СОДЕРЖАНИЕ

ПРОБЛЕМНАЯ КОМИССИЯ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ
ПАТОФИЗИОЛОГИИ РАМН И МЗ РФ
ВОЕННОМЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
ИМ. С. М. КИРОВА
КЛИНИЧЕСКАЯ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
CLINICAL PATHOPHYSIOLOGY
1–2–3•2011
СОДЕРЖАНИЕ
Фундаментальные проблемы клинической патофизиологии
Шанин Ю. Н. Послеоперационное обезболивание как элемент системы интенсивного
наблюдения, профилактики, лечения и реабилитации раненых и больных . . . . . . .
Тарасов В. В., Дегтярева О. Г., Павлова Л. А., Краснюк И. И. Перспективы
применения препаратов пептидной структуры в патоэндосаногенетической терапии
тревожных расстройств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Даниленко О. В., Калинина И. М., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Роль
конституциональных факторов в клинической патофизиологии синдрома хронической
усталости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Неверов В. А., Ланкин И. В. Патоэндосаногенетические механизмы деформирующего
артроза коленного сустава . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
18
29
33
Новые патоэндосаногенетические подходы в клинике
Самохвалов И. М., Немченко Н. С., Петров А. Н., Головко К. П., Жирнова Н. А.,
Гайдук С. В., Недомолкин С. В., Свирида В. С. Патоэндосаногенетические основы
и ранняя диагностика острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной
артерии у пострадавших с тяжелыми сочетанными травмами . . . . . . . . . . . . . .
39
Инглиш В. А., Инглиш Р. Е., Уилсон И. Г. Инфузионная терапия в
периоперационном периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
44
Хубулава Г. Г., Пайвин А. А., Кравчук В. Н., Григорян Ш. Г., Юрченко Д. Л.,
Иващенко А. И., Диденко М. В., Лукьянов Н. Г., Пелешок А. С., Порембская И. А.,
Любимов А. И., Шорохов К. Н., Сухарев А. Е., Князев Е. А. Опыт применения
системы механической поддержки кровообращения «INCOR» в качестве «моста
к выздоровлению» у больных с терминальной сердечной недостаточностью:
клинический случай . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
Оригинальные исследования
Семенова Л. Ю., Салмаси Ж. М., Порядин Г. В. Сравнительный анализ
иммунологических изменений в периферической крови и синовиальной жидкости
больных ранним ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Колчева Ю. А. Некоторые механизмы нарушений нервной регуляции при хронической
обструктивной болезни легкого . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ким Т. В., Андрианова Е. В., Шлейфер С. Г., Бебинов Е. М. Динамика
показателей кардиоинтервалограммы у больных в остром периоде ишемического
инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
63
68
72
Актуальные проблемы авиационной, космической и морской медицины
Боченков А. А., Загородников Г. Г. Морфофункциональные характеристики перифериче)
ской крови в диагностике дизадаптационных расстройств у летного состава,
прослужившего в условиях Крайнего Севера шесть месяцев . . . . . . . . . . . . . . .
76
Чумаков А. В., Шуленин К. С., Свистов А. С., Бойко Ю. Г., Решетнёв В. Г.,
Сухорослова И. Е., Сухов В. Ю., Мотасов Г. П., Неустроев А. П., Полетаев А. Б.,
Бардышева О. Ф., Мордовин И. С., Фролова Н. Л., Захарова А. И., Захарова И. М.,
Шарова Н. В., Середа В. П., Арутюнян Е. Г., Реймов Д. В., Шубаева У. В.,
Андросова Н. А., Адаева Е. Н., Ткаченко К. Н. Модификация клеточного
метаболизма у акванавтов ВМФ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
82
Чумаков А. В., Захарова А. И., Сухорослова И. Е., Целинская И. Н.,
Шарова Н. В., Решетнёв В. Г., Середа В. П., Дерюгин М. В., Мотасов Г. П.,
Неустроев А. П., Реймов Д. В., Захарова И. М., Арутюнян Е. Г., Бергер У. В.,
Адаева Е. Н. Системное ремоделирование у акванавтов ВМФ; роль генетического
фактора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
84
Довгуша Л. В. Патоэндосаногенетическое обоснование гигиенических мероприятий
по сохранению здоровья персонала, занятого утилизацией атомных подводных лодок
88
1
Экспериментальные исследования
Новицкий В. В., Шперлинг И. А., Рязанцева Н. В., Воронкова О. В.,
Шперлинг Н. В., Алиев О. И., Плотников М. Б., Гребенюк А. Н., Башарин В. А.,
Сидоров Д. А. Нарушение функциональных свойств эритроцитов при токсическом
действии гематотропных ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
91
Елемесов Д. И., Захаров Г. А. Изменение ионного состава крови и тканей при
экспериментальном инфаркте миокарда на фоне длительной нагрузки АКТГ . . . . . .
86
Вагин А. А., Войцицкий А. Н., Тимчук С. В., Тыщук В. А. Патоэндосаногенетическое
обоснование применения метода постоянной длительной импульсной кинетикотерапии
в эксперименте на животных с последствиями спинальной травмы . . . . . . . . . . . 101
Орлов Ю. П., Иванов А. В., Долгих В. Т., Лукач В. Н., Чеснокова М. В.,
Притыкина Т. В., Синеоков С. А. Связь нарушенного обмена железа
с расстройствами микроциркуляции при критических состояниях . . . . . . . . . . . . 108
Абдумаликова И. А., Захаров Г. А., Шидаков Ю. Х>М. Особенности
высокогорного кардиомиогенеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Петров В. М. Влияние милдроната на функциональное состояние крыс
с принудительной алкоголизацией, реадаптирующихся к условиям низкогорья . . . . 117
Филипченко Е. Г., Захаров Г. А., Горохова Г. И. Изменение гемостаза
и процессов перекисного окисления липидов при длительном развитии
гипертрофии миокарда в условиях низкогорья . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
История медицины и Отечества
Пирогов Н. И. Классическое описание поздней стадии шока у раненого . . . . . . .
Фишер (Fisсher H.) Описание эректильной формы шока в его учебнике
военно)полевой хирургии (1882 г.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
От редакции избранных произведений профессора С. С. Юдина . . . . . . . . .
Арапов Д. А. (с доп. Ю. Н. Шанина) Жизнеописание
Сергея Сергеевича Юдина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Юдин С. С. Образы прошлого в развитии хирургического обезболивания . . . . . .
Замятин М. Н. Безопасность анестезии. Уроки истории и новые перспективы
(актовая речь 21 мая 2010 г. в ученом совете Национального медико)хирургического
центра им. Н. И. Пирогова к 200)летию со дня рождения Н. И. Пирогова) . . . . . .
Шанин Ю. Н. Вместо замечаний . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Шанин Ю. Н., Ионцев В. И. Вильям Гарвей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Суворов А. В. Некоторые советы, пожелания, наставления (автор подборки
Ю. Н. Шанин) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
125
125
126
127
141
207
216
217
220
Лекции
Шанин Ю. Н., Шанин В. Ю. Боевая раневая болезнь . . . . . . . . . . . . . . . . . .
222
Между прочим...
...Среди удручающего обилия работ, переполненных «M ± m», «p < 0,05» и t)критерием
Стьюдента, изредка встречаются статьи и диссертации, в которых грамотно и глубоко испо)
льзуются достаточно современные методы прикладной статистики...
...Уровень использования статистических методов в публикациях академических журналов
значительно ниже, чем в публикациях отраслевых журналов. Приятным исключением можно
считать публикации журнала «Клиническая патофизиология», издаваемого Военно)медицин)
ской академией (Санкт)Петербург), которая имеет давние пионерские традиции использова)
ния методов статистики в медицинских исследованиях... (Из статьи В. П. Леонова «Доказате)
льная или сомнительная? Медицинская наука Кузбасса: статистические аспекты» — главного
редактора журнала для медиков и биологов, сторонников доказательной биомедицины: Био)
метрика. — 2005. — № 4.)
2
Клиническая
патофизиология
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ
КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ
КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ
И БОЛЬНЫХ
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
Ю. Н. Шанин
Военно"медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт"Петербург
Ю. Н. Шанин
Divinum opus sedare dolorem.
Божеский труд — успокаивать боль.
Боль — предсказуемая и фиксируемая в
памяти рефлекторная реакция при взаимо"
действии организма, личности человека с
патогенными по силе механическим, терми"
ческим, химическим, психическим факто"
рами, их сочетанием, стрессорным повреж"
дением.
Боль — проявление защитной функции
организма, предохраняющей клетки, ткани,
органы, функциональные системы от нару"
шения их целостности, дезорганизации,
разрушения. Поэтому ей издавна отвели
роль «сторожевого пса» организма.
Физиологическая боль исчезает при пре"
кращении действия раздражителя, повреж"
дающего фактора.
При хирургических вмешательствах в
целостность и жизнедеятельность больного
(раненого) человека очевидна предсказуе"
мая патологическая боль, поэтому ее надо
не допускать, грамотно опираясь на совре"
менные достижения науки, душевно состра"
дая больному, не забывая выдающиеся
умозаключения и практические действия
наших великих предшественников, прежде
всего Н. И. Пирогова и С. С. Юдина.
Однако во всем мире, в том числе и в
РФ, послеоперационное обезболивание
остается проблемой, весьма далекой от при"
емлемого ее решения.
В России к наиболее злободневным отяг"
чающим обстоятельствам следует отнести
недостаточное современное образование
большинства медработников всех рангов,
отсутствие должной мотивации к их еже"
дневной работе, подчас необходимость со"
вместительства, плохую организацию про"
фессиональной деятельности и перерывов в
работе, дефицит лекарств, особенно инфу"
зионных сред.
Далеко не в последнюю очередь отмечаю
практически повальное игнорирование при"
кладной медицинской диалектической логи"
ки в виде теории функциональных систем
академика П. К. Анохина, общебиологиче"
ского учения о парабиозе Н. Е. Введенско"
го, малое использование мирового опыта и
современных научных тенденций в Интер"
нете. Из этого проистекают плохое методо"
логическое познание существа боли, ее ви"
дов и патоэндосаногенеза, предупреждения
и лечения.
Прискорбно, но факт, что подавляющее
число хирургов считают послеоперацион"
ное обезболивание чем"то «побочным», вто"
ростепенным.
Даже анестезиологи"реаниматологи не
ведают в своем большинстве о впечатляю"
щих современных возможностях профилак"
тики предупредительного лечения (недопу"
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
3
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
щения) боли во время и после операции. По
ряду причин, особенно из"за дефицита вре"
мени, отсутствия должной мотивации, со"
вместительства и пр., анестезиологи после"
операционную боль стараются купировать
«между делом», почти целиком передове"
ряя это медсестрам.
Какой"либо централизованной статисти"
ки не ведется, первичные данные о боль"
ном, объяснение ему возможностей совре"
менного обезболивания, записи согласия
больного на вид обезболивания, проведен"
ный ему предоперационный инструктаж,
заполнение всех граф в картах анестезии и
интенсивной терапии ниже всякой критики.
Об эффективности послеоперационного
обезболивания судят на глазок, не исполь"
зуя шкал субъективной оценки боли. Все
перечисленное не создает единую стратегию
системы предупреждения послеоперацион"
ного болевого синдрома (если хотите, бо"
лезни).
Все это осознают ведущие специалисты
отечественной анестезиологии"реанимато"
логии и стараются своими публикациями
изменить дело к лучшему, но все же это
остается похожим на глас вопиющего в пус"
тыне, хотя речь идет о весьма содержатель"
ных и полезных работах. При написании
данной статьи я использовал наиболее ин"
тересные и сразу сообщаю о них. Считаю
совершенно необходимым с благодарно"
стью отметить, что большинство из них из"
дано при поддержке компании «Bristol"My"
ers"Squibb». В выпуске «Боль в хирургии,
средства и методы защиты» (2006) опуб"
ликованы: Осипова Н. А. Системная
анальгезия: периферические и центральные
мишени; Светлов В. А. Регионарная
(проводниковая) анестезия сегодня; Овеч"
кин А. М. Роль и место регионарной ана"
льгезии
в
мультимодальной
схеме
послеоперационного обезболивания; Нико"
да В. В., Маячкан Р. Б., Бондаренко А. В.
Роль неопиоидного компонента в мультимо"
дальной
терапии
послеоперационной
боли; Свиридов С. С., Дугиева М. З., Иб"
рагимов А. И., Веденина И. В. Длительный
болевой синдром и факторы, определяю"
щие его развитие после гинекологических
операций; Горобец Е. С., Гаряев Р. В.
О проблеме послеоперационного обезболи"
вания и перспективах его совершенствова"
ния. Журнал доказательной медицины для
практикующих врачей. 2006, № 7. Ре"
принт, поддержка «Б"М Сквибб»; Овеч"
кин А. М., Романова Т. Л. Послеопераци"
онное обезболивание: оптимизация подхо"
4
дов с точки зрения доказательной медици"
ны. Русский медицинский журнал (незави"
симое издание для практикующих врачей),
2006. Репринт с той же поддержкой; Кири"
енко П. А., Ширяев М. И., Викто"
ров А. А., Гельфанд Б. Р. Послеоперацион"
ная боль и анальгезия: опыт применения
парацетамолсодержащих препаратов. Хи"
рургия (приложение к журналу «Consilium
Medicum»). Журнал доказательной меди"
цины для практикующих врачей. 2006,
№ 1. Репринт с той же поддержкой.
В последние годы вышли интересные
журналы «Боль», «Вестник анестезиологии
и реаниматологии». Прибавив к этому Ин"
тернет, мы получим полнейшую возмож"
ность хорошего самообразования, но... ка"
ких"либо замечательных признаков этого
пока я не заметил.
Опрос в 2004 г. 313 отечественных вра"
чей хирургических специальностей выявил,
что для послеоперационного обезболивания
используют анальгин (34%), промедол
(20%), НПВП — кеторалак, кетопрофен,
диклофенак (35%), трамадол (2%).
В развитых богатых странах не намного
лучше.
В странах Европы и Америки неудовле"
творительное послеоперационное обезболива"
ние отмечено у 40–70% больных. В Анг"
лии — в одной из стран пионеров обезболи"
вания
послеоперационную
боль
(ПБ)
средней интенсивности испытывали 29,7%
пациентов, высокой интенсивности — 10,9%.
В то же время 80% английских анесте"
зиологов считают эпидуральную блокаду
(ЭБ) идеальным методом послеоперацион"
ного обезболивания (ПО) в ортопедии, уро"
логии, сосудистой хирургии, абдоминаль"
ной и торакальной хирургии (Wheatley R.,
Brit J. Anaest., 2001. — V. 87). С такой
оценкой ЭБ я принципиально не согласен
и обосную это в дальнейшем изложении,
а сейчас ограничусь не терпящим возраже"
ний замечанием, что ПО действительно эф"
фективно только тогда, когда оно полимо"
дально и органично входит в систему ин"
тенсивного наблюдения, профилактики,
лечения и реабилитации больных как эле"
мент ее.
Система достигает полезного приспосо"
бительного результата только при сохран"
ности ее целостности. Элементы системы
взаимодействуют, взаимосодействуют по
типу конвейера, и каждый этап лечения
должен быть выполнен не только per se, но
и подготовить последующий.
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
В нашей системе ПО первый этап — пси"
хологическая подготовка больного после
ознакомления с его историей болезни, за"
ключениями других специалистов, его жиз"
ненного пути и пр.
Больному спокойно и уверенно внушают
веру в исцеление, вовлекают в лечебный
процесс, уже при первом знакомстве назна"
чают препараты валерианы, пустырника,
поливитамины.
Ему сообщают, что его уже лечат про"
фессионалы, которые помогут ему избави"
ться от болезни, особенно если он поможет
врачам. На его вопрос, что же он может
сделать, следует ответить, чтобы он старал"
ся не менять свой обычный режим, объяс"
нить как нормализовать потребление воды,
особенности питания, попросить подгото"
вить к операции (если возможно) трико"
тажное хлопчатобумажное белье, нос"
ки, минеральную воду, фруктовый сок,
зубной эликсир, бумажные салфетки, туа"
летную бумагу. Исключительно важно об"
учить пациента правильному эффективно"
му дыханию, кашлю, активации вспомога"
тельных сердец (их у человека около
шестисот), технике поворота с боку на бок
и другим элементам ранней двигательной
активности. Такого рода подготовка «во"
оружает» пациента, вызывая веру, что он и
сам может бороться за свое выздоровление.
Больному твердо говорят, что врачи имеют
все возможности как для обезболивания
операции, так и в послеоперационном пери"
оде. При этом настоятельно убеждают боль"
ного, чтобы он не думал о том, что боль
при хирургическом лечении неизбежна.
Следует сказать, чтобы он ни в коем случае
не терпел боль, и при первом намеке на ее
появление при глубоком дыхании или каш"
ле, поворачивании на бок, подтягивании за
держалки немедленно сказал об этом персо"
налу, чтобы «глушить боль на дальних под"
ступах». Очень хорошо действует на ожи"
дающего операцию обращение врача к уже
оперированному больному: «Ну что, Иван
Петров, не обманул я тебя, что во время
операции и после нее не будет больно».
Обычно ответ таков: «Что вы, Юрий Нико"
лаевич, ничего не болело, к вечеру уже
сидел и стоял, утром сам сходил в туалет,
и все это без какой"либо боли». Это после
расширенной пневмонэктомии. Ни один на"
чальник академии не верил этому, но обя"
зательно приходил и убеждался, что все это
правда. Очень благоприятное впечатление
наша работа еще в 1965 г. произвела на
членов комиссии клинического отдела ВМА
им. С. М. Кирова во главе с профессором
А. В. Воронцовым, которые стали энергич"
но пропагандировать наш опыт.
Второй этап (квант) системы — премеди"
кация на фундаменте психологической
подготовки. Без эффективного психологи"
ческого внушения самая современная ме"
дикаментозная подготовка более или менее
успокаивает около 50% больных. Умелая
психологическая подготовка повышает ее
эффективность и увеличивает частоту ее по"
ложительных результатов до 80–85%. От"
мечу, что психологическая подготовка —
самый сложный элемент системы интенсив"
ного наблюдения, профилактики, лечения
и реабилитации больных, требующий пол"
ной мобилизации интеллекта, образования,
опыта, культуры и внешнего вида, как и
определенного артистизма врача. Премеди"
кация должна способствовать успокоению
больного, а не «оглушать» его. Считаю до"
статочным накануне за 1–1,5 часа до обыч"
ного времени отхода ко сну и утром до на"
чала операции назначить внутрь 0,25–
0,5 феназепама, 50 мг димедрола, 1 таблет"
ку гастропротектора вентера (сукральфат)
и через 5–10 мин после него 40 мг ингиби"
тора протонной помпы омерзола. Лекарства
запить теплой водой. Эта премедикация до"
статочна субъекту, испытывающему психо"
эмоциональное напряжение (П"ЭН) 1–
2"й степени, полезное для преодоления жи"
тейских неприятностей, а П"ЭН"3 (главный
симптом — злость на себя и других) и тем
более П"ЭН"4 (главный симптом — паника)
требуют проведения премедикации в тече"
ние 3–4 дней приемом внутрь 2–3 раза в
день той же дозы феназепама в сочетании с
25 мг амитриптилина.
Непосредственно перед операцией через
систему для внутривенных вливаний вво"
дят 0,5–1 мг атропина сульфата, 6–12 мг
дроперидола, 50 мг пиридоксина (вита"
мин В6).
В день перед операцией настоятельно со"
ветую подготовить освещение предполагае"
мого операционного поля, подставки для
рук больного, подкладные валики и боко"
вые упоры, скамеечки и пр. Исключитель"
но полезным считаю накануне спокойно,
без спешки поставить эпидуральный или
другой катетер и проверить правильность
постановки введением 2 мл 2%"ного раство"
ра лидокаина. Техника этой процедуры хо"
рошо известна, так же как субплевральной
блокады и введения дозы лидокаина во вре"
мя операции. Я обычно использую введение
3 мл 2%"ного раствора лидокаина «шаг за
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
5
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
шагом», традиционно оценивая достаточ"
ность блокады.
Несколько забегая вперед, подчеркну,
что эпидуральная (ЭБ) или субплевральная
(СПБ) блокада необходима при любом анес"
тезиологическом пособии при невыполни"
мых под местным инфильтрационном или
регионарном обезболивании операциях.
ЭБ — своего рода становая жила системы
обезболивания. Однако в природе, не счи"
тая банальностей, не существует абсолюта.
Как ни привлекательны ЭБ и СПБ, но и
они не решают все. Поэтому их нельзя счи"
тать подарками легендарной дочери Аскле"
пия (Эскулапа, Рим) Панацеи (греч., Все"
исцеляющей).
Поэтому возможности этих блокад нель"
зя преувеличивать. Ноцицептивная импуль"
сация достигает ЦНС различными путями.
Например, например симпатические волок"
на от париетальной плевры проходят в со"
ставе межреберных и диафрагмального
нервов, от висцеральной — по легочным
ветвям грудного отдела симпатического
ствола. Но есть еще третий широкий
путь — от корня легкого, трахеи, бронхов,
пищевода — по волокнам блуждающего
нерва. И этот путь эпидуральная, субплев"
ральная или спинальная блокады прервать
неспособны. Последствия недостаточной
защиты этих зон могут быть различными.
К ним следует отнести нередко наблюдае"
мую при эпидуральной или спинномозговой
блокаде брадикардию, которая далеко не
всегда отражает адекватную защиту орга"
низма от стресса анестезии и операции,
чаще являясь следствием нарушения долж"
ного баланса регуляторных механизмов в
условиях эффективной симпатической бло"
кады и одновременной стимуляции блужда"
ющих нервов. В результате изменения ре"
гуляции препятствуют сохранению оптима"
льного
режима
кровообращения
и,
следовательно, усложняют решение общей
задачи всей системы интенсивной терапии.
Не менее опасны и многочисленные патоло"
гические аксон", висцеро", висцеральные
рефлексы, возникающие в ответ на растя"
жение, смещение или деформацию любых
тканей и внутренних органов. В основе та"
ких реакций лежит внезапное повышение
парасимпатической активности, сочетающе"
еся с торможением симпатической состав"
ляющей вегетативной нервной системы.
В течение нескольких секунд общая интен"
сивность кровотока в организме может сни"
жаться наполовину, и таких эпизодов, в
особенности при внутригрудных и внутри"
6
брюшинных операциях, может быть много,
а отрицательные последствия для исхода
лечения оказываются весьма значительны"
ми. Поскольку местное инфильтрационное
обезболивание, будучи непременным эле"
ментом системы любого анестезиологиче"
ского пособия, в свою очередь, являющего"
ся элементом нашей системы интенсивной
терапии, имеет непосредственным объектом
клетки, считаю необходимым обратить вни"
мание на клетку и ее биокомпартменты.
Клетка — микрофункциональная живая
дискретная система, ограниченная биологи"
ческой мембраной, состоящая из ядра и ци"
топлазмы, способная к самоподдержанию,
саморегуляции и воспроизводству.
Согласно определению Ю. С. Ченцова
(1995), клетку образуют несколько морфо"
логически и функционально связанных,
взаимодействующих друг с другом систем.
Они обеспечивают все многообразие прояв"
лений жизнедеятельности клетки. В этом
определении любой образованный читатель
увидит великое научное наследие — тео"
рию функциональных систем моего учителя
академика П. К. Анохина.
Системы клетки:
1)
рецепторно"барьерно"транспортная
(плазмолемма) — осуществляет восприятие
раздражений, сохранение внутриклеточно"
го гомеостаза избирательным транспортом
веществ в клетку и из нее, поддержание
формы клетки, взаимодействие с внешней
средой и друг с другом в ткани;
2) энергообеспечения (митохондрии) —
поставляют энергию для всех энергозависи"
мых внутриклеточных процессов, сочетая
процессы окисления органических соедине"
ний, поступающих в клетку, с фосфорили"
рованием аденозиндифосфата (АДФ);
3) опорно"двигательная (цитоскелет) —
выполняет формообразовательную, двига"
тельную и многие другие функции, участ"
вует в клеточном делении;
4) синтеза и транспорта биополимеров
(эндоплазматическая сеть, комплекс Голь"
джи, лизосомы) — образует необходимые
для жизнедеятельности клетки органиче"
ские соединения (пластические и фермент"
ные белки, липопротеины, углеводы и пр.)
и соединения, выделяемые «на экспорт»
для нужд других клеток (секреты, фермен"
ты, гормоны, факторы роста и др.);
5) хранения, воспроизводства и реализа"
ции генетической информации (ядро) —
обеспечивает размножение клеток и насле"
дование генетического материала в их поко"
лениях; в интерфазе ядро участвует в обра"
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
зовании жизненно важных элементов клет"
ки — белковых соединений;
6) промежуточного обмена (гиалоплаз"
ма) — среда расположения всех внутрикле"
точных элементов, активный посредник в
их взаимодействии и внутриклеточном
транспорте.
Вот какова структурно"функциональная
единица тканей, где реализуется действие
местных анестетиков, которые в клиниче"
ском понимании я считаю более правильно
называть местными анальгетиками. Наибо"
лее часто во всем мире используют амид"
ный препарат лидокаин для всех видов
местного обезболивания. Все эти лекарства
нарушают функции ионных каналов мем"
браны не только нейронов, но и большинст"
ва других клеток, сохраняя деполяризацию
как эффект активности внутриклеточных
механизмов. Чтобы вызвать эти реакции,
лидокаин должен поступить внутрь клетки,
попутно нарушая функции ионных кана"
лов. Чем больше липофильность препарата,
тем легче он диффундирует внутрь клетки,
где связывается с белками: степень связы"
вания с белками лидокаина равна 65%, бу"
пивакаина — 95, новокаина — всего 6%.
Чем больше препарат связывается с белка"
ми, тем сильнее и длительнее его действие,
что у бупивакаина может привести к тяже"
лым осложнениям, в том числе к неустра"
нимой остановке сердца. Обращаю внима"
ние на новокаин. В отличие от лидокаина
он принадлежит не к амидной, а к эфирной
группе, все препараты которой быстро раз"
рушаются плазменными эстеразами до не"
активных форм. При этом образуется пара"
аминобензойная кислота (ПАБК) — основ"
ной фактор аллергических реакций на
новокаин (гаптен). Очень плохое и корот"
кое связывание новокаина (6%) с белка"
ми — одна из главных причин проявления
его обезболивающего действия при инфиль"
трации тканей только через ≈ 22–23 мин;
а степень связывания с белками лидокаина
равна 65% и время наступления действия
составляет 2–2,5 мин.
Надеюсь, что в свете изложенного понят"
но, что до 50–60% оперированных в про"
шедшие времена под «защитой» новокаина
больных страдали от очень сильной, подчас
невыносимой боли, породившей вполне
обоснованное в прошлом мнение о таком
побочном и «ужасном» недостатке, веду"
щем к тяжелым осложнениям, как сохране"
ние у больного сознания. При современном
сочетании мастерского местного инфиль"
трационного обезболивания, регионарной
блокады и внутривенного введения 12–
15 мг кетамина, предотвращающего за счет
блокады ПМДА"рецепторов каналов гипер"
сенситизацию и гипералгию, вполне реаль"
но достижение полного обезболивания при
сохранении адекватного сознания. Это уже
не недостаток, как при новокаине, а боль"
шое благо, ибо насколько угнетено созна"
ние, настолько все изменено, взбудоражено
в гомеостазе раненого или больного. Сохра"
нение сознания радует больного, облегчает
лечение, уход и транспортировку постра"
давшего по этапам оказания медицинской
помощи.
Второе замечание. Традиционно ноци"
цепцию везде и всегда связывают с электри"
ческой активностью свободных нервных
окончаний афферентных аксонов. Но па"
раллельно этому разворачивается действие
лидокаина на соматическую клетку, кото"
рая «застывает» в нейтральном состоянии,
так как возникает стойкая деполяризация
клеток, они обезболены.
Поэтому при каждом инфильтрационном
обезболивании проявляется и терминальная
его разновидность.
Итак, действительно эффективная ана"
льгезия наступает при включении в систему
местного и регионального обезболивания.
Следующий этап системы начинается
при доставке больного в операционную до
начала анестезии. Больной поступает в опе"
рационную одетым в хлопчатобумажные
носки, трусы, трикотажное нижнее белье,
создающее комфортный слой Прандля. Для
тяжелых и пожилых больных температур"
ный оптимум во всех госпитальных поме"
щениях 26–34 °С. Голый человек испыты"
вает стыд, психоэмоциональный и холодо"
вой
стресс
вплоть
до
ознобления,
повышающего в 5 раз потребление О2, что
провоцирует воспаление, усугубляемое по"
зиционным стрессом, особенно выражен"
ным при длительности операции более
2,5 ч. Анестезиологическая бригада должна
работать быстро и четко. Больного встреча"
ет анестезиолог хирургической бригады.
Знакомый голос, спокойная речь, вопрос:
«Как поспали?», помощь при переходе с
каталки на стол успокаивает больного. Ему
сразу предлагают дышать через фиксиро"
ванную маску кислородом по полуоткрыто"
му контуру с целью выведения из организ"
ма самого объемного газа атмосферы Земли
азота и замещения его кислородом, повы"
шая РаО2 в 3 раза. Больного поощряют к
глубокому дыханию. Дыхательная доми"
нанта, гипокапния дополнительно успокаи"
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
7
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
вают больного, действуют антиаритмиче"
ски, уменьшают потенциал ноцицепции и
осложнения вводного наркоза. Одновре"
менно проводят гиперволемическую гемо"
дилюцию, улучшающую микроциркуля"
цию, реологические свойства крови, сбере"
гающую глобулярный объем. В заранее
намеченную периферическую вену быстро
вливают 400 мл 10%"ного раствора глюкозы
с добавлением 20 ЕД инсулина, 1 мл кор"
гликона, 20 мл ампулированного аспаркама
(панангина), 400 мл поли" или реополиглю"
кина, 500 мл свежезамороженной плазмы.
Плазма, как и любой другой препарат кро"
ви, провоцирует синдром системной воспа"
лительной реакции. Поэтому ее используют
при вмешательствах с прогнозируемой кро"
вопотерей с падением коагуляционного по"
тенциала. В середине инфузии вводной
анальгезии — анестезии и миорелаксации
достигают инъекцией в одном 20"мл шпри"
це 2 мг/кг кетамина, 0,5–0,7 мг фентанила
(1,5 мл официнального раствора на каждые
10 кг в. т. больного) и 4 мг ардуана или
другого антидеполяризующего релаксанта.
Сочетание этих препаратов наиболее благо"
приятно, поскольку соответствует естест"
венным срочным компенсаторным процес"
сам; кроме того, они взаимно потенцируют"
ся, позволяя в большинстве случаев
интубировать трахею без инъекции дити"
лина.
Далее этап анестезии — анальгезии про"
должает хирург местным обезболиванием
смесью 100–150 мл 0,33–0,5%"ного раство"
ра лидокаина или тримекаина и 50 мл
5%"ного раствора эпсилон"аминокапроно"
вой кислоты. Смесь не только блокирует
разные рецепторы нервных структур, но и
стабилизирует мембраны клеток, в том чис"
ле тучных — продуцентов многих биополи"
меров, и межклеточные взаимодействия не"
посредственно в зоне повреждения, вокруг
нее и в отдаленных органах за счет местно"
го и резорбтивного действия, которое слага"
ется из обезболивания, антиаритмического,
антигеморрагического, противовоспалите"
льного и бактерицидного эффектов.
Проведение местного и регионарного
обезболивания занимает не более 4–7 мин
работы хирурга и анестезиолога, но позво"
ляет в комбинации с центральной сильной
анальгезией при легком угнетении сознания
решить важнейшую задачу — предупреж"
дения ноцицептивной стимуляции стрессре"
ализующих систем, всегда провоцирующих
повышенный метаболизм и энергоструктур"
ный дефицит.
8
Местное и региональное обезболивание
обладает еще одним исключительно важ"
ным свойством. В поврежденных в ходе
операции тканях продолжают функциони"
ровать устойчивые к гипоксии хемоноци"
цепторы. В них рождается особо патоген"
ная центростремительная импульсация, вы"
зывающая и поддерживающая стойкую
деполяризацию нейронов дорсальных рогов
спинного мозга и вышележащих отделов со"
матосенсорной системы. При этом в различ"
ных структурах ЦНС образуются генерато"
ры патологически усиленного возбуждения
(ГПУВ), представляющие собой ансамбли
(агрегаты) гиперактивных нейронов с дли"
тельной самоподдерживающей активностью
(Г. Н. Крыжановский). Интеграция ГПУВ
ведет к формированию патологической ал"
гической системы, являющейся патофизио"
логической основой возникновения нейро"
генных хронических болевых синдромов,
в том числе стойких к традиционному фар"
макологическому лечению боли. Поскольку
образование ГПУВ происходит непосредст"
венно в момент поступления мощной аффе"
рентной импульсации в спинной мозг, то
единственным эффективным способом пре"
дупреждения этих патологических рас"
стройств является местное региональное
обезболивание, обеспечивающее надежную
«упреждающую анальгезию». В конце опе"
рации возвращаются к местному инфиль"
трационному обезболиванию, проводя его в
обратном порядке и заканчивая «коротким
блоком» зашитой операционной раны, до"
бавив в раствор стандартную дозу подходя"
щего антибиотика.
Вернемся к третьему «этапу» анестезио"
логического пособия, в котором мощный и
относительно кратковременный эффект
фентанила позволяет управляемо усиливать
естественный опиоидный канал антиноци"
цептивной системы и потенцирует действие
кетамина не только как анальгетика"анесте"
тика, но и как блокатора вместе с лидокаи"
ном ПМДА"рецепторов ЦНС, препятствуя
возникновению гиперсенситизации и гипер"
альгезии. Особо отмечу, что кетамин, изме"
няя внутрицентральные соотношения в
головном мозге, избирательно повышает ак"
тивность его центров, обеспечивающих уве"
личение производительности сердца, транс"
порта кислорода.
Вызываемая фентанилом ригидность ды"
хательных мышц предупреждается ардуа"
ном, а снижение общего периферического
сопротивления сосудов и некоторый отри"
цательный инотропный эффект дроперидо"
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
ла компенсируется симпатомиметическим
действием кетамина. Дроперидол усиливает
ардуановую миорелаксацию, кетамин тор"
мозит глоточные рефлексы, что у подавля"
ющего большинства больных позволяет об"
ходиться без деполяризующих релаксантов
перед интубацией и соответственно исклю"
чить гиперкалиемию, провоцирующую на"
рушение ритма сердца, мышечные боли и
другие побочные эффекты.
По ходу операции сильную центральную
анальгезию поддерживают инъекциями
0,1 мг фентанила, но не реже, чем через
30 мин, а за 40–45 мин до окончания вме"
шательства введение фентанила прекраща"
ют и делают однократную инъекцию трама"
ла в дозе 50–100 мг. Трамал относится к
агонистам"антагонистам опиатов, обладает
большой терапевтической широтой и осо"
бенно показан после основного этапа опера"
ции как заменитель фентанила у ослаблен"
ных больных и при осложненных длитель"
ных вмешательствах.
Гипнотический эффект и анальгезию со"
храняют внутривенным введением кетами"
на в дозе от 12 до 15 мг в зависимости от
глубины торможения ЦНС. Обращаю вни"
мание на то, что не всякая двигательная
активность больного во время операции
должна быть устранена миорелаксантами,
поскольку произвольная мускулатура —
своего рода выпускной клапан организма.
Поэтому кратковременными движениями
конечностей следует пренебречь. Но если
движения больного начинают мешать хи"
рургу и ИВЛ, то опытный анестезиолог по"
просит хирурга усилить местное обезболи"
вание, а не будет суетиться с дитилином.
Следует помнить, что потягивание за
желудок или корень легкого не предупреж"
дает никакое общее обезболивание, но
устраняет мастерская инфильтрация 0,33–
0,5%"ным раствором лидокаина вокруг со"
ответствующих нервов, что, к сожалению,
сейчас мало кто умеет.
У сегодняшних «специалистов» методика
анестезиологического пособия такова, что,
особенно у ослабленных больных, фентани"
ловая депрессия дыхания после операции
длится несколько часов, вызывая необходи"
мость продленной ИВЛ, которая всегда
осложняет состояние пациентов. Поэтому
продленную ИВЛ я ассоциирую с осложне"
нием, о чем, как правило, стыдливо умал"
чивают. Конечно, продленную ИВЛ в хи"
рургическом стационаре с частыми больши"
ми
операциями
подчас
необходимо
проводить, но в мировой практике у не бо"
лее чем 8% оперированных. Продленную
ИВЛ избегают правильным своевременным
инфильтрационным и региональным обез"
боливанием, соблюдением правил проведе"
ния фентаниловой анальгезии, прекраще"
нием введения фентанила за 30–40 мин до
окончания операции с переходом на тра"
мал, а еще лучше поддерживать должную
анальгезию летучим наркотиком, например
эфиром, который отнюдь не потерял своего
важного места в арсенале образованного и
ответственного анестезиолога.
Если отключить подачу 2–3 об.% паров
эфира, то через 15–20 мин пациент будет в
сознании и эффективно дышать, о чем под"
скажет четкое и свободное, без заметных
усилий выполнение тетрады Гейла, чему ве"
сьма способствует интенсивный массаж все"
го тела больного, акупунктура под основа"
нием носа до упора в кость самой малой
инъекционной стерильной иглой, смазыва"
ние кожи верхней губы вьетнамской мазью
«Звездочка» или бальзамом «Ким» того же
производства, а также менее экзотическая,
но многократно проверенная внутривенная
инъекция 3–5 мл кордиамина.
Больного экстубируют только при сво"
бодном, без усилий выполнении тетрады
Гейла, т. е. пожатии руки, дотрагивании до
заданного места лица, правильном подтвер"
ждении кивком головы года рождения,
подъемом головы до касания подбородком
груди и сохранения этой позы в течение
5 с. Экстубацию проводят в сочетании с ас"
пирацией атравматичным катетером мокро"
ты и прочего из нижних, затем верхних ды"
хательных путей.
Считаю необходимым еще раз вернуться
к эфиру с целью устранения совершенно
неверного суждения о нем как о полном
анахронизме. В качестве ответственного
свидетеля обратного привожу Междуна"
родные стандарты безопасной анестезиоло"
гической практики (я предпочитаю термин
«эффективная минимально опасная анесте"
зия»). Этот документ содержит об"
новлённые в 2008 г. Стандарты, принятые
13 июня 1992 г. Всемирной федерацией об"
ществ анестезиологов (WFSA). Эти Меж"
дународные стандарты безопасной анесте"
зиологической практики (редакция 2008 г.)
рекомендованы к исполнению анестезиоло"
гами"профессионалами всего мира. Однако
редакция «Вестника анестезиологии и реа"
ниматологии» (научно"практический жур"
нал, 2009, том 6, № 2, с. 29–36) заменила
слово «профессионалы» на «специалисты в
области анестезии», но... забыли взять сло"
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
9
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
ва в кавычки, я сделал это за них, они дей"
ствительно никак не соответствуют профес"
сионалам сложной, ответственной передо"
вой науки анестезиологии. Стандарты
ранжированы по мощности лечебных уч"
реждений и объему хирургической деятель"
ности на 3 группы. Ингаляционные анесте"
тики, среди которых на первом месте стоит
эфир, затем галотан и другие ингаляцион"
ные препараты используют в отделениях
анестезиологии второго уровня (больница
на 100–130 хирургических коек), к кото"
рым в отделениях анестезиологии третьего
(клиники, больница на 300–1000 и более
коек практически для всех хирургических
специальностей) добавлены пропофол (им
уморили Джексона) и закись азота, а также
современные ингаляционные анестетики.
Закись
азота,
действие
которой
С. С. Юдин обязательно дополнял эфиром,
после длительного пребывания «идеаль"
ным» анестетиком для подавляющего числа
анестезиологов потерпела полное фиаско
из"за широкого спектра очень вредных ее
эффектов (см. актовую речь моего любимо"
го ученика М. Н. Замятина в этом же жур"
нале). Я горжусь, что никогда не использо"
вал галотан (фторотан), хотя первый нар"
коз в СССР фторотаном проведен для
демонстрации на мне в 1957 г. сэром Ма"
кинтошем при показе простейшего устрой"
ства испарителя для военно"полевых усло"
вий, катастроф и прочего. А закись азота я
сам применял вынужденно (для исследова"
ний) и когда не было другого лекарства.
В 80"х годах ХХ века я запретил использо"
вать закись азота, когда подтвердились мои
более ранние подозрения о ее многочислен"
ных отрицательных токсических свойствах.
Уходу из анестезиологии эфира способство"
вало и широкое распространение мнения о
якобы полном прекращении его производ"
ства. Опять «...зато мы делаем ракеты и по"
коряем Енисей, а также в области балета
впереди планеты всей».
Даже в питерской «Таблетке» не знали,
что в РФ производят эфир для наркоза
(Кемерово, фирма «КузбассОргСинтез»,
ул. Сорокалетия Октября, дом № 2, теле"
фон +7"384"262"39"11). Сто граммов эфира
во флаконах коричневого стекла по опто"
вой цене стоят 55 руб. 60 коп., 250 —
139 руб.
250 г севофлурана стоят 7444 руб., т. е.
дороже эфира в 51 раз. Эфир можно про"
сто капать на маску, легко точно дозиро"
вать простой аппаратурой, для севофлура"
на необходима сложная аппаратура в сотни
10
тысяч долларов и многие дополнительные
лекарства.
Полагаю, что мой панегирик эфиру, про"
шлый опыт использования моего изобрете"
ния в 50"х годах прошлого века автоматиче"
ского эфирного наркоза, а главное исполь"
зование эфира в рекомендациях Всемирной
федерации обществ анестезиологов в таком
важном документе, как «Международные
стандарты безопасной анестезиологической
практики», еще раз подтверждают мою
твердую убежденность, что безопасной ане"
стезии нет, и поэтому в своих публикациях
я называю ее минимально опасной.
Об эффективности системы кровообра"
щения (название «сердечно"сосудистая» ар"
хаично и не отражает суть явления) судят
по полезному приспособительному резуль"
тату — избирательной асинхронной перфу"
зии конечных структурно"функциональных
единиц ткани в соответствии с изменениями
их метаболизма.
Симптомы нормального функционирова"
ния системы кровообращения с учетом их
убывающей информативности: 1) цвет кож"
ных покровов нормальный, в том числе ки"
сти; 2) температура кисти нормальная;
3) ладонь сухая; 4) белое пятно на кисти
или на лбу от надавливания пальцем исче"
зает через 2–3 с; 5) хорошо контурируют
вены тыла кисти (т. е. достаточен ОЦК),
6) качество пульса; 7) частота пульса;
8) артериальное давление. Таким образом,
наименее информативны показатели пульса
и артериального давления; парадоксально,
но факт, что как раз по ним судят об эф"
фективности кровообращения подавляющее
большинство медработников. Одно приме"
чание. Об адекватности микроциркуляции
свидетельствует не только скорость исчез"
новения белого пятна, но и диурез не менее
50 мл/ч.
И еще одно замечание. Полтора столетия
тому назад Бергман постулировал, что ни
одно млекопитающее не погибает от потери
эритроцитов, и смертью угрожает потеря
плазмы в объеме 30% ее. Поэтому прежде
всего при потере части рабочего тела систе"
мы кровообращения нужны инфузии крис"
таллоидов, затем коллоидов при крайнем
воздержании от трансфузий. Из коллоидов
в настоящее время вне конкуренции препа"
раты нового поколения гидроксиэтилиро"
ванных крахмалов, например стабизол, на"
прямую обеспечивающий объемную регуля"
цию системы кровообращения за счет
увеличения объема плазмы УО, особенно
при гиповолемии и уменьшении присасыва"
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
ющего действия вдоха. Волювен наряду
с увеличением УО повышает активность
центральных механизмов сохранения адек"
ватного кровообращения и является уни"
кальным средством поддержания микро"
циркуляции и гемостаза. Волювен весьма
полезен при тромбоэмболии ветвей легоч"
ной артерии.
Препараты крови трансфузируют в
обычном хирургическом отделении при па"
дении содержания Hb до 90 г/л, а при
комплексной интенсивной терапии в соот"
ветствующем ОРИТ — до 70 г/л.
Послеоперационное обезболивание отлич"
но сохраняют центральные блокады (эпиду"
ральная, субплевральная), периферические
региональные блокады нервов лидокаином,
«короткий блок» операционной раны и во"
круг дренажей при перевязках (не забывать
обрабатывать место венопункции!).
Парентерально 2 раза в сутки назначают
50–100 мг трамала, а в перерывах дают
внутрь 2 раза в день зарегистрированный в
2004 г. в РФ немецкий препарат «Залдиар»,
таблетка которого содержит 37,5 мг трамала
и 325 мг парацетамола. Недавно под назва"
нием «Форсодол» он ресинтезирован ООО
«Озон» в г. Жигулевске Самарской обл. и
продается по очень дорогой цене (около
300 руб. за 10 таблеток). Поэтому я вместо
непомерно дорогого средства назначаю бо"
льному 1 таблетку по 50 мг трамала вместе с
таблеткой парацетамола (500 мг), что на"
дежно предупреждает появление боли, но
стоит почти в 14 раз дешевле, на что я про"
шу обратить внимание главных врачей.
НПВП и лекарства типа спазмалгона, ана"
льгин я отношу к резерву, но категорически
против использования промедола, зловещая
тень которого стоит за многими осложне"
ниями и даже летальными исходами.
Особо подчеркну, что боль является
своего рода сигналом SOS о нарушении го"
меостаза человека, ее надо не допускать
или как можно быстрее купировать, одно"
временно поддерживая функциональные
системы регуляции, дыхания, кровооб"
ращения, водно"электролитного обмена,
обеспечения человека энергетическими и
пластическими материалами (питание, пи"
щеварение),
функциональные
системы
иммунитета, детоксикации и удаления
шлаков,
предупреждая
инфекционные
осложнения антибиотиками и другими
средствами (парокислородные ингаляции с
шалфеем, ромашкой, чабрецом, листом эв"
калипта, луком, чесноком), ранними энте"
ральным питанием и двигательной активно"
стью.
Все это профессионал делает с душой и
пылом, сострадая больному, «какая же
жизнь без страданиев, страдание и есть
жизнь» (Ф. М. Достоевский).
Поступая так, вы удивитесь, что ваши па"
циенты переносят послеоперационный этап
системы интенсивного наблюдения, профи"
лактики, лечения и реабилитации, как пра"
вило, без болевого синдрома и без темпера"
туры и других осложнений. Система должна
работать непрерывно и быть целостной, как
роторные линии академика Кошкина. Выпа"
дение какого"либо компонента (этапа, кван"
та) системы действует разрушительно, вмес"
то взаимодействия, взаимоСОдействия эле"
ментов возникает хаос с непредсказуемыми
негативными последствиями, что мы назы"
ваем осложнениями, сокращающими дан"
ную человеку норму реакции, к которой я
отношу и норму длительности жизни чело"
века как организма и личности.
Если послеоперационная соматическая и
вегетативная ноцицептивная боль своевре"
менно и надежно не купирована и ее боле"
вой след прослеживается 3–6 месяцев, то
это означает что в «болевую болезнь»
вовлекаются расстройства в параспиналь"
ных ганглиях и ЦНС, вызывающие центра"
льную и периферическую нейрогенную
(нейропатическую) хроническую боль с
распространением ее на прилегающие к
первичному повреждению области тела, ги"
перальгезию, аллодинию и пр. В США та"
кого рода хронической болью страдают бо"
лее 20 млн, в Германии — более 7 млн лю"
дей, на лечение которых расходуют десятки
и сотни миллионов долларов.
Известный специалист по изучению, диа"
гностике и лечению хронической боли
D. Arbuck (Дмитрий Арбух, США, 2008)
утверждает: «...хроническая боль широко
распространена, вызывает глубокое страда"
ние у миллионов больных, является одной
из главных причин снижения работоспособ"
ности, понижения производительности тру"
да и инвалидности. Российская экономика
несет многомиллиардные потери в связи с
отсутствием должного внимания к пробле"
ме диагностики и лечения хронической
боли». Полагаю, что во всех лечебных уч"
реждениях весьма актуально решение проб"
лемы послеоперационной боли как одной из
важных, главных причин возникновения
хронической болевой болезни.
Debes, ergo potes — Должен, значит, сможешь.
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
11
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1
Боль классифицируется на первичную
острую локализованную (дискриминацион"
ную) и вторичную нелокализованную
(гиперпатическую). Например, при уколе,
разрезе, действии тока человеком или жи"
вотным
определяется
вначале
место
повреждения и боли (локализованная
боль), а впоследствии образуется большое
количество химических веществ типа суб"
станции
Р,
гистамина,
серотонина,
кининов, простагландинов, меняется ион"
ный состав и рН среды, с помощью кото"
рых формируется жгучая нелокализован"
ная боль. Различия между первичной и вто"
ричной болью представлены в таблице.
Хроническая боль (синонимами ее явля"
ются патологическая боль, хронические бо"
левые
синдромы,
длительная
боль)
(В. А. Куршев, 1984) длится часами, дня"
ми, неделями. В эксперименте она может
моделироваться, контролироваться через
вживленные электроды. Боль, возникаю"
щая в очаге повреждения, называется мест"
ной, в зоне иннервации нерва — проекци"
онной.
Различия между первичной и вторичной болью (D. Bowsher, 1982)
Характер
боли
Первичная
боль
Адекватный
стимул
При уколе,
повышенной
температуре
Сенсорные
единицы
Распределе
ние
Рефлекторная
реакция
А< beta >"во"
локна, меха"
нические и
механо"терми"
че"
ские рецеп"
торы
Поверхность
тела, включая
область рта и
ануса
Фазическое
(стадийное)
мышечное со"
кращение, от"
дергивание
Эффект мор
фина (тера
певтическая
доза)
Действия нет
или слабое
Приложение 2
Комплексное влияние послеоперационной боли на органы и системы
Система
Кровообращения
Дыхательная
Желудочно"кишечный тракт
Свертывание крови
ЦНС
12
Эффект
Тахикардия, гипертензия, аритмии, острая ишемия миокарда
Снижение дыхательного объема и жизненной емкости легких,
нарушения дренажа мокроты, ателектазы, пневмония, гипоксе"
мия
Парез кишечника, транслокация бактериальной флоры кишеч"
ника
Гиперкоагуляция, тромбозы глубоких вен нижних конечностей,
тромбоэмболия легочной артерии
Формирование хронического послеоперационного болевого
синдрома
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Приложение 3
Причины неадекватного послеоперационного обезболивания
Причины
%
Организационные проблемы
Дефицит времени медицинского персонала
Отсутствие мотивации медицинского персонала
Несоблюдение принципа многоуровневого лечения боли
Трудность оценки боли
Недостаток знаний медицинского персонала
62,5
67,9
38,8
37,7
37,0
30,1
Приложение 4
ВРШ — вербальная
рейтинговая шкала
Рис. А. ВРШ
(рис. А)
Нет боли
ЦРШ"цифровая
рейтинговая
шкала
Слабая боль
Боль
средней
интенсивно"
сти
Сильная
боль
Невыносимая
боль
Рис. Б. ЦРШ
0
2
(рис. Б)
3
Нет боли
ВАШ — визуально"
аналоговая шкала’
Рис. В. ВАШ
(рис. В)
Нет боли
4
5
6
7
8
Боль средней
интенсивности
9
10
Невыносимая
боль
Невыносимая
боль
Приложение 5
Классификация хирургических вмешательств по степени травматичности
Низкая травматичность
Средняя травматичность
Высокая травматичность
Артроскопические операции на
коленном суставе
Лапароскопическая холецист"
эктомия
Эндоскопические операции в
гинекологии
Флебэктомия
Грыжесечение
Операции на щитовидной же"
лезе
Открытая гистерэктомия, эк"
стирпация матки с придатками
Открытая холецистэктомия
Тотальное эндопротезирование
тазобедренного сустава
Остеосинтез при переломах
конечностей
Большинство челюстно"лице"
вых операций
Операции на органах верхнего
этажа брюшной полости
Торакотомии
Операции на аорте
Гемиколонэктомия, резекция
экстирпация прямой кишки
Радикальная цистпростатэкто"
мия
Тотальное эндопротезирование
коленного сустава
Ампутация конечности
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
13
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Приложение 6
Варианты схем мультимодальной анальгезии,
ориентированных на травматичность хирургических вмешательств
Операции
Низкой трав"
матичности
Средней трав"
матичности
До операции
НПВП в/в
или в/м за
30–40 мин до
начала опера"
ции
НПВП в/в
или в/м за
30–40 мин до
начала опера"
ции
Высокой трав" НПВП в/в
матичности
или в/м за
30–40 мин до
начала опера"
ции
Во время операции
После операции
Анестезия и/или анальгезия:
регионарная (от инфильтра"
ционной до спинальной)1
НПВП (кеторолак 30 мг в/м
2 раза/сут.) + парацетамол
1 г в/в инфузия в течение
15 мин 2–3 раза/сут2, 3
Анестезия и/или анальгезия:
регионарная (от блокады пе"
риферических нервов и спле"
тений до комбинированной
спинально"эпидуральной). За
30’ до окончания операции
парацетамол 1 г в/в, инфу"
зия в течение 15 мин
Анестезия с обязательным ис"
пользованием регионарной
анальгезии (предпочтительна
эпидуральная) в качестве
компонента. В схему индук"
ции анестезии целесообразно
включить кетамин болюс
0,25 мг/кг за 30 мин до
окончания операции парацета"
мол 1 г в/в, инфузия в тече"
ние 15 мин
НПВП (кеторолак 30 мг в/м
2–3 раза/сут) + парацетамол
1 г в/в инфузия в течение
15 мин 3–4 раза/сут ±
± опиоидный анальгетик (тра"
мадол 100 мг в/м или в/в
2–3 раза/сут или промедол
20 мг 2 раза/сут в/м)
Продленная эпидуральная ана"
льгезия (ропивакаин 0,2% со
скоростью 4–10 мл/ч ± фента"
нил 0,1–0,3 мг/сут)5 + НПВП
(кеторолак 30 мг в/м 2 ра"
за/сут) + парацетамол 1 г в/в
инфузия в течение 15 мин
2–3 раза/сут6–8
Комментарии:
1
— при операциях низкой травматичности эпидуральная блокада не показана;
2
— не рекомендуется назначать НПВП и парацетамол в течение >3 сут послеоперационного пери"
ода;
3
— сочетание парацетамола с НПВП достоверно повышает качество обезболивания (доказатель"
ства I уровня, Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2"nd ed., 2005);
4
— введение болюсной дозы кетамина вызывает отчетливый опиоидсберегающий эффект, распро"
страняющийся на послеоперационный период;
5
— ропивакаин и фентанил являются препаратами, рекомендованными Европейской ассоциацией
регионарной анестезии для длительной послеоперационной эпидуральной анальгезии (Postoperative
Pain Management — Good Clinicai Practice. General recommendations and principles for successful
pain management, 2005);
6
— сочетание ЭА и НПВП подавляет белковый катаболизм и снижает потери азота в раннем по"
слеоперационном периоде;
7
— назначение НПВП пациентам, которым проводится ЭА, не увеличивает риск образования
эпидуральных гематом;
8
— базисная анальгезия парацетамолом и НПВП позволяет снизить скорость эпидуральной ин"
фузии ропивакаина у пациентов с гиповолемией, т. е. избежать развития гипотонии без потери каче"
ства обезболивания.
14
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Приложение 7
Сравнительная характеристика эпидуральной анальгезии морфином и клофелином
Сравниваемый показатель
Морфин
Клофелин
Оптимальная анальгетическая
доза
Максимальная выраженность
анальгезии
Динамика анальгезии:
— латентный период
— максимум
— продолжительность
Индивидуальная вариабельность
анальгезии
Изменения гемодинамики:
— центральной
5 мг
100 мкг
Снижение проявлений боли
на 70%
30—60 мин
60—90 мин
13,5 ч
Снижение проявлений боли
на 90%
15 мин
30 мин
5 ч
Не выражена
Не выражена
— регионарной
Отсутствуют
Изменения дыхания
Брадипноэ без нарушений
газообмена
Отсутствуют
Изменение гормонов «стресса»
в крови
Побочные эффекты
Толерантность
Эффективность при совместном
применении
Выражена
Отсутствуют
Задержка мочи, тошнота,
рвота, кожный зуд
Быстро развивается
Усиление эффекта при со"
четании в субанальгетиче"
ских дозах, сохранение эф"
фекта клофелина на фоне
толерантности к морфину
Нормализация гипердинами"
ческих сдвигов
Незначительное компенсиро"
ванное снижение
Отсутствуют
Отсутствуют
Сухость во рту
Медленно развивается
Приложение 8
Анатомотопографические ориентиры
Ориентир
Остистый отросток VII шейного позвонка
Линия, соединяющая нижние углы лопаток
XII пара ребер
Линия, соединяющая гребни крыльев подвздошной кости
Соединение тела и рукоятки грудины
Сосок молочной железы
Мечевидный отросток
Пупок
Лонное сочленение
Карина
Уровень
С7
Т7–Т8
Т12
L4–L5
Т2
Т4
Т7–Т8
Т10
L1
Т5
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ КАК ЭЛЕМЕНТ СИСТЕМЫ ИНТЕНСИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ,
ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ РАНЕНЫХ И БОЛЬНЫХ
15
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Приложение 9
Уровень пункции эпидурального пространства в зависимости от области оперативного вмешательства
Уровень пункции
Область оперативного вмешательства
Т1–Т4
Т6–Т7
Грудь (сердце, легкое)
Желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, поджелудочная
железа
Тощая и подвздошная кишка
Слепая и восходящий отдел толстой кишки
Нисходящий отдел толстой кишки, сигмовидная кишка
Прямая кишка, промежность
Матка, почки, мочеточники
Предстательная железа, мочевой пузырь
Нижние конечности
Т7–Т9
Т8–Т10
Т10–Т12
L2 — L 5
Т10–L1
L2–S3
Т11–L1
Приложение 10
Препараты, применение которых для послеоперационного обезболивания обосновано данными доказатель
ной медицины (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2nd edition, 2005)
Группа
Неопиоидные анальгетики,
НПВП
Неопиоидные анальгетики,
прочие
Опиоидные анальгетики, силь"
ные
Опиоидные анальгетики, сла"
бые
Адьювантные препараты
Местнообезболивающие препа"
раты
Препараты
Диклофенак
Кетопрофен
Кеторолак
Парацетамол (перфалган®)
Дозы, путь введения
Морфин
75 мг (150 мг суточная), в/м
50 мг (200 мг), в/м
30 мг (90 мг), в/м
1 г (4 г), в/в инфузия в тече"
ние 15 мин
5–10 мг (50 мг), в/в, в/м
Трамадол
100 мг (400 мг), в/в, в/м
Кетамин
Лидокаин 2%
Бупивакаин 0,25%, 0,5%
Ропивакаин 0,2%, 0,75%, 1%
0,15–0,25 мг/кг, в/в
(800 мг суточная)*
(400 мг суточная)*
(670 мг суточная)*
* Инфильтрация краев раны, интраплевральное введение, продленная блокада периферических
нервов и сплетений, продленная эпидуральная анальгезия.
16
Ю. Н. Шанин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Приложение 11
Интенсивная и длительная боль — при"
чина
послеоперационных
хронических
синдромов: частота постторакотомического
составляет 45%, постмастэктомического —
35–38%, постгерниотомического синдро"
ма — 10–12% и т. д.
Послеоперационная продленная в тече"
ние не менее 24 ч эпидуральная блокада
снижает частоту послеоперационных тром"
бозов глубоких вен на 44%, тромбоэмболии
легочной артерии — на 50%, легочных ин"
фекционных осложнений — на 39%, по"
требность в гемотрансфузиях — на 50%.
Эпидуральная блокада с достоверностью
I уровня улучшает полезный приспособите"
льный результат системы кровообращения
и других систем, что совокупно уменьшает
госпитальную летальность на 33%.
«Русский медицинский журнал»,
независимое издание
для практикующих врачей.
Репринт. 2006. Т. 14, № 10
Приложение 12
Послеродовый и постнатальный период
(Альфа и омега. Краткий справочник. — Изд. 3е, перераб. и доп. — Таллин: Валгус,
1990. — 448 с. — С. 156–157)
Годы жизни
Возрастная классификация
Характеристика
До года жизни
Грудной возраст (первые 10 дней —
новорожденный)
Быстрый рост и духовное развитие
1–3
Ранний детский возраст
Развиваются фантазия (воображе"
ние), воля и характер
3–6 (7)
Первый детский возраст (дошколь"
ный)
7 (8)–11 (12)
Второй детский возраст (младший
школьный)
Возникает потребность в серьезной
деятельности, произвольное внимание
еще слабое
13–16
12–15
Переломный или подростковый воз"
раст (старший школьный)
Развиваются вторичные половые
признаки, усиленный рост организма
17–21
16–20
Юношеский возраст
Продолжается созревание организма
22–35
21–35
Возраст ранней зрелости
Период относительной стабильности
телосложения
36–60
36–55
Возраст поздней зрелости
Продолжается до появления старче"
ских изменений (окостенение череп"
ных швов, выпадение зубов)
61–71
56–74
Преклонный возраст (пожилой)
75–90
Старческий возраст
Свыше 90
Возраст долгожительства
Cредний возраст — абракадабра. — Ю. Ш.
Кончается смертью в связи с вырож"
дением органов и затуханием функ"
ций
Клиническая
патофизиология
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ
СТРУКТУРЫ В ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ В
ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова, И. И. Краснюк
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый
Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства
здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Москва
(ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России»)
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова,
И. И. Краснюк
Abstract. The present article is concerned with the
using of peptide agents for pathogenetic treatment of
anxiety disorders. Article describes the main endogeno)
us peptides and their derivatives, involved in pathoge)
nesis of anxiogenic and anxiolytic effects, and shows
potential directions of new drug creation.
Key words: peptide, anxiety disorders, anxiolytic ef)
fects, drug creation.
ВВЕДЕНИЕ
До 20% населения в развитых странах
мира страдают различными невротически"
ми нарушениями (неврозами), а современ"
ный ритм жизни, ситуации повышенного
эмоционального напряжения, социальная
обстановка в мегаполисах приводят к до"
полнительному увеличению числа регист"
рируемых невротических расстройств в
среднем на 10% от указанного количества
[53].
Распространение этой патологии в попу"
ляции чревато не только социально"эконо"
мическими проблемами, в частности увели"
чением расходов на лечение, на оплату
дней нетрудоспособности и др., но и суще"
ственно сказывается на качестве жизни ин"
дивидуума и его межличностных отноше"
ниях.
Одним из характерных клинических
проявлений неврозов являются тревожные
расстройства, которые вызывают дезадап"
тацию и десоциализацию личности, ухуд"
шая психоэмоциональное состояние челове"
ка [15]. Тревожные расстройства являются
наиболее распространенными (до 70%)
формами депрессивных состояний непсихо"
тического генеза. Осложненные тревожно"
стью неврозы имеют более сложную клини"
ческую картину, тревога может стать само"
стоятельным патогенетическим фактором,
18
что еще больше осложняет терапию заболе"
вания. Длительная тревожность (и/или
фобия) способствует формированию психо"
соматической патологии, ухудшает течение
и прогноз уже имеющихся соматических за"
болеваний [8; 31].
Вместе с тем тревожные и тревожно"фо"
бические состояния могут быть как прояв"
лениями неврозов, так и самостоятельными
нозологическими формами (генерализован"
ное тревожное расстройство, панические
атаки, социальная фобия и др.), в том чис"
ле и в сочетании с депрессивной симптома"
тикой. Тревожные расстройства характер"
ны для пожилых людей, у которых с возра"
стом происходит усугубление клинической
картины.
Для терапии невротических состояний
применяют препараты нейротропного дей"
ствия: антидепрессанты, седативные и сно"
творные средства, анксиолитики. При этом
эффективность терапии во многом остается
недостаточной, что может объясняться дву"
мя основными причинами. С одной сторо"
ны, длительный прием некоторых групп
препаратов, в частности бензодиазепинов,
производных фенотиазина, приводит к раз"
витию к ним толерантности, что, в свою
очередь, влечет за собой увеличение прини"
маемых доз препарата и усиление токсиче"
ского эффекта. С другой стороны, боль"
шинство лекарственных веществ, оказывая
неселективное действие на организм, толь"
ко в незначительной части попадает в ор"
ган/клетку"мишень.
Создание необходимой терапевтической
концентрации лекарственного средства в
месте локализации патологии вызывает не"
обходимость введения избыточного количе"
ства лекарственных веществ, что приводит
к развитию серьезных побочных эффектов,
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова, И. И. Краснюк
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
в частности нарушений функции печени,
почек, сердечно"сосудистой системы.
Терапия тревожных расстройств доста"
точно сложна и не всегда эффективна.
В первую очередь это связано с недостаточ"
ным пониманием патогенеза заболевания.
По современным представлениям, развитие
тревоги не является результатом дис"
функции какой"либо одной нейромедиатор"
ной системы, а отражает возникновение
системного регуляторного дисбаланса раз"
личных нейромедиаторов на самых разных
уровнях структурно"функциональной орга"
низации — от молекулярного до уровня це"
лостного мозга [7; 11; 67]. Ключевое место
в формировании отмеченного дисбаланса
традиционно отводят ГАМК"ергической си"
стеме (ГАМК — гамма"аминомасляная кис"
лота). В то же время в последние годы по"
является все больше данных, свидетельст"
вующих о важной роли в патогенезе
тревожности серотониновой дисфункции —
гиперактивности серотонинергической си"
стемы, а также глутаматной и нейропептид"
ной медиации.
Для лечения тревожных расстройств
применяют анксиолитики (от лат. anxie"
tas — тревожное состояние, страх + греч.
lytikos — способный растворять, ослабляю"
щий) или транквилизаторы (от лат. tranqu"
illo — успокаивать) — психотропные сред"
ства, снижающие выраженность или подав"
ляющие тревогу, страх, беспокойство,
эмоциональное перенапряжение.
Согласно классификации по механизму
действия [5], все анксиолитики подразделя"
ются на традиционные анксиолитики (пря"
мые агонисты ГАМК"А"бензодиазепинового
рецепторного комплекса, производные бен"
зодиазепина, препараты разного химиче"
ского строения (мепробамат, бенактизин,
мебикар, оксилидин и др.) и новые анксио"
литики. К числу последних можно отнести:
— частичные агонисты (абекарнил, зол"
пидем, зопиклон), эндогенные регуляторы
(производные карболина, никотинамида)
и мембранные модуляторы (мексидол, афо"
базол) ГАМК"А"рецепторов;
— глутаматергические
анксиолитики
(конкурентные и неконкурентные антаго"
нисты NMDA (N"метил"D"аспартатного)
рецептора, антагонисты AMПК (α"ами"
но"3"гидрокси"5"метил"4"изоксазол пропио"
новой кислоты) рецептора, лиганды глици"
нового участка);
— серотонинергические анксиолитики:
агонисты и частичные агонисты серотони"
новых 1А"рецепторов (буспирон, гепирон
и др.), антагонисты 1С", 1D", 2А", 2В",
2С"рецепторов (ритансерин, алтансерин
и др.), серотониновых 3А"рецепторов (за"
коприл, ондансентрон и др.);
— β"адреноблокаторы
(пропранолол
и др.);
— метаболиты
нуклеиновых
кислот
(уридин, калия оротат и др.);
— вещества, влияющие на энергетиче"
ский статус мозга: лиганды аденозиновых
рецепторов (А1), вещества, влияющие на
биоэнергетический обмен мозга (литонит,
никогамол, никотинат рубидия);
— гормональные вещества (кортикотро"
пин"рилизинг"гормон, эпифизарный гормон
мелатонин и др.);
— анксиолитики на основе нейропепти"
дов (пептиды холецистокинина, нейропеп"
тид Y, энкефалины, селанк, ноопепт и его
метаболит, ингибиторы пролилэндопепти"
дазы и др.);
— биологически активные соединения
различных
фармакологических
групп:
антагонисты σ2"рецепторов; антагонисты
нейрокинина"1; агонисты гистаминовых
Н3"рецепторов; ингибиторы МАО"А (моно"
аминоксидаза),
ДОФА"декарбоксилазы
(дигидроксифенилаланин); препараты из
других групп психотропных средств; пре"
параты растительного происхождения и др.
Далеко не все из вышеперечисленных со"
единений нашли свое применение в клини"
ке. Многие из упомянутых веществ либо
прошли только доклинический этап иссле"
дований, либо находятся в той или иной
фазе клинических испытаний.
Отечественная клиническая практика
располагает небольшим выбором анксиоли"
тиков. Подавляющее большинство исполь"
зующихся препаратов относится к бензо"
диазепиновым производным. Бензодиазе"
пины — наиболее распространенные и
популярные транквилизаторы [76]. Они
обладают широким спектром фармакологи"
ческого действия, включающим анксиоли"
тическое, седативное, снотворное, миоре"
лаксирующее, противосудорожное, амне"
стическое и др.
Однако по мере накопления клиническо"
го опыта применения классических бензо"
диазепинов (хлордиазепоксида, диазепама,
оксазепама, лоразепама, феназепама и др.)
на первый план стали выступать побочные
эффекты данных лекарственных средств,
нередко перекрывающие их достоинства и
приводящие к развитию серьезных ослож"
нений и в итоге к отмене терапии.
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ В ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
19
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
К основным недостаткам применения
бензодиазепинов следует отнести [30]:
— психомоторную заторможенность, вя"
лость, сонливость;
— миорелаксацию, физическую сла"
бость;
— когнитивные нарушения;
— нарушения координации, головокру"
жение;
— депрессию;
— толерантность и зависимость (после
1–2 мес приема);
— синдром отмены;
— тератогенное действие;
— высокий потенциал межлекарственно"
го взаимодействия;
— сложности в прописывании.
Одним из способов решения данной
проблемы является использование высоко"
селективных нейротропных веществ, к чис"
лу которых относятся, в частности, соеди"
нения пептидной структуры эндогенного
происхождения. Эндогенные пептиды, как
правило, обладают высокой селективно"
стью действия к определенным группам ре"
цепторов, подвергаются естественной био"
логической деградации и не оказывают ток"
сического эффекта на организм. Данные
свойства позволяют предположить, что со"
зданные на основе эндогенных пептидов и
близкие к ним по структуре искусственные
аналоги могут обладать высокой активно"
стью при отсутствии токсического эффекта.
— Среди наиболее интересных с точки
зрения последующего применения в тера"
пии можно перечислить следующие биоло"
гически активные соединения:
— кортикотропин"рилизинг"фактор;
— вазопрессин;
— агонисты ГАМКА"рецепторов;
— агонисты, антагонисты серотонино"
вых 5"НТ"рецепторов;
— антагонисты глутаматных рецепторов;
— антагонисты нейрокининовых рецеп"
торов;
— антагонисты холецистокининовых ре"
цепторов.
КОРТИКОТРОПИН>РИЛИЗИНГ>ФАКТОР
Кортикотропин"рилизинг"фактор (КРФ) —
это пептид, состоящий из 41 аминокислоты,
который играет важную роль при физиоло"
гическом и поведенческом ответе на стресс
[50]. КРФ стимулирует высвобождение ад"
ренокортикотропного гормона из гипофиза,
20
играет роль нейротрансмиттера и нейромо"
дулятора.
Существует большое количество изда"
ний, указывающих на ведущую роль КРФ
в таких аффективных расстройствах, как
тревога и депрессия. Связь между КРФ и
депрессией очень сильна, что подтвержда"
ется многочисленными клиническими ис"
следованиями, в которых наблюдался по"
вышенный уровень КРФ в спинномозговой
жидкости пациентов [24; 41]. Успешное ле"
чение приводит уровень КРФ в норму.
Связь КРФ с развитием тревожных состоя"
ний значительно менее выражена, чем при
депрессии.
Доклинические исследования показали,
что экзогенное введение КРФ в ЦНС про"
воцирует появление тревожных и депрес"
сивных состояний, например усиление ис"
пуга, снижение частоты приема пищи, из"
менение в поведении при засыпании [27].
Удаление надпочечников не изменяло анк"
сиогенные эффекты КРФ, что дает основа"
ние предполагать центральный механизм
действия указанного вещества. Исследова"
ния Kalin и соавт., проводимые на
приматах, доказали, что высокая степень
тревожности связана с увеличенной актив"
ностью гипофизарно"надпочечниковой си"
стемы и повышенным уровнем КРФ в го"
ловном мозге [44].
Предполагают, что КРФ действует через
два GS"протеиновых рецептора: КРФ"1 и
КРФ"2 [63]. Были идентифицированы три
типа КРФ"2"рецепторов, КРФ"2α, КРФ"2β,
КРФ"2γ, и два типа КРФ"1"рецепторов.
КРФ"1" и КРФ"2"рецепторы отвечают за
разные эффекты и имеют различную лока"
лизацию в головном мозге и на периферии.
Большое количество КРФ"1"рецепторов
было обнаружено в гипофизе, коре голов"
ного мозга, коре мозжечка. Высокая плот"
ность рецепторов КРФ"2 обнаружена в та"
ламусе, хороидном сплетении и др. [32;
65].
В исследованиях [72; 74] показана зна"
чимость КРФ"1"рецепторов в развитии тре"
воги в опытах на мышах с «отключенными»
рецепторами. Лабораторные животные с
неактивными КРФ"1"рецепторами демонст"
рировали ослабленный анксиогенный ответ
в
тестах.
Более
того,
инактивация
КРФ"1"рецептора приводила к снижению
анксиогенного эффекта интравентрикуляр"
но введенного КРФ.
В настоящее время для лечения депрес"
сии, тревоги и стресса используется боль"
шое количество низкомолекулярных соеди"
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова, И. И. Краснюк
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
нений, которые имеют большую селектив"
ность к КРФ"1"рецепторам [33; 39; 55].
сии [66, 75, 79]. Поэтому антагонисты ва"
зопрессиновых рецепторов в перспективе
могут быть использованы для лечения тре"
воги.
ВАЗОПРЕССИН
Важнейшую роль в этиологии и семиоло"
гии аффективных расстройств играет ги"
перактивность системы кортикотропин"ри"
лизинг"фактора (КРФ). Однако существу"
ют свидетельства, что вазопрессиновая
система может играть сопоставимую по
важности роль в регуляции стрессовых от"
ветов, а антагонисты вазопрессиновых ре"
цепторов могут производить потенциаль"
ный терапевтический эффект [43].
Вазопрессин — это нонапептид, который
функционирует как гормон в крови и как
нейротрансмиттер в головном мозге. Хоро"
шо известна его роль в метаболизме, но так"
же есть свидетельства, что данный пептид
играет важную роль в регуляции гипофи"
зарной секреции адренокортикотропина.
Несмотря на то что вазопрессин увеличива"
ет эффект КРФ, он помогает организму
адаптироваться к стрессовой ситуации, в
частности к социальным фобиям, и, воз"
можно, увеличивает высвобождение вазоп"
рессина в гипофизе. Повышенный уровень
вазопрессина был обнаружен в гипоталаму"
се крыс с высокой врожденной тревожно"
стью [46]. Недавние клинические исследо"
вания здоровья волонтеров показали, что
уровень вазопрессина существенно возрас"
тал после введения анксиогенных веществ.
При этом у волонтеров с высоким уровнем
вазопрессина также наблюдался наивыс"
ший уровень дыхательной недостаточности
и тревоги [22].
Биологический эффект вазопрессин ока"
зывает при активации V1a" и V1b"рецепто"
ров, которые активируют фосфолипазы.
V1a"рецепторы локализованы в головном
мозге млекопитающих повсеместно. V1b"ре"
цепторы обнаружены в гипофизе, гипотала"
мусе, мозжечке и др.
Известно, что вазопрессин играет нема"
ловажную роль в процессах изучения и за"
поминания, влияет на социальное и репро"
дуктивное поведение человека. Предполага"
ют, что анатомическое расположение
рецепторов вазопрессина определяет воз"
можность его участия в формировании эмо"
циональных процессов, а именно тревож"
ных состояний. При введении вазопрессина
в головной мозг крыс наблюдали появление
тревожных состояний. Повышенный уро"
вень вазопрессина обнаружен при депрес"
АГОНИСТЫ ГАМКА>РЕЦЕПТОРОВ
Одними из основных нейротрансмитте"
ров в ЦНС млекопитающих являются такие
аминокислоты, как глицин, L"глутаминовая
кислота и гамма"аминомасляная кислота
[11]. ГАМК образуется путем декарбокси"
лирования L"глутамата, накапливается в
нейронах. Существует два основных вида
ГАМК"рецепторов: ГАМКА и ГАМКВ.
Субъединицы ГАМКА"рецепторов принима"
ют важное участие в формировании био"
электрического потенциала клетки и пере"
дачи возбуждения. При их активации про"
исходит открытие хлорных каналов и
гиперполяризация мембраны, что ингиби"
рует высвобождение нейротрансмиттера и
передачу импульса. Таким образом, агони"
сты ГАМК могут оказывать анксиолитиче"
ский, снотворный и анестезирующий эф"
фекты.
ГАМКА"рецепторы содержат центры свя"
зывания нейромедиатора ГАМК, а также
бензодиазепинов, барбитуратов, нейросте"
роидов, анестетиков и конвульсантов. Бен"
зодиазепины и сходные вещества стиму"
лируют действие ГАМК без непосредствен"
ного
открытия
хлорных
каналов.
В зависимости от способности увеличивать
активность ГАМК их называют полными
или частичными агонистами. Вещества,
связывающиеся с теми же рецепторами
и снижающие активность ГАМК, называ"
ются обратными агонистами. Антагонисты
ГАМК"рецепторов, в частности флумазе"
нил, не влияют на ГАМК"ергическую си"
стему.
Предполагают, что ГАМКА"рецепторы
имеют пентагональную структуру и в
основном состоят из 2α", 2β" и одной γ"субъ"
единицы, тем самым формируя большинст"
во ГАМКА"рецепторов в различных участ"
ках головного мозга [41, 42]. В то же время
некоторые подтипы ГАМК"рецепторов се"
лективно локализованы в определенных об"
ластях головного мозга, слое клеток внутри
этих областей и отдельных частях клеток.
Данные подтипы рецепторов обладают спе"
цифическим набором электрофизиологи"
ческих и фармакологических свойств, что
в перспективе дает возможность использо"
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ В ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
21
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
вать их в качестве мишеней новых лекарст"
венных веществ [38, 52, 77].
АГОНИСТЫ, АНТАГОНИСТЫ
СЕРОТОНИНОВЫХ 5>НТ>РЕЦЕПТОРОВ
Одним из нейротрансмиттеров, отвеча"
ющих за эмоциональное состояние, явля"
ется серотонин [9]. К настоящему време"
ни известно, что по крайней мере 4 из
14 видов серотониновых рецепторов име"
ют отношение к тревожным состояниям, а
снижение уровня серотонина оказывает
анксиолитический эффект. Один из типов
рецепторов, отвечающий за тревожное со"
стояние, — 5"НТ1А, который расположен
на пресинаптических серотониновых ней"
ронах. Агонист 5"НТ1А"рецепторов буспи"
рон, ингибируя синтез и секрецию серото"
нина, оказывает анксиолитическое дейст"
вие у животных. За развитие тревоги,
возможно, отвечают 5"НТ2А", 5"НТ2С" и
5"НТ3"рецепторы. Антагонисты 5"НТ2А"ре"
цепторов, в частности ритансерин, и бло"
каторы 5"НТ2С"рецепторов оказывают анк"
сиолитический эффект [35; 40]. У некото"
рых
животных
анксиолитическое
действие оказывал антагонист 5"НТ3"ре"
цепторов ондансетрон [34].
Таким образом, воздействие на серото"
ниновые рецепторы является перспектив"
ным путем создания новых анксиолитиков.
Это подтверждается успешным применени"
ем велективных ингибиторов обратного за"
хвата серотонина: сертралина, пароксети"
на и др. в терапии тревожности, социаль"
ных фобий, генерализованного тревожного
расстройства.
АНТАГОНИСТЫ
ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Главный возбуждающий нейротрансмит"
тер в ЦНС — это глутамат [73]. Распро"
страненность многочисленных видов глута"
матных рецепторов в различных участках
головного мозга и развитие селективных
фармакологических агентов привели к мне"
нию, что глутаматные рецепторы могут
быть мишенями для различных неврологи"
ческих и психиатрических расстройств,
включая тревогу и депрессию.
Глутаматные рецепторы связаны с кати"
онспецифичными ионными каналами и
являются
мишенями
для
агонистов
N"метил"D"аспартата, α"амино"3"гидрокси"
22
5"метил"4"изоксазол пропионовой кислоты
и каиновой кислоты. Эти рецепторы откры"
вают потенциалзависимые каналы для
ионов Ca2+, K+ и Na+.
Активация NMDA"рецепторов приво"
дит к деполяризации и вхождению ионов
Ca2+ внутрь мембраны. Активация AMПК
или каинатных рецепторов приводит к от"
крытию преимущественно натриевых ка"
налов.
Анксиолитический эффект в доклини"
ческих исследованиях показали антаго"
нисты AMПК"рецепторов [51, 64, 69].
Селективные
антагонисты
отдельных
центров NMDA"рецепторов также пред"
ставляют определенный интерес в качест"
ве потенциальных лекарственных веществ
[47, 48]. Однако данная группа требует
более тщательного изучения, так как есть
данные о наличии психотических прояв"
лений при применении данных препара"
тов [56].
АНТАГОНИСТЫ
НЕЙРОКИНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Существует большое количество науч"
ных публикаций, показывающих, что пеп"
тиды тахикинины, такие как вещество Р, и
рецепторы к ним широко распространены в
головном и спинном мозге, периферической
нервной системе человека. Предполагается
их важная роль при хронических болях и
воспалительных процессах. Клинические
исследования лечения депрессии и тревоги
антагонистом нейрокининовых рецепторов
нейрокинином"1 показали возможность воз"
действия тахикининов на лимбические
структуры головного мозга, ответственные
за регуляцию настроения и эмоциональные
реакции [55].
Тахикинины относят к коротким пепти"
дам, которые включают вещество Р, нейро"
кинин А, нейрокинин В. Они имеют срод"
ство к трем рецепторам — NK"1, NK"2,
NK"3 соответственно, которые являются ча"
стями семейства G"протеина. NK"1" и
NK"3"рецепторы обнаружены в головном
мозге, NK"2 локализованы на периферии
на гладких мышцах дыхательной, мочепо"
ловой систем и желудочно"кишечного трак"
та. Нейрокининовые рецепторы локализо"
ваны в различных областях головного моз"
га, отвечающих за тревогу, включая
гипоталамус, миндалевидное тело и др.
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова, И. И. Краснюк
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Рис. 1. Схема ХЦК2"рецептора
АНТАГОНИСТЫ
ХОЛЕЦИСТОКИНИНОВЫХ
РЕЦЕПТОРОВ
Холецистокинин (ХЦК) — это пептид,
обнаруженный в большом количестве в ки"
шечнике (где он обычно идентифицировал"
ся) и головном мозге [49]. ХЦК имеет
сложную структуру, в основе которой ле"
жат октапептид (ХЦК"8) и тетрапептид
(ХЦК"4). Из всех известных в настоящее
время нейропептидов, участвующих в регу"
ляции тревожного состояния, наиболее
удобной основой для создания новой струк"
туры,
обладающей
анксиолитическими
свойствами, являются аналоги холецисто"
кинина. Он активно участвует в купирова"
нии состояния тревожности, беспокойства,
одержимости, болевых ощущений [36].
В организме ХЦК"пептиды синтезируются
в тканях поджелудочной железы и мозга.
Под действием протеолитических фермен"
тов ХЦК расщепляется на ряд биологиче"
ски
активных
фрагментов
(ХЦК"33,
ХЦК"17, ХЦК"8, ХЦК"4) [18].
Идентифицированы два подтипа холеци"
стокининовых рецепторов, с которыми
взаимодействуют ХЦК"пептиды: ХЦК1" и
ХЦК2"рецепторы [21]. ХЦК1"рецепторы в
основном расположены в тканях желудоч"
но"кишечного тракта, поджелудочной желе"
зы, желчного пузыря. ХЦК2"рецепторы
обнаружены главным образом в ЦНС.
ХЦК"рецепторы состоят из семи транс"
мембранных доменов, трех внеклеточных
(extra cellular — ЕС) и трех внутриклеточ"
ных петель, имеют внеклеточный N"конце"
вой и внутриклеточный С"концевой участ"
ки. Аминокислотный состав рецепторов
ХЦК2 более чем на 60% гомологичен соста"
ву рецепторов ХЦК1. На рис. 1 представле"
на схема ХЦК2"рецептора [36].
Минимальный пептидный фрагмент, уз"
наваемый ХЦК1"рецепторами, — октапеп"
тид ХЦК"8(S), а ХЦК2"рецепторами — пеп"
тид ХЦК"4 [71].
ХЦК"8(S) обладает практически одина"
ковым сродством к ХЦК1" и ХЦК2"рецепто"
рам, ХЦК"4 проявляет выраженную селек"
тивность к ХЦК2"рецепторам. В связи с
этим при разработке новых структурно мо"
дифицированных аналогов ХЦК"пептидов
с высокой селективностью к ХЦК2"рецепто"
рам целесообразно использовать в качестве
основы структуру минимального физиоло"
гически активного фрагмента ХЦК — пеп"
тид ХЦК"4.
Холецистокининовые аналоги обладают
широким спектром действия, причем мно"
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ В ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
23
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
гие аспекты этого действия так до конца и
не изучены.
В обзоре, посвященном влиянию холеци"
стокинина на поведение при тревоге [29],
было показано взаимодействие ХЦК с 5"НТ
и ГАМК, подчеркнуто значение пептидных
ХЦК2"антагонистов как потенциальных ан"
ксиолитических средств.
Биологически активные фрагменты хо"
лецистокинина — окта" и тетрапептиды
(ХЦК"8 и ХЦК"4 соответственно) могут ре"
ализовать свое анксиолитическое действие
через модуляцию активности опиатных ре"
цепторов всех трех типов (мю", дельта" и
каппа). Авторадиографические исследова"
ния показывают, что биологически актив"
ные фрагменты ХЦК и опиоидные пептиды
обнаруживаются в одних и тех же морфо"
логических структурах мозга, а их спе"
цифические рецепторы локализованы на
мембране одних и тех же нейронов [64],
а в качестве одного из вторичных внутри"
клеточных посредников выступает цикли"
ческий
аденозинмонофосфат
(цАМФ).
Если активация опиатных рецепторов ини"
циирует снижение образования цАМФ, то
при активации ХЦК1"рецепторов образова"
ние цАМФ увеличивается.
В большинстве работ, посвященных из"
учению взаимодействия ХЦК и опиоидной
систем, исследуется влияние лигандов
ХЦК"рецепторов на анальгетический эф"
фект эндогенных опиоидов и морфина [37,
45, 57, 58, 60].
И лишь незначительное число исследова"
ний пытается ответить на вопрос, каким об"
разом лиганды ХЦК"рецепторов модифици"
руют подкрепляющий и анксиолитический
эффекты опиоидов, а также поведенческие
и вегетативные реакции, индуцируемые от"
меной морфина у животных c опийной за"
висимостью [26, 68].
В настоящее время доминирует мнение,
что стимуляция ХЦК2"рецепторов снижает
анальгетическое действие морфина и эндо"
генных опиоидных пептидов, тогда как ан"
тагонисты ХЦК2"рецепторов усиливают ин"
дуцируемые опиоидами анальгезию и анти"
депрессантно"подобный эффект [78].
ЭНДОПЕПТИДЫ
И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Препараты пептидной структуры появи"
лись в клинической практике сравнительно
недавно [19]. Среди них выделяют орга"
нопрепараты (церебролизин, кортексин),
24
малые концентрации антител к биологиче"
ски значимым эндогенным субстанциям
(пропротен"100, тенотен) и синтетические
пептиды (семакс, селанк, дельтаран, алап"
тид, аргинин"вазопрессин, ноопепт).
Доклинические исследования веществ
пептидной структуры (ВПС) выявили их
высокую нейротропную активность. Дока"
зана эффективность ВПС при устранении
последствий длительной социальной изоля"
ции, после активации систем стресса в ран"
нем онтогенезе, при экспериментальной
ишемии мозга (перевязка сонных артерий),
после перенесенной черепно"мозговой трав"
мы, при повышенной судорожной активно"
сти. Описана эффективность кортексина,
церебролизина, семакса и ноопепта в кли"
нике в постабстинентный период у больных
алкоголизмом, у тяжелых соматических
больных с астеническим синдромом, после
перенесенных черепно"мозговых травм, у
детей с судорожным синдромом, после
отравления нейротропными ядами, при
проведении ускоренной акклиматизации
спортсменов.
Для лечения тревожных состояний пред"
ложены пептидные препараты, разрешен"
ные к медицинскому применению в Россий"
ской Федерации, в частности лекарствен"
ные препараты «Семакс» и «Селанк»
(ИНПЦ «Пептоген»), «Ноопепт» (ОАО
«Щелковский витаминный завод»).
Активный компонент препарата «Се"
макс» представляет собой гептапептид со
структурой Met"Glu"His"Phe"Pro"Gly"Pro,
синтетический аналог фрагмента 4–10 ад"
ренокортикотропного гормона (АКТГ) [2].
Являясь фрагментом одного из природ"
ных нейропептидов, регулирующим функ"
ции центральной нервной системы, «Се"
макс» стимулирует память и внимание, об"
ладает пролонгированным действием и
отличается отсутствием эффекта привыка"
ния и побочным действием.
Показана возможность использования
0,1 и 1% назальных капель «Семакс» при
коррекции кровообращения мозга, гипокси"
ческих состояний и повышения умственной
трудоспособности. Препарат может исполь"
зоваться для лечения интеллектуальных и
мнестических расстройств, церебро"сосуди"
стых заболеваний, для реабилитации после
черепно"мозговых травм, а также для лече"
ния астеноневротических расстройств раз"
личного происхождения, включая ионизи"
рующее облучение [1, 3, 6, 17, 20].
«Селанк» — регуляторный пептид, син"
тетический аналог короткого фрагмента тя"
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова, И. И. Краснюк
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
желой цепи иммуноглобулина G человека
(тетрапептид тафтсин), удлиненный три"
пептидом Pro"Gly"Pro ноотропного дейст"
вия [18].
«Селанк» обладает устойчивым анксио"
литическим и ноотропным эффектом и эф"
фективен при лечении больных с генерали"
зованными тревожными расстройствами
[10, 62]. «Селанк» выгодно отличается от
традиционных бензодиазепиновых транк"
вилизаторов (реланиума, алпразолама, фе"
назепама и др.) отсутствием привыкания и
таких побочных эффектов, как затормо"
женность, сонливость, нарушения концент"
рации внимания, памяти и координации
движений [25]. 0,15% водный раствор пре"
парата может успешно применяться для по"
давления чувства страха, тревоги у невро"
тических больных, для стимуляции памяти
и обучения у здоровых людей, нейтрализа"
ции стресс"эффектов, а также для профи"
лактики психического утомления и астено"
невротических расстройств различного ге"
неза.
«Ноопепт» (этиловый эфир N"фенилаце"
тил"L"пролилглицина) создан на базе
структуры основного метаболита вазопрес"
сина АВП 4–9 и непептидного прототипа
пирацетама в НИИ фармакологии им.
В. В. Закусова РАМН. Препарат нормали"
зует поврежденные когнитивные функции
[16], облегчает передачу в коре головного
мозга [12] и гиппокампе [19]. Обладает но"
отропными, нейропротективными и анксио"
литическими свойствами [61]. При приме"
нении препарата в условиях клиники выяв"
лено ноотропное действие в сочетании со
стимулирующим и анксиолитическим эф"
фектами [13; 14]. Исследование электроэн"
цефалограмм у больных с разной этиоло"
гией поражения ЦНС показало, что ноо"
пепт вызывает изменения, характерные для
ноотропов. Происходит увеличение мощно"
сти частот α" и β"ритмов и снижение мощ"
ности частот δ"ритма [9].
Одним из наиболее изученных является
соединение пептидной структуры, вызыва"
ющее дельта"сон (ПВДС) или дельта"сон"
индуцирующий пептид (ДСИП) — регуля"
торный олигопептид с антистрессорными
свойствами. Установлено, в частности, что
ПВДС увеличивает уровень норадреналина
в гипоталамусе крыс. Однако конкретные
нейрорегуляторные механизмы действия
ПВДС на различные структуры мозга дета"
льно не изучены. С одной стороны, можно
предполагать непосредственное влияние
ПВДС на геном нейронов, проявляющийся
при его воздействии на белковые нейрона"
льные транскрипционные факторы (AP"1
и др.). С другой стороны — рассматривать
участие ПВДС в механизмах синаптической
передачи. Показано, что в условиях психо"
эмоционального стресса в мозге увеличива"
ется
влияние
возбуждающих
нейро"
трансмиттеров, в частности глутамата, ко"
торые стимулируют экспрессию ранних
генов в нейронах. Пептид, вызывающий
дельта"сон, имеет в своем аминокислотном
составе концевую глутаминовую кислоту,
поэтому можно гипотетически предпола"
гать, что он может взаимодействовать с глу"
таматными NMDA"рецепторами [4].
Еще одна возможная мишень для анк"
сиолитических препаратов — опиатные ре"
цепторы. Cигма"рецепторы головного мозга
(σ"1, σ"2) первоначально были отнесены к
опиатным рецепторам, однако функция их
по"прежнему остается неясной. Не исклю"
чено, что они регулируют высвобождение
норадреналина. Предполагается, что неко"
торые соединения, прежде всего игмезин
(JO"1784), воздействуют на эти рецепторы.
Такие соединения могут стать предшествен"
никами новых анксиолитиков [28].
Опиоидный пептид, бычий β"казомор"
фин"7 (Tyr"Pro"Phe"Pro"Gly"Pro"Ile), выде"
ленный из казеинового пептона, является
первым примером биоактивных пептидов,
выделенных из пищевых протеинов. Опио"
идные
пептиды
Tyr"Pro"Phe"Val"Val,
Tyr"Pro"Phe"Val"Val"Asn и Tyr"Pro"Phe"
Val"Val"Asn"Ala синтезированы в соответст"
вии с первичной структурой β"субъединицы
белка сои. Эти пептиды названы соймор"
фин"5, сойморфин"6 и сойморфин"7 соот"
ветственно [59].
Опиоидные пептиды, имеющие после"
довательность Tyr"Pro"ароматическая ами"
нокислота, селективны к μ"рецепторам.
Казоморфины (например, человеческий
β"казоморфин"7, Tyr"Pro"Phe"Val"Glu"Pro"
Ile), геморфин (Tyr"Pro"Trp"Thr), получен"
ный из гемоглобина, и эндоморфины"1 и "2
(Tyr"Pro"Trp"Phe"NH2 и Tyr"Pro"Phe"Phe"
NH2) содержат такую последовательность,
поэтому они также μ"селективные опиоид"
ные пептиды, полученные из животных ис"
точников. Опиоидные пептиды, получен"
ные из растений, такие как gluten exorphin
и rubiscolin (Tyr"Pro"неароматическая ами"
нокислота), селективны к δ"рецепторам.
Сойморфины — первые установленные
μ"селективные опиоидные растительные
пептиды.
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ В ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
25
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Известно, что опиоиды связаны с эмо"
циональным поведением, поэтому получен"
ные μ"селективные опиоидные раститель"
ные пептиды были исследованы на анксио"
литическую активность. Выявлено, что
сойморфины могут быть использованы
при лечении депрессивно"тревожных рас"
стройств.
Предполагают, что комплексное, а не
одиночное применение пептидов и их ана"
логов является наиболее естественным и
эффективным, поскольку в целом организ"
ме регуляция функций осуществляется на
основе пептидного континуума. В частно"
сти, комбинация ДСИП с более длинным
нейропептидом NPY (нейропептид"тиро"
зин, 36 аминокислотных остатков), вводи"
мых непосредственно в желудочки мозга,
способна оказывать выраженный анксиоли"
тический эффект [23].
Анализируя направление поиска соеди"
нений, обладающих анксиолитическим дей"
ствием, можно отметить как отдельное, по"
иск соединений пептидной структуры. Это
направление активно развивается, и в на"
стоящее время некоторые из них уже при"
меняются в клинической практике, дру"
гие — находятся на этапе эксперименталь"
ного изучения. Пептиды имеют ряд
преимуществ перед препаратами иной при"
роды: отсутствие побочных реакций и ток"
сического действия, большая терапевтиче"
ская широта, «мягкое» воздействие на
нервную систему. Поэтому разработка и со"
здание лекарственных препаратов на осно"
ве соединений пептидной структуры явля"
ется одним из перспективных направлений
медицинской и фармацевтической наук.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Алексеева Г. В. Семакс — новый регуляторный
нейропептид в мире лекарств / Г. В. Алексеева,
Н. А. Боттаев // Фарматека. — 1998. — № 2. —
С. 59–61.
2. Ашмарин И. П. Семейство пептидов, обладающих
нейротропными свойствами / И. П. Ашмарин,
Л. Ю. Алфеева // Патент РФ RU 2206573. — ... с.
3. Ашмарин И. П. Семакс — новое лекарственное
средство для коррекции кровообращения мозга,
гипоксических состояний и повышения умствен)
ной трудоспособности / Н. Г. Левицкая, А. А. Ка)
менский, Н. А. Мясоедов // Фарматека. —
1997. — № 4. — С. 32–33.
4. Беспалов А. Ю. Нейропсихофармакология антаго)
нистов NМDA)рецепторов / А. Ю. Беспалов,
Э. Э. Звартау. — СПб.: Невский диалект, 2000. —
298 с.
5. Воронина Т. А. Перспективы поиска новых анксио)
литиков / С. Б. Середенин // Экспериментальная
26
и клиническая фармакология. — 2002. — № 5. —
С. 4–17.
6. Денисенко А. В. Отставленные поведенческие эф)
фекты хронического введения семакса детены)
шам белых крыс / Н. Г. Левицкая, А. А. Камен)
ский // Труды МГУ им. М. В. Ломоносова. — 1999.
7. Калуев А. В. Проблемы изучения стрессорного по)
ведения / А. В. Калуев. — К.: Центр физиоло)
го)биохимических проблем. — 1998. — 133 с.
8. Карвасарский Б. Д. Неврозы. — М.: Медицина,
1990. — 573 с.
9. Бочкарев В. К. Клинико)электроэнцефалографи)
ческая характеристика действия ноопепта у боль)
ных с легкими когнитивными расстройствами
посттравматического и сосудистого генеза /
Е. С. Телешова, С. А. Сюняков, Д. В. Давыдова,
Г. Г. Незнамов // Журн. неврол. и психиат. —
№ 11. — 2008. — С. 47–54.
10. Козловская М. М. Сравнительный анализ струк)
турно)функциональных особенностей пептидного
препарата «Селанк» / М. М. Козловская, С. Б. Се)
реденин, И. И. Козловский // Психофармакол. и
биол. наркол. — 2002. — № 1–2. — С. 203–211.
11. Колобанова С. В. Ферментативная блочная кон)
денсация пептидов на твердой фазе в органиче)
ской среде / С. В. Колобанова, И. Ю. Филиппо)
ва // Биоорганическая химия. — 2001. — Т. 27,
№ 5. — С. 347–351.
12. Молодавкин Г. М. Влияние нового дипептидного
ноотропа ноопепта и его метаболита цик)
ло)L)пролилглицина на транскаллозальный вы)
званный потенциал мозга крыс / Г. М. Молодав)
кин, Г. Г. Барликова, Т. А. Воронина,
Т. А. Гудашева, Р. У. Островская, Н. А. Тушмало)
ва, С. Б. Середенин // Экспер. и клин. фарма)
кол. — 2002. — Т. 65, № 2. — С. 3–5.
13. Незнамов Г. Г. Результаты сравнительного изуче)
ния ноопепта и пирацетама при лечении больных
с легкими когнитивными нарушениями при орга)
нических заболеваниях головного мозга сосуди)
стого и травматического генеза / Г. Г. Незнамов,
Е. С. Телешова // Журн. неврол и психиат. —
2008. — № 3. — С. 33–42.
14. Незнамов Г. Г. Лечение психических нарушений в
практике невролога. Клиническое исследование
нового пептидного препарата «Ноопепт» у боль)
ных с психоорганическими расстройствами /
Г. Г. Незнамов, Е. С. Телешова, С. А. Сюняков //
Consilium medicum. Неврология. Психические рас)
стройства. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 10–15.
15. Никифоров А. С. Неврозы // Журн. невропатоло)
гии и психиатрии. — 1998. — № 11. — С. 33–37.
16. Островская Р. У. Оригинальный ноотропный и
нейропротективный дипептид ноопепт (ГВС)111) /
Р. У. Островская, Г. Г. Гудашева, Т. А. Воронина,
С. Б. Середенин // Экспер. и клин. фармакол. —
2002. — Т. 65, № 2. — С. 66–72.
17. Прилукова Т. И. Фармакологическая коррекция
психических процессов препаратом «Семакс» в
периоде реабилитации нейрохирургических боль)
ных / Т. И. Прилукова, А. Н. Хлуновский, Б. В. Гай)
дар, А. А. Старченко // Неврологический вест)
ник. — 1994. — № 1–2. — С. 25–26.
18. Саркисова К. Ю. Эффекты гептапептида селанка
на генетически обусловленные и ситуационно вы)
званные симптомы депрессии в поведении у крыс
линии WAG/Rij и Wistar у мышей линии
BALB/c / К. Ю. Саркисова, И. И. Козловский,
М. М. Козловская // Журн. высшей нервной дея)
тельности им. И. П. Павлова. — 2008. — Т. 58,
№ 2. — С. 226–237.
В. В. Тарасов, О. Г. Дегтярева, Л. А. Павлова, И. И. Краснюк
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
19. Шабанов П. Д. Пептидные нейропротекторы /
П. Д. Шабанов // Психофармакол. биол. нар)
кол. — 2007. — Т. 7. — Спец. вып. — Ч. 2. —
С. 2–2009.
20. Яковлева Е. В. Исследование эффективности се)
макса при глобальной ишемии мозга in
vivo / Е. В. Яковлева, В. С. Кузенков, В. Н. Федо)
ров // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. —
1999. — № 8. — 172–174 с.
21. Abel Lajtha. Cholecystokinin Peptides in Brain Functi)
on / Lajtha Abel, Lim Ramon // Handbook of Neuroc)
hemistry and Molecular Neurobiology. — 2006. —
P. 545–571.
22. Abelson J. L. Dose response of arginine vasopressin
to the CCK)B agonist pentagastrin / J. L. Abelson,
J. Le Melle;do, D. G. Bichet // Neuropsychopharma)
cology. — 2001 Feb. — Vol. 24. — P. 161–169.
23. Akiyoshi J. Neuropharmacological and genetic study
of panic disorder / J. Akiyoshi, N. S. Seishin, Y. Za)
sshi // J. Clin. Psychiatry. — 1999 Jul. — Vol. 19
(3). — P. 93–99.
24. Arborelius L. The role of corticotropin) releasing fac)
tor in depression and anxiety disorders / L. Arboreli)
us, M. J. Owens, P. M. Plotsky, C. B. Nemeroff //
J. Endocrinol. — 1999. — Vol. 160. — P. 1–12.
25. Ashmarin I. P. Natural and hybrid («chimeric») stable
regulatory glyproline peptides / I. P. Ashmarin,
G. E. Samonina, L. A. Lyapina, A. A. Kamens)
kii, N. G. Levitskaya, I. A. Grivennikov, O. V. Dolo)
tov, L. A. Andreeva, N. F. Myasoedov // Pathophysio)
logy. — 2005. — Vol. 4. — P. 179–185.
26. Becker C. δ2)opioid receptor mediation of morphi)
ne)induced CCK release in the frontal cortex of the
freely moving rat / C. Becker, M. Hamon, J.)J. Beno)
liel // Synapse. 1999. — Vol. 34, № 1. — P. 47–54.
27. Berridge C. W. CRF and restraint stress decrease ex)
ploratory behavior in hypophysectomized mice /
C. W. Berridge, A. J. Dunn // Pharmacol. Biochem.
Behav. — 1989. — Vol. 34. — P. 517–519.
28. Biological psychiatry Ed. H. A. H. D’haenen, Johan
A. den Boer, Paul Willner. — 2002. — Willey 2 Vol.
29. Bourin M. Cholecystokinin receptor agonists block
the jumping behaviour precipitated in morphine)de)
pendent mice by naloxone / M. Bourin // European
Neuropsychopharmacology. — 2009. — Vol. 9. — Is)
sue 1. — P. 37–43.
30. Briley M. Anxiolytics / M. Briley, D. Nutt // Birk)
ha/user. — 2000. — P. 1–12.
31. Carrasco G. A. Neuroendocrine pharmacology of
stress / G. A. Carrasco, L. D. Van de Kar // J. Phar)
macol. — 2003. Feb. 28. — Vol. 463 (1–3). —
P. 235–272.
32. Chalmers D. T. Localization of novel corticotropin)re)
leasing factor receptor (CRF)2) mRNA expression to
specific subcortical nuclei in rat brain: comparison
with CRF)1 receptor mRNA expression / D. T. Chal)
mers, T. W. Lovenberg, E. B. DeSouza // J. Neuros)
ci. — 1995. — Vol. 15. — P. 6340–6350.
33. Christos T. E. Corticotropin)releasing factor receptor
antagonists / T. E. Christos, A. Arvanitis // Expert
Opin. Ther. Patents. — 1998. — Vol. 8. —
P. 143–152.
34. Costall B., Naylor R. J. Anxiolytic effects of 5)HT1 an)
tagonists in animals. In: Rodgers R. J., Cooper S. J.,
eds. 5)HT1A agonists, 5)HT3 antagonists and benzo)
diazepines: their comparative behavioral pharmaco)
logy / B. Costall, R. J. Naylor // Chichester. UK: Wi)
ley. — 1991. — P. 133–157.
35. Critchley M. A. E. Effects in the X)maze anxiety model
of agents acting at 5)HT1 and 5)HT2 receptors /
M. A. E. Critchley, S. L. Handley // Psychopharmaco)
logy. — (Berl) 1987. — Vol. 93. — P. 502–506.
36. Dufresne M. Cholecystokinin and gastrin receptors /
M. Dufresne, C. Seva, D. Fourmy // Physiol. Rev. —
2006. — Vol. 86. — P. 805–847.
37. Faris P. L. Evidence for the neuropeptide cholecysto)
kinin as an antagonist of opiate analgesia / P. L. Fa)
ris, B. R. Komisaruk, L. R. Watkins and D. J. Mayer //
Science (Wash DC). — 1983. — Vol. 219. —
P. 310–312.
38. Fritschy J. M., Mohler H. GABAA receptor heteroge)
neity in the adult rat brain: differential regional and
cellular distribution of seven major subunits /
J. M. Fritschy, H. Mohler // J. Comp. Neurol. —
1995. — Vol. 359. — P. 154–194.
39. Gilligan P. J. Corticotropin releasing factor (CRF) re)
ceptor modulators: progress and opportunities /
P. J. Gilligan, D. W. Robertson, R. Zaczek // J. Med.
Chem. — 2000. — Vol. 43. — P. 1–20.
40. Gleeson S. Behavioral studies with anxiolytic drugs,
VI effects on punished responding of drugs interac)
ting with serotonin receptor subtypes / S. Gleeson,
S. T. Ahlers, R. S. Mansbach // J. Pharmacol. Exp.
The. r. — 1989. — Vol. 250. — P. 809–817.
41. Gold P. W. Corticotropin releasing hormone in the
pathophysiology of melancholic and atypical depres)
sion and in the mechanism of action of antidepres)
sant drugs / P. W. Gold, J. Licinio, M. L. Wong // Ann.
NY Acad. Sci. — 1995. — Vol. 771. — P. 716–729.
42. Gordon J. A. Anxiolytic drug targets: beyong the usu)
al suspects / J. A. Gordon // J. Clin. Invest. —
2002. — № 110. — P. 915–917.
43. Griebel G. Anxiolytic) and antidepressant)like effects
of non)peptide vasopressin V1b receptor antagonists /
G. Griebel, J. Simiand, J. Stemmelin // CNS Rese)
arch Department. — 2004. — P. 37–54.
44. Kalin N. H. Cerebrospinal fluid corticotropin)releasing
hormone levels are elevated in monkeys with pat)
terns of brain activity associated with fearful tempe)
rament / N. H. Kalin, S. E. Helton, R. J. Davidson //
Biol. Psychiatry. — 2000. — Vol. 47. — P. 579–585.
45. Kayser V. The selective cholecystokininB receptor an)
tagonist L)365, 260 diminishes the expression of na)
loxone)induced morphine withdrawal symptoms in
normal and neuropathic rats / V. Kayser,
J. J. Ida/npa/a/n)Hekkila/, D. Christensen, G. Guilba)
ud // Life Sciences. — 1998. — Vol. 62, № 10. —
P. 947–52
46. Keck M. E. Vasopressin mediates the response of the
combined dexamethasone / CRH test in hyper)anxio)
us rats: implications for pathogenesis of affective di)
sorders / M. E. Keck, A. Wigger, Welt T.,
M. B. Mu/ller, A. Gesing, J. M. Reul, F. Holsboer,
R. Landgraf, I. Neumann // Neuropsychopharmaco)
logy. — 2002 Jan. — Vol. 26 (1). — P. 94–105.
47. Kehne J. H. MDL 100,458 and MDL 102,288: two po)
tent and selective glycine receptor antagonists with
different functional profiles / J. H. Kehne, B. M. Ba)
ron, B. L. Harrison // Eur. J. Pharmacol. — 1995. —
Vol. 284. — P. 109–118.
48. Kehne J. H. NMDA receptor complex antagonists
have potential anxiolytic effects as measured with se)
paration)induced ultrasonic vocalizations / J. H. Keh)
ne, T. C. McCloskey, B. M. Baron // Eur. J. Pharma)
col. — 1991. — Vol. 193. — P. 283–292.
49. Kellner M. Anxiolytic Activity of Natriuretic Peptide in
Patients With Panic Disorder / M. Kellner, F. Holsbo)
er, K. Wiedemann // Am. J. Psychiatry. — 2001. —
P. 1514–1516.
50. Koob G. F. The role of corticotropin)releasing factor
in behavioral responses to stress. In: Chadwick D. J.,
Marsh J., Ackrill K., eds. Corticotropin)releasing fac)
tor / G. F. Koob, S. C. Heinrichs, E. M. Pich // Ciba
Found Symp. — 1993. — Vol. 172. — P. 277–289.
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ В ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
27
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
51. Kotlinska J. The putative AMPA receptor antagonist,
LY326325, produces anxiolytic)like effects without al)
tering locomotor activity in rats / J. Kotlinska, S. Lilje)
quist // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1998. —
Vol. 60. — P. 119–124.
52. Laurie D. J. The distribution of 13 GABAA receptor
subunit mRNAs in the rat brain. II. Olfactory bulb and
cerebellum / D. J. Laurie, W. Wisden, P. H. See)
burg // J. Neurosci. — 1992. — Vol. 12. —
P. 1063–1076.
53. Marks I. E. Cure and care of neurosis / I. E. Marks. —
N.Y.: J. V. Scott Med Found, 2001. — 429 p.
54. Matheus M. G. Antagonism of non)NMDA receptors
in the dorsal periaqueductal grey induces anxiolytic
effect in the elevated plus maze / M. G. Matheus,
F. S. Guimaraes // Psychopharmacology. — 1997. —
Vol. 132. — P. 14–18.
55. McCarthy J. R. Recent advances with the CRF)1 re)
ceptor: design of small molecule inhibitors, receptor
subtypes and clinical indications / J. R. McCarthy,
S. C. Heinrichs, D. E. Grigoriadis // Curr. Pharmace)
ut. Design. — 1999. — № 5. — P. 289–315.
56. Meldrum B. S. Glutamate as a neurotransmitter in the
brain: reviewof physiology and pathology / B. S. Mel)
drum // J. Nutr. 2000. — Vol. 130. — P. 1007–1015.
57. Moran T. H. Two brain cholecystokinin receptors: Im)
plications for behavioral actions / T. H. Moran,
M. S. Robinson, M. S. Goldrich, P. R. McHugh //
Brain Res. — 1986. — Vol. 362. — P. 175–179.
58. Neill M. F. Morphine)induced analgesia in the rat paw
pressure test is blocked by CCK and enhanced by
the CCK antagonist MK)329 / M. F. Neill, C. T. Dou)
rish and S. D. Iversen // Neuropharmacology. —
1989. — Vol. 28. — P. 243–249
59. Ohinata K. Soymorphins, novel μ opioid peptides deri)
ved from soy β)conglycinin β)subunit, have anxiolytic
activities / K. Ohinata, M. Yoshikava // Biosci. Biotec)
hnol. Biochem. — 2007. — № 10. — P. 2618–2621.
60. Ossipov M. H. Naltrindole, an opioid delta antagonist,
blocks the enhancement of morphine)antinocicepti)
on induced by a CCKB antagonist in the rat /
M. H. Ossipov, C. J. Kovelowski, T. Vanderah, F. Po)
rreca // Neurosci. Lett. — 1994. — Vol. 181. —
P. 9–12.
61. Ostrovskaya R. Anxiolitic activity of nootropyc di pep)
tides Noopept / R. Ostrovskaya // Nova Science
Publ. — 2006. — № 10. — P. 1–10.
62. Pavlov T. S. A. A new property of the synthetic anxio)
lytic Selank and its derivatives / T. S. Pavlov,
G. E. Samonina, L. A. Andreeva // Dokl. Biol. Sci. —
2004. — Vol. 397. — P. 281–283.
63. Perrin M. H. Corticotropin releasing factor receptors
and their ligand family / M. H. Perrin, W. W. Vale //
Ann. NY Acad. Sci. — 2000. — Vol. 885. —
P. 312–328.
64. Pommier B. Deletion of CCK2 Receptor in Mice Re)
sults in an Upregulation of the Endogenous Opioid
System / B. Pommier, F. Beslot, A. Simon // The Jo)
urnal of Neuroscience, March 1. — 2002. —
Vol. 22. — № 5. — P. 2005–2011.
65. Primus R. J. Autoradiographic localization of CRF)1
and CRF)2 binding sites in adult rat brain / R. J. Pri)
mus, W. Yevich, C. Baltazar // Neuropsychopharma)
cology. — 1997. — Vol. 17. — P. 308–316.
66. Purba J. S. Increased number of vasopressin) and
oxytocin)expressing neurons in the paraventricular
nucleus of the hypothalamus in depression /
J. S. Purba, W. J. Hoogendijk, M. A. Hof)
man, D. F. Swaab // Arch. Gen. Psychiatry. — 1996
Feb. — Vol. 53 (2). — P. 137–143.
67. Redoux L. Neurotransmitter basis of anxiety / L. Re)
doux // Anxiety: basic and clinical research. — N.Y.:
Hammerworth Press, 2001. — P. 36–50.
68. Reidelberger R. D. Effects of peripheral CCK receptor
blockade on food intake in rats / R. D. Reidelberger,
D. A. Castellanos, M. Hulce // Am J. Physiol. Regul.
Integr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 285. —
P. R429–R437.
69. Sajdyk T. J., Schober D. A. Role of corticotropin)rele)
asing factor and urocortin within the basolateral
amygdala of rats in anxiety and panic responses /
T. J. Sajdyk, D. A.Schober // Behav Brain. Res. —
1999. — Vol. 100. — P. 207–215.
70. Shun+jiang Xu. Effect of cholecystokinin octapeptide
on diacylglycerol)PKC signaling pathway in rat pul)
monary interstitial macrophages stimulated by lipo)
polysaccharide / Xu Shun)jiang, Gao Wei)juan, Cong
Bin, Ma Chun)ling, Li Shu)jin, Ling Yi)ling,
Gu Zhen)yong, Yao Yu)xia // Acta Pharmacologica Si)
nica. — 2005. — Vol. 26. — P. 1497–1504.
71. Smadja C. Opposite role of CCKA and CCKB recep)
tors in the modulation of endogenous enkephalin an)
tidepressant)like effects / C. Smadja, R. Maldonado,
S. Turcaud, M. C. Fournie)Zaluski and B. P. Roqu)
es // Psychopharmacology. — 1995. — Vol. 120. —
P. 400–408.
72. Smith G. W. Corticotropin releasing factor receptor)1
deficient mice display decreased anxiety impaired
stress response, and aberrant neuroendocrine deve)
lopment / G. W. Smith, J. M. Aubry, F. Dellu // Neu)
ron. — 1999. — Vol. 20. — P. 1093–1102.
73. Tallman J. F. Mechanism of Action of Anxiolytics /
J. F. Tallman, J. Cassela, J. Kehne // Neuropsychop)
harmacology: The Fifth Generation of Progress. —
2002. — P. 993–1006.
74. Timpl P. Impaired stress response and reduced anxi)
ety in mice lacking a functional corticotropinreleasing
hormone receptor / P. Timpl, R. Spanagel, I. Silla)
ber // Nature Genet. — 1998. — Vol. 19. —
P. 162–166.
75. van Londen L. Plasma levels of arginine vasopressin
elevated in patients with major depression / L. van
Londen, J. G. Goekoop, G. M. van Kem)
pen, A. C. Frankhuijzen)Sierevogel, V. M. Wie)
gant, E. A. van der Velde, D. De Wied // Neuropsyc)
hopharmacology. — 1997. Oct. — Vol. 17 (4). —
P. 284–292.
76. Williams M. Anxioselective Anxiolytics / M. Williams //
Journal of Medicinal Chemistry. — 1983. — № 5. —
P. 49–55.
77. Wisden W. The distribution of 13 GABAA receptor su)
bunit mRNAs in the rat brain. I. Telencephalon, dien)
cephalon, mesencephalon / W. Wisden, H. Laurie,
H. Monyer // J. Neurosci. — 1992. — Vol. 12. —
P. 1040–1063.
78. Zarindast M. R. Effects of caerulein and CCK antago)
nists on tolerance induced to morphine antinocicepti)
on in mice / M. R. Zarindast, A. Zabihi, M. Rezayat et
al. // Pharmacology Biochemistry and behavior. —
1997. — Vol. 58 (1). — P. 173–178.
79. Zhou J. N. Alterations in arginine vasopressin neurons
in the suprachiasmatic nucleus in depression /
J. N. Zhou, R. F. Riemersma, U. A. Unmeho)
pa, W. J. Hoogendijk, J. J. van Heerikhuize, Hof)
man M. A., D. F. Swaab // Arch Gen Psychiatry. —
2001 Jul. — Vol. 58 (7). — P. 655–662.
Клиническая
патофизиология
УДК:
616.1/.4+
616.7+611.018.2+616.441"008.63+616"007.7
РОЛЬ КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ
В КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ СИНДРОМА
ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
РОЛЬ КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОФИЗИОЛОГИИ СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
О. В. Даниленко, И. М. Калинина, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов
Санкт)Петербургский государственный университет, Санкт)Петербург
О. В. Даниленко, И. М. Калинина, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов
Abstract. The article is based on original pilot study
of adolescents and review of literature and deals with
some parallels in etiology, pathogenesis and manifesta)
tions of chronic fatigue syndrome and on)classified in)
herited disorders of connective tissue with marfanoid
phenotype. Both disorders are interpreted as risk fac)
tors for chronic autoimmune thyroiditis.
Key words: autoimmune thyroiditis, joint hypermobi)
lity syndrome, non)classified inherited connective tissue
disorders, marfanoid phenotype, chronic fatigue synd)
rome.
В процессе исследования иммунопатоло"
гических аспектов синдрома хронической
усталости (СХУ) [5] нами замечено, что до"
вольно большой процент обследуемых па"
циентов обладает либо марфаноидным фе"
нотипом (МФ), либо той или иной степе"
нью гипермобильности суставов.
Известно, что к генетически неоднород"
ной группе неклассифицируемых диспла"
зий соединительной ткани (НДСТ) относят
первичный пролапс митрального клапана,
марфаноподобный фенотип (МФ), элерсо"
подобный фенотип (ЭФ), смешанный фе"
нотип (СФ), синдром доброкачественной
гипермобильности суставов (СДГС). Кли"
нические проявления НДСТ многообраз"
ны — от изменений психологического про"
филя личности, вегетативной дисфункции,
иммунных расстройств до выраженных ор"
ганных аномалий [2].
В пилотных целях обследовали 15 под"
ростков 15–19 лет с СХУ, верифицирован"
ным по диагностическим критериям, разра"
ботанным и утвержденным в 2000 г. Амери"
канской коллегией ревматологов (критерии
АКР) и являющимся расширенной и допол"
ненной версией единых диагностических
критериев, впервые опубликованных в мар"
те 1988 г. Центром по контролю заболевае"
мости США (ЕДК ЦКЗС) [4, 5].
У всех в слюне серологически подтверж"
дено наличие диагностического титра анти"
тел к вирусу группы герпеса 6"го типа. Из
них МФ, по модифицированным Брайтон"
ским критериям [6, 29], выявлен у 5 подро"
стков (33,3%), причем у одного из них в
возрасте 14 лет на фоне сильного стресса
(смена места учебы) дебютировал гипотала"
мический синдром пубертатного периода —
ожирение
с
розовыми
стриями
(ГСПП"ОРС), что совпало с обострением
СХУ (наблюдались частые продромальные
состояния по типу ОРВИ, слабость и боли
в мышцах, преходящие боли в крупных су"
ставах, выраженные депрессивные эпизо"
ды, когнитивные расстройства с ослаблени"
ем памяти). Балльная оценка проявлений
СХУ показала, что подростки с МФ имеют
более выраженные по силе эпизоды СХУ,
чем те, у кого признаков МФ нет. Склон"
ность к келоидным рубцам обнаружена у
3 подростков с СХУ и МФ и лишь у 1 — в
подгруппе с СХУ без МФ. У 8 из подрост"
ков с СХУ (53,3%) обнаружены признаки
гипермобильности суставов (по шкале Бей"
тона) [29]. У 12 из 15 подростков с СХУ
были функциональные шумы в сердце, при
этом, по данным медицинских поликлини"
ческих карт, имели место выявленные
функционально"диагностическими метода"
ми прогиб митрального клапана, аритмия,
миграция водителя ритма, неполная блока"
да правой ножки пучка Гиса. Диагноз веге"
тососудистой дистонии (ВСД) присутство"
вал у 8 из 15 подростков. Подобные малые
проявления дисфункции сердца характер"
РОЛЬ КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОФИЗИОЛОГИИ СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
29
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
ны для НДСТ, а симптоматика, традицион"
но (и без соответствия Международной
классификации болезней!) обозначаемая в
отечественном здравоохранении как ВСД,
служит одним из ведущих клинических
проявлений как СХУ, так и ГСПП, а также
нередка при НДСТ [6].
Вопрос о сочетаемости НДСТ с СХУ
поднят впервые не нами. R. Staud еще в
2004 г. [27] опубликовал статью о фибро"
миалгии (один из симптоматических диа"
гнозов, часто выставляемых в ревматоло"
гии, мануальной медицине и хиропрактике,
за которым на деле может скрываться
СХУ), где указал на высокий процент соче"
тания этого страдания и синдрома гипермо"
бильности
суставов
(OMIM
147900,
МКБ"10: М35.7 — синоним элерсоподоб"
ной НДСТ в англоязычной литературе)
[29]. При этом автор ссылается на еще бо"
лее ранние работы [6–8], в которых также
отмечается сочетаемость симптоматики обо"
их недугов.
J. Nijs в обзорной статье [23] показыва"
ет: несмотря на то что НДСТ и СХУ —
диагностически различные заболевания,
тем не менее множественная схожесть не
только симптоматики, но и биохимических
показателей говорит о том, что это очень
близкие друг другу нозологические формы
и они часто взаимодействуют друг с дру"
гом. В последнее время и СДГС, и СХУ ас"
социируют с дефектами гена соединитель"
нотканого белка тенасцина Х, вовлеченного
в коллагено" и эластиногенез [29].
Действительно, и клинически и биохими"
чески у этих заболеваний есть много точек
пересечения. Патогенез СХУ во многом
обусловлен неадекватной местной аутако"
идной реакцией и вторичными гипоталами"
ческими иммунонейроэндокринными рас"
стройствами. То и другое происходит из"за
дисбаланса центральных и периферических
регуляторных механизмов [5, 7, 21, 22, 25].
Развитие МФ в определенной мере также
оказывается следствием системной хрони"
ческой гипераутакоидии и вторичных им"
мунонейроэндокринных расстройств, про"
исходящих из"за «конфликта Кремля и
сельсовета», т. е. местных аутакоидных
и центральных нейроэндокринных влия"
ний [9].
Однако если при НДСТ и МФ, как впер"
вые продемонстрировано нами в 2009 г.,
наблюдается значительно повышенное со"
держание ТФР"β1 и ТФР"β2 в крови [9],
что согласуется с работами последних лет с
указанием на большое значение нарушений
30
ТФР"β"опосредованной сигнализации в
формировании полного синдрома Марфана
и патогенезе связанных с ним нарушений
[6], то при СХУ преимущественно повы"
шен уровень ТФР"α и, возможно, имеется
аутоиммунитет
к
определенным
ги"
поталамическим рецепторам [21, 22, 25].
В патогенезе экспериментального СХУ, ин"
дуцированного введением полирибонуклео"
тидов, придают большое значение актива"
ции микроглии и гиперпродукции в мозге
некоторых провоспалительных цитокинов
(ИЛ"1β), что усиливает экспрессию транс"
портеров серотонина и его обратный захват
[22].
Увеличение содержания ТФР"β при МФ
нужно рассматривать с учетом иммуносуп"
рессорного воздействия данного цитокина,
особенно в случае сочетания НДСТ с СХУ,
так как вопрос о причине явной иммуносуп"
рессии при СХУ до сих пор остается спор"
ным [5].
Также показано, что марфаногенное воз"
действие ТФР"β усиливается при взаимо"
действии с лептином, уровень которого и у
пациентов с НДСТ, и при СХУ повышен
[9]. Известно, что белки, отвечающие за
упаковку коллагена, являются магниезави"
симыми [6], а при НДСТ указывалось и на
количественно пониженный уровень маг"
ния в организме, и на эффективность тера"
пии НДСТ препаратами магния [8]. Но
имеется также и опыт лечения магниевыми
препаратами СХУ [2]. Существенное значе"
ние в генезе полиартралгий у пациентов с
СДГС имеет состояние снижение проприо"
цептивной и повышение болевой чувствите"
льности [2, 10, 16]. Но и при СХУ с фибро"
миалгическим синдромом выявлена корре"
ляция между кожной и мышечной
гипералгезией и состоянием опиатных ре"
цепторов κ" и μ"типов [26]. У 61,3 ± 8,7%
детей с хроническим тонзиллитом имелись
фенотипические
проявления
синдрома
НДСТ I и II степени [11]. Но хронический
тонзиллит со схожей, описанной для детей
с НДСТ, симптоматикой — «разрыхленная
или склерозированная поверхность минда"
лин, спайки/рубцы с нёбными дужка"
ми» — у подростков со СХУ, который ря"
дом авторов вообще трактуется как хрони"
ческая форма мононуклеоза, наблюдается в
84% случаев [1, 5, 12]. Совпадают и многие
этиологические факторы полиартралгиче"
ской формы НДСТ и СХУ: оба страдания
типичны для молодых пациентов с СДГС,
роль физической нагрузки на суставы
незначительна, болевой синдром эмоциона"
О. В. Даниленко, И. М. Калинина, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
льно окрашен, наблюдается на фоне тре"
вожно"фобических переживаний, но умень"
шается при тренировках [10]. Провоцирую"
щим артралгии как при СДГС, так и при
обострениях СХУ может быть психоэмоци"
ональный стресс [11]. В нашей группе под"
ростков с СХУ анамнестическое исследова"
ние и анкетирование выявило признаки
тревожности у 75%, и при этом они отмече"
ны у всех подростков с МФ [1]. В этой свя"
зи отметим, что испанская группа психиат"
ров и генетиков обнаружила и при СДГС
тревожно"фобические расстройства более
чем у 2/3 пациентов и зарегистрировала
16"кратное их учащение при этом синдроме
по сравнению с среднепопуляционным
уровнем. Более того, одна и та же дуплика"
ция участка 15"й хромосомы (DUP25) ока"
залась свойственна и СДГС, и тревож"
но"фобическим расстройствам. Корреляция
признаков суставной гипермобильности с
симптомами тревожности и мнительности
прослеживалась и среди клинически здоро"
вых лиц [18–20]. Косвенных свидетельств
родства СХУ и ДСТ немало. СХУ считает"
ся некоторыми авторами аутоиммунной ги"
поталамопатией и моделируется иммуниза"
цией крыс полирибонуклеотидами [5, 7, 22,
25]. ДСТ явно ассоциирована с ГСПП, т. е.
с ювенильным гипоталамическим расстрой"
ством, и способствует трансформации
ГСПП в метаболический синдром [9].
Но даже если оба страдания затрагивают
гипоталамическую регуляцию, являются ли
НДСТ и СХУ синдромами в составе одного
и того же заболевания и можно ли наличие
НДСТ считать фактором риска для возник"
новения СХУ? На этот счет есть разные
мнения. Несмотря на коморбидность с од"
ними и теми же болезнями и синдромами
(бронхиальная астма, гастроэзофагеальный
рефлюкс и синдром раздраженного кишеч"
ника, хроническая патология ЛОР"орга"
нов, аутоаллергические заболевания) [3, 5,
6, 10, 12, 13, 18, 19], немало и отличий:
так, для НДСТ характерны наличие ауто"
антител к коллагену [14] и аутоиммунный
тироидит (АИТ) [9], а при СХУ антиколла"
геновые аутоантитела не замечены, а во"
прос о связи с АИТ не изучен; более того,
диагностические критерии формально тре"
буют отвергать диагноз СХУ при наличии
АИТ. Недавнее голландское исследование
[28] дает основание отвергать гипотезу объ"
единения СХУ и СДГС. В результате ис"
следования не обнаружено у подростков со
СХУ аномалий в соединительной ткани.
Кроме того, в моче пациентов со СХУ и
лиц контрольной группы уровень метаболи"
тов, отражающих сшивку коллагеновых во"
локон, не отличался. У пациентов с СХУ
имелась тенденция к пониженному артериа"
льному давлению во время отдыха, повы"
шенная растяжимость кожи и ослабление
мышечной силы, но по шкале Бейтона [29]
показатели были на верхней границе или
лишь незначительно выше контрольной
группы. Авторы оспаривают данные цити"
рованных выше сторонников гипотезы
единства [17, 24], указывая на нечеткость
критериев дифференциального формирова"
ния групп пациентов с СХУ и НДСТ [28].
Нам кажется, что вопрос о роли консти"
туциональных особенностей мезенхимы в
происхождении СХУ еще окончательно не
решен и должен решаться у таких подрост"
ков с учетом результатов исследования
функции гипоталамо"гипофизарной систе"
мы, щитовидной железы и надпочечников.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Арцимович Н. Г. Синдром хронической усталости /
Н. Г. Арцимович, Т. С. Галушина. — М.: Науч. мир,
2002. — 220 c.
2. Беленький А. Г. Синдром гипермобильности су)
ставов: номенклатура, клинические проявления и
лечение / А. Г. Беленький // Consilium medium. —
2001. — Т. 3, № 9. — С. 421–424.
3. Гнусаев С. Ф. Взаимосвязь гастроэзофагеального
рефлюкса и дисплазии соединительной ткани у
детей и подростков: Пособие для врачей /
С. Ф. Гнусаев, Ю. С. Апенченко, Д. Н. Розов. —
Тверь: Изд)во ТГМА, 2004. — 20 с.
4. Даниленко О. В. Синдром хронической усталости
у подростков 13–19 лет / О. В. Даниленко,
К. А. Кривский // Тез. XII Всерос. мед.)биол. конф.
молод. исслед. — СПб.: СПбГУ, 2009. —
С. 190–191.
5. Даниленко О. В. Синдром хронической усталости
как аутоиммунная гипоталамопатия: его влияние
на человеческий потенциал: клинические и пато)
физиологические аспекты / О. В. Даниленко,
Л. П. Чурилов // Труды IV Всерос. научн.)практ.
конф. с междунар. участием «Здоровье — основа
человеческого потенциала. Проблемы и пути их
решения». — СПб.: Вести)ОНТИ СПбГПУ, 2009. —
С. 203–213.
6. Дисплазия соединительной ткани: Руководство
для врачей / Под ред. Т. И. Кадуриной, В. Н. Гор)
буновой. — СПб.: ЭЛБИ)СПб, 2009 — 704 c.
7. Зайчик А. Ш. Основы общей патофизиологии /
А. Ш. Зайчик., Л. П. Чурилов // Основы общей па)
тологии в 3)х томах. Т. 1. — СПб.: ЭЛБИ)СПб,
1999. — 624 c.
8. Земцовский Э. В. Наследственные нарушения со)
единительной ткани. Синдром соединительно)
тканой дисплазии сердца. Спорные вопросы и
возможные решения / Э. В. Земцовский // Ку)
банск. научн.)мед. вестн. 2009. — № 6 (111). —
С. 51–54.
9. Калашникова А. В. Роль аутакоидов в патогенезе
эндокринных нарушений при недифференциро)
РОЛЬ КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОФИЗИОЛОГИИ СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
31
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
ванной системной дисплазии соединительной
ткани / А. В. Калашникова [и др.] // Вестн. СПбГУ.
Медицина, 2009. — Сер. 11, вып. 4. — С. 5–16.
10. Кенис В. М. Синдром доброкачественной гипер)
мобильности / В. М. Кенис // Матер. Рос. кон)
гресса с междунар. участием «Молек. основы
клин. мед. — возможное и реальное» памяти
проф. Е. И. Шварца; 6–9 июня 2010 г., Санкт)Пе)
тербург. — СПб.: Человек и его здоровье, 2010.
11. Нагорная Н. В. Соматический статус старшеклас)
сников с хроническим тонзиллитом / Н. В. Нагор)
ная [и др.] // Клин. педиатрия. — 2007. — № 6 (9);
Интернет)ресурс: \http://pediatric.mif)ua.com/
12. Хайтович М. В. Синдром хронічної втомленості /
М. В. Хайтович, О. В. Чернишова // Педіатрія, аку)
шерство та гінекологія. — 2005. — № 5; Интер)
нет)ресурс: \http://pediatria3nmu.kiev.ua/
13. Чемоданов В. В. Соединительнотканая дисплазия:
на пути к решению проблемы / В. В. Чемоданов,
Е. Е. Краснова // Вестн. Ивановской мед. акад. —
2009. — Т. 14, № 2. — С. 5–9.
14. Ягода А. В. Аутоиммунные аспекты нарушения
коллагенового гомеостаза при недифференциро)
ванной дисплазии соединительной ткани /
А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Мед. иммунол. —
2007. — Т. 9, № 1. — С. 61–68.
15. Acasuso+Diaz M. Joint hypermobility in patients with
fibromyalgia syndrome / M. Acasuso)Diaz, E. Collan)
tes)Estevez // Arthritis Care Res. — 1998. — Vol. 11
(1). — P. 39–42.
16. Arendt+Nielsen L. Insufficient effect of local analge)
sics in Ehlers Danlos type III patients (connective tis)
sue disorder) / L. Arendt)Nielsen, S. Kaalund,
P. Bjerring, B. Hogsaa // Acta Anaesth. Scand.
1990. — Vol. 34. — P. 358–361.
17. Barron D. F. Joint hypermobility is more common in
children with chronic fatigue syndrome than in healt)
hy controls / D. F. Barron, B. A. Cohen, M. T. Gerag)
hty, R. Violand, P. C. Rowe // J. Pediatr. 2002. —
Vol. 141. — P. 421–425.
18. Bulbena A. Anxiety disorders in the joint hypermobility
syndrome / A. Bulbena, J. C. Duro;, M. Porta,
R. Martín)Santos, A. Mateo, L. Molina, R. Vallescar,
J. Vallejo // Psychiatry Res. 1993. — Vol. 46, № 1. —
P. 59–68.
19. Grataco's M. A polymorphic genomic duplication on
human chromosome 15 is a susceptibility factor for
panic and phobic disorders / M. Grataco's, M. Nadal,
R. Martín)Santos, M. A. Pujana, J. Gago, B. Peral,
L. Armengol, I. Ponsa, R. Miro;, A. Bulbena, X. Esti)
vill. — Cell. 2001. Vol. 106. — P. 367–379.
20. Bulbena A. Is Joint Hypermobility Related to Anxiety
in a Nonclinical Population Also? / A. Bulbena
[et al.] // Psychosomatics, 2004. — Vol. 45. —
P. 432–437.
21. Kalinina N. M. Immunological dysfunction in patients
with long standing fatigue / N. M. Kalinina // II Inter)
nat. Sympos. Interact. of the nervous and immune
systems in Health and Dis. June 16–19th, 2009. Abs)
tracts. SPb.: IEM RAMS. — P. 26.
22. Role of glial cells in immunologically induced fatigue /
T. Katafuchi // III Internat. Sympos. Interact. of the
nervous and immune systems in Health and Dis. June
7–10th, 2011. Abstracts. SPb.: IEM RAMS. —
P. 26–27.
23. Nijs J. Generalized joint hypermobility: An issue in fib)
romyalgia and chronic fatigue syndrome? / J. Nijs //
Journal of Bodywork and Movement Therapies.
2005. — Vol. 9. — P. 310–317.
24. Rowe P. CT. Orthostatic intolerance and chronic fati)
gue syndrome associated with Ehlers)Danlos syndro)
me / P. C. Rowe, D. F. Barron, H. Calkins, I. H. Mau)
menee, P. Y. Tong, M. T. Geraghty // J. Pediatr.
1999. — Vol. 135. — P. 494–499.
25. Rybakina E. G. Cellular and molecular mechanisms
of chronic fatigue syndrome and stress: interaction
of the immune, neuroendocrine and serotoninergic
systems / E. G. Rybakina, S. N. Shanin, E. E. Fomic)
heva, I. A. Kozinetz, T. A. Filatenkova // II Internat.
Sympos. Interact. of the nervous and immune sys)
tems in Health and Dis. June 16–19th, 2009. Abst)
racts. SPb.: IEM RAMS. — P. 58–59.
26. Salemi S. Up)regulation of delta)opioid receptors and
kappa)opioid receptors in the skin of fibromyalgia
patients / S. Salemi, A. Aeschlimann, U. Wollina,
R. E. Gay, B. A. Michel, S. Gay, H. Sprott // Arthr. &
rheum. — 2007. — Vol. 56 (7). — P. 2464–2466.
27. Staud R. Fibromyalgia Pain: Do We Know the Sour)
ce? / R. Staud // Curr. Opin. Rheumatol. — 2004. —
Vol. 16 (2). — P. 157–163.
28. Van de Putte E. M. Is Chronic Fatigue Syndrome a
Connective Tissue Disorder? A Cross)Sectional Stu)
dy in Adolescents / E. M. van de Putte, Uiterwaal,
M. L. Bots, W. Kuis, J. L. L. Kimpen, R. H. H. Engel)
bert // Pediatrics. — 2005. — Vol. 115. —
P. 415–422.
29. Zweers M. C. Joint Hypermobility Syndromes: the
Pathophysiologic Role of Tenascin)X Gene Defects /
M. C. Zweers, A. J. Hakim, R. Grahame, J. Schalk)
wijk // Arthr. & Rheum. 2004. — Vol. 50 (9). —
P. 2742–2749.
Клиническая
патофизиология
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
ДЕФОРМИРУЮЩЕГО АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕФОРМИРУЮЩЕГО АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА
1
В. А. Неверов , И. В. Ланкин
2
1
Кафедра травматологии и ортопедии с курсом вертебрологии Санкт)Петербургской медицинской
академии последипломного образования, Санкт)Петербург
2
МБУЗ «Городская больница № 2», г. Петропавловск)Камчатский
В. А. Неверов, И. В. Ланкин
Abstract. The attempt to systematize the current
understanding of the pathophysiology of knee osteoart)
hritis is presented. Treatment modes depending on the
stage of disease are described. The authors presented
experience of treating 165 patients with different stages
of gonarthrosis, including 75 patients who underwent
arthroscopy. The remaining 90 patients were treated by
conservative methods. Application of endoscopic inter)
ventions allows to improvement the knee function
in 76%, while after conservative treatment — only in
45,6%.
Key words: arthroscopy, osteoarthritis, knee joint.
Остеоартроз (ОА) является гетерогенной
группой заболеваний суставов разной этио"
логии со сходными биологическими, мор"
фологическими и клиническими признака"
ми. При этом заболевании в патологиче"
ский процесс вовлекаются диартрозные
суставы в результате взаимодействия боль"
шого комплекса механических и биологиче"
ских факторов, причем поражаются прежде
всего нагрузочные суставы (коленный, та"
зобедренный). Нарушение функции этих
суставов приводит к значительному ухуд"
шению качества жизни и представляет
серьезную социально"экономическую проб"
лему [18].
Патологический процесс при ОА затра"
гивает не только хрящ, но и субхондраль"
ную кость, связки, капсулу сустава, пери"
артикулярные мышцы, синовиальную обо"
лочку, в которой развивается основной
воспалительный процесс, приводящий к на"
рушению структуры хряща, образованию
вначале поверхностных его повреждений, а
затем глубоких трещин, формированию ос"
теофитов, нарушению конгруэнтности су"
ставных поверхностей. Следствием этих
процессов являются болевой синдром, на"
рушение функции сустава, ухудшение жиз"
ни пациентов вплоть до потери трудоспо"
собности и инвалидизации [13, 20, 21].
Среди нозологических форм, приводящих
к инвалидности в пожилом возрасте, де"
формирующий артроз сопоставим с заболе"
ваниями системы кровообращения [23].
Остеоартроз встречается у 8–20% взрос"
лого населения. У женщин остеоартроз ко"
ленного сустава развивается в 2 раза чаще,
чем у мужчин. Самой частой локализацией
патологического процесса при дегенератив"
но"дистрофических заболеваниях суставов,
сопровождающихся временной утратой
трудоспособности, является коленный су"
став [7, 17].
По данным Всемирной организации
здравоохранения о социальных последстви"
ях заболеваний, указывается, что ОА ко"
ленных суставов выходит на 4"е место сре"
ди причин нетрудоспособности у женщин и
на 8"е — у мужчин [9, 14].
В развитии гонартроза существенную
роль играют общие конституциональные
(старение, пол, ожирение, репродуктивные
особенности) и неблагоприятные механиче"
ские (травмы, профессиональные и быто"
вые вредности, осанка) факторы. Высокая
распространенность OA обусловлена также
генетическими аномалиями, что подтверж"
дается высоким индексом наследования за"
болевания (0,39–0,65 среди близнецов) не"
зависимо от предрасполагающих факторов
внешней среды или демографических осо"
бенностей [15].
Биомеханика коленного сустава. Ко"
ленный сустав представляет собой блоко"
видно"вращательный сустав, один из наибо"
лее сложных суставов человека. В нем
сочленяются мыщелки бедра, верхняя су"
ставная поверхность большеберцовой кос"
ти, спереди суставная полость прикрыта
надколенником. Сустав представляет собой
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕФОРМИРУЮЩЕГО АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА
33
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
сложную биомеханическую систему с боль"
шим количеством анатомических образова"
ний, способствующих выполнению различ"
ных функций движения и опоры. В колен"
ном суставе возможны сгибательные,
разгибательные, вращательные движения,
скольжение, а также боковые отклонения.
Связки сустава являются главным стабили"
зирующим компонентом. Не менее важен
мягкотканый вспомогательный аппарат ко"
ленного сустава, включающий слизистые
сумки, жировые тела, мениски, а также
функциональное состояние мышц, выпол"
няющих движения в коленном суставе и
стабилизирующих его [4].
Патоэндосаногенез. Ведущими патоге"
нетическими факторами при OA являются
дегенерация и деструкция суставного хря"
ща, развивающиеся вследствие несоответст"
вия между механической нагрузкой на сус"
тавную поверхность хряща и его способно"
стью выдерживать эту нагрузку [1, 3, 6].
При OA в суставе нарушается реологиче"
ский гомеостаз, который связан с вязкоэла"
стическими свойствами среды сустава и
обеспечивает условия для его нормального
функционирования. В настоящее время по"
лучены веские доказательства, подтвержда"
ющие влияние провоспалительных медиато"
ров на метаболизм клеток гиалинового хря"
ща и прогрессирование заболевания.
Среди медиаторов, ответственных за
прогрессирование OA, ключевое значение
имеет интерлейкин"1β (ИЛ"1β), который эк"
спрессируется в пораженном OA хряще и
стимулирует выработку металлопротеиназ
(ММП) [18]. Известно, что в реализации
прогрессирования патологических измене"
ний при первичном OA решающее значение
имеет гиперпродукция хондроцитами и
другими клетками ММП, включая коллаге"
назы (ММП"1, "8, "13), аггреканазы
(ADAM"TS4 и "TS5), стромелизина"1
(ММП"3) и желатиназы (ММП"2, "9).
ИЛ"1β тормозит экспрессию ингибиторов
ММП, синтез коллагена и протеогликанов,
способствует синтезу активатора плазмино"
гена и в то же время стимулирует синтез и
высвобождение некоторых эйкозаноидов,
включая простагландины и лейкотриены.
Он определяет уровень катаболического
процесса при OA и стимулирует продукцию
других
провоспалительных
цитокинов
(ИЛ"6, ИЛ"8). Ведущая роль этого цитоки"
на при данном заболевании в развитии
воспаления в тканях сустава подтвержда"
ется тем обстоятельством, что инъекции
34
IL"Rα способствуют разрешению клиниче"
ских проявлений OA [16].
В развитии OA также участвуют некото"
рые другие члены суперсемейства ИЛ"1,
идентифицированные в последнее время, в
частности ILF"1 — ILF"10, а также такие
провоспалительные цитокины, как фактор
некроза опухоли"β (ФНО"β), ИЛ"6, ИЛ"17,
ИЛ"18, онкостатин М (OSM), фактор инги"
биции лейкемии (LIF) [18]. Содержание
ФНО"α существенно ниже при OA, чем
при ревматоидном артрите, но при тяжелом
течении OA его значения достоверно выше,
чем у здоровых лиц. OSM, член семейства
ИЛ"6, играет определенную роль в воспале"
нии. В эксперименте показано, что он спо"
собствует высвобождению из ткани хряща
протеогликанов, стромелизина"1 и коллаге"
на. OSM усиливает активность других про"
воспалительных
медиаторов,
включая
ИЛ"6. В свою очередь, ИЛ"6 индуцирует
синтез тканевого ингибитора матриксных
ММП, ИЛ"lRα и растворимого рецептора
ФНО. Потенциальное участие ИЛ"18 нахо"
дит свое выражение в обнаружении этого
цитокина в биоптатах гиалинового хряща и
синовиальной оболочки, полученных от бо"
льных с OA.
Другие медиаторы воспаления также
принимают участие в патогенезе OA. Ос"
теоартрозный хрящ экспрессирует высокие
значения NO, которые выявляются в сыво"
ротке крови и синовиальной жидкости. In
vitro получены веские доказательства того,
что этот медиатор и его окисленные метабо"
литы обладают антивоспалительным и ката"
болическим действием [8]. NO ингибирует
синтез макромолекул матрикса хряща и
снижает экспрессию ИЛ"l Rα хондроцита"
ми, участвует в синтезе простагландина Е2
(PGE2), способствует апоптозу хондроци"
тов, снижает интенсивность анаболического
процесса.
Хорошо известна биологическая актив"
ность простагландинов, которые образуют"
ся из арахидоновой кислоты под влиянием
циклооксигеназы (ЦОГ) [3]. Они, являясь
медиаторами воспалительных реакций, спо"
собствуют локальному расширению сосу"
дов, вызывают отек, экссудацию и другие
эффекты. Наиболее известный простаглан"
дин — Е2 в зависимости от конкретной си"
туации может обладать гомеостатическими
или воспалительными свойствами. Он спо"
собствует повреждению тканей сустава, по"
тенцируя другие медиаторы воспаления,
влияет непосредственно на ремоделирова"
ние хряща, продукцию ММП и ангиогенез.
В. А. Неверов, И. В. Ланкин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Использование неселективных или се"
лективных ЦОГ"2 нестероидных противо"
воспалительных препаратов (НПВП) пока"
зало, что только ингибиция PGE2 не замед"
ляет прогрессирование OA. Известно, что
синтез PGE2 является лишь одной из со"
ставных частей метаболизма арахидоновой
кислоты, из которой образуются многие
другие липидные медиаторы, в частности
лейкотриены. Лейкотриены играют опреде"
ленную роль в персистенции воспалитель"
ного процесса, причем независимо от про"
стагландинов. Уровень лейкотриенов повы"
шается в синовиальной оболочке у больных
с OA. Лейкотриены, например LTB4 или
LTС4, потенцируют хемотаксис воспалите"
льных факторов и стимулируют высвобож"
дение провоспалительных цитокинов, та"
ких как ИЛ"1β и ФНО"α [11].
В каскаде воспалительных медиаторов,
принимающих активное участие в развитии
структурных изменений при OA, участвуют
протеазактивированные рецепторы (PARs),
что относится прежде всего к PAR"2. PARs
участвуют во многих патологических про"
цессах, в частности в повреждении тканей
и их репарации, ангиогенезе, ноцицепции и
нейрогенном воспалении [18]. Они модели"
руются провоспалительными цитокинами
(ИЛ"1β и ФНО"α), a также факторами рос"
та, например, трансформирующим факто"
ром роста β. PAR"2 с его анальгетической и
воспалительной активностью, возможно,
станет одной из мишеней фармакологиче"
ского воздействия при OA.
Приведенные выше данные свидетельст"
вуют о том, что при OA принимает участие
обширный спектр медиаторов, направлен"
ных на индукцию воспалительного процес"
са в тканях сустава. Персистирующий вос"
палительный процесс при этом заболевании
локализуется в синовиальной оболочке,
хряще, кости, периартикулярных мягких
тканях. Хрящевая деструкция ассоциирует"
ся с изменениями в субхондральной кости,
но, возможно, изменения в субхондральной
кости предшествуют изменениям в гиалино"
вом хряще. Воспаление кости сопровожда"
ется оститом, периоститом и приводит к
внутрикостной гипертензии. Локализация
воспалительного процесса в периартику"
лярных мягких тканях приводит к разви"
тию тендинитов, тендовагинитов и энтери"
тов. Однако наибольшее значение при OA
имеет локализация воспалительного про"
цесса в синовиальной оболочке, что и ле"
жит в основе обострений заболевания и
способствует хроническому прогрессирова"
нию его течения. Синовиты при OA со"
провождаются воспалительным, а не
механическим характером боли, припухло"
стью суставов за счет выпота, повышением
температуры над пораженным суставом, бо"
лее выраженной, чем имевшей место ранее,
утренней скованностью, небольшим повы"
шением реактантов острой фазы.
Лечение гонартроза. При первой стадии
гонартроза необходимо быстрое купирова"
ние болевого синдрома (НПВП, физиолече"
ние, хондропротекторы медленного дейст"
вия, ЛФК). Необходимо скорейшее восста"
новление
движений
в
суставе
для
поступления веществ из синовиальной жид"
кости в хрящевую ткань.
При второй стадии в задачу лечения
входят снижение нагрузки на покровный
хрящ с целью его минимальной травматиза"
ции, купирование болевого синдрома
(НПВП, физиолечение), насыщение сино"
виальной жидкости низкомолекулярными
компонентами гликозамингликанов, кото"
рые могут быть использованы для синтеза
эндогенных высокополимерных молекул.
При этой стадии гонартроза показано опе"
ративное лечение для устранения внутрису"
ставных повреждений и исправления нару"
шения распределения нагрузки на сустав
(артроскопия).
При третьей стадии заболевания консер"
вативное лечение сводится к ослаблению
болевого синдрома (НПВП, гормональные
препараты местно, физиолечение) и облег"
чению движений в суставе введением про"
тезов синовиальной жидкости. Так как
процесс приобретает необратимый харак"
тер, здесь показано оперативное лечение,
вплоть до выполнения радикальных вмеша"
тельств (замещение сустава эндопротезом).
До настоящего времени в клинической
практике отсутствует ранняя диагностика
начальных проявлений травматических, де"
генеративно"дистрофических, системных и
диспластических заболеваний коленного
сустава, отсутствуют критерии обоснования
их патоэндосаногенетического консерватив"
ного лечения. В результате даже у лиц мо"
лодого возраста быстро прогрессируют па"
тологические изменения в коленном суставе
в виде деформации суставных поверхно"
стей, нарушения его биомеханической оси и
как следствие возникают показания к вы"
полнению эндопротезирования.
Однако по мере прогрессирования пато"
логического процесса их эффективность, а
значит, и продолжительность клинической
ремиссии, как правило, снижаются. К со"
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕФОРМИРУЮЩЕГО АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА
35
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
жалению, при первичном обращении к
травматологу"ортопеду у большинства па"
циентов выявляется уже вторая или даже
третья стадии заболевания, при которых
вероятность достижения стойкого положи"
тельного результата от консервативного ле"
чения заведомо ниже.
Поскольку у большинства пациентов от"
даленный прогноз течения деформирующе"
го артроза, как правило, неблагоприятен,
только методы хирургической коррекции
способны обеспечить сохранение функции
коленного сустава в долгосрочной перспек"
тиве [19].
Эндопротезирование коленного сустава
является одним из наиболее сложных хи"
рургических вмешательств в современной
ортопедии, включающее определенные ма"
нипуляции как на костях, так и на капсуль"
но"связочном аппарате.
В течение последних десятилетий в стра"
нах Европы и Северной Америки домини"
рующим способом оперативного лечения
дегенеративно"дистрофических
заболева"
ний суставов стало тотальное эндопротези"
рование [22]. Несмотря на то что тотальное
эндопротезирование позволяет добиться
быстрого и стойкого купирования болевого
синдрома и восстановления функции ко"
ленного сустава, оно не лишено ряда недо"
статков, которые могут проявиться в раз"
личные сроки после операции [12].
Проблема на современном этапе далека
от разрешения. Нередко у пациентов опре"
деляются выраженные дегенеративные из"
менения в суставе, сопровождающиеся
функциональными нарушениями, когда
консервативное лечение уже неэффектив"
но, а выполнять эндопротезирование еще
преждевременно. Нередки ситуации, когда
абсолютные клинико"ретгенологические по"
казания для эндопротезирования имеются,
но существуют противопоказания соматиче"
ского характера препятствующие выполне"
нию радикального вмешательства.
Метод артроскопической диагностики и
лечения позволяет совместить диагностику
и лечебные манипуляции, клинически зна"
чимо снизить травматичность хирургиче"
ского вмешательства, повысить качество
хирургического лечения. На фоне положи"
тельной оценки возможностей артроскопи"
ческой хирургии неоднозначны рекоменда"
ции, касающиеся выбора оптимальных сро"
ков
осуществления
эндоскопического
метода лечения с учетом выраженности де"
генеративного процесса и сопутствующих
повреждений коленного сустава.
36
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
С 2003 по 2008 г. в отделение травмато"
логии и ортопедии городской больницы
№ 2 г. Петропавловска"Камчатского обра"
тилось 165 человек, у которых при обследо"
вании выявлена та или иная стадия заболе"
вания коленного сустава. В нашем исследо"
вании из 165 пациентов в основную группу
включены 75 пациентов, которым выполне"
на артроскопическая санация сустава.
В контрольную группу вошли 90 пациен"
тов, которым проводили консервативное
лечение в соответствии со стадией остеоарт"
роза. Соответственно стадиям остеоартроза
каждая из групп подразделялась на 3 под"
группы, и сравнительную оценку результа"
тов обоих методов лечения сопоставляли
между подгруппами. Исходя из вышеска"
занного в основной группе из 75 пациентов
с первой стадией заболевания (компенсиро"
ванной) было 23 человека (30,66%), второй
стадией (субкомпенсированной) — 35 чело"
век (46,6%) и третьей стадией (декомпенси"
рованной) — 17 больных (22,6%). Соответ"
ственно в контрольной группе: первая ста"
дия определена у 24 больных (26,6%),
вторая стадия — у 36 (40%), третья —
у 30 человек (33,33%).
Для оценки состояния пораженного су"
става мы пользовались комплексной оцен"
кой функции коленного сустава до лечения
и в отдаленном периоде наблюдения. Испо"
льзовали шкалы оценок функционального
состояния коленного сустава.
1. 100"балльная шкала Joseph and Kauf"
man (1990).
2. Шкала WOMAS Western Ontario and
McMaster University Osteoarthrithis Index
(Bellamy et al., 1989; McConnel et al.,
2001).
С помощью указанных шкал функцию
коленного сустава оценивали в предопера"
ционном периоде, через 6 мес и через
12 мес. Общепринятая система оценки (от"
лично, хорошо, удовлетворительно, неудо"
влетворительно)
соответствовала
опре"
деленному количеству оценочных баллов
используемых шкал.
Состояние хрящевой ткани во время опе"
рации мы оцениваем по 4"степенной класси"
фикации повреждения хряща (Odenb"
ring S., 1991).
После осмотра сустава при необходимо"
сти выполняли «лечебный этап» артроско"
пии. Резецировали нестабильные лоскуты
поврежденного хряща, поврежденные уча"
стки менисков, крестообразных связок;
В. А. Неверов, И. В. Ланкин
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Таблица 1
Исходы артроскопических операций в зависимости от степени поражения сустава
дегенеративнодистрофическим процессом в основной группе
Оценка результата
Стадия
заболевания
Первая
Вторая
Третья
Всего пациентов
отличный
хороший
удовлетвори
тельный
неудовлетвори
тельный
Всего
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
13
2
–
15
17,4
2,6
21
10
2
33
28
13,4
2,6
44
4
2
3
9
5,33
2,66
4
12
–
2
16
18
–
2,6
21,4
24
38
16
21
75
50,6
21,4
28
100
20
Таблица 2
Результаты консервативного лечения пациентов в контрольной группе
Оценка результата
Стадия
заболевания
Первая
Вторая
Третья
Всего пациентов
отличный
хороший
удовлетвори
тельный
неудовлетво
рительный
Всего
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
9
–
–
9
10
–
–
10
12
3
–
15
13,33
3,33
–
16,6
9
5
3
17
10
5,55
3,33
19
4
21
24
49
4,44
23,33
26,66
54,4
34
29
27
90
37,7
32,3
30
100%
производили частичную резекцию гипер"
трофированного и склерозированного тела
Гоффа, удаление хондроматозных тел,
шейвирование хондральных язв. Обязате"
льно производился лаваж сустава с испо"
льзованием до 10 л физиологического рас"
твора. После операции больным выполня"
ли перевязки, пункции коленного сустава
при явлениях гемартроза и синовита. Па"
циенты получали противовоспалительную
терапию (мелоксикам 15 мг 1 раз в день).
Срок пребывания в стационаре в среднем
составил 10 дней. У всех прооперирован"
ных больных раны зажили первичным на"
тяжением. После купирования гемартроза
и явлений синовита некоторым больным в
послеоперационном периоде внутрисус"
тавно вводили ферматрон 1 раз в 7 дней
курсом 3 инъекции. Лечебную физкульту"
ру проводили поэтапно. Физиолечение
назначали во время амбулаторного наблю"
дения, после снятия швов. Рекомендовали
примененять хондропротекторы.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Во время оператвных вмешательств нами
выявлены различные степени хондропатии
хрящевого покрова коленного сустава.
В подавляющем большинстве случаев нами
выявлено повреждение хряща 3"й и 4"й сте"
пени; хондропатия 1"й степени была лишь в
1 случае.
При анализе результатов лечения оцени"
вали функциональное состояние сустава че"
рез 6 месяцев и через 12 месяцев. Учитыва"
ли жалобы пациента, данные клинического
осмотра, а также балльные шкалы комп"
лексной оценки функции коленного суста"
ва. При сравнении результатов лечения в
основной и контрольной группах пациентов
получили следующие результаты.
В основной группе (75 пациентов) ре"
зультаты расценены как отличные у 15 че"
ловек, хороший результат — у 33 больных,
удовлетворительный — у 9 и неудовлетво"
рительный — у 18 пациентов (табл. 1).
В контрольной группе больных отлич"
ный результат получен у 9 человек, хоро"
ший — у 15, удовлетворительный — у 17 и
неудовлетворительный — у 49 пациентов
(табл. 2).
Лучшие ближайшие результаты получе"
ны в группе больных, которым была вы"
полнена артроскопическая санация сустава.
Отличные и хорошие результаты в боль"
шинстве наблюдений получены в группе бо"
льных с первой и второй стадией заболева"
ния. В контрольной группе результаты ле"
чения заметно скромнее.
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕФОРМИРУЮЩЕГО АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА
37
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
ВЫВОДЫ
1. Эндоскопическое вмешательство улуч"
шило функции коленного сустава в 76% на"
блюдений в основной группе, преимущест"
венно у пациентов с первой и второй ста"
дией остеоартроза. В контрольной группе
улучшение функции констатировано у
45,6% больных.
2. Артроскопия при дегенеративно"дист"
рофическом поражении коленного сустава
позволяет визуально оценить состояние
гиалинового хряща, что превосходит на
сегодняшний день все известные методы
диагностики.
3. Эндоскопическая санация коленного
сустава малоинвазивна при деформирую"
щем артрозе и вполне оправдана при нача"
льных стадиях остеоартроза, а также у бо"
льных, которым замещение сустава невоз"
можно по различным причинам.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Лучихина Л. В. Артроз, ранняя диагностика и пато)
генетическая терапия / Л. В. Лучихина. — М.: Ме)
дицина, 2001. — 168 с.
2. Насонов Е. Л. Международная декада, посвящен)
ная костно)суставным нарушениям / Е. Л. Насо)
нов // Русский медицинский журнал. — 2002. —
Т. 10, № 22. — 991 с.
3. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия
ревматических заболеваний / Е. Л. Насонов. —
М.: М.)Сити, 1996. — 235 с.
4. Прохоренко В. М. Профилактика и лечение гонарт)
роза / В. М. Прохоренко, М. А. Садовой, С. М. Фо)
менко. — Новосибирск: Арка, 2009. — 126 с.
5. Сабодашевский О. В. Специализированная помощь
больным с дегенеративно)дистрофическими за)
болеваниями коленного сустава / О. В. Сабода)
шевский: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. —
СПб., 2001 — 23 с.
6. Цурко В. В., Хитров П. А. Остеоартроз / В. В. Цурко,
П. А. Хитров // Тер. архив. — 2000. — № 5. —
С. 48–52.
7. Шапиро К. И. Частота поражений крупных суставов
у взрослых / К. И. Шапиро // Диагностика и лече)
ние повреждений крупных суставов. — СПб.,
1991. — С. 3–5.
8. Abramson S. B. Osteoarthritis and nitric oxide /
S. B. Abramson. Osteoarthritis and Cartilage 2008. —
Vol. 16 (Suppl. 2). — P. 5–20.
9. Baker K. R. The efficiacy of home based progressive
strength training in older adults with knee osteoarth)
ritis: A randomized controlled trail. J Rheumatol /
K. R. Baker, M. E. Nelson et al. — 2001. —
Vol. 28. — P. 1655–1665.
10. Bellamy N. Pain assessment in osteoarthritis: experi)
ence with the WOMAC osteoarthritis index / N. Bella)
my // Semin. Arthrit. Rheum. — 1989. — Vol. 18. —
P. 14.
11. Buckwalter J. Inflammation and Degradation: A Conti)
nuum / J. Buckwalter, M. Lotz, J.)F. Stolz. — IOS
Press, 2007. — 88 р.
12. Callahan C. Patient outcomes following tricompart)
mental total knee replacement: a meta)analysis /
C. Callahan, B. Drake, D. Heck et al. // J. Am. Med.
Ass. 1994. — Vol. 271, № 17. — Р. 1349–1357.
13. Dequeker I., Luyten F. P. The history of osteoarthri)
tis)osteoarthrosis. ARD 2008. — Vol. 67 (1). —
Р. 5–10.
14. EULAR Recommendations 2003 : an evidence based
approachto the management of knee osteoarthritis:
Report or a Task Force of the Standing Committee
for international Clinical Studies Including Therapeu)
tic Trialse (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. — 2003. —
Vol. 62. — P. 1145–1155.
15. Felson D. T. Osteoarthritis new insights / D. T. Felson.
Part 1: the disease and its risk factors. Ann Intern.
Med. 2000. — 133. — Р. 637–639.
16. Huskinsson E. C. Effects of antiinflammatory drugs on
the progression of osteoarthritis of the knee /
E. C. Huskinsson, P. Berry, P. Gishen. — L. Rheuma)
tol. — 1995. — Vol. 22. — P. 1941–1946.
17. Lawrence R. Estimates of the prevalence of arthritis
and selected musculoskeletal disorders in the United
States / R. Lawrence, C. Helmick, F. Amett et al. //
Arthrit. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — Р. 778–799.
18. Martel+Pette Uer J. Inflammatory factors involved in
osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and
Degradation: A Continuum / J. Martel)Pette Uer,
J.)P. Pelletier. — IOS Press, 2007. — Р. 3–13.
19. Odenbring S. Prognosis for patients with medial go)
narthrosis. A16)year follow)up study of 189 knees /
S. Odenbring, A. Lindstrand, N. Egund et al. // Clin.
Orthop. — 1991. — Vol. 266. — P. 152–155.
20. Osteoarthritis: clinical and experimental. Regi)
ster I. Y. — 1999. — P. 156–187, 387–408.
21. Rogers R. Is Osteoarthritis a systemic disorder /
R. Rogers, L. Shepstone, F. Dieppe. — Arthr. Rheum,
2004. — P. 50, 452–457.
22. Shetty A. The evolution of the total knee artroplasty.
Part II: the hinged knee replacement and the semi —
constrained knee replacement / A. Shetty, A. Tindall,
P. Ting et al. // Current orthop. — 2003. —
Vol. 17. — P. 403–407.
23. Wilson M. Idiopatic symptomatic osteoarthritis of the
hip and knee; a population — based incidence stu)
dy / M. Wilson, C. Michet jr. et al. / Mayo Clin.
Proc. — 1990 — Vol. 65, № 9. — Р. 1214–1221.
Клиническая
патофизиология
НОВЫЕ
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
ПОДХОДЫ В КЛИНИКЕ
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН...
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
УДК: 616"005.6+616.142+616"001.1+616"07
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И РАННЯЯ
ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН
И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
У ПОСТРАДАВШИХ С ТЯЖЕЛЫМИ СОЧЕТАННЫМИ
ТРАВМАМИ
И. М. Самохвалов, Н. С. Немченко, А. Н. Петров, К. П. Головко,
Н. А. Жирнова, С. В. Гайдук, С. В. Недомолкин, В. С. Свирида
Военно)медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт)Петербург
И. М. Самохвалов, Н. С. Немченко, А. Н. Петров и др.
Abstract. The objective of the study is the investi)
gation of the pathoendosanogenesis of acute deep vein
thrombosis in polytrauma patients, and the use of the
laboratory findings in its early diagnosis, as well as in
the prognosis of the pulmonary embolism.
323 patients with polytrauma (ISS: 29,4 ± 2,0 score)
have been studied. Acute venous thrombosis (AVT) has
been diagnosed in 22,4% of patients. Pulmonary embo)
lism (PE) has been diagnosed in 3,1% of patients
(13,9% of those with AVT) on the 3)d — 25)th day af)
ter the injury. The lethality in PE was 78%.
During 1–25 days after the injury the following fin)
dings were determined: C)RP, D)dimer, antithrombin III,
partial thromboplastin time and INR. In addition, cytoki)
nes, endothelin, von Willebrand factor, tPAI)PA)1, plate)
let aggregation, thrombelastography, singly — VIII fac)
tor and V factor resistant to APC were investigated in
36 patients.
Acute venous thrombosis in polytrauma patients was
found to develop based on the pathologic systemic inf)
lammatory response (SIR), endothelium damage and
thrombophilia, which could be determined irrespective
of its presence at all traumatic disease stages. In this
respect, thrombophilia markers (high level of C)RP,
VIIIa factor, D)dimer, low level of AT)III), which are spe)
cific both to acute venous thrombosis and SIR, lose
their informativeness in the early diagnosis of AVT and
the identification of pulmonary embolism risks in the
presence of polytrauma. Thus, early AVT diagnosis sho)
uld be based on the dynamic doplerographic tests
data, and the adequacy of anticoagulant and antiaggre)
gant therapy should be determined based on the levels
of C)RP, VIIIa factor, D)dimer, partial thromboplastin
time, heparin anti)Xa activity, INR, platelet aggregation,
thrombodynamic potential, AT)III.
Key words: polytrauma, acute venous thrombosis,
pulmonary embolism, hemostasis, laboratory diagnosis.
Несмотря на достигнутые успехи в лече"
нии тяжелых сочетанных травм (ТСТ), час"
тота развития посттравматической тромбо"
эмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смер"
тельных исходов от этого осложнения
остается все еще высокой. Согласно дан"
ным литературы [7–10], при политравме у
60–74% пострадавших развивается острый
венозный тромбоз (ОВТ), приводящий в
20–50% к ТЭЛА. Отмечаемый рядом иссле"
дователей более низкий процент встречае"
мости посттравматического ОВТ объясняют
трудностями его диагностики, особенно
если она базируется в основном на клини"
ческих показателях [5, 8, 15]. Вследствие
этого примерно 70% случаев ТЭЛА диагно"
стируется только посмертно [12, 14]. Поиск
специфических методов профилактики и
ранней диагностики посттравматических
тромбозов глубоких вен, приводящих к
ТЭЛА, — актуальнейшая проблема хирур"
гии повреждений [10].
Целью настоящего исследования явилось
изучение патогенеза острого тромбоза глу"
боких вен у пострадавших с тяжелой соче"
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН...
39
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
танной травмой и возможности использова"
ния лабораторных показателей в его ранней
диагностике, в прогнозе риска тромбоэмбо"
лии легочной артерии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 2 группы пострадавших:
323 пациента с ТСТ, лечившихся в клинике
военно"полевой
хирургии
ВМА
в
2007–2010 гг. (группа I), и 24 пострадав"
ших с ТЭЛА, лечившихся в 1997–2006 гг.
(группа II).
В группе I тяжесть повреждения соста"
вила по шкале ISS (Injury severity score):
29,4 ± 2,0 балла, кровопотеря — 1600 ±
78 мл. Тяжелая черепно"мозговая травма
определялась в 29,3% случаев, травма гру"
ди — 33,0, таза — 13,4, позвоночника —
4,8, конечностей — 11,8%. Тяжелый сепсис
наблюдали у 30,8% пострадавших.
Острый венозный тромбоз, подтверж"
денный допплеровским исследованием,
определялся у 72 пострадавших (22,4%):
при ТЧМТ — в 12,6 случаев, травме конеч"
ностей — в 60,5, травме позвоночника —
75, тяжелом сепсисе — 25%.
У 10 пострадавших (3,1%), что состави"
ло 13,9% от числа пациентов с острым ве"
нозным тромбозом, развилась клиническая
картина ТЭЛА.
В 1"е, 3, 7, 10, 15, 25"е сут после травмы
исследовали в крови С"РБ и Д"димер ла"
текс"агглютинацией (HUMAN, Германия,
и Roche, Швейцария), активность АТ"III,
АЧТВ и МНО — на автоматическом коагу"
лометре ACL"200 (Instrumentation Labora"
tory, США) с помощью наборов реагентов
Roche (Швейцария). У 36 пострадавших
дополнительно исследовали цитокины, эн"
дотелин, фактор Виллебранда, фибриноли"
тический комплекс tPAI"PA"1 с помощью
ИФА (Elx 800, BIO"TEK INSTRUMENTS,
США) и наборов реагентов Bender MedSys"
tems (Германия). Агрегатограмма тромбо"
цитов выполнялась на агрегометре Ag"
gRAM (Helena Laboratories, Англия),
тромбоэластограмма (ТЭГ) — на тромбо"
эластографе HELLIGE (Германия). У каж"
дого пострадавшего однократно исследо"
вали ф.VIII и резистентный к активирован"
ному протеину С ф.V. В статистическом
анализе
использовали
программы
STATISTICA 6 for MS WINDOWS. Досто"
верность различий оценивали по Т"крите"
рию Стьюдента.
40
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У пострадавших с ТЭЛА первой и вто"
рой групп (n = 34) возраст составлял 43,9 ±
± 2,6 года, тяжесть травмы (ISS) 28,5 ±
± 3,15 балла, величина кровопотери 1326 ±
± 141 мл. ТЭЛА развивалась на 3–25"е
(15,1 ± 2,1) сут после травмы и в 78% слу"
чаев приводила к летальному исходу. На
эти же сроки развития ТЭЛА при политрав"
ме указывают и другие авторы [8, 13]. Ве"
дущими повреждениями при ТЭЛА чаще
всего были ТЧМТ в сочетании с травмой
позвоночника (61,8%), травма груди (68,8%),
конечностей (65,6%) и таза (34,4%).
Результаты лабораторных исследований
показали, что независимо от возникновения
или отсутствия ОВТ в динамике травмати"
ческой болезни (ТБ), в сроки развития
ТЭЛА, возникает дисфункция сосудистого
эндотелия. Уровень эндотелина превышал
норму в 3,5 раза на 1"е сут, в 1,9–
1,6 раза — в последующие сутки (табл. 1).
Известно [3], что следствием сосудистой
эндотелиальной дисфункции является воз"
никновение мощной вазоконстрикции и
усиление прокоагулянтной активности кро"
ви. У пострадавших отмечено пролонгиро"
ванное увеличение прокоагулянтной актив"
ности при одновременном угнетении проти"
восвертывающей и фибринолитической
активности: уровень в плазме крови факто"
ра Виллебранда (vWF) повышался, актив"
ность АТ"III и содержание комплекса тка"
невой активатор плазминогена — ингиби"
тор плазминогена (tPA"PAI"1), напротив,
снижались (табл. 1). При этом АТ"III в те"
чение всего периода не достигал нормаль"
ных значений. Это указывало на низкую
продукцию сосудистым эндотелием АТ"III
и тканевого активатора плазминогена tPA,
90% которого присутствует в крови в виде
комплекса tPA"PAI"1. При тяжелом сепсисе
уровень tPA"PAI"1 резко повышался (в сред"
нем в 2–3,5 раза, у отдельных пострадав"
ших — в 6–7 раз) из"за нарушения дегра"
дации tPA в пораженной печени.
Усиление коагуляционного каскада с из"
быточным образованием нерастворимого
фибрина характеризует избыток D"димера
в крови [1]. Абсолютно у всех обследован"
ных нами пострадавших в течение первого
месяца после травмы, даже на фоне антико"
агулянтной терапии, уровень D"димера был
значительно повышен (табл. 1).
Анализ активности тромбоцитов у по"
страдавших свидетельствовал об определя"
ющемся с 10"х сут тромбоцитозе (10–
И. М. Самохвалов, Н. С. Немченко, А. Н. Петров и др.
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
Таблица 1
Динамика уровня эндотелина, фактора Виллебранда, комплекса tPAPAI1, ATIII, Dдимера (M ± m)
у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой
Показатель (нормальные
значения)
Сроки обследования (сутки)
1е
3и
7е
10–15е
25е
Эндотелин
(0,34 ± 0,04 фмоль/мл)
n = 20
Фактор Виллебранда
(96,7 ± 3,5%)
n = 20
tPA"PAI"1
13,5 ± 1,5
(7,0–20,0 нг/мл)
n = 20
1,2 ±
∗∗
± 0,12
n = 16
106,0 ±
± 8,0
n = 17
12,4 ± 1,9
(8,8–16,0)
n = 14
0,65 ±
∗,∗∗
± 0,04
n = 23
99,9 ± 6,0
n = 25
0,64 ±
∗,∗∗
± 0,06
n = 19
109,0 ± 6,0
n = 20
0,72 ±
∗,∗∗
± 0,17
n = 6
100,0 ± 10
n = 6
13,3 ± 2,75
(0–26,8)
n = 25
13,6 ± 3
(0,9–26,3)
n = 19
0,53 ±
∗,∗∗
± 0,035
n = 18
113,5 ±
**
± 6,8
n = 20
15,2 ± 2,7
(2,5–27,9)
n = 23
AT III
(98,1 ± 3,3%)
n = 20
D"димер
(<0,5 мкг/мл)
n = 20
79,1 ±
**
± 5,3
n = 165
**
5,8 ± 0,5
n = 86
80,5 ± 4**
n = 167
86,5 ± 2,8**
n = 170
90,3 ± 1,3*,**
n = 174
3,5 ±
*,**
± 0,28
n = 94
4,15 ±
*,**
± 0,3
n = 91
4,9 ± 0,45**
n = 131
∗
Примечание: — различие с данными 1"х сут достоверно (p < 0,05);
ми значениями достоверно (p < 0,05); в скобках M ± σ.
25"е сут соответственно: 378,2 ± 22,5;
529,0 ± 29,8; 481,9 ± 32,0 × 109/л) и увели"
чении их функциональной активности.
Агрегационная способность тромбоцитов,
индуцированная АДФ (5 × 10–6 М), в эти
сроки до лечения пациентов антиагреганта"
ми (96,0 ± 0,7%; p < 0,05) превышала нор"
мальные значения (83,0 ± 4,6%). Антиагре"
ганты либо непрямые антикоагулянты (вар"
фарин) значительно снижали ее активность
(соответственно 58,4 ± 5,6; 67,0 ± 7,6%; p <
< 0,05). Тромбоэластограмма цитратной
плазмы также указывала на гиперкоагуля"
ционную направленность с резким повыше"
нием (p < 0,05) индекса коагуляции (1,29 ±
± 0,05; норма: 1,06 ± 0,02) и тромбодинами"
ческого потенциала (16,7 ± 2,6; норма: 8,5 ±
± 1,0), максимальной амплитуды (64,3 ±
± 3,48; норма: 56,4 ± 1,8) и эластичности
сгустка (198,7 ± 18,4 мм; норма: 146,9 ±
± 3,6).
Низкая активность АТ"III, высокий уро"
вень Д"димера, тромбодинамического по"
тенциала у пострадавших в третьем периоде
травматической болезни свидетельствуют о
проявлении посттравматической тромбофи"
лии [1]. К маркерам тромбофилии относят
также высокую активность ф. VIIIа (свыше
150%) и резистентность ф. Vа к активному
протеину С [1]. У пострадавших актив"
ность ф. VIIIа в среднем (148,5 ± 12%; p <
**
29,7 ±
*,**
± 2,1
(25,0–34,4
)
n = 6
89,8 ±
*,**
± 0,9
n = 177
4,9 ±
**
± 0,67
n = 39
— различие с нормальны"
< 0,05) на 25% была выше нормы (119,0 ±
± 4,9%) и у 33,4% из них она была самой
высокой: 180–320%; признаков ОВТ при
этом не отмечено. У обследованных постра"
давших также не выявлена резистентность
ф. Vа к протеину С: нормализованное отно"
шение времени свертывания в плазме паци"
ента с добавлением активатора протеина С
к времени свертывания в плазме здоровых
лиц с добавлением активатора протеина С
не было ниже 0,8 и составляло величину,
соответствующую норме (1,83 ± 0,1)
(рис. 1).
Таким образом, ТСТ, вызывая резкую
пролонгированную активацию эндотелия,
приводит к смене направленности его
свойств: вазодилатацию сменяет вазоконст"
рикция, синтез антикоагулянтов — синтез
факторов свертывания и угнетение синтеза
факторов противосвертывания, фибриноли"
за, антиагрегантов. Иными словами, со"
ставляющее основу адекватного кровотока
(особенно микроциркуляции) сочетание ва"
зодилататоров и антикоагулянтов на эндо"
телии замещается в ответ на травму и кро"
вопотерю сочетанием вазоконстрикторов и
коагулянтов, вызывающих выраженные
расстройства микроциркуляции.
Нарушения микроциркуляции в ходе па"
тоэндосаногенеза наряду с другими пост"
травматическими
последствиями
(ише"
ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН...
41
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Рис. 1. Показатели тромбофилии при тяжелой сочетанной травме (3–25"е сут).
Примечание: * — различие с нормальными значениями достоверно (p < 0,05)
Таблица 2
Динамика содержания в сыворотке крови цитокинов и СРБ (M ± m)
при травматической болезни
Показатель,
норма
ИЛ 6
(1,4–14,0 пг/мл)
ФНОα
(0–50,0 пг/мл)
С"РБ
(< 6 мг/л)
Сроки обследования (сутки)
1е
3и
7е
10е
15е
25е
64,9 ±
± 15,4
n = 21
62,35 ±
± 13,6
n = 21
43,7 ±
± 6,0
n = 79
30,8 ±
± 12,4
n = 25
69,4 ±
± 10,2
n = 25
98,1 ±
± 13,4*
n = 82
20 ± 5,5∗
n = 21
14 ± 3,8∗
n = 21
38,5 ± 26,9
n = 14
165,5 ±
± 49,2*
n = 21
91,8 ±
± 13,0*
n = 94
431,0 ±
± 59*
n = 21
121,7 ±
± 14,6 *
n = 84
25,5 ±
± 9∗
n = 20
443,9 ±
± 15,6*
n = 20
92,7 ±
± 11,2*
n = 82
171,3 ±
± 9,6*
n = 14
103,4 ±
± 20,0*
n = 18
Примечание: ∗ — различие с данными 1"х суток достоверно (p < 0,05).
мия"реперфузия), запускают механизмы
активации продукции цитокинов, особенно
провоспалительных. Содержание в сыво"
ротке крови ФНОα неуклонно повышалось
и на 10–15"е сут в 8,5 раза превышало нор"
му (табл. 2). Резкий выброс в кровоток
ИЛ"6 (в 8 раз по отношению к норме) сме"
нялся понижением его уровня к 25"м сут до
значений, превышающих нормальные вели"
чины в 2,5 раза (табл. 2). Параллельно на"
растала концентрация в крови С"РБ, синтез
которого индуцировался ИЛ"6, о чем свиде"
тельствовала прямая сильная корреляцион"
ная связь между ними (n = 16; r = 0,64;
42
p < 0,05). ФНОα и С"РБ усиливали гипер"
коагуляцию путем активации ф. V и
ф. VIII, синтеза тканевого фактора, блоки"
рования гепарина, активации агрегации
тромбоцитов [2, 4, 11].
Определяющаяся у пострадавших гипер"
цитокинемия и связанные с нею гиперкоа"
гуляция и активация фибринолиза (ФНОα,
ИЛ"6: Д"димер r = 0,61; p < 0,05; n = 29)
являются потенциальным механизмом фор"
мирования и прогрессирования системного
воспалительного ответа (СВО) при травме
[6].
Таким образом, на основании наших ис"
следований можно заключить, что острый
И. М. Самохвалов, Н. С. Немченко, А. Н. Петров и др.
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
венозный тромбоз при тяжелой сочетанной
травме развивается на патоэндосаногенети"
ческой основе системного воспалительного
ответа, повреждения эндотелия и тромбо"
филии, которые определяются независимо
от его наличия. Высокий уровень С"РБ,
ф.VIIIа, Д"димера, низкий — АТ"III, явля"
ясь также показателями СВО, теряют свою
информативность в ранней диагностике
острых венозных тромбозов. В этой связи
ранняя диагностика ОВТ должна основы"
ваться исключительно на результатах высо"
кочувствительного допплеровского иссле"
дования, проводимого в динамике травма"
тической болезни. При этом крайне
необходимым является динамический лабо"
раторный контроль адекватности терапии
ОВТ антикоагулянтами прямого (АЧТВ,
анти"Ха"активность) и непрямого (МНО)
действия, антиагрегантами (агрегатограмма
тромбоцитов, ТЭГ), препаратами АТ"III —
для выведения его в область нормальных
значений (АТ"III).
ВЫВОДЫ
1. Острый венозный тромбоз при тяже"
лой сочетанной травме развивается на пато"
эндосаногенетической основе системного
воспалительного ответа, повреждения эндо"
телия и тромбофилии, которые определя"
ются независимо от его наличия во всех пе"
риодах травматической болезни.
2. Показатели тромбофилии (высокий
уровень С"РБ, ф.VIIIа, Д"димера, низ"
кий — АТ"III), характерные и для СВО,
при тяжелой сочетанной травме теряют
свою информативность в ранней диагности"
ке развития острых венозных тромбозов и
риска ТЭЛА.
3. Ранняя диагностика острых венозных
тромбозов должна основываться на клини"
ческой картине и результатах допплеров"
ского исследования в динамике.
4. Контроль адекватности терапии
острых венозных тромбозов антикоагулян"
тами прямого и непрямого действия, анти"
агрегантами, препаратами АТ"III необходи"
мо осуществлять динамическими исследова"
ниями
показателей
С"РБ,
ф.VIIIа,
Д"димера, АЧТВ, анти"Ха"активности гепа"
рина, МНО, агрегатограммы тромбоцитов,
ТЭГ, АТ"III.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Баркаган З. С. Диагностика и контролируемая те)
рапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган,
А. П. Момот. — М.: Ньюдиамед, 2001. — 286 с.
2. Гуманенко Е. К. Нарушения в системе гемостаза
при тяжелых ранениях и травмах. Диагностика и
лечение / Е. К. Гуманенко, Н. С. Немченко,
В. В. Бояринцев. — СПб.: Фолиант, 2006. — 94 с.
3. Лупинская З. А. Эндотелий сосудов — основной ре)
гулятор местного кровотока / З. А. Лупинская //
Вестн. КРСУ. — 2003. — № 7. — С. 25–31.
4. Aller M. A. Posttraumatic inflammation is a complex
response based on the pathological expression of
the nervous, immune, and endocrine functional sys)
tems / M. A. Aller, J. L. Arias, M. P. Nava [et al.] //
Experimental Biology and Medicin. — 2004. —
Vol. 229. — P. 170–181.
5. Black M. D. Upper extremity deep venous thrombosis:
Underdiagnosed and potentially lethal / M. D. Black,
G. J. French, P. Rasuli [et al.] // Chest. — 1993. —
Vol. 103. — P. 1887–1890.
6. Воne R. C. Toward a theory regarding the pathogene)
sis of the systemic inflammatory response syndrome:
what we do and not know about cytokine regulation /
R. C. Воne // Critical Care Medicine. — 1996. —
Vol. 24, № 1. — P. 163–172.
7. Caraballo V. Pulmonary embolism without DVT in trau)
ma patients. Diagnosis of pulmonary embolism in tra)
uma patients / V. Caraballo and M. Rolnick // Arch.
Surg. — 2009. — Vol. 144. — P. 928.
8. Giannadakis K. Thromboembolism complication in
multiple trauma patients: an underestimated prob)
lem? Results of a clinica observational study of
50 patients / K. Giannadakis, R. Leppek; L. Gotzen
[et al.] // Der Chirurg; Zeitschrift fu/r alle Gebiete der
operativen Medizen. — 2001. — Vol. 72, № 6. —
P. 710–716.
9. Guay J. Polytrauma and hemostatic anomalies /
J. Guay, Y. Ozier, P. de Moerloose [et al.] // Swets
Information Services. — 1998. — Vol. 45, № 7. —
P. 683–691.
10. Hashimoto Shimpel. Diagnosis of deep venous
thrombosis in politrauma patients cared in intensive
care unit (ICU) / Shimpel Hashimoto, Tetsutaro Saku)
ragi, Keeeiji Sato // J. of joint Surg. — 2005. —
Vol. 24, № 12. — Р. 1484–1487.
11. Keel M. Pathophysiology of polytrauma / M. Keel,
O. Trentz // Injury. — 2005. — Vol. 36, № 6. —
P. 691–709.
12. McKelvie P. A. Autopsy evidence of pulmonary embo)
lism: Epidemiology / P. A. McKelvie. // Med.
J. Aust. — 1994. — Vol. 160. — P. 127–128.
13. Owings J. T. Timing of the occurrence of pulmonary
embolism in trauma patients / J. T. Owings, E. Kraut,
F. Battistella [et al.] // Arch. Surg. — 1987. —
Vol. 132. — P. 862–866.
14. Rosenow E. C. Venous and pulmonary thromboembo)
lism: An algorithmic approach to diagnosis and ma)
nagement / E. C. Rosenow // Mayo Clin. Proc. —
1995. — Vol. 70. — P. 45–49.
15. Zhaofan Xia. Acute pulmonary embolism complicated
by thrombolytic therapy / Xia Zhaofan, Heng Yu, Ma
Bing [et al.] // J. Trauma: injury, infection and Critical
Care. — 2010. — Vol. 69, № 6. — P. 109.
Клиническая
патофизиология
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ
ПЕРИОДЕ
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
Бристоль, Эксетер, Великобритания
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
Э.
В.
МЫ БЛАГОДАРНЫ ПРОФЕССОРУ
НЕДАШКОВСКОМУ И ЕГО СОТРУДНИКАМ (АРХАНГЕЛЬСК)
ЗА ВОЗМОЖНОСТЬ НАПЕЧАТАТЬ ЭТУ ОТЛИЧНУЮ РАБОТУ
В НАШЕМ ЖУРНАЛЕ
Главный редактор журнала «Клиническая патофизиология»
профессор Ю. Н. Шанин
Поддержание баланса жидкости являет"
ся важным компонентом интенсивной тера"
пии в периоперационном периоде. Отсутст"
вие должного внимания к этому аспекту ин"
тенсивной терапии может быть причиной
значимого роста частоты осложнений и ле"
тальности. В рамках этой статьи будут об"
суждаться следующие вопросы.
— Цели периоперационной инфузион"
ной терапии у взрослых пациентов.
— Физиология
водно"электролитного
равновесия.
— Оценка степени гидратации и волеми"
ческого статуса.
— Состав
различных
инфузионных
сред.
— Спорные вопросы инфузионной те"
рапии.
— Рекомендации по проведению инфу"
зионной терапии у пациентов хирургиче"
ского профиля.
ЦЕЛИ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ
Инфузионная терапия в периоперацион"
ном периоде преследует такие цели.
— Поддержание адекватной гидратации.
— Восстановление объема крови и до"
ставки кислорода.
— Сохранение функции почек.
— Нормализация электролитного ба"
ланса.
— Поддержание спланхнического и пе"
ченочного кровотока.
44
ФИЗИОЛОГИЯ
ВОДНО>ЭЛЕКТРОЛИТНОГО
РАВНОВЕСИЯ
Жидкости и электролиты распределены
по нескольким «секторам» («компартмен"
там») организма в соответствии с их хими"
ческим составом. Плазма представляет со"
бой жидкий компонент крови, окружаю"
щий
эритроциты.
Внутриклеточная
(интрацеллюлярная) жидкость ограничена
мембраной клеток и представляет собой
основу цитоплазмы. Интерстициальная
жидкость занимает межклеточное про"
странство за пределами кровеносных со"
судов.
Вода как основной компонент перечис"
ленных секторов свободно обменивается
между ними под влиянием градиента осмо"
тических давлений. Объем интерстициаль"
ной жидкости и плазмы в сумме составляет
объем внеклеточной жидкости. Вода со"
ставляет 60% массы тела взрослого челове"
ка (общее содержание воды тела около
42 л для взрослого весом 70 кг). Из этих
42 л соответственно 3, 11 и 28 л будут рас"
пределены в плазме, интерстициальном и
внутриклеточном секторах тела. Осмоляр"
ность в компартментах поддерживается на
постоянном уровне за счет осмотического
перемещения воды.
Внеклеточная жидкость содержит боль"
шую часть запасов натрия тела, при этом
его концентрации в плазме и интерстициа"
льной жидкости равны. Натрий и вода сво"
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
Раствор NaCl 0,9%
5% раствор глюкозы
Калия хлорид (КС1)
1000 мл
1500–2000 мл
60 ммоль
Таблица 1
Степень тяжести гиповолемического шока с учетом потерь внутрисосудистого объема, клинических призна
ков и необходимого объема замещения (мужчина, 70 кг)
Признак
Кровопотеря, мл
Потери (% ОЦК)
ЧСС (1/мин)
АД, мм рт. ст.
Пульсовое давле"
ние
Частота дыхания
Темп диуреза,
мл/ч
ЦНС/ментальный
статус
Объем замещения
Класс I
Класс II
Класс III
Класс IV
До 750
До 15%
<100
Норма
Норма
750–1500
15–30%
>100
Норма
Снижение
1500–2000
30–40%
>120
Снижение
Снижение
>2000
>40%
>140
Снижение
Снижение
Норма
>30
Повышение
20–30
Повышение
5–15
Одышка
Незначимый
Возбуждение, за"
торможенность
Кристаллоиды/
коллоиды и кровь
Заторможенность,
оглушение
Кристаллоиды/
коллоиды и кровь
Легкое возбуж"
дение
Кристаллоиды
Умеренное воз"
буждение
Кристаллоиды/
коллоиды
бодно проникают через мембраны капилля"
ров, тогда как альбумин, являющийся наи"
более активным онкотическим компонентом
плазмы, не способен в норме покидать про"
свет сосудистого русла. Распределение аль"
бумина в плазме и интерстициальном про"
странстве носит неравномерный характер с
концентрацией соответственно 40 и 10 г/л.
Внутриклеточный компартмент лишен аль"
бумина. Подобный характер распределения
способствует задержке жидкости плазмы за
счет осмотических эффектов. Преобладаю"
щим внутриклеточным катионом является
калий.
Описанные данные позволяют предска"
зать распределение инфузионных сред. Не
содержащие натрия инфузионные среды
(например, 5% раствор глюкозы) будут рас"
пределены в объеме общей воды тела, по"
скольку вода свободно проникает через
мембраны. В плазме, таким образом, сохра"
нится менее чем 10% от введенного объема
среды.
Введение кристаллоидного раствора, со"
держащего натрий в концентрации, близ"
кой к 140 ммоль/л, приведет к распределе"
нию объема инфузионной среды в границах
внеклеточного сектора, так как натрий и
вода свободно проникают через стенку ка"
пиллярного русла, но не поступают в клет"
ки. Таким образом, внутрисосудистый объ"
ем сохранит около одной трети от введенно"
го объема 0,9% раствора NaCl или
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
Хартманна. Коллоидные растворы преиму"
щественно остаются в плазме, при этом
высокомолекулярные соединения, содержа"
щиеся в них, играют роль альбумина и уве"
личивают осмотическое давление (онкоти"
ческий эффект). Однако со временем раз"
вивается утечка коллоидных растворов за
границы капиллярного русла с последую"
щим распределением в объеме интерстициа"
льного сектора или метаболизмом.
НОРМАЛЬНЫЕ ПОТРЕБНОСТИ
В ЖИДКОСТИ И ЭЛЕКТРОЛИТАХ
Средний взрослый, находящийся в усло"
виях умеренного климата, теряет около
2,5–3,0 л воды за сутки (1300–1800 мл с
мочой, 1000 мл в виде неощутимых потерь
через легкие и кожу и 100 мл с фекальными
массами). Обычно жидкость поступает в
организм пероральным путем, хотя мета"
болические
процессы
сопровождаются
образованием воды в количестве около
200 мл/сут. В обычных условиях потери
Na+ и К+ с мочой составляют у взрослого
человека
соответственно
около
1,5 ммоль/кг/сут и 1 ммоль/кг/сут. Если
пациент не получает жидкостей энтераль"
ным путем, суточные потребности в жидко"
сти и основных электролитах могут быть
компенсированы за счет одновременного
введения указанных выше трех сред.
45
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ГИДРАТАЦИИ
И ВОЛЕМИЧЕСКОГО СТАТУСА
Задача инфузионной терапии в периопе"
рационном периоде состоит в поддержании
объема внутриклеточной и внеклеточной
жидкости.
Дегидратация является проявлением по"
терь жидкости, которые могут затрагивать
как внеклеточный, так и внутриклеточный
секторы. Одновременно происходят потери
натрия, что приводит в зависимости от отно"
сительной степени обезвоживания к гипер"
или гипонатриемии. При росте осмолярно"
сти внеклеточной жидкости вода переходит
во внеклеточный сектор из внутриклеточно"
го под влиянием осмотических сил. Преиму"
щественно потери воды распределяются
между вне" и внутриклеточным компартмен"
тами, в то время как вода и натрий теряются
из внеклеточного пространства. Это объяс"
няет, почему потери жидкости при лихорад"
ке и в отсутствие внешнего поступления
воды (преобладает потеря воды) могут пере"
носиться дольше по сравнению с тяжелой
рвотой или диареей (одновременные потери
воды и натрия).
Волемический статус и внутрисосуди"
стый объем оцениваются на основании ана"
мнеза пациента, физикального обследова"
ния, результатов тестов и ответа на внутри"
венное введение инфузионных сред.
Анамнез может указывать на причины
развития дегидратации в периоперацион"
ном периоде и истощения внутрисосудисто"
го объема, такие как неадекватный объем
энтерально поступающих жидкостей, тош"
нота, диарея, подготовка кишечника к вме"
шательству, кровотечение, ожоги, потери
по дренажам или в «третье пространство».
Физикальное обследование включает
оценку частоты сердечных сокращений, ар"
териального давления, частоты дыхания,
темп диуреза, давления в яремной вене,
времени «капиллярного заполнения» и со"
стояния слизистых оболочек. Физикальные
признаки, характерные для потери внутри"
сосудистого объема и обезвоживания раз"
личной степени тяжести, представлены в
табл. 1 и 2. В табл. 1 также представлены
рекомендации по выбору инфузионных
сред, которые надлежит использовать при
различных категориях гиповолемического
шока. Выбор инфузионной среды для
устранения дегидратации будет зависеть от
того, потери в каком секторе организма
преобладают. На начальном этапе для заме"
щения потерь внеклеточного сектора испо"
46
льзуются электролитные растворы, такие
как 0,9% NaCl или раствор Хартманна.
В случаях умеренной или тяжелой дегидра"
тации проводится болюсное введение этих
растворов в дозе 10–20 мл/кг, вслед за чем
выполняется повторная оценка состояния
пациента. Необходимость продолжения ин"
фузионной терапии определяется клиниче"
ской картиной.
Клинические признаки гиповолемии мо"
гут быть завуалированы на фоне анестезии.
Одновременно с учетом текущих интраопе"
рационных потерь оцениваются указанные
выше клинические параметры. Изолиро"
ванная тахикардия является ненадежным
маркером гиповолемии. Нормальные значе"
ния ЧСС, АД и центрального венозного
давления (6–12 мм рт. ст.) указывают на
наличие адекватного объема циркулирую"
щей крови. Такие параметры, как рН арте"
риальной крови и концентрация лактата,
являются полезными индикаторами эффек"
тивности проводимой терапии. Темп диуре"
за снижается при гиповолемии, при этом
скорость мочеотделения 0,5–1,0 мл кг/ч во
время анестезии свидетельствует в пользу
адекватной перфузии почек и нормализа"
ции внутрисосудистого объема. Практич"
ным подходом считается оценка физиоло"
гического ответа на введение жидкости
(водная нагрузка) путем повторного болюс"
ного введения замещающих сред (проба с
водной нагрузкой).
Углубленный мониторинг волемического
статуса может быть необходим у некоторых
пациентов с тяжелой сопутствующей пато"
логией, которым необходимо обширное хи"
рургическое вмешательство. Используемые
приемы включают измерение ЦВД, катете"
ризацию легочной артерии или измерение
сердечного выброса с использованием но"
вых методов, таких как чреспищеводная
допплерография.
В рамках периоперационной терапии
основное внимание должно быть сконцент"
рировано на поддержании объема циркули"
рующей крови и доставки кислорода к тка"
ням. Имеются все основания полагать, что
пациенты, оперируемые в состоянии дегид"
ратации и неадекватного восполнения внут"
рисосудистого объема, переносят вмешате"
льство хуже, чем больные, которым прово"
дилась
адекватная
предоперационная
инфузионная подготовка. При дегидрата"
ции подавляется стрессовая реакция на
вмешательство и исходную патологию, что
ведет к развитию клеточной гипоксии и ор"
ганной дисфункции.
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
Таблица 2
Степень дегидратации в % к потере массы тела изменения физиологических показателей
Показатель
ЧСС
АД
Частота дыхания
Капиллярный возврат
Темп диуреза
Слизистые оболочки
ЦНС/ментальный статус
Легкая (<5%)
Умеренная (5–10%)
Тяжелая (>10%)
Норма
Норма
Норма
<2 с
Норма
Влажные
Норма/беспокойство
Повышена
Норма
Норма
3–4 с
Снижен
Сухие
Сонливость
Повышена
Снижена
Одышка
>5 с
Незначимый
Сухие
Сопор, кома
Таблица 3
Состав жидкостей организма
Тип жидкости
Сыворотка
Потери по зонду и при рвоте
Диарея
Потери в «третье пространство»
Na, ммоль/л
К, ммоль/л
Белок, г/л
135–145
60–120
80
135–145
3,5–5,3
5–10
25–40
3,5–5,3
70
Минимально
Минимально
10–20
При срочных хирургических вмешатель"
ствах время, отведенное на предоперацион"
ную подготовку, часто ограничено. Тем не
менее и в этой ситуации раннее начало эф"
фективной инфузионной терапии может иг"
рать решающую роль.
Лабораторные исследования также могут
дать полезные сведения, в частности опре"
деление гематокрита, концентрации моче"
вины и электролитов. Изначально повы"
шенное значение гематокрита (или гемогло"
бина) может существенно снизиться по
мере проведения инфузионной терапии.
Хартманна). Эти растворы быстро и равно"
мерно распределяются во внеклеточном
пространстве. При использовании для под"
держания объема циркулирующей крови
эти растворы вводятся в объеме, в три раза
превышающем оцененный объем кровопоте"
ри. Кристаллоиды, содержащие натрий в
концентрации ниже плазменной (например,
5% раствор глюкозы или 0,18% раствор
NaCl с 4% глюкозой), распределяются в об"
щем объеме жидкости организма по мере
метаболизма глюкозы.
Коллоиды
СОСТАВ ИНФУЗИОННЫХ СРЕД
Существует три типа инфузионных сред
для внутривенного введения: кристаллои"
ды, коллоиды и компоненты (продукты)
крови. Полезным принципом является за"
мещение того компонента, который поте"
рян. Подобный подход подразумевает зна"
ние состава как теряемых жидкостей, так и
инфузионных сред. Необходимая информа"
ция представлена в табл. 3 и 4.
Кристаллоиды
Кристаллоиды представляют собой рас"
творы твердых солей в воде. В целом они
характеризуются содержанием натрия в
концентрации, близкой с плазменной (на"
пример, физиологический раствор, раствор
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
Коллоиды представляют собой суспен"
зии частиц (молекул) высокой молекуляр"
ной массы, получаемых из желатина (Gelo"
fusin, Haemaccel), протеина (растворы аль"
бумина) и приготовляются на основе
растворов NaCl или глюкозы. По сравне"
нию с кристаллоидами, коллоидные раство"
ры дольше задерживаются в сосудистом
русле, перед тем как подвергаются метабо"
лизму или экскреции (период полужизни в
плазме для растворов желатина составляет
около 4 ч, гидроксиэтилкрахмалов — около
24 ч, растворов альбумина — 5–10 сут).
Эти растворы вводятся в объеме, равном
предполагаемой кровопотере. К потенци"
альным недостаткам этого типа инфузион"
ных сред относятся повышение стоимости,
возможность анафилактических реакций и
риск передачи инфекционных заболеваний
47
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Таблица 4
Состав различных инфузионных сред для внутривенного введения
Препарат
мОсм/л
Na
С1
NaCl 0,9%
4% глюкоза на
0,18% NaCl
5% глюкоза
Р"р Хартманна
308
284
154
30
154
30
278
278
131
111
Gelofasin
274
154
Haemaccel
301
145
ГЭК 6%
308
154
ГЭК 10%
308
154
К
5
120
0,4
0,4
145
6
5
270–300
100–160
100–160
Альбумин 20%
135
50–120
<40
Декстран 40
278
(при использовании человеческого альбу"
мина).
Компоненты крови
Концентрация гемоглобина, его насыще"
ние (сатурация) кислородом и сердечный
выброс являются первичными факторами,
определяющими доставку кислорода к тка"
ням. Таким образом, обеспечение адекват"
ного уровня гемоглобина и внутрисосуди"
стого объема играет жизненно важную роль
в поддержании клеточного метаболизма.
Трансфузия эритроцитов показана у исход"
но здоровых пациентов при падении (или
прогнозировании скорого падения) кон"
центрации гемоглобина ниже 75 г/л.
У больных с сопутствующей ишемической
болезнью сердца порог для проведения ге"
мотрансфузии может быть более высоким
(>90 г/л). Переливание одной единицы
эритроцитарной массы (объем 300 мл, гема"
токрит 60–70%) повышает концентрацию
гемоглобина на 10–15 г/л.
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ ИНФУЗИОННОЙ
ТЕРАПИИ
Кристаллоиды или коллоиды?
Вопрос сравнительной значимости крис"
таллоидов и коллоидов в периоперацион"
29
Са
2
Альбумин 4,5%
48
Лак
тат
2
2
2
Основной компонент
РН
9 г/л NaCl
40 г/л глюкозы
5,0
4,5
50 г/л глюкозы
Полиионный рас"
твор
40 г/л желатина;
MB 30000 Да
35 г/л желатина;
MB 35000 Да
60 г/л ГЭК;
MB 13000 Да
100 г/л ГЭК;
MB 20000 Да
45 г/л альбумина;
MB 64000 Да
200 г/л альбумина;
MB 64000 Да
100 г/л декстрана
и 50 г/л глюкозы
4,2
6,0
7,4
7,3
5,5
5,5
6,8
6,8
5,0
ной инфузионной терапии все еще остается
нерешенным. В 2004 г. были опубликованы
результаты рандомизированного контроли"
рованного исследования, отличающегося
хорошим дизайном и включившего более
7000 пациентов [1]. В нем проводилась
сравнительная оценка влияния альбумина и
кристаллоидов на первичный исход (в тече"
ние 28 дней) у больных отделений интен"
сивной терапии. Полученные результаты
позволяют сделать заключение, что раство"
ры альбумина могут считаться безопасными
в гетерогенной группе пациентов ОИТ, но
четких преимуществ последних перед крис"
таллоидами выявлено не было.
Потенциальные преимущества кол>
лоидов
При отсутствии нарушений сосудистой
проницаемости введение коллоидов сопро"
вождается преимущественным увеличени"
ем объема плазмы, нежели интерстициаль"
ного пространства. Следствием этого мо"
жет быть снижение потребности в объеме
инфузионных сред, а также уменьшение
степени отека легких и периферических
тканей.
Потенциальные недостатки коллоидов
Включают более высокую стоимость,
риск аллергических реакций (желатины) и
трансмиссивных инфекций (растворы чело"
веческого альбумина), расстройства свер"
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
тывания крови (декстраны и крахмалы),
отклонения при перекрестном определении
группы крови и совместимости (декстра"
ны), а также снижение концентрации иони"
зированного кальция (альбумин). Все
коллоидные растворы покидают внутрисо"
судистое пространство и переходят в интер"
стициальное пространство, в связи с чем
вопрос долговременных преимуществ перед
кристаллоидами открыт. При патологиче"
ских состояниях, сопровождающихся повы"
шением капиллярной проницаемости (сеп"
сис, ОРДС), введение коллоидов может
усугублять отек легких. В равной мере ка"
пиллярная утечка коллоидов при череп"
но"мозговой травме может усиливать отек
мозга и повышать внутричерепное дав"
ление.
Потенциальные преимущества
кристаллоидов
Кристаллоидные растворы дешевы и не
вызывают аллергических реакций. Они
более эффективны при необходимости за"
мещения потерь жидкости внеклеточного
пространства и не могут быть причиной пе"
редачи инфекционных заболеваний, коагу"
лопатии или отклонений реакций при опре"
делении группы крови и совместимости.
Недостатки кристаллоидов
В сравнении с коллоидами кристаллои"
ды вызывают кратковременный гемодина"
мический эффект. При использовании в бо"
льших объемах введение кристаллоидов
неизменно сопровождается отеком перифе"
рических тканей и в некоторых случаях
отеком легких. Большинство анестезиоло"
гов отдают предпочтение одновременному
введению коллоидов и кристаллоидов,
основываясь на исходном состоянии паци"
ентов и сложившейся клинической ситуа"
ции.
Физиологический раствор или
раствор Хартманна?
Физиологический раствор содержит бо"
лее высокую концентрацию хлоридов, чем
плазма (154 против 135–145 ммоль/л).
Вследствие перегрузки хлоридами введение
больших объемов 0,9% NaCl может стать
причиной развития гиперхлоремического
метаболического ацидоза. Хотя это кратко"
временное состояние, вероятно, не является
опасным нарушением. Тем не менее разви"
тие дилюционного ацидоза сопровождается
возникновением дефицита оснований при
исследовании газового состава крови, что
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
может быть ошибочно приписано метаболи"
ческим нарушениям. В недавно проведен"
ном исследовании было показано, что
гиперхлоремический метаболический аци"
доз может быть предупрежден путем испо"
льзования сбалансированных сред, содер"
жащих ионы хлорида в физиологической
концентрации, например раствора Харт"
манна [2].
ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ИНФУЗИОННАЯ
ТЕРАПИЯ
Отказ от приема пищи/жидкостей
перед операцией
Согласно текущим рекомендациям по
предоперационной подготовке, пациенты
могут принимать перорально прозрачные
жидкости, пока до анестезии и планового
вмешательства остается более 2 ч. Для
большинства пациентов, которым предсто"
ят анестезия и вмешательство, достаточно
только перорального приема жидкостей.
Ассоциация анестезиологов Великобрита"
нии и Ирландии рекомендует минимальные
периоды воздержания от перорального при"
ема пищи и жидкости, основываясь, в свою
очередь, на данных Американского обще"
ства анестезиологов (ASA):
— 6 ч для твердой пищи, детского пита"
ния и прочих молочных продуктов;
— 4 ч для грудного молока;
— 2 ч для прозрачных (не содержащих
взвесей) и негазированных жидкостей.
Внутривенное введение жидкостей
Периоперационная инфузионная тера"
пия направлена на компенсацию исходных
потерь, поддержание должного волемиче"
ского статуса и возмещение интра" и после"
операционных потерь. На необходимый в
периоперационном периоде объем инфузи"
онной терапии оказывает влияние множест"
во факторов (табл. 5). В свою очередь, при"
веденные факторы широко варьируют по
своему эффекту у отдельно взятых пациен"
тов. Таким образом, к выбору режима ин"
фузионной терапии необходимо подходить
на индивидуальной основе.
ЗАМЕЩЕНИЕ ИСХОДНОГО ДЕФИЦИТА
Подлежащий замещению дефицит жид"
кости состоит из поддерживающего объема
49
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
(помноженного на количество часов, про"
шедших с момента окончания энтерального
приема жидкости), суммированного с
предоперационными потерями (внешние и
в «третье пространство»). Использование
информации, представленной в табл. 3 и 4,
позволяет выбрать наиболее подходящую
инфузионную среду.
Нормальные потребности: поддержи>
вающее ведение жидкости и электро>
литов
Эти потребности составляют около
1,5 мл/кг/ч; для замещения обычно испо"
льзуют физиологический раствор, раствор
Хартманна или 5% глюкозу. В качестве
альтернатив можно использовать 0,18%
раствор NaCl с 4% глюкозой.
Патологические неощутимые потери
должны быть учтены. Лихорадка увеличи"
вает неощутимые потери, при этом повыше"
ние температуры на 1 °С ведет к увеличе"
нию перспирации на 20%. Обратите внима"
ние, что в умеренном климате нормальный
объем неощутимых потерь для взрослого
составляет около 1000 мл в сутки. Этот вид
потерь обусловлен испарением при дыха"
нии и выделением электролитов при пото"
отделении.
Патологические
предоперационные
внешние потери часто связаны с наруше"
ниями со стороны желудочно"кишечного
тракта. Как показано в табл. 3, эти жидко"
сти содержат электролиты, что ведет к ис"
тощению внеклеточной жидкости. Этот тип
потерь оптимально компенсировать путем
введения близких по химическому составу
кристаллоидов: 0,9% NaCl или раствором
Хартманна. При диарее может теряться
большое количество калия.
Потери в «третье пространство» связа"
ны с выходом жидкости из внутрисосуди"
стого сектора вследствие повышения капил"
лярной проницаемости, например, при сеп"
сисе или травме. Некоторое количество
этой жидкости формирует отек в области
хирургического вмешательства, определен"
ная часть теряется в просвет кишечника и
полость брюшины. Эта жидкость содержит
электролиты в концентрациях, свойствен"
ных внеклеточной жидкости, но характери"
зуется более низким содержанием белка.
Оптимальный способ замещения этих по"
терь состоит в комбинации физиологиче"
ского раствора, раствора Хартманна и кол"
лоидов. Оценка объема жидкостей, необхо"
50
димого для компенсации исходных потерь,
может быть затруднительной. Эти потери
действительно сложно рассчитать, что осо"
бенно правомочно для потерь в «третье
пространство». Однако нарастающая поте"
ря жидкости в «третье пространство» мо"
жет продолжаться вплоть до улучшения со"
стояния пациента. Таким образом, воспол"
нение потерь жидкости должно носить
динамический характер и опираться на
состояние пациента. В этом вопросе не сле"
дует полагаться на отдельную группу стан"
дартных рекомендаций или прогностиче"
ских признаков. Темп и объем инфузион"
ной терапии должны подбираться с целью
достижения физиологических целей и под"
разумевают коррекцию как внутрисосуди"
стого объема, так и тотальной гидратации
организма (см. табл. 1, 2).
Кровопотеря на начальном этапе ком"
пенсируется из расчета 3 мл 0,9% NaCl или
раствора Хартманна на 1 мл излившейся
крови. Также могут применяться коллоиды
(в соотношении один к одному с кровопоте"
рей). При снижении концентрации гемогло"
бина ниже 75 г/л может потребоваться ге"
мотрансфузия.
ПЕРИОПЕРАЦИОННЫЕ ПОТЕРИ
Анестезия и хирургические манипуляции
оказывают влияние на интраоперационный
гидробаланс. Общая анестезия сопровожда"
ется значимой вазодилатацией и более или
менее выраженной депрессией миокарда.
Вентиляция с положительным давлением
снижает венозный возврат и сердечный вы"
брос. Вазодилатация вследствие симпатиче"
ской блокады на фоне спинальной или эпи"
дуральной анестезии также снижает пред"
нагрузку
и
артериальное
давление.
Хирургическое вмешательство оказывает
разностороннее влияние на интра" и после"
операционный волемический статус. Среди
хирургических факторов можно назвать
кровотечение, потери в «третье пространст"
во», испарение жидкости с открытой опера"
ционной поверхности, секвестрация в ки"
шечнике на фоне механической или дина"
мической
непроходимости,
положение
пациента, а также нейрогормональный или
стрессовый ответ. Физиологический стрес"
совый ответ на хирургическое вмешательст"
во или травму сопровождается повышением
уровня циркулирующих катехоламинов,
альдостерона, кортизола и антидиуретиче"
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
Таблица 5
Факторы, влияющие на периоперационную потребность в жидкости
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Вес, рост и сложение пациента
Предоперационные потери жидкости, гидратация и волемический статус
Сопутствующие заболевания (сепсис, поражения почек, сердца, печени)
Нормальная поддерживающая потребность
Гипертермия
Температура окружающей среды
Техника анестезии
Тип вмешательства
Длительность вмешательства
Операционные потери
Нейрогуморальный стрессовый ответ
Послеоперационные потери
Возвращение к пероральному приему жидкости
ского гормона (АДГ). Высвобождение кате"
холаминов и стероидов приводит к задерж"
ке воды и натрия в послеоперационном
периоде. В связи с относительным преобла"
данием задержек воды над натрием сущест"
вует опасность развития послеоперацион"
ной гипонатриемии, которая может быть
особенно выражена при избыточном введе"
нии сред, не содержащих Na+. Потери в
«третье пространство» возникают из"за на"
рушения функции эндотелия, что сопро"
вождается экстравазацией жидкости. Этот
вид потерь подвержен значительным коле"
баниям и трудно предсказуем. Большое
значение имеют такие факторы, как объем
вмешательства и наличие сопутствующих
патологических состояний, например сеп"
сиса.
ПЛАНИРОВАНИЕ РЕЖИМА
ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ
Малые поверхностные вмешательства
Пациенты, которым в плановом порядке
выполняются малые вмешательства, часто
не нуждаются в дополнительной внутривен"
ной инфузионной терапии. Исключение со"
ставляют случаи, когда возникает задержка
с восстановлением перорального приема
жидкостей или имеет место нарушение во"
лемического статуса перед вмешательством.
Некоторые анестезиологи предпочитают
проводить инфузионную терапию и в этой
группе пациентов для обеспечения оптима"
льной гидратации и использования инфузи"
онных сред в качестве носителя лекарствен"
ных препаратов. Тем не менее, целесооб"
разность подобного подхода четко не
подтверждена.
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
Вмешательства промежуточного объ>
ема (например, двустороннее пахо>
вое грыжесечение)
Более серьезные вмешательства сопря"
жены с удлинением периода послеопераци"
онного восстановления. У некоторых паци"
ентов, в частности пожилого возраста и в
случаях развития тошноты и рвоты, воз"
можность возобновления перорального
приема жидкостей может значительно за"
держиваться. Инфузионная терапия может
проводиться только во время вмешательст"
ва или продолжаться в течение нескольких
часов после его завершения.
Обширные вмешательства
(включая все виды лапаротомий)
Все пациенты нуждаются во вспомога"
тельном введении инфузионных сред во
время и после вмешательства. Необходи"
мый объем инфузионной терапии зависит
от состояния пациента, характера вмеша"
тельства, анестезии и напряженности
стрессового ответа. После оценки предопе"
рационных потерь и потребности в перио"
перационной поддерживающей терапии к
полученному объему добавляют количест"
во сред, необходимое для компенсации не"
посредственных потерь в операционной
(приблизительная кровопотеря, «третье
пространство», испарение и т. д.). После
построения режима инфузионной терапии
он моделируется в рамках достижения ко"
нечных физиологических целей. Длитель"
ные и сложные вмешательства на толстом
кишечнике требуют значительно большего
объема инфузионных сред по сравнению с
простой гистерэктомией. Кровопотеря мо"
жет быть схожа при обоих вмешательст"
вах, но вмешательство в области кишечни"
ка будет с высокой вероятностью сопро"
вождаться более выраженным набуханием
тканей, отеком и дисфункцией кишечника
51
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
(выступает в роли «третьего пространст"
ва»). Широкий хирургический доступ яв"
ляется причиной усиленного испарения
воды (а кроме того, охлаждение) и также
усугубляет потери в «третье пространст"
во». Рекомендовать какие"либо точные
объемы инфузионной терапии для конк"
ретного вмешательства вряд ли возможно.
Все лапаротомические вмешательства
требуют компенсации предоперационных
потерь, после чего их суммируют с прибли"
зительным объемом интраоперационного
замещения. Таки образом, в большинстве
случаев абдоминальные вмешательства тре"
буют введения раствора Хартманна со ско"
ростью 10–20 мл/кг/ч во время вмеша"
тельства. Приведенная скорость инфузии
является отправной и увеличивается по
мере роста обширности вмешательства. Ин"
фузионные среды замещают поддерживаю"
щий объем, потери в «третье пространство»
и на испарение. Однако компенсация кро"
вопотери рассчитывается отдельно. Инфу"
зионная терапия проводится под контролем
физиологических показателей ее эффектив"
ности. При плановом течении вмешательст"
ва у пациента без значимой сопутствующей
патологии для выбора режима инфузион"
ной терапии достаточно оценки физикаль"
ных признаков и объема кровопотери
(ЧСС, АД, частота дыхания, темп диуреза,
ЦВД и «время заполнения капилляров»).
Также может быть полезным определение
концентрации гемоглобина с помощью пор"
тативного анализатора HemoCue. При на"
личии значимой сопутствующей патологии
или в случаях, когда прогнозируются зна"
чимые изменения в волемическом статусе,
следует использовать инвазивный монито"
ринг гемодинамики. Целенаправленная те"
рапия должна быть ориентирована на до"
стижение следующих значений физиологи"
ческих показателей.
— Нормальная ЧСС (<100/мин).
— Нормальное АД (в пределах 20% от
нормы).
— Темп диуреза (0,5–1,0 мл/кг/ч).
— ЦВД 6–12 см Н2О.
— Нормальные значения рН, РаО2,
дефицита оснований и концентрации лак"
тата.
— Гемоглобин >75 г/л у исходно здоро"
вых пациентов и >90 г/л у больных с ише"
мической болезнью сердца.
— При углубленном мониторинге, на"
пример допплеровской ультрасонографии,
возможно измерение скорости кровотока,
что позволяет подобрать объем инфузии с
52
целью поддержания нормального сердечно"
го выброса.
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ПОТЕРИ
Послеоперационные потери замещаются
в целом так же, как и перед операцией.
Учитываются поддерживающая потреб"
ность в жидкости, патологические неощути"
мые потери, видимые внешние потери (по
назогастральному зонду, при рвоте, из
нижних отделов ЖКТ, с мочой и по дрена"
жам). Необходимо измерить или оценить
потери в «третье пространство» или крово"
потерю. В связи с риском развития гипо"
натриемии в этом периоде для поддержания
оптимальной гидратации подходит раствор
Хартманна или смесь, состоящая из 2 л
0,9% NaCl и 1 л 5% раствора глюкозы (из
расчета на сутки). Как и в случае прочих
стадий периоперационного периода, инфу"
зионная терапия должна носить целевой ха"
рактер и быть направлена на нормализацию
указанных выше показателей.
РАСПРОСТРАНЕННЫЕ
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ПРОБЛЕМЫ
Гипотензия
Гипотензия в послеоперационном перио"
де в большинстве случаев является следст"
вием гиповолемии. Также к возможным
причинам падения артериального давления
относятся сепсис и дисфункция сердца.
Раннее начало терапии имеет решающее
значение для предупреждения развития ор"
ганной дисфункции. Начальный этап веде"
ния больных с послеоперационной гипотен"
зией включает оценку внутрисосудистого
объема и при необходимости проведение за"
местительной инфузионной терапии. Инфу"
зионная тактика должна подбираться на
основании конечных клинических целей те"
рапии, включающих значения АД, ЧСС,
темп диуреза, восстановление перфузии
кожных покровов. Наряду с этим должны
учитываться и показатели системной пер"
фузии, такие как концентрация лактата в
крови. Может возникнуть необходимость
в проведении инвазивного мониторинга ге"
модинамики.
В случаях, когда, несмотря на адекват"
ную инфузионную терапию, гипотензия со"
храняется, может потребоваться введение
препаратов инотропного или вазопрессор"
ного ряда. При подозрениях на сепсис и не"
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
обходимости повышения АД у пациента с
клиническими признаками шока и гипотен"
зии, не отвечающей на агрессивное введе"
ние тест"доз инфузионных сред, препара"
том первого выбора является норадреналин
(0,02–0,8 мкг/кг/мин). Альтернативными
препаратами
являются
допамин
(2–
10 мкг/кг/мин) и адреналин (0,02–
0,8 мкг/кг/мин). Введение адреналина не"
редко сопровождается такими нежелатель"
ными реакциями, как спланхническая гипо"
перфузия и лактат"ацидоз. Перед назначе"
нием адреналина необходимо полностью
восполнить волемический дефицит с дости"
жением нормального значения ЦВД. У па"
циентов с признаками сердечной недоста"
точности симпатомиметиком выбора явля"
ется добутамин. Однако введение этого
препарата во время анестезии часто вызы"
вает вазодилатацию и гипотензию.
Снижение диуреза
Минимально допустимый темп диуреза в
послеоперационном периоде составляет
0,5 мл/кг/ч. Олигурия и повреждение по"
чек могут быть связаны с преренальными,
ренальными и постренальными нарушения"
ми. После операции преобладают пре" и
постренальные нарушения. Классические
преренальные причины олигурии включают
гиповолемию, сердечную недостаточность и
септический шок. Такие постренальные
причины, как обструкция на уровне проста"
ты или шейки мочевого пузыря, могут быть
выявлены при катетеризации уретры. По"
чечная недостаточность может стать следст"
вием прямого почечного поражения, проте"
кающего по типу канальцевого некроза, а
также возникнуть на фоне исходного пора"
жения (гломерулонефрит, интерстициаль"
ный нефрит и диабетическая нефропатия).
Также повреждение почек может развива"
ться вследствие токсического эффекта
миоглобина, рентгенконтрастных препара"
тов и некоторых лекарственных средств
(НСПВП, ингибиторы АПФ и аминоглико"
зиды).
Ведение пациентов с явлениями олигу"
рии должно преследовать цели лечения или
устранения причинного фактора и обеспе"
чения адекватного внутрисосудистого объ"
ема и ренальной перфузии за счет восста"
новления адекватного АД и ОЦК. Ослож"
нения почечной недостаточности включают
задержку жидкости (что сопровождается
отеком легких и периферических тканей),
гиперкалиемию и метаболический ацидоз.
При тяжелой степени этих нарушений мо"
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
жет потребоваться заместительная почечная
терапия.
Гипонатриемия
Содержание воды и электролитов во вне"
клеточном секторе регулируется гипотала"
мическими структурами. Осморецепторы
переднего гипоталамуса поддерживают
осмолярность плазмы на уровне 280–
295 ммоль/кг за счет выделения антидиу"
ретического гормона (АДГ). АДГ, или, как
его также называют, вазопрессин подавляет
образование мочи, что сопровождается за"
держкой жидкости. Гипонатриемия конста"
тируется при снижении концентрации на"
трия в сыворотке ниже 135 ммоль/л. В тя"
желых случаях, при снижении Na+ <
< 115 ммоль/л развивается оглушение, пе"
реходящее в судороги и коматозное состоя"
ние. Низкая концентрация натрия перед
операцией может быть следствием потерь
ионов Na+ или избытка воды. Гипонатрие"
мия на фоне сниженного объема внеклеточ"
ного сектора связана с почечными потерями
Na+ и воды (например, в фазу восстановле"
ния диуреза при почечной недостаточности,
избыточном диурезе, осмотическом диурезе
вследствие гипергликемии или болезни Ад"
дисона). Прочие причины избыточного вы"
ведения натрия и воды включают диарею,
рвоту, обструкцию тонкого кишечника и
ожоги. В большинстве случаев послеопера"
ционная гипонатриемия связана с перегруз"
кой жидкостью. Это объясняется повышен"
ной секрецией АДГ, что является следстви"
ем стрессового ответа на вмешательство и
предпочтительного использования глюкозо"
содержащих растворов. Также задержка
воды может развиваться в рамках нефроти"
ческого синдрома, сердечной или печеноч"
ной недостаточности. Синдром неадекват"
ной продукции АДГ диагностируется на
основании высокой концентрации Na+ в
моче (>20 ммоль/л) на фоне гипонатрие"
мии (Na+ сыворотки < 125 ммоль/л)
или
низкой
осмолярности
плазмы
(<260 ммоль/л) в отсутствие гиповолемии.
Лечение гипонатриемии заключается в
устранении причинных нарушений. Если у
пациента нет признаков дегидратации и со"
хранена функция почек, при концентрации
натрия выше 125 ммоль/л потребность в
терапии возникает нечасто. Если концент"
рация Na+ падает ниже 125 ммоль/л при
отсутствии дегидратации может быть пока"
зано ограничение поступления жидкости
(0,5–1,0 л в сутки). В случае обезвожива"
ния обычно вводится 0,9% раствор NaCl.
Постепенное повышение концентрации на"
53
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
трия позволяет избежать развития сердеч"
ной недостаточности и неврологических
осложнений (центральный понтинный мие"
линолиз).
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия (К+ > 5,3 ммоль/л) мо"
жет развиваться в результате тяжелой де"
гидратации, почечной недостаточности,
диабетического кетоацидоза, избыточного
введении солей калия, переливании боль"
ших объемов крови с длительным сроком
хранения, тяжелого повреждения тканей
(рабдомиолиз, ожоги) и злокачественной
гипертермии. Повышении концентрации
К+ > 6,5 ммоль/л может привести к воз"
никновению смертельно опасных наруше"
ний ритма сердца и требует проведения не"
отложных лечебных мероприятий. Времен"
ные лечебные мероприятия включают:
— инфузионную терапию при признаках
дегидратации;
— введение 10 мл 10% раствора кальция
глюконата для повышения стабильности
сердечного ритма;
— внутривенное введение 25 ME корот"
кодействующего инсулина в 50 мл 50% рас"
твора глюкозы для перехода калия в клетки
(необходим динамический контроль содер"
жания сахара в крови);
— введение 50 мл 8,4% раствора бикар"
боната натрия для коррекции ацидоза и
клеточного перехода ионов калия;
— небулизацию (ингаляция) сальбута"
мола (5 мг);
— назначение сульфонатных ионообмен"
ных смол (15 г перорально каждые 6 ч или
30 г ректально) для усиления экскреции ка"
лия энтеральным путем.
Эти мероприятия обеспечивают времен"
ное снижение концентрации калия. Прио"
ритетными направлениями терапии являют"
ся устранение причинного заболевания и
обеспечение оптимальной гидратации. Не"
большая часть пациентов требует срочного
начала почечной заместительной терапии в
виде диализа или гемофильтрации.
Гипокалиемия
Причинами гипокалиемии часто являют"
ся назначение диуретиков или диарея.
К прочим распространенным состояниям,
сопровождающимся развитием гипокалие"
мии в послеоперационном периоде, отно"
сятся дисфункция ЖКТ и недостаточное
поступление калия (нормальная суточная
потребность составляет 1 ммоль/кг). Симп"
томы включают сонливость, слабость, парез
54
кишечника и нарушения ритма сердца. Для
устранения гипокалиемии используют рас"
творы, содержащие калия хлорид, при этом
предпочтительным является энтеральный
прием (при переносимости). При внутри"
венном введении скорость поступления К+
не должна превышать 40 ммоль/ч при кон"
центрации КС1 в растворе не более
40 ммоль/л. При использовании более вы"
соких концентраций введение должно осу"
ществляться через центральный венозный
катетер на фоне ЭКГ"мониторинга.
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Представленные ниже три клинических
случая иллюстрируют некоторые из прин"
ципов и разнообразие подходов к периопе"
рационной инфузионной терапии. Каждый
пример сопровождается коротким описани"
ем, включающим необходимые общие све"
дения.
Инфузионная терапия при плановой ла"
пароскопической холецистэктомии
— женщина весом 80 кг без значимой со"
путствующей патологии;
— пероральный прием прозрачных жид"
костей прекращен за 2 ч до вмешательства;
— общая кровопотеря составила около
30 мл;
— продолжительность вмешательства 1 ч.
Режим инфузионной терапии
Во время вмешательства не зарегистри"
ровано значимой кровопотери, отек тканей
и прогнозируемые потери в «третье про"
странство» минимальны. Таким образом,
цель заместительной инфузионной терапии
ограничена компенсацией предоперацион"
ного дефицита жидкости и поддерживаю"
щими потребностями. По приблизительной
оценке необходимые объемы составляют:
— нормальная почасовая потребность =
= 1,5 мл/кг/ч = 120 мл/ч;
— предоперационный дефицит = 2 ч ×
× 120 мл = 240 мл;
— поддерживающее
поступление
во
время вмешательства = 1 ч = 120 мл;
— покрытие потерь в «третье простран"
ство»/испарение = 5 мл/кг = 400 мл;
— общая потребность: поддержание +
+ замещение = 760 мл раствора Хартманна;
— покрытие потерь в послеоперацион"
ном периоде (до начала перорального при"
ема жидкостей) = 120 мл/ч.
При большинстве вмешательств подобно"
го объема расчет гидробаланса не точен.
В. А. Инглиш, Р. Е. Инглиш, И. Г. Уилсон
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
Большинство анестезиологов предпочтут
назначить 1 л раствора Хартманна (0,9%
NaCl) во время вмешательства и 1 л раство"
ра Хартманна и 5% глюкозы после опера"
ции со скоростью 120 мл/ч. Тем не менее
этот пример демонстрирует возможность
расчета подходящего режима инфузионной
терапии.
Инфузионная терапия при плановой
резекции кишечника
— мужчина 70 лет весом 80 кг;
— исходная концентрация Hb 120 г/л;
— в течение ночи испытывал тошноту, в
связи с чем не мог принимать перорально
жидкость в течение 8 ч;
— для предоперационной подготовки ки"
шечника пациенту была назначена очисти"
тельная клизма, в результате чего в течение
ночи отмечалась диарея;
— общая кровопотеря 1000 мл;
— продолжительность
вмешательства
3 ч.
Режим инфузионной терапии
Необходима компенсация предопераци"
онного дефицита и базовой потребности.
Кроме того, в этом случае требуется заме"
щение кровопотери и потерь в «третье про"
странство». Поскольку во внутрисосуди"
стом пространстве сохраняется только одна
треть от введенного объема кристаллоидов,
объем этих сред должен в три раза превы"
шать объем кровопотери. Нормальный объ"
ем циркулирующей крови для этого паци"
ента составляет около 5600 мл (70 мл ×
× 80 кг). Измеренный объем кровопотери
составляет около 20% от нормального
ОЦК; таким образом, прогнозируемый уро"
вень Hb после вмешательства составит
90–95 г/л и может расцениваться как при"
емлемый.
— Нормальная почасовая потребность =
= 80 кг × 1,5 мл/час = 120 мл/ч.
— Предоперационный дефицит = 8 ч ×
× 120 мл = 960 мл.
— Поддерживающая инфузия во время
вмешательства = 120 мл × 3 ч = 360 мл.
— Прочие потери трудно определимого
объема, включая диарею, могут быть оцене"
ны в 1000 мл.
— Замещение кровопотери (1000 мл)
1000 мл коллоидов или 3000 мл раствора
Хартманна.
— Приблизительные потери в «третье
пространство» = 10 мл/кг/ч в течение пер"
вого часа, затем снижаются до 5 мл/кг/ч =
= 1600 мл.
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
— Общая потребность: приблизительно
6000 мл за 3 ч.
Этому пациенту может потребоваться
значительный объем инфузионных сред,
точная оценка которого может быть затруд"
нена. При проведении инфузионной тера"
пии может быть полезной динамическая
оценка представленных выше клинических
признаков. Неадекватная инфузионная те"
рапия приведет к гипотензии, падению тка"
невого кровотока и клеточной дисфункции.
Несмотря на опасность инфузионной пере"
грузки больных, подобная проблема редко
встречается в периоперационном периоде.
У неподготовленного пациента, требующего
обширного абдоминального вмешательства,
может быть полезным мониторинг ЦВД.
В послеоперационном периоде у пациен"
та более высокие, чем обычно, объемы ин"
фузионной терапии в связи с накоплением
жидкости в нефункционирующем кишечни"
ке и отечной секвестрацией в области вме"
шательства. В первые сутки для инфузион"
ной терапии должен использоваться рас"
твор Хартманна или 0,9% NaCl. На
следующий день в среды дополнительно
вводят соли К+. Эффективность инфузион"
ной терапии оценивается каждые 4 ч с ис"
пользованием клинических признаков.
Инфузионная терапия при экстренной
лапаротомии
— Женщина 65 лет с редкими приступа"
ми стенокардии.
— Болевой синдром длится сутки; в этот
период не принимала жидкость/пищу.
— ЧСС 120/мин, АД 90/60 мм рт. ст.,
замедление заполнения капилляров.
— Перед вмешательством: НЬ 160 г/л,
Na+ 143 ммоль/л, К+ 5,4 ммоль/л, креати"
нин 153 ммоль/л, мочевина 10,4 ммоль/л.
— Планируемое вмешательство: лапаро"
томия и резекция кишечника в связи с ка"
ловым перитонитом.
Этот клинический случай довольно
сложный в отношении инфузионной тера"
пии. Оценка предоперационных потерь за"
труднена, поскольку больная не потребляла
жидкость в течение последних суток. Вмес"
те с тем развитие калового перитонита
подразумевает накопление больших коли"
честв жидкости в брюшной полости. Парал"
лельно с нарастающим дефицитом объема
наблюдается повышение концентрации ге"
моглобина и мочевины. Заместительная ин"
фузионная терапия должна основываться
на оценке клинических признаков, резуль"
55
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
татах инвазивного мониторинга и проведе"
нии проб с инфузионной нагрузкой.
В предоперационном периоде:
— 1 л коллоидных и 2 л кристаллоид"
ных растворов в течение 2 ч. Две канюли
большого диаметра и центральный ве"
нозный доступ. Установка мочевого ка"
тетера и артериального доступа (монито"
ринг АД);
— интраоперационная
кровопотеря:
700 мл;
— продолжительность
вмешательства:
2 ч.
РАСЧЕТЫ
Это сложный клинический случай, и все
расчеты могут быть весьма неточными.
Кроме поддерживающей инфузии и заме"
щения кровопотери у больной имеется не"
уточненный предоперационный дефицит и
значимые потери в «третье пространство»
на фоне вмешательства и сепсиса (около
10–20 мл/кг/ч). Инфузионная терапия
проводится под контролем АД, ЧСС, вре"
мени заполнения капилляров, ЦВД и диу"
реза, при этом следует стремиться к норма"
лизации этих показателей. Необходимо
контролировать уровень гемоглобина, кото"
рый будет снижаться по мере введения ин"
фузионных сред. В послеоперационном пе"
риоде больной будет необходима усиленная
инфузионная терапия. Восстановительный
период при перитоните будет сопровожда"
ться значимыми потерями жидкости в связи
с экссудацией в брюшную полость.
— Исходный (предоперационный) дефи"
цит не поддается определению. Лечение
проводится под контролем физиологическо"
го ответа пациента.
— Поддерживающая инфузия за 2 ч вме"
шательства направлена на нормализацию
физиологических показателей.
— Замещение 700 мл интраоперацион"
ной кровопотери = используются коллоиды
или кристаллоиды.
— Замещение потерь в «третье простран"
ство» на протяжении вмешательства будет
также зависеть от физиологического ответа.
— В послеоперационном периоде потери
будут продолжаться. Потребность в жидко"
сти высока и с трудом поддается точной
оценке. Вероятно, на протяжении первых
2 суток необходимый темп инфузии должен
на 50% превышать поддерживающую ско"
рость.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Поддержание волемического баланса яв"
ляется важной стороной интенсивной тера"
пии в периоперационном периоде. Ключе"
выми задачами инфузионной терапии явля"
ются поддержание эффективного объема
циркулирующей крови, сохранение достав"
ки кислорода к тканям и поддержание
электролитного равновесия. Выработка
правильной тактики подразумевает внима"
тельную оценку пред", интра" и послеопера"
ционных аспектов проблемы на индивидуа"
льной основе. Необходимы базовые знания
в области физиологии обмена жидкости в
организме: состав и особенности распро"
страненных инфузионных сред и понима"
ние нейрогуморального ответа и потерь в
«третье пространство». Принятие обосно"
ванных решений и выработка тактики веде"
ния на основе индивидуального подхода к
пациенту позволяет снизить летальности и
частоту осложнений.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. The SAFE study investigators. A comparison of albu)
min and saline for fluid resuscitation in the intensive
care unit. NEJM. — 2004. — Vol. 350. —
P. 2247–2256.
2. Wilkes N. J. et al. The effects of balanced versus sali)
ne)based hetastarch and crystalloid solutions on acid
base and electrolyte status and gastric mucosal per)
fusion in elderly surgical patients / N. J. Wilkes et al.
Anaesth Analg. — 2001. — Vol. 93 (4). —
P. 811–816.
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
Клиническая
патофизиология
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ МЕХАНИЧЕСКОЙ
ПОДДЕРЖКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ «INCOR»
В КАЧЕСТВЕ «МОСТА К ВЫЗДОРОВЛЕНИЮ» У БОЛЬНЫХ
С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ:
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ МЕХАНИЧЕСКОЙ ПОДДЕРЖКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ «INCOR»:
Г.
Д.
А.
А.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Г. Хубулава, А. А. Пайвин, В. Н. Кравчук, Ш. Г. Григорян,
Л. Юрченко, А. И. Иващенко, М. В. Диденко, Н. Г. Лукьянов,
С. Пелешок, И. А. Порембская, А. И. Любимов, К. Н. Шорохов,
Е. Сухарев, Е. А. Князев
Первая кафедра и клиника хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова,
Военно)медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт)Петербург
Г. Г. Хубулава, А. А. Пайвин, В. Н. Кравчук и др.
Abstract. Left ventricular assist device (LVAD)
«INCOR» (Berlinheart, Germany) implantation experien)
ce in patient with ischemic cardiomiopathy and severe
congestive heart failure is presented.
LVAD implantation was followed by coronary artery
bypass grafting (CABG) simultaneously. Total assist
time was 211 days.
Complications developed during assisting time are
shown.
After LVAD explantation three chamber pacemaker
was implanted as cardiac resynchronization therapy.
Left ventricular end diastolic size decreased (from
78 to 70 mm), ejection fraction increased (from 19% to
35%) during assist time.
Key words: congestive heart failure, left ventricle
assist device.
Хроническая сердечная недостаточность
(ХСН), по определению Европейского об"
щества кардиологов, — это патофизиологи"
ческий синдром, при котором в результате
того или иного заболевания системы крово"
обращения происходит снижение насосной
функции, что приводит к несоответствию
между гемодинамической потребностью ор"
ганизма и возможностями сердца [1].
Основными причинами, приводящими к
развитию этого состояния, являются ише"
мическая болезнь сердца и инфаркт мио"
карда, как ее осложнение. До 70% пациен"
тов с ХСН страдают именно этими нозоло"
гическими формами. Другими причинами,
приводящими к развитию ХСН, являются
дилятационная кардиомиопатия, ревмати"
ческие пороки сердца, артериальная гипер"
тензия (АГ), сахарный диабет [1].
В настоящее время в России около
8 миллионов имеют четкие признаки ХСН,
из которых около 3,4 миллиона — в ее тер"
минальной стадии. Смертность больных с
клинически выраженной ХСН в течение од"
ного года составляет примерно 26–29%,
т. е. за один год в России вследствие про"
грессирования ХСН умирает около 1 мил"
лиона человек [2].
Стратегия лечения ХСН заключается в
уменьшении ее выраженности, замедлении
прогрессирования и улучшении прогноза
для жизни пациента. При этом применяют"
ся различные виды лечения в зависимости
от тяжести сердечной недостаточности
(СН).
Кратко рассмотрим основные методы бо"
рьбы с ХСН.
Согласно рекомендациям Всероссийско"
го научного общества кардиологов и Обще"
ства специалистов по сердечной недостаточ"
ности, медикаментозное лечение ХСН
начинается с ингибиторов ангиотензинпре"
вращающего фермента (и"АПФ). Препара"
ты этого класса назначаются всем пациен"
там с ХСН независимо от функционального
класса при отсутствии противопоказаний.
Данные лекарственные средства снижают
выраженность симптомов ХСН, улучшают
качество жизни, замедляют прогрессирова"
ние заболевания и улучшают прогноз [3].
При дальнейшем развитии ХСН, начи"
ная со 2"го функционального класса, к про"
водимой терапии целесообразно добавить
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ МЕХАНИЧЕСКОЙ ПОДДЕРЖКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ «INCOR»: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
57
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Таблица
ХСН
Стратегия лечения
иАПФ
β"АБ
Антагонисты альдостерона
Диуретики
Сердечные гликозиды (при МА или ФВ < 30%)
Реваскуляризация миокарда (коронарное шунтирование или
баллонная ангиопластики и стентирование венечных артерий)
СРТ
Системы механической поддержки кровообращения
Трансплантация сердца
β"адреноблокаторы (β"АБ). Они блокируют
влияние катехоламинов на β"адренергиче"
ские рецепторы, уменьшая гиперактивацию
ренин"ангиотензин"альдостероновой систе"
мы (РААС), уменьшают объем гиберниро"
ванного миокарда, степень ишемии миокар"
да в покое и при физической нагрузке.
В целом показано, что применение β"АБ
снижает смертность больных с декомпенса"
цией на 29%.
Третья группа препаратов, применяемых
для коррекции ХСН, — антагонисты аль"
достерона. Их целесообразно назначать к
и"АПФ и β"АБ при 3–4"м функциональных
классах ХСН в качестве нейрогуморально"
го регулятора, более полно блокирующего
РААС, улучшающего прогноз пациентов с
ХСН. В исследовании RALES было показа"
но, что назначение верошпирона к и"АПФ
и β"АБ снижало риск как внезапной смерти,
так и связанной с развитием декомпенсации
ХСН на 27%. В настоящее время сочетание
и"АПФ, β"АБ и антагонистов альдостерона
является наиболее рациональной схемой
лечения больных с тяжелой ХСН.
Следующей линией в лечении тяжелой
ХСН являются диуретики. Они применя"
ются в комплексной терапии ХСН совмест"
но с и"АПФ, β"АБ и антагонистами альдо"
стерона при недостаточной их эффективно"
сти и развитии отечного синдрома.
Сердечные гликозиды назначаются при
наличии мерцательной аритмии (МА) или
снижении сократительной способности мио"
карда (фракция выброса (ФВ) < 30%).
В случае недостаточной эффективности
максимальной медикаментозной терапии
применяются хирургические методы кор"
рекции ХСН. Они включают в себя опера"
ции по реваскуляризации миокарда, метод
сердечной ресинхронизирующей терапии,
имплантацию систем механической под"
58
1 ФК
2 ФК
3 ФК
4 ФК
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
держки кровообращения, трансплантацию
сердца [4, 5].
Схематически стратегия лечения ХСН
выглядит, как показано в табл.
С целью демонстрации данной лечебной
стратегии мы представляем клинический
случай коррекции терминальной ХСН ише"
мического генеза.
Пациент К., 50 лет, поступил в
1"ю клинику хирургии (усовершенствова"
ния врачей) Военно"медицинской академии
27.10.2008 г. с жалобами на одышку, боли
в области сердца давящего характера при
незначительной физической нагрузке, бы"
струю утомляемость, сердцебиение, умень"
шающиеся после прекращения нагрузки
или приема нитропрепаратов.
Больной страдал ишемической болезнью
сердца с 1999 г. Тогда же перенес инфаркт
миокарда, после чего в ГВКГ им. Бурденко
была выполнена коронарография, на кото"
рой было выявлено мультифокальное пора"
жение коронарных артерий. Было предло"
жено оперативное лечение, от которого он
отказался ввиду хорошего субъективного
самочувствия. Получал плановую консерва"
тивную терапию ишемической болезни сер"
дца (нитраты, и"АПФ, β"АБ), на фоне ко"
торой чувствовал себя удовлетворительно,
толерантность к физической нагрузке была
высокая. В 2003 г. перенес повторный ин"
фаркт миокарда, после чего обратился в ГУ
Российский научный центр хирургии им.
академика Б. В. Петровского РАМН, где
после обследования был установлен диа"
гноз: ишемическая болезнь сердца. Ишеми"
ческая кардиомиопатия. Атеросклероз аор"
ты, коронарных артерий. Атеросклеротиче"
ский и постинфарктный кардиосклероз
(1999, 2005). Хроническая сердечная недо"
Г. Г. Хубулава, А. А. Пайвин, В. Н. Кравчук и др.
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
статочность 2"Б стадии, 3"го функциональ"
ного класса по NYHA. Гипертоническая бо"
лезнь 3"й стадии, артериальная гипертен"
зия 1"й степени, риск сердечно"сосудистых
осложнений крайне высокий».
В связи с высоким риском развития лета"
льного исхода от оперативного лечения
было рекомендовано воздержаться, назна"
чена консервативная терапия с положитель"
ным эффектом. В июне 2008 г. — третий
инфаркт миокарда, после чего самочувст"
вие резко ухудшилось, толерантность к фи"
зическим нагрузкам значительно снизи"
лась, появилась одышка преимущественно
инспираторного характера при минималь"
ной физической нагрузке.
27.10.2008 г. госпитализирован в 1"ю кли"
нику хирургии (усовершенствования вра"
чей) Военно"медицинской академии им.
С. М. Кирова для дообследования и ле"
чения.
При обследовании выявлены следующие
данные:
— ЭКГ (27.10.2008): ритм синусовый,
ЧСС — 76 уд./мин; рубцовые изменения в
переднеперегородочной области, области
верхушки, задней стенки ЛЖ, ширина
комплекса QRS составляла 110–120 мс, ин"
тервал PQ — 180 мс;
— ЭхоКГ (27.10.2008): фракция выбро"
са ЛЖ — 23%, конечно"диастолический
размер (КДР) ЛЖ — 78 мм, конечно"си"
столический размер (КСР) ЛЖ — 59 мм,
левое предсердие — 43 мм, правое предсер"
дие — 46 мм, правый желудочек — 38 мм,
диффузная гипокинезия всех стенок ЛЖ.
— при перфузионной сцинтиграфии с
99m
Тс выявлена обширная зона гипо", апер"
фузии в проекции верхушки сердца с пере"
ходом на все стенки ЛЖ, общей площадью
43%. фракция выброса ЛЖ — 19%, конеч"
но"диастолический объем — 344 мл, ко"
нечно"систолический объем — 282 мл.
— коронарография (30.10.2008): субок"
клюзия передней межжелудочковой ветви
левой коронарной артерии (ЛКА) в прокси"
мальном отделе, окклюзия правой коронар"
ной артерии (ПКА) в средней трети, ок"
клюзия огибающей ветви ЛКА в средней
трети.
В результате обследования был установ"
лен следующий диагноз: ишемическая
болезнь сердца. Ишемическая кардиомио"
патия. Атеросклероз аорты, коронарных
артерий. Атеросклеротический и постин"
фарктный кардиосклероз (1999, 2003,
2008). Хроническая сердечная недостаточ"
ность 2"Б стадии, 4"го функционального
Рис. 1. Система механической поддержки
кровообращения «INCOR»
класса по NYHA. Гипертоническая болезнь
3"й стадии, артериальная гипертензия
1"й степени, риск сердечно"сосудистых
осложнений крайне высокий.
Учитывая клиническую картину заболе"
вания, характер поражения коронарного
русла, высокую вероятность возникновения
фатального инфаркта миокарда, большой
объем гибернированного миокарда, беспер"
спективность дальнейшей консервативной
терапии, пациенту было жизненно показано
хирургическое лечение ишемической болез"
ни сердца — коронарное шунтирование в
бассейн пораженных венечных артерий.
Риск операции, по Euroscore, составил
≈ 7%.
Однако в связи с высоким риском разви"
тия острой сердечной недостаточности в ин"
тра" и послеоперационном периоде, а также
с целью временного поддержания насосной
функции сердца и уменьшения его работы
было принято решение об имплантации ме"
ханической системы поддержки кровообра"
щения (МПК) «INCOR» (Berlinheart, Ger"
many) в качестве «моста к выздоровлению».
Данная система МПК состоит из приточ"
ной канюли, имплантируемой в верхушку
левого желудочка, помпы, отточной каню"
ли, устанавливаемой в восходящую аорту,
питающего кабеля, выводимого через кожу
в правом подреберье, контроллера, осуще"
ствляющего управление работой системы,
аккумуляторных батарей, ноутбука для на"
стройки системы и зарядного устройства
(pис. 1, 2).
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ МЕХАНИЧЕСКОЙ ПОДДЕРЖКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ «INCOR»: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
59
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Рис. 2. Турбина системы «INCOR»
Особенностью системы «INCOR» явля"
ется то, что роторное устройство помпы не
имеет механических точек крепления к
внутренним стенкам корпуса и находится в
подвешенном состоянии в магнитном поле.
За счет этого нивелируются явления гемо"
лиза форменных элементов крови при рабо"
те данной системы.
Показаниями к имплантации данной
системы МПК являются: острая или хрони"
ческая сердечная недостаточность, развив"
шаяся из"за различных состояний, лечение
которой консервативными методами неэф"
фективно и достигло стадии III или IV по
классификации NYHA. При этом, как
ожидается, пациенту может потребоваться
средне" или долгосрочная поддержка сер"
дечной деятельности.
Поскольку система является своеобраз"
ным левожелудочковым обходом, то обяза"
тельным условием для ее имплантации яв"
ляется изолированная левожелудочковая
недостаточность и отсутствие легочной ги"
пертензии.
Идея заключалась в том, что, дополняя
операцию
реваскуляризации
миокарда
установкой системы механической поддерж"
ки кровообращения, мы планировали вре"
менно «разгрузить» левый желудочек серд"
ца, снизить нагрузку на него, тем самым
создавая условия для восстановления функ"
ции гибернированных кардиомиоцитов.
18.11.2008 г. выполнено оперативное
вмешательство: аортокоронарное шунтиро"
вание передней межжелудочковой ветви,
огибающей ветви ЛКА, задней межжелу"
дочковой ветви ПКА, имплантация системы
механической поддержки кровообращения
«INCOR» на бьющемся сердце в условиях
параллельного искусственного кровообра"
щения.
В послеоперационном периоде минутный
объем кровообращения поддерживался ра"
60
ботой системы «INCOR» со средней произ"
водительностью 4,3–5,0 л в минуту.
Комплексная консервативная терапия
ХСН включала и"АПФ, β"АБ, антагонист
альдостерона, диуретики, сердечные глико"
зиды.
Проводилась дезагрегантная и гипокоа"
гуляционная терапия (триплекс"терапия),
включающая тромбо"АСС (100 мг/сут),
плавикс (75 мг/сут), варфарин (5 мг/сут).
Целевые значения МНО составляли 2,5–
3,5. Однако в момент прекращения дейст"
вия гепаринового покрытия «CARMEDA»
внутренних поверхностей «INCOR» дваж"
ды наблюдались явления микротромбоэм"
болиии в виде расходящегося косоглазия,
выраженного головокружения, которые
удалось купировать с помощью консерва"
тивной нейротропной терапии.
Несмотря на массивную антибиотикоте"
рапию, ежедневную антисептическую обра"
ботку кожи в месте выхода кабеля системы
«INCOR» через 1 мес после операции про"
изошло нагноение ложа питающего кабеля
«INCOR». Вследствие прорыва абсцесса
ложа питающего кабеля «INCOR» через
2 мес у пациента развился острый перито"
нит. 31.01.2009 г. было выполнено экстрен"
ное оперативное вмешательство: диагности"
ческая лапароскопия, лапаротомия, реви"
зия,
санация
брюшной
полости,
назогастральная интубация, дренирование
брюшной полости. Послеоперационный пе"
риод протекал тяжело, с явлениями выра"
женной интоксикации, инфекционно"токси"
ческим шоком, поддерживать минутный
объем кровообращения на этом фоне удава"
лось только благодаря работе «INCOR».
В дальнейшем у больного развился ряд по"
слеоперационных осложнений.
На фоне поддержания выраженной гипо"
коагуляции (МНО 2,5–3,5) образовалась
гематома правого поддиафрагмального про"
странства и как следствие — динамическая
кишечная непроходимость. Это потребова"
ло 11.03.2009 г. вскрытия и дренирования
гематомы правого поддиафрагмального
пространства. После чего явления кишеч"
ной непроходимости были купированы. Че"
рез 1 мес после выполненного вмешательст"
ва у пациента в эпигастральной области
произведены вскрытие, дренирование гема"
томы в нижней трети послеоперационного
рубца, удалено до 100 мл лизированной
крови. В последующем, несмотря на прини"
маемые меры (массивная антибактериаль"
ная терапия, ежедневная местная обработка
полости гематомы), произошло нагноение
Г. Г. Хубулава, А. А. Пайвин, В. Н. Кравчук и др.
НОВЫЕ ПАТОЭНДОСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИКЕ
данной раны, дном гнойной полости являл"
ся корпус турбины системы «INCOR».
Учитывая имеющуюся положительную
динамику (увеличение фракции выброса с
19 до 26%, уменьшение КДР с 78 до 70 мм),
регресс явлений ХСН, с одной стороны,
и имеющееся нагноение ложа системы
«INCOR», связанный с ним болевой синд"
ром, с другой стороны, было решено от"
ключить
и
эксплантировать
систему
«INCOR», санировать очаг инфекции.
В порядке подготовки к оперативному
вмешательству была выполнена коронаро"
шунтография (27.05.2009), при которой
были выявлены функционирующие шунты
к пораженным венечным артериям.
17.06.2009 г. выполнена эксплантация
системы «INCOR» в условиях искусствен"
ного кровообращения. В области верхушки
ЛЖ вместо приточной канюли был уста"
новлен специальный окклюдер, закрываю"
щий отверстие в ЛЖ, образующееся после
удаления приточной канюли «INCOR».
При удалении корпуса «INCOR» в сухо"
жильной части диафрагмы образовался де"
фект размерами ≈ 5 × 6 см, была выполнена
его пластика синтетическим эксплантатом.
Пациент для дальнейшего лечения был
переведен в кардиологическое отделение,
где начали отмечаться подъемы температу"
ры тела до 38 °С в вечернее время, открыл"
ся свищ в нижней трети послеоперационно"
го рубца передней грудной стенки.
При ревизии выявлено, что произошло
инфицирование синтетической заплаты
диафрагмы. 27.07.2009 г. произведено уда"
ление синтетического эксплантата, санация,
дренирование свищевой полости. Рана за"
живала вторичным натяжением, постепенно
сформировался наружный свищ, по которо"
му отделялось до 5–10 мл фибринозно"
гнойного отделяемого.
Выполнена фистулография, при которой
выявлено, что свищевой ход распростра"
нялся до окклюдера системы «INCOR»,
контрастное вещество распространялось во"
круг него (рис. 3).
Таким образом установлено, что у паци"
ента имело место инфицирование инород"
ного тела перикарда (окклюдера системы
«INCOR»). С целью санации очага инфек"
ции необходимо было удалить инфициро"
ванное инородное тело. Но данное вмеша"
тельство было сопряжено с крайне высоким
риском летального исхода вследствие необ"
ходимости вскрытия просвета ЛЖ в усло"
виях искусственного кровообращения. По"
Рис. 3. Фистулография пациента К. Распростране"
ние контрастного вещества вокруг окклюдера систе"
мы «INCOR»
этому принято решение о выполнении
менее травматичного вмешательства.
01.12.2009 г. выполнена левосторонняя
переднебоковая торакотомия в четвертом
межреберье длиной ≈ 8 см, ревизия, сана"
ция гнойной полости, налажена система
приточно"промывного дренирования. На
следующий день после вмешательства су"
ществовавший в течение около трех меся"
цев наружный свищ закрылся самостояте"
льно.
В течение 14 сут производилось постоян"
ное промывание гнойной полости раствора"
ми антисептиков на фоне массивной общей
антибиотикотерапии. Рана зажила первич"
ным натяжением, свищ не рецидивировал.
Пациент был выписан под наблюдение
кардиолога по месту жительства.
Через две недели, 11.01.2010 г., пациент
был вновь госпитализирован в клинику в
связи с повторным открытием свища в эпи"
гастральной области, который распростра"
нялся к окклюдеру системы «INCOR».
Принято решение об его удалении.
11.03.2010 г. выполнена ревизия, са"
нация переднего средостения, иссечение
свища, удаление окклюдера системы
«INCOR», тромбэктомия из ЛЖ, линейная
пластика ЛЖ в условиях параллельного ис"
кусственного кровообращения. Общее вре"
мя работы системы механической поддерж"
ки кровообращения составило 211 сут.
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ МЕХАНИЧЕСКОЙ ПОДДЕРЖКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ «INCOR»: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
61
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
При контрольной ЭхоКГ с тканевой доп"
плерографией была выявлена внутри" и
межжелудочковая диссинхрония, фракция
выброса ЛЖ составляла ≈ 27%. Размеры
камер сердца существенно не изменились
(КДР 69–70 мм). C целью коррекции хро"
нической сердечной недостаточности и уме"
ньшения явлений диссинхронии принято
решение об имплантации трехкамерного по"
стоянного электрокардиостимулятора с це"
лью проведения сердечной ресинхронизи"
рующей терапии (CRT"P).
19.04.2010 г. была выполнена импланта"
ция устройства для кардиоресинхронизиру"
ющей терапии с эндокардиальной предсерд"
ной и бивентрикулярной системой в режи"
ме DDDR (InSync III, Medtronic). При
контрольной ЭхоКГ с тканевой допплеро"
графией явления диссинхронии значитель"
но уменьшились, фракция выброса ЛЖ
≈ 35%. Послеоперационный период проте"
кал гладко, осложнений нет.
14.05.2010 г. пациент выписан под на"
блюдение кардиолога по месту жительства.
Общее время пребывания в стационаре со"
ставило 551 сут.
ВЫВОДЫ
1. Хроническая сердечная недостаточ"
ность является одним из самых распро"
страненных патологических состояний,
приводящих к смерти. Наиболее эффектив"
ными методами коррекции ХСН наряду с
максимально эффективным медикаментоз"
ным лечением являются хирургические ме"
тоды лечения.
2. Применение систем механической под"
держки кровообращения при реваскуляри"
зации миокарда у пациентов высокого рис"
ка позволяет, с одной стороны, обеспечить
адекватный минутный объем кровообраще"
ния, а с другой — уменьшить работу мио"
карда, восстанавливая его сократительную
способность. Это дает возможность приме"
нять их как один из эффективных методов
коррекции ХСН в качестве «моста к выздо"
ровлению», в качестве альтернативы транс"
плантации сердца, имеющей в настоящее
время значительные ограничения к эффек"
тивному использованию.
3. Анализируя опыт применения систем
«INCOR», наличие у подавляющего боль"
шинства пациентов диссинхронии миокарда
в послеоперационном периоде, импланта"
цию системы МПК целесообразно сочетать
с установкой трехкамерного постоянного
электрокардиостимулятора с целью прове"
дения сердечной ресинхронизирующей те"
рапии (CRT"P).
4. Актуальной темой в настоящее время
является минимизация осложнений, возни"
кающих в послеоперационном периоде. Ве"
дущие из них представлены инфекционны"
ми осложнениями и нарушения системы ге"
мостаза.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Агеев Ф. Т. Больные с хронической сердечной не)
достаточностью в российской амбулаторной
практике: особенности контингента, диагностики
и лечения (по материалам исследования
ЭПОХА)О)ХСН) / Ф. Т. Агеев, М. О. Даниелян,
В. Ю. Мареев и др. // Сердечная недостаточ)
ность. — 2004. — Vol. 5 (1). — P. 4–7.
2. Беленков Ю. Н. Парадоксы сердечной недостаточ)
ности: взгляд на проблему на рубеже веков /
Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, В. Ю. Мареев // Сер)
дечная недостаточность. — 2000. — № 1/4.
3. Национальные клинические рекомендации (кардио)
логия). — М., 2009.
4. Guidelines for diagnosis and treatment of chronic heart
failure: full text (update 2006). the Task Force for the
diagnosis and treatment of CHF of the European So)
ciety of Cardiology. Eur. Heart J. — 2005. —
Vol. 26 (22). — P. 2472.
5. Garatti А. Clinical outcome and bridge to transplant
rate of left ventricular assist device recipient patients:
comparison between continuous)flow and pulsati)
le)flow devices / Garatti Andrea, Bruschi Giuseppe,
Colombo Tiziano, Russo Claudio, LanfranconiMarco,
Milazzo Filippo, Frigerio Maria, Vitali Ettore. Eur. J. —
Cardiothorac. Surg. 2008. — Vol. 34 (2). —
P. 275–280.
Клиническая
патофизиология
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ
ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ
И СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ БОЛЬНЫХ
РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
АНАЛИЗ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Л. Ю. Семенова, Ж. М. Салмаси, Г. В. Порядин
Российский государственный медицинский университет, кафедра патологической физиологии, Москва
Л. Ю. Семенова, Ж. М. Салмаси, Г. В. Порядин
Abstract. Compare the results of the study lympho)
cyte markers peripheral blood and synovial fluid of pati)
ents with early rheumatoid arthritis.
Materials and methods. The study was conducted
on 31 lymphocytes of patients early rheumatoid arthritis
(RA) (duration of disease from 3 to 6 months) with a
pronounced exudative process in the joints. In the pe)
ripheral blood and joint fluid of patients was determined
by the content of lymphocytes expressing antigens
CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD20, CD72, CD38,
CD23, CD25, CD71, HLA)DR, CD95, CD22, CD54,
mIgM, mIgG.
Results. With the development progression of the in)
flammatory process in the joints of the disruption of
their functional activity in rheumatoid arthritis, there are
several mechanisms of damage to chondrocytes via ac)
tivation of NK)cells and by enhanced expression of
FasL. During the development of immune inflammation
findings reflect the development of powerful, mostly
B)cell activation associated with the occurrence of a
pathological process in the joints.
Key words: early rheumatoid arthritis, the subpopu)
lation of lymphocytes, peripheral blood, synovial fluid.
ВВЕДЕНИЕ
Ревматоидный артрит (РА) является
хроническим системным воспалительным
заболеванием с прогрессирующим пораже"
нием суставов по типу эрозивно"деструк"
тивного полиартрита [1, 2, 4–6, 9, 10].
РА — одно из наиболее частых аутоиммун"
ных ревматических заболеваний, в патоге"
незе которого преобладает иммунокомп"
лексный механизм поражения.
Согласно последним данным, заболева"
ние характеризуется выраженным актива"
ционным процессом в лимфоцитах перифе"
рической крови и синовиальной жидкости
[3]. При этом в периферической крови бо"
льных обнаруживается активация Th2"лим"
фоцитов, а в синовиальной жидкости
преобладает активация Th1"лимфоцитов [8,
9, 11, 12, 18, 21]. Van der Graaff et al.
(1999) сообщают, что в периферической
крови больных РА обнаруживается повы"
шение продукции IFN"γ (Th1) и IL"4 (Th2)
CD4+"клетками. При этом обнаружено, что
процент Th2"лимфоцитов больше в перифе"
рической крови, а в синовиальной жидко"
сти больше Th1"лимфоцитов. Эти данные
подтверждаются другими исследователя"
ми — Th1"клеточный ответ внутри суставов
доминирует, что может быть объяснено се"
лективной миграцией Th1"клеток в сустав
или периферической супрессией их актив"
ности [7, 8, 13–17, 20]. По данным
Tak P. P. (2000), при РА возникает повы"
шение инфильтрации синовии CD4+Т"клет"
ками или CD20+В"клетками. Уровень экс"
прессии L"селектина на Т" и В"лимфоцитах
коррелирует с активностью заболевания.
Таким образом, данные литературы сви"
детельствуют, что РА представляет собой
сложное заболевание, при обострении кото"
рого наблюдается одновременно два вида
активации иммунокомпетентных клеток —
Т"лимфоцитов в очаге поражения и В"лим"
фоцитов в периферической крови.
С целью изучения патогенеза иммунных
нарушений при ревматоидном артрите нами
проведено сравнение результатов исследо"
вания маркеров лимфоцитов перифериче"
ской крови и синовиальной жидкости боль"
ных ранним ревматоидным артритом.
АНАЛИЗ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
63
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Рис. 1. Содержание NK"клеток и В"лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование проведено на лимфоцитах
31 пациента ранним ревматоидным артри"
том (РА) (длительностью болезни от 3 до
6 мес) с выраженным экссудативным про"
цессом в суставах. Диагноз РА ставился на
основании критериев Американской ревма"
тологической ассоциации. У всех больных
диагноз подтвержден рентгенологически.
На момент обследования больные не полу"
чали базисной терапии. Контролем служи"
ли 19 практически здоровых людей в возра"
сте от 20 до 35 лет.
Для проведения иммунологического ис"
следования кровь брали из локтевой вены,
а синовиальную жидкость получали при
пункции крупных суставов и стабилизиро"
вали раствором трилона Б. Выделение
взвеси лимфоцитов проводили в градиенте
плотности фиколл"верографин по методу
A. Boyum. Методом непрямой иммуно"
флюоресценции с использованием монокло"
нальных антител серий ИКО и ЛТ (Рос"
сия) определяли содержание в перифериче"
ской
крови
и
суставной
жидкости
лимфоцитов, экспрессирующих антигены
CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD20,
CD72, CD 38, CD23, CD25, CD71,
HLA"DR, CD95, CD22, CD54, mIgM,
mIgG. Результаты обрабатывали на компью"
тере методом вариационной статистики па"
кетом прикладных программ Statistica, до"
стоверность различий оценивали по крите"
рию Стьюдента.
Поскольку при ревматоидном артрите
прежде всего повреждаются синовиальные
оболочки суставов и в полости суставов
возникает неконтролируемое синовиальное
воспаление, можно предположить, что из"
менения популяционного состава лимфоци"
тов в периферической крови могут не отра"
жать изменения соотношения клеток в оча"
ге воспалительной реакции, поэтому нами
было проведено сравнение результатов ис"
следования маркеров лимфоцитов как пе"
риферической крови, так и синовиальной
жидкости больных ранним ревматоидным
артритом.
Полученные результаты свидетельству"
ют: при ревматоидном артрите наблюдается
существенное снижение содержания T"лим"
фоцитов (CD3+"клетки) за счет хелперных
клеток как в периферической крови, так
и в синовиальной жидкости. Количество
NK"клеток CD16 и естественных киллеров,
реализующих свою цитотоксическую функ"
цию (CD56), у обследованных больных
было повышенным по сравнению с контро"
лем, при этом более значительное увеличе"
ние наблюдалось в синовиальной жидкости
(рис. 1).
Достоверные и однонаправленные изме"
нения затрагивают и B"клеточное звено
(см. рис. 1). Регистрируется повышение со"
держания в синовиальной жидкости B"лим"
фоцитов разной степени дифференцировки.
64
Л. Ю. Семенова, Ж. М. Салмаси, Г. В. Порядин
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 2. Содержание активационных антигенов у больных ранним ревматоидным артритом
Поскольку развитие иммунного ответа
организма на антиген реализуется через
процессы активации лимфоцитов, то для
определения влияния процесса воспаления
на иммунную систему пациентов было про"
ведено изучение содержания лимфоцитов,
экспрессирующих различные маркеры ак"
тивации в периферической крови и синови"
альной жидкости больных. Показано, что
максимальное
увеличение
экспрессии
CD25, CD71 и HLA"DR наблюдалось в си"
новиальной жидкости, величина показате"
лей составила соответственно 17,27 ± 2,02%
(p < 0,001), 18,17±1,58% (p < 0,001) и
20,53 ± 2,37% (p < 0,001), что существенно
превышало аналогичные показатели здоро"
вых людей. При этом в синовиальной жид"
кости происходит 3"кратное повышение
ранних активационных маркеров CD25,
CD71 и более чем в 1,5 раза увеличение
поздних активационных маркеров HLA"DR
и CD95 (рис. 2).
Следует отметить, что содержание
FasL"лимфоцитов в синовиальной жидко"
сти было в 9,5 раза более высоким, чем у
здоровых доноров.
Увеличение экспрессии Fas"лиганда в си"
новиальной жидкости, возможно, связано с
повышением экспрессии Fas для взаимодей"
ствия с целью активационного апоптоза
лимфоцитов. Биологическое значение этого
вида апоптоза состоит в элиминации ауто"
реактивных клонов лимфоцитов.
Экспрессия активационных антигенов
CD25, CD71 и HLA"DR преобладает над
экспрессией CD95, что ведет к понижению
активационных
отношений
HLA"DR+/
+
+
+
CD95 " и CD25 /CD95 "лимфоцитов.
При изучении активационных антигенов,
отражающих функциональное состояние
иммунной системы, особое внимание было
уделено маркеру активации CD54. Выявле"
но, что наибольший прирост (более чем в
3 раза) у больных ревматоидным артритом
отмечается для лимфоцитов как синовиаль"
ной жидкости, так и периферической кро"
ви, несущих на себе рецепторы адгезии
ICAM"1 (CD54). Увеличенная экспрессия
рецептора адгезии лимфоцитов ICAM"1
(CD54) отражает готовность лимфоцитов к
миграции в очаг воспаления.
Экспрессия рецептора CD30 также до"
стоверно повышена, что свидетельствует о
наличии выраженной активации В"клеточ"
ного звена иммунной системы и является
источником цитокинов для очага воспале"
ния.
Таким образом, у больных ранним рев"
матоидным артритом в процессе развития
агрессивного воспаления существуют неко"
торые различия в экспрессии поверхност"
ных рецепторов лимфоцитов.
В синовиальной жидкости наблюдается
резкое увеличение экспрессии естественных
киллеров CD16 и количество NK"клеток,
реализующих свою цитотоксическую функ"
АНАЛИЗ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
65
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
цию — CD56 в отличие от аналогичных по"
казателей периферической крови. Возмож"
но, что такое увеличение натуральных кил"
лерных клеток вызвано их усиленной
миграцией в очаг воспаления, о чем свиде"
тельствует снижение экспрессии естествен"
ных киллеров CD16 в периферической кро"
ви. В"клеточная активация наиболее ярко
выражена в периферической крови, кото"
рая связана в первую очередь с ростом в
крови дифференцированных В"лимфо"
цитов.
Повышенная экспрессия Fas"лиганда на
поверхности хондроцитов может отражать
активацию процессов повреждения хряще"
вой ткани суставов. Кроме того, поскольку
экспрессия Fas"лиганда может происходить
и на поверхности хондроцитов, то его по"
вышение может отражать активацию про"
цессов повреждения хрящевой ткани суста"
вов в условиях выраженной стимуляции
иммунной системы, развившейся вследст"
вие иммуновоспалительного процесса в тка"
нях суставов, сопряженный с ответом ост"
рой фазы.
Следовательно, при развитии хрониче"
ского воспалительного прогрессирующего
процесса в суставах с нарушением их функ"
циональной активности при ревматоидном
артрите существует несколько механизмов
повреждения хондроцитов: через актива"
цию NK"клеток и через усиленную экспрес"
сию FasL. Возможно, что в повреждении
хряща есть и другие механизмы.
Изучение основных популяций и субпо"
пуляций лимфоцитов больных ранним рев"
матоидным артритом показывает, что в пе"
риферической крови наблюдаются выра"
женные изменения со стороны угнетения
Т"клеточного звена за счет снижения хел"
перных клеток с сохранением количества
цитотоксических лимфоцитов. Отмечается
понижение числа естественных киллерных
клеток в периферической крови и значите"
льное повышение В"лимфоцитов разной
степени дифференцировки.
В синовиальной жидкости наблюдается
более глубокая Т"лимфоцитопения за счет
субпопуляции хелперных клеток. В то же
время количество естественных киллеров
(CD16) и NK"клеток, реализующих свою
цитотоксическую функцию (CD56), было
значительно повышенным в синовии. Реги"
стрируется менее выраженное повышение
В"лимфоцитов разной степени дифферен"
цировки.
У обследуемых больных наблюдается
2"кратное увеличение экспрессии маркера
66
активации В"лимфоцитов (CD23"антигена)
в периферической крови и более чем в
2,5 раза в синовиальной жидкости. Высо"
кое содержание CD23+"лимфоцитов в крови
и в синовиальной жидкости больных ран"
ним ревматоидным артритом отражает на"
личие выраженной активации В"клеточного
звена иммунной системы.
Результаты
исследования
динамики
экспрессии активационных маркеров на
лимфоцитах больных в ходе развития им"
мунного воспаления отражают развитие у
больных мощной, преимущественно В"кле"
точной, активации, связанной с возник"
новением патологического процесса в су"
ставах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беляева И. Б. Факторы риска развития эрозивно)
го процесса при раннем ревматоидном артрите /
И. Б. Беляева, В. И. Мазуров, Ю. В. Автушенко,
О. А. Клиценко // Научно)практ. ревмат. —
2006. — № 4. — С. 21–27.
2. Борткевич О. П. Прогрессирование локальных из)
менений костной ткани суставов у больных с ран)
ним ревматоидным артритом и прогнозирование
его течения / О. П. Борткевич // Укр. ревмат. жур)
нал. — 2003. — № 3 (13). — С. 62–68.
3. Логинова Т. К. Клинические и лабораторно)инст)
рументальные проявления ранней стадии ревма)
тоидного артрита / Т. К. Логинова // Клиническая
геронтология. — 2008. — № 2. — С. 34–40.
4. Мазуров В. И. Ревматоидный артрит (клиника,
диагностика, лечение) / В. И. Мазуров, А. М. Ли)
ла. — СПб.: Мед Масс Медиа, 2000. — 96 с.
5. Сигидин Я. А. Новые подходы к анализу патогене)
за и патогенетической терапии ревматоидного
артрита / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина // Науч)
но)практ. ревмат. — 2001. — № 5. — C. 4–11.
6. Эрдес Ш., Фоломеева О. М. Ревматические забо)
левания и инвалидность взрослого населения
РФ / Ш. Эрдес, О. М. Фоломеева // Научно)практ.
ревмат. — 2007. — № 4. — C. 4–9.
7. Ярилина А. А. Влияние α2b)интерферона in vivo и
in vitro на функциональную активность Т)лимфо)
цитов больных ревматоидным артритом /
А. А. Ярилина, М. Ф. Никонова, М. М. Литвинова
и др. // Тер. архив. — 2000. — № 5. — С. 9–17.
8. Antti Kuuliala. Stadies on immune activation in rheu)
matoid arthtitis and reactive arthritis. — Helsinki,
2006. — P. 65.
9. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to
predict autoimmune rheumatic diseases? / N. Bizza)
ro, R. Tozzoli, Y. Shoenfeld // Arthritis Rheum. —
2007. — Vol. 56. — P. 1736–1744.
10. Brahee D. D., Pierre+Jerome C., Kettner N. W. Cli)
nical and radiological manifestations of the rheu)
matoid wrist. A comprehensisive review /
D. D. Brahee, C. Pierre)Jerome, N. W. Kettner //
J. Manipul. Phisiol. Ther. — 2003. — Vol. 26(5). —
P. 323–329.
11. Browning J. L. B cell move to centre stage: novel op)
portunities for autoimmune disease treatment /
J. L. Browning // Nature Rev. — 2006. — Vol. 5. —
P. 564–576.
Л. Ю. Семенова, Ж. М. Салмаси, Г. В. Порядин
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
12. Firestein G. Rheumatoid Arthritis: Frontiers in Patho)
genesis and Treatment / G. Firestein, G. Panayi,
F. Wollheim. — Oxford: Oxford University Press,
2000. — 136 p.
13. Goloviznin M. V. The level and properties of periphe)
ral blood immature T)lymphocytes in patients with
systemic autoimmune diseases / M. V. Goloviznin,
V. T. Timofeev, Y. R. Buldakova, N. I. Sharova // Ann.
Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — Suppl. III. —
P. 129.
14. Goloviznin M. The study of T)cell positive selection in
th
systemic autoimmune diseases // Тhe 13 Congress
of Asia Pacific League of Associations for Rheumato)
logy / M. Goloviznin, N. Lachonina, V. Timofeev,
R. Stryuk, Y. Buldakova // International J. of Rheum.
Dis. — 2008. — Vol. II (Suppl. I). — Р. 336.
15. Lutzky V. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis.
Dendritic cells Arthritis Research & Therapy / V. Lutz)
ky, S. Hannawi, R. Thomas. — 2007. — Vol. 9. —
P. 219.
16. Maini R. N. TNF blockade in rheumatoid arthritis: imp)
lications for therapy and pathogenesis / R. N. Maini,
M. Eliott, F. M. Brennan // APMIS. — 1997. —
Vol. 105, № 4. — P. 257–263.
17. Matsuzaki T. Mirthful laughter differentially affects se)
rum pro) and anti)inflammatory cytokine levels de)
pending on the level of disease activity in patients
with rheumatoid arthritis / T. Matsuzaki, A. Nakajima,
S. Ishigami // Rheumatology. — 2006. — Vol. 45
(2). — P. 182–186.
18. O’Dell J. R. Rheumatoid arthritis. In: Cecil Textbook
of Medicine, 22nd edition / J. R. O’Dell, L. Goldman,
D. Ausiello // Philadelphia: W. B. Saunders. —
2004. — P. 1644–1653.
19. Tak P. P. Analysis of synovial biopsy samplis: oppor)
tunities and challenges / P. P. Tak // J. Ann. Rheum.
Dis. — 2000. — Vol. 59. — P. 929–930.
20. Van der Graaff Prins A. P. Quantitation of interferon
gamma) and interleukin)4)producing T cell in synovi)
al fluid and peripheral blood of arthritis patients /
A. P. van der Graaff Prins, T. M. Niers, B. A. Dijk)
mans, R. A. van Lier // J. Rheum. — 1999. —
Vol. 38. — P. 214–220.
21. Yamanishi Y. Pathogenesis of rheumatoid arthritis:
The role of synoviocytes / Y. Yamanishi, G. S. Fireste)
in // Rheum. Dis. Clin. N. Am. — 2001. — Vol. 27. —
P. 355–371.
Клиническая
патофизиология
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ
РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКОГО
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКОГО
Ю. А. Колчева
Военно)медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт)Петербург
Ю. А. Колчева
Abstract. Involvement of the central nervous system
in chronic obstructive pulmonary disease.
Pulmonary obstruction leads to disturbances in the
central nervous system. We examined patients with
chronic pulmonary obstruction. Methods were used:
Beck Depression Inventory. Severity of cognitive impair)
ment was determined using a rating scale Montreal
cognitive functions (МоСА). A brief study of the mental
state was performed using a questionnaire, MMSE
(Mini Mental State Examination). We also apply the sca)
le)FAB (Frontal Assessment Battery) to assess the se)
verity of the violations associated with the frontal cor)
tex. Our data also allowed us to conclude that
emotional disorders pathognomonic for the initial sta)
ges of encephalopathy accompanying obstructive pro)
cesses in the lungs. The lower the saturation of blood
in the foreground cognitive disorders that may be due
to significant metabolic abnormalities in the cerebral
cortex.
Key words: pulmonary obstruction, encephalopathy,
emotional disturbances, cognitive impairment.
К хроническим воспалительным заболе"
ваниям дыхательной системы, которые при"
водят к явлениям частично обратимой
бронхиальной обструкции, относят хрони"
ческий обструктивный бронхит, эмфизему
легкого, бронхиальную астму тяжелого те"
чения [11]. В США и Великобритании к
понятию ХОБЛ относят также муковисци"
доз, облитерирующий бронхиолит и брон"
хоэктатическую болезнь. В настоящее вре"
мя хроническая обструктивная болезнь
легкого представляет собой весьма распро"
страненную патологию. Так, в США 6%
мужчин и 3% женщин страдают ХОБЛ,
среди лиц старше 55 лет этот показатель до"
стигает 10%. Следует отметить, что только
в 25% случаев заболевание диагностируется
своевременно. В Европе смертность от
ХОБЛ составляет от 2,3 до 41,4 на
100 000 населения. В настоящее время уро"
вень смертности и распространенность дан"
ного заболевания продолжают расти [21].
68
Неуклонный рост, значительное ограниче"
ние повседневной деятельности, уменьше"
ние продолжительности жизни, изменение
ее качества являются неотъемлемыми фак"
торами, которые позволяют поставить
ХОБЛ на одну ступень с онкологическими
и сердечно"сосудистыми заболеваниями.
В Российской Федерации распространен"
ность ХОБЛ составляет около 16 человек
на 100 000 населения. Необходимо отме"
тить, что хроническая обструктивная бо"
лезнь легкого является тяжелым заболева"
нием, приводящим к ранней инвалидизации
пациентов [7]. ХОБЛ сокращает естествен"
ную продолжительность жизни в среднем
на 8 лет [6].
При имеющихся вентилляционно"перфу"
зионных нарушениях возникают опреде"
ленные изменения в сосудах малого круга
кровообращения, а именно формируются
предпосылки для повышения уровня давле"
ния в легочной артерии, вследствие чего
развивается легочное сердце. Таким обра"
зом, при хронической обструктивной болез"
ни легкого появляются множественные
патологические изменения, формируется
гипоксия. При этом нарушается координи"
рованная работа органов с высоким уров"
нем метаболических процессов, и в первую
очередь страдает головной мозг. Следовате"
льно, хроническая обструктивная болезнь
легких представляет собой системное забо"
левание, приводящее не только к измене"
ниям со стороны органов дыхания, но и
нарушениям центральной нервной, крово"
обращения, нервно"мышечной, костной, эн"
докринной систем [18, 24, 26–28, 31]. Та"
ким образом, хроническая обструктивная
болезнь легкого выступает в роли предик"
тора развития различных соматических за"
болеваний [18, 24, 25, 27–30].
Ю. А. Колчева
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
При хронической обструктивной болезни
легкого формируются осложнения со сторо"
ны сердечно"сосудистой системы, которые
в дальнейшем могут послужить этиологиче"
скими факторами патологии других орга"
нов и систем, и в первую очередь ЦНС.
В литературе имеются сведения, согласно
которым при ассоциированности данных
патологических процессов увеличивается
частота развития ишемических инсультов.
В исследовании «АRIC», в котором прини"
мали участие 13 842 пациента, ишемиче"
ский инсульт встречался у 472 больных
[24]. Необходимо отметить, что осложне"
ния со стороны сердечно"сосудистой систе"
мы, а именно артериальная гипертензия,
расширение правых отделов сердца, поли"
цитемия, изменение реологических свойств
крови, гиперкапния, являются не только
факторами риска формирования ишемиче"
ского инсульта, но и в первую очередь дис"
циркуляторной энцефалопатии.
глюкозы, креатинина, мочевины, КФК,
ЛДГ, АЛТ, АСТ сыворотки крови (для ис"
ключения других, метаболических энцефа"
лопатий). Диагностика стадии заболевания
устанавливалась на основании значений по"
казателей функции внешнего дыхания.
Так, первая стадия заболевания характе"
ризовалась ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70% от
должного, ОФВ1 более 80% от должного
объема. Для второй стадии заболевания
было характерно: ОФВ1 в пределах средне"
статистической нормы, а отношение ОФВ1
к ФЖЕЛ ниже 70% от должной величины.
Третья стадия заболевания характеризова"
лась ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70% от должно"
го, ОФВ1 менее 50% от должного. Для
четвертой стадии заболевания показатели
ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70% от должного,
ОФВ1 менее 30% от должного.
При статистической обработке получен"
ных данных использовали пакет приклад"
ных программ «Statgrafica for Windows
5.5A».
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проведено исследование выраженности
неврологических нарушений на разных ста"
диях хронической обструктивной болезни
легкого. Всего было обследовано 50 паци"
ентов (28 мужчин и 22 женщины). Всем па"
циентам проводили клинико"неврологиче"
ское исследование, ЭКГ, ЭХО"КГ, изучали
функции внешнего дыхания, пульсоксимет"
рию, УЗДГ сосудов головы и шеи, осмотр
терапевта.
Степень выраженности аффективных на"
рушений оценивали с использованием шка"
лы депрессии Бека (Beck Depression Inven"
tory). При этом выраженной депрессии со"
ответствовали 20–29 пунктов, умеренной и
легкой (субдепрессии) — 16–19 и 10–
15 пунктов. Уровень тревожности оценива"
ли с использованием теста Тейлора. Выра"
женность когнитивных расстройств опреде"
ляли с использованием Монреальской шка"
лы оценки когнитивных функций (МоСА).
Краткое исследование психического состоя"
ния осуществляли с использованием опрос"
ника MMSE (Mini Mental State Examinati"
on). Также применяли шкалу FAB (Frontal
Assessment Battery) для оценки выраженно"
сти нарушений, ассоциированных с фрон"
тальной корой.
Кроме того, всем больным проводили ла"
бораторные исследования: общий анализ
крови, определение уровня холестерина,
липопротеидов высокой, низкой плотности,
При
обследовании
24
пациентов
(14 мужчин и 10 женщин) (1–2"я стадии
ХОБЛ), ОФВ1 86 ± 5%, уровне сатурации
92,3 ± 4,1% выявлены изменения только со
стороны аффективной сферы. Так, при тес"
тировании по шкалам Бэка уровень гипоти"
мии составил 14,78 ± 1,23 балла. При тести"
ровании по шкале Тейлора уровень тревоги
составил 27,5 ± 1,8 балла, что соответство"
вало среднему уровню тревожности. Дан"
ных за наличие когнитивных нарушений на
начальных стадиях заболевания при тести"
ровании по шкалам MMSE, FAB, тесту ри"
сования часов, Монреальской шкале не по"
лучено. При неврологическом осмотре оча"
говой симптоматики также не выявлено
(рис. 1).
По мере прогрессирования заболевания
выраженность аффективных нарушений
уменьшалась, появлялись жалобы на голо"
вокружение, диффузные головные боли да"
вящего характера, усиливающиеся в гори"
зонтальном положении, снижение памяти,
внимания, нарушение тонкой моторики,
замедленность движений, нарушение ко"
ординации движений. При осмотре в невро"
логическом статусе отмечено наличие не"
скольких синдромов: пирамидного, выра"
женность которого значительно варьиро"
вала от легкой анизорефлексии, расшире"
ния рефлексогенных зон до формирования
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКОГО 69
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Рис. 1. Выраженность когнитивных и эмоциональных нарушений
у пациентов на различных стадиях ХОБЛ
парезов; экстрапирамидного синдрома в
виде олигобрадикинезии, повышения мы"
шечного тонуса по пластическому типу, ги"
помимии, сложности инициации движений;
атактического, когнитивных нарушений,
которые могли достигать различной степе"
ни выраженности.
При уровне сатурации 68 ± 8% и ОФВ1
менее 50% от должного (всего было обсле"
довано 26 пациентов (14 мужчин и 12 жен"
щин)) получено: по шкале ММSE уровень
составил 27–30 баллов, при этом наиболь"
шую сложность выполнения для 35% боль"
ных составил тест последовательного вычи"
тания семерок. По шкале FAB результаты
составили 11–16 баллов, что соответствова"
ло легким когнитивным расстройствам.
У 90% обследованных пациентов отмеча"
лись нарушение концептуализации, бегло"
сти речи, динамического праксиса, растор"
маживание хватательных рефлексов. Тест
рисования часов составил 4–9 баллов, при
этом страдало самостоятельное рисование.
По Монреальской шкале результаты не
превышали 22–27 баллов. Также у 90% па"
циентов данной группы отмечены: повы"
шенная дневная сонливость, нарушение сна
в виде затруднения засыпания, частых ран"
них пробуждений. Уровень тревожности и
гипотимии не достигал средней и высокой
выраженности. При хронической обструк"
тивной болезни легкого на более поздних
стадиях заболевания в условиях значитель"
ного снижения уровня сатурации крови от"
мечено формирование поведенческих нару"
шений. Так, у 85% пациентов были измене"
ния, характерные для лобного синдрома, в
виде снижения самоконтроля, творческой
активности, повышенной раздражитель"
ности, эгоизма, отсутствия заботы об окру"
жающих.
Таким образом, на первых стадиях хро"
нической обструктивной болезни легкого
формируются изменения со стороны нерв"
70
ной системы в виде эмоциональных нару"
шений.
На
более
поздних
стадиях
присоединяется очаговая неврологическая
симптоматика, когнитивные нарушения,
достигающие различной степени выражен"
ности. Результаты выполненных биохими"
ческих исследований показали, что чем
выше уровень холестерина, липопротеидов
низкой плотности, СОЭ, тем больше выра"
женность нарушений в центральной нерв"
ной системе.
Полученные нами данные позволили
также сделать заключение о том, что эмоци"
онально"гиперестетические
расстройства
патогномоничны для начальных стадий эн"
цефалопатии, сопровождающей обструк"
тивные процессы в легком. По мере сниже"
ния сатурации крови на первый план выхо"
дят когнитивные расстройства, что может
быть следствием значительных метаболиче"
ских нарушений в коре головного мозга.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Агаджанян Н. А. Функции организма в условиях ги)
поксии и гиперкапнии / Н. А. Агаджанян, А. И. Ел)
фимов. — М.: Медицина, 1986. — 272 с.
2. Айсанов З. Р. Хроническая обструктивная болезнь
легких. Федеральная программа / З. Р. Айсанов,
А. Н. Кокосов, С. И. Овчаренко. — Рус. мед. жур)
нал. — 2001. — № 9. — С. 9–34.
3. Шкляревич Н. А. Анализ заболеваемости населения
Российской Федерации болезнями органов дыха)
ния / Н. А. Шкляревич // Тезисы 5)го Националь)
ного конгресса по болезням органов дыхания. —
М., 1995. — С. 886.
4. Бердичевский М. Я. Венозная дисциркуляторная
патология головного мозга / М. Я. Бердичев)
ский. — М.: Медицина, 1989. — 224 с.
5. Душанова Г. А. Патология высших корковых функ)
ций у больных с хронической дыхательной недо)
статочностью / Г. А. Душанова // Журн. невропа)
тологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. —
1976. — Т. 76. — Вып. 2. — С. 1636–1639.
6. Кокосов А. Н. Хронический бронхит. Этапы разви)
тия, перспективы профилактики / А. Н. Кокосов //
Тер. архив. — 1986. — № 6. — С. 80–83.
Ю. А. Колчева
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
7. Лешукович Ю. В. Эпидемиология неспецифических
заболеваний легких / Ю. В. Лешукович: Автореф.
дис. ... д)ра мед. наук. — СПб., 1996. — 38 с.
8. Ноников В. Е. Хроническая обструктивная болезнь
легких: современные подходы к терапии /
В. Е. Ноников // Consilium)medicum. — 2001. —
Т. 3, № 12. — С. 584–587.
9. Одинак М. М., Емелин А. Ю., Лобзин В. Ю. Наруше)
ние когнитивных функций при цереброваскуляр)
ной патологии / М. М. Одинак, А. Ю. Емелин,
В. Ю. Лобзин. — СПб.: ВМА. — 2006. — 158 с.
10. Оптимальная оценка и лечение хронической об)
структивной болезни легких // Согласованное за)
явление Европейского респираторного общества
(ERS). — 1998. — 212 c.
11. Хронические обструктивные болезни легких. Фе)
деральная программа МЗРФ. — М., 1999. — 40 с.
12. Чучалин А. Г. Клинические рекомендации. Пульмо)
нология / А. Г. Чучалин. — М.: ГОЭТАР)Медиа,
2005. — 240 с.
13. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология /
В. Ю. Шанин. — СПб.: Специальная литература,
1998. — 268 с.
14. Шевченко Ю. Л. Гипоксия (адаптация, патогенез,
клиника) / Ю. Л. Шевченко. — СПб.: ООО «ЭЛБИ
СПб», 2000. — 384 с.
15. Шик Л. Л. Руководство по клинической физиоло)
гии дыхания / Л. Л. Шик. — М.: Медицина,
1980. — 376 с.
16. Яхно Н. Н. Когнитивные и эмоционально)аффек)
тивные нарушения при дисциркуляторной энце)
фалопатии / Н. Н. Яхно // Русский медицинский
журнал. — 2002. — Т. 10, № 12–13. — 539–542.
17. Antonelli Incalzi R. Cognitive impairment in chronic
obstructive pulmonary disease)a neuropsychological
and SPECT study / R. Antonelli Incalzi, С. Marra,
A. Giordano et al. // J. of Neurology. — 2003. —
№ 3. — P. 325–332.
18. Arora O. P. Study of gastroduodenal abnormalities in
chronic bronchitis and emphysema / O. P. Arora,
C. P. Kapoor, P. Sobti // Am. J. Gastroenterol. —
1968. — Vol. 50. — P. 289–296.
19. Calverley P. M. Neuropsychological deficits in chronic
obstructive pulmonary disease / P. M. Calverley //
Arch. Chest. Dis. — 1996. — Vol. 5, № 1. — P. 173.
20. Celli B. R. Standards for the diagnosis and treatment
of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS
position paper / B. R. Celli, W. MacNee, A. G. Agus)
ti // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 23. —
Р. 932–946.
21. de Marco R. European Community Respiratory Health
Survey Study Group. An international survey of chro)
nic obstructive pulmonary disease in young adults
according to GOLD stages / R. de Marco, S. Accordi)
ni, I. Cerveri // Thorax. — 2004. — Vol. 59. —
Р. 120–125.
22. Fioravanti M. Chronic obstructive pulmonary disease
and associated patterns of memory decline / M. Fio)
ravanti, D. Nacca, S. Amati et al. // Dementia. —
1995. — № 6. — P. 39–48.
23. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD). Global strategy for diagnosis, management,
and prevention of chronic obstructive pulmonary di)
sease // NHLBI/WHO workshop report. Last upda)
ted. — 2006. www.goldcopd.org.
24. Hozawa A. Lung function and ischemic stroke inci)
dence: the Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) study / A. Hozawa, J. L. Billings, E. Shahar //
Chest. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1642–1649.
25. Hole D. J. Impaired lung function and mortality risk in
men and women: findings from the Renfrew and Pa)
isley prospective population study / D. J. Hole,
G. C. Watt, G. Davey)Smith // Br. Med. J. — 1996. —
Vol. 313. — Р. 711–775.
26. Jarratt J. A. Neuropathy in chronic obstructive pulmo)
nary disease: a multicentre electrophysiological and
clinical study / J. A. Jarratt, C. N. Morgan, J. A. Two)
mey // Eur. Resp. J. — 1992. — № 5. — Р. 517–524.
27. Katsura H. A comparison of bone mineral density in
elderly female patients with COPD and bronchial ast)
hma / H. Katsura, K. Kida // Chest. — 2002. —
Vol. 122. — Р. 1949–1955.
28. Lee T. A. Fracture risk associated with inhaled corti)
costeroid use in chronic obstructive pulmonary dise)
ase / T. A. Lee, K. B. Weiss // Am. J. Respir. Crit.
Care Med. — 2004. — Vol. 169. — P. 855–859.
29. Rana J. S. Chronic obstructive pulmonary disease,
asthma, and risk of type 2 diabetes in womenv /
J. S. Rana, M. A. Mittleman, J. Sheikh // Diabet.
Care. — 2004. — Vol. 27. — Р. 2478–2484.
30. Renkema T. E. Effects of longsterm treatment with
corticosteroids in COPD / T. E. Renkema, J. P. Scho)
uten, G. H. Koeter, D. S. Postma // Chest. —
1996. — Vol. 109. — Р. 1156–1162.
31. Ridker P. M. C reactive protein, inflammation, and co)
ronary risk / P. M. Ridker, D. A. Morrow // Cardiol.
Clin. — 2003. — Vol. 21. — Р. 315–325.
32. Tzanakis N. COPD group of the Hellenic Thoracic So)
ciety: prevalence of COPD in Greece / N. Tzanakis,
U. Anagnostopoulou, V. Filaditaki // Chest. —
2004. — Vol. 125. — Р. 892–900.
Клиническая
патофизиология
УДК
616.8"005"053.9:577.3
ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАРДИОИНТЕРВАЛОГРАММЫ
У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО
ИНСУЛЬТА
ДИНАМИКА КАРДИОИНТЕРВАЛОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Т. В. Ким, Е. В. Андрианова, С. Г. Шлейфер, Е. М. Бебинов
Кыргызско)Российский Славянский университет, г. Бишкек
Т. В. Ким, Е. В. Андрианова, С. Г. Шлейфер, Е. М. Бебинов
Abstract. Surveyed 20 patients with an ischemic
stroke and 29 patients with atherosclerotic dyscirculato)
ry an encephalopathy in late stages. At patients with an
ischemic stroke during the sharp period have revealed
prevalence of parasympathetic influences on a rhythm
of heart which decreased for 10 day of supervision,
and at sick the encephalopathy marked increase in
sympathetic influences depending on a stage and age
of patients.
Keywords: an ischemic stroke, circulatory an en)
cephalopathy, cardiointervalography.
Цереброваскулярные заболевания —
одна из наиболее распространенных причин
утраты трудоспособности и смертности в бо"
льшинстве стран мира [7]. Одним из воз"
можных механизмов реализации церебраль"
ного повреждения, которое приводит к уве"
личению летальности в остром периоде
инсульта, считается расстройство вегетатив"
ной регуляции сердца [1]. Исследование си"
стемы кровообращения при острой церебро"
васкулярной патологии продемонстрирова"
ло, что высокая активность симпатической
нервной системы, сопровождающаяся повы"
шением уровня катехоламинов, приводит к
развитию кардиальных дисфункций [6].
Все органы и системы человеческого ор"
ганизма находятся под постоянным нерв"
но"гуморальным контролем. Особая роль
вегетативной нервной системы (ВНС) за"
ключается в адаптационно"трофическом ха"
рактере ее воздействия. Основной функ"
цией вегетативной нервной системы являет"
ся поддержание гомеостаза. Отклонения,
возникающие в регулирующих отделах
ВНС, предшествуют гемодинамическим,
метаболическим, энергетическим наруше"
ниям и, таким образом, могут быть наибо"
лее ранними прогностическими признаками
состояния пациента. По данным литерату"
72
ры, характер изменения состояния системы
кровообращения, в том числе сердечного
ритма, является информативным индикато"
ром этих отклонений [3, 6].
Вариабельность сердечного ритма (ВСР)
на протяжении последних десятилетий яв"
ляется предметом повышенного интереса
клиницистов. Выявили существенные взаи"
мосвязи состояния вегетативной нервной
системы (ВНС) и смертности от сердеч"
но"сосудистых заболеваний, включая вне"
запную смерть [4]. Установили, что пора"
жение определенных мозговых структур
сопровождается нарушением сердечно"со"
судистой автономной регуляции, которое
проявляется снижением ВСР. В свою оче"
редь, стойко сохраняющаяся автономная
постинсультная кардиальная недостаточ"
ность сопряжена с увеличением риска сер"
дечных аритмий и внезапной смерти. Суще"
ствующие противоречия относительно вли"
яния поражения различных мозговых
структур на показатели ВСР, стойкость
этих влияний по окончании острого перио"
да определяют актуальность продолжения
исследований в данном направлении.
У больных с атеросклеротической дис"
циркуляторной энцефалопатией (АДЭ) по
показателям кардиоинтервалограммы обна"
ружили напряжение регуляторных систем,
которое зависит от стадии патологического
процесса, возраста и растет от II стадии
АДЭ к III. У больных АДЭ во второй ста"
дии после лечения происходит снижение
напряжения регуляторных механизмов, а в
третьей стадии адаптивные возможности
значительно снижаются и приближаются к
состоянию срыва адаптации [10].
Т. В. Ким, Е. В. Андрианова, С. Г. Шлейфер, Е. М. Бебинов
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рядом авторов достаточно широко изуче"
но состояние вегетативного гомеостаза у бо"
льных с ишемическим инсультом [4, 8].
В остром периоде инсульта происходит сни"
жение вариабельности сердечного ритма
(ВСР) [2], что зависит от поражения опре"
деленных мозговых структур и ассоциирует"
ся с появлением кардиальных аритмий. Од"
нако до сих пор остается мало изученным
изменение спектральных характеристик
ВСР в различное время суток у больных в
остром периоде ишемического инсульта.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение динамики спектральных пара"
метров вариабельности сердечного ритма в
утреннее и вечернее время суточного био"
ритма у больных в течение острого периода
ишемического инсульта и их сравнение с
показателями у больных атеросклеротиче"
ской дисциркуляторной энцефалопатией.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить спектральные показатели
кардиоинтервалограммы в утреннее и вечер"
нее время суточного биоритма у больных в
остром периоде ишемического инсульта.
2. Определить спектральные показатели
кардиоинтервалограммы у больных атеро"
склеротической дисциркуляторной энцефа"
лопатией II, III стадий.
3. Сравнить данные спектрального ана"
лиза временных точек суточного биоритма
больных с острым ишемическим инсультом
и больных атеросклеротической дисцирку"
ляторной энцефалопатией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовали 20 больных обоего пола с
клиническим диагнозом: ОНМК, ишемиче"
ский инсульт в бассейне каротидных арте"
рий и 29 пациентов с атеросклеротической
дисциркуляторной энцефалопатией в позд"
них стадиях [11]. Все исследования прово"
дили в утреннее (8.00–10.00) и вечернее
(16.00–18.00) время.
Сформировали 2 группы:
1) группа больных в остром периоде
ишемического инсульта (средний воз"
раст — 65 лет). Очаг инсульта локализо"
вался в правом или левом каротидном
бассейне артерий в 14 (70%) случаях, в вер"
тебробазилярном — в 6 (30%). Размер ише"
мических очагов у 50% больных 1"й группы
соответствовал большому или среднему.
2) группа больных атеросклеротической
дисциркуляторной
энцефалопатией
II,
III стадий (средний возраст — 68 ± 7 лет).
Изучение вегетативных влияний на ритм
сердца проводили методом кардиоинтерва"
лографии, предложенным Р. М. Баевским
[1–3]. Оценивали следующие показатели
кардиоинтервалограммы (КИГ): LFnorm —
отражающий симпатическую активность
или барорефлекторную регуляцию сердеч"
ной деятельности (в норме 54 н. е.),
HFnorm — отражающий парасимпатиче"
скую активность (в норме 29 н. е.) и симпа"
то"вагальный индекс (LF/HF), характери"
зующий симпато"парасимпатический баланс
или симпатические модуляции (в норме
1,5–2,0).
Полученный материал обрабатывали с
использованием пакетов прикладных стати"
стических
программ:
«STATGRAP"
HICS"plus for Windows ver.3.0», «SPSS for
Windows ver. 9.0», «STATISTICA ver. 6.0»
и электронных таблиц Microsoft Ex"
cel"2007.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
По спектральным показателям ритмо"
граммы у больных 1"й группы в первые
сутки наблюдения выявили значительное
снижение показателя LFnorm и повышение
Hfnorm (табл.), что указывает на резкие
сдвиги в регуляторных механизмах вегета"
тивной нервной системы. Показатель
LF/HF (см. табл.) как в утренних, так и в
вечерних измерениях резко снижен из"за
разнонаправленности изменений тонуса ве"
гетативной нервной системы: преобладание
парасимпатических влияний на ритм серд"
ца, что свидетельствует о значительном ис"
тощении резервных возможностей центра"
льной нервной системы и срыве адаптаци"
онно"регуляторных механизмов.
На 5"е сут наблюдения у 61% больных с
ишемическим инсультом отметили некото"
рую положительную динамику в виде рег"
ресса клинической симптоматики. При этом
у этих больных в утреннее время достовер"
но увеличивались симпатические влияния
на ритм сердца (p < 0,05), а парасимпати"
ческие уменьшались (см. табл.).
На 10"е сут исследования у 40% пациен"
тов первой группы выявили положитель"
ДИНАМИКА КАРДИОИНТЕРВАЛОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
73
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 1–3•2011
Таблица
Спектральные показатели ВСР у больных в остром периоде ишемического инсульта (1, 5, 10 сут) (M ± m)
ОНМК ишемический инсульт в бассейне каротидных артерий
Спектральные
показатели ВСР
n = 20
1е сут
5е сут
10е сут
LFnorm (утро)
32 ± 2,973
53,6 ± 4,4
41 ± 3,8
LFnorm (вечер)
34,4 ± 1,6
34 ± 0,7*
48 ± 2,8*
HF norm (утро)
67 ± 2,9
46 ± 4,4
58 ± 3,8
HF norm (вечер)
65 ± 1,5
66 ± 0,7*
51 ± 2,8*
LF/HF (утро)
0,5 ± 0,07
1,4 ± 0,2
#
0,9 ± 0,2
LF/HF (вечер)
0,5 ± 0,03
0,5 ± 0,01*
1,3 ± 0,3
#
#
#
#
#
#
#
#
Примечание: * — достоверные различия показателей между утренними и вечерними значения"
ми; # — достоверные отличия спектральных показателей в первый день обследования от пятого и
седьмого.
ную клиническую динамику. При этом от"
метили достоверное (p < 0,05) увеличение
симпатических влияний на ритм сердца как
в утреннее, так и в вечернее время на фоне
уменьшения парасимпатической активности
(см. табл.), что указывает на появление ре"
зервных возможностей.
При исследовании пациентов второй
группы обнаружили закономерное увеличе"
ние значения симпато"вагального индекса
от II стадии АДЭ к III. Значения показате"
ля LF/HF у больных АДЭ II стадии утром
составило 4,2 ± 0,9, вечером — 2,7 ± 0,17, а
у больных АДЭ III стадии утром — 3,3 ±
± 0,3, вечером — 3,4. Более высокие значе"
ния симпато"вагального индекса указывают
на возрастание тонуса симпатических влия"
ний. Таким образом, стойкие симпатиче"
ские влияния на ритм сердца у больных
АДЭ обусловливают напряжение регуля"
торных механизмов и истощение резервов,
особенно у больных АДЭ III стадии. Обна"
ружили, что ишемический инсульт развива"
ется чаще у больных АДЭ во II стадии (70%
наблюдений), что позволяет предположить
возникновение ишемического инсульта на
фоне выраженной дизрегуляции вегетатив"
ных структур.
ВЫВОДЫ
1. Спектральные показатели КИГ у бо"
льных первой группы свидетельствуют об
извращении тонуса вегетативных влияний
на ритм сердца обеих отделов вегетативной
нервной системы: значительное преоблада"
ние парасимпатических воздействий.
74
2. Восстановление вегетативных влияний
на ритм сердца у больных первой группы
начинается на 5"е сут в утреннее время, а
на 10"е сут — в утреннее и вечернее. На
ритмограмме увеличиваются симпатические
влияния (растут LFnorm, LF/HF) и снижа"
ются парасимпатические.
3. В отличие от пациентов с ишемиче"
ским инсультом у больных АДЭ выявлен
рост показателя LF/HF от II стадии к III,
т. е. отличается увеличением симпатиче"
ской активности.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Баевский Р. М. Оценка адаптационных возможно)
стей организма и риска развития заболеваний /
Р. М. Баевский, А. П. Берсенева. — М.: Медицина,
1997. — 237 с.
2. Баевский Р. М. Вариабельность сердечного рит)
ма: теоретические аспекты и возможности клини)
ческого применения / Р. М. Баевский, Г. Г. Ива)
нов. — М.: Медицина, 2000. — 295 с.
3. Баевский Р. М. Анализ вариабельности сердечно)
го ритма при использовании различных кардиоло)
гических систем / Р. М. Бевский // Вестн. аритмо)
логии. — 2001. — № 24. — С. 65–87
4. Вейн А. М. Вегетативные расстройства /
А. М. Вейн. — М., 2000. — 749 с.
5. Дугин С. Ф. Гипоталамическая интеграция симпа)
тической и парасимпатической регуляции сердца.
В кн.: Центральная регуляция кровообращения /
С. Ф. Дугин, Г. Е. Самонина, М. Г. Удельнов. —
Волгоград, 1977. — 77 с.
6. Жемайтите Д. Возможность клинического приме)
нения и автоматического анализа ритмограмм /
Д. Жемайтите: Автореф. дис. ... д)ра мед. наук. —
Каунас, 1972. — 39 с.
7. Кадыков А. С. Сосудистые заболевания головного
мозга / А. С. Кадыков, Н. В. Шахпоронова. —
М.: Медицина, 2007. — 267 с.
Т. В. Ким, Е. В. Андрианова, С. Г. Шлейфер, Е. М. Бебинов
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
8. Фролов В. А. Биоритмы сердца в норме и патоло)
гии / В. А. Фролов, Л. В. Ефимова, Т. А. Казан)
ская // Тез. докл. III Всесоюзного съезда патофи)
зиолога. — Тбилиси, 1982. — С. 169–170.
9. Фролов В. А. Хронобиология и хронокардиоло)
гия / В. А. Фролов, С. И. Рапопорт, О. А. Артемье)
ва. — М.: РУДН, 1988. — 52 с.
10. Андрианова Е. В. Циркадианные биоритмы показа)
телей кардиоинтервалограммы у больных атеро)
склеротической дисциркуляторной энцефалопа)
тией во II, III стадиях в пожилом и старческом
возрасте / Е. В. Андрианова, Е. М. Бебинов,
С. Г. Шлейфер, З. А. Лупинская // Вестн. КРСУ. —
Бишкек, 2009. — С. 9–14.
11. Шмидт Е. В. Классификация сосудистых пораже)
ний головного и спинного мозга / Е. В. Шмидт //
Журн. неврологии и психиатрии. — 1985. — Т. 85,
№ 9. — С. 1284–1288.