Препараты - Молекулярная диагностика
advertisement
Фармакогенетическое тестирование у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями Ларионова В.И., Демин Г.С., Полынцев Д.Г., Москва 26 ноября 2010 г. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ основная причина инвалидности и преждевременной смерти жителей экономически развитых стран доля ССЗ в структуре смертности составляет 40-60% 2 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Артериальная гипертония Ишемическая болезнь сердца Хроническая сердечная недостаточность Нарушения ритма Венозные и артериальные тромбозы 3 ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Артериальная гипертензия бета-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II Хроническая сердечная недостаточность; Ишемическая болезнь сердца бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, диуретики, антиагреганты, антикоагулянты Нарушения липидного обмена статины, фибраты Нарушения ритма бета-адреноблокаторы Тромбозы антикоагулянты, антиагреганты, тромболитические препараты 4 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ 1. Как узнать, какой именно препарат выбрать из определенной группы лекарств, чтобы избежать нежелательных лекарственных реакций? 2. Как узнать, какой именно препарат выбрать из определенной группы лекарств, чтобы избежать отсутствия эффекта вследствие резистентности к препарату? 3. Как спрогнозировать возможные нежелательные эффекты при совместном использовании препаратов различных групп? 5 ОТВЕТ НА ЛС ЗАВИСИТ ОТ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ Фармакокинетика Ферменты биотрансформации ЛС Генетические факторы Транспортеры ЛС Фармакодинамика Мишени ЛС Компоненты патогенных путей заболевания Ответ на ЛС Мутации в генах ферментов фазы 1 и 2 детоксикации Мутации в генах транспортеров ЛС Генетические факторы Мутации в генах-мишенях Мутации в генах, кодирующих белки патогенных путей заболевания 6 МЕЖИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ В СКОРОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛС Определяются полиморфизмами в генах-мишенях Определяются полиморфизмами в генах, кодирующих ферменты и белки биотрансформации Выделяют несколько групп индивидуумов, различающихся по активности того или иного изофермента метаболизма 7 МЕЖИНДИВИДУАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В СКОРОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛС Стандартная доза Генотипспецифичное дозирование Медленные метаболизаторы (poor metabolism, PM) Промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolism, IM) Экстенсивные метаболизаторы (extensive metabolism, EM) Сверхактивные метаболизаторы (ultraextensive metabolism, UM) По Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 2004;9(5):442–73 8 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Связаны с индивидуальной чувствительностью к препаратам Возникают при накоплении в организме лекарственных средств в высоких концентрациях В настоящее время в банке данных Центра ВОЗ ассоциировано более 4,0 млн. сообщений о нежелательных реакциях лекарств, куда ежегодно поступает более 200 тыс. сообщений о побочных реакциях лекарств. Умирает ежегодно по этой причине более 100 тыс. человек. 9 9 ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: СТАТИНЫ Назначение: Нарушения липидного обмена Препараты: Симвастатин или Аторвастатин??? Аторвастатин Ответ на Аторвастатин: Рабдомиолиз Миопатия 10 ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: СТАТИНЫ Назначение: Нарушения липидного обмена Препараты: Симвастатин или Аторвастатин??? Фармакогенетический тест: CYP3A4 – мутация CYP2D6 – норма 11 МЕХАНИЗМ Симвастатин Аторвастатин пролекарство лекарство CYP2D6 норма Х Х CYP3A4 мутация Активные метаболиты Х Неактивные метаболиты 12 ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: СТАТИНЫ Назначение: Нарушения липидного обмена Препараты: Симвастатин или Аторвастатин??? Симвастатин Фармакогенетический тест: CYP3A4 - мутация CYP2D6 - норма Ответ на Симвастатин: Ожидаемый терапевтический эффект (снижение ЛНП) 13 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ 1. Как узнать, какой именно препарат выбрать из определенной группы лекарств, чтобы избежать нежелательных лекарственных реакций? Ответ: Выбрать препарат с учетом результатов фармакогенетического теста, выявляющего наличие или отсутствие генетических нарушений в основных и альтернативных путях метаболизма препаратов. 14 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ Как узнать, какой именно препарат выбрать из определенной группы лекарств, чтобы избежать отсутствия эффекта вследствие резистентности к препарату? 15 ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: ИНГИБИТОРЫ АПФ Назначение: Артериальная гипертензия Препараты: Каптоприл или Эналаприл??? Пациент А Каптоприл Ответ на Каптоприл: При рекомендуемой дозировке эффект выражен слабо Пациент В Эналаприл Ответ на Эналаприл: При рекомендуемой дозировке эффект выражен слабо 16 ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: ИНГИБИТОРЫ АПФ Назначение: Артериальная гипертензия Фармакогенетический тест: Пациент А Препараты: Каптоприл или Эналаприл??? CYP3A4 - норма CYP2D6 - дупликация гена Пациент В CYP3A4 - мутация CYP2D6 - норма 17 МЕХАНИЗМ Пациент А Пациент B Каптоприл Эналаприл лекарство пролекарство CYP2D6 CYP3A4 Дупликация гена Неактивные метаболиты Х мутация Активные метаболиты 18 ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: ИНГИБИТОРЫ АПФ Назначение: Артериальная гипертензия Фармакогенетический тест: Пациент А Препараты: Каптоприл или Эналаприл??? CYP3A4 - норма CYP2D6 - дупликация гена Эналаприл Пациент В CYP3A4 - мутация CYP2D6 - норма Каптоприл 19 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ Как спрогнозировать возможные нежелательные эффекты при совместном использовании препаратов различных групп? 20 ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ: АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ + СТАТИНЫ Назначение: Нарушения липидного обмена на фоне применения амиодарона после инфаркта миокарда Препараты: Ловастатин Симвастатин Аторвастатин Флувастатин Правастатин или или или или Ответ на 4 из 5 статинов: Повышение АЛТ, АСТ, КФК Миалгия или Отсутствие эффекта от терапии 21 ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ: АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ + СТАТИНЫ Назначение: Нарушения липидного обмена на фоне применения амиодарона после инфаркта миокарда Препараты: Ловастатин Симвастатин Аторвастатин Флувастатин Правастатин или или или или Фармакогенетический тест: CYP3A4 – норма CYP2D6 – мутация CYP2C9 – мутация 22 МЕХАНИЗМ Аторвастатин Симвастатин Флувастатин Х Х Х CYP3A4 норма CYP2D6 мутация CYP2C9 мутация Активные и неактивные метаболиты Правастатин Не метаболизируется цитохромами Амиодарон Ловастатин 23 ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ: АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ + СТАТИНЫ Назначение: Нарушения липидного обмена на фоне применения амиодарона после инфаркта миокарда Препараты: Фармакогенетический тест: Ловастатин или CYP3A4 – норма Симвастатин или CYP2D6 – мутация Аторвастатин или CYP2C9 – мутация Флувастатин или Правастатин Правастатин Ответ на Правастатин: Ожидаемый терапевтический эффект (снижение ЛНП) 24 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ 4. Как спрогнозировать возможные нежелательные эффекты при совместном использовании препаратов различных групп? Ответ: Выбор препаратов осуществить, основываясь на знаниях о фармакокинетике и фармакодинамике препаратов из различных групп с учетом результатов фармакогенетического теста, выявляющего наличие или отсутствие общих и различающихся генетических нарушений в основных и альтернативных путях метаболизма препаратов. 25 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Необходимо создание таких тест-систем, которые будут соответствовать задаче по оптимизации алгоритмов применения препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы с помощью генетического тестирования 26 ГЛУБОКОУВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! Разработка и последующее внедрение в клиническую практику алгоритмов молекулярно-генетического тестирования невозможны без тесного сотрудничества клиницистов, фармакологов и генетиков, а также фирм-производителей качественных диагностических наборов, разработанных с учетом запросов современной медицины. практических
