, мм рт.ст. 158,8±11,7/97,7±9,8 САД/ДАДн, мм рт.ст. 152,7±13,4/91,6±10,4 Мочевая кислота, мкмоль/л Калий, ммоль/л 305,1±61,2 4,3±0,3 Креатинин, мкмоль/л 77,9±13,9 СКФCKD-EPI, мл/мин/1,73м2 80,7±12,2 ХС-ЛНП, ммоль/л 3,9±1,3 ТГ, ммоль/л 1,9±1,1 ХС-ЛВП, ммоль/л 1,3±0,5 Дислипидемия**, n (%) 134(76) Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5,9±0,8 Примечание: средние величины здесь и далее представлены в виде: M ± SD. * согласно критериям ВНОК/РМОАГ 2010 г. ОТ >102 см для мужчин и >88 см для женщин; ** согласно критериям ВНОК/РМОАГ 2010 г. ХС-ЛНП >3,0 ммоль/л, ХС-ЛВП < 1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ >1,7 ммоль/л. 36 Значение АРП как предиктора ответа на назначение блокаторов РААС изучено у 83 больных АГ 1–2-й степени, которым в качестве стартовой терапии была назначена комбинированная терапия телмисартаном 40 мг/сутки и рамиприлом 5 мг/сутки с увеличением дозы телмисартана до 80 мг/сутки и рамиприла до 10 мг/сутки через 2 недели. Общая длительность наблюдения составила 8 недель. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике при Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов и подразумевал также оценку безопасности использования комбинации указанных блокаторов РААС. Значение АРП как предиктора ответа на назначение диуретиков (индапамида-ретард 1,5 мг или торасемида 5 мг) было изучено у 72 пациентов с АГ 2–3-й степени, не достигших контроля АД (клиническое АД >140/90 мм рт.ст. и дневное АД по СМАД >135/85 мм рт.ст.) на фоне 4-недельной стартовой комбинированной терапии ИАПФ квадроприлом 6 мг/сутки и АК фелодипином 5 мг/сутки. В этой же группе больных были структурно-функциональным состоянием изучены сердца ассоциации АРП со и левожелудочково- артериальным взаимодействием, которые определялись до начала лечения. Принимая во внимание сбалансированный эффект комбинации ИАПФ/АК на АРП, в анализ включали данные АРП до назначения терапии. Длительность трехкомпонентной терапии составила 6 месяцев. Учитывая значение контроля АД для оценки динамики структурно-функционального состояния сердца, влияние диуретиков на его параметры и левожелудочково-артериальное взаимодействие в зависимости от исходной АРП было изучено у 64 больных, достигших целевого клинического АД <140/90 мм рт.ст. после добавления диуретиков (трудноконтролируемая АГ). У 8 больных была отмечена резистентная АГ — клиническое АД >140/90 мм рт.ст. и дневное АД по СМАД >135/85 мм рт.ст. через 6 месяцев трехкомпонентной терапии, включающей диуретик в полной дозе. Таким образом, распределение больных по типам АГ, определенным на основании АРП, оценили в 3 группах больных: 1) с нелеченой АГ (n=177), 2) трудноконтролируемой АГ — больные, достигшие целевого клинического АД на 37 фоне трехкомпонентной терапии ИАПФ/АК/диуретик (n=64), 3) истинной резистентной АГ — больные, не достигшие целевого АД на фоне трехкомпонентной терапии, включающей диуретик в полной дозе (n=8). Рис. 2.1. Схема клинического исследования. 2.2. Измерение артериального давления 2.2.1. Клиническое измерение АД Клиническое измерение АД и подсчет частоты сердечных сокращений выполнялись после не менее 10-минутного отдыха пациента с использованием валидированного осциллометрического автоматического аппарата (Microlife BP, USA). При проведении сравнительных измерений АД на правой и левой руках выбиралась рука с более высокими цифрами АД. Выполнялось 3 измерения АД с интервалом в 1 минуту в положении сидя и через 2 минуты после перехода в вертикальное положение. 38 2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления Проводилось СМАД с использованием портативной системы BPLabVasotens (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород, Россия). Прибор полностью соответствует международным осциллометрических мониторов АД стандартам точности для [198]. Процедура установки прибора и анализ полученных результатов СМАД производились в соответствии с методическими рекомендациями [119]. Интервал между измерениями во время бодрствования составлял 15 минут, ночью 30 минут. Анализ результатов производился в случае не менее 85 % успешных измерений, подтвержденных анализом осциллометрического колокола АД. В дни выполнения СМАД пациенты вели дневник, в котором отмечали часы бодрствования, период и качество сна, время принятия лекарственных средств, физическую активность и самочувствие. Производили анализ средних величин систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), пульсового давления (ПД), ЧСС за день, ночь, сутки, индекс времени гипертензии САД и ДАД в дневное (процент измерений ≥ 140 мм рт. ст. для САД и ≥ 90 мм рт. ст. для ДАД) и ночное (процент измерений ≥ 120 мм рт. ст. для САД и ≥ 70 мм рт. ст. для ДАД) время, вариабельность САД (не более 15 мм рт.ст. днем, 14 мм рт.ст. ночью), ДАД (не более 13 мм рт.ст. днем, 11 мм рт.ст. ночью) [5]. Пациенты относились к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одной из четырех заданных величин. Для оценки выраженности двухфазного суточного ритма АД использовали суточный индекс (СИ): СИ = 100 %×(АДд-АДн)/АДд, где АДд – среднее АД в период бодрствования, АДн – среднее АД в период сна. На основании данных об СИ выделяют следующие типы суточных кривых: 1. Нормальная (оптимальная) степень ночного снижения АД («дипперы»): 10%<СИ САД<20% 2. Недостаточная степень ночного снижения АД («нон-дипперы»): 0<СИ САД<10% 39 3. Повышенная степень ночного снижения АД («овер-дипперы»): СИ САД>20% 4. Устойчивое повышение ночного АД («найт-пикеры»): СИ САД<0. Оптимальным признается СИ САД от 10 до 20-22%. Более того, рассчитывали индекс времени гипотензии (процент измерений АД ниже 90/60 мм рт. ст. в дневное время и ниже 80/50 мм рт. ст. в ночное время). 2.3. Оценка структурно-функционального состояния миокарда Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате Vivid 7 (GE Health care, США) в М- и В-режимах по стандартной методике. Оценивали конечный систолический и диастолический объем ЛЖ, конечный систолический и диастолический размер ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, ударный объем. Фракцию выброса левого желудочка (ФВ) оценивали по методу Teichgolz. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux, D. Alonso (1986): ММЛЖ = 0,8 (1,04[(КДР + ТЗС + ТМЖП)3 – (КДР)3]) + 0,6 г и индексировали к площади поверхности тела (м2). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела пациента, вычисляемое по формуле Дюбуа: площадь поверхности тела (м²)=0,007184 х рост 0,725 (см) х масса тела 0,425 (кг). Критериями ГЛЖ считали ИММЛЖ >125 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин (согласно Национальным рекомендациям). Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали как отношение суммы толщин межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ к конечному диастолическому размеру. Для анализа диастолической функции ЛЖ применяли традиционный метод исследования трансмитрального потока (ТМП) в импульсно-волновом допплеровском режиме, а также анализ движения фиброзного кольца митрального клапана методом тканевой допплеровской визуализации. С помощью допплер-эхокардиографии (допплер-ЭхоКГ) рассчитывали следующие показатели: Е — максимальную скорость раннего наполнения ЛЖ; А 40 — максимальную скорость позднего наполнения (сокращение предсердия) ЛЖ; Е/А — соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ; DT (deceleration time) — время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ; ВИВР — время изоволюмического расслабления ЛЖ (время от щелчка закрытия аортального до щелчка открытия митрального клапана). Анализ движения фиброзного кольца митрального клапана при тканевой допплеровской визуализации проводили из апикального доступа в импульсном режиме. При анализе движения свободной стенки фиброзного кольца митрального клапана (ФК МК) методом тканевой допплер-ЭхоКГ для оценки диастолической функции исследовали пиковые скорости диастолических волн E' и A', а также отношение E/E', Е/A'. Так же как при традиционном допплеровском исследовании, брали среднюю величину измерений трех сердечных циклов. Типы диастолической дисфункции диагностировали в соответствии с общепринятыми критериями [Galderisi M. Cardiovasc Ultrasound, 2005] (табл. 2.2). Таблица 2.2. Утвержденные диастолические допплеровские данные для клинической оценки диастолической функции ЛЖ Параметр Е/А DT, мс ВИВР, мс А, м/с Е’, см/с Норма >1 160–220 70–90 0,22–0,32 >8 Нарушение Псевдонормализация Рестриктивный расслабления (тип 2) тип (тип 1) (тип 3–4) <1 1-2 ≥2 >220 150–200 <150 >95 60–95 <60 0,21–0,28 ≥0,35 ≥0,25 <8 <8 <5 В качестве основного показателя диастолической функции использовалось отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения трансмитрального кровотока к максимальной скорости ранней диастолической волны движения ФК МК (Е/Е’). При Е/Е’ 8–15 проводили расширенное ЭхоКГисследование, в соответствии с которым СН диагностировали при сочетании E/А <0,5 с DT >280 мс, иОЛП >40 мл/м2, ИММЛЖ >149 г/м2 (для мужчин) и >122 г/м2 41 (для женщин).[ESC Guidelines, 2012]. Е/Е’ >15 свидетельствует о повышении давления наполнения ЛЖ, считается одним из признаков СН с диастолической дисфункцией. 2.4. Оценка продольной систолической деформации миокарда левого желудочка Производилась с помощью нового количественного метода оценки кинетики миокарда по двухмерному изображению — спекл-трекинг эхокардиография («speckle-tracking»). Основной принцип спекл-трекинг ЭХО-КГ – оценка систолической функции левого желудочка на основании изучения динамики сокращения миокардиальных волокон в продольном, циркулярном и радиальном направлениях. Метод основан на определении скорости движения миокарда при помощи отслеживания движения акустических маркеров («пятнистых структур») в двухмерном режиме с созданием функциональных изображений. Акустические маркеры случайным образом равномерно распределяются по всему миокарду, представляя собой фрагмент серошкального ультразвукового изображения миокарда размером от 20 до 40 пикселей. Положение каждого акустического пятна определяется и прослеживается в последовательных кадрах. Таким образом, можно определить расстояние, на которое перемещается пятно от кадра к кадру. Кроме изучения различных параметров движения, спекл-трекинг ЭХО-КГ дает возможность изучения деформационных свойств миокарда. При этом оценивают степень деформации миокардиальных волокон во время их сокращения в процентном отношении от их исходной длины. Величина деформации («стрейн») – показатель, который характеризует степень удлинения или укорочения сегмента миокарда в систолу по отношению к его конечному диастолическому размеру, выражающийся в процентах. Деформация определяется по формуле: Деформация = (КСРс – КДРс) / КДРс x 100 %, где КCРс – конечный систолический размер сегмента миокарда; КДРс – конечный диастолический размер сегмента миокарда. Имеет положительное 42 значение в случае удлинения сегмента и отрицательное – в случае укорочения. Различают продольный стрейн (деформация от базальных сегментов по направлению к верхушке), сегментарный (деформация каждого сегмента ЛЖ согласно 16-сегментарной модели его строения), средний стрейн (среднее значение деформации всех сегментов, входящих в один ультразвуковой срез) и глобальный стрейн (среднее значение деформации всех сегментов во всех анализируемых срезах). Продольный стрейн наиболее изучен на сегодняшний день и, по данным исследований, имеет более высокое прогностическое значение, чем фракция выброса ЛЖ [73,197]. Спекл-трекинг ЭХО-КГ выполняли с измерением продольной глобальной систолической деформации (ПГСД) миокарда. Для определения ПГСД проводили запись видеопетель из трех стандартных апикальных доступов: трехкамерной, четырехкамерной и двухкамерной позиций с использованием 16-сегментной модели строения ЛЖ по R. Lang и соавторам [149]. На кадре, отражающем конец систолы, выбирались несколько ключевых точек. После чего, программное обеспечение автоматически определяло границы эпикарда и срединную линию миокарда в каждом кадре цикла и анализировала кинетику миокарда. Для анализа показателей деформации использовали пакет программного обеспечения Wall Motion Tracking. Полученные данные представляли в виде полярных диаграмм «бычий глаз», по которым с помощью цветовой кодировки можно было более наглядно увидеть результат исследования. Результаты изучения продольной глобальной деформации представляли в виде абсолютных величин показателей. Нормальным значением глобальной продольной систолической деформации считали -18,6±0,1% [167]. 2.5. Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия Индекс левожелудочково-артериального взаимодействия рассчитывали по формуле: иЛЖАВ = Ea/Ees, где Ea (артериальный эластанс), Ees (левожелудочковый эластанс). (иЛЖАВ) 43 Артериальный эластанс (Ea) — интегральный показатель, характеризующий постнагрузку на ЛЖ и включающий общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальный комплаенс, импеданс аорты, а также длительность систолы и диастолы. Показатель Ea оценивали как отношение конечное систолическое давление (КСО)/ударный объем (УО). Левожелудочковый эластанс (Ees) — не зависимый от пред- и постнагрузки показатель, характеризующий сократимость ЛЖ. Ees рассчитывали как отношение КСД/конечный систолический объем (КДО). КСД рассчитывали как 0,9 × САД в плечевой артерии во время выполнения ЭхоКГ. Оптимальный физиологический диапазон иЛЖАВ принят как 0,5–1,2 [64,82]. 2.6. Лабораторные исследования Забор крови для биохимического анализа крови производился из локтевой вены не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи. Показатели липидного обмена оценивали по уровню общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ). Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛНП) рассчитывали по Формуле Фридвальда: ЛНП=ОХС-ТГ/2,18-ЛВП [96]. При наличии любого из признаков: ОХС > 5,0 ммоль/л, ЛПНП > 3,0 ммоль/л, ЛПВП < 1,0 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ > 1,7 ммоль/л, регистрировалась дислипидемия. Показатели углеводного обмена определяли по уровню глюкозы плазмы. Исследование функционального состояния почек проводилась по уровню креатинина сыворотки крови методом энзиматического ферментирования. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm]. Исследование активности ренина плазмы выполняли в лаборатории «Научно-методический центр клинической лабораторной диагностики Ситилаб», Москва, радиоиммунным методом с использованием наборов фирмы Immunotech 44 (Франция–Чехия). Взятие образцов крови производили натощак, в горизонтальном положении тела после 30-минутного отдыха пациента при стандартных условиях потребления натрия. Активность ренина плазмы (АРП) определяли как количество ангиотензина I (АТ I), образованного путем захвата высокоаффинными антителами в 1 мл образца в течение 1 часа. Выделяли следующие варианты АГ: 1. Низкорениновая/объем-зависимая — АРП <0,65 нг/мл/час; 2. Cреднерениновая/ренин-зависимая — АРП 0,65–6,5 нг/мл/час 3. Высокорениновая/ренин-зависимая — АРП >6,5 нг/мл/час [152]. 2.7. Статистический анализ результатов исследования Статистическую обработку результатов исследования проводилась при помощи прикладных программы Statistica версии 7,0 для Windows с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Данные приведены в виде M±, где M – среднее значение, – среднеквадратичное отклонение среднего значения. Качественные относительными (%) переменные значениями. Для описаны сравнения абсолютными частот (n) признаков и и качественных переменных использовали критерий χ2. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках – по критерию Вилкоксона. При непараметрическом распределении данных рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовали многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05. 45 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Изучение частоты объем- и ренин-зависимого вариантов АГ и их ассоциации с клинико-демографическими характеристиками основании определения активности ренина плазмы у на больных c неосложненной нелеченой АГ 3.1.1. Изучение частоты различных вариантов АГ в зависимости от активности ренина плазмы Средний уровень АРП у нелеченых больных (n=177) составил 0,86±1,56 нг/мл/час (минимум 0,2, максимум 6,0). Частота выявления объем-зависимого варианта АГ с низкой АРП (АРП <0,65 нг/мл/час) составила 69%, ренинзависимого варианта АГ со средней АРП (АРП 0,65 >нг/мл/час) – 31%. Случаев высокоренинового варианта АГ не выявлено (АРП >6,5 нг/мл/час) (рис. 3.1). 31% 69% АРП<0,65 нг/мл/час АРП≥0,65 нг/мл/час Рис. 3.1. Частота (%) выявления объем- и ренин-зависимого варианта АГ в зависимости от активности ренина плазмы у больных с нелеченой АГ (n=177). 46 3.1.2. Изучение клинических ассоциаций различных вариантов АГ на основании определения активности ренина плазмы При оценке клинико-демографических характеристик в зависимости от АРП установлено, что больные объем-зависимой АГ характеризуются достоверно более старшим возрастом, большей длительностью АГ, более высокими значениями клинического и суточного АД. Больные ренин-зависимой АГ характеризуются более высокими значениями индекса массы тела, более выраженными метаболическими нарушениями по показателям липидного (более частым процентом выявления дислипидемии, достоверно высокими показателями ОХС, ХС-ЛНП), углеводного обмена (более высоким значениям гликемии натощак) и мочевой кислоты сыворотки. Трактовать более высокий уровень креатинина сыворотки со снижением расчетной СКФ в группе ренин-зависимой АГ не представляется возможным ввиду нахождения этих значений в физиологическом диапазоне (табл. 3.1). Таблица 3.1 Характеристика больных нелеченой АГ в зависимости от АРП (n=177) Показатель АРП <0,65 нг/мл/ч АРП >0,65 нг/мл/ч (n=122) (n=55) 40 (33)/82 (67) 26 (47)/29 (53) Возраст, годы 62,7±9,1 55,4±6,4*** Длительность АГ, годы 16,0±10,2 10,9±4,8* Пол (м/ж), n (%) Наследственность по ССЗ, n (%) САДкл./ДАДкл., мм рт.ст. 81(66,7) 7(13,3)* 162,6±14,1/103,7±11,5 157,9±17,1**/95,0±7,8** САД/ДАД-24ч, мм рт.ст. 158,4±12,3/98,8±11,0 153,3±14,1**/91,2±9,6* САД/ДАДд, мм рт.ст. 161,2±11,7/101,3±9,8 156,4±12,7**/94,0±8,3* САД/ДАДн, мм рт.ст. 155,1±13,1/95,2±12,4 150,3±16,2*/88,0±7,5* 92 (75) 44 (80,7) Абдоминальное ожирение, n 47 (%) ИМТ, кг/м2 29,8±4,5 32,0±6,6* ОХС, ммоль/л 5,6±1,6 6,2±1,1* ХС-ЛНП, ммоль/л 3,6±1,3 4,2±1,0* ТГ, ммоль/л 1,8±1,2 1,9±1,0 ХС-ЛВП, ммоль/л 1,4±0,6 1,3±0,3 Дислипидемия, n (%) 84 (69) 50 (90,1)* Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л 5,6±0,9 6,2±1,1* 293,2±59,3 319,7±74,5** 4,3±0,3 4,4±0,4 Креатинин, мкмоль/л 76,5±15,7 79,2±13,7* СКФCKD-EPI, мл/мин/1,73м2 82,5±17,9 78,9±16,1*** Калий, ммоль/л Примечание: *p<0,05; **p<0,01, ***р<0,001 — достоверность различий между группами. АРП <0,65 нг/мл в час — объем-зависимая АГ, АРП >0,65 нг/мл в час — ренин-зависимая АГ. В дальнейшем был произведен более детальный анализ объем-зависимой АГ. Было сформировано два терциля в зависимости от уровня АРП (1 терциль АРП<0,2 нг/мл/ч, 2 терциль АРП 0,21-0,7 нг/мл/ч) объем-зависимой АГ и терциль ренин-зависимой АГ с уровнем АРП >0,7 нг/мл/ч. При анализе объем-зависимой АГ выявлена гетерогенность внутри группы. Пациенты с уровнем АРП<0,2 нг/мл/ч по сравнению с пациентами с АРП 0,21-0,7 нг/мл/ч характеризуются достоверно более высоким уровнем клинического и среднесуточного АД, большей длительностью АГ и более высоким уровнем ОХ, ХС-ЛНП, ТГ (табл. 3.2). 48 Таблица 3.2 Характеристика больных нелеченой АГ в зависимости от АРП (n=177) Показатель АРП≤0,2 нг/мл/ч АРП 0,2-0,7 АРП≥0,7 нг/мл/ч (n=59) нг/мл/ч (n=65) (n=53) 23(39)/36(61) 19(29)/46(71) 22(42)/31(58)*^^ Возраст, годы 63,5±9,9 59,8±7,6**^ 55,5±6,7***^^† Курение, n(%) 25 (42) 33 (51) 22 (42) Длительность АГ, годы САДкл., мм рт.ст. 17,2±10,9 12,9±7,6**^ 11,1±5,7***† 166,2±9,4 159,6±12,5**^ 157,5±14,5***† ДАДкл., мм рт.ст. 107,7±8,3 99,8±11,5**^ 94,2±11,6***† САД-24ч, рт.ст. ДАД-24ч, рт.ст. ИМТ, кг/м2 мм 162,1±8,4 155,4±12,7**^ 152,6±13,5***† мм 102,7±7,9 95,1±8,5*^ 90,2±11,6***† 29,2±5,2 28±3,9 31,4±7,0^^† ОХС, ммоль/л 6,2±1,7 5,1±1,2**^ 6,4±1,1**^^ ХС-ЛНП, ммоль/л ТГ, ммоль/л 4,1±1,2 3,2±1,2**^ 4,2±1,0*^^ 2,2±1,3 1,4±0,7**^ 2,0±1,1*^^ ХС-ЛВП, ммоль/л Дислипидемия, n (%) Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л К+, ммоль/л 1,5±0,7 1,4±0,7 1,2±0,3*^^† 44 (75) 50 (76,9) 48 (90,9) 5,7±1,0 5,6±0,9 6,2±1,4*^^ 292,3±70,6 294,3±43,6 320,3±84,4*† 4,3±0,3 4,3±0,3 4,4±0,4 Пол (м/ж), n(%) Креатинин, 78,6±12,0^ 74,0±19,0 80,5±20,2*† мкмоль/л СКФEPI, 82,2±16,8† 83,1±15,6 77,9±19,0*† 2 мл/мин/1,73м Примечание: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; При сравнении групп 1 и 2: ^ p<0,05; ^ p<0,01; ^ p<0,001; При сравнении групп 1 и 3: † p<0,05; † p<0,01; † p<0,001; При сравнении групп 2 и 3: ^^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^ p<0,001 49 При проведении однофакторного анализа установлены ассоциации АРП и клинико-демографических характеристик. АРП обратно коррелировала с возрастом (r=-0,5, р<0,001), клиническим САД (r=-0,4, р<0,01), клиническим ДАД (r= -0,4, р<0,01), среднесуточным САД (r= -0,4, p<0,05), среднесуточным ДАД (r= -0,4, р<0,05), дневным САД (r= -0,5, p<0,05), дневным ДАД (r= -0,4, p<0,05), ночным САД (r= -0,3, p<0,05), ночным ДАД (r= -0,3, p<0,05) и прямо — с ХС- ЛПН (r= 0,3, р<0,05), мочевой кислотой (r=0,3, p <0,05). При проведении многофакторного анализа сохранилась взаимосвязь АРП с клиническим САД (β=-0,52, p<0,001) и дневным САД (β=-0,48, p<0,001). В подгруппе больных с трудноконтролируемой АГ были выявлены аналогичные тенденции различий клинико-демографических, лабораторных и гемодинамических показателей между пациентами с объем- и ренин-зависимой АГ (табл. 3.3). Таблица 3.3 Характеристика больных трудноконтролируемой АГ в зависимости от АРП (n=64) Показатель АРП <0,65 нг/мл/ч АРП >0,65 нг/мл/ч (n=37) (n=27) 11 (30)/26 (70) 13 (49)/14 (51) Возраст, годы 63,1±9,1 60,3±6,4** Длительность АГ, годы 17,0±10,8 11,2±7,5* САДкл./ДАДкл., мм рт.ст. 162,6±14,1/103,7±11,5 157,9±17,1**/95,0±7,8** САД/ДАД-24ч, мм рт.ст. 158,4±12,3/98,8±11,0 153,3±14,1**/91,2±9,6* САД/ДАДд, мм рт.ст. 161,2±11,7/101,3±9,8 156,4±12,7**/94,0±8,3* САД/ДАДн, мм рт.ст. 155,1±13,1/95,2±12,4 150,3±16,2*/88,0±7,5* Пол (м/ж), n (%) Абдоминальное ожирение, n (%) ИМТ, кг/м2 30 (81) 24 (87) 30,7±4,8 33,0±5,9* ОХС, ммоль/л 5,6±1,6 6,2±1,1* 50 ХС-ЛНП, ммоль/л 3,7±1,3 4,2±1,0 ТГ, ммоль/л 1,8±1,2 1,9±1,0 ХС-ЛВП, ммоль/л 1,4±0,6 1,3±0,3 Дислипидемия, n (%) 26 (70) 25 (93)* Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л 5,8±0,9 6,3±1,1* 298,4±58,3 322,5±69,5** Креатинин, мкмоль/л 78,3±14,5 80,2±14,7* СКФCKD-EPI, мл/мин/1,73м2 81,3±16,9 77,8±15,9*** Примечание: *p<0,05; **p<0,01, ***р<0,001 — достоверность различий между группами. АРП <0,65 нг/мл в час — объем-зависимая АГ, АРП >0,65 нг/мл в час — ренин-зависимая АГ. Таким образом, в обследованной группе больных с нелеченой АГ выявлено два типа АГ — более частый объем-зависимый и менее частый ренин-зависимый тип АГ со средней АРП. Случаев высокорениновой АГ не отмечено. Объемзависимая АГ ассоциирована с более старшим возрастом и высоким уровнем клинического и суточного АД, ренин-зависимая АГ — с более высокими значениями индекса массы тела (ИМТ) и метаболическими нарушениями со стороны липидного, углеводного и пуринового обмена. Полученные данные позволяют предполагать ассоциацию ренин-зависимого варианта АГ с трудностями достижения контроля АД при использовании традиционной антигипертензивной терапии. 3.2. Изучение ассоциаций исходной активности ренина плазмы с трудноконтролируемой и резистентной АГ на фоне стандартной ступенчатой антигипертензивной терапии Ретроспективный анализ АРП у 64 больных трудноконтролируемой АГ, у которых целевое АД было достигнуто только при использовании 51 трехкомпонентной комбинации ИАПФ/АК/диуретик, продемонстрировал, что исходная активность АРП у них была выше, чем в среднем по группе, и составляла 0,92±1,75 нг/мл в час (минимум 0,2, максимум 6,3). Пропорция пациентов с объем-зависимым вариантом АГ уменьшилась и составила 58%, с ренин-зависимым вариантом АГ со средней АРП — 42% (рис. 3.2). 42% 58% АРП<0,65 нг/мл/час АРП≥0,65 нг/мл/час Рис. 3.2. Частота (%) выявления объем- и ренин-зависимого варианта АГ в зависимости от активности ренина плазмы у больных с трудноконтролируемой АГ (n=64). Выявлено 8 пациентов с истинной резистентной АГ - не достигших целевого уровня АД (клиническое АД >140/90 мм рт.ст. и дневное АД по СМАД >135/85 мм рт.ст.) через 6 месяцев терапии трехкомпонентной комбинацией, включающей диуретик в полной дозе. Среди них лишь 2 (25%) характеризовались объем-зависимой АГ, а 6 (75%) имели ренин-зависимую АГ со средней АРП (рис. 3.3). 52 25% 75% АРП<0,65 нг/мл/час АРП≥0,65 нг/мл/час Рис. 3.3. Частота (%) выявления объем- и ренин-зависимого варианта АГ в зависимости от активности ренина плазмы у больных с резистентной АГ (n=8). Таким образом, установлено, что пропорция пациентов с исходной ренинзависимой АГ может быть выше среди больных с последующей трудноконтролируемой (41%) и резистентной АГ (75%) при использовании стандартного ступенчатого подхода к антигипертензивной терапии. 3.3. Изучение параметров структурно-функционального состояния миокарда, включая продольную глобальную систолическую деформацию левого желудочка, и левожелудочково-артериальное взаимодействие в зависимости от активности ренина плазмы 3.3.1. Изучение параметров структурно-функционального состояния миокарда в зависимости от активности ренина плазмы При анализе параметров структурно-функционального состояния миокарда больные с АГ в общей группе характеризовались cохранной фракцией выброса (>55%), концентрической гипертрофией ЛЖ (78%), нарушением диастолической функции ЛЖ (67%). По данным анализа вариантов АГ в зависимости от АРП установлено, что пациенты с ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой АГ 53 характеризуются более выраженным ремоделированием ЛП и концентрической гипертрофией ЛЖ (табл. 3.4). У пациентов с ренин-зависимой АГ были выше размеры ЛП, иОЛП, ТЗСЛЖ, ТМЖП, ОТС, ИММЛЖ. Таблица 3.4 Параметры структурно-функционального состояния миокарда у больных АГ в зависимости от АРП (n=72) Показатель АРП<0,65 нг/мл/час АРП>0,65 нг/мл/час (n=42) (n=30) Аорта, см 3,04±0,5 3,0±0,3 ЛП, см 3,7±0,48 3,9±0,35* иОЛП, мл/м2 36,2±7,4 39,1±7,3* КДР, см 4,6±0,4 4,5±0,5 КСР, см 2,9±0,3 2,8±0,4 КДО, см3 92,8±24,2 92,3±25,7 КСО, см3 33,2±10,4 28,1±9,8* ТМЖП, см 1,27±0,21 1,39±0,2* ТЗСЛЖ, см 1,28±0,2 1,41±0,2* ОТС 0,57±0,11 0,63±0,12* ФВ, % 64,8±5,9 68,5±7,0 ММЛЖ факт, г 227,0±72,1 258,0±70,2* ИММЛЖ, г/м2 134,3±38,4 145,9±35,6* 26 (62) 28 (93)** ГЛЖ, n (%) Примечание: *p<0,05, **р<0,01 – достоверность различий между группами. АРП <0,65 нг/мл/час – объем-зависимая АГ, АРП >0,65 нг/мл/час – ренин-зависимая АГ. 54 3.3.2. Изучение параметров диастолической функции ЛЖ в зависимости от активности ренина плазмы При анализе диастолической функции ЛЖ у пациентов с ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой АГ выявлены достоверно более высокие значения отношения Е/Е', преимущественно за счет увеличения Е, увеличение времени замедления раннего диастолического наполнения желудочка (DT), тенденцией к увеличению времени изоволюметрического расслабления желудочка (ВИВР) (табл. 3.5). Таблица 3.5 Параметры диастолической функции у больных АГ в зависимости от АРП (n=72) Показатель АРП<0,65 нг/мл/час АРП>0,65 нг/мл/час (n=42) (n=30) Е, м/с 0,6±0,16 0,72±0,3* А, м/с 0,7±0,17 0,85±0,1* Е/А 0,88±0,3 0,84±0,3 ВИВР, мс 101,0±14,2 109,4±19,1 DT, мс 179,4±40,3 256,3±55,8*** E', м/с 0,06±0,02 0,06±0,02 А', м/с 0,09±0,01 0,09±0,02 Е/Е' 10,9±4,0 12,4±5,8* Е/A' 0,76±0,4 0,77±0,2 Примечание: *p<0,05; ***р<0,001 – достоверность различий между группами. АРП <0,65 нг/мл/час – объем-зависимая АГ, АРП >0,65 нг/мл/час – ренинзависимая АГ. 55 3.3.3. Изучение продольной глобальной систолической деформации ЛЖ в зависимости от активности ренина плазмы Исследование продольной глобальной систолической деформации ЛЖ позволило выявить, что, несмотря на нормальную фракцию выброса (ФВ), в общей группе наблюдения у 75% больных имеет место ее снижение, что свидетельствует о нарушении систолической функции ЛЖ. Установлено среднее значение показателя продольной систолической деформации ЛЖ -17,1±3,1 % (физиологический уровень > -18,6%). У пациентов с ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой систолической деформации случаев (χ²=75,3; р<0,001). АГ нарушение продольной глобальной ЛЖ выявлено соответственно в 97 против 40% Значение показателя продольной глобальной систолической деформации ЛЖ составило соответственно -16,3±3,3 против 17,9±3,4% (р<0,05) (рис. 3.4). Наиболее выраженные нарушения регистрировались в базальном среднем, перегородочном и базальном боковых сегментах ЛЖ. ПГСД тр ПГСД ч ПГСД д ПГСД ср 0 -5 АРП >0,65 -10 АРП <0,65 -15 -20 -15,5 -17,9** -16,9 -17,1 -16,3 -16,5 -18,9** -17,9* Рис. 3.4. Параметры глобальной продольной деформации миокарда по данным спекл-трекинг ЭХОКГ у больных с АГ в зависимости от АРП (n=72). ПГСД – продольная глобальная систолическая деформация ЛЖ, т - трехкамерная позиция, ч - четырехкамерная позиция, д - двухкамерная позиция, ср - среднее значение; *p<0,05; **р<0,01 – достоверность различий между группами. 56 3.3.4. Изучение параметров левожелудочково-артериального взаимодействия в зависимости от активности ренина плазмы По данным анализа параметров левожелудочково-артериального взаимодействия у больных с АГ в общей группе среднее значение артериального эластанса Ea составило 2,6±0,7, левожелудочкового эластанса Ees 4,6±1,8, индекса левожелудочково-артериального взаимодействия Ea/Ees 0,56±0,15, при этом снижение индекса менее 0,5 (ниже границы оптимального диапазона) выявлено у 23,8% пациентов. Снижение индекса ЛЖАВ обусловлено преимущественным повышением желудочкового эластанса. Изучение параметров левожелудочково-артериального взаимодействия в зависимости от АРП выявило, что пациенты с ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой характеризовались более высокими значениями левожелудочкового эластанса Ees, сопоставимыми значениями артериального эластанса Ea и меньшим индексом левожелудочково-артериального взаимодействия Ea/Ees (рис. 3.5). Снижение Ea/Ees <0,5 выявлено соответственно у 47 и 7% (р <0,001) больных. 5,4* 6 5 4,3 4 3 2,23 2,34 АРП <0,65 2 АРП ≥0,65 0,56 1 0,47* 0 Артериальный эластанс Желудочковый эластанс (Ea) (Ees) иЛЖАВ (Ea/Ees) Рис. 3.5. Значения артериального и левожелудочкового эластанса у больных с АГ в зависимости от АРП (n=72). *p<0,05 — достоверность различий между группами. АРП <0,65 нг/мл в час —объем-зависимая АГ, АРП >0,65 нг/мл в час — 57 ренин-зависимая АГ. При проведении однофакторного корреляционного анализа выявлены не зависимые от АД ассоциации АРП с характеристиками ремоделирования, систолической и диастолической функции ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия. Установлена достоверная прямая взаимосвязь АРП с размером аорты (r= 0,6, p<0,01), ОТС (r= 0,58, p<0,05), ИММЛЖ (r= 0,7, p<0,05), временем изоволюметрического расслабления желудочка (ВИВР) (r= 0,6, p<0,01), временем замедления раннего диастолического наполнения желудочка (DT) (r= 0,59, p<0,001), отношением Е/Е' (r= 0,7, p<0,001), значением глобальной продольной систолической деформации ЛЖ (r= 0,6, p<0,01), отрицательная взаимосвязь с отношением Е/А (r= -0,53, p<0,05), КСР (r= -0,5, p<0,05), КСО (r= -0,31, p<0,05), индексом ЛЖАВ (r= -0,51, p<0,01). Многофакторный регрессионный анализ подтвердил взаимосвязь более высокого уровня АРП с большей выраженностью неблагоприятных изменений структурно-функционального состояния сердца. Установлена независимая ассоциация АРП с ИММЛЖ (β=0,78, p<0,001), параметрами диастолической функции: Е/А (β=-0,49, p<0,001), ВИВР (β=0,34, p<0,001), DT (β=0,74, p<0,001), Е/Е' (β=0,68, p<0,001), продольной глобальной систолической деформацией ЛЖ (β=1,94, p<0,001), а также индексом левожелудочково-артериального взаимодействия (β=-3,7, p<0,001). Таким образом, при анализе структурно-функционального состояния сердца выявлена не зависимая от клинического и амбулаторного АД ассоциация ренинзависимого варианта АГ с большей выраженностью концентрической ГЛЖ, нарушением диастолической и систолической функций ЛЖ. Полученные данные могут рассматриваться как подтверждение АД - независимых эффектов активации РААС в отношении поражения сердца при АГ и обоснование для использования высоких доз блокаторов РААС с целью достижения обратного ремоделирования. Низкие значения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия в покое, выявляемые в этой группе больных, наряду с бессимптомными признаками 58 диастолической дисфункции могут отражать предрасположенность больных с трудноконтролируемой АГ к развитию сердечной недостаточности с сохранной ФВ, возможно, более выраженную у больных высокорениновой АГ. 3.3.5. Детерминанты параметров левожелудочкового-артериального взаимодействия и продольной глобальной систолической деформации левого желудочка При проведении однофакторного корреляционного анализа выявлены ассоциации параметров левожелудочково-артериального взаимодействия с активностью ренина плазмы, систолической и диастолической функции ЛЖ. Установлена достоверная прямая взаимосвязь артериального эластанса Ea с ОТС (r= 0,64, p<0,001), продольной глобальной систолической деформацией ЛЖ (r= 0,37, p<0,05), прямая взаимосвязь левожелудочкового эластанса Ees с АРП (r= 0,4, p<0,01), ИММЛЖ (r= 0,67, p<0,01), ОТС (r= 0,55, p<0,001), ФВ (r= 0,61, p<0,001), отношением Е/Е' (r= 0,41, p<0,01), и отрицательная взаимосвязь с УО (r= -0,45, p<0,01), а также отрицательная взаимосвязь индекса левожелудочковогоартериального взаимодействия Ea/Ees АРП (r= -0,46, p<0,01), ФВ (r= -0,99, p<0,001). При многофакторном регрессионном анализе установлено, что фактором, ассоциирующимся с увеличением артериального эластанса Ea, является ОТС. Факторами, ассоциирующимися с повышением левожелудочкового эластанса Ees, являются увеличение АРП, ИММЛЖ, ОТС, E/E’, ФВ и продольной глобальной систолической деформации и снижение УО. Независимыми факторами, ассоциирующимися с повышением индекса левожелудочково-артериального эластанса Ea/Ees, являются снижение ФВ и ОТС (табл. 3.6). 59 Таблица 3.6 Влияние различных факторов на параметры левожелудочковоартериального взаимодействия. Многофакторный регрессионный анализ. Параметр АРП ФВ ЛЖ УО ИММЛЖ ОТС E/E' ПГСД Ea p<0,001; β=1,88 Ees p<0,001; β=0,45 p<0,001; β=0,67 p<0,001; β=-0,97 p<0,001; β=0,39 p<0,001; β=0,76 p<0,001; β=0,94 p<0,001; β=0,42 Ea/Ees p<0,001; β= -1,3 p<0,001; β= -0,3 При проведении однофакторного корреляционного анализа выявлены ассоциации продольной глобальной систолической деформации ЛЖ с клиническими параметрами, параметрами систолической и диастолической функции ЛЖ. Установлена достоверная прямая взаимосвязь продольной глобальной систолической деформации ЛЖ с АРП (r= 0,33, p<0,05), артериальным эластансом Ea (r= 0,37, p<0,05), левожелудочковым эластансом Ees (r= 0,41, p<0,05), ЛП (r= 0,34, p<0,05), ТМЖП (r= 0,41, p<0,01), ТЗСЛЖ (r= 0,45, p<0,01), ИММЛЖ (r= 0,64, p<0,01), ОТС (r= 0,56, p<0,001), отношением E/E' (r= 0,51, p<0,001) и DТ (r= 0,34, p<0,05), отрицательная взаимосвязь с полом (r= -0,47, p<0,01), отношением E/А (r= -0,44, p<0,01). При многофакторном регрессионном анализе установлено, что факторами, ассоциирующимися со снижением продольной глобальной систолической деформации ЛЖ, являются АРП, ИММЛЖ, ОТС и отношение E/E' (табл. 3.7). 60 Таблица 3.7 Влияние различных факторов на продольную глобальную систолическую деформацию ЛЖ. Многофакторный регрессионный анализ. Параметр ПГСД p<0,01; β=0,43 p<0,001; β=0,68 p<0,001; β=0,57 p<0,001; β=0,91 АРП ИММЛЖ ОТС E/E' Таким образом, продольная глобальная систолическая деформация левого желудочка и компоненты левожелудочково-артериального взаимодействия взаимосвязаны с активностью ренина плазмы и показателями структурнофункционального состояния миокарда. Детерминантами снижения продольной глобальной систолической деформация левого желудочка являются увеличение АРП, ИММЛЖ, ОТС и отношения E/E'. Детерминантами увеличения артериального эластанса является увеличение ОТС, детерминантами повышения левожелудочкового эластанса – увеличение АРП, САД в аорте, ИММЛЖ, ОТС, ПГСД, отношения E/E', ФВ и снижение УО. Повышение индекса левожелудочково-артериального взаимодействия детерминировано снижением ФВ, ОТС. 3.4. Изучение значения активности ренина плазмы как предиктора антигипертензивного ответа 3.4.1. Изучение значения активности ренина плазмы как предиктора антигипертензивного ответа на стартовую терапию блокаторами РААС При изучении динамики клинического АД на фоне 8 недель терапии блокаторами РААС установлено более выраженное снижение АД у больных ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой (рис.3.6). 61 Исходный уровень АД был недостоверно выше у больных объем- зависимой АГ (157,6±11,2/101,0±3,4 против 153,9±10,6/100,7±3,8 мм рт.ст. с ренин-зависимой АГ). Уже через 2 недели при использовании стартовой дозы комбинации (телмисартан 40 мг и рамиприл 5 мг) у больных с ренин-зависимой АГ было отмечено выраженное снижение САД на 20,2±3,7 мм рт.ст. (по сравнению с 10,3±2,5 мм рт.ст. в группе объем-зависимой АГ, p<0,01). Отмечалось нарастание антигипертензивного эффекта, а достоверность различий выраженности антигипертензивного ответа сохранялась на всем протяжении исследования. Достигнутый уровень АД через 8 недель у больных объем-зависимой АГ оказался достоверно выше и составил 144,9±14,6/90,7±11,0 по сравнению с 127,5±17,5/82,7±11,9 мм рт.ст. (р<0,01) у больных ренин-зависимой АГ. Целевого клинического АД достигли соответственно 35 и 77% пациентов (χ²=35,8; р<0,001). Рис. 3.6 Динамика клинического АД у пациентов с АГ в зависимости от АРП при назначении блокаторов РААС . *p<0,05, **p<0,01 — достоверность различий по сравнению с группой АРП >0,65 нг/мл в час. 62 Проведен детальный анализ группы нелеченых больных в зависимости от АРП по терцилям. Установлено, что в группе наиболее высокой АРП на фоне 8 недель терапии блокаторами антигипертензивный ответ, РААС наблюдается уровень наиболее клинического выраженный АД составил 128,5±18,5/83,7±12,9 мм рт.ст., целевого клинического АД достигли 70% пациентов, % снижения САД от исходного составил 13,4%. Напротив, группа пациентов с наиболее низкой АРП характеризуется худшим антигипертензивным ответом, уровень клинического АД на фоне терапии составил 146,9±16,6/91,7±11,0 мм рт.ст., целевого клинического АД достигли лишь 20 % пациентов, % снижения САД от исходного составил 7,3 % (табл. 3.8). Таблица 3.8 Динамика клинического АД в зависимости от уровня АРП при назначении блокаторов РААС Показатель АРП≤0,2 АРП 0,21-0,6 АРП≥0,61 нг/мл/ч нг/мл/ч нг/мл/ч (n=31) (n=27) (n=25) САД/ДАД, 158,6±11,2/100,5±3,4 154±12,9/101,3±3,8 148,4±11,6/100,2±3,8 мм рт.ст САД2/ДАД2, 148,8±13,3/93±10,2 141,7±18,4/92,2±11,3 135,2±13,5/91,0±10,6 мм рт.ст Δ2, мм рт.ст. -9,8/-7,5 (6,2) -12,3/-9,1 (8) -13,2/-9,2 (8,9) (%) САД4/ДАД4, 145,6±16,8/92,7±8,6 137,2±19,5/88,2±10,4 134,7±16,6/90,5±6,8 мм рт.ст Δ4, мм рт.ст. -13/-7,8 (7,2) -16,8/- 14,1 (10,9) -13,7/-9,7 (9,2) (%) САД8/ДАД8, 146,9±16,6/91,7±11,0 139,2±20,3/87±11,3 128,5±18,5/83,7±12,9 мм рт.ст Δобщ., мм -11,7/-8,8 -14,8/-15,3 -19,9/-16,5 рт.ст. % снижения 7,3 9,6 13,4*† САД от исходного % АД <140 20% 45% 70%**† и/или <90 Примечание: *p<0,05; **p<0,01; При сравнении групп 1 и 3: † p<0,05; † p<0,01. 63 Δ2 - величина снижения АД через 2 недели, Δ4 - величина снижения АД через 4 недели; Δ8 - величина снижения АД через 8 недель. При проведении однофакторного корреляционного анализа установлена достоверная положительная взаимосвязь величины снижения САД через 8 недель с АРП (r= 0,5, p<0,01), САД клиническим (r= 0,54, p<0,001), величины снижения ДАД через 8 недель с АРП (r= 0,4, p<0,01), величины снижения ДАД через 4 недели с АРП (r= 0,44, p<0,01) Установлены ассоциации параметров РААС и развития АГ эффекта. АРП прямо коррелировала с величиной снижения САД через 4 недели (r= 0,43, p<0,01), величиной снижения САД через 8 недель. (r= 0,32, p<0,05), величиной снижения ДАД через 4 недели (r= 0,44, p<0,01), величиной снижения ДАД через 8 недель. (r= 0,35, p<0,05). По результатам независимый многофакторного предиктор регрессионного антигипертензивного ответа на анализа терапию выявлен РААС: сохранилась взаимосвязь величины снижения САД через 8 недель с АРП (β= 0,58, p<0,01), величины снижения ДАД через 8 недель с АРП (β= 0,49, p<0,01). В целом, использование полнодозовой комбинации телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг хорошо переносилось пациентами, случаев симптомной гипотонии <100/60 мм рт.ст., снижения СКФ более 30% исходного и повышения уровня калия сыворотки >5,2 ммоль/л отмечено не было. 3.4.2. Изучение значения активности ренина плазмы как предиктора антигипертензивного ответа на добавление диуретиков к комбинации ИАПФ и АК При изучении динамики АД на фоне 6 месячного добавления диуретиков у больных АГ, неконтролируемой приемом ИАПФ и АК, установлено, что наиболее выраженный антигипертензивный ответ наблюдался в группе объем-зависимой АГ (рис.3.7). 64 Исходный уровень АД у больных с объем-зависимой АГ составил 156,6±14,1/86,7±11,5 против 151,9±17,1/78,0±7,8 мм рт.ст. с ренин-зависимой АГ. На фоне лечения уровень клинического АД составил, соответственно, 126,2±10,6/72,5±11,6 против 132,2±9,1/71,9±7,2 мм рт.ст. (р<0,05), целевого клинического АД достигли 95% против 80% пациентов (χ²=10,3; р<0,05). Рис. 3.7. Динамика клинического АД у пациентов с АГ в зависимости от АРП при добавлении диуретика к комбинации ИАПФ/АК. **p<0,01, ***p<0,001 – достоверность различий по сравнению с группой АРП>0,65 нг/мл/час. Проведен детальный анализ группы больных с неконтролируемой АГ на фоне терапии диуретиками в зависимости от АРП по терцилям. По данным которого подтверждена ассоциация низкой АРП с развитием объем-зависимой АГ и высокой эффективностью терапии диуретиками. Установлено, что группа более низкой АРП характеризуется лучшим антигипертензивным ответом, уровень клинического АД составляет 123,4±11,2/67,6±10,3 мм рт.ст., целевого клинического АД достигли 87% пациентов, % снижения САД от исходного составил 21,8%. Напротив, группа пациентов с наиболее высокой АРП характеризуется менее выраженным антигипертензивным ответом, уровень клинического АД на фоне 65 терапии составляет 132,4±11,9/73,6±5,1 мм рт.ст., целевого клинического АД достигли 70 % пациентов, % снижения САД от исходного составил 10,1 % (табл. 3.9). Таблица 3.9 Динамика клинического АД в зависимости от уровня АРП при назначении диуретиков Показатель АРП≤0,2 АРП=0,2-0,8 АРП≥0,8 нг/мл/ч нг/мл/ч нг/мл/ч (n=24) (n=26) (n=22) САД1/ДАД1, мм 157,9±13,5/87,6±11,0 151,6±20,1/77,7±6,9 147,3±12,2/78,2±11,1 рт.ст САД8/ДАД8, мм 133,3±8,0/77,9±8,6 134,3±8,4/72,1±5,9 132,7±12,7/72,4±9,5 рт.ст Δ8, мм рт.ст. (%) -24,6/-9,7 (15,6) -17,3/-5,6 (11,4) -14,6/-5,8 (9,9) САД6м/ДАД6м, мм рт.ст Δобщ., мм рт.ст. 123,4±11,2/67,6±10,3 130,6±4,6/69,1±10,3 132,4±11,9/73,6±5,1 -34,5/-20,0 -21/-8,6 -14,9/-4,6 % снижения 21,8 13,9 10,1**† САД от исходного % АД <140 87% 79% 70%*† и/или <90 Примечание: *p<0,05; **p<0,01; При сравнении групп 1 и 3: † p<0,05; † p<0,01. Δ8 - величина снижения АД через 8 недель; Δобщ. - величина снижения АД через 6 месяцев. Результаты СМАД подтвердили различия динамики клинического АД в группах с объем-зависимой по сравнению с ренин-зависимой АГ после добавления диуретиков (рис. 3.8). Исходный уровень дневного АД у больных объем-зависимой АГ составил 149,4±11,7/88,7±10,9 мм рт.ст., ренин-зависимой 145,5±12,5/82,5±9,0 мм рт.ст, ночного АД - соответственно, 144,3±14,2/81,6±12,3 и 145,9±17,6/80,5±11,3 мм рт.ст. (различия недостоверны). На фоне лечения в 66 группе с объем-зависимой АГ был достигнут более низкий уровень дневного АД (130,0±11,0/74,1±9,9 против 136,5±7,3/78,8±8,2 мм рт.ст., р<0,05) и ночного АД (127,9±15,8/71±13,5 против 132,6±13,0/74,5±10,2 мм рт.ст., р<0,05). Кроме того, в группе с объем-зависимой АГ было отмечено более выраженное увеличение СИ САД 3,9±5,7 до 12,3±6,8% (р<0,05 по сравнению с исходным) против с 3,6±10,3 до 7,8±6,7% (р<0,05 для достигнутых значений), СИ ДАД с 5,0±6,5 до 10,8±10,2% (р<0,05 по сравнению с исходным) против 4,3±10,0 до 6,2±9,3% (р<0,05 для достигнутых значений). Лечение привело к значительному уменьшению вариабельности САД с 15,1±3,3 до 12,2±5,1 мм рт.ст. и ДАД с 12,1±4,5 до 10,5±2,6 мм рт.ст. в дневные часы в группе объем-зависимой АГ. Вариабельность САД и ДАД в ночные часы значимо не изменилась в двух группах. мм рт.ст. САД-24 ч ДАД-24 ч САДд 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 ДАДд САДн -0,3 ДАДн -1,3 -5,9 -8,8 -9,2* -9 -7,7 -8,6* АРП >0,65 АРП <0,65 -13,4*** -14,6** -17,5** -19,4** Рис. 3.8. Динамика СМАД у пациентов с АГ в зависимости от АРП при добавлении диуретика к комбинации ИАПФ/АК. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 – достоверность различий по сравнению с группой АРП>0,65 нг/мл/час. При проведении однофакторного корреляционного анализа по Спирмену установлены взаимосвязи между АРП и параметрами СМАД (табл. 3.10). 67 Таблица 3.10 Корреляционный анализ по Спирмену между показателями СМАД и АРП Показатели Коэффициент Достоверность, р Спирмана, r САД-24ч, мм рт.ст. r=-0,4 p<0,05 ДАД-24ч, мм рт.ст. r=-0,4 p<0,05 САДд, мм рт.ст. r=-0,5 p<0,05 ДАДд, мм рт.ст. r=-0,4 p<0,05 Вариабельность ДАДд, мм рт.ст. r=-0,3 p<0,01 САДн, мм рт.ст. r=-0,3 p<0,05 ДАДн, мм рт.ст. r=-0,3 p<0,05 Вариабельность САДн, мм рт.ст. r=-0,3 p<0,01 СИ САД, % r=-0,4 p<0,001 СИ ДАД,% r=-0,3 p<0,05 Установлена достоверная отрицательная взаимосвязь величины снижения САД через 6 месяцев с АРП (r= -0,48, p<0,01), положительная взаимосвязь с САД клиническим (r= 0,66, p<0,000), ДАД клиническим (r= 0,56, p<0,000). Установлены ассоциации параметров РААС и развития АГ эффекта. АРП обратно коррелировала с величиной снижения САД через 8 недель (r= -0,4, p<0,001), величиной снижения САД через 6 месяцев. (r= -0,3, p<0,05). При многофакторном регрессионном анализе установлена обратная взаимосвязь между величиной снижения через 6 месяцев для клинического САД и исходной АРП (β=-0,44, p<0,001), клинического ДАД и АРП (β=-0,45, p<0,001), дневного САД и АРП (β=-0,42, p<0,01), дневного ДАД и АРП (β=-0,38, p<0,01). Таким образом, активность ренина плазмы является независимым предиктором антигипертерзивного ответа на терапию блокаторами РААС и 68 диуретиками. Антигипертензивный ответ на лечение блокаторами РААС достоверно более выражен у больных с ренин-зависимой АГ, при этом различия выявляются уже через 2 недели после начала использования стартовых доз препаратов. Антигипертензивный ответ на диуретики как для клинического, так и амбулаторного АД в большей степени выражен у больных с объем-зависимой АГ. Кроме того, назначение диуретиков сопровождается клинически желательным достоверным увеличением степени ночного снижения АД у больных с объемзависимой АГ, чего не наблюдается у больных с ренин-зависимой АГ. Полученные данные подтверждают целесообразность определения АРП как для выбора стартовой терапии, так и на этапе коррекции комбинированной терапии. 3.5. Изучение динамики параметров структурно-функционального состояния миокарда и левожелудочково-артериального взаимодействия при добавлении диуретиков к комбинации ИАПФ/АК в зависимости от активности ренина плазмы 3.5.1. Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда в зависимости от активности ренина плазмы Результаты оценки динамики параметров структурно-функционального состояния миокарда у 64 больных АГ, достигших контроля клинического АД через 6 месяцев после добавления диуретика к комбинации ИАПФ/АК, продемонстрировали улучшение структурно-функциональных характеристик ЛЖ преимущественно у больных объем-зависимой АГ (табл. 3.11). Толщина МЖП и ЗСЛЖ, ИММЛЖ значительно регрессировали, уменьшились размеры ЛП, иОЛП, КСР и КДР, увеличилась ФВ ЛЖ. Различий в результатах терапии диуретиками выявлено не было. 69 Таблица 3.11 Динамика показателей структурно-функционального состояния сердца у больных с трудноконтролируемой АГ в зависимости от АРП (n=64) АРП<0,65 нг/мл/час (n=37) АРП>0,65 нг/мл/час (n=27) Показатель Исходно 6 мес Исходно 6 мес Аорта, см 3,04±0,52 3,02±0,4 3,0±0,4 3,0±0,3 иОЛП, мл/м2 36,18±6,4 31,8±9,1* 39,2±8,1 35,2±9,5 КДО, см3 92,8±31,3 91,3±23,0 92,3±27,3 90,3±24,0 КСО, см3, 33,1±10,4 31,9±15,1 28,1±9,4 27,1±16,1 КДР, см 4,6±0,5 4,4±0,4* 4,5±0,5 4,4±0,5 КСР, см 2,9±0,4 2,6±0,5** 2,8±0,5 2,6±0,5* ТМЖП, см 1,27±0,2 1,20±0,21** 1,39±0,21 1,34±0,2** ТЗСЛЖ, см 1,28±0,21 1,19±0,23*** 1,40±0,21 1,35±0,23** ОТС 0,57±0,11 0,54±0,1* 0,62±0,11 0,60±0,11 ФВ, % 64,7±6,9 70,3±8,0*** 68,7±6,8 70,3±9,2 134,1±37,4 117,9±34,1*** 145,8±36,6 135,1±38,0* ИММЛЖ, г/м2 Примечание: *p<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 — достоверность различий по сравнению с исходными значениями, АРП >0,65 нг/мл/час — ренин-зависимая АГ, АРП <0,65 нг/мл/час —объем-зависимая АГ. 3.5.2. Динамика параметров диастолической функции в зависимости от активности ренина плазмы На фоне терапии улучшились параметры диастолической функции ЛЖ, более выраженные в группе объем-зависимой АГ. Увеличилось отношение Е/А за счет преимущественного наполнения левого увеличения желудочка скорости (пика Е), раннего диастолического уменьшения времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (ВИВР), по данным 70 импульсно-волнового тканевого доплера уменьшилось отношение Е/Е' за счет увеличения E' (табл. 3.12). Таблица 3.12 Динамика параметров диастолической функции у больных с трудноконтролируемой АГ в зависимости от АРП (n=64) АРП<0,65 нг/мл/час (n=37) АРП>0,65 нг/мл/час (n=27) Показатель Исходно 6 мес Исходно 6 мес Е, м/с 0,6±0,16 0,7±0,13* 0,72±0,3 0,75±0,18 Е/А 0,88±0,28 0,94±0,29* 0,84±0,28 0,88±0,29 ВИВР, мс 101,0±14,2 94,5±15,4** 109,4±18,2 104,4±17,2 DT, мс 180,6±40,3 177,5±43,4 260,6±52,4 256,4±47,4 E', м/с 0,06±0,02 0,078±0,02* 0,06±0,02 0,065±0,02 Е/Е' 10,82±4,0 8,5±3,5** 12,38±5,2 11,1±4,3* Примечание: *p<0,05; **р<0,01 — достоверность различий по сравнению с исходными значениями, АРП >0,65 нг/мл/час — ренин-зависимая АГ, АРП <0,65 нг/мл/час —объем-зависимая АГ. 3.5.3. Динамика продольной систолической деформации миокарда ЛЖ в зависимости от активности ренина плазмы Исследование продольной глобальной систолической деформации ЛЖ свидетельствовало о более выраженном улучшении систолической функции в виде увеличения продольной систолической деформации миокарда ЛЖ в группе объем-зависимой АГ по сравнению с ренин-зависимой: соответственно исходно 17,9±3,1%, через 6 месяцев — 19,04±3,3% (р<0,05), -16,3±3,0 и -17,1±3,3% (p>0,05) (табл. 3.13). Значение продольной глобальной систолической деформации ЛЖ в группе объем-зависимой АГ соответствует физиологическому диапазону. 71 Таблица 3.13 Динамика параметров глобальной систолической деформации миокарда у больных с трудноконтролируемой АГ в зависимости от АРП (n=64) АРП<0,65 нг/мл/час (n=37) АРП>0,65 нг/мл/час (n=27) Показатель Исходно 6 мес Исходно 6 мес ПГСД т., % -17,9±3,2 -19,6±6,3* -15,5±4,2 -16,4±3,8 ПГСД ч., % -17,1±4,7 -19,1±2,9* -16,9±3,4 -18,1±4,7* ПГСД д., % -18,9±2,3 -19,0±3,3 -16,5±3,7 -16,9±5,2 ПГСД ср., % -17,9±3,1 19,04±3,3* -16,3±3,0 -17,1±3,3* Примечание: *p<0,05 — достоверность различий по сравнению с исходными значениями, АРП >0,65 нг/мл/час — ренин-зависимая АГ, АРП <0,65 нг/мл/час — объем-зависимая АГ. 3.5.4. Динамика параметров левожелудочково-артериального взаимодействия в зависимости от активности ренина плазмы Изучение динамики параметров левожелудочково-артериального взаимодействия продемонстрировало, что назначение диуретиков при объемзависимой АГ характеризовалась недостоверным, но несколько более выраженным по сравнению с ренин-зависимой АГ изменением артериального эластанса Еа с 2,2±0,7 до 1,9±0,8, достоверным снижением левожелудочкового эластанса Ees с 4,3±1,7 до 3,7±1,5 (p<0,05) и индекса левожелудочковоартериального взаимодействия Еа/Ees с 0,56±0,15 до 0,51±0,3 (p<0,05) (табл. 3.14). При ренин-зависимой АГ изменения этих показателей были недостоверны (Еа снизился с 2,34±0,7 до 2,2±0,6, Ees — с 5,4±1,8 до 5,0±1,7, Еа/Ees — с 0,47±0,17 до 0,44±0,4). Различия в динамике эластансов могут отражать более выраженное обратное ремоделирование сердца и артериального русла при назначении диуретиков у больных объем-зависимой АГ. 72 Таблица 3.14 Динамика параметров левожелудочково-артериального взаимодействия у больных с трудноконтролируемой АГ в зависимости от АРП (n=64) АРП<0,65 нг/мл/час (n=37) АРП>0,65 нг/мл/час (n=27) Показатель Исходно 6 мес Исходно 6 мес Ea/Ees (иЛЖАВ) Ea 0,56±0,15 0,51±0,3* 0,47±0,17 0,44±0,4 2,2±0,7 1,9±0,8 2,34±0,7 2,2±0,6 4,3±1,7 3,7±1,5 * 5,4±1,8 5,0±1,7 Ees Примечание: *p<0,05; **р<0,01 — достоверность различий по сравнению с исходными значениями, АРП >0,65 нг/мл/час — ренин-зависимая АГ. При изучении динамики параметров левожелудочково-артериального взаимодействия в зависимости от клинико-демографических характеристик (пол, возраст, ИМТ). Установлено, что женщины до и на фоне терапии характеризовались более выраженными нарушениями ЛЖАВ как в группе объемзависимой АГ, так и ренин-зависимой АГ. У женщин по сравнению с мужчинами выявлены более высокие значения артериального эластанса (2,6±0,57 и 2,3±0,77 до терапии, 2,3±0,53 и 2,0±0,48 после 6 месяцев терапии), желудочкового эластанса (4,99±1,85 и 4,2±1,67; 4,7±1,85 и 4,0±2,1, соответственно), сниженные значения индекса ЛЖАВ (0,49±0,1 и 0,58±0,18; 0,48±0,2 и 0,51±0,3, соответственно). Не выявлено различий по возрасту, ИМТ. При проведении корреляционного анализа установлена прямая взаимосвязь регресса ИММЛЖ и снижения через 6 месяцев клинического САД (r=0,5, p<0,001), среднесуточного САД (r=0,4, p<0,05), среднесуточного ДАД (r=0,3, p<0,05), дневного САД (r=0,4, p<0,05), ночного САД (r=0,5, p<0,01). Выявлены ассоциации параметров левожелудочково-артериального взаимодействия с динамикой клинического АД и параметрами структурнофункционального состояния сердца. Установлена достоверная прямая взаимосвязь снижения артериального эластанса Еа со снижением клинического САД (r= 0,53, 73 p<0,05), снижением ОТС (r= 0,59, p<0,001), снижения левожелудочкового эластанса Ees со снижением клинического САД (r= 0,41, p<0,05), уменьшением ОТС (r= 0,36, p<0,05), регрессом ИММЛЖ (r= 0,54, p<0,01), изменением показателя продольной глобальной систолической деформации ЛЖ (r= 0,4, p<0,05) и отрицательная взаимосвязь снижения Ees с изменением ФВ (r= -0,63, p<0,001). А также прямая взаимосвязь изменения Ea/Ees с регрессом ИММЛЖ (r= 0,43, p<0,01), изменением отношения E/E' (r= 0,12, p<0,01) и отрицательная взаимосвязь с изменением ФВ (r= -0,8, p<0,001). Не было выявлено взаимосвязи изменения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия Ea/Ees со снижением АД. Установлена прямая взаимосвязь изменения показателя продольной глобальной систолической деформации ЛЖ с изменением АРП (r= 0,43, p<0,05), регрессом ИММЛЖ (r= 0,57, p<0,01), изменением отношением E/E' (r= 0,47, p<0,01). Обратная взаимосвязь изменения показателя продольной глобальной систолической деформации ЛЖ со снижением клинического САД (r= -0,47, p<0,05) указывала на ассоциацию между улучшением систолической функции ЛЖ со снижением АД. При проведении многофакторного регрессионного анализа сохранилась взаимосвязь изменения артериального эластанса Еа со снижением АД (β= 0,57, p<0,001), изменением ОТС (β= 0,37, p<0,001), изменения левожелудочкового эластанса Ees со снижением АД (β= 0,51, p<0,001), изменением ОТС (β= 0,54, p<0,001), регрессом ИММЛЖ (β= 0,56, p<0,001), изменением ФВ (β= -0,96, p<0,001) и изменения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия Ea/Ees с регрессом ИММЛЖ (β= 0,56, p<0,001), изменением отношения E/E' (β= 0,32, p<0,001), изменением ФВ (β= -0,97, p<0,001). А также сохранилась взаимосвязь показателя продольной глобальной систолической деформации ЛЖ с регрессом ИММЛЖ (β= 0,68, p<0,001) и изменением отношения E/E' (β= 0,59, p<0,001). Пациенты с ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой АГ характеризовались меньшим регрессом ИММЛЖ на каждые 10 мм рт.ст. 74 снижения клинического САД (5,4±0,6 против 6,9±0,7 г/м2/мм рт.ст., р<0,05), что может служить основанием для более интенсивной блокады РААС с целью воздействия на АД-независимые механизмы поражения сердца в этой группе больных. Таким образом, добавление диуретика к комбинации ИАПФ/АК приводит уменьшению выраженности структурно-функциональных изменений сердца: регрессу ИММЛЖ, улучшению диастолической, систолической функций и уменьшению параметров левожелудочково-артериального взаимодействия. При этом потенциально благоприятные изменения, ассоциированные со снижением АД, в большей зависимой АГ. степени выражены у больных объем-зависимой, чем ренин- 75 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ Основу изучения механизмов регуляции и компонентов ренин-ангиотензинальдостероновой системы положили работы R. Tigerstedt и P. Bergman [217], открывшие ренин, а также экспериментальная модель, предложенная H. Goldblatt [112]. В последствие были открыты биохимические компоненты РААС [191], идентифицированы чувствительные механизмы юкстагломерулярного комплекса [104] и определена роль почек в развитии стойкой гипертонии [116]. В настоящее время продолжают проводиться работы по выявлению клинической значимости компонентов РААС, создана стратегия амбулаторного определения активности ренина плазмы. Уровень АРП определяют с помощью высокочувствительного радиоиммунного метода, позволяющего точно определить концентрацию ренина, исходя из количества образовавшегося ангиотензина I [199204]. В нашей работе представлены результаты исследования, в ходе которого впервые у больных в возрасте 50-70 лет в российской популяции с разными вариантами артериальной гипертонии, установленных на основании активности ренина плазмы, изучена частота встречаемости и проведен комплексный анализ клинических параметров, структурно-функциональных характеристик сердца с применением спекл-трекинг эхокардиографии и оценки левожелудочковоартериального взаимодействия, а также показана целесообразность определения активности ренина плазмы для типирования АГ с целью выбора оптимального антигипертензивного препарата, выявления больных с предрасположенностью к более тяжелому поражению сердца и потенциальными трудностями достижения контроля АД. Для обсуждения характеристики групп полученных наблюдения. данных следует Формирование отметить групп ключевые наблюдения происходило по сопоставимым ключевым критериям отбора: нелеченые больные с АГ, включенные в 2 клинико-фармакологических исследования с уровнем клинического АД>140/90 мм рт.ст. и дневного АД по СМАД >135/85 мм рт.ст. 76 На этапе отбора были исключены ассоциированные клинические состояния, вторичный и злокачественный характер АГ, все пациенты характеризовались нормальной ФВ (>55%), не имели симптомов сердечной недостаточности и снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2. Пациенты имели узкий возрастной диапазон от 50 до 70 лет. В данной работе на основании определения АРП в группе больных с нелеченой АГ выявлены два варианта АГ – объем – зависимый с низкой активностью ренина плазмы, частота выявления которого составила 69%, и ренинзависимый со средней активностью ренина плазмы, частота выявления которого составила 31%. Случаев высокорениновой АГ не отмечено. Установлено, что пропорция пациентов с исходной ренин-зависимой АГ может быть выше среди больных с последующей трудноконтролируемой (41%) и резистентной АГ (75%) при использовании стандартного ступенчатого подхода к антигипертензивной терапии. Данные о частоте различных вариантов АГ в зависимости от АРП противоречивы. По данным J. Laragh, 30 % пациентов относятся к объемзависимой низкорениновой АГ (АРП <0,65 нг/мл/час), в то время как 70 % имеют ренин-зависимую АГ (АРП >0,65 нг/мл/час). Результаты рандомизированных клинических исследований демонстрируют, что объем-зависимый вариант АГ характеризуется более старшим возрастом, женским полом и афроамериканской принадлежностью, в то время как, ренин-зависимый вариант АГ – молодым или средним возрастом, мужским полом и белой расой. Что указывает на возможность достаточно высокого процента объем-зависимой АГ в афроамериканской популяции. Данные исследования американской расы, где пропорция людей афроамериканской принадлежности достаточна высока, демонстрируют, что при измерении АРП у 4170 больных с нелеченой АГ частота объем-зависимой АГ составила 30%, норморениновой - 60%, высокорениновой 10%. Следует отметить, что больные с объем-зависимой АГ в большем проценте случаев могли иметь 77 афроамериканскую принадлежность, женский пол и более старший возраст, однако большое количество афроамериканцев или женщин не имели объемзависимый вариант АГ, а различия по возрасту между пациентами с низко- и норморениновой АГ высокорениновой – составили 3,8 года только [30]. В 1,3 года другом и между сравнительно нормо- и небольшом исследовании пожилых людей при определении АРП не выявлено различий среднего значения АРП между пациентами с нормальным уровнем АД и при наличии АГ, кроме того, распределение по уровню АРП (низко-, нормо- и высокорениновая) было сопоставимо с лицами более молодого возраста [219]. Аналогичное распределение АРП было получено в исследовании ALLHAT [101, 154] и Dietary Approaches to Stop Hypertension [179]. Следует отметить, что нами была выявлена ассоциация объем - зависимой АГ с более старшим возрастом и высоким уровнем клинического и суточного АД. Причем аналогичная ассоциация была выявлена как в группе нелеченой АГ, так и трудконтролируемой АГ. При детальном анализе объем – зависимой АГ установлено, что пациенты с наиболее низкой АРП по сравнению со средней АРП имели более высокий уровень клинического и среднесуточного АД, большую длительностью АГ и более высокий уровень ОХ, ХС-ЛНП, ТГ. Ренин-зависимая АГ характеризовалась более высокими значениями индекса массы тела, более выраженными метаболическими нарушениями по показателям липидного (более частым процентом выявления дислипидемии, достоверно высокими показателями ОХС, ХС-ЛНП), углеводного обмена (более высоким значениям гликемии натощак) и пуринового обмена (более высокий уровень мочевой кислоты сыворотки). Что позволяет предполагать ассоциацию ренин-зависимого варианта АГ с трудностями достижения контроля АД при использовании традиционной антигипертензивной терапии. Полученные нами данные частично согласуются с результатами исследования [113], в котором при обследовании 3791 нелеченых пациентов АГ (средний возраст 52 года) с уровнем САД>140 и ДАД>90 мм рт.ст. была оценена 78 АРП и выявлена ассоциация с сердечно-сосудистой и общей смертностью. В зависимости от уровня АРП пациенты были разделены на терцили (1 терциль АРП 0,06-0,77, 2 терциль АРП 0,78-2,00, 3 терциль АРП 2,01-16 нг/мл/ч). Пациенты с наиболее низкими значениями АРП характеризовались достоверно более старшим возрастом, высоким уровнем клинического САД, ИМТ, имели тенденцию к более высоким, однако статистически не значимым, значениям СКФ (MDRD). Пациенты с высокими значениями АРП характеризовались более младшим возрастом, преимущественно мужским полом, более высоким уровнем холестерина, глюкозы и более частым процентом выявления хронической болезни почек (ХБП). В ходе длительного наблюдения была установлена следующая взаимосвязь между АРП и общей, сердечно-сосудистой смертностью. Пациенты с уровнем АРП в пределах 3 терциля имели на 37 % чаще случаи общей смертности (ОШ 1.37, 95% ДИ 1.15-1.63, р < 0,001) и на 70% случаи сердечно-сосудистой смертности (ОШ 1.70, 95% ДИ 1.29–2.23, р < 0,001). По данным другого анализа при обследовании и определении АРП у 7887 леченых пациентов с АГ (The Kaiser Permanente Southern California database) установлено, что ренин-зависимая АГ ассоциировалась с более младшим возрастом (средний возраст 55,7 года) (р< 0,001), большей частотой нарушения функции почек (достоверно большее количество случаев повышения мочевины, мочевой кислоты, К, креатинина сыворотки со снижением СКФ<30 мл/мин/1,73 м2) (р< 0,001). Более того, выявлено, что низкая АРП ассоциировалась с более высокими цифрами АД и большим количеством приема антигипертензивных препаратов [127]. Полученные нами данные возможно подтверждают эволюцию патофизиологических механизмов АГ, т.е. переход от ренин-зависимой АГ, связанной преимущественно с активацией РААС в молодом и среднем возрасте, к объем-зависимой АГ, связанной с истощением РААС в более пожилом возрасте. Что согласуется с рекомендациями Британского общества по АГ [232], где выбор стартовой антигипертензивной терапии обуславливает возраст (блокаторы РААС для пациентов <55 лет, АК->55 лет). 79 Результаты, полученные в настоящем исследовании, подтвердили значимость определения АРП для прогнозирования антигипертензивного ответа как на стартовую терапию блокаторами РААС, так и при добавлении различных диуретиков (торасемид, индапамид ретард). Назначение блокаторов РААС при ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой АГ ассоциировалось с более быстрым и выраженным снижением АД с достижением его целевого уровня в 77% случаев (против 35% при объем-зависимой АГ, p<0,001). Уже через 2 недели терапии блокаторами РААС у больных с ренин-зависимой АГ было отмечено выраженное снижение САД на 20,2±3,7 мм рт.ст. (по сравнению с 10,3±2,5 мм рт.ст. в группе объем-зависимой АГ, p<0,01), а также происходило нарастание антигипертензивного эффекта, достоверность различий выраженности антигипертензивного ответа сохранялась на всем протяжении исследования. Назначение диуретиков дополнительно к комбинации ИАПФ/АК у больных объем-зависимой АГ по сравнению с ренин-зависимой АГ ассоциировалось с более выраженным снижением клинического и амбулаторного АД, достижением целевого АД в 95% случаев (против 80% при ренин-зависимой АГ), благоприятными эффектами в отношении ночного снижения АД. Многофакторный регрессионный анализ выявил независимую взаимосвязь величины снижения АД с АРП, позволяющую предполагать, что АРП является независимым предиктором антигипертензивного ответа. Подтверждение нашим данным были получены в нескольких последовательно опубликованных клинических исследованиях [31, 221, 223]. В одном из таких исследований была оценена АРП как предиктор антигипертензивного ответа у пациентов при назначении β-блокатора (атенолол) и тиазидного диуретика (гидрохлортиазид) при монотерапии и добавлении к получаемой терапии [221]. Было установлено, что АРП прогнозирует антигипертензивный ответ как в отношении САД, так и ДАД. Пациенты с высоким уровнем АРП характеризовались лучшим снижением АД при назначении атенолола, чем гидрохлортиазида, в то время как пациенты с низкой 80 АРП лучше отвечали на терапию гидрохлортиазидом. В параллельно опубликованном исследовании предложен выбор препарата в соответствии с патофизиологическим типом АГ, оцененным с помощью измерения АРП [31]. В исследовании описывается вероятность повышения АД (> 10 мм рт. ст.) на фоне терапии атенололом или гидрохлортиазидом. В ходе исследования было установлено, что 7,7 % пациентов были подвержены повышению уровня АД на фоне лечения, причем анти-«ренин» препараты в два раза чаще вызывали повышение АД, чем анти-«объем» препараты (на 11 и 5,2 % соответственно). АРП была разделена с помощью терцилей на низкорениновую (< 0,74 нг/мл/ч), среднерениновую (0,74–2,0 нг/мл/ч) и высокорениновую (> 2,0 нг/мл/ч). Наиболее часто повышение АД происходило при назначении анти«ренин» препаратов пациентам с низкой АРП. Более того, отмена анти-«ренин» препаратов у пациентов с низкой АРП и применение их у пациентов с высокой АРП, а также отмена анти-«объем» препаратов у пациентов с высокой АРП и применение их у пациентов с низкой АРП может существенно увеличить вероятность достижения целевого АД при использовании монотерапии, уменьшить вероятность прессорного ответа и побочных эффектов. В открытом рандомизированном исследовании ASPIRANT оценивалась эффективность добавления спиронолактона у пациентов с резистентной АГ с определением АРП [223]. Была выявлена значительная взаимосвязь между параметрами АРП и антигипертензивным ответом. Пациенты с уровнем АРП < 1,34 нг/мл/ч характеризовались лучшим антигипертензивным ответом при применении спиронолактона (анти-«объем» препарат), чем пациенты с более высокими значениями АРП. Изменения в САД [отношение шансов (95 %)], измеренном при 24-часовом амбулаторном мониторировании, составили -19,0 (31,0–2,1), -12,0 (-29,0–13,0) и -4,0 (-36,0–13,0) мм рт. ст. для низкоренинового (< 0,12 нг/мл/ч), среднеренинового (0,13–1,34 нг/мл/ч) и высокоренинового (> 1,34 нг/мл/ч) терциля соответственно. Полученные результаты очень важны для оценки объем-зависимой АГ и являются отражением пропранололом у пациентов с ренин-зависимой АГ [210]. исследования с 81 Следует отметить, что подход выбора антигипертензивной терапии, основанный на определении АРП, еще не совсем широко распространен на территории Российской Федерации, а исследования с АРП немногочисленны. При выборе терапевтической стратегии врач чаще руководствуется национальными рекомендациями. А данные рандомизированных клинических исследований демонстрируют, что большинству пациентов требуется комбинированная антигипертензивная терапия для достижения целевого значения артериального давления [9-10, 12, 19, 22-23, 26-27]. Комбинация ингибитора АПФ (ИАПФ) и дигидропиридинового АК относится к числу рациональных комбинаций, эффективность которых доказана в рандомизированных клинических исследованиях [2, 8-9, 11-13, 15, 16, 54, 165-166]. Однако у 15-20% пациентов не удается достигнуть целевых значений АД на фоне двухкомпонентной терапии. Если контроль АД не достигается при использовании комбинации ИАПФ/АК, третьим компонентом комбинированной терапии, в соответствии с рекомендациями ЕОАГ 2013 г., ВНОК/РМОАГ 2010 г., должен быть диуретик. Традиционной тактикой в этом случае, тиазидного/тиазидоподобного диуретика. является добавление Эталонным представителем этого класса является индапамид ретард. В нашем исследовании произведена попытка изучения петлевого диуретика торасемида, зарегистрированного по показанию «артериальная гипертония». Причем при сравнении двух диуретиков не было получено преимуществ одного из них, результаты лечения были сопоставимы в двух группах. Важным аспектом изучения характеристик РААС является установление ассоциаций со структурно-функциональными параметрами сердца. По данным M. Koga и соавт., при обследовании 109 пациентов с АГ 1-2 степени установлена ассоциация ГЛЖ и АРП (r=0,68, р<0,005). Данные многофакторного регрессионного анализа подтвердили, что независимым предиктором ГЛЖ, оцененной по ЭКГ, является АРП (β=0,66, р<0,01) [142]. 82 При обследовании 53 хронических гемодиализных больных при однофакторном корреляционном анализе были выявлены достоверные прямые взаимосвязи АРП с ИММЛЖ (r= 0,56, p<0,001), ОТС (r= 0,56, p<0,001) [85]. Аналогичные взаимосвязи были получены при обследовании 115 пациентов с АГ, АРП прямо коррелировала с ИММЛЖ (r= 0,45, p<0,001) и ОТС (r= 0,40, p<0,001), а также установлена отрицательная взаимосвязь АРП с отношением Е/А (r= -0,38, p<0,001) и прямая с ВИВР (r= -0,32, p<0,001) и отношением Е/Е' (r= 0,31, p<0,001) [115]. Результаты этих исследований нашли отражение в нашей работе. В выполненном нами исследовании установлена достоверная прямая взаимосвязь АРП с размером аорты (r= 0,6, p<0,01), ОТС (r= 0,58, p<0,05), ИММЛЖ (r= 0,7, p<0,05), ВИВР (r= 0,6, p<0,01), временем замедления раннего диастолического наполнения желудочка (DT) (r= 0,59, p<0,001), отношением Е/Е' (r= 0,7, p<0,001) и отрицательная взаимосвязь с отношением Е/А (r= -0,53, p<0,05), КСР (r= -0,5, p<0,05), КСО (r= -0,31, p<0,05). Многофакторный регрессионный анализ подтвердил взаимосвязь более высокого уровня АРП с большей выраженностью неблагоприятных изменений структурно-функционального состояния сердца. Установлена АД - независимая ассоциация АРП с ИММЛЖ (β=0,78, p<0,001), параметрами диастолической функции: Е/А (β=-0,49, p<0,001), ВИВР (β=0,34, p<0,001), DT (β=0,74, p<0,001), Е/Е' (β=0,68, p<0,001). Что подтверждает ассоциацию ренин-зависимого варианта АГ с концентрическим ремоделированием ЛЖ и диастолической дисфункцией ЛЖ. Полученные данные могут рассматриваться как подтверждение АД - независимых эффектов активации РААС в отношении поражения сердца при АГ и обоснование для использования высоких доз блокаторов РААС с целью достижения обратного ремоделирования ЛЖ. В результате клинических исследований установлена ассоциация возраста и артериальной жесткости, гипертонии что с развитием подтверждает важность артериальной определения и миокардиальной левожелудочково- артериального взаимодействия в патогенезе АГ. При этом индекс ЛЖАВ 83 удерживается в нормальном диапазоне, обеспечивая эффективную сердечную работу [66, 76, 192], однако может быть снижение коэффициента Ea/Ees [76-77, 135, 170]. По результатам нашего исследования, снижение индекса ЛЖАВ у больных с АГ в общей группе наблюдалось в 23,8 % случаев, причем за счет преимущественного увеличения желудочкового эластанса. Изучение параметров левожелудочково-артериального взаимодействия в зависимости от АРП выявило, что пациенты с ренин-зависимой АГ по сравнению с объем-зависимой характеризовались более высокими значениями левожелудочкового эластанса Ees (5,4±1,8 против 4,3±1,68, р<0,05), сопоставимыми значениями артериального эластанса Ea (2,34±0,83 против 2,23±0,55, р >0,05) и меньшим индексом левожелудочково-артериального взаимодействия Ea/Ees (0,47±0,14 против 0,56±0,13, р<0,05). Снижение Ea/Ees <0,5 выявлено соответственно у 47 и 7% (р <0,001) больных. Низкие значения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия в покое, выявляемые в этой группе ренин-зависимой АГ, наряду с бессимптомными признаками диастолической дисфункции могут предрасположенность больных с трудноконтролируемой отражать АГ к развитию сердечной недостаточности с сохранной ФВ, возможно, более выраженную у больных высокорениновой АГ. По данным Franklin и соавт., увеличение артериального эластанса связано с повышением ригидности артерий и увеличением ПД, что приводит к повышению КСД. Что подтвердили результаты Балтиморского исследования, в ходе которого было установлено, что естественное старение приводит к увеличению артериального эластанса в результате повышения артериальной ригидности [175, 192]. Полученные нами данные демонстрируют, что детерминантой увеличения артериального эластанса является увеличение ОТС. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что с возрастом происходит более выраженное увеличение ригидности ЛЖ, чем артерий, что ассоциировано с процессами ремоделирования ЛЖ и биохимическими свойствами миокарда. По данным M. Redfield и соавт., у мужчин 84 с возрастом коэффициент Еа/Еes сохраняется в нормальном диапазоне, однако у женщин диспропорционально увеличивается Ееs по сравнению с Еа, снижая отношение Еа/Еes [192]. Что подтверждают данные Chantler и соавт., где у женщин при наличии АГ по сравнению с мужчинами выявлялись более низкие значения ЛЖАВ (на 23% ниже) за счет непропорционального повышения Ees, что указывает на более выраженное действие повышенного артериального давления на эластичность ЛЖ [64]. Вероятно, более низкое значение ЛЖАВ у женщин с АГ обусловлено адаптацией к воздействию повышенного АД на сосудистую систему и дезадаптацией на эластичность ЛЖ. Результаты нашего исследования согласуются с этими данными, где у больных АГ выявлены гендерные различия артериального, желудочкового эластанса и индекса ЛЖАВ. Женщины характеризовались более выраженными нарушениями ЛЖАВ (установлены более высокие значения артериального и желудочкового эластансов, низкие значения индекса ЛЖАВ), причем аналогичные различия выявлены и при различных вариантах АГ в зависимости от АРП. Следует отметить, что левожелудочковый эластанс – параметр сократимости ЛЖ, не зависящий от физической нагрузки [147, 196], поэтому можно сделать вывод о том, что повышение Ees, является следствием увеличенной сократительной способности ЛЖ. Также на параметр Ees влияют и структурногеометрические, и биохимические особенности, являющиеся основой конечносистолической ригидности левого желудочка [45-46, 64]. Увеличение возраста ассоциировано с нарушением структуры ЛЖ: повышение ОТС, отложение коллагена и уменьшение количества миоцитов в миокарде [43, 146-147, 180]. По данным Borlaug и соавт., концентрическое ремоделирование ЛЖ, являющиеся следствием АГ, приводит к более высоким значениям Ees [43]. Поэтому, увеличение желудочкового эластанса с возрастом, прежде всего, обусловлено ассоциацией ремоделирования ЛЖ, уменьшением количества миоцитов и накоплением коллагена в миокарде, что приводит к прогрессированию ригидности ЛЖ. 85 Полученные данные согласуются с результатами нашего исследования, в котором продемонстрировано независимое влияние параметров морфо- функционального состояния сердца на левожелудочковый эластанс: увеличение концентрического ремоделирования ЛЖ (ОТС и ИММЛЖ), ФВ и снижение продольной сократимости ЛЖ, являющейся ранним маркером нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ, ассоциировалось с повышением Ees. Кроме того, установлена независимая ассоциация с АРП – основным регулятором активности РААС, что подтверждает негативное воздействие РААС на структурно-функциональное состояние миокарда. Также, установлена ассоциация левожелудочкового эластанса с ухудшением диастолической функции ЛЖ, выраженной отношением E/E’- основным неинвазивным маркёром, отражающим повышение КДД в ЛЖ. Повышение индекса левожелудочково-артериального взаимодействия детерминировано снижением ФВ и ОТС. Полученные нами данные в отношении динамики параметров левожелудочково-артериального взаимодействия у больных АГ на фоне 6-ти месячной трехкомпонентной терапии ИАПФ/АК/диуретик продемонстрировали снижение артериального, желудочкового эластанса и индекса ЛЖАВ. Аналогичные результаты нашли отражение в проведенных ниже клинических исследованиях [125, 182]. По данным Osranek и соавт., у больных АГ эффективная антигипертензивная терапия, позволяющая поддерживать целевые значения АД, приводила к изменениям параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и оптимизировала механическую работу ЛЖ [182]. Кроме того, назначение блокаторов РААС (ИАПФ, АРА II) и АК у 10670 больных АГ на протяжении 6 месяцев приводила к достоверному снижению индекса ЛЖАВ, в то время как диуретики, α-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы увеличивали индекс ЛЖАВ по сравнению с исходными значениями [125]. Антигипертензивные препараты обладают разным действием на коэффициент Еа/Ees, при этом ИАПФ, БРА и АК обладают наиболее 86 предпочтительным действием, что, вероятно, обусловлено эффектами препаратов, вызывающих вазодилятацию или ингибирование вазоконстрикции, вызванное нейрогуморальной активацией [125]. Противоречивые данные получены в отношении блокатора гликирования конечных продуктов – алагебриума [120], однако установлено, что он способен уменьшать параметры ригидности артерий и ЛЖ у животных [131]. Данные анализа исследований VALIDD и EXCEED продемонстрировали, что эффективная антигипертензивная терапия способна снижать артериальный и желудочковый эластансы, уменьшая взаимодействия, и, тем самым, индекс улучшая левожелудочково-артериального работу ЛЖ, систолическую и диастолическую функцию [57]. На сегодняшний день представляется актуальным изучение инновационной ультразвуковой методики – спекл-трекинг эхокардиографии. Нами была предпринята попытка характеристики параметра продольной систолической деформации миокарда ЛЖ у больных с различными вариантами АГ, установленных на основании активности ренина плазмы, а также оценка динамики продольной систолической деформации ЛЖ на фоне добавления различных диуретиков (торасемид, индапамид-ретард). Следует отметить, что выполнение СТЭ было ограничено исследованием только продольного стрейна, в то время как, радиальный, циркулярный и стрейн-рейт не определялись. Исследование продольной глобальной систолической деформации ЛЖ позволило выявить, что, несмотря на нормальную фракцию выброса (ФВ), в общей группе наблюдения у 75% больных имеет место ее снижение, что свидетельствует о нарушении систолической функции ЛЖ. Наиболее выраженные нарушения регистрировались в базальном среднем, перегородочном и базальном боковых сегментах ЛЖ. Выявленное снижение продольной систолической деформации ЛЖ у больных АГ согласуется с рядом клинических исследований. В исследовании Дзяк Г.В. и соавт. [7] у 50 больных АГ по сравнению с 15 здоровыми мужчинами (при сопоставимом возрасте) было зарегистрировано 87 достоверное снижение продольной систолической деформации (стрейна) миокарда ЛЖ (-15,79±2,63% против -18,31±3% в группе контроля, р<0,05), причем при посегментарном анализе снижение носило не симметричный, а мозаичный характер. Наиболее выраженные нарушения регистрировались в базальном перегородочном, среднем и базальном боковых сегментах ЛЖ. В этих же сегментах отмечено снижение стрейн-рейта, так диастолический стрейн-рейт был достоверно ниже у больных АГ 0,96±0,17 c-1 против 1,22±0,34 с-1 (р<0,05). Показатели циркулярного и радиального стрейна оставались сохранными. Galderisi M и соавт. исследовали параметры трехмерной СТЭ у 38 ранее не леченых больных АГ и 38 здоровых лиц группы контроля и показали, что глобальный стрейн (-29.1 ± 2.5% у больных АГ против -33.6 ± 3.4% в группе контроля), глобальный продольный и глобальный радиальный стрейн (р < 0.0001 для всех) были значительно ниже у больных АГ, тогда как глобальный циркулярный стрейн значимо не отличался между группами [102]. Sengupta SP и соавт. у 59 больных АГ с сохранной функцией ЛЖ и у 25 здоровых лиц группы контроля изучили величины продольного, циркулярного и радиального стрейна в 18-сегментарной модели с использованием СТЭ [207]. Авторы определили, что у больных АГ по сравнению с группой контроля отмечается значительное снижение пикового продольного стрейна в субэндокардиальных и субэпикардиальных сегментах, тогда как циркулярный стрейн оказался снижен только в субэпикардиальных сегментах, а радиальный стрейн у изучаемых групп не отличался. Субэндокардиально-субэпикардиальный градиент циркулярной деформации коррелировал с радиальным стрейном в группе контроля и у больных АГ (r = 0,87, p < 0.001). Полученные данные свидетельствуют о том, что несмотря на снижение продольного сокращения ЛЖ, толщина стенки ЛЖ у больных АГ остается неизмененной в связи с относительной сохранностью циркулярного укорочения [207]. Kouzu H и соавт. изучили параметры СТЭ у 74 больных АГ и 55 здоровых лиц группы контроля и показали, что продольная систолическая деформация 88 миокарда ЛЖ была статистически значимо снижена при наличии ГЛЖ по сравнению с лицами группы контроля (при концентрической гипертрофии -15.1 ± 4.0%; при эксцентрической гипертрофии -15.9 ± 4.4%; в группе контроля -18.9 ± 3.3%; р < 0.05) [Kouzu, Yuda et al., 2011]. Радиальная же деформация была значительно ниже у больных с нормальной геометрией ЛЖ, чем в группе контроля (53.8 ± 19.4% против 40.3 ± 15.1%, р < 0.05) [143]. Кроме того, при анализе различных вариантов АГ в зависимости от АРП установлено, что у пациентов с ренин-зависимой АГ по сравнению с объемзависимой АГ нарушение продольной глобальной систолической деформации ЛЖ выявлено соответственно в 97 против 40% случаев (χ²=75,3; р<0,001). Значение показателя продольной глобальной систолической деформации ЛЖ составило соответственно -16,6±3,3 против -17,9±3,4% (р<0,05). Выявленные достоверно более низкие значениям продольного стрейна при ренин-зависимой АГ подтверждают ассоциацию ренин-зависимой АГ с высокой активностью РААС и, как следствие, с более выраженным повреждающим действием РААС на структурно-функциональное состояние сердца. Что является обоснованием для использования высоких доз блокаторов РААС с целью достижения обратного ремоделирования и улучшения систолической функции ЛЖ. По результатам нашего исследования установлены детерминанты снижения продольной глобальной систолической деформация левого желудочка, которыми являются увеличение АРП, ИММЛЖ, ОТС и отношения E/E'. Полученные нами данные частично согласуются с результатами других авторов. Установлено, что у пациентов АГ с нормальной фракцией выброса ЛЖ жесткость сосудов взаимосвязана с систолическим продольным стрейном (r = 0.300, p = 0.012) и ранним диастолическим стрейн-рейтом (r = -0.479, p < 0.001), что свидетельствует о нарушении релаксации [124]. Ozkan B и соавт. исследовали 78 больных АГ в сравнении с 40 здоровыми лицами группы контроля. Продемонстрировано, что продольный стрейн был значительно снижен у всех пациентов основной группы, включая больных без 89 гипертрофии ЛЖ (р=0,009) [183]. При проведении множественного регрессионного анализа авторы установили, что продольный стрейн ЛЖ независимо коррелировал с плазменным уровнем адипонектина (β = -0.273, p = 0.008) и ИММЛЖ (β = 0.458, p < 0.001). Что подтверждает независимую ассоциацию снижения прогрессированием продольного гипертрофии ЛЖ систолического и снижением стрейна плазменного ЛЖ с уровня адипонектина [183]. В работе Goebel и соавт. среди 80 больных АГ без коронарной патологии по данным ангиографии и фракцией выброса ЛЖ > 55%, в подгруппе пациентов с ГЛЖ систолический и конечно-диастолический стрейн-рейт, измеренные в продольном и циркулярном направлении, оказались ниже, чем у больных без ГЛЖ. При однофакторном анализе ИММЛЖ статистически значимо коррелировала с продольным систолическим стрейн-рейтом (r = 0.48, р < 0.001), продольным конечно-диастолическим стрейн-рейтом (r = -0.48, р < 0.001), систолическим твист рейтом (r = 0.37, р = 0.006) и диастолическим антитвист рейтом (r = -0.27, р = 0.046) [111]. Galderisi M и соавт. исследовали параметры ЛЖ, полученные с помощью СТЭ, в сравнении с диастолическими свойствами ЛЖ у молодых пациентов с впервые диагностированной АГ, у молодых спортсменов-гребцов и в группе контроля лиц, ведущих сидячий образ жизни [103]. Глобальная продольная систолическая деформация была ниже у пациентов с АГ (-17.5 ± 2.8%), чем у атлетов (-22.2 ± 2.7%) и в группе контроля (-21.1 ± 2.0%) (р < 0.0001). Глобальная циркулярная, глобальная радиальная деформация и скручивание не отличались между группами. В объединенной группе глобальная продольная деформация оказалась независимым фактором, определяющим отношение E/Е' (р < 0.0001) после коррекции по возрасту, частоте сердечных сокращений (ЧСС), ИММЛЖ и индексу объема левого предсердия (иОЛП), причем оба параметра (глобальная продольная деформация и отношение E/Е') оказались маркерами выявления пациентов с АГ среди здоровых лиц, при этом отношение E/Е' обладало большей чувствительностью (77,8%), а глобальная продольная деформация – 90 специфичностью (89,5%) [103]. В выполненном нами исследовании на фоне трехкомпонентной терапии ИАПФ/АК/диуретик значительно улучшилась продольная глобальная систолическая деформация миокарда по данным спекл-трекинг эхокардиографии и составила -18,6±3,4%, что соответствует физиологическим значениям. Более выраженное улучшение систолической функции в виде увеличения продольной систолической деформации миокарда ЛЖ произошло в группе объем-зависимой АГ по сравнению с ренин-зависимой: соответственно исходно -17,9±3,1%, через 6 месяцев терапии — 19,04±3,3% (р<0,05), -16,3±3,0 и -17,1±3,3% (p>0,05). Однако клинические исследования динамики параметров СТЭ на фоне антигипертензивной терапии немногочисленны, ниже приведены некоторые из них. Palmieri V. И соавт. показали, что терапия АГ бисопрололом в течение 2 недель приводит к снижению продольного стрейна и повышению циркулярного, что способствовало увеличению ударный объем ЛЖ [184]. F. Gosse и соавт. обнаружили нормализацию показателей глобального продольного стрейна ЛЖ и регресс гипертрофии ЛЖ после лечения ингибиторами АПФ в течение года [114]. Alam M и соавт. исследовали изменения механики ЛЖ во время гипертонического криза и после лечения у 30 пациентов, доставленных в отделение интенсивной терапии, и, несмотря на отсутствие различий в величине фракции выброса ЛЖ больных (48 ± 18% против 46 ± 18%, p = 0.50), определили статистически значимое увеличение глобального систолического продольного стрейна ЛЖ (с -10 ± 4% до -12 ± 4%, p = 0.01) и глобального систолического стрейн-рейта (-1.0 ± 0.4 против -1.4 ± 0.6 с-1, p = 0.01) [29]. Также в результате лечения улучшились показатели среднего глобального диастолического стрейна (с -7.2 ± 4.0% до -9.4 ± 2.9%, p = 0.004) и раннего диастолического стрейн-рейта (с 0.3 ± 0.2 до 0.5 ± 0.4 с-1, p = 0.05). При многофакторном анализе независимыми предикторами продольного стрейна ЛЖ в периоде наблюдения оказались фракция выброса ЛЖ (p <0.001), ЧСС (p = 0.005), систолическое АД (p = 0.04) и иОЛП (p = 0.05) [29]. 91 Таким образом, в проведенном нами исследовании впервые у больных с неосложненной нелеченой АГ в российской популяции изучена частота различных вариантов АГ в зависимости от активности ренина плазмы, проведен комплексный анализ клинико-демографических и структурно-функциональных характеристик, показана целесообразность определения активности ренина плазмы для типирования АГ с целью выбора оптимального антигипертензивного препарата, выявления больных с предрасположенностью к более тяжелому поражению сердца и потенциальными трудностями достижения контроля АД, а также продемонстрирована клиническая ценность определения продольной глобальной систолической деформации ЛЖ и левожелудочково-артериального взаимодействия. 92 ВЫВОДЫ 1. У нелеченых больных в возрасте 50–70 лет с неосложненной АГ определение активности ренина плазмы позволяет выявить два типа АГ: объем-зависимую в 69% случаев и ренин-зависимую с умеренной активностью ренина плазмы — в 31%. Объем-зависимый вариант АГ ассоциирован с более старшим возрастом и высоким уровнем клинического и среднесуточного АД. Ренин-зависимый АГ ассоциирован с более высокими значениями индекса массы тела и нарушениями со стороны липидного, углеводного и пуринового обмена. 2. Установлено, что пропорция пациентов с исходной ренин-зависимой АГ может быть выше среди больных с последующей трудноконтролируемой (41%) и резистентной АГ (75%) при использовании стандартного ступенчатого подхода к антигипертензивной терапии. 3. Ренин-зависимый концентрическим вариант АГ ремоделированием характеризуется ЛЖ, более нарушением выраженным диастолической и систолической функций ЛЖ по показателю глобальной продольной систолической деформации, низкими взаимодействия. выраженностью значениями Прямая индекса взаимосвязь левожелудочково-артериального активности структурно-функциональных ренина изменений сердца плазмы с носит не зависимый от АД характер. 4. Активность ренина плазмы является независимым предиктором антигипертензивного ответа на терапию блокаторами РААС или диуретиками. Назначение блокаторов РААС при ренин-зависимой АГ по сравнению с объемзависимой АГ ассоциировано с более быстрым и выраженным снижением АД с достижением его целевого уровня в 77% случаев (против 35% при объемзависимой АГ, p<0,001). Назначение диуретиков дополнительно к комбинации ИАПФ/АК у больных объем-зависимой АГ по сравнению с ренин-зависимой АГ ассоциировано с более выраженным снижением клинического и амбулаторного АД, достижением целевого АД в 95% случаев (против 80% при ренин-зависимой АГ), благоприятными эффектами в отношении ночного 93 снижения АД. 5. Назначение диуретиков дополнительно к комбинации ИАПФ/АК приводит к уменьшению выраженности структурно-функциональных изменений сердца: регрессу ИММЛЖ, улучшению диастолической и систолической функций по показателю продольной глобальной деформации ЛЖ. При этом потенциально благоприятные изменения, ассоциированные со снижением АД, в большей степени выражены у больных объем-зависимой АГ, чем ренин-зависимой АГ. 94 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Рекомендуется определение активности ренина плазмы для профилирования АГ с целью выбора стартовой антигипертензивной терапии. При активности ренина плазмы >0,65 нг/мл/час рекомендуется назначение блокатора РААС, <0,65 нг/мл/час — диуретика или антагониста кальция. 2. Рекомендуется определение активности ренина плазмы для профилирования АГ с целью коррекции недостаточно эффективной комбинированной терапии ИАПФ/АК. При активности ренина плазмы >0,65 нг/мл/час рекомендуется назначение препарата, блокирующего РААС (например, бетаблокатора), <0,65 нг/мл/час — диуретика. 3. У больных с активностью ренина плазмы >0,65 нг/мл/час и выраженными структурно-функциональными концентрической ГЛЖ, изменениями нарушением сердца диастолической (например, функции) целесообразно рассмотреть назначение блокаторов РААС в максимальных рекомендуемых дозах для достижения АД - независимых эффектов в отношении регресса поражения сердца. 4. Для выявления начальных признаков систолической дисфункции у больных АГ с нормальной фракцией выброса рекомендуется оценка продольной глобальной сократимости левого желудочка. 95 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ артериальная гипертония АД артериальное давление АО абдоминальное ожирение АПФ ангиотензин-превращающий фермент АРП активность ренина плазмы БРА блокаторы рецепторов ангиотензина ГХТ гидрохлоротиазид ДАД диастолическое артериальное давление ДАД-24ч диастолическое артериальное давление за сутки ДАДд диастолическое артериальное давление за день ДАДкл. диастолическое артериальное давление при клиническом измерении ДАДн диастолическое артериальное давление за ночь ИАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ индекс массы тела КДО конечно-диастолический объем КДР конечный диастолический размер КСД конечно-систолическое давление КСО конечно-систолический объем КСР конечный систолический размер ЛЖ левый желудочек ЛЖАВ левожелудочково-артериальное взаимодействие ММЛЖ масса миокарда левого желудочка ОТ окружности талии ОХС общий холестерин ПГСД продольная глобальная систолическая деформация ПОМ поражение органов мишеней 96 РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД систолическое артериальное давление САД-24ч систолическое артериальное давление за сутки САДд систолическое артериальное давление за день САДкл. систолическое артериальное давление при клиническом измерении САДн систолическое артериальное давление за ночь СД сахарный диабет СИ ДАД суточный индекс ДАД СИ САД суточный индекс САД СКФCKD-EPI скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI СМАД суточное мониторирование артериального давления ССЗ сердечно-сосудистые заболевания СТЭ спекл-трекинг эхокардиография ТГ триглицериды ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки УО ударный объем ФВ фракция выброса ХСН хроническая сердечная недостаточность ХС-ЛВП липопротеиды высокой плотности ХС-ЛНП липопротеиды низкой плотности ХСН хроническая сердечная недостаточность Ea артериальный эластанс Ea/Ees индекс левожелудочково-артериального взаимодействия Ees левожелудочковый конечно-систолический эластанс PVA общая механическая энергия SW работа ЛЖ по выбросу, внешняя работа ЛЖ SW/PVA механическая эффективность работы ЛЖ 97 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алехин М. Н. Ультразвуковые методики оценки деформации миокарда и их клиническое значение. Клиническое значение показателей деформации и вращения миокарда (лекция 3)// Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2012. - № 1. - С. 94-114. 2. Андрушина Т.Б. Интенсивный контроль артериального давления: возможности комбинированной фармакотерапии// Системные гипертензии. – 2009. – №2. – С. 22-27. 3. Арутюнов Г.П. Прямое ингибирование ренина – инновационный подход к блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. На вопросы отвечает доктор мед. наук, проф. Г.П. Арутюнов // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11. № 5. - С. 15-20. 4. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова С.В. и др. Тканевая допплерография в ранней диагностике функциональных нарушений миокарда при артериальной гипертензии// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – № 1. – С. 39–43. 5. Горбунов В.М. Некоторые вопросы практического использования суточного мониторирования артериального давления // Клиницист. – 2008. – № 3. – С. 30-39. 6. Дзяк Г.В., Васильева Л.И., Ханюков А.А. Артериальная гипертензия. Принципы и тактика лечения. - Днепропетровск, 2000. — 52 с. 7. Дзяк Г.В., Колесник М. Ю. Новые возможности в оценке структурнофункционального состояния миокарда при гипертонической болезни// Здоров'я Украiни. - 2013. - Тематичний номер. - С. 24-25. 8. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) (третий пересмотр)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – № 6. – Прилож. 2. – С. 1-32. 98 9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, С. А. Бойцов // Системные гипертензии. – 2010. – № 3. – С. 5–27. 10. Кобалава Ж.Д. Пути улучшения контроля артериальной гипертонии. Основные результаты российской научно-практической программы АРГУС-2 / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.Г. Старостина и др. // Клиническая фармакология и терапия. – 2007. – Т. 16. – №2. – С. 18-25. 11. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония в XXI веке: достижения, проблемы, перспективы: монография / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. – М.: Бионика Медия: Журнал «Кардиология», 2013. – С. 109-161. 12. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению: Руководство для врачей – М: ГЭОТАР Медиа, 2009. – 864 с. 13. Конради А.О. Комбинированная терапия «на старте» лечения артериальной гипертензии. Расширение показаний/ А.О. Конради // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 11. - № 1. – С. 46-49. 14. Конради А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка / А.О. Конради // Артериальная гипертензия. – 2005.- № 2. – С. 105-109. 15. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Возможно ли воспроизвести достижения доказательной медицины в реальной клинической практике? // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – № 3. – С. 4-7. 16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач?// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – № 4. – С. 7782. 17. Медведев И.Н., Кумова Т.А., Гамолина О.В. Роль ренин-ангиотензинальдостероновой системы в развитии артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. – 2009. – № 4. - С.82-84. 99 18. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Клинико-генетические аспекты артериальной гипертонии и гипертрофии левого желудочка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2003 – Т. 2 – № 4 – С. 8-10. 19. Морозова Т.Е. Рациональный выбор антигипертензивных лекарственных средств у больных с метаболическим синдромом / Т.Е. Морозова, С.М. Рыбакова, С.М. Гонтаренко // Медицинский совет. – 2012. – № 12. – С. 24-29. 20. Мухин Н.А. Ренин — мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии / Н.А. Мухин, В.В. Фомин // Тер. архив. - 2009. - № 8. - С. 5-9. 21. Мухин Н.А., Фомин В.В. Активность ренина плазмы — фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена. // Consilium medicum Ukraina. - 2010. - Т.4. – №7. - С.38-44. 22. Ольбинская Л.И. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний – М.: Шико, 2011. – 389 с. 23. Потешкина Н.Г. Комбинированная терапия – значительный шаг вперед в лечении артериальной гипертонии / Н. Потешкина, Е. Правдищева, Ф. Хашиева // Врач. – 2012. – № 3. – С. 39-42. 24. Прожерина Ю. А. Физиологически активные ангиотензины и рецепторы к ним // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2009. - № 5. - С. 3-9. 25. Функциональная диагностика в кардиологии: клиническая интерпретация: учебное пособие/ под ред. Ю.А. Васюка. – М.: Практическая медицина, 2009. – 312 с. (178-206 с.). 26. Чукаева И.И. Комбинированная гипотензивная терапия: возможности полнодозовых комбинаций в достижении комплаентности / И.И. Чукаева // Consilium medicum. – 2012. - № 9. – С. 5-9. 27. Чукаева И.И. Комплаентность и возможности полнодозовых комбинированных гипотензивных препаратов/ И.И. Чукаева // Артериальная гипертензия. – 2012. – Т. 18. - № 1. – С. 46-51. 100 28. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. и соавт. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. – 2012 – № 5 – С. 6–11. 29. Alam M., Zhang L., Stampehl M. et al. Usefulness of speckle tracking echocardiography in hypertensive crisis and the effect of medical treatment. Am J Cardiol, 2013, 112 (2), 260-265. 30. Alderman M.H., Cohen H.W., Sealey J.E. et al. Plasma renin activity levels in hypertensive persons: their wide range and lack of suppression in diabetic and in most elderly patients. Am J Hypertens, 2004, 17, 1-7. 31. Alderman M.H., Cohen H.W., Sealey J.E. et al. Pressor responses to antihypertensive drug types. Am J Hypertens, 2010, 23, 1031–1037. 32. Alderman M.H., Madhavan S., Ooi W.L. et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J Med, 1991, 324, 1098–1104. 33. Amar J., Ruidavets J. B., Chamontin B. et al. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population-based study. J. Hypertens, 2001, 19, 381–387. 34. Amundsen B. H., Helle-Valle T., Edvardsen T. et al. Noninvasive myocardial strain measurement by speckle tracking echocardiography: validation against sonomicrometry and tagged magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol, 2006, 47 (4), 789-793. 35. Arnett D. K., Tyroler H. A., Burke G. et al. Hypertension and subclinical carotid artery atherosclerosis in blacks and whites. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. ARIC Investigators. Arch. Intern. Med, 1996,156, 1983– 1989. 36. Assaykeen T.A., Clayton P.L., Goldfien A. et al. The effect of alpha- and betaadrenergic blocking agents on the renin response to hypoglycemia and epinephrine in dogs. Endocrinology, 1970, 87, 1318–1322. 101 37. Bell A.J., Lindner A. Effects of verapamil and nifedipine on renal function and hemodynamics in the dog. Ren Physiol, 1984, 7, 329–343. 38. Bissessor N., White H. Valsartan in the treatment of heart failure or left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Vase Health Risk Manag, 2007, 3(4), 425430. 39. Blessberger H., Binder T. NON-invasive imaging: Two dimensional speckle tracking echocardiography: basic principles. Heart, 2010, 96 (9), 716-722. 40. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Renin system analysis: a rational method for the diagnosis and treatment of the individual patient with hypertension. Am J Hypertens, 1998, 11, 894–896. 41. Blumenfeld J.D., Sealey J.E., Alderman M.H. et al. Plasma renin activity in the emergency department and its independent association with acute myocardial infarction. Am J Hypertens, 2000; 13, 855–863. 42. Blumenfeld J.D., Sealey J.E., Mann S.J. et al. Beta-adrenergic receptor blockade as a therapeutic approach for suppressing the renin-angiotensin-aldosterone system in normotensive and hypertensive subjects. Am J Hypertens, 1999, 12, 451–459. 43. Borlaug B. A., Lam C. S., Roger V. L. et al. Contractility and ventricular systolic stiffening in hypertensive heart disease insights into the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol, 2009, 54, 410– 418. 44. Borlaug B. A., Olson T. P., Lam C. S. P. et al. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol, 2010, 56, 845–854. 45. Borlaug B.A., Melenovsky V., Redfield M.M. et al. Impact of arterial load and loading sequence on left ventricular tissue velocities in humans. J Am Coll Cardiol, 2007, 50, 1570-1577. 46. Borlaug BA, Kass DA. Ventricular-vascular interaction in heart failure. Heart Fail Clin, 2008, 4, 23 – 36. 47. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., Saunders, 2004, 2118-2119. 102 48. Brown B. Renin-angiotensin system: the weight of evidence. Am. J. Hypertens, 2005, 18, 127-133. 49. Brown J., Jenkins C., Marwick T. H. Use of myocardial strain to assess global left ventricular function: a comparison with cardiac magnetic resonance and 3dimensional echocardiography. Am Heart J, 2009, 157 (1), 101-105. 50. Brunner H.R., Kirshman J.D., Sealey J.E. et al. Hypertension of renal origin: evidence for two different mechanisms. Science, 1971, 174, 1344–1346. 51. Brunner H.R., Laragh J.H., Baer L. et al. Essential hypertension: renin and aldosterone, heart attack and stroke. N Engl J Med, 1972, 286, 441–449. 52. Bühler F.R., Laragh J.H., Baer L. et al. Propranolol inhibition of renin secretion. A specific approach to diagnosis and treatment of renin- dependent hypertensive diseases. N Engl J Med, 1972, 287, 1209–1214. 53. Bühler F.R., Laragh J.H., Vaughan E.D. Jr. et al. Antihypertensive action of propranolol. Specific antirenin responses in high and normal renin forms of essential, renal, renovascular and malignant hypertension. Am J Cardiol, 1973, 32, 511–522. 54. Byrd J. B. et al Combination Therapy as Initial Treatment for Newly Diagnosed Hypertension. American Heart Journal, 2011, 162(2), 340-346. 55. Calhoun D.A. Aldosterone and cardiovascular disease: smoke and fire. Circulation, 2006, 114, 2572-2574. 56. Cameli M., Caputo M., Mondillo S. et al. Feasibility and reference values of left atrial longitudinal strain imaging by two-dimensional speckle tracking. Cardiovasc Ultrasound, 2009, 7 (6). 57. Carolyn S.P. Lam, Amil M. Shah, Barry A. Borlaug Effect of antihypertensive therapy on ventricular–arterial mechanics, coupling, and efficiency European Heart Journal, 2013, 34, 676–683. 58. Case D.B., Wallace J.M, Keim H.J. et al. Possible role of renin in hypertension as suggested by renin-sodium profiling and inhibition of converting enzyme. N Engl J Med, 1977, 296, 641–646. 103 59. Case D.B., Atlas S.A., Laragh J.H. et al. Clinical experience with blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system by an oral converting-enzyme inhibitor (SQ 14,225, captopril) in hypertensive patients. Prog Cardiovasc Dis, 1978, 21, 195– 206. 60. Case D.B., Wallace J.M., Keim H.J. et al. Usefulness and limitations of saralasin, a partial competitive agonist of angioten II, for evaluating the renin and sodium factors in hypertensive patients. Am J Med, 1976, 60, 825–836. 61. Castrop H., Höcherl K., Kurtz A. et al.Physiology of kidney renin. Physiol Rev, 2010, 90, 607–673. 62. Centers for Disease Control and Prevention. Vital signs: prevalence, treatment, and control of hypertension — United States, 1999–2002 and 2005–2008. MMWR, 2011, 60, 103–108. 63. Chantler P.D., Lakatta E.G. Arterial-ventricular coupling with aging and disease, 2012, 3, 90. 64. Chantler P.D., Lakatta E.G., Najjar S.S. Arterial-ventricular coupling: Mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. J Appl Physiol, 2008, 105, 1342-1351. 65. Chen C.H., Fetics B., Nevo E. et al. Noninvasive single-beat determination of left ventricular end-systolic elastance in humans. J Am Coll Cardiol, 2001, 38, 20282034. 66. Chen C.H., Nakayama M., Nevo E. et al. Coupled systolic-ventricular and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am Coll Cardiol, 1998, 32, 1221-1227. 67. Chen S., Evans T., Mukherjee K. et al. Diabetes-induced myocardial structural changes: role of endothelin-1 and its receptors. J Mol Cell Cardiol, 2000, 32(9) , 1621–1629. 68. Chirinos J.A. Arterial stiffness: basic concepts and measurement techniques, 2012, 5(3), 243-255. 104 69. Chirinos J.A., Kips J.G., Jacobs D.R. et al. Arterial wave reflections and incident cardiovascular events and heart failure: MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis), 2012, 60(21), 2170-2177. 70. Chirinos J.A., Rietzschel E.R., De Buyzere M.L. Arterial load and ventriculararterial coupling: physiologic relations with body size and effect of obesity, 2009, 54(3) , 558-566. 71. Chirinos J.A., Segers P. Noninvasive evaluation of left ventricular afterload: part 1: pressure and flow measurements and basic principles of wave conduction and reflection, 2010, 56(4), 555-562. 72. Choi J. O., Shin D. H., Cho S. W. et al. Effect of preload on left ventricular longitudinal strain by 2D speckle tracking. Echocardiography, 2008, 25 (8), 873879. 73. Choi J.O., Cho S.W., Song Y.B. et al. Longitudinal 2D strain at rest predicts the presence of left main and three vessel coronary artery disease in patients without regional wall motion abnormality. Eur J Echocardiogr, 2009, 10, 695–701. 74. Choi J.O., Shin D.H., Cho S.W. et al. Effect of preload on left ventricular longitudinal strain by 2D speckle tracking. Echocardiography, 2008, 25, 873–879. 75. Cohen-Solal A., Caviezel B., Himbert D. et al. Left ventricular-arterial coupling in systemic hypertension: analysis by means of arterial effective and left ventricular elastances. J. Hypertens, 1994, 12, 591–600. 76. Cohen-Solal A., Caviezel B., Laperche T. Gourgon. Effects of aging on left ventricular-arterial coupling in man: assessment by means of arterial effective and left ventricular elastances. J. Hum. Hypertens, 1996, 10, 111–116. 77. Cohen-Solal A., Faraggi M., Czitrom D. et al. Left ventricular-arterial system coupling at peak exercise in dilated nonischemic cardiomyopathy. Chest, 1998, 113, 870–877. 78. Dandel M., Lehmkuhl H., Knosalla C. et al. Strain and strain rate imaging by echocardiography - basic concepts and clinical applicability. Curr Cardiol Rev, 2009, 5 (2), 133-148. 105 79. Danser A.H.J. Renin, prorenin, and the putative prorenin receptor. Hypertension, 2005, 46, 1069-1076. 80. DeMello W. C., Frohlich E. D. et al. Renin angiotensin system and cardiovascular disease. Humana press. USA, 2009, 27, 35-59. 81. de Simone G., Devereux R. B., Roman M. J. et al. Assessment of left ventricular function by the midwall fractional shortening/end-systolic stress relation in human hypertension. J Am Coll Cardiol, 1994, 23 (6), 1444-1451. 82. De Tombe P.P., Jones S., Burkhoff D. et al. Ventricular stroke work and efficiency both remain nearly optimal despite altered vascular loading, 1993, 264(6 Pt. 2), 1817-1824. 83. Delcayre С., Swynghedauw В. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J. Mol. Cell. Cardiology, 2002, 34, 1577-1584. 84. Delles C., Erdmann J., Jacobi J. et al. Aldosterone synthase (CYP11B2)-344C/T polymorphism is associated with, left ventricular structure in human arterial hypertension. J. Amer. Coll. Cardiology, 2001, 37, 878-884. 85. Demetrios V. Vlahakos and al. Relationship between left ventricular hypertrophy and plasma renin activity in chronic hemodialysis patients Journal of the American Society of Nephrology, 1997, 8, 1764-1770. 86. Duprez D., De Buyzere M., Rietzschel E.R. et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep, 2000, 2, 327-334. 87. Edvardsen T., Helle-Valle T., Smiseth O. A. Systolic dysfunction in heart failure with normal ejection fraction: speckle-tracking echocardiography. Prog Cardiovasc Dis, 2006, 49 (3), 207-214. 88. Egan B.M., Basile J.N., Rehman S.U. et al. Plasma renin test- guided drug treatment algorithm for correcting patients with treated but uncontrolled hypertension: a randomized controlled trial. Am J Hypertens, 2009, 22, 792–801. 89. Egan B.M., Zhao Y., Axon R.N. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA 2010, 303, 2043–2050. 90. Ernesto L. Schiffrin Effects of Aldosterone on the Vasculature. Hypertension, 2006, 47, 312 - 318. 106 91. Feaux M., Williams L. Ventricular-arterial and ventricular–ventricular interactions and their relevance to diastolic filling. Progress Cardiovasc Diseases, 2007, 49, 252–262. 92. Feigenbaum H., Mastouri R., Sawada S. A practical approach to using strain echocardiography to evaluate the left ventricle. Circ J, 2012, 76 (7), 1550-1555. 93. Fernandes V.R.S., Polak J.F., Cheng S. et al. Arterial stiffness is associated with regional ventricular systolic and diastolic dysfunction. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28, 194–201. 94. Ferrario С. M. Addressing the theoretical and clinical advantages of combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensinaldosterone system: antihypertensive effects and benefits beyond BP control. Life, 2010, 86 (9-10), 289-299. 95. Frenneaux M., Williams L. Ventricular-arterial and ventricular-ventricular interactions and their relevance to diastolic filling. Prog Cardiovasc Dis, 2007, 49, 252-262. 96. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem., 1972, 18, 499-502. 97. Friis U.G., Jensen B.L, Sethi S. et al. Control of renin secretion from rat juxtaglomerular cells by cAMP-specific phosphodiesterases. Circ Res, 2002, 90, 996-1003. 98. Funatsu H., Yamashita H., Nakanishi Y. et al. Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol, 2002, 86(3), 311-315. 99. Furberg C.D. Renin test-guided drug treatment of hypertension: the need for clinical trials. Am J Hypertens, 2011, 24, 1158–1163. 100. Furberg C.D. Renin-guided treatment of hypertension: time for action. Am J Hypertens, 2010, 2, 929–930. 101. Furberg C.D. Treatment of hypertension: a failing report card. Am J Hypertens, 2009, 22, 1–2. 107 102. Galderisi M., Esposito R., Schiano-Lomoriello V. et al. Correlates of global area strain in native hypertensive patients: a three-dimensional speckle-tracking echocardiography study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2012, 13 (9), 730-738. 103. Galderisi M., Lomoriello V. S., Santoro A. et al. Differences of myocardial systolic deformation and correlates of diastolic function in competitive rowers and young hypertensives: a speckle-tracking echocardiography study. J Am Soc Echocardiogr, 2010, 23 (11), 1190-1198. 104. Ganong W.F., Davis J.O., Sambhi M.P. Symposium on control of renin secretion. J Hypertens, 1984, 2(Suppl 1), 1–153. 105. Gary L. Schwartz, Bailey K., Chapman A. B. et al. The Role of Plasma Renin Activity, Age, and Race in Selecting Effective Initial Drug Therapy for Hypertension. Am J Hypertens, 2013, 26, 957-964. 106. Gavras H., Brunner H.B., Vaughan E.D. et al. Angiotensin-sodium interaction in blood pressure maintenance of renal hypertensive and normotensive rats. Science, 1973, 180, 1369–1371. 107. Gavras H., Brunner H.R., Laragh J.H. et al. An angiotensin converting-enzyme inhibitor to identify and treat vasoconstrictor and volume factors in hypertensive patients. N Engl J Med, 1974, 291, 817–821. 108. Gavras H., Ribeiro A.B., Gavras I. et al. Reciprocal relation between renin dependency and sodium dependency in essential hypertension. N Engl J Med, 1976, 295, 1278–1283. 109. Geyer H., Caracciolo G., Abe H. et al. Assessment of myocardial mechanics using speckle tracking echocardiography: fundamentals and clinical applications. J Am Soc Echocardiogr, 2010, 23 (4), 351-369; quiz 453-355. 110. Gibbons G.H. The pathophysiology of hypertension: The importance of angiotensin II in cardiovascular remodeling. Am. J. Hypertens, 1998, 11 (8), 177– 181. 111. Goebel B., Gjesdal O., Kottke D. et al. Detection of irregular patterns of myocardial contraction in patients with hypertensive heart disease: a two- 108 dimensional ultrasound speckle tracking study. J Hypertens, 2011, 29 (11), 22552264. 112. Goldblatt H., Lynch J., Hanzal R.F. et al. Studies on experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. J Exp Med, 1934, 59, 347–379. 113. Gonzalez M.C., Cohen H.W., Sealey J.E. et al. Enduring direct association of baseline plasma renin activity with all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Am J Hypertens, 2011, 24, 1181–1186. 114. Gosse P., Jan E., Coulon P. et al. ECG detection of left ventricular hypertrophy: the simpler, the better? J Hypertens, 2012, 30 (5), 990-996. 115. Gregori M., Tocci G. Inadequate RAAS suppression is associated with excessive left ventricular mass and systo-diastolic dysfunction Clin Res Cardiol 31 May 2013. 116. Guyton A.C., Coleman T.G., Cowley A.V. Jr. et al. Arterial pressure regulation. Overriding dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. Am J Med, 1972, 52, 584–594. 117. Haber E. The role of renin in normal and pathological cardiovascular homeostasis. Circulation, 1976, 54, 849-861. 118. Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003, 290, 199–206. 119. Hansen T.W., Li Y., Boggia J. et al. Predictive Role of the Nighttime Blood Pressure Hypertension, 2011, 57, 3-10. 120. Hartog J. W. L., Willemsen S., van Veldhuisen D. J. et al. Effects of alagebrium, an advanced glycation endproduct breaker, on exercise tolerance and cardiac function in patients with chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail, 2011, 13, 899– 908. 121. Hasler C., Nussberger J., Maillard M. et al. Sustained 24-hour blockade of the renin-angiotensin system: a high dose of a long-acting blocker is as effective as a lower dose combined with an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Clin Pharmacol Ther, 2005, 78, 501–507. 109 122. Hayashi H., Kobara M., Abe M. et al Aldosterone Nongenomically Produces NADPH Oxidase-Dependent Reactive Oxygen Species and Induces Myocyte Apoptosis. Hypertension Research, 2008, 31, 363-375. 123. Horton K. D., Meece R. W., Hill J. C. Assessment of the right ventricle by echocardiography: a primer for cardiac sonographers. J Am Soc Echocardiogr, 2009, 22 (7), 776-792; quiz 861-772. 124. Hwang J. W., Kang S. J., Lim H. S. et al. Impact of arterial stiffness on regional myocardial function assessed by speckle tracking echocardiography in patients with hypertension. J Cardiovasc Ultrasound, 2012, 20 (2), 90-96. 125. Iakovou I., Karpanou E. A., Vyssoulis G. P. et al. Assessment of arterial ventricular coupling changes in patients under therapy with various antihypertensive agents by a noninvasive echocardiographic method. Int. J. Cardiol, 2004, 96, 355–360. 126. Imbalzano E., Zito C., Carerj S. et al. Left ventricular function in hypertension: new insight by speckle tracking echocardiography. Echocardiography, 2011, 28 (6), 649-657. 127. John J. Sim, Simran K. Bhandari, Jiaxiao Shi. et al. Plasma Renin Activity (PRA) Levels and Antihypertensive Drug Use in a Large Healthcare System. Am J Hypertens, 2012, 25 ( 3), 379-388. 128. Jones M.R., Sealey J.E., Laragh J.H. Effects of angiotensin receptor blockers on ambulatory plasma Renin activity in healthy, normal subjects during unrestricted sodium intake. Am J Hypertens, 2007, 20, 907–916. 129. Kang S. J., Lim H. S., Choi B. J. et al. Longitudinal strain and torsion assessed by two-dimensional speckle tracking correlate with the serum level of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, a marker of myocardial fibrosis, in patients with hypertension. J Am Soc Echocardiogr, 2008, 21 (8), 907-911. 130. Karabinos I., Grassos C., Kostaki P. et al. Echocardiography in the evaluation of a hypertensive patient: an invaluable tool or simply following the routine? Hellenic J Cardiol, 2013, 54 (1), 47-57. 110 131. Kass D.A. Age-related changes in ventricular-arterial coupling: pathophysiologic implications. Heart Failure Rev, 2002, 7, 51-62. 132. Kass D.A. Ventricular arterial stiffening. Integrating the pathophysiology. Hypertension, 2005, 46, 185-193. 133. Kass D.A., Kelly R.P. Ventriculo-arterial coupling: concepts, assumptions, and applications, 1992, 20 (1), 41-62. 134. Kass D.A., Maughan W.L. From ‘‘Emax’’ to pressure-volume relations: a broader view. Circulation, 1988, 77, 1203-1212. 135. Kawaguchi M., Hay I., Fetics B. et al. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation, 2003, 107, 714 – 720. 136. Kelly R.P., Ting C.T., Yang T.M. et al. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans. Circulation, 1992, 86, 513-21. 137. Kim H., Cho H. O., Cho Y. K. et al. Relationship between early diastolic strain rate imaging and left ventricular geometric patterns in hypertensive patients. Heart Vessels, 2008, 23 (4), 271-278. 138. Klapholz M., Maurer M., Lowe A. M. et al. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York heart failure registry. J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43, 1432–1438. 139. Klotz S., Dickstein M.L., Burkhoff D. A computational method of prediction of the end-diastolic pressure-volume relationship by single beat. Nat Protoc, 2007, 2, 2152-2158. 140. Klotz S., Foronjy R.F., Dickstein M.L et al. Mechanical unloading during left ventricular assist device support increases left ventricular collagen cross-linking and myocardial stiffness. Circulation, 2005, 112 (3) , 364–374. 141. Klotz S., Hay I., Dickstein M.L. et al. Single-beat estimation of end-diastolic pressure-volume relationship: a novel method with potential for noninvasive application. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006, 29, 403-412. 111 142. Koga M., Sasaguri M., Miura S. et al. Plasma renin activity could be a useful predictor of left ventricular hypertrophy in essential hypertensives Journal of Human Hypertension, 1998, 12, 455–461. 143. Kouzu H., Yuda S., Muranaka A. et al. Left ventricular hypertrophy causes different changes in longitudinal, radial, and circumferential mechanics in patients with hypertension: a two-dimensional speckle tracking study. J Am Soc Echocardiogr, 2011, 24 (2), 192-199. 144. Krop M., Danser A.H.J. Circulating versus tissue angiotensin system: on the origin of (pro)renin. Curr Hypertens Rep, 2008, 10, 112-118. 145. Krusell L.R., Jespersen L.T., Christensen C.K. et al. Acute natriuresis induced by inhibition of proximal tubular reabsorption of sodium and water in hypertensives following acute calcium entry blockade with nifedipine. J Cardiovasc Pharmacol, 1987, 10 (Suppl 10), 162– 163. 146. Lakatta E. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. Physiol. Rev, 1993, 73, 413–467. 147. Lakatta E., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation, 2003, 107, 346–354. 148. Lam C.S., Roger V.L., Rodeheffer R.J. et al. Cardiac structure and ventricularvascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota. Circulation Apr 17, 2007, 115 (15) , 1982–1990. 149. Lang R., Bierig M., Devereux R. et al. Recommendations for chamber quantification. Eur. J. Echocardiogr, 2006, 7, 79–108. 150. Laragh J. Laragh’s lessons in pathophysiology and clinical pearls for treating hypertension. Am J Hypertens, 2001, 14, 733–742. 151. Laragh J.H. Laragh’s Lessons in Renin System Pathophysiology for Treating Hypertension and its Fatal Cardiovascular Consequences. Elsevier Science: New York, 2002. 112 152. Laragh J.H. Vasoconstriction-volume analysis for understanding and treating hypertension: the use of renin and aldosterone profiles. Am J Med, 1973, 55, 261– 274. 153. Laragh J.H., Baer L., Brunner H.R. et al. Renin, angiotensin and aldosterone system in pathogenesis and management of hypertensive vascular disease. Am J Med, 1972, 52, 633–652. 154. Laragh J.H., Sealey J.E. Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT. Am J Hypertens, 2003, 16, 407–415. 155. Laragh J.H., Sealey J.E. The plasma renin test reveals the contribution of body sodium-volume content (V) and renin–angiotensin (R) vasoconstriction to longterm blood pressure. Am J Hypertens, 2011, 24, 1164–1180. 156. Laragh J.H., Sealey J.E., Sommers S.C. Patterns of adrenal secretion and urinary excretion of aldosterone and plasma renin activity in normal and hypertensive subjects. Circ Res, 1966, 18 (Suppl I), 158–174. 157. Laragh J.H. Modern system for treating high blood pressure based on renin profiling and vasoconstriction-volume analysis: a primary role for beta blocking drugs such as propranolol. Am J Med, 1976, 61, 797–810. 158. Leitman M., Lysyansky P., Sidenko S. et al. Two-dimensional strain-a novel software for real-time quantitative echocardiographic assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr, 2004, 17 (10), 1021-1029. 159. Leung P.S. The peptide hormone angiotensin II: its new functions in tissues and organs. Curr Protein Pept Sci., 2004, 5, 267–273. 160. Leyssac P.P., Holstein-Rathlou N.H., Skott O. Renal blood flow, early distal sodium, and plasma renin concentrations during osmotic diuresis. Am J Physiol Regulatory Integrative Соmр. Physiol, 2000, 279, 1268-1276. 161. Lloyd-Jones D., Adams R. J., Brown T. M. et al. and American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2010 update. A report from the American Heart Association. Circulation, 2009, 121, 1–170. 113 162. Lloyd-Jones D.M., Evans J.C., Larson M.G. et al. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community. Hypertension, 2000, 36, 594–599. 163. Maharaj N., Khandheria B. K., Peters F. et al. Time to twist: marker of systolic dysfunction in Africans with hypertension. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2013, 14 (4), 358-365. 164. Mahmud A., Feely J. Arterial stiffness and the renin-angiotensin-aldosterone system. JRAAS, 2004, 5, 8-102. 165. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC); Journal of Hypertension, 2007, 25(6) , 1105-1187. 166. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens, 2013, 31, 1281—1357. 167. Marwick T. H. Measurement of strain and strain rate by echocardiography: ready for prime time? J Am Coll Cardiol, 2006, 47 (7), 1313-1327. 168. Mastouri R., Mahenthiran J., Kamalesh M. et al. Prediction of ischemic events by anatomic M-mode strain rate stress echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, 2008, 21 (4), 299-306. 169. Mayet J., Hughes A. Cardiac and vascular pathophysiology in hypertension. Heart, 2003, 89, 1104–1109. 170. Melenovsky V., Borlaug B.A., Rosen B. et al. Cardiovascular features of heart failure with preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricular hypertrophy in the urban Baltimore community: the role of atrial remodeling/dysfunction. J Am Coll Cardiol Jan 16, 2007, 49 (2) , 198–207. 171. Mezzano S.A., Ruiz-Ortega M., Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis. Hypertension, 2001, 38, 635-638. 114 172. Michelakis A.M., McAllister R.G. The effect of chronic adrenergic receptor blockade on plasma renin activity in man. J Clin Endocrinol Metab, 1972, 34, 386–394. 173. Mondillo S., Galderisi M., Mele D. et al. Speckle-tracking echocardiography: a new technique for assessing myocardial function. J Ultrasound Med, 2011, 30 (1), 71-83. 174. Muller F.B., Sealey J.E., Case D.B. et al. The captopril test for identifying renovascular disease in hypertensive patients. Am J Med, 1986, 80, 633–644. 175. Najjar S. S., Scuteri A., Lakatta G. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? Hypertension, 2005, 46, 454–462. 176. Narayanan A., Aurigemma G. P., Chinali M. et al. Cardiac mechanics in mild hypertensive heart disease: a speckle-strain imaging study. Circ Cardiovasc Imaging, 2009, 2 (5), 382-390. 177. Nguen G., Danser A.H.J. Prorenin and (pro)renin receptor: a review of available data from in vitro studies and experimental models in rodents. Exp Physiol, 2008, 93 (5), 557-563. 178. Nichols W. W., Nicolini F. A., Pepine C. J. Determinants of isolated systolic hypertension in the elderly. J. Hypertens, 1992, 10, 573. 179. Obarzanek E., Proschan M.A., Vollmer W.M. et al. Individual blood pressure responses to changes in salt intake. Results from the DASH-Sodium Trial. Hypertension, 2003, 42, 459–467. 180. Olivetti G., Giordano G., Corradi D. et al. Gender differences and aging: effects on the human heart. J. Am. Coll. Cardiol, 1995, 26, 1068–1079. 181. Ortlepp J.R., Vosberg H.P., Reith S. et al. Genetic polymorphisms in the reninangiotensin-aldosterone system associated with expression of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: a study of five polymorphic genes in a family with a disease causing mutation in the myosin binding protein С gene. Heart, 2002, 87 (3), 270-275. 115 182. Osranek M., Eisenach J. H., Khandheria B. K. et al. Arterioventricular coupling and ventricular efficiency after antihypertensive therapy. Hypertension, 2008, 51, 275–281. 183. Ozkan B., Acar G., Alici G. et al. Decreased plasma adiponectin is associated with impaired left ventricular longitudinal systolic function in hypertensive patients: a two-dimensional speckle tracking study. Clin Exp Hypertens, 2013. 184. Palmieri V., Russo C., Palmieri E. A. et al. Changes in components of left ventricular mechanics under selective beta-1 blockade: insight from traditional and new technologies in echocardiography. Eur J Echocardiogr, 2009, 10 (6), 745-752. 185. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev, 2006, 86, 747-803. 186. Peach M. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanism of action. Physiol Rev., 1977, 57, 313–370. 187. Perk G., Tunick P. A., Kronzon I. Non-Doppler two-dimensional strain imaging by echocardiography - from technical considerations to clinical applications. J Am Soc Echocardiogr, 2007, 20 (3), 234-243. 188. Persson P. B. Renin: origin, secretion and synthesis. J. Physio 1, 2003, 52(3), 667-671. 189. Pimenta E., Calhoun D.A., Oparil S. Mechanisms and treatment of resistant hypertension. Arq. Bras. Cardiol, 2007, 88(6) , 604-613. 190. Prabhu S.D. Altered left ventricular–arterial coupling precedes pump dysfunction in early heart failure. Heart Vessels, 2007, 22, 170-177. 191. Proceeding of the International Symposium on angiotensin, sodium and hypertension. Can Med Ass J, 1963, 90, 151–341. 192. Redfield M.M., Jacobsen S.J., Borlaug B.A. et al. Age- and gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study. Circulation Oct 11, 2005, 112 (15) , 2254– 2262. 193. Rehman A., Rehman A.R., Rasool A.H. et al.The effects of angiotensin II on pulse wave velocity in healthy humans. Int J Clin Pharmacol Ther, 2001, 39, 30-423. 116 194. Saba P. S., Ganau A., Devereux R. B. et al.Impact of arterial elastance as a measure of vascular load on left ventricular geometry in hypertension. J. Hypertens, 1999, 17, 1007–1015. 195. Safar M.E., Weiss Y.A., Corvol P.L. et al. Anti-hypertensive adrenergic-blocking agents: effects on sodium balance, the renin-angiotensin system and haemodynamics. Clin Sci Mol Med Suppl, 1975, 2, 93–95. 196. Sagawa K. The ventricular pressure-volume diagram revisited. Circ. Res, 1978, 43, 677–687. 197. Saito K., Okura H., Watanabe N. et al. Comprehensive evaluation of left ventricular strain using speckle tracking echocardiography in normal adults: comparison of three-dimensional and two-dimensional approaches. J Am Soc Echocardiogr, 2009, 22, 1025–1030. 198. Schillaci G., Pucci G. The importance of instability and visit-to-visit variability of blood pressure. Expert Rev. Cardiovasc. Ther, 2010, 8 (8), 1095–1097. 199. Sealey J.E., Parra D., Rosenstein R. et al. “Effective” plasma renin activity: a derived measure for assessing residual plasma renin activity in patients taking angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. Hypertension, 2010, 55, 16. 200. Sealey J.E. Plasma renin activity and plasma prorenin assays. Clin Chem, 1991, 37, 1811–1819. 201. Sealey J.E., Gerten-Banes J., Laragh J.H. The renin system: Variations in man measured by radioimmunoassay or bioassay. Kidney Int, 1972, 1, 240–253. 202. Sealey J.E., Laragh J.H. Aliskiren fails to lower blood pressure in patients who have either low PRA levels or whose PRA falls insufficiently or reactively rises. Am J Hypertens, 2009, 22, 112–121. 203. Sealey J.E., Laragh J.H. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness. Am J Hypertens, 2007, 20, 587–597. 204. Sealey J.E., Laragh J.H. Radioimmunoassay of plasma renin activity. Semin Nucl Med, 1975, 5, 189–202. 117 205. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et all. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage. Am J Hypertens, 2008, 21 (12), 1347-1353. 206. Segers P., Stergiopulos N., Westerhof N. Relation of effective arterial elastance to arterial system properties. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2002, 282, 10411046. 207. Sengupta S. P., Caracciolo G., Thompson C. et al. Early impairment of left ventricular function in patients with systemic hypertension: new insights with 2dimensional speckle tracking echocardiography. Indian Heart J, 2013, 65 (1), 4852. 208. Serri K., Reant P., Lafitte M. et al. Global and regional myocardial function quantification by two-dimensional strain: application in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2006, 47 (6), 1175-1181. 209. Shim C.Y. Arterial-сardiac interaction: The concept and implications. J Cardiovasc Ultrasound, 2011, 19 (2), 62-66. 210. Sim J.J., Bhandari S.K., Shi J. et al. Use of antihypertensive medications in a large healthcare system: relationship to plasma renin activity (PRA) levels. Am J Hypertens, 2012, 25, 379-388. 211. Skott O. Renin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2002, 282, 937-939. 212. Stanton T., Leano R., Marwick T. H. Prediction of all-cause mortality from global longitudinal speckle strain: comparison with ejection fraction and wall motion scoring. Circ Cardiovasc Imaging, 2009, 2 (5), 356-364. 213. Sunagawa K., Maughan W.L., Burkhoff D. et al. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle. Am J Physiol, 1983, 245, 773780. 214. Sunagawa K., Maughan W.L., Sagawa K. Optimal arterial resistance for the maximal stroke work studied in isolated canine left ventricle, 1985, 56 (4), 586595. 118 215. Tavil Y., Kanbay A., Sen N. et al. The relationship between aortic stiffness and cardiac function in patients with obstructive sleep apnea, independently from systemic hypertension. J Am Soc Echocardiogr, 2007, 20, 366–372. 216. Teske A. J., De Boeck B. W., Melman P. G. et al. Echocardiographic quantification of myocardial function using tissue deformation imaging, a guide to image acquisition and analysis using tissue Doppler and speckle tracking. Cardiovasc Ultrasound, 2007, 5, 27. 217. Tigerstedt R., Bergmann P.G. Niere und kreislauf. Scand Arch Physiol, 1898, 8, 223–271. 218. Timmermans P.B., Carini D.J., Chiu A.T. et al. The discovery of a new class of highly specific nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Am J Hypertens, 1991, 4, 275–281. 219. Trenkwalder P., James G.D., Laragh J.H. et al. Plasma renin activity and plasma prorenin are not suppressed in hypertensives surviving to old age. Am J Hypertens, 1996, 9, 621–627. 220. Tsai W. C., Liu Y. W., Chen J. Y. et al. Postsystolic strain index is associated with delayed diastolic lengthening and diastolic dysfunction of the left ventricle in untreated hypertension. J Hypertens, 2012, 30 (4), 787-793. 221. Turner S.T., Schwartz G.L., Chapman A.B. et al. Plasma renin activity predicts blood pressure responses to b-blocker and thiazide diuretic as monotherapy and add-on therapy for hypertension. Am J Hypertens, 2010, 23, 1014–1022. 222. Ulmer P.S., Meikle A.W. Sample requirements for plasma renin activity and immunoreactive renin. Clin Chem, 2000, 46 (9), 1442-1444. 223. Vaclavik J., Sedlak R., Plachy M. et al. Addition of spironolac- tone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension, 2011, 57, 1069–1075. 224. van Dalen B. M., Soliman O. I., Vletter W. B. et al. Feasibility and reproducibility of left ventricular rotation parameters measured by echocardiography. Eur J Echocardiogr, 2009, 10 (5), 669-676. speckle tracking 119 225. Vaughan E.D. Jr, Laragh J.H., Gavras I. et al.Volume factor in low and normal renin essential hypertension. Treatment with either spironolactone or chlorthalidone. Am J Cardiol, 1973, 32, 523–532. 226. Vaughan E.D. Jr, Laragh J.H., Gavras I. et al. Volume factor in low and normal renin essential hypertension. Treatment with either spironolactone or chlorthalidone. Am J Cardiol, 1973, 32, 523–532. 227. Vinereanu D., Nicolaides E., Boden L., Payne N., Jones C.J.H., Fraser A.G. Conduit arterial stiffness is associated with impaired left ventricular subendocardial function. Heart, 2003, 89, 449–451. 228. Wang J., Khoury D. S., Yue Y. et al. Preserved left ventricular twist and circumferential deformation, but depressed longitudinal and radial deformation in patients with diastolic heart failure. Eur Heart J, 2008, 29 (10), 1283-1289. 229. Weber M.A., Case D.B., Baer L. et al. Renin and aldosterone suppression in the antihypertensive action of clonidine. Am J Cardiol, 1976, 38, 825–830. 230. Weber M.A., Lopez-Ovejero J.A., Drayer J.I. et al. Renin reactivity as a determinant of responsiveness to antihypertensive treatment. Arch Intern Med, 1977, 137, 284–289. 231. Wilkinson I., MacCallum H., Hupperetz P.C. et al. Changes in the derived central pressure waveform and pulse pressure in response to angiotensin II and noradrenaline in man. J Physiol, 2001, 530, 541-550. 232. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 2006, 113, 1213–1225. 233. Yiu W.H., Pan C.-J., Ruef R.A. et al. The angiotensin system mediates renal fibrosis in glycogen storage disease type la nephropathy. Kidney Int, 2008, 73 (6) , 716-723. 234. Yokoyama S., Kaburagi T. Clinical effects of intravenous nifedipine on renal function. J Cardiovasc Pharmacol, 1983, 5, 67–71.
