пароксизмальные механизмы формирования наркологических

ПИТАННЯ ТЕОРІЇ
УДК 616.89-008.441. 33-08
B.C. Битенский, Т.М. Чернова
ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ
НАРКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Одесский государственный медицинский университет,
B.C. Битенский, Т.М. Чернова
ПАРОКСИЗМАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ ФОРМУВАННЯ
НАРКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Одеський державний медичний університет, Україна
Украина
V.S. Bitensky, T.M. Chernova
PAROXYZMAL MECHANISMS OF FORMATION
NARCOLOGICAL DISEASES
Odessa State Medical University,
Ukraine
У статті викладено сучасні погляди на патогенез і лікування наркологічних захворювань. Представлено нову тео: .ю формування хвороб залежності і результати власних
досліджень, що підтверджують висунуту теорію.
Ключевые слова: кіндлінг,
активаційна система,
--J тогенез, терапія наркологічних захворювань.
The article shows the new data of drug dependence
pathogenesis. The new theory of drug dependence developing
is established. The confirming results of investigation are
presented.
Key words: Kindling, activation, system, pathogenesis,
Therapy narcological diseases.
Увеличение распространенности злоупотребления
-сихоактивными веществами приобрело в нашей стране
характер эпидемического процесса. Существующие
*еры профилактики и лечения недостаточно эффек"ивны, чтобы противостоять неблагоприятному явлению. В подавляющем большинстве случаев они носят
нмптоматический характер, так как до настоящего
5 ремени этиопатогенез болезней зависимости остается
-еясным. В то же время, длительная история сущетвования, выраженная психическая и физическая зависимость, присутствие не только у человека, но и у
животных, разнообразные формы и многочисленность
используемых веществ свидетельствуют о том, что злоупотребление психоактивными веществами удовлетво: яет какую-то из основополагающих потребностей живых организмов.
Эффективность терапии наркологических заболеваний непосредственно связана с проникновением в
причины и сущность этих заболеваний. Успешное ис: ледование этиопатогенетических механизмов болезни
превращает поиск адекватных средств терапии из слегой эмпирики в обоснованные перспективные научные исследования.
В основной массе психической, в том числе и наркологической заболеваемости ответственность за развитие патологии лежит не на конкретном, пусть даже
сверхинтенсивном стрессовом воздействии, приводящем к одномоментному срыву адаптации, а на цепочке допороговых по своей силе стрессовых воздействий,
вызывающих развитие патологического процесса по
типу киндлинг-эффекта.
Киндлинг-эффект заключается в том, что различные неспецифические раздражители (химические, механические, психологические и др.) воздействуют на
определенные функциональные структуры головного
мозга и, как бы накапливаясь там до сверхпорогового
уровня, приводят к разрядке (kindling — воспламенение), которая выражается в виде судорожных или эквивалентных психопатологических расстройств [1].
В 1978 году Ballenger и Post предложили модель
киндлинга для понимания патогенеза алкогольного
синдрома отмены, а в 1984 году они представили
детально разработанную киндлинг-модель алкоголизма.
Суть ее заключается в том, что во время повторных
абстинентных состояний систематически повторяется
стимуляция лимбических структур, в результате которой происходит процесс киндлинга. Усиливается реакция этих структур, утяжеляется и усложняется симптоматика синдрома отмены, возникает и постепенно
стабилизируется эпилептиформная активность с фокусом в гиппокампе и в миндалинах, распространяющаяся и на другие отделы мозга и сохраняющаяся вне
указанных состояний. Появились даже работы, показывающие необходимость применения антиконвульсантов как с целью профилактики развития судорожного
синдрома при проведении повторных дезинтоксикационных мероприятий при алкоголизме, так и с целью
подавления патологического влечения к алкоголю [2].
В результате многочисленных исследований было
установлено, что в ряде случаев местом реализации
киндлинг-процесса является ГАМК-рецепторный комплекс. Этот комплекс состоит из ассоциированных
между собой белковых молекул ГАМК, бензодиазепинового и пикротоксинового рецепторов, а также хлорного ионного канала, находящегося под управлением
этих рецепторов. Некоторые химические вещества
(коразол, пентилентетразол, нонборнан) могут вызывать нарушения связывания нейромедиаторов со своими рецепторами, входящими в ГАМК-рецепторный
комплекс. Как следствие нарушается нормальное функционирование ГАМК-зависимого ионного канала в
пресинаптических ГАМК-ергических вакуолях и возникает дисбаланс между тормозящими и возбуждающими медиаторами в ЦНС [3].
В качестве одного из вариантов киндлинга рассматриваются психозоподобные поведенческие нарушения, в основе которых лежит гиперактивность дофаминергической системы мозга, и которые возникают вследствие повторного применения дофаминомиметиков (кокаина, амфетамина) или электростимуляции
структур мезолимбического дофаминового пути («дофаминергический киндлинг») [4.5].
Следует отметить, что мезолимбический дофаминовый путь является ключевым звеном активационной
системы мозга, играющей одну из ведущих ролей в
патогенезе психических заболеваний, и названной
7 «ВІСНИК ПСИХІАТРІЇ ТА ПСИХОФАРМАКОТЕРАПІЇ», №1 (9), 2006
ПИТАННЯ ТЕОРІЇ
активационной системой, так как реакция активации
на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) служит основным
показателем ее влияний [6]. Поэтому закономерно ожидать отражения механизмов киндлинга в функционировании активационной системы мозга и, следовательно, в симптоматике психических расстройств. Наиболее демонстративны проявления киндлинга в динамике
психических заболеваний, в клинической картине которых доминируют позитивные синдромы (тревога, психомоторное возбуждение, галлюцинации, бред), свидетельствующие о гиперфункции активационной системы
мозга — тревожных расстройств, психозов при наркологических заболеваниях. Во всех случаях первоначально Nai наблюдаем этап подпороговых с точки зрения
клиники эпизодов появления позитивной симптоматики с повышением уровня активированности мозга.
Однако, неисследованным остается участие механизмов киндлинга на начальных этапах заболеваний,
в частности при формировании патологической зависимости от психоактивных веществ. Для восполнения
указанного пробела были обследованы пациенты с
наиболее распространенными наркологическими заболеваниями: патологической зависимостью от никотина, алкоголя, опиатов.
Материал и методы исследования
С помощью анкетного, клинического, экспериментально-психологических (шкала тревоги Тейлор, методика субъективной дифференцированной оценки самочувствия, активности, настроения САН), инструментального (компьютерная ЭЭГ) методов были обследованы лица мужского пола: 85 с эпизодическим табакокурением (1 группа) и 78 с патологической зависимостью от никотина (2 группа). Группы были однородными по возрасту и состоянию здоровья. Общеизвестно, что множество людей курит по разным причинам (социальным, культуральным), но ведущим является желание испытать активирующие свойства никотина, проявляющиеся при курении. Более того, значительная часть привычных курильщиков становится
зависимой от никотина, и курение табака приобретает
все атрибуты аддиктивного поведения. Психологические эффекты никотина довольно слабые и выражаются в изменении настроения, снятии стресса и некоторой «приподнятости» [7,8].
С помощью анкетного метода определялись частота и длительность эпизодического табакокурения до
формирования зависимости, т.к. режим и параметры
действующих стимулов имеют существенное значение
в механизме киндлинга. Для исключения влияния временного фактора сравнение проводилось между обследуемыми 2 группы и эпизодически курящими лицами
без патологической зависимости от никотина с аналогичной длительностью табакокурения (14,8 + 5,6 лет)
— 40 испытуемых (группа 1а). Установлено, что у
представителей 2 группы период от начала курения до
формирования патологической зависимости составил
в среднем 2,8 + 0,8 года со средним количеством выкуриваемых ежедневно сигарет/папирос — 18,2 + 4,4,
в то время как в 1а группе среднее количество выкуриваемых ежедневно табачных изделий достоверно меньше — 6,0 + 4,2. Интересно, что анализ паттернов курения у прямых родственников по мужской линии пока-
8
зывает аналогичный характер курения и становления
патолопгческой зависимости, т.е. существуют генетически наследуемые свойства нервной системы, способствующих формированию патологической зависимости при прочих равных условиях.
Психологические эффекты никотина связаны с
выделением дофамина в дофаминовых нейронах мезокортиколимбического пути при активации никотиновых рецепторов. Со стимуляцией мезолимбической
дофаминовой системы мозга и десентизацией никотиновых рецепторов связывают адциктивные механизмы
никотина [8]. При длительном (хроническом) табакокурении формируется патологическая зависимость от
никотина с сопутствующим синдромом отнятия [9].
У подавляющего большинства обследованных (82,1
+ 4,3%) синдром отнятия клинически проявлялся в
виде симптомов, свидетельствующих о чрезмерной активации организма: беспокойства, тревожности с нарушением эффективности деятельности, повышенной
раздражительности до гневливости, дисфории,
бессонницы, трудности концентрации внимания, вегетативных признаков гиперактивированности организма (увеличение частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и др.), влечения к никотину, которые
развивались на протяжении 24 часов от прекращения
курения и сохранялись в среднем в течение 3,5 +1,7
дней. Симптомы отнятия у всех обследованных 2 группы приводили к значимому нарушению функционирования в различных областях деятельности (профессиональной, семейной, социальной).
Описанные закономерности объективизируются с
помощью компьютерной ЭЭГ. Динамика активационных процессов при воздействии никотина изучалась
на основе цифрового анализа 16-канальных электроэнцефалограмм (программа БХ-ЗООО), записанных:
1) в состоянии расслабленного бодрствования с закрытыми глазами; 2) в состоянии расслабленного бодрствования при функциональной пробе с открыванием глаз; 3) на высоте эйфории после приема никотина
(с закрытыми глазами); 4) на высоте эйфории после
приема никотина при функциональной пробе с открыванием глаз. Анализировались следующие характеристики: 1) вклад альфа- и бета- частотных диапазонов
поканально (в%%) — индекс; 2) амплитуда волн альфа- и бета- частотных диапазонов поканально (в мкВ).
По отношению бета-индекса к альфа-индексу вычислялся коэффициент активации (КА) [10].
Результаты исследования
У лиц без патологической зависимости действие
никотина приводит к десинхронизации биоритмов
мозга (достоверное уменьшение альфа-индекса до 88,9%
от фона и увеличение бета-индекса до 108,2% от фона,
снижение амплитуды волн альфа-диапазона до 71,9%
от фона и бета-диапазона до 88,3% от фона) несколько
менее выраженной, чем реакция открывания глаз. КА
увеличивается с 0,7 + 0,01 ДО 0,85 + 0,01 (р < 0,05).
Открывание глаз на фоне действия никотина вызывает дальнейшую редукцию альфа-ритма (снижение
альфа-индекса до 70,1°о от фона и амплитуды альфаволн до 60,8% от фона) и незначительную редукцию
бета-диапазона снижение бета-индекса до 105,0% от
фона и снижение амплитуды бета-волн до 93,7%
от фона. КА возраста-;г до '..05 - 0,01 (р < 0,05).
«ВІСНИК ПСИХІАТРІЇ ТА ПСИХОФАРМАКОТЕРАПІЇ», №1 (9), 2006
ПИТАННЯ ТЕОРІЇ
У лиц с патологической зависимостью при синдроме отнятия наблюдался повышенный уровень активированности мозга в виде явлений десинхронизации
ЭЭГ (достоверно более низкие, чем в норме амплитуда альфа- и бета- волн, сниженный альфа-индекс и
повышенный бета-индекс), что может быть объяснено
выраженным потребностным состоянием (влечением к
никотину), которое при всех видах потребностей сопровождается высоким уровнем активированное™.
Прием никотина приводит к явлениям синхронизации
(увеличению представленности и амплитуды альфаволн и уменьшению бета-индекса) т уменьшению КА с
1.12 + 0,02 в фоне до 0,97 + 0,02, что свидетельствует о
насыщении потребности. Уменьшение уровня активашш после приема никотина восстанавливало нормальные показатели. То есть, никотин, подобно другим
психоактивным веществам обладает свойством модулировать активность головного мозга.
Из приведенного описания мы видим выраженные
г.ризнаки активации мозга, которые возникают сначала эпизодически и менее выражены (при эпизодах
курения), а затем и на протяжении определенного времени с клинически большей степенью выраженности
' синдром отнятия), что соответствует основному принципу киндлинга-определенное количество подпорогозых стимуляций с последующим «воспламенением» в
данной функциональной системе. В пользу участия
механизмов киндлинга в формировании патологической зависимости от никотина свидетельствует наличие
определенного режима и длительности никотиновой
стимуляции до появления «воспламенения» — гиперфункции активационной системы мозга, лежащей в
основе синдрома отнятия и снимающейся повторным
приемом никотина. С этой точки зрения II стадию
никотинизма можно рассматривать как постоянный
киндлинг, проявления которого снимаются повторным
курением, которое, в свою очередь, поддерживает
;уществование киндлинга.
Важной особенностью киндлинговых моделей является то, что в отдаленном периоде после прекращения стимуляции (до б месяцев и более) у животных
возникают спонтанные проявления киндлинга. Сходные явления, хорошо известные наркологам, мы наблюдали у обследованных, у которых через несколько
месяцев после попытки прекращения курения без видимой причины возникали явления синдрома отнятия,
так называемый «псевдосиндром отнятия».
Аналогичные закономерности прослеживаются при
изучении пациентов с патологической зависимостью от
алкоголя и опиатов. Так, обследование 50 здоровых
добровольцев, эпизодически употребляющих алкоголь;
30 лиц, эпизодически употребляющих опиаты (без признаков физической зависимости); 50 больных алкоголизмом и 50 больных опийной наркоманией показало,
что у лиц без патологической зависимости эпизодическое действие алкоголя и опиатов приводит к десинхронизации биоритмов мозга (достоверное уменьшение альфа-индекса до 88,9% от фона и увеличение бета-индекса до 108,2% от фона, снижение амплитуды волн альфа-диапазона до 71,9% от фона и бета-диапазона до
88,3% от фона) (р <0,05). У лиц с патологической зависимостью при синдроме отнятия наблюдался постоянный повышенный (р < 0,05) уровень активированное™ мозга в виде явлений десинхронизации ЭЭГ, что
может быть объяснено выраженным потребностным состоянием (влечением к вызывающему зависимость веществу), которое при всех видах потребностей сопровождается высоким уровнем актавированности.
Обсуждение и выводы
Из приведенного описания мы видим выраженные
признаки активации мозга, которые возникают сначала эпизодически и менее выражены (на этапе эпизодического приема), а затем существуют на протяжении
определенного времени с клинически большей степенью
выраженности (синдром отнятия), что соответствует
основному принципу киндлинга — определенное количество подпороговых стимуляций с последующим «воспламенением» в данной функциональной системе. В
пользу участия механизмов киндлинга в формировании
патологической зависимости от психоактивных веществ
свидетельствует наличие определенного режима и длительности стимуляции (приема никотина, алкоголя,
опиатов) до появления «воспламенения» — гиперфункции активационной системы мозга, лежащей в основе
синдрома отнятия и снимающейся повторным приемом
эйфоризирующих веществ. Характерно, что в данном
случае пациентами часто используются иные, чем первоначально вызвавшие зависимость, психоактивные
вещества (т.н. «пересъем таски»), что подтверждает
неспецифичность киндлинга и объясняет высокую эффективность заместительной терапии.
В целом, на основании полученных данных можно согласиться с положением о том, что киндлинг —
это процесс, обеспечивающий постепенное повышение
возбудимости мозга [4] и являющийся патогенетической основой формирования патологической зависимости от психоактивных веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Альтшуллер В.Б. Аилжонвульсаиты как средство подавления патологического
влечения к алкоголю,- М., 1996,- 14 с.
2. Головко Л.И. Формирование повышенной судорожной готовности после однократного введения нонборнана / / Бюлл. экспер. биол. и медицины,- 1997,
> 6 1 , - С.60-64.
3. Джебраилова Т.Д. Восприятие и воспроизведение временных интервалов у лиц
с разными характеристиками альфа-и бета-ритмов // Физиол. челов. — 1995а
- Т.21, № 4 . - С.86-91.
•!. Киндлинг и эпилептическая болезнь / Шандра A.A., Годлевский Л.С, Брусенцов А.И- Одесса, АстроПринт, 1999 — 276 с.
5. Олеиев С . Н . Конструкция мозга,- М: Медицина, 1987,— 208 с.
6. Adamcc R, ShailowTRodent anxiety and kindling of the central amygdala and
nucleus b a s a l i s / / P h y s i o ! B e h a v . - 2000. - Jul 1 ; 7 0 ( 1 - 2 ) . - p.177-187.
7. Adamcc R.E. Evidence that limbic neural plasticity in the right hemisphere mediates
partial kindling induced lasting increases in anxiety-like behavior: effects of low
frequency stimulation (quenching?) on long term potentiation of amygdala effercnts and
behavior following kindling // Brain Res.-1999. - Aug21 ;839('l). - P. 133-152.
8. Balfour D.J. Neural mechanisms underlying nicotine d e p e n d e n c e / / A d d i c t i o n .
- 1 9 9 4 , - 89, N 1 1 . - P . 1419-1423.
9. KrausJ.E. Sensitization phenomena in psychiatric illness: iessons from the kindling
model / / J Neuropsychiatry Clin Neurosci.— 2000. — Summer;12(3).
- P.328-343.
10. Pontius A. A. Motiveless firesetting: implicating partial limbic seizure kindling by
revived memories of fires in «Limbic Psychotic Trigger Reaction» // Percept Mot
S k i l l s . - 1 9 9 9 . - Jun;88(3 P t 1 ) . - R970-982.
11. Russell P.S., J o h n J . K . Self-injurious behaviour: a kindling phenomenon? / /
Pediatr Rehabil, - 1999. - J a n - M a r ; 3 ( 1 ) . - P.1-4.
12. Stolerman I.P., Shoaib M. The neurobiology of tobacco addiction / / T r e n d s in
Pharmacological Sciences.- 1991, - V o l . 1 2 . - P.467-473.
13. Veatch L.M., Gonzalez L.P. Repeated cthanol withdrawal delays development of
focal seizures in hippocampal kindling / / A l c o h o l Clin Exp R e s . - 1999.
- Jul;23(7). - R1145-1150.
14. W o j n a r M., Bizon Z., Wasilewski D. Assessment of the role of kindling in the
pathogenesis of alcohol withdrawal seizures and delirium tremens // Alcohol Clin
Exp Res. - 1999. - Fcb;23(2). - P.204-208.
9 «ВІСНИК ПСИХІАТРІЇ ТА ПСИХОФАРМАКОТЕРАПІЇ», №1 (9), 2006