Роль хронических вирусных гепатитов в формировании цирроза

Иммунопатология, аллергология, инфектология
Immunopathology, allergology, infectology
2012, №1:3744
ИНФЕКТОЛОГИЯ
Роль хронических вирусных гепатитов в формировании цирроза
печени и гепатоцеллюлярной карциномы
Н.И. Громова
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ, Москва
Role of chronic viral hepatitis in development of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma
N.I. Gromova
Polyclinic of the Administration of the President of Russian Federation
Аннотация
Summary
С целью изучения частоты развития необратимых изме
нений печени у больных вирусными гепатитами прове
дено эпидемиологическое и клиниколабораторное обсле
дование 578 больных вирусными гепатитами В, С и D. Из
них у 58 больных подтверждено развитие цирроза пече
ни вирусной этиологии. Частота формирования цирроза
печени достоверно различалась в группах больных с ви
русными гепатитами разной этиологии: так у больных
хроническим гепатитом С (ХГС) она составила 14,3%, у
больных хроническим гепатитом В без дельтаагента –
7%, тогда как среди больных с сочетанным инфицирова
нием вирусами гепатитов В и дельта процент формиро
вания цирроза печени был в 10 раз выше 73,3%. Кроме
того, среди больных хроническим гепатитом В (ХГВ)
чаще, чем в группе больных ХГС, отмечалось формиро
вание гепатоцеллюлярной карциномы – в 23,8% и 13,5%
случаев соответственно. Летальность у больных циррозом
печени в исходе ХГВ была выше и составила 42,9%, в ис
ходе ХГС 16,2%.
Epidemiological, physical and laboratory examination of 578
patients with viral hepatitis B, C and Delta was conducted in
order to determine the incidence of irreversible changes in
liver tissue of patients with these conditions. 58/578 patients
had confirmed liver cirrhosis of viral etiology. Incidence of
liver cirrhosis varied significantly between groups of patients
with viral hepatitis of different etiology. It was 14,3% in
patients with chronic hepatitis C (CHC) and 7% in patients
with chronic hepatitis B (CHB) without Delta infection,
whereas among patients with CHB and Delta infection it was
10 times higher — 73,3%. Additionally, the incidence of
hepatocellular carcinoma in patients with CHB was higher
then in patients with CHC — 23,8% and 13,5%, respectively.
In patients with CHBassociated liver cirrhosis lethality rate was
higher (42,9%) then in patients with CHCassociated cirrhosis
(16,2%).
Ключевые слова
Key words
Хронические вирусные гепатиты В, С и D, цирроз пече
ни, гепатоцеллюлярная карцинома, естественное течение,
эффективность лечения.
Chronic hepatitis B, C and Delta; liver cirrhosis; hepatocellular
carcinoma; natural history; treatment effectiveness.
По данным ВОЗ, в мире насчитывается око
ло 2 млрд. человек, инфицированных вирусами
парентеральных гепатитов, что составляет 5
6% населения. Из них наиболее важное значе
ние имеют заболевания, обусловленные вируса
ми гепатитов В, С и D.
Термин «гепатит В» утвержден научной
группой экспертов ВОЗ в 1973 году. Заболева
ние распространено повсеместно, наиболее вы
сокий уровень заболеваемости отмечается в
Центральной Африке и ЮгоЗападной Азии
[1]. В России в течение последних нескольких
лет заболеваемость хроническим гепатитом В
находится на уровне 1416 случаев на 100 000
населения с колебаниями от 10 случаев на 100
000 жителей в Европейской части до 3040 слу
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2012 N°1
37
Н.И. Громова
чаев в Тыве и Якутии [2, 3]. Другим показателем
распространенности гепатита В служит регист
рируемое повсеместно носительство вируса, ко
торое в большинстве случаев является пожиз
ненным. Существование бессимптомного носи
тельства вируса собственно и обусловливает пе
редачу и распространение инфекции [4].
Коинфицирование или суперинфицирова
ние пациентов с HBsAg в крови вирусом гепа
тита D, который также передается парентераль
но, существенно ухудшает прогноз заболева
ния в связи с необычно высоким хрониогенным
потенциалом этого вируса. В случае присоеди
нения дельтаинфекции быстро нарастает фиб
роз печени, а сроки формирования цирроза пе
чени существенно сокращаются. По данным
медицинской литературы у 80% пациентов с
вирусным гепатитом D развивается цирроз пе
чени [5,6].
Вторым вирусным заболеванием, в исходе
которого развиваются необратимые изменения
в печени, является хронический гепатит С
(ХГС). О широте распространения ХГС свиде
тельствует частота выявления антител к возбу
дителю заболевания среди “первичных” доноров
и беременных женщин. Наибольшая частота
выявления антител к вирусу гепатита С также
отмечается в странах Африканского континен
та от 4 до 10% [7]. Официальная регистрация
гепатита С в России началась в 1994 году. Наи
более высокая частота выявления антител к
HCV среди “здорового” населения регистриру
ется в ВосточноСибирском и Дальневосточ
ном регионах страны [3].
Естественное течение гепатита С в 1520%
случаев заканчивается спонтанным выздоровле
нием. У остальных 80% больных развивается
хронический гепатит С, в последующем у 2025
% больных ХГС по данным литературы проис
ходит постепенное прогрессирование заболева
ния в цирроз печени [8,9].
Учитывая столь высокий процент хрониза
ции и большую распространенность хроничес
кого гепатита С, по прогнозам ВОЗ в ближай
шие 1020 лет ХГС может стать причиной уве
личения числа больных циррозом печени и ге
патоцеллюлярной карциномой [10,11]. Уже
сейчас HCVинфекция является одной из ос
новных причин трансплантации печени в мире
[12]. Считается, что причинами, приводящими
к развитию цирроза печени, являются наличие
нарушений в клеточном звене иммунитета, а
также низкая продукция эндогенно синтезиро
ванного интерферона. Темпы развития цирро
38
за печени зависят от возраста и пола пациента,
а также от выраженности метаболических на
рушений и факторов токсического воздействия
на организм [7,9,13].
Целью исследования явилось определение ча
стоты развития необратимых изменений в пече
ни у больных с хроническими вирусными гепа
титами.
Материалы и методы исследования
Проведено эпидемиологическое и клинико
вирусологическое обследование 578 пациентов
ФГУ «Больница с поликлиникой» и ФГУ «По
ликлиника №1» УД Президента РФ, находящих
ся на активном наблюдении по поводу хрони
ческих вирусных гепатитов с парентеральным
путем передачи. Исследуемая группа состояла
из 348 мужчин и 230 женщин. Из них 415 чело
век наблюдались по поводу ХГС и 163 человека
– по поводу ХГВ.
Лабораторные методы обследования паци
ентов включали в себя клинические и биохими
ческие анализы крови, исследование белка и
белковых фракций крови, альфафетопротеина.
Спектр серологических маркеров выявлялся
методом иммуноферментного анализа (ИФА),
вирусологическое подтверждение диагноза
проводилось с использованием полимеразной
цепной реакции (ПЦР) в Центре молекулярной
диагностики ЦНИИ Эпидемиологии Роспот
ребнадзора.
Результаты и обсуждение
Анализ эпидемиологических данных позво
лил выявить следующие факторы инфицирова
ния больных исследуемой группы: у 36,9% па
циентов в анамнезе имели место указания на
операции или роды (у женщин). Практически
все пациенты хотя бы один раз посещали сто
матолога, но 25,3% из них не имели какихлибо
других парентеральных манипуляции, кроме
лечения зубов. 17,5% больных в прошлом упот
ребляли наркотики. 14% пациентов получали
переливание крови и кровезаменителей (рис.1).
Особенностью курируемого нами контин
гента больных явилось то, что злоупотребление
алкоголем выявлено лишь у 7,61% больных.
Умеренное употребление алкоголя отмечали
63,66% пациентов. Отрицали употребление ал
коголя – 28,72%.
С целью объективной оценки результатов
описательной статистики пациенты исследуе
мой группы были разделены на 2 подгруппы:
больных с хроническими вирусными гепатита
Immunopathology, Allergology, Infectology 2012 N°1
Инфектология: Роль хронических вирусных гепатитов в формировании цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы
ми (520 человек) и больных с циррозом печени
и ГЦК (58 человек). Пациенты этих подгрупп
существенно различались по таким показате
лям, как возраст – 38 и 60 лет соответственно,
средняя продолжительность заболевания –
около 10 лет и 17,6 лет соответственно, средняя
длительность наблюдения – 5 и 8,7 лет соответ
ственно. О роли метаболического синдрома в
формировании хронических вирусных заболе
ваний печени свидетельствует значительная
доля больных, у которых индекс массы тела был
выше нормы в обеих группах – 51,2% и 64,3%
соответственно (табл.1).
В группе больных с хроническими вирусны
ми гепатитами почти у половины пациентов
жалобы отсутствовали, что отражает харак
терную для этой стадии заболевания скудность
клинических проявлений. Пациенты с цирро
зом печени в 2 раза чаще предъявляли жалобы
на слабость, высказывали различные гастроэн
терологические жалобы, отмечали непостоян
ные боли в животе. Обращает на себя внимание
то, что 16% пациентов с циррозом печени так
же не имели каких либо жалоб, что является
причиной поздней диагностики заболевания в
ряде случаев.
Оценка биохимических показателей свиде
тельствует об умеренном уровне цитолиза у па
циентов исследуемых групп – так у четвертой
части больных хроническими вирусными гепа
титами (26,6%) уровень трансаминаз был в
норме, а у большинства пациентов обеих групп
(65,4% и 85,7% соответственно) уровень АЛТ не
превышал 6 норм (рис.2). Таким образом, повы
шение уровня активности трансаминаз остает
ся одним из главных признаков заболевания и
служит отправной точкой алгоритма диагнос
тики вирусных заболеваний печени.
Рис 1. Пути инфицирования при вирусных заболеваниях печени.
Таблица 1. Характеристика пациентов с хроническими вирусными гепатитами (ХГС и ХГВ) и циррозом печени
вирусной этиологии (n=578)
Число больных
Средний возраст
Средняя длительность заболевания
Средняя длительность наблюдения
Индекс массы тела выше нормы
Отсутствие жалоб
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2012 N°1
ХГС и ХГВ
Цирроз печени
520
38 лет
9,9 лет
5 лет
51,2%
46,7%
58
60,3 лет
17,6 лет
8,7 лет
64,3%
16,1%
39
Н.И. Громова
Результаты ультразвукового исследования
органов брюшной полости свидетельствуют о
том, что у пациентов с циррозом печени в 2
раза чаще встречалось увеличение правой и ле
вой долей печени, и в 6 раз чаще – увеличение
селезенки.
Определение уровня фиброза печени выпол
нено 151 больному, из них 31 пациенту при
биопсии печени, 120 при фиброэластографии
печени. У большинства больных 73,4% имел
место фиброз от 0 до 2 баллов, у 13% больных
3 балла, фиброз 4 балла выявлен у 13,6% боль
ных. В небольшой группе пациентов из 5 чело
век были проведены и биопсия и фиброэластог
рафия печени одновременно. В 4х случаях из 5
результаты определения уровня фиброза пече
ни совпали.
272 пациента исследуемой группы получали
комбинированную противовирусную терапию.
При этом в группе больных с ХГС (224 чел.)
эффективность лечения без учета генотипа ви
руса составила 70,1%. В группе больных ХГВ ле
чение проведено 48 пациентам, из них лишь у 5
больных удалось добиться элиминации возбу
дителя. Таким образом, эффективность лече
ния в этой группе была значительно ниже и со
ставила 10,4% (табл.2).
С целью объективизации результатов иссле
дования 162 пациента, у которых после комби
нированной противовирусной терапии получен
устойчивый вирусологический ответ, из даль
нейшего исследования были исключены.
Полученные результаты частоты формиро
вания необратимых изменений печени у паци
ентов с хроническими вирусными гепатитами
оказались ниже, чем в доступных нам литера
турных источниках и составили в среднем
13,9% (табл.3). Однако, при выделении в от
дельную группу пациентов с сочетанным инфи
цированием вирусами гепатитов В и D стано
вится очевидным, что именно они имеют зна
чительно большую частоту формирования
цирроза печени по сравнению с больными ви
русными гепатитами С и В без дельтаагента,
что хорошо видно на линейной диаграмме
(рис.3).
Рис.2. Уровень АЛТ у больных ХГВ и циррозом печени HBVэтиологии (%).
Таблица 2. Эффективность противовирусной терапии больных ХГС и ХГВ
Заболевание
Получали ПВТ
Выздоровление
(элиминация вируса)
Эффективность
лечения
ХГС
ХГВ
Всего
224
48
272
157
5
16
70,1%
10,4%
59,56%
40
Immunopathology, Allergology, Infectology 2012 N°1
Инфектология: Роль хронических вирусных гепатитов в формировании цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы
Таблица 3. Частота формирования цирроза печени и ГЦК у больных ХГС и ХГВ
Заболевание
Число больных
Цирроз печени и ГЦК Частота необратимых изменений
ХГС
ХГВ
Всего
258
158
416
37
21
58
14,3%
13,3%
13,9%
Рис. 3. Частота развития цирроза печени при вирусных гепатитах различной этиологии.
В группе пациентов с циррозом печени ви
русной этиологии у 10 больных из 58 финалом
заболевания явилось образование гепатокарци
номы, что составило 17,2%. Причем частота
развития гепатокарциномы в группе больных,
инфицированных вирусом гепатита В была в
1,8 раза выше, чем в группе больных, инфици
рованных вирусом гепатита С (табл.4).
Летальность в группе больных с циррозом
печени вирусной этиологии составила 25,9% и
она также была в 2,7 раза выше у больных с
ВГВ – 42,9%, по сравнению с больными, инфи
цированных вирусом гепатита С (ВГС) 16,2%.
При исследовании роли генотипа ВГС в
формировании необратимых изменений печени
выявлено, что в группе больных циррозом пече
ни HCVэтиологии у большинства пациентов
(64,9%) заболевание было обусловлено инфи
цированием 1 генотипом РНК HCV.
В группе больных циррозом печени HBV
этиологии у 11больных из 21 (52,4%) заболева
ние было вызвано сочетанной инфекцией виру
сов В и дельта, что подтверждает высокий хро
ниогенный потенциал дельта вируса.
Клинический пример. (Рис.4) Пациент З.,
1948г.р., житель Средней Азии, пенсионер. Из
анамнеза известно, что больной с 1967г. страда
ет язвенной болезнью желудка с повторными
желудочными кровотечениями, по поводу кото
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2012 N°1
рых неоднократно получал переливания донор
ской крови.
В 1978 г. ему была произведена резекция же
лудка – операция Бильрот I, после которой пе
риодически отмечались проявления демпинг
синдрома. В последующие годы при плановых
обследованиях уровень трансаминаз был в 23
раза выше нормы.
В 1998 г впервые было проведено вирусоло
гическое обследование в крови обнаружены
антиHCV, а затем – РНК вируса (1в генотипа).
Пациент был консультирован во Франции (Па
риж) проф.Beanaumue, по рекомендации кото
рого получил курс лечения препаратом интер
ферона (роферон А) в сочетании с рибавири
ном в течении года. На фоне лечения уровень
трансаминаз нормализовался, а РНК HCV в
крови не определялась. Однако после заверше
ния лечения развился рецидив заболевания.
В 2000 г появились клиникобиохимические
признаки цирроза печени: сократились разме
ры печени, край ее при пальпации стал плотным
и неровным, отмечалось увеличение селезенки.
При ЭГДС в нижней 1/3 пищевода выявлены
варикозно расширенные вены. Уровень
трансаминаз оставался в 3 раза выше нормы,
имели место гипоальбуминемия, гипергаммаг
лобулинемия, снижение уровня протромбина.
Вирусная нагрузка составляла 7х10*5 коп/мл.
41
Н.И. Громова
Таблица 4. Частота выявления гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и летальность у больных циррозом печени
вирусной этиологии
Заболевание
Число больных
ГЦК
умерло
ХГС
ХГВ
всего
37
21
58
5 (13,5%)
5 (23,8%)
10 (17,2%)
6 (16,2%)
9 (42,9%)
15 (25,9%)
Рис.4. Клинический пример (пациент З., 1948г.р.).
В последующем пациент получил еще 3 кур
са интерферонотерапии, в т.ч. с использованием
пегилированых интерферонов. Лечение сопро
вождалось выраженными побочными эффекта
ми лечения астеническим синдромом, снижени
ем массы тела, инверсий сна, депрессией. Однако
после окончания лечения виремия возобновля
лась, развивался рецидив заболевания.
С конца 2006 г при УЗИ печени в правой
доле стал определяться узел, который с помо
щью дополнительных методов обследования
(томографии, сцинтиграфии, а затем биопсии
печени) был идентифицирован, как гепатокар
цинома. В связи с этим в марте 2007г профессо
ром Чжао А.В. в НИИ им. Склифосовского па
циенту проведена трансплантация печени, ко
торая прошла успешно (рис.5).
42
Через 3 месяца после операции отмечено
инфицирование трансплантата вирусом гепа
тита С и развитие хронического гепатита С
низкой активности с нормальным уровнем
трансаминаз, что в настоящий момент не
влияет на качество жизни пациента, которое
оценивается, как хорошее. В настоящий мо
мент обсуждается вопрос о проведении курса
интерферонотерапии в малых дозах с анти
фибротической целью.
Таким образом, данный клинический
пример демонстрирует развитие всех ста
дий вирусного поражения печени от инфи
цирования в 1968г до развития цирроза пе
чени через 30 лет и гепатокарциномы через
40 лет от предполагаемого момента инфи
цирования.
Immunopathology, Allergology, Infectology 2012 N°1
Инфектология: Роль хронических вирусных гепатитов в формировании цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы
Рис.5. Печень пациента после извлечения из брюшной полости во время операции трансплантации печени, на
разрезе гепатокарцинома диаметром 50 мм.
Заключение
Проведенное исследование группы пациен
тов с вирусными заболеваниями печени при ес
тественном течении болезни и неэффективной
противовирусной терапии подтвердило досто
верно более высокую частоту формирования
цирроза печени у больных с хроническим гепа
титом В+D по сравнению с больными ХГС и
ХГВ без дельта агента. Кроме того, среди боль
ных ХГВ чаще, чем при ХГС отмечалось фор
мирование гепатоцеллюлярной карциномы, ле
тальность при циррозе печени HBVэтиологии
также была выше, чем у больных с циррозом
печени HCVэтиологии. Полученные данные
свидетельствуют о том, что частота необрати
мых изменений печени зависит от характера
возбудителя, сроков заболевания, возраста
больных, сопутствующей патологии, в т.ч. ме
таболических нарушений, а также от эффек
тивности противовирусной терапии.
Литература
1. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis
B. Semin Liver Dis 2005; 25: 3 8.
2. Садикова Н.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н. и др. Количе
ственные характеристики эпидемиологического процесса
гепатита В на территории Российской федерации. Эпиде
миология и вакцинопрофилактика – 2008; 5(42): 4 – 9.
3. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и
др. Эпидемиологическая характеристика хронических ге
патитов В и С в Российской Федерации. Мир вирусных
гепатитов – 2008; 5: 11 16.
6. Smedile A, Ciancio A, Rizzetto M. Hepatitis D. In:
Richmann DD, Whitley RJ, Hayden FG, eds. Clinical Virology:
Hepatitis Delta Virus. Washington, DC: ASM Press; 2002: 1227
– 1240.
7. Strader DB, Wright W, Thomas DL, Seeff LB. AASLD
Practice Guideline: Diagnosis, management, and treatment of
hepatitis C. J Hepatol. 2004; 39: 1147 1171.
8. Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological
Association technical review on the management of hepatitis C.
Gastroenterology 2006; 130: 231 264.
4. Сологуб Т.В., Есауленко М.Г., Романцов М.Г. и др. Но
сительство HBsAg: состояние или болезнь. Инфекционные
болезни – 2008; 6 (3): 5 – 10.
9. Poynard T, Mathurin P, Lai CL, Guyader D, Poupon R,
Tainturier MH, et al. A comparison of fibrosis progression in
chronic liver diseases. J Hepatol. 2003; 38: 257 265.
5. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Па
рентеральные вирусные гепатиты. Эпидемиология. Диаг
ностика. Профилактика – М., 2003.
10. Павлов А.И., Хазанов А.И., Плюснин С.В. и др. Этио
логия предраковых заболеваний печени у больных с гепа
тоцеллюлярной карциномой и некоторое расширение
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2012 N°1
43
Н.И. Громова
группы риска. Российский журнал гастроэнтнрологии, ге
патологии, колопроктологии – 2008; 6: 51 – 56.
11. Bosch FX, Ribes J, Cleries R, Diaz M. Epidemiology of
hepatocellularcarcinoma. Clin Liver Dis – 2005; 9: 191 211.
12. Terrault N, Roche B, Samuel D. Management of the hepatitis
B virus in the liver transplantation setting: a European and an
American perspective. Liver Transpl 2005; 11: 716 732.
13. Маевская М.В. Хронический гепатит С. Медицинская
кафедра – 2002; 2: 22 – 36.
Сведения об авторах:
Громова Наталья Ивановна – канд.мед.наук, зав.отделением инфекционных заболеваний ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ
Адрес места работы – г.Москва, ул.Сивцев Вражек д.26/28
Раб.тел. – 8 – 499 – 241 – 09 – 31
Моб.тел. – 8 – 985 – 998 – 64 – 86
Поступила 20.01.2012 г.
44
Immunopathology, Allergology, Infectology 2012 N°1