Мамедов М. Н. Применение тиазидоподобных диуретиков в
advertisement
Мамедов М. Н. Применение тиазидоподобных диуретиков в клинической практике Москва 2010 год 1 Содержание Список сокращений����������������������������������������������������������������������������������������������� Введение����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� Глава 1. Классификация мочегонных препаратов: механизмы действия и показания к применению�������������������������������������������� Глава 2. Как влияют диуретики на риск сердечно-сосудистых осложнений?����������������������������������������������������������������������������������������������������������� Глава 3. Антигипертензивный и органопротективный эффекты тиазидоподобных диуретиков: фокус на индапамид���������������������������������������� Глава 4. Влияние индапамида на показатели метаболизма��������������������������� Глава 5. Опыт применения индапамида в сочетание с липидснижающими препаратами������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 2 Глава 6. Применение индапамида у пожилых пациентов: обзор российских исследований������������������������������������������������������������������������� Глава 7. Краткий анализ терапевтической эквивалентности Индапа оригинальному препарату������������������������������������������������������������������������������������� Заключение������������������������������������������������������������������������������������������������������������ Список литературы������������������������������������������������������������������������������������������������ Список сокращений АГ артериальная гипертония АД артериальное давление АКС ассоциированные клинические состояния ГНИЦ ПМ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины ДАД диастолическое артериальное давление ИБС ишемическая болезнь сердца ХС холестерин САД систолическое артериальное давление СД сахарный диабет СД2Т сахарный диабет 2 типа СМАД суточное мониторирование артериального давления ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ХСН хроническая сердечная недостаточность ХПН хроническая почечная недостаточность ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности 3 Введение Первый тиазидный диуретик для лечения артериальной гипертонии (АГ) был применен в 1958 году. Это событие вошло в историю как одно из десяти ключевых открытий XX века в области кардиологии. На протяжении 40 лет диуретики наряду с бета-блокаторами являлись препаратами первого выбора для лечения пациентов с АГ [1]. В настоящий момент диуретики широко применяются не только для снижения АД, но и при поражении органов-мишеней, и для лечения изолированной систолической АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Более того, тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются наиболее часто применяемыми препаратами для комбинированной антигипертензивной терапии. Начиная с 60‑х годов XX века, тиазидные диуретики широко применяются для лечения АГ. В проспективных исследованиях показана их роль в снижении сердечно-сосудистых осложнений. 4 Тиазидоподобный диуретик – индапамид применяется в малых дозах и, в отличие от тиазидов, гораздо меньше влияет на реабсорбцию натрия хлорида, соответственно обладает минимальным калийвыводящим свойством. Доказано, что он выступает в качестве периферического вазодилятатора за счет блокады кальциевых каналов и стимуляции синтеза простагландина Е2. Согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут успешно применяться у пациентов с изолированной систолической АГ, в том числе у пожилых пациентов. Однако на сегодняшний день индапамид имеет более широкий диапазон применения. В ряде российских исследованиях продемонстрировано, что тиазидопобные диуретики, в том числе Индап имеет хороший гипотензивный, кардио и нефропротективный эффект, а также является метаболически нейтральным. В сравнительном исследовании Индап показал полную биологическую и терапевтическую эквивалентность обеим формам оригинального индапамида. Препарат может применяться как в монотерапии, так и в сочетание с другими классами препаратов. В данном пособии представлены подробная классификация мочегонных препаратов, область их применения в кардиологической практике. Приводиться метаанализ крупных международных исследований по влиянию диуретиков на риск сердечно-сосудистых осложнений. Отдельно анализируются российские данные об антигипертензивном, органопротективном и метаболическом эффектах индапамида, в том числе у пожилых пациентов. Пособие предназначено для кардиологов, терапевтов, семейных врачей, эндокринологов, геронтологов и клинических ординаторов. Мамедов Мехман Ниязи оглы, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории оценки и коррекции риска хронических неинфекционных заболеваний Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины 5 Глава 1. Классификация мочегонных препаратов: механизмы действия и показания к применению В зависимости от механизма действия и уровня воздействия на нефрон мочегонные препараты или диуретики делятся на 6 групп: тиазиды, тиазидопободные, петлевые, калийсберегающие, осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы (таблица 1). Тиазидные диуретики действуют в основном на клетки дистального извитого канальца изнутри, где они блокируют реабсорбцию натрия хлорида. Это приводит к снижению объема циркулирующей крови, следовательно, к снижению сердечного выброса и уровня АД. Этот эффект наступает через 1‑2 часа и длится как правило 12‑18 часов. Тиазиды являются самыми сильными калийвыводящими мочегонными [1]. Тиазидоподобные диуретики структурно схожи с тиазидами, при этом наряду с незначительной диуретической активностью, обладают выраженным антигипертензивным свойством [2, 3]. Петлевые диуретики воздействуют на толстые восходящие отделы петли 6 Генле, блокируя реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды вызывают выраженный диурез. Этими препаратами пользуются для лечения отечного синдрома различного генеза. Таблица 1. Классификация мочегонных препаратов Группа Название препаратов Применение в кардиологической практике • Изолированная систолическая АГ (пожилые) Тиазиды гипотиазид хлортиазид • В составе комбинированных препаратов для лечения АГ, в том числе при поражении органов-мишеней и наличии ассоциированных клинических состояний (АКС) • ХСН Тиазидоподобные индапамид • Изолированная систолическая АГ (пожилые) индапамид ретард • В составе комбинированных препаратов для лечения АГ, в том числе при поражении органов-мишеней и наличии АКС ксипамид Петлевые Калийсберегающие Осмотические Ингибиторы карбоангидразы фуросемид этакриновая кислота • Конечная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) • ХСН спиронолактон • ХСН триамтерен • Перенесенный инфаркт миокарда маннитол ацетозоламид - Калийсберегающие диуретики (спиронолактон) связаны с конкурентной блокадой связывания альдостерона с рецепторами собирательных трубок почечных нефронов, вследствие чего уменьшают реабсорбцию натрия и секрецию калия. В результате повышается выведение натрии и воды, при сохранении калия в кровотоке. Эти препараты применяются в основном при сердечной недостаточности, асците и при гипокалиемии. Осмотические диуретики вызывают нарушение реабсорбции жидкости и натрия в канальцевом аппарате почек, что связано с их высокой осмотической активностью. В конечном итоге это приводит к массивному диурезу. Механизм действия еще одного диуретика свзян с угнетением фермента карбоангидразы в проксимальных канальцах почек, вследствие чего снижается реабсорбция бикарбоната. При этом нереабсорбированный натрий выделяется в виде бикарбонатов с мочой [1]. В лечении АГ с целью длительного контроля АД используются две группы диуретиков: тиазидные и таизидопободные диуретики [2, 3]. Антигипертензивное действие тиазидных диуретиков характеризуется дозозависимым эффектом. При дозе гипотиазида (наиболее часто употребляемого тиазида в России!) 50‑100 мг в сутки гипотензивный эффект отмечается у 80‑90 % больных, при дозе 25 мг у 60‑75 % и при 12,5 мг только у 50‑60 %. Наряду с этим препарат имеет ряд негативных метаболических эффектов. В первую очередь, это диабетогенный эффект, влияние на липидный и пуриновый обмены. Механизм негативного метаболического действия тиазидов обусловлен выраженным выведением калия. Потеря внеклеточного и внутриклеточного калия в бета-клетках поджелудочной железы приводит к нарушению секреции инсулина и гипергликемии. Установлено, что диабетогенный эффект является дозазависимым [4]. По данным исследования MRFIT применение гипотиазида в дозировке выше 50 мг в сутки в течение 6 лет привело к развитию сахарного диабета 2 типа (СД2Т) в 7 % случаев, тогда как в двух других исследованиях (SHEP, TOMHS) на фоне приёма 25 мг гипотиазида в сутки достоверного увеличения риска СД2Т отмечено не было [5]. Тиазидоподобные диуретики относятся к молодому поколению мочегонных препаратов. Они применяются в малых дозах и, в отличие от тиазидов, гораздо меньше влияют на реабсорбцию натрия хлорида, соответственно обладают минимальным калийвыводящим свойством. Эти обстоятельства позволяют высказаться об отсутствии у тиазидоподобных диуретиков отрицательного метаболического и диабетогенного эффекта. Благодаря сосудорасширяющему эффекту тиазидоподобные диуретики широко применяются для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами [1,4, 6, 7]. 7 Глава 2. Как влияют диуретики на риск сердечно-сосудистых осложнений? За последние 30 лет проведены более 10 крупных исследований с участием диуретиков. В сравнительных исследованиях с «жесткими» конечными точками изучалась роль диуретиков в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности [5]. В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Eldery Program) пациенты старше 60 лет с изолированной АГ путем рандомизации распределились на две группы: первая из них получала хлорталидон в дозе 12,5‑25 мг в сутки и вторая группа плацебо. При необходимости в первую группу добавляли атенолол 25‑50 мг в сутки, в группу плацебо другие антигипертензивные препараты. Конечными точками считали смертельный и несмертельный инсульт, инфаркт миокарда и смертность от ССЗ. Снижение уровня АД до 143 / 68 мм рт ст (в группе плацебо 155 / 72 мм рт ст) на фоне хлорталидона сопровождалась снижением случаев инфаркта миокарда, инсульта и всех сердечно-сосудистых осложнений [8]. В 2002 году были опубликованы результаты одного из масштабных ис- 8 следований в истории медицины (ALLHAT), в котором участвовали 42 000 больных с АГ в сочетании с одним или несколькими факторами риска. 1 / 3 больных наряду с АГ имела сахарный диабет (СД) и другие метаболические нарушения. Цель исследования была сравнить влияние таизидного диуретика хлортолидона в дозе 12,5‑25 мг и других антигипертензивных препаратов (доксазозин 2‑8 мг, амлодипин 2,5‑10 мг, лизиноприл 10‑40 мг) на ССЗ и смертность. На фоне хлортолидона отмечалось преимущественное снижение риска инсульта и сердечной недостаточности, тогда как по частоте смертельного и несмертельного инфаркта миокарда эффективность диуретика и ингибитора АПФ были сопоставимы [9]. В исследовании Flack J. R и соавт. было показано более выраженное снижение микроальбуминурии на фоне терапии индапамидом 2,5 мг / сут (68±38 мкг / мин) по сравнению со снижением этого показателя на фоне терапии каптоприлом 37,5 мг / сутки в три приема (78±51 мкг / мин) при одинаковом антигипертензивном эффекте [10]. В ходе крупного исследования PROGRESS было показано, что достоверное снижение вероятности повторного инсульта у пациентов с АГ на 43 % достигалось только в группе пациентов, получавших индапамид 2,5 мг / сут в комбинации с периндоприлом 4 мг / сут. В группе больных, принимавших периндоприл в качестве монотерапии, достоверного снижения вероятности инсульта отмечено не было [11]. В многоцентровом исследование HYVET изучались преимущества и риски антигипертензивной терапии у пациентов в возрасте старше 80 лет. Критерием включения в исследование были уровень систолического АД (САД) в положении сидя 160‑199 мм рт. ст., и диастолического АД (ДАД) в положении сидя ≤109 мм рт. ст. Первичными конечными точками исследования были все случаи инсульта. В качестве вторичной точки рассматривались: общая смертность, смертность от инсульта, сердечно-сосудистая смертность, сердечная смертность (фатальный ИМ, и внезапная смерть) и сердечная недостаточность. В группе активного лечения пациенты получали пролонгированную форму индапамида. При недостижении целевых уровней АД (САД< 150 мм рт. ст., ДАД< 80 мм рт. ст.) дополнительно назначался периндоприл 2 мг с возможным увеличением дозы. Через 2,1 лет наблюдения САД снизился на 29,5 мм рт ст, ДАД на 12,9 мм рт ст. В конце исследования индапамид основанная терапия по сравнению с плацебо привела к снижению относительного риска смертельных и несмертельных случаев мозгового инсульта на 30 %, смертность от мозгового инсульта на 39 %, общую смертность на 21 %, все случаи сердечной недостаточности на 64 %, все сердечно-сосудистые события на 34 % [12]. Таким образом, длительная терапия диуретиками снижает риск развития сердечно-сосудистых событий как в общей группе пациентов с АГ и сопутствующими нарушениями, так и в отдельных группах пациентов. 9 Глава 3. Антигипертензивные и органопротективные эффекты тиазидоподобных диуретиков: фокус на индапамид 10 Антигипертензивные эффекты монотерапии индапамидом достаточно хорошо изучены, как зарубежными учеными, так и российскими исследователями. В многоцентровом исследовании АРГУС-2 с целью улучшения контроля АГ у больных с изолированной систолической АГ, СД, хронической нефропатией и метаболическим синдромом (n=1438) был назначен индапамид в пролонгированной форме. Исходный уровень АД составил 158,8±14,2 / 93,4±10 мм рт ст. Препарат в качестве монотерапии был назначен 13,7 % пациентам, как замена неэффективной –6,8 %, как дополнение к недостаточно эффективной монотерапии – 31,9 %, и как дополнение к недостаточно эффективной комбинированной терапии – 47,6 %. Через 3 месяца лечения целевые уровни АД достигнуты у 84,5 % пациентов. Средний уровень АД снизился до 131,8±9,7 / 80,5±6,9 мм рт ст [13]. В одном из первых российских исследований, посвященном эффективности индапамида, изучались изменение не только офисного АД, но и суточного профиля АД. В исследование под руководством профессора Карпова Ю. А. было включено 19 пациентов в среднем возрасте 49 ± 3,7 года с мягкой АГ [12]. Индап с высокой степенью достоверности снижал САД, измеренное во время посещения врача, через 2 месяца лечения в среднем на 22 мм рт. ст., через 3 месяца лечения – в среднем на 28,8 мм рт. ст; ДАД снижалось через 2 месяца в среднем на 13,1 мм рт. ст., через 3 месяца – в среднем на 13,8 мм рт. ст. по сравнению с исходным. По данным суточного мониторирования АД (СМАД) через 3 месяца лечения индапамидом было получено достоверное снижение среднего САД (дневного – на 17 мм рт. ст., ночного – на 15 мм рт. ст.) и среднего ДАД (дневного – на 10 мм рт. ст., ночного – на 8 мм рт. ст.). Индекс нагрузки САД и ДАД достоверно снизился: в среднем на 39 и 27 % соответственно днем и на 48 и 27 % соответственно ночью. Степень ночного снижения АД существенно не изменилась. После лечения индапамидом у всех больных вариабельность АД, как систолического, так и диастолического, была нормальной. Частота сердечных сокращений существенно не изменялась и составила в среднем 68,4 ± 9,02 в 1 мин до лечения и 65 ± 8,02 в 1 мин после 3 месяцев лечения. Наряду с этим было показано, что на фоне терапии значимых колебаний уровня калия, глюкозы, общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) не отмечено [14]. Одним из важных эффектов индапамида является его органопротективное действие. Так в клиническом исследовании с участием 32 пациентов АГ II ст оценивалась динамика параметров СМАД, ЭХО КГ, и уровня микроальбуминурии на фоне 6 месячной терапии Индапом 2,5 мг. В конце курса терапии у 69 % пациентов достигнуты целевые уровни АД. По данным СМАД, среднесуточное САД у больных до начала терапии составило 184,25 ± 2,6 мм рт. ст., ДАД – 96,25 ± 3,7 мм рт. ст. Через 6 месяцев лечения средние уровни САД и ДАД достоверно снизились. На фоне приема Индапа наблюдалось снижение индекса нагрузки САД и ДАД на 48,6 и 32,2 % соответственно, а также уменьшение вариабельности САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время. Лечение Индапом сопровождалось регрессом ремоделирования миокарда. Отмечается достоверное снижение массы миокарда левого желудочка с 193,26 ± 9,1 г до 173,76 ± 8,5 г и индекса массы миокарда левого желудочка с 125,8 ± 6,6 г / м2 до 109,9 ± 4,1 г / м2, толщины задней стенки левого желудочка – на 16,1 %, толщины межжелудочковой перегородки – на 10,4 %, что свидетельствует о регрессе гипертрофии миокарда левого желудочка. У 40 % больных на фоне лечения Индапом наблюдалось исчезновение микроальбуминурии, при этом препарат не оказал негативного влияния на углеводный, липидный и электролитный обмены [15]. Полученные результаты согласуются данными исследования LIVE, в котором индапамид сравнивался с ингибитором АПФ эналаприлом. На фоне антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка уровень АД снизился одинаково (25 / 13 мм рт ст), при этом индапамид снизил индекс массы миокарда левого желудочка в 4,4 раза больше, чем у больных принимающих эналаприл [16]. Таким образом, у больных с АГ и сопутствующими нарушениями тиазидоподобные диуретики оказывают антигипертензивный, кардиопротективный и нефропротективный эффекты. 11 Глава 4 Влияние индапамида на показатели метаболизма 12 Метаболические нарушения занимают прочное место среди факторов риска ССЗ и имеют важное прогностическое значение. По данным ГНИЦ ПМ (Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины) среди лиц с высоким сердечно-сосудистым риском 42 % имеют сочетание АГ, абдоминального ожирения, гиперлипидемии и нарушения толерантности к глюкозе, у 30 % выявлено сочетание АГ с абдоминальным ожирением и гиперлипидемией без нарушения углеводного обмена. В 21 % случаев высокий сердечно-сосудистый риск обусловлен сочетанием АГ и гиперлипидемии и всего лишь у 3 % больных риск увеличивается за счет высоких цифр АД без каких либо нарушений (рис 1) [17]. Таким образом, в большинстве случаев высокий суммарный коронарный риск обусловлен не только выраженностью АГ, но и наличием метаболических нарушений. Под термином «метаболические нарушения» подразумевается нарушения углеводного, липидного и пуринового обменов. В 1988 году появился новый термин – метаболический синдром, в состав которого входят АГ, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и нарушение толерантности к глюкозе. Патогенетической основой этого нарушения является инсулинорезистентность [18]. Было показано, что в развитии АГ в рамках метаболического синдрома задействованы три механизма: 1) нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме; 2) изменение транспорта ионов; 3) активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин альдостероновой системы. Следовательно, в патогенезе АГ в сочетании с метаболическими нарушениями усиление реабсорбции натрия в почечных канальцах играет важную роль. Рис 1. Выявление метаболических нарушений среди лиц с высоким сердечно-сосудистым риском 4% 3% метаболический синдром 21% 42% АГ, абдоминальное ожирение и гиперлипидемия АГ и гиперлипидемия АГ и нарушение толерантности к глюкозе АГ 30% Одним из трех требований к антигипертензивным препаратам, применяемым у больных с высоким коронарным риском и метаболическими нарушениями является метаболическая нейтральность [2‑4]. В начале 90‑х годов на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений [4]. В частности, было показано, что при длительном применении бета-блокаторов и диуретиков реальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений оказалось ниже ожидаемого, что отчасти обусловлено отрицательным метаболическим эффектом этих препаратов [3]. По мнению ведущего американского ученого N. Kaplan, положительный гипотензивный эффект препарата не должен конкурировать с проатерогенным и продиабетическим действием, поскольку возрастает риск развития СД и эффективность терапии в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений может снижаться [19]. С этой точки зрения изучение метаболических эффектов тиазидоподобных диуретиков представляется весьма интересным. В зарубежной литературе опубликованы результаты несколько исследований, посвященных изучению метаболических эффектов индапамида Leonetti G. и соавторы показали, что двухлетняя монотерапия у больных с АГ не привела к изменению уровня глюкозы как натощак, так и через 2 часа после теста толерантности к глюкозе [7]. Другой автор Harrower A. оценивая влияние индапамида на параметры углеводного обмена выявил, что терапия в течение 6 месяцев не воздействует на уровень глюкозы, инсулина и мочевой кислоты [20]. Также по данным Meyer-Sabellek действие индапамида на уровень основных показателей липидного спектра было нейтральным в течение 6 месяцев [21]. По данным Стаценко М. Е. и соавторов у пациентов с АГ пожилого и старческого возраста (n=40) Индап в суточной дозе 2,5 мг на протяжении 12 месяцев не оказал негативного действия на метаболические параметры [22]. В частности, в рамках исследования изучалась динамика уровня общего ХС (5,9±0,2 ммоль / л до и 6,1±0,4 ммоль / л после лечения), ХС ЛПВП (1,2±0,1 ммоль / л до и 1,3±0,3 ммоль / л после лечения), триглицеридов (1,6±0,1 ммоль / л до и 1,6±0,2 ммоль / л после лечения), глюкозы (5,0±0,1 ммоль / л до и 5,1±0,3 ммоль / л после лечения), мочевой кислоты (351,0±15,5 мкмоль / л и 397,5±21,4 мкмоль / л после лечения), концентрации калия в крови (4,6±0,1 ммоль / л до и 4,2±0,1 ммоль / л после лечения). Таким образом, на фоне длительной терапии с применением Индапа достоверных изменений липидного, углеводного и пуринового обменов, а также электролитного баланса (уровень калия) выявлено не было. 13 Рис 2. Динамика уровня суммарного коронарного риска на фоне комбинированной терапии статинами и различными гипотензивными препаратами 50 40 30 до 20 после лечения 10 0 оп ри л+ ат ор ва ст ат ин ам ло ди пи н+ си мв ас та ти ин н да па ми д+ си мв ас та ти н 14 В реальной практике для максимального снижения суммарного сердечнососудистого риска вряд ли можно ограничиваться применением только антигипертензивного препарата. Слабоположительный или нейтральный метаболический эффект не решают проблемы нормализации другого мощного фактора атеросклероза-дислипидемии. С этой точки зрения представляет интерес изучение метаболических эффектов сочетания индапамида с липидснижаюшими препаратами. В отделе метаболических нарушений ГНИЦ ПМ была изучена эффективность трех вариантов сочетанной антигипертензивной и липидснижающей терапии у больных с метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе: I группа периндоприл 4 мг+аторвастатин 10 мг; II группа амлодипин 10 мг+симвастатин 10 мг; III группа индапамид 2,5 мг+симвастатин10 мг. Исходно пациенты имели мягкую АГ, в результате 8 недельной терапии в первой группе уровень систолического / диастолического АД снизилось в среднем на 11 / 8 %, во второй группе в среднем на 16 / 16 %, а в третьей группе на 15 / 13 %. Интересные результаты получены по липидному спектру. Так, наиболее атерогенные частицы ХС ЛПНП на фоне сочетанной терапии изменяются следующим образом: I группа 44 %; II группа 29 %; III группа 33 %. В группах пациентов концентрация триглицеридов снизилась по следующей последовательности: 18 %, 16 % и 7 %. При этом в группе, больных получивших периндоприл пе ри нд Глава 5. Опыт применения индапамида в сочетание с липидснижающими препаратами 4 мг+аторвастатин 10 мг ХС ЛПВП практически не изменяется, в группе амлодипин 10 мг+симвастатин 10 мг этот показатель нарастает на 18 %, тогда как в группе индапамид 2,5 мг и симвастатин 10 мг ХС ЛПВП увеличивается на 20 %. Уровень глюкозы натощак и через 2 часа после теста толерантности к глюкозе во всех трех группах практически не подверглась изменению. Аналогичные данные получены и по уровню иммунореактивного инсулина. Таким образом, при 8 недельной терапии сочетание индапамида с симвастатином оказали хороший антигипертензивный, липидснижающий эффекты, при этом показатели углеводного обмена практически не изменились [23]. В результате сочетанной терапии индапамида с симвастатином прогнозируемый риск развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) снизился в среднем на 64 %. Необходимо отметить, что полученные результаты вполне сопоставимы с результатами других исследований, изучавших сочетание статинов с антигипертензивными препаратами (рис 2). 15 Глава 6. Применение индапамида у пожилых пациентов: обзор российских исследований 16 По данным экспертов ВОЗ в последние десятилетия в мире наблюдается тенденция к глобальному «постарению» населения. Так, через 15 лет численность людей старше 60 лет превысит 1 миллиард человек, что составит 15 % всего населения планеты. Среди лиц старших возрастных групп резко увеличивается распространенность ССЗ, и в первую очередь АГ. У 30‑70 % населения в возрасте 65 лет и старше имеет место АГ [24, 25]. Сложность лечения АГ у лиц старших возрастных групп определяется не только ее большой распространенностью, но и особенностью течения заболевания, полиморбидностью, частыми побочными эффектами гипотензивной терапии [24]. В связи с этим эффективность и безопасность лечения АГ у пожилых определяется не только адекватным снижением АД, а также эффективной коррекцией сопутствующих модифицируемых факторов риска и протекторным действием антигипертензивных препаратов на органы-мишени. Как было указано выше, антигипертензивная терапия, в первую очередь тиазидными и тиазидоподобными диуретиками у лиц пожилого и старческого возраста предотвращает риск развития сердечнососудистых осложнений и снижает показатель общей смертности [12]. Согласно данным российских исследователей Индап является эффективным и безопасным препаратом для длительной терапии больных АГ пожилого и старческого возраста. Стаценко М. Е. и соавторы в исследование с участием 40 пациентов с АГ пожилого и старческого возраста изучали влияние Индапа в суточной дозе 2,5 мг (70 % пациентов получали монотерапию) на параметры суточного мониторирования АД, ЭХО КГ, функционального состояния почек, биохимические показатели и на качество жизни [22]. Через 12 месяцев терапии Индапом была достигнута стойкая нормализация целевых значений АД. При этом отмечено снижение среднесуточного, средне-дневного и средне-ночного АД, нагрузки давлением, уменьшение скорости утреннего подъема АД, отсутствие отрицательного влияния на вариабельность АД. Выявлены благоприятные изменения в суточном профиле АД. Показано, что терапия Индапом в течение 12 месяцев приводит к улучшению упругоэластических свойств магистральных сосудов, достоверно снижает массу миокарда левого желудочка, а также улучшает функциональное состояние почек. Более того по результатам опросника MOS SF-36 отмечено положительное влияние проводимой терапии Индапом на уровень качества жизни у пациентов АГ пожилого и старческого возраста. Прирост общего балла оценки составил 23 % (р<0,05). Терапия Индапом улучшала оценочный балл по шкалам: ролевого физического, социального и эмоционального функционирования, общего здо- ровья, шкале боли и жизнелюбия, что является особенно важным для лиц пожилого и старческого возраста. На фоне 12‑месячной терапии Индапом больных АГ отмечался прирост суммарного оценочного балла состояния когнитивно-мнестических функций. Наиболее выраженная динамика наблюдалась со стороны шкал внимания и счета, а также отсроченного воспроизведения [22]. В другом исследовании изучалась эффективность сочетания Индапа с атенололом по сравнению монотерапией атенолола. Комбинация атенолола с индапамидом не только снижала АД на протяжении всех суток, но и нивелировала («выпрямляла») кривую суточного профиля АД, ограничивая амплитуду его колебаний между экстремальными значениями. Индапамид не просто способствовал снижению среднего суточного уровня АД, но и «гасил» его высокоамплитудные колебания, губительно сказывающиеся на функциональном состоянии органов-мишеней, в частности почек. Проведенный анализ показал, что на фоне приема индапамида величина суточной протеинурии достоверно уменьшалась, что служит доказательством существования нефропротективного эффекта индапамида [26]. 17 Глава 7. Краткий анализ терапевтической эквивалентности Индапа с оригинальному препарату 18 В опросе в рамках исследования Аргус-2 наиболее важными факторами, препятствующими достижению целевого АД, в 80 % случаев врачи назвали экономические причины, то есть ограниченные возможности лечения из‑за дороговизны препаратов [13]. Этот фактор сыграл важную роль в появлении многочисленных копий оригинальных лекарств на фармацевтическом рынке России. Чрезмерное количество дженериков, которые достигают десятков и сотен, крайне затрудняет оценку качества конкретного препарата. В настоящее время эксперты предлагают соблюдение некоторых правил для оценки качества дженериков: • указание на соответствие (или несоответствие) производства препарата положениям GMР (качественная производственная практика). • наличие сведений о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности воспроизведенного препарата, опубликованные в печати, с указанием степени отклонения от оригинального лекарственного средства. • доказательства терапевтической эквивалентности дженерика инновационному препарату, полученные путем корректных сравнительных исследований. • опыт использования препарата в России, данные широкомаштабных проектов с годовым и более длительным наблюдением пациентов [27]. Одним из немногих дженериков индапамида, соответствующих требованиям экспертов, предъявляемым к качественному дженерическому препарату, является Индап. Необходимо отметить, что терапевтическая эквивалентность дженерика индапамида Индап в сравнении с обычной и ретардной формой оригинального препарата доказана в многоцентровом российском исследовании. Целью исследования была оценка клинической эквивалентности монотерапии препаратами Индап (индапамид, PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic) в сравнении с Арифоном и Арифоном ретард (индапамид, Les Laboratories Servier, France) у больных мягкой и умеренной АГ. В исследование было включено 64 пациента (40 пациентов в Москве и 24 пациента в Ярославле), из них 17 (26,6 %) мужчин и 47 (73,4 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 57,8 ± 9,8 года (включались пациенты от 38 лет до 81 года). В соответствии с проведенной рандомизацией 32 пациента начали лечение с приема Индапа, 16 пациентов – с приема Арифона и еще 16 пациентов – с приема Арифона ретард. Через 3 недели терапии изучаемые препараты индапамида приводили к достоверному снижению как САД, так и ДАД, при этом различия между группами были недостоверными. Добав- ление ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10 мг в сутки приводило к дополнительному снижению АД, которое регистрировалось на 6‑й неделе исследования. В ходе исследования значимого влияния препаратов на ЧСС выявлено не было. Полученные результаты представлены на рисунке 3, где в графическом виде показаны суммарные данные по антигипертензивной эффективности препаратов индапамида: изменение показателей САД, ДАД, а также ЧСС в конце исследования по отношению к исходным данным. На фоне монотерапии Индапом, Арифоном и Арифон-ретардом целевые уровни АД были достигнуты у 50,0 %, 54,5 % и 46,7 % пациентов соответственно, тогда как комбинированная терапии способствовала увеличению частоты нормализации АД: 82,8 %, 87,5 % и 76,7 %, соответственно. Достоверных отличий в отношении регистрации побочных явлений по каждому изучаемому препарату и, следовательно, переносимости и безопасности терапии этими препаратами выявлено не было (р > 0,05). Результаты исследования позволили авторам заключить, что «назначение в повседневной клинической практике препарата Индап, для которого, наряду с хорошими данными по биоэквивалентности, имеются также объективные доказательства терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, можно считать вполне оправданным, если врач выбирает для лечения АГ тиазидоподобный диуретик индапамид» [28]. Рис 3. Суммарные данные по влиянию препаратов индапамида на АД и ЧСС при завершении исследования 5 0 -5 индап арифон арифон ретард -10 -15 -20 САД ДАД ЧСС 19 Заключение Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о том, что тиазидоподобный диуретик – индапамид, применяющейся в малых дозах в отличие от тиазидов, гораздо меньше влияет на реабсорбцию натрия хлорида, соответственно обладает минимальным калийвыводящим свойством. Доказано, что он выступает в качестве периферического вазодилататора за счет блокады кальциевых каналов и стимуляции синтеза простагландина Е2. В ряде крупных исследований было продемонстрировано, что тиазидоподобный диуретик – индапамид позитивно влияет на «жесткие» конченые точки, в первую очередь у пожилых пациентов. В сравнительном исследовании Индап показал полную биологическую и терапевтическую эквивалентность обеим формам оригинального препарата. Современный тиазидоподбный диуретик Индап метаболически нейтрален, его высокая антигипертензивная эффективность, кардио- и нефропротективный потенциал показаны в ряде российских исследованиях. 20 Индап может применяться как в сочетании с липидснижающими и антигипергликемическими препаратами, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Список литературы 1. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А. Лечение артериальной гипертензии. Из-во Информатик. Москва. 1999: 4‑18 2. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press 2009;18 (6):308‑47. 3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7 (6):1‑32. 4. Небиеридзе Д. В., Оганов Р. Г. Метаболические и сосудистые антигипертензивной терапии. Из-во Универсум Паблишинг. Москва. 2005: 58‑66 5. What’s What. A guide to acronyms for cardiovascular trials. 4th edition. Experta Medica. Netherlands. 1999: 200‑282 6. Harrower A. Противогипертензивная терапия у больных сахарным диабетом: опыт применения индапамида. Am J Med. 1988; 84 (suppl 1B): 89‑91 7. Leonetti G. Эффективность индапамида при длительном лечении артериальной гипертензии: результаты двухлетнего многоцентрового исследования. Am J Cardiol. 1990; 65: 67H-71H 8. Curb J., Pressel S., Culter J. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA. 1996; 276: 1886‑92 9. The ALLHAT Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazocin vs chlortalidon. JAMA. 2000; 283: 1967‑75 10. Flack J. R., Molyneaux L., Willey K., Regression of microalbuminuria: results of a controlled study, indapamide versus captopril. Cardiovascular Pharmacology 1993;22 Suppl 6: S75–7. 11. Arima H, Chalmers J et al. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. Hypertension 2006 Jun; 24 (6):1201‑8 12. Beckett N. S. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887‑1898 13. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Виллевальде С. Б. Возможности улучшения контроля артериальной гипертонии путем рационального использования диуретиков по результатам Российской научнопрактической программы АРГУС-2. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6 (3): 61‑67 14. Булкина О. С., Добровольский А. Б., Бритарева В. В., Карпов Ю. А. Влияние индапамида на суточный профиль артериального давления и лабораторные показатели у больных гипертонической болезнью. Российский кардиологический журнал 1999; 1: 5‑15 15. Фендрикова А. В., Скибицкий В. В., Спиропулос Н. А. Клиническая эффективность индапа у пациентов с гипертонической болезнью. ЮжноРоссийский медицинский журнал. 2003; № 4: 40‑47 21 22 16. Gosse P., Sheridan D., Zannad F. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR versus enalapril: the LIVE study. Hypertension. 2004; 18: 1465‑75 17. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома. Пособие для врачей. Под редакцией Оганова Р. Г., Мамедова М. Н. Из-во Медицинская книга. Москва. 2007; 49‑56 18. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595‑1607 19. Kaplan N., Schachter M. New frontiers in hypertension. Lippincatt Williams and Wilking. 2002: 20‑28 20. Harrower A. Противогипертензивная терапия у больных сахарным диабетом: опыт применения индапамида. Am J Med. 1988; 84 (suppl 1B): 89‑91 21. Meyer-Saballek W. Содержание липопротеидов в сыворотке: многолетнее лечение индапамидом больных артериальной гипертензией. Hypertension. 1985; 7 (suppl II): 170‑174. 22. Стаценко М. Е., Щербакова Т. Г., Осипова А. О. Эффективность и безопасность терапии индапом у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2009; № 4 (78): 49‑54 23. Мамедов М., Перова Н., Косматова О., Хадипаш Л., Оганов Р. Перспективы коррекции проявлений метаболического синдрома: влияние сочетанной гипотезивной и гиполипидемической терапии на уровень суммарного коронарного риска и тканевую инсулинорезистентность. Кардиология. 2003 3 (том 43); 13‑19 24. Шальнова С. А. Проблемы лечения артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2 (3): 17‑21 25. Джанашия П. Х., Потешкина Н. Г. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста старше 60 лет. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8 (2): 95‑101. 26. Смирнов А. А., Уваров А. В., Надеева О. И., Ужегов К. С., Куликова Н. В., Хромова Л. И. Новые аспекты клинической эффективности индапамида при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. Российский кардиологический журнал. 1999; 5: 31‑39 27. Якусевич В. В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006; 4: 28. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности и переносимости препарата Индап в сравнении с препаратами Арифон и Арифон Ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование. Рос. кардиолог. журн. 2006; 2: 73-77 Для заметок 23 24 Для заметок
