Document 2191948

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия
последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ
Ф.И.Белялов
Лечение
болезней сердца
в условиях коморбидности
Монография
Издание девятое, переработанное и дополненное
Иркутск, 2014
13.09.2014
УДК 616–085
ББК 54.1–5
Б43
Рецензенты
доктор медицинских наук, зав. кафедрой
терапии и кардиологии ГБОУ ДПО ИГМАПО С.Г. Куклин
доктор медицинских наук, зав. кафедрой психиатрии,
наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО ИГМУ В.С. Собенников
Б43
Белялов Ф.И.
Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности:
монография; изд. 9, перераб. и доп. Иркутск: РИО ИГМАПО,
2014. 308 с.
ISBN 978–5–89786–091–3
В справочнике рассматриваются особенности диагностики и лечения заболеваний внутренних органов у пациентов с коморбидными болезнями и состояниями. Приведена оригинальная классификация лекарственных препаратов
в зависимости от влияния на сопутствующие заболевания. Представленная
информация поможет врачу назначить более эффективное и безопасное лечение. Основу книги составляют рекомендации международных и российских
медицинских обществ, результаты крупных рандомизированных исследований лекарственных средств. Книга рассчитана на терапевтов и врачей других
специальностей, которые не ограничиваются знанием заболеваний своей области.
УДК 616–085
ББК 54.1–5
© Белялов Ф.И., 1998–2014
© ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2009–2014
Без объявления
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Проблема коморбидности в медицине ....................... 11 Хронические сердечно-сосудистые болезни ............. 17 Глава 1 . Артериальная гипертензия ........................................................................17 Желудочно-кишечные заболевания .....................................................................17 Болезни печени .................................................................................................17 Гастродуоденальные эрозии и язвы ................................................................19 Желудочно-пищеводный рефлюкс ..................................................................20 Запоры................................................................................................................20 Панкреатит .........................................................................................................21 Нефро–урологические заболевания ....................................................................21 Доброкачественная гиперплазия предстательной железы ...........................21 Мочекаменная болезнь .....................................................................................22 Сексуальные расстройства ..............................................................................23 Хроническая болезнь почек ..............................................................................25 Психические расстройства ....................................................................................29 Алкогольные расстройства ...............................................................................29 Депрессивные расстройства ............................................................................30 Деятельность с повышенным вниманием .......................................................31 Нарушения сна ..................................................................................................31 Тревожные расстройства ..................................................................................32 Ревматические заболевания.................................................................................32 Красная волчанка ..............................................................................................32 Остеопороз ........................................................................................................33 Подагра и гиперурикемия .................................................................................34 Псориаз ..............................................................................................................34 Сердечно-сосудистые заболевания .....................................................................35 Аневризма аорты ...............................................................................................35 Аритмии ..............................................................................................................36 Болезнь артерий нижних конечностей .............................................................38 Гипертрофия миокарда .....................................................................................39 Дислипидемии ...................................................................................................40 Ишемическая болезнь сердца..........................................................................41 Ортостатическая гипотензия ............................................................................45 Сердечная недостаточность ............................................................................46 Цереброваскулярные заболевания .................................................................49 Эндокринные заболевания ...................................................................................52 Гипертиреоз .......................................................................................................52 Гипотиреоз .........................................................................................................53 Диабет ................................................................................................................53 Менопауза ..........................................................................................................58 Ожирение ...........................................................................................................59 Феохромоцитома ...............................................................................................60 Другие заболевания и состояния..........................................................................60 Беременность и лактация .................................................................................60 Бронхиальная обструкция ................................................................................64 Глаукома ............................................................................................................66 Пожилой возраст ...............................................................................................66 Хирургические внесердечные операции .........................................................67 Глава 2 . Дислипидемии ................................................................................................68 Сердечно-сосудистые заболевания .....................................................................69 Аритмии ..............................................................................................................69 3
Ишемическая болезнь сердца ......................................................................... 69 Ишемический инсульт ...................................................................................... 71 Сердечная недостаточность ............................................................................ 72 Другие заболевания и состояния ......................................................................... 72 Диабет ................................................................................................................ 72 Заболевания печени ......................................................................................... 75 Подагра .............................................................................................................. 76 Хроническая болезнь почек ............................................................................. 77 Глава 3 . Хроническая сердечная недостаточность ............................................... 79 Желудочно-кишечные заболевания..................................................................... 80 Желудочно-пищеводный рефлюкс .................................................................. 80 Заболевания печени ......................................................................................... 80 Сердечно-сосудистые заболевания..................................................................... 81 Аритмии ............................................................................................................. 81 Артериальная гипертензия .............................................................................. 85 Артериальная гипотензия ................................................................................ 85 Ишемическая болезнь сердца ......................................................................... 86 Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия ...................................... 88 Пороки клапанов сердца .................................................................................. 88 Эндокринные заболевания ................................................................................... 91 Гипертиреоз ....................................................................................................... 91 Гипотиреоз ......................................................................................................... 92 Диабет ................................................................................................................ 92 Ожирение ........................................................................................................... 93 Другие заболевания и состояния ......................................................................... 94 Беременность и лактация ................................................................................ 94 Бронхиальная обструкция ................................................................................ 96 Доброкачественная гиперплазия предстательной железы ........................... 97 Злоупотребление алкоголем............................................................................ 97 Подагра, гиперурикемия ................................................................................... 98 Хроническая болезнь почек ............................................................................. 98 Хирургические внесердечные операции ....................................................... 101 Глава 4 . Ишемическая болезнь сердца.................................................................... 102 Желудочно-кишечные заболевания................................................................... 102 Болезни печени ............................................................................................... 102 Гастродуоденальные эрозии и язвы ............................................................. 104 Желудочно-пищеводный рефлюкс ................................................................ 106 Желчнокаменная болезнь .............................................................................. 106 Сердечно-сосудистые заболевания................................................................... 107 Аортальный стеноз ......................................................................................... 107 Аритмии ........................................................................................................... 108 Артериальная гипертензия ............................................................................ 110 Артериальная гипотензия .............................................................................. 111 Болезнь артерий нижних конечностей .......................................................... 111 Гипертрофическая кардиомиопатия ............................................................. 113 Инсульт ............................................................................................................ 113 Мигрень ............................................................................................................ 114 Сердечная недостаточность .......................................................................... 115 Эндокринные заболевания ................................................................................. 117 Гипертиреоз ..................................................................................................... 117 Гипотиреоз ....................................................................................................... 118 Диабет .............................................................................................................. 120 Менопауза ....................................................................................................... 122 Ожирение ......................................................................................................... 123 Другие заболевания и состояния ....................................................................... 124 Бронхиальная обструкция .............................................................................. 124 4
Глаукома ..........................................................................................................125 Злоупотребление алкоголем ..........................................................................126 Сексуальные расстройства ............................................................................126 Хирургические внесердечные операции .......................................................127 Хроническая болезнь почек ............................................................................128 Глава 5 . Фибрилляция предсердий ...........................................................................132 Сердечно-сосудистые заболевания ...................................................................132 Артериальная гипертензия .............................................................................132 Артериальная гипотензия ...............................................................................133 Гипертрофическая кардиомиопатия ..............................................................134 Другие аритмии ................................................................................................134 Ишемическая болезнь сердца........................................................................137 Cердечная недостаточность cистолическая .................................................141 Эндокринные заболевания .................................................................................143 Гипертиреоз .....................................................................................................143 Гипотиреоз .......................................................................................................145 Диабет ..............................................................................................................146 Другие заболевания и состояния........................................................................147 Беременность и лактация ...............................................................................147 Болезни печени ...............................................................................................149 Бронхиальная обструкция ..............................................................................151 Гастродуоденальные эрозии и язвы ..............................................................152 Злоупотребление алкоголем ..........................................................................153 Обморок вазовагальный .................................................................................153 Системная красная волчанка .........................................................................154 Хирургические внесердечные операции .......................................................154 Хроническая болезнь почек ............................................................................155 Острые сердечно-сосудистые болезни .................... 157 Глава 6 . Гипертонический криз ................................................................................157 Сердечно-сосудистые заболевания ...................................................................158 Аритмии ............................................................................................................158 Гипертоническая энцефалопатия ..................................................................159 Инфаркт миокарда ..........................................................................................160 Острое нарушение мозгового кровообращения ...........................................161 Острая сердечная недостаточность ..............................................................163 Расслаивающая аневризма аорты ................................................................164 Эндокринные заболевания .................................................................................164 Диабет ..............................................................................................................164 Феохромоцитома .............................................................................................165 Другие заболевания и состояния........................................................................165 Беременность ..................................................................................................165 Бронхиальная обструкция ..............................................................................167 Глаукома ..........................................................................................................167 Печеночная недостаточность .........................................................................167 Почечная недостаточность .............................................................................168 Глава 7 . Инфаркт миокарда .....................................................................................168 Сердечно-сосудистые заболевания ...................................................................169 Аритмии ............................................................................................................169 Артериальная гипертензия .............................................................................171 Артериальная гипотензия ...............................................................................172 Инсульт.............................................................................................................172 Перикардит ......................................................................................................175 Сердечная недостаточность ..........................................................................175 Другие заболевания и состояния........................................................................177 5
Беременность .................................................................................................. 177 Бронхиальная обструкция .............................................................................. 177 Гастродуоденальные эрозии и язвы ............................................................. 178 Гипергликемия и диабет ................................................................................. 179 Злоупотребление алкоголем.......................................................................... 181 Печеночная недостаточность ........................................................................ 181 Пожилой возраст ............................................................................................. 182 Почечная недостаточность ............................................................................ 182 Хирургические внесердечные операции ....................................................... 185 Глава 8 . Острая сердечная недостаточность ..................................................... 186 Сердечно-сосудистые заболевания................................................................... 186 Артериальная гипертензия ............................................................................ 186 Артериальная гипотензия .............................................................................. 187 Инфаркт миокарда .......................................................................................... 187 Пороки сердца ................................................................................................. 188 Тахиаритмия .................................................................................................... 190 Другие заболевания и состояния ....................................................................... 190 Печеночная недостаточность ........................................................................ 190 Почечная недостаточность ............................................................................ 191 Глава 9 . Приступ тахикардии .................................................................................. 192 Сердечно-сосудистые заболевания................................................................... 193 Артериальная гипотензия .............................................................................. 193 Другие аритмии ............................................................................................... 194 Инфаркт миокарда .......................................................................................... 196 Cердечная недостаточность .......................................................................... 197 Другие заболевания и состояния ....................................................................... 199 Алкогольные расстройства ............................................................................ 199 Беременность .................................................................................................. 200 Бронхиальная обструкция .............................................................................. 200 Интоксикация сердечными гликозидами ....................................................... 201 Печеночная недостаточность ........................................................................ 202 Почечная недостаточность ............................................................................ 202 Другие болезни внутренних органов ..........................203 Глава 10 . Бронхиальная обструкция ......................................................................... 203 Желудочно-кишечные заболевания................................................................... 203 Гастродуоденальные язвы ............................................................................. 203 Желудочно-пищеводный рефлюкс ................................................................ 204 Поражение печени .......................................................................................... 205 Сердечно-сосудистые заболевания................................................................... 205 Аритмии ........................................................................................................... 205 Ишемическая болезнь сердца ....................................................................... 207 Обструктивные поражения сердца ................................................................ 209 Сердечная недостаточность .......................................................................... 209 Эндокринные заболевания ................................................................................. 210 Гипертиреоз ..................................................................................................... 210 Диабет .............................................................................................................. 210 Менопауза ....................................................................................................... 211 Другие заболевания и состояния ....................................................................... 212 Беременность и лактация .............................................................................. 212 Глаукома .......................................................................................................... 214 Злоупотребление алкоголем.......................................................................... 214 Пожилой возраст ............................................................................................. 214 Хроническая болезнь почек ........................................................................... 215 Хирургические операции ................................................................................ 215 6
Глава 11 . Гастродуоденальные язвы.........................................................................215 Желудочно-кишечные заболевания ...................................................................216 Желудочно-пищеводный рефлюкс ................................................................216 Панкреатит .......................................................................................................217 Цирроз печени .................................................................................................217 Другие заболевания и состояния........................................................................218 Беременность и лактация ...............................................................................218 Депрессия ........................................................................................................220 Диабет ..............................................................................................................221 Злоупотребление алкоголем ..........................................................................221 Хроническая болезнь почек ............................................................................222 Глава 12 . Диабет .........................................................................................................223 Желудочно-кишечные заболевания ...................................................................224 Гепатит и цирроз печени.................................................................................224 Неалкогольная жировая болезнь печени ......................................................226 Панкреатит .......................................................................................................226 Сердечно-сосудистые заболевания ...................................................................227 Артериальная гипертензия .............................................................................227 Ишемическая болезнь сердца........................................................................227 Ишемический инсульт .....................................................................................232 Сердечная недостаточность ..........................................................................232 Другие заболевания и состояния........................................................................234 Беременность и лактация ...............................................................................234 Злоупотребление алкоголем ..........................................................................236 Инфекция .........................................................................................................237 Ожирение .........................................................................................................237 Остеопороз и переломы .................................................................................239 Хроническая болезнь почек ............................................................................239 Хирургические операции ................................................................................242 Глава 13 . Инфекционное воспаление .........................................................................243 Гематологические заболевания .........................................................................244 Анемия .............................................................................................................244 Геморрагический синдром ..............................................................................245 Желудочно-кишечные заболевания ...................................................................245 Панкреатит .......................................................................................................245 Поражение печени...........................................................................................246 Холецистит .......................................................................................................247 Язвенная болезнь............................................................................................247 Нефрологические заболевания ..........................................................................248 Нефропатии .....................................................................................................248 Почечная недостаточность .............................................................................249 Сердечно-сосудистые заболевания ...................................................................251 Аритмии ............................................................................................................251 Ишемическая болезнь сердца........................................................................252 Сердечная недостаточность ..........................................................................253 Другие заболевания и состояния........................................................................254 Аллергия к пенициллину .................................................................................254 Беременность и лактация ...............................................................................254 Бронхиальная обструкция ..............................................................................257 Диабет ..............................................................................................................258 Заболевания центральной нервной системы ...............................................259 Злоупотребление алкоголем ..........................................................................259 Глава 14 . Неинфекционное воспаление .....................................................................260 Желудочно-кишечные заболевания ...................................................................261 Гастродуоденальные эрозии и язвы ..............................................................261 Панкреатит .......................................................................................................264 7
Поражения печени .......................................................................................... 264 Нефрологические заболевания.......................................................................... 267 Гломерулонефрит ........................................................................................... 267 Хроническая болезнь почек ........................................................................... 268 Психические расстройства ................................................................................. 270 Депрессия ........................................................................................................ 270 Злоупотребление алкоголем.......................................................................... 271 Сердечно-сосудистые заболевания................................................................... 272 Артериальная гипертензия ............................................................................ 272 Ишемическая болезнь сердца ....................................................................... 273 Сердечная недостаточность .......................................................................... 276 Другие заболевания и состояния ....................................................................... 277 Анемия ............................................................................................................. 277 Беременность и лактация .............................................................................. 277 Бронхиальная обструкция .............................................................................. 281 Диабет .............................................................................................................. 282 Инфекция ......................................................................................................... 283 Подагра ............................................................................................................ 285 Хирургическое лечение .................................................................................. 285 Глава 15 . Остеопороз ................................................................................................. 286 Ишемическая болезнь сердца ....................................................................... 286 Хроническая болезнь почек ........................................................................... 287 Глава 16 . Психические расстройства ...................................................................... 288 Желудочно-кишечные заболевания................................................................... 288 Желудочно-пищеводный рефлюкс ................................................................ 288 Запоры ............................................................................................................. 289 Поражение печени .......................................................................................... 290 Нефро–урологические заболевания .................................................................. 291 Доброкачественная гиперплазия предстательной железы ......................... 291 Сексуальные дисфункции .............................................................................. 291 Хроническая болезнь почек ........................................................................... 292 Сердечно-сосудистые заболевания................................................................... 293 Аритмии ........................................................................................................... 293 Артериальная гипертензия ............................................................................ 295 Ишемическая болезнь сердца ....................................................................... 297 Ортостатическая гипотензия .......................................................................... 300 Сердечная недостаточность .......................................................................... 301 Эндокринные заболевания ................................................................................. 302 Гипотиреоз ....................................................................................................... 302 Диабет .............................................................................................................. 302 Менопауза ....................................................................................................... 303 Ожирение ......................................................................................................... 304 Другие заболевания и состояния ....................................................................... 305 Беременность и лактация .............................................................................. 305 Бронхиальная обструкция .............................................................................. 307 Глаукома закрытоугольная............................................................................. 309 Злоупотребление алкоголем.......................................................................... 310 Остеопороз и переломы ................................................................................. 310 8
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АВ
— атриовентрикулярный
АГ
— артериальная гипертензия
АД
— артериальное давление
АДд
— артериальное давление диастолическое
АДс
— артериальное давление систолическое
БРА
— блокаторы рецепторов ангиотензина 2
ДП
— дополнительный путь проведения
ИАПФ
— ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов
ИБС
— ишемическая болезнь сердца
ИМ
— инфаркт миокарда
ИМАО
— ингибиторы моноаминооксидазы
ИПП
— ингибиторы протонной помпы
ККр
— клиренс креатинина
ЛЖ
— левый желудочек
ЛПНП
— липопротеиды низкой плотности
ЛПВП
— липопротеиды высокой плотности
НПВП
— нестероидные противовоспалительные препараты
ПН
— почечная недостаточность
СИОЗС
— селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СКФ
— клубочковая фильтрация
СН
— сердечная недостаточность
СОЭ
— скорость оседания эритроцитов
ТАП
— тканевой активатор плазминогена
ТЦА
— трициклические антидепрессанты
ФВЛЖ
— фракция выброса
ФК
— функциональный класс
ФНО
— фактор некроза опухоли
ФП
— фибрилляция предсердий
ХОБЛ
— хроническая обструктивная болезнь легких
ХБП
— хроническая болезнь почек
ХС
— холестерин
ЦОГ
— циклооксигеназа
ЧСС
— частота сердечных сокращений
ЭКГ
— электрокардиограмма
ЭИТ
— электроимпульсная терапия
9
ПРЕДИСЛОВИЕ
Очевидно, что лечение, учитывающие особенности пациента и окружающей среды,
позволяет более эффективно лечить пациентов. Среди научных направлений, изучающих индивидуальные особенности заболевания, следует отметить гериатрию, психосоматику, хрономедицину, медицинскую прогностику, генетику, коморбидность, персональную медицину.
В медицинской практике врачам часто приходится лечить больных с сочетанием нескольких заболеваний и синдромов. Такие ситуации обусловлены высокой распространенностью заболеваний и их тесными патогенетическими взаимосвязями. Например, с
одной стороны, повышение артериального давления приводит к почечной недостаточности (ПН), а, с другой стороны, снижение функции почек способствует развитию артериальной гипертензии.
Сочетанная патология создает новую клиническую ситуацию, требующую учета ее
особенностей при выборе лекарственных средств. Препарат, эффективный при одном
заболевании, может привести к существенному ухудшению сопутствующей патологии
или, наоборот, хорошо помогает при обоих заболеваниях. Исследований особенностей
диагностики и лечения сочетанной патологии проведено мало. В этой связи сочетанные
заболевания представляют практически важную и мало изученную область медицины.
В настоящее время для широкого применения можно рекомендовать только препараты с надежно доказанным эффектом. В соответствии с этими требованиями эффект
препарата должен быть доказан в крупных проспективных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях, которые и составляют основу настоящей работы. Вместе с тем в исследованиях обычно изучают одно заболевание и стараются исключить
выраженную сопутствующую патологию. В связи с недостаточной изученностью ряда
сочетаний в работе приведены данные и менее надежных исследований. Кроме того,
широко использованы рекомендации по лечению заболеваний внутренних органов, разработанные экспертами авторитетных медицинских обществ.
К сожалению, в текст не включена вся использованная литература, которая обычно
дает представление о корректности информации. Это связано со справочным характером издания, а также необходимостью делать многочисленные ссылки практически после каждого предложения. Тем не менее, в книге приведены ссылки на важные или новые исследования.
Эффект влияния препаратов на сопутствующие заболевания классифицировали
следующим образом:
Эффект препарата
Влияние на сопутствующую патологию
ХОРОШИЙ
ВОЗМОЖНЫЙ
НЕЙТРАЛЬНЫЙ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ
НЕГАТИВНЫЙ
Препарат можно применять в качестве монотерапии
Умеренное лечебное действие
Препарат не оказывает существенного влияния или данных
недостаточно для оценки эффекта
Достаточно редкая опасность ухудшения
Высокая частота жизнеопасных осложнений
С целью развития данного направления в Иркутске ежегодно проводится межрегиональная научно-практическая конференция. Более подробную информацию по многим
вопросам сочетанной патологии и медицины в целом можно найти на сайтах автора
«Web-медицина»
(http://webmed.irkutsk.ru)
и
«Кардиологический
сайт»
(http://therapy.irkutsk.ru)
Работа над книгой продолжается, и автор будет благодарен коллегам за присланные
советы и критические замечания. Сообщения можно направлять электронной почтой по
адресу: fbelyalov@yandex.ru.
10
Проблема коморбидности в медицине
Часто пациенты получают консультации и рекомендации от специалистов по определенным органам и системам. В этих случаях нередко проблема пациента не решается
эффективно, поскольку требуется интегральная оценка состояния человека, создание
целостной картины из имеющихся фрагментов. В этой связи в последние годы в медицине все больше внимания уделяется состояниям с сочетанием двух и более заболеваний у одного пациента.
Сосуществование болезней нередко в отечественных работах описывается как сочетанные, сопутствующие, ассоциированные заболевания и состояния. В зарубежной
научной литературе чаще применяется термины коморбидные заболевания или состояния (comorbid diseases, comorbid conditions), коморбидность (comorbidity), мультиморбидность (multimorbidity).
Собственный клинический и научный опыт, анализ многочисленных исследований
позволил автору сформулировать основные позиции по проблеме коморбидности в
виде тезисов с кратким обоснованием и комментариями.
1. Коморбидные болезни встречаются часто, особенно у пожилых пациентов.
Врачам часто приходится вести пациентов с сочетанием нескольких заболеваний.
Анализ 10-летнего австралийского исследования пациентов с шестью хроническими болезнями показал, что около половины пожилых пациентов с артритом имеют артериальную гипертензию (АГ), 20% — сердечно-сосудистые заболевания, 14% — диабет и 12%
— психические расстройства (Caughey G.E. et al., 2008). Более 60% пациентов с астмой
указали на сопутствующий артрит, 20% — сердечно-сосудистые заболевания и 16% —
диабет, а среди пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями 60% имели артрит, 20%
— диабет и 10% — астму или психические проблемы.
Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) значительно чаще
чем пациенты без этого заболевания страдали артритом, остеопорозом, ишемической
болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью (СН), инсультом (Schnell K. et al.,
2012).
У пациентов со стабильной стенокардией нарушение функции почек выявляется в
52% случаев, чаще легкое (EUROPA). При развитии острых коронарных синдромов нормальная функция почек определяется лишь у 16% пациентов, а у 9% имеется тяжелая
почечная дисфункция (Masoudi F.A. et al., 2004). При развитии терминальной ПН, требующей заместительной терапии, у каждого третьего выявляются коморбидные сердечнососудистые заболевания (United States Renal Data System, 2012).
Число коморбидных заболеваний существенно повышается с возрастом. Мультиморбидность увеличивается с 10% в возрасте не превышающем 19 лет до 80% у лиц 80
лет и старше (van den Akker M. et al., 1998; AIHW, 2006).
Совершенствование лечения и возрастание продолжительности жизни привели к повышению частоты коморбидных состояний и увеличению числа принимаемых лекарств.
Например, по данным исследования National Health and Nutrition Examination Survey у
пациентов с СН частота наличия более 5 коморбидных заболеваний повысилась с 42%
до 58% в период с 1988 до 2008 года (Wong C.Y. et al., 2011).
2. Повышенная частота коморбидности не может объясняться только высокой
распространенностью болезней.
Исследования показывают, что нельзя полностью объяснить высокую частоту сочетания заболеваний только математическим умножением частот. Можно предложить следующую типологию коморбидности заболеваний:
 случайная — заболевания не связаны между собой;
 причинная — общая причина вызывает обе болезни;
 осложненная — основное заболевание вызывает другое;
 неуточненная — состояния связаны, но причинные отношения точно не определены.
Неслучайный характер связи заболеваний может быть обусловлен общими причинами, факторами риска и патофизиологическими механизмами.
В частности, вирус гепатита С может вызвать гломерулонефрит, периферическую
нейропатию, миокардит, тиреоидит и другие болезни (Berenguer M., Wright T.L., 2002).
Такие известные факторы риска как АГ, дислипидемия, гипергликемия, диабет и курение являются общими факторами риска ИБС, ишемического инсульта, перемежающейся хромоты, СН, хронической болезни почек (ХБП), эректильной дисфункции.
Универсальные неспецифические патофизиологические механизмы играют важную
роль в развитии полиморбидности. Объяснить повышенный риск сердечно-сосудистых
заболеваний у пациентов с хроническими воспалительными болезнями только влиянием традиционных факторов риска не удается (Gonzalez A. et al., 2008). Выяснено, что
воспаление играет важную роль не только в развитии артритов и системных заболеваний соединительной ткани, но и атеросклероза сосудов.
3. Коморбидность проявляется как соматическими, так и психическими заболеваниями, что свидетельствует о системном характере нарушений функционирования организма.
В крупном 26-летнем датском исследовании у пациентов с ХОБЛ, с одной стороны,
на 74% чаще развивалась депрессия, а с другой — повысился риск диабета, инфаркта
миокарда (ИМ), рака легких, перелома бедренной кости на 21, 26, 105 и 212% соответственно (Sode B.F. et al., 2011).
По данным австралийского исследования у пожилых пациентов с диабетом частота
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, депрессии, хронических болезней легких,
хронической боли, СН была выше на 46, 25, 20, 20 и 15% соответственно (Caughey G.E.
et al., 2010). Аналогичные данные выявлены у пациентов с ХОБЛ (Schnell K. et al., 2012).
Сочетание психических и соматических коморбидных заболеваний может существенно ухудшить прогноз. Например, после ИМ у пациентов с диабетом риск смертности через шесть лет возрос на 38%, с депрессией — на 39%, а в случаях сочетания
диабета и депрессии — в 2,9 раза (Bot M. et al., 2012). Пациенты с психическими расстройствами чаще госпитализируются в соматические клиники и позднее выписываются
(Hendrie H.C. et al., 2012).
Повышение частоты как соматических, так и психических заболеваний у пациентов
при длительном наблюдении может свидетельствовать о нарастании повреждений,
ошибок и сбоев в сложнейшей системе, каковой является человек.
4. У пациентов с коморбидными заболеваниями возрастает тяжесть
состояния и ухудшается прогноз.
Практикующим врачам хорошо известно, что наличие сопутствующих заболеваний
негативно влияет на течение и исходы заболеваний. Исследования подтверждают эти
наблюдения. В частности, коморбидные заболевания, особенно сердечно-сосудистые,
значительно (+78%) повышают смертность пациентов с диабетом 2 типа, находящихся
на перитонеальном диализе (Miguel A. et al., 2002).
Важность коморбидности как неблагоприятного прогностического факторы подчеркнута включением коморбидности в определение ХОБЛ (GOLD, 2011). Среди пациентов
с тяжелой ХОБЛ в случае индекса коморбидности Чарлсона равном 0, 1 или 2 и более
смертность через 3 года составила 55, 65 и 82% соответственно (Marti S. et al., 2006). На
каждые 10% снижения объема форсированного выдоха за 1 с сердечно-сосудистая
смертность у пациентов с ХОБЛ возрастает на 28%, а число нефатальных коронарных
событий — почти на 20% (Sin D.D. et al., 2005). У пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью длительная кислородотерапия позволяет снизить респираторную смертность, в то же время возрастает смертность от болезней систем кровообращения и пищеварения (Ekstrom M.P. et al., 2011).
В половине случаев пациенты со злокачественными новообразованиями молочной
железы и простаты умирают от иных заболеваний, в первую очередь, от сердечно-сосудистых (Riihimäki M. et al., 2012).
Наличие коморбидности повышает риск повторных госпитализаций в течение 30 сут
после ИМ (Dunlay S.M. et al., 2012).
12
Представляется перспективным включать коморбидность в шкалы прогноза течения
заболеваний с целью увеличения точности предсказания неблагоприятных событий.
Прогрессивно возрастающее количество шкал оценок тяжести состояния и прогноза
при многих заболеваниях, часто очень сходных, приводит к мысли о возможности разработки интегральной оценки функционального состояния и прогноза.
5. Коморбидность необходимо учитывать при диагностике болезней.
Многие заболевания имеют сходные клинические и лабораторные проявления, затрудняющие своевременную постановку диагноза. В ряде случаев хронических обструктивных заболеваний легких возникают серьезные трудности с диагностикой ИБС. Например, во время обострения астмы у 70% пациентов выявляется дискомфорт в груди. С
другой стороны, у пациентов с дискомфортом в груди и отрицательным стресс-тестом в
60% выявляют гиперреактивность бронхов (Kiss D. et al., 2003). Дискомфорт в груди при
обструктивных заболеваниях легких обычно связан с трахеитом или сильным кашлем,
который может привести к разрывам периоста и ущемлению межреберных мышц
(Edmondstone W.M., 2000). В этих случаях дискомфорт и боли имеют костно–мышечный
характер — усиливаются при глубоком дыхании и кашле.
Сложности нередко появляются и при выполнении стресс-тестов, поскольку снижена
толерантность к нагрузке из-за дыхательной недостаточности, имеются неспецифические нарушения реполяризации на электрокардиограмме, а бета-агонисты могут вызвать синусовую тахикардию и аритмии сердца. Важно помнить, что дипиридамол противопоказан при обструкции бронхов, а при необходимости проведения фармакологического стресс-теста у пациентов со стабильной обструкцией бронхов можно предварительно ввести 50 мг аминофиллина.
В некоторых случаях диагностика сопутствующего заболевания вообще может быть
нецелесообразна. Например, у женщин старше 60 лет с сердечной недостаточностью
скрининг колоректального рака вряд ли оправдан, так как выгоды от диагностики рака
перекрываются небольшой ожидаемой продолжительностью жизни (Braithwaite R.S. et
al., 2007).
Важно понимать, что любое заболевание не может быть чисто локальным, поэтому
попытки выделить особые синдромы, например, гепаторенальный или кардиоренальный, представляются мало перспективными. Тем более, что неблагоприятный прогноз
нередко характерен для нетяжелых коморбидных состояний.
5. Планирование лечебной программы должно включать оценку коморбидности.
Многие лекарственные препараты имеют сложный механизм действия, связанный с
различными органами и тканями. Так при значительном нарушении функции почек и печени необходимо изменять дозы препаратов, преимущественно выводящихся через
почки или метаболизирующихся в печени. Например, при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин/1,73 м2 следует на 50% снизить дозу ловастатина, флувастатина, симвастатина, а вот дозировка аторвастатина и правастатина не меняется
(KDOQI, 2003).
У пациентов с диабетом 2 типа и множественными коморбидными заболеваниями
эффективность интенсивной антигипергликемической терапии существенно снижается,
по сравнению с умеренным контролем гликемии (Huang E.S. et al., 2008).
При госпитализации пациентов обычно проводится активное лечение основного заболевания и, нередко, лечение того же коморбидного заболевания отклоняется от современных рекомендаций (Blecker S. et al., 2014).
В последние годы было показано повышение смертности при использовании у пациентов с астмой бета2-агонистов, особенно при монотерапии у молодых (Cates C.J. et al.,
2008; Salpeter S.R. et al., 2006). Не случайно, комитет FDA запретил применение бета2агонистов при астме без сопутствующей терапии кортикостероидами. Несомненно, риск
этих препаратов должен быть более высоким у пациентов с ИБС или факторами высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Нестероидные противовоспалительные препараты, особенно селективные, повышают риск тромбозов и не показаны у пациентов с ИБС или высоким риском ишемического инсульта (AHA, 2007).
13
У пациентов с внебольничной пневмонией коморбидность с другими заболеваниями
внутренних органов ассоциируется с повышением риска осложнений и летальности, что
требует более активной антибактериальной терапии (IDSA/ATS, 2007).
Пациентам с ХОБЛ при наличии сопутствующих болезней, включая диабет или сердечную недостаточность, врачи чаще назначают антибиотики (Bont J. et al., 2007). В этих
случаях выбираются более активные препараты с широким спектром, например, респираторные фторхинолоны.
У пациентов с выраженной коморбидностью может снизиться эффективность лечения основного заболевания. Например, кардиопротективная споcобность статинов значительно меньше у пациентов с выраженной хронической болезнью почек на диализе
(4D, AURORA, SHARP, Palmer S.C., et al., 2012).
6. Лечение нескольких заболеваний требует учета взаимовлияния медикаментов.
Подбор медикаментов для лечения нескольких заболеваний может вызвать затруднения в учете взаимовлияния различных лекарственных препаратов.
В 20–30% случаях пациенты с АГ принимают одновременно нестероидные противовоспалительные препараты. Последние снижают антигипертензивный эффект бетаблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (ИАПФ), в меньшей
степени тиазидов, и мало влияют на антигипертензивный эффект антагонистов кальция
(Takeuchi K. et al., 1991).
Лечение гипертиреоза тиреостатическими препаратами требует учета повышенного
риска нейтропении у пациентов, применяющих ИАПФ.
Коррекция эректильной дисфункции силденафилом может привести к тяжелой гипотензии у пациентов, принимающих нитраты.
7. Коморбидные заболевания требуют значительных затрат ресурсов.
Коморбидность представляет серьезную проблему для здравоохранения, так как лечение нескольких заболеваний требует увеличения расходов и затруднительно в условиях продолжающейся узкой специализации лечебных учреждений и подразделений.
У пациентов с диабетом наличие сопутствующих заболеваний, связанных или не связанных с диабетом, значительно повышает использование медицинских ресурсов
(Struijs J.N. et al., 2006). Например, при отсутствии, а также наличии одного, двух, трех и
более сопутствующих заболеваний частота контактов с врачом общей практики составляла 9, 14, 21 и 29%, выписка рецептов — 18, 26, 40 и 57%, числа госпитализаций в год
— 1,7, 2,3, 2,9 и 3,2%, средняя длительность пребывания в стационаре — 7, 6, 8 и 11
дней, общая продолжительной госпитализации — 11, 15, 22 и 32 дня соответственно.
В США почти 80% страховых затрат по федеральной программе Medicare у лиц
старше 65 лет приходится на пациентов, имеющих 4 и более хронических заболеваний
(Wolff J.L., 2002).
8. Повышение числа медикаментов увеличивает риск побочных эффектов.
Если следовать современным рекомендациям, даже разработанным одним медицинским обществом, то пациент с 5 нетяжелыми заболеваниями должен получать не
менее 11 медикаментозных препаратов, что несомненно повышает риск побочных эффектов (Hughes L.D. et al., 2013).
Пока не удается создать препараты, лишенные побочных эффектов, а сочетанные
заболевания требуют назначения и большего числа медикаментов, что соответственно,
повышает риски лекарственных осложнений (Zhang M. et al., 2009; Kongkaew C. et al.,
2008). Например, среди госпитализированных пациентов в Бразилии наличие сопутствующих болезней повысило на 40% риск побочных эффектов медикаментов (Passarelli
M.C. et al., 2005).
9. Коморбидные болезни снижают приверженность пациентов к лечению.
Коморбидные заболевания создают барьеры для самостоятельного лечения и
уменьшают приверженность пациентов к лечению (Bayliss E.A. et al., 2003).
Употребление антигипертензивных препаратов снижается у пациентов с астмой или
ХОБЛ на 57%, депрессией — на 50%, гастроинтестинальными расстройствами — на
14
41%, остеоартрозом — на 37% по сравнению с пациентами без сопутствующих болезней
(Wang P.S. et al., 2005).
Чем больше пациенту выписано медикаментозных препаратов, тем ниже приверженность к лечению (Choudhry N.K. et al., 2011). Уменьшение числа принимаемых препаратов также связано с опасениями вреда химических веществ, побочными эффектами препаратов, неблагоприятным взаимодействием лекарств.
10. Необходимо повысить уровень научных исследований диагностики и лечения сочетанных болезней.
Обычно выраженная сопутствующая патология входит в критерии исключения для
научных исследований лекарственных препаратов, поэтому надежных данных по особенностям диагностики и лечения сочетанных болезней очень мало. Например, среди
пациентов с нестабильной стенокардией, исключенных из исследований эффективности лечения антикоагулянтами, значительно чаще встречались коморбидные заболевания, а смертность была выше в 2–4 раза (Walsh C.R. et al., 2000).
Проведение научных исследований двух и более заболеваний существенно сложнее
и методически разработано слабее, по сравнению с изучением одного заболевания. Использование традиционных методов многофакторного анализа (регрессионный…) может быть недостаточно эффективно.
Для стандартизации научных исследований сочетанных заболеваний предложено
несколько индексов коморбидности (de Groot V. et al., 2003). Самый популярный индекс
Чарлсона (Charlson Index) используется для прогноза летальности. В критерии индекса
Чарлсона не включили стенокардию и градаций тяжести заболеваний, однако последние могут не улучшить прогностическую мощность (van Manen J.G. et al., 2002).
Кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (Cumulative Illness Rating Scale [CIRS])
оценивает все системы организма без специфических диагнозов. Индекс сочетанной болезни (Index of Coexisting Disease [ICED]) учитывает тяжесть заболевания и нетрудоспособность.
Наряду с совершенствованием индексов множественных заболеваний, представляется важным создание индикаторов, включающих также и другие факторы (физическую
активность, когнитивный уровень, состояние аффективной сферы и т.д.) влияющих на
состояние здоровья. Важно, чтобы такие индикаторы/индексы были простыми и удобными для практикующих врачей.
Становится очевидным, что огромное количество фактического материала, постоянно возрастающего в объеме, пока еще не привело к осознанию важности поиска общих закономерностей, синтеза знаний, построению новой теоретической концепции заболевания человека.
11. Важно выработать оптимальную стратегию ведения сочетанных болезней.
Лечить несколько заболеваний можно последовательно или параллельно. Последовательная стратегия подходит больше для ситуаций, когда одно заболевание вызывает
другое. В противном случае часто приходится лечить оба заболевания одновременно.
Одновременное лечение заболеваний может осуществляться как одним человеком
(участковый врач, врач общей практики), так и группой специалистов, объединенных в
команду или нет.
Для часто встречающихся состояний (АГ, диабет 2 типа, остеоартроз, ИБС, депрессия) наиболее целесообразным представляется ведение пациента одним врачом, который в случае редкой необходимости привлекает специалиста и координирует работу с
ним (Starfield B. et al., 2003). Представляется неоправданной тенденция представлять
работу участкового терапевта или семейного врача, как координатора, направляющего
пациента к соответствующему специалисту.
Возможно, перспективным подходом будет подготовка специалистов по коморбидности, которые могут помогать врачам и пациентам в лечении сочетанных заболеваний.
В настоящее время идут поиски эффективных огранизационных моделей интегральной медицины, которая определяется как «континуум пациент–центрированных служб,
организованных в систему медицинского обеспечения пациентов с хроническими заболеваниями, с целью достижения оптимального ежедневного функционирования и состояния здоровья пациентов, независимой и полноценной жизни в обществе» (ATS, 2012).
15
Интегрированное лечение позволяет существенно снизить частоту госпитализаций,
использования ресурсов и повысить качество жизни пациентов с ХОБЛ (Garcia-Aymerich
J. et al., 2007; Koff P.B. et al., 2009).
Учитывая возрастающую сложность выбора лекарственных препаратов в условиях
коморбидности перспективна разработка компьютерных программ, которые будут контролировать эффективность и безопасность выбора медикаментов.
12. Медицинские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний должны
быть ориентированы на индивидуализированное ведение пациентов с учетом
коморбидных состояний.
Коморбидные болезни и состояния могут существенно повлиять на диагностику и лечение пациентов. Если использовать существующие рекомендации без учета коморбидности, особенно у пожилых, то лечение может быть небезопасным (Boyd C.M. et al.,
2005). Поэтому важно включать соответствующие разделы ведения распространенных
сочетанных состояний в рекомендации для практикующих врачей.
Анализ многочиcленных медицинских рекомендаций по отдельным заболеваниям,
даже разработанных экспертами одного общества, показывает отсутствие согласования
документов и значительные трудности применения рекомендаций в реальной врачебной практике.
К разработке рекомендаций целесообразно привлекать команды специалистов разных профилей, включая врачей общей практики. Возможно, вместо небольших разделов
по коморбидности целесообразнее подготовить отдельные рекомендации ведению пациентов при сочетанных заболеваниях.
В отличие от распространенных болезнь-ориентированных рекомендаций предлагается другой подход, основанный на учете индивидуальных особенностей пациентов. В
последние годы в этом направлении создано несколько международных рекомендаций,
например, «Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach»
и «Personalized management of atrial fibrillation».
Индивидуализированные рекомендации по ведению пациентов могут эффективнее
снизить риски осложнений и улучшить прогноз, по сравнению с традиционными (Eddy
D.M. et al., 2011).
16
Хронические сердечно-сосудистые
болезни
Глава 1 . Артериальная гипертензия
Основными целями лечения АГ являются снижение риска сердечно-сосудистых
осложнений, включая смертельные и несмертельные ИМ и инсульты. Эти цели можно
достичь, снижая адекватно АД с помощью разных антигипертензивных препаратов,
представленных в табл. 1.1 (CAPPP, JNC-8, ESH/ESC, 2013, NAGOYA HEART STUDY,
OSCAR). Поэтому выбор препарата определяется во многом влиянием на сопутствующую патологию.
При неэффективности или непереносимости современных препаратов для снижения
АД можно использовать и старые средства (клонидин, резерпин, метилодофа).
Таблица 1.1
Антигипертензивные препараты
Группа
Альфа1-блокаторы
Альфа2-агонисты
Антагонисты кальция
БРА
Бета-блокаторы
Тиазидовые диуретики
ИАПФ
Другие препараты
Препараты
Празозин, доксазозин
Гуанфацин, клонидин, метилдофа
Верапамил, дилтиазем
Дигидропиридины: амлодипин, нифедипин
Валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан
Селективные (бета1-блокаторы): атенолол, бисопролол, метопролол
Неселективные: надолол, пропранолол
Бета-альфа-блокаторы: лабеталол, карведилол
Гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон
Каптоприл, лизиноприл, рамиприл, эналаприл
Алискирен, гидралазин, моксонидин, резерпин
Желудочно-кишечные заболевания
Болезни печени
Гепатит
Высокая распространенность АГ и гепатита способствует нередкому сочетанию этой
патологии. Само по себе поражение гепатоцитов не вызывает существенного изменения
АД, и, наоборот, АГ не повреждает печень.
Вместе с тем, при гепатите требуется учитывать потенциальное гепатотоксическое
действие антигипертензивных препаратов. Обычно лекарственное поражение печени
развивается на 5–90 день приема препаратов.
Косвенным подтверждением лекарственной природы повреждения печени является
снижение уровня трансаминаз более чем на 50% в течение 8 дней после отмены препарата. Однако нередко повышение уровня трансаминаз сохраняется длительное время.
Например, при лекарственном гепатите, вызванном ИАПФ, активность печеночных ферментов нормализуется в период от 2 нед. до 9 мес.
17
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, гидралазин, диуретики,
ИАПФ, лабеталол, резерпин.
Редкие гепатотоксические реакции с повышением уровня трансаминаз описаны у
многих антигипертензивных препаратов, включая антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы (атенолол, лабеталол), гидралазин, ИАПФ (каптоприл,
эналаприл, лизиноприл).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метилдофа.
Метилдофа чаще, чем другие антигипертензивные препараты, вызывает лекарственный гепатит (до 1%) и не показан при имеющемся поражении печени. Лекарственный гепатит развивается обычно через 1–20 нед. (у 50% пациентов до 4 нед.) после
начала приема метилдофы. Обычно гепатит проходит после отмены препарата, хотя
возможно прогрессирование гепатита, развитие цирроза печени и даже летальные исходы в острой стадии гепатита. У 5% больных, принимающих метилдофу, выявляются
небольшие изменения активности трансаминаз, которые исчезают спонтанно при продолжении лечения.
Особенности лечения вирусного гепатита
Противовирусное лечение гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином не показано в случае выраженной АГ (AASLD, 2009).
Комбинированная терапия
При лечении интерфероном вирусного гепатита и ИАПФ возрастает риск нейтропении.
Терапию аутоиммунного гепатита предпочтительнее проводить кортикостероидами
с наименьшим минералокортикоидным действием (триамцинолон, метилпреднизолон),
которые слабее повышают АД.
Портальная гипертензия
Портальная гипертензия при циррозе печени связана со снижением оттока крови по
печеночным венам вследствие внутрипеченочной обструкции. Кроме того, повышению
давления в v.portae способствует увеличение сердечного выброса, которое в связи с
расширением периферических сосудов обычно не приводит к повышению АД.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (надолол, пропранолол,
карведилол), диуретики.
Для снижения портальной гипертензии применяют бета-блокаторы и диуретики. Неселективные бета-блокаторы являются основными препаратами для первичной и вторичной профилактики кровотечений из расширенных вен пищевода. Селективные препараты (атенолол, метопролол) меньше снижают портальное давление, чем пропранолол. Карведилол снижает портальное давление в большей степени, чем пропранолол
(Reiberger T. et al., 2013). Неселективные бета-блокаторы могут повысить риск неблагоприятных осложнений у пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом
(Mandorfer M. et al., 2014).
Лечение асцита, обусловленного портальной гипертензией и гипоальбуминемией,
проводят с помощью антагонистов альдостерона и фуросемида. Тиазидовые диуретики
повышают риск гипокалиемии больше, чем петлевые диуретики, и рекомендуются как
дополнение только при рефрактерных отеках. Пока имеются отеки, суточный диурез может составлять 2–3 л/сут.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, верапамил.
Имеются данные о снижении портального давления при назначении альфа1-блокаторов, альфа2-агонистов, верапамила.
18
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ИАПФ, периферические
вазодилататоры, резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА.
Лосартан несущественно уменьшает портальное давление, но вызывает снижение
СКФ и гипотензию. В случае назначения ирбесартана портальное давление снижалось
на 12%, но у 22% пациентов, в большинстве случаев с повышенным уровнем ренина
плазмы, развивалась артериальная гипотензия с выраженным нарушением функции почек, потребовавшим отмены препарата.
Особенности лечения портальной гипертензии
Применение питуитрина для снижения давления в портальной вене при АГ не показано.
Печеночная недостаточность
В случае назначения антигипертензивных препаратов при печеночной недостаточности будет полезна информация, представленная в табл. 1.2.
Таблица 1.2
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Бета-блокаторы
(атенолол, надолол)
ИАПФ (каптоприл, лизиноприл,
рамиприл, фозиноприл)
Тиазидовые диуретики
Доза снижается
Бета-блокаторы
(карведилол, пропранолол, метопролол)
ИАПФ (зофеноприл, эналаприл)
Антагонисты кальция
Клонидин
Гуанфацин, гидралазин, индапамид, лабеталол
Валсартан
Альфа1-блокаторы (доксазозин, празозин)
Эналаприл в печени превращается в активную форму — эналаприлат, поэтому эффект препарата при выраженной дисфункции печени значительно снижается.
Валсартан в неизмененном виде выводится преимущественно через желчевыводящие пути (70%), поэтому снижение дозы препарата необходимо лишь при холестазе и
тяжелой печеночной недостаточности.
Липофильные бета-блокаторы могут кумулировать при сниженном печеночном кровотоке (пожилые, СН, цирроз печени).
В случае назначения препаратов, которые метаболизируются в печени, дозу можно
подбирать в соответствии со степенью печеночной недостаточности (табл. 1.3).
Таблица 1.3
Коррекция дозы препаратов
в зависимости от степени печеночной недостаточности
Класс по Child-Pugh
Показатель
A
В
С
Доза препарата, метаболизирующегося в печени
100%
75%
25–50%
Доза препарата, выводящегося почками
100%
100%
100%
Гастродуоденальные эрозии и язвы
При сочетании АГ и гастродуоденальных язв необходимо учитывать способность
ряда лекарственных средств повреждать слизистую оболочку желудочно-кишечного
тракта.
19
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты альдостерона 2, антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА,
диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.
Есть данные, что антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), бета-блокаторы и
клонидин умеренно снижают секрецию желудочного сока, однако эффект этих препаратов заметно уступает действию Н2-блокаторов и ИПП.
Антагонисты кальция обладают вазодилатирующим действием, что может улучшить
кровообращение слизистой желудочно-кишечного тракта. В небольших исследованиях
был показан повышенный риск гастроинтестинальных кровотечений при лечении антагонистами кальция. Однако в большом исследовании ALLHAT риск гастроинтестинальных кровотечений при лечении амлодипином был ниже, чем лизиноприлом.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин, спиронолактон.
Резерпин стимулирует активность парасимпатической нервной системы, повышает
желудочную секрецию и способствует обострению язвенной болезни. В эксперименте в
высоких дозах (до 10 мг/кг) резерпин вызывал острые гастродуоденальные изъязвления.
Спиронлактон в 2,7 раза повышает риск гастродуоденальных язв и кровотечений из
верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.
Особенности лечения гастродуоденальных язв
Метоклопрамид, используемый при дуоденально-желудочных рефлюксах, противопоказан при феохромоцитоме.
Комбинированная терапия
Антацидные средства (маалокс, фосфалюгель) снижают всасывание многих препаратов, поэтому их рекомендуют применять не ранее чем через 4 часа после или за 1 час
до приема антацидов.
Желудочно-пищеводный рефлюкс
Желудочно-пищеводные рефлюксы встречаются у 20–40% населения, но выраженные проявления, заставляющие обращаться к врачу, регистрируются только у 2%. Опасность осложнений (эзофагит, язвы, стриктуры, кровотечения, малигнизация) требуют активного лечения. Рассмотрим влияние антигипертензивных средств на тонус нижнего
пищеводного сфинктера, слабость которого является важным механизмом развития заболевания.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы повышают тонус гладкой мускулатуры пищеводного сфинктера и могут снизить частоту Желудочно-пищеводных рефлюксов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаальфа-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические
вазодилататоры, резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.
Антагонисты кальция снижают тонус пищеводного сфинктера и могут вызывать или
усилить регургитацию желудочного содержимого в пищевод. При гастродиафрагмальной грыже нифедипин может стимулировать выход грыжевого мешка из брюшной полости в грудную.
Запоры
Задержка стула встречается у 10% населения и 25% лиц старше 60 лет. Дискомфорт,
вызываемый задержкой стула, и увеличение внутрибрюшного давления способствуют
повышению АД.
Гипотиреоз и диабет могут проявляться АГ и задержкой стула.
20
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
дигидропиридины, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические
вазодилататоры, резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил,
дилтиазем), бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы, клонидин.
Антагонисты кальция снижают моторику кишечника и могут вызвать атонические запоры. Бета-блокаторы усиливают тонус гладкой мускулатуры и иногда приводят к спастическим запорам. Клонидин повышает всасывание воды в тонком кишечнике и способствует возникновению запоров.
Панкреатит
Сочетание хронического панкреатита, вызываемого чаще всего злоупотреблением
алкоголя и желчно–каменной болезнью, и АГ нередкое явление в клинической практике.
В то же время тяжелый острый панкреатит может сопровождаться артериальной гипотензией, обусловленной потерей жидкости и переходом плазмы крови в интерстициальное пространство.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.
Нифедипин эффективен при дисфункции сфинктера Одди, которая может проявляться идиопатическим рецидивирующим панкреатитом или билиарными болями после
холецистэктомии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, ИАПФ, периферические
вазодилататоры.
Бета-блокаторы немного снижают секрецию поджелудочной железы, хотя эффективность терапии, направленной на создание функционального покоя в острый период
(ИПП, ферменты в больших дозах) не доказана.
ИАПФ редко вызывают острый панкреатит.
Олмесартан может вызвать поражение тонкого кишечника, сходное с клиникой глютеновой энтеропатии (FDA, 7.03.13).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики, метилдофа.
Тиазидовые диуретики и метилдофа чаще, чем другие антигипертензивные препараты, вызывают лекарственный панкреатит и поэтому нежелательны при заболевании
поджелудочной железы. Диуретики не показаны при гиповолемии.
Нефро–урологические заболевания
Доброкачественная гиперплазия предстательной
железы
Когда нормальный мочевой пузырь расширяется примерно до 300 мл, активация
симпатической нервной системы может вызвать значительно повышение АД. У пациентов даже без АГ выраженная обструкция мочевыводящих путей, обусловленная доброкачественной гиперплазией предстательной железы, способствует повышению АД
(вплоть до 200/120 мм рт. ст.) и уровня креатинина в крови, которые быстро нормализуются после устранения обструкции. В случае уже имеющейся АГ может развиться значительное повышение АД или гипертонический криз, резистентные к обычному лечению.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы вызывает механическую и
динамическую обструкцию мочевыводящих путей. При разрастании стромы предстательной железы развивается интравезикальная механическая обструкция, проявляющаяся слабой струей мочи, чувством неполного опорожнения мочевого пузыря и замедлением начала мочеиспускания. Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочевого пузыря и задней уретры приводит к динамической обструкции, для которой характерны
дневная и ночная поллакиурия, императивные позывы на мочеиспускание.
21
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, бета-альфа-блокаторы.
Альфа1-блокаторы (празозин, доксазозин), снижающие АД, могут уменьшить динамическую обструкцию мочевых путей.
В то же время, прием доксазозина пациентами с АГ в исследовании ALLHAT ассоциировался со значительным повышением риска СН по сравнению с приемом хлорталидона.
Бета-альфа-блокаторы могут уменьшать динамический компонент обструкции мочевыводящих путей при доброкачественной гипертрофии предстательной железы и даже
позволяют отказаться от приема альфа1-блокаторов (Rohrer C.K. et al., 2011).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция, бетаблокаторы, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.
Диуретики могут усилить обструкцию мочевыводящих путей, вплоть до развития
острого повреждения почек.
Особенности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной
железы
Динамическая обструкция мочевыводящих путей опосредуется симпатической нервной системой. Кроме того, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы
уменьшается количество 5-альфа-андростандиола, биологического блокатора альфа1адренорецепторов, координирующего работу детрузора и замыкательного аппарата
шейки мочевого пузыря. Альфа1А-адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре
шейки мочевого пузыря, предстательной железы и простатической части уретры,
альфа1В-адренорецепторы — в сосудах.
Для лечения доброкачественной аденомы предстательной железы применяют тамсулозин, блокирующий преимущественно альфа1А-адренорецепторы и мало влияющий
на АД. Альфа1-блокаторы оказывают эффект при умеренной степени обструкции с небольшим объемом остаточной мочи (до 150 мл) и отсутствием изменений верхних мочевых путей.
В первый месяц приема альфа-блокаторы (тамсулозин) могут вызвать артериальную
гипотензию, поэтому желательно уменьшить дозу антигипертензивных препаратов (Bird
S.T. et al., 2013).
Мочекаменная болезнь
Высокая частота сочетания АГ и мочекаменной болезни связана с большой распространенностью данных заболеваний. Нередко нарушение уродинамики при наличии
камней в мочевыводящей системе приводит к пиелонефриту и вторичной АГ.
В данном случае представляет интерес влияние антигипертензивных препаратов на
скорость формирования камней и их продвижение по мочевыводящим путям.
Кальциевые камни
Наиболее часто (примерно в 80% всех случаев) встречаются кальциевые камни преимущественно в виде оксалатов, реже фосфатов или смеси фосфатов и оксалатов. О
содержании солей кальция в мочевых камнях можно предполагать по наличию рентгенпозитивных очагов в проекции почки при обзорной рентгенографии.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция
(нифедипин), бета-блокаторы, диуретики тиазидовые.
Тиазидовые диуретики снижают экскрецию кальция и применяются для профилактики кальциевых камней. Показан эффект приема гидрохлортиазида в дозе 25–50 мг/сут
однократно и в соответствии с результатами анализа суточной мочи доза может быть
увеличена до 50 мг 2 раза в сут. Однако такие высокие дозы гидрохлортиазида нежелательны для длительного приема, поэтому предпочтительнее индапамид или хлорталидон.
22
Альфа1-блокаторы расслабляют мускулатуру мочеточников и облегчаются отхождения малых камней.
Нифедипин уменьшает развитие кальциевых и фосфатных камней, улучшают отхождение мелких камней (< 5 мм), не влияя существенно на частоту почечной колики.
Бета-блокаторы способны облегчить прохождение камней в нижних отделах мочеточника. Этот эффект может иметь определенное значение при мелких камнях, размером менее 5 мм, которые в 80% случаев отходят самостоятельно в течение 1–2 нед.
Для коррекции гипокалиемии применяют амилорид, который также уменьшает кальциурию.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, БРА, ИАПФ, периферические
вазодилататоры, резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: триамтерен.
Калийсберегающий диуретик триамтерен плохо растворяется и повышает риск
камнеобразования.
Уратные камни
Около 10% камней в мочевыводящих путях состоят из уратов или смеси уратов и
солей кальция. Образование уратных камней чаще связано с нарушением пуринового
обмена и повышением уровня мочевой кислоты в крови. Большими факторами риска
образования уратных камней считают гиперурикозурию и снижение рН мочи менее 5,5–
6,0. На обзорной рентгенограмме уратные камни не определяются.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция
(нифедипин), бета-блокаторы.
Бета-блокаторы могут облегчать прохождение камней в нижних отделах мочеточника. Нифедипин улучшает отхождение мелких камней размером менее 5 мм.
Альфа1-блокаторы используются для медикаментозного извлечения камней в мочевыводящих путях.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-альфа-блокаторы, БРА,
ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики тиазидовые, тиениловая кислота.
Тиазидовые диуретики повышают уровень мочевой кислоты и не показаны при уратном нефролитиазе. Тиениловая кислота усиливает выделение уратов и повышает риск
камнеобразования.
Особенности лечения нефролитиаза
Пациентам с АГ и СН может быть нежелательна рекомендация ежедневного приема
2,5–3 л жидкости с целью профилактики камнеобразования. НПВП, используемые для
снятия болевого синдрома, снижают эффект антигипертензивных препаратов (исключая
антагонисты кальция) и повышают АД.
Сексуальные расстройства
По данным эпидемиологического исследования в США среди женщин частота всех
сексуальных дисфункций достигает 43%, а среди мужчин — 31% (NHSLS, 1992). Частота
эректильной дисфункции значительно повышается с возрастом: от 4% до 50 лет, достигая 26% в возрасте 50–59 лет и 40% в 60–69 лет (Health Professional Follow-Up Study).
Среди населения с нормальным АД частота эректильной дисфункции составляет
около 7%, при нелеченной АГ — 17%, а при лечении АГ — 25%, что свидетельствует о
влиянии сердечно-сосудистого заболевания и медикаментозного лечения на эректильную дисфункцию (табл. 1.5).
23
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа–бета-блокаторы,
БРА, антагонисты кальция, ИАПФ, периферические вазодилататоры.
В исследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ частота нарушений эрекции после 4
лет применения ацебутолола (400 мг/сут), амлодипина (5 мг/сут), доксазозина (2 мг/сут) и
эналаприла (5 мг/сут) была не выше, чем в группе плацебо.
В исследовании КАБРИОЛЕТ прием бисопролола ассоциировался с ухудшением
эректильной функции у мужчин, в отличие от карведилола.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1-блокаторы (атенолол, бисопролол,
метопролол, надолол), ИАПФ (лизиноприл, периндоприл), лабеталол.
Надолол и атенолол вызывают нарушение сексуальной функции в 2–3% случаев.
Нельзя исключить аналогичного эффекта у других бета-адреноблокаторов, включая
бисопролол (КАБРИОЛЕТ). Иногда при длительном приеме лабеталола нарушается
эякуляция.
Лизиноприл может вызвать временное снижение сексуальной функции, которое проходит при продолжении лечения в течение 4 мес. Аналогичный побочный эффект описан у периндоприла.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы
неселективные, диуретики тиазидовые, резерпин, спиронолактон.
Тиазидовые диуретики в высоких дозах (например, гидрохлортиазид 50–100 мг/сут)
вызывают нарушение эрекции в 4–32% случаев. Заметим, что в настоящее время тиазидовые диуретики применяются в достаточно малых дозах, не влияющих существенно на
частоту эректильной дисфункции. Например, в исследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ частота нарушений эрекции после 2 лет применения хлорталидона в небольшой
дозе (15 мг/сут) была выше, чем при лечении амлодипином, ацебутололом, эналаприлом
и плацебо. Однако еще через 2 года результаты в сравниваемых группах не отличались.
Спиронлактон блокирует связывание дигидротестостерона с андрогенными рецепторами и вызывает эректильную дисфункцию в 30% случаев.
Таблица 1.4
Влияние препаратов сексуальную функцию (Kochar M.S. et al., 1999)
Препарат
Тиазидовые диуретики
Спиронолактон
Бета-блокаторы
Альфа1-блокаторы
Альфа2-агонисты
Вазодилататоры
ИАПФ
Антагонисты кальция
Нарушение
эрекции
+
+
+
+
+
+
–
–
Снижение
Либидо
+
+
+
+
+
–
–
–
Нарушение
эякуляции
+
–
–
–
+
–
–
–
Приапизм
–
–
–
–
–
+
–
–
Неселективная блокада бета-адренорецепторов может привести к уменьшению вазодилатирующего эффекта, опосредуемого бета2-адренорецепторами, и сужению сосудов за счет активации альфа1-адренорецепторов, что в конечном итоге уменьшает кровенаполнение corpora cavernosa и эрекцию. При лечении неселективными бета-блокаторами нарушение эрекции регистрировали в 10–15% случаев. Особенно высокая частота нарушения эрекции наблюдается при использовании больших доз препаратов.
В различных исследованиях нарушения эрекции при лечении метилдофой и клонидином наблюдались в 20–30% случаев. Метилдофа снижает либидо в 17% случаев.
Резерпин не только снижает либидо и эрекцию, но также может нарушить сперматогенез.
24
Особенности лечения эректильных дисфункций
Для улучшения эрекции в настоящее время широко используется препарат силденафил, который расширяет артериолы и кровенаполнение пещер corpora cavernosa. Через
1 час после приема препарата АД обычно снижается на 8–10/5–6 мм рт. ст., а через 4
часа возвращается к исходному уровню. При плохо контролируемой АГ (АД > 170/110
мм рт. ст.) повышается риск негативных эффектов силденафила.
Йохимбин, эффективный при психогенной эректильной дисфункции, повышает АД и
не показан при выраженной АГ.
Комбинированная терапия
Сочетание силденафила и амлодипина безопасно, а в отношении других антигипертензивных препаратов данных пока недостаточно. Заметим, что силденафил не показан
во время лечения нитропруссидом натрия ввиду риска опасной гипотензии.
Совместный прием альпростадила, используемого в виде местных инъекций, и бетаблокаторов вызывает затяжную эрекцию.
Йохимбин является селективным антагонистом альфа2-адренорецепторов и не применяется вместе с альфа2-агонистами.
Половой акт
Отметим, что во время оргазма возможно повышение АД до 200/130 мм рт. ст. у лиц
без АГ, поэтому многим пациентам с повышенным АД показано профилактическое
назначение антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция, ИАПФ).
Хроническая болезнь почек
Повышение АД может быть причиной и следствием поражения почек. Независимо от
этиологии, АГ является важным фактором прогрессирования хронической болезни почек и повышенного риска терминальной ПН.
На долю первичного поражения паренхимы почек приходится 3–4% случаев АГ, и
еще около 1% случаев обусловлено заболеванием почечных артерий.
Длительное и значительное повышение АД любой природы может привести к повреждению почек и снижению их функции. В дебюте АГ выявляют сужение почечных артериол, обратимое под влиянием ИАПФ или антагонистов кальция. В более поздних стадиях заболевания формируется стойкое сужение почечных сосудов вследствие их
структурной перестройки и происходит задержка натрия и воды, способствующая возрастанию АД.
Среди населения США повышенное АД в сочетании с увеличением уровня креатинина плазмы выявили в 2,1% (NHANES III). АГ является причиной терминальной ПН в
25% случаев и занимает второе место после диабета.
Важно отметить, что у пациентов с нарушением функции почек в 8,3% имеется маскированная АГ (нормотензия при измерении врачом и повышенное АД дома), а в 18,3%
— «гипертензия белого халата», поэтому для более точной оценки рекомендуют использовать суточное мониторирование АД (Gorostidi M. et al., 2013).
У пациентов со СКФ > 60, 45–59, и < 45 мл/мин/1,73 м2 резистентная к лечению АГ
выявляется у 16, 25 и 33% пациентов (Tanner R.M. et al., 2013).
ХБП является таким же важным фактором риска смерти и терминальной ПН у пациентов с АГ, как и без АГ, что подчеркивает значимость ПН как важнейшего фактора риска
неблагоприятного прогноза (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, 2012).
Вариабельность АД при повторных визитах к врачу у пациентов с АГ и ХБП ассоциируется со значительным повышением риска сердечно-сосудистых событий (Mallamaci F.
et al., 2013).
Хотя нет убедительных данных, что антигипертензивная терапия уменьшает в целом
небольшой риск развития ПН у пациентов с АГ, не вызывает сомнения факт замедления
прогрессирования ХБП (но не у афро-американцев). Например, снижение АДд на 5 мм
рт. ст. приводит к уменьшению риска терминальной ПН на 25%. Кроме того, снижение
АД уменьшает общую летальность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний
у пациентов с терминальной ПН.
25
При недиализной ХБП без альбуминурии (< 30 мг/сут) рекомендуют понизить АД до
уровня ≤ 140/90 мм рт. ст., а при микроальбуминурии или макроальбуминурии — до ≤
130/80 мм рт. ст. (KDIGO, 2013).
В то же время, оптимальное целевое АД может быть выше. В крупном когортном 6летнем исследовании пожилых пациентов с ХБП выявлена U-зависимость уровня АД и
смертности с лучшим исходом при АД 130–159/70–89 мм рт. ст. (Kovesdy C.P. et al.,
2013).
Вначале рекомендуют уменьшить АД на 15–20%, а затем постепенно понижать до
желаемого уровня. В этой связи отметим, что в начале лечения снижение АД у больных
с нарушением функции почек нередко сопровождается повышением уровня креатинина
в крови вследствие снижения внутрикапиллярного давления. Однако эти изменения не
связаны с повреждением почек и после стойкой нормализации АД креатининемия понижается в течение одной или нескольких недель.
Для коррекции ночной гипертензии, нередкой при ХБП, целесообразно перенести
прием антигипертензивных препаратов с утра на вечер.
При выраженной ХБП не рекомендуют использовать заменители соли, содержащие
калий (CARI, 2013).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
ИАПФ и БРА замедляют прогрессирование хронической диабетической и недиабетической нефропатии, снижают протеинурию даже у пациентов с нормальным АД, однако общая летальность не изменяется (GISEN, REIN). Нефропротективный эффект
препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы, повышается с
увеличением дозы (ROAD, IRMA 2). Возможен нефропротективный эффект ингибиторов
ренина (алискирен).
По данным исследования ACCOMPLISH у пациентов, получавших беназеприл с амлодипином, риск развития почечной дисфункции через три года был ниже на 48%, по
сравнению с пациентами, принимавшими беназеприл и гидрохлортиазид.
ИАПФ замедляют прогрессирование ПН любого происхождения за счет расслабления
выносящих артериол клубочков и снижения внутрикапиллярного давления. У пациентов с
АГ и ХБП 1–3 стадий показано применение ИАПФ или БРА (ACP, 2013).
В настоящее время существуют доказательства эффективности ИАПФ даже при выраженной ПН при уровне СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2 и креатинине плазмы 265–442 мкмоль/л
(BACRI, REIN). В проспектвном когортном тайваньском исследовании прием ИАПФ/БРА у
пациентов с креатинином плазмы > 530 мкмоль/л снизил риск диализа и смерти при отсутствии жизнеопасной гиперкалиемии (Hsu T. et al., 2014).
Применение ИАПФ или БРА у пациентов с ХБП без диализа независимо от стадии и
наличия АГ может повысить выживаемость согласно данным большого когортного исследования (Molnar M.Z. et al., 2014).
В процессе лечения ИАПФ, особенно в первые 7–14 дней, уменьшается гидростатическое давление в капиллярах клубочков, снижается СКФ и повышается уровень креатинина. Тактика лечения в этой ситуации недостаточно определена. С одной стороны,
ИАПФ рекомендуют отменить если содержание креатинина плазмы сохраняется повышенным на  30% от исходного уровня в течение 2 мес. (NKF, 2004). С другой стороны,
исследования свидетельствуют, что стабильное повышение креатинина  30% от исходного уровня при лечении ИАПФ также позволяет снизить АД и протеинурию, замедляет
прогрессирование ПН (Hirsch S. et al., 2012). Возможно применение ИАПФ даже в случае
повышения креатинина до 440–530 мкмоль/л.
При СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 дозу ИАПФ, в отличие от БРА, рекомендуют уменьшить
в связи с риском гиперкалиемии (ESH, 2007).
При нормальной функции печени и выраженной ПН предпочтительнее фозиноприл
или спираприл, которые при снижении функции почек инактивируются печенью.
БРА не влияли на прогрессирование ХБП у пациентов с сосудистыми заболеваниями
(TRANSCEND).
У пожилых пациентов с АГ и ХБП комбинация БРА и антагонистов кальция лучше
предупреждала сердечно-сосудистые заболевания, чем монотерапия высокими дозами
БРА (OSCAR).
26
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция, бета-блокаторы гидрофильные, гидралазин,
диуретики петлевые, метолазон.
Повышению АД при ПН во многом способствует гиперволемия, поэтому показаны
диуретики в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Петлевые
диуретики, в отличие от тиазидовых, оказывают эффект даже при низкой СКФ. Предпочтительнее выглядят фуросемид и торасемид, так как у этакриновой кислоты более выражено ототоксическое действие. Диуретики при тяжелой ХБП рекомендуют назначать
чаще в течение суток, из-за ограничения фильтрации натрия.
Альфа2-агонисты мало влияют на функцию почек, нужно лишь учитывать седативный
эффект, нежелательный при уремической энцефалопатии. По сравнению с липофильными бета-блокаторами, гидрофильные препараты (надолол, атенолол) меньше снижают СКФ. В то же время дозу этих препаратов нужно уменьшить, поскольку выводится
они из организма в основном почками и достаточно медленно.
В исследовании GISEN показано усиление протеинурии при недиабетических нефропатиях после назначения дигидропиридиновых антагонистов кальция. Этот эффект связывают с гиперфильтрацией, которая способствует развитию гломерулосклероза. Результаты влияния дигидропиридиновых антагонистов кальция на выраженность протеинурии оказались весьма противоречивыми. Эти препараты, наряду со снижением АД,
расслабляют приносящие артериолы клубочков и повышают внутрикапиллярное давление в клубочках. В этом случае может прогрессировать снижение СКФ и усилиться протеинурия (REIN).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы
липофильные/неселективные, диуретики тиазидовые, миноксидил,
резерпин.
При креатининемии > 220 мкмоль/л (или СКФ < 30–50 мл/мин/1,73 м2 [ESH, 2007])
тиазидовые диуретики, за исключением метолазона, малоэффективны.
Липофильные бета-блокаторы (пропранолол, метопролол) могут понизить СКФ и поэтому не рекомендуются при уровне креатинина в крови > 220 мкмоль/л. Неселективные
бета-блокаторы повышают калиемию. Например, надолол в дозе 80 мг/сут увеличивает
содержание калия в плазме на 1,2 ммоль/л в среднем.
Нейролептический эффект резерпина нежелателен при наличии уремической энцефалопатии. Миноксидил может временно повысить уровень креатинина.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики калийсберегающие.
Особой тщательности требует контроль уровня калия, повышение которого > 8
ммоль/л может вызвать асистолию сердца. Точная оценка калиемии весьма трудна, поэтому калийсберегающие диуретики не применяются даже при легкой ПН.
При повышенном уровне калия серьезную опасность представляют препараты, угнетающие функцию синусового узла и АВ проведение (бета-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), резерпин), а также ИАПФ.
Интересные данные показаны в когортном исследовании RRI-CKD, где общая смертность была значительно выше у пациентов с калиемией < 4,0 ммоль/л, по сравнению с
уровнем калия 4,0–5,5 ммоль/л, в то время как при гиперкалиемии увеличилась частота
комбинированного исхода (смертность или сердечно-сосудистые события).
Дозы препратов при ПН
Не изменяют дозы следующих препаратов: альфа2-агонисты (клонидин, гуанфацин),
альфа1-блокаторы (доксазозин, празозин, терзазозин), БРА (валсартан, ирбесартан), антагонисты кальция (амлодипин, верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин, фелодипин), бета-блокаторы (метопролол, карведилол, лабеталол, пропранолол, тимолол),
диуретики (индапамид, фуросемид, торасемид), ИАПФ (фозиноприл, спираприл), миноксидил. Коррекция дозы препаратов при разной величине почечной дисфункции представлена в табл. 1.5.
27
Таблица 1.5
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Атенолол
Гидралазин
Гидрохлортиазид
Зофеноприл
Каптоприл
Лизиноприл
Метилдофа
Надолол
Периндоприл
Рамиприл
Резерпин
Спиронлактон
Фозиноприл
Эналаприл
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
50%
25%
через 8 ч
через 8–12 ч
100%, эффект снижен
Не показан
50%
25%
75% через 12–18 ч
50% через 24 ч
50–75%
25–50%
Через 8–12 ч
Через 12–24 ч
Через 24 ч
Через 48 ч
2 мг через 24–48 ч
2 мг через 48 ч
50%
25%
100%
50%
50%
Не показан
100%
75–100%
50–100%
25%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Симпатическая денервация почек
При резистентной гипертензии можно использовать симпатическую денервацию почек, которая не показана при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 (ESH, 2012).
Особенности диагностики заболеваний почек
Тяжелая АГ (АДд > 110 мм рт. ст.) относится к числу относительных противопоказаний для проведения биопсии почек. В этом случае рекомендуют метод управляемой гипотонии, заключающийся в инфузии антигипертензивных препаратов (нитропруссид
натрия, триметафан) во время пункции и в течение 2–3 дней после нее.
Особенности лечения ХБП
Энтеросорбенты (полифепан, энтеродез) уменьшают всасывание других лекарственных препаратов. Поэтому рекомендуют принимать последние за 1 час до или через
4 часа после употребления сорбентов.
Во время лечения анемии рекомбинантным эритропоэтином в 18–45% случаев может повыситься АД, вследствие вазоконстрикции и роста гематокрита, а также риск инсульта. Лечение АГ включает контроль объема циркулирующей плазмы, увеличение
дозы антигипертензивных препаратов и, в некоторых случаях, снижение дозы эритропоэтина или смены внутривенного пути введения на подкожный.
У пациентов на диализе, несмотря на существующие рекомендации поддерживать
предиализное АД ниже 140/90 мм рт. ст. (KDOQI), минимальная смертность регистрируется при АДс 130–159 мм рт. ст. (Robinson B.M. et al., 2012).
Во время гемодиализа следует учитывать, что у 20–25% пациентов развивается выраженное снижение АД (АДс на 30 мм рт. ст. и более).
Заметим, что при лечении лизиноприлом в условиях диализа с полиакрило-натриевой мембраной повышается риск анафилактического шока.
В поздних стадиях ПН АГ часто становится устойчивой ко многим лекарственным
препаратам и требуется хронический гемодиализ или трансплантация почки для адекватного контроля АД. При рефрактерной АГ во время сеансов гемодиализа применяют
режим ультрафильтрации.
28
У пациентов 50 лет и старше с АГ и умеренной ПН (> 115 мкмоль/л) рекомендуют
низкие дозы аспирина и статины даже при отсутствии ИБС (HOT; ESC, 2007). Для минимизации риска внутричерепных геморрагий при лечении противотромботическими препаратами необходим хороший контроль АД.
В небольшом исследовании у пациентов с трасплантированной почкой замена ингибитора кальциневрина на сиролимус существенно снизила гипертрофию ЛЖ.
Снижение АД у пациентов после трансплантации почки предпочтительнее проводить
антагонистами кальция, которые снижают на 25% риск потери трансплантата и улучшают клубочковую фильтрацию в среднем на 4,5 мл/мин/1,73 м2 (Cochrane Review,
2009). В то же время ИАПФ увеличивают в 3,7 раза риск гиперкалиемии.
Психические расстройства
Алкогольные расстройства
Алкогольный абстинентный синдром
Известно, что в период абстиненции повышается симпатическая активность и возрастает АД, порой значительно. Если АГ приводит к головным болям, головокружению
и другим симптомам, то назначают антигипертензивные средства.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин.
Клонидин и бета-блокаторы нормализуют АД и купируют вегетативные проявления
абстиненции, которые сохраняются после детоксикации бензодиазепинами. Во время
детоксикации бензодиазепинами клонидин и бета-блокаторы не рекомендую применять,
поскольку он маскирует изменения ЧСС и АД, на которые ориентируются при титрируемой седации. Эти препараты не предупреждают судорог и делирия. Более того, есть
сообщение, что бета-блокаторы повышают риск психозов в ранний период синдрома отмены.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА,
ИАПФ.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.
Диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия), часто встречающиеся при избыточном употреблении алкоголя и поэтому нежелательны.
Злоупотребление алкоголем
Систематический длительный прием более 30 мл этанола (2 дринка, 60 мл виски,
300 мл вина, 720 мл пива) в сутки может вызвать вторичную АГ. Гипертензивный эффект
этанола дозозависимый, причем в большей степени повышается АДс. В этих случаях
отказ от алкоголя может привести к нормализации АД в период от 1 дня до 2 нед. Кроме
того, употребление алкоголя способствует обострению уже имеющейся АГ.
В то же время у пациентов с АГ, умеренно выпивающих, снижение употребления алкоголя в среднем на 20 мл/сут не снизило достоверно АД в исследовании PATHS.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем, амлодипин), ИАПФ, лабеталол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (нифедипин,
фелодипин), бета-блокаторы, диуретики, ИАПФ (лизиноприл, эналаприл),
периферические вазодилататоры.
Прием диуретиков на фоне действия алкоголя нередко вызывает ортостатическую
гипотензию и обморок. Кроме того, диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия).
29
Этанол непредсказуемо усиливает антигипертензивное действие бета-блокаторов,
гидралазина, эналаприла, нифедипина и фелодипина. Кроме того, повышается риск
синдрома отмены при нерегулярном приеме бета-блокаторов.
Лизиноприл может усиливать действие алкоголя
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа),
резерпин.
Прием алкоголя вместе с клонидином может вызвать опасное для жизни снижение
АД. Кроме того, повышается риск синдрома отмены клонидина при нерегулярном приеме препарата. Совместное применение нейролептика резерпина и алкоголя опасно.
Особенности лечения алкогольной зависимости
При наличии выраженной АГ противопоказано сенсибилизирующее лечение дисульфирамом.
Депрессивные расстройства
Депрессия в три раза чаще встречается у пациентов с АГ, чем без таковой. Нарушения настроения у пациентов с АГ или сосудистыми заболеваниями головного мозга, в
настоящее время рассматривают в рамках сосудистой депрессии.
Наличие депрессии у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска инсульта
в 2,3–2,7 раза, а риска СН — более чем в два раза (SHEP).
У пациентов с повышенной продукцией кортикостероидов (аденома гипофиза или
опухоль надпочечников) нередко наблюдаются симптомы выраженной депрессии, а в
10% выявляются суицидальные мысли или намерения.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил.
В исследовании INVEST антигипертензивная терапия пролонгированным верапамилом ассоциировалась со снижением уровня депрессии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бетаблокаторы гидрофильные, бета-альфа-блокаторы, БРА, гидралазин,
диуретики, ИАПФ.
Гидрофильные бета-блокаторы (атенолол, надолол) плохо проникают через липидный слой мембран гематоэнцефалического барьера и мало влияют на аффективную
сферу. Лабеталол и карведилол очень редко вызывают депрессию. Антидепрессивный
эффект ИАПФ недостаточно подтвержден.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы
липофильные.
Имеются весьма противоречивые данные о связи липофильных бета-блокаторов
(метопролол, пропранолол, тимолол) и депрессии. В ряде исследовании не выявлено
повышения частоты депрессии при приеме пропранолола. На фоне лечения бета-блокаторами (селективными или неселективными) может развиться чувство усталости или
слабость, которые обычно проходят в течение нескольких недель без специального лечения и лишь в редких случаях требуется снизить дозу или отменить препарат.
Анализ 25 исследований длительного применения клонидина выявил развитие депрессии в среднем в 1,5% случаев, в большинстве случаев у пациентов с депрессией в
анамнезе (Paykel E.S. et al., 1982). Заметим, что клонидин может быть использован для
лечения резистентных маниакальных эпизодов. Метилдофа, особенно в высоких дозах,
может вызвать депрессию до 4–10% пациентов.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.
Резерпин и содержащие его препараты (адельфан, кристепин, трирезид, синепрес)
вызывают депрессию у 5–20% больных. Механизм резерпиновой депрессии связывают
со снижением медиаторных моноаминов головного мозга, в то время как и ТЦА и ИМАО
повышают содержание норадреналина в синапсах. Депрессия зависит от дозы препарата
и более выражена при приеме > 0,5 мг резерпина в день. В редких случаях у пациентов с
депрессией отмечались даже суицидальные попытки. В первую очередь психотропные
30
побочные эффекты послужили причиной отказа от широкого применения этого дешевого
и достаточно эффективного антигипертензивного препарата (SHEP, VA Cooperative
Study).
Комбинированная терапия
При лечении депрессивного эпизода пиндолол ускоряет начало антидепрессивного
действия СИОЗС, которое обычно разворачивается на 2–4 нед. ИАПФ замедляют выведение препаратов лития.
Более подробно комбинированное лечение обсуждается в разделе депрессивных
расстройств.
Деятельность с повышенным вниманием
Во многих ситуациях пациентам необходимо повышенное внимание и быстрая реакция на окружающие события. К таким ситуациям относится вождение транспорта, летная деятельность, работа на некоторых производствах.
В этих случаях важно учитывать способность лекарственных препаратов снижать
концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. О возможных проблемах
нужно информировать пациентов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы
гидрофильные, бета-альфа-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ,
периферические вазодилататоры.
В связи с возможностью головокружений, особенно в начале лечения, требуется
определенная осторожность при лечении ИАПФ. В начальном периоде лечения нифедипином не рекомендуется вождение транспорта.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаблокаторы липофильные, моксонидин, резерпин.
Липофильные бета-блокаторы (метопролол, окспренолол, пропранолол) немного
снижают скорость психомоторных реакций.
Не рекомендуются антигипертензивные препараты с действием на центральную
нервную систему (клонидин, моксонидин, резерпин) (ICAO, 2012; FAA, 2013).
Диуретики, особенно в первую неделю лечения, повышают частоту диуреза.
Нарушения сна
Нарушения сна встречаются у 20–30% населения и могут способствовать повышению АД у пациентов с имеющейся АГ. С другой стороны, ночное повышение АД приводит
к расстройству сна.
В проспективном когортном исследовании пациентов старше 40 лет связь между
нарушениями дыхания во сне (индекс апноэ-гипопноэ) и риском появления АГ была опосредована ожирением. (Sleep Heart Health Study).
При использовании суточного мониторирования АД у 15–20% больных с АГ отсутствует ночное снижение АД (< 10% от дневного, «non-dipper») или АД повышается
(«night-peaker»). Такой профиль АД является независимым фактором риска ИМ и инсульта, частота которых возрастает в 1,5–2 раза. В этом случае часто выявляется выраженная первичная АГ с поражением органов–мишеней, тяжелый диабет, злокачественная АГ, вторичная АГ (вазоренальная гипертензия, синдром Кушинга, первичный
гиперальдостеронизм, феохромоцитома), ПН, преэклампсия или ночные апноэ.
Нередко АД ночью снижается избыточно («extreme-dipper»), что может привести к
стенокардии, ИМ, транзиторной ишемической атаке и инсульту. Особенно высок риск
латентных и симптоматических сердечно-сосудистых осложнений у пожилых в ночное
время.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, резерпин.
Препараты с седативным эффектом могут улучшить засыпание и увеличить продолжительность сна.
31
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бетаблокаторы гидрофильные, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические
вазодилататоры.
Диуретики необходимо назначать таким образом, чтобы их выраженное действие не
приходилось на период сна. Есть данные, что антагонисты кальция и ИАПФ лучше снижают АД ночью, чем другие препараты.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы липофильные, метилдофа.
Метилдофа и липофильные бета-блокаторы (пропранолол, метопролол, окспренолол) могут вызывать расстройство сна.
Тревожные расстройства
У пациентов поликлиник тревожные расстройства встречаются в 10–14% случаев, а
в стационарах — в 11–30% случаев.
Тревога обычно сопровождается повышением симпатической активности и АД. С
другой стороны, плохо контролируемое АД способствует развитию тревожных расстройств.
У больных с доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников или дополнительной хромаффинной ткани (феохромоцитома) развиваются приступы, практически
неотличимые от панических атак.
Приступы повышения АД нередко сопровождаются тревожными симптомами, напоминающими панические атаки.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин, гуанфацин.
Клонидин и бета-блокаторы могут снизить частоту панических атак и купируют симпатические проявления тревоги. Гуанфацин показан для лечения синдрома дефицита
внимания/гиперактивности у детей (FDA, 2009).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.
Резерпин является нейролептиком и способен уменьшить выраженность тревоги.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА,
диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.
Комбинированная терапия
Экстрапирамидное действие резерпина и метилдофы резко усиливается при комбинации с производными фенотиазина (тизерцин, терален, тиоридазин, френолон), бутирофенонами (галоперидол, трифлуперазин).
Взаимодействие антидепрессантов и транквилизаторов, которые широко применяются при тревожных расстройствах, с антигипертензивными препаратами рассмотрено
ниже в разделе лечения психических расстройств.
Ревматические заболевания
Красная волчанка
Примерно в половине случаев волчаночный нефрит протекает с повышенным АД.
Нередко встречаются случаи сочетания системной красной волчанки и АГ иного происхождения. По данным шведского исследования типа «случай-контроль» наличие АГ
было связано с повышением риска системной красной волчанки в 3,7 раза, а аллергии к
лекарствам в 3,6 раза.
В данной ситуации необходимо знать, что некоторые антигипертензивные средства
способны вызвать лекарственную волчанку (до 3–4% всех случаев заболевания) и ухудшить течение аутоиммунного процесса при системной красной волчанке.
32
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, резерпин.
Антагонисты кальция — единственная группа антигипертензивных средств, эффект
которых не уменьшается при совместном применении с НПВП.
Весьма редкие случаи системной красной волчанки, индуцированной лекарствами,
описаны для ряда антигипертензивных препаратов (метилдофа, бета-блокаторы,
индапамид, хлорталидон, резерпин).
Метилдофа препарат в 20% случаев дает положительную пробу Кумбса, а в 1% случаев вызывает аутоиммунную гемолитическую анемию.
При длительном применении бета-блокаторы могут дать волчаночноподобный синдром с положительной реакцией на антиядерные антитела, миалгией, артралгией и артритом. Также есть сообщения о волчаночноподобном синдроме при лечении резерпином, индапамидом и хлорталидоном. Лабеталол может вызвать появление антинуклеарных антител.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин, ИАПФ.
Гидралазин и содержащие его комбинированные препараты при длительном применении могут вызвать волчаночноподобный синдром, который развивается обычно на 6–
24 мес. лечения до 10–20% пациентов. Способствуют развитию данного осложнения СН,
ХБП и медленное ацетилирование в печени.
При назначении ИАПФ у пациентов с болезнями соединительной ткани, особенно
при нарушении функции почек возрастает (до 7%) риск нейтропении. Кроме того, ИАПФ
(каптоприл, лизиноприл) могут вызвать волчаночноподобный синдром с повышением
титра антинуклеарных антител, ускорением СОЭ и болями в суставах. При
лечении
ИАПФ подобных пациентов требуется мониторинг числа лейкоцитов в крови.
Остеопороз
При АГ выявляют повышение частоты нарушения кальциевого обмена. Например,
чем выше уровень АД у пожилых женщин, тем больше теряется кальция и ниже плотность шейки бедренной кости.
У пожилых пациентов антигипертензивная терапия повышает более чем в 2 раза
риск падений с серьезными повреждениями (Tinetti ME. et al., 2014).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики тиазидовые.
Тиазидовые диуретики уменьшают выделение кальция на 25–40% и снижают на 24%
частоту переломов бедра (Cochrane Database, 2011).
Способность бета-блокаторов усиливать процессы образования костей в эксперимента подтверждена в ретроспективном анализе базы данных врачей общей практики
(Schlienger R.G. et al., 2004). Среди принимающих бета-блокаторы, риск переломов снизился на 23%. Аналогичные данные были получены по тиазидовым диуретикам.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем),
БРА, ИАПФ, резерпин.
После начала антигипертензивной терапии в течение 45 сут у пожилых пациентов
риск переломов бедра повысился на 43%, по сравнению с последующим 450-дневным
периодом (Butt D.A. et al., 2012). Исследователи предполагают негативное влияние ортостатических реакций в начале терапии, независимо от класса антигипертензивных
препаратов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция дигидропиридиновые, диуретики петлевые,
периферические вазодилататоры.
У пожилых пациентов антигипертензивные препараты, вызывающие ортостатические реакции (альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, дигидропиридины, периферические
вазодилататоры), повышают риск переломов.
33
Комбинированная терапия
Препараты кальция и витамина D, рекомендуемые для профилактики остеопороза,
не снижают риск переломов (WHI), но могут уменьшить антигипертензивный эффект антагонистов кальция.
По данным мета-анализа 15 исследований прием кальция в дозе > 500 мг/сут (без
витамина D) в течение длительного времени повысил риск ИМ на 31%. В исследовании
WHI CaD у женщин после наступления менопаузы прием кальция увеличил риск инфаркта и инсульта.
Подагра и гиперурикемия
Гиперурикемия и повышенное АД часто сочетаются. Например, у пациентов с АГ в
22–38% выявляют гиперурикемию, что значительно чаще, чем у лиц без АГ, а при подагре в 25–50% регистрируют АГ. Вместе с тем, не выявлено корреляции между уровнем
мочевой кислоты в плазме крови и АД.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, лосартан.
По данным анализа базы пациентов с АГ (UK general practice database, 2000–2007)
антагонисты кальция снизили риск подагры на 13%, а лосартан — на 17%.
Лосартан повышает экскрецию мочевой кислоты в 2,6–3,9 раза и снижает ее концентрацию в плазме на 8–16%. В то же время у других препаратов данного класса (кандесартан, эпосартан) такой эффект выявлен не был.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаблокаторы, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.
Согласно анализу базы пациентов с гипертензей (UK general practice database,
2000–2007) прием диуретиков ассоциировался с повышением риска подагры на 136%,
бета-блокаторов — на 48%, ИАПФ — на 24%, БРА (не лосартан) — на 29%. Аналогичные
тенденции выявлены и у пациентов без АГ.
Клонидин обладает анальгетическим эффектом в дозе 200 мкг, что может быть использовано при хронических артритах.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые, диуретики тиазидовые.
При подагре не показаны тиазидовые диуретики, поскольку они вызывают гиперурикемию.
По данным когортного исследования ARIC употребление тиазидовых и петлевых диуретиков повысило риск подагры на 44 и 131% соответственно за 9-летный период
наблюдения. Основной вклад в развитие подагры внесла индуцированная лекарствами
гиперурикемия.
Следует учитывать наличие тиазидовых диуретиков во многих комбинированных антигипертензивных средствах (капозид, энап Н, ко-ренитек, энзикс, тенорик, адельфанэзидрекс и т.д.).
Аспирин в малых дозах, который применяют при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, может вызвать обострение подагры и противопоказан при тяжелом течении заболевания.
Лечение гиперурикемии
Прием аллопуринола при подагре приводит к снижению среднесуточного АД в среднем на 6,3/4,6 мм рт. ст. (Cochrane Review, 2013).
Аллопуринол в дозе 600 мг/сут уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с
диабетом 2 типа (Szwejkowski B.R. et al., 2013).
Псориаз
Псориаз характеризуется появлением красных пятен с серебристыми чешуйками на
коже и встречается у 1–2% населения.
В английском крупном популяционном исследовании пациентов без псориаза, с легкой и тяжелой формой псориаза АГ выявлялась в 12, 15 и 20% случаев (Neimann A.L. et
34
al., 2006). Кроме того, у пациентов с псориазом существенно повышен риск других факторов риска (дислипидемия, диабет, ожирение).
Псориаз ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистой смертности, стенокардии, инфаркта миокарда на 57, 97 и 157% (National Psoriasis Foundation, 2012).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, БРА, диуретики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ИАПФ, клонидин.
Обострение или развитие псориаза после назначения антагонистов кальция (возможно за исключением верапамила) может произойти после 4–143 мес. после начала
приема препаратов (Cohen A.D. et al., 2001).
В перечень препаратов, вызывающих обострение псориаза, включены ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл) и клонидин (Milavec-Puretić V. et al., 2011).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
У пациентов с псориазом назначение препаратов с бета-блокирующим действием
(бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы) может привести к обострению кожного заболевания. Предполагают, что блокада бета-адренорецепторов способствует высвобождению ферментов из лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, что приводит к гиперпролиферации и псориазоформным изменениям.
Сердечно-сосудистые заболевания
Аневризма аорты
АГ является фактором риска развития аневризмы аорты, поэтому важно снизить АД
< 140/90 мм рт. ст. В случае расслаивания аорты важно поддерживать АД на уровне
100–120 мм рт. ст. и снизить ЧСС до < 60 в мин (ACCF/AHA, 2010).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем), БРА, ИАПФ.
Бета-блокаторы снижают ЧСС, сократимость миокарда, силу пульсовой волны,
замедляют дилатацию аорты и являются препаратами выбора. Кроме того, бетаблокаторы повышают выживаемость пациентов с интрамуральной гематомой аорты,
которая может привести к расслоению и разрыву аорты, снижает прогрессирование
хронического расслоения аорты типа В (Genoni M. et al., 2001; von Kodolitsch Y. et al.,
2003).
При
невозможности
назначения
бета-блокаторов
рекомендуют
недигидропиридиновые антагонисты кальция, которые также снижают ЧСС и АД.
ИАПФ и БРА могут замедлить диалатацию и расслоение аорты и рекомендуются при
наличии АГ (ACCF/AHA, 2010). Например, валсартан в исследовании Jikei Heart Study
(2007 [имеются данные по существенному влиянию конфликта интересов на результаты
исследования]) снизил частоту расслоения аорты, а ИАПФ уменьшили риск разрывов
аневризмы брюшной аорты в отличие от других антигипертензивных препаратов
(Hackam D.G. et al., 2006).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, диуретики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, периферические
вазодилататоры.
Препараты, которые могут повысить ЧСС нежелательны, особенно при уже имеющемся расслоении аорты, и могут назначаться только после бета-блокаторов или недигидропиридиновых антагонистов кальция.
35
Аритмии
Дисфункция синусового узла
Дисфункция синусового узла может быть связана со структурным поражением синусового узла при АГ и проявляется выраженной брадикардией или синусовыми паузами.
При брадиаритмиях возможна систолическая АГ, обусловленная накоплением большого объема крови в ЛЖ во время длительной диастолы и увеличением сердечного выброса.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, периферические
вазодилататоры.
Препараты с вазодилатирующим действием вызывают рефлекторное повышение
симпатической активности и могут использоваться при вторичной дисфункции синусового узла. В то же время нифедипин влияет на трансмембранный потенциал синусового
узла аналогично верапамилу, и хотя этот эффект маскируется рефлекторной симпатикотонией, следует соблюдать определенную осторожность.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ.
Диуретики могут повысить ЧСС только при выраженной гипокалиемии или гиповолемии, стремиться к которым весьма опасно. Альфа-блокаторы, несмотря на вазодилатирующее действие, достаточно редко повышают ЧСС.
ИАПФ задерживают калий, выраженное повышение которого в плазме приводит к
угнетению функцию синусового узла, поэтому в начале лечения ИАПФ рекомендуется
ежемесячное определение содержание калия в крови. Во избежание нежелательных
эффектов лучше комбинировать ИАПФ с тиазидовыми диуретиками.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, моксонидин, резерпин.
Антагонист кальция дилтиазем слабее угнетает синусовый узел, чем верапамил.
Хотя лабеталол не вызывает синусовой брадикардии, при дисфункции синусового узла
его преобладающая бета-блокирующая активность может представлять опасность. Резерпин обладает парасимпатомиметической активностью.
Лечение рефрактерной АГ
Почечная симпатическая денервация используется при резистентной АГ и способна
снизить ЧСС на 9 ± 9 ударов в мин, однако если исходная ЧСС ниже 60, то ЧСС увеличивается на 3 ± 8 ударов в мин.
Атриовентрикулярная блокада
При АГ возможно угнетение проводящей системы сердца, обусловленное структурными изменениями сердца. В этом случае нужно учитывать влияние лекарственных препаратов на проводящую систему сердца. Отметим, что редкое сокращение желудочков
может вызвать повышение АДс.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, БРА,
диуретики, ИАПФ, метилдофа, моксонидин, резерпин.
ИАПФ способны повысить уровень калия в крови, что может ухудшить предсердножелудочковое проведение. Поэтому в начале лечения этими препаратами рекомендуется ежемесячное определение содержание калия в крови. Желательно комбинировать
ИАПФ препараты с тиазидовыми диуретиками.
Нельзя полностью исключить нарушение проведения при использовании дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных с тяжелыми повреждениями миокарда.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические
вазодилататоры.
При дистальной АВ блокаде рефлекторное повышение симпатической активности и
частоты импульсов в синусовом узле может привести к парадоксальному усилению брадикардии.
36
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, гуанфацин),
антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы,
моксонидин.
Верапамил, дилтиазем и бета-блокаторы угнетают проведение по АВ соединению.
Описаны АВ блокады 1–2 степени во время приема альфа2-агонистов клонидина и гуанфацина.
Лечение рефрактерной АГ
Почечная симпатическая денервация используется при резистентной АГ и способна
увеличить интервал PR на 10 ± 2,5 мс.
Фибрилляция предсердий
АГ самый частый, независимый и модифицируемый фактор риска развития ФП. У
пациентов с повышенным АД риск ФП возрастает в 1,4–2,1 раза. Кроме того, гипертрофия ЛЖ увеличивает риск наджелудочковой тахикардии в 3,4 раза, а желудочковой тахикардии в 2,8 раза (Chatterjee S. et al., et al., 2014).
При домашнем мониторировании АД важное значение имеет выявление малосимптомных эпизодов ФП, которые, наряду с АГ, ассоциируются с повышением риска инсульта (Wiesel J. et al., 2013).
Среди пациентов с первоначальным диагнозом изолированной ФП в 44% может выявляться скрытая АГ (Katritsis D.G. et al., 2005).
Длительная и выраженная АГ сопровождается структурными изменениями в сердечной мышце, например, гипертрофией миокарда и увеличением левого предсердия. В
этих случаях возрастает риск возникновения аритмий, особенно ФП.
Связь уровня АД и смертности у пациентов с ФП характеризуется U-образной зависимостью со значительным повышение смертости при АД <110/60 мм рт. ст. (AFFIRM).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем), ИАПФ, моксонидин.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы (особенно атенолол) применяются контроля ЧСС при наджелудочковых тахиаритмий.
ИАПФ могут снизить частоту впервые возникшей и, возможно, рецидивов ФП у пациентов с СН (SOLVD, Val-HeFT).
Ретроспективный анализ больших баз данных пациентов у пациентов с АГ лечение
с помощью ИАПФ и БРА может снизить риск ФП (но не инсультов) по сравнению с приемом других антигипертензивных препаратов (Schaer B.A. et al., 2010; Marott S.C. et al.,
2014).
По данным исследования GISS валсартан не снизил риск рецидивирующей ФП. В то
же время, в исследовании VALUE пациенты, принимавшие валсартан, имели более низкий риск развития ФП, чем те, кто принимал амлодипин.
В небольшом исследовании моксонидин, центральный ингибитор симпатической активности, снизил частоту приступов ФП и уменьшил симптомы (Deftereos S. et al., 2013).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
индапамид, резерпин.
При лечении индапамидом нужно следить за интервалом QT, увеличение которого
может сопровождаться двунаправлено-веретенообразной ЖТ.
При ишемии и гипертрофии миокарда в некоторых исследованиях показан антиаритмический эффект блокаторов альфа1-адренорецепторов. Клонидин может использоваться для контроля ЧСС при наджелудочковых тахикардиях.
Резерпин противопоказан при ЭИТ.
37
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, диуретики тиазидовые и
петлевые, периферические вазодилататоры.
Тиазидовые диуретики при длительном применении в высоких дозах (гидрохлортиазид  50 мг/сут) способны вызвать дефицит калия и повысить риск тахиаритмии. В настоящее время рекомендуют небольшие дозы препаратов (гидрохлортиазид 12,5–25
мг/сут) с низким риском дефицита калия.
Торасемид реже фуросемида вызывал гипокалиемию (13 против 18%) в исследовании TORIC.
Периферические вазодилататоры и дигидропиридины активируют симпатическую
нервную систему и способствуют повышению ЧСС во время тахикардии.
Измерение АД при ФП
АД у пациентов с ФП может существенно отличаться при повторных измерениях
ввиду вариативности пульсовой волны, поэтому рекомендуют снижать давление в манжетке не быстрее чем 2 мм рт. ст. на удар сердца и рассчитывать среднее из нескольких
измерений АД.
Учитывая проблемы в оценке АД домашними автоматическими анализаторами с осциллометрическим методом, в частности менее точную оценку АДc, рекомендуется ручное измерение, основанное на тонах Короткова (Lamb T.S. et al., 2010; Stergiou G.S. et
al., 2012; AHA, 2012). Возможно точнее автоматические тонометры, включающие специальный алгоритм измерения (Microlife BPA100 Plus, Wiesel J. et al., 2009).
Более надежные оценки АД должны получаться при суточном мониторировании АД,
однако нет исследований по связи средних уровней АД и прогноза заболевания (Lip
G.Y.H. et al., 2001).
Некоторые аппараты для домашнего измерения АД могут достаточно точно определить ФП (Omron M6, Microlife BP A110/A200 Plus).
Комбинированная терапия
Нифедипин снижает уровень хинидина в плазме крови, а верапамил и дилтиазем
повышают его.
Эффект многих препаратов, применяемых для анестезии перед ЭИТ, потенцируются
клонидином.
Индапамид увеличивает интервал QT, что следует учитывать при назначении антиаритмических препаратов 1А и 3 класса.
Даже небольшая гипокалиемия, вызванная диуретиками, может быть опасна во
время приема препаратов, удлиняющих интервал QT.
Лечение резистентной АГ
У пациентов с резистентной АГ денервация почек не только снижает АД, но и значительно (в 2–5 раз) уменьшает число желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая ФП (Tsioufis K.P. et al., 2013).
Болезнь артерий нижних конечностей
Эпидемиологические исследования показывают, что симптомы перемежающейся
хромоты встречаются у 5% мужчин и 2,5% женщин после 60 лет. При использовании
чувствительных неинвазивных тестов (ультразвуковое дуплексное сканирование, лодыжечно-плечевой индекс [< 0,8 — перемежающаяся хромота, < 0,5 — тяжелая ишемия],
тест с физической нагрузкой) хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей выявляется, по меньшей мере, в 3 раза чаще.
В 80% обструкция периферических сосудов связана с атеросклерозом, развитию которого способствует АГ. По данным Фремингемского исследования у больных с АГ риск перемежающейся хромоты среди мужчин возрастает в 4 раза, а среди женщин — в 3 раза.
Симптомная обструкция артерий нижних конечностей ассоциируется с повышенным
риском ИБС и реноваскулярной гипертензии.
Чаще всего атеросклерозом поражаются поверхностная бедренная и подколенная
артерии, несколько реже дистальная аорта и ее бифуркация.
38
При снижении АД происходит уменьшение престенотического давления, что может проявиться усилением перемежающейся хромоты. Поэтому вначале АД снижают не более
чем на 15–20%, а затем осторожно понижают до желаемого уровня. По данным исследования INVEST связь АД и риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с сочетанной болезнью периферических артерий имеет форму J-кривой с минимальным риском
при уровне АД 135–145/60–90 мм рт. ст.
В настоящее время пока нет убедительных доказательств влияния антигипертензивной терапии на степень прогрессирования обструкции сосудов.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ (рамиприл).
Прием рамиприла в течение 6 мес. значительно увеличивает длительность ходьбы
без боли (Ahimastos A.A. et al., 2013).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, альфа1-блокаторы,
антагонисты кальция, бета-блокаторы селективные, бета-альфаблокаторы, БРА, диуретики, периферические вазодилататоры, резерпин.
Бета-блокаторы повышают тонус периферических сосудов и могут усилить симптомы артериальной недостаточности. В то же время мета-анализ применения бета-блокаторов показал малое влияние на проходимое пациентами расстояние и кровоток в артериях голени (Cochrane Reviews, 2008). Более того, у пациентов с ИБС и СН назначение
бета-блокаторов снижает летальность и показано, несмотря на риск усиления ишемии
ног (ACC/AHA, 2005).
В редких случаях возможно усиление ишемии мягких тканей при лечении большими
дозами клонидином и бета-альфа-блокаторами.
Вазодилататоры не способны существенно увеличить кровоток в нижних конечностях и облегчить симптомы перемежающейся хромоты. Неэффективность обусловлена
фиксированным стенозом, максимальным расширением коллатералей, снижением перфузии при синдроме обкрадывания и уменьшении градиента давления в области стеноза.
При назначении ИАПФ и БРА следует вначале исключить двусторонний стеноз почечных артерий.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Неселективные бета-блокаторы не показаны при симптоматической обструкции сосудов нижних конечностей.
Комбинированная терапия
Препарат простагландина E1 альпростадил может временно облегчить боль в покое
у недиабетических больных с выраженной артериальной недостаточностью и ускорить
заживление язв. Этот препарат усиливает действие антигипертензивных препаратов и
может вызвать выраженную артериальную гипотензию.
Ингибиторы фосфодиэстеразы цилостазол и пентоксифиллин, одобренные FDA для
лечения перемежающейся хромоты, усиливает действие антигипертензивных препаратов. Цилостазол может уменьшить выраженность атеросклероза сосудов у пациентов с
диабетом 2 типа (DAPC), но не применяется при СН.
Гипертрофия миокарда
Гипертрофия миокарда ЛЖ нередко сочетается с АГ и является фактором риска ИМ,
диастолической дисфункции, аритмий, внезапной смерти и инсульта. Например, по данным Фремингемского исследования при массе миокарда ЛЖ > 140 г/м2 частота сердечно-сосудистых событий возросла в 2–4 раза.
Предположение, что нормализация АД должна привести к устранению гипертрофии
миокарда, оказалось не совсем точным, поскольку в происхождении гипертрофии сердечной мышцы важное значение имеют метаболические факторы.
Польза снижения массы миокарда ЛЖ была показана в нескольких крупных исследованиях. Например, в большом и длительном (5 лет) исследовании LIFE большая степень
снижения гипертрофии миокарда с помощью лосартана ассоциировалась с уменьше39
нием частоты сердечно-сосудистых событий. В исследовании HOPE рамиприл уменьшал массу миокарда независимо от антигипертензивного эффекта, и этот эффект был
связан со снижением риска смерти, ИМ, инсульта и СН. Аналогичные результаты показаны во Фремингемском исследовании.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА,
диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид), ИАПФ, лабеталол,
метилдофа.
Первые эхокардиографические признаки обратного развития гипертрофии миокарда
ЛЖ могут появиться уже через 4 нед., а окончательный эффект препарата следует оценивать не ранее 6 мес. лечения. Способность снижать массу миокарда показана для
атенолола (ELSA), индапамида (LIVE), ИАПФ и антагонистов кальция (ELVERA,
PRESERVE, FOAM, ELSA), кандесартана (CATCH).
При сравнительном анализе показан больший гипотрофический эффект, включая и
фибротический компонент, у БРА, ИАПФ и, возможно, антагонистов кальция.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
нисолдипин, резерпин.
Данные о влиянии клонидина на гипертрофию миокарда противоречивы, а о резерпине вообще нет информации.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: периферические вазодилататоры.
Монотерапия периферическими вазодилататорами способствуют увеличению массы
миокарда.
Инвазивное лечение
Симпатическая денервация почек позволяет уменьшить гипертрофию миокарда ЛЖ
(Brandt M.C. et al., 2012).
Дислипидемии
Повышение АД и дислипидемии часто сочетаются. Например, по данным исследования NHANES II около 40% пациентов с АГ имеют уровень холестерина 6,2 ммоль/л и
более. С другой стороны, у 46% пациентов с гиперхолестеринемией  6,2 ммоль/л имеется повышенное АД. Сочетание дислипидемии и АГ значительно увеличивает риск развития ИБС.
Лечение, направленное на снижение АДс и ХС ЛПНП, ассоциируется с замедлением
прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.
В этой связи рассмотрим влияние антигипертензивный препаратов на липидный обмен.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, периферические
вазодилататоры.
Альфа1-блокаторы немного снижают уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов и
повышают содержание холестерина ЛПВП в крови (HALT). По-видимому, сходным действием обладают и периферические вазодилататоры.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, гуанфацин),
антагонисты кальция, бета-альфа-блокаторы, БРА, диуретики (клопамид,
индапамид), ИАПФ, резерпин, целипролол.
Лечение лацидипином, антагонистом кальция с выраженным мембраностабилизирующим эффектом, привело к уменьшению на 40% толщины сонных артерий при ультразвуковом исследовании, по сравнению с атенололом.
В исследовании ASCOT-LLA лечение аторвастатином снизило риск сердечно-сосудистых событий и ИБС на 53% у пациентов, принимавших амлодипин, и лишь на 16%, у
принимавших атенолол (p = 0,025).
40
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики, метилдофа.
Высокие дозы тиазидовых диуретиков способны вызвать повышение холестерина
ЛПНП на 5–10 мг/дл (0,13–0,26 ммоль/л). По данным исследования LRC-CPPT у пациентов, принимавших тиазидовые диуретики, уровень снижения холестерина ЛПНП при
лечении гиполипидемическими препаратами был ниже, чем у пациентов, не употреблявших тиазиды.
Бета-блокаторы могут немного снизить уровень холестерина ЛПВП и повысить уровень триглицеридов, вариабельно влияя на уровень общего холестерина. Диета с ограничением холестерина и насыщенных жиров позволяет предупредить или ослабить побочные эффекты тиазидов и бета-блокаторов. Лекарственные дислипидемии обычно
проходят при лечении этими препаратами в течение года. В то же время бета-блокаторы и диуретики снизили риск инсульта и ИБС у пожилых пациентов в исследовании
SHEP. Мета-анализ 4 исследований показал, что бета-блокаторы достоверно снижали
объем атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого исследования.
Согласно рекомендация экспертов National Cholesterol Education Program не следует избегать назначения бета-блокаторов и тиазидов даже при наличии дислипидемии, особенно в случаях, когда эти препараты особенно показаны (например, после ИМ или
натрий–зависимой форме АГ).
Метилдофа снижает уровень холестерина ЛПВП и повышает уровень триглицеридов.
Комбинированное лечение
Никотиновая кислота может усилить антигипертензивный эффект при лечении вазодилатирующими препаратами.
В случае назначения секвестрантов желчных кислот другие медикаменты рекомендуют принимать за 1 ч до или через 4 ч после употребления гиполипидемического средства.
В настоящее время уточняется информация об усилении эффекта антигипертензивных препаратов при назначении статинов.
Ишемическая болезнь сердца
АГ повышают риск ИБС в 2–3 раза, что объясняют негативным механическим влиянием на атеросклеротические бляшки, которые чаще располагаются в области бифуркации коронарных артерий, а также общими патофизиологическими механизмами обоих
заболеваний (Мясников А.Л., 1965; ESH, 2012). Высокое нормальное АД (130–139/85–
139/89 мм рт. ст.) ассоциируется с увеличением в 1,5 раза риска ИБС (Shen L. et al.,
2013).
Антигипертензивная терапия уменьшает риск развития коронарной болезни сердца
(MRC, IPPPSH, HAPPY, SHEP). Например, в исследовании SHEP частота развития ИБС
при эффективной антигипертензивной терапии снизилась на 27% (4,4 против 5,9%).
Почти у 60% пациентов с ИБС выявляют АГ, которая связана с повышением риска
рецидивов коронарных событий (MRFIT).
Снижение АД у пациентов с ИБС привело к уменьшению риска сердечно-сосудистых
событий в 3 исследованиях (EUROPA, ACTION, CAMELOT), исключая PEACE. Антигипертензивная терапия у пациентов после ИМ значительно снизила сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (OPTIMAAL, VAMI). Позитивные эффекты снижения
АД на сердечно-сосудистые события не зависели от типа лечения (ICVEST, ALLHAT).
Кровоснабжение миокарда осуществляется преимущественно в период диастолы,
поэтому у пациентов с ИБС не следует допускать избыточного понижения АДд. Снижение АДд менее 55–60 мм рт. ст. сопровождалось повышением риска сердечно-сосудистых событий, включая ИМ (SHEP). В то же время, не следует недооценивать негативное влияние АДс у пациентов со стабильной СК (Rapsomaniki E., et al., 2014).
В исследовании INVEST более жесткий контроль АД (АДс < 130 мм рт. ст.) у пациентов с ИБС и диабетом не снизил риск сердечно-сосудистых событий, а общая смертность даже возросла. Повышение частоты сердечно-сосудистых событий (исключая инсульты) при АД < 110–120/60–70 мм рт. ст. продемонстрировано в исследовании TNT.
41
Такую J-зависимость объясняют снижением коронарного кровотока, которое преобладает в период диастолы.
При ИБС рекомендуется медленно снижать АД до уровня 130–139/85–89 мм рт. ст. и
не нужно стремиться к более низкому уровню (INVEST; ESC, 2013).
Резистентная к лечению АГ повышает риск сердечно-сосудистых событий на 64%,
коронарных событий — на 71%, СН — на 33% и общей смертности — на 45% (Bangalore
S. et al., 2014).
Интересно отметить, что вторичные АГ меньше повышают риск развития атеросклероза по сравнению с эссенциальной АГ.
Стенокардия стабильная
Сочетание АГ и стенокардии напряжения достаточно часто встречается в клинической практике. Эти два синдрома тесно взаимосвязаны: с одной стороны, повышение АД
увеличивает потребность миокарда в кислороде и приводит к усилению коронарной недостаточности, с другой стороны, ишемия миокарда способствует компенсаторному возрастанию АД, что позволяет увеличить кровоснабжение миокарда.
У пациентов со стабильной стенокардией снижение АД разными препаратами,
например ИАПФ и антагонистами кальция, приводило в большинстве исследований к
уменьшению частоты коронарных событий (EUROPA, CAMELOT, ACTION, но не
PEACE).
В данной ситуации предпочтение нужно отдавать антигипертензивным препаратам,
эффективным при ИБС вне зависимости от наличия АГ. Изменять уровень АД следует
осторожно, не допуская ухудшения коронарного кровотока. У некоторых пациентов при
быстром снижении АД уменьшается толерантность к физической нагрузке. Заметим, что
в исследовании HOT не была подтверждена «гипотеза J-кривой», предполагавшая повышение летальности при снижении АДд < 85–80 мм рт. ст., однако анализ подгруппы
пациентов с ИБС не проводился.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Бета-блокаторы и антагонисты кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов, поэтому их использование при сочетании стенокардии напряжения с
АГ особенно оправдано.
Предпочтение отдают бета-блокаторам, которые предупреждают внезапную смерть
и снижают летальность у пациентов, перенесших ИМ или имеющих СН.
По данным 4 исследований с помощью внутрисосудистой ультрасонографии бетаблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза (Sipahi I. et al., 2007).
Антагонисты кальция назначают в случаях, когда имеются противопоказания к назначению бета-блокаторов или предполагается вазоспастический компонент: вариабельность порога стенокардии, выраженная чувствительность к холоду, симптом «расхаживания». Показано, что пролонгированная форма нифедипина и верапамил не менее эффективны для лечения стабильной стенокардии, чем бета-блокаторы (APSIS, TIBET). У
пациентов с ИБС при лечении бета-блокаторами ( диуретик) или верапамилом (
ИАПФ) частота новых коронарных событий достоверно не отличалась (INVEST).
Комбинация беназеприл + амлодипин более эффективно снижала риск сердечно-сосудистых событий, чем беназеприл + гидрохлортиазид у пациентов, независимо от наличия ИБС (ACCOMPLISH, 2013).
Комитетом FDA допущены для лечения стабильной стенокардии напряжения амлодипин, пролонгированные формы нифедипина, нисолдипина и фелодипина.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-альфа-блокаторы, ИАПФ.
Лабеталол и карведилол повышают переносимость физических нагрузок при стенокардии напряжения.
В исследовании EUROPA у пациентов со стабильной ИБС без явной СН лечение периндоприлом в течение 4 лет ассоциировалось со снижением риска осложнений (сердечно-сосудистая смертность, ИМ, остановка сердечной деятельности) на 20%. В крупном исследовании HOPE лечение рамиприлом у пациентов с ИБС было связано со снижением летальности, риска ИМ, усиления стенокардии и частоты реваскуляризации. В
42
то же время по данным исследования QUIET назначение квинаприла больным с ИБС не
улучшило клинические и ангиографические показатели в течение 3 лет наблюдения. Не
показана эффективность трандалоприла в исследовании PEACE и эналаприла в исследовании CAMELOT. ИАПФ не только не снижали частоту рестенозов после имплантации
стентов, но даже усилили рестенотический процесс в исследовании PARIS.
В крупных когортных исследованиях эффективность ИАПФ не подтверждается
(Sorbets E., et al., 2014).
ИАПФ могут снизить смертноть у пациентов с необструктивной ИБС (Manfrini O., et
al., 2014).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, алискирен, БРА, диуретики.
Клонидин может повысить частоту отказа от курения, уменьшая симптомы отмены.
По данным внутрисосудистой сонографии БРА замедляют развитие бляшки
(OLIVUS; OLIVUS-Ex).
Кандесартан не снизил риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ,
хотя и уменьшил частоту впервые возникшего диабет в течение 4 лет наблюдения (HIJCREATE).
Валсартан и олмесартан уменьшают объем атеросклеротической бляшки на 4,7–
4,8% в течение 6 мес у пациентов с стабильной СК (Ishii H. et al., 2013).
Ингибитор ренина алискирен не повлиял на прогрессирование атеросклероза у пациентов с ИБС и предгипертензией по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (AQUARIUS).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: aльфа1-блокаторы, дигидропиридины
короткого действия (нифедипин, нисолдипин, никардипин, исрадипин),
моксонидин, периферические вазодилататоры, резерпин.
В некоторых случаях монотерапия антагонистами кальция короткого действия,
альфа1-блокаторами (празозин) и миотропными вазодилататорами приводит к усилению стенокардии напряжения вследствие рефлекторной тахикардии, быстрого снижения АД и «синдрома обкрадывания». Например, такой негативный эффект отмечен у
12% пациентов при лечении нифедипином.
Лечение нифедипином короткого действия в дозе > 40 мг/сут может увеличить риск
ИМ и летальность при нестабильной стенокардии (HINT; Furberg C.D. et al., 1995). В то
же время в комбинации с бета-блокаторами нифедипин улучшал прогноз (HINT). Длительная антигипертензивная терапия исрадипином повышала частоту сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, стенокардия, внезапная смерть) в исследовании MIDAS.
При приеме миноксидила часто — в 90% случаев в первые 2 нед. — развивается
депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т в отведениях V4–6,
При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью. Моксонидин
не показан при нестабильной стенокардии.
Комбинированная терапия
Нежелательно сочетание альфа2-агонистов, резерпина, лабеталола с бета-блокаторами и антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) ввиду риска брадиаритмии. В
случае прерывания сочетанного лечения клонидином и бета-блокатором, первым следует отменять бета-блокатор за несколько дней до постепенного уменьшения клонидина. Прием дигидроэрготамина, входящего в состав комбинированных антигипертензивных средств, может снизить антиангинальное действие нитроглицерина.
ИАПФ, содержащие и не содержащие SH-группы, потенцируют антиишемическое
действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС, вне зависимости от сопутствующей АГ. Кроме того, ИАПФ и БРА позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция могут снизить дезагрегирующий эффект
клопидогрела (агрегация тромбоцитов повышается на 30%), который активируется цитохромом CYP3A4, ответственным за метаболизм дигидропиридинов. Однако клинические исследования у пациентов после ИМ или стентирования не выявили увеличение
риска сосудистых событий в случае назначения антагонистов кальция и клопидогрела.
43
Не было также отмечено снижения клопидогрел-ассоциированной агрегации тромбоцитов.
Комбинация диуретиков с антагонистами кальция повышает риск ИМ по сравнению
с одновременным приемом бета-блокаторов, ИАПФ или БРА. Например, прием диуретиков с антагонистами кальция связан с повышением риска почти в два раза ИМ, но не
инсульта, по сравнению с приемом диуретиков и бета-блокаторов.
В исследовании HIJ-CREATE лечение амлодипином вместе с кандесартаном снизило риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, по сравнению с монотерапией амлодипином.
Cтенокардия вазоспастическая
Вазоспастическая стенокардия связана с развитием вазоспастических реакций коронарных артерий. В ряде случаев и при стенокардии напряжения отмечают влияние тонуса артерий, что проявляется в лабильности порога ишемии миокарда и симптоме
«прохождения через боль».
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.
Антагонисты кальция относятся к препаратам выбора при спонтанной стенокардии и
эффективны у 80% больных.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы.
В некоторых исследованиях отмечена способность альфа1-блокаторов (празозина)
снижать частоту спонтанной стенокардии. Эти препараты можно использовать при рефрактерных формах спонтанной стенокардии в дополнение к антагонистам кальция и
нитратам, если такая комбинация не вызывает выраженной гипотензии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, БРА, ИАПФ, диуретики,
периферические вазодилататоры.
ИАПФ могут усилить антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у
больных ИБС вне зависимости от сопутствующей АГ. Более того, ИАПФ позволяют
уменьшить рефрактерность к нитратам.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы,
резерпин.
В некоторых случаях назначение бета-блокаторов приводит к усилению спонтанной
стенокардии. У лабеталола вазоспастические реакции выражены меньше.
При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи.
Алкалоиды спорыньи, в том числе и входящие в комбинированные препараты (бринердин, кристепин, синепрес), могут провоцировать вазоспазм и даже рекомендуются в
качестве диагностического теста для выявления спонтанной стенокардии (проба с эргометрином).
Профилактика после инфаркта миокарда
После ИМ основная задача лечения состоит в предупреждении повторных инфарктов и внезапной смерти, частота которых особенно высока в первый год.
Целевое АД у пациентов после перенесенного ИМ рекомендуется поддерживать в
диапазоне 110–139/80–89 мм рт. ст., не допуская снижения АД (PROVE IT-TIMI 22, ESC,
2012; ESC, 2013).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Назначение бета-блокаторов является основным средством вторичной профилактики, особенно при ИМ с зубцом Q. При длительном приеме этих препаратов летальность снижается на 20–25%.
44
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ, антагонисты кальция (верапамил,
дилтиазем).
При наличии систолической дисфункции ЛЖ ИАПФ повышают выживаемость больных. Позитивный эффект рамиприла сохранялся в течение 5 лет в исследовании AIREX.
При невозможности назначить ИАПФ применяют БРА, которые могут быть менее эффективными (Hara M. et al., 2014).
Дилтиазем и верапамил достоверно снижали частоту смерти и повторного ИМ у
больных с сопутствующей АГ в исследованиях DAVIT II и MDPIT.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
дигидропиридины пролонгированные, бета-альфа-блокаторы, диуретики,
резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические
вазодилататоры.
Нифедипин короткого действия, по-видимому, опасен в первые 1–2 нед. острого ИМ
(SPRINT II). Есть также данные, что нифедипин короткого действия в дозе > 40 мг/сут
повышает летальность у больных с АГ после ИМ (Furberg C.D. et al., 1995; INTACT).
Нежелательно применение сильных вазодилататоров, вызывающих неоптимальное
перераспределение коронарного кровотока.
Ортостатическая гипотензия
Переход в вертикальное положение приводит к перераспределению крови под действием силы тяжести в нижние части тела, а также уменьшает венозный возврат крови.
Как следствие, снижается сердечный выброс и АДс. Обычной компенсаторной реакцией
в этом случае является повышение тонуса сосудов (артериол, вен и венул) и возрастание ЧСС.
У пациентов с АГ ортостатическая гипотензия может быть связана с дисфункцией
барорефлекса и венодилатационным эффектом препаратов.
Ортостатическая гипотензия ассоциируется с повышенным риском преждевременной смерти, падений и переломов.
При полинейропатии и нарушении регуляции сосудистого тонуса у пожилых может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия, которая иногда приводит к гипертоническому кризу или нарушению мозгового кровообращения.
Рекомендуют всем больным после 50 лет и с диабетом периодически оценивать АД
лежа и строя. Критериями ортостатической гипотензии считают снижение АДс > 20 мм
рт. ст. или АДд > 10 мм рт. ст. в положении стоя.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи, бета-блокаторы.
Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин), обладающие веносуживающим действием, и бета-блокаторы, повышающие тонус артериол, используются для лечения ортостатической гипотензии. Неплохим эффектом обладают и комбинированные средства, содержащие диуретик с венотоническим действием клопамид и дигидроэрготоксин
или бета-блокатор.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клопамид.
Из диуретиков нужно предпочесть клопамид, единственный препарат из этой группы,
обладающий венотоническим действием.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
Несмотря на небольшое вазодилатирующее действие у ИАПФ практически не отмечаются ортостатические реакции.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-альфаблокаторы, диуретики, альфа2-агонисты, резерпин.
Резерпин, диуретики и антагонисты кальция могут вызвать ортостатические реакции.
Среди антагонистов кальция верапамил и дилтиазем обладают меньшим ортостатиче-
45
ским действием. Лабеталол за счет своего альфа-блокирующего действия способен вызывать ортостатическую гипотензию, однако после 1 мес. регулярного приема этот эффект значительно ослабевает.
Хотя альфа2-агонисты вызывают ортостатическую гипотензию, у пациентов с вегетативной недостаточностью и нарушенной рефлекторной вазоконстрикцией клонидин повышает АД при ортостазе.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, периферические
вазодилататоры.
Лечение периферическими вазодилататорами и альфа1-блокаторами может сопровождаться постуральной гипотензией. Известен феномен «первой дозы» у празозина в
виде резкой ортостатической гипотонии, отмечающийся в 16% случаев. Для уменьшения этого побочного действия предлагают вначале принимать 0,5–1 мг препарата на
ночь. В дальнейшем выраженность постуральных реакций значительно снижается.
Особенности лечения ортостатической гипотензии
Для лечения постуральной гипотензии применяют средства, повышающие АД: хлорид натрия (4–16 г в сутки), мидодрин, НПВП, минералокортикоиды.
Сердечная недостаточность
Повышение систолического или диастолического АД увеличивает риск развития СН
в 2–3 раза. Особенно высок риск СН у пожилых и афро-американцев. По данным Фремингемского исследования СН регистрировалась у 40% мужчин и у 60% женщин с АГ.
В исследовании SHEP показано, что длительное лечение АГ диуретиками и бетаблокаторами снижает риск СН почти наполовину. Близкие результаты дала суммарная
оценка пяти крупных рандомизированных исследований, в которых длительное лечение
АГ снизило риск развития СН на 45% (SHEP, Syst-Eur, EWPHE, STOP, UKPDS).
У пациентов с выраженной хронической СН повышенное АД регистрируется нечасто,
в связи со снижением насосной функции сердца и сердечного выброса.
Выбирая антигипертензивные препараты, следует учитывать, какой характер имеет
миокардиальная недостаточность: нарушение преимущественно сократимости миокарда (систолическая дисфункция) или расслабления гипертрофированных мышечных
волокон (диастолическая дисфункция), поскольку лечебная тактика в этих случаях существенно различается.
У пациентов с СН рекомендуют снижать АД до уровня 130/80 мм рт. ст. и ниже (HFSA,
2010). В то же время, АДс < 120 мм рт. ст. ассоциировалось с повышением сердечнососудистой смертности, смертности от СН и частоты госпитализаций (Digitalis
Investigation Group, 2011).
Применение у женщин с АГ диеты DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)
снизило риск развития СН на 37% в течение 7 лет наблюдения в шведском исследовании.
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса
левого желудочка
Нередко при АГ развивается гипертрофия миокарда ЛЖ, что позволяет осуществлять достаточный выброс крови при возросшем давлении в аорте. Однако при выраженной гипертрофии миокарда нарушаются процессы расслабления и податливости сердечной мышцы во время диастолы, повышается конечно-диастолическое давление ЛЖ
и развивается перегрузка малого круга кровообращения.
Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных АГ встречается в 84% случаев, а среди
больных с СН и нормальной ФВЛЖ в 65% случаев отмечается АГ.
Поскольку при диастолической дисфункции миокарда сократимость существенно не
нарушена, то не следует придавать большого значения отрицательному инотропному
эффекту препаратов.
46
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики, БРА, ИАПФ.
Диуретики уменьшают отеки голеней и другие проявления застойной СН, хотя не влияют прямо на процессы расслабления миокарда. Снижая преднагрузку, диуретики
уменьшают давление в правом желудочке и напряжение межжелудочковой перегородки, что может косвенно улучшить расслабление ЛЖ.
Бета-блокаторы могут улучшить функцию сердца за счет удлинения диастолы и увеличения наполнения ЛЖ.
ИАПФ не снижали летальность и частоту госпитализаций, но увеличивали интервал
повторной госпитализации с 47 до 70 дней у пациентов с сохраненной функцией ЛЖ в
исследовании MISCHF. ИАПФ не оказывают существенного влияния на расслабление
миокарда. Заметим, что кашель, возникающий в 3–5% случаев применения ИАПФ,
наблюдается чаще ночью и иногда облегчается в ортопноэ.
БРА в больших дозах могут снизить частоту госпитализаций пациентов с СН
(CHARM).
По данным регистров можно предположить, что ИАПФ и БРА улучшают прогноз в
меньшей степени, чем у пациентов с СН и сниженной ФВЛЖ (Lund L.H. et al., 2012; Mujib
M. et al., 2013).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, альфа1-блокаторы,
альфа2-агонисты, бета-альфа-блокаторы, резерпин.
Антагонисты кальция могут улучшить расслабление сердечной мышцы, однако данных о большей эффективности этих средств при диастолической СН недостаточно.
В исследовании VALIDD было показано, что снижение АД улучшает диастолическую
функцию сердца, независимо от типа антигипертензивного препарата.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: периферические вазодилататоры.
Артериальные вазодилататоры могут привести к выраженной артериальной гипотензии. В то же время в исследовании V-HeFT I комбинация гидралазина и изосорбита динитрата повысила выживаемость у пациентов с сохраненной систолической функцией
ЛЖ.
Инвазивное лечение АГ
Билатеральная симпатическая денервация почек позволяет не только существенно
снизить рефрактерно повышенное АД, но и значительно уменьшить гипертрофию ЛЖ,
уровень мозгового натриуретического пептида, повысить ФВЛЖ (Symplicity HTN-1;
OLOMOUC I).
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса
левого желудочка
Основной причиной систолической дисфункции ЛЖ при АГ считается ИБС. В то же
время длительное повышение АД может привести к перегрузке миокарда ЛЖ, дистрофии миокардиоцитов, замещению их соединительной тканью и снижению сократимости
миокарда.
При выраженном снижении насосной функции сердца АД нередко снижается и основной проблемой может стать артериальная гипотензия.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, карведилол.
Препаратами выбора являются ИАПФ и диуретики, которые используются для лечения систолической дисфункции ЛЖ даже при отсутствии АГ (CONSENSUS I, SOLVD).
Среди диуретиков максимальным антигипертензивным эффектом обладают тиазидовые препараты.
В исследованиях ELITE и RESOLVD показан хороший эффект БРА при СН, хотя антигипертензивный эффект препаратов развивается относительно медленно.
Исследования последних лет показали снижение летальности у пациентов с систолической дисфункцией ишемической и неишемической этиологии, получавших бетаблокаторы дополнительно к обычному лечению (CIBIS-II, MERIT-HF). Для предупреждения начального усиления СН в первое время назначают препараты в малых дозах (около
47
1/8 дозы) с постепенным увеличением дозы (в 2 раза через 2–3 нед.). Клинический эффект лечения следует ожидать к 3 мес. В то же время даже при осторожном лечении у
10% больных признаки СН нарастают и препарат приходится отменять. Эффект бетаблокаторов связывают со снижением потребности миокарда в кислороде, что приводит
при длительном лечении к включению в процесс сокращения «спящих» кардиомиоцитов
и повышению сократимости миокарда, а также предупреждением фибрилляции желудочков. Данные относительно снижения летальности у пациентов с легкой (I ФК) или
тяжелой СН (IV ФК) противоречивы (CIBIS-II, BEST).
В исследовании ANZHFS показано снижение летальности и частоты госпитализаций
при добавлении карведилола к традиционному лечению СН (ИАПФ, диуретики) неишемической и ишемической этиологии. Эти данные, наряду с исследованием US Carvedilol,
позволяют рекомендовать карведилол для лечения больных с легкой и умеренной СН в
дополнение к основному лечению. В исследовании COPERNICUS был показан эффект
карведилола при СН III–IV ФК, причем чем тяжелее СН, тем больше был эффект.
По данным исследования SOLVD лечение бета-блокаторами и эналаприлом дает синергичный эффект в отношении снижения летальности.
В то же время, бета-блокаторы не обладают большим профилактическим эффектом
в отношении СН, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.
У пациентов с АГ тиазидовый диуретик хлорталидон больше снижал риск СН по сравнению с амлодипином и лизиноприлом (ALLHAT). Однако в последнем случае у пациентов, принимавших лизиноприл, контроль АД был хуже.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин.
Сочетание гидралазина и изосорбита динитрата снижает летальность у пациентов
(особенно у афро-американцев), получающих диуретики и дигоксин, но не ИАПФ, и рекомендуется при противопоказаниях к ИАПФ и БРА (VHeFT I, VHeFT II).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, амлодипин, фелодипин.
Имеются сообщения о снижении давления заклинивания легочной артерии у больных с СН III–IV ФК при блокаде центральных имидазолиновых I1-рецепторов с помощью
моксонидина. Эти данные требуют подтверждения в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.
Антагонист кальция амлодипин вполне безопасен при длительном приеме у больных
с выраженной дисфункцией ЛЖ. При добавлении амлодипина к стандартному лечению
СН III–IV ФК с ФВЛЖ < 30% не изменило смертность у пациентов с ИБС и неишемической
кардиомиопатией (PRAISE-II). Фелодипин также не влиял на летальность и частоту госпитализаций (V-HeFT III).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины,
дилтиазем, резерпин.
Альфа1-блокаторы снижают преднагрузку, однако не увеличивают продолжительность жизни при систолической дисфункции ЛЖ. По сравнению с хлорталидоном, доксазозин повысил примерно в 2 раза риск развития СН в исследовании ALLHAT, что послужило причиной преждевременного завершения этой ветви исследования.
Нифедипин слабо подавляет сократимость миокарда и этот эффект обычно перекрывается снижением постнагрузки. Однако при выраженной СН нифедипин может заметно усилить дисфункцию ЛЖ. По-видимому, дигидропиридины второго поколения (никардипин, исрадипин) также могут ухудшить систолическую СН.
Дилтиазем снижает сократимость миокарда и не рекомендуется при СН. Например,
препарат повышал риск развития СН у пациентов, перенесших ИМ (MDPIT). В то же
время в исследовании DiDi препарат, назначенный в дополнении к обычному лечению
дилатационной кардиомиопатии, улучшал функцию ЛЖ, общее состояние больных, переносимость физических нагрузок и не оказывал негативного влияния на прогноз.
Резерпин не показан при выраженной СН.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил, моксонидин.
Верапамил подавляет сократимость миокарда, что опасно при выраженной систолической дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ < 40%, застой в легких).
48
В исследовании MOXCON прием моксонидина (тировали дозу до 1,5 мг/сут, что выше
рекомендованной в настоящее время) пациентами с СН привел к увеличению смертности (внезапной и от СН). В противопоказаниях к препарату указаны лишь III–IV ФК СН.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 1.6.
Таблица 1.6
Комбинированное применение препаратов
Препарат
Бета-блокаторы,
верапамил, резерпин,
альфа2-агонисты
Препарат
Дигоксин
Клонидин
Дигоксин
Нитрендипин
Дигоксин
Верапамил
Дигоксин
Дилтиазем
Дигоксин
Эффект
Угнетение синусового узла и АВ проведения
Клонидин снижает экскрецию дигоксина и повышает его концентрацию в плазме
Повышение уровня дигоксина в плазме на 100%
Повышение уровня дигоксина в плазме на 60–
90%
Повышение уровня дигоксина в плазме на 20–
60%
Нифедипин,
нисолдипин
Карведилол
Дигоксин
Повышение уровня дигоксина в плазме на 20%
Дигоксин
Гидралазин
Дигоксин
Повышение уровня дигоксина в плазме на 16%
Снижение уровня дигоксина в плазме за счет
увеличения почечной секреции
Медикаментозные отеки
Дигидропиридиновые антагонисты кальция (не верапамил или дилтиазем), реже
бета-блокаторы, альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа) и альфа-блокаторы, особенно в больших дозах, вызывают отеки нижних конечностей и симулируют усиление
СН. В этом случае следует обращать внимание на отсутствие прогрессирования симптомов застоя в малом кругу кровообращения (одышка, влажные хрипы), увеличения размеров печени, набухания шейных вен.
Отеки обычно (до 80%) развиваются в период до 1–6 мес. приема дигидропиридинов
и появляются чаще при более высоких дозах препаратов. Например, отеки регистрировали в 2, 9 и 17% случаев у принимавших фелодипин в дозах 2,5, 5 и 10 мг соответственно.
Для лечения отеков, обусловленных дигидропиридинами (~10%), рекомендуют перевод на недигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, назначают венодилатирующие препараты (БРА, ИАПФ, нитраты).
Цереброваскулярные заболевания
Дисциркуляторная энцефалопатия и деменция
В настоящее время дисциркуляторная энцефалопатия рассматривается большинством отечественных неврологов в рамках когнитивных нарушений, связанных с поражением малых сосудов головного мозга.
Система мозгового кровообращения, ввиду чрезвычайной важности, обладает автономностью и изменение системного АД до определенного уровня эффективно компенсируется местными защитными механизмами.
Нет убедительных доказательств связи внутримозгового кровообращения и снижения
когнитивных функций, существенного влияния антигипертензивных препаратов на состояние мозговых сосудов и познавательные возможности мозга.
49
Антигипертензивная терапия снижает риск деменции, по-видимому, только в связи со
уменьшением риска инсульта (PROGRESS).
По данным большого когортного проспективного исследования БРА по сравнению с
лизиноприлом снизили риск развития деменции (– 19%), а также частоту поступления в
хосписы (– 49%) и смертность (– 17%) у пациентов с болезнью Альцгеймера (Li NC, et
al., 2010).
Инсульт
АГ значительно увеличивает риск инсульта как геморрагического так и ишемического. Риск инсульта возрастает по мере роста АД и примерно удваивается при повышении диастолического давления на каждые 7,5 мм рт. ст. вне зависимости от пола.
Антигипертензивная терапия легкой и умеренной АГ снижает частоту мозговых инсультов всех видов на 34–73% (Syst-Eur, INDANA, SCOPE). В частности, снижение АДд
на 5–6 мм рт. ст. приводит к 40% уменьшению риска инсульта в ближайшие 2–3 года.
Отметим, что риск инсультов снижается в большей степени (в 1,5–2 раза), чем коронарных событий. Основной профилактический эффект связан со снижением АД, а не определенной группой антигипертензивных препаратов.
При резистентной АГ повышается риск сердечно-сосудистых событий на 11%, а инсультов — на 26% (регистр REACH, 2013).
Целевое АД у пациентов после перенесенного ишемического или геморрагического
инсульта должно составлять < 130/80 мм рт. ст. (PROGRESS; ESC, 2007). По данным
исследования WASID у пациентов с сужением внутричерепных артерий повышение АД
сопровождается с увеличением риска инсульта, в том числе и в зоне стенозированной
артерии. Возможно опасность гипоперфузии головного мозга при умеренном снижении
АД преувеличена. Более того, антигипертензивное лечение (по крайней мере кандесартан) можно назначать уже в первые сутки после инсульта, даже ишемического
(ACCESS).
В настоящем разделе рассматривается влияние антигипертензивного лечения на
риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инсультом.
Ишемический инсульт
Повышенное АД способствует развитию атеросклероза церебральных сосудов и
тромбообразованию на измененных участках артерий. Тромбы могут перекрывать просвет артерий или отрываться от бляшки и попадать с током крови в дистальные отделы
сосудистой системы мозга, вызывая инфаркт мозга. АГ также способствует развитию
ФП, осложняющейся кардиоэмболическим инсультом.
Заметим, что большинство ишемических инсультов, как и ИМ, развивается при невысоком АД до 160/100 мм рт. ст.
Антигипертензивная терапии сразу после инсульта не изменяет существенно риски
сердечно-сосудистых событий, нарушения дееспособности и смертность через 2 нед. и 6
мес. лечения, но и не ухудшает состояния пациентов (COSSACS, CATIS).
У пациентов после инсульта или с транзиторными ишемическими атаками частота
инсульта превышает 4% в год, а риск рецидивов цереброваскулярных заболеваний
прямо связан с уровнем АД. Мета-анализ девяти рандомизированных контролируемых
исследований показал, что антигипертензивное лечение снижает риск повторного инсульта в среднем на 28% (INDANA). По данным исследования НОТ оптимальным уровнем АДд для вторичной профилактики ишемического инсульта следует считать 80–84
мм рт. ст.
При цереброваскулярных заболеваниях нужно избегать ортостатического эффекта и
при повышении дозы препаратов контролировать АД в ночные часы. Наличие бляшек в
крупных сосудах, обеспечивающих церебральное кровоснабжение, может повысить
опасность активной антигипертензивной терапии.
Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов
Пока нет надежных данных о большем или меньшем профилактическом эффекте в
отношении инсультов определенных антигипертензивных препаратов. В исследовании
50
LIFE при лечении лосартаном частота инсультов была меньше, чем при лечении атенололом. Данные мета-анализа свидетельствуют о возможно более низком профилактическом эффекте бета-блокаторов, по сравнению с антагонистами кальция, диуретиками,
БРА и ИАПФ. С другой стороны, прием телмисартана у пациентов после ишемического
инсульта не повлиял достоверно на частоту повторных инсультов, сердечно-сосудистых
событий и риск диабета (PRoFESS).
В исследовании PROGRESS при лечении пациентов с перенесенным инсультом или
транзиторной ишемической атакой с помощью периндоприла и индапамида было достигнуто снижение риска инсульта на 28%, с том числе геморрагического — на 50%,
ишемического — на 24%, фатального или инвалидизирующего — на 33%, хотя смертность снизилась (– 16%) недостоверно. Основной профилактический эффект был достигнут при комбинированной терапии. Учитывая результаты исследования PATS (снижение частоты инсультов на 29% при лечении индапамидом) можно предположить, что
ведущим препаратом является индапамид. Важно отметить, что в этих исследованиях
профилактический эффект был показан и у нормотоников.
В исследовании ALLHAT частота инсульта была выше на 15% у пациентов, леченных
лизиноприлом (правда и АД снижалось меньше в этой группе), по сравнению с пациентами, принимавшими хлорталидон или амлодипин.
Антагонисты кальция (лацидипин, исрадипин, верапамил) замедляли утолщение интимы–медии и прогрессирование атеросклеротической бляшки в сонных артериях в большей степени чем атенолол или диуретики (ELSA, VHAS, MIDAS).
Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что неселективные бетаблокаторы повышают вариабельность АД (+ 19%) и риск инсульта (+ 24%), по сравнению
с бета1-селективными препаратами (Webb A.J.S. et al., 2011).
Исследование ALTITUDE было досрочно прекращено, когда выяснилось, что добавление алискирена к ИАПФ или БРА у пациентов с диабетом и дисфункцией почек повышает риск осложнений, включая нефатальные инсульты.
Мигрень
Согласно результатам суточного мониторирования АД головные боли у пациентов с
АГ в большинстве случаев не связаны с изменением АД, а вызваны напряжением мышц
скальпа или мигренью. Последняя является одной их наиболее частых причин головных
болей и встречается у 4–30% населения.
По данным крупного проспективного исследования у пациентов с мигренью на 42%
выше риск развития ИМ. В исследовании Women's health study наличие мигрени с аурой
у женщин ассоциировалось с повышением в 1,8 раза риска ишемического инсульта и в
1,9 раза ИМ.
Рассмотрим влияние антигипертензивных средств на риск возникновения мигрени.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Препаратами первого ряда для профилактики мигренозных болей считают бета-блокаторы, из которых часто предпочтение отдают более изученным — пропранололу и тимололу. Профилактическая эффективность была отмечена также у надолола, метопролола, бисопролола и атенолола.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи, верапамил, кандесартан,
клонидин, лизиноприл.
Для профилактики мигрени могут быть эффективны другие препараты, обладающие
антигипертензивным действием: клонидин (в дозе 50–150 мкг/сут), верапамил. Алкалоид
спорыньи дигидроэрготоксин, применяемый для лечения мигрени, снижает АД и входит
в состав некоторых комбинированных антигипертензивных средств (редергин, бринердин, кристепин, синепрес). В единичных небольших исследованиях отмечен эффект лизиноприла и кандесартана.
51
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические
вазодилататоры.
Нифедипин (возможно и другие дигидропиридины), периферические вазодилататоры могут повысить частоту мигренозных приступов.
Особенности лечения мигрени
Суматриптан и эрготамин, применяемые для купирования мигрени, а также метисергид, дигидроэрготамин и НПВП (напроксен), предупреждающие приступы мигрени, повышают АД. При длительном лечении сибутрамином у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска повысился риск нефатального ИМ (на 28%)
и инсульта (на 36%), но не общей или сердечной смертности (SCOUT). В этой связи
Комитет по лекарственным продуктам для человека Европейского медицинского агенства (CHMP) сделал заключение, что польза препарата не превосходит риски и рекомендовал приостановить лицензию на препарат (EMA, 6.08.2010).
Комбинированная терапия
Сочетание бета-блокаторов и алкалоидов спорыньи может привести к выраженной
периферической вазоконстрикции. Взаимодействие амитриптилина, предупреждающего мигрень, и антигипертензивных препаратов рассмотрено в разделе лечения депрессивных и тревожных расстройств.
Эндокринные заболевания
Гипертиреоз
Повышение образования гормонов в щитовидной железе (гипертиреоз) нередко сопровождается возрастанием АД, преимущественно систолического, за счет повышения ЧСС и
сердечного выброса. Заметим, что термин «тиреотоксикоз» не является синонимом «гипертиреоза» и означает биохимические и физиологические проявления повышенного содержания тиреоидных гормонов в крови.
Курение является фактором риска не только ИБС, но и гипертиреоза.
При выборе антигипертензивных препаратов нужно учитывать их влияние на функцию щитовидной железы и гиперкинетический тип гемодинамики.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Препаратами выбора являются бета-блокаторы, поскольку многие проявления тиреотоксикоза (сердцебиение, тремор, тревога) связаны с повышением активности симпатоадреноловой системы при потенцировании действия катехоламинов тиреоидными
гормонами. Неселективные препараты предпочтительнее ввиду более выраженного
влияния на повышенный метаболизм. Пропранолол может затормозить секрецию тиреоидных гормонов и периферическое превращение тироксина в значительно более активный трийодтиронин в больших дозах (> 120–160 мг/сут).
В виде монотерапии бета-блокаторы применяют при предоперационной подготовке,
после лечения радиоактивным йодом, для устранения проявлений тиреотоксикоза у
больных подострым тиреоидитом, когда тиреостатические препараты противопоказаны.
Бета-блокаторы заменили, ранее широко используемый в этих случаях, резерпин.
Резкая отмена бета-блокаторов может вызвать усиление тиреотоксических симптомов (thyroid storm, криз).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем), резерпин.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и альфа2-агонисты способны понизить
ЧСС. Нейролептик резерпин снижает тревогу, но может усилить депрессию.
52
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины,
диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.
Диуретики и препараты с вазодилатирующим действием нежелательны при гиперкинетическом типе АГ.
Особенности лечения гипертиреоза
Безусловно, основой лечения симптоматической АГ является подавление функции
щитовидной железы тиреостатическими препаратами или с помощью хирургических и
радиоизотопных методов лечения.
Комбинированная терапия
При совместном применении тиреостатиков (тиамазол, пропилтиоурацил) и ИАПФ
существенно повышается риск нейтропении.
Гипотиреоз
Гипофункция щитовидной железы примерно в половине случаев сопровождается
возрастанием АД. При гипотиреозе повышается чувствительность к соли и при ограничении соли АД снижается.
В случае гипотиреоза при выборе антигипертензивных препаратов нужно учитывать
их влияние на функцию щитовидной железы и работу сердца.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, БРА,
диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, резерпин.
Следует опасаться препаратов, подавляющих функцию синусового узла (резерпин,
альфа2-агонисты, верапамил, дилтиазем, бета-блокаторы), поскольку возможна опасная брадикардия.
При гипотиреозе в 10% регистрируется выраженная депрессия, которую могут усилить резерпин и альфа2-агонисты.
Диабет
У пациентов с диабетом 2 типа в 80% выявляют АГ. Примерно в трети случаев повышение АД регистрируется еще до диагностики диабета 2 типа. Среди пациентов с неконтролируемой АГ частота развития диабета 2 типа повышена в 2 раза, по сравнению
с эффективно леченным заболеванием.
Тестирование на наличие диабета показано пациентам с АГ в сочетании с индексом
массы тела ≥ 25 кг/м2. При нормальных показателях гликемии повторяют тесты каждые
3 года или чаще при более высоком риске (ADA, 2011).
Наряду с первичной АГ, повышение АД при диабете 2 типа может быть обусловлено
диабетической нефропатией и значительно реже другими причинами, например, реноваскулярным заболеванием. При диабете 1 типа АГ обычно связана с диабетической
нефропатией. Кроме того, длительное течение диабета любого типа может привести к
изолированной систолической АГ вследствие снижения эластичности аорты вследствие
атеросклероза.
Сочетание АГ и диабета 1 или 2 типа значительно повышает риск макрососудистых
(инсульт, ИБС, СН, болезнь периферических артерий) и микрососудистых (нефропатия,
ретинопатия) осложнений, а также общую смертность.
Пациенты с диабетом на 43% чаще имеют нелеченную или недостаточно контролируемую АГ (DIAB-CORE Consortium, 2012). У 64% пациентов с диабетом выявили повышение АД (28% без лечения, 72% неадекватное лечение), а у лиц без диабета — в 50%.
Важно отметить, что снижение АД в значительно большей степени уменьшает риск
сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций, чем жесткий контроль гликемии
(Nichols G.A. et al., 2013). Совместный контроль АД и гликемии независимо друг от друга
снижают риск развития или ухудшения нефропатии на 33%, а смертность на 18%
(ADVANCE).
53
При более жестком контроле АДс с целевым уровнем < 130 мм рт. ст. по сравнению
с целевым уровнем < 140 мм рт. ст. в течение 2 лет реже развивалась гипертрофия ЛЖ
(–37%) и почти в 2 раза был ниже риск сердечно-сосудистых событий (Cardio-Sis).
Однако в исследовании ACCORD агрессивное снижение АДс < 120 мм рт. ст. не
уменьшило риск сердечно-сосудистых событий, в то же время увеличились частота побочных эффектов препаратов (в 2,5 раза) и инсульта (на 41%). По данным исследования
VADT повышение АДс > 140 мм рт. ст., как и снижение АДд < 70 мм рт. ст. в 1,5 раза
увеличило риск сердечно-сосудистых событий.
У пациентов с АГ и диабетом 2 типа или предиабетом представляется целесообразным поддерживать АД в диапазоне 130–140/80–85 мм рт. ст. (Bangalore S. et al., 2011;
ESC/EASD, 2013).
Выраженная вариативность АД на визитах к врачу пациента с диабетом 2 типа является негативным фактором, повышающим риск микро- и макрососудистых осложнений
(ADVANCE).
Возможно для эффективного снижения риска сосудистых событий требуется не
только контролировать АД, но и стремиться снизить альбуминурию (анализ исследований RENAAL и IDNT, 2011).
Учитывая достаточно высокую вероятность ортостатической гипотензии АД у пациентов с диабетом следует измерять также и в положении стоя.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
Отсутствие достоверных различий в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений между амлодипином, хлорталидоном и лизиноприлом при диабете 2 типа показано
в исследовании ALLHAT. Аналогичные результаты получены при сравнении ирбесартана и амлодипина (IDNT). Таким образом и для пациентов с АГ и диабетом определяющую роль играет снижение АД, а не выбор препарата.
По данным мета-анализа 22 клинических исследований ИАПФ и БРА снизили риск
развития диабета на 33 и 43% соответственно (Elliott W.J., Meyer P.M., 2007). Прием
валсартана пациентами с АГ и предиабетом уменьшил на 14% риск развития диабета 2
типа, но не повлиял на риск сердечно-сосудистых осложнений (NAVIGATOR).
ИАПФ и БРА замедляют прогрессирование диабетической нефропатии с микроальбуминурией даже при отсутствии АГ (RENAAL, IDNT, CSG trial of Captopril). Необходимо титровать ИАПФ и БРА до умеренных и высоких доз, добиваясь снижения альбуминурии (ROAD, IRMA 2).
По данным исследования ACCOMPLISH беназеприл в комбинации с амлодипином
снизил риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с сочетанным приемом гидрохлортиазида. В исследовании ASCOT среди пациентов, принимавших амлодипин с периндоприлом, риск сосудистых событий и диабета был достоверно ниже, чем у пациентов, употреблявших атенолол и тиазидовый диуретик.
ИАПФ повышают чувствительность к инсулину, что способствует снижению дозы инсулина или пероральных антигипергликемических препаратов. В небольших исследованиях телмисартан уменьшил резистентность к инсулину.
Кандесартан у пациентов с диабетом 2 типа и нетяжелой ретинопатией может улучшить состояние ретинопатии (DIRECT-Protect 2).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, диуретики, периферические
вазодилататоры, резерпин.
Данные в отношении бета-блокаторов достаточно противоречивы. В исследовании
UKPDS 39 атенолол и каптоприл в равной степени снижали риск макро- и микрососудистых осложнений, а также не было различий по частоте гипогликемии. Несмотря на способность повышать гликемию и риск развития диабета 2 типа бета-блокаторы и тиазидовые диуретики предупреждали сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с диабетом 2 типа даже лучше, чем у пациентов без этого заболевания (UKPDS, SHEP).
В то же время по результатам исследования CAPPP каптоприл лучше предупреждал
сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, инсульт, внезапная
54
смерть), чем бета-блокаторы и/или диуретики. В исследовании LIFE лосартан в большей
степени снизил общую и сердечно-сосудистую смертность, риск инсульта чем атенолол.
У пациентов, принимавших карведилол, был ниже уровень HbA1c и частота появления микроальбуминурии, а также выше чувствительность к инсулину по сравнению с пациентами, употреблявшими метопролол (GEMINI).
Неселективные бета-блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение
уровня глюкозы, уменьшают чувствительность к инсулину и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается. При склонности к гипогликемическим реакциям
бета-блокаторы могут маскировать симпатические проявления гипогликемии (исключая
потливость). При диабетической вегетативной нейропатии эффект бета-блокаторов может отсутствовать.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, дигидропиридины,
моксонидин, олмесартан.
Олмесартан, в отличие от других БРА, может немного повысить риск диабета (Chang
C.H. et al., 2014). По данным исследования ROADMAP олмесартан замедлял появление
микроальбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа, особенно у пациентов с повышенным АД, однако повысил риск сердечно-сосудистой смертности.
Альфа2-агонисты нередко вызывают сухость рта, которая является одним из признаков гипергликемии. Аналогичное свойство выявлено у моксонидина, который вызывает
сухость рта у 25–30% пациентов через 1 мес., и у 4–10% после 6 мес. приема.
Имеются противоречивые сведения относительно эффективности дигидропиридиновых антагонистов кальция у пациентов с диабетом. По данным исследования Syst–Eur
нитрендипин при систолической АГ и диабете 2 типа снизил общую летальность (– 55%),
летальность от сердечно-сосудистых заболеваний (– 76%), частоту сердечно-сосудистых осложнений (– 69%), включая фатальные и нефатальные инсульты (– 73%), и этот
эффект был достоверно более выражен, чем у пациентов без диабета. Особенно благоприятное действие препарата было выявлено у пожилых пациентов. В исследовании
HOT фелодипин также уменьшил риск сердечно-сосудистых осложнений при снижении
АДд < 80 мм рт. ст.
С другой стороны, в исследованиях ABCD и FACET при лечении пациентов с АГ и
диабетом 2 типа с помощью нисолдипина и амлодипина выявлено повышение частоты
сердечно-сосудистых осложнений (риска смертельного и несмертельного ИМ, инсульта)
по сравнению с пациентами получавшими ИАПФ. Полагают, что такие результаты обусловлены скорее кардиопротективным эффектом ИАПФ, чем побочным действием антагонистов кальция. По данным исследования MIDAS в подгруппе пациентов с нарушением углеводного обмена (HbA1c > 6,6%) при лечении исрадипином было отмечено трехкратное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с получавшими гидрохлортиазид.
В исследовании AGENT азелнидипин улучшил толерантность к глюкозе и повысил
чувствительность к инсулину пациентов с АГ без диабета по сравнению с амлодипином.
Инвазивное лечение
Симпатическая денервация почек позволяет снизить гипергликемию на 0,6 ммоль/л
за 3 мес. (Mahfoud F. et al., 2011).
Профилактика ИБС
У пациентов с диабетом 2 типа старше 40 лет с другими факторами риска, включая
АГ рекомендуют аспирин в дозе 75–162 мг/сут для первичной профилактики ИБС (ADA,
2008).
Профилактика диабета 2 типа
При лечении ИАПФ и БРА диабет 2 типа развивался реже, чем у принимавших бетаблокаторы, тиазидовые диуретики (INSIGHT, CAPPP, LIFE, SCOPE, ALLHAT) или антагонисты кальция (ALLHAT, VALUE).
У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска последних валсартан снизил риск развития диабета на
55
14%, но не повлиял на риск сердечно-сосудистых событий (NAVIGATOR). В то же время,
телмисартан не уменьшил риск развития диабета 2 типа у пациентов с предиабетом в
течение 4–5 лет наблюдения (TRANSCEND).
Возможно вазодилатирующие бета-блокаторы — карведилол и небиволол не повышают риска диабета 2 типа.
Диабетическая нефропатия
Повышенное АД способствует повреждению почек и хороший контроль АД обязателен для больных с имеющейся или еще неразвившейся нефропатией. Снижение АД до
уровня  130/80 мм рт. ст. эффективно предупреждает появление нефропатии и замедляет ее развитие (UKPDS).
Здесь рассмотрено, не зависящее от контроля АД, влияние антигипертензивных препаратов на прогрессирование нефропатии у больных диабетом.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
У больных диабетом ИАПФ (диабет 1–2 типа) и БРА (диабет 2 типа) замедляют прогрессирование нефропатии в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, поскольку обладают нефропротективным эффектом независимым от степени снижения АД (GISEN, HOPE, RENAAL). Лечение ИАПФ/БРА начинают при появлении микроальбуминурии.
БРА обладают большим нефропротективным эффектом, чем амлодипин (IDNT) и
атенолол (LIFE) у пациентов с диабетом 2 типа.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем,
никардипин).
Некоторые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин) снижают протеинурию при нефропатии, однако нет исследований доказывающих уменьшение скорости развития нефропатии. Комбинация ИАПФ и антагонистов кальция не более эффективна, чем монотерапия этими препаратами (BENEDICT).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаблокаторы, бета-альфа-блокаторы, дигидропиридины, диуретики,
периферические вазодилататоры, резерпин.
При удовлетворительном контроле гликемии не нужно опасаться бета-блокаторов,
как показано в исследовании больных с диабетом 2 типа и АГ, где применяли атенолол
в сопоставлении с каптоприлом (UKPDS).
При необходимости назначения диуретиков тиазиды применяют при СКФ ≥ 30
мл/мин/1,73 м2, а в случае более низких показателей — назначают петлевые препараты
(ADA, 2009).
Диабет с гипогликемическими реакциями
Результаты последних исследований показали, что интенсивный контроль гликемии
(< 6 ммоль/л натощак) с помощью инсулина и пероральных антигипергликемических
препаратов снижает частоту неблагоприятных исходов и микроангиопатии, однако при
этом возрастает частота гипогликемических реакций (гликемия < 2,8–3,3 ммоль/л).
В этом случае опасность представляют средства, повышающие частоту этих осложнений и маскирующие первые проявления гипогликемии (сердцебиение, слабость, чувство голода, тревогу). В последнем случае, если пациент не успеет своевременно принять легкоусвояемые углеводы, развиваются неврологические симптомы (нарушение
сознания, судороги).
Основными направлениями профилактики гипогликемических расстройств являются
тщательный подбор режима антигипергликемических средств, своевременное питание
и устранение провоцирующих факторов (алкоголь).
56
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, диуретики,
периферические вазодилататоры.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бета1блокаторы, бета-альфа-блокаторы, ИАПФ, моксонидин, резерпин.
Альфа1-блокаторы, ИАПФ и моксонидин повышают чувствительность к инсулину, что
в данном случае нежелательно. Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин увеличивает захват глюкозы клетками на единицу инсулина на 15%. Применение ИАПФ повышает риск госпитализаций по поводу тяжелой гипогликемии.
Альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа) могут усилить гипогликемические реакции
за счет снижения гликогенолиза и увеличения глюконеогенеза, а также маскировать проявления гипогликемии.
Симпатолитическое действие резерпина нивелирует выраженность признаков гипогликемии. Селективные бета1-блокаторы не приводят к увеличению частоты клинически
значимой гипогликемии, но маскируют ее проявления.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Неселективные бета-блокаторы снижают гипергликемическое действие катехоламинов и повышают частоту клинически значимой гипогликемии более чем в 2 раза у больных, получающих инсулин. У пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины,
частота значимой гипогликемии повышается недостоверно. Кроме того, бета-блокаторы
маскируют симпатикотонические появления гипогликемии, исключая потливость, которую они даже усиливают.
Комбинированная терапия
Резерпин потенцирует действие препаратов сульфонилмочевины, что может привести к гипогликемическим реакциям. Нифедипин и фуросемид могут усилить гипогликемическое действие метформина.
Декомпенсированный диабет
При декомпенсированном диабете следует учитывать воздействие антигипертензивных препаратов на состояние углеводного обмена, что может повлиять на дозы пероральных антидиабетических препаратов, инсулина и скорость достижения компенсации
диабета.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, ИАПФ, моксонидин.
ИАПФ особенно хороши при диабетической нефропатии, так как они уменьшают протеинурию и замедляют развитие ПН. Кроме того, ИАПФ повышают чувствительность к
инсулину и способствуют уменьшению дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов.
Отметим, что препараты с сульфгидрильной группой (каптоприл, зофеноприл) могут
дать ложноположительную реакцию на ацетон при использовании реактивов с нитропруссидом натрия. Описано несколько случаев глюкозурии на 2–16 нед. лечения ИАПФ.
Альфа1-блокаторы, ИАПФ и моксонидин повышают чувствительность к инсулину, что
полезно при инсулинорезистентности.
В случае диабетической нейропатии может отсутствовать эффект альфа1-блокаторов и даже парадоксально повыситься АД.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, антагонисты кальция, периферические
вазодилататоры, резерпин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы, бетаальфа-блокаторы, диуретики тиазидовые, триаметрен.
Альфа2-агонисты нередко вызывают сухость рта, которая является одним из признаков гипергликемии.
Неселективные бета-блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение
уровня глюкозы и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1-блокаторы менее
опасны, чем неселективные препараты.
57
При диабетической нейропатии может отсутствовать эффект клонидина и бета-блокаторов или даже парадоксально повыситься АД.
Тиазидовые диуретики способствуют развитию резистентности к инсулину и могут вызвать нарушение толерантности к глюкозе или вторичный диабет у 0,5–1% больных. Негативные явления обычно развиваются на 4 нед. лечения. При отмене тиазидовых диуретиков эти изменения проходят. У больных диабетом 1 типа при лечении АГ с помощью
тиазидовых препаратов выявили повышение летальности по сравнению с нелеченной АГ.
Заметим, что эти результаты были получены в исследованиях 70–80 годов, когда назначали высокие дозы диуретиков (например, 50–100 мг/сут гидрохлортиазида).
При диабете диуретики в небольших дозах (гидрохлортиазид 12,5–25 мг/сут) являются эффективными и безопасными средствами. Триамтерен может увеличит уровень
гликемии.
Заметим, что увеличение гликемии, обусловленное антигипертензивными препаратами, обычно легко устраняется увеличением дозы антигипергликемических препаратов
или инсулина.
Менопауза
У женщин, как и у мужчин, с возрастом повышается риск развития АГ. При анализе
достаточно противоречивых результатов исследований полагают, что повышение АД,
особенно систолического, частично может быть связано с менопаузой (JNC-7, EHS/ESC,
2007).
Суточное мониторирование АД во время приливов выявило частое снижение АД с
рефлекторным повышением ЧСС. В то же время у женщин с приливами АДс во время
сна и утром было выше, чем у женщин без приливов.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы, резерпин.
Клонидин в дозе 0,1–0,2 мг/сут внутрь или трансдермально может снизить частоту
приливов хотя существенно меньше, чем гормональная терапия (ACOG, 2013). Подобный эффект описывали у метилдофы, бета-блокаторов и резерпина.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА,
диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.
Можно предположить, что вазодилатирующие препараты (альфа1-блокаторы, дигидропиридины, миотропные вазодилататоры) могут усилить приливы, однако поиск подобных исследований не дал результата.
Особенности лечения климактерического синдрома
У большинства женщин АД не повышается значительно при использовании эстрогенов или их комбинации с прогестинами (PEPI). Тем не менее, у некоторых женщин
наблюдается возрастание АД после начала приема эстрогенов. Поэтому всем женщинам, принимающим гормональную терапии, рекомендуют более тщательный контроль
АД после начала лечения эстрогенами и далее через каждые 6 мес.
В случае повышения АД при лечении эстрогенами можно попробовать трансдермальные формы, которые не имеют феномена первого прохождения через печень,
сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензиногена. Влияние прогестинов на
уровень АД изучено недостаточно.
Согласно рекомендация International Menopause Society (2011) у женщин до 60 лет с
недавней менопаузой и без признаков сердечно-сосудистых болезней гормонально-заместительная терапия не вызывает вреда. У женщин после 60 лет с менопаузой более
10 лет возможно повышение риска коронарных событий в первые 2 года лечения.
При суточном мониторировании АД за 10 мин до приливов отмечается повышение
диастолического АД, а через 10 мин после прилива возрастает систолическое АД.
Для лечения приливов у женщин с АГ не показаны препараты, содержащие алкалоиды спорыньи.
58
Ожирение
Избыточная масса тела определяется при индексе массы тела 25–29,9 кг/м2, а ожирение — при 30 кг/м2 и более. Ожирение является существенным фактором риска развития АГ. Кроме того, сочетание ожирения и повышенного АД увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений.
В то же время, следует учитывать наличие «парадокса ожирения», который отражает
лучший прогноз у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, перенесших инсульт или ИМ, страдающих СН.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.
При ожирении повышается объем циркулирующей крови, поэтому оправдано применение диуретиков, которые по данным исследования ACCOMPLISH эффективнее амлодипина и беназеприла снижали АД. С другой стороны, у пациентов с нормальным или
сниженным весом тиазидовые диуретики могут даже повысить риск сердечно-сосудистых смертей, по сравнению с амлодипином (ACCOMPLISH, 2012).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
антагонисты кальция, БРА, ИАПФ, карведилол, периферические
вазодилататоры.
По данным исследования GEMINI карведилол, в отличие от метопролола тартрата,
не увеличивал массу тела у пациентов с АГ. У пациентов с повышенной массой тела
дигидропиридины чаще вызывают периферические отеки.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, миноксидил.
Антигипертензивный эффект бета-блокаторов у полных пациентов выше, однако они
могут повысить массу тела в среднем на 1,2 кг (GEMINI, 2007). Возможно, что неселективные бета-блокаторы предпочтительнее, т.к. они в большей степени, чем селективные
препараты, увеличивают затраты энергии в покое (Gondoni L.A. et al., 2003).
Особенности лечения ожирения
Основными методами лечения ожирения являются диета, физическая активность и
поведенческая терапия. Доказано, что снижение веса с помощью изменения образа
жизни или медикаментозных средств снижает АД (TONE). На каждые 10 кг снижения
веса АДс уменьшается на 5–20 мм рт. ст.
Вместе с тем, 30-летнее наблюдение за однородной группой мужчин с повышенным
весом тела показало, что достижение нормальной массы тела при высоком сердечнососудистом риске может увеличить в 2 раза отдаленную смертность (Strandberg T.E. et
al., 2002).
Препараты, снижающие вес тела, могут применяться у пациентов с индексом массы
тела > 30 кг/м2 без заболеваний, ассоциированных с ожирением, и при индексе массы
тела > 27 кг/м2 в случае наличия этих заболеваний.
При контролируемой АГ анорексигенный препарат сибутрамин немного повышает
АДд (в среднем на 2 мм рт. ст.) и ЧСС (в среднем на 5 уд/мин). В то же время позитивные
эффекты достаточно велики: у 40% пациентов потеря веса составляет более 5%, в
плазме повышается уровень холестерина ЛПВП, снижается уровень триглицеридов,
глюкозы и мочевой кислоты. Кроме того, при употреблении сибутрамина выявлено повышение сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом или сердечно-сосудистыми заболеваниями (SCOUT), что требует избегания препарата у пациентов с ИБС,
СН, аритмиями, инсультами (FDA, 2009; EMEA, 2009).
Прием орлистата ассоциируется со снижением АД, гликемии, частоты диабета,
уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП.
Бариатрическая хирургия, направленная на уменьшение переваривания и всасывания пищи, в течение 2–6 лет приводит к снижению АД, гликемии, холестерина ЛПНП,
уменьшению гипертрофии ЛЖ, (Adams T.D. et al., 2012).
59
Феохромоцитома
Опухоль мозгового слоя надпочечников продуцирует избыточное количество катехоламинов и вызывает вторичную АГ. В этих случаях предпочтение следует отдавать антиадренергическим средствам и избегать возможной стимуляции катехоламиновой продукции.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы.
Предпочтительнее при феохромоцитоме альфа1-блокаторы, после назначения которых можно подключить и бета-блокаторы.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, БРА, ИАПФ, клонидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы,
диуретики.
Применение бета-блокаторов в виде монотерапии нежелательно, так как в результате гиперактивности альфа-адренорецепторов может развиться тяжелый гипертонический криз.
В ответ на увеличение диуреза после приема тиазидовых диуретиков повышается
симпатическая активность и возможно значительное повышение АД.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: метилдофа, периферические вазодилататоры,
резерпин.
Метилдофа, относящийся к предшественникам катехоламинов, противопоказан.
Кроме того, этот препарат и его метаболиты могут дать ложноположительную реакцию
теста на катехоламины.
Периферические вазодилататоры вызывают повышение симпатической активности
и могут спровоцировать криз. Резерпин также может стимулировать дополнительное выделение катехоламинов.
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
При беременности АД > 140/90 мм рт. ст. выявляется в 8–10% случаев. Выделяют
хроническую АГ, преэклампсию/эклампсию, гестационную и неклассифицированную АГ.
Последний термин используется в качестве предварительного диагноза до его уточнения.
АГ, особенно гестационная, может неблагоприятно повлиять на прогноз для матери
и ребенка.
Существует согласие экспертов, что при АД  170/110 мм рт. ст. ввиду риска геморрагического инсульта и эклампсии показана госпитализация и неотложное медикаментозное лечение. Вместе с тем, при лечении АГ следует опасаться избыточного понижения АД, которое может уменьшить плацентарный и фетальный кровоток.
Мета-анализ исследований показал отсутствие очевидных преимуществ лечения АГ
каким–либо препаратом у беременных, что соответствует аналогичным результатам у
небеременных женщин (Cochrane Reviews, 2007).
АГ в период беременности может быть индикатором существенно (в 3,4 раза) повышения риска развития в будущем диабета, особенно в случаях сочетания с дислипидемией и ожирением (Wang I.K. et al., 2012).
Гестационная артериальная гипертензия
Гестационная (транзиторная) гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст.) беременных возникает после 20 нед. беременности и исчезает в течение 12 нед. после родов (ESH/ESC,
2007). Такое осложнение встречается у 5–10% беременных. В случае сочетания АГ и
протеинурии > 300 мг/л (или > 500 мг/сут) состояние обозначается как преэклампсия.
60
Отеки развиваются у 60% беременных и не используются для диагностики преэклампсии.
Гестационная АГ ассоциируется с повышением риска ИБС (+ 44%), ИМ (+ 75%),
смерти от ИМ (в 3 раза), СН (+ 78%), ишемического инсульта (+ 59%), ХБП (+ 91%), и
диабета (+ 52%) при наблюдении в течение 39 лет (Mannisto T. et al., 2013).
При АД в диапазоне 140–149/90–95 мм рт. ст. обычно рекомендуют немедикаментозные мероприятия, а также прекратить работу или увеличить периоды отдыха (ESC,
2011). Нежелательно строгое ограничение соли в диете ввиду риска гиповолемии и снижения плацентарного кровообращения.
Медикаментозное лечение рекомендуют начинать при уровне АД  150/95 мм рт. ст.,
а при АД  170/110 мм рт. ст. требуется неотложная госпитализация (ESH/ESC, 2007). В
случаях сочетания гестационной и хронической АГ, появлении симптомов, субклинического повреждения органов медикаментозное лечение начинают при АД > 140/90 мм рт.
ст.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (метилдопа, клонидин),
антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), бета-блокаторы
(атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), диуретики, празозин.
Среди антигипертензивных средств, применяемых во время беременности, метилдофа остается наиболее изученным в отношении безопасности. Препарат обычно
назначается в более высокой дозе (0,5–4 г/сут в 3–4 приема), в связи с увеличенной
активностью печени. В то же время бета-блокаторы лучше предупреждают выраженную
АГ, чем метилдофа (Cochrane Reviews, 2007). Возможно использование и другого препарата этой группы — клонидина.
Многие бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол) давно и широко используются при беременности. Опасение задержки развития плода при длительном применении атенолола в поздние сроки беременности недостаточно обоснованы. Предпочтительнее назначать селективные бета-блокаторы с минимальным влиянием на сократимость матки.
Мета-анализ 9 рандомизированных исследований, включивших более 7000 беременных женщин, продемонстрировал эффективность диуретиков для уменьшения отеков и
АД без повышения рисков для плода (NHLBI, 2000; ACOG, 2012; ESC, 2011). Диуретики
могут быть нежелательны в ситуациях сниженного уретроплацентарного кровообращения, например, в случаях преэклампсии или задержки внутриматочного развития.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (дилтиазем,
нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), доксазозин, бетаблокаторы (карведилол, небиволол).
Недостаточно изучены при беременности доксазозин, некоторые антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, фелодипин) и бета-блокаторы (карведилол,
небиволол).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алискирен, БРА, ИАПФ, резерпин.
При использовании ИАПФ, БРА, алискирена во 2–3 триместре беременности возможны серьезные осложнения: олигогидроамнион, задержка развития плода, дефекты
развития черепа, гипоплазия легких, неонатальная ПН, фетальный антигипертензивный
синдром.
Резерпин, проникая через плаценту, вызывает угнетение центральной нервной системы (нейролептический эффект) и усиливает секрецию слизистых желез дыхательного тракта плоды, что повышает опасность асфиксии плода.
Хроническая артериальная гипертензия
Хроническая АГ осложняет состояние 1–5% беременных. В этом случае повышение
АД предшествует беременности, регистрируется до 20 нед. беременности и сохраняется более 6–12 нед. после родов. При хронической АГ во 2 триместре АД снижается до
нормы в 40% случаев, а в 3 триместре АД повышается вновь.
61
У беременных с хронической АГ 1–2 степени (АД 140–179/90–109 мм рт. ст.) и отсутствием поражения органов–мишеней риск острых сердечно-сосудистых осложнений во
время беременности остается низким. У этих пациенток не доказана эффективность антигипертензивной терапии в отношении материнской и неонатальной заболеваемости и
смертности (Cochrane Reviews, 2007). Поэтому показаны немедикаментозные мероприятия (тщательное наблюдение, ограничение активности, отдых на левом боку, диета
обычная без ограничения соли и калорийности), а медикаменты подключают при АД
150/95 мм рт. ст. (ESH/ESC, 2007). При появлении симптомов или субклинического поражения органов лечение рекомендуют начинать при АД ≥ 140/90 мм рт. ст.
Сдержанность в отношении антигипертензивной терапии при невысоком АД обусловлена результатами мета-анализа 45 исследований, показавшего линейную связь снижения АД и уменьшения развития плода.
В конце 2 – начале 3 триместра беременности у женщин с хронической АГ в 25%
случаев развивается выраженная протеинурия. В этих случаях диагностируют хроническую гипертензию с сочетанием гестационной гипертензии и преэклампсии. Для диагностики преэклампсии, присоединившейся к хронической АГ, используют следующие признаки: внезапное повышение АД (> 160/110 мм рт. ст.) на фоне исходно хорошего контроля, появление выраженной протеинурии (более 3 г/сут). Внутриутробная задержка
развития плода в период преэклампсии встречается в 30–40% случаев, а риск недоношенности возрастает до 20–30%. Перинатальная смертность не отличается от таковой
в группе женщин с высоким риском акушерских осложнений.
Рассмотрим особенности выбора медикаментозных препаратов в 1 триместре при
хронической АГ. Выбор терапии во 2–3 триместрах аналогичен, описанному в разделе
гестационной АГ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция
(нифедипин, верапамил), бета-блокаторы (метопролол, пропранолол,
лабеталол), диуретики.
Чаще всего применяются метилдофа и лабеталол. У детей, родившихся от матерей,
употреблявших во время беременности клонидин, отмечаются нарушения сна.
Ранее сообщалось о возникновении дефектов конечностей при назначении сверхвысоких доз антагонистов кальция у животных. Однако последующие исследования доказали связь тератогенного эффекта со значительным снижением маточно-плацентарного
кровотока, выявленную также и у других антигипертензивных препаратов. Недавние
проспективные исследования не подтвердили повышение тератогенного риска при лечении антагонистами кальция.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискерен, антагонисты кальция (дилтиазем,
нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), бета-блокаторы
(атенолол, карведилол, небиволол), БРА, доксазозин, ИАПФ, резерпин.
Действие на плод многих антагонистов кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин,
исрадипин, фелодипин), бета-блокаторов (карведилол, небиволол), и доксазозина изучено недостаточно. Спиронлактон противопоказан в 1 триместре.
Противоречивые данные относительно возможности атенолола замедлять развитие
плода (показано в малых и методически ненадежных исследованиях) требуют более
осторожного отношения к препарату в первом триместре, хотя последний допускается
Европейским обществом кардиологов для лечения беременных (ESC, 2003; SOGC,
2008).
ИАПФ, БРА и алискирен противопоказаны во 2–3 триместре, однако врачи предпочитают вообще не назначать эти препараты даже в 1 триместре. По данным мета-анализа нескольких крупных исследований прием ИАПФ и БРА в 1 триместре не повышал
риск врожденных дефектов потомков по сравнению с другими антигипертензивными
препаратами (Walfisch A. et al., 2011; Li D.K. et al., 2011).
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 1.7.
62
Таблица 1.7
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
Препарат
B
Гидрохлортиазид, индапамид, метилдопа, пиндолол
Алискирен (1 триместр), БРА (1 триместр), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, фелодипин), бетаC
блокаторы (бисопролол, карведилол, лабеталол, метопролол, надолол,
пропранолол), гидралазин, доксазозин, ИАПФ (1 триместр), клонидин,
миноксидил, празозин, резерпин
Алискирен (2–3 триместр), атенолол, ИАПФ (2–3 триместр), БРА (2–3
D
триместр)
Особенности ведения беременности и родов
По данным мета-анализа исследований аспирин в малых дозах (60–75 мг/сут) снижает на 24% (абсолютно 2–5%) риск развития преэкламапсии, на 14% (абсолютно 2–
4%) — риск преждевременных родов, на 20% (абсолютно 1–5%) — задержку внутриутромбного развития плода, не увеличивая риск геморрагических осложнений
(Henderson J.T. et al., 2014).
При АГ нежелательно использовать для стимуляции родовой деятельности окситоцин или питуитрин, так как они повышают АД. В этом случае применяют неселективные
бета-блокаторы, которые эффективны даже тогда, когда окситоцин не действует. Например, пропранолол успешно стимулировал родовую деятельность в 87% случаев после
первого введения и в 95% после второго. С другой стороны, при угрозе прерывания беременности, в случае использования бета-блокаторов будут неэффективны бета2-агонисты. В этом случае предпочитают антагонисты кальция (нифедипин), обладающие токолитическим действием. Недостатком антагонистов кальция является невозможность
одновременного назначения с магнезией.
Обычно при хронической АГ необходимости в срочном родоразрешении нет. При высоком АД показано выключение потужного периода. Беременность противопоказана при
неконтролируемой АГ 3 степени высокого риска или злокачественного течения.
Лактация
Все антигипертензивные средства проникают в молоко в той или иной степени, что
требует весьма осторожного их использования. В настоящее время нет серьезных клинических исследований влияния медикаментозных средств на сердечно-сосудистую систему плода. При АГ 1 степени можно воздержаться от медикаментов во время грудного
вскармливания, тщательно контролируя АД матери. Применение даже минимальных доз
одного антигипертензивного препарата требует тщательного наблюдения за новорожденным. Если для снижения АД требуется более одного препарата, лучше отказаться от грудного кормления.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа),
антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин), бетаблокаторы (пропранолол, лабеталол, метопролол), гидралазин, ИАПФ,
празозин.
Метилдофа минимально проникает в молоко и способен увеличить секрецию молока. Существуют противоречивые оценки концентрации пропранолола в и нифедипина
грудном молоке.
ИАПФ (каптопил, эналаприл) могут использоваться при лактации (British National
Formulary). В то же время новорожденные чувствительны к действию ИАПФ, что делает
применение этих препаратов в первый месяц жизни ребенка нежелательным.
63
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискерен, БРА, бета-блокаторы (атенолол,
бисопролол, надолол), диуретики.
Атенолол и надолол являются пролонгированными препаратами, умеренно экскретируются в молоко и поэтому могут вызвать гипотензию, брадикардию и тахипноэ у ребенка.
БРА и алискирен мало исследованы. Диуретики могут уменьшить объем молока и
подавить лактацию.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.
Резерпин усиливает секрецию слизистых желез дыхательного тракта, и это может
нарушить процесс кормления ребенка.
Таблица 1.8
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001)
Группа
Бета-блокаторы
ИАПФ
Антагонисты кальция
Другие препараты
Препарат
Атенолол
Бетаксолол
Метопролол
Надолол
Пропранолол
Каптоприл
Эналаприл
Квинаприл
Верапамил
Дилтиазем
Нифедипин
Метилдофа
% дозы матери
5,7–19,2
Низкий уровень
1,7–3,3
5,1
0,2–0,9
0,014
<0,1
1,6
0,14–0,84
0,9
Низкий уровень
Низкий уровень
Применение
Нежелательно
Возможно
Возможно
Возможно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Возможно
Возможно
Возможно
Выбор препаратов при лактации
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать проникновение препарата в молоко и риск для ребенка (табл. 1.8).
Особую осторожность следует соблюдать в случае преждевременно рожденного ребенка или имеющего какие–либо нарушения здоровья, а также в первые недели жизни
новорожденного.
Для снижения потенциального негативного эффекта препаратов на ребенка рекомендуют выбирать препараты с наименьшим периодом полужизни, наиболее высокой
связываемостью с белками, наименьшей жирорастворимостью. Медикаменты для однократного применения назначают перед наибольшим интервалом для сна ребенка, а при
нескольких приемах препарата рекомендуется кормить перед очередным приемом лекарственного средства.
Бронхиальная обструкция
Сочетание повышенного АД и хронической бронхиальной обструкции встречается в
17–20% случаев АГ, что связано с высокой распространенностью астмы и ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ в 28% случаев выявляют АГ (Crisafulli E. et al., 2008).
В настоящее время нет убедительных доказательств для выделения пульмоногенной АГ. Вместе с тем, нередко усиление бронхиальной обструкции приводит к повышению АД, вплоть до развития гипертонических кризов.
Ограничение приема натрия у пациентов с астмой не повлияло на реактивность
бронхов в ответ на метахолин, функцию дыхания, суточную вариативность пиковой скорости на выдохе, симптомы астмы, ежедневный прием бронходилататоров.
64
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА,
ИАПФ, индапамид, моксонидин, периферические вазодилататоры,
целипролол.
ИАПФ в первые месяцы лечения в 5–10% случаев вызывают сухой кашель, развивающийся чаще ночью и иногда облегчающийся сидя. Отметим, что частота лекарственного кашля у больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ не повышается. Этот кашель не
связан с бронхоспазмом, но способен спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Замена ИАПФ другим препаратом этой же группы (например, квинаприла на фозиноприл)
устраняет кашель в единичных случаях. В ряде случаев у пациентов может быть аллергия на сульфгидрильную группу некоторых ИАПФ (каптоприл, зофеноприл).
У пациентов с аллергическими заболеваниями повышен риск ангионевротического
отека, вызванного ИАПФ. Есть информация, что кромогликат натрия уменьшает медикаментозный кашель.
Полагают, что ИАПФ за счет накопления брадикинина (кашель) и субстанции Р (бронхоконстрикция) могут ухудшить течение астмы.
БРА вызывают кашель значительно реже чем ИАПФ (в 0,6–0,8% случаев). БРА (лозартан) могут снизить гиперреактивность бронхов.
Антагонисты кальция обладают слабым бронходилатирующим действием, немного
снижают гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов, уменьшают давление в
легочной артерии. Отмечают эффект этих препаратов при астме физического усилия.
При ХОБЛ неравномерность вентиляции и перфузии может частично компенсироваться гипоксической вазоконстрикцией легочных сосудов. В этом случае антагонисты
кальция, уменьшая тонус сосудов, могут ухудшить газообмен.
Адренергические препараты типа целипролола, наряду с альфа1- и бета1-блокирующими свойствами, способны стимулировать бета2-адренорецепторы и очень редко вызывают усиление бронхиальной обструкции.
Метилдофа может вызвать заложенность носа, неприятную при сопутствующем рините.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета1-блокаторы, бетаальфа-блокаторы, диуретики, резерпин.
У пациентов со стойким снижением проходимости дыхательных путей опасность лекарственной обструкции бронхов менее значима, чем при лабильных формах обструкции. С целью уменьшения бронхообструктивных реакций стремятся к назначению селективных бета1-блокаторов, которые при длительном лечении ХОБЛ мало влияют на
ОФВ1 (Saltpeter S. et al., 2011). Прием бета-блокаторов может снизить частоту респираторных обострений и даже смертность у пациентов с ХОБЛ (Farland M.Z. et al., 2013;
Short P.M. et al., 2011).
У пациентов с тяжелой, лабильной или активной астмой бета-блокаторы не показаны.
Лабеталол и карведилол обладают преимущественно бета-блокирующими свойствами (соотношение бета- и альфа-блокирующей активности 3:1), но обычно не ухудшают функцию легких. Эти медикаменты не должны быть препаратами первго выбора.
Бета-блокаторы могут усилить аллергические реакции в ответ на специфическую иммунотерапию или даже кожные тесты с аллергенами.
Агонисты центральных альфа2-рецепторов снижают активность ренин-ангиотензин–
альдостероновой системы и относительно увеличивают парасимпатический тонус, а
также способны потенцировать гистамин-индуцированный бронхоспазм (ESH, 2012).
Диуретики (исключая индапамид) могут усилить гипокалиемию, появляющуюся при
употреблении кортикостероидов и бета2-агонистов, увеличить гематокрит и метаболический алкалоз, снизить секрецию в бронхах.
У пациентов с АГ и ХОБЛ без СН в анамнезе комбинированная антигипертензивная
терапия, включающая диуретики, снижает почти в два раза риск госпитализаций по поводу СН (Herrin MA. et al., 2013).
Резерпин обладает парасимпатомиметической активностью и может вызвать бронхоспазм, а также заложенность носа.
65
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Неселективные бета-блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию, а также препятствуют бронходилатирующему действию бета2-агонистов. В случае лекарственного
бронхоспазма предпочтительнее теофиллин или холинолитики.
Глаукома
Повышение внутриглазного давления относится к наиболее распространенному заболеванию глаз, которое может привести к снижению зрения вплоть до слепоты.
Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы
глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза
корнем радужной оболочки. В данной ситуации можно использовать в лечении способность некоторых препаратов снижать внутриглазное давление.
Длительные и частые ночные эпизоды гипотензии, обусловленные избыточной антигипертензивной терапией, связаны с прогрессированием глаукомы с нормальным внутриглазным давлением и ухудшением зрения (De Moraes C., 2013).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин.
Клонидин и бета-блокаторы снижают продукцию внутриглазной жидкости, улучшают
увеосклеральный отток и используются для уменьшения внутриглазного давления при
открытоугольной глаукоме, обычно в виде глазных капель. Однако и при пероральном
приеме эти препараты способны проникать в ткани глаза и оказывать лечебное действие.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бетаальфа-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические
вазодилататоры, резерпин.
Диуретики мало влияют внутриглазное давление. Ацетазоламид уменьшает секрецию внутриглазной жидкости и может использоваться при открытоугольной глаукоме,
хотя препарат не обладает антигипертензивным эффектом.
Комбинированная терапия
Следует учитывать, что бета-блокаторы (тимолол, бетаксолол) в глазных каплях,
применяемые при лечении глаукомы, хорошо всасываются через слизистую носа и желудочно-кишечного тракта, немного снижают АДc (5–6 мм рт. ст.) и могут усилить побочные эффекты пероральных бета-блокаторов, антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем).
Для лечения глаукомы используется альфа2-агонист бримонидин, который немного
снижает АДc (5–7 мм рт. ст.), иногда вызывает ортостатическую гипотензию (Nordlund
J.R. et al., 1995).
Пожилой возраст
Среди людей старше 60 лет АГ встречается в 60–90% случаев. Доминирует первичная АГ, но если заболевание появилось после 60 лет, то возрастает доля атеросклеротической реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма. Следует отметить феномен «псевдогипертензии» у пожилых, обусловленный повышением жесткости
сосудов.
У пожилых АДс является лучшим предиктором осложнений (ИБС, инсульт, терминальная ПН, общая смертность), чем АДд (MRFIT).
Исследования показывают очевидную пользу и безопасность антигипертензивного
лечения у пожилых (Syst-Eur, STOP). Абсолютная эффективность лечения в этой возрастной группе даже выше, чем у более молодых пациентов, поскольку исходно выше
риск сердечно-сосудистых осложнений.
У пациентов старше 80 лет снижение АД уменьшило частоту инсультов, ИМ и СН, но
не повлияло на смертность в исследовании INDIANA. Исследование HYVET было оста-
66
новлено досрочно, т.к. лечение индапамидом (± периндоприл) существенно снизило общую смертность, смертность от инсульта, риск СН у пациентов старше 80 лет при целевом уровне АД 150/80 мм рт. ст.
Лечение пожилых нужно проводить с осторожностью, поскольку повышается риск ортостатической гипотензии, нарушений мышления и эмоциональной сферы, а также часто имеются другие заболевания. При избыточном снижении АД у пожилых могут развиться латентные и симптомные сердечно-сосудистые осложнения, вплоть до инсульта
и ИМ. Начальные дозы препаратов составляют половину от дозы, рекомендованной для
более молодых пациентов.
Существуют доказательства, что у пациентов с АДс ≥ 160 мм рт. ст. оправдано снижение АДс до уровня 140–150 мм рт. ст. (ESC, 2013). Однако в исследовании INVEST
сердечно-сосудистая смертность и частота инсультов были выше, нежели в группе с
целевым уровнем АДс < 140 мм рт. ст.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА,
диуретики, ИАПФ.
Эффективность антагонистов кальция, диуретиков и ИАПФ у пожилых примерно
равна (STOP-2, ALLHAT). При изолированной систолической АГ эффективны диуретики
и пролонгированные антагонисты кальция, например, нитрендипин (SHEP, Syst–Eur).
Возможно, что тиазидовые диуретики и БРА эффективнее бета-блокаторов (LIFE,
Messerli F.H. et al., 1998).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты,
периферические вазодилататоры, резерпин.
У пожилых возрастает риск ортостатических реакций, вызываемых вазодилататорами (альфа1-блокаторы, периферические вазодилататоры) и большими дозами диуретиков.
Осторожность требуется при назначении препаратов, которые могут нарушить познавательные функции (резерпин, альфа2-агонисты).
Хирургические внесердечные операции
Умеренная АГ не является независимым фактором риска периоперационных сердечно-сосудистых осложнений. В то же время АГ предрасполагает к развитию ИБС, которая должна быть выявлена до операции.
Перед операцией необходимо добиться стойкого снижения АД, избегая развития ортостатической гипотензии. Операцию можно выполнять, если АДд < 110 мм рт. ст. Рекомендуется подобрать антигипертензивный препарат для внутривенного контроля АД в
периоперационном периоде (эсмолол, нитропруссид натрия, нитроглицерин). Последний прием пероральных препаратов обычно осуществляют утром в день операции.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Повышение АД во время операции вызывается операционным стрессом, сопровождающимся выраженной гиперкатехоламинемией. Поэтому применение бета-блокаторов
представляется особенно оправданным (ACC/AHA, 2009). Более того, показано, что у
пациентов с наличием сердечно-сосудистых факторов риска принимающих бета-блокаторы снижается риск осложнений и смертность.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты.
По данным мета-анализа рандомизированных исследований применение альфа2агонистов снижает летальность и частоту ИМ после сосудистых операций, а также риск
ишемии миокарда в интраоперационном периоде (Wijeysundera D.N. et al., 2009). Однако
в исследовании POISE-2 низкие дозы клонидина в периоперационном периоде не снизили риска смерти, инфаркта миокарда, зато увеличили риск клинически значимой гипотензии и брадикардии.
Прекращение приема перорального клонидина может привести к развитию синдрома
отмены, поэтому рекомендуют заменить препарат пластырем для поддержания уровня
препарата в плазме.
67
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ,
периферические вазодилататоры.
У пациенты с АГ чаще встречается интраоперационная гипотензия, которая ассоциируется с повышенным риском периоперационных сердечных и почечных осложнений.
Во время приема ИАПФ или БРА частота гипотензивных реакций возрастает.
Диуретики могут вызвать гиповолемию, поэтому лучше эти препараты заменить заранее и перед операцией провести ортостатическую пробу. Периферические миотропные вазодилататоры гидралазин и миноксидил повышают напряжение сосудистой
стенки и риск кровотечений из области сосудистых швов, а также снижают чувствительность к вазопрессорам. В двух исследованиях отмечено повышение риска хирургических кровотечений при использовании антагонистов кальция.
Послеоперационный период
После операции у 25% пациентов с АГ и у 5% пациентов с нормальным АД наблюдается повышение АДс > 210 мм рт. ст. или на 50 мм рт. ст. и более. Повышенное АД может
привести к кровотечению, усилению ишемии миокарда и СН. Основную роль в повышении АД играет симпатоадреналовая реакция. Среди других причин отмечают боль, гипоксию, избыточное введение жидкости, недостаточный уровень анестезии, растяжение
желудка, прием НПВП.
В связи с активизацией симпатоадреналовой системы препаратом выбора считают
бета-блокаторы. Возможно применение инфузии никардипина или фенолдопама.
Для профилактики и лечения подъема АД требуется эффективная анестезия (эпидуральная) и хорошая оксигенация. Нужно также учитывать возможность выраженной
артериальной гипотензии после устранения боли при назначении интенсивной антигипертензивной терапии.
Диуретики не показаны в первые 24–48 ч после операции ввиду риска гиповолемии
в период перераспределения крови. Выраженное снижение АД может наблюдаться при
введении венозных вазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид натрия).
Глава 2 . Дислипидемии
При нарушениях липидного обмена в случае отсутствия эффекта от диеты и расширения физической активности, а также при наличии заболеваний, обусловленных атеросклерозом сосудов, рекомендуют назначать медикаментозные препараты (табл. 2.1).
Таблица 2.1
Выбор препаратов в зависимости от типа дислипидемии
Группа препаратов
Препараты
Тип дислипидемии
Ниацин
Эндурацин
 триглицериды
 холестерин ЛПВП
Секвестранты желчных
кислот
Колестипол
Холестирамин
 холестерин ЛПНП
Ингибиторы абсорбции
холестерина
Эзетимиб
 холестерин ЛПНП
Никотиновая кислота
Статины
Фибраты
Аторвастатин
Розувастатин
Симвастатин
Гемифиброзил
Фенофибрат
Ципрофибрат
Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты
Ингибиторы синтеза
аполипопротеина B
 холестерин ЛПНП
 триглицериды
 холестерин ЛПВП
 триглицериды
(>5.6 ммоль/л)
Мипомерсен
68
 холестерин ЛПНП
(гомозиготная семейная
гиперхолестеринемия)
Ингибитор микросомального белка транспорта
триглицеридов
Ломитапид
 холестерин ЛПНП
(гомозиготная семейная
гиперхолестеринемия)
Сердечно-сосудистые заболевания
Аритмии
Атеросклероз коронарных сосудов и дислипидемии предрасполагают к возникновению ишемии миокарда и повышению риска аритмий.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.
В исследовании AVID у пациентов с ИБС и имплантированными кардиовертерами–
дефибрилляторами при лечении статинами наблюдалось достоверное снижение частоты фибрилляции желудочков или ЖТ. По данным исследования MADIT-CRT у пациентов
с
неишемической
кардиомиопатией,
принимавших
статины,
риск
ЖТ/фибрилляции желудочков был ниже на 77% и на 46% уменьшилось число разрядов
имплантированного кардиовертера-дефибриллятора.
У пациентов, ранее принимавших статины при остром коронарном синдроме, риск
ФП, ЖТ, фибрилляции желудочков, остановки сердца был ниже, по сравнению с пациентами, не принимавшими статины (GRACE).
В группе пациентов с ФП прием липидснижающих препаратов ассоциировался со
снижением общей смертности на 23%, сердечно-сосудистой смертности — на 29%, ишемических инсультов — на 44% (AFFIRM).
По данным исследования JUPITER повышение С-реактивного белка > 2 мг/л сопровождалось увеличение риска ФП, а прием розувастатина в дозе 20 мг/сут снизил риск
аритмии. В то же время, мета-анализ длительных и больших исследований статинов не
показал снижение риска рецидивов ФП (Rahimi K. et al., 2011; SPARCL).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты по данным мета-анализа не снижали
риск ЖТ у пациентов с ИКД и ФП.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, фибраты.
Никотиновая кислота повышает риск предсердных аритмий и при тяжелых, часто рецидивирующих формах аритмии противопоказана. В одном из исследований гемифиброзил увеличил частоту ФП.
Комбинированная терапия
Сочетание статинов (особенно симвастатина в дозе > 20 мг/сут) и амиодарона заметно повышает риск рабдомиолиза (FDA). Такой эффект объясняют подавлением активности цитохрома P450 3A4, участвующим в метаболизме статинов, амиодароном.
Среди факторов, повышающих риск рабдомиолиза, отмечают возраст > 65 лет, ПН, гипотиреоз. Амиодарон может повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови, а
также увеличить уровень холестерина ЛПНП (AHA/ACC, 2014).
Ишемическая болезнь сердца
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey дислипидемия выявлена в 58% случаев.
Пациентам с ИБС показана интенсивная терапия статинами (аторвастатин 80 мг, розувастатин 20–40 мг) с целью снижения уровня ХС ЛПНП в плазме крови > 50%
(ACC/AHA, 2013).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: статины.
По данным исследования 4S симвастатин при легкой или умеренной гиперхолестеринемии у больных со стенокардией или перенесенным ИМ снизил риск коронарной
69
смерти и ИМ на 55%. Профилактическая эффективность правастатина при ИБС и гиперхолестеринемии была подтверждена в исследованиях PLAC I, REGRESS и LIPID.
Даже при нормальном уровне холестерина в крови в исследовании CARE правастатин снизил частоту несмертельного ИМ и смертность от ИБС на 24% у больных с перенесенным ИМ. В исследовании Heart Protection Study у пациентов с ИБС назначение 40
мг симвастатина снизило летальность и частоту сердечно-сосудистых осложнений независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина < 5 ммоль/л и холестерина ЛПНП < 3 ммоль/л).
Атровастатин, назначенный пациентам с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардии, ИМ без подъема ST) в течение 4 мес., снизил частоту рецидивов
ишемии миокарда, требующей госпитализации, в исследовании MIRACL. Однако по данным Кокрейновского мета-анализа нескольких исследований назначение статинов в
первые 14 дней ИМ не снизило риска смерти, ИМ или инсульта (Cochrane Reviews, 2011).
В исследовании UCSD Statin Study показан умеренный (– 2,4 – 2,8 мм рт. ст.), но
достоверный, антигипертензивный эффект статинов.
Добавление статинов к антагонистам кальция существенно снижает частоту коронарного спазма, индуцированного ацетилхолином, по сравнению с лечением одними антагонистами кальция.
Симвастатин в дозе 80 мг/сут снизил риск контраст-индуцированной нефропатии, при
проведении чрескожного коронарного вмешательства, по сравнению с дозой 20 мг/сут.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, секвестранты желчных
кислот, фибраты, эзетимиб.
Эффективность остальных липиднормализующих препаратов для вторичной профилактики ИБС доказана не так убедительно, как у статинов.
В исследовании Coronary Drug Project никотиновая кислота снизила риск повторного
ИМ. По данным трех ангиографических исследований (FATS, HATS, CLAS) никотиновая
кислота в комбинации с другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза.
У пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП гемифиброзил снизил частоту нефатального ИМ и коронарной смерти в исследовании VA-HIT. Однако этот позитивный эффект не был подтвержден в остальных крупных исследованиях фибратов
(Coronary Drug Project, BIP). По данным мета-анализа исследований фибраты могут снизить риск коронарных событий, но не влияют существенно на риск смерти и инсульта
(Jun M. et al., 2010).
Реваскуляризация ИБС
Лечение высокими дозами статинов статинами позволяет существенно снизить риск
перипроцедурных осложнений при коронарных вмешательствах (Tentzeris I . et al., 2014;
PRIMITIVE; NAPLES II).
После коронарного шунтирования интенсивная гиполипидемическая терапия высокими дозами аторвастатина (80 мг/сут) снизила риск сердечно-сосудистых событий и повторных реваскуляризаций по сравнению с низкими дозами (10 мг/сут) (TNT).
Особенности диагностики инфаркта миокарда
Статин-индуцированная миопатия повышает уровень КК. Поэтому для диагностики
ИМ нужно ориентироваться на более специфичные маркеры некроза миокарда (креатинкиназа МВ, тропонины).
Комбинированная терапия
Ранолазин в два раза повышает концентрацию в плазме симвастатина и его активных метаболитов.
Холестирамин снижает всасывание жирорастворимого витамина К, что может привести к повышению риска кровотечений при сочетании с антикоагулянтами и дезагрегантами.
Пропранолол снижает биодоступность правастатина и ловастатина на 20%, возможно вследствие снижения печеночного кровотока, но не влияет на биодоступность
флувастатина.
70
Аспирин, как и другие ингибиторы простагландина, ослабляет гиперемию, вызванную
никотиновой кислотой вследствие вазодилатации.
В длительных клинических исследованиях не доказано снижение эффекта клопидогрела при лечении статинами (CHARISMA, CREDO).
Гемифиброзил, симвастатин и аторвастатин (но не питавастатин и правастатин) ингибируют фермент CYP3A4 и повышают риск гастроинтестинальных кровотечений на
88, 46 и 39% соответственно у пациентов, принимающих варфарин, по данным регистра
Medicaid, включившего более 350000 пациентов.
Ишемический инсульт
Транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты чаще всего развиваются
при атеросклеротическом поражении экстрацеребральных сосудов. В то же время связь
дислипидемии и частоты сосудистых мозговых осложнений в настоящее время недостаточно изучена.
Сниженный уровень холестерина ЛПВП ассоциируется с повышенным риском инсультов в исследовании Northern Manhattan Stroke Study.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.
По данным исследований CARE и LIPID правастатин снижал частоту негеморрагического фатального и нефатального инсульта у пациентов с ИБС при нормальном и повышенном уровне холестеринемии. В исследовании HPS показано, что симвастатин
уменьшал риск инсульта независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. В то же
время при отсутствии ИБС или высокого риска сосудистых заболеваний частота инсульта не понижалась.
У пациентов после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта
принимавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут снизился на 16% (2% абсолютно) риск фатального и нефатального инсульта, на 20% (3,5% абсолютно) сердечно-сосудистых событий, но общая смертность не изменилась (SPARCL).
Результаты ретроспективного наблюдения в течение 44 мес. за 794 пациентами после первого инсульта показало снижение риска повторного инсульта на 39%, а смертности на 78% (Athenian Stroke Registry).
По данным мета-анализа исследований по вторичной профилактике летальность пациентов после ишемического инсульта при лечении статинами снизилась, однако это
снижение произошло за счет уменьшения частоты фатальной ИБС, а не инсультов
(Cochrane Review, 2009).
Важно учитывать природу инсультов, т.к. лечение дислипидемии статинами после
геморрагического инсульта не только не снижает риски катастроф, но может даже повысить последние.
Эксперты международных обществ при наличии дислипидемии у пациентов после
транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта рекомендуют статины для
снижения уровня холестерина ЛПНП < 1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011). Статины показаны
даже если нет дислипидемии, но предполагается атеросклеротическая природа острого
нарушения мозгового кровообращения.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега-3
полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот,
фибраты, эзетимиб.
Профилактический эффект других липиднормализующих препаратов у пациентов
после ишемического инсульта изучен недостаточно. Гемифиброзил снизил частоту инсультов у пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП, но после коррекции
других факторов риска результаты оказались недостоверными (VA-HIT). Прием ниацина
ассоциировался со снижением частоты цереброваскулярных событий в Coronary Drug
Project.
Добавление эзетимиба к симвастатину, несмотря на большее снижение уровня холестерина ЛПНП, не повлияло существенно на динамику толщины сонной артерии
(ENHANCE).
71
Сердечная недостаточность
При СН снижается уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению
с пациентами без СН. Низкий уровень общего холестерина ассоциируется с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций в связи с декомпенсацией СН (EVEREST).
Снижение холестерина с помощью статинов уменьшает на 9–45% риск развития СН
у пациентов с ИБС, а также частоту госпитализации по поводу сердечной декомпенсации.
Рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили эффективность
лечения розувастатином пациентов с тяжелой СН III–IV ФК, в том числе при ишемической кардиомиопатии (CORONA, GISSI-HF). По данным мета-анализа исследований
прием аторвастатина, в отличие от розувастатина, ассоциировался со значительным
уменьшением общей смертности (– 61%), госпитализаций с декомпенсацией СН (– 70%)
и повышением ФВЛЖ (Michael J.L. et al., 2009; TNT, 2007).
В отличие от рандомизированных исследований, прием статинов пациентами в реальной жизни при длительном наблюдении ассоциировался со значительным снижением смертности независимо от природы СН (Gastelurrutia P. et al., 2012).
У 20–40% пациентов, принимающих статины, развивается мышечная утомляемость,
которая характерна для СН, а также возможно появление хронического кашля (Golomb
B.A. et al., 2012; Psaila M. et al., 2012).
Статины могут снизить риск венозных тромбоэмболий, частота которых существенно
возрастает при СН (JUPITER, 2009; Squizzato A. et al., 2010; Cochrane Reviews, 2011;
Biere-Rafi S. et al., 2013).
После трансплантации сердца для снижения риска васкулопатии трансплантанта, отторжения трансплантанта и риска злокачественных новообразований используют статины.
Другие заболевания и состояния
Диабет
Пациенты с диабетом имеют повышенный в 2–4 раза риск развития ИБС, цереброваскулярных заболеваний и атеросклероза периферических артерий, по сравнению с
людьми без диабета. Этот феномен ассоциируется с частыми нарушениями липидного
обмена.
У пациентов с диабетом 2 типа дислипидемия выявляется в 45% случаев, что превышает частоту нарушений липидного обмена среди населения. Диабетическая дислипидемия характеризуется повышением в плазме уровня триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также снижением холестерина ЛПВП.
По данным крупного европейского исследования среди пациентов с диабетом 1 типа
повышение уровня холестерина ЛПНП выявляется у 45% мужчин и женщин, а гипертриглицеридемия у 12% мужчин и 8% женщин (EURODIAB IDDM Complications Study).
Пациенты с диабетом на 80% чаще имеют нелеченную или недостаточно контролируемую дислипидемию по сравнению с пациентами без диабета (DIAB-CORE Consortium, 2012). У 43% пациентов с диабетом выявили дислипидемию (80% без лечения, 20%
неадекватное лечение), а у лиц без диабета — в 29%.
Эффективный контроль дислипидемии в существенно большей степени влияет на
снижение сердечно-сосудистой госпитализации, чем контроль гликемии у пациентов с
диабетом 2 типа (Nichols G.A. et al. et al., 2013).
Статины назначаются всем пациентом с диабетом после 40 лет для достижения целевого уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, а при наличии ИБС менее 1,8 ммоль/л (табл.
2.3).
72
Таблица 2.2
Целевые уровни липидов у пациентов с диабетом 2 типа
и дислипидемией (ADA, 2014; ESC/EAS, 2011; NCEP III; НОА, 2011)
Липиды плазмы
Целевой уровень (ммоль/л)
Общий холестерин
Холестерин ЛПНП
Холестерин ЛПВП
Триглицериды
< 4,4
< 1,8–2,6
> 1,0 (м), > 1,3 (ж)
< 1,7
Фибраты рекомендуются дополнительно к статинам у пациентов с гипертриглицеридемией > 2,3 ммоль/л и ХС ЛПВП < 0,88 ммоль/л (ACCORD, FIELD). Для лечения гипертриглицеридемии важное значение имеют физические нагрузки и диета с ограничением
углеводов до 50% суточного числа калорий, фруктозы до 50–100 г/сут (AHA, 2011).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.
Секвестрант желчных кислот колесевелам не только снижает уровень холестерина
плазмы но и применяется в качестве дополнительного средства для снижения гликемии
у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут вызвать
повышение уровня триглицеридов в плазме крови, поэтому требуется мониторинг триглицеридемии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты,
фибраты, эзетимиб.
В случае высокой гипертриглицеридемии применяют фибраты. Последние рекомендуют также при невысокой триглицеридемии в случае холестерина ЛПВП < 1,0 ммоль/л
и холестерина ЛПНП в диапазоне 2,6–3,3 ммоль/л (ADA, 2011).
Фибраты в большей степени снижают уровень триглицеридов и повышают уровень
холестерина ЛПВП, чем статины. Кроме того, фибраты могут повысить толерантность к
глюкозе и снизить потребность в антигипергликемических препаратах. В исследовании
DAIS у пациентов с диабетом 2 типа и легкой дислипидемией показано уменьшение атеросклеротической бляшки после лечения фенофибратом в течение трех лет.
В исследовании FIELD применение фенофибрата в дозу 200 мг/сут у пациентов с
диабетом 2 типа привело к снижению риска ретинопатии, требующей лазерной фотокоагуляции, и ампутации нижних конечностей.
По данным анализа небольших подгрупп пациентов можно предположить, что фибраты могут быть эффективны для первичной (Helsinki Heart Study) и вторичной (VA-HIT)
профилактики ИБС.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, статины.
По данным исследования 4S при легком или умеренном повышении холестерина у
больных с ИБС лечение дислипидемии с помощью симвастатина снизило риск коронарной смерти и ИМ на 9%, а в подгруппе больных с диабетом снижение риска составило
25%.
В исследовании Heart Protection Study у пациентов с диабетом без ИБС назначение
40 мг симвастатина уменьшило смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений
независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина < 5 ммоль/л
и холестерина ЛПНП < 3 ммоль/л).
В то же время, по данным мета-анализа 13 исследований статины на 9% повышают
риск развития диабета, особенно в старшей возрастной группе, при употреблении более
активных препаратов и высоких доз (Sattar N. et al., 2010; CNODES). У женщин в период
менопаузы статины повышали частоту развития диабета на 48% (WHI, 2012).
Разные статины могут отличаться степенью риска диабета. Представляется, что правастатин (40 мг/сут) реже, а розувастатин (20 мг/сут) чаще вызывает диабет, чем другие
статины, например, аторвастатин (80 мг/сут) (Navarese E.P. et al., 2013). Например, в
исследовании JUPITER риск диабета у пациентов, принимавших розувастатин, увеличился на 27%.
73
Риск диабета был выше на 12% при использовании высоких доз статинов, по сравнению с умеренными (Preiss D. et al., 2011).
Очевидно, что данное обстоятельство не должно ограничивать применение статинов
для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и событий, особенно у пациентов
высокого риска, т.к. польза перевешивает риск.
При нормальном уровне холестерина правастатин у больных с ИБС снизил риск коронарной смерти, нефатального ИМ и реваскуляризации примерно в равной степени у
пациентов с диабетом и без него (CARE). Аналогичные данные были получены и в исследовании LIPID.
Аторвастатин повышает резистентность к инсулину и уровень гликированного гемоглобина и эти эффекты зависят от дозы препарата.
Никотиновая кислота может вызывать гипергликемию, особенно в дозе > 3 г/сут. По
данным мета-анализа исследований в течение 3 лет приема ниацина у 29% пациентов
развилась нарушенная гликемия натощак, но частота диабета не увеличилась (Phan
B.A. et al., 2013). В исследовании ADMIT никотиновая кислота увеличила гликемию лишь
на 0,4 ммоль/л, при этом повысился уровень холестерина ЛПВП в плазме на 29% и понизился уровень триглицеридов на 23%, а холестерина ЛПНП на 8–9%.
Согласно рекомендациям ADA никотиновую кислоту рекомендуют использовать
только при хорошем контроле гликемии (HbA1c ≤ 7%) и желательно ограничить дозу 1–2
г/сут. Никотиновая кислота может быть целесообразна при высокой гипертриглицеридемии (для профилактики панкреатита) или при невысокой триглицеридемии в сочетании
с холестерином ЛПВП < 1,0 ммоль/л и холестерином ЛПНП в диапазоне 2,6–3,3 ммоль/л
(ADA, 2013).
Особенности лечения диабета
Липидные аномалии могут быть результатом нарушения метаболизма при диабете,
а хороший контроль гликемии способствует снижению диабет-ассоциированной дислипидемии. В частности, лечение антидиабетическими препаратами у пациентов с диабетом 2 типа уменьшает уровень триглицеридов в крови и не изменяет или немного повышает уровень холестерина ЛПВП. При оптимальном контроле гликемии можно добиться
снижения уровня холестерина ЛПНП на 10–15%.
Влияние антигипергликемических препаратов на показатели липидного спектра
плазмы представлено в табл. 2.3. Связь содержания инсулина и липидов в плазме достаточно сложна. С одной стороны, гиперинсулинемия у пациентов с диабетом 2 типа
тесно ассоциируется с сердечно-сосудистыми факторами риска (включая дислипидемию), а с другой — нормализация углеводного обмена при инсулинотерапии сопровождается улучшением липидного спектра.
Пиоглитазон повышает уровень холестерина ЛПНП на 5–10%, холестерина ЛПВП на
18–20% и снижает уровень триглицеридов на 10–12% (PROactive).
Многообещающим выглядит новый антигипергликемический препарат алеглитазар
(агонист PPAR-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом), который снижает уровень триглицеридов, холестерина ЛПНП и значительно повышает уровень холестерина ЛПВП (SYNCHRONY).
Таблица 2.3
Влияние антигипергликемических препаратов на липиды крови
(Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group,1999,
Primary Care Education Consortium, 2009)
Препараты
Холестерин
ЛПНП
=
Холестерин
ЛПВП
=
Общий
холестерин
=
Лираглютид

=

=

=
Инсулин

=
Метформин

=

=
Акарбоза
Вилдаглиптин
74
Триглицериды

=



Пиоглитазон
Препараты
сульфонилмочевины
Росиглитазон
Репаглинид
Ситаглиптин
Экзенатид




=
=
=
=

=
=

=
=
=


=
=





Комбинированная терапия
Фибраты (гемифиброзил) повышают концентрацию и усиливают гипогликемическое
действие препаратов сульфонилмочевины, пиоглитазона и росиглитазона. Холестирамин может увеличить гликемию при лечении глитазонами и препаратами сульфонилмочевины.
Комбинированное лечение фибратами и статинами оказалось не более эффективным, по сравнению с монотерапией статинами, у пациентов с диабетом 2 типа. В то же
время, такая комбинация может быть полезна при низком уровне холестерина ЛПВП и
триглицеридов (ACCORD).
Заболевания печени
Гиполипидемические препараты оказывают существенное позитивное влияние на
течение атеросклероза и сосудистых заболеваний, поэтому необходимо тщательно
взвесить обычно невысокий риск усугубления поражения печени.
Обструкция желчевыводящих путей, иногда сопровождающая диффузные заболевания печени, может привести к выраженной гиперхолестеринемии, резистентной к гиполипидемическим препаратам.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.
Секвестранты желчных кислот используются при холестатическом синдроме (внутрипеченочном, внепеченочном) с целью адсорбции желчных кислот из кишечника.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты,
статины, эзетимиб.
Статины, фибраты и никотиновая кислота в редких случаях могут повысить уровень
трансаминаз. Пока недостаточно ясно соответствует ли гипертрансаминаземия истинной гепатотоксичности (лекарственному гепатиту) или нет.
Риск развития острой печеночной недостаточности или гепатита, обусловленных
статинами, очень низкий и близок к уровню рисков при лечении другими медикаментами.
В рандомизированном исследовании назначение правастатина в высокой дозе пациентам с компенсированной хронической болезнью печени (гепатит С, неалкогольный стеатогепатит) не повысило риска удвоения уровня аланиновой трансаминазы (Lewis J.H.
et al., 2007).
При назначении статинов риск повреждения печени очень мал, поэтому мониторинг
трансаминаз в настоящее время не рекомендуется (FDA, 13.03.2012). Ранее предлагали
в случае повышения уровня трансаминаз до 3 раз и при отсутствии других симптомов
печеночной дисфункции продолжать прием статинов, если же гиперферментемия превышает 3–кратный уровень в двух и более анализах, уменьшить дозу, а при сохранении
проблемы отменить препарат.
По мнению некоторых специалистов назначение другого статина часто не приводит
к гиперферментемии. В случае активного заболевания печени и холестаза прием статинов противопоказан.
Статины могут уменьшить выраженность стеатоза и воспаления, уровень трансаминаз и сердечно-сосудистую заболеваемость при неалкогольной жировой болезни печени (GREACE, 2010; Cochrane Review, 2013).
75
Прием статинов может усилить устойчивый вирусологический ответ на противовирусную терапию у пациентов с гепатитом С и диабетом (Veterans Affairs Medical SAS
Datasets and Decision Support System).
При выраженной печеночной дисфункции со снижением связывающей активности
белков может повыситься риск статин-индуцированной миопатии.
По данным мета-анализа исследований прием статинов ассоциируется с уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы на 37% (Singh S. et al., 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ломитапид, мипомерсен, никотиновая
кислота, фибраты.
Гепатотоксичность никотиновой кислоты значительно повышается в дозе > 3 г/сут
(терапевтическая доза 2–6 г/сут) и обычно развивается через 1–4 нед. лечения.
Фибраты повышают литогенность желчи (снижается концентрация желчных кислот и
повышается концентрация холестерина) и риск камнеобразования в желчевыводящих
путях.
Ингибитор синтеза аполипопротеина B (белок образующий ядро атерогенных частиц)
мипоперсен и ингибитор микросомального белка транспорта триглицеридов ломитапид,
которые одобрены для лечения семейной гомозиготной гиперхолестеринемии, обладают гепатотоксическим действием и не показаны при умеренном или выраженном поражении печени (класс В–С по Чайлду), активной болезни печени, включая необъяснимое персистирующее повышение трансаминаз.
Коррекция дозы при печеночной недостаточности
При печеночной недостаточности В–С класса по Чайлду) следует уменьшить дозу
статинов и фибратов. Эзетимиб противопоказан при печеночной недостаточности (> 7
баллов по шкале Чайлда).
Лечение семейной гомозиготной гиперхолестеринемии
В тяжелых резистентных случаях семейной гомозиготной гиперхолестеринемии
может быть проведена трансплантация печени, которая приводит к быстрому снижению
уровня холестерина в плазме.
Подагра
Отмечается частое сочетание гиперурикемии и нарушения липидного обмена. Гипертриглицеридемия встречается у 75–80% пациентов с подагрой, а с другой стороны, гиперурикемия регистрируется у 82% пациентов с гипертриглицеридемией.
Более 50% пациентов с подагрой погибает от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Концентрация мочевой кислоты в плазме является независимым
фактором риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС (GREACE).
У пациентов с ИБС при уровне мочевой кислоты в плазме > 433 мкмоль/л общая
смертность в течение 2–3 лет была выше в 5 раз (3,4 против 17,1%), по сравнению с
уровнем < 303 мкмоль/л (Bickel C. et al., 2002). При этом гиперурикемия и подагра являются независимыми фактором риска смертности.
Заметим, что мочевая кислота сильный антиоксидант и повышение ее уровня может
быть компенсаторным процессом.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины, фибраты.
Фибраты снижают уровень мочевой кислоты в крови на 30% за счет урикозурического
действия. Однако фибраты также повышают выделение аллопуринола, поэтому при
комбинации этих средств гипоурикемическое действие препарата будет выражено
меньше.
Лечение дислипидемии аторвастатином ассоциируeтся со снижением урикемии
(GREACE). По-видимому, симвастатин не обладает таким эффектом.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты,
секвестранты желчных кислот, эзетимиб.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота.
76
Никотиновая кислота в дозе > 3 г/сут повышает урикемию, а в 5% случаев может
вызвать вторичную подагру.
Хроническая болезнь почек
У пациентов даже при нетяжелой ХБП часто (64%) выявляется дислипидемия, проявляющаяся преимущественно повышением уровня триглицеридов и снижением холестерина ЛПВП. Особенно выражены нарушения липидного обмена при наличии диабета
или нефротического синдрома.
Изменения липидного обмена способствуют развитию атеросклероза и ИБС, являющейся основной причиной смерти пациентов с ХБП.
Повышение уровня холестерина ЛПНП и апоВ-белка, входящего в состав ЛПНП, коррелирует с быстрым прогрессированием ПН.
По данным мета-анализа контролируемых исследований лечение статинами ассоциировалось со снижением риска сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП 2–3 стадий
(PPP, HPS), в отличие от противоречивых результатов на 4–5 стадиях (4D, AURORA vs
SHARP).
Лечение дислипидемии статинами может уменьшить протеинурию, а результаты
оценки влияния на замедление прогрессирования ХБП противоречивы (TNT, CARDS,
SHARP, Navaneethan S.D., et al., 2009, GREACE, ALLIANCE, PLANET I–II, SHARP).
Лечение статинами в неинтенсивном режиме показано всем пациентам с ХБП со СКФ
<60 мл/мин/1,73 м2 старше 50 лет и пациентам в возрасте 18–49 лет при наличии дополнительных факторов риска (ИБС, диабет, перенесенный ишемический инсульт, 10-летний риск коронарной смерти или ИМ > 10%) (KDIGO, 2013). Эффективность терапии статинами значительно снижается у пациентов на диализе.
Цель лечения дислипидемии при наличии ХБП, которая рассматривается как большой фактор риска сердечно-сосудистых событий, заключается в достижении уровня холестерина ЛПНП < 1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.
Статины были эффективны для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с перенесенным ИМ и уровнем холестерина < 6,21 ммоль/л при
нетяжелой ХБП (CARE). По данным анализа трех рандомизированных исследований
правастатин достоверно уменьшал риск коронарных событий на 22%, а общую смертность на 14% у пациентов с ИБС или высоким риском ИБС (PPP, 2004). Важно отметить,
что статины снижали годовую смертность у пациентов после ИМ на 2–4 стадиях ХБП
(регистр SWEDEHEART).
По данным мета-анализа общая и сердечно-сосудистая смертность при лечении статинами пациентов с ХБП, не требующей диализа, снижалась на 19% и 20% соответственно (Cochrane Database, 2009). Статины также уменьшали риск сердечно-сосудистых событий и смертность у пациентов на диализе (Hou W. et al., 2013).
Активная гиполипидемическая терапия статинами безопасна и более эффективна у
пациентов с ИБС и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (TNT). Большие сердечно-сосудистые события встречались на 32–35% реже при лечении аторвастатином в дозе 80 мг/сут против
10 мг/сут.
У пациентов с ИБС лечение аторвастатином одинаково снижало риск сердечно-сосудистых событий как при наличии ХБП, так и без таковой (ALLIANCE).
Данные по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий противоречивы.
У пациентов на гемодиализе назначение розувастатина или аторвастатина не снизило
риск сердечно-сосудистой смертности, нефатальных ИМ и инсультов (AURORA, 4D). С
другой стороны, по данным исследования SHARP комбинация 20 мг симвастатина и 10
мг эзетимиба позволила уменьшить риск сосудистых событий (геморрагического инсульта, реваскуляризаций) на 17%, обусловленных атеросклерозом у пациентов с ХБП
3–4 стадий, при этом не удалось установить независимый вклад эзетимиба. Аналогичные результаты ранее были показаны в исследованиях TNT и Pravastatin Pooling Project.
77
Статины эффективно предупреждают сердечно-сосудистые события на ранних стадиях ХБП и менее эффективны на поздних стадиях заболевания почек, включая трансплантацию почек и диализ (Palmer S.C. et al., 2012; Natsuaki M. et al., 2012).
Возможно, что влияние статинов на почки отличается. По данным двух исследований
PLANET аторвастатин в дозе 80 мг снизил протеинурию на 20% и не повлиял на СКФ, в
то время как розувастатин в дозах 10 и 40 мг не влиял на протеинурию, а в дозе 40 мг
даже снижал СКФ на 8 мл/мин/1,73 м2 ежегодно.
По данным мета-анализа исследований статины дозозависимо замедляют прогрессирование ХБП и умеренной протеинурии (Geng Q. et al., 2014).
Наличие ХБП повышает риск статин-индуцированной миопатии/миозита (миалгии +
повышение креатинкиназы плазмы в 1–10 раз) и рабдомиолиза (повышение креатинкиназы плазмы в 10 раз и более ± острое повреждение почек), при развитии которой можно
попробовать уменьшить дозу препарата, перейти на режим приема через день, заменить на эзетимиб.
Данные рандомизированных исследований не подтверждают опасений относительно повышения риска повреждения почек при лечении статинами (Dormuth C.R. et
al., 2013; Bangalore S. et al., 2014).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега-3
полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот,
эзетимиб.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: фибраты.
Прием фибратов, возможно за исключением гемифиброзила, приводит к повышению
уровня креатинина плазмы на 12–17%, вероятно вследствие нарушения синтеза вазодилатирующих простагландинов и снижения СКФ. При повышении уровня креатинина
более 30% фибраты рекомендуют отменить (Sica D.A., 2009).
В течение 3 мес. применения фибратов возрастает частота госпитализаций и консультаций нефрологов (Zhao Y.Y. et al., 2012). В то же время, фибраты снижают риск
сердечно-сосудистых событий (Jun M. et al., 2012). Отдаленные последствия использования фибратов у пациентов с ХБП недостаточно изучены.
Пациентам с ХБП при очень высоком уровне триглицеридов в плазме (≥ 11,3
ммоль/л) показано лечение фибратами для снижения риска последствий гипертриглицеридемии, если не удается устранить причину дислипидемии (KDIGO, 2012). Если же
повышение триглицеридов небольшое, то вначале рекомендуют изменить образ жизни
и принимать статины.
При повышении уровня креатинина более 30% от исходного целесообразно прекратить лечение фибратами.
Профилактика ИБС
Согласно данным исследования PREDIMED средиземноморская диета не влияет
существенно на функцию почек.
После чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с нетяжелой ХБП (СКФ
> 30 мл/мин/1,73 м2) статины на 20% снизили риск больших сердечно-сосудистых
событий в течении 2,6 лет наблюдения, а при более тяжелой дисфункции почек риск
существенно не изменился (CREDO-Kyoto Registry Cohort-2).
Дозы препаратов при ПН
При ХБП 3–5 стадий рекомендуется ограничить дозы аторвастатина до 20 мг/сут, розувастатина до 10 мг/сут, симвастатина до 40 мг/сут, флувостатина до 80 мг/сут, эзетимиба до 10 мг/сут ввиду повышения риска побочных эффектов, например, тяжелой миопатии (KDIGO, 2012). В российских рекомендациях рекомендуемые максимальные дозы
для флувостатина и симвастатина ниже — 40 и 20 мг соответственно (НОА, 2012).
При лечении фибратами также повышается риск тяжелой миопатии.
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 2.2.
78
Таблица 2.4
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Гемифиброзил
Никотиновая кислота
Флувостатин
Розувастатин
Симвастатин
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
75%
50%
50%
25%
100%
50–100%
10 мг через 24 ч
5 мг через 24 ч
100%
10 мг через 24 ч
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Глава 3 . Хроническая сердечная
недостаточность
Дисфункция ЛЖ развивается вследствие снижения сократимости миокарда и/или
нарушения расслабления и податливости сердечной мышцы. Диагностика различных
форм дисфункции ЛЖ осуществляется обычно при помощи эхокардиографии. В случае
появления клинических симптомов определяется сердечная недостаточность (СН).
Систолическая дисфункция ЛЖ развивается при значительном поражении миокарда,
чаще вследствие ИМ. При этом отмечается снижение ФВЛЖ (< 40%) и дилатация полости ЛЖ.
В лечении систолической СН применяются диуретики, ИАПФ, дигоксин и бета-блокаторы (табл. 3.1 При невозможности использовать ИАПФ вследствие кашля применяют
БРА.
Таблица 3.1
Препараты, применяемые для лечения СН
Группа
Антагонисты
альдостерона
БРА
Спиронолактон, эплеренон
Бета-блокаторы
Метопролола сукцинат, бисопролол, небиволол, карведилол
Диуретики
ИАПФ
Сердечные
гликозиды
Препараты
Валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан
Петлевые: фуросемид, торасемид
Тиазидовые: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон
Каптоприл, лизиноприл, рамиприл, эналаприл
Дигоксин
Дигоксин назначают в основном при постоянной ФП, кардиомегалии и пониженном
АД.
Диастолическая дисфункция ЛЖ встречается в 20–40% всех случаев СН. При этой
форме размер и сократимость ЛЖ не изменены, а определяется снижение скорости
трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения или регистрируется рестриктивный тип наполнения. В настоящее время лечение диастолической СН не разработано.
Хроническая СН чаще встречается у пожилых пациентов, имеющих различные сопутствующие заболевания. Не случайно, после установления диагноза СН более чем в
79
половине случаев (62%) причиной госпитализации являются не сердечно-сосудистые
болезни.
Желудочно-кишечные заболевания
Желудочно-пищеводный рефлюкс
Желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь встречается у 20–40% населения, но
выраженные проявления, заставляющие обращаться к врачу, регистрируются только у
2%. Опасность осложнений (эзофагит, язвы, стриктуры, кровотечения, малигнизация)
требуют активного лечения. Рассмотрим влияние медикаментозных препаратов на тонус нижнего пищеводного сфинктера, слабость которого является одним из основных
механизмов заболевания.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, дигоксин,
диуретики, ИАПФ, карведилол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.
Нитраты снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера и усиливают рефлюксы.
Комбинированная терапия
ИПП (омепразол, лансопразол) снижают кислотность желудочного сока и повышают
всасывание дигоксина.
Особенности лечения желудочно-пищеводной рефлюксной болезни
ИПП (пантопразол) в эксперименте снижают сократимость миокарда в терапевтических концентрациях. Однако у пожилых пациентов в когортном исследовании не было
выявлено связи приема ИПП и повышением смертности пациентов с хронической СН
(Oudit G.Y. et al., 2011).
Заболевания печени
Вирус гепатита С может повреждать миокард вследствие миокардита (кардиомиопатии) или васкулита при смешанной криоглобулинемии.
Почти половина пациентов с циррозом печени, которым проведена трансплантация
печени, имеют признаки дисфункции сердца, а 7–21% смертей после трасплантации
сердца связаны с явной СН (Zardi E.M. et al., 2010). Такое поражение сердца описывается в рамках цирротической кардиомиопатии, характеризующейся систолической и
диастолической дисфункцией, гипертрофией преимущественно перегородки и задней
стенки, дилатацией левого предсердия, удлинением QT интервала (Kowalski H.J.,
Abelmann W.H., 1953).
При правожелудочковой СН наблюдается увеличение печени с положительным гепатоюгулярным рефлюксом. Часто отмечаются спленомегалия и асцит, не всегда соответствующие степени СН.
Снижение печеночного кровотока при застойной СН приводит к уменьшению снабжения гепатоцитов кислородом, некрозу и фиброзу с повышением уровня трансаминаз
в плазме крови (которое не является фактором риска неблагоприятного прогноза СН, в
отличие от билирубина (Wu A.H. et al., 2013). Истинный цирроз печени вследствие СН
встречается крайне редко.
Варикозные вены пищевода при СН наблюдают в 7%, обычно без кровотечений. Очень
редко застойное поражение печени приводит к выраженной печеночной недостаточности,
хотя описаны случаи печеночной энцефалопатии с комой.
После достижения компенсации СН проявления гепатопатии (гипербилирубинемия,
повышение трансаминаз, гепатомегалия) обычно исчезают.
80
Отметим, что гепатомегалия и изменение биохимических показателей у пациентов с
застойной СН могут быть обусловлены и другой причиной, чаще всего вирусным гепатитом или злоупотреблением алкоголя.
Особенности лечения вирусного гепатита
Небольшие исследования показали эффективность при вирусном миокардите интерферона (который, однако, может вызвать кардиомиопатию и уменьшить сократимость
миокарда), иммуносупрессивной терапии (преднизолон, азатиоприн) (Frustaci A. et al.,
2002; Khakoo A.Y. et al., 2009).
Противовирусное лечение гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином не показано в случае выраженной СН (AASDL, 2009).
Дозы препаратов при печеночной недостаточности
Эналаприл в печени метаболизируется в активную форму эналаприлат, поэтому его
эффективность при печеночной недостаточности значительно снижается. Фозиноприл
обычно выводится через печень (46%) и через почки (44%), а при печеночной недостаточности — преимущественно через почки.
Валсартан выводится преимущественно через желчевыводящие пути (70%) в неизмененном виде, поэтому снижение дозы препарата необходимо лишь при холестазе и
тяжелой печеночное недостаточности.
Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 3.2.
Таблица 3.2
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, рамиприл,
фозиноприл)
Тиазидовые диуретики, торасемид, фуросемид, спиронолактон
Дигоксин
Валсартан, кандесартан
Доза снижается
ИАПФ (зофеноприл, эналаприл)
Карведилол
Дигитоксин
Бета-блокаторы (метопролол)
Сердечно-сосудистые заболевания
Аритмии
Дисфункция синусового узла
Нередко поражение миокарда сочетается с повреждением синусового узла и синусовой брадиаритмией — синдромом слабости синусового узла. В этом случае выделяют
«брадизависимый» компонент СН, для лечения которого повышают ЧСС с помощью кардиостимуляции.
Кроме того, у половины пациентов с синдромом слабости синусового узла сама выраженная брадикардия (< 40 в мин) является причиной СН при отсутствии дисфункции
миокарда.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.
Инфузии симпатомиметиков применяют для симптоматического лечения терминальной СН. Симпатомиметики повышают частоту замещающего предсердного или АВ
ритма, АД и показаны как временная мера при острой симптоматической брадикардии.
81
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики,
ИАПФ.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дигоксин.
Дигоксин и бета-блокаторы подавляют функцию синусового узла и поэтому противопоказаны. Отметим, что в исследованиях эффективности бета-блокаторов при СН не
включались пациенты с ЧСС меньше 65 в мин. Cтепень негативного действия дигоксина
на синусовый узел весьма вариабельна при его дисфункции, и в ряде случаев этот препарат не ухудшает пейсмейкерную активность. Заметим, что при синусовой брадикардии дигоксин не повышает сократимость миокарда.
Кардиостимуляция
Поскольку сама брадикардия может приводить к снижению сердечного выброса, то
нужно повысить ЧСС. При синдроме слабости синусового узла эффект дает только кардиостимуляция, предпочтительнее двухкамерная с частотной адаптацией (DDDR), которая снижает риск синдрома кардиостимулятора и ФП.
При дисфункции ЛЖ электростимуляция верхушки правого желудочка может привести к асинхронному сокращению желудочков, ухудшению систолической и диастолической функции ЛЖ. Поэтому при сниженной ФВЛЖ и выраженных симптомах СН показана
ресинхронизирующая терапия (трехкамерная кардиостимуляция), а если был ранее имплантирован одно- или двухкамерный кардиостимулятор, то целесообразна замена на
трехкамерный (ESC, 2013).
Атриовентрикулярная блокада
При выраженной АВ блокаде имеется «брадизависимый» компонент СН, для коррекции которого достаточно повысить ЧСС. Кроме того, при сочетании СН и нарушения АВ
проведения необходимо учитывать влияние препаратов на проводящую систему
сердца.
АВ блокада 1 степени, госпитализированных с СН, независимо ассоциируется с госпитальной летальностью, риском смерти и госпитализаций после выписки, имплантациями электрических устройств и общей смертностью по данным корейского регистра
(Park S.J. et al., 2013).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.
Симпатомиметики (допамин) в виде длительных инфузий применяют для симптоматического лечения рефрактерной СН. Симпатомиметики повышают частоту замещающего АВ ритма, АД и показаны как временная мера при острой симптоматической брадикардии. Следует учитывать, что при дистальной АВ блокаде повышение частоты
наджелудочкового ритма может привести к усилению брадикардии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики,
ИАПФ.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дигоксин.
Дигоксин и бета-блокаторы подавляют проведение по АВ соединению и поэтому противопоказаны.
Особенности лечения АВ блокады
Для лечения брадиаритмической СН при АВ блокаде 2–3 степени применяют двухкамерную или желудочковую кардиостимуляцию.
Биветрикулярная стимуляция повысила физические возможности пациентов с АВ
блокадой и СН в исследовании PREVENT-HF German Substudy.
В случаях АВ блокады с показаниями для кардиостимуляции и систолической СН I–
III класса бивентрикулярная кардиостимуляция по сравнению с правожелудочковой снизила общую смертность, частоту неотложных визитов для парентерального лечения СН
или увеличения конечно-систолического объема левого желудочка на ≥15% (BLOCKHF).
82
Желудочковые тахиаритмии
В исследованиях установлено, что только 50% больных с дисфункцией ЛЖ умирают
от прогрессирующей СН, а в остальных случаях причиной смерти является желудочковая тахикардия, переходящая в фибрилляцию желудочков (внезапная сердечная
смерть).
При суточном мониторировании ЭКГ в 60–80% случаев СН регистрируются частые и
сложные желудочковые аритмии, тяжесть которых нарастает по мере прогрессирования
СН. Неустойчивая ЖТ с высокой ЧСС ассоциируется с повышением общей смертности
в 2,4 раза (SCD-HeFT, 2013).
Поражение миокарда и гипокалиемия, вызванная активацией симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, предрасполагают к развитию тахиаритмий. В этой связи
многие специалисты рекомендуют избегать даже пограничного уровня калия в плазме в
диапазоне 3,5–3,8 ммоль/л.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
В исследованиях BHAT, MERIT-HF и CIBIS II была показана способность бета-блокаторов снижать летальность при систолической СН.
Бета-блокаторы используются у пациентов с удлиненным интервалом QT для профилактики ЖТ, при этом пропранолол и надолол эффективнее метопролола
(Chockalingam T. et al., 2012).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, ИАПФ.
Доказано снижение летальности при назначении ИАПФ (SAVE, AIRE, TRACE). ИАПФ
способны уменьшить частоту желудочковых аритмий при СН, но этот эффект не является собственно антиаритмическим.
Калийсберегающий эффект спиронолактона и ИАПФ может оказаться полезным при
гипокалиемических аритмиях.
Заметим, что бивентрикулярная кардиостимуляция, применяемая для улучшения гемодинамики при СН, снижает индуцируемость мономорфной ЖТ у пациентов с ишемической кардиомиопатией.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики, дигоксин.
При длительном приеме диуретиков, особенно тиазидовых, следует контролировать
содержание калия и магния в организме. В исследовании MRFIT применение гидрохлортиазида в дозе 50–100 мг/сут или хлорталидона в дозе 50 мг/сут у больных с АГ и
изменениями на ЭКГ привело к повышению частоты внезапной смерти. В исследовании
SOLVD у пациентов, которые принимали тиазидовые и петлевые диуретики риск аритмической смерти был выше в 1,3 раза, по сравнению с получавшими калийсберегающие
диуретики. Поэтому в настоящее время тиазидовые диуретики рекомендуется назначать в небольшой дозе (например, гидрохлортиазид 25 мг/сут) или комбинировать со
спиронолактоном (RALES).
В отличие от гидрохлортиазида, индапамид может увеличить интервал QT.
Дигоксин с одной стороны может подавить аритмии за счет компенсации СН, а с другой стороны, в повышенной концентрации провоцирует нарушения сердечного ритма.
Аритмии являются самыми частыми (около 70%) проявлениями гликозидной интоксикации. Среди гликозидных аритмий доминирует ФП, нередко в сочетании с АВ блокадой и
дисфункцией синусового узла.
Комбинированная терапия
Фенитоин, применяемый при дигиталисных аритмиях, уменьшает диуретическое
действие фуросемида. При сочетании диуретиков с препаратами, удлиняющими интервал QT (1А и 3 класса), даже небольшая гипокалиемия может привести к повышению
риска жизнеопасных желудочковых аритмий. Таким больным следует назначать диуретики только вместе с калийсберегающими средствами.
83
Лечение аритмий
Желудочковая экстрасистолия может вызвать развитие кардиомиопатии со снижением ФВЛЖ, в то время как абляция очагов частой желудочковой экстрасистолии позволяет улучшить функцию ЛЖ как у асимптомных, так и симптомных пациентов.
Повысить ФВЛЖ у пациентов с дисфункцией ЛЖ можно с помощью амиодарона
(Sousonis V., 2014).
Инвазивное лечение
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора показана для профилактики внезапной смерти у пациентов с дисфункцией ЛЖ при устойчивой ЖТ или перенесенной остановке сердца (ВНОА, 2013). Инвазивный метод лечения оказался эффективнее амиодарона (SCD-HeFT).
Применение кардиовертера-дефибриллятора показано пациентам с ФВЛЖ < 35 % и
СН II–III ФК может снизить уровень общей смертности, независимо от наличия желудочковых аритмий (AMIOVIRT, DEFINITE, SCD-HeFT).
Фибрилляция предсердий
У 10–30% пациентов с хронической СН регистрируется ФП, которая снижает переносимость физических нагрузок и ухудшает прогноз (SOLVD).
При этой аритмии исчезает систола предсердий, и сердечный выброс снижается примерно на 25%. Кроме того, тахикардия приводит к уменьшению наполнения ЛЖ во время
непродолжительной диастолы и снижению ударного объема крови.
Уровень В-натриуретического пептида, отражающий состояние миокарда предсердий, тесно коррелирует с частотой рецидивов ФП, риском инсульта и смертностью (Hijazi
Z. et al., 2013).
В исследовании SPAF установлено независимое влияние СН, дисфункции ЛЖ на
риск тромбоэмболий при ФП, однако в других независимость не была подтверждена
(Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007; ACCP, 2012; ARISTOTLE).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, ИАПФ, эплеренон.
Бета-блокаторы обеспечивают лучший контроль ЧСС при физической нагрузке и
эмоциональном стрессе, чем дигоксин, однако не снижают смертности при СН (Rienstra
M. et al., 2013).
Заметим, что наиболее эффективен для контроля ЧСС атенолол, а не рекомендуемые при хронической СН метопролола сукцинат, бисопролол или карведилол. Для контроля ЧСС дигоксин нередко комбинируют с бета-блокаторами.
ИАПФ могут снизить частоту впервые возникшей и, возможно, рецидивов ФП у пациентов с СН (SOLVD, Val-HeFT). В то же время, ИАПФ не снизили смертность у пациентов
с ФП до 75 лет по данным дополнительного анализа исследований SPORTIF (Lip G.Y. et
al., 2007).
У пациентов с нетяжелыми симптомами систолической СН эплеренон снижает риск
появления ФП (EMPHASIS-HF).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, карведилол.
По данным исследования GISS валсартан не снизил риск рецидивов ФП.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики, дигоксин.
Дигоксин снижает АВ проведение за счет ваготонии и повышает сократимость миокарда. По данным анализа исследования AFFIRM прием дигоксина у пациентов с ФП в
сочетании с систолической СН или без таковой ассоциировался с повышением смертности на 41% (Whitbeck M.G. et al., 2012).
Диуретики способствуют потере калия и магния, повышая риск рецидивов аритмии.
В случае постоянной ФП калийуретический эффект диуретиков мало значим. При активной диуретической терапии может увеличиться риск тромбозов и тромбоэмболий.
84
Сердечная ресинхронизирующая терапия
У пациентов с СН в исследовании MADIT-CRT лечение с помощью сердечной ресинхронизирующей терапии снизило на 53% риск развития предсердной тахикардии, которая ассоциировалась с повышением смертности. В то же время после сердечной ресинхронизирующей терапии риск ФП не уменьшился в исследовании CARE-HF.
У пациентов с ФП и СН III–IV ФК в сочетании с БЛПНГ показано снижение смертности,
увеличение систолической функции ЛЖ и улучшение функционального состояния после
ресинхронизирующей терапии. По сравнению с пациентами с синусовым ритмом ресинхронизирующая терапия у пациентов с ФП сопоставимо улучшает ФВЛЖ, но в меньшей
степени повышает функциональный класс, качество жизни, переносимость физических
нагрузок (Upadhyay G.A. et al., 2008; Wilton S.B. et al., 2011). Основной проблемой является достижение бивентрикулярной кардиостимуляции при ФП вследствие нерегулярного быстрого ритма.
При неполной (99%) бивентрикулярной кардиостимуляции показана абляция АВ соединения (ESC, 2013). Абляция АВ соединения и ресинхронизирующая терапия у пациентов персистирующей ФП, СН, ФВЛЖ ≤ 35 % и QRS ≥ 120 мс снижает смертность по
сравнению с контролем ЧСС медикаментами (CERTIFY).
Артериальная гипертензия
Повышенное АД является фактором риска СН и может в 4–7% случаев быть основной причиной СН. В последнем случае вначале признаки СН появляются при сохраненной сократимости миокарда и обусловлены нарушением процессов расслабления гипертрофированной сердечной мышцы. Снижение сократимости миокарда развивается
позднее, поскольку компенсаторные возможности миокарда ЛЖ велики.
С другой стороны, застойная СН в 4,5% случаев приводит к повышению АД. При СН
II–III ФК во время нарастания отеков АД может повышаться до 155–180/95–100 мм рт.
ст., а при IV ФК до 160–180/95–115 мм рт. ст. В этом случае мало изменяются сосуды
глазного дна, редко развиваются гипертонические кризы, а после схождения отеков АД
нормализуется.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: БРА, бета-блокаторы, диуретики, ИАПФ.
Если метопролол мало эффективен при дилатационной кардиомиопатии, том может
быть эффективен карведилол.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, дигоксин.
Особенности лечения сердечной недостаточности
Ресинхронизирующая терапия приводит к увеличению АДс в среднем на 4 мм рт. ст.
без существенного влияния на АДд.
Артериальная гипотензия
При выраженном снижении сократимости миокарда, обусловленном чаще ИМ и дилатационной кардиомиопатией, может развиться артериальная гипотензия.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.
Инфузия симпатомиметиков (допамин) повышает АД.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, дигоксин.
Дигоксин мало влияет на АД и в данном случае может быть препаратом выбора.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые.
В случае необходимости назначения мочегонных препаратов предпочтение следует
отдать петлевым диуретикам (фуросемид, торасемид), поскольку они меньше снижают
АД, чем тиазидовые препараты.
85
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, бета-блокаторы, диуретики тиазидовые,
ИАПФ.
Клинические проявления артериальной гипотензии возникают в первые дни после
начала терапии ИАПФ и позднее часто исчезают. ИАПФ не рекомендуют назначать при
АДс < 90 мм рт. ст. Риск артериальной гипотензии при лечении ИАПФ возрастает при
дефиците натрия и гиповолемии (диуретики, рвота, диарея). Заметим, что при СН эффективность ИАПФ в малых дозах, во-видимому, не уступает таковой при достаточно
больших дозах (каптоприл 150 мг/сут, эналаприла 40 мг/сут), апробированных в ряде
крупных исследований (CONSENSUS, SAVE, SOLVD). Например, эффект эналаприла в
дозах 5 мг и 20 мг в сутки, а лизиноприла в дозах 2,5–5 и 32,5–35 мг в сутки достоверно
не отличался в исследованиях NETWORK и ATLAS.
Заметим, что периндоприл обладает мягким антигипертензивным эффектом и после
приема первой дозы мало снижает АД.
Бета-блокаторы снижают АД, поэтому в исследования эффективности бета-блокаторов при СН не включались пациенты с АДс < 85 мм рт. ст.
Ишемическая болезнь сердца
Ишемическая болезнь сердца является основной причиной сердечной недостаточности и регистрируется примерно у двух третей пациентов с нарушением сократительной
способности миокарда ЛЖ. У пациентов выявляют перенесенный ИМ, выраженную стенокардию, дисфункцию папиллярных мышц. После ИМ у 26% пациентов развивается
стойкая СН (Worcester study, 2011).
Для исключения ишемической кардиомиопатии можно использовать индекс Агатсона, который оценивает кальцификацию коронарных артерий методом рентгеновской
компьютерной томографии.
Стабильная стенокардия
Хроническая недостаточность кровоснабжения сердечной мышцы может привести к
стойкому снижению сократимости («спящий миокард»). После острой тяжелой ишемии
также возможно обратимое снижение сердечной сократимости, называемое «оглушенным миокардом». В этих случаях для диагностики жизнеспособного миокарда применяют
фармакологическую стресс-эхокардиографию с добутамином и перфузионную сцинтиграфию с Tl201. При выявлении жизнеспособного миокарда показана реваскуляризация сердечной мышцы.
С другой стороны, снижение насосной функции сердца приводит к гипоксемии, повышению нагрузки на миокард и учащению стенокардии.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы относятся к основным антиангинальным препаратам. Карведилол
обладает антиангинальными свойствами, но не одобрен FDA для лечения стенокардии.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, бета-альфа-блокаторы.
В исследованиях SAVE и SOLVD в подгруппе пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ
лечение ИАПФ ассоциировалось с уменьшением частоты сердечных осложнений, причем этот эффект не зависел от степени снижения АД.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики,
дигоксин.
Проведение диуретической терапии требует осторожности, поскольку повышается
риск аритмии при дефиците калия.
Особенности лечения стенокардии
Пациентам со стенокардией и СН показана коронарная ангиография с последующим
коронарным шунтированием, которое увеличивает продолжительность жизни. Эффект
коронарной ангиопластики на выживание у таких пациентов менее выражен.
Может ли улучшить течение и прогноз СН проведение реваскуляризации у пациентов
с ИБС без стенокардии? Теоретически хирургическая реперфузия может уменьшить
86
дисфункцию миокарда и симптомы СН при наличии жизнеспособной мышечной ткани.
Однако в исследовании CASS коронарная реваскуляризация не привела к улучшению
функции сердца и симптомов, а также не снизила риска повторного ИМ и летальность.
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора может снизить смертность у пациентов с
ФВЛЖ < 35%, особенно в раннем периоде после реваскуляризации (ASCERT, 2012).
Длительное лечение дислипидемии статинами снизило вероятность развития СН у
пациентов после ИМ (4S) и летальность у пациентов с СН (ELITE II). При назначении
пациентам с СН аторвастатина (80 мг, но не 10 мг) снижалась частота госпитализаций
(TNT). В исследовании CORONA розувастатин снизил частоту госпитализаций у пациентов с систолической СН, но не повлиял на частоту сердечно-сосудистых событий. Не
снизилась сердечно-сосудистая смертность после лечения розувастатином в течение
3,9 лет пациентов с СН (GISSI-HF). По данным мета-анализа, статины могут повысить
ФВЛЖ, снизить риск госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Выявлена также гетерогенность статинов — лучшие результаты показал аторвастатин, особенно по сравнению с розувастатином.
Физическая реабилитация пациентов с СН и стабильной стенокардией дает хороший
эффект только при ФВЛЖ > 40%.
Курение повышает риск рецидивов СН и смертность у пациентов с дисфункцией ЛЖ.
Комбинированная терапия
Способность аспирина ослаблять благоприятное действие ИАПФ на гемодинамику,
толерантность к физической нагрузке и выживаемость у больных с хронической СН и
ИБС сильно преувеличена.
ИАПФ, независимо от наличия SH-группы, уменьшают толерантность к нитратам.
Кроме того, ИАПФ усиливают действие нитратов и антагонистов кальция.
Включение в лечение СН, наряду с валсартаном, бета-блокаторов ассоциировалось
с повышением смертности и риска сердечно-сосудистых осложнений в исследовании
Val–HeFT, что требует определенной осторожности в использовании такой комбинации
до тщательного изучения этой проблемы.
Ранолазин в 1,5 раза повышает концентрацию дигоксина в плазме.
Перенесенный инфаркт миокарда
По данным Фремингемского исследования перенесенный ИМ повышает риск СН в 6
раз. У мужчин ИМ является причиной СН в 34% случаев, а у женщин — в 13% случаев.
Застойная СН является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с
ИБС и ассоциируется с повышением летальности.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы, БРА,
ИАПФ.
ИАПФ снижают летальность у больных с дисфункцией ЛЖ после ИМ (AIRE, TRACE,
SAVE, SMILE, SOLVD). При непереносимости ИАПФ назначают БРА, которые достоверно снижают летальность (OPTIMAAL, VALIANT).
В исследованиях BHAT и CIBIS-II бета-блокаторы (пропранолол, бисопролол) снизили
смертность при систолической дисфункции ишемической этиологии.
По данным австралийско-новозеландского исследования добавление карведилола в
дозе 50 мг/сут к стандартному лечению СН снизило летальность и частоту госпитализаций. В исследовании CAPRICORN у пациентов с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ < 40%) после
ИМ добавление карведилола к диуретикам и ИАПФ снизило частоту реинфарктов, общую
и сердечно-сосудистую смертность.
Антагонисты альдостерона показаны в сочетании с ИАПФ у пациентов с ИМ имеющим симптомы СН или ФВЛЖ < 40% или диабет при условии отсутствия значимой ПН
(креатинин плазмы < 220 ммоль/л, калиемия < 5 ммоль/л) (RALES, EPHESUS). Пациенты
с ИМ, которые получали спиронлактон после чрескожной реваскуляризации реже на
42% направлялись на повторную реваскуляризацию по данным корейского регистра
(Song P.S. et al., 2014).
87
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.
Диуретическая терапия требует осторожности, поскольку повышается риск желудочковых аритмий, связанных с дефицитом калия и магния. Предпочтение отдают петлевым диуретикам, обладающим венодилатирующим действием и меньшим калийуретическим эффектом, чем тиазидовые препараты.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин.
Дигоксин у пациентов может повысить потребность миокарда в кислороде, тонус коронарных артерий и риск аритмий.
Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Дисфункция ЛЖ при гипертрофической кардиомиопатии обусловлена нарушением
расслабления миокарда. Кроме того, у некоторых пациентов с гипертрофической кардиомиопатией имеется затрудненный отток крови из ЛЖ вследствие сужения субаортальной области между гипертрофированной перегородкой и передней створкой митрального клапана (обструктивная форма). Лечение СН при гипертрофической кардиомиопатии имеет существенные особенности (ACC/ESC, 2003).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, верапамил, дизопирамид.
Бета-блокаторы увеличивают наполнение желудочков за счет удлинения диастолы,
снижают потребность миокарда в кислороде, уменьшают обструкцию ЛЖ при физической нагрузке, однако не предупреждают внезапную смерть. Предпочтение отдают неселективным препаратам.
Верапамил уменьшает симптомы вследствие улучшения расслабления миокарда, но
может ухудшить состояние при наличии обструкции выносящего тракта ЛЖ. Дизопирамид снижает градиент давления при обструктивной кардиомиопатии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, диуретики, ИАПФ, дигоксин.
Дигоксин может повысить обструкцию выносящего тракта ЛЖ и снизить ударный
объем крови.
Диуретики уменьшают объем наполнения ЛЖ и способны вызвать выраженную артериальную гипотензию, вплоть до шока. Лишь при выраженном застое малого круга
кровообращения можно, при необструктивной кардиомиопатии, осторожно подключить
мочегонные средства.
Периферические вазодилататоры при обструкции выносящего тракта ЛЖ повышают
риск кардиогенного шока.
Немедикаментозное лечение
Для устранения обструкции применяют септальную миоэктомию, абляцию с алкоголем, имплантацию кардиостимулятора в режиме DDD. При повышенном риске внезапной смерти показан имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.
Пороки клапанов сердца
Основным методом лечения значимой СН является хирургическая коррекция клапанного порока и только невозможность оперативного лечения может заставить вести больного консервативно.
Аортальный стеноз
При выраженном стенозе устья аорты снижается сердечный выброс и кровоснабжение при физических нагрузках. Постоянная перегрузка сердечной мышцы, которой необходимо преодолеть повышенное сопротивление стенозированного участка, вначале
приводит к гипертрофии, а затем к кардиосклерозу с миокардиальной недостаточностью.
88
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы,
диуретики, дигоксин.
Мочегонные препараты применяют осторожно, не стремясь к выраженному диурезу,
так как возможно снижение наполнения ЛЖ, сердечного выброса и АД. Их назначают
при нетяжелом стенозе и перегрузке малого круга кровообращения.
При дилатации и сниженной сократимости ЛЖ используется дигоксин. На ранних стадиях при синусовом ритме дигоксин не показан, так как может усилить брадикардию и
повысить риск аритмий.
Бета-блокаторы рекомендуют для лечения стенокардии при аортальном стенозе.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
При выраженном стенозе аортального клапана вазодилататоры не рекомендуют, поскольку уменьшение пред- или постнагрузки может существенно ухудшить состояние
больного.
Вместе с тем, у пациентов с тяжелым аортальным стенозом ИАПФ и вазодилататоры
могут уменьшить постнагрузку, улучшить наполнение ЛЖ, снизить конечно-диастолический объем, легочную гипертензию, уровень мозгового натриуретического пептида (Eleid
M.F. et al., 2013; Dalsgaard M. et al, 2014). Возможно вазодилатирюущие препараты предпочтительнее при АГ и низком градиенте.
Показания для чрескожной балонной вальвулотомии (AHA/ACC, 2011)


Промежуточный этап для протезирования клапана при нестабильной гемодинамике и высоком риске операции.
Паллиативное лечение при тяжелых сопутствующих заболеваниях, препятствующих протезированию.
Показания к протезированию аортального клапана (AHA/ACC, 2011)
Тяжелый аортальный стеноз +
 Наличие симптомов.
 Коронарное шунтированию, хирургии восходящей аорты или других клапанов.
 Дисфункция ЛЖ (ФВЛЖ < 0,5).
Аортальная регургитация
В случае неполного смыкания створок аортального клапана в период диастолы происходит регургитация крови из аорты в ЛЖ. Поэтому в систолу левому желудочку приходится выбрасывать в аорту увеличенный объем крови. По мере снижения сократительной способности миокарда ЛЖ, нарастает застой легких.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
гидралазин, ИАПФ.
Артериолярные вазодилататоры уменьшают степень регургитации за счет депонирования крови, выброшенной левым желудочком в систолу, и увеличивают сердечный выброс. Целью терапии вазодилататорами является снижение АДс, которое однако редко
удается понизить до нормального уровня. Таким образом можно отсрочить протезирование клапана. Например, в одном исследовании при лечении пролонгированным нифедипином в течение 6 лет пациентов с бессимптомной недостаточности аортального клапана
необходимость в протезировании клапана составила 15%, по сравнению с 34% при лечении дигоксином.
Вазодилататоры не рекомендуются пациентам без симптомов с мягкой аортальной
регургитацией и нормальной функцией ЛЖ при отсутствии АГ. Заметим, что лечение
вазодилататорами не является альтернативой хирургическому лечению при выраженной аортальной регургитации и систолической дисфункции ЛЖ.
Бета-блокаторы считались нежелательными при выраженной аортальной регургитации, поскольку увеличивают длительность диастолы сердца, однако препараты способны
предупредить дилатацию ЛЖ и снижение ФВЛЖ, а также на 25% повышают 5-летнюю выживаемость при тяжелой регургитации (Sampat U. et al. 2009).
89
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, антагонисты альдостерона, диуретики,
дигоксин.
Дигоксин применяют при дилатации ЛЖ и снижении сократимости миокарда. Однако
следует учесть, что препарат может увеличить регургитацию в ЛЖ за счет удлинения
диастолы.
Показания к протезированию (AHA/ACC, 2008)




Симптомы с выраженной регургитацией.
Выраженная регургитация при показаниях для коронарного шунтирования, хирургии аорты или других клапанов.
Без симптомов с выраженной регургитацией и систолической дисфункцией ЛЖ
(ФВЛЖ < 0,5).
Без симптомов с выраженной регургитацией, ФВЛЖ > 0,5 и выраженной дилатацией ЛЖ (конечный систолический размер > 55 мм или конечный диастолический
размер > 75 мм).
Митральный стеноз
Выраженный стеноз митрального клапана приводит к повышению давление в левом
предсердии и легочных венах и, довольно быстро, к застою в легких.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы,
диуретики, дигоксин.
У пациентов с симптомами СН, обусловленными нагрузкой с высокой ЧСС, могут
быть полезны бета-блокаторы, обладающие отрицательным хронотропным эффектом.
Для уменьшения застоя в легких осторожно применяют диуретики в интермиттирующем режиме, помня об опасности уменьшения ОЦП и сердечного выброса.
Дигоксин может быть эффективным пpи синусовом ритме и выраженной дисфункции
правого желудочка. Нужно помнить, что даже небольшая передозировка дигоксина может спpовоциpовать тахиаpитмию, условия для которой обычно возникают при митральном стенозе. Пpи ФП или трепетании пpедсеpдий дигоксин применяется для контроля
ЧСС, обычно в комбинации с бета-блокаторами или антагонистами кальция.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
Препараты с вазодилатирующим эффектом могут привести к относительному уменьшению объема циркулирующей крови и способны увеличить выраженность гемодинамических нарушений при имеющемся малом выбросе.
Показания к чрескожной баллонной вальвулотомии (AHA/ACC, 2008)




Пациенты c умеренным/выраженным стенозом ( 1,5 см2) и клапаном подходящим для вальвулотомии +
СН II–IV ФК.
Без симптомов с легочной гипертензией (> 50 мм рт. ст.) или недавней ФП.
СН III–IV ФК c кальцифицированными клапанами и высоким риском операции.
Показания для протезированмя митрального клапана



Пациенты, которые не подходят для баллонной вальвулотомии +
СН III–IV ФК c умеренным или выраженным стенозом ( 1,5 см2).
Пациенты с выраженным стенозом ( 1,0 см2), тяжелой легочной гипертензией
(> 60 мм рт. ст.) и СН I–II ФК.
Митральная регургитация
При недостаточности митрального клапана основным механизмом перегрузки
сердца является регургитация крови через недостаточно сомкнутые створки в период
систолы ЛЖ.
Критерием дисфункции ЛЖ при выраженной митральной регургитации считают
ФВЛЖ ≤ 60% или увеличенный конечносистолический размер ЛЖ.
90
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, ИАПФ.
ИАПФ уменьшают фракцию регургитации и размеры ЛЖ у пациентов с симптомами
СН или увеличенным левым желудочком. Показано умеренное уменьшение объема регургитации после назначения лосартана.
У пациентов с изолированной митральной регургитацией прием метопролола сукцината в течение 2 лет улучшил функцию ЛЖ, про сравнению с плацебо (Ahmed M.I. et al.,
2012).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, диуретики,
дигоксин.
При дилатации ЛЖ с целью повышения сократимости миокарда применяют дигоксин,
который эффективен и для контроля ЧСС при ФП. В то же время, дигоксин менее эффективен при митральной недостаточности, чем вазодилататоры. Для разгрузки малого
круга кровообращения используют диуретики и нитраты.
Показания к хирургическому лечению (AHA/ACC, 2008)



Выраженная регургитация +
СН II–IV ФК при отсутствии тяжелой дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ > 0,3) или конечный
систолический размер > 55 мм.
Без симптомов с нетяжелой дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ = 0,3–0,6) или конечный систолический размер ≥ 40 мм.
Эндокринные заболевания
Гипертиреоз
У 10–20% пациентов со стойким и выраженным повышением функции щитовидной
железы развивается гиперкинетическая СН (гипертиреоидная кардиомиопатия), не исчезающая у некоторых пациентов в течение 13–15 лет и более после достижения эутиреоза.
Кроме того, развитие гипертиреоза может усилить СН, обусловленную заболеванием
сердца. Не случайно, в ситуациях плохо поддающейся лечению СН рекомендуют определять функцию щитовидной железы.
Гипертиреоз ассоциируется с повышением смертности у пациентов с систолической
СН (Mitchell J.E. et al., 2013).
Субклинический гипертиреоз ассоциируется с повышением риска СН (Gencer B. et
al., 2012).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
При СН, связанной с гипертиреозом, имеется «тахизависимый» компонент, поэтому эффективны бета-блокаторы. Кроме того, бета-блокаторы обладают способностью ускорять
метаболизм гормонов щитовидной железы.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, дигоксин,
ИАПФ.
Концентрация дигоксина (за счет повышения объема распределения) и чувствительность к нему (способность повышать сократимость миокарда) при гипертиреозе снижаются, поэтому необходимо увеличивать дозу препарата. Если же достигается эутиреоидное состояние, то нужно быстро снизить дозу дигоксина, так как может развиться гликозидная интоксикация.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.
Диуретики малоэффективны при гиперкинетическом типе СН. При гипертиреозе нередко имеется повышенная потеря жидкости, связанная с гипертермией и диареей, что
ограничивает применение диуретиков. Кроме того, диуретическая терапия может вызвать дефицит калия и повысить риск ФП.
91
Особенности лечения гипертиреоза
Безусловно, основное место в лечении гипертиреоидной СН следует отвести медикаментозным, радиологическим и хирургическим методам снижения активности щитовидной железы.
Комбинированная терапия
При сочетании тиреостатиков и ИАПФ повышается риск нейтропении.
Гипотиреоз
Снижение функции щитовидной железы очень редко приводит к выраженной дисфункции миокарда. Обычно гипотиреоз способствует появлению или усилению симптомов СН при имеющемся поражении сердца.
Гипотиреоз связан с повышением смертности у пациентов с систолической СН
(Mitchell J.E. et al., 2013).
Субклинический гипотиреоз ассоциируется с повышением риска СН (Gencer B. et al.,
2012). Выявлена обратная связь между уровнем трийодтиронина и высокочувствительным тропонином Т (> 0,014 нг/мл), что может свидетельствовать о повреждении миокарда при гипотиреозе (Kim B.B. et al., 2013).
Часто гипотиреоз сопровождается выпотом в перикард с высоким содержанием
белка, редко даже с угрозой развития тампонады сердца.
При умеренной и тяжелой СН в 18% может развиться синдром эутиреоидной слабости, когда низкий уровень тироксина и трийодтиронина сочетается с нормальным уровнем тиреотропного гормона. Гипотиреоз при этом отсутствует, а заместительная терапия неэффективна. Появление синдрома связано со степенью нарушения функции
сердца и не зависит от этиологии СН. Синдром эутиреодиной слабости не является
негативным прогностическим фактором, а скорее отражает выраженность СН. После
трансплантации сердца проявления синдрома исчезают.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики,
ИАПФ.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дигоксин.
Дигоксин снижает ЧСС и может привести к тяжелой дисфункции синусового узла. При
гипотиреозе снижается выведение, объем распределения и усиливается гастроинтестинальная резорбция дигоксина, что может привести к гликозидной интоксикации.
Бета-блокаторы снижают ЧСС и могут вызвать тиреостатический эффект.
Диабет
В крупных исследованиях СН пациенты с диабетом составляли около 25–48%, а с
предиабетом 38% всех пациентов (SOLVD, CONSENSUS, ATLAS, PARADIGM-HF).
При диабете повышается частота СН, обусловленная ИБС, АГ и реже диабетической
кардиомиопатией. Последняя характеризуется нарушением расслабления и растяжимости ЛЖ.
В исследовании Reykyavik Study у пациентов с нормальной гликемией, предиабетом
и диабетом частота СН составила 3,2, 6 и 11,8%. Уровень гликемии был независимым
предиктором госпитализации с СН (ONTARGET).
Связь гликемии и риска СН представляет U-образную зависимость: при уровне HbA1c
> 6,9% и < 6% риск развития СН составил 2,3 и 2,5 соответственно (Parry H., 2013).
С другой стороны, у пациентов с СН I–III ФК при наблюдении в течение 7,7 лет диабет
развился в 13, 15 и 20% случаев. При этом вероятность гликемии более 7 ммоль/л у
пациентов с СН III ФК была в 2 раза выше, чем при менее тяжелой СН.
Показано, что диабет является независимым фактором повышения риска смерти и
частоты госпитализаций у пациентов с дисфункцией ЛЖ (SOLVD, RESOLVD).
92
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
У пациентов с СН и диабетом ИАПФ снижают летальность в большей степени, чем у
пациентов без диабета (SOLVD, ATLAS, TRACE). Кроме того, в исследовании SOLVD лечение больных с дисфункцией ЛЖ эналаприлом снизило риск развития диабета, особенно при гипергликемии натощак.
ИАПФ уменьшают протеинурию и замедляют прогрессирование ПН при диабетической нефропатии, поэтому эти препараты назначают при появлении первых признаков
нефропатии (микроальбуминурия) даже при отсутствии СН.
Обращает внимание возможность ложноположительной реакции на ацетон при лечении ИАПФ, содержащими SH-группу (каптоприл, зофеноприл). Описаны редкие случаи почечной глюкозурии, которая появлялась на 2–16 нед. лечения ИАПФ.
При диабете возрастает риск выраженной гиперкалиемии при сочетании ИПАФ и спиронолактона, поэтому доза последнего не должна превышать 25 мг/сут.
БРА снижают прогрессирование нефропатии и скорость развития ПН, независимо от
степени снижения АД (RENAAL). В исследовании LIFE лосартан в большей степени, чем
атенолол снизил общую, сердечно-сосудистую смертность и риск инсульта. Кроме
того, БРА снизили на 22% риск развития диабета у пациентов с СН (CHARM).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы,
диуретики петлевые, дигоксин.
Бета-блокаторы уменьшают симптомы гипогликемии и повышают посталиментарную
гликемию.
Карведилол повышает ФВЛЖ и выживаемость пациентов как без диабета, так и с
диабетом (US Carvedilol Heart Failure). Этот препарат не влияет существенно на уровень
глюкозы в крови.
В целом бета-блокаторы снижают общую летальность у пациентов с СН и диабетом
в меньшей степени, чем без диабета (–16 против –28%) (ANZ-Carvedilol, BEST, CIBIS-II,
COPERNICUS, MERIT-HF).
Эффективность антагонистов альдостерона у пациентов, госпитализированных с
СН и сниженной ФВЛЖ, диабет существенно не изменил (EVEREST).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискирен, диуретики тиазидовые,
олмесартан.
Олмесартан, в отличие от других БРА, может немного повысить риск диабета и даже
увеличить сердечно-сосудистую смертность (Chang C.H. et al., 2014; ROADMAP).
Известно, что тиазидовые диуретики снижают толерантность к глюкозе. В то же
время при АГ тиазидовые диуретики эффективно предупреждали сердечно-сосудистые
осложнения диабета (UKPDS, SHEP).
При необходимости назначения диуретиков тиазиды применяют при СКФ ≥ 30
мл/мин/1,73 м2, а в случае более низких показателей — назначают петлевые препараты
(ADA, 2009).
Согласно анализу исследования ASTRONAUT алискирен может повысить риск
смерти у пациентов с диабетом после выписки из стационара, госпитализированных по
поводу СН (Maggioni AP . et al., 2013).
Особенности лечения СН
Оценка возможности реваскуляризации может быть особенно важна у пациентов с
ишемической кардиомиопатией и диабетом (ESC, 2008). У пациентов, получающих ресинхронизирующую терапию, инсулинотерапия и гликированный гемоглобин > 7% ухудшают прогноз СН (Shah R.V. et al., 2012).
Ожирение
Ожирение нередко встречается у пациентов с СН и ассоциируется с лучшим прогнозом (общая смертность), по сравнению с пациентами без ожирения (Curtis J.P. et al.,
2012). «Парадокс ожирения» наблюдался у мужчин и женщин при разной этиологии СН
(Clark A.L. et al., 2005).
93
Аналогичная закономерность выявлена для пациентов после ИМ, коронарного шунтирования, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
Обычно застойная СН выявляется у беременных с приобретенными и врожденными
пороками сердца, дилатационной и гипертрофической кардиомиопатией. Редко (1 случай на 2000–4000 родов) встречается кардиомиопатия, ассоциированная с беременностью (в том числе последродовая), которая в половине случаев заканчивается полным
выздоровлением.
При нормальных условиях кровоснабжение матки составляет 100 мл/мин/1,73 м2, а к
окончанию беременности — 1200 мл/мин/1,73 м2. На кровообращение матки приходится
около 17% сердечного выброса, поэтому при снижении сердечного выброса нарушается
кровообращение матки, что приводит к повышению частоты невынашивания беременности, замедлению развития или тяжелой асфиксии плода.
За время беременности общий объем воды в организме устойчиво возрастает на 6–
8 л. Начиная с 6 нед. объем циркулирующей крови увеличивается и достигает максимума (+ 40 + 60%) к началу 3 триместра беременности, сохраняясь повышенным до родов. Такие физиологические сдвиги предрасполагают к декомпенсации СН, которая происходит чаще во второй половине беременности, особенно на 28–32 нед. и во время
родов.
При СН, обусловленной труднообратимой причиной, материнская смертность достигает 2–10% и беременность не показана.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (метопролол), сердечные
гликозиды.
Метопролол уже прошел длительную проверку и широко применяется при беременности. Селективные препараты в меньшей степени проникают через плаценту, чем неселективные. Кроме того, селективные бета-блокаторы мало влияют на сократимость
матки.
Сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин) достаточно безопасны, хотя проникают
через плаценту и их концентрация в плазме плода близка к содержанию препарата в
плазме матери.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (атенолол, бисопролол,
карведилол), диуретики, спиронолактон.
Диуретики нежелательны, так как могут снизить маточно–плацентарное кровообращение. Их назначают при выраженных отеках и отсутствии эффекта от ограничения
натрия в пище.
Спиронлактон не показан в 1 триместре беременности. Препарат может вызвать эстрогенные эффекты, например, геникомастию.
Противоречивые данные относительно возможности атенолола замедлять развитие
плода требуют более осторожного отношения к препарату в первом триместре, хотя последний допускается Европейским обществом кардиологов для лечения беременных
(ESC, 2003; SOGC, 2008).
Мало исследованы при беременности бисопролол, карведилол.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ, ивабрадин.
ИАПФ вызывает серьезные повреждения (острое повреждение почек у новорожденных, фетальный антигипертензивный синдром, олигогидроамнион, задержка развития
плода) и даже смерть плода при приеме препарата во 2–3 триместре. Этот эффект не
связан с внутриматочным содержанием препарата в 1 триместре. Тем не менее, при
обнаружении беременности рекомендуется отменить ИАПФ как можно скорее.
94
Действие БРА при беременности изучено мало. Эти препараты имеют сходный механизм действия с ИАПФ, поэтому считаются противопоказанными во 2–3 триместре беременности.
Ивабрадин оказывал тератогенный эффект в экспериментах на животных.
Механические клапаны сердца
В первый тримест (до 12 нед.) и последний месяц перед родами назначают нефракционированный гепарин п/к в дозе увеличивающей АЧТВ в 2–3 раза (~17000-20000 ЕД).
Во 2–3 триместрах используют варфарин, поддерживая МНО 2,5–3,5 при митральном и
некоторых аортальных механических клапанах. При наличии дополнительных факторов
риска тромбоэмболий (ФП, дисфункция ЛЖ, предшествующие тромбоэмболии, гипокоагуляция) можно добавить 75–100 мг аспирина. Нельзя применять низкомолекулярные
гепарины ввиду повышенного риска тромбоза клапана.
Особенности ведения беременности и родов
Применяемые для снижения тонуса матки и предупреждения преждевременных родов
токолитики (бета2-агонисты, антагонисты кальция) могут усилить СН.
Инвазивный контроль гемодинамики во время родов показан при сердечной недостаточности III–IV ФК.
При ведении родов у пациенток с СН широко применяют обезболивание (чаще эпидуральную анестезию) и сокращают второй период родов (акушерские щипцы или вакуум–экстракция). Метод кесарева сечения не предотвращает гемодинамических нарушений и осложнений СН.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 3.3.
Таблица 3.3
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
B
C
D
Препарат
Гидрохлортиазид, индапамид, торасемид
Амилорид, БРА (1 триместр), дигоксин, бета-блокаторы (бисопролол,
карведилол, метопролол), ИАПФ (1 триместр), спиронолактон, триамтерен, фуросемид
Атенолол, ИАПФ (2–3 триместр), БРА (2–3 триместр), ивабрадин
Лактация
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать проникновение препарата в молоко и риск для ребенка (табл. 3.4).
Таблица 3.4
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001)
Группа
Бета-блокаторы
ИАПФ
Сердечные гликозиды
Препарат
Метопролол
Каптоприл
Эналаприл
Квинаприл
Дигоксин
% дозы матери
1,7–3,3
0,014
< 0,1
1,6
2,3–5,6
Применение
Возможно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (метопролол), ИАПФ
(каптоприл, эналаприл), дигоксин, спиронолактон.
ИАПФ (каптоприл, эналаприл) могут использоваться при лактации (British National
Formulary). В то же время новорожденные чувствительны к действию ИАПФ, что делает
применение этих препаратов в первый месяц жизни ребенка нежелательным.
95
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (бисопролол, карведилол),
диуретики, ивабрадин.
Диуретики могут снизить лактацию. Бисопролол, карведилол, ивабрадин исследованы недостаточно.
Бронхиальная обструкция
Среди пациентов с хронической СН бронхиальная обструкция выявлена в 37% случаев, а с другой стороны, у 17% пациентов с ХОБЛ определена дисфункция ЛЖ (Macchia
A. et al., 2012).
Пациенты с хронической СН, особенно связанной с ИБС, часто длительно и много
курят, что повышает риск развития ХОБЛ. Последняя может существенно снизить вентиляцию легких и усилить гипоксемию, уменьшить наполнение ЛЖ вследствие эмфиземы, способствуя усилению одышки и других проявлений СН (Smith B.M. et al., 2013).
При длительной и стойкой бронхиальной обструкции может развиться повышение
резистентности легочных сосудов, перегрузка правого желудочка с формированием хронического легочного сердца. Вторично снижается наполнение ЛЖ и сердечный выброс.
Многие симптомы СН — одышка, кашель, повышенная утомляемость, тахикардия —
также характерны для бронхообструктивного синдрома.
Наличие ХОБЛ у пациентов с СН повышает риск госпитализаций, сердечно-сосудистую смертность, а также госпитальную летальность (на 18%) при декомпенсации СН
(OPTIMIZE-HF; HF-ACTION).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики,
ИАПФ.
ИАПФ в первые месяцы лечения в 5–10% случаев среди европейских пациентов (в
Китае около 50%) вызывают сухой кашель, развивающийся чаще ночью и иногда облегчающийся сидя. Отметим, что частота кашля у больных с бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом не повышается. Этот кашель не связан с бронхоспазмом, но способен спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Замена ИАПФ другим препаратом этой же группы (например, квинаприла на фозиноприл) устраняет кашель в единичных случаях. После отмены ИПАФ кашель проходит в течение 1–2 нед. В
то же время, в связи с очевидным позитивным эффектом ИАПФ при СН настоятельно
рекомендуется продолжить прием препаратов при нетяжелом кашле.
В некоторых случаях у пациентов может быть аллергия на сульфгидрильную группу
некоторых ИАПФ (каптоприл, зофеноприл). При атопическом синдроме повышен риск
ангионевротического отека, вызванного ИАПФ.
БРА вызывают кашель значительно реже чем ИАПФ (в 0,6–0,8% случаев), поэтому
эти препараты рекомендуют назначать в случае невозможности лечения ИАПФ. В небольших исследованиях показано снижение гиперреактивности при назначении БРА, однако этот феномен требует уточнения.
В небольших нерандомизированных исследованиях описана способность фуросемида предупреждать бронхоспастические реакции.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1-блокаторы.
Бета1-блокаторы, особенно высокоселективные (небиволол, бисопролол), реже дают
бронхообструктивные реакции. Согласно анализу исследования OPTIMIZE-HF селективность бета-блокаторов не влияет смертность и частоту госпитализаций в зависимости
от наличия или отсутствия ХОБЛ (Mentz R.J. et al., 2013).
При ХОБЛ бронхоспазм играет существенно меньшую роль и большинство пациентов с СН и ХОБЛ могут безопасно принимать бета-блокаторы (ACC/AHA, 2005; Salpeter
S. et al., 2011). Легкие симптомы легочной обструкции и ухудшение функции легких не
должны приводить к отмене препарата (ESC, 2008).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: карведилол.
Карведилол обладает преимущественно бета-блокирующими неселективными свойствами, снижает бронхиальную проходимость больше, чем бисопролол и метопролол, и
96
повышает на 25% риск госпитализаций в течение 30 сут по сравнению с бета1–селективными препаратами (Stefan M.S. et al., 2012).
Особенности диагностики
Нередко существуют большие трудности определения природы одышки у пациента
— сердечной или легочной. В этих случаях порой трудно качественно выполнить или
интерпретировать традиционные методы исследования (ЭКГ, рентгенография, эхокардиография) — тогда может существенно помочь определение сердечных биомаркеров
в плазме — мозгового натриуретического пептида и тропонина Т. Например, отсутствие
повышения мозгового натриуретического пептида при выраженной одышке свидетельствует о несердечном происхождении симптома (тест отрицательного прогноза — 90%,
тест положительного прогноза — 70%).
Для более точной оценки функции ЛЖ рекомендуют проводить эхокардиографию с
контрастированием, т.к. в условиях повышенной воздушности легких и малого акустического окна визуализация структур сердца часто затруднительна.
Использование 6-минутного теста ходьбы не позволяет точно оценить функцию
сердца ввиду возможного вклада дыхательной недостаточности.
Доброкачественная гиперплазия предстательной
железы
Пожилые пациенты с хронической СН нередко имеют сопутствующую доброкачественную гиперплазию предстательной железы.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-альфа-блокаторы.
Бета-альфа-блокаторы, как и чистые альфа1-блокаторы могут влиять на динамический компонент обструкции мочевыводящих путей.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы,
БРА, дигоксин, ИАПФ.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.
Диуретики могут усилить обструкцию мочевыводящих путей, вплоть до развития
острого повреждения почек.
Особенности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной
железы
Без сопутствующего приема бета-блокаторов лечение гиперплазии простаты
альфа1-блокаторами ассоциируется с возрастанием риска госпитализаций с СН в 1,9
раза.
Злоупотребление алкоголем
У лиц, употребляющих > 100 г/сут этанола в течение  10 лет, может развиться алкогольная кардиомиопатия с СН. Кроме того, алкогольная интоксикация способствует
обострению СН любого происхождения («сердечный синдром выходных и праздничных
дней», holiday heart syndrome).
В то же время при умеренном употреблении алкоголя (до 30 г/сут) риск развития СН
у пожилых снижается, вне зависимости от частоты ИМ и диабета.
О длительном употреблении алкоголя могут свидетельствовать признаки хронического панкреатита, поражения печени (с небольшим до 5–7 раз повышением уровня
трансаминаз, увеличением АСТ/АЛТ и активности ГГТП), макроцитоз эритроцитов, полинейропатия, контрактура Дюпюитрена, геникомастия, увеличение околоушных желез,
венозное полнокровие конъюнктив, усиление сосудистого рисунка на лице и т.д.
Этиловый спирт усиливает антигипертензивное действие бета-блокаторов. Диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия).
Употребление алкоголя более 1 дринка в сут, особенно у мужчин, может существенно повысить риск внезапной сердечной смерти (Jabbari R. et al., 2014).
97
Подагра, гиперурикемия
Гиперурикемия является независимым предиктором появления СН и неблагоприятного прогноза у пациентов с выраженной СН (Anker S.D. et al., 2003; Krishnan E, 2009,
2012). Скорее имеет место не прямое действие гиперурикемии, а влияние повышенной
активности ксантиноксидазы (Ravi V.D. et al., 2010).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: лосартан.
Лосартан повышает экскрецию мочевой кислоты в 2,6–3,9 раза и снижает ее концентрацию в плазме на 8–16%. В то же время у других препаратов данного класса (кандесартан, эпосартан) такой эффект выявлен не был.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы,
БРА, дигоксин, ИАПФ.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые, диуретики тиазидовые.
Тиазидовые и петлевые диуретики повышают содержание мочевой кислоты в плазме
и могут повысить риск подагры. гиперурикемию.
Лечение гиперурикемии
Аллопуринол у пациентов с подагрой может улучшить прогноз СН, включая повторные госпитализации и смертность (Thanassoulis G. et al., 2010).
Снижение содержания мочевой кислоты с помощью бензбромарона не влияет существенно на гемодинамику при СН (Ogino K. et al., 2010).
Хроническая болезнь почек
Застойная СН встречается у 10–12% пациентов с ХБП, а среди пациентов, которым
проводился перитонеальный диализ или гемодиализ, СН регистрировалась в 36% случаев (USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Study). C другой стороны, в 41% случаев СН
выявляют снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Смертность при систолической или диастолической СН повышается на 1% на каждые 1 мл/мин снижения клиренса креатинина ниже 60 мл/мин.
У пациентов, госпитализированных с СН, ухудшение функции почек встречается в
18% случаев и приводит к увеличению 30-дневной и годовой смертности на 53% и 12%
соответственно. Также повышается частота повторных госпитализаций. В ряде случаев
снижение почечной функции наблюдается после выписки пациентов из стационара.
Частыми причинами СН у пациентов с ХБП являются ИБС, вследствие усиления атеросклероза, и АГ. Среди факторов риска, ассоциированных с ПН, отмечают токсинемию, кальцифицирующий аортальный стеноз и кардиомиопатию. Последнюю связывают с артериосклерозом, который характеризуется повышенной жесткостью артерий и
ускорением процессов старения сосудов. Следствием артериосклероза являются фиброз и гипертрофия ЛЖ, способствующие повышению смертности от СН и аритмий, а
также усиление повреждения почек (Moody W.E. et al., 2013).
При прогрессировании ХБП до терминальной стадии масса миокарда ЛЖ не меняется, а ФВЛЖ снижается (CRIC, 2013). Состояние пациентов усугубляется сопутствующей анемией.
При СН вследствие снижения сердечного выброса и почечной артериальной вазоконстрикции уменьшается почечный кровоток. В ответ почки увеличивают задержку натрия
и воды, которая усиливает симптомы застоя. Существенную роль в ухудшении функции
почек играет венозный застой, обусловленный правожелудочковой недостаточностью.
Длительно существующая СН приводит к снижению диуреза, уменьшению СКФ и
нарастанию азотемии. В этом случае, по мере достижения состояния компенсации,
улучшаются и показатели функции почек.
У пациентов с хронической СН темпы снижения СКФ, задержка натрия и жидкости
значительно усиливаются при сопутствующей ПН. Сочетание почечной и сердечной недостаточности значительно ухудшает прогноз. Пациенты без диабета, находящиеся на
98
гемодиализе, в 37% умирают от застойной СН. С другой стороны, снижение СКФ (< 44
мл/мин/1,73 м2) повышает в 3 раза летальность пациентов с СН.
Риск гиперкалиемии у пациентов с ПН возрастает при ХБП, диабете, ИБС и периферической болезни артерий.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ, спиронлактон.
ИАПФ снижают летальность при хронической СН и замедляют развитие ПН у больных диабетической и недиабетической нефропатией (GISEN).
У 15–30% пациентов с тяжелой СН и у 5–15% пациентов с легкой и среднетяжелой
СН при лечении ИАПФ наблюдается повышение креатинина плазмы более чем на 44,2
мкмоль/л (CONSENSUS, Multicenter Lisinopril-Captopril Сongestive Heart Failure Study).
Этого феномена не следует опасаться, поскольку в настоящее время имеются доказательства эффективности ИАПФ и антагонистов ангиотензина 2 даже при выраженной
ПН при уровне СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2 (REIN, RENAAL). Существуют также рекомендации применения ИАПФ при повышении креатинина до 440–530 мкмоль/л.
Риск быстрого ухудшения почечной функции во время приема ИАПФ возрастает при
гипонатриемии, гиповолемии, использовании НПВП и диуретиков, низком АД, наличии
стеноза аорты, двухстороннего стеноза почечной артерии, у пожилых и больных диабетом.
При умеренной и тяжелой ПН предпочтение отдают короткодействующему каптоприлу, а также фозиноприлу или спираприлу, которые в этом случае инактивируется печенью. Например, у больных с умеренной СН (II–III ФК) при приеме каптоприла азотемия
встречается в 3–4 раза реже, чем при приеме длительно действующего лизиноприла.
У пациентов с систолической или диастолической СН в сочетании с ПН лечение
ИАПФ или БРА снижает летальность (Ahmed A. et al., 2013).
По-видимому, блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина 2 вызывают повышение
уровня креатинина и калия не реже, чем ИАПФ (ELITE).
Добавление БРА телмисартана к обычному лечению достоверно снизило общую
смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту госпитализаций
с СН у пациентов с хронической СН, находящихся на гемодиализе.
Ввиду опасности гиперкалиемии обычно не рекомендуют антагонисты альдостерона
и калийсберегающие диуретики при значимой ПН (креатинин плазмы > 220 ммоль/л, у
пожилых и с малой мышечной массой СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, калиемия > 5 ммоль/л).
Особенно возрастает риск осложнений при сочетании с ИАПФ. В то же время, на ранних
стадиях ХБП добавление спиронлактона к ИАПФ или БРА положительно повлияло на
показатели систолической и диастолической функции ЛЖ (CRIB II). Дополнительный
анализ исследования RALES продемонстрировал, что абсолютная польза спиронлактона у пациентов с СН III–IV ФК и ФВЛЖ < 35% была выше при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2,
чем у пациентов с более высокой СКФ, несмотря на повышение частоты гиперкалиемии
(Vardeny O. et al., 2012). В проспективном рандомизированном исследовании пациентов
на гемодиализе прием спиронлактона на 60% снизил риск сердечно-сосудистых событий (Matsumoto Y. et al., 2014).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (карведилол, небиволол),
диуретики петлевые, дигоксин.
Сами петлевые диуретики (фуросемид, торасемид) мало влияют на функцию почек.
Для лечения резистентных отеков часто требуется назначение больших доз диуретиков
с негативным воздействием на почечные канальцы. Не следует забывать, что избыточный диурез может вызвать гиповолемию со снижением перфузии почек и нарастанием
азотемии.
Диуретическая терапия способствует гемоконцентрации и снижению показателей
выделительной функции почек, но, вместе с тем, значительно (на 84%) снижает полугодовую летальность. Кроме того, диуретики способны улучшить функцию почек и канальцев путем уменьшения застоя крови в почках.
При отсутствии эффекта от пероральных диуретиков может быть эффективной инфузия допамина, который в дозе < 5 мкг/кг*мин может усилить почечный кровоток и повышает сократимость миокарда. При необходимости назначения больших доз допамина, возможна комбинация с нитропруссидом натрия.
99
По данным исследования DIG не было выявлено связи приема дигоксина и исходов
СН в зависимости от величины СКФ. Однако у пациентов на гемодиализе дигоксин увеличил смертность на 28%, особенно с гипокалиемией.
У пациентов с систолической СН и ХБП 3–5 стадий бета-блокаторы (карведилол, метопролол пролонгированный, бисопролол, небиволол) снижают общую смертность на
28%, а сердечно-сосудистую — на 34%, в то же время в 5 раз возрастает риск брадикардии и гипотензии по данным мета-анализа 8 плацебо-контролируемых исследований
(Badve S.V. et al., 2011).
Бета-блокаторы с вазодилатирующим эффектом (карведилол, небиволол) могут
быть предпочтительнее при ПН, поскольку меньше снижают СКФ, по сравнению с обычными препаратами. Липофильные бета-блокаторы без вазодилатирующего эффекта
(метопролол) могут понизить СКФ и требуют контроля при тяжелой ПН.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики тиазидовые, эплеренон.
Тиазидовые диуретики малоэффективны при уровне креатинина плазмы > 220
мкмоль/л (или СКФ < 20–30 мл/мин/1,73 м2).
Прием эплеренона ассоциировался с увеличением темпа снижения СКФ у пациентов
с СН после ИМ (EPHESUS).
Таблица 3.5
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Гидрохлортиазид
Дигоксин
Каптоприл
Квинаприл
Лизиноприл
Рамиприл
Спиронлактон
Эналаприл
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
100%, эффект снижен
25–50% через 24 ч
75% через 12–18 ч
2,5–5 мг через 24 ч
50–75%
50%
50%
50–100%
Не показан
10–25% через 24 ч
50% через 24 ч
2,5 мг через 24 ч
25–50%
25%
Не показан
25%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Дозы препаратов при ПН
Следующие препараты не требуют изменения дозы или интервала введения: БРА
(валсартан, ирбесартан), бета-блокаторы (метопролол, карведилол, небиволол), дигитоксин, диуретики (фуросемид, торасемид).
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 3.5.
Фозиноприл выводится через печень (46%) и через почки (44%), причем при ПН компенсаторно увеличивается печеночный путь.
При уровне креатинина > 142 мкмоль/л рекомендуют вначале дозу каптоприла 1–
6,25 мг/сут с повышением на 1 мг/сут каждые 1–2 нед.
Эплеренон не показан при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2.
Особенности диагностики СН
Уровень мозгового натрийуретическиого пептида в плазме крови (BNP), в отличие от
NT-proBNP, не зависит от СКФ и может быть использован для оценки дисфункции
сердца у пациентов с ПН. Вместе с тем, уровень мозгового натрийуретического пептида
повышается при терминальной ПН практически всегда и ассоциируется с повышенной
летальностью.
100
Особенности диагностики заболевания почек
У пациентов с хронической СН в 30% выявляют микроальбуминурию, а в 11% — макроальбуминурию (CHARM). При тяжелой СН возможно появление гематурии, лейкоцитурии и выраженной протеинурии (до 8 г/л). По мере компенсации синдрома СН эти изменения уменьшаются, в отличие от нефропатии иного происхождения.
Выраженная правожелудочковая СН является противопоказанием к проведению
биопсии почки.
Оценка функции почек у пациентов с СН затруднена в связи с неточностями в определении уровня креатинина плазмы. С этой целью предпочтительнее использовать уровень цистатина С.
Особенности лечения ПН
При лечении ХБП назначают энтеросорбенты (полифепан, энтеродез). В этом случае
необходимо учитывать их способность сорбировать лекарственные препараты. Рекомендуют принимать препараты за 1 ч или через 4 ч после употребления сорбентов.
Гемодиализ способен вызвать нарушение сократимости миокарда, обусловленное
ишемией сердечной мышцы (оглушенность), которая может сохраняться более 12 мес.
У пациентов с уровнем креатинина плазмы > 440 мкмоль/л гемофильтрация и гемодиализ могут быть необходимы для контроля задержки жидкости, минимизации риска
уремии, повышения эффективности и снижения побочных эффектов медикаментозного
лечения СН (ACC/AHA, 2005).
При выраженной дисфункции почек в организме накапливается жидкость (до 20 л и
более), которая может существенно усилить симптомы СН. В процессе диализа проводят ультрафильтрацию плазмы с целью достижения «сухого веса» — без периферических (ноги, хрипы в легких) и внутренних отеков, с нормальным центральным венозным
давлением в начале сеанса, без осиплости голоса, гипотензии и судорог к концу сеанса.
У пациентов с острой декомпенсацией СН рефрактерной к лечению постоянная ультрафильтрация позволяет вывести жидкость и улучшить гемодинамику, однако после
процедуры возможно повышение частоты заместительной почечной терапии и госпитальной летальности (Patarroyo M. et al., 2012).
По данным French REIN Registry у пациентов с СН при лечении перитонеальным диализом риск смерти был выше на 48%, по сравнению с гемодиализом.
СН III–IV ФК является противопоказанием к трансплантации почки и проведению гемодиализа. В последнем случае через артериовенозное соустье идет сброс крови объемом до 500 мл, что приводит к перегрузке сердца и увеличению риска декомпенсации
СН.
Особенности лечения СН
Анемия, несомненно, ухудшает состояние тканей и органов в условиях СН. В этой
связи предпринимались попытки активного лечения анемии. По данным мета-анализа
небольших рандомизированных исследований эритропоэтин уменьшил симптомы и повысил переносимость физических нагрузок при СН и анемии. В то же время, возможно
увеличение риска тромбозов, поэтому не рекомендуют повышать уровень гемоглобина
до уровня гематокрита 42% и выше.
Выраженные заболевания почек являются противопоказанием к механической поддержке кровообращения с помощью чрескожных или имплантируемых аппаратов (AHA,
2012).
Ресинхронизирующая терапия у пациентов с СН и ХБП позволяет существенно улучшить выброс ЛЖ и повысить СКФ (Garg N. et al., 2013). Влияние ресинхронизирующей
терапии на прогноз СН изучено недостаточно.
Хирургические внесердечные операции
У пациентов с СН повышается риск периоперационной декомпенсации вплоть до
отека легких.
Предоперационный период
Для улучшения функции ЛЖ перед операцией проводят медикаментозное лечение
101
традиционными средствами (ИАПФ, диуретики). Следует тщательно корригировать
электролитные нарушения, возможные при активной диуретической терапии. Кроме
того, часто включают допамин или добутамин.
Перед проведением операции показана ортостатическая проба для выявления гиповолемии, возможной при активной диуретической терапии.
Послеоперационный период
В послеоперационном периоде у пациентов без СН в анамнезе риск отека легких
составляет 2%, при компенсированной дисфункции ЛЖ — 6%, а при декомпенсированной дисфункции ЛЖ — 16%.
Декомпенсация СН наступает в 95% в течение 1 ч после операции вследствие повышенного венозного возврата после ИВЛ, длительного положения пациента головой вниз
и массивной инфузионной терапии. Для лечения СН применяют фуросемид и инфузию
нитроглицерина.
Повышается частота острой СН также через 3–5 сут после операции вследствие избыточного перехода тканевой жидкости в сосудистое русло. В последнем случае показаны диуретики. Необходимо также исключить ИМ, как причину декомпенсации.
Глава 4 . Ишемическая болезнь сердца
Для лечения хронических форм ИБС в настоящее время используются бета-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты и нитратоподобные препараты, а также противотромботические препараты (табл. 4.1).
Таблица 4.1
Препараты, применяемые для лечения стенокардии
Группа
Антагонисты
кальция
Бета-блокаторы
Нитросоединения
Дезагреганты
Другие препараты
Препараты
Верапамил, дилтиазем
Дигидропиридины: амлодипин, нифедипин
Бета1-блокаторы: атенолол, бисопролол, метопролол
Неселективные: надолол, пропранолол
Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбита
динитрат, изосорбита мононитрат, молсидомин
Аспирин, ингибиторы P2Y12 рецепторов (тикагрелор,
прасугрел, клопидогрел), ворапаксар
Ивабрадин, никорандил, ранолазин, триметазидин
Бета-блокаторы предпочтительнее при стенокардии напряжения, антагонисты кальция наиболее эффективны при спонтанной стенокардии. Кроме антиангинальных препаратов, для снижения риска ИМ назначают дезагреганты и статины, рассмотренные в
разделе дислипидемий.Лечение нестабильной стенокардии рассмотрено в разделе лечения ИМ.
Ряд препаратов (ивабрадин, никорандил, ранолазин, триметазидин) обладают антиишемическим эффектом, но не одобрены FDA.
Желудочно-кишечные заболевания
Болезни печени
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey хронические болезни печени выявили в 2% случаев. В единичных случаях показана возможность инфицирования пациента вирусом гепатита С при проведении кардиологических
тестов, включая перфузионную сцинтиграфию.
102
Неалкогольная жировая болезнь печени ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от традиционных факторов риска (диабет,
дислипидемия, ожирение). Возможно, что некрозовоспалительный вариант неалкогольной жировой болезни печени (стеатогепатит), не только является маркером сердечнососудистых болезней, но и может вовлекаться в патогенез последних.
Алкогольные заболевания печени, даже в терминальной стадии, редко ассоциируются с выраженной ИБС по данным коронарной ангиографии.
Интересно отметить, что повышение уровня билирубина у мужчин сочеталось со снижением риска ИБС во Фремингемском исследовании. Этот феномен объясняют достаточно выраженными антиоксидантными свойствами билирубина, поскольку оксидация
ЛПНП — важный этап атерогенеза.
Имеется также сообщение о повышении летальности и риска ИМ у пациентов с ИБС
при возрастании уровня гамма-глютамил-транспептидазы (> 40 ед).
В случае назначения лекарственных препаратов при печеночной недостаточности
будет полезна информация, представленная в табл. 4.2.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: неселективные бета-блокаторы, нитраты.
Неселективные бета-блокаторы (пропранолол, надолол, карведилол) снижают давление в v.portae за счет сужения сосудов внутренних органов и уменьшения сердечного
выброса. Эти препараты являются основными средствами для первичной и вторичной
профилактики кровотечений из расширенных вен пищевода, однако не снижают летальность. Поскольку только у 30% пациентов с расширенными венами пищевода возникают
кровотечения, то профилактическое лечение рационально проводить только при больших размерах варикозных вен, наличии красных пятен и градиенте давления > 12 мм рт.
ст.
Больше изучен, который назначают в дозе, снижающей ЧСС на 25% через 12 ч после
приема. Удобнее принимать надолол, дозу которого не нужно корригировать при печеночной недостаточности. Карведилол больше снижает давление в портальной вене, чем
пропранолол. Заметим, что даже высокие дозы бета-блокаторов не дают эффекта в 20–
50% случаев, особенно при выраженном циррозе печени.
Эффективность изосорбита мононитрата ниже неселективных бета-блокаторов.
Кроме того, этот препарат может ухудшить функцию печени и не применяется при выраженном циррозе печени с асцитом.
Лечение надолом в сочетании с изосорбитом мононитратом более эффективно, чем
монотерапия надололом.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
ивабрадин, нитраты, никорандил, триметазидин.
Среди нитратов предпочтительнее использовать изосорбита мононитрат, так как
изосорбита динитрат в печени превращается в активный мононитрат.
Верапамил снижает внутрипеченочное сопротивление и давление в портальной
вене, однако его профилактическая эффективность при циррозе печени не доказана.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты.
Дезагреганты могут повысить риск кровотечений в случае эрозивно-язвенных поражений желудка, витамин К-зависимой коагулопатии, варикозе вен пищевода, которые
обычно встречаются при тяжелом циррозе печени (класс С по Чайлд–Пью).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ранолазин.
Ранолазин противопоказан при циррозе печени, т.к. концентрация препарата повышается на 80 % уже при умеренной дисфункции (класс В) с увеличением в 3 раза удлинения интервала QT.
Таблица 4.2
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Бета-блокаторы (атенолол, надолол)
Изосорбита мононитрат, динитрат
Доза снижается
Бета-блокаторы (пропранолол, метопролол)
Антагонисты кальция
103
Никорандил
Нитроглицерин
Аспирин, клопидогрел, тиклопидин
Особенности диагностики ИБС
В случаях терминальной болезни печени стресс-тест с перфузионной сцинтиграфией
обладает чувствительностью (62%), специфичностью (82%), тестом положительного результата (30%) и тестом отрицательного результата (95%) в отношении выраженного
коронарного атеросклероза, что может привести к пропущенной ИБС и не позволяет использовать тест в качестве скрининга (Bhutani S. et al., 2013).
У кандидатов на трансплантацию печени диагностическая информативность коронарной ангиографии (достаточно безопасной при трансрадиальном доступе) выше, чем
однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с технецием 99.
Гастродуоденальные эрозии и язвы
У пациентов с ИБС язвенная болезнь характеризуется более частыми и длительными обострениями. Нередко обострения обоих заболеваний происходят одновременно.
В некоторых исследованиях показана связь между инфицированностью H.pylori и
риском ИБС. В случае повышения уровня антител к H.pylori у пациентов с ИБС без язвенной болезни отмечают увеличение риска ИМ, обострений стенокардии и случаев инвазивного лечения.
По данным исследования NHANES III не было выявлено связи инфицированности
H.pylori и общей смертности.
Курение является большим фактором риска развития ИБС, а также повышает риск
развития дуоденальных язв, снижает эффективность противоязвенного лечения и увеличивает летальность.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
ивабрадин, никорандил, нитраты, ранолазин, триметазидин.
Есть данные, что антагонисты кальция (верапамил, нифедипин) и бета-блокаторы умеренно снижают секрецию желудочного сока. Однако антисекреторный эффект этих препаратов заметно уступает действию Н2-блокаторов и ИПП.
Антагонисты кальция обладают вазодилатирующим действием, что может улучшить
кровообращение слизистой желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, возможно повышение риска кровотечений при лечении антагонистами кальция.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, ингибиторы P2Y12 рецепторов.
У 10% пациентов, принимающих аспирин в дозе 75–325 мг/сут в течение 12 нед., при
эндоскопическом исследовании обнаруживали гастродуоденальные язвы, более чем в
80% без диспепсии. Риск желудочно-кишечных кровотечений в случае длительного приема профилактических доз аспирина повышается в 1,5–4 раза.
В то же время, летальность пациентов употреблявших малые дозы аспирина и госпитализированных с язвенным кровотечением не выше, чем у пациентов не принимавших аспирин. Более того, показано снижение 8–недельной летальности у пациентов,
продолжавших принимать 80 мг/сут аспирина после эндоскопического лечения язвенного кровотечения, несмотря на возрастание частоты повторных кровотечений.
Важно отметить, что риск кровотечений имеет дозозависимый характер, поэтому
профилактическую дозу целесообразно уменьшить до 75–81 мг/сут (Huang E.S. et al.,
2012; Berger J.S. et al., 2012; Yu J. et al., 2012). Быстрорастворимые, кишечнорастворимые и содержащие антациды формы аспирина не снижают риска гастродуоденальных
язв и кровотечений. Сочетание аспирина и оксида магния нерационально — может снизиться непредсказуемо всасывание аспирина.
Риск гастроинтестинальных кровотечений при лечении клопидогрелем и аспирином
существенно не отличается. Полагают, что агрегация тромбоцитов с высвобождением
тромбоцитарных факторов роста способствует развитию сосудов и восстановлению поврежденной слизистой оболочки.
104
У пациентов с гастродуоденальными язвами в анамнезе, получающих дезагреганты,
необходимо провести тест на Helicobacter pylori и эрадикационную терапию при положительном результате (Maastricht-4).
Для профилактики гастродуоденальных язв у пациентов с повышенным риском вместе с противотромботическими препаратами рекомендуют постоянно принимать ИПП
(рис. 4.1).
Предупреждение гастродуоденальных осложнений
Оценка гастроинтестинального
риска при лечении дезагрегантами
Язвенная болезнь,
гастродуоденальное кровотечение
в анамнезе
+
–
≥ 1 фактора риска:
возраст > 65 лет,
прием кортикостероидов,
НПВП, антикоагулянтов
Лечение H.pylori
Ингибиторы протонной помпы
Рис. 4.1. Тактика снижения риска желудочно-кишечных кровотечений (ESC, 2011).
Комбинированная терапия
Омепразол и другие ИПП подавляют активность фермента CYP2C19 и снижает образование активной формы клопидогрела, соответственно может уменьшиться дезагрегирующий эффект препарата (OCLA, 2008).
Надежных данных об отрицательном влиянии ИПП на клинические эффекты дезагрегантов в настоящее время недостаточно, поэтому не следует ограничивать прием
ИПП (возможно предпочесть не омепразол/эзомепразол) у пациентов с ИБС и высоким
риском гастроинтестинальных кровотечений (SPICE, 2011, ACCF/AHA, 2013).
Особенности лечения гастродуоденальных язв
По данным тайваньского исследования при развитии гастродуоденальных язв можно
продолжить лечение аспирином вместе с ИПП — в этом случае заживление язвы происходит также быстро, как и у пациентов, прекративших прием аспирина (Liu C.–P. et al.,
2012).
Нельзя исключить негативного влияния ИПП, независимо от приема клопидогрела,
на риск сердечно-сосудистых событий у пациентов после ИМ (Charlot M. et al., 2010,
2011; Goodman S.G. et al., 2012).
Чрескожное коронарное вмешательство
При повышенном риске гастроинтестинальных язв и кровотечений может быть целесообразным установка неактивных стентов, поскольку в этом случае ниже риск коронарного тромбоза и значительно короче комбинированное лечение дезагрегантами (аспирин + клопидогрел) — 3 нед. против 12 мес.
105
Желудочно-пищеводный рефлюкс
Желудочно-пищеводные рефлюксы встречаются у 20–40% населения, причем в 25–
30% случаев требуется лечение эзофагита и других осложнений. Рассмотрим влияние
антиангинальных средств на тонус нижнего пищеводного сфинктера, слабость которого
является одним из основных механизмов заболевания.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы повышают тонус гладкой мускулатуры пищеводного сфинктера и
этот эффект может быть использован для лечения.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ивабрадин, ранолазин, триметазидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты.
При эрозивное–язвенных поражениях пищевода с повышенным риском кровотечений дезагреганты могут быть опасны.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, никорандил, нитраты.
Антагонисты кальция и нитраты снижают тонус пищеводного сфинктера, усиливая
Желудочно-пищеводные рефлюксы. При гастродиафрагмальной грыже нифедипин может стимулировать выход грыжевого мешка из брюшной полости в грудную.
Особенности лечения жедудочно-пищеводного рефлюкса
Существуют данные о повышении риска сердечно-сосудистых событий у пациентов
после ИМ, принимающих ИПП (Charlot M. et al., 2010, 2011; Goodman S.G. et al., 2012).
Использование антацидных и обволакивающих препаратов может снизить всасывание других лекарств.
Желчнокаменная болезнь
ИБС и желчнокаменная болезнь часто встречаются среди населения и сочетаются у
одного и того же пациента. Данное сочетание отнюдь не случайно — частота желчнокаменной болезни у пациентов с ИБС составляет 16 против 4,5% у пациентов без ИБС.
Данный феномен нельзя полностью объяснить общностью факторов риска заболеваний (пожилой возраст, ожирение, дислипидемия), так как после коррекции указанных
факторов, риск билиарного заболеваний у пациентов ИБС оставался выше в 2,8 раза.
Проведение холецистэктомии может облегчить течение ИБС.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, нитраты.
Нитраты и антагонисты кальция могут купировать как билиарную колику, так и рефлекторную стенокардию при обострении желчнокаменной болезни. Лечение статинами
может снизить риск образования холестериновых камней.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дезагреганты, ивабрадин
никорандил, ранолазин, триметазидин.
Особенности диагностики ИБС
При остром холецистите или билиарной колике у трети пациентов появляются некоронарогенные кардиалгии (холецисто-кардиальный синдром), обычно без эффекта от
нитроглицерина, длительные, не связанные с ходьбой, провоцирующиеся приемом жирной пищи и исчезающие после холецистэктомии. Кроме того, может выявляться депрессия сегмента ST и отрицательный зубец T на электрокардиограмме.
Особенности коррекции факторов риска
Проводя лечение дислипидемии у пациентов с ИБС, необходимо помнить, что фибраты повышают уровень холестерина, снижают уровень желчных кислот в желчи и увеличивают индекс литогенности желчи. Соответственно фибраты, включая старые и новые препараты, нежелательны при коморбидной желчнокаменной болезни.
Статины предупреждают образование желчных камней в эксперименте. В 10-летнем
исследовании Nurses' Health Study у пациентов, получавших статины, риск холецистэктомий снизился на 12%.
106
С целью прекращения курения в случаях зависимости от никотина рекомендуют 12недельный курс варениклина, который в 30% вызывает тошноту.
Особенности лечения желчнокаменной болезни
При лапароскопической холецистэктомии использование пониженного давления
вместо стандартного (12–16 мм рт. ст.) для пневмоперитонеума снижает боль после операции, но не влияет на летальность, заболеваемость и частоту конверсии в открытую
холецитэктомию. Большая безопасность для пациентов с сопутствующей патологией не
установлена.
Сердечно-сосудистые заболевания
Аортальный стеноз
При наличии стенокардии у пациентов со стенозом устья аорты примерно в 50% случаев выявляют коронарный атеросклероз. У пациентов со аортальным стенозом чаще
выявляется АГ, дислипидемия и ниже ФВЛЖ (Beach JM. et al., 2013).
. В этой связи при необходимости протезирования аортального клапана всем пациентам рекомендуется проведение коронарной ангиографии.
Курение и гиперхолестеринемия ассоциируются с повышенным риском дегенеративного поражения аортального клапана (KORA/MONICA).
При отсутствии поражения коронарных сосудов стенокардию у пациентов со стенозом устья аорты связывают с нарушением баланса между повышенной потребностью
миокарда в кислороде и сниженным коронарным резервом.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.
Данные ряда исследований показали, что статины могут замедлить прогрессирование стеноза устья аорты (RAAVE). Однако в исследованиях SALTIRE и SEAS профилактический эффект не был подтвержден. Возможно продолжающиеся исследования
ASTRONOMER и STOP-AS позволят уточнить роль гиполипидемической терапии в замедлении прогрессирования аортального стеноза.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дезагреганты, ранолазин,
триметазидин.
Бета-блокаторы рекомендуют для лечения стенокардии при наличии аортального
стеноза. Вместе с тем эти средства снижают ЧСС, что сдерживает их применение.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил,
дилтиазем), никорандил, нитраты.
При выраженном стенозе аортального клапана противопоказаны даже венозные вазодилататоры, поскольку уменьшение преднагрузки может существенно ухудшить состояние больного.
Артериальная дилатация, вызванная антагонистами кальция, может привести к гипотензии в случае тяжелого аортального стеноза.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины.
При тяжелом стенозе аортального клапана противопоказаны артериальные вазодилататоры могут вызвать гипотензию, вплоть до кардиогенного шока.
Особенности хирургического лечения
При сочетании стеноза устья аорты и коронарных артерий целесообразна операция
по коррекции порока в сочетании с коронарным шунтированием. Исходы операции хуже
у пациентов с коморбидной ИБС — 10-летняя выживаемость 43% против 59% (Beach
JM. et al., 2013).
В случае механического клапана сердца предпочтительнее имплантация голых металлических стентов, т.к. лечение варфарином и двумя дезагрегантами (аспирин+клопидогрел) можно сократить до 1 мес. и снизить риск кровотечений. После ИМ три противотромботических препарата некоторые пациенты могут принимать до 3–6 мес. (ESC,
2012).
107
Аритмии
Дисфункция синусового узла
Атеросклероз правой или левой огибающей коронарной артерии может привести к
нарушению кровоснабжения синусового узла с обратимой дисфункцией. При стойкой и
тяжелой ишемии миокарда возможно необратимое поражение синусового узла.
В свою очередь, выраженное снижение ЧСС нередко ведет к падению сердечного
выброса, АД и уменьшению кровоснабжения миокарда, несмотря на снижение потребности миокарда в кислороде.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, дезагреганты (аспирин,
клопидогрел), нитраты, ранолазин, триметазидин.
Если синусовый узел реагирует на внешние стимулы, нифедипин может повысить
ЧСС за счет рефлекторного повышения симпатической активности.
Возможно, ранолазин повышает частоту кардиоверсии с помощью амиодарона (потенцирование антиаритмического эффекта) у пациентов с недавно возникшей ФП
(Fragakis N. et al., 2012).
НЕЙЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никорандил, тикагрелор.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем),
бета-блокаторы, ивабрадин.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы угнетают активность
синусового узла и противопоказаны в случае брадикардии. У дилтиазема отрицательное
хронотропное действие меньше, чем у верапамила.
Особенности лечения дисфункции синусового узла
Если брадикардия снижает сердечный выброс и кровоснабжение миокарда, то необходимо повысить ЧСС с помощью кардиостимулятора.
При сохранении способности синусового узла к генерации импульсов достаточной
частоты (инфузия нитроглицерина, тест с атропином) и ишемической природе заболевания показана реваскуляризация миокарда. В этом случае можно применить холинолитики. Симпатомиметики (особенно неселективные), менее привлекательны, поскольку увеличивают потребность миокарда в кислороде. Если же имеется необратимое повреждение синусового узла, то имплантируют кардиостимулятор.
Атриовентрикулярная блокада
АВ блокады может быть обусловлена ишемией или необратимыми изменениями
проводящей системы сердца. Выраженная брадикардия способствует усилению ишемии миокарда вследствие снижения сердечного выброса (обычно при ЧСС < 40 в мин)
и коронарного кровоснабжения.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты (аспирин, клопидогрел), нитраты,
ранолазин, триметазидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, ивабрадин, никорандил,
тикагрелор.
При тяжелом поражении миокарда нифедипин в редких случаях может ухудшить АВ
проведение. Также следует опасаться усиления брадикардии при дистальной блокаде в
случае рефлекторного повышения частоты генерации импульсов в синусовом узле после приема артериальных вазодилататоров.
Хотя ивабрадин не влияет на АВ проведение, возможно усиление брадикардии.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем),
бета-блокаторы.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы угнетают проведение по АВ соединению и особенно опасны при проксимальной блокаде. Заметим, что
108
при брадикардии эти препараты не должны давать существенного антиангинального эффекта.
Особенности лечения АВ блокады
Если брадикардия снижает сердечный выброс и кровоснабжение миокарда, то необходимо повысить ЧСС. Если снижение проведения обусловлено ишемией, то показана
реваскуляризация миокарда, а при необратимом повреждении имплантируют кардиостимулятор.
Фибрилляция предсердий
У пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП в возрасте 50–72 лет по
данным мультиспиральной компьютерной томографии в 82% случаев выявили коронарные стенозы (в 41% случаев обструктивную (стеноз > 50%) и в 41% случаев необструктивную формы), в то время как у пациентов без ФП частота коронарных стенозов составила 68% (Nucifora G. et al., 2009).
Атеросклеротическое поражение сосудов (коронарная болезнь сердца, болезнь периферических артерий) ассоциируется с повышением риска тромбоэмболий/инсультов
у пациентов с ФП (Olesen J.B. et al., 2012).
Ишемия миокарда предсердий может спровоцировать ФП, однако наличие аритмии
у больного ИБС еще не говорит об ее «ишемическом» происхождении. Такую связь доказывает развитие аритмии после появления стенокардии, предшествующего смещения
сегмента ST при мониторировании ЭКГ или во время стресс-теста, эффект реваскуляризации, что случается редко.
Во многих случаях АГ и хроническая коронарная недостаточность, приводит к органическим изменениям в миокарде, которые способствуют появлению нарушений сердечного ритма.
С другой стороны, тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде и приводит к усилению коронарной недостаточности вплоть до ИМ, а тромбоэмболии в коронарные артерии могут вызвать некроз миокарда.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бетаблокаторы.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы используются контроля ЧСС. Бета-блокаторы эффективны при тахиаритмиях, возникающих при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, ранолазин.
Ранолазин может повысить эффективность кардиоверсии с помощью амиодарона и
предупреждать ФП после коронарного шунтирования в связи с уменьшением внутриклеточного избыточного накопления натрия и кальция (Koskinas KC. et al., 2014). Более
точно роль ранолазина при ФП можно будет оценить после завершения исследований
RAFFAELLO и HARMONY.
Кроме того, ранолазин снижает риск рецидивов ЖТ, разрядов ИКД (Bunch T.J. et al.,
2011). Следует отметить дозозависимое удлинение интервала QTс при лечении ранолазином.
Дезагреганты используются при ФП с невысоким риском тромбоэмболий (1 балл по
CHA2DS2-VASc).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, ивабрадин, никорандил,
нитраты, триметазидин.
Особенности лечения ИБС
В тех случаях, когда пациенты с ФП получают оральные антикоагулянты, назначение
дополнительно гепарина при инвазивном лечении не улучшает результаты и повышает
риск кровотечений (Kiviniemi T. et al., 2012).
В когортном исследовании не было выявлено преимуществ стентов с лекарственным
покрытием над голыми металлическими стентами у пациентов с коронарной болезнью
сердца и ФП.
109
У пациентов с ИБС и ФП после имплантации голых металических стентов в течение
1 мес. проводят лечение варфарином вместе с аспирином и клопидогрелем, затем до 1
года оставляют варфарин вместе с аспирином и далее один варфарин (ESC, 2010). После имплантации стентов с лекарственным покрытием варфарин вместе с двумя дезагрегантами назначают на 3–6 мес., затем до 1 года дают варфарин вместе с аспирином,
а затем — монотерапия варфарином. После реваскуляризации возможно лечение варфарином вместе с одним дезагрегантом (WOEST, 2013). Во время лечения варфарином
в сочетании с дезагрегантом рекомендуют добавлять ИПП (ESC, 2010).
У пациентов после коронарного шунтирования в 30–50% случаев развивается ФП,
которая ассоциируется с повышением риска смерти, сердечно-сосудистых событий, увеличением длительности стационарного лечения.
Артериальная гипертензия
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey АГ выявили в 62% случаев, при этом в возрасте до 50 лет — в 45%, а после 70 лет — в 71%
случаев.
АГ является большим фактором риска развития коронарного атеросклероза и ИБС.
Стенокардия и АГ часто встречаются вместе и отягощают течение друг друга: повышение АД приводит к возрастанию потребности миокарда в кислороде, а ишемия миокарда
может вызвать возрастание АД.
У пациентов, перенесших ИМ, риск последующих фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий выше при более высоком АД.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Бета-блокаторы и антагонисты кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов, поэтому их использование при сочетании стенокардии с АГ особенно
оправдано. Комитетом FDA допущены для лечения стабильной стенокардии напряжения амлодипин, пролонгированные формы нифедипина, нисолдипина и фелодипина.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, ивабрадин, никорандил, нитраты,
ранолазин, триметазидин.
По данным исследования НОТ применение аспирина в дозе 75 мг/сут у пациентов с
легкой и умеренной АГ не приводит к повышению риска геморрагических осложнений.
При тяжелой неконтролируемой гипертензии дезагреганты могут повысить риск кровотечения.
Аспирин в низких дозах не повышает АД. Назначение аспирина на ночь ассоциировалось со снижением АД, по сравнению с утренним приемом, у пациентов с предгипертонией.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины короткого действия
(нифедипин, нисолдипин, никардипин).
Дигидропиридины короткого действия могут повысить летальность при стенокардии,
сочетающейся с АГ.
Диагностика ИБС
У пациентов с АГ, особенно с плохо контролируемой гипертензией, гипертрофией
ЛЖ, диастолической дисфункцией снижается чувствительность и специфичность (68 и
77% соответственно) стресс-теста с ЭКГ. Высокая АГ может вызвать депрессию
сегмента ST на ЭКГ. Перфузионная сцинтиграфия миокарда более информативная в
этих случаях. Выявление дефектов наполнения при перфузионном тесте коррелирует с
величиной левого предсердия при наличии гипертрофии ЛЖ (Nawathe A. et al., 2013).
Диагностировать асимптомную ИБС у пациентов с АГ может быть целесообразно
лишь в случае выского риска обструктивного коронарного атеросклероза (ESH, 2012).
Комбинированная терапия
Нежелательно сочетание бета-блокаторов, верапамила, дилтиазема с резерпином и
альфа2-агонистами вследствие риска брадиаритмии.
110
Тиклопидин в 2,4% случаев вызывает нейтропению (< 1200 нейтрофилов/мм3), а в
0,8% возможно значительное снижение числа лейкоцитов. При сочетании тиклопидина
с ИАПФ риск нейтропении существенно возрастает.
Артериальная гипотензия
Артериальная гипотензия, с одной стороны, уменьшает потребность миокарда в кислороде, а с другой стороны, снижает коронарный кровоток. В этой ситуации необходимо
соблюдать осторожность при выборе антиангинальной терапии.
Нередко причиной усиления ишемии миокарда является преходящее снижение АД,
регистрируемое при суточном мониторировании. В этом случае целесообразно повысить АД, а не увеличивать дозы антиангинальных препаратов, усугубляя артериальную
гипотензию.
Если во время стенокардии отмечается снижение АД, то следует квалифицировать
эту ситуацию как нестабильную стенокардию с высоким риском ИМ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, ивабрадин, ранолазин,
триметазидин.
По данным некоторых исследований триметазидин повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии, увеличивает переносимость физических нагрузок и снижает частоту стенокардии.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никорандил, нитраты.
Нитраты увеличивают емкость венозных сосудов и могут снизить сердечный выброс,
что опасно при артериальной гипотензии. Поэтому нитраты при низком АД можно назначать лишь в малых дозах. Встречаются больные с выраженной антигипертензивной реакцией (вплоть до ортостатических обмороков) на прием нитратов внутрь. Кроме того,
отмечают быстрое развитие толерантности к нитратам при артериальной гипотензии —
у 71% больных через 1–2 нед.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Особенности лечения артериальной гипотензии
Симпатомиметические препараты (мидодрин) могут повысить частоту стенокардии
вследствие повышения тонуса периферических артерий. Однако если роль артериальной гипотензии в ишемии миокарда велика, эти препараты улучшают течение стенокардии. Подбирать лечение при артериальной гипотензии лучше с помощью суточного мониторирования АД и ЭКГ.
Особенности лечения стенокардии
Учитывая невозможность применения основных антиангинальных препаратов в
адекватных дозах предпочтение отдают инвазивным методам реваскуляризации миокарда.
Болезнь артерий нижних конечностей
Около 2–3% мужчин и 1–2% женщин старше 60 лет страдают от перемежающейся
хромоты.
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey болезнь
периферических артерий выявили в 7% случаев. С другой стороны, у 50% пациентов с
перемежающейся хромотой выявляется ИБС.
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной (46%) смертности
пациентов. Сердечно-сосудистая смертность у этих пациентов повышается в 2–3 раза и
обусловлена в основном ИМ и инсультом. Ежегодная частота сердечно-сосудистых катастроф (инсульт, ИМ, сердечная смерть) составляет 5–7%.
Отметим, сложность функциональной оценки степени недостаточности коронарного
кровообращения с помощью теста с физической нагрузкой. Таким пациентам для выявления ишемии миокарда проводят фармакологические стресс-тесты или чреспищеводную кардиостимуляцию.
111
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, статины.
Аспирин один или в комбинации с дипиридамолом может замедлить прогрессирование окклюзии (по данным серийной ангиографии) и уменьшить необходимость в реконструктивных операциях на артериях нижних конечностей. Положительный эффект аспирина связывают с предупреждением или снижением тромбоцитарного тромбоза на поверхности атеросклеротической бляшки, а не с влиянием на величину самой бляшки.
Прием тиклопидина ассоциируется с увеличением проходимого расстояния и снижением частоты сосудистых операций (STIMS). Кроме того, аспирин и тиклопидин уменьшают частоту фатальных и нефатальных ИМ и инсультов у пациентов с перемежающейся хромотой.
По данным исследования CAPRIE наибольшее снижение риска сосудистых осложнений при лечении клопидогрелем по сравнению с аспирином наблюдалось у пациентов с
атеросклерозом артерий нижних конечностей (24 против 9%). Возможно более эффективна комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем (CHARISMA).
У пациентов с болезнью периферических артерий статины снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, включая пациентов с критической ишемией нижних конечностей (Aung P.P. et al., 2007; Westin G.G. et al., 2014).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета1-блокаторы,
ивабрадин, нитраты, ранолазин, триметазидин.
Не следует ожидать значительного эффекта антагонистов кальция типа нифедипина. Хотя эти препараты и обладают вазодилатирующим действием, но не влияют не
фиксированный стеноз. Более того, возможно неоптимальное перераспределение периферического кровотока и снижение перфузионного давления, важного для постстенотического кровотока.
У пациентов с ИБС (особенно после ИМ, с СН) назначение бета-блокаторов показано, т.к. снижается риск ИМ и летальность. В больших дозах бета-блокаторы повышают
тонус периферических сосудов и могут усилить симптомы артериальной недостаточности. В то же время мета-анализ применения бета-блокаторов показал малое влияние на
проходимое пациентами расстояние и кровоток в артериях голени (Cochrane Reviews,
2008).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Неселективные бета-блокаторы могут усилить симптомную обструкцию сосудов нижних конечностей.
Особенности лечения перемежающейся хромоты
Ингибиторы фосфодиэстеразы циластозол и менее эффективный пентоксифиллин
— единственные препараты, одобренные FDA для лечения перемежающейся хромоты.
Эти препараты увеличивают период безболевой ходьбы, однако эффект нестойкий
(APIC).
Цилостазол снизил выживаемость пациентов с СН III–IV ФК и не рекомендуется при
СН любой степени. Цилостазол обладает дезагрегирующим эффектом и может уменьшить риск повторных реваскуляризаций после чрескожного коронарного вмешательства
с имплантацией стентов с лекарственным покрытием (ACCEL-RESISTANCE; CILON-T;
Friedland S.N. et al., 2012). У пациентов с некардиоэмболическими ишемическими инсультами профилактический эффект цилостазола сопоставим с аспирином по данным
исследования CSPS 2.
Цилостазол не показан у пациентов с выраженной тахиаритмией, недавними нестабильной СК, ИМ или коронарным шунтированием (EMA, 22.03.2013). Добавление цилостазола к двум дезагрегантам после имплантации стентов с биолимусом не повлияла
на годовые исходы (Youn Y.J. et al., 2014).
Пентоксифиллин противопоказан при тяжелой стенокардии и ИМ.
Препарат простагландина E1 альпростадил, который применяют при хронических выраженных облитерирующих заболеваниях артерий (3–4 стадии по Фонтейну), не показан
в первые 6 мес. после ИМ, при наличии СН или аритмии.
В настоящее время нет доказательств снижения смертности при лечении дислипидемии у пациентов с заболеваниями периферических артерий, хотя уменьшается частота
112
коронарных событий на 24% (Cochrane Review, 2007). В то же время в исследовании 4S
снижение уровня холестерина при лечении симвастатином ассоциировалось с уменьшением риска появления или ухудшения симптомов перемежающейся хромоты на 38%. Согласно современным рекомендациям (NCEP) у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей рекомендуется снизить холестерин ЛПНП до уровня не выше 2,6
ммоль/л.
Комбинированная терапия
Альпростадил усиливает действие антикоагулянтов, дезагрегантов, антигипертензивный эффект бета-блокаторов и антагонистов кальция.
Пентоксифиллин также усиливает действие дезагрегантов и антикоагулянтов. Цилостазол не показан при двойной дезагрегирующей терапии (EMA, 22.03.2013).
Гипертрофическая кардиомиопатия
Гипертрофия миокарда способствует развитию ишемии, связанной с неадекватным
коронарным кровоснабжением увеличенной массы миокарда и сдавлением коронарных
сосудов мышечной тканью.
При обструктивной форме кардиомиопатии имеется затрудненный отток крови из ЛЖ
вследствие сужения субаортальной области между гипертрофированной перегородкой
и передней створкой митрального клапана.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бетаблокаторы.
Бета-блокаторы снижают ЧСС, что приводит к удлинению диастолы и улучшению
пассивного наполнения желудочков. Бета-блокаторы уменьшает одышку в среднем у
70% больных. Кроме того, эти препараты снижают потребность миокарда в кислороде
и, возможно, предупреждают обструкцию ЛЖ при физической нагрузке. Предпочтительнее применять неселективные препараты в максимально переносимых дозах, например, пропранолол до 300–400 мг/сут. У больных без градиента давления или с лабильным градиентом давления стойкое улучшение при лечении бета-блокаторами отмечается практически в 100% случаев, а у больных со стойким градиентом давления —
только в 36%.
Верапамил улучшает расслабление миокарда и чаще применяется при необструктивной форме кардиомиопатии. Дилтиазем исследован мало.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, ивабрадин, ранолазин,
триметазидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, никорандил, нитраты.
В случае субаортального стеноза нежелательны артериальные и венозные вазодилататоры, поскольку повышается риск артериальной гипотензии.
Инсульт
Инсульт ишемический
ИБС рассматривается в настоящее время как фактор риска ишемического инсульта.
После ИМ ежегодная частота ишемического инсульта составляет 1–2%.
Преобладание ишемического инсульта при ИБС обусловлено сходными механизмами нарушения мозгового и коронарного кровообращения при атеросклерозе артерий.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты.
Аспирин в дозе 160–325 мг назначают в первые 24–48 ч ишемического инсульта, а в
дальнейшем для вторичной профилактики длительно применяют аспирин (75–100 мг),
клопидогрел (75 мг), аспирин/дипиридамол пролонгированный (25/200 мг 2 раза) или
цилостазол (100 мг 2 раза) (ACCP, 2012; AHA/ASA, 2011).
113
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
ивабрадин, нитраты, ранолазин, триметазидин.
Исследования препаратов с вазодилатирующим эффектом (нифедипин) не показали
благоприятного эффекта при ишемическом инсульте. Более того, есть информация о
возможности «синдрома обкрадывания».
По данным исследования BCAPS малые дозы метопролола замедляли скорость увеличения атеросклеротической бляшки в сонной артерии.
Инфузия нитроглицерина редко повышает внутричерепное давления при ишемическом отека мозга. Опасность пероральных нитратов сильно преувеличена.
Внутрисосудистая реваскуляризация
Инвазивное вмешательство на коронарных сосудах редко (< 0,1% процедур) может
осложниться кардиоэмболическим инсультом обычно в области средней мозговой артерии. Летальность в этих случаях значительно возрастает, составляя 37% в стационаре
и 56% через год. В подобной ситуации немедленная тромболитическая (системная,
внутриартериальная) терапия может привести к полному или почти полному устранению
неврологического дефекта.
Лечение дислипидемий
Атеросклеротическое поражение церебральных артерий является основной причиной мозговых инфарктов. В настоящее время статины рекомендуются для для первичной профилактики инсультов у пациентов с ИБС (AHA/ASA, 2011). Основанием послужило снижение частоты развития инсультов на 31% при нормальном уровне холестерина в исследовании CARE, и на 20% при повышенном уровне холестерина в исследовании LIPID. Однако риск инсульта у исследуемых пациентов был ниже, чем риск ИМ,
поэтому абсолютное снижение риска составило всего 7,4 случая на 1000 пациентов, то
есть нужно лечить 135 пациентов в течение 3,5 лет, чтобы предупредить один инсульт.
Недостаточно ясен профилактический эффект статинов в отношении инсультов у пациентов без ИБС или диабета.
По данным мета-анализа после перенесенного ишемического инсульта статины снижают летальность в основном за счет ИБС, но не повторных инсультов.
Инсульт геморрагический
У пациентов с ИБС возможны как спонтанные геморрагические инсульты (внутримозговые, субарахноидальные), так и вызванные применением противотромботических
препаратов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
ивабрадин, нитраты, ранолазин, триметазидин.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты.
У пациентов с риском внутримозговых кровотечений дезагреганты противопоказаны.
Назначение дезагрегантов пациентам высокого коронарного риска требует тщательной
оценки соотношения риска и пользы лечения.
Лечение дислипидемий
Существуют противоречивые данные о возрастании риска внутримозговых геморрагий у пациентов, принимающих статины (SPARCL, 2006; McKinney J.S., Kostis W.J., 2012).
Выявлена обратная связь между уровнем холестерина ЛПНП и смертью от внутримозговых геморрагий (Noda H. et al., 2009). Повышение риска мозговых геморрагий может
быть нежелательно у пациентов, принимающих статины, при повышенной частоте повторных эпизодов, например, при лобной локализации (Westover M.B. et al., 2011).
Мигрень
Нередко спонтанная стенокардия сопровождается вазоспастическими реакциями в
других сосудистых бассейнах.
114
При сочетании мигрени и стенокардии нужно учитывать влияние антиангинальных препаратов на сосудистые механизмы развития мигренозных приступов.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), бетаблокаторы.
Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин) и бета-блокаторы (пропранолол,
надолол, атенолол) широко используются для профилактики мигрени.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин.
Аспирин может оказать противомигренозное действие в дозе 1 г/сут и более.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ивабрадин, ранолазин, триметазидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.
Нитраты могут спровоцировать приступы мигрени или повысить их частоту.
Особенности лечения мигрени
Некоторые препараты, применяемые для купирования приступов (эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан) и профилактики (метисергид, лизурид) обладают вазоконстрикторным действием и могут усилить коронарную недостаточность вплоть до развития ИМ.
Сердечная недостаточность
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey выраженная СН III–IV ФК выявлена в 5 и 0,6% соответственно.
Ишемия миокарда, наряду со стенокардией, может проявляться одышкой и другими
симптомами острой СН (кашель, влажные хрипы, набухание шейных вен, 3 тон). В этом
случае при суточном мониторировании регистрируют ишемическое смещение сегмента
ST, с последующим появлением симптомов СН. Причиной транзиторной ишемической СН
является преходящая дисфункция ЛЖ.
Одышка может быть эквивалентом стенокардии — в этом случае отмечается четкая
связь с нагрузкой, быстрый эффект нитроглицерина, отсутствие снижения SpO2 во
время одышки.
Стенокардия ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистой смертности и
реваскуляризаций у пациентов с ишемической кардиомиопатией.
Систолическая сердечная недостаточность
Хроническое нарушение коронарного кровообращения приводит к структурным изменениям кардиомиоцитов и снижению сократимости миокарда — так называемой ишемической кардиомиопатии. С другой стороны, ухудшение функции ЛЖ вызывает гипоксемию и повышает потребность миокарда в кислороде.
Если во время стенокардии отмечаются признаки острой сердечной недостаточности, то следует квалифицировать эту ситуацию как нестабильную стенокардию с высоким риском ИМ.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Сразу после назначения бета-блокаторы подавляют сократимость миокарда, а при
длительном лечении снижение потребности миокарда в кислороде приводит к включению в процесс сокращения «спящих» кардиомиоцитов и повышению сократимости.
У больных после ИМ с дисфункцией ЛЖ при назначении пропранолола частота внезапной смерти снизилась на 47% (BHAT).
В случае сочетания ИБС и систолической СН предпочтение отдают метопрололу сукцинату, бисопрололу и карведилолу, которые могут снизить смертность при СН
(ACCF/AHA, 2012; ESC, 2013).
Назначают бета-блокаторы методом титрования, например, бисопролол начинают с
дозы 1,25 мг/сут, метопролол — с 12,5 мг/сут, и увеличивают дозу препарата в 2 раза
через каждые 2–3 нед. Клинический эффект следует ожидать к 3 мес. лечения.
115
В исследовании CIBIS-II бисопролола, назначенный дополнительно к обычному лечению СН, снизил смертность на 34% (5,5% абсолютно) при ишемической и неишемической кардиомиопатии.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.
Нитраты обладают венодилатирующим действием и снижают преднагрузку. Наиболее эффективна инфузия нитратов при лечении обострений СН.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, дигидропиридины (амлодипин,
фелодипин), ивабрадин, никорандил, ранолазин, триметазидин.
Амлодипин вполне безопасен при длительном приеме у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ (III–IV ФК, ФВЛЖ < 30%) по данным исследований PRAISE. Согласно рекомендациям ESC амлодипин и фелодипин можно использовать при СН.
В исследовании BEAUTIFUL назначение ивабрадина пациентам со стабильной ИБС
и дисфункцией ЛЖ не повлияло на летальность и частоту госпитализаций вследствие
ИМ или СН.
Тикагрелор может вызвать одышку, не связанную с нарушением функции сердца.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, дилтизем.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, фелодипин, исрадипин, нисолдипин) слабо подавляют сократимость миокарда и этот эффект обычно перекрывается снижением постнагрузки. Однако при выраженной СН возможно усиление дисфункции ЛЖ. Напомним, что дигидропиридины вызывают отеки голеней, симулирующие усиление СН.
Дилтиазем снижает сократимость миокарда и не рекомендуется при СН. В то же
время в исследовании DiDi добавление препарата к обычному лечению СН при дилатационной кардиомиопатии, улучшило функцию ЛЖ, общее состояние больных, переносимость физических нагрузок и не ухудшило прогноз.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил.
Верапамил подавляет сократимость миокарда и противопоказан при систолической
СН.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 4.3.
Таблица 4.3
Эффекты комбинированного применения препаратов
Препарат
Препарат
Верапамил
Дигоксин
Дилтиазем
Дигоксин
Нифедипин
Бета-блокаторы
Дигоксин
Дигоксин
Аспирин
Тиклопидин
Варфарин
ИАПФ
ИАПФ
Дигоксин
Эффект
Повышение уровня дигоксина в крови на 60–90%,
брадикардия
Повышение уровня дигоксина в крови на 20–60%,
брадикардия
Повышение уровня дигоксина в крови на 20%
Синусовая брадикардия, АВ блокада
Возможно снижение влияния ИАПФ на переносимость нагрузок, сердечно-сосудистую смертность
(SOLVD, CONSENSUS II, GUSTO I)
Повышение риска нейтропении
Усиление действия варфарина
Особенности лечения ИБС
Статины снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у многих пациентов с ИБС, но мало эффективны при наличии СН II–IV ФК, особенно при уровне
мозгового натриуретического пептида > 868 пг/мл (CORONA, GISSI-HF, ESC/EAS, 2011;
ESC/HFA, 2012).
116
У пациентов с ИБС и СН показана коронарография для решения вопроса о реваскуляризации миокарда, которая у некоторых больных даже c выраженной дисфункцией
ЛЖ (ФВЛЖ < 15–20%) может значительное увеличить функциональную способность
миокарда.
Дисфункция ЛЖ у пациентов, которым будет проведено ЧКВ, является мощным предиктором ранней и поздней смертности независимо от выраженности коронарной болезни сердца (HORIZONS-AMI).
Считается, что коронарное шунтирование предпочтительнее ангиопластики. По данным мета-анализа исследований коронарное шунтирование у пациентов с ИБС и ФВЛЖ
≤ 35 характеризуется приемлемыми показателями операционной смертности (5%) и 5летней выживаемости (73%) (Kunadian V. et al., 2011).
В то же время, в исследовании STICH проведение коронарного шунтирования пациентам с ишемической дисфункцией ЛЖ не снизило общей смертности в течение 6 лет
наблюдения. При этом смертность сущестенно снизилась у пациентов с более выраженной ишемической кардиомиопатией.
Дополнение коронарного шунтирования реконструкцией ЛЖ для уменьшения его
объема не привело к улучшению симптомов, переносимости нагрузок, частоты госпитализаций и смертности.
Диастолическая сердечная недостаточность
При диастолической дисфункции ЛЖ, когда сократимость миокарда существенно не
нарушена, не следует придавать большого значения отрицательному инотропному эффекту медикаментов. В данном случае важна способность лекарств улучшать релаксацию сердечной мышцы.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, нитраты.
Бета-блокаторы могут косвенно улучшить диастолическую функцию за счет удлинения диастолы и увеличения наполнения ЛЖ. Особенно эффективны бета-блокаторы при
ишемической диастолической дисфункции.
Нитраты снижают преднагрузку и уменьшают давление в правом желудочке. Тем самым снижается напряжение межжелудочковой перегородки, что может косвенно улучшить расслабление ЛЖ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты,
никорандил, ранолазин, триметазидин.
Антагонисты кальция способны улучшить расслабление сердечной мышцы, однако
клинических данных об эффективности этих средств при диастолической СН недостаточно.
Особенности лечения ИБС
Так как ишемия миокарда может нарушить расслабление миокарда, то в случае доказательства такой связи может быть эффективна реваскуляризация миокарда
(ACC/AHA, 2004).
Эндокринные заболевания
Гипертиреоз
Гипертиреоз повышает потребность миокарда в кислороде и может привести к
обострению ИБС. Кроме того, повышенный уровень гормонов щитовидной железы способствует спазму коронарных артерий.
У пожилых людей ухудшение коронарного кровообращения может быть единственным клиническим проявлением гипертиреоза. Даже субклинический гипертиреоз (снижение в плазме тиреотропного гормона при нормальной концентрации гормонов щитовидной железы) ассоциируется с увеличением риска ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности (Collet T.H. et al., 2012). Вместе с тем, в ранних исследованиях отмечали
снижение частоты ИМ при гипертиреозе.
117
На ЭКГ при гипертиреозе возможно появление отрицательных зубцов Т и депрессии
сегмента ST, описываемых иногда в рамках гипертиреоидной кардиомиопатии.
Отметим, что курение повышает риск развития не только ИБС, но и заболеваний щитовидной железы, особенно диффузного токсического зоба (болезни Грейвса).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем),
бета-блокаторы.
Бета-блокаторы и антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) снижают ЧСС и потребность миокарда в кислороде.
Препаратами выбора являются бета-блокаторы, поскольку многие проявления тиреотоксикоза (сердцебиение, тремор, тревога) связаны с повышением активности симпатоадреноловой системы при потенцировании действия катехоламинов тиреоидными
гормонами. Неселективные препараты оказывают более выраженное влияние на повышенный метаболизм. Пропранолол может затормозить секрецию тиреоидных гормонов
и периферическое превращение тироксина в значительно более активный трийодтиронин в больших дозах (> 120–160 мг/сут).
В виде монотерапии бета-блокаторы применяют при предоперационной подготовке,
после лечения радиоактивным йодом, для устранения проявлений тиреотоксикоза у
больных подострым тиреоидитом, когда тиреостатические препараты противопоказаны.
Резкая отмена бета-блокаторов может вызвать усиление тиреотоксических симптомов (thyroid storm, криз).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антикоагулянты оральные, дезагреганты,
дигидропиридины, ивабрадин никорандил, нитраты, ранолазин,
триметазидин.
При гипертиреозе усиливается активность пероральных антикоагулянтов и риск кровотечений. По мере достижения компенсации функции щитовидной железы снижается
печеночный метаболизм и может потребоваться изменение дозы оральных антикоагулянтов и других препаратов.
Следует соблюдать осторожность при назначении никорандила у пациентов с гипертиреозом.
Особенности диагностики ИБС
В случае необходимости проведения коронарной ангиографии с введением контрастных препаратов, содержащих йод, следует учитывать возможность обострения тиреотоксикоза с ухудшением коронарного кровообращения. При стойкой компенсации заболевания перед введением контраста проводят премедикацию с тиреостатическими
препаратами (мерказолил, перхлорат).
Особенности лечения гипертиреоза
При тиреотоксикозе и ИБС предпочтительнее лечение радиоактивным йодом, чем
использование тиреостатиков, поскольку чаще удается добиться излечения тиреотоксикоза.
Гипотиреоз
Мета-анализы выявили связь субклинического гипотиреоза с повышением риска
ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности (Ochs N. et al., 2008; Tseng F. et al. 2012).
В то же время, по данным 20-летнего исследования эпидемиологического Whickham
Survey связи повышения риска ИБС с разными формами гипотиреоза найдено не было.
Стенокардия и ИМ при гипотиреозе встречаются у 7% пациентов. Этот феномен объясняют снижением метаболической активности миокарда. Вместе с тем, субклинический гипотиреоз (повышение в плазме тиреотропного гормона при нормальной концентрации гормонов щитовидной железы) ассоциируется с повышением общей смертности
в 2 раза и сердечно-сосудистой смертности в 2,4 раза у пациентов с патологией сердца
при наблюдении в течение 2,8 года. В исследовании HUNT повышенный уровень тиреотропного гормона в физиологическом диапазоне был связан с ростом смертности от
ИБС.
118
Гипотиреоз часто сопровождается дислипидемией с повышением уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов. Анемия, нередко встречающаяся при гипотиреозе, может
усилить ишемию миокарда.
При гипотиреоидной кардиомиопатии на ЭКГ регистрируются отрицательные зубцы
Т и депрессия сегмента ST. При гипотиреозе нужно помнить о возможности повышения
активности КК мышечного происхождения.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, дигидропиридины, никорандил,
нитраты, ранолазин, триметазидин.
По мере достижения компенсации функции щитовидной железы повышается печеночный метаболизм и может потребоваться изменение дозы оральных антикоагулянтов
и других препаратов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил,
дилтиазем), бета-блокаторы, ивабрадин.
Бета-блокаторы усиливают брадикардию, могут повысить уровень триглицеридов и
холестерина ЛПНП в крови. Отмечают также возрастание частоты вазоспастических реакций на бета-блокаторы при гипотиреозе.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и ивабрадин снижают ЧСС и увеличивают риск тяжелой брадикардии.
Комбинированная терапия
Гиполипидемические препараты холестирамин и колестипол снижают всасывание
пероральных гормонов щитовидной железы, поэтому дозу левотироксина нужно увеличить.
Особенности диагностики и лечения ИБС
Контрастные препараты, содержащие йод, которые вводят при коронарной ангиографии могут повлиять на функцию щитовидной железы.
При стенокардии и гипотиреозе в связи с трудностями подбора лечения (бета-блокаторов, левотироксина) показана ангиография и коронарное шунтирование. Рентгенконтрастные вещества, содержащие йод, обычно безопасны. Инвазивное лечение рекомендуют проводить на минимальной замещающей терапии левотироксином, чтобы снизить
риск тяжелой интраоперационной тахикардии. В послеоперационном периоде полное
замещение функции щитовидной железы можно достичь не опасаясь рецидива стенокардии.
У пациентов с гипотиреозом повышен риск миопатии, вызванной статинами, особенно в высоких дозах (например, розувастатин 40 мг).
Особенности лечения гипотиреоза
У пациентов с субклиническим гипотиреозом до 70 лет лечение левотироксином может снизить риск развития ИБС на 39% (4,2 vs 6,6%) в течение 8 лет (Razvi S. et al.,
2012).
При гипотиреозе рекомендуют использовать левотироксин, обладающий мягким действием. Менее желательны комбинированные средства, содержащие трийодтиронин, а
применение активного трийодтиронина в виде монотерапии опасно.
Пациентам с ИБС назначают левотироксин в низких дозах (12,5–25 мкг/сут) и медленно увеличивают дозу (на 25 мкг/мес) под контролем клиники и ЭКГ. Такая осторожность обусловлена повышением потребности миокарда в кислороде при восстановлении
эутиреоза и усилением чувствительности миокарда к тиреоидным гормонам. В начале лечения тиреоидными гормонами применяют короткий курс бета-блокаторов для улучшения
адаптации к замещающей терапии. Многие специалисты не рекомендуют добиваться полной компенсации гипотиреоза.
Игнорирование этих правил может привести к усилению коронарной недостаточности, вплоть до некрозов миокарда. Описаны даже случаи острого ИМ при назначении
левотироксина пациентам без анамнеза ИБС и нормальными коронарными ангиограммами. Контроль эффективности лечения по уровню тиреотропного гормона проводится
через каждые 4–6 нед.
119
Диабет
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey диабет
выявили в 18% случаев, при этом среди пациентов в возрасте до 50 лет — в 11%, а
после 70 лет — в 22%. Среди пациентов с диабетом ИБС встречается в 2–4 раза, а ИМ
в 2 раза чаще.
Диабет ускоряет развитие коронарного атеросклероза, появление клинических форм
заболевания в молодом возрасте и повышает тяжесть ИБС.
По данным исследования BARI 2D у пациентов с диабетом и документированным
при ангиографии коронарным атеросклерозом частота клинических форм ИБС была
следующая: типичная стенокардия (1/5), эквиваленты стенокардии (1/5), сочетание типичной и атипичной стенокардии (2/5), и бессимптомное течение (1/5). Наличие или отсутствие стенокардии у пациентов с диабетом 2 типа и коронарным атеросклерозом не
влияло на риск сердечно-сосудистых событий и смерти (Dagenais G.R. et al., 2013).
Ранняя диагностика бессимптомной формы коронарного атеросклероза не влияет
существенно на смертность, частоту сердечных событий и госпитализаций (DIAD,
DYNAMIT).
Существуют противоречивые оценки частоты малосимптомных и бессимптомных
эпизодов ишемии миокарда у пациентов с диабетом.
По данным 20-летнего норвежского исследования HUNT повышение уровня гликированного гемоглобина связан с возрастанием риска смерти от ИБС, особенно выраженного при высоком уровне показателя.
Эпизоды тяжелой стенокардии являются стрессовым фактором и способны снизить
активность инсулина и повысить гликемию.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ранолазин.
Ранолазин не только снижает частоту эпизодов ишемии, но и уровень гликированного гемоглобина (– 1,2%), гликемии натощак (– 1,4 ммоль/л) у пациентов с острым коронарным синдромом и диабетом без увеличения риска гипогликемии (MERLIN-TIMI).
Антигипергликемический эффект ранолазина был подтвержден в исследовании CARSIA
у пациентов с хронической ИБС. Ранолазин также снизил частоту стенокардии у пациентов со стабильной ИБС и диабетом в исследовании TERISA при назначении дополнительно к 1–2 антиангинальным препаратам. При этом антиангинальный эффект был
сильнее при более выраженной гипергликемии (Kosiborod M. et al., 2013).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты, ивабрадин,
никорандил, нитраты, триметазидин.
Препараты типа нифедипина могут усилить ортостатическую гипотензию при диабете с вегетативной нейропатией.
Аспирин не противопоказан при ретинопатии, включая и микроаневризмы, поскольку
не повышается риск прогрессирования ретинопатии, потери зрения и кровоизлияний в
стекловидное тело. У пациентов с болезнью периферических артерий и диабетом аспирин не снизил риск сердечно-сосудистых событий — ИМ, инсульта, сердечно-сосудистых смертей (POPADAD).
У пациентов с диабетом гипергликемия ассоциируется со снижением чувствительности к аспирину при его длительном применении. Для преодоления резистентности
можно использовать двукратный прием аспирина (Dillinger J.G. et al., 2012).
В 22-летнем исследовании Physician's Health Study показано, что аспирин может снизить риск диабета 2 типа у женщин на 14%.
У многих пациентов с диабетом снижается ингибирование P2Y12-рецепторов клопидогрелем, что связывают с фармакокинетикой препарата — уменьшением концентрации
активных метболитов (Angiolillo D.J. et al., 2014).
Для облегчения невропатической боли может быть использован изосорбита динитрат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Неселективные бета-блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение
уровня глюкозы и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1-блокаторы менее
120
опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается.
Меньший риск ухудшения гликемического контроля у карведилола и лабеталола по
сравнению с метопрололом и атенололом (Arnold S.V. et al., 2014).
При склонности к гипогликемическим реакциям бета-блокаторы могут маскировать
проявления гипогликемии за счет ослабления симпатикотонических проявлений (исключая потливость). При диабетической нейропатии эффект бета-блокаторов может отсутствовать.
Бета-блокаторы повышают на 63% риск развития диабета у пациентов с ИБС и это
влияние может быть ослаблено ИАПФ (PEACE).
Несмотря на негативные эффекты бета-блокаторов, эти препараты снижают частоту
осложнений ИБС, независимо от наличия диабета. Особенно важно профилактическое
действие бета-блокаторов при повышенном риске ИМ и внезапной смерти.
Особенности диагностики ИБС
У пациентов с диабетом показан ежегодный скрининговый стресс-тест в следующих
случаях (ADA, 2010):
 типичные или атипичные боли в области сердца,
 аномальная ЭКГ покоя,
 периферические или каротидные окклюзии сосудов,
 сидячий образ жизни, возраст > 35 лет, планируемые физические тренировки,
 ≥ 2 факторов риска (АГ, курения, дислипидемия, ранняя ИБС у родственников,
микро и макроальбуминурия).
Стресс-тест с оценкой перфузии миокарда значительно информативнее (26% против
14%) для оценки ишемии миокарда теста с ЭКГ у асимптомных пациентов с диабетом
(Hage F.G. et al., 2013).
Особенности немедикаментозгого лечения ИБС
Средиземноморская диета (фрукты, овощи, рыба, оливковое масло, орехи, сухое
вино) снижает не только риск развития ИБС, но и диабета 2 типа (– 52%).
После прекращения курения, особенно в первые 3 года, возрастает риск развития
диабета 2 типа, возможно вследствие увеличения веса тела (ARIC). Поэтому целесообразен скрининг диабета и профилактические мероприятия.
Особенности реваскуляризации миокарда
При диабете поражение сосудов обычно более диффузное и дистальное, что ограничивает проведение реваскуляризации.
У пациентов с диабетом результаты чрескожной реваскуляризации несколько хуже,
чем у больных без диабета (BARI, CAVEAT-I). Частота рестеноза после ангиопластики
со стентированием, включая и имплантацию стентов с лекарственным покрытием, увеличивается на 23–30% у пациентов с диабетом (SCAAR).
В исследовании BARI 2D у пациентов с диабетом 2 типа и ИБС в группах медикаментозного лечения и реваскуляризации (ангиопластика, шунтирование) смертность и частоты сердечно-сосудистых событий через 5 лет не различались, в то же время достоверно снизилась частота усиления стенокардии (8 vs 13%), вновь возникшей стенокардии (37 vs 51%), реваскуляризации (18 vs 33%), а также увеличилось число пациентов
без стенокардии (66 vs 58%). Чрескожное коронарное вмешательство в дополнение к
адекватному медикаментозному лечению не снизило риск смерти и ИМ у пациентов с
диабетом (COURAGE).
По данным мета-анализа 42 исследований стенты с лекарственным покрытием значительно (37 против 69%) снизили риск реваскуляризаций по сравнению с голометаллическими стентами, при этом стенты с еверолимусом оказались наиболее эффективными
(Bangalore S. et al., 2012).
Коронарное шунтирование повышает выживаемость при значительном стенозе основных левых коронарных артерии и трехсосудистом поражении, особенно при дисфункции ЛЖ (FREEDOM).
Лучшие результаты после шунтирования были у пациентов, принимавших сенситизаторы инсулина (метформин, тиазолидиндионы), по сравнению с терапией инсулином
и стимуляторами его секреции (препараты сульфонилмочевины, глиниды) (BARI 2D).
121
Хирургическое лечение больных диабетом старше 65 лет повышает выживаемость в
течение 10 лет почти на 50%, тогда как у больных диабетом, получающих медикаментозную терапию, выживаемость увеличивается на 25%.
Информация о двукратном повышении смертности в течение 30 дней после коронарного шунтирования вследствие увеличения операционной смертности и раневой инфекции не была подтверждена в исследовании CABG Patch. Назначение кортикостероидов
для подавления системной воспалительной реакции после операции может повысить
гликемию.
В исследовании ARTS при многососудистом поражении через год частота повторных
реваскуляризаций после коронарного шунтирования была выше, чем после имплантации голых металлических стентов. По данным исследования FREEDOM у пациентов с
многососудистым атеросклерозом после шунтирования частота смерти и ИМ были
ниже, чем после имплантации стентов с лекарственным покрытием.
Комбинированная терапия
Аспирин усиливают действие препаратов сульфонилмочевины, метформина и репаглинида, что может привести к гипогликемии.
При сочетании росиглитазона и нитратов может увеличиться риск миокардиальной
ишемии миокарда.
Глибенкламид (но не гликлазид или глимеперид) блокирует калиевые АТФ–каналы и
может снизить эффективность (ишемическое прекондинционирование, цитопротекция)
никорандила, открывающего эти каналы.
Менопауза
В период менопаузы у женщин возрастает риск развития ИБС. Например, у 30% женщин старше 65 лет имеются проявления ИБС. Недостаточно ясно имеется ли связь
риска ИБС и собственно гормональной перестройки во время менопаузы, поскольку риск
может быть обусловлен возрастом, повышением в крови холестерина, АГ и другими
факторами.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы предупреждают развитие приливов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем),
дезагреганты, ивабрадин, нитраты, ранолазин, триметазидин.
Нитроглицерин стимулирует образование костей и уменьшает резорбцию. Препарат,
нанесенный в виде мази, может повысить минеральную плотность костей и снижает
костную резорбцию.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины.
Дигидропиридины имеют повышенный риск вазодилатирующих реакций.
Особенности диагностики ИБС
У женщин в менопаузе информативность стресс-теста с ЭКГ значительно снижается:
чувствительность составляет 50–57%, а специфичность — 78%. Прием эстрогенов или
эстрогенов в комбинации с прогестероном не влияет не чувствительность, однако специфичность в первом случае значительно ниже (46%), чем при комбинированной терапии (80%).
Относительно низкая информативность стресс-теста с ЭКГ у женщин в менопаузе
обуславливает рекомендацию использования визуальных тестов (перфузионная сцинтиграфия).
Особенности лечения симптомов менопузы
Гормональная терапия не показана для первичной и вторичной профилактики ИБС,
поскольку может у пожилых женщин повысить риск сердечно-сосудистых осложнений
(WHI, HERS). Более опасно применение гормональной терапии после 60 лет (RUTH). По
данным американского эпидемиологического исследования Healthcare Cost and
Utilization Project снижение частоты приема гормональной терапии у женщин в возрасте
122
45–79 лет уменьшило риск ИМ, но не инсульта. Если же ИБС развивается на фоне приема гормональной терапии необходимо рассмотреть альтернативное лечение (AACE,
NAMS, ACOG, 2006).
Среди гормональных препаратов дроспиренон (джес, ярина, сафирал) повышает
риск тромбозов (глубоких вен, ТЭЛА) относительно комбинированных препаратов второго или третьего поколений на 65 и 43% (Gronich N. et al., 2012).
Лечение дезагрегантами может снизить немного повышенный риск тромбоэмболий
при заместительной гормональной терапии.
Гормоны для лечения менопаузальных симптомов рекомендуется применять в минимальной дозе и на возможно более короткий период.
Для лечения приливов у женщин с ИБС не показаны препараты, содержащие алкалоиды спорыньи, способствующие вазоспастическим реакциям.
Ожирение
Традиционное представление о неблагоприятном влиянии избыточной массы тела и
ожирения на смертность у пациентов с ИБС не соответствует результатам научных исследований («парадок ожирения»).
Среди пациентов с ИБС наименьшая смертность наблюдалась при избыточной
массе тела и ожирении, а наибольшая — при дефиците массы тела (De Schutter A. et al.,
2013).
Данные двух американских регистров (PREMIER и TRIUMPH) показали, что после ИМ
у пациентов с нормальной массой тела, избыточной массой тела, ожирением или болезненнным ожирением годовая смертность составила 9,2, 6,1, 4,7 и 4,6% соответственно.
Согласно данным шотландского регистра после коронарного шунтирования у пациентов с индексом массы тела 27,5–30 кг/м2 пятилетняя смертность была ниже на 41%
(Hastie C.E. et al., 2010).
Смертность пациентов с избыточной массой тела или ожирением, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, была ниже на 31 и 50% соответственно по
сравнению пациентами с нормальной массой тела (TEMPiS).
В важнее не столько избыток веса, сколько метаболические нарушения (дислипидемия, гипергликемия) и центральный характер ожирения, которые ассоциируются с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности (Coutinho T. et al., 2011; Ortega F.B.
et al., 2012).
После отказа от курения у пациентов нередко увеличивается вес (+ 4,5 кг в среднем)
и повышается риск нарушенной гликемии натощак (с 21 до 40%) и СД (с 3 до 11%), однако эти негативные последствия не влияют существенно на снижение риска сердечнососудистых заболеваний (– 54%) (Stein J. et al., 2013; Clair C. et al., 2013).
Диагностика ИБС
Наличие ожирения затрудняет использовать для диагностики нарушения коронарной
перфузии стресс-сцинтиграфии и компьютерной томографической ангиографии.
Лечение ожирения
Снижение массы тела с помощью медикаментозного лечения не уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (Yanovski S.Z., Yanovski J.A. et al.,
2013).
У пациентов с ожирением прием сибутрамина в течение 2–5 лет привел к снижению
веса тела в среднем на 2,6 кг, но риск сосудистых событий увеличился на 16%, инфаркта
миокарда — на 28%, а инсульта — на 36% (James W.P. et al., 2010). При тяжелом ожирении предпочтительнее бариатрическая хирургия.
123
Другие заболевания и состояния
Бронхиальная обструкция
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey хронические респираторные заболевания выявлены в 8% случаев, а после коронарного шунтирования ХОБЛ регистрировали в 13% случаев. В ряде исследований частота бронхиальной обструкции была существенно выше, например, у пациентов с верифицированной при коронарной ангиографии ИБС бронхиальная обструкция выявлялась в 34% случаев, при этом у 87% пациентов это заболевание не было диагностировано ранее.
Среди пациентов с ХОБЛ стенокардия выявлялась на 67% чаще, чем у лиц без респираторного заболевания (United Kingdom General Practice Research Database, 1998). У
пациентов с тяжелыми заболеваниями легких в 60% случаев при ангиографии выявили
коронарную болезнь сердца, которая в половине случаев была бессимптомной (Reed
R.M. et al., 2012).
ХОБЛ ассоциируется с повышением в 2 раза сердечно-сосудистой заболеваемости
и смертности (Saskatchewan Health databases; Kaiser Permanente Medical Care Program).
Как бронхиальная астма, так и ХОБЛ имеют общие факторы риска с ИБС: первом
случае — курение и ожирение, во втором — курение и возраст. У пациентов с ХОБЛ
более выражен атеросклероз каротидных артерий.
Бронхиальная обструкция приводит к гипоксемии, повышению АД и перегрузке миокарда способствуя усилению ишемии миокарда и стенокардии.
Диагностика в данной ситуации может затрудняться возможностью проявления преходящей ишемии миокарда в виде одышки и связью приступов бронхиальной обструкции (включая дискомфорт в груди) с физической нагрузкой.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ивабрадин, никорандил,
нитраты, ингибиторы P2Y12 рецепторов, ранолазин, триметазидин.
Нитраты и антагонисты кальция оказывают очень слабое бронходилатирующее действие. При тяжелых обструктивных заболеваниях легких антагонисты кальция могут подавить адаптивную гипоксическую вазоконстрикцию, которая компенсирует неравномерную вентиляцию и перфузию и улучшает газообмен.
При лечении дезагрегантом тикагрелором в первые дни 39% пациентов испытывали
одышку, которая, однако, не была связана с нарушением функции легких и обычно проходила в течение недели (ONSET/OFFSET).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, бета1-блокаторы.
Бета1-блокаторы, особенно высокоселективные (бисопролол, небиволол), редко вызывают сужение дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ (Salpeter S. et al., 2011). При
долгосрочном приеме бета1-блокаторов может повыситься бронходилатирующий эффект бета2-агонистов (Salpeter S. et al., 2006).
Бета-блокаторы можно использовать у пациентов с нетяжелой ХОБЛ вне обострения
после ИМ поскольку риск усиления бронхиальной обструкции нивелируется повышением выживаемости, а при кислород-зависимой ХОБЛ выживаемость может снизиться
(ACC/AHA, 2004; Ekstrom MP. et al., 2013). Отметим, что бета-блокатры снижают смертность лишь в первые 3 года после ИМ и не оказывают такого эффекта у пациентов с
ИБС без ИМ в анамнезе.
Интересно, что по данным ретроспективного когортного исследования прием бетаблокаторов снизил риск обострений ХОБЛ на 39%, независимо от селективности препаратов (Farland M.Z. et al., 2013).
У пациентов с кислород-зависимой ХОБЛ прием аспирина ассоциировался со снижением смертности (Ekstrom M.P. et al., 2013).
При бронхиальной астме возможно развитие бронхиальной обструкции при назначении аспирина. Аспириновая форма астмы встречается достаточно редко и ассоциируется с полипозным риносинуситом. Вместе с тем, у лиц принимающих длительно небольшие дозы аспирина риск развития астмы снижается по данным эпидемиологических исследований.
124
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Неселективные бета-блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию и противопоказаны при бронхиальной астме. Лечение бронхоспазма, вызванного бета-блокаторами,
с помощью теофиллина при ИБС может быть опасно.
Диагностика ИБС
Применение неинвазивных фармакологических стресс-тестов для диагностики перфузии миокарда с дипиридамолом и аденозином при наличии лабильной бронхиальной
обструкции не показано. Дипирадамол, применяемый при стресс-тестах, является антагонистом теофиллина.
Для проведения компьютерной томографической коронарной ангиографии нередко
требуется снизить ЧСС, что требует учета противопоказаний к бета-блокаторам.
Лечение в течение 4 нед. ингаляционными кортикостероидами значительно ослабляет стресс-индуцированную бронхоконстрикцию.
Комбинированная терапия
Бета-блокаторы и тиклопидин повышают концентрацию теофиллина в крови. Антагонисты кальция усиливают токсическое действие теофиллина.
Инвазивная терапия
После чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с ХОБЛ годовая смертность повышается на 30%, а частота повторных госпитализаций на 22%, по сравнению
с пациентами без ХОБЛ (National Heart, Lung, and Blood Institute Dynamic Registry 1–5,
2011).
Лечение злоупотребления табака
Прием препарата варениклина для снижения зависимости от табака повышает риск
сердечно-сосудистых событий на 72% по данным мета-анализа (Singh S. et al., 2011).
Возможно, у пациентов с ИБС этот риск будет еще выше.
Глаукома
Повышение внутриглазного давления относится к наиболее распространенным заболеваниям глаз и может привести к снижению зрения, вплоть до слепоты. Выделяют
открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза корнем
радужной оболочки.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы используются для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме обычно в виде глазных капель (тимолол, пропранолол), однако и при
пероральном применении они способны проникать в ткани глаза и оказывать лечебное
действие. В случае применения глазных капель следует уменьшить дозу перорального
бета-блокатора, так как препараты хорошо всасываются через слизистую носа и желудочно-кишечного тракта.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты, ивабрадин,
ранолазин, триметазидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.
Нитраты могут повысить внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме, поэтому их следует использовать с большой осторожностью, особенно при тяжелом течении болезни глаз.
Особенности лечения глаукомы
Лечение открытоугольной глаукомы глазными каплями латанопроста — синтетического аналога простагландина F2a — может привести к усилению стенокардии, что объясняют вазоконстрикторным эффектом препарата.
125
Злоупотребление алкоголем
Несколько проспективных эпидемиологических исследований показали устойчивую,
сильную и дозозависимую связь между повышением потребления алкоголя и снижением
частоты ИБС. При умеренном потреблении алкоголя меньше выражен атеросклероз сосудов по данным аутопсии и коронарной ангиографии. Среднее ежедневное потребление этанола женщинами до 15 мл и мужчинами до 30 мл (соответствует 2 дринкам, 60
мл виски, 300 мл вина, 720 мл пива) снижает риск развития ИБС на 30–50%. Тем не
менее, стенокардия совсем нередкое явление у пьющих людей.
Возможным объяснением кардиопротективного эффекта алкоголя может быть ресвератрол — натуральное вещество, выделяемое из винограда, — который подавляет
агрегацию тромбоцитов и процессы окислительного стресса.
Прием алкоголя может как облегчить ангинозные боли за счет вазодилатирующего
эффекта, так и усилить стенокардию вследствие преобладания второй вазоконстрикторной фазы действия этанола. Описан профилактический эффект алкоголя в отношении вазоспастической стенокардии после прекращения длительного употребления алкоголя.
При употреблении алкогольных напитков необходимо учитывать влияние этанола на
действие антиангинальных препаратов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (амлодипин, верапамил,
дилтиазем), ранолазин, триметазидин.
Алкоголь не влияет на эффект варфарина, однако при печеночной недостаточности
риск кровотечения может возрасти.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (нифедипин,
фелодипин), аспирин, бета-блокаторы, нитраты.
Алкоголь непредсказуемо усиливает антигипертензивное действие бета-блокаторов,
нифедипина и фелодипина.
Прием алкоголя при лечении нитратами может привести к выраженной артериальной
гипотензии.
Алкоголь подавляет функцию тромбоцитов до 6 ч после приема и увеличивает время
кровотечения при приеме аспирина в 3,5–4 раза. Кроме того, употребление алкоголя во
время лечения НПВП увеличивает риск язвы желудка и желудочных кровотечений.
Особенности лечения алкогольной зависимости
Назначение дисульфирама при тяжелой ИБС противопоказано.
Сексуальные расстройства
Среди мужчин 40–70 лет умеренная и выраженная эректильная дисфункция встречается в 35% (MMAS). C другой стороны, у пациентов с эректильной дисфункцией повышен риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, ИМ, сердечо–сосудстой
и общей смертности на 44, 39, 62, 19 и 25% соответственно (Vlachopoulos C.V. et al.,
2013).
При ИБС сексуальные дисфункции встречаются чаще, поскольку большинство пациентов составляют люди старше 50 лет с распространенным атеросклерозом сосудов.
Влияние лекарственных препаратов на сексуальную функцию весьма актуально для
лиц, имеющих проблемы в этой области.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты, ивабрадин,
ранолазин, триметазидин.
Пасту нитроглицерина применяют местно при эректильных дисфункциях.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1-блокаторы, нитраты.
Атенолол вызывает нарушение эрекции в 2–3% случаев. По-видимому, метопролол
и бисопролол реже вызывают эректильную дисфункцию.
Учитывая широкое применение силденафила у пациентов с сексуальной дисфункцией следует ограничить прием нитратов, включая нитроглицерин.
126
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Блокада бета-адренорецепторов может привести к уменьшению вазодилатирующего
эффекта, связанного с бета2-адренорецепторами, и сужению сосудов за счет активации
альфа1-адренорецепторов, что в конечном итоге уменьшает кровенаполнение corpora
cavernosa и эрекцию. После приема неселективных бета-блокаторов половые дисфункции развиваются в 10–15%. Особенно высокая частота нарушения эрекции наблюдается при использовании высоких доз препаратов, например, > 160–180 мг/сут пропранолола. Кроме того, бета-блокаторы снижают либидо.
Особенности лечения эректильных дисфункций
В настоящее время негативных эффектов силденафила у пациентов с выраженным
стенозом коронарных артерий не выявлено, однако рекомендуют соблюдать осторожность у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших ИМ или жизнеугрожающую аритмию в течение последних 6 мес.
Описывают выраженную гипотензию при одновременном приеме силденафила и
нитратов, поэтому не рекомендуют применять нитраты в течение 24 ч после употребления любых ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ACC/AHA, 2007).
Постоянный прием силденафила ассоциируется с улучшением вентиляции при физических нагрузках у пациентов с хронической СН.
Йохимбин, эффективный при психогенной эректильной дисфункции, приводит к повышению АД и не показан при стенокардии III–IV ФК.
Вакуумные эректоры не рекомендуются при лечении антикоагулянтами и аспирином.
Сублингвальный прием апоморфина при нарушении эрекции у пациентов, принимающих антиангинальные препараты (бета-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты), не
приводит к клинически значимым изменениям АД и ЧСС, по сравнению с употреблением
одного апоморфина.
Половой акт
Секс может вызывать повышение ЧСС до 120–130 в мин, АД до 150–180 мм рт. ст. и,
соответственно, потребности миокарда в кислороде. Только в 1% случаев ИМ развился
в течение 2 ч после сексуальной активности.
После неосложненного ИМ без подъема ST при стабильном состоянии пациент может начать заниматься сексом с привычным партнером в течение 7–10 дней после выписки из стационара (ACC/AHA, 2004).
Пациенты со стенокардией могут безопасно заниматься сексом в случае подъема на
2 этаж и/или достижения во время нагрузочного теста ЧСС 120 в мин и АДс 165 мм рт.
ст. без дискомфорта. Большинству пациентов показано профилактическое назначение
препаратов (нитроглицерин, пролонгированные нитраты, верапамил, дилтиазем).
Хирургические внесердечные операции
ИБС часто встречается у хирургических больных. Около 50% послеоперационных
смертей обусловлено ИБС.
Пациенты со стабильной стенокардией напряжения I–II ФК обычно переносят малые
операции хорошо. При стенокардии напряжения III–IV ФК и высоком риске операции показана коронарная ангиография с последующей реваскуляризацией миокарда в случае
стеноза артерий, снабжающих большую массу миокарда.
В случае нестабильной стенокардии с сохранением ангинозных болей в покое, несмотря на лечение, показана реваскуляризация миокарда (коронарное шунтирование
или ангиопластика).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.
Статины снижают риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ после сердечных и несердечных операций, особенно на сосудах (StaRRS, TNT).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никорандил, нитраты, ранолазин, триметазидин.
Перед операцией и сразу после рекомендуют пероральное или внутривенное введение бета-блокаторов (например, 5 мг атенолола внутривенно), препятствующих негативному влиянию симпато-адреналовой активности.
127
Профилактический эффект нитратов не доказан. Для контроля ишемии во время операции применяют инфузию нитроглицерина.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
дезагреганты.
Некоторые исследования показывали снижение частоты ишемии миокарда и ИМ, однако в мета-анализе, исключившем некорректный исследования (DECREASE I–IV), было
показано повышение смертности на 27% (Bouri S. et al., 2013).
Негативные интраоперационные эффекты бета-блокаторов можно нивелировать добутамином. Введение неселективных симпатомиметиков (норадреналин, большие дозы
допамина) на фоне бета-блокаторов может привести к системному вазоспазму вследствие стимуляции альфа-адренорецепторов.
В двух исследованиях отмечено повышение риска хирургических кровотечений при
использовании антагонистов кальция.
Целесообразность отмены дезагрегантов перед операцией требует тщательной
оценки риска кровотечения и тромбозов с мультидисциплинарных позиций
(GTH/OGARI/ESC, 2011). Для снижения риска кровотечений перед операцией аспирин и
прасугрел отменяют за неделю до операции, клопидогрел и тикагрелор — за 5 дней
(RECOVERY).
В то же время, у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий рекомендуют продолжить прием аспирина перед коронарным шунтированием (ESC, 2014)
и несердечными операциями (ACCP, 2012). Однако в последнем случае необходимо
учитывать результаты исследования POISE-2 (2014), в котором не было продемонстрировано снижения риска смерти и ИМ при увеличении риска кровотечений.
В случае экстренной операции показано переливание тромбоцитарной массы.
Послеоперационный период
В послеоперационном периоде нужно обеспечить мониторирование ЭКГ (ST сегмента), оксигенацию, адекватный контроль АД и обезболивание (эпидуральная анестезия).
Чаще всего ИМ развивается на 2–3 сут после операции. ЭКГ следует регистрировать
в 1–3 и 6 сут после операции, особенно у пациентов с высоким риском ИМ.
После операции диагностика ИМ затруднена, поскольку нет типичного болевого синдрома (анальгетики, седативные, травматическая боль) и имеется ложноположительный подъем ряда маркеров (АСТ, креатинкиназа, миоглобин). В этой ситуации большее
значение приобретает ЭКГ, радиоизотопное исследование, оценка сердечных биомаркеров (тропонин).
ИМ часто проявляется артериальной гипотензией, острой сердечной недостаточностью, аритмиями, изменениями психического статуса.
При обширном ИМ и нестабильной гемодинамике показана экстренная реваскуляризация миокарда, в других случаях проводят мониторинг гемодинамики и помещают пациента в палату интенсивной терапии. Тромболитики и гепарин опасны ввиду риска кровотечения. Применяют оксигенацию, бета-адреноблокаторы и нитроглицерин.
Инвазивное лечение ИБС
Стентирование коронарных артерий перед внесердечным хирургическим вмешательством требует приема дезагрегантов, что делает крайне рискованным хирургическое вмешательство. Целесообразно воздержаться от операции в течение 6 нед. после
имплантации голометаллического стента и 6 мес. после имплантации стента, выделяющего лекарственные препараты. Если необходимо выполнить операцию до вышеуказанных сроков, предпочтительнее продолжить лечение дезагрегантами, нежели отменять
препараты (ACCP, 2012).
Хроническая болезнь почек
У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании EUROPA у 52% пациентов
СКФ была ниже 75 мл/мин/1,73 м2. Среди разных подгрупп пациентов с ИБС частота
дисфункции почек составляла 34–82%, более чем в половине случаев в легкой форме.
128
Среди пациентов, получающих лечение диализом, клинически очевидная ИБС выявляется в 40% случаев (United States Renal Data System Annual Data Report, 1997).
Связь нарушения функции почек и коронарного атеросклероза подтверждена на данных аутопсии. При СКФ более 60, 45–59, 30–44 и менее 30 мл/мин/1.73 м2 выраженный
атеросклероз коронарных артерий выявлен в 34, 42, 52 и 53% случаев в (Toshiaki N. et
al., 2010).
У пациентов с ХБП летальность от ИБС в 15–20 раз выше, чем в популяции. Даже
легкая дисфункция почек (креатинин 124–200 мкмоль/л) повышает общую и сердечнососудистую смертность (HOPE). ИБС является самой частой (40–50%) причиной смерти
пациентов с ХБП.
В связи с редким переходом пациентов из 3 в 4 стадию ХБП при значительном возрастании риска сердечно-сосудистых событий было предложено разделить 3 стадию на
подстадии «а» и «б» с диапазонами СКФ 45–59 и 30–44 мл/мин/1,73 м2 (Abutaleb N.,
2007; KDIGO, 2012; НОНР, 2012). Выявлена негативная ассоциация вариативности СКФ
в диапазоне 3 стадии и риска смерти (Perkins R.M. et al., 2012).
На развитие и прогноз ИБС могут оказать влияние различные факторы риска, встречающиеся при ХБП, например, диабет, АГ, анемия, лечение эритропоэтином. Кроме
того, при ПН часто встречается гипертриглицеридемия и снижение холестерина ЛПВП.
В некоторых исследованиях выявлен парадоксальный феномен: более низкий уровень
холестерина в крови и индекса массы тела сопровождается повышением сердечно-сосудистой смертности у пациентов с терминальной ПН.
ХБП способствует кальцификации атеросклеротических бляшек и медиальной оболочки коронарных артерий, однако отложения кристаллов гидроксиапатита кальция не
повышают риск разрывов бляшки и острых коронарных синдромов (McCullough P.A. et
al., 2009).
Для нефротического синдрома характерная выраженная гиперхолестеринемия, а у
некоторых пациентов развивается также и триглицеридемия. Показано возрастание
риска ИБС при нефротической дислипидемии. Кроме того, эти пациенты склонны к тромбообразованию вследствие потери антитромбина III, что приводит к 5-кратному повышению риска ИМ.
Опасность применения лекарственных препаратов при ХБП связана с усилением
риска побочных эффектов и со способностью некоторых средств снижать клубочковую
фильтрацию.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем).
Недигидропиридиновые антагонисты кальция снижают протеинурию и могут быть
эффективны для замедления прогрессирования ПН аналогично ИАПФ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы гидрофильные (атенолол),
дигидропиридины, никорандил, нитраты, ранолазин, тиенопиридины,
триметазидин.
Результаты влияния дигидропиридиновых антагонистов кальция на выраженность
протеинурии оказались весьма противоречивыми. Эти препараты, наряду со снижением
АД, расслабляют приносящие артериолы клубочков и способствуют передаче повышенного системного АД в капилляры клубочков. В этом случае может повыситься внутриклубочковое давление и усилиться протеинурия.
Даже при нетяжелой ХБП повышается резистентность к клопидогрелу, которую не
удается преодолеть повышением дозы препарата, и снижается эффективность препарата при отсутствии повышения риска кровотечений (CRED, 2008; Park S.H. et al., 2009).
По данным небольших исследований показано, что у пациентов во время гемодиализа тиклопидин может предупреждать повышение АД, вызванное эритропоэтином.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, бета-блокаторы
липофильные/неселективные.
Исследования профилактической эффективности аспирина у пациентов с ХБП показали противоречивые результаты в связи с изменением эффективности препарата и и
повышением риска осложнений (HOT; JPAD, 2011).
129
По данным мета-анализа рандомизированных исследований дезагреганты у пациентов с ХБП в сочетании с факторами риска или имеющейся стабильной ИБС снизили риск
ИМ (– 17%), но не повлияли существенно на риск инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности, при этом увеличился риск больших (+ 33%) и малых (+ 49%) кровотечений. (Palmer S.C. et al., 2013). Зависимости от стадии ХБП выявлено не было.
Применение аспирина при тяжелой ХБП может быть опасно ввиду риска развития
острого повреждения почек. Аспирин в дозе 100 мг/сут в течение 2 нед. у многих пожилых больных даже без ПН вызывает снижение клиренса креатинина, сохраняющееся по
крайней мере 3 нед.
В случае гемодиализа прием аспирина (25 мг 2 раза) и пролонгированного дипиридамола (200 мг 2 раза) снизил риск обтурации артериовенозного шунта и не увеличил
риска больших кровотечений в многоцентровом исследовании на протяжении 4,5 лет.
Липофильные бета-блокаторы (метопролол) могут снизить клубочковую фильтрацию. Неселективные бета-блокаторы повышают калиемию, например, надолол в дозе
80 мг/сут увеличивает содержание калия в плазме на 1,2 ммоль/л в среднем.
Особенности диагностики ИБС
При тяжелой ХБП часто встречаются безболевые формы ишемии миокарда, обусловленные в том числе диабетом, и неишемические кардиалгии вследствие уремического перикардита, неврита и т.д. При нарушении функции почек у пациентов без значимого коронарного атеросклероза на ЭКГ часто обнаруживают снижение сегмента ST и
инверсию зубца Т (особенно во время и после диализа), что снижает специфичность
метода.
Следует также отметить повышенный риск острого повреждения почек при введении
контрастных веществ во время коронарной ангиографии. Возрастание уровня креатинина в плазме более 25% или необходимость в гемодиализе определяется у 37% пациентов с ХБП после коронарной ангиографии, причем в этих случаях внутригоспитальная
летальность возрастает в 3 раза.
Для снижения нефротоксичности рекомендуют уменьшить количество контраста,
провести гидратацию и назначить ацетилцистеин. Существенного различия частоты
контрастной нефропатии при введении йопамидола и йодихонола в многоцентровом
рандомизированном двойном слепом исследовании не выявлено (CARE). Профилактический гемодиализ может снизить неблагоприятные последствия введения контрастов
и, кроме того, эффективно выводит контрастные вещества. Назначение розувастатина
в высоких дозах (40 мг при поступлении и далее 20 мг/сут) предупреждает развитие контраст-индуцированного острого повреждения почек (PRATO-ACS).
При ПН использовать оценку кальцификации коронарных артерий с помощью компьютерной томографии нецелесообразно. Кроме того, кальфицикация артерий (индекс
Агатсона > 400) может помешать использованию коронарной компьютерной томографической ангиографии.
Особенности лечения ИБС
В исследовании SPACE показана профилактическая эффективность витамина Е (800
ЕД/сут) у пациентов, находящихся на гемодиализе, в отношении частоты ИМ и комбинированного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт, заболевания периферических сосудов). Учитывая отрицательные результаты
крупных исследований антиоксидантов у пациентов с ИБС без терминальной ПН данные
исследования SPACE нуждаются в подтверждении.
Курение не только является большим фактором риска развития и прогрессирования
ИБС, но и способствует повреждению почек и снижению их функции.
Особенности инвазивного лечения ИБС
В связи с высокой частотой смерти от ИБС при ПН нередко применяют коронарную
реваскуляризацию. В исследованиях показана меньшая отдаленная смертность при коронарном шунтировании по сравнению с ангиопластикой у пациентов с ХБП, особенно
при использовании артериального шунта и при многососудистом поражении (Guha A. et
al., 2010; Charytan D.M. et al., 2012; Herzog C.A., Solid C., 2012).
130
Даже мягкая ПН (креатинин плазмы 123–264 мкмоль/л) повышает краткосрочную и
долгосрочную летальность после чрескожного коронарного вмешательства и стентирования.
По данным исследования COURAGE чрескожное коронарное вмешательство у пациентов со стабильной ИБС и снижением СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 не снизило риска ИМ и
смертность, в то же время не ухудшило прогноз в группе высокого риска.
После коронарной ангиопластики у пациентов с ПН значительно повышается частота
рестенозов — 70 против 25–30% в других группах риска, поэтому целесообразна установка стентов. Не выявлено достоверных различий 2-летней смертности и частоты реваскуляризаций при установке стентов с лекарственным покрытием и без такового
(Mass–DAC State Registry, 2011).
У пациентов со СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 имплантация стентов с лекарственным покрытием по сравнению с голометалическими снижает частоту повторных реваскуляризаций (–39%) и ИМ (–15%) без увеличения риска тромбоза стента по данным мета-анализа исследований (Wang Z.J. et al., 2013).
Дозы препаратов при ПН
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 4.4.
Таблица 4.4
Коррекция дозы препаратов при ПН
Препарат
Атенолол
Бетоксалол
Надолол
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
50%
100%
Через 24 ч
ККр < 10 мл/мин
25%
50%
Через 48 ч
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Нет необходимости изменять дозы следующих препаратов: нитраты, бета-блокаторы
(пропранолол, метопролол, бисопролол, небиволол), антагонисты кальция (амлодипин,
верапамил, дилтиазем, исрадипин, нифедипин, никардипин, фелодипин), тиклопидин,
клопидогрел, малые дозы аспирина.
Особенности лечения ПН
Применение дофамина для почечной вазодилатации при острой недостаточности
почек может вызвать ишемию миокарда, наряду с аритмией. Поэтому, в случае отсутствия увеличения диуреза и снижения креатинина препарат лучше отменить.
У пациентов без ИБС лечение анемии рекомбинантным эритропоэтином при терминальной ПН уменьшает симптоматику, но не влияет на летальность. АГ, вызванная
эритропоэтином, обычно легко корригируется.
Повышение уровня гемоглобина более 130 г/л ассоциируется с возрастанием риска
тромбоза, инсульта, ангинозных болей и летальности у пациентов, не получающих диализную терапию. Поэтому целевой уровень гемоглобина у пациентов без ИБС должен
быть в диапазоне 110–120 г/л и не превышать 130 г/л с учетом вариативности показателя (KDOQI, 2007; FDA). У пациентов с ИБС целевой уровень гемоглобина может быть
снижен до 100 г/л (FDA, 27.06.2011).
Следует отметить, что сердечно-сосудистые риски возрастают при увеличении дозы
эритропоэтина независимо от уровня гемоглобина, согласно мета-анализу исследований (Koulouridis I. et al., 2013).
Пегинезатид — пептид, стимулирующий эритропоэз, повышает риск смерти, нестабильной стенокардии, аритмий по сравнению с дарбипоэтином у пациентов с ХБП
(PEARL, 2013).
При выраженной ИБС противопоказана трансплантация почки.
Во время проведения гемодиализа у 20–25% пациентов развивается выраженное
снижение АД (АДс на 30 мм рт. ст. и более), что может привести к усилению ишемии
131
миокарда. Частота развития ИБС у пациентов с терминальной ПН не зависела от вида
диализа — перитонеального или гемодиализа.
Применяемый при некоторых формах гломерулонефрита дипиридамол в высокой
дозе (225 мг/сут) может вызвать синдром обкрадывания и не рекомендуется для лечения ИБС. Этот препарат неэффективен для вторичной профилактики ИБС.
Глава 5 . Фибрилляция предсердий
Для профилактики ФП применяются антиаритмические препараты (табл. 5.1). Необходимость в постоянном приеме антиаритмических препаратов возникает обычно при
частых приступах тахиаритмии, сопровождающихся субъективной непереносимостью,
существенными гемодинамическими нарушениями (артериальная гипотензия, стенокардия, острые нарушения мозгового кровообращения).
Повышенный риск образования тромбов (обычно в ушке левого предсердия), тромбоэмболий и инсульта требует нередкого назначения антикоагулянтов и дезагрегантов.
По данным итальянского исследования ISAF у 29% пациентов с ФП выявили более
трех коморбидных заболеваний (Zoni-Berisso M. et al., 2013),
Таблица 5.1
Классификация пероральных препаратов, используемых для лечения ФП
Класс
1А
1В
1С
2
3
4
Дезагреганты
Антикоагулянты
Тиреостатики
Препараты
Хинидин, дизопирамид, прокаинамид, гилуритмал
Мексилетин, токаинид
Морацизин, этацизин, аллапинин, флекаинид, пропафенон
Бета-блокаторы: пропранолол, атенолол, метопролол
Амиодарон, дронедарон, дофетилид, соталол
Антагонисты кальция: верапамил, дилтиазем
Аспирин, клопидогрел
Варфарин, апиксабан, дабигатран, ривароксабан, эдоксабан
Тионамиды: тиамазол, метимазол, пропилтиоурацил
В ряде случаев причиной ФП является повышенная активность щитовидной железы,
поэтому в данный раздел включены тиреостатики.
Помимо ФП в некоторых рубриках обсуждаются и другие тахиаритмии, имеющие
важное значения в определенных клинических ситуациях.
Сердечно-сосудистые заболевания
Артериальная гипертензия
У пациентов с АГ риск развития ФП возрастает на 40–50%. Хотя АГ не относится к
заболеваниям в очень высоким риском ФП вследствие широкой распространенности АГ
является основным фактором риска ФП.
При длительном течении АГ постепенно развиваются гипертрофические, дистрофические, ишемические процессы в сердце с формированием кардиосклероза (гипертоническое сердце) и аритмогенного субстрата.
Лечение АГ у пожилых пациентов повышает более чем в 2 раза риск серьезных повреждений, вследствие падений и это может быть опасно при антикоагулянтной терапии
(Tinetti ME. et al., 2014).
Перегрузка сердца при АГ в первую очередь отражается на увеличении и структурных изменениях левого предсердия, что создает условия для возникновения аритмии.
132
Среди других предрасполагающих в ФП факторов отмечают повышение пульсового АД,
гипертрофию ЛЖ, СН.
Наличие АГ и/или гипертрофии ЛЖ препятствует обратному ремоделированию левого предсердия после катетерной абляции (Fredersdorf S. et al., 2014).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Антагонисты кальция и бета-блокаторы относятся к основным антигипертензивным
средствам, а также позволяют контролировать ЧСС при ФП.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс, 1В класс, дезагреганты.
Небольшим антигипертензивным действием обладают некоторые препараты 1С
класса (этацизин, флекаинид, пропафенон).
Аллапинин может вызвать у пациентов нарушение аккомодации и головокружение.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 3 класс, аспирин, оральные
антикоагулянты.
При гипертоническом сердце возрастает риск ранней постдеполяризации, приводящей к возникновению двунаправленно-веретенообразной тахикардии. Поэтому требуется осторожность в назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, особенно 1А
класса.
У соталола бета-блокирующий эффект составляет 1/2–1/3 от эффекта пропранолола
и меньше антигипертензивные свойства. Для снижения АД соталол не используется в
связи с проаритмогенными свойствами, риск которых может повыситься при гипертрофии миокарда (ESH, 2011).
Препараты 1А класса обладают небольшим антигипертензивным действием.
При тяжелой неконтролируемой АГ (> 180/100 мм рт. ст.) оральные антикоагулянты
повышают риск кровотечения. Варфарин в эксперименте способствует кальцификации
сосудов и повышению АДс, однако в клинических исследованиях влияния препарата на
АД не отмечено.
Комбинированная терапия
Сочетание хинидина с бета-блокаторами, клонидином, метилдофой или резерпином
вызывает выраженную брадикардию. Такой же эффект возможен при комбинации амиодарона с резерпином.
Хинидин имеет альфа-блокирующие свойства, что делает нерациональной комбинацию с альфа1-блокаторами. Риск угнетения костномозгового кроветворения (агранулоцитоз, лейкопения, апластическая анемия), возрастает при сочетании ИАПФ с прокаинамидом и токаинидом.
По данным исследований CAMIAT и EMIAT комбинация амиодарона с бета-блокаторами перспективна для профилактики внезапной смерти.
В отличие от гидрохлортиазида, индапамид может увеличить интервал QT.
Артериальная гипотензия
Сочетание аритмии и артериальной гипотензии создает известные трудности в лечении, поскольку многие антиаритмические препараты способны понизить АД.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (аллапинин, морацизин), 1В класс,
амиодарон, дезагреганты, оральные антикоагулянты.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс (пропафенон, флекаинид,
этацизин), соталол.
Препараты 1А класса и некоторые препараты 1С класса (этацизин, флекаинид и пропафенон) могут усилить артериальную гипотензию.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, антагонисты кальция.
Антагонисты кальция и бета-блокаторы обладают антигипертензивным действием.
Дилтиазем, по сравнению с верапамилом, меньше снижает АД.
133
Особенности лечения артериальной гипотензии
Симпатомиметики могут вызывать аритмии, особенно катехоламинзависимые и эктопические.
Гипертрофическая кардиомиопатия
У 25% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией развивается рецидивирующая или постоянная ФП, которая значительно ухудшает функцию ЛЖ, поскольку уменьшается вклад предсердий в наполнение желудочка при его плохой растяжимости.
Среди пациентов с гипертрофической кардиомиопатией смертность составляет 0,5–
1,5% и незначительно отличается от смертности среди взрослого населения в целом. В
случае повышенного риска внезапной смерти (устойчивая желудочковая тахикардия,
случаи внезапной смерти у родственников, фибрилляции желудочков в анамнезе, повторные обмороки, молодой возраст, выраженная гипертрофия ЛЖ) показано профилактическое лечение.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
дизопирамид.
Бета-блокаторы, особенно неселективные, улучшают релаксацию миокарда при диастолической дисфункции. Существенное влияние на процессы расслабления обычно
достигается при больших дозах препаратов (> 120–200 мг/сут пропранолола). Эти препараты могут снизить риск внезапной смерти в очень высоких дозах ( 320 мг/сут пропранолола).
Дизопирамид рекомендуется для снижения градиента давления между левым желудочком и аортой при обструктивной форме.
Антагонисты кальция способны улучшить расслабление сердечной мышцы, но они
малоэффективны для предупреждения желудочковых аритмий при гипертрофической
кардиомиопатии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс, 1С класс, 3 класс
(амиодарон, соталол), дезагреганты, оральные антикоагулянты.
Для профилактики внезапной смерти у пациентов с повышенным риском обычно
назначают амиодарон.
Другие аритмии
Дисфункция синусового узла
Редкий сердечный ритм способствует развитию рецидивирующих тахикардий, которые встречаются в 36–44% случаев дисфункции синусового узла, причем 80–90% тахикардий составляет ФП. Такое сочетание называют синдромом брадикардии-тахикардии.
Эта, пожалуй, одна из самых трудных проблем в аритмологии, поскольку практически
все антиаритмические препараты угнетают автоматизм синусового узла и замещающих
водителей ритма, угрожая развитием асистолии.
Тахикардии при синдроме бради-тахикардии нередко «брадизависимые» и одним
лишь повышением ЧСС можно значительно снизить риск их развития.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (гилуритмал), 1В класс (фенитоин,
токаинид), 1С класс (морацизин, аллапинин).
Среди антиаритмических препаратов меньше подавляют автоматизм синусового
узла морацизин, гилуритмал и аллапинин. Фенитоин назначают лишь при аритмиях, связанных с передозировкой сердечных гликозидов.
Для контроля ЧСС при ФП в сочетании с дисфункцией синусового узла рекомендуют
сердечные гликозиды, которые менее опасны, чем бета-блокаторы или антагонисты
кальция.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (хинидин, дизопирамид), 1В класс
(мексилетин), 1С класс (пропафенон, флекаинид, этацизин), 3 класс
134
(амиодарон, дронедарон, соталол), антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Большинство антиаритмических препаратов могут вызвать тяжелую брадикардию
при имеющейся дисфункции синусового узла. Заметим, что бороться с брадикардией
обычно сложнее, чем с тахикардией, особенно при невозможности проведения кардиостимуляции.
Особенности лечения дисфункции синусового узла
Антиаритмическую терапию при дисфункции синусового узла безопасно проводить
при имплантированном кардиостимуляторе. В этом случае важно учитывать, что препараты 1 класса, особенно 1С класса, увеличивают порог стимуляции.
Менее привлекателен другой путь — подбор антиаритмических препаратов с помощью электрофизиологических методов, которые позволяют оценить влияние препарата
на синусовый узел у данного пациента. Результаты лабораторных исследований, к сожалению, не всегда соответствуют реалиям применения препаратов в клинической
практике.
У пациентов с ФП, которым имплантировали кардиостимулятор, контроль ритма ассоциировался с повышением в 2,6 раза общей смертности (Badheka A.O. et al., 2013).
Опасность остановки синусового узла часто заставляет предпочесть сохранение
наджелудочковой тахикардии с контролем ЧСС.
Имплантация кардиостимулятора и кардиовертера-дефибриллятора у пациентов,
получающих ривароксабан или дабигатран, редко сопровождается кровотечениями и
тромбоэмболиями (Kosiuk J. et al., 2014).
При невозможности имплантации кардиостимулятора, в ряде случаев вторичной
дисфункции синусового узла можно назначить холинолитики или, что менее желательно
ввиду аритмогенного эффекта, симпатомиметики. При лечении теофилином, который
иногда рекомендуют для лечения дисфункции синусового узла, нужно также учитывать
повышение риска тахикардии.
Проксимальная атриовентрикулярная блокада
При наджелудочковой тахикардии умеренная АВ блокада способствует снижению
частоты желудочкового ответа и имеет позитивное значение.
С другой стороны, при необходимости назначения антиаритмических препаратов в
случае нарушения проведения на уровне АВ узла требуется учет воздействия лекарств
на проводящую систему сердца.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс (мексилетин, токаинид), 1С
класс (флекаинид, морацизин).
Перечисленные препараты снижают внутрижелудочковое проведение и мало влияют на АВ соединение. В то же время возможность поражения всей проводящей системы и трудности в определении уровня блокады требуют осторожного применения
этих препаратов, особенно при АВ блокадах 2–3 степени.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (этацизин, пропафенон), 3 класс
(амиодарон, дронедарон, соталол), антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Антагонисты кальция, бета-блокаторы, амиодарон, соталол, некоторые препараты
1С класса (этацизин, пропафенон) подавляют проведение в АВ узле.
Особенности лечения АВ блокады
При необходимости назначения антиаритмических препаратов при наличии АВ блокады 2–3 степени показана желудочковая кардиостимуляция.
Нарушение внутрижелудочковой проводимости, дистальная АВ
блокада
Структурные изменения в миокарде желудочков могут привести к нарушению проведения импульсов по системе Гиса-Пуркинье и предрасполагают к возникновению реципрокных ЖТ.
135
Дистальные нарушения АВ проведения более опасны, чем проксимальные, в отношении риска тяжелой брадикардии и асистолии.
В этом случае следует учитывать воздействие лекарств на проводящую систему
сердца. Отметим, что «тахизависимая» блокада ножек пучка Гиса (обычно правой с
меньшим эффективным рефрактерным периодом), которая нередко развивается в момент наджелудочковой тахикардии, является физиологическим феноменом и здесь не
рассматривается.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 3 класс (амиодарон, дронедарон, соталол),
антагонисты кальция, бета-блокаторы, морацизин.
Хотя бета-блокаторы и антагонисты кальция уменьшают проведение только в АВ соединении и мало влияют на проводимость в дистальных отделах, сложности в определении уровня блокады без регистрации гисограммы и повышенный риск развития АВ
блокады требует осторожного применения этих средств. Морацизин слабо замедляет
внутрижелудочковое проведение.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, мексилетин.
Препараты 1А, 1С класса и мексилетин применять очень опасно, так как они подавляют проведение импульса в желудочках. Некоторые специалисты допускают возможность применения этих препаратов при условии отсутствия АВ блокады и расширения
QRS не более чем на 25% от исходной величины.
Особенности лечения внутрижелудочковой блокады
При нарушении внутрижелудочкового проведения назначение антиаритмических
средств может привести к прогрессированию дистальной АВ блокады, поэтому часто
требуется имплантация кардиостимулятора.
Дополнительные пути
При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта наджелудочковые тахикардии встречаются в 40–80% случаев. Особенно опасно появление ФП или трепетания предсердий
при «быстрых» ДП, которые могут вызвать возбуждение желудочков с частотой > 250 в
мин и фибрилляцию желудочков. В этой ситуации важно учитывать влияние антиаритмических препаратов на проведение по ДП.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, амиодарон.
Препараты 1А, 1С класса и амиодарон могут блокировать проведение по ДП.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, бета-блокаторы, соталол.
Препараты 1В класса обычно неэффективны при наджелудочковых аритмиях. Бетаблокаторы снижают проведение по АВ соединению, но не изменяют проведение по ДП,
что может быть нежелательно при ФП или трепетании предсердий.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дигоксин.
Антагонисты кальция и дигоксин могут ускорить проведение по ДП, что крайне опасно
при наличии «быстрого» ДП у пациентов с ФП.
Особенности лечения синдрома предвозбуждения желудочков
Методом выбора для профилактики тахикардий является деструкция ДП при помощи
радиочастотной катетерной абляции. При отсутствии такой возможности назначают антиаритмические препараты.
Синдром удлиненного интервала QT
При увеличении интервала QT возникает реальная опасность возникновения двунаправленно-веретенообразной ЖТ, которая может перейти в фибрилляцию желудочков.
Выделяют врожденные и приобретенные формы синдрома. Чаще всего приобретенный
синдром удлиненного интервала QT возникает при использовании антиаритмических
препаратов, брадиаритмии, нарушении электролитного баланса и органическом поражении миокарда.
136
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Для профилактики желудочковой аритмии при врожденном синдроме удлиненного
интервала QT применяют высокие дозы бета-блокаторов. Пропранолол и надолол эффективнее метопролола уменьшают интервал QT и риск опасных желудочковых аритмий (Chockalingam R. et al., 2012).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, 1С класс, антагонисты кальция.
Фенитоин укорачивает интервал QT, однако его профилактический эффект не изучен.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 3 класс (амиодарон, дронедарон,
соталол).
Препараты 1А класса, особенно хинидин, существенно удлиняют интервал QT.
Амиодарон также обладает этим свойством, но ЖТ возникают значительно реже, чем
при лечении хинидином.
Риск двунаправленно-веретенообразной ЖТ при терапии соталолом гораздо выше,
чем при лечении препаратами 1А класса или амиодароном. Аритмогенный эффект соталола более выражен при низкой ЧСС и носит дозозависимый характер. Вероятность
развития двунаправленно-веретенообразной ЖТ утраивается при переходе к дозе соталола 160–320 мг/сут и еще раз утраивается при повышении дозы до 320–480 мг/сут.
Наиболее высок риск аритмогенного эффекта в первые 3 дня приема препарата. Наличие постинфарктного кардиосклероза не повышает риска аритмии, в отличие от дилатационной кардиомиопатии любой природы и симптомов СН.
При исходно нормальном интервале QTс, его увеличение более чем на 25% требует
отмены антиаритмического препарата. Безопасной границей считают интервал QTс <
500 мс.
Индуцированные лекарствами ЖТ появляются обычно рано, чаще всего через 3–5
дней лечения. Поэтому в первые дни лечения при повышенном риске целесообразно
мониторирование ЭКГ.
Ишемическая болезнь сердца
Стенокардия
Коронарная болезнь сердца не является причиной фибрилляции предсердий, поскольку локализация коронарного стеноза не соответствует аритмогенному субстрату,
ФП развивается в предсердиях, часто из очага в легочных венах, ишемия миокарда
очень редко вызывает ФП, антиангинальная терапия не предупреждает тахиаритмию, а
реваскуляризация не уменьшает (лишь увеличивает) риск ФП.
Шкалы, которые используют для оценки риска тромбоэмболий при ФП, могут оценивать риск ИБС. Особенно эффективна шкала CHA2DS2-VASc-HS, которая включает гиперхолестеринемию и курение (Cetin M. et al., 2014).
Тахиаритмия проявляется повышением ЧСС и может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и усилению ишемии миокарда.
У пациентов с идиопатической ФП риск сердечно-сосудистых заболеваний в течение
5-летнего наблюдения повышен почти в 2,5 раза (Weijs B. et al., 2013).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, дезагреганты.
Бета-блокаторы и антагонисты кальция используются для лечения стенокардии и
контроля ЧСС при ФП, которые должен быть жестким, в отличие от пациентов без ИБС.
Дезагреганты применяют для профилактики тромбоэмболий при ФП с низким или
умеренным риском тромбоэмболий.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: варфарин.
В случае высокого риска тромбоэмболий (частота инсульта более 2,2% в год) пациентам с ИБС и ФП показаны оральные антикоагулянты без необходимости добавления
дезагрегантов, т.к. риск коронарных событий не снижается, а частота кровотечений значительно возрастает, особенно при лечении клопидогрелем (ACCP, 2012; Lamberts M. et
137
al., 2014). Варфарин может снизить риск коронарных событий и смерти у пациентов с
ИБС (WARIS II, ATLAS).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (гилуритмал, неогилуритмал), 1B класс,
3 класс (амиодарон, дронедарон, соталол), оральные антикоагулянты
(апиксабан, ривароксабан).
Инфузия магнезии способствует дилатации коронарных артерий и может предупредить вазоспазм, провоцируемый ацетилхолином.
Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза недостаточно эффективен при ФП, а в дозе 20 мг
1 раз в сутки недостаточно изучен при ИБС.
Профилактическая эффективность и безопасность апиксабана, по сравнению с варфарином, не зависела от сопутствующего приема аспирина в исследовании ARISTOTLE
(Alexander J.H. et al., 2014).
Данные исследования PALLAS показали, что длительное применение дронедарона
у пациентов с постоянной ФП, в том числе и с ИБС, привело к повышению в 2,3 раза
риска сердечно-сосудистых событий (инсульты, госпитализации с СН, сердечно-сосудистые смерти, тромбоэмболии). В то же время, в исследовании ATHENA у пациентов с
пароксизмальной или персистирующей ФП прием дронедарона ассоциировался со снижением риска первичной госпитализации с сердечно-сосудистыми заболеваниями или
общей смертности на 27% (Pisters R. et al., 2014).
Соталол и амиодарон обладают небольшой антиангинальной активностью, однако
применение препаратов у пациентов с ИБС было связано с повышением смертности на
53 и 113% соответственно при длительном наблюдении (Piccini J.P. et al., 2014).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (хинидин, дизопирамид), 1С класс,
дабигатран.
У хинидина и дизопирамида имеется достаточно выраженный холинолитический эффект, что может привести к синусовой тахикардии и повышению потребности миокарда
в кислороде. Следует отметить способность хинидина снижать ST-T на ЭКГ.
У пациентов после ИМ было выявлено повышение летальности при использовании
препаратов 1С класса (флекаинида, энкаинида) для профилактики внезапной смерти в
исследовании CAST I. В связи с этим при ИБС не рекомендуют любые антиаритмические
препараты, обладающие электрофизиологическими свойствами препаратов 1С класса.
Дабигатран увеличивает риск острых коронарных событий (на 38–350%, абсолютно
небольшой) и может быть опасен у пациентов с ИБС (Uchino K., Hernandez A.V., 2012;
RE-LY, 2009; RE-MEDY, 2013). По-видимому, эти осложнения свойственны всему классу
прямых ингибиторов тромбина (Artang R. et al., 2013).
Комбинированная терапия
Раналозин подавляет натриевые каналов предсердий и снижает риск развития ФП
(Burashnikov A. et al., 2012; Miles R.H. et al., 2011; Fragakis N. et al., 2012). Ранолазин
удлиняет интервал QT и нежелателен при лечении антиаритмическими препаратами с
аналогичным эффектом (1А класс, соталол).
При комбинации дизопирамида, этацизина или пропафенона с бета-блокаторами и
антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) повышается риск выраженной брадикардии.
Для профилактики внезапной смерти возможно применение амиодарона вместе с
бета-блокаторами (СAMIAT, EMIAT).
Нитроглицерин на фоне применения хинидина может привести к ортостатическому
коллапсу, поэтому после приема препарата рекомендуют 30–40 мин полежать.
Амиодарон увеличивает концентрацию варфарина за счет ингибирования изофермента CYP2С9, поэтому может повыситься эффект орального антикоагулянта и риск
кровотечений. Следует чаще контролировать МНО и проводить коррекцию дозы антикоагулянта как во время лечения амиодароном, так и после его отмены.
У пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина 15–50 мл/мин)
назначение ингибиторов фермента CYP3A4 (амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, хинидин) не рекомендуется использовать ривароксабан.
138
Амиодарон и верапамил повышают концентрацию дабигатрана (ингибирование системы p–GP), в этих случаях рекомендуют принимать дабигатран на 2 ч раньше, что
нивелирует влияние ингибиторов системы p-GP.
Амиодарон может снизить эффективность клопидогрела.
Статины (флувастатин в большей степени, аторвастатин, симвастатин, но не правастатин), фибраты повышают эффект варфарина и риск кровотечений (Schelleman H. et
al., 2010).
Верапамил и хинидин могут повысить экспозицию тикагрелора.
Инвазивное лечение
У пациентов с трепетанием предсердий часто проводят абляцию в области митрального истмуса, при этом у 28% пациентов выявляют ангиографические признаки повреждения огибающей коронарной артерии. В 36% последних случаев определятся значительное сужение коронарной артерии, клиническое значение которого недостаточно исследовано.
Важно знать, что катетерная абляция приводит к повышению уровня тропонинов,
величина которого зависеть от объема радиочастотного воздействия на миокард.
Нередко в центрах инвазивного лечения ФП рекомендуют пациентам перед абляцией провести коронарную ангиографию, а при выявлении стенозов — стентирование
коронарных артерий. В то же время, нет убедительных доказательств позитивного влияния такого подхода как на течение стабильной формы ИБС, так и на ФП.
Наличие ИБС препятствует обратному ремоделированию левого предсердия после
катетерной абляции (Fredersdorf S. et al., 2014).
После реваскуляризации (чрескожной или хирургической) и CHA2DS2-VASc ≥ 2 целесообразно в течение года принимать варфарина вместе с одним дезагрегантом с последующей отменой дезагреганта (AHA/ACC/HRS, 2014). Возможно, предпочтительнее имплантировать голометаллические стенты для снижения риска кровотечений.
Инфаркт миокарда
ФП регистрируется у 4–19% пациентов с ИМ и ассоциируется с повышением госпитальной (в 1,2–3,8 раза) и 5-летней (в 1,2–1,8 раза) смертности (Schmitt J. et al., 2009).
Появление ФП ассоциируется скорее с воспалением и растяжением миокарда, нежели
с объемом некроза миокарда (TRIUMPH).
Если при поступлении ЧСС превышает 95 в мин у пациентов с ИМ и ФП, то риск
годовой смерти повышается в 4,7 раза (OMEGA, 2013). Иногда причиной ИМ могут быть
тромбоэмболии из ушка левого предсердия при ФП.
Появление ФП у пациентов с ИМ ассоциируется с возрастанием риска брадиаритмий
и желудочковой тахикардии (CARISMA).
ФП ассоциируется с повышением уровня сердечных биомаркеров, независимо от
наличия коронарного тромбоза. Уровень высокочувствительных тропоининов у пациентов с ФП без острых коронарных синдромов коррелирует с риском инсульта, сердечной
смерти и кровотечений (ARISTOTLE).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дезагреганты.
Бета-блокаторы, наряду с аспирином, снижают частоту внезапной смерти и повторного
ИМ (BHAT).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, дилтиазем, варфарин, соталол.
Амиодарон не снизил общую летальность у пациентов с СН (EMIAT) и желудочковыми аритмиями (CAMIAT). Однако при мета-анализе нескольких исследований выявлено умеренное снижение летальности.
Дилтиазем снижает частоту нефатальных ИМ и рефрактерной ишемии как после ИМ
без зубца Q, так и с зубцом Q (INTERCEPT).
В рандомизированном многоцентровом исследовании WARIS II применение варфарина после ИМ позволило снизить риск смерти, нефатального ИМ или тромбоэмболических инсультов на 19% по сравнению с терапией аспирином, но повысился риск кровотечений (0,62% на пациента при лечении в течение года, против 0,17% на аспирине).
139
После ИМ лечение пациентов с ФП варфарином снизило риск сердечно-сосудистых
событий независимо от дисфункции почек в обсервационном проспективном многоцентровом исследовании (Carrero J. et al., 2014).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1B класс, верапамил, апиксабан, ривароксабан.
Новые антикоагулянты и тикагрелор у пациентов с ИМ и ФП изучены недостаточно.
Добавление ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза к двойной терапии дезагрегантами у
пациентов после острых коронарных синдромов уменьшило общую и сердечно-сосудистую смертность при возрастании риска кровотечений в исследовании ATLAS ACS TIMI
51, однако эффективная доза для профилактики инсульта составляет 20 мг, что повышает риск кровотечений при комбинированной противотромботической терапии. Кроме
того, большое число выбывших пациентов без оценки событий не позволило комитету
FDA (16.01.2014) одобрить применение препарата при острых коронарных синдромах, в
отличие от решения EMA.
У пациентов после ИМ эффективность лечения ФП с помощью ривароксабано была
сопоставима с варфарином в исследовании ROCKET AF (Mahaffey K.W. et al., 2014).
Апиксабан не повлиял на риск сердечно-сосудистых событий и смертность у пациентов после ИМ, зато повысил риск кровотечений (APPRAISE-2).
В исследовании IMPACT у больных, получавших мексилетин, общая летальность достоверно не изменилась.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, дабигатран, морацизин.
При использовании препаратов 1А класса у пациентов с ИБС по данным мета-анализа нескольких исследований показано повышение летальности. Кроме того, нужно
учитывать холинолитический эффект, наиболее выраженный у дизопирамида и хинидина. Синусовая тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде и может усилить ишемию миокарда. Следует отметить способность хинидина вызывать депрессию
ST-T на ЭКГ.
Морацизин возможно повышает летальность, как и другие препараты 1С класса, однако исследование CAST II было прекращено прежде, чем тенденция достигла статистической достоверности.
Дабигатран не изменил риск сердечно-сосудистых событий и смертность у пациентов после ИМ, зато повысился риск кровотечений (REDEEM). Более того, по данным
мета-анализа исследований прием дабигатрана ассоциировался с увеличением частоты острых коронарных событий, что заставляет более осторожно относиться к данному препарату у пациентов с повышенным коронарным риском (Uchino K., Hernandez
A.V., 2012; RE-MEDY, 2013).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (пропафенон, флекаинид, энкаинид,
этацизин).
Препараты 1С класса эффективно подавляют желудочковые аритмии, но в то же
время имеют выраженный аритмогенный эффект. Так флекаинид и энкаинид повысили
общую летальность у больных после ИМ с ФВЛЖ < 40% в 2–4 раза в исследовании CAST
I. Опасность препаратов 1С класса была подтверждена в мета-анализе, включавшем и
другие исследования. Интересно, что легкое подавление желудочковой экстрасистолии
в исследовании CAST привело к достоверному снижению риска аритмической смерти на
41%.
Противотромботическая терапия
Если ИМ без подъема ST произошел на фоне постоянной терапии варфарином и
МНО < 2, то можно отменить варфарин и начать рекомендуемое лечение ИМ с помощью
гепарина и дезагрегантов (ESC, 2011).
Лечение оральными антикоагулянтами является относительным противопоказанием
к тромолизису, который можно проводить, лишь тщательно взвесив пользу/риск лечения
в условиях блока интенсивной терапии.
Пациентам с острым коронарным синдромом и ФП предпочтительнее устанавливать
голометаллические стенты, которые менее тромбогенны и, соответственно, короче
агрессивная противотромботическая терапия.
140
В европейских рекомендациях предлагается несколько возможных вариантов противотромботической терапии в зависимости от риска сердечно-сосудистых событий
(GRACE) и тромбоэмболий (CHA2DS2-VASc) с учетом риска кровотечений (HAS-BLED)
(таблица 5.2).
Таблица 5.2
Антитромботическая терапия после ИМ у пациентов с ФП (EHRA, 2013)
Риск
коронарных
событий
Риск
инсульта
Невысокий
Высокий
Высокий
Высокий
Высокий
Невысокий
Первые 1–6 мес.
До 12 мес.
После 12 мес.
Варфарин (2–2,5)
Варфарин (2–3)
+ Клопидогрел
Варфарин (2–3) или новые антико+ Аспирин
агулянты
Варфарин (2–2,5)
Варфарин (2–3)
Варфарин (2–2,5)
+ Клопидогрел
или новые антико+ дезагрегант
+ Аспирин
агулянты
Клопидогрел + Аспирин
В течение года у пациентов после ИМ с ФП без стентирования заслуживает внимания
использовать варфарин в сочетании с одним дезагрегантом, поскольку тройная терапия
существенно повышает риск кровотечений и не снижает частоты сердечно-сосудистых
событий (Lamberts M. et al., 2012; Fosbol E.L. et al., 2013). Комбинация варфарина с клопидогрелем ассоциировалась с более высоким риском кровотечений, чем при сочетании
с аспирином по данным датского регистра (Sorensen R. et al., 2009; Hansen M.L. et al.,
2010).
Cердечная недостаточность cистолическая
У 10–30% пациентов с хронической систолической СН регистрируется ФП, которая
снижает переносимость физических нагрузок и ухудшает прогноз (SOLVD). При тяжелой
СН частота ФП достигает 50% (Maisel W.H., Stevenson L.W., 2003).
При этой аритмии исчезает систола предсердий, и сердечный выброс снижается примерно на 25%. Кроме того, тахикардия приводит к уменьшению наполнения ЛЖ во время
непродолжительной диастолы и снижению ударного объема крови.
Оценка ФВЛЖ при ФП представляет большие трудности и может быть неточной
ввиду вариативности RR интервалов и эхокардиографических параметров. Рекомендуют измерять параметры нескольких кардиоциклов и рассчитывать среднюю величину
(ASE/EAE, 2005).
Постоянная тахикардия с ЧСС > 130 в мин способствует развитию тахиаритмической
кардиомиопатии с расширением ЛЖ и систолической дисфункцией. Адекватный контроль желудочкового ответа предупреждает развитие тахиаритмической кардиомиопатии. Магнитно-резонансная томография сердца позволила выявить у 13% пациентов с
ФП без ИМ в анамнезе фиброз ЛЖ, ассоциирующийся с худшим прогнозом (Neilan T.G.
et al., 2013).
ФП может вызвать симптомы СН даже при отсутствии поражения ЛЖ, которые уменьшаются или исчезают после восстановления синусового ритма.
ФП повышает риск госпитализации с СН на 28%, а смертность на 23% (EVEREST). У
пациентов с сердечной декомпенсацией наличие ФП ассоциируется с возрастанием госпитальной и постгоспитальной смертности (Worcester Heart Failure Study, 2013).
СН (недавняя [< 100 сут] госпитализация) и дисфункция левого желудочка (ФВЛЖ <
35%) считают факторами риска тромбоэмболий при постоянной и рецидивирующей ФП.
В то же премя имеются противоречивые оценки влияния СН и дисфункции ЛЖ на риск
тромбоэмболий у пациентов с ФП (Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007;
ACCP, 2012; ARISTOTLE).
141
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
У пациентов с ФП и хронической СН обычно проводится контроль ЧСС дигоксином,
бета-блокаторами или их комбинацией (например, карведилол с дигоксином).
Позитивное влияние бета-блокаторов у пациентов с СН на смертность отсутствует
при сопутствующей ФП согласно мета-анализу нескольких крупных исследований
(Rienstra M. et al., 2013; CIBIS II, MERIT-HF, SENIORS, US Carvedilol Trial.).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, амиодарон, дезагреганты, дофетилид,
морацизин, оральные антикоагулянты.
Восстановление и поддержание синусового ритма у пациентов с ФП и выраженными
изменениями сердца, тяжелой сердечной недостаточностью III–IV ФК часто неэффективно и может сопровождаться повышенным риском осложнений. В случае необходимости для профилактики аритмии и контроля ЧСС можно использовать амиодарон
(ACCF/AHA/HRS, 2011).
Препараты 1В класса, дофетилид и морацизин мало влияют на сократимость миокарда. В исследовании DIAMOND у пациентов с ФП/трепетанием предсердий и СН дофетилид, назначенный для восстановления и поддержания синусового ритма, снизил
летальность и частоту госпитализаций по поводу СН в течение года.
Существуют противоречивые результаты применения амиодарона при СН для профилактики внезапной смерти. В исследованиях выявлено как снижение общей смертности (GESICA, EPASMA), так и отсутствие положительного эффекта (CHF-STAT, EMIAT).
В исследовании CHF-STAT было выявлено повышение смертности в подгруппе пациентов с СН III ФК, принимавших амиодарон, по сравнению с плацебо. Тем не менее, при
мета-анализе всех крупных исследований прием амиодарона при СН ассоциировался с
умеренным снижением общей смертности на 10–19%.
Тахиаритмии при СН могут развиться вследствие дефицита калия и магния, вызванного диуретической терапией.
У пациентов с ФВЛЖ < 35% прием аспирина, клопидогрела и варфарина одинаково
влиял на время до смерти, нефатального ИМ или инсульта (WATCH). В то же время
прием варфарина ассоциировался с меньшей частотой нефатальных инсультов по
сравнению с принимавшими аспирин или клопдогрел.
Дабигатран оказался неэффективным для предупреждения тромбозов у пациентов с
искусственными клапанами сердца (RE-ALIGN).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, соталол.
Препараты 1А класса и 1С класса умеренно снижают сократимость миокарда. Например, флекаинид у пациентов с СН III–IV ФК привел к усилению СН в 26% случаев. Кроме
того, при дисфункции ЛЖ препараты 1С класса могут вызвать мономорфную ЖТ.
Лечение хинидином пациентов с СН ассоциировалось с повышением летальности.
Также отметим, что выведение хинидина при застойной СН замедляется.
Соталол может вызвать прогрессирование СН у 10% пациентов в течение года
(Mahmarian J.J. et al., 1990; Rxlist, 2012). В отличие от «чистых» бета-блокаторов и амиодарона, исследований влияния соталола на летальность при СН не проводилось. Отметим, повышение аритмогенного эффекта соталола при СН, неишемической дилатационной кардиомиопатии. Наибольшая опасность развития синдрома удлиненного интервала QT отмечается в первые 3 дня лечения соталолом.
Анализ данных исследования AFFIRM показал повышение смертности у пациентов,
принимавших дигоксин, независимо от наличия СН (Whitbeck M.G. et al., 2012).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дизопирамид, дронедарон.
Дизопирамид обладает выраженным отрицательным инотропным действием, превосходящим действие бета-блокаторов и антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). При исходно нарушенной функции желудочков дизопирамид вызывает острую гемодинамическую декомпенсации более чем в 50% случаев. При необходимости назначения препарата не рекомендуют давать нагрузочную дозу вследствие риска артериальной гипотензии.
142
В случае выраженной сердечной недостаточности и дисфункции ЛЖ назначение антагонистов кальция может быть опасно из-за снижения сократимости миокарда. Дилтиазем слабее действует на систолическую функцию сердечной мышцы, чем верапамил.
В то же время при СН с сохраненной ФВЛЖ верапамил может быть даже полезен (ESC,
2012).
Пациентам с выраженной СН III–IV ФК или декомпенсацией в течение последних 4
нед. лечение дронедароном противопоказано, в связи с повышением риска смертности
и других сердечно-сосудистых событий, согласно данным исследований ANDROMEDA
и PALLAS (FDA, EMA).
Комбинированная терапия
Верапамил, амиодарон, хинидин, флекаинид и пропафенон повышают концентрацию дигоксина на 50–75%. Дронедарон увеличивает концентрацию дигоксина в 1,7–2,5
раза. У дилтиазема этот эффект выражен меньше — уровень дигоксина возрастает на
22%. Кроме того, при сочетании дигоксина с бета-блокаторами, антагонистами кальция
и пропафеноном может развиться выраженная брадикардия.
Диуретики при сочетании с препаратами 1А и 3 класса могут вызвать дефицит калия
и магния и повысить риск ЖТ.
Петлевые диуретики увеличивают риск кровотечений при употреблении варфарина
(Olesen J.B. et al., 2012).
Возможно, что ирбесартан в сочетании с амиодароном более эффективно предупреждает рецидивы ФП, чем один амиодарон.
Медикаментозное лечение ФП
Лечение аритмии у пациентов с СН часто вызывает затруднения. Многие антиаритмические препараты снижают сократимость миокарда. Застойная СН предрасполагает
к проаритмическому действию антиаритмических препаратов (Kaufman E.S. et al., 2004).
При СН возможно изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, поэтому есть рекомендация снижать дозу на 1/3–1/2 от среднетерапевтической. Советуют
начинать лечение с малых доз с медленным титрованием дозы для снижения риска побочных эффектов.
Оба подхода в лечении ФП (контроль ЧСС или сохранение синусового ритма) не отличались по риску госпитализаций в связи с ухудшением СН, тромбоэмболических
осложнений и смерти (AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFE), в то же время контроль ритма
положительно повлиял на функциональный класс СН (AF-CHF, 2013).
Инвазивное лечение ФП
По данным мета-анализа исследований у пациентов с систолической дисфункцией
ЛЖ и ФП абляция столь же эффективна, как и при нормальной сократительной функции
ЛЖ, но приходилось чаще повторять абляцию (Stephen B.W. et al., 2010). Абляция, по
сравнению с контролем ЧСС, уменьшает симптомы СН, повышает ФВЛЖ, улучшает
нейрогорманальный статус (Jones D.G. et al., 2013; Bortone A. et al., 2013).
У пациентов с очень поздними рецидивами ФП после абляции (> 12 мес.) систолическая и диастолическая функции ЛЖ были значительно хуже по сравнению с пациентами
в группе поздних рецидивов (3–12 мес.), что свидетельствует о прогрессировании/изменении субстрата аритмии (Sotomi Y. et al., 2013). Не случайно при повторной процедуре
чаще требовалась иная методика абляции, нежели изоляция легочных вен.
Эндокринные заболевания
Гипертиреоз
Повышение функции щитовидной железы нередко сопровождается нарушениями
сердечного ритма. Около 3–5% случаев ФП связаны с гипертиреозом, причем в 75% это
субклинические варианты с нормальным уровнем тироксина, трийодтиронина и сниженным уровнем тиреотропного гормона. В 15–25% случаев гипертиреоз проявляется стойкой ФП, нередко предшествуемой рецидивами этой тахиаритмии.
143
Для пожилых ФП часто единственное проявление гипертиреоза (32%), в отличие от
молодых (2%). Поэтому во всех случаях данной тахиаритмии у пожилых необходимо
рассматривать возможность гипертиреоидного ее происхождения, даже при отсутствии
клинических признаков гиперфункции щитовидной железы. В ряде случаев при гипертиреозе развиваются склеротические изменения в миокарде, и ФП становится постоянной.
После достижения эутиреоза у 62% пациентов синусовый ритм восстанавливается в
течение 8–10 нед., и очень редко после 3 мес.
Наряду с ФП, гипертиреоз может проявляться усилением имеющейся ЖТ.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: тиреостатики.
Для медикаментозного лечения тиреотоксикоза используются тионамиды (тиамазол
30 мг/сут, пропилтиоурацил 300 мг/сут) в течение 4–8 нед. до достижения эутиреоза и
последующим постепенным переходом на поддерживающую дозу препарата 5–10
мг/сут. Восстановление и стойкое сохранение синусового ритма может произойти в течение нескольких месяцев после достижения эутиреоза. Решение об радиочастотной
катетерной абляции при ФП обычно принимают не ранее 6 мес. после достижения эутиреоидного состояния.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, пропафенон, соталол.
Пропранолол в высоких дозах (> 120–160 мг/сут) снижает периферическую конверсию тироксина в более активный трийодтиронин. В этом случае уровень тироксина в
плазме увеличивается, а трийодтиронина снижается при нормальном содержании тиреотропного гормона (феномен эутиреоидной гипертироксинемии). Такой тиреостатический эффект пропранолола не связан с блокадой бета-адренорецепторов.
Бета-блокаторы уменьшают выраженность проявлений симпатикотонии, характерной для гипертиреоза. У пропафенона и соталола имеются свойства бета-блокаторов,
что в данной ситуации может быть полезно.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, антагонисты кальция, дезагреганты,
дронедарон, оральные антикоагулянты.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) можно применять для контроля ЧСС
при ФП в случае противопоказаний к бета-блокаторам. Фенитоин стойко снижает уровень тироксина в крови, однако работ по его применению при тиреотоксических аритмиях нам не встретилось. Интересно, что в условиях гипертиреоза хинидин почти всегда
вызывает брадикардию.
При гипертиреозе можно использовать дронедарон — химический аналог амиодарона без йода, который эффективно предупреждал рецидивы ФП.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон.
Гипертиреоз в исследовании EMIAT регистрировался в 1,6% случаев приема амиодарона в дозе 200 мг/сут. В то же время в регионах с низким потреблением йода частота
амиодаронового гипертиреоза достигает 10–12% против 1,7% в регионах с высоком потреблением йода. Нередко осложнение проявляется рецидивом ФП, причем тахикардии
обычно не наблюдается.
Большое количество йода (75 мг в таблетке при потребности 100–200 мкг/сут) и химическое сходство амиодарона с тироксином способствуют возникновению стойкого
усиления функции щитовидной железы, вплоть до развития истинного гипертиреоза.
В половине случаев амиодарон-индуцированного гипертиреоза определяются биологические, эхокардиографические и гистологические признаки тиреоидита (2 тип), а
другая половина связана с влиянием избытка йода (1 тип). Различить эти формы нередко очень трудно.
В 50% случаев после отмены амиодарона наблюдается выздоровление. При 2 типе
помогают кортикостероиды, а 1 типе — перхлорат калия. Лечение амиодарон-индуцированного гипертиреоза с помощью тиреостатиков (метимазол, пропилтиоурацил) весьма
затруднено и часто невозможно. Если не помогает даже комбинированное лечение (метимазол, перхлорат калия, кортикостероиды), то в тяжелых случаях, при необходимости
продолжения лечения амиодароном, приходится проводить тиреоэктомию. Увеличение
содержания йода в организме препятствует действию радиоактивного йода.
144
Амиодарон снижает периферическую конверсию тироксина в трийодтиронин, приводя у эутиреодиных людей к увеличению уровня тироксина и снижению трийодтиронина при нормальном уровне тиреотропного гормона (феномен эутиреоидной гипертироксинемии).
Особенности лечения гипертиреоза
При гипертиреоидной ФП без подавления функции щитовидной железы существенного эффекта от антиаритмической терапии ожидать не следует. Лечение тиреостатиками (тиамазол, метимазол, пропилтиоурацил) проводится длительно (12–18 мес.) с высокой частотой рецидивов в течение года после прекращения лечения (до 60–70%). При
2 типе помогают кортикостероиды, а 1 типе — перхлорат калия.
Если не помогает даже комбинированное лечение (метимазол, перхлорат калия, кортикостероиды), то в тяжелых случаях, при необходимости продолжения лечения амиодароном, приходится проводить тиреоэктомию.
Резекция щитовидной железы может осложниться гиперпаратиреозом, повреждением лярингеального нерва (около 1%), рецидивом гипертиреоза (около 10%), поэтому
используется лишь в особых случаях (сдавливающий зоб, амиодароновый гипертиреоз
неконтролируемый медикаментозно, побочные эффекты медикаментозного лечения у
беременных).
Безопаснее радикальное лечение с помощью радиоактивного йода с последующей
заместительной терапией левотироксином.
Гипотиреоз
Снижение функции щитовидной железы встречается у 0,5–1% населения, в большинстве случаев обусловленное хроническим аутоиммунным тиреоидитом (Хасимото).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, дезагреганты, оральные
антикоагулянты.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дронедарон, пропафенон, соталол,
фенитоин.
Фенитоин снижает уровень тироксина в крови, вследствие ускорения метаболизма и
усиления поглощения клетками, поэтому требуются большие дозы тиреоидных гормонов. Пропафенон и соталол обладают свойствами бета-блокаторов.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, антагонисты кальция, бетаблокаторы.
Среди пациентов, принимающих амиодарон, в 1,5–10% случаев может развиться
первичный гипотиреоз, иногда проявляющийся значительным усилением брадикардии.
Причем в областях с высоким потреблением йода частота амиодаронового гипотиреоза
достигает 13% против 6,4% в областях с низким потреблением йода.
Возможно в большинстве этих случаев гипотиреоза исходно имел место аутоиммунный тиреоидит. Кроме того, амиодарон может сам вызвать гипотиреоз различными путями: а) через связывание с рецепторами гормонов щитовидной железы в гипоталамусе
и снижение выработки ТТГ; б) подавление периферической конверсии тироксина в
трийодтиронин; в) угнетение функции щитовидной железы при поступлении большого
количества йода.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы снижают ЧСС и могут вызвать тяжелую брадикардию.
Пропранолол в больших дозах снижает периферическое превращение тироксина в
более активный трийодтиронин, и этот эффект не связан с бета-блокирующей активностью.
Особенности лечения гипотиреоза
Обычно у пациентов без исходного аутоиммунного тиреоидита функция щитовидной
железы нормализуется в течение 2–4 месяцев. Если необходимо продолжение лечение
амиодароном ввиду опасной аритмии, то назначают левотироксин, дозы которого могут
быть выше обычных.
145
При лечении амиодароном необходимо отменить прием препаратов йода, которые
используют при гипотиреозе, вызванном выраженным дефицитом йода.
Диабет
Поражение миокарда при диабете связано с развитием диабетической кардиомиопатии, коронарного атеросклероза, АГ и вегетативной нейропатией которые способствуют возникновению аритмий.
Повышение уровня гликемии на 1 ммоль/л у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе риск ФП возрастает на 33% (NAVIGATOR).
В исследовании ADVANCE среди пациентов с диабетом 2 типа ФП была выявлена в
7,6% и ассоциировалась с повышением общей смертности на 61%, а также сердечнососудистой смертности, инсульта и СН.
Большую опасность представляют эпизоды гипогликемии, которые часто сопровождаются повышением АД (39%), гипокалиемией (36%) и удлинением интервала QT (60%)
с повышением риска аритмий (чаще предсердная и желудочковая экстрасистолия, ночная брадикардия), в том числе фатальных (Tsujimoto T. et al., 2013; Chow E., et al., 2014).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, карбамазепин, калий, магний,
мексилетин, хинидин.
Карбамазепин, обладающий антиаритмической активностью, применяют при диабетической нейропатии с болевым синдромом. Эффект обычно развивается через 2 нед.
в 60% случаев. В этих ситуациях для снижения боли может быть эффективен мексилетин.
Хинидин обладает свойством периферической миорелаксации и назначается при
нейропатии по 100–200 мг вечером. С этой же целью рекомендуют препараты магния
внутрь в дозе 100–300 мг в день.
У пациентов с плохо компенсированным диабетом нередко имеется дефицит калия,
провоцирующий аритмии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, антагонисты кальция, амиодарон.
Амиодарон иногда может усилить секрецию инсулина и вызвать гипогликемию.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дизопирамид, оральные
антикоагулянты, пропафенон, соталол, фенитоин.
Бета-блокаторы могут снизить толерантность к глюкозе, повысить риск кетоацидоза
и маскировать проявления гипогликемии. В меньшей степени подобным свойством обладают соталол и пропафенон. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается.
Дизопирамид может спровоцировать гипогликемию, а в 32% вызывает сухость рта. Фенитоин способен уменьшить секрецию инсулина и увеличить гликемию.
Оральные антикоагулянты не показаны при геморрагической ретинопатии.
Особенности лечения диабета
Инсулин снижает уровень калия в крови за счет усиления перехода в клетки.
Особенности лечения аритмии
У пациентов с пароксизмальной ФП и диабетом или нарушенной гликемией натощак
после радиочастотной катетерной абляции выше риск рецидивов ФП (18,5 vs 8,0%) при
наблюдении в течение полутора лет.
Комбинированная терапия
Нежелательно сочетание препаратов сульфонилмочевины и соталола. Следует отметить повышенную частоту удлиненного интервала QT при диабете, что требует осторожности при назначении препаратов 1А и 3 класса.
Аспирин и варфарин усиливают действие препаратов сульфонилмочевины, что может привести к тяжелой гипогликемии. Варфарин потенцирует действие инсулина.
Препараты сульфонилмочевины потенциируют действие варфарина, вытесняя его из
связи с белками плазмы.
146
При длительном применении антигипергликемические препараты могут индуцировать
микросомальные ферменты печени и снизить действие варфарина.
Акарбоза может повысить всасывание варфарина и его действие.
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
При беременности повышается риск развития аритмий как в случае заболевания
сердца, так и при отсутствии последнего. Чаще всего регистрируется экстрасистолия,
ФП или трепетание предсердий встречается редко, обычно при ревматическом митральном пороке сердца. Желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков могут быть
связаны со структурным заболеванием сердца, лекарствами, электролитными нарушениями или эклампсией.
В первые 6 нед. после родов значительно повышается риск тромботических событий,
включая тромбоэмболию легочной артерии, инсульт (Kamel H. et al., 2014).
Сердцебиение, головокружение, синкопе нередко встречаются во время беременности и редко обусловлены аритмиями.
Учитывая кардиотропное действие антиаритмических препаратов во время лечения
следует контролировать ЭКГ и сердечную деятельность матери и плода.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил, бета-блокаторы, морацизин,
соталол, хинидин.
Бета-блокаторы достаточно безопасны. Однако для исключения развития у новорожденного брадикардии, гипотонии, гипогликемии и неонатальной асфиксии необходимо
прекратить лечение бета-блокаторами за 48–72 ч до рождения ребенка. Если же это
невозможно, то необходим постоянный контроль за ЧСС, АД, функцией дыхания, гликемией в течение 48–72 ч после рождения ребенка. Предпочтительнее назначать селективные бета-блокаторы с минимальным влиянием на сократимость матки.
Среди антиаритмических препаратов наибольший опыт безопасного применения у
беременных накоплен по хинидину. Препарат может повысить сократимость матки в токсических дозах или при начавшихся спонтанных маточных сокращениях.
Соталол хорошо проникает через плаценту и накапливается в амниотической жидкости. Такая фармакокинетика ограничивает применение препарата ввиду кардиодепрессивного и проаритмического эффекта (синдром удлиненного интервала QT), но, с другой
стороны, позволяет использовать этот препарат для лечения тахикардии (трепетание,
суправентрикулярная тахикардия) у плода. Задержку развития плода соталол, по-видимому, не вызывает.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (дизопирамид, прокаинамид,
гилуритмал), 1С класс, дилтиазем, мексилетин, оральные антикоагулянты,
пропилтиоурацил.
Влияние прокаинамида у беременных мало изучено, а при длительном пероральном
приеме препарат нередко (до 30%) вызывает волчаночноподобный синдром.
Опыт применения дизопирамида недостаточен и есть сообщения о повышении сократимости матки при приеме его в обычных дозах. Гилуритмал является алкалоидом
раувольфии, следовательно, возможен отек слизистой носа плода и необходима отмена
препарата за 1–2 нед. до родов.
Воздействие на плод препаратов 1С класса и мексилетина мало изучено. Влияние
дилтиазема изучено пока не столь хорошо, как верапамила, что требует более осторожного подхода, хотя негативных проявлений пока не отмечено.
Пропилитиоурацил меньше проникает через плаценту, чем метимазол, и по мнению
экспертов FDA убедительных данных о связи препарата с риском для плода не имеется
(2010).
147
У пациенток с ФП и высоким риском тромбоэмболий профилактика последних проводится в зависимости от стадии беременности: в первый триместр и последний месяц
перед родами используют НМГ (или нефракционированный гепарин п/к в дозе увеличивающей АЧТВ в 2–2.5 раза [~15000–20000 ЕД]), а со второго триместра до первого месяца перед родами назначают варфарин (ESC, 2010).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, дронедарон, тионамиды (метимазол,
тиамазол), фенитоин.
Амиодарон в проникает частично через плаценту и концентрация препарата составляет около 20% от материнской. При длительном лечении у 9% новорожденных выявляется неонатальный гипотиреоз и зоб. Поэтому препарат назначают только при тяжелых тахиаритмиях в случае неэффективности других препаратов.
Новый препарат дронедарон может вызвать повреждения плода. Фенитоин
обладает тератогенным действием, вызывая «гидантоиновый синдром»: пороки развития черепа, лица, гипоплазию пальцев рук, нарушение роста.
Нередко болезнь Грейвса протекает легче в период беременности. Метимазол и тиамазол легко проникают через плаценту и могут вызвать развитие зоба плода. В редких
случаях возможно развитие кретинизма и появление дефектов плода — аплазия кожи,
атрезия пищевода или хоан. Вместе с тем, риск выраженного заболевания обычно
выше, чем осложнений лечения. Тиреостатики назначают в минимальных дозах для поддержания Т4 и Т3 на верхней границе нормы. При беременности противопоказано лечение радиоактивным йодом ввиду риска повреждения щитовидной железы плода, а тиреоидэктомия проводится редко.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 5.3.
Таблица 5.3
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
B
C
D
Х
Препарат
Лидокаин, морацизин, соталол
1А класс (дизопирамид, прокаинамид, хинидин), 1В класс (мексилетин,
токаинид), 1С класс (пропафенон, флекаинид), аденозин, верапамил,
дигоксин, дилтиазем, бета-блокаторы (метопролол, пропранолол),
дабигатран, апиксабан, ривароксабан
Амиодарон, дронедарон, фенитоин, тионамиды (метимазол, пропилтиоурцил, тиамазол)
Варфарин (D — при искусственных клапанах сердца, ФП)
Особенности лечения аритмии
Как показали исследования катетерная абляция, сопровождающаяся облучением
при флуороскопии, весьма незначительно повышает риск негативных последствий у беременных.
У пациенток с ФП и наличием факторов риска тромбоэмболий в первый триместр
беременности и месяц перед родами назначают низкомолекулярный гепарин, а во 2–3
триместре показаны непрямые антикоагулянты (ESC, 2010).
Если ФП обусловлена тиреотоксикозом и показано лечение тиреостатиками, то в
первом триместре назначают пропилтиоурацил (метимазол может вызвать мальформации плода), а затем переходят на метимазол (пропилтиоурацил гепатотоксичен).
Особенности ведения беременности и родов
Следует отметить, что бета2-агонисты, используемые для предотвращения преждевременных родов (а это 7–8% всех случаев), могут провоцировать аритмии. В этом случае предпочтительнее в качестве токолитика назначить антагонисты кальция.
Неселективные бета-блокаторы применяют как стимуляторы родовой деятельности,
причем, они эффективны даже тогда, когда окситоцин не действует. Пропранолол
148
успешно стимулировал родовую деятельность в 87% случаев после первого введения и
в 95% после второго. С другой стороны, при угрозе прерывания беременности в случае
использования неселективных бета-блокаторов, будут малоэффективны бета2-агонисты.
Лактация
При грудном вскармливании необходимо учитывать степень проникновения препарата в молоко и токсичность препаратов для ребенка (табл. 5.4). В случае высокой концентрации препаратов в грудном молоке возможно неблагоприятное воздействие препарата на организм ребенка.
Таблица 5.4
Проникновение препаратов в молоко матери
Группа
Бета-блокаторы
3 класс
Антагонисты
кальция
Препарат
Атенолол
Метопролол
Надолол
Пропранолол
Амиодарон
Верапамил
Дилтиазем
% дозы матери
5,7–19,2
1,7–3,3
5,1
0,2–0,9
37
0,14–0,84
0,9
Применение
Нежелательно
Возможно
Возможно
Безопасно
Нежелательно
Безопасно
Возможно
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальцая (верапамил, дилтиазем),
бета-блокаторы (метопролол, пропранолол), варфарин.
Варфарин (в дозе до 12 мг в сут) практически не проникает в грудное молоко и не
изменяет протромбиновое время новорожденного.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (дизопирамид, хинидин), 1В класс
(мексилетин, фенитоин), 3 класс (соталол, амиодарон), бета-блокаторы
(атенолол, надолол), дилтиазем, новые оральные антикоагулянты,
тионамиды (метимазол, пропилтиоурацил, тиамазол).
Атенолол, надолол и соталол умеренно экскретируются в молоко и могут вызвать
гипотензию, брадикардию и тахипноэ у плода.
Хинидин хорошо проникает в грудное молоко с риском печеночной дисфункции новорожденного. Дизопирамид и мексилетин также хорошо проникают в молоко, однако сообщений о негативном влиянии на ребенка не встречалось.
Амиодарон проникает в молоко в больших количествах, может накапливаться в щитовидной железе новорожденного и вызвать дисфункцию щитовидной железы.
Пропилтиоурацил проникает в грудное молоко несколько меньше, чем метимазол и
поэтому предпочтительнее. Хотя кормление считается нежелательным в случае приема
тиреостатиков, в небольших исследованиях побочных эффектов приема тиреостатиков
во время кормления выявлено не было.
Новые оральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран, ривароксабан, эдоксабан)
не изучались у лактирующих женщин.
Болезни печени
Гепатит
Воспаление печени иногда сопровождается поражением сердца, обусловленного вирусным миокардитом (вирусы гепатита А, B, С), аутоиммунными процессами или интоксикацией при печеночной недостаточности.
149
У пациентов с циррозом печени описывают кардиомиопатии как вторичные (вирусный (гепатит С) миокардит, гемохроматоз, амилоидоз), так и связанные с дисфункцией
печени (Zardi E.M. et al., 2010).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс (мексилетин), 1С класс
(морацизин, пропафенон, этацизин), антагонисты кальция, бетаблокаторы, соталол, тионамиды (метимазол, тиамазол), фенитоин.
Синдром исчезновения желчных путей (vanishing bile duct syndrome) характеризуется
прогрессирующей деструкцией сегментов внутрипеченочного билиарного дерева и хроническим холестазом даже после отмены препарата. Более чем одно сообщение о данном побочном эффекте опубликовано при лечении фенитоином и производным аймалина.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 3 класс (амиодарон, дронедарон), оральные
антикоагулянты, хинидин.
При приеме амиодарона у 15–50% больных повышается активность трансаминаз в 2
раза и более. Амиодароновый гепатит, редко цирроз печени, развиваются обычно после
более чем годового приема препарата у 2% пациентов (EMIAT). Для диагностики возможного гепатита или цирроза проводят биопсию печени. В этом случае важно знать,
что тельца Маллори могут указывать на абсорбцию амиодарона и не обязательно являются признаком токсического поражения печени.
Отметим, что амиодарон имеет длительный период полувыведения и может сохранятся в печени в течение многих месяцев после отмены. Поскольку амиодарон содержит
больное количество йода, то на компьютерных томограммах повышается плотность тканей.
У дронедарона в редких случаях возможно тяжелое повреждение печени, в двух случаях потребовавшее трансплантации печени (Sanofi–Aventis, 2011; FDA, 04.20.11).
При умеренном и особенно тяжелом поражении печени (Child-Pugh класс B и С) может развиться коагулопатия и увеличиться риск кровотечений при употреблении оральных антикоагулянтов.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: пропилтиоурацил.
Пропилтиоурацил может вызвать тяжелые поражения печени, в том числе и с летальным исходом (FDA, 2010).
Печеночная недостаточность
Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 5.5.
При поражении печени требуется осторожность при назначении аспирина ввиду повышенного риска гастроинтестинальных повреждений и кровотечений.
Ввиду высокой частоты лекарственного гепатита, в том числе и с летальным исходом, прекращено производство антикоагулянта ксимелагатран.
Антикоагулянты, особенно метаболизирующиеся в печени, требуют крайней осторожности при гепатопатиях, а при выраженной печеночной недостаточности (класс С)
противопоказаны.
Варфарин полностью метаболизируется в печени с участием ферментов системы
цитохрома Р-450. Треть ривароксабана экскретируется неизмененным через почки,
треть метаболизируется в печени CYP3A4-зависимые и CYP3A4-независимые пути и
затем выводится с фекалиями, а оставшаяся треть метаболизируется в неактивную
форму и выводится почками. У пациентов с умеренным нарушением функции печени
(Child-Pugh класс B) повышается концентрация ривароксабана и может увеличиться
протромбиновое время. Апиксабан метаболизируется в печени преимущественно через
систему CYP3A4.
Концентрация дабигатрана эксилата, который при приеме внутрь гидроксилируется
в печени (не через систему Р–450) при умеренной печеночной недостаточности (ChildPugh класс B) не снижается, но следует учитывать наличие коагулопатии.
150
В случае терминальной болезни печени с повышением МНО > 1,5 проведение катетеризации сердца не увеличило риск кровотечений.
Таблица 5.5
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Бета-блокаторы (атенолол, надолол)
Соталол
Прокаинамид
Доза снижается
Бета-блокаторы (пропранолол, метопролол)
Антагонисты кальция
1А класс (дизопирамид, хинидин)
1В класс (мексилетин, токаинид, фенитоин)
1С класс (пропафенон, морацизин, этацизин)
Амиодарон
Аспирин, клопидогрел, тиклопидин
Антикоагулянты оральные
Комбинированная терапия
Амиодарон и альфа–интерферон способны вызывать тиреоидит с нарушением функции щитовидной железы, поэтому их совместный прием может быть нежелателен.
Бронхиальная обструкция
Бронхиальная обструкция приводит к гипоксемии, а при длительном существовании
— к появлению органических изменений в миокарде с развитием легочного сердца. Эти
факторы, в сочетании с аритмогенным действием бронходилататоров, предрасполагают
к аритмиям.
У пациентов с ХОБЛ риск ФП повышается в 1,3 раза при ОФВ1 60–80% и в 1,8 раза
при ОФВ1 < 60% по сравнению с нормальным показателем (Buch P. et al., 2003). На
каждый литр снижения ОФВ1 риск ФП возрастает на 39% (Johnson L.S.B. et al., 2014).
ФП является фактором риска общей смертности, а сопутствующая ХОБЛ вносит значимый вклад в неблагоприятный прогноз по данным шведского регистра (Andersson T.
et al., 2013).
Загрязнение воздуха способствуют развитию ХОБЛ и может провоцировать ФП в течение нескольких часов после экспозиции (Link M.S. et al., 2013).
Следует отметить, что наличие астмы или ХОБЛ повышает риск легочной тромбоэмболии, особенно при длительном приеме кортикостероидов (Moua T., Wood K., 2008; Majoor C.J. et al. 2013).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс, 1С класс, амиодарон,
антагонисты кальция, антикоагулянты оральные.
Препараты 1А класса (хинидин, дизопирамид) обладают умеренным холинолитическим действием, аллапинин имеет свойства бета-агонистов, однако исследований по
оценке клинической значимости данных эффектов мы не встретили.
Мексилетин блокирует рефлекторную вагус-опосредованную бронхоконстрикцию.
Лидокаин в редких случаях может вызвать метгемоглобинемию и усилить гипоксию.
Амиодарон имеет слабо выраженные свойства бета-блокаторов и может, правда
редко и в основном при парентеральном введении, привести к усилению бронхиальной
обструкции.
Отметим опасность альвеолита, развивающегося в 5% случаев приема амиодарона
в дозе 200 мг/сут (EMIAT) и приводящего в 10–25% к летальному исходу. Ранним признаком легочного поражения считается кашель, но встречаются и варианты с одышкой
и лихорадкой. Неясно, повышает ли риск альвеолита наличие ХОБЛ, поэтому в этом
случае рекомендуют не назначать амиодарон в дозе > 300 мг/сут и проводить рентгенографию легких раз в полгода, а не ежегодно.
Пропафенон имеет свойства бета-блокаторов и может вызвать сужение дыхательных
путей.
151
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, бета1-блокаторы, соталол.
Аспирин не показан при аспириновой бронхиальной астме.
Бета1-блокаторы реже, чем неселективные препараты, дают бронхообструктивные
реакции, но теряют свою селективность с повышением дозы. У пациентов с ХОБЛ и ФП
при необходимости контроля ЧСС могут быть назначены бета1-блокаторы. В случае
бронхиальной астмы даже селективные бета1-блокаторы могут вызвать обострение.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: неселективные бета-блокаторы, соталол.
Неселективные бета-блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию и противопоказаны при бронхиальной астме. При лекарственном бронхоспазме, вызванном бетаблокаторами, предпочтительнее холинолитики, поскольку лечение теофиллином и
большими дозами симпатомиметиков может привести к возникновению тахиаритмии.
В случаях анафилаксии прием бета-блокаторов может привести к более тяжелому
течению расстройства, а при введении симпатомиметиков состояние нередко ухудшается ввиду выраженной активности альфа-адренорецепторов.
Соталол обладает свойствами бета-блокатора и повышает чувствительность к аллергенам.
Комбинированная терапия
Фенитоин повышает метаболизм теофиллина и снижает его концентрацию в плазме,
что требует увеличения дозы теофиллина на 25–50%.
Морацизин снижает содержание теофиллина в крови на 44–66% и время полувыведения на 19–33%.
При совместном назначении с мексилетином, пропафеноном, амиодароном, антагонистами кальция концентрация теофиллина повышается и дозу препарата нужно уменьшить.
Гастродуоденальные эрозии и язвы
У пациентов старшего возраста с ФП с одной стороны повышен риск тромбоэмболий,
а с другой стороны необходимо учитывать возможность гастродуоденальных эрозий и
язв, которые обычно протекают бессимптомно.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс, 1С класс, антагонисты
кальция, бета-блокаторы.
Существуют недостаточно надежные данные о повышении риска рака гастроинтестинальной локализации при длительном лечении амиодароном (Su V.Y. et al., 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, ингибиторы P2Y12 рецепторов.
Для снижения риска гастродуоденальных язв и кровотечений целесообразно снизить
дозу аспирина до 75 мг/сут.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: оральные антикоагулянты.
Польза от назначения оральных антикоагулянтов должна быть не ниже, чем риск геморрагических осложнений (ACCP, 2008).
Новые оральные антикоагулянты повышают риск гастроинтестинальных кровотечений, но снижают частоту внутримозговых геморрагий по сравнению с варфарином (Miller
C.S. et al., 2012). Важно отметить отсутствие антидота к новым оральным антикоагулянтам, в отличие от варфарина.
Диабгитран (в дозах 110 и 150 мг) почти в два раза чаще вызывает диспепсию, чем
варфарин (11,8, 11,3 vs 5,8%, p < 0,001, RE-LY).
При высоком риске тромбоза только активное кровотечение является противопоказанием к оральным антикоагулянтам.
Лечение гастродуоденальных язв
ИПП в 1,5 раза повышают риск гипомагниемии, которая может играть роль в развитии
ряда аритмий (Danziger J. et al., 2013).
Комбинированная терапия
Омепразол повышает концентрацию варфарина в плазме крови.
152
Особенности лечения ФП
У пациентов с повышенным риском тробмоэмболии и кровотечений заслуживает
внимания использование окклюдеров ушка левого предсердия (PROTECT AF, REVAIL). Возобновление приема варфарина через неделю после желудочно-кишечного кровотечения снижает смертность и частоту тромбоэмболий, при этом риск кровотечений
не возрастает (Qureshi W. et al., 2014).
Злоупотребление алкоголем
В случае злоупотребления алкоголем и формирования кардиомиопатии повышается
риск тахиаритмий, чаще ФП. Кроме того, прием алкоголя может провоцировать тахиаритмии, обусловленные другой этиологией.
В эксперименте на животных алкоголь значительно снижал порог фибрилляции желудочков, поэтому при наличии других факторов риска, например, СН или перенесенного ИМ, может повыситься риск внезапной смерти.
Если сохраняется возможность приема алкоголя во время лечения антиаритмическими препаратами, нужно учитывать возможность изменения действия препаратов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс, 1В класс, антагонисты кальция,
хинидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (прокаинамид, дизопирамид),
амиодарон, бета-блокаторы, фенитоин.
На фоне алкогольной интоксикации усиливается антигипертензивный и отрицательный инотропный эффект бета-блокаторов, а также возрастает риск синдрома отмены.
Алкоголь снижает антиаритмическое действие прокаинамида, дизопирамида, амиодарона и фенитоина. Употребление алкоголя в большой дозе снижает выведение фенитоина, а при длительном приеме, наоборот, повышается выведение препарата.
Применение имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора
Вопреки результатам исследования на животных, умеренный прием алкоголя пациентами не увеличивал величину эффективного разряда имплантируемого кардиовертера–дефибриллятора.
Обморок вазовагальный
Приступы тахикардии с высокой ЧСС нередко вызывают обморок. В то же время у
пациентов с аритмиями встречаются обмороки другой этиологии, чаще всего вазовагальный обморок.
Выделяют кардиальную форму вазовагального обморока, связанную с преимущественным снижением сердечного выброса (ЧСС), сосудистую форму — с преимущественным уменьшением тонуса периферических сосудов, и самую частую — смешанную
форму.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Препаратами выбора при сосудистой форме вазовагального обморока являются
бета-блокаторы в небольших дозах (например, атенолол 25 мг/сут), повышающие тонус
периферических сосудов. В то же время при кардиальной форме эти препараты могут
быть нежелательны.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дизопирамид.
При неэффективности бета-блокаторов можно использовать дизопирамид (150–250
мг 2–3 раза в день), обладающий выраженным холинолитическим эффектом.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, 1В класс, 3 класс.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.
Препараты, снижающие ЧСС и обладающие вазодилатирующей активностью, могут
быть опасны.
153
Особенности лечения вазовагального обморока
Симпатомиметики и теофиллин, рекомендуемые для предупреждения вазовагальных обмороков, способны повысить частоту рецидивов тахикардии.
Системная красная волчанка
При высокой степени активности системной красной волчанки нередко развивается
миокардит, проявляющийся в том числе и тахиаритмиями.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, 1С класс, антагонисты кальция, бетаблокаторы, гилуритмал, соталол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (дизопирамид, прокаинамид,
хинидин), амиодарон.
Прокаинамид при длительном пероральном приеме у 20–33% пациентов вызывает
волчаночноподобный синдром с лихорадкой, артритами, серозитами, сыпью, но почки
при этом не поражаются. После отмены препарата все проявления исчезают. В 75%
случаев приема препарата выявляют антинуклеарные антитела, порой в высоком титре.
Описан волчаночноподобный синдром и при лечении хинидином.
Амиодарон вызывает фотосенсибилизацию в 15–20% случаев, что нежелательно
при системной красной волчанке, способной обостряться под воздействием солнечного
света.
Лечение противовоспалительными препаратами
Назначение кортикостероидов, особенно в высоких дозах, увеличивает в 1,9–3,8
раза риск ФП (van der Hooft C.S. et al., 2006; Christiansen C.F. et al., 2009). Кроме того,
возможно повышение риска тромбоэмболий в случаях употребления даже малых доз
кортикостеровидов, особенно в первый месяц приема (Stuijver D.F. et al., 2013).
Если пациенты, принимающие оральные антикоагулянты, употребляют НПВП, то
риск больших кровотечений увеличивается в 2,4 раза (Davidson B. et al., 2014).
Хирургические внесердечные операции
Пациенты с пароксизмальной тахикардией имеют повышенный риск рецидива тахикардии в интра- и послеоперационном периоде.
Аритмии в периоперационном периоде являются чаще всего проявлением сердечнососудистых заболеваний: ИБС, СН, АГ. В этом случае необходимо проводить лечение
заболевания, приводящего к аритмии.
Предоперационный период
Пациенты с тахиаритмиями продолжают принимать антиаритмические препараты до
операции. Последний прием обычно осуществляют утром в день операции. Отметим
необходимость устранить электролитные нарушения (дефицит калия и магния) до операции, поскольку экстренная коррекция может быть опасной.
Послеоперационный период
В послеоперационном периоде чаще всего причинами тахикардии являются электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) и активация симпатоадреналовой
системы, вызванная болью и операционным стрессом. Кроме того, нужно учитывать
роль ишемии миокарда, СН, гипоксемии, нарушения кислотно–щелочного равновесия,
инфекции, ТЭЛА. Впервые развившаяся желудочковая тахикардия требует исключения
ИМ.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
У пациентов с ИБС бета-блокаторы могут снизить риск периоперационной ишемии
миокарда, ИМ, а также сердечно-сосудистой смерти.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты.
Целесообразность отмены дезагрегантов перед операцией требует тщательной
оценки риска кровотечения и тромбозов с мультидисциплинарных позиций
154
(GTH/OGARI/ESC, 2011). Для снижения риска кровотечений перед операцией аспирин и
прасугрел отменяют за неделю до операции, клопидогрел и тикагрелор — за 5 дней
(RECOVERY).
В то же время, у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий рекомендуют продолжить прием аспирина перед коронарным шунтированием (ESC, 2014)
и несердечными операциями (ACCP, 2012). Однако в последнем случае необходимо
учитывать результаты исследования POISE-2 (2014), в котором не было продемонстрировано снижения риска смерти и ИМ при увеличении риска кровотечений.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антикоагулянты оральные.
Перед операциями отменяют варфарин за 5 дней до достижения МНО < 1,5. В то же
время, артроцентез и внутрисуставные инъекции можно безопасно выполнять у пациентов, принимающих варфарин (Ahmed I., Gertner E., 2012).
Примерные интервалы времени между последней дозой препарата и операцией
представлены в табл. 5.6. (Steg P.G., 2014). После оперативного лечения прием антикоагулянтов возобновляют через 24–48 ч.
Таблица 5.6
Интервал времени между приемом антикоагулятов и операцией
в зависимости от функции почек
Препарат
Дабигатран
Ривароксабан
Апиксабан
ККр, мл/мин
≥ 50
< 50
> 90
60–90
30–59
15–29
> 60
50–59
30–49
Интервал, сут
1–2
3–5
1
2
3
4
1–2
3
4
При умеренном риске тромбоэмболий назначают нефракционированный гепарин
5000 ЕД подкожно 2 раза за 2 дня до операции. В случае высокого риска тромбозов
показаны терапевтические дозы гепарина (внутривенная инфузия), который отменяют
за 12–24 ч до операции.
Хроническая болезнь почек
У пациентов с ХБП в 10–25% выявляют рецидивирующую или постоянную ФП, а в
18–56% случаев — желудочковые аритмии (Nimmo C . et al., 2013). Развитие аритмий
сердца при ПН связывают с влиянием продуктов метаболизма, изменением электролитного и кислотно–щелочного баланса, а также гиперпаратиреозом. Кроме того, предрасполагают к появлению аритмий ИБС, гипертрофия ЛЖ и лекарственная терапия.
ФП, наряду с сопутствующей ХБП, повышает риск общей смертности по данным
шведского регистра (Andersson T. et al., 2013).
Сложность ведения пациентов с ФП и ХБП заключается в возрастании риска тромбоэмболий и кровотечений, а также снижении эффективности лечения аритмии (Olesen
J.B. et al., 2012).
Наличие сниженной функции почек у пациентов с неклапанной ФП увеличивает риск
инсульта (в два раза у пациентов на антикоагулянтах [AMADEUS]) и системных тромбоэмболий (Piccini J.P. et al., 2013).
155
Использовать распространенные шкалы оценки риска тромбоэмболий у пациентов с
выраженной почечной дисфункцией нельзя т.к. эти пациенты исключались из исследований. Существуют варианты шкалы, которые для оценки риска тромбоэмболий при ФП
включают дисфункцию почек (R2CHADS2).
Среди пациентов на гемодиализе ФП ассоциируется риск ишемического инсульта
возрастал в 9,8 раза, а смертности повышалась в 1,7 раза.
Лечение антиаритмическими препаратами
Амиодарон и дронедарон могут повысить уровень креатинина плазмы, но не обладают нефротоксичностью.
Антиаритмическое лечение при сохранении тяжелой почечной дисфункции часто малоэффективно. Проводя лечение аритмий необходимо учитывать возможность гиперкалиемии, что может повысить частоту дисфункции синусового узла и АВ блокады при использовании многих антиаритмических препаратов.
Противотромботическое лечение
У пациентов с ФП и почечной дисфункцией эффективность профилактики тромбоэмболий менее очевидна ввиду повышенного риска кровотечений. Аспирин не предупреждает тромбоэмболии и повышает риск кровотечений, а варфарин хотя и снижает риск
инсультов и тромбоэмболий на 24%, но увеличивает на 33% риск кровотечений (Olesen
J.B. et al., 2012; Nimmo C. et al., 2013).
У пациентов с ХБП, принимающих варфарин с МНО > 3, почти в два раза повышена
частота стойкого снижения СКФ (33 vs 16,5%), которая рассматривается в рамках варфарин-ассоциированной нефропатии (Brodsky S.V. et al., 2011). Среди других факторов
риска ХБП отмечают возраст, диабет, АГ, другие сердечно-сосудистые заболевания.
Анализ подгрупп крупных исследований позволяет сделать предположение, что
апиксабан и ривароксабан реже вызывает кровотечения при нетяжелой дисфункции почек (Paré G. et al., 2012; ARISTOTLE). Дабигатран при дисфункции почек нежелателен,
так как выводится преимущественно почками (~80%).
У пациентов со СКФ < 15 мл/мин/1.73 м2 или на диализе в случае CHA2DS2-VASc ≥2
целесообразно назначение варфарина (AHA/ACC/HRS, 2014).
Диализным пациентам с проблемным сосудистым доступом назначают варфарин с
целью сохранения функции сосудистого доступа. В то же время не снижается риск инсультов, зато на 44% возрастает риск кровотечений (Shah M. et al., 2014).
Важно отметить, что при длительном приеме аспирина и/или варфарина макрогематурия встречается в 2–24% случаев.
Инвазивное лечение
Катетерная абляция, позволяющая устранить ФП, приводит к улучшению почечной
функции в течение 1 года наблюдения при нетяжелой ХБП.
Эффективность имплантированных кардиовертеров-дефибрилляторов по предупреждению смертности значительно снижается при выраженной дисфункции почек
(EPGEN, 2011).
Дозы препаратов при ПН
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 5.7.
Таблица 5.7
Коррекция дозы антиаритмических препаратов при ПН
Препарат
Атенолол
Дизопирамид
Мексилетин
Надолол
Прокаинамид
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
50%
Через 12 ч
100%
Через 24 ч
Через 6–12 ч
156
ККр < 10 мл/мин
25%
Через 24 ч
50–75%
Через 48 ч
Через 8–24 ч
Соталол
Флекаинид
25–50%
50%
25%
50%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Дозы амиодарона, бета-блокаторов (пропранолол, метопролол), верапамила, дилтиазема, морацизина, пропафенона, хинидина не изменяются. Фармакокинетика аллапинина и этацизина изучена недостаточно.
При умеренной ХБП (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) показано уменьшение дозы варфарина на 10%, а при выраженной дисфункции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) дозу уменьшают на 20% (Nita A.L. et al., 2010).
В случае СКФ 15–49 мл/мин/1,73 м2 доза ривароксабана (35% выводится почками)
уменьшается с 20 до 15 мг/сут, при СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2 апиксабан (27% выводится
почками) назначают в дозе 2,5 мг 2 раза в сут (ESC, 2012; EHRA, 2013). Апиксабан и
ривароксабан не назначают при СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 (EHRA, 2013). Дабигатран в
основном элиминируется почками (~80%), поэтому препарат нежелателен при ХБП и не
рекомендуется при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (ESC, 2012; EHRA, 2013).
Лечение почечной недостаточности
Применение дофамина для почечной вазодилатации при острой недостаточности
почек может спровоцировать аритмию, наряду с ишемией миокарда. Поэтому в случае
отсутствия увеличения диуреза и снижения креатинина у пациентов с высоким риском
жизнеопасных аритмий препарат лучше отменить.
Во время лечения гемодиализом аритмии, в том числе и фатальные, могут провоцироваться снижением АД и содержания калия. Для профилактики последней ситуации содержание калия в диализирующем растворе не должно быть ниже 3 ммоль/л. При использовании бикарбонатного диализирующего раствора аритмии развиваются реже, чем при
введении ацетатного раствора.
Острые сердечно-сосудистые болезни
Глава 6 . Гипертонический криз
Гипертоническим кризом называют выраженное осложненное угрожающей или прогрессирующей дисфункцией органов (JNC-VII). Важно понимать, что абсолютный уровень АД менее значим, чем скорость возрастания АД. Например, больные с длительной
АГ могут иметь высокое АД без каких-либо симптомов.
Целью лечения является остановка сосудистого повреждения и обратное развитие
патологического процесса, а не нормализация АД.
Современные подходы купирования гипертонического криза представлены в табл.
6.1 и 6.2.
Таблица 6.1
Препараты для купирования гипертонического криза
Форма
Управляемый контроль
АД с помощью инфузии
Внутривенное введение
Пероральный/
сублингвальный прием
Препарат
Никардипин, нитропруссид натрия, нитроглицерин,
триметафан, эсмолол
Диазоксид, клонидин, лабеталол, урапидил, эналаприлат
Каптоприл, клонидин, лабеталол, нифедипин
157
Таблица 6.2
Купирование гипертонического криза
Признаки
Экстренное лечение
Неотложное лечение
Причины
Острая СН, гипертоническая энцефалопатия, внутримозговое кровоизлияние, ИМ, нестабильная
стенокардия, расслаивание
аорты, эклампсия беременных, тяжелое носовое кровотечение
Ишемический инсульт, изменения
на глазном дне, (отек дисков, кровоизлияния, экссудаты),
быстропрогрессирующая ПН
Темп
снижения
На 15% за несколько мин – 2 ч.
Далее за 2–6 ч до 25% или до
160/100 мм рт. ст.
До 25% за 6–48 ч, далее до нормы
за несколько дней
Метод
лечения
Внутривенное введение.
Управляемая инфузия
Пероральные препараты.
Сердечно-сосудистые заболевания
Аритмии
Тахиаритмии
Приступ тахикардии может сопровождаться значительным повышением АД, которое
связано с повышением сердечного выброса. Поэтому для снижения АД нужно купировать тахикардию или уменьшить ЧСС.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем.
Бета-блокаторы, верапамил и дилтиазем являются антиаритмическими средствами,
способными купировать наджелудочковую тахикардию или снизить ЧСС.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, лабеталол.
Клонидин и лабеталол могут контролировать ЧСС при наджелудочковых тахикардиях.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: каптоприл, эналаприлат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, никардипин, нитропруссид
натрия, нитроглицерин, нифедипин (п), триметафан.
Сильные вазодилататоры могут усилить тахикардию за счет симпатической активации. Стимулятор дофаминовых рецепторов фенолдопам может повысить ЧСС и вызывает гипокалиемию.
Дисфункция синусового узла
При сочетании АГ и синусовой брадиаритмии. Нужно учитывать, что сама брадикардия вызывает систолическую АГ за счет повышенного сердечного выброса, связанного
с накоплением большого объема крови во время продолжительной диастолы.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, никардипин, нифедипин (п),
нитропруссид натрия.
Препараты с вазодилатирующим действием за счет рефлекторной симпатической
активации могут повысить ЧСС при неорганических дисфункциях синусового узла.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: каптоприл, триметафан, эналаприлат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитроглицерин.
При внутривенном введении нитроглицерина в 4% случаев развивается вагусная
дисфункция синусового узла.
158
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин, лабеталол.
Препараты, угнетающие синусовый узел, противопоказаны при дисфункции синусового узла.
Атриовентрикулярная блокада
При АВ блокаде представляют опасность средства, подавляющие проводящую систему сердца. Нужно также учитывать, что брадикардия способна вызвать систолическую АГ за счет повышенного сердечного выброса, связанного с накоплением большого
объема крови во время продолжительной диастолы.
Проксимальная блокада
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, никардипин, нифедипин (п),
нитропруссид натрия, эналаприлат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитроглицерин.
При внутривенном применении нитроглицерина в 4% развивается ваготоническая
реакция, которая усиливает проксимальную атриовентрикулярную блокаду.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин, лабеталол.
Бета-блокаторы, лабеталол и клонидин подавляют проведение импульсов по АВ соединению.
Дистальная блокада
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, каптоприл (п), клонидин,
лабеталол, эналаприлат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, никардипин, нифедипин (п),
нитроглицерин, нитропруссид натрия.
Препараты, вызывающие симпатическую активацию, при дистальной АВ блокады
могут увеличить брадикардию.
Гипертоническая энцефалопатия
При резком повышении АД часто нарушается ауторегуляция мозгового кровообращения со значительным усилением его интенсивности и развитием отека мозга. В этом
случае появляются общемозговые симптомы (резкая головная боль, тошнота, рвота,
нарушение зрения, психическое возбуждение, оглушенность или кома, обморок, судороги), ретинопатия и признаки застоя на глазном дне. Такое состояние называют гипертонической энцефалопатией и может продолжаться несколько суток, иногда с летальным исходом.
При гипертонической энцефалопатии рекомендуют снижать АД в течение часа на
15%, а затем в течение 2–6 ч не более чем на 25% от исходного или до 160/100 мм рт.
ст.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: лабеталол, никардипин, нитропруссид натрия,
нитроглицерин, триметафан, эналаприлат, эсмолол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, клонидин, нифедипин.
Сильные вазодилататоры (гидралазин, альфа-блокаторы, диазоксид, нифедипин)
могут вызвать неблагоприятное перераспределение внутримозгового кровотока с синдромом обкрадывания. Нежелательны также препараты с седативным эффектом.
Заметим, что папаверин может ухудшить течение гипертонического криза и даже
привести к инсульту. Не рекомендуют также пентамин, который способен резко понизить
АД.
159
Инфаркт миокарда
При ИМ может развиться умеренная АГ, связанная обычно с реакцией на боль или
ишемию миокарда. Возможно и первичное повышение АД, способствующее развитию
острой ишемии миокарда. Эти состояния часто трудно различить, поскольку необходимо
отслеживать временную динамику развития синдромов. На практике при выраженной
боли вначале проводят адекватное обезболивание, а при сохранении АГ начинают антигипертензивную терапию. Выбирая лечение желательно учитывать способность антигипертензивных препаратов улучшать коронарное кровообращение и ограничивать зону
ИМ.
При коронарном атеросклерозе быстрое и значительное снижение АД может усилить
ишемию миокарда. В то же время, сердце лучше переносит быстрое снижение АД, чем
нервные клетки головного мозга, так как в этом случае уменьшается потребность миокарда в кислороде. Рекомендуют снижать АД в течение часа на 15%, а затем в течение
2–6 ч не более чем на 25% от исходного или до 160/100 мм рт. ст.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: каптоприл, нитроглицерин.
Внутривенная инфузия нитроглицерина считается методом выбора, поскольку этот
препарат ограничивает зону некроза, хотя и не снижает летальность (GISSI–3). В то же
время следует очень осторожно вводить нитроглицерин при ИМ с распространением
поражения на правый желудочек, поскольку снижается преднагрузка и может значительно уменьшиться сердечный выброс с развитием шока.
Пероральные ИАПФ, назначаемые с первых суток ИМ, снижают летальность, особенно при наличии дисфункции ЛЖ и передней локализации некроза (GISSI–3, ISIS–4).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы рекомендуют назначать с первых часов ИМ, однако они не всегда оказывают достаточное антигипертензивное действие при внутривенном введении. Профилактический эффект инфузии эмолола при ИМ не изучен.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, лабеталол, нитропруссид натрия,
эналаприлат.
Нитропруссид натрия не способен ограничить зону некроза. Кроме того, описаны
редкие случаи усиления ишемии.
Эналаприлат, введенный внутривенно в первые 24 ч ИМ с последующим пероральным приемом, не увеличил выживаемость в исследовании CONSENSUS II. Негативные
эффекты эналаприлата в этом исследовании в основном были связаны с артериальной
гипотензией у пожилых пациентов без АГ.
Лабеталол может быть неэффективным, если пациент ранее лечился бета-блокаторами.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, никардипин, нифедипин (п),
пентамин.
Сильные вазодилатирующие средства (диазоксид, никардипин, нифедипин) могут
вызвать неоптимальное перераспределение коронарного кровотока, тахикардию и усилить ишемию миокарда.
Особенности ведения инфаркта миокарда
При ведении больных с ИМ нужно учитывать, что при АД > 180/110 мм рт. ст. возрастает риск геморрагического инсульта при лечении тромболитиками и антикоагулянтами
(относительное противопоказание).
Комбинированная терапия
Опасно сочетать клонидин, липофильные бета-блокаторы (пропранолол, метопролол) с морфином из-за потенцирования угнетающего действия на центральную нервную
систему.
160
Острое нарушение мозгового кровообращения
Важно отметить, что АД не различается существенно при измерении на здоровой и
парализованной руке у пациентов с инсультом. Вместе с тем нередко встречается диффузное атеросклеротическое поражение артерий, приводящее к асимметрии АД.
Ишемический инсульт
Повышение АД при ишемическом инсульте обычно является не причиной, а следствием ишемии мозга. У большинства пациентов АД возрастает в первые несколько часов после инсульта как реакция на ишемию мозга и стресс. Кроме того, АД увеличивается при повышенном внутричерепном давлении. В течение нескольких дней АД снижается до нормального уровня без медикаментозного лечения. Было показано, что чем
выше АД, тем благоприятнее прогноз при различных видах ишемического инсульта.
При длительной АГ нарушается диапазон ауторегуляции мозгового кровотока. Нижняя граница среднего АД, при котором эффективно работают адаптивные вазодилатирующие механизмы, повышается с 60 мм рт. ст. до 85 мм рт. ст., а при наличии церебрального атеросклероза — до 113 мм рт. ст. Поэтому у пациентов с длительной АГ в
анамнезе значительно снижается переносимость гипотензии. При ишемическом инсульте особенно опасно быстрое и неадекватное снижение АД, которое может усилить
ишемию мозга и увеличить зону некроза.
Согласно современным рекомендация по лечению АГ при ишемическом инсульте нецелесообразно снижать АД, если оно не превышает 220/120 мм рт. ст. (табл. 6.3).
Таблица 6.3
Рекомендации по лечению АД при ишемическом инсульте
(AHA/ASA, 2013; ESH, 2011; EUSI, 2002)
АДc
АДд
(мм рт. ст.)
(мм рт. ст.)
–
> 140
> 220
121–140
185–220
105–120
> 185
> 105
Лечение
Нитроглицерин 5 мг вв, затем 1–4 мг/ч
нитропруссид натрия
Каптоприл 6,25–12,5 мг
Клонидин 0,15–0,3 мг вв, пк
Лабеталол 5–20 мг вв
Никардипин 5 мг/ч вв
Эналаприлат 1,25–5 мг вв
Лечение нецелесообразно
Снижение АД в случае проведения тромболизиса:
Лабеталол 10 мг вв, затем инфузия 2–8 мг/мин
Никардипин 5 мг/ч вв, титровать повышая на 2,5
мг/ч каждые 5–15 мин до 15 мг/ч максимально
Понижать АД рекомендуют в течение 6–12 ч до уровня не ниже 180–185/105–110 мм
рт. ст. или 15–25% от исходного. Необходимо при снижении АД тщательно контролировать неврологический статус, и прекратить введение препаратов при ухудшении состояния.
В многоцентровом исследовании SCAST назначение с первого дня инсульта кандесартана при АДс > 140 мм рт. ст. с титрованием дозы с 4 до 16 мг привело к снижению
АД в среднем до 147/82 мм рт. ст. (в группе плацебо 152/84 мм рт. ст.), однако это не
улучшило исходы к 6 мес., более того повысилась частота неблагоприятных событий.
Назначение антигипертензивной терапии с достижением уровня 140/90 мм рт. ст. не
улучшило прогноз к 14 дню в исследовании CATIS по сравнению с отменой всех антигипертензивных препаратов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лабеталол, никардипин, триметафан,
эналаприлат, эсмолол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, клонидин, нифедипин (п),
161
нитропруссид натрия, нитроглицерин.
Нежелательны резерпин и клонидин, обладающие седативным действием. Сильные
вазодилататоры с неуправляемым антигипертензивным эффектом (альфа-блокаторы,
диазоксид, нифедипин) могут вызвать ишемию мозга вследствие быстрого снижения АД
или синдрома обкрадывания.
Препараты повышающие внутричерепное давление (нитропруссид натрия, нитроглицерин) могут быть опасны при больших инфарктах с отеком мозга.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: пентамин.
Ганглиоблокатор пентамин может привести к быстрой, значительной и рефрактерной
артериальной гипотензии, крайне опасной при ишемии мозга.
Особенности лечения ишемического инсульта
При плохом контроле АД нежелательно применение тромболитиков и антикоагулянтов. Если предполагается тромболитическая терапия, то нужно понизить АД до уровня
< 185/110 мм рт. ст. и в течение 24 ч после тромболизиса поддерживать АД на уровне <
185/105 мм рт. ст. (NINDS). При исходном АД ниже 185/105 мм рт. ст. антигипертензивная терапия не показана.
Геморрагический инсульт
Кровоизлияние в мозг
Обычно кровоизлияние в мозг возникает при остром повышении АД, когда разрываются измененные внутримозговые сосуды в области микроаневризм и липогиалинизированных участков.
Лечение повышенного АД при кровоизлиянии в мозг более агрессивное, чем при
ишемическом инсульте. Полагают, что контроль повышенного АД может снизить риск
продолжающегося или рецидивирующего кровотечения у больных с внутримозговой геморрагией. С другой стороны, значительное снижение АД может уменьшить мозговое
перфузионное давление и увеличить повреждение мозга, особенно в случае повышенного внутричерепного давления.
Рекомендуют агрессивное инфузионное лечение при АДс > 200 мм рт. ст. или среднем АД > 150 мм рт. ст. с контролем АД каждые 5 мин (AHA/ASA, 2010). В случае АДс >
180 мм рт. ст. или среднем АД > 130 мм рт. ст. без повышения внутричерепного давления рекомендуют умеренное снижение АД до 160/90 мм рт. ст. или среднего АД до 110
мм рт. ст. с контролем АД каждые 15 мин.
Низкий уровень АД может плохо переноситься пациентами вследствие снижения
мозгового перфузионного давления, рассчитываемого как разность между системным и
внутричерепным давлением.
В то же время, в исследовании INTERACT2 более активное лечение со снижением
АДс с уровня 150–220 мм рт. ст. до 140 мм рт. ст. в течение 1 ч привело к улучшению
функциональных исходов, хотя не повлияло на смертность и инвалидность.
При умеренной АГ применяют лабеталол, эналаприлат. При высоком АД (АДд > 130
мм рт. ст.) предпочтение отдают контролируемому снижению АД с помощью нитропруссида натрия. При повышенном внутричерепном давлении рекомендуют бета-блокаторы
(лабеталол, эсмолол), ИАПФ (каптоприл, эналаприлат) или диазоксид.
Субарахноидальное кровоизлияние
В 70–80% субарахноидальное кровоизлияние обусловлено разрывом интракраниальных мешочатых аневризм, локализующихся в области вилизиева круга в месте деления и анастомозирования артерий мозга. Реже причиной является изменение стенок
артерий при атеросклерозе или длительной АГ. Разрыв сосуда обычно провоцируется
повышением АД при физической или эмоциональной нагрузке.
Реальная опасность повторного кровоизлияния из мозговой аневризмы требует снижения АДc до уровня < 160 мм рт. ст. (AHA/ASA, 2012).
Разрыв аневризмы нередко (в 25–35%) сопровождается рефлекторным вазоспазмом, который обычно развивается на 2–14 сут заболевания и может вызывать инфаркт
162
мозга. В последнем случае повышение АД является компенсаторной реакцией на ишемию мозга и избыточное снижение АД может быть нежелательным.
Нимодипин уменьшает вазоспазм и снижает риск смерти и инвалидности, обусловленных инфарктом мозга в течение 3 мес. после разрыва аневризмы. Нимодипин вводят
по 60 мг через 4 ч сублингвально или через назогастральный зонд. Внутривенное введение антагонистов кальция может быть неэффективным ввиду риска усиления ишемии
мозга при снижении АД.
Повышение внутричерепного давления
Повышение внутричерепного давления нередко встречается при отеке мозга в случаях ишемического и геморрагического инсульта. Например, при ишемическом инсульте
в 10–20% случаев развивается отек мозга и повышается внутричерепное давление, что
является основной причиной смерти в первую неделю после инсульта. Значимый отек
мозга редко наблюдается в первые 24 ч, исключая пациентов с большим мозжечковым
инфарктом, а пик приходится на 3–5 сут.
Опасность отека мозга заключается во вклинении мозговых структур в костные образования черепа, например, промежуточного мозга через вырезку мозжечкового намета.
Важно знать, что повышение АД возможно при отеке мозга как компенсаторная реакция в случае снижению мозгового кровообращения.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, клонидин, лабеталол, триметафан,
эналаприлат, эсмолол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитроглицерин, никардипин, нитропруссид
натрия, нифедипин (п).
Нитропруссид натрия расширяет артериолы и венулы, что может повысить внутричерепное давление. Однако во многих исследованиях отмечается большая редкость такого осложнения. Тем не менее, при имеющемся повышении внутричерепного давления
нитропруссид натрия может ухудшить ситуацию.
Венодилататор нитроглицерин реже и в меньшей степени, чем нитропруссид натрия,
повышает внутричерепное давление. Антагонисты кальция и гидралазин также могут
повысить внутричерепное давление.
Особенности лечения отека мозга
Кортикостероиды при ишемическом инсульте неэффективны, однако некоторые
врачи, при появлении признаков повышения внутричерепного давления, назначают эти
средства. В этом случае используют высокие дозы дексаметазона (4–6 мг внутривенно
4 раза в сут не менее 2–3 дней), который слабо задерживает натрий и воду и мало повышает АД.
Введение маннитола нежелательно, так как вначале жидкость из интерстициального
пространства поступает в сосудистое русло («синдром отдачи») и через 45–120 мин повышается внутричерепное давления на 30–40%. При этом уменьшается мозговой кровоток, повышается вязкость крови и АД. У глицерина «синдрома отдачи» практически не
встречается и его применяют в дозе 1 г/кг (10% раствора 400–800 мл/сут) через 6 ч первые 2–3 дня.
Заметим, что диуретики не способны существенно уменьшить отек мозга.
Острая сердечная недостаточность
При отеке легких в связи с опасностью для жизни требуется быстрое (за 15–30 мин)
снижение АД. Уровень понижения АД может быть более низким, чем обычный интервал
в 25%.
Отметим, что возможно повышение АД до 250/150 мм рт. ст., связанное с гипоксемией.
163
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: нитроглицерин, нитропруссид натрия, фуросемид,
эналаприлат.
Для быстрого и эффективного контроля АД используют обычно внутривенную инфузию нитропруссида натрия или нитроглицерина.
Широко применяется для лечения острой СН фуросемид, хотя он не обладает выраженным антигипертензивным действием.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, лабеталол, никардипин,
нифедипин (п), пентамин.
У лабеталола преобладает бета-блокирующая активность (7:1 в парентеральной
форме) и возможно усиление дисфункцию ЛЖ. Диазоксид задерживает натрий и жидкость. Нифедипин и никардипин обладают отрицательным инотропным действием.
При отеке легкого эффективен ганглиоблокатор пентамин, фармакодинамические
свойства которого однако далеки от оптимальных. Острая СН часто развивается у пациентов с ИБС и ИМ — в этом случае быстрое снижение АД может быть опасно.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы обладают выраженным отрицательным инотропным эффектом.
Кроме того, эти препараты могут подавить компенсаторную синусовую тахикардию, значительно снизить сердечный выброс, а также изменить эффект симпатомиметиков.
Расслаивающая аневризма аорты
В этой грозной ситуации необходимо в течение нескольких минут снизить АД до
уровня не выше 120/80 мм рт. ст. Большое значение придают способности препаратов
снижать сократимость миокарда и соответственно повреждающее действие пульсовой
волны.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, нитропруссид натрия,
триметафан.
Хотя бета-блокаторы снижают сократимость миокарда и силу пульсовой волны, эти
препараты не способны быстро и значительно снизить АД. Поэтому бета-блокаторы
назначают обычно перед введением нитропруссида натрия.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, лабеталол, эналаприлат.
Лабеталол и триметафан можно использовать в виде монотерапии.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, нифедипин (п).
Вазодилатирующие препараты, рефлекторно повышающие сердечный выброс, способствуют расслоению аорты.
Эндокринные заболевания
Диабет
При длительном течении диабета часто и рано развивается атеросклероз мозговых
и коронарных сосудов, нередко бессимптомный, поэтому требуется осторожность при
снижении АД. В случае нефропатии следует учитывать функцию почек.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, нитропруссид натрия, нитроглицерин,
никардипин, нифедипин (п), эналаприлат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, лабеталол.
При внутривенном введении больших доз бета-блокаторов, особенно неселективных, может повысится гликемия.
164
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид.
Диазоксид может существенно повысить гликемию, в связи с этим его даже применяют для лечения гипогликемических состояний.
Хочется обратить внимание на нежелательность внутривенного введения лекарств,
растворенных в глюкозе. Если же рекомендуется растворять препарат (например, нитропруссида натрия) в 5% глюкозе, то нужно добавить в раствор соответствующее количество инсулина.
Феохромоцитома
Опухоль мозгового вещества надпочечника выделяет повышенное количество катехоламинов и часто проявляется гипертоническими кризами. Следует отметить повышенную частоту ортостатических реакций при феохромоцитоме. Этот эффект даже применяют для лечения гипертонических кризов — поднимают головной конец кровати на
45°. При феохромоцитоме рекомендуется снижать АД быстро, в течение часа.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа-блокаторы, лабеталол, нитропруссид
натрия, нитроглицерин, эналаприлат.
Обычно используют альфа-блокаторы (фентоламин), которые малоэффективны при
других типах кризов. Также достаточным антигипертензивным действием при феохромоцитоме обладает лабеталол, который желательно сочетать с альфа-блокатором.
Следует учитывать способность лабеталола давать ложноположительные результаты
теста экскреции катехоламинов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы нельзя применять в виде монотерапии, поскольку активность
альфа-адренорецепторов не компенсируется действием своих физиологических антагонистов — бета-адренорецепторов, что может привести к рефрактерному кризу. Бетаблокаторы используют только в комбинации с альфа-блокаторами.
Другие заболевания и состояния
Беременность
Опасность острого и значительного повышения АД для матери и плода требуют эффективного лечения АГ. Однако нельзя стремительно снижать АД до нормального
уровня, поскольку возможно повреждение плаценты и развитие острого повреждения
почек. Степень снижения АД при остром повышении АД во время беременности остается предметом дискуссии. Большинство специалистов рекомендуют поддерживать АДд
в диапазоне 90–105 мм рт. ст.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин, лабеталол,
нитроглицерин, нифедипин (п).
Имеется достаточно большой опыт применения клонидина и лабеталола. Нитроглицерин увеличивает фето-плацентарный кровоток, не снижая АД плода. Разовый прием
нифедипина внутрь или сублингвально достаточно безопасен, хотя не рекомендуют употреблять его часто в первом триместре.
Эффект антагонистов кальция возрастает в случае применения магнезии, что может
вызвать острую и выраженную артериальную гипотензию.
Инфузию нитроглицерина нежелательно продолжать более 4 часов ввиду возможного отрицательного воздействия на плод и риска отека мозга у матери.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин, диазоксид, нитропруссид
натрия, урапидил.
Гидралазин часто рекомендуется для снижения АД у беременных. В то же время по
данным 11 исследований при тяжелой АГ внутривенное введение гидралазина, по срав-
165
нению с другими препаратами (лабеталол, сублингвальный или пероральный нифедипин), чаще сопровождалось выраженной гипотензией, кесаревым сечением, отслойкой
плаценты и низкими оценками новорожденного по шкале Апгар.
Альфа-блокаторы здесь малоэффективны, поскольку генез АГ не связан с гиперкатехоламинемией.
Исследований урапидила у беременных недостаточно. Нельзя исключить связь урапидила с единичными случаями угнетения дыхания плода.
Диазоксид вызывает небольшую гипергликемию плода и, кроме того, является сильным токолитиком. Препарат в обычных дозах вызывает артериальную гипотонию у матери и внутриутробную гипоксию, поэтому рекомендуют использовать минимальные
дозы.
Нитропруссид натрия, по данным экспериментальных исследований, может привести к отравлению плода цианидами, хотя в терапевтических дозах такое осложнение не
отмечалось.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: триметафан, эналаприлат.
Триметафан вызывает мекониевую непроходимость плода.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 6.4.
Таблица 6.4
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
C
D
Препарат
Гидралазин, диазоксид, клонидин, лабеталол, нитропруссид натрия,
нитроглицерин, нифедипин, фентоламин, эналаприлат (1 триместр)
Триметафан, эналаприлат (2–3 триместр)
Преэклампсия и эклампсия
Преэклампсия (АГ, протеинурия 0,3 г/сут) является полисистемным расстройством и
начинается обычно после 20 нед. при первой беременности или незадолго до родов при
повторных беременностях. Критерием АГ в этом случае считают повышение АД > 140/90
мм рт. ст. Преэклампсия обычно регрессирует в течение 24–48 ч после родов.
Большинство специалистов рекомендуют начинать антигипертензивную терапию
при тяжелой преэклампсии, если АД стойко превышает уровень 160/105 мм рт. ст. В этой
ситуации требуется в течение часа снизить АД и решить вопрос о неотложном родоразрешении. В то же время нельзя стремительно снижать АД до нормального уровня (АДд
< 90 мм рт. ст.), поскольку возможно повреждение плаценты и развитие острого повреждения почек.
Если родоразрешение предполагается позднее 24 ч, то предпочтительнее пероральные препараты (метилдофа). В случае неотложного родоразрешения показано парентеральное введение гидралазина или лабеталола, а при рефрактерности — нитропруссид
натрия.
Только незрелость плода является единственной причиной отсрочки родов у женщины с преэклампсией, так как у плода в сроке до 28–30 нед. есть угроза для жизни вне
матки. Тем не менее, попытка сохранить беременность весьма рискованна и для плода
и для матери. Такую попытку можно предпринять лишь в условиях мониторного наблюдения в палате интенсивной терапии, но при отсутствии эффекта лечения в течение
суток необходимо прерывать беременность. Во время родоразрешения показано выключение потужного периода.
Если во время преэклампсии появляются признаки развивающейся эклампсии (головная боль, нарушения зрения, гиперрефлексия, заторможенность или возбуждение),
тяжелые поражения глаз, острое повреждение почек, неконтролируемая АГ (АД 
170/110 мм рт. ст.), HELLP-синдром (тромбоцитопения, гемолиз, гепатопатия), ДВСсиндром, то в этом случае показано родоразрешение независимо от срока беременности.
166
Комбинированная терапия
Для лечения преэклампсии и эклампсии применяется магнезия, которая потенцирует
действие антагонистов кальция, что может привести к выраженной мышечной слабости
матери, артериальной гипотензии и дистрессу плода. Подобное осложнение описано и
при сочетании магнезии с гидралазином.
Бронхиальная обструкция
Бронхиальная обструкция способствует развитию гипоксической АГ. Определенный
вклад вносит и стресс. При измерении АД во время приступа астмы следует учесть, что
в разные фазы дыхания колебания АДс могут достигать 20 мм рт. ст. При лечении гипертонического криза, сочетанного с бронхообструктивным синдромом, необходимо
учитывать возможность усиления дыхательной недостаточности.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа-блокаторы, гидралазин, диазоксид,
клонидин, нитропруссид натрия, нитроглицерин, никардипин, нифедипин
(с), пентамин, фуросемид, эналаприлат.
Раньше использовали ганглиоблокаторы для лечения тяжелой бронхиальной обструкции.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лабеталол.
Лабеталол может усилить бронхиальную обструкцию.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы, особенно неселективные, при внутривенном введении очень
опасны. При крайней необходимости предпочтительнее выглядит селективный бета1блокатор ультракороткого действия эсмолол.
Особенности лечения астмы
При астматическом статусе АД может повышаться до 240/120 мм рт. ст. и даже более, но в этом случае избегание кортикостероидов будет грубой ошибкой, поскольку АГ
носит вторичный характер.
Глаукома
Повышение внутриглазного давления относится к наиболее распространенному заболеванию глаз, которое приводит к постепенному снижению зрения вплоть до слепоты.
Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы
глаза, и закрытоугольную — при которой происходит блокада угла передней камеры
глаза корнем радужной оболочки.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин.
Клонидин и бета-блокаторы снижают продукцию внутриглазной жидкости и используются для cнижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме, обычно
в виде глазных капель.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа-блокаторы, гидралазин, лабеталол,
никардипин, нифедипин (с), эналаприлат.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитропруссид натрия, нитроглицерин,
ганглиоблокаторы.
При закрытоугольной глаукоме не показаны нитроглицерин, нитропруссид натрия и
ганглиоблокаторы.
Печеночная недостаточность
Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 6.5.
167
Таблица 6.5
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Каптоприл
Нитропруссид натрия
Клонидин
Доза снижается
Гидралазин, лабеталол
Антагонисты кальция
Нитроглицерин
Почечная недостаточность
В нефрологической практике нередко встречаются гипертензивные кризы при различных нефропатиях. В случае ПН необходимо корригировать дозы препаратов, выводящихся преимущественно почками. Быстрое снижение АД может привести к опасному
уменьшению почечного кровотока. Темпы снижения АД нужно регулировать по самочувствию и диурезу, не допуская снижения диуреза < 1000 мл/сут.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, гидралазин, клонидин,
лабеталол, нитроглицерин, никардипин, нифедипин, фуросемид,
фенолдопам.
Следует отдавать предпочтение вазодилататорам (гидралазин, никардипин) и фенолдопаму, поскольку они улучшают почечный кровоток и способны повысить СКФ.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диазоксид, нитропруссид натрия, пентамин,
эналаприлат.
Повышается опасность интоксикации цианистыми соединениями при введении нитропруссида натрия, поэтому доза препарата не должна превышать 50 мг в день за 6–9
ч, а длительность лечения — 3 дней. Для устранения токсического влияния нитропруссида натрия рекомендуют тиосульфат и В12.
Диазоксид понижает почечный кровоток. В условиях нарушенной функции почек резкое
антигипертензивное действие пентамина может быть весьма опасно.
Дозы препаратов при ПН
Нет необходимости изменять дозу бета-блокаторов (пропранолол, метопролол), нитроглицерина, клонидина, лабеталола, никардипина, нифедипина, фуросемида. Коррекция доз других препаратов представлена в табл. 6.6
Таблица 6.6
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Атенолол
Гидралазин
Нитропруссид
Эналаприлат
Эсмолол
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
50%
25%
8ч
75%
100%
Не показан
75%
50%
50%
10–25%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Глава 7 . Инфаркт миокарда
Основная задача лечения неосложненного ИМ заключается в обезболивании, снижения риска повторного ИМ и смертности (табл. 7.1).
168
Таблица 7.1
Препараты, используемые при ИМ
Группа
Препараты
Анальгетики наркотические
Морфин, тримеперидин, фентанил
Бета-блокаторы
Атенолол, метопролол, пропранолол
Нитраты
Нитроглицерин (инфузия)
ИАПФ
Каптоприл, эналаприл, зофиноприл,
лизиноприл
Дезагреганты
Аспирин, ингибиторы P2Y12 рецепторов (тикагрелор,
прасугрел, клопидогрел), ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов (абциксимаб)
Тромболитики
Стрептокиназа, тканевой активатор
плазминогена
Антикоагулянты
Нефракционированный гепарин, низкомолекулярные
гепарины, фондапаринукс
Сердечно-сосудистые заболевания
Аритмии
Дисфункция синусового узла
Синусовая брадиаритмия может быть связана как с некрозом синусового узла, так и
обратимым угнетением функции при ишемии, ваготонии, реперфузии правой коронарной артерии (рефлекс Бецольда-Яриша), действии лекарств (морфин, бета-блокаторы).
В первые 4–6 ч нижнего ИМ дисфункция синусового узла чаще связана с ваготонией,
а сохранение брадиаритмии в более поздние сроки обычно свидетельствует о повреждении синусового узла.
Снижение ЧСС и сердечного выброса с одной стороны снижает потребность миокарда в кислороде, а с другой может уменьшить кровоснабжение миокарда и увеличить
зону некроза.
Выраженная брадиаритмия и кардиостимуляция могут сопровождаться повышением
уровня тропонина в плазме крови.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические (тримеперидин),
гепарин, дезагреганты, ИАПФ, нитроглицерин, тромболитики.
Внутривенная инфузия нитроглицерина обычно вызывает рефлекторную симпатическую активацию и тахикардию, однако в 4% случаев отмечается развитие брадикардии,
требующей введения холинолитиков. Особенно эффективен нитроглицерин, если дисфункция синусового узла связана с ишемией миокарда.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические (морфин,
фентанил), тикагрелор.
Морфин и фентанил обладают умеренным ваготоническим действием и требуют сочетанного введения атропина.
В исследовании PLATO прием тикагрелора ассоциировался с повышением частоты
пауз более 3 с в первую неделю приема (5,8 vs 3,6%, p=0,01). До уточнения данной проблемы следует соблюдать осторожность и тщательно налюдать за ритмом сердца.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, «поляризующая смесь».
Бета-блокаторы и препараты калия угнетают активность синусового узла и не показаны в случае брадикардии.
169
Особенности лечения дисфункции синусового узла
Назначение холинолитиков может быть оправдано, если брадикардия усиливает
ишемию миокарда. Менее желательно введение симпатомиметиков из-за их аритмогенного действия и способности повышать потребность миокарда в кислороде. При отсутствии эффекта холинолитиков, их частого введения или назначения препаратов, подавляющих функцию синусового узла, например, антиаритмических средств, требуется постановка эндокардиального электрода для временной или постоянной кардиостимуляции.
Пациенты с ИМ и постоянной кардиостимуляцией имеют повышенную 30-дневную и
годовую летальность.
Атриовентрикулярная блокада
При ИМ нижней стенки проксимальная АВ блокада 1 степени развивается в 13%, 2
степени — в 5%, а 3 степени — в 3% случаев. В 1/3 случаев АВ блокада 1 степени переходит во 2 степень, а АВ блокада 2 степени в 1/3 случаев переходит в 3 степень.
В первые часы-сутки ИМ проксимальная АВ блокада может быть связана с ваготонией, а на 2–3 сут важную роль играет накопление аденозина при ишемии миокарда. У
большинства больных АВ блокада спонтанно проходит в течение 72–96 ч. Более стойкое
нарушение проведения свидетельствует о некрозе проводящей системы.
При ИМ передней стенки чаще встречается дистальная АВ блокада с плохим прогнозом вследствие СН, синкопе или кардиогенного шока.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические (тримеперидин),
гепарин, дезагреганты (аспирин, клопидогрел), ИАПФ, нитроглицерин,
тромболитики.
Если нарушение проведения обусловлено ишемией, то возможен эффект нитроглицерина.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические (морфин,
фентанил), тикагрелор.
Морфин и фентанил обладают ваготоническим действием и требуют сочетанного
введения атропина.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, «поляризующая смесь».
Бета-блокаторы и препараты калия угнетают проведение по АВ соединению и не показаны.
Особенности лечения АВ блокады
В случае симптомной брадикардии, недавно возникшей двухпучковой БНПГ с АВ
блокадой 1 степени или АВ блокады 2 степени II типа показана временная кардиостимуляция.
При стойкой дистальной АВ блокаде 2–3 степени, преходящей тяжелой АВ блокаде
(2–3 степени) с БНПГ, симптомной АВ блокаде любого уровня показана постоянная кардиостимуляция.
Пациенты с ИМ и постоянной кардиостимуляцией имеют повышенную 30-дневную и
годовую летальность.
Брадиаритмии и кардиостимуляция могут повысить уровень сердечного тропонина в
плазме крови.
Желудочковые тахиаритмии
Чаще всего в острый период ИМ встречается желудочковая тахикардия (10%), которая является предвестником фибрилляции желудочков.
После ИМ возрастает риск внезапной сердечной смерти (до 5% в год), который
наиболее высок в первые 6 мес. и сохраняется повышенным в течение последующих 3–
5 лет.
Тахиаритмии могут повысить уровень сердечных биомаркеров независимо от коронарной обструкции.
170
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы применяются для контроля ЧСС при наджелудочковой тахикардии.
Кроме того, в случае уменьшения ишемии миокарда может снизиться частота эпизодов
аритмии ишемической природы.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, гепарин,
дезагреганты, ИАПФ, нитроглицерин, тромболитики.
Хотя нитроглицерин нежелателен в момент тахиаритмии в связи с риском гипотензии
и симпатикотонии, инфузия нитроглицерина может быть эффективна для предупреждения аритмии, вызванной ишемией миокарда.
Особенности лечения тахиаритмий
В случае тяжелых и жизнеопасных ЖТ показана неотложная реваскуляризация миокарда и удаление постинфарктной аневризмы.
Электроимпульсная терапия вызывает как изменение ST-T, включая обычно нестойкий подъем ST, так и повышение уровня маркеров некроза миокарда.
Тахиаритмия и абляции (в течение 3 мес.) могут повысить уровень сердечного тропонина в плазме крови.
Комбинированная терапия
Гепарин нельзя смешивать с амиодароном ввиду образования преципитатов.
При наличии тромбов ЛЖ или постоянной ФП применяют оральные антикоагулянты.
В этом случае нужно учитывать, что хинидин, амиодарон и дизопирамид усиливают действие антикоагулянтов, поэтому дозу последних снижают на 1/3–1/2.
Артериальная гипертензия
Повышенное АД увеличивает потребность миокарда в кислороде и способствует
расширению зоны ИМ. Во многих случаях имеется просто гипертензивная реакция на
боль, которую обычно устраняют адекватным обезболиванием.
В течение 30 дней после острых коронарных синдромов оптимальное АД (с минимальным риском сердечно-сосудистых событий) возможно находится в диапазоне 130–
140/80–90 мм рт. ст. (PROVE IT-TIMI).
Гипертонический криз может повысить уровент сердечного тропонина в плазме
крови.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, ИАПФ, нитроглицерин.
В первые дни для контроля АД обычно применяют инфузии нитроглицерина или
бета-блокаторы, что позволяет контролировать АД. По данным мета-анализа инфузия
нитратов в первые 48 ч снижает летальность на 19%, ИАПФ после 10 дней лечения —
на 7% (Cochrane Review, 2009). В то время как антигипертензивное лечение бета-блокаторами и антагонистами кальция не влияет на летальность.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дроперидол, морфин.
Морфин слабо снижает АД, но этот эффект нужно учитывать при антигипертензивном лечении. Нейролептик дроперидол обладает умеренным антигипертензивным действием в дозе 4–6 мл.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: тримеперидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, дезагреганты, тромболитики.
При тяжелой АГ требуется осторожность при назначении тромболитиков, гепарина и
даже дезагрегантов в связи с риском геморрагического инсульта. Интересно, что раннее
введение бета-блокаторов может снизить частоту внутримозговых геморрагий у пациентов без АГ получающих ТАП (TIMI–IIB).
Тромболитическая терапия повышает риск геморрагического инсульта, который развивается обычно в первый день лечения. Инсульт регистрируется в 0,7–0,9% случаев после введения ТАП. Факторами риска геморрагического инсульта считают: АГ, возраст > 65
лет, вес < 70 кг и применение ТАП. Отметим, что стрептокиназа без гепарина реже, чем
ТАП, вызывает геморрагический инсульт.
171
Частота инсульта возрастает в два раза при АД > 180/110 мм рт. ст. Тем не менее, у
пациентов с ИМ и высоким риском осложнений преимущества тромболизиса могут быть
весомее.
Комбинированная терапия
Гепарин усиливает концентрацию празозина, не связанного с белками плазмы (активного). Действие наркотических анальгетиков усиливается при использовании
альфа2-агонистов и резерпина.
Артериальная гипотензия
Часто причиной артериальной гипотензии при ИМ служит болевой рефлекторный ответ, поэтому вначале обязательно проводят адекватное обезболивание. При значительном объеме поражения миокарда снижается сердечный выброс и АД, вплоть до шока.
Среди других причин гипотензии отмечают инфаркт правого желудочка, острую митральную недостаточность, разрыв межжелудочковой перегородки, а также лекарственные препараты (нитроглицерин), аритмии, анафилаксию.
Артериальная гипотензия, с одной стороны, уменьшает потребность миокарда в кислороде, а с другой стороны, снижает коронарный кровоток.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, дезагреганты, тримеперидин,
тромболитики.
Эффект тромболизиса снижается при АДс < 100 мм рт. ст. При быстром введении
тромболитиков, особенно стрептокиназы, развивается артериальная гипотензия, причем в 5% случаев требуется назначение симпатомиметиков. Поэтому при сниженном АД
предпочтительнее выглядит ТАП.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: морфин.
Наркотические анальгетики, особенно морфин, обладают антигипертензивным действием, более выраженным при внутривенном введении.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, ИАПФ, нитроглицерин.
Бета-блокаторы относятся к антигипертензивным средствам, поэтому эти препараты
весьма опасны. Внутривенная инфузия нитроглицерина и ИАПФ при АДс < 100 мм рт.
ст. не показаны. У пациентов с ИМ правого желудочка внутривенное введение нитроглицерина может привести к коллапсу.
Особенности лечения артериальной гипотензии
Среди средств, повышающих АД, следует отметить допамин, который в невысоких
дозах также улучшает коронарное кровообращение. Добутамин обычно применяют при
умеренной гипотензии, когда нежелательно повышение ЧСС. При резистентной гипотензии с АДс < 70 мм рт. ст. используют норадреналин, который снижает коронарный
кровоток и повышает потребность миокарда в кислороде за счет роста постнагрузки и
сократимости миокарда.
Следует соблюдать осторожность с введением жидкости, поскольку при ИМ повышен
риск отека легких. В то же время при инфаркте правого желудочка, гиповолемии и отсутствии застойной СН вводят жидкость для повышения АД.
В случае кардиогенного шока экстренная реваскуляризация позволяет снизить отдаленную (через 6 мес.–1 год) летальность (SHOCK). Коронарную ангиопластику проводят
у пациентов < 75 лет в пределах 36 ч от начала ИМ, если длительность шока не превышала 18 ч.
Инсульт
Ишемический инсульт
Ишемический инсульт встречается у 0,7–1,2% пациентов с острым ИМ и характеризуется повышением летальности до 40%. Наивысшая частота ишемического инсульта
172
регистрируется после 48 ч и сохраняется относительно высокой в первые 28 сут снижаясь постепенно к концу года до обычной частоты в популяции.
По данным исследования PLATO у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой повышена частота ИМ (11.5 % vs 6.0 %), смерти (10,5 % vs 4,9 %), инсульта
(3,4 % vs 1,2%), и внутримозгового кровотечения (0,8 % vs 0,2 %) по сравнению с пациентами без острых нарушений мозгового кровообращения (James S.K. et al., 2012).
Основной причиной ишемического инсульта при ИМ считают пристеночные тромбы
в области некроза. Если не применялись тромболитики, то пристеночный тромбоз возникает примерно в 20% случаев ИМ, чаще при обширных некрозах, акинезии и передней
локализации инфаркта. При наличии внутрижелудочковых тромбов системная эмболия
регистрируется менее чем в 5% случаев, обычно при выступающих и мобильных тромбах.
Кроме того, ФП или рецидивирующая повышает риск ишемического инсульта. Раннее аортокоронарное шунтирование при ИМ без подъема ST также ассоциировалось с
повышением риска инсульта в 4,6 раза в течение последующих 6 мес. (OASIS).
Нельзя исключать и внутримозговое кровоизлияние, особенно при назначении тромболитиков и внутривенной инфузии гепарина.
С другой стороны, у больных с острым инсультом в 20% случаев развивается ИМ, и
еще у 20% пациентов ИМ выявляется в анамнезе. С первой по четвертую недели ишемического инсульта самой частой причиной смерти больных является именно ИМ, развитие которого связывают с возрастанием уровня катехоламинов в крови и наличием
коронарного атеросклероза.
Заметим, что смерть в первые 1–2 ч от начала инсульта необычна для инфаркта
мозга, так как отек мозга с дислокацией и ущемлением тканей мозга — основная причина
ранней смерти, — развивается обычно на 2–4 сутки. В этом случае, наряду с мозговым
кровоизлиянием, нужно также рассматривать возможность ИМ.
В связи с необходимостью активной противотромботической терапии необходимо
надежно исключить мозговые геморрагии. По-видимому, магнитно-резонансная томография более чувствительна для выявления острой ишемии и геморрагий, чем рентгеновская компьютерная томография (EFNS, 2006).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты (аспирин, клопидогрел, тикагрелор),
оральные антикоагулянты.
При ишемическом инсульте показано раннее (до 48 ч) назначение аспирина (162,5–
325 мг/сут), снижающего немного частоту ранних рецидивов инсульта и 1 случай смерти
на 100 пациентов (CAST).
Эффективность тикагрелора у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, была сопоставимой с пациентами
без нарушений мозгового кровообращения (PLATO). В то же время, частота инсульта
при лечении тикагрелором была на 17% выше, чем при лечении клопидогрелем.
Пациенты с ИМ, ишемическим инсультом и сердечной причиной эмболии (ФП, акинезия, тромбы) должны длительно получать варфарин (МНО = 2,0–3,0).
Заметим, что при инсультах, особенно тяжелых у пожилых пациентов, повышается
риск стрессовых язв и желудочно-кишечных кровотечений. Последние регистрируются
в более чем у 3% пациентов и в половине случаев сопровождаются артериальной гипотензией.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, гепарин, ИАПФ.
Следует опасаться снижения АД в остром периоде ишемического инсульта, поскольку уменьшение мозгового кровообращения может привести к расширению зоны
некроза.
Неотложная антикоагуляция при остром ишемическом инсульте не рекомендуется
(AHA/ASA, 2013).
173
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, нитроглицерин,
тромболитики.
Ишемический инсульт в течение 3 мес., исключая первые 4,5 ч, является противопоказание для тромболитиков (альтеплаза опаснее стрептокиназы) (ESC, 2012;
ACCF/AHA, 2013).
В исследовании NINDS у больных с АД < 185/110 мм рт. ст. назначали ТАП без гепарина в дозе 90 мг до 3 ч от начала инсульта. Такое лечение достоверно улучшило исходы инсульта. Результаты были подтверждены в более позднем исследовании STARS.
К сожалению, в соответствии с критериями NINDS тромболитическую терапию можно
назначить только 4–5% больных. Позднее было показано, что введение ТАП через 3–
4,5 ч также эффективно (ECASS 3). В исследовании PROACT II введение в первые 6 ч
проурокиназы пациентам с окклюзией средней мозговой артерии привело к значительному улучшению клинического состояния через 90 дней.
Применение стрептокиназы в первые 6 ч инсульта было небезопасным, что послужило отказом от применения препарата для лечения инсульта (MAST-I, MAST-Е).
Нитроглицерин может повысить внутричерепное давление и его следует назначать
осторожно при обширном инсульте на 2–4 сутки от начала инфаркта мозга. В этом случае следует внимательно относиться к имеющимся признакам повышения внутричерепного давления: брадикардия, повышение АД, отек соска зрительного нерва, усиление
неврологической симптоматики, пальцевидные зоны низкой плотности при компьютерной томографии. Если же выраженный ишемический отек мозга отсутствует, то обычно
нитроглицерин не вызывает существенного ухудшения.
При использовании наркотических анальгетиков возрастает риск угнетения дыхательного центра, что требует внимательного наблюдения за функцией дыхания и готовности купировать это осложнение. Меньше подавляют центр регуляции дыхания тримеперидин. Здесь также может быть полезна кратковременность действия фентанила (30–
60 мин).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: прасугрел.
У пациентов с анамнезом инсульта или транзиторной ишемической атаки риск сердечно-сосудистых событий и внутримозговых геморрагий в случае приема прасугрела
по сравнению с клопидогрелем был существенно (9,9 против 12,1%) ниже, а риск кровотечений выше (2,4 против 1,8%) (TRITON-TIMI 38, 2007).
Особенности диагностики ИМ у пациентов с инсультом
В случае сочетания инсульта и ИМ часто невозможно оценить болевой синдром. При
остром инсульте возможны депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т, неотличимые от изменений при ИМ.
Инсульт может сопровождаться аномалиями движения участков миокарда ЛЖ. Кроме
того, при инсультах (ишемических, геморрагических, субарахноидальном кровоизлиянии) может повышаться уровень тропонина.
У пациентов с ишемическим инсультом в 36% выявляется повышение сердечного
тропонина Т, что существенно затрудняет диагностику повреждения миокарда (Kral M.
et al., 2013).
Геморрагический инсульт
Внутримозговое кровоизлияние при ИМ обычно связан с действием тромболитиков,
антикоагулянтов и реже дезагрегантов. Диагноз устанавливается при магнитно-резонансной или несколько менее точной компьютерной томографии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, ИАПФ.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, дезагреганты,
нитроглицерин.
При внутримозговом кровоизлиянии повышение внутричерепного давления встречается чаще, чем при ишемическом инсульте.
174
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: тромболитики, антикоагулянты.
Риск геморрагического инсульта выше при лечении ТАП, чем стрептокиназой. В исследовании GUSTO при лечении ТАП было зарегистрировано 3 дополнительных геморрагических инсультов на 1000 пациентов, по сравнению с лечением стрептокиназой. Одной из причин следует считать необходимость 48-часовой инфузии гепарина после ТАП.
Особенности лечения геморрагического инсульта
Рекомендуемые мероприятия — отмена противотромботического лечения, назначение протаминсульфата (при внутривенном введении нефракционированного гепарина в
предшествующие 4 ч), тромбоцитарной массы и эпсилон-аминокапроновой кислоты —
теоретически могут вызвать реокклюзию инфаркт-связанной артерии. Введение маннитола для снижения внутричерепного давления повышает риск отека легкого. Вместе с
тем, принимая решение врач должен учитывать, что летальность от геморрагического
инсульта значительно выше, чем от ИМ.
Перикардит
На 2–3 день трансмурального ИМ возможно развитие перикардита в области некроза
миокарда. Через 2–3 нед. иногда формируется синдром Дресслера с перикардитом,
пневмонитом и серозитом, который может иметь хроническое рецидивирующее течение.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин.
Для лечения болевого синдрома используются аспирин.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, бета-блокаторы,
ИАПФ, нитроглицерин, ингибиторы P2Y12 рецепторов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, тромболитики.
Тромболитики и гепарин нежелательны при перикардите, особенно если выслушивается интенсивный распространенный шум трения перикарда и перикардит продолжается
более 2–3 дней, поскольку реальна опасность гемоперикарда.
Особенности лечения перикардита
При болевого синдроме применяют только аспирин, так как другие НПВП (индометацин, ибупрофен) и кортикостероиды могут уменьшить образование соединительной
ткани в зоне некроза и увеличить риск аневризмы и разрыва миокарда.
Сердечная недостаточность
Некроз обширных участков миокарда часто приводит к снижению сердечного выброса и появлению симптомов СН. Систолическая дисфункция ЛЖ, в свою очередь, способствует повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению адекватного
кровоснабжения миокарда.
Среди пациентов с ИМ с подъемом ST, без подъема ST и нестабильной СК частота
впервые выявленной во время госпитализации СН составила 14, 15 и 5%, а через год
23, 25 и 16% соответственно (Kaul P. et al., 2013).
Наличие СН у пациентов с острым ИМ повышает внутригоспитальную летальность в
3 раза, а ее возникновение после госпитализации — в 5 раз.
Следует отметить, что дисфункция миокарда, развившаяся после коронарной обструкции, может быть связана с обратимым феноменом «оглушенного миокарда». Через
3 месяца у 22% пациентов наблюдается полное восстановление сердечной функции, а
еще у 36% происходит частичное восстановление (HEART).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, нитроглицерин.
У пациентов с СН пероральные ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, зофеноприл) снижают 4–6 недельную летальность при назначении в первые сутки (GISSI–3, ISIS–4). Снижение летальности доказано и при длительном лечении ИАПФ (SAVE, AIRE, TRACE).
175
Возможно не все ИАПФ обладают равной эффективностью. Например, по сравнению
другими ИАПФ рамиприл показал достоверное снижение летальности и сердечно-сосудистых осложнений (MITRA PLUS). Внутривенный эналаприлат, назначенный в первые
24 часа ИМ, с последующим переводом на пероральный прием не увеличил выживаемость в исследовании CONSENSUS II. Важно отметить, что ИАПФ, назначенные в ранние сроки ИМ, снижают летальность независимо от лечения аспирином. Поскольку
ИАПФ снижают АД, эти препараты назначают начиная с минимальных доз при АДс > 100
мм рт. ст.
Внутривенная инфузия нитроглицерина в течение 24–48 ч снижает преднагрузку и
является эффективным средством борьбы с СН.
При застое в легких и гипоксемии (SaO2 < 90%) показана кислородотерапия, причем
нежелательна избыточная оксигенация, поскольку может возрасти нагрузка на миокард
вследствие повышения периферического сопротивления сосудов и АД.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, тромболитики.
Быстрое восстановление коронарного кровотока после тромболизиса способствует
уменьшению зоны несокращающегося миокарда, снижает риск развития или ухудшения
СН в период госпитализации, уменьшает риск СН и восстановление функции ЛЖ в будущем (Goel K. et al., 2013). Каждый час задержки реперфузии миокарда ассоциируется
с повышением на 4–12% частоты появления СН и на 4% возникновения СН после госпитализации.
Наркотические анальгетики применяются для устранения одышки при ОСН. Морфин
замедляет транзит лекарств в кишечнике и может отсрочить дезагрегационный эффект
ингибиторов P2Y12 рецепторов (Hobl E. et al., 2014; Parodi G., 2014).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, дезагреганты.
Пациенты с СН после ИМ реже принимают клопидогрел, хотя последний на 14% снизил летальность в течение полутора лет.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы снижают сократимость миокарда и не показаны при умеренной или
выраженной СН. После стабилизации состояния у пациентов с СН бета-блокаторы начинают с минимальной дозы и постепенно титруют.
Рекомендация длительного применения бета-блокаторов основана на результатах
исследований BHAT и CAPRICORN, где выявлено снижение летальности у больных с
дисфункцией ЛЖ после ИМ.
Особенности диагностики ИМ
При тяжелой СН (острой и хронической) возможно повышение уровня тропонина в
плазме, не связанное с ишемическим повреждением кардиомиоцитов. Современные высокочувствительные тесты выявляют повышение уровня тропонина в плазме у большинства пациентов с умеренной и выраженной СН. В этих случаях тяжесть СН выше и хуже
прогноз заболевания.
При острых коронарных синдромах повышение уровня натриуретических пептидов
(BNP, NTproBNP), не связанное с нарушенной функцией ЛЖ, ассоциируется с увеличением смертности в 3–5 раз. В этих случаях раннее назначение ИАПФ, валсатрана и
алискирена не уменьшает уровень сердечного биомаркера и риска СН, зато возрастает
частота побочных эффектов медикаментов (AVANT GARDE-TIMI).
Особенности инвазивного лечения
Чрескожные коронарные вмешательства у пациентов с острым ИМ снижают риск развития СН.
При наличии острой СН I–III класса по Killip чрескожные коронарные вмешательства
сопровождаются внутригоспитальной летальностью 3, 7 и 19%, а 6-месячная летальность составляет 4, 10 и 28% соответственно. Тем не менее, реваскуляризация у пациентов с СН II–III класса по Killip, выполненная в течение 30 дней от начала ИМ, эффективнее консервативного лечения.
176
Другие заболевания и состояния
Беременность
ИМ у беременных встречается редко — 1 случай на 16000–250000 беременностей.
Факторами риска ИМ считаются возраст >33–40 лет, АГ, курение, диабет, тромбоцитоз,
преэклампсия, инфекция, предшествующие применение оральных контрацептивов.
В первые 6 нед. после родов значительно повышается риск тромботических событий,
включая ИМ, тромбоэмболию легочной артерии, инсульт (Kamel H. et al., 2014).
Морфологической основой ИМ чаще всего являются коронарный тромбоз и расслоение артерии.
Уровень тропонина при беременности не изменяется, однако может повышаться в
случае АГ и преэклампсии.
Нежелательные эффекты препаратов у беременных обычно регистрируются при достаточно длительном приеме и менее вероятны при кратковременном использовании.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, бета-блокаторы, гепарин, клопидогрел,
наркотические анальгетики, нитроглицерин.
Однократное применение морфина не оказывает неблагоприятного влияния на плод.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, статины, тикагрелор, тромболитики.
Тромболитики относительно противопоказаны при беременности, но используются
при ИМ с подъемом ST и невозможности первичной ангиопластики. Последнюю целесообразно проводить с помощью голометаллических стентов для уменьшения времени терапии двумя дезагрегантами.
Тикагрелор недостаточно изучен при беременности.
ИАПФ и БРА нежелательны во 2–3 триместрах беременности ввиду риска неонатальной ПН и других негативных эффектов.
Данные по тератогенности ловастатина переносят на весь класс статинов (класс Х,
FDA), хотя клинические наблюдения не подтверждают этого положения (Godfrey L.M. et
al., 2012; Kusters D.M. et al., 2012).
Таблица 7.2
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
Препарат
B
Клопидогрел, фондапаринукс, эноксапарин
Альтеплаза, бета-блокаторы (бисопролол, карведилол, лабеталол,
C
метопролол, надолол, пропранолол), гепарин, ИАПФ (1 триместр),
нитроглицерин, стрептокиназа, тенектеплаза, тикагрелор
Аспирин (полные дозы в 3 триместре), атенолол, ИАПФ (2–3 триD
местр), БРА (2–3 триместр)
Х
Аторвастатин, розувастатин, симвастатин
Бронхиальная обструкция
У пациентов с бронхиальной обструкцией (бронхиальная астма, ХОБЛ) повышена
частота развития ИМ. Наиболее высокий риск ИМ приходится на первые 5 дней обострения ХОБЛ (в 2,3 раза), а в последующие дни риск ИМ постепенно снижается.
При обострении ХОБЛ возможно повышение уровня тропонинов и мозгового натриуретического пептида в плазме крови, ассоциирующееся с возрастанием 30-дневной
смертности в 6 и 9 раз соответственно.
В исследовании CPP бронхообструктивные заболевания встречались у 20% пациентов с ИМ. По данным эпидемиологических исследовании ХОБЛ выявляется у 11–12%
пациентов с ИМ и независимо повышает смертность (на 30%) и риск кардиогенного
шока.
177
Повышение концентрации поллютантов (двуокись азота, окись углерода, озон, частицы) ассоциируется не только с обострением обструктивных заболеваний легких, но
и повышением частоты острых коронарных инцидентов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, ИАПФ, наркотические анальгетики
(тримеперидин), нитроглицерин, ингибиторы P2Y12 рецепторов,
тромболитики (урокиназа, ТАП).
Нитроглицерин оказывает слабое бронходилатирующее действие. При атопических
состояниях из тромболитиков следует предпочесть урокиназу и ТАП, которые редко вызывают аллергические реакции.
По данным подисследования PLATO прием тикагрелора хотя и ассоциировался с повышением частоты одышки, но не влиял на показатели функции внешнего дыхания.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, анальгетики наркотические
(морфин, фентанил), бета1-блокаторы, тромболитики (стрептокиназа).
Наркотические анальгетики, обладающие холиномиметическим действием (морфин,
фентанил), могут усилить бронхиальную обструкцию и поэтому требуется добавить
атропин. Кроме того, в условиях бронхиальной обструкции возрастает опасность угнетения дыхания.
Стрептокиназа чаще, чем другие тромболитики, дает аллергические реакции, поэтому их желательно вводить при аллергических реакциях в сочетании с кортикостероидами.
Аспирин противопоказан при аспириновой форме бронхиальной астмы.
Бета-блокаторы снижают летальность при ИМ, поэтому следует тщательно взвесить
последствия отказа от этих препаратов. Если польза превышает риск, то следует предпочесть селективные препараты, которые реже дают бронхообструктивные реакции, и
препараты с более коротким действием (например, бисопролол вместо атенолола).
Назначение бета-блокаторов пациентам с астмой в первые 24 часа острого коронарного синдрома снизило почти наполовину госпитальную летальность по данным анализа
историй заболевания почти 13000 пациентов (GWTG database). В ретроспективном исследовании CCP у пациентов с нетяжелыми ХОБЛ или астмой применение селективных
бета-блокаторов в течение года после ИМ снизило летальность на 15%, а в течение 2
лет — на 40% (Chen J. et al., 2001). Английское когортное исследование показало значительное повышение выживаемости у пациентов с ИМ и ХОБЛ, которым назначали бетаблокаторы в госпитале или которые принимали бета-блокаторы до госпитализации (на
50 и 41% соответственно) (Quint J.K. et al., 2013).
При анализе результатов исследований выяснилось, что у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей, применявших бета2-агонисты, общая летальность не изменилась. Заметим, что в отличие от астмы при ХОБЛ бронхоспастический компонент
обычно не играет доминирующей роли и бета-блокаторы менее опасны.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.
Неселективные бета-блокаторы могут вызвать бронхоспазм и противопоказаны при
бронхиальной астме.
Комбинированная терапия
Бета-блокаторы снижают клиренс теофиллина на 37%. Тиклопидин и дилтиазем повышают концентрацию теофиллина в крови.
Гастродуоденальные эрозии и язвы
У пациентов с ИМ нередко встречаются эрозивно-язвенные поражения желудочнокишечного тракта. При аутопсии гастродуоденальные язвы находят примерно в 10% случаев. В случае сочетания язвенной болезни и ИБС у 68% больных обострения язвенной
болезни приходились на первые 10 дней ИМ.
Среди гастродуоденальных язв преобладают повреждения слизистой обусловленные стрессом, аспирином, гипоксемией и нарушением кровоснабжения при снижении
178
АД, а не обострения язвенной болезни. Вторичные язвы характеризуются малосимптомностью и могут проявиться кровотечением или прободением.Чаще всего такие язвы
встречаются при абдоминальной форме ИМ, обычно при задней и нижней локализации
некроза.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, бета-блокаторы,
ИАПФ, нитроглицерин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, тиенопиридины, тромболитики.
Тромболитики, антикоагулянты и дезагреганты противопоказаны при активном желудочно-кишечном кровотечении или кровотечении в предшествующие 6 мес. Нежелательно назначение этих препаратов и при активной язве.
Нужно тщательно взвесить последствия отказа от противотромботической терапии
при гастродуоденальных язвах без активного кровотечения. Противотромботическое лечение в этих случаях нужно проводить при поддержке ИПП.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин.
Аспирин вызывает гастродуоденальные эрозии и язвы чаще, чем другие НПВП, за
счет более выраженного местного повреждающего действия. Ввиду дозозависимого эффекта рекомендуют использовать минимально эффективные дозы аспирина — 162 мг
вначале и затем 75–81 мг/сут.
Комбинированная терапия
Вопросы взаимодействия клопидогрела и ИПП рассмотрены в разделе стенокардии.
Особенности диагностики и лечения гастродуоденальных язв
Отметим, что при стабильном и нетяжелом состоянии пациентов (15 баллов и менее
по шкале APACHE II) риск осложнений при эндоскопическом исследовании минимальный (Lim R.G. et al., 2013).
Вместе с тем, в большинстве случаев при подозрении на гастродуоденальные язвы
можно провести эмпирическое лечение противоязвенными препаратами, включая эрадикацию H.pylori.
Гипергликемия и диабет
У пациентов с диабетом ИМ встречается значительно чаще, чем в популяции. Например, у мужчин среднего возраста риск ИМ повышен в 3 раза, а у женщин — в 5 раз. Риск
повторного ИМ в группе пациентов с диабетом в 2 раза выше.
Среди пациентов с ИМ диабет определяется в 20–32% случаев, в большинстве 2
типа с инсулинорезистентностью (ATLAS). Пациенты с диабетом часто имеют АГ (81%),
ожирение (28%) и ПН (7%).
В период острого коронарного синдрома атеросклеротическая бляшка значительно
больше, а коллатеральные сосуды сильнее развиты у пациентов с диабетом, чем без
диабета (Niccoli G. et al., 2013).
Отметим, что большие сложности для диагностики представляют безболевые ИМ,
частые при диабете. У 1,9% пациентов с диабетом 2 типа на ЭКГ определяется невыявленный своевременно ИМ с зубцом Q (RECORD, 2011). По данным исследования
UKPDS (2013) у пациентов с впервые диагностированным диабетом 2 типа на электрокардиограмме в 17% случаев имеют место признаки бессипмтомного ИМ.
Летальность среди больных ИМ с диабетом до поступления в палату интенсивной терапии составляет около 40% и в два раза выше, чем среди больных без диабета. Внутрибольничная летальность после ИМ повышается в 1,5–2 раза. Суммарный риск смерти от
ИМ у мужчин возрастает в 4 раза, у женщин — в 7 раз.
Высокую смертность при диабете связывают с повышением частоты застойной СН и
кардиогенного шока.
Госпитальная гипергликемия у пациентов с диабетом или без него ассоциируется с
повышением внутригоспитальной летальности.
Заметим, что в данной ситуации продромальная стенокардия не приводит к ограничению зоны некроза, ускорению восстановления функции ЛЖ и снижению летальности.
179
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.
Ретроспективный анализ исследования GISSI-3 показал, что назначение лизиноприла в первые 24 ч ИМ в большей степени снизило 6-недельную и 6-месячную смертность у пациентов с диабетом, по сравнению с пациентами без диабета (через 6 нед. —
30 против 5%, а через 6 мес. — 20 против 0%). Такое же заключение было сделано в
исследованиях SAVE, SMILE и TRACE.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, бета-блокаторы,
гепарин, дезагреганты, ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов,
нитроглицерин, тромболитики.
Аспирин может понизить уровень гликемии, что нужно учитывать при лабильном течении диабета с гипогликемическими реакциями.
Аспирин, антикоагулянты и тромболитики не противопоказаны при ретинопатии,
включая и микроаневризмы, поскольку не повышается риск прогрессирования ретинопатии, потери зрения и кровоизлияний в стекловидное тело.
У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и диабетом
внутривенное введение ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов в дополнение к
дезагрегантам значительно снижает 30-дневную летальность (мета-анализ Roffi M. et
al., 2001).
Прасугрел, более активный дезагрегант, снижает риск ишемических событий у пациентов с острыми коронарными синдромами с по сравнению с клопидогрелем и повышает
риск больших кровотечений, включая фатальные (TRITON-TIMI 38, 2007).
Гипергликемия > 8,5 ммоль/л может снизить дезагрегирующий эффект клопидогрела
(Kuliczkowski W. et al., 2012).
Тикагрелор, по сравнению с клопидогрелем, в большей степени снизил частоту ишемических событий у пациентов с острыми коронарными синдромами, независимо от
наличия диабета (PLATO). В то время, как эффективность клопидогреля заметно снижается у пациентов после ИМ с диабетом (Andersson C. et al., 2012).
Тромболизис при диабете менее эффективен (GUSTO-I), поэтому предпочтение отдают первичной коронарной ангиопластике (GUSTO-IIb).
При тяжелом течении диабета 1 типа или склонности к гипогликемическим реакциям
бета-блокаторы могут быть нежелательны. В то же время нужно взвесить соотношение
риск/польза, поскольку при назначении бета-блокаторов в первые 12–24 ч внутривенно
с последующим пероральным приемом летальность в первую неделю заболевания снижается в среднем на 13%, причем наибольший эффект приходится на первые два дня.
Годовая смертность после ИМ среди пациентов, получающих бета-блокаторы, снижается на 37% у больных с диабетом, против 13% у больных без диабета.
Особенности диагностики диабета
Диагностика диабета при ИМ представляет значительные трудности ввиду высокой
частоты гипергликемии в острой стрессовой ситуации. Наличие гипергликемии любого
типа ассоциируется с существенным повышением летальности пациентов в критическом состоянии, включая пациентов с ИМ.
Для диагностики диабета в госпитале можно использовать тест толерантности к глюкозе, обладающий высокой информативностью при контроле за гликемическим статусом
в отделенном периоде (GAMI).
Особенности лечения диабета
В последних международных рекомендациях (AHA, ADA, ESC) при выраженной гипергликемии (≥ 10 ммоль/л) даже при отсутствии диабета в анамнезе отмечена целесообразность инфузии инсулина в течение 24–48 ч, особенно при осложненном ИМ, по
возможности с быстрым достижением нормогликемии. Целевым диапазоном гликемии
считают 5,0–7,8 ммоль/л при отсутствии гипогликемических состояний (ACC, 2008).
Инфузию проводят со скоростью ≥ 1,5–2 ед/ч (1 ед инсулина на 10 мл физиологического
раствора).
Хотя в последних исследованиях (DIGAMI-2, HI-5) не выявлено снижения летальности в случае интенсивной инсулинотерапии при гипергликемии, тем не менее уменьши180
лась частота реинфарктов и СН. При длительном наблюдении за пациентами в исследовании DIGAMI-1 среди получавших интенсивную терапию инсулином повышение выживаемости (Ritsinger V. et al., 2014).
Пациентам, принимающим антигипергликемические препараты или соблюдающим
только диету, при декомпенсации диабет может потребоваться инсулин. Метформин достаточно безопасен и не требует отмены в острый период ИМ, если нет тяжелой гипоксемии (DIGAMI–2).
При тяжелом кетоацидозе нежелательна сода, так как снижается сократимость миокарда, а предпочтительнее трисамин. Регидратацию проводят только под контролем
центрального венозного давления обычно в объеме < 1,5–2 л.
Особенности диагностики ИБС
Выявление субклинического уровня тропонина I (0,009-0,029 нг/мл) у пациентов с
диабетом ассоциируется с увеличением в 2 раза риска больших сердечно-сосудистых
событий в течение 3 лет (Tang W.H.W. et al., 2013).
Инвазивное лечение острого коронарного синдрома
У пациентов с диабетом целесообразно ранее инвазивное лечение острого коронарного синдрома, которое снизило на 22–27% летальность и частоту нефатального ИМ по
сравнению с консервативным лечением (FRISC-2; TACTICS-TIMI-18). Несмотря на то, что
риск неблагоприятных исходов реваскуляризации у пациентов с диабетом выше, чем при
отсутствии диабета, относительная польза инвазивного лечения выше (ACUITY; FRISC2; TACTICS-TIMI-18).
Так как нередко выявляется многососудистое поражение коронарных артерий часто
рекомендуют коронарное шунтирование (BARI).
Злоупотребление алкоголем
Нередко, особенно в праздничные и выходные дни, пациенты с ИМ поступают с стационар в состоянии алкогольной интоксикации. В этом случае нужно учитывать взаимодействие этанола с медикаментами.
В случае продолжения употребления небольших количеств алкоголя после ИМ выявлена тенденция к снижению частоты стенокардии и улучшению качества жизни по
сравнению с пациентами, отказавшимися от алкоголя. У пациентов, принимавших постоянно алкоголь перед развитием ИМ через 3 года смертность была ниже на 23%
(SHEEP). Позитивные эффекты алкоголя не зависели от вида алкогольного напитка.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гепарин, ИАПФ, тиклопидин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, бета-блокаторы.
Этиловый спирт усиливает угнетение центральной нервной системы наркотическими
анальгетиками, поэтому требуется снизить дозу анальгетиков и проводить тщательный
мониторинг дыхания.
Алкоголь непредсказуемо усиливает антигипертензивное действие бета-блокаторов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, нитроглицерин.
Прием нитратов при алкогольной интоксикации может привести к выраженной артериальной гипотензии. Этиловый спирт значительно увеличивает риск язвы желудка и
желудочных кровотечений при приеме НПВП. Время кровотечения при приеме аспирина
на фоне употребления алкоголя увеличивается в 3,5–4 раза.
Печеночная недостаточность
При печеночной недостаточности необходимо учитывать фармакокинетику препаратов (табл. 7.3). Гепарин в 15% случаев приводит к легкому или умеренному повышению
трансаминаз.
181
Таблица 7.3
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Бета-блокаторы
(атенолол, надолол)
ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, рамиприл)
Доза снижается
Бета-блокаторы
(пропранолол, метопролол)
Антагонисты кальция
Нитроглицерин
Аспирин, клопидогрел*, тиклопидин
Тромболитики
(стрептокиназа, ТАП, урокиназа)
Гепарин, антикоагулянты оральные
Примечание: * — противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Пожилой возраст
У пациентов старших возрастных групп реже встречается боль в груди (66 vs 89%),
чаще выявляют атипичные проявления, например, одышку (21 vs 5%), СН (65 vs 25%) и
шок (9 vs 1%) (Woon V.C., Lim K.H., 2003).
Нередко пациенты пожилого возраста получают менее активное лечение: реже
назначают тромболизис, бета-блокаторы, клопидогрел, в том числе из-за противопоказаний в связи с коморбидными заболеваниями.
У пациентов старше 75 лет по данным исследования PLATO превосходство тикагреолора над клопидогрелем значительно снижается (в 3 раза, — 6% против 18%). На тикагрелоре на 30% чаще встречались большие и малые кровотечения и в 10 раз выше
был риск фатальных внутримозговых геморрагий (Harold L.D. et al., 2010; PLATO, 2011).
Необходимость в нагрузочной дозе клопидогрела у пациентов старше 75 лет отсутствует.
Пациентам после 75 лет, которым планируется инвазивное лечение, не рекомендуется прием прасугрела, поскольку польза в отношении ишемических событий перекрывается заметным риском кровотечений (TRITON-TIMI, 38).
Прием статинов пациентами старше 80 лет после ИМ по данным шведского регистра
позволил снизить общую годовую смертность на 45% (Gransbo K. et al., 2010).
Тестостерон, который иногда используют для коррекции возрастных нарушений у
мужчин, повышает на 29% (5,8% абсолютно) риск общей смертности, инсульта и ИМ
(Vigen R. et al., 2013).
Инвазивное лечение острого коронарного синдрома
Тромболизис и реваскуляризация у пожилых пациентов (вплоть до 85 лет) не менее
эффективны, чем у более молодых пациентов (White H.D., 2000; Mariusz G. et al., 2011).
Почечная недостаточность
Острый коронарный синдром нередко сопровождается нарушением функции почек,
которое имело место до коронарного события, либо появилось вследствие развития коронарогенной сердечной недостаточности или введения контрастных веществ.
Среди причин поражения почек чаще определяется ХБП, которая обычно вызывается артериальной гипертензией или диабетом. По данным крупного регистра
ACTION критерии ХБП выявили у 31% пациентов с ИМ без подъема ST и у 43% при ИМ
с подъемом ST. Частота острого повреждения почек составила 16%, в том числе 4% с
тяжелым повреждением.
Сниженная функция почек хроническая или острая — независимый фактор неблагоприятного прогноза ОКС. Не случайно уровень креатинина включен в шкалу прогноза
GRACE.
Большая тяжесть поражения почек ассоциируется с повышением госпитальной летальности и риска сердечно-сосудистых осложнений.
182
Клиника ИМ при выраженной дисфункции почек характеризуется меньшей частотой
боли, подъема сегмента ST и повышением госпитальной летальности.
Пациенты с ХБП после острого сердечного события значительно обычно умирают от
сердечно-сосудистых болезней до того, как разовьется терминальная ПН.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дезагреганты (аспирин,
клопидогрел, тикагрелор), ИАПФ, нефракционированный гепарин,
нитроглицерин.
Липофильные бета-блокаторы снижают клубочковую фильтрацию, а гидрофильные
препараты имеют длительный период полувыведения. В ретроспективном исследовании CCP у пациентов с уровнем креатинина > 124 мкмоль/л применение бета-блокаторов в течение 2 лет после ИМ ассоциировалось со снижением летальности.
У пациентов с ПН повышается частота резистентности к клопидогрелу, которую не
удается преодолеть повышением нагрузочной дозы препарата (600 мг), и повышается
риск больших кровотечений параллельно снижению функции почек (Keltai M. et al., 2007;
Kim J.Y. et al., 2012).
У пациентов с ХБП после ИМ возрастает риск кровотечений, а эффективность дезагрегантов значительно снижается — по данным мета-анализа рандомизированных исследований риски ИМ, сердечно-сосудистой и общей смертности не изменились (Palmer
S.C. et al., 2012).
Тикагрелор у пациентов с острыми коронарными синдромами в большей степени
снизил риски сердечно-сосудистых событий и смертность, чем клопидогрел, при близкой
частоте кровотечений (James S. et al., 2010). При этом эффективность клопидогрела
была, по меньшей мере, не ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
В исследовании PLATO у пациентов, принимающих тикагрелор, чаще повышался
уровень креатинина и мочевой кислоты к 1–12 мес. наблюдения, чем у пациентов на
клопидогреле. В группе пациентов со СКФ < 30 мл/мин риск больших кровотечений, почечной недостаточности и смерти был выше у принимающих тикагрелор, по сравнению
с принимающими клопидогрел (Dinicolantonio J.J., Serebruany V.L., 2012).
При тяжелой ПН (СКФ < 15–30 мл/мин/1,73 м2) из антикоагулянтов рекомендуют использовать нефракционированный гепарин под контролем коагулограммы, антикоагуляционный эффект которого исчезает в течение 4 ч после прекращения инфузии (ESC,
2013). Гепарин может повысить уровень калия в крови в связи с нарушением синтеза
альдостерона надпочечниками.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические,
низкомолекулярный гепарин, тромболитики, фондапаринукс.
При уремии возрастает опасность угнетения дыхательного центра наркотическими
анальгетиками.
ПН не является противопоказанием для тромболизиса, эффективность которого существенно снижается при тяжелой дисфункции почек (GRACE). По данным эпидемиологических исследований врачи при ПН реже назначают реперфузионную терапию, которая
существенно снижает летальность. Заметим, что при уремическом васкулите введение
тромболитиков и гепарина может привести к тяжелому кровотечению. Тромболитики могут применяться также для улучшения проходимости диализных катетеров при их дисфункции.
Низкомолекулярные гепарины не используют при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 в связи с
риском накопления препарата, за исключением тинзапарина, имеющего более высокую
молекулярную массу. В то же время, тинзапарин может быть менее эффективным, чем
эноксапарин или нефракционированный гепарин (EVENT, IRIS).
У пациентов с дисфункцией почек при введении фондапаринукса кровотечения были
достоверно реже, чем при лечении эноксапарином (OASIS–5). При СКФ 30–60 мл/мин
фондапаринукс может быть предпочительнее эноксапарина ввиду низкой частоты кровотечений. Около 70% фондапаринукса выводится почками в неизмененном виде, а при
клиренсе креатинина < 20–30 мл/мин экскреция препарата снижается в 5 раз, поэтому
препарат не рекомендуют при выраженном снижении функции почек.
183
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: «поляризующая смесь».
При ПН риск асистолии вследствие гиперкалиемии и гиперкалигистии весьма реален. Эффект глюкозо-калий-новокаиновой смеси не доказан, а высококонцентрированный раствор с большим содержанием калия может быть опасен.
Особенности диагностики ИМ
При ПН может повыситься уровень креатинкиназы, миоглобина и тропонинов. В этом
случае диагностика ИМ основывается на характерной динамике маркеров повреждения.
Повышение тропонина Т ухудшает краткосрочный прогноз при острых коронарных
синдромах с коморбидным нарушением функции почек. Тропонин I высвобождается из
миокарда только в составе комплекса белков (часть тропонина Т в виде свободной фракции), реже повышается при ПН.
Возможности высокочувствительного тропонина в диагностике ИМ при дисфункции
почек ограничены (Pfortmueller C.A. et al., 2013).
При проведении коронарной ангиографии у пациентов с заболеванием почек следует
опасаться острого повреждения почек, вызванного рентгеноконтрастными веществами
(контраст-индуцированная нефропатия). Для снижения риска данного осложнения целесообразна гидратация 250–500 мл физиологического раствора перед процедурой, снижение объема контраста до 50 мл, введение N-ацетилцистеина, статинов.
Инвазивное лечение ИМ
У пациентов с острым ИМ и нарушенной функцией почек после коронарной ангиопластики 30-дневная летальность была выше в 5,8 раза по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек. Кроме того, более чем в два раза повышался риск кровотечений, рестенозов и реокклюзии инфаркт-связанной артерии.
После внутрикоронарного вмешательства у пациентов с ХБП прогноз существенно
зависел от степени дисфункции почек: при нормальной функции, слабом, умеренном и
выраженном снижении СКФ 30-дневная летальность составила 2, 4, 8 и 22% соответственно.
Годовая смертность также снижалась при ранней реваскуляризации у пациентов с
острым коронарным синдромом без подъема ST, исключая пациентов с терманальной
ПН (SWEDEHEART).
В случае проведения чрескожного коронарного вмешательства нагрузочная доза
клопидогрела 600 мг не влияет существенно на риск сердечно-сосудистых событий (Kim
J.Y. et al., 2012).
Дозы препаратов при ПН
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 7.4.
При дисфункции почек не требуют коррекции дозы антикоагулянты (варфарин, нефракционированный гепарин, тинзапарин), бета-блокаторы (пропранолол, метопролол,
бисопролол), нитроглицерин, тромболитики (стрептокиназа, ТАП, урокиназа), дезагреганты (малые дозы аспирина, тиклопидин, клопидогрел).
В то же время при лечении эноксапарином пациентов со СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2
риск кровотечений был выше в 4 раза, поэтому рекомендуют уменьшить дозу до 75%
(DeCarolis D.D. et al., 2012; ESC, 2013).
Таблица 7.4
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Атенолол
Зофеноприл
Каптоприл
Лизиноприл
Морфин
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
50%
25%
50%
25%
75% через 12–18 ч
50% через 24 ч
50–75%
25–50%
75%
50%
184
Меперидин
Рамиприл
Эналаприл
75%
50%
50–100%
50%
25%
25%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Особенности ведения ПН
У пациентов с выраженной дисфункцией почек и предстоящим гемодиализа необходимо использовать внутривенные периферические катетеры лишь при крайней необходимости.
Повышение уровня цистатина С ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ИМ с подъемом ST, которым проводится инвазивное лечение (Silva D. et al.,
2012).
При необходимости возможно проведение диализа в ближайшее время после появления коронарных симптомов, т.к. не было найдено существенных различий в смертности
при начале гемодиализа до 24 ч, в период 24–48 ч и после 48 ч.
Внутривенное введение эритропоэтина после успешной чрескожной реваскуляризации пациентов с ИМ с подъемом ST привел к увеличению риска сердечно-сосудистых событий, однако в мета-анализе исследований негативное влияние эритропоэз-стимулирующих агентов не обранужено (REVEAL; Fokkema M.L. et al., 2014).
Хирургические внесердечные операции
ИМ до 30 сут является фактором высокого риска внесердечных хирургических операций, а после 30 сут — умеренного риска. Проводить операции желательно не ранее
4–6 нед. после ИМ, предварительно оценив функциональные возможности сердечнососудистой системы (ACC/AHA, 2007).
Если операцию выполняют у пациентов до 3 мес. после ИМ, то риск реинфаркта составляет 6%, а при операции в период 3–6 мес. после ИМ — 2%. Поэтому плановые
операции рекомендуют проводить спустя 6 мес. и более после ИМ с предварительным
нагрузочным тестом в случае наличия симптомов. В случаях нежелательности столь
длительного срока ожидания операции возможно вмешательство через 4–6 нед., предварительно оценив функциональные возможности сердечно-сосудистой системы во
время стресс-теста (ACC/AHA, 2007). При низкой толерантности к физической нагрузке
показана коронарная ангиография и реваскуляризация.
При жизненно–необходимой операции в ранние сроки после ИМ и наличии постинфарктной стенокардии показана предварительная реваскуляризация миокарда.
Летальность от ИМ, развившегося после внесердечных хирургических операций, составляет 40–70%.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, нитроглицерин.
Для уменьшения влияния симпатоадреналовой активности во время операции и после нее показано лечение бета-блокаторами. Дополнительно для контроля ишемии миокарда применяют инфузию нитроглицерина.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, гепарин, тромболитики.
Аспирин и прасугрел рекомендуют отменить за неделю до операции, а клопидогрел
и тикагрелор — за 5 дней (RECOVERY).
Гепарин прекращают вводить за 6 ч до операции и возобновляют через 36–48 ч после нее.
Особенности диагностики и лечения послеоперационного ИМ
Чаще всего ИМ развивается на 2–3 сут после операции. ЭКГ следует регистрировать
в 1–3 и 6 сут после операции, особенно у пациентов с высоким риском ИМ.
Диагностика ИМ затруднена вследствие отсутствия типичного болевого синдрома
(анальгетики, седативные, травматическая боль) и ложноположительного подъема ферментов (трансаминазы, КК, миоглобин). В этой ситуации большее значение приобретает
185
ЭКГ, радиоизотопное исследование, оценка более кардиоспецифических маркеров
некроза (тропонины).
ИМ проявляется часто артериальной гипотензией, острой СН, аритмиями и даже изменениями психического статуса.
При обширном ИМ и нестабильной гемодинамике показана коронарная ангиография
и экстренная реваскуляризация миокарда, в других случаях проводят мониторинг гемодинамики и помещают пациента в палату интенсивной терапии. Тромболитики и гепарин
опасны до 2 нед. после оперативного вмешательства ввиду риска кровотечения.
Для лечения применяют оксигенацию и бета-блокаторы, а при необходимости инфузию нитроглицерина.
Глава 8 . Острая сердечная недостаточность
Чаще всего развитие острой сердечной недостаточности (ОСН) связано с поражением сердца. Среди кардиогенных причин острой СН чаще всего выявляют ИМ, пороки
сердца, миокардиты, кардиомиопатии, АГ, тахикардии.
В лечении острой СН используют вазодилататоры, диуретики быстрого действия,
ИАПФ и наркотические анальгетики (табл. 8.1).
Иногда для повышения сократимости миокарда применяют инфузию симпатомиметиков (допамин, добутамин), ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон) и дигоксин.
Недавно в клиническую практику введены несиритид — мозговой натрийуретический
пептид с вазодилатирующим и диуретическим эффектами и левосимендан — сенситизатор кальция, повышающий сократимость миокарда и вазодилататор.
Таблица 8.1
Препараты, используемые при лечении острой СН
Группа
Препараты
Вазодилататоры
Нитроглицерин, нитропруссид натрия
Диуретики
Фуросемид
ИАПФ
Эналаприлат
Наркотические анальгетики
Морфин, тримепередин
Симпатомиметики
Допамин, добутамин
Другие препараты
Левосимендан, милринон, несиритид
Сердечно-сосудистые заболевания
Артериальная гипертензия
Развитие отека легких при повышенном АД расценивается как гипертонический криз,
осложнившийся ОСН. Обычно повышение АД приводит к отеку легких при уже имеющемся нарушении функции ЛЖ, например, после ИМ.
Следует отметить возможность вторичного повышения АД при гипоксемии до
250/150 мм рт. ст.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: нитропруссид натрия, нитроглицерин, эналаприлат.
Для быстрого и эффективного снижения АД используют обычно нитропруссид
натрия. Несколько менее эффективен нитроглицерин. Это, пожалуй, единственная
форма отека легкого, когда можно вводить ганглиоблокаторы, предпочтительнее инфузия триметафана, позволяющая управляемо снижать АД.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы фосфодиэстеразы, фуросемид.
Фуросемид слабо снижает АД, зато уменьшает отеки и преднагрузку вследствие дилатации вен.
186
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, дигоксин.
Морфин обладает слабым антигипертензивным действием. Дигоксин не влияет на
уровень АД и малоэффективен при ОСН, вызванной АГ.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.
Симпатомиметики повышают АД и поэтому нежелательны при данной форме отека
легкого. Меньшее гипертензивное действие отмечается у добутамина.
Артериальная гипотензия
Нередко при тяжелых поражениях сердечной мышцы артериальная гипотензия сочетается с застоем в малом круге кровообращения. Кроме того, шок может вызвать некардиогенный отек легких (респираторный дистресс-синдром). В этих случаях особенно опасным
становится гипотензивное действие лекарств.
Артериальная гипотензия у пациентов с острой сердечной декомпенсацией является
признаком неблагоприятного прогноза. Среди пациентов с АДс < 105 мм рт. ст. госпитальная смертность была в 6 раз выше (9,6 против 1,6%), чем среди пациентов с АДс >
189 мм рт. ст. (Gheorghiade M. et al., 2006).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.
Препаратами выбора являются симпатомиметики (допамин, добутамин), способные
повысить АД и улучшить сократимость миокарда.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: левосимендан, дигоксин.
Риск гипотензии при внутривенном лечении левосименданом был не выше по сравнению с добутамином в исследовании SURVIVE. Препарат можно вводит при отсутствии
тяжелой артериальной гипотонии (АДс < 85 мм рт. ст.).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, фуросемид.
Наркотические анальгетики, особенно морфин, снижают АД. Фуросемид обладает преимущественно диуретическим эффектом и в небольших дозах слабо снижает АД. Ингибитор фосфодиэстеразы амринон иногда способен снизить АД.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы фосфодиэстеразы, нитропруссид
натрия, нитроглицерин, эналаприлат.
Применение инфузии вазодилататоров опасно ввиду снижения АД. Только после
подъема АДc > 90–100 мм рт. ст. при помощи симпатомиметиков и под контролем показателей центральной гемодинамики можно назначить нитроглицерин для уменьшения
избыточной периферической вазоконстрикции при шоке.
Инфаркт миокарда
При значительной зоне некроза и повреждения миокарда могут появиться признаки
ОСН. Использовать вазодилататоры нужно весьма осторожно, так как снижение АД может усилить коронарную недостаточность. Обычно не рекомендуют снижать АДс более
чем на 30% от исходного уровня.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, нитроглицерин.
Препаратом выбора является нитроглицерин, который ограничивает зону ИМ, но летальность не снижает (GISSI-3). Особая осторожность требуется при поражении правого
желудочка, который обычно сочетается с задне-нижним ИМ. В этом случае возможен
гиповолемический шок.
Наркотические анальгетики применяются для обезболивания, снятия острой тревоги
и устранения субъективно тягостной одышки.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитропруссид натрия, фуросемид, ИАПФ,
эналаприлат.
Возможно использовать нитропруссид натрия, который, в отличие от нитроглицерина, не уменьшает зону некроза, чаще вызывает феномен обкрадывания и другие побочные эффекты.
187
Внутривенный эналаприлат, назначенный в первые сутки ИМ с последующим переводом на пероральный прием не увеличил выживаемость в исследовании CONSENSUS
II. Однако в исследовании не изучалась подгруппа с ОСН. Действие пероральных ИАПФ,
даже быстродействующего каптоприла, разворачивается медленно для этой жизнеопасной ситуации.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин, симпатомиметики.
Дигоксин и симпатомиметики не показаны при ИМ ввиду их аритмогенного эффекта,
способности повышать потребность миокарда в кислороде и увеличивать зону некроза.
Лишь при отсутствии эффекта вазодилататоров и пониженном АД вводят симпатомиметические средства (допамин, добутамин).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы фосфодиэстеразы.
Ингибитор фосфодиэстеразы милринон снизил выживаемость при декомпенсации
СН ишемической этиологии (OPTIME-CHF).
Комбинированная терапия
Аспирин в низких и высоких дозах, как и другие НПВП, снижает венодилатационный
эффект фуросемида, введенного внутривенно.
Пороки сердца
Стеноз митрального клапана
Обструкция митрального клапана приводит к повышению давления в левом предсердии, легочных венах и довольно быстро развивается застой в легких. При этом пороке
перегрузка ЛЖ отсутствует.
Основная задача лечения заключается в уменьшении гидростатического давления в
капиллярах малого круга кровообращения. При выраженном стенозе существует реальная опасность снижения сердечного выброса с нарушением кровоснабжения жизненно
важных органов, что существенно ограничивает возможности терапии. Опасность и малая эффективность медикаментозного лечения делает методом выбора срочную хирургическую коррекцию порока.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, фуросемид.
Обычно для купирования отека легких применяют диуретики и наркотические анальгетики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: несиритид, нитроглицерин, дигоксин,
симпатомиметики, эналаприлат.
Дигоксин и симпатомиметики неэффективны при митральном стенозе, поскольку
здесь не нарушается сократимость ЛЖ. Зато они могут спровоцировать тахиаритмию,
условия для которой обычно возникают при увеличенном левом предсердии. При ФП
или трепетании предсердий дигоксин применяют для контроля ЧСС.
Из вазодилататоров используют нитроглицерин, так как он преимущественно уменьшает венозный приток крови. Однако при выраженном стенозе клапана (S < 1 см2) уменьшение притока крови к сердцу может привести к развитию синдрома малого выброса.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы фосфодиэстеразы, нитропруссид
натрия.
Препараты с выраженным артериоло- и венодилатирующим действием опасны при
тяжелых стенозах, так как могут вызвать синдром малого выброса.
Недостаточность митрального клапана
В случае неполного смыкания створок митрального клапана в период систолы ЛЖ
происходит регургитация крови в левое предсердие. В следующую фазу сердечного
цикла увеличенный объем крови возвращается в ЛЖ, приводя к его перегрузке. По мере
снижения сократительной способности миокарда ЛЖ нарастает застой малого круга кровообращения.
188
В данном разделе оценивалось влияние препаратов на регургитацию — основной
патофизиологический механизм развития острой СН при недостаточности митрального
клапана.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: нитропруссид натрия, эналаприлат.
Артериальные вазодилататоры увеличивают депонирование крови в периферических сосудах и уменьшают таким образом объем регургитации крови через неплотно сомкнутые створки клапанов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, нитроглицерин,
дигоксин, симпатомиметики, фуросемид.
Дигоксин увеличивает период регургитации за счет снижения ЧСС и этот эффект может нивелировать повышение сократимости миокарда.
Стеноз устья аорты
Стеноз аортального клапана приводит к перегрузке ЛЖ. После периода длительной
компенсации, вначале нарушается расслабление и податливость гипертрофированного
миокарда, а затем происходит снижение сократимости и застой в легких.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: фуросемид, наркотические анальгетики.
Обычно для купирования отека легких используют диуретики, причем требуется
определенная осторожность, поскольку возможно снижение сердечного выброса и АД.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы фосфодиэстеразы, несиритид,
нитроглицерин, нитропруссид натрия, дигоксин, симпатомиметики,
эналаприлат.
Дигоксин и симпатомиметики малоэффективны при фиксированной обструкции аортального клапана. Допустима осторожная инфузия нитроглицерина под контролем гемодинамики.
Тяжелый стеноз (S < 1,0 см2) является противопоказанием для применения любых
вазодилататоров. В то же время исследования показывают, что даже при тяжелом аортальном стенозе и выраженной систолической дисфункции ЛЖ нитропруссид натрия
был эффективен, не вызывая тяжелой гипотензии.
Особенности лечения аортального стеноза
При нестабильной гемодинамике возможно, в качестве промежуточного этапа («моста») перед имплантацией искусственного клапана провести аортальную баллонную
вальвулотомию.
Недостаточность аортального клапана
В случае неполного смыкания створок аортального клапана в период диастолы ЛЖ
происходит регургитация крови в ЛЖ. В следующую систолическую фазу левому желудочку приходится выбрасывать в аорту увеличенный объем крови. По мере снижения
сократительной способности миокарда ЛЖ нарастает застой легких.
Рассмотрим влияние препаратов на регургитацию — основной патофизиологический
механизм развития острой СН при недостаточности аортального клапана.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: нитропруссид натрия, гидралазин, эналаприлат.
Вазодилататоры с артериальным действием увеличивают депонирование крови в
периферических сосудах и уменьшают таким образом объем регургитации крови через
неплотно сомкнутые створки клапанов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, нитроглицерин,
дигоксин, симпатомиметики, фуросемид.
Дигоксин увеличивает период регургитации за счет снижения ЧСС и этот эффект может нивелировать повышение сократимости миокарда. Диуретики и нитроглицерин
уменьшают выраженность застоя в легких, но мало влияют на объем регургитации.
189
Тахиаритмия
При выраженной тахикардии уменьшается наполнение желудочков во время непродолжительной диастолы и снижается сердечный выброс, что может привести к развитию
ОСН. Главной причиной острой СН в данном случае является тахикардия, поэтому основой терапии является восстановление синусового ритма или замедление ЧСС.
Методом выбора следует считать ЭИТ, а антиаритмические препараты менее эффективны. В данном разделе обсуждается влияние традиционных средств борьбы с
острой СН на тахиаритмию.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин.
Дигоксин можно использовать для снижения ЧСС при наджелудочковых тахикардиях,
но их применение сдерживается медленным развитием эффекта (через 1–2 ч), нежелательными последствиями при комбинации с антиаритмическими препаратами и недостаточным снижением проведения по АВ узлу. Кроме того, при необходимости кардиоверсии может повыситься риск фибрилляции желудочков.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: левосимендан, несиритид, фуросемид.
В данном случае нет гиперволемии и поэтому диуретики не приносят эффекта. Более того, фуросемид способствует выведению калия и может возрасти резистентность
тахикардии к антиаритмическому лечению.
У мозгового натриуретического пептида (несиритида) выявлен повышенный аритмогенный потенциал, что нежелательно при рецидивирующих желудочковых и наджелудочковых аритмиях.
По сравнению с добутамином левосимендан увеличивает риск ФП й и желудочковой
экстрасистолии, возможно связанный с гипокалиемией (SURVIVE).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: нитропруссид натрия, нитроглицерин,
симпатомиметики, эналаприлат.
При тахикардии часто снижается АД, поэтому вазодилататоры могут вызвать сильную артериальную гипотензию вплоть до шока.
Симпатомиметики во время приступа тахикардии противопоказаны, поскольку повышают частоту наджелудочковой и желудочковой тахикардии, а также способствуют развитию рефрактерности к антиаритмическому лечению.
В случае синусового ритма у пациентов с декомпенсацией СН введение симпатомиметика добутамина повышало частоту желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков, по сравнению с натрийуретическим пептидом (несиритид), который блокирует симпатическую активность.
Другие заболевания и состояния
Печеночная недостаточность
У пациентов с острой декомпенсацией СН в 46% случаев выявляют изменение биохимических тестов: изолированное повышение щелочной фосфатазы в 11%, изолированное повышение трансаминаз — в 26%, повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз — в 9% случаев (Nikolaou M. et al., 2013). Повышение активности щелочной
фосфатазы коррелирует с симптомами застоя и давления наполнения справа, возрастание активности трансаминаз связано с гипоперфузией, а оба показателя влияют на 3месячную смертность (SURVIVE, 2013).
Гипопротеинемия и вторичный гиперальдостеронизм при циррозе печени способствуют задержке жидкости и усиливают СН.
В случае назначения лекарственных препаратов при печеночной недостаточности
будет полезна информация, представленная в табл. 8.2.
190
Таблица 8.2
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Дигоксин
ИАПФ
Нитропруссид натрия
Фуросемид
Доза снижается
Нитроглицерин
Добутамин, допамин
Левосимендан
Почечная недостаточность
У пациентов с острой СН, особенно при низком АД, может существенно ухудшиться
функция почек.
При остронефритическом и нефротическом синдромах, острой и хронической ПН может развиться отек легких преимущественно вследствие задержки жидкости. Кроме того,
при тяжелой ПН имеет место токсическое воздействие на альвеоло-капиллярный барьер с нарушением проницаемости легочной мембраны, альвеолярным отеком легких и
снижением альвеоло-капиллярной диффузии кислорода. Этот вариант отека легких рассматривают в рамках респираторного дистресс-синдрома.
Задержка жидкости при острой ПН тесно ассоциируется со смертностью, а диуретическая терапия улучшает водный баланс, но не влияет существенно на смертность
(FACTT; Ho K.M., 2006). Большие дозы фуросемида помогают в стимуляции диуреза, но
повышается риск ототоксичности (Cantarovich F. et al., 2004).
При ПН снижается информативность мозгового натрийуретического пептида, который применяется для лабораторной диагностики острой одышки.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: фуросемид.
Фуросемид применяют для увеличения диуреза и уменьшения гиперволемии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: допамин, нитроглицерин, эналаприлат.
Нитроглицерин и эналаприлат снижают гидростатическое давление.
Низкие дозы допамина не уменьшают застой и не улучшают функцию почек при
острой СН и почечной дисфункции при добавлении к диуретической терапии (ROSE,
2013). Инфузия низких доз допамина не предупреждает развития острого повреждения
почек у пациентов в критических состояниях (ANZICS). Более того, низкие дозы допамина могут ухудшить перфузию почек при остром повреждении почек (Lauschke A. et al.,
2006).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин, нитропруссид натрия.
Дигоксин малоэффективен, и даже опасен, поскольку возрастает риск передозировки.
Применение нитропруссида натрия ограничено опасностью токсического действия цианидов. Для устранения токсического влияния нитропруссида натрия рекомендуют тиосульфат и цианкобаламин (витамин В12).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики наркотические, несиритид.
Наркотические средства угнетают дыхательный центр. Несиритид в 1,5 раза повышает риск ухудшения функции почек у пациентов с острой декомпенсацией СН, но не
потребности в диализе.
Низкие дозы несиритида не уменьшают застой и не улучшают функцию почек при
острой СН и почечной дисфункции при добавлении к диуретической терапии (ROSE,
2013).
Особенности диагностики
Рекомендуемые уровни оценки NT-proBNP для уточнения причины одышки могут
быть ошибочными у пациентов с ПН в связи с повышением уровня гормона при снижении выведения через почки. Поэтому диагностический уровень NT–proBNP, предполагающий сердечную природу, должен быть выше 1200 пг/мл (PRIDE). Диагностический уровень BNP мало зависит от функции почек.
191
Особенности лечения ПН
В случае декомпенсации СН с рефрактерными отеками и застоем ультрафильтрация
позволяет вывести избыток жидкость, однако возможно повышения риска заместительной терапии и даже смертности (Patarroyo M. et al., 2012).
Методом выбора в лечении уремического отека легкого является гемодиализ с режимом ультрафильтрации.
У пациентов с выраженной дисфункцией почек и высоким риском гемодиализа необходимо максимально избегать внутривенных периферических катетеров.
Если есть выраженная гипопротеинемия (при нефротическом синдроме), то для повышения онкотического давления вводят альбумин или плазму. Хотя это и способствует
повышению уровня креатинина, но в данной ситуации отек легких более опасен.
Для удаления жидкости и токсических веществ используют лаксативы (ксилит, сорбит).
Дозы препаратов при ПН
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 8.3.
Нет необходимости изменять дозу нитроглицерина, фуросемида, добутамина, допамина.
Таблица 8.3
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Доза препарата / интервал приема
Дигоксин
Меперидин
Морфин
Нитропруссид
Эналаприлат
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
25–50% через 24 ч
75%
75%
100%
100%
10–50% через 24–48 ч
50%
50%
Не показан
50%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Глава 9 . Приступ тахикардии
В случае развития приступа тахикардии, сопровождающегося симптоматической артериальной гипотензией, ОСН, ангинозными болями или нарушением мозгового кровообращения показана электроимпульсная терапия. В менее тяжелых случаях обычно
применяют медикаментозные препараты, представленные в табл. 9.1.
Таблица 9.1
Классификация антиаритмических препаратов для купирования тахиаритмии
Класс
1А класс
1В класс
1С класс
Бета-блокаторы
3 класс
Антагонисты кальция
Другие препараты
Препараты
Хинидин, дизопирамид, прокаинамид, гилуритмал
Лидокаин
Пропафенон, этацизин
Пропранолол, атенолол, метопролол, эсмолол
Амиодарон, ибутилид
Верапамил, дилтиазем
Аденозин, вернакалант, сульфат магния, препараты
калия, дигоксин
192
Сердечно-сосудистые заболевания
Артериальная гипотензия
Причиной низкого АД в большинстве случаев является сама тахикардия, поэтому при
отсутствии возможности проведения ЭИТ, необходимо назначать антиаритмические
препараты, несмотря на их антигипертензивное действие. В связи с этим влияние антиаритмических препаратов на АД имеет относительное значение.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин, лидокаин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс (этацизин, пропафенон),
амиодарон, вернакалант.
Препараты 1А и 1С класса снижают АД при внутривенном введении. Прокаинамид является вазодилататором, поэтому его нужно вводить медленно (< 20 мг/мин). Одновременно с введением препарата можно повысить АД с помощью инфузии. Иногда добавляют небольшие дозы вазоконстрикторов (мезатон).
Внутривенное введение амиодарона, особенно быстрое, в 20–26% сопровождается
недозозависимым снижением АД.
В исследованиях зарегистрировано несколько случаев развития выраженной гипотензии и кардиогенного шока при введении вернакаланта для восстановления синусового ритма у пациентов с недавней ФП (ACT 5). В этой связи Европейское медицинское
агенство не рекомендовало вводить антиаритмические препараты 1 и 3 классов в течение 4 часов после введения вернакаланта.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Антагонисты кальция и бета-блокаторы относятся к антигипертензивным средствам.
Вместе с тем, при наджелудочковой тахикардии часто назначение бета-блокаторов
или антагонистов кальция приводит к увеличению сердечного выброса и повышению
АД.
Есть рекомендация вводить препараты кальция перед верапамилом (например, 1–
10 мл кальция хлорида или глюконата). Антиаритмический эффект не снижается, а антигипертензивное действие уменьшается.
Особенности лечения артериальной гипотензии
Традиционное лечение артериальной гипотензии с помощью симпатомиметиков и
инфузии жидкости может ухудшить состояние пациентов. Симпатомиметики приводят к
повышению частоты тахикардии и возрастанию резистентности аритмии к лечению, а
инфузия жидкости увеличивает риск отека легких.
Если после восстановления синусового ритма бета-блокирующими препаратами
(амиодарон, бета-блокаторы, пропафенон) сохранится артериальная гипотензия, то
нужно учитывать изменение эффекта симпатомиметиков.
При подготовке к ЭИТ среди анестезирующих средств предпочитают кеталар, повышающий АД. Заслуживает внимания и натрия оксибутират, который мало влияет на АД.
Препараты барбитуровой кислоты (гексенал, тиопентал-натрий) менее желательны, поскольку снижают АД. К тому же для предупреждения ваготонических реакций (ларингоспазм) требуется предварительное введение атропина, что может усилить частоту
наджелудочковой тахикардии.
Комбинированная терапия
Нельзя использовать бета-блокаторы одновременно с симпатомиметиками (норадреналин, адреналин, допамин), так как может резко повыситься АД за счет альфа-адреностимулирующего действия. Кроме того, при лечении симпатомиметиками (допамин,
добутамин, норадреналин) изменяется эффект бета-блокаторов, пропафенона и амиодарона.
193
Другие аритмии
Дисфункция синусового узла
Редкий синусовый ритм предрасполагает к развитию пароксизмальных тахикардий,
которые встречаются в 36–44% случаев, причем в 80–90% это приступы ФП. Такое сочетание называют синдромом брадикардии-тахикардии.
Практически все антиаритмические препараты угнетают автоматизм синусового узла
с риском выраженной брадикардии, вплоть до полной остановки синусового узла.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лидокаин, амиодарон, гилуритмал.
Среди антиаритмических препаратов меньше подавляют автоматизм синусового
узла лидокаин и гилуритмал.
Брадикардитический эффект при внутривенном введении амиодарона меньше, чем
при пероральном, в связи с симпатической активацией вследствие вазодилатации.
Амиодарон у пациентов без дисфункции синусового узла при внутривенном введении в 2–3% вызывает брадиаритмию, требующую иногда временной кардиостимуляции.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, антагонисты кальция,
аденозин, бета-блокаторы.
Указанные антиаритмические препараты при синусовой брадикардии весьма опасно
назначать парентерально. Дилтиазем слабее угнетает синусовый узел, чем верапамил.
Следует отметить кратковременность действия эсмолола и АТФ.
Особенности лечения дисфункции синусового узла
Проведение эффективной антиаритмической терапии возможно только при наличии
кардиостимулятора. В противном случае, опасность остановки синусового узла заставляет предпочесть сохранение тахикардии, при которой лишь контролируется ЧСС.
Следует учитывать, что препараты 1С класса могут в 3 раза повысить порог кардиостимуляции.
При дисфункции синусового узла противопоказана ЭИТ из-за угрозы асистолии, а вот
купирование реципрокных тахикардий с помощью кардиостимуляции безопасно.
Проксимальная атриовентрикулярная блокада
При наджелудочковой тахикардии умеренная АВ блокада является благоприятным
фактором, так как снижается частота желудочкового ответа. Купирование аритмии в
этом случае часто не требуется. Назначение антиаритмических средств при желудочковых аритмиях требует учета их влияния на проводящую систему сердца.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лидокаин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс.
При полной АВ блокаде опасны препараты 1А и 1С класса, которые подавляют узловые и желудочковые водители ритма.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (этацизин, пропафенон), амиодарон,
антагонисты кальция, бета-блокаторы.
Антагонисты кальция, бета-блокаторы, амиодарон, этацизин и пропафенон подавляют проведение в АВ узле и опасны при имеющемся нарушении проведения.
Особенности купирования тахикардии при АВ блокаде
Перед введением антиаритмических препаратов при сопутствующей АВ блокаде
обычно требуется постановка электрода в правый желудочек с целью проведения, в
случае необходимости, временной кардиостимуляции.
194
Нарушение внутрижелудочковой проводимости, дистальная атриовентрикулярная блокада
При наджелудочковой тахикардии с блокадой ножки пучка Гиса следует различать
«тахизависимое» нарушение проведения, обычно по правой ножке, которое не представляет опасности. В случае имевшейся исходно внутрижелудочковой блокаде при купировании тахикардии с помощью некоторых антиаритмических препаратов повышается риск полной дистальной АВ блокады и фибрилляции желудочков.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон.
Амиодарон мало влияет на проведение по системе Гиса-Пуркинье.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
лидокаин.
Бета-блокаторы и антагонисты кальция уменьшают проведение только в АВ соединении и мало влияют на проводимость в дистальных отделах. Однако трудности определения уровня блокады без регистрации гисограммы и возможность распространенного поражения проводящей системы требует осторожного применения этих средств.
Лидокаин может снизить проводимость по системе Гиса-Пуркинье.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс.
Препараты 1А и 1С групп применять очень опасно, так как они подавляют проведение импульса по проводящей системе в желудочках. Некоторые специалисты считают
допустимым использование этих средств при отсутствии АВ блокады, но при расширении QRS более чем на 25% от исходной величины их следует отменить.
При передозировке прокаинамида применяют соду (4% 100 мл).
Особенности купирования тахикардии при внутрижелудочковой блокаде
Опасность прогрессирования нарушения проведения вплоть до полной АВ блокады
и асистолии заставляет вводить электрод в правый желудочек с целью временной кардиостимуляции, в случае необходимости.
Дополнительные пути проведения
При наличии пучка Кента наджелудочковые тахикардии встречаются в 40–80% случаев, из них 70–80% составляют реципрокные АВ тахикардии, 10–32% — ФП, 5% — трепетание предсердий.
Особенно опасной является ситуация с ФП или трепетанием предсердий при «быстром» ДП, поскольку при высокой частоте возбуждения желудочков реальной становится
угроза возникновения фибрилляции желудочков. Следует отметить также возможность
перехода реципрокной тахикардии в ФП.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, амиодарон.
Препараты 1А класса, 1С класса и амиодарон способны блокировать ДП. В случае
ФП и трепетания предсердий следует учитывать холинолитический эффект препаратов
1А класса, способствующий ускорению проведения импульсов по АВ соединению.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лидокаин.
Лидокаин не замедляет существенно проведение по ДП, более того, при ФП возможно даже увеличение ЧСС.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы,
аденозин, дигоксин.
Антагонисты кальция, бета-блокаторы и дигоксин могут ускорить проведение по
пучку Кента, что очень опасно при ФП. В то же время верапамил очень эффективен для
купирования ортодромной тахикардии — самой частой тахиаритмии при синдроме
WPW. Отметим, что внутривенное введение 12 мг АТФ при ортодромной тахикардии в
12% случаев вызывает ФП.
195
Синдром удлиненного интервала QT
Удлинение интервала QT чаще обусловлено лекарственными воздействиями, брадиаритмиями, нарушениями электролитного баланса или органическим поражением
миокарда. На этом фоне могут возникнуть весьма опасные, часто рецидивирующие, двунаправленно-веретенообразные ЖТ, которые нередко переходят в фибрилляцию желудочков (синдром удлиненного интервала QT). Продолжительность интервала QTс >
500–525 мс считается опасной, а > 600 мс почти всегда приводит к ЖТ.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: магнезия.
Внутривенное введение магнезии обычно быстро купирует двунаправленно-веретенообразную ЖТ.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симптотимиметики.
Повышение ЧСС с помощью инфузии симпатомиметиков предупреждает рецидивы
(брадизависимых) двунаправленно-веретенообразной ЖТ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс, 3 класс (амиодарон, бретилия
тозилат), антагонисты кальция, лидокаин.
Лидокаин и бретилий малоэффективны при двунаправленно-веретенообразной ЖТ.
Иногда эффективен верапамил.
Пропафенон может немного удлинять интервал QT, однако двунаправленно-веретенообразная ЖТ развивается крайне редко.
Хотя амиодарон при длительном применении увеличивает интервал QTс, этот эффект не наблюдается во время внутривенного введения.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс.
Препараты 1А класса увеличивают интервал QT и могут быть опасны.
Инфаркт миокарда
Ишемия и некроз миокарда создают благоприятные условия для возникновения
аритмий. Чаще всего встречаются ЖТ (10–40%) и фибрилляция желудочков (4–18%).
Сама тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде и способствует увеличению зоны некроза, что требует ее купирования. Однако при активно текущем патологическом процессе в миокарде восстановить ритм медикаментозно нередко трудно.
Кроме того, повышается риск побочного действия антиаритмических препаратов (коллапс, ОСН, нарушения проводимости). Нередко через несколько часов, по мере уменьшения периинфарктной зоны, желудочковая тахикардия спонтанно купируется.
Во время наджелудочковой тахикардии и несколько дней после аритмии может сохраняться депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т при отсутствии поражения
коронарных артерий.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы снижают летальность и ограничивают зону некроза при ИМ, однако
эффективность этих препаратов для купирования ЖТ и фибрилляции желудочков невелика.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: «поляризующая смесь».
В некоторых случаях причиной тахикардии является снижение содержания калия в
миокарде.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, антагонисты кальция, лидокаин,
магнезия.
Антагонисты кальция относятся к антиангинальным средствам, но существенного влияния на величину зоны некроза и летальность при ИМ не оказывают.
В ряде работ отмечали снижение уровня магния в крови и антиаритмический эффект
введения сульфата магния. Однако эти результаты последующих исследований не подтвердили первоначальных результатов (ISIS-4). По данным регистра ИМ в США назначение магнезии даже сопровождалось повышением летальности.
196
Лидокаин используют при желудочковых аритмиях и угрозе развития фибрилляции
желудочков, поскольку не обладает серьезными гемодинамическими побочными эффектами. Польза профилактического введения лидокаина не доказана — частота фибрилляции желудочков снижается, а асистолии возрастает.
Амиодарон является ведущим аритиаритмиком для лечения ЖТ и ФП у пациентов с
ИМ (AHA/ACC, 2004). Амиодарон расширяет коронарные сосуды вследствие прямого
влияния на гладкие мышцы сосудов, блокады кальциевых каналов и альфа-адренорецепторов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, аденозин, дигоксин.
Введение препаратов 1А класса требуют осторожности, поскольку снижается АД и
сократимость миокарда. Прокаинамид рекомендуют вводить со скоростью не выше 20
мг/мин. У препаратов 1С класса имеется сильное аритмогенное действие, и они применяются только при жизнеопасных тахикардиях при неэффективности других средств.
Дигоксин можно использовать лишь для контроля ЧСС при ФП, хотя в случае нормальной сократимости миокарда следует предпочесть бета-блокаторы или антагонисты
кальция. Опасность дигоксина при ИМ связана с повышенным риском передозировки и
возрастанием потребности миокарда в кислороде. Высокие дозы дигоксина могут повысить риск фибрилляции желудочков при ЭИТ.
Аденозин является сильным вазодилататором и используется для провокации ишемии миокарда в тестах.
Особенности лечения аритмии
При рецидивах устойчивой ЖТ рекомендуют, прежде всего, провести ангиографию и
реваскуляризацию миокарда (коронарное шунтирование, ангиопластика), а также аневризмэктомию.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 9.2.
Таблица 9.2
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
Амиодарон
Варфарин
Амиодарон
Гепарин
Морацизин
Этацизин
Фентанил
Прокаинамид
Нитраты
Пропафенон
Варфарин
Хинидин
Нитроглицерин
Хинидин
Варфарин
Эсмолол
Морфин
Эффект
Усиление действия вафрарина — дозу снижают на 1/3–1/2
Амиодарон нельзя вводить одновременно с гепарином
Не сочетаются производные фенотиазина и
фентанил
Нитраты усиливают антигипертензивное действие прокаинамида
Повышение концентрации варфарина на 39%
На фоне приема хинидина нитроглицерин может вызвать ортостатический коллапс, поэтому
после употребления нитроглицерина нужно
30–40 мин полежать
Усиление действия вафрарина — дозу снижают на 1/3–1/2
Повышение концентрации эсмолола в крови на
46%
Cердечная недостаточность
Выраженная тахикардия может привести к недостаточному наполнению желудочков
во время непродолжительной диастолы и снижению сердечного выброса с клиникой СН.
197
Вместе с тем, изолированная недавно возникшая тахиаритмия редко вызывает симптомы застоя (влажные хрипы в легких, гидороторакс, отеки ног). В этих случая аритмия
может быть вторичной вследствие тромбоэмболии легочной артерии, малосимптомного
ИМ или другого заболевания сердца. При наличии поражения миокарда ЛЖ во время
тахиаритмии может развиться даже отек легкого.
Методом выбора купирования тахикардии при острой СН является ЭИТ, поскольку
она эффективнее и безопаснее медикаментозного лечения.
При назначении антиаритмических препаратов нужно учитывать их влияние на сократимость миокарда, но все–таки не забывать, что именно сама тахикардия обычно
вносит решающий вклад в развитие СН и поэтому необходимо вводить наиболее эффективные препараты. Следовательно, данная ниже классификация препаратов по их
влиянию на сократимость миокарда имеет относительное значение.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин, бретилия тозилат.
Лишь дигоксин и бретилия тозилат обладают положительным инотропным действием, однако область их применения весьма ограничена.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, 3 класс (амиодарон, дофетилид),
гилуритмал.
У лидокаина и гилуритмала снижение сократимости миокарда выражено незначительно.
При выраженной СН с отеками следует снизить дозу лидокаина на 40%, поскольку
уменьшается объем распределения препарата.
Хотя амиодарон немного снижет сократимость миокарда (на 17–19%), но сердечный
выброс возрастает вследствие периферической вазодилатации. Дозу амиодарона при
дисфункции ЛЖ не изменяют.
Дофетилид практически не влияет на сократимость миокарда. Показана способность
инфузии магнезии (40 ммоль/сут) стабилизировать процессы реполяризации (вариативность QT интервала), которые могут быть субстратом аритмии.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (этацизин, пропафенон), 3 класс
(ибутилид), прокаинамид.
Указанные препараты обладают умеренным отрицательным инотропным действием.
Дозу прокаинамида при выраженной СН у пациентов старше 70 лет уменьшают на 50%.
При очень низкой фракции выброса (< 20%) ЛЖ повышается артимогенность препаратов, например, ибутилид в 3–5,4% случаев вызывает устойчивую полиморфную желудочковую тахикардию.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, антагонисты кальция,
дизопирамид.
Бета-блокаторы, антагонисты кальция и дизопирамид достаточно сильно подавляют
сократимость миокарда. В то же время, при отеке легких, связанном с наджелудочковой
тахикардией, можно и часто нужно вводить бета-блокаторы или антагонисты кальция.
Это позволяет за счет снижения ЧСС вывести больного из отека легкого. Лишь при выраженном поражении миокарда после купирования аритмии отрицательный инотропный
эффект препаратов может быть существенным.
Особенности лечения сердечной недостаточности
Традиционное лечение острой СН с помощью симпатомиметиков, диуретиков и вазодилататоров может лишь усугубить состояние больного.
При подготовке к ЭИТ следует предпочесть анестезирующие препараты кеталар или
натрия оксибутират, которые повышают сократимость миокарда. Напротив, препараты
барбитуровой кислоты (гексенал, тиопентал натрий), снижают сократимость миокарда.
198
Другие заболевания и состояния
Алкогольные расстройства
Острая алкогольная интоксикация
Во время алкогольной интоксикации нередко развиваются тахикардии, обычно в
виде ФП. Реже регистрируется трепетание предсердий, предсердная, АВ или желудочковая тахикардии.
Возникновение данного «синдрома праздничного сердца» может быть ранним признаком алкогольной кардиомиопатии. При недавно возникшей ФП примерно в одной
трети случаев не находят поражения сердца и около 30% этих пациентов часто употребляет алкоголь.
Если нет выраженных нарушений гемодинамики, то обычно ограничиваются наблюдением или вводят препараты калия и магния. После уменьшения интоксикации аритмии обычно спонтанно проходят.
В случае необходимости назначения антиаритмических препаратов нужно учитывать
взаимодействие этанола и лекарственных средств.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: калий, магнезия.
Нередко имеется дефицит калия и магния, способствующий возникновению аритмий.
Если уровень калия в плазме нормальный, то вводят 60–100 ммоль/сут, а в случае гипокалиемии — 100–140 ммоль/сут. При гипомагниемии используют магнезию, например,
2–4 мл 25% магния сульфата внутримышечно 4 раза в течение 2 дней.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс, антагонисты кальция, лидокаин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (прокаинамид, дизопирамид),
амиодарон, бета-блокаторы.
При употреблении алкоголя усиливается отрицательный инотропный и антигипертензивный эффект бета-блокаторов, повышается риск гипогликемических реакций. Алкоголь снижает эффект прокаинамида (увеличение печеночного метаболизма), дизопирамида, амиодарона. Усиливается гипогликемическое действие дизопирамида.
Абстинентный синдром
Во время абстиненции нередко встречаются тахикардии, обычно в виде ФП. Не случайно, частота возникновения аритмий заметно выше после праздников.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, калий, магний.
При абстинентном синдроме повышается уровень катехоламинов, происходит перераспределение калия в организме и снижается его концентрация в миокарде. В этих
случаях обычно ограничиваются введением препаратов калия, что в 60% является достаточным. Если уровень калия в плазме нормальный, то вводят 60–100 ммоль/сут, а в
случае гипокалиемии — 100–140 ммоль/сут. При гипомагниемии используют магнезию
(2–4 мл 25% магния сульфата внутримышечно 4 раза в течение 2 дней).
В случае наджелудочковой тахикардии обычно контролируют ЧСС с помощью бетаблокаторов, купирующих симпатикотонические реакции при абстинентном синдроме.
НЕйТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, 3 класс (амиодарон), антагонисты
кальция.
Комбинированная терапия
Диазепам, широко применяемый для лечения абстинентного синдрома, усиливает
действие аденозина на синусовый узел и АВ соединение.
199
Беременность
В случае снижения АД во время приступа тахиаритмии может появиться брадикардия у плода, что требует немедленного восстановления ритма с помощью антиаритмических препаратов или ЭИТ, в противном случае показано экстренное родоразрешение
(кесарево сечение).
Кратковременное использование антиаритмических препаратов для купирования
тахикардии при беременности значительно безопаснее, чем длительная профилактическая терапия.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аденозин, 3 класс (амиодарон), бета-блокаторы,
лидокаин, прокаинамид.
Бета-блокаторы безопасны, однако нужно учитывать способность усиливать сократимость матки. При кратковременном применении амиодарон достаточно безопасен.
Кратковременное действие и отсутствие данных о серьезных побочных эффектах
позволяют использовать аденозин у беременных для прекращения, в первую очередь,
реципрокных атриовентрикулярных тахикардий (Kamberi L. et al., 2010).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (пропафенон, этацизин),
антагонисты кальция, ибутилид, хинидин.
Ибутилид и этацизин мало изучены у беременных. Хинидин в настоящее время редко
применяется для купирования ФП, поскольку требуются достаточно большие дозы препарата, которые повышают сократимость матки.
Верапамил при внутривенном введении может вызвать достаточно стойкую гипотензию со снижением кровоснабжения плода.
Особенности проведения ЭИТ
Следует отметить относительную безопасность ЭИТ. Только ничтожная энергия
электрического разряда достигает плода, но амниотическая жидкость хороший проводник электричества, поэтому необходимо мониторное наблюдение за состоянием плода.
Бронхиальная обструкция
Примерно в половине случаев бронхообструктивного синдрома встречаются тахиаритмии, чаще всего при тяжелой дыхательной недостаточности. Среди тахиаритмий преобладают ФП, трепетание предсердий и полиморфная предсердная тахикардия. Факторами,
способствующими возникновению аритмий, являются гипоксия, перегрузка миокарда и
аритмогенный эффект бронходилататоров.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: магнезия.
У некоторых больных с резистентной к лечению астмой эффект оказывает внутривенное введение магнезии. Кроме того, магнезия усиливает эффект сальбутамола, ингалируемого через небулайзер.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, антагонисты кальция.
Препараты 1А класса (хинидин, дизопирамид) обладают умеренным холинолитическим действием, однако исследований, подтверждающих клинический эффект недостаточно.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 3 класс (амиодарон, бретилия тозилат), АТФ,
лидокаин, пропафенон.
Амиодарон обладает свойством бета-блокатора и при внутривенном введении может вызвать усиление бронхиальной обструкции. Лидокаин хотя и блокирует вагус–опосредованную бронхоконстрикцию, способен угнетать дыхательный центр.
Аденозин за счет холинергического эффекта, а бретилий за счет симпатолитического
действия могут вызвать бронхоспазм.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.
Бета-блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию. Даже селективные препараты (атенолол, метопролол) при внутривенном введении могут быть опасны. Заметим,
200
что при ХОБЛ бронхоспастический компонент играет менее существенную рол, чем при
астме.
При лекарственном бронхоспазме, вызванном бета-блокаторами, требуется назначить ингаляционные холинолитики. Лечение лекарственного бронхоспазма теофиллином и большими дозами симпатомиметиков достаточно опасно.
Особенности проведения кардиоверсии
Если необходимо провести ЭИТ, то при выборе наркоза необходимо учитывать ваготоническую реакцию препаратов барбитуровой кислоты (гексенал, тиопентал–
натрий). Предпочтение следует отдать кеталару или натрия оксибутирату. Из наркотических анальгетиков, которые используются для премедикации, морфин имеет наиболее выраженное ваготоническое действие. Меньше повышает тонус парасимпатической
нервной системы тримеперидин.
Комбинированная терапия
Теофиллин является антагонистом аденозина и в случае применения этого препарата пациентом требуется назначение больших доз АТФ. Дипиридамол может быть полезен при аритмиях, вызванных теофиллином. Амиодарон нельзя смешивать с теофиллином ввиду образования преципитатов.
Интоксикация сердечными гликозидами
Многие исследования показывают, что дигоксин у больных с СН при их постоянном
приеме достаточно эффективны и в небольших дозах. Иногда на практике все еще
встречаются случаи передозировки сердечными гликозидами. Среди тахиаритмий чаще
всего встречаются наджелудочковые тахикардии иногда в сочетании с атриовентрикуляной блокадой или дисфункцией синусового узла. После отмены дигоксина побочные
эффекты проходят обычно через 2–3 дня, а после отмены дигитоксина — через 5–7
дней.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты калия, фенитоин.
Фенитоин подавляет поздние следовые деполяризации и является препаратом выбора при триггерных тахикардиях, обусловленных гликозидной интоксикацией. Кроме
того, фенитоин повышает метаболизм сердечных гликозидов.
Поскольку аритмии связаны со снижением содержания калия в миокарде, то необходимо назначать препараты калия даже при нормальном их уровне. Внутривенное введение препаратов калия проводят при калиемии < 4 ммоль/л, а у больных с выраженной
брадикардией или АВ блокадой 2 степени — при калиемии < 3 ммоль/л. Такая осторожность связана с угнетающим действием сердечных гликозидов и препаратов калия на
функцию синусового узла и АВ проведение.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лидокаин.
При желудочковых аритмиях применяют лидокаин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (дизопирамид, гилуритмал,
прокаинамид), этацизин, бета-блокаторы, дилтиазем.
Указанные препараты можно использовать лишь при отсутствии дисфункции синусового узла. В случае проксимальной атриовентрикуляной блокады не показаны бета-блокаторы и антагонисты кальция.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, верапамил, пропафенон, хинидин.
Данные препараты повышают концентрацию сердечных гликозидов на 50–75%.
Немедикаментозное лечение тахиаритмий
Следует отметить опасность ЭИТ, поскольку повышается риск фибрилляции желудочков. Также не показаны вагусные пробы из-за риска угнетения синусового узла.
201
Особенности лечения гликозидной интоксикации
Для коррекции гликозидной интоксикации лучше назначить антитела к дигоксину (дигибид, дигиталис-антидот). Также применяют энтеросорбенты (активированный уголь, холестирамин, полифепан, энтеродез) при передозировке дигитоксина. Экстракорпоральные методы (гемосорбция, плазмаферез) при длительном применении сердечных гликозидов малоэффективны, так как препараты уже распределились в тканях. Есть рекомендации применять унитиол и трилон Б.
Печеночная недостаточность
Метаболические изменения при циррозе печени и печеночной недостаточности
предрасполагают к возникновению тахиаритмий. Цирротическая кардиомиопатия характеризуется, наряду с дисфункцией ЛЖ, удлинением интервала QT с повышенным
риском двунаправленно-веретенообразной ЖТ.
При печеночной недостаточности необходимо учитывать снижение метаболизма в
печени некоторых антиаритмических препаратов.
Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 9.3.
Таблица 9.3
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Бета-блокаторы (атенолол)
Прокаинамид
Доза снижается
Бета-блокаторы (пропранолол, метопролол)
1А класс (дизопирамид, хинидин)
Лидокаин,
Пропафенон
Амиодарон
Почечная недостаточность
В случае ПН аритмия является обычно следствием токсического воздействия повышенного содержания продуктов метаболизма на сердце, поэтому антиаритмическое лечение при сохранении почечной дисфункции нередко малоэффективно. В случае наджелудочковой тахикардии можно ограничиться лишь контролем ЧСС.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: лидокаин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, амиодарон, антагонисты
кальция, аденозин, бета-блокаторы.
Гиперкалиемия усиливает негативное влияние большинства антиаритмических препаратов на синусовый узел и проводящую систему.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: «поляризующая смесь», препараты калия.
Риск асистолии вследствие гиперкалиемии и гиперкалигистии при ПН весьма реален.
Дозы препаратов при ПН
Дозы амиодарона, бета-блокаторов (пропранолол, метопролол), верапамила, дилтиазема, лидокаина, пропафенона и хинидина не изменяются.
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 9.4.
Таблица 9.4
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Атенолол
Бретилий
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
50%
25%
25–50%
25%
202
Дизопирамид
Прокаинамид
25–50%
75%
10–25%
50%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Другие болезни внутренних органов
Глава 10 . Бронхиальная обструкция
Бронхиальная обструкция чаще всего связана с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При
этой патологии часто применяют бронходилатирующие и противовоспалительные препараты (табл. 10.1).
Для коррекции внелегочных проявлений аллергии используются антигистаминные
препараты.
Таблица 10.1
Препараты, применяемые при лечении бронхообструктивных заболеваний
Группа
БРОНХОДИЛАТАТОРЫ
Препараты
Короткодействующие: сальбутамол, фенотерол
Длительнодействующие: сальметерол, форматерол
Холинолитики
Ипратропиума бромид, тиотропиума бромид
Метилксантины
Теофиллин
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ингаляционные: беклометазон, триамцинолон, будесонид
Кортикостероиды
Пероральные: метилпреднизолон, преднизолон, триамцинолон
Кромогликаты
Кромолин натрия, недокромил
Антилейкотриеновые Зилеутон, зафирлукаст, монтелукаст
Ингилиторы
Рофлумиласт
фосфодиэстеразы–4
1 поколение: диазолин, дипразин, дифенгидрамин, клемастин, фенбензамин, ципрогептадин, хлорапирамин
Антигистаминные
2 поколение: терфенадин, астемизол, лоратадин, акривастин, эбастин
Симпатомиметики
Заметим, что при ингаляции кортикостероидов 10–30% дозы препарата попадает в
легкие и практически все количество всасывается в кровь. Около 80% ингалируемых
кортикостероидов проглатывается, а далее всасывается из кишечника (1–20%).
Желудочно-кишечные заболевания
Гастродуоденальные язвы
Сопутствующая ХОБЛ связана с повышением в 1,7 раза 30-дневной летальности пациентов с перфорированной гастродуоденальной язвой и в 1,6 раза с язвенным кровотечением.
При сочетании бронхиальной обструкции с гастродуоденальными язвами следует
учитывать влияние препаратов на слизистую желудочно-кишечного тракта.
203
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты, кортикостероиды
ингаляционные, кромогликаты, холинолитики.
Ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах могут вызвать системные побочные эффекты. Во время обострения астмы или ХОБЛ следует предпочесть пероральному приему введение кортикостероидов через небулайзер с сопоставимым эффектом.
У кромогликата натрия выявлен антисекреторный эффект, связанный со стабилизацией тучных клеток и снижением выделения гистамина.
Слабый системный эффект ингаляционных холинолитиков не позволяет существенно снизить секрецию соляной кислоты.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: рофлумиласт, теофиллин.
Теофиллин может вызвать обострение язвенной болезни или ухудшить течение заболевания, а в высокой дозе (> 10 мг/кг) ранним признаком интоксикации является тошнота и рвота. Препарат противопоказан при обострении язвенной болезни.
Рофлумиласт может вызвать гастроинтестинальные симптомы (боли в животе, тошноту, снижение аппетита, диарею) в 16% случаев (Oba Н. et al., 2013).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды пероральные.
Пероральные кортикостероиды, особенно преднизолон, не показаны при язвенной
болезни.
Особенности лечения язвенной болезни
Следует учитывать, что эффект Н2-блокаторов значительно снижается у курильщиков.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 10.2.
Таблица 10.2
Комбинированная терапия
Препарат
Теофиллин
Препарат
Кларитромицин
Терфенадин
Астемизол
Кларитромицин
Рокситромицин
Эритромицин
Эффект
Снижение метаболизма теофиллина
Снижение активности печеночного фермента
CYP3A4 и метаболизма антигистаминных препаратов с повышением риска синдрома удлиненного интервала QT
Желудочно-пищеводный рефлюкс
У пациентов с астмой частота Желудочно-пищеводного рефлюкса выше примерно в
3 раза, чем среди пациентов без астмы. Желудочно-пищеводный рефлюкс выявляют у
50% больных с ночной астмой и астмой, плохо поддающейся лечению, а также у 20%
пациентов с ХОБЛ.
Заброс желудочного содержимого в пищевод может провоцировать бронхообструктивные реакции, связанные с микроаспирацией или ваготонией. С другой стороны,
бронхиальная обструкция приводит к повышению внутрибрюшного давления, что способствует появлению Желудочно-пищеводного рефлюкса.
При «пищеводной астме» в 30% случаев типичные признаки регургитации (изжога,
отрыжка, боль) отсутствуют и астма может быть единственным проявлением Желудочно-пищеводного рефлюкса. Для дифференциальной диагностики подобных состояний используют ИПП (омепразол) в течение 1–2 мес., а если сомнения остаются, то проводится суточная РH-метрия.
Роль асимптомных Желудочно-пищеводных рефлюксов не нужно преувеличивать,
т.к. их наличие не влияет существенно на симптомы астмы и потребность в медикаментах. Дистальные асимптомные рефлюксы, в отличие от проксимальных, ухудшают качество жизни пациентов.
204
У пациентов с аллергической астмой, по сравнению с неаллергической, в 4 раза повышен риск эозинофильного эзофагита, который проявляется чаще дисфагией и реже
жжением/болями в груди (Harer K.N. et al., 2013). Ингаляция кортикостероидов уменьшает симптомы эзофагита.
Инфицирование H.pylori ассоциируется со сниженным риском аллергии и астмы.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты ингаляционные,
кортикостероиды, кромогликаты, холинолитики.
Ингаляционные холинолитики и бета2-агонисты в обычных дозах мало влияют на
тонус пищеводного сфинктера.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты пероральные, теофиллин.
Теофиллин, бета2-агонисты (пероральные и ингаляционные в больших дозах) способствуют расслаблению нижнего пищеводного сфинктера и могут индуцировать симптомы Желудочно-пищеводного рефлюкса.
Особенности лечения Желудочно-пищеводного рефлюкса
Метоклопрамид повышает активность парасимпатической нервной системы и может
усилить бронхиальную обструкцию.
Назначение омепразола пациентам с плохо–контролируемой астмой не улучшило
течение легочного заболевания даже в подгруппе с документированными пищеводными
рефлюксами.
По данным мета-анализа 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применение ИПП у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью немного снизило уровень утренней пиковой скорости выдоха, но не повлияло на симптомы
астмы и не изменило качество жизни.
Комбинированная терапия
Системный эффект ингаляционных холинолитиков может ослабить эффект метоклопрамида.
Поражение печени
У пациентов с выраженным дефицитом альфа1-антитрипсина (PiZZ фенотип), проявляющимся эмфиземой легких, в 17,5% выявляют выраженный фиброз или цирроз печени (Dawwas M.F. et al., 2013).
Описаны случаи обратимого лекарственного гепатита с повышением активности печеночных ферментов и билирубина при лечении зилеутоном и высокими дозами (> 80
мг/сут) зафирлукаста. Поэтому в этих случаях рекомендуется мониторинг активности
трансаминаз, особенно в первые 3 мес. лечения.
У пациентов с астмой и активным вирусным гепатитом С может возрасти бронходилатирующий эффект ингаляционных холинолитиков, а также снизиться эффект кортикостероидов.
При нарушении функции печени требуется уменьшить дозу системных кортикостероидов, теофиллина, зафирлукаста, эбастина.
Особенности лечения вирусного гепатита
Противовирусное лечение гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином не показано в случае выраженной ХОБЛ (AASLD, 2009).
Сердечно-сосудистые заболевания
Аритмии
Дисфункция синусового узла
При наличии дисфункции синусового узла важно оценить влияние препаратов на
автоматизм синусового узла. Препараты обычно воздействуют на функцию синусового
205
узла при отсутствии его повреждения, например, при ваготонии или лекарственном поражении.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики, теофиллин, холинолитики
пероральные.
Теофиллин, пероральные симпатомиметики (эфедрин, изопреналин, орцпреналин)
и холинолитики могут уменьшить брадикардию при вторичной дисфункции синусового
узла.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты 1 поколения, бета2агонисты ингаляционные, кортикостероиды, кромогликаты, холинолитики
ингаляционные.
Ингаляционные средства в обычных дозах редко оказывают существенный эффект
на ЧСС при дисфункции синусового узла. Антигистаминные препараты 1 поколения обладают небольшим холинолитическим эффектом.
Тахиаритмии
Бронхиальная обструкция приводит к гипоксемии, перегрузке правых отделов
сердца и вегетативной дисфункции, которые повышают риск развития тахиаритмий.
Чаще всего при бронхообструктивных заболеваниях встречаются экстрасистолии, ФП и
трепетание предсердий, реже полиморфная предсердная тахикардия. Следует
помнить о возможности аритмий проявляться кашлем.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: магнезия.
Магнезия может быть эффективна при рефрактерной бронхиальной обструкции, а
также применяется для лечения двунаправленно-веретенообразной ЖТ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты (цетиризин,
фексофенадин), кортикостероиды, кромогликаты, рофлумиласт.
Высокоселективные блокаторы Н1-рецепторов цетиризин и фексофенадин не влияют существенно на интервал QT.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты (1 поколение,
астемизол, терфенадин), бета2-агонисты, теофиллин, холинолитики.
В лечении бронхиальной обструкции нужно учитывать аритмогенный эффект симпатомиметиков, холинолитиков и теофиллина. По данным исследования Saskatchewan
Cohort Study показано, что длительный прием бета2-агонистов, холинолитиков и теофиллина пациентами с ХОБЛ ассоциировался с повышением риска аритмий (в 50% фибрилляции и трепетания предсердий) в 4,5, 2,4 и 1,6 раза (Wilchesky M. et al., 2012).
Особая осторожность при назначении потенциально аритмогенных бронходилататоров требуется при наличии других факторов риска аритмий: ИБС, дисфункции ЛЖ, легочного или гипертонического сердца, врожденного ДП, брадикардии, гипертиреоза и
т.д.
При пароксизмальной тахикардии очень важно не допускать передозировки теофиллина. Аритмии значительно чаще возникают при хронической передозировке теофиллина, чем при острой (в 30 против 10%). Одним из механизмов аритмогенного эффекта
теофиллина является гипокалиемия, связанная с переходом калия в клетки. У стариков
(75 лет) вероятность жизнеопасных ситуаций, связанных с хронической передозировкой
теофиллина, в 16 раз выше, чем у пациентов 25-летнего возраста. Пациенты, принимающие теофиллин, имеют более высокий риск внезапной смерти по сравнению с пациентами, использующими бета2-агонисты. Для устранения аритмогенного эффекта теофиллина можно использовать дипиридамол.
Симпатомиметики, особенно большие дозы бета2-агонистов, введенные через небулайзер, нередко вызывают аритмии.
Употребление пациентами с бронхиальной астмой бета2-агонистов короткодействующих или пролонгированных без кортикостероидов ассоциируется с повышением летальности (SMART).
206
Одним из механизмов аритмогенного действия симпатомиметиков, в том числе и
бета2-агонистов, считают преходящую гипокалиемию и гипомагниемию. Кроме того, симпатомиметики, в том числе и селективные, увеличивают интервал QT.
Антигистаминные препараты, применяемые для лечения внелегочных проявлений
атопического синдрома, увеличивают интервал QT. Такое свойство описано у антигистаминных препаратов 1 поколения (дифенгидрамин, диазолин, дипразин, хлорапирамин)
и, несколько реже, у препаратов 2 поколения терфенадина и астемизола. Обычно такое
осложнение возникает при назначении высоких доз препаратов или циррозе печени. Антигистаминные препараты 1 поколения обладают холинолитическим эффектом, нежелательным при наджелудочковых тахиаритмиях.
Диагностика респираторных заболеваний
При фибробронхоскопии развивается гипоксиемия, которая может спровоцировать изменения ритма сердца — синусовую тахикардию (70%), желудочковую экстрасистолию
(22%), пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию (9%).
Комбинированная терапия
Поскольку удлинение интервала QT может привести к развитию опасной двунаправленно-веретенообразной ЖТ, комбинация антигистаминных препаратов и симпатомиметиков с антиаритмическими препаратами, удлиняющими интервал QTc (1А, 1С и 3
класс), нежелательна.
Ишемическая болезнь сердца
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти пациентов
с бронхиальной астмой и занимают второе место после дыхательной недостаточности
у пациентов с ХОБЛ (Soto-Campos JG. et al., 2013; Ekström MP. et al., 2011).
Наличие ХОБЛ ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Müllerova H. et al., 2013). У пациентов с ХОБЛ почти в два раза чаще выявляются
атеросклеротические бляшки в сонных артериях, на 26% чаще развивается ИМ, а в 34%
случаев определяется сопутствующая ИБС (Danish Nationwide Study, 2011; Rotterdam
Study, 2013).
Наличие ИБС ухудшает прогноз и является независимым фактором риска смерти у
больных с бронхиальной астмой.
Бронхиальная обструкция приводит к гипоксемии и может ухудшить коронарное кровоснабжение. Соответственно, адекватное лечение обструкции бронхов увеличивает
снабжение сердечной мышцы кислородом и уменьшает ишемию миокарда.
При повышении концентрации поллютантов (например, диоксида серы или взвешенных частиц) в окружающем воздухе возрастает риск госпитализации пациентов с сердечно-сосудистой патологией.
Отметим, что в редких случаях аллергическая реакция, опосредуемая гистамином и
лейкотриенами, проявляется вазоспастической стенокардией.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды.
Основой лечения астмы является противовоспалительная терапия, которая позволяет предупредить обострения астмы и уменьшить прием потенциально опасных бронходилататоров. Кроме того, ингаляции кортикостероидов ассоциируются со снижением
риска ИМ, общей и сердечно-сосудистой смертности при астме и ХОБЛ (Nurses' Health
Study, EUROSCOP).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кромогликаты, рофлумиласт.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты, омализумаб, теофиллин,
холинолитики.
Теофиллин и симпатомиметики могут повысить потребность миокарда в кислороде
и ухудшить течение ИБС. Особая осторожность при назначении теофиллина и симпатомиметиков требуется в период острого ИМ и нестабильного течения стенокардии. В этих
случаях также нужно учитывать наличие факторов риска (возраст > 50 лет, мужской пол,
диабет, АГ, гиперхолестеринемия, курение) и возможность малосимптомных форм ИБС.
207
При ИБС очень важно не допускать передозировки теофиллина, контролируя концентрацию препарата в крови. У стариков вероятность жизнеопасных ситуаций, связанных
с хронической передозировкой теофиллина, в 16 раз выше, чем у пациентов 25-летнего
возраста. Отметим, что теофиллин рекомендуют применять при микроваскулярной стенокардии (ESC, 2007).
Кроме того, теофиллин может быть эффективен при некардиальной боли в грудной
клетке пищеводного происхождения, но не связанного с Желудочно-пищеводными рефлюксами, ахалазией и другими известными заболеваниями. Полагают, что эффект вызван снижением гиперчувствительности и расслаблением пищевода.
Даже обычные дозы ингаляционных бета2-агонистов, особенно фенотерола, могут
усилить ишемию миокарда. Также опасны большие дозы бета2-агонистов, вводимых через небулайзер. Не случайно, среди пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой
системы, принимающих бета2-агонисты, частота ИМ возрастает более чем в 3 раза.
Об опасности длительного приема пролонгированных бета2-агонистов свидетельствуют результаты досрочно оконченного исследования SMART, в котором выявлено
повышение летальности при лечении пациентов в течение 7 мес. по сравнению с группой плацебо. Мета-анализы многих исследований не исключают опасность пролонгированных бета2-агонистов, которая может быть снижена (но не устранена) одновременным
приемом ингаляционных кортикостероидов (Cochrane Reviews, 2014).
Несмотря на данные о повышенном риске инсультов и других сердечно-сосудистых
событий при длительном применении порошковой формы тиотропия у пациентов с
ХОБЛ, эксперты FDA (PADAC, 2009) сочли препарат достаточно безопасным на основании результатов исследования UPLIFT. В то же время, отдельно группа пациентов с ИБС
не анализировалась.
Мета-анализ исследований приема тиотропия в форме ингалятора аэрозольного
типа «Soft Mist» пациентами с ХОБЛ показал повышение общей и сердечно-сосудистой
смертности по сравнению с плацебо, ингаляцией тиотропия с помощью ингалятора
«HandiHaler» или пролонгированными бета2-агонистами в сочетании с кортикостериодами (Singh S. et al., 2011; Dong Y.H. et al., 2013).
Препарат омализумаб, представляющий собою антитела к IgE, повышает риск ИБС,
аритмий, СН, цереброваскулярных заболеваний, тромбозов (EXCELS).
Особенности диагностики респираторных заболеваний
Считается нежелательным проведение фибробронхоскопии в течение 6 нед. после
ИМ в связи с возможностью ишемии миокарда, особенно у пациентов с СН (British
Thoracic Society, 2001).
Особенности диагностики ИБС
При бронхиальной обструкции встречается преходящая одышка, вызванная физической нагрузкой. В то же время существуют формы стенокардии, проявляющиеся не типичными ангинозными болями, а их эквивалентами, включая одышку. Для дифференциальной диагностики этих состояний можно использовать стресс-тест, холтеровское мониторирование, пробы с метахолином или гистамином, оценку эффекта нитроглицерина
и ингаляционных симпатомиметиков. Заметим, что по сравнению с нитроглицерином,
максимальный эффект бета2-агонистов развивается позднее (15–20 мин).
При развитии ишемии миокарда в стресс-тесте с дипиридамолом используют антагонист последнего — теофиллин. В этом случае возможно развитие вазоспастической
стенокардии.
Оценить изменения сегмента ST во время одышки при холтеровском мониторировании или нагрузочной пробе часто трудно, поскольку движения грудной клетки приводят
к появлению артефактов на ЭКГ. Кроме того, возможно ложноположительное смещение
сегмента ST во время обострения астмы.
Особенности лечения ИБС
По данным нескольких исследований прием статинов у пациентов с ХОБЛ дозозависимо снижает скорость снижения функции легких, улучшает выживаемость после
обострений легочного заболевания, уменьшает смертность от ХОБЛ и общую (Soyseth
V. et al., 2007; Janda S. et al., 2009; Wang M.T. et al., 2013). У пациентов с астмой статины
208
не оказывают существенного влияния на функцию легких, но могут уменьшить воспаление дыхательных путей и частоту визитов в отделения неотложной помощи (Yuan С. et
al., 2012; Tse S.M. et al., 2013).
Прием статинов у пациентов с ХОБЛ может снизить смертность от рака, особенно
внелегочного.
Комбинированная терапия
Антилейкотриеновые препараты зафирлукаст и зилеутон подавляют активность печеночных микросомальных ферментов и снижают метаболизм варфарина. Бета2-агонисты малоэффективны при лечении неселективными бета-блокаторами.
Обструктивные поражения сердца
Если имеется обструктивные поражения сердца, например аортальный стеноз или
обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, определенную опасность представляет способность некоторых препаратов усилить градиент давления и уменьшить сердечный выброс.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, кромогликаты, холинолитики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты, теофиллин.
Симпатомиметики и теофиллин могут усилить градиент давления стенозированного
участка и уменьшить сердечный выброс.
Сердечная недостаточность
При длительной и стойкой бронхиальной обструкции возможно формирование легочного сердца, проявляющегося дисфункцией правого желудочка и СН.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды ингаляционные,
кромогликаты, рофлумиласт, холинолитики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты, кортикостероиды
пероральные, теофиллин.
Прием ингаляционных бронходилататоров (преимущественно бета2-агонистов) ассоциируется с повышением частоты госпитализаций по поводу СН (+ 49%), общей (+ 26%)
и сердечно-сосудистой (+ 21%) смертности у пациентов с СН, независимо от наличия систолической дисфункцией ЛЖ (CHARM). В то же время, бета-блокаторы снижали негативные последствия бронходилататоров.
При СН повышен риск развития аритмий вследствие приема теофиллина, поэтому
дозу препарата рекомендуют снизить.
Задержка натрия и воды, возникающая во время приема пероральных кортикостероидов, меньше выражена у триамцинолона. При длительном использовании кортикостероидов описано развитие кардиомиопатии с СН и аритмиями.
Особенности лечения сердечной недостаточности
Целипролол, который обладает, наряду с бета1-блокирующей активностью, способностью стимулировать бета2-адренорецепторы, не снизил смертности при систолической СН (CELICARD).
В случае появления кашля при использовании ИАПФ, обычно в первые месяцы терапии, рекомендуют БРА.
Комбинированная терапия
Теофиллин может вызвать гипокалиемию, обусловленную действием диуретиков,
кортикостероидов и бета2-агонистов. На фоне лечения СН бета-блокаторами эффективность бета2-агонистов значительно снижается.
209
Эндокринные заболевания
Гипертиреоз
Повышенная функция щитовидной железы может оказать негативное влияние на течение бронхиальной астмы. Механизм этого феномена не вполне понятен, поскольку
гормоны щитовидной железы повышают активность бета2-рецепторов. По меньшей
мере у 1 из 300 госпитализированных пациентов обострение астмы связано с гипертиреозом.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды.
Кортикостероиды могут применяться при гипертиреозе для компенсации надпочечниковой недостаточности и подавления аутоиммунных процессов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты 2 поколения,
кромогликаты, холинолитики.
Ингаляционные холинолитики в больших дозах могут усилить симпатикотонические
проявления гипертиреоза.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты 1 поколения,
бета2-агонисты, теофиллин.
Бета2-агонисты усиливают симпатическую гиперактивность при гипертиреозе, что
приводит к тремору, повышению АД, тахикардии, потливости и тревоге. Больные гипертиреозом особенно чувствительны к действию симпатомиметиков. Риск ФП при лечении
теофиллином и симпатомиметиками у пациентов с гипертиреозом значительно возрастает.
Антигистаминные препараты 1 поколения обладают холинолитическим эффектом.
Особенности лечения гипертиреоза
Медикаментозное лечение гипертиреоза может значительно улучшить течение
астмы. Причем эффект может развиться не сразу, а лишь спустя 2 мес. после начала
лечения. В то же время описаны редкие случаи тяжелого обострения бронхиальной
астмы после назначения антитиреоидных препаратов.
Диабет
У пациентов с ХОБЛ на 21% чаще развивается диабет (Danish Nationwide Study,
2011), а среди пациентов с обострением ХОБЛ диабет выявили в 22% случаев.
У пациентов с ХОБЛ, в отличие от астмы, при 8-летнем крупном проспективном исследовании Nurses Health Study выявлено повышение риска диабета на 80%.
Показатель пиковой скорости выдоха тесно связан с риском поражений нижних конечностей, микроангиопатий и выживаемости у пациентов с диабетом (Wisconsin
Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy).
При мета-анализе 40 исследований была обнаружена достоверная связь между диабетом и умеренными рестриктивными нарушениями функции легких.
Среди пациентов с диабетом некурящих и без обструктивных болезней легких не
было выявлено связи форсированной жизненной емкости легких и смертности, в отличие от пациентов, имеющих метаболический синдром. Среди последних снижение форсированной жизненной емкости легких на 10% ассоциировалось с повышением на 77%
общей смертности (Third National Health and Nutrition Examination Survey).
У пациентов с обострением ХОБЛ наличие диабета увеличило продолжительность
пребывания в стационаре и госпитальную летальность.
При сопутствующем диабете следует учитывать влияние бронходилатирующих и
противовоспалительных препаратов на углеводный обмен.
Лактацидоз нередко выявляется при тяжелых обострениях бронхиальной астмы и
коррелирует с концентрацией альбутерола в плазме, но не с тяжестью астмы (Lewis L.M.
et al., 2014).
210
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты ингаляционные, теофиллин,
холинолитики.
Бета2-агонисты в обычных дозах и холинолитики и мало влияют на углеводный обмен. При декомпенсации диабета бета2-агонисты в высоких дозах могут повысить уровень гликемии.
Назначение тербуталина в дозе 2,5–5 мг на ночь может снизить риск гипогликемии у
пациентов с диабетом 1 типа, получающих инсулин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды ингаляционные,
теофиллин.
Ингаляции кортикостероидов связаны с увеличением риска развития диабета и прогрессирования диабета на 34% в течение 6 лет лечения, а в повышенных дозах (флютиказон 1000 мкг/сут) риск возрастает на 64% по данным Quebec health insurance
databases.
При ингаляции 1000 мкг/сут будесонида у пациентов без диабета описано достоверное повышение гликемии во время теста толерантности к глюкозе и концентрации инсулина в плазме натощак, но уровень гликемии в обычных тестах оставался в нормальном
диапазоне. У пациентов с диабетом ингаляции кортикостероидов вызывают дозозависимое повышение гликемии — на каждые 100 мкг эквивалента триамцинолона гликемия
увеличивается на 1,82 ммоль/л, а у принимающих антидиабетические препараты — на
2,65 ммоль/л.
Ингаляции кортикостероидов также повышают риск перехода с оральных антигипергликемических препаратов на инсулин.
Теофиллин может вызвать или усилить гипергликемию. В небольшом исследовании
показана способность теофиллина улучшать контррегуляторный ответ и восприятие гипогликемии у пациентов с диабетом 1 типа и нарушенным восприятием гипогликемии.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды пероральные.
При необходимости перорального или парентерального введения кортикостероидов
лучше выбрать метилпреднизолон или триамцинолон, которые меньше нарушают углеводный обмен по сравнению с преднизолоном.
Особенности лечения диабета
Отметим, что витамины группы В, рекомендуемые иногда для лечения диабетической нейропатии, опасны при атопическом синдроме.
Метформин не показан при хронических заболеваниях легких с дыхательной недостаточностью ввиду повышенного риска лактацидоза.
Первый ингаляционный инсулин Эксубера (Pfizer) вызывал снижение функции легких
(ОФВ1) в первые недели лечения, которое не прогрессировало и было обратимым после
отмены препарата. Препарат оказался достаточно дорогим, менее эффективным и
нельзя было исключить повышенный риск рака легкого. В этой связи производство препарата было прекращено. Возможно другая форма ингаляционного инсулина — техносфера инсулин — не влияет на функцию легких.
У пациентов с ХОБЛ снижается абсорбция ингаляционного инсулина и его метаболический эффект.
Комбинированная терапия
Одним из средств лечения нейропатических отеков нижних конечностей является неселективный симпатомиметик эфедрин, который может усилить побочные эффекты
бета2-агонистов. Кетотифен при сочетании с препаратами сульфонилмочевины нередко
вызывает тромбоцитопению.
Менопауза
В период менопаузы значительно возрастает риск остеопороза, который также может быть вызван длительным приемом системных кортикостероидов. Кроме того, снижение минеральной плотности костей выявляют при частых коротких курсах системных
211
кортикостероидов, а также при длительном лечении средними и высокими дозами ингаляционных стероидов.
Ни назначение гормонально-заместительной терапии, ни ее отмена у женщин в период менопаузы обычно не влияет на объективные показатели бронхиальной обструкции. Тем не менее, встречаются случаи ухудшения контроля астмы после назначения
эстрогенов, и улучшения состояния после их отмены.
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
Бронхиальная астма встречается у 0,4–1,3% беременных. Во время беременности в
22% случаев течение астмы ухудшается, в 29% — улучшается, а в половине случаев
беременность не влияет на течение заболевания. Течение астмы может быть различным у одной и той же женщины во время первой и последующей беременности.
Неэффективное лечение астмы приводит к повышению перинатальной смертности,
частоты преждевременных родов, низкому весу новорожденных. Поэтому при беременности нужна адекватная терапия астмы, которая практически не отличается от обычного
лечения астмы. При эффективном лечении бронхиальной астмы частота перинатальной
патологии не повышается.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные (дифенгидрамин,
хлорфенирамин), бета2-агонисты, кромогликат натрия, теофиллин,
холинолитики.
Холинолитики и бета2-агонисты достаточно безопасны при беременности. В то же
время безопасность длительно действующих бета2-агонистов недостаточно установлена и от их применения лучше воздержаться.
Контролируемые исследования не подтвердили предположение о развитии врожденных пороков сердца при лечении теофиллином. В 3 триместре беременности клиренс
теофиллина снижается на 25–30%, поэтому его дозу уменьшают. В связи с риском передозировки теофиллина и интоксикации плода, показано многократное определение
его содержания в сыворотке крови, ориентируясь на терапевтическую концентрацию
0,01–0,02 мг/мл.
Дифенгидрамин широко применяется при беременности как антигистаминный, седативный, противотошнотный препарат. Дифенгидрамин может оказывать эффект, сходный с действием окситоцина, особенно в больших дозах.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты 2 поколения,
антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст),
кортикостероиды пероральные, кортикостероиды ингаляционные,
недокромил.
Преднизолон плохо проникает через плаценту и достаточно безопасен. Лишь при
применении высоких доз преднизолона возможно небольшое увеличение частоты преждевременных родов и снижение веса плода.
Нельзя исключить связь ингаляции высоких доз кортикостероидов в первом триместре и врожденных мальформаций (Blais L. et al., 2009).
Недостаточно изучены в клинических исследованиях новые ингаляционные кортикостероиды флунизолид и флютиказон. Хотя теоретически эти препараты должны быть
безопасны, лучше в период беременности перейти на беклометазон или будесонид.
По-видимому, недокромил достаточно безопасен при беременности, однако опыт его
использования пока невелик.
В исследованиях на животных показана безопасность зафирлукаста и монтелукаста,
а также антигистаминных препаратов второго поколения, однако клинический опыт применения этих препаратов недостаточен.
212
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: зилеутон.
Особенности ведения беременных
Бета2-агонисты (гексопреналин, сальбутамол) применяются в акушерской практике
как токолитики для профилактики преждевременных родов при усиленных сватках, торможения родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии перед
мануальным поворотом плода из поперечного положения. В то же время эти препараты
не используют в первом триместре беременности и угрозе выкидыша с кровотечением.
Магнезия, рекомендуемая для лечения преэклампсии и эклампсии, иногда помогает при
астме, рефрактерной к традиционному лечению.
FDA одобрило комбинацию доксиламин-пиридоксин (антигистаминный препарат +
витамин В6) для лечения утреннего недомогания, или тошноты и рвоты во время беременности.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 10.3.
Таблица 10.3
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
B
C
Препарат
Антигистаминные (акривастин, дифенгидрамин, клемастин, левоцетиризин, лоратадин, хлорфенирамин, цетиризин), будесонид ингаляционный, ипратропиум, кромолин натрия, недокромил натрия, тербуталин
Антигистаминные (астемизол, дезлоратадин, фексофенадин), кортикостероиды ингаляционные (беклометазон, мометазон, триамцинолон,
флутиказон), сальбутамол, сальметерол, теофиллин, терфенадин
Лактация
Хотя около 10% лекарства, принимаемого кормящей матерью, проникает в молоко и
в желудок младенца, но это обычно не ассоциируется со значимым риском побочных
эффектов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты (лоратадин), бета2агонисты, кромолины, кортикостероиды, холинолитики.
Если принимается внутрь большая доза кортикостероидов (> 50 мг/сут преднизолона), то кормление нежелательно.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты (астемизол,
клемастин, хлорфенирамин, дифенгидрамин, прометезин), теофиллин.
Антигистаминные препараты второго поколения оказывают значительно меньший
седативный эффект, однако недостаточно изучены.
Дифенгидрамин (а также хлорфенирамин, клемастин), часто назначаемые педиатрами, проникает в молоко в небольших количествах и может вызвать сонливость или
раздражительность ребенка.
Астемизол обладает длительным периодом полужизни и может аккумулироваться в
организме ребенка.
Высокие дозы теофиллина могут вызвать раздражительность у ребенка.
Выбор препаратов при лактации
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать проникновение препарата в молоко и риск для ребенка (табл. 10.4).
Таблица 10.4
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001)
Группа
Препарат
213
% дозы матери
Применение
Антигистаминные
Противовоспалительные
Лоратадин
0,7
Возможно
Цетиризин
Низкий уровень
Возможно
Метилпреднизолон
Низкий уровень
Возможно
Преднизолон
0,26
Возможно
Глаукома
При глаукоме риск постепенного снижения зрения, вплоть до слепоты, требует учета
влияния медикаментозных препаратов на внутриглазное давление.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты 2 поколения
(акривастин, терфенадин, цетиризин, эбастин), кромогликаты, теофиллин,
холинолитики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета2-агонисты, кортикостероиды
ингаляционные.
Бета2-агонисты могут повысить внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме. Ингаляционные кортикостероиды при длительном приеме в высоких дозах увеличивают риск обострения глаукомы.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антигистаминные препараты 1 поколения
(дифенгидрамин, клемастин, хлорпирамин), кортикостероиды
пероральные.
Пероральные кортикостероиды повышают внутриглазное давление и противопоказаны при глаукоме. Антигистаминные препараты 1 поколения обладают холинолитическим эффектом и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме.
Особенности лечения глаукомы
Отмечено, что даже местное применение бета-блокаторов (пропранолол, тимолол)
и холиномиметиков (пилокарпин, карбахолин) могут вызвать бронхоспазм. Неселективные бета-блокаторы препятствуют бронходилатирующему бета2-агонистов.
Злоупотребление алкоголем
Выявлена алкоголь-индуцированная бронхиальная форма астмы у азиатских народов, в отличие от кавказцев. Существует противоречивые данные о влиянии алкоголя
на течение бронхиальной обструкции. По-видимому, алкоголь оказывает небольшое
бронходилатирующее действие, в то время как различный добавки могут спровоцировать приступ атопической астмы. Например, бисульфит натрия, использующийся как
консервант в производстве вин и пива, может вызывать аллергическую реакцию с
обострением бронхиальной астмы.
Алкоголь может существенно усилить седативный эффект антигистаминных препаратов. Среди последних минимальный седативный эффект отмечается у фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина (Mann R.D., et al., 2000).
Пожилой возраст
Бронхиальная астма часто не диагностируется у пожилых, что объясняется как наличием хронических заболеваний легких, связанных с длительным курением и внешними
загрязнениями, так и трудностями оценки функции легких, требующей физических усилий. В этих случаях можно попробовать лечение кортикостероидами и в случае повышения ОФВ1 более чем на 12% диагностируют астму.
Оценка тяжести астмы у пожилых затруднена вследствие нарушения адекватной
субъективной оценки симптомов астмы. Кроме того, нередко затрудняет диагностику
астмы частое наличие у пожилых хронической СН.
214
Лечение ингаляционными препаратами у пожилых обычно требует использования
спейсера или порошковых ингаляторов (турбохайлеры) ввиду трудности синхронизации
дозируемых аэрозольных ингаляций и вдоха.
Важно знать, что ингалируемые кортикостероиды повышают риск активного туберкулеза (в 2–4 раза), а также у пациентов с ХОБЛ возрастает на 70% риск пневмонии (+
70%). Чем выше доза кортикостероидов, тем чаще инфекции. Эту негативную ассоциацию объясняют увеличением колонизации флоры и снижением, в первую очередь, местного иммунитета.
У пожилых пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
ингаляции холинолитиков могут вызвать острую задержку мочи (Loke Y.K., Singh S.,
2013).
Хроническая болезнь почек
Дозы зафирлукаста, зилеутона, кортикостероидов, теофиллина и сальметерола не
изменяются при нарушении функции почек. При ПН рекомендуется снизить дозы антигистаминных препаратов (акривастина, фексофенадина, цетиризина, эбастина).
При уремии нежелательно седативное действие, свойственное в большей степени
первому поколению антигистаминных препаратов (дифенгидрамин, дипразин, тавегил,
фенбензамин).
Дипиридамол, применяемый для лечения некоторых форм гломерулонефрита может
вызвать обострение астмы, причем в этом случае будут неэффективны препараты теофиллина.
Для лечении гиперкалиемии применяют внутривенно сальбутамол.
Хроническая дыхательная недостаточность 2–3 степени, ХОБЛ средней и тяжелой
степени являются противопоказанием для трансплантации почки.
Теофиллин может предупреждать контраст-индуцированную нефропатию, если исходно уровень креатинина плазмы был не выше 133 мкмоль/л (Dai B. et al., 2012).
Тиотропиум может вызвать задержку мочи, особенно у пациентов с гиперплазией
предстательной железы.
Хирургические операции
При бронхиальной астме повышается риск легочных осложнений при торакальных
или абдоминальных операциях и наркозе длительностью более 3 ч. Кроме того, затрудняет лечение аллергические реакции на лекарственные препараты.
В предоперационном периоде назначают спирометрию и исследование газов крови.
Общий наркоз может вызвать бронхоспазм, поэтому перед операцией необходимо активно лечить пациента бронходилататорами.
При симптоматической астме показаны кортикостероиды, которые вводят не позднее
чем за 12 ч до операции, поскольку для развития эффекта препаратов требуется более
6 ч. Кортикостероиды дают в высокой дозе в течение нескольких дней в первую послеоперационную неделю и затем отменяют.
Пациентам, получающим длительно кортикостероиды, назначают препараты в более
высокой дозе до и после операции.Например, вводят внутривенно 100 мг гидрокортизона перед операцией и далее через каждые 8 ч. В последующие дни сокращают дозу
на 50%, а на 3 сут либо отменяют гидрокортизон, либо возвращаются к обычной для
пациента дозе кортикостероидов.
В послеоперационном периоде нужно очень осторожно использовать седативные и
наркотические средства (например, назначать в малых дозах), поскольку возможно угнетение дыхательного центра.
Глава 11 . Гастродуоденальные язвы
215
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки встречается в течение
жизни у 5–10% людей. Для лечения гастродуоденальных язв и других заболеваний пищеварительной системы можно использовать препараты, представленные в табл. 11.1.
Таблица 11.1
Противоязвенные препараты
Группа
Н2-блокаторы
Ингибиторы протонной помпы
М1–холинолитики
Цитопротекторы
Невсасывающиеся антациды
Препараты
Ранитидин, фамотидин
Омепразол, лансопразол, пантопразол
Пирензепин
Сукральфат, коллоидный висмут, мизопростол
Альмагель, маалокс, фосфалюгель
Таблица 11.2
Схемы антибактериального лечения (Maastricht 4, 2012)
Кларитромицин 500 мг 2 раза + амоксициллин 1000 мг 2 раза + ингибитор протонной помпы (омперазол 20–40 мг 2 раза) 10–14 дней.
Резистентность к кларитромицину
Метронидазол 250 мг 4 раза + тетрациклин 250 мг 4 раза + цитрат висмута коллоидный 120 мг 4 раза + ингибитор протонной помпы (омперазол 20–40 мг 2 раза) 10–
14 дней.
Левофлоксацин 500 мг 2 раза + амоксициллин 1000 мг 2 раза + ингибитор протонной помпы (омперазол 20–40 мг 2 раза) 10–14 дней.
Амоксициллин + омепразол 5 дней, затем кларитромиин/левофлоксацин + тинидазол/метронидазол + омепразол 5 дней.
При язвенной болезни в 75–80% дуоденальных язв и в 60–80% желудочных язв выявляют инфекцию Helicobacter pylori, при которой рекомендуют 1–2-недельные курсы
антибактериальных и антисекреторных препаратов (табл. 11.2). После устранения возбудителя частота рецидивов заболевания за 5 лет снижается с 80–100% до 15–20%.
В случае сопутствующей регургитации содержимого двенадцатиперстной кишки в
желудок рекомендуют применять прокинетики (метоклопрамид, домперидон).
Желудочно-кишечные заболевания
Желудочно-пищеводный рефлюкс
Язвенная болезнь желудка в 13–60% приводит к пилороспазму, повышению внутрижелудочного давления и относительной недостаточности кардии.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы, ИПП, невсасывающиеся антациды,
прокинетики.
ИПП и Н2-блокаторы снижают секрецию и уменьшают агрессивность желудочного
сока, способствуя лечению эзофагита и профилактике рецидивов. ИПП эффективнее,
чем Н2-блокаторы в качестве профилактического средства.
Антацидные средства применяют для симптоматического купирования изжоги.
Среди антацидов предпочитают препараты, содержащие алгиновую кислоту (топалкан),
образующую пенистый гель поверх пищи и препятствующую Желудочно-пищеводному
рефлюксу.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: кларитромицин, цитопротекторы.
Макролиды имеют свойства прокинетиков. Цитопротекторы защищают слизистую
оболочку от воздействия агрессивного желудочного содержимого.
216
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антибактериальные препараты.
Имеются противоречивые данные о связи инфекции H.pylori и проявлений Желудочно-пищеводного рефлюкса. При эрадикации H.pylori выявляли как повышение, так и
снижение частоты рефлюксного эзофагита.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: пирензепин.
Холинолитики снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера.
Комбинированная терапия
Нельзя сочетать метоклопрамид и холинолитики. Сукральфат и де-нол не назначают
вместе с антацидами, поскольку защитная пленка формируется в кислой среде.
Панкреатит
При хроническом панкреатите регистрируется повышенная частота гастродуоденальных язв (до 14%). Патогенез данной ассоциации остаются недостаточно ясными:
нет доказана возможность панкреатогенных язв и влияние факторов язвообразования,
например H.pylori, на риск панкреатита. А вот пенетрация язвы в поджелудочную железу
и оддит (воспаление сфинктера Одди) способствуют появлению хронического панкреатита. Отметим, что панкреатит может вызвать деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы, ИПП.
Для обеспечения «функционального покоя» поджелудочной железы в период
обострения часто назначают ИПП или Н2-блокаторы. Однако не существует доказательств позитивного эффекта подобной терапии на течение и исход панкреатита.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, кларитромицин,
невсасывающиеся антациды, пирензепин, прокинетики, цитопротекторы.
Польза профилактического назначения антибиотиков при обострении панкреатита
не доказана.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метронидазол, тетрациклин.
Тетрациклин относится к препаратам высокого риска лекарственного панкреатита, а
метронидазол — к препаратам умеренного риска.
Особенности лечения панкреатита
В поздней стадии хронического панкреатита назначают ферментные препараты с заместительной целью, а при обострении — для уменьшения панкреатической секреции,
внутрипротокового давления и обезболивания. Предпочтение отдают препаратам без
желчных кислот (мезим форте, креон, панзитрат, панкреатин, трифермент), безопасным
при язвенной болезни.
Рекомендуют избегать препаратов, содержащих пепсин (панзинорм) или желчные
кислоты (дигестал, катазим, панзинорм, фестал, энзистал), поскольку повышается секреция поджелудочной железы, нежелательная при обострении.
Цирроз печени
При циррозе печени гастродуоденальные язвы обнаруживают у 7–10% больных, а
посмертно в 11–19% случаев. Важную роль в этом случае играет H.pylori, встречающийся в 2–4 раза чаще при наличии язв, чем в отсутствии таковых. Показано, что инфекция H.pylori не влияет существенно на уровень аммония в крови и выраженность
печеночной энцефалопатии.
Кроме того, существенная часть гастродуоденальных язв относится к гепатогенным
(не связанным с H.pylori) и обусловлена снижением устойчивости слизистой желудка и
двенадцатиперстной кишки при портальном застое и гипоксии. Гепатогенные язвы часто
осложняются кровотечением, нередко со смертельным исходом, что связано отчасти с
нарушением гемостаз при печеночной недостаточности.
217
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, метронидазол, пирензепин,
цитопротекторы.
При лечении гепатогенных язв, не ассоциированных с H.pylori, предпочтение отдают
цитопротекторам.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы, ИПП, тетрациклин.
Н2-блокаторы обратимо повышают уровень трансаминаз. Фамотидин способен вызвать внутрипеченочный холестаз. Тетрациклин изредка взывает дозозависимую (3–4
г/сут) обратимую дистрофию печени.
Прием ИПП ассоциируется с повышением в 4,3 раза риска бактериального перитонита у пациентов с развернутым циррозом печени. Возможны изменения показателей
функции печени при лечении омепразолом.
Дозы препаратов при печеночной недостаточности
Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 11.3.
Таблица 11.3
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Амоксициллин
Метронидазол
Доза снижается
Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин)
ИПП (омепразол, эзомепразол ≤ 20 мг/сут)
Мизопростол, сукральфат
Кларитромицин, тетрациклин
Домперидон
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
Во время беременности появление или обострение язвенной болезни бывает редко:
1 случай на 4000 беременных. Полагают, что риск заболевания во время беременности
снижается. После аборта на различных сроках беременности или после родов язвенная
болезнь часто рецидивирует.
При выполнении диагностических тестов на H.pylori следует ограничить применение
у беременных уреазного дыхательного теста c мочевиной, меченой радиоактивным С14.
Если желательно проведение дыхательного уреазного теста, то предпочтительнее использовать мочевину с меткой С13,
Лечение инфекции H.pylori целесообразно проводить после окончания беременности.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, ИПП, метоклопрамид,
метронидазол, невсасывающиеся антациды, сукральфат, Н2-блокаторы
(ранитидин, фамотидин).
Невсасывающиеся антациды, такие как гидроксид алюминия/гидроксид магния (маалокс) можно использовать во 2 и 3 триместрах беременности, но их безопасность в 1
триместре не полностью установлена. Нежелательны препараты, содержащие бикарбонат натрия (алкалоз и гиперволемия), и длительное применение магния трисиликата (в
алгинатах) ввиду возможного риска нефролитиаза, респираторного дистресса и гипотензии. Всасывание небольших количеств магния может оказать токолитический эффект.
Многочисленные исследования подтверждают безопасность применения метронидазола, вопреки ранним опасениям.
218
Безопасность применения метоклопрамида в первом триместре была подтверждена
в исследованиях Clalit Health Services и датском когортном исследовании (Pasternak B.
et al., 2013).
Н2-блокаторы эффективны для контроля гастроэзофагеального рефлюксов. Однако
эти препараты легко проникают через плаценту и применяются только при отсутствии
эффекта немедикаментозных методов и антацидов. Накоплен достаточно большой
опыт применения циметидина и ранитидина, а фамотидин и, особенно, низатидин изучен хуже.
В эксперименте на беременных животных у омепразола выявлена эмбриотоксичность. В то же время в крупном когортном исследовании EUROCAT (2010) применение
в 1 триместре ИПП у 5082 беременных не повысило риска врожденных дефектов новорожденных.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кларитромицин, пирензепин, препараты
висмута, прокинетики (домперидон), Н2-блокаторы (низатидин).
Препараты, содержащие висмут, не рекомендуют применять из-за недостатка информации о влиянии солей висмута на плод. Кларитромицин не рекомендуют применять
в 1 триместре ввиду недостаточной изученности. Мало изучено действие в период беременности пирензепина, домперидона.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: мизопростол, тетрациклин.
Мизопростол усиливает сокращения матки и может вызвать вагинальные кровотечения. Кроме того, есть информация о повышении риска синдрома Мебиуса у новорожденных (врожденный фациальный паралич).Вместе c тем, препарат используется для
подготовки шейки матки и индукции родов, с целью аборта, профилактики послеродовых
кровотечений.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 11.4.
Таблица 11.4
Категории риска при беременности (FDA, АGA)
Категория
В
С
D
Х
Препарат
Амоксициллин, метронидазол, метоклопрамид, Н2-блокаторы (низатидин, ранитидин, фамотидин), сукральфат, ИПП (лансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол)
Висмута субсалицилат, кларитромицин, омепразол
Висмута субсалицилат (3 триместр), тетрациклин
Мизопростол
Лактация
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, домперидон, Н2-блокаторы
(фамотидин), невсасывающиеся антациды, пирензепин, сукральфат.
Домперидон может повысить секрецию молока.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы (ранитидин), ИПП,
кларитромицин, метронидазол, метоклопрамид.
Метоклопрамид способен усилить секреции пролактина, лактацию и даже вызвать галакторею. Кроме того, препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает сонливость, усталость, экстрапирамидные расстройства.
Ранитидин может накапливаться в молоке матери вследствие активного транспорта.
Концентрация ИПП в молоке ниже, чем у плазме матери. В то же время информации о
допустимости ИПП при лактации недостаточно.
Существуют существенные различия в оценке проникновения метронидазола в молоко матери. Кроме того, возможен отказ ребенка от молока в случае высокой концентрации препарата. Безопасность кларитромицина не установлена.
219
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: мизопростол, препараты висмута, тетрациклин.
Тетрациклин негативно влияет на формирование зубов и костей.
Выбор препаратов при лактации
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать проникновение препарата в молоко и риск для ребенка (табл. 11.5).
Таблица 11.5
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001)
Группа
Антибиотики
Прокинетики
Н2-блокаторы
Препарат
Амоксициллин
Кларитромицин
Тетрациклин
Метронидазол
Метоклопрамид
Домперидон
Ранитидин
Фамотидин
% дозы матери
0,7
0,25–1,8
4,8
0,1–36,0
4,7–11,3
0,05
5,0–7,8
1,6
Применение
Безопасно
Возможно
Не показано
Нежелательно
Возможно
Возможно
Возможно
Безопасно
Депрессия
Сочетание депрессии и язвенной болезни ухудшает состояние больного. Сохраняется
стойкие боли в животе, тошнота и рвота, которые не соответствуют эндоскопической картине и не поддаются противоязвенному лечению.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антибактериальные препараты, ИПП,
невсасывающиеся антациды, пирензепин, цитопротекторы.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы, прокинетики (метоклопрамид,
домперидон).
У ранитидина выявлено депрессогенное действие. Неселективный блокатор дофаминовых рецепторов метоклопрамид, и в меньшей степени более селективный домперидон могут вызвать или усилить депрессию.
Особенности лечения депрессии
Влияние на Н2-рецепторы антидепрессантов, блокирующих Н1-рецепторы (тримипрамин, доксепин, амитриптилин, мапротилин и миансерин), незначительно по сравнению Н2-блокаторами.
В эпидемиологических нерандомизированных исследованиях показано значительное (в 3,6 раза) повышение риска желудочных кровотечений при приеме СИОЗС и венлафаксина — ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, в отличие от
препаратов другого механизма действия. Негативный эффект значительно усиливался
при сопутствующем приеме НПВП или низких доз аспирина.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 11.6.
Таблица 11.6
Комбинированная терапия
Препарат
Холинолитики
Невсасывающиеся
антациды
Препарат
ТЦА
ТЦА, СИОЗС,
ИМАО
Метронидазол
Литий
Эффект
Усиление холинолитического эффекта
Уменьшение всасывания антидепрессантов
Повышение концентрации лития в
плазме
220
Кларитромицин
Вальпроат,
карбамазепин
Флуоксетин
Омепразол
Бензодиазепины
Кларитромицин
Повышение концентрации и усиление
действия антидепрессантов
Делирий
Повышение концентрации и эффекта
бензодиазепинов
Диабет
Частота язвенной болезни среди пациентов с диабетом несколько выше чем у пациентов без диабета. У пациентов с диабетом инфицированность H.pylori в на 23–50%
выше, чем при отсутствии диабета. Отметим в то же время, что гипергликемия снижает
желудочную секрецию.
У пациентов с диабетом повышена месячная летальность при кровотечении (17 vs
10%) и перфорации (43 vs 24%). Кроме того, у пациентов с диабетом показано двукратное увеличение частоты функциональной диспепсии, связанное с вегетативной нейропатией.
Прием ИПП ассоциируется со снижением гликированного гемоглобина у пациентов,
принимающих пероральные антигипергликемические препараты, возможно вследствие
повышения уровня гастрина в плазме крови (Crouch M.A. et al., 2012).
Антисекреторное лечение ИПП повышает риски внебольничной и нозокомиальной
пневмоний, туберкулеза легких, остеопороза и переломов позвоночника или бедренной
кости, увеличенные у пациентов с диабетом.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 11.7.
Таблица 11.7
Эффекты комбинированного применения препаратов
Препарат
Ранитидин
Препараты с гидроокисью магния, содой
Тетрациклин
Препарат
Миглитол
Глипизид
Инсулин
Эффект
Уменшение биодоступности ранитидина на
60%
Повышение абсорбции глипизида и снижение
гликемии
Случай потенцирования действия инсулина
Особенности лечения диабета
Ингибиторы альфа-глюкозидазы нередко вызывают преходящие дозозависимые
диспепсические симптомы: боли в животе, вздутие и диарею. Для предупреждения этого
эффекта рекомендуют титрование дозы препарата, например, 25 мг в день 2 нед., затем
25 мг 2 раза в день 2 нед. и 25 мг три раза в день 8 нед. и далее повышать дозу через
4–8 недельные интервалы.
В одном исследовании показано, что прием ИАПФ пациентами с диабетом ассоциировался с 32% снижением риска гастродуоденальных язв (Ramos-Nino M.E. et al., 2008).
Злоупотребление алкоголем
По-видимому, постоянное употребление алкоголя не повышает риск развития и рецидивов гастродуоденальных язв.
В то же время показано снижение риска инфицирования H.pylori примерно на 20%
при умеренном употреблении алкоголя, который подавляет данный микроорганизм in
vitro. Употребление алкоголя также может повысить эффективность эрадикационной терапии.
С другой стороны, алкоголь снижает секрецию бикарбоната в пристеночный гель в
желудке, обеспечивающего защиту слизистой. Известно также, что алкоголь в невысокой концентрации (< 8%) стимулирует желудочную секрецию, а в высокой (> 20%) — ее
тормозит.
221
Несмотря на высокую эффективность местного применения этанола для купирования
гастродуоденальных кровотечений, прием в среднем более 6 дринков (90 мл) алкоголя в
день повышал риск язв, осложненных кровотечениями в 4,4 раза по сравнению с людьми,
принимающими в среднем менее 1 дринка (15 мл) алкоголя в неделю. По-видимому, более опасны крепкие напитки, чем вино.
Следует также обратить внимание на анальгезирующий эффект алкоголя, что может
затруднить диагностику язвенной болезни.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы, амоксициллин, макролиды,
невсасывающиеся антациды, омепразол, пирензепин, сукральфат.
Ранитидин, в отличие от фамотидина и низатидина, немного повышает концентрацию алкоголя в крови.
У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, прием алюминий-содержащих препаратов может вызвать синдром дефицита фосфатов (анорексия, слабость, недомогание).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метронидазол, тетрациклины.
Метронидазол обладает сенсибилизирующим действием и в случае приема алкоголя
может появиться ощущение жара, головная боль, снижение АД, тошнотой, рвотой, тревогой. Встречаются и осложнения в виде судорог, угнетения дыхания, печеночной дисфункции, аритмий, ИМ и даже смерти.
При употреблении алкоголя усиливается гепатотоксичность тетрациклинов.
Хроническая болезнь почек
При терминальной ПН повышена частота гастроинтестинальных язв, которые встречаются в 10% случаев и локализующиеся преимущественно в двенадцатиперстной
кишке.
У пациентов на диализе значительно повышается риск язвенных и неварикозных гастроинтестинальных кровотечений по сравнению нетерминальной ХБП (Luo J.C. et al.,
2013).
Распространенность инфекции H.pylori у пациентов на гемодиализе значительно
ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. При этом частота инфицирования значительно снижается в первый год диализа и продолжает снижаться, по крайней мере в
последующие три года. Важное значение в происхождении язвенного дефекта придают
снижению метаболизма гастрина почками и повышению агрессивности желудочного
сока.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, макролиды, метронидазол,
невсасывающиеся антациды, омепразол, пирензепин, сукральфат.
С пищей поступает 3–25 мг алюминия в сутки, а всасывается в среднем всего 15 мкг.
Прием антацидных препаратов (альмагель, гелусил, маалокс, фосфалюгель) и сукральфата, содержащих алюминий, повышает всасывание алюминия до 100–500 мкг, а концентрацию алюминия в плазме — в 2 раза и более. При тяжелой ХБП концентрация
алюминия в плазме может превысить норму в 15–60 раз и привести к развитию энцефалопатии. В то же время препараты алюминия (альмагель, гелусил, маалокс, сукральфат)
применяют при ХБП для коррекции гипокальциемии, вызванной снижением активности
почечной формы витамина D, и гиперфосфатемии, вызывающей зуд и гипокальциемию.
Прием больших доз всасывающихся антацидов (сода, карбонат кальция, окись магния) и больших количеств кальция (молоко), может вызвать молочно-щелочной синдром, представляющий сочетание гиперкальциемии и ПН.
Заметим, что метронидазол окрашивает мочу в коричнево-красноватый цвет.
По-видимому, эффективность антибактериальной терапии (в частности схемы
омепразол + амоксициллин + кларитромицин) при почечной недостаточность не снижается.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы.
Н2-блокаторы могут повысить уровень креатинина путем конкурентного угнетения
секреции креатинина проксимальными канальцами. Вместе с тем, Н2-блокаторы применяют для лечения эрозий и язв слизистой при ПН, обычно парентерально.
222
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты висмута, тетрациклин.
При тяжелой ПН описаны висмутовые энцефалопатии, развивающиеся при концентрации висмута в крови выше 100 мкг/л.
Дозы препаратов при ПН
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 11.8.
Дозы амоксициллина, макролидов, метронидазола, мизопростола, омепразола, сукральфата, тинидазола не изменяются.
Таблица 11.8
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
12 ч
75%
50%
75%
50%
100%
100%
50%
24 ч
50–75%
25–50%
50%
25%
50%
50%
20 мг через 24 ч
Домперидон
Кларитромицин
Левофлоксацин
Метоклопрамид
Низатидин
Ранитидин
Тетрациклин
Фамотидин
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Особенности лечения ПН
Энтеросорбенты (особенно углеродные — активированный уголь, СКН) не показаны
при гастродуоденальных язвах и кровотечениях в анамнезе.
При активных язвах желудка и кишечника не показан гемодиализ, поскольку необходимо применять антикоагулянты, повышающие риск кровотечений.
Перед трансплантацией почки необходимо добиться полной ремиссии язвенного
процесса и продолжить профилактическое лечение в связи с риском обострения заболевания при кортикостероидной терапии.
Глава 12 . Диабет
Диабет, особенно 2 типа, тесно связан с возрастом и риском сочетанной патологии.
Последняя в большей степени влияет на продолжительность жизни и контроль гликемии, чем возраст.
При диабете 1 типа применяются инсулины, а при диабете 2 типа в первую очередь
назначают пероральные антигипергликемические препараты (табл. 12.1).
Таблица 12.1
Основные противодиабетические средства
Группа
Бигуаниды
Производные
сульфонилмочевины
Ингибиторы
альфа-глюкозидазы
Инсулины
Препараты
Метформин
Глибенкламид (глибурид), гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид
Акарбоза
Ультракороткого действия
Короткого действия
223
Аспарт, лиспро
Актрапид НМ, хумулин R
Глиниды (меглитиниды)
Глитазоны
(тиазолидиндионы)
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4
Аналоги амилина
Агонисты рецепторов
глюкагоноподобного пептида
Ингибиторы натрийглюкозного транспортного
белка 2
Средней длительности
Протафан НМ, хумулин NPH
Длительного действия
Натеглинид, репаглинид,
Гларгин, детемир
Пиоглитазон
Алоглиптин, вилдаглиптин, ситаглиптин, линаглиптин
Прамлинтид
Лираглютид, экзенатид,
Ипраглифозин, канаглифлозин,
Значимых различий влияния разных пероральных антигипергликемических препаратов на летальность не найдено. Основными препаратами для лечения диабета 2 типа
остаются производные сульфонилмочевины, стимулирующие высвобождение инсулина
из клеток поджелудочной железы, и метформин, снижающий образование глюкозы в печени.
В настоящее время все чаще используются глитазоны, повышающие чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани. Ингибиторы альфа-глюкозидазы замедляют усвоение углеводов и тем самым снижают посталиментарную гликемию. Глиниды
подобно препаратам сульфонилмочевины стимулируют выделение инсулина из бетаклеток поджелудочной железы. Препараты этой группы действуют быстро и недолго,
поэтому хорошо снижают гипергликемию после еды (постпрандиальную) и редко вызывают гипогликемию.
ИАПФ могут быть полезни для профилактики диабетической нефропатии, сердечнососудистых событий и смертности (MICRO-HOPE; Cheng J. et al., 2014).
При наличии сосудистых поражений (ИМ, инсульт, транзиторные ишемические
атаки) или факторов риска их развития (семейный анамнез ИБС, курение, АГ, ожирение,
альбуминурия, дислипидемия) с профилактической целью рекомендуют постоянный
прием аспирина. При невозможности лечения аспирином, показаны ингибиторы P2Y12
рецепторов (TIMAD).
Результаты исследований DCCT и UKPDS показали необходимость интенсивного
контроля гликемии при диабете 1 и 2 типов, что позволяет снизить частоту и скорость
развития микроангиопатических осложнений.
Желудочно-кишечные заболевания
Гепатит и цирроз печени
Среди пациентов с диабетом значительно чаще выявляют маркеры вирусного гепатита С. Полагают, что вирус гепатита С способен повреждать бета–клетки поджелудочной железы. Не случайно, у пациентов с гепатитом С после 40 лет диабет 2 типа встречается в 3,7 раз чаще, чем среди пациентов без гепатита.
Наличие диабета у пациентов с вирусным гепатитом С повышает частоту гепатокарциномы в 2 раза, а отсутствие устойчивого вирусологического ответа на интерферон в
7,3 раза. Среди пациентов с диабетом гепатоцеллюлярная карцинома встречается в 4
раза чаще.
У пациентов с циррозом печени диабет выявляется в 12–57% случаев (Verona
diabetes study), чаще вызванный вирусом гепатита С. При циррозе печени, вызванном
вирусом гепатита С, нарушение толерантности к глюкозе встречается в 80%, а диабет
— в 10–20%.
224
При тяжелых заболеваниях печени развивается инсулинорезистентность, которая
способствует появлению нарушения толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии
натощак. Кроме того, инсулинорезистентность является значимым фактором риска развития фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С.
По данным исследования NHANES, у пациентов с диабетом на 60% чаще выявляют
вирусный гепатит В (Schillie S.F. et al., 2012). В то же время, в проспективном когортном
20-летнем исследовании не удалось показать влияния вирусного гепатита В на риск развития диабета (Spradling PR. et al., 2013).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
ингибиторы дипептидилпептидазы-4, метформин, инсулин, препараты
сульфонилмочевины.
Препараты сульфонилмочевины в целом безопасны при заболеваниях печени, но
могут не преодолеть инсулинорезистентности (ADA, 2007). При декомпенсированном
циррозе печени в связи с нарушением глюконеогенеза может возрасти риск гипогликемии, в связи с этим предпочтительнее препараты с относительно короткой продолжительностью действия (глибенкламид, глипизид).
Акарбоза у пациентов с компенсированным циррозом печени эффективно снижала
тощаковую и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень аммония в крови.
Кажный год приема метформина снижает риск гепатоцеллюлярной карциномы на 7%
(Chen H.P. et al., 2013). Метформин нежелательно применять при тяжелой печеночной
недостаточности, ввиду возможного риска лактацидоза.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного
пептида, глитазоны.
В связи с сообщениями о тяжелой печеночной недостаточности во время лечения
троглитазоном производство препарата было прекращено в 2000 году. В настоящее
время применяться другие препараты этой группы (росиглитазон, пиоглитазон), структурно отличные от троглитазона. Комитет FDA требует обязательного контроля функции
печени при лечении препаратами этого класса: в первые 6 мес. контроль проводится
ежемесячно, в последующие 6 мес. — каждые 2 мес. Глитазоны не показаны в случае
повышения уровня аланиновой трансаминазы более чем в 2,5 раза от верхней границы
нормы.
Акарбоза может вызвать повышение уровня трансаминаз, особенно в дозе 50 мг 3
раза в день, и противопоказана при циррозе печени. Рекомендуется мониторирование
уровня трансаминаз в плазме каждые 3 мес. в течение первого года лечения. Кроме
того, прием ингибиторов альфа-глюкозидазы приводит к накоплению углеводов в кишечнике и ассоциируется с повышением частоты метеоризма и гастроинтестинальных жалоб, что приводит к отмене препарата в 25–45% случаев.
Прием экзенатида приводит к тошноте или рвоте у 57%, а лираглютида — у 29%
пациентов. Этот побочный эффект преходящий — достигает пика через 8 нед. и постепенно исчезает. В этих случаях рекомендуют снизить дозу препаратов наполовину на 2
нед. и принимать лекарство непосредственно перед или после еды.
Коррекция дозы препаратов
Препараты сульфонилмочевины, глиниды, глитазоны и инсулин метаболизируются
в основном в печени, что требует коррекции доз при нарушении функции печени.
Особенности диагностики диабета
При гипербилирубинемии возможно повышение уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1с) при исследовании электрофоретическим методом.
Особенности лечения гепатита
Интерферон, используемый при вирусных гепатитах В и С, противопоказан в случае
декомпенсации диабета. У пациентов с вирусным гепатитом, принимающих интерферон, описаны случаи развития диабета 1 типа, обусловленного появлением антител к
клеткам поджелудочной железы, иногда с выраженным дефицитом инсулина.
При печеночной энцефалопатии обычно ограничивают белки и увеличивают прием
углеводов, что нужно учитывать при гипергликемии. Препарат лактулоза, используемый
225
при лечении печеночной недостаточности, содержит дисахариды и нежелателен при
диабете.
Согласно рекомендациям Centers for Disease Control and Prevention всем невакцинированным взрослым с диабетом в возрасте 19–59 лет должна проводиться вакцинация
против вируса гепатита В, поскольку риск развития гепатита В у пациентов с диабетом
повышен в 2 раза (ACIP, 2011).
Неалкогольная жировая болезнь печени
Диабет и поражение печени часто сочетаются. У пациентов с диабетом в 34–74% (а
при ожирении в 100%) регистрируется хроническая неалкогольная жировая болезнь печени, которая иногда может переходить в цирроз печени.
При поражении печени нередко развивается инсулинорезистентность, которая способствует гипергликемии и развитию фиброза печени.
При декомпенсированном диабете в 60% случаев, а при кетоацидозе в 100% случаев
увеличиваются размеры печени вследствие накопления гликогена. По мере снижения
гликемии и выведения глюкозы из печени размеры печени уменьшаются.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного
пептида, глитазоны, метформин.
Метформин особенно эффективен у пациентов с ожирением, но его влияние на уровень трансаминаз, гистологические признаки стеатогепатита убедительно не доказано
(Rakoski M.O. et al., 2010). Метформин не рекомендуют при уровне трансаминаз, превышающем 2,5 норм (ADA/EASD, 2012).
Глитазоны представляются весьма полезными препаратами для преодоления инсулинорезистентности. Показано улучшение гистологических показателей, снижение
уровня трансаминаз после применения росиглитазона у пациентов с неалкогольным
стеатогепатитом в течение года, однако продолжение наблюдения через 2 года не выявило позитивного влияния на воспаление и фиброз в печени (FLIRT, FLIRT-2). В современных рекомендациях пиоглитазон рекомендуют в качестве средства лечения неалкогольного стеатогепатита (AASLD/ACG/AGA, 2012)
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
ИАПФ, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, инсулин, препараты
сульфонилмочевины.
Препараты сульфонилмочевины в целом безопасны при заболеваниях печени, но
могут не преодолеть инсулинорезистентности.
Панкреатит
Диабет 2 типа ассоциируется с повышением риска панкреатита в 2,8 раза, а билиарной
болезни в 1,9 раза по данным когортного исследования в США.
Хронический панкреатит с необратимым повреждением значительного числа инсулин-продуцирующих клеток может вызвать вторичный диабет. С другой стороны, аутоиммунные процессы при диабете повреждают ткани поджелудочной железы.
В этой связи необходимо рассматривать также возможность лекарственной природы
поражения поджелудочной железы, составляющей около 2% всех случаев острого панкреатита.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, глитазоны, глиниды, ингибиторы
альфа-глюкозидазы, инсулин, препараты сульфонилмочевины.
Описаны единичные случаи развития острого панкреатина у пациентов, принимавших метформин, при наличии сниженной функции почек.
Для заместительной терапии при повреждении большой части поджелудочной железы обычно назначается инсулин.
При лечении метформином, ингибиторами альфа-гликозидазы, прамлинтидом возможны гастроинтестинальные побочные симптомы.
226
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного
пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин).
В течение 2,5 лет FDA зарегистрировано 88 случаев острого панкреатита, вызванного ингибитором дипептидилпептидазы-4 ситаглиптином.
Возрастает риск острого панкреатита в случаях приема экзенатида, особенно у пациентов с желчнокаменной болезнью, гипертриглицеридемией или злоупотребляющих
алкоголем.
По данным когортного исследования прием ситаглиптина или экзенатида ассоциировался с повышением риска острого панкреатитат в 2 раза (Singh S. et al., 2013).
Прием лираглютида вызывал в два раза чаще гастроинтестинальные симптомы
(тошнота, рвота, диарея) по сравнению с экзенатидом (DURATION-6).
Сердечно-сосудистые заболевания
Артериальная гипертензия
У пациентов с диабетом 2 типа АГ встречается в два раза чаще чем среди всего
населения и выявляется в 40–75% случаев. Данное сочетание существенно повышает
риск сердечно-сосудистых осложнений, нефропатии и ретинопатии.
Повышение АД при диабете 1 типа связано с диабетической нефропатией. Обычно
АД начинает возрастать через 1–2 года после появления микроальбуминурии (30–300
мг/сут).
По данным исследований UKPDS и HOT эффективный контроль АД у пациентов с
диабетом 2 типа достоверно уменьшал частоту инсультов, диабетической смертности,
СН, микрососудистых поражений и потери зрения. Представляется целесообразным
поддерживать АД на уровне 130–140/80–90 мм рт. ст.
В то же время жесткий контроль гликемии при диабете 1 и 2 типа не снижал риска
ИБС (ИМ и внезапной смерти) по данным исследований DCCT и UKPDS. Целевой уровень гликированного гемоглобина — 7%, достижение более жесткого контроля не приносит дополнительных преимуществ.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны.
У препаратов группы тиазолидиндионов выявлен антигипертензивный эффект, обусловленный сосудорасширяющим действием. Например, росиглитазон в среднем снижает АДс и АДд на 4–5 мм рт. ст. При длительном лечении росиглитазон замедляет прогрессирование повреждения почек (показатель альбумин/креатинин) по сравнению с
метформином и глибенкламидом (ADOPT, 2011).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
ингибиторы дипептидилпептидазы-4, инсулин, метформин, препараты
сульфонилмочевины.
По данным исследования DCCT более интенсивный контроль гликемии с помощью
инсулина позволил снизить риск развития АГ на 24%.
Особенности лечения диабета
По-видимому, целесообразно для снижения риска сердечно-сосудистых событий
поддерживать уровень гликированного гемоглобина в диапазоне 6–8% (Kaiser
Permanente Southern California).
Назначение симпатомиметиков при отеках ног, связанных с нейропатической формой диабетической стопы, может повысить АД.
Ишемическая болезнь сердца
Диабет способствует развитию атеросклероза, повышает частоту и тяжесть ИБС.
Риск ИБС возрастает в 2–4 раза, а риск смерти от ИБС в 2–3 раза, независимо от типа
диабета. После 40 лет приблизительно у 40% пациентов с диабетом имеется стенокардия. По данным исследования ВОЗ у больных диабетом 35–55 лет частота ИБС в течение 8 лет возросла с 22% до 43%.
227
Бессимптомный значительный коронарный стеноз выявлен у пациентов с нормальной регуляцией глюкозы, предиабетом и диабетом в 7, 8 и 16% случаев соответственно
(Xu Y. et al., 2013).
У пациентов с диабетом чем выше уровень гликированного гемоглобина, тем больше
степень стеноза коронарных артерий (Ahmad S. et al., 2013).
При уровне гликемии плазмы в пограничном диапазоне у пациентов с ИБС смертность в течение 6–9 лет наблюдения не увеличивалась, в то время как при диабете (
7,0 ммоль/л) общая смертность и смертность от ИБС возросла в два раза, а от инсульта
— в 4,5 раза. Также показана связь между уровнем гликемии и частотой ИМ/общей
смертность в исследовании UKPDS.
Осложняет диагностику ИБС повышенная частота безболевых форм коронарной недостаточности, связанная с диабетической вегетативной нейропатией.
Результаты некоторых исследований не исключали повышенную сердечно-сосудистую заболеваемость при увеличении уровня инсулина в плазме. Однако, в исследовании UKPDS данное предположение не подтвердилось: у пациентов с диабетом 2 типа,
леченных препаратами сульфонилмочевины и инсулином, частота сердечно-сосудистых осложнений при повышении уровня инсулина в плазме не увеличилась, несмотря
на повышение веса тела.
Важно отметить, что острая гипергликемия повышает активность тромбоцитов, которая не подавляется аспирином.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
ингибиторы дипептидилпептидазы-4, метформин, пиоглитазон.
Метформин снижает уровень липидов в крови и способствует регрессу атеросклеротической бляшки в эксперименте у пациентов с диабетом 2 типа. Прием метформина
пациентами без диабета не повлиял на толщину интима-медиа сонной артерии
(CAMERA).
По данным исследования UKPDS у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением метформин, в отличие от препаратов сульфонилмочевины и инсулина, снизил общую
смертность и частоту ИМ. Мета-анализ 40 исследований показал, что метформин снизил на 26% сердечно-сосудистую (но не общую) смертность у пациентов с диабетом 2
типа при сравнении с другими антидиабетическими препаратами (AHRQ, NIDDKD). Такие результаты позволяют предположить более высокую эффективность препарата и у
пациентов с ИБС.
У пациентов без диабета после коронарного вмешательства при ИМ с подъемом ST
метоформин не улучшил функцию ЛЖ через 4 мес. (GIPS-III).
Заметим, что за 48 ч до проведения ангиографии с помощью йодсодержащих контрастов нужно отменить метформин во избежании острого повреждения почек. Возобновляют прием метформина через 48 ч после процедуры, убедившись в нормальной
функции почек.
По данным исследования PROactive у пациентов с диабетом 2 типа, перенесших ИМ
и принимавших традиционное антидиабетическое лечение, пиоглитазон по сравнению с
плацебо снизил риск фатального и нефатального ИМ на 28%, острого коронарного синдрома — на 37%, сердечно-сосудистых событий — на 19%. В ретроспективном исследовании базы данных врачей общей практики Великобритании, прием пиоглитазона (не
росиглитазона) ассоциировался со снижением на 31–39% смертности, по сравнению с
метформином. Эффект пиоглитазона может быть связан с замедлением прогрессирования атеросклероза и противовоспалительным эффектом (PERISCOPE, PIOSTAT).
В исследовании HOPE у пациентов с диабетом рамиприл снизил летальность, риск
ИМ, усиления стенокардии и частоту реваскуляризации. По данным мета-анализа ИАПФ
(но не БРА) снизили общую, сердечно-сосудистую смертность, частосту больших сердечно-сосудистых событий (Cheng J. et al., 2014).
Акарбоза на 64% снизила риск ИМ и на 35% любых сердечно-сосудистых событий у
пациентов с диабетом 2 типа по данным мета-анализа.
Низкий риск гипогликемических состояний при использовании ингибиторов дипептидилпептидазы-4 позволяет шире использовать эти препараты у пациентов с ИБС. Тем
228
более, что согласно мета-анализу у пациентов с диабетом препараты этой группы снизили риск сердечно-сосудистых событий, ИМ, инсульта и смертности на 29, 36, 23 и 40%
соответственно (Monami M. et al., 2013).
Прием линаглиптина в течение 2 лет ассоциировался со снижением риска сердечнососудистых событий на 54% по сравнению с глимепиридом (Gallwitz B. et al., 2012). Подтверждение позитивных сердечно-сосудистых эффектов линаглиптина ожидается в исследовании CAROLINA, которое завершится в 2018 году. В то же время алоглиптин и
саксаглиптин не повлияли на частоту сердечно-сосудистых событий и ишемии миокарда
соответственно (EXAMINE, SAVOR-TIMI 53).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гликлазид, глиниды, ингибиторы
натрийглюкозного транспортного белка 2, инсулин.
В датском исследовании прием глимепирида, глибенкламида, глипизида и толбутамида ассоциировался с повышением общей смертности (на 19–32% в общей группе, и
на 30–53% у перенесших ИМ), по сравнению с метформином, в отличие от пациентов,
употреблявших гликлазид и репаглинид (Schramm T.K. et al., 2011).
По данным исследований DIGAMI 2 и Euro Heart Survey пациенты, принимающие инсулин, имели более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пероральными препаратами, особенно метформином.
Существенных различий сердечно-сосудистых событий и уровня гликированного гемоглобина не было выявлено при лечении пациентов после ИМ в течение в среднем 2,6
года инсулином короткого действия либо пролонгированными формами инсулина
(HEART2D).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты сульфонилмочевины,
росиглитазон.
Со дня опубликования данных крупного многоцентрового исследования UGDP, показавших повышение заболеваемости и смертности от ИБС у пациентов с диабетом 2
типа, которые принимали толбутамид, существует настороженность в отношении препаратов сульфонилмочевины. В последующих крупных исследованиях UKPDS и
ADVANCE неблагоприятного влияния препаратов сульфонилмочевины выявлено не
было. Тем не менее, препараты сульфонилмочевины чаще, чем большинство других
антидиабетических лекарств (например, в 4 раза чаще, чем метформин), вызывают гипогликемию, которая нежелательна у пациентов с ИБС.
В исследовании BARI у пациентов с диабетом 2 типа и ИБС влияние лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину (глитазоны, метформин) или его
секрецию (препараты сульфонилмочевины, глиниды), на смертность и сердечно-сосудистые события не различалась.
В то же время в крупном ретроспективном когортном исследовании назначение препаратов сульфонилмочевины привело к повышению на 21% риска госпитализаций с ИМ,
инсультами или смерти, по сравнению с пациентами, принимающими метформин
(Roumie C.L. et al., 2012). Связь приема препаратов сульфонилмочевины с повышением
общей смертности и частоты госпитализаций показана в крупном американском ретроспективном когортном исследовании (Eurich D.T. et al., 2013).
Cреди препаратов сульфонилмочевины у глимепирида более выражен эффект ишемического прекондинционирования (кратковременная ишемия миокарда повышает
устойчивость к повреждению вследствие длительной коронарной окклюзии), однако клиническое значение этого феномена пока неясно.
По данным мета-анализа 42 исследований, большинство из которых сравнивало росиглитазон с плацебо, показана связь приема препарата с повышенным риском ИМ без
увеличения сердечно-сосудистой смертности (Nissen S.E. et al., 2010). В отношении
пиоглитазона подобных данных не имеется. В крупных проспективных исследованиях
при сравнении росиглитазона с другими противодиабетическими препаратами повышенный риск сердечно-сосудистых событий выявлен не был (ADOPT, BARI 2D, DREAM,
RECORD).
229
Интенсивная антигипергликемическая терапия
В German Diabetes Intervention Study (1996) было показано, что более эффективный
контроль гликемии после еды (постпрандиальной) приводит к существенно меньшему
риску ИМ и смертности. Однако у пациентов после ИМ контроль постпрандиальной гипергликемии не улучшил сердечно-сосудистые исходы (HEART2D).
Жесткий контроль гликемии, в отличие от лечения дислипидемии и АГ, достоверно
не уменьшил число ИМ и внезапной сердечной смерти в исследованиях DCCT и UKPDS.
Интенсивный контроль гликемии не понизил риск макрососудистых осложнений, общей
и сердечно-сосудистой смертности, в отличие от существенного (– 21%) снижения риска
нефропатий, в исследовании ADVANCE.
Более того, в исследовании ACCORD снижение уровня HbA1c < 6% у пациентов с
сосудистыми заболеваниями или множественными факторами риска привело к повышению общей и сердечно-сосудистой смертности. Продолжение наблюдения за пациентами после прекращения интенсивной терапии до 5 лет показало сохранение повышенной смертности.
В целом мета-анализы крупных исследований не показывают существенной пользы
жесткого контроля гликемии и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний при
выраженной гипогликемии (Cochrane Review, 2011; Boussageon R. et al., 2011; Goto A. et
al., 2013).
Ввиду опасности гипогликемии у пациентов с ИБС целесообразно контролировать
гликемию на уровне HbA1c 7–8% с использованием препаратов, не вызывающих гипогликемию, таких как ингибиторы метформин, дипептидилпептидазы-4, пиоглитазон, ингибиторы натрийглюкозного транспортного белка 2 (ADA, 2012; Nichols G.A. et al., 2013).
Гипогликемия
При макроангиопатии гипогликемия может вызвать опасные последствия в виде латентной ишемии, стенокардии и внезапной смерти.
Симптомные гипогликемические состояния, независимо от выраженности, связаны с
повышением в два раза риска сердечно-сосудистых событий и общей смертности (Hsu
PF. et al., 2013).
Среди антигипергликемических препаратов метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида обладают минимальным риском гипогликемии, в отличие от инсулина и препаратов сульфонилмочевины.
Особенности диагностики ИБС
Для проведения стресс-теста с целью выявления ишемии миокарда необходимо
тщательно подготовиться. В случае проведения теста натощак у пациентов, получающих инсулин, может развиться гипогликемия. Рекомендуют уменьшить дозу утреннего
инсулина наполовину и не стремиться к нормализации гликемии перед тестом. Медицинские работники должны тщательно следить за проявлениями гипогликемии, включая
головокружение, тахикардия, тревога, профузный пот.
Инфаркт миокарда
У пациентов с диабетом имеется повышенный риск развития ИМ. Например, в случаях с диабетом 2 типа ИМ развивался даже чаще, чем у пациентов с перенесенным ИМ
без диабета. В течение первого года после ИМ у пациентов с диабетом летальность
выше на 25%, по сравнению с пациентами без диабета. В то же время интенсивная терапия препаратами сульфонилмочевины и инсулином при диабете 2 типа не привела к
снижению риска ИМ (UKPDS).
Вегетативная нейропатия способствует появлению безболевых форм ИМ и стойкой
синусовой тахикардии.
При остром ИМ часто развивается гипергликемия, обусловленная повышением концентрации катехоламинов и кортикостероидов в плазме крови. В то же время, нередко
диабет 2 типа впервые выявляют у пациентов с ИМ. Наличие гипергликемии ассоциируется с существенным повышением летальности пациентов в критическом состоянии,
включая пациентов с ИМ. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг гликемии, а
230
при уровне > 10 ммоль/л необходимо интенсивное лечение, независимо от наличия диабета. (AHA, 2008). В палате интенсивной терапии проводится инфузия инсулина, а в отделении – подкожные инъекции.
Особенно неблагоприятным прогностическим фактором может быть гипогликемия у
пациентов с высоким уровнем гликированного гемоглобина (Lee S.A. et al., 2014).
Госпитальная гипергликемия у пациентов с ИМ ассоциируется с повышением в 2,6
раза риска выявления диабета в последующие 6 мес (Shore S. et al., 2014).
Проводя лечение гликемии существует опасность гипогликемических состояний.
Вместе с тем, гипогликемия, обусловленная инсулинотерапией, в отличие от спонтанной
не влияет на летальность.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин.
При гипергликемии > 10 ммоль/л проводят инфузию инсулина со скоростью ≥ 1,5–2
ед/ч (1 ед инсулина на 10 мл физиологического раствора). Цель лечения — достижение
гликемии 5,0–7,8 ммоль/л. Такой подход достоверно снизил годовую летальность на
7,5% по сравнению с традиционным лечением (DIGAMI). Хотя исследование DIGAMI-2
не показало долгосрочного эффекта инфузии инсулина с последующим переходом на
подкожное введение у пациентов с диабетом 2 типа, результаты оказались неточными,
т.к. лечение не привело к снижению уровня гликированного гемоглобина в сравниваемых группах.
Особенно эффективна инфузия инсулина в первые 24–48 ч у пациентов с гипергликемией и осложненным ИМ с подъемом сегмента ST (ACC/AHA, 2004).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы
дипептидилпептидазы-4.
При проведении коронарной ангиографии и ангиопластики желательно за 24 ч отменить метформин, в связи с повышением риска лактацидоза при развитии контрастной
нефропатии, и возобновить лечение метформином через 48 ч после введения контраста
если не развилась ПН.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, метформин, препараты
сульфонилмочевины, росиглитазон.
В исследовании DIGAMI у пациентов с диабетом 2 типа и ИМ выявлено повышение
летальности на 52% за 3 мес. при продолжении приема препаратов сульфонилмочевины по сравнению с пациентами, переведенными на инсулин. В эксперименте препараты сульфонилмочевины увеличивают зону ИМ и нарушают восстановление сократительной способности, однако в клинических исследованиях этот факт не подтвержден.
Особенно нежелательны препараты с повышенным риском гипогликемии (например,
глибенкламид).
В связи с возможным повышением риска сердечных событий при употреблении росиглитазона, European Medicines Agency в противопоказаниях к препарату указало нестабильную стенокардию и ИМ.
Существуют опасения, что во время ИМ (при острой СН) гипоксемия может повысить
риск лактацидоза, что ограничивает применение метформина. В то же время, существуют данные об улучшении прогноза пациентов, принимавших после ИМ метформин
(post hoc анализ DIGAMI-2). В эксперименте метформин уменьшал повреждение миокарда и сохранял функцию сердца при экспериментальном ИМ. Следует дождаться результатов исследования GIPS-III, которое изучит кардиопротективные свойства метформина при ИМ с подъемом ST.
Риск задержки жизкости ограничивает применение глитазонов при ИМ в сочетании с
СН.
Особенности лечения диабета
При ИБС повышается опасность гипогликемий, сопровождающихся значительной симпатоадреналовой реакцией с усилением ишемии миокарда. Головной мозг больных с
плохо компенсированным диабетом 1 и 2 типа приспособлен к постоянной гипергликемии,
поэтому адренергические (но не неврологические) симптомы могут появляться уже при
231
уровне глюкозы 6,7–8,3 ммоль/л. В этом случае допустимый диапазон колебаний гликемии в течение дня составляет 7–10 ммоль/л. После нескольких недель нормогликемии
при адекватном лечении порог активации симпатоадреналовой системы снижается.
При лечении тяжелого кетоацидоза вместо соды, которая снижает сократимость миокарда, следует предпочесть трисамин. Регидратацию проводят под обязательным контролем центрального венозного давления и обычно объем не превышает 1,5–2 литров.
Ишемический инсульт
У пациентов с диабетом риск ишемического инсульта повышается примерно в два
раза, независимо от наличия АГ. Считают, что негативное влияние диабета связано с
более выраженным развитием атеросклероза.
Повышение уровня глюкозы в крови выявляют у 43% пациентов с острым инсультом,
однако у 50% из них гипергликемия обусловлена стрессом (с выбросом катехоламинов
и кортикостероидов) и сопровождается нормальным уровнем HBA1c. Гипергликемия после инсульта сочетается с плохим прогнозом, что связывают с негативным влиянием на
периинфарктную зону, которая способствует анаэробному метаболизму и локальному
лактацидозу.
Пока неясно, следует ли адекватно контролировать гипергликемию после инсульта.
По-видимому, жесткий контроль нежелателен ввиду повышения риска гипогликемических реакций, что может быть опасно для мозговой ткани. Существует рекомендация
снижать гликемию до уровня < 8,3 ммоль/л.
Иногда гипогликемия (обычно < 2,5 ммоль/л) проявляется только очаговыми неврологическими симптомами без признаков симпатикотонии, симулируя острое нарушением мозгового кровообращения. Как правило, пациенты с диабетом принимают те или
иные антигипергликемические средства. В то же время, гипогликемия может возникнуть
и после инсульта вследствие меньшего употребления пищи.
В американском ретроспективном когортном исследовании показан повышенный
риск инсульта у росиглитазона, по сравнению с пиоглитазоном.
Канаглифлозин, ингибитор натрийглюкозного транспортного белка 2 (SGLT2), повышает на 50% риск инсульта, но не изменяет общий риск сердечно-сосудистых событий.
Внутривенное введение глибурида (глибенкламида) может уменьшить злокачественный отек мозга (GAMES, 2013).
Сердечная недостаточность
При диабете СН встречается часто (22%) и обычно обусловлена ИБС, АГ или реже
диабетической кардиомиопатией. Диабет является независимым фактором риска нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ. По данным Фремингемского исследования диабет ассоциировался с повышением частоты СН в 4–8 раз. У пациентов
с диабетической ретинопатией риск СН возрастает в 2,7 раза.
Наличие диабета на 33–37% увеличивает летальность у пациентов с ишемической
кардиомиопатией, а при неишемических формах прогноз не ухудшается (BEST). C другой стороны, у пациентов с диабетом присоединение СН было связано с почти 9-кратным повышением летальности (с 3,7 до 32,7 на 100 пациенто-лет).
При хронической гипергликемии возможно повреждение миокарда (глюкозотоксичность), не связанное с коронарным атеросклерозом, о чем свидетельствует повышение
содержания высокочувствительного тропонина в плазме крови, коррелирующее с уровнем гликированного гемоглобина (Rubin J. et al., 2012).
СН ассоциируется с резистентностью к действию инсулина, что приводит к гиперинсулинемии, которая способствует гипертрофии сердца и сосудов, ускоряющих прогрессирование СН. Этот механизм может помочь в объяснении худшего прогноза СН у пациентов с диабетом, по сравнению с пациентами без диабета (SOLVD).
Декомпенсация диабета приводит к накоплению гликированного гемоглобина HbA1c,
который обладает повышенным сродством к кислороду, и усилению гипоксии. Риск развития СН повышается на 15% на каждый 1% прироста HbA1c. Повышение уровня гликемии на каждые 1 ммоль/л увеличивает риск госпитализации в связи с декомпенсацией
232
СН на 10%, в том числе и вследствие увеличения потребления жидкости при гипергликемии (ONTARGET, TRANSCEND).
Гипергликемия у пациентов, госпитализированных с СН, не была связана с повышением 30-дневной и годовой смертности.
Оценка взаимосвязи повышения гликемии и смертности не является линейной и противоречива. Например, у пациентов с гликированным гемоглобином 7,3–8,5% и выше 2–
летние исходы были значительно лучше, чем у пациентов с более низким уровнем показателя (Tomova G.S. et al., 2012). В других исследованиях зависимость смертности и
HbA1c имела U-образный характер с минимумом в диапазоне 5,8–6,2% или 7,1–7,8%
(Aguilar D. et al., 2009; Engoren M. et al., 2013).
Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что интенсивный контроль гликемии не влияет на риск развития СН у пациентов с диабетом 2
типа (Castagno D. et al., 2011).
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.
ИАПФ относятся к основным средствам лечения систолической СН и повышают чувствительность тканей к действию инсулина. По данным исследования HOPE у пациентов с диабетом без дисфункции ЛЖ рамиприл снижал вероятность развития СН на 23%,
а также риск ИМ, инсульта, сердечно-сосудистую и общую смертность.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин.
Метформин ранее не рекомендовали при СН ввиду опасений лактацидоза. Однако в
ряде рандомизированных исследований показано снижение общей смертности на 14–
35% у пациентов с СН при лечении метформином, по сравнению с другими пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином (MacDonald M.R. et al., 2012).
Прием метформина ассоциируется с улучшением VE/VCO2 — индекса вентиляционного
ответа на нагрузку, который позволяет прогнозировать смертность и частоту госпитализаций, обусловленные сердечно-сосудистыми заболеваниями (Wong A.K. et al., 2012).
Поэтому метформин может использоваться у пациентов с СН в соответствии с обычными показаниями и, более того, рекомендуется для вторичной профилактики сердечнососудистых событий (ESC, 2008; REACH, 2010).
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
инсулин, препараты сульфонилмочевины.
Для компенсации диабета при выраженной СН рекомендуют использовать инсулин,
как более эффективное и быстродействующее средство. При застойных явлениях в кишечнике пероральные препараты всасываются плохо.
Ранняя инсулинотерапия может начата, если целевой уровень глюкозы не достигнут
(ESC, 2008).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, ингибиторы
дипептидилпептидазы-4.
У 5–7% пациентов при лечении глитазонами вследствие задержки жидкости появляются легкие или умеренные отеки. Глитазоны повышают на 13% частоту госпитализаций
по поводу СН, а частоту смерти от СН в 2,6 раза и, в то же время, не увеличивают общую
смертность (PROactive, RECORD). Глитазоны не рекомендуются при симптомной СН и
противопоказаны при СН III–IV ФК.
Пациенты, принимавшие саксаглиптин, на 27% чаще госпитилизировались с СН, чем
в группе плацебо в исследовании SAVOR-TIMI 53. Однако, в исследовании EXAMINE у
пациентов после острого коронарного синдрома, принимающих алоглиптин, не было отмечено повышения частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций с СН. Ожидаются результаты исследования TECOS с ситаглиптином.
Комбинированное лечениея
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 12.2.
233
Таблица 12.2
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
Хлорпропамид
Диуретики
Инсулин
Дигоксин
Лираглютид
Дигоксин,
лизиноприл
Акарбоза,
миглитол
Дигоксин
Метформин
Фуросемид
Препараты
сульфонилмочевины
Тиазиды
Эффект
Гипергидропексический синдром (Пархона) с олигурией, отеками, отсутствием жажды и признаками водной интоксикации
Повышение эффекта дигоксина и риска интоксикации
Уменьшение общей экспозиции препаратов
Может снизиться концентрация в плазме дигоксина
Метформин может снизить концентрацию фуросемида, а фуросемид способен повысить концентрацию метформина
Уменьшение эффекта препаратов сульфонилмочевины
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
Любая степень нарушения утилизации глюкозы во время беременности расценивается как диабет беременных. Примерно в 7% случаев беременность осложняется диабетом беременных, который ассоциируется с повышением в 7,4 раза риска диабета 2
типа в будущем.
Согласно современным рекомендациям (ADA, WHO) cкрининг диабета беременных
нужно проводить как можно раньше при высоком риске диабета: при выраженном ожирении, рождении крупного плода, анамнезе диабете беременных, глюкозурии, поликистозом яичников, семейным анамнезом диабета 2 типа.
Для диагностики диабета обычно проводят тест со 100 г глюкозы и контролем гликемии натощак в венозной плазме и через каждый час в течение 3 ч. Для постановки диагноза требуется чтобы 2 из 4 значений глюкозы плазмы превышали пороговые уровни:
 5,3 ммоль/л натощак,  10,0 ммоль/л через 1 ч,  8,6 ммоль/л через 2 ч,  7,8 ммоль/л
через 3 ч. Заметим, что глюкозурия может появляться у беременных без гипергликемии.
Диабет беременных повышает летальность плода во внутриутробном периоде и новорожденных, поэтому показана коррекция углеводного обмена.
Через 6 нед. после окончания беременности необходимо уточнить диагноз: диабет,
нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия натощак или нормогликемия. В
большинстве случаев диабета беременных регуляция углеводного обмена приходит к
норме после родов.
Случаи диабета 1 или 2 типа встречаются реже — у 0,5% беременных.
Беременность утяжеляет течение диабета и способствует раннему развитию осложнений (нейропатии, нефропатии, ретинопатии), повышению риска диабетического кетоацитоза. Любые тяжелые макро- и микроангиопатические осложнения диабета считаются противопоказанием для беременности.
При диабете чаще развиваются пороки развития плода и самопроизвольный аборт.
При гипергликемии в 3 триместре возможны гипоксия и внутриутробная гибель плода,
макросомия, многоводие и преждевременные роды.
234
Ввиду возможности негативного влияния аномальной гликемии на риск врожденных
аномалий рекомендуют контролировать гликемию максимально близко к норме с помощью инсулина. Целью лечения является достижение гликемии натощак в капиллярной
крови  5,3 ммоль/л и постпрандиальной (через 2 ч после еды) гликемии  6,7 ммоль/л.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин, метформин, глибенкламид
При беременности используется только инсулин, доказавший свою безопасность в
многочисленных исследованиях. Инсулин — единственный препарат, снижающий заболеваемость плода. Человеческий инсулин назначают, если диетотерапия не позволяет
поддержать уровень гликемии натощак не более 5,8 ммоль/л или через 2 ч после еды
не более 6,7 ммоль/л.
Дозы препарата подбирают для поддержания гликемии ниже указанных границ.
Обычно применяют инсулин короткого действия и средней продолжительности перед
завтраком и ужином. По-видимому, более эффективно четырехкратное введение инсулина: короткого действия перед едой и инсулина средней длительности на ночь.
Заметим, что в первой половине беременности повышается чувствительность к инсулину и его потребность снижается примерно на 50%, по сравнению с таковой до беременности. Во второй половине беременности развивается инсулинорезистентность, обусловленная гормонами плаценты, и потребность в инсулине повышается приблизительно на
50%, по сравнению с таковой до беременности. Поэтому беременным требуется частый
подбор дозы инсулина, например, в 1 триместре 0,6 ед/кг, во 2 триместре 0,7 ед/кг, а в 3
триместре — 0,8 ед/кг.
Прием метформина после 20 нед. беременности при гестационном диабете безопасен для матери и плода по данным рандомизированного исследования MiG и более удобен для женщин. Однако у детей 2 лет отметили увеличение подкожного жира при отсутствии увеличения количества общего жира в организме.
Опыт безопасного применения глибенкламида также достаточен, что допускает применение последнего вместе с метформином при беременности (IDF, 2009; NICE; CDA).
Для исключения риска гипогликемии плода (может сохраняться 4–10 дней после родов),
глибенкламид рекомендуют отменить за 2 нед. до родов.
Данные экспериментальных исследований на животных показали безопасность ситаглиптина, однако недостаточно информации по безопасности препарата у беременных женщин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, глиниды, ингибиторы альфаглюкозидазы, препараты сульфонилмочевины.
Глипизид и глимепирид, в отличие от глибенкламида, вызывали небольшие токсические реакции плода в эксперименте, вероятно в связи с гипогликемией.
Пока мало изучено влияние акарбозы, глинидов и глитазонов на плод, поэтому от
применения этих препаратов нужно воздержаться.
Безопасность искусственных заменителей сахарозы при беременности не доказана,
поэтому их следует ограничить.
Особенности диагностики диабета
При беременности снижается время жизни эритроцитов и таким образом уменьшается экспозиция гипергликемии, что может привести с снижению содержания гликированного гемоглобина.
Особенности ведения беременных
Диабет беременных не является показанием для кесарева сечения или родов до 38
нед. Сохранение беременности более 38 нед. повышает риск макросомии плода и не
снижает частоту кесарева сечения, поэтому рекомендуется родоразрешение в срок 38
нед.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 12.3.
235
Таблица 12.3
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
В
С
Препарат
Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид), инсулин, метформин,
ситаглиптин, троглитазон
Препараты сульфонилмочевины (глипизид, глимепирид)
Лактация
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин,
метформин.
Инсулин не секретируется в молоко и безопасен во время кормления ребенка.
Метформин проникает в молоко незначительно (< 0,4%) и допускается при лактации
(IDF, 2009).
Ингибиторы альфа-глюкозидазы имеют низкую биодоступность, высокую молекулярную массу и водорастворимость, поэтому проникновение этих препаратов в молоко в
клинически значимых количествах маловероятно.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ингибиторы
дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин), препараты сульфонилмочевины
(глибенкламид, глипизид, толбутамид).
Ввиду потенциальной опасности гипогликемии препараты сульфонилмочевины считаются нежелательными во время кормления. Среди препаратов сульфонилмочевины
второго поколения лучше всего связываются с белками глипизид и глибенкламид, поэтому они меньше проникают в молоко. Глиниды мало исследованы. Проникновение
ситаглиптина в молоко беременных женщин не изучено.
Злоупотребление алкоголем
При 12-летнем проспективном наблюдении выявлено, что употребление алкоголя
15–29 г/сут привело к снижению риска диабета 2 типа на 36%. По-видимому, при употреблении алкоголя 50 г/сут и более риск заболевания не изменяется. Кроме того, у пациентов с диабетом 2 типа употребление алкоголя ассоциировалось со снижением
риска фатального ИМ и смерти от ИБС на 24–41%, по сравнению с пациентами, практически не употребляющими алкоголь.
Алкоголь не метаболизируется в глюкозу и подавляет глюконеогенез. Поэтому если
пациенты с диабетом, принимающие инсулин или антигипергликемические препараты,
употребляют алкоголь без достаточного количества пищи, то может развиться гипогликемия. Также риск гипогликемии у пациентов с диабетом 1 типа повышается после завтрака, если накануне вечером был умеренный прием алкоголя.
Умеренное потребление алкоголя с пищей при хорошо контролируемом диабете не
влияет существенно на уровень глюкозы в крови.
Рекомендуют отказаться от алкоголя во время беременности или при злоупотреблении в анамнезе. Желательно снизить или полностью прекратить потребление алкоголя
при наличии панкреатита, дислипидемии, особенно гипертриглицеридемии, или нейропатии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
ИАПФ, инсулин.
Глитазоны снижают минеральную плотность костей и могут повысить риск переломов,
который выше среди пациентов с диабетом в 2–3 раза (Health ABC Study). Злоупотребление алкоголем также является фактором риска переломов.
При жестком контроле гликемии, особенно инсулинами, может быть опасны гипогликемические состояния, вызванные употреблением больших доз алкоголя.
236
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, глиниды, препараты
сульфонилмочевины.
При приеме препаратов сульфонилмочевины, глинидов и алкоголя возрастает риск
гипогликемических реакций.
Метформин при употреблении больших количеств алкоголя может вызвать лактацидоз. В то же время можно принимать метформин при минимальном потреблении алкоголя и нормальной функции печени.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: толбутамид, хлорпропамид.
Употребление алкоголя совместно с хлорпропамидом и толбутамидом может привести к дисульфирам-реакции. Применение дисульфирама при диабетической полинейропатии не показано.
Особенности лечения гипогликемии
При значительном потреблении алкоголя возможна гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы. При гипогликемии вводят глюкозу только после 100 мг тиамина (В1)
внутривенно ввиду риска энцефалопатии Вернике.
Инфекция
При диабете снижается иммунитет и возрастает риск инфекционных заболеваний.
Например, частота инфекции мочевыводящих путей возрастает почти в два раза, составляя 6% у мужчин и 30% у женщин с диабетом.
В период инфекционного воспаления повышается потребность в антигипергликемических средствах. В то же время следует учитывать и большую сложность контроля гликемии с помощью пероральных антигипергликемических средств. Инфекция является
фактором риска гипогликемических реакций.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, инсулин, глинпрепараты
сульфонилмочевины.
Обычно при инфекции больных с диабетом 2 типа переводят на инсулин, что позволяет лучше контролировать гликемию. Реже добавляют инсулин к пероральным антигипергликемическим средствам.
В 20% троглитазон вызывает нейтропению, которая может быть нежелательной при
бактериальной инфекции. Однако исследований негативного влияния глитазонов на инфекционный процесс не проводилось.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, пролонгированный инсулин.
Прием бигуанидов при наличии инфекции повышает риск лактацидоза.При тяжелой
инфекции нежелательны пролонгированные инсулины, так как трудно корригировать
уровень глюкозы и может возрасти риск гипогликемии.
Ожирение
Избыточный вес часто встречается при диабете 2 типа и ассоциируется с инсулинорезистентностью.
Имеются убедительные доказательства, что снижение веса тела при изменении образа жизни (диета, физическая активность) понижает уровень глюкозы в крови и HbA1c у
пациентов с диабетом 2 типа.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного
пептида, канаглифлозин, метформин, прамлинтид.
Вторичный анализ данных исследования UKPDS у пациентов с ожирением показал,
что у пациентов, принимавших метформин, вес тела нарастал немного меньше (в течение 20 лет приема — в среднем на 2,5 кг), чем у принимавших препараты сульфонилмочевины или инсулин. Именно у пациентов с ожирением метформин в дозе 1700–2225
мг/сут снизил смертность. Поэтому метформин может быть предпочтительнее как препарат первого ряда у пациентов с повышенной массой тела.
237
В то же время исследования по применению метформина у пациентов с избыточной
массой тела или ожирением без диабета показали недостаточный эффект препарата
для снижения веса тела.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (экзенатид, лираглютид) снижают массу тела — в среднем на 2,9–3,2 кг за 26 нед. лечения (LEAD-6).
Прамлинтид у пациентов с избыточной массой тела и ожирением через 6 мес. лечения
снизил вес в среднем на 1,8 кг, а при ожирении III степени — на 3,2 кг.
Препарат бенфлуорекс снижает аппетит, повышает чувствительность клеток к действию инсулина, увеличивает глюконеогенез в печени и рекомендован пациентам с диабетом и ожирением, однако Европейское агенство по лекарствам запретило в 2009 году
применение этого препарата ввиду повышенного риска митральной регургитации, легочной гипертензии и сердечно-сосудистой смертности.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы
дипептидилпептидазы-4.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, препараты сульфонилмочевины.
Препараты сульфонилмочевины увеличивают массу тела в меньшей степени, чем
инсулин: в течение 10 лет прибавка веса у больных, получавших инсулин, составила 4,0
кг, против 2,6 кг на хлорпропамиде и 1,7 кг на глибенкламиде (UKPDS). Интересно, что
препараты сульфонилмочевины более эффективны у пациентов с диабетом 2 типа и
ожирением, чем при нормальном весе.
Глиниды при длительном приеме повышают массу тела в среднем на 2–3 кг.
Лечение глитазонами приводит к увеличению веса на 1–4 кг, обусловленного как задержкой жидкости так и накоплением преимущественно подкожного жира, что способствует инсулинорезистентности. Наиболее выражены отеки при сочетании глитазонов с
инсулинотерапией.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, инсулин.
В первые 6 мес. лечения глитазоны повышают вес тела на 1.7–4 кг, позднее вес может постепенно снизится.
В наибольшей степени способствует повышению массы тела инсулинотерапия, причем интенсивное лечение приводит к большему набору веса (DCCT). Инсулинорезистентность при ожирении и метаболическом синдроме требует более высоких доз инсулина, что способствует повышению АД, развитию дислипидемии и атеросклероза.
Особенности лечения ожирения
Снижение веса способствует лучшему контролю гликемии. Обычно
применяется
сбалансированная гипокалорийная диета (1000–1200 ккал/сут), позволяющая снизить
вес на 0,5–1 кг в нед. Не рекомендуются разгрузочные дни и голодание.
Полезны регулярные физические нагрузки, позволяющие улучшить регуляцию углеводного обмена, снизить АД, уровень холестерина ЛПНП и повысить уровень холестерина ЛПВП. Предпочтительнее проводить упражнения после обеда (в 16 ч), так как
утром повышен риск гипогликемический реакций. В дни повышенной физической активности нужно снизить дозу инсулина на 20–25%. Если пациент ввел обычную дозу инсулина, то перед нагрузкой он должен принять 20–30 г углеводов. По-видимому, интенсивные физические нагрузки безопасны и не приводят к увеличению частоты гипогликемии,
даже у больных диабетом 1 типа.
В то же время, интенсивное немедикаментозное лечение ожирения не влияет на риск
сердечно-сосудистых событий (Look AHEAD, 2013).
Ингибитор панкреатической липазы орлистат и сибутрамин, усиливающий чувство
насыщения, снижают уровень глюкозы в крови при потере веса. Орлистат уменьшает
риск развития диабета 2 типа у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Cибутрамин вызывает сухость рта и противопоказан при выраженной ПН.
Бариатрическая хирургия, включающая различные хирургические процедуры модифицирующие желудочно-кишечный тракт и снижающая прием пищи и/или ее всасывание, уменьшают массу тела, уровень гликированного гемоглобина и гликемию натощак,
использование антигипергликемический препаратов, включая инсулин (STAMPEDE).
238
Остеопороз и переломы
У пациентов с диабетом 2 типа почти в два раза повышен риск остеопороза и переломов бедренной кости. Риск выше при увеличении длительности диабета.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
По данным мета-анализа исследований ингибиторы дипептидилпептидазы-4 снижают на 44% риск переломов костей (Monami M. et al., 2011). В эксперименты препараты
этой группы увеличивали минеральную плотность костной ткани.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного
пептида, ингибиторы альфа-глюкозидазы, метформин, прамлинтид.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин, глитазны.
Инсулин и глитазоны повышают риск переломов. Например, риск переломов костей
был выше на 61% у пациентов, принимавших пиоглитазон, чем у пациентов на препаратах сульфонилмочевины.
Хроническая болезнь почек
Диабетическая нефропатия является ведущей причиной терминальной ПН (40%
всех случаев), при которой проводится диализ или трансплантация почки. Терминальная ПН развивается у 20–30% пациентов с диабетом 1 типа и у 10–20% с диабетом 2
типа. Около 30% больных диабетом 2 типа и 20% больных диабетом 1 типа погибают
от уремии.
ХБП является таким же важным фактором риска смерти и терминальной ПН у пациентов с СД, как и у пациентов без СД, что подчеркивает значимость ПН как важнейшего
фактора риска неблагоприятного прогноза (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium,
2012). Появление ХБП у пациентов с СД повышает смертность почти в три раза (Afkarian
M. et al., 2013).
Хороший контроль гликемии замедляет развитие микроальбуминурии — первого
признака диабетической нефропатии, и макроальбуминурии (DCCT, UKPDS).
Как влияет интенсивный контроль гликемии на прогрессирование ХБП пока недостаточно ясно. Систематический обзор исследований не смог установить позитивного влияния интенсивного контроля гликемии на удвоение уровня креатинина, риск терминальной ПН или смерти от болезней почек не доказана (Coca C.G. et al., 2012). С другой
стороны, в исследовании ADVANCE в группе интенсивного лечения через 5 лет на 65%
уменьшился риск терминальной ПН.
Излишне жесткий контроль гликемии может быть опасен. Например, у пациентов с
диабетической терминальной ПН, находящихся на гемодиализе, снижение гликированного гемоглобина ниже 5% повышает риск смерти на 20%.
У пациентов с ПН без диабета может развиться нарушение толерантности к глюкозе,
обусловленное инсулинорезистентностью.
При выраженном поражении почек снижается активность инсулиназы, что приводит
к понижению гликемии вплоть до гипогликемических состояний (синдром Зуборда–
Дана). Частота гипогликемии у пациентов с ХБП с наличием и без диабета выше, чем
среди пациентов без нарушения функции почек, и ассоциируется с повышением смертности.
Гипергликемия может завышать расчетную СКФ относительно клиренса инулина
(Tsuda A. et al., 2014).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.
ИАПФ уменьшают внутриклубочковое давление, протеинурию и замедляют прогрессирование ПН (MCS, HOPE). Поэтому эти препараты назначают при появлении первых
признаков осложнения (гиперфильтрация, микроальбуминурия). ИАПФ были эффективны у пациентов с диабетом 1 типа даже при отсутствии АГ (GISEN). Польза применения ИАПФ у больных диабетом 2 типа и нормальным АД не установлена.
Лосартан и валсартан снизили скорость прогрессирования нефропатии и риск терминальной ПН у пациентов с диабетом 2 типа (IDNT, RENAAL). Валсартан и ирбесартан
239
уменьшили частоту альбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа (IRMA II, MARVAL,
SMART).
ИАПФ и БРА эффективно замедляют прогрессирование ХБП и снижают риск терминальной ПН даже у пациентов с выраженной ПН (СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2), близкой к
терминальной (REIN, RENAAL).
Обращает внимание возможность ложноположительной реакции на ацетон на фоне
приема каптоприла. Описано 3 случая почечной глюкозурии, которая появилась через
2–16 нед. лечения ИАПФ.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ингибиторы альфаглюкозидазы, ингибиторы натрийглюкозного транспортного белка 2,
инсулин.
Препаратом выбора при ПН является инсулин. В то же время при активной инсулинотерапии возрастает риск гипогликемических состояний, которые могут не улавливаться
больным при вегетативной нейропатии.
Глиниды могут быть неэффективны при ПН.
Глитазоны могут снизить протеинурию и, возможно, оказывать нефропротективное
действие (Pantelis A.S. et al., 2010). Хотя глитазоны не повышают риска гипогликемии и
не требуют изменения дозы при ПН, задержка жидкости может быть нежелательной. У
пациентов на диализе, не получающих инсулин, прием глитазонов ассоциировался со
снижением смертности на 47%.
По данным мета-анализа клинических исследований пиоглитазона нельзя исключить
небольшое повышение риска рака мочевого пузыря, поэтому при неясной макрогематурии, а также повышенном риске данной формы рака (пожилой возраст, курение, прием
химиопрепаратов), препарат не рекомендуется (EMA 20.12.2011).
Ипраглифозин-индуцированная суточная глюкозурия уменьшается на 15 г на каждые
20 мл/мин/1,73 м2 снижения СКФ и повышается на 7 г на каждые 0,6 ммоль/л превышения гликемии выше нормального порога (Ferrannini E. et al., 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы дипептидилпептидазы-4,
метформин, препараты сульфонилмочевины.
Возрастает риск гипогликемических состояний при применении многих препаратов
сульфонилмочевины, поскольку выведение последних нарушено. Особенно опасны
хлорпропамид и глибенкламид (глибурид), которые метаболизируются в печени до активных метаболитов и выводятся почками.
При диабете 2 типа и нетяжелом снижении функции почек (креатинин < 200 мкмоль/л,
СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2) более безопасно с позиций фармакокинетики применять гликвидон, который на 95% метаболизируется в печени. Гликлазид и глипизид не образуют
активных метаболитов и поэтому при ПН с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 выглядят предпочтительнее других препаратов сульфонилмочевины (KDOQI). При более тяжелой ПН
нужно перевести больного на инсулин.
В крупном ретроспективном когортном исследовании 93577 пациентов с диабетом 2
типа, которым были назначены антигипергликемические пероральные средства, было
выяснено, что препараты сульфонилмочевины повышают на 20% риск терминальной
ПН или снижения СКФ более чем на 25% (и менее 60 мл/мин/1,73 м2), по сравнению с
метформином и росиглитазоном (Hung A.M. et al., 2012). Около 80–90% случаев лактацидоза развивается в условиях ПН, поэтому СКФ < 30
мл/мин/1,73 м2 является противопоказанием для метформина, а при уровне СКФ 30–45
мл/мин/1,73 м2 рекомендуют уменьшить дозу на 50% и каждые 3 мес. мониторировать
функцию почек (NICE, 2009; NHMRC, 2009; ADA/EASD, 2009). Нужно помнить об основном признаке накопления молочной кислоты в крови — боли в мышцах. Следует отметить, что частота лактацидоза, ассоциированного с метформином, очень низка и не превосходит таковую при приеме препаратов сульфонилмочевины (Bodmer M. et al., 2008).
В то же время в исследовании REACH (2010) у пациентов с атеротромбозом и сниженной функцией почек (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2) метформин снизил смертность на 36%.
240
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 могут ухудшить функцию почек и не показаны
при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. В то же время, эти препараты редко вызывают гипогликемию и лучше переносятся, по сравнению с глипизидом. Пиоглитазон при длительном (>
1 года) приеме может вызвать небольшое повышение риска рака мочевого пузыря, поэтому появление гематурии требует соответствующего обследования (FDA,
06.15.2011).
Особенности диагностики диабета
Тест на толерантность к глюкозе при тяжелой ПН не применяется, поскольку повышение гликемии более выражено и длительно вследствие резистентности к инсулину.
Снижение глюкозурии у пациентов с ПН не позволяет регулировать гипергликемию с
помощью этого экскреторного механизма.
Особенности лечения ПН
В наблюдательном исследовании у пациентов диабетом и ХБП повышенный уровень
тропонина Т и NT-pro-BNP ассоциировался с возрастанием риска терминальной ПН
(TREAT).
Пациенты с диабетом требуют более активной тактики лечения. Когда креатинин в
крови повышается до 500–600 мкмоль/л рекомендуется обсуждение совместно с нефрологом тактики ведения ПН — гемодиализ или трансплантация почки.
Пациентом с диабетом гемодиализ начинают раньше, чем без диабета — обычно
при СКФ 10–15 мл/мин/1,73 м2, а в случае уремических симптомов — уже при СКФ 15–
20 мл/мин/1,73 м2. Ранний гемодиализ обусловлен быстрым снижением функции почек
у диабетиков. При выборе гемодиализа в случае повышения креатинина крови до 700–
800 мкмоль/л пациенту накладывают артериовенозную фистулу и при дальнейшем ухудшении функции почек начинают гемодиализ.
Адекватный гемодиализ у пациентов с диабетом и ПН позволяет лучше контролировать АД и уровень гликемии, улучшает результаты лечения диабетической стопы. На
следующий день после диализа потребность в базальном инсулине снижается на 25%.
Проводить гемодиализ обязательно с наличием глюкозы в диализате (2 г/л). Выживаемость пациентов с диабетом на гемодиализе на 20–30% ниже, чем у пациентов без диабета. Ведущими причинами смерти являются сердечно-сосудистые заболевания и инфекции.
Лечение перитонеальным диализом пациентов с диабетом менее эффективно, чем
гемодиализом. Кроме того, лечение сопровождается поступлением в организм 200–400
г глюкозы в сутки, а замена глюкозы в диализирующем растворе другими осмотически
активными веществами существенно дороже. Некоторые растворы для перитонеального диализа содержат мальтозу, которые ряд устройств для самомониторинга гликемии
(например, глюкозонеспецифические тест-полоски Accu-Chek и FreeStyle) не могут отличить от глюкозы и соответственно давать ложно повышенные результаты. Усиление
антидиабетической терапии в этом случае может вызвать гипогликемию, кому и смерть.
Трансплантация почки показана при уровне креатинина крови 600–700 мкмоль/л и
СКФ < 15–25 мл/мин/1,73 м2. У пациентов с диабетом и трансплантированной почкой
выше риск инфекционных осложнений при лечении иммунодепрессантами. Нарушение
метаболизма при диабете приводит к формированию диабетической нефропатии трансплантированной почки.
Комбинированная терапия
При назначении леспенефрила, эффект которого не доказан, следует учитывать содержание 3–12 г этанола в суточной дозе препарата.
Эффективность энтеральных сорбентов при уремии не доказана, в то же время последние могут снизить всасывание пероральных антигипергликемических препаратов.
Дозы препаратов при ПН
Не меняются дозы пиоглитазона, натеглинида, репаглинида, линаглиптина. Доза
препаратов инсулина корригируется по оценке ответа пациента.
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 12.4.
241
Таблица 12.4
Дозы антигипергликемических препаратов при ХБП
(KDOQI, 2007–2012, ADA/EASD, 2009; NICE, 2009)
Препарат
Акарбоза
Глипизид
Гликлазид
Глибенкламид
(глибурид)
Метформин
Ситаглиптин
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
Не показан
Не показан
50%
50%
20–40 мг/сут
20–40 мг/сут
Не показан
500 мг/сут при
СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2
50%
Не показан
Не показан
25%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Хирургические операции
Периоперационная госпитальная гипергликемия, независимо от природы, является
неблагоприятным фактором риска неблагоприятного исхода несердечных хирургических операций. Повышается летальность, частота осложнений и длительность госпитализации.
Стресс, вызванный заболеванием, анестезией и операцией, а также нарушение режима питания ухудшают течение диабета.
Диабет часто сочетается с инфекциями (пиелонефрит, холецистит, парапроктит).
Высокий риск бессимптомной ИБС у пациентов с диабетом требует проведения нагрузочных тестов перед полостными и сосудистыми операциями.
В раннем послеоперационном периоде часто возникает кратковременная умеренная
гипергликемия (8,4–13,9 ммоль/л), которая не представляет опасности. А при выраженной гипергликемии (> 16,6 ммоль/л) развивается осмотический диурез с обезвоживанием и электролитными нарушениями.
Особенности лечения диабета
Малые операции, проводимые под местной анестезией, обычно не требуют изменения лечения. Утром дается препарат сульфонилмочевины. Если дозы пероральных
средств высокие, то можно перевести временно на простой инсулин (8–12 ед подкожно).
В случае пропуска очередного приема пищи, показана инфузия 5% глюкозы со скоростью 50–100 мл/ч.
Если предстоит большая операция, то назначается инсулинотерапия. Следует не допускать гипогликемии и кетоацидоза, а кратковременная гипергликемия не представляет
серьезной опасности.
При больших операциях продолжительностью до 3 ч пероральные средства отменяют за 24 ч и подключают простой инсулин. В день операции утром начинают внутривенную инфузию глюкозы (20% раствор со скоростью 50 мл/ч). Если пациент получает
инсулин, то подкожно вводят 1/3–1/2 обычной дозы инсулина средней продолжительности. Во время операции поддерживают гликемию на уровне 8,3–11,1 ммоль/л. После
операции назначают простой инсулин подкожно через 4–6 ч, ориентируясь на уровень
глюкозы в плазме. При гликемии 11,1–13,9 ммоль/л обычно разовая доза инсулина составляет 4 ед, а при уровне 13,9–16,6 ммоль/л — 6 ед.
При больших операциях продолжительностью > 3 ч пациенту назначают инфузию
глюкозы (20% раствор со скоростью 25 мл/ч) и в отдельной системе инфузию инсулина
с начальной скоростью 1 ед/ч. Коррекция скорости инфузии инсулина осуществляется
по уровню гликемии через каждые 1–2 ч. Инфузию глюкозы и инсулина продолжают до
242
перехода пациента на обычное питание. Инфузию инсулина прекращают через 1 ч после первой подкожной инъекции простого инсулина или через 2–4 ч после подкожной
инъекции инсулина средней продолжительности.
Заметим, что после удаления гнойного очага может значительно снизиться потребность в инсулине, поэтому рекомендуют контроль гликемии через 4–6 ч в течение 3–5
сут после операции.
Глава 13 . Инфекционное воспаление
Для лечения бактериальной инфекции используются антибактериальные препараты,
классификация которых приведена в табл. 13.1 и 13.2.
Таблица 13.1
Основные группы антибиотиков
Группа
Аминогликозиды
Подгруппа
1 поколение
2 поколение
3 поколение
Гликопептиды
Карбапенемы
Линкосамиды
Макролиды
Монобактамы
Оксазолидиноны
Липопептиды
Пенициллины
Полимиксины
Стрептограмины
Тетрациклины
Хинолоны
Цефалоспорины
Другие
Препараты
Канамицин, стрептомицин
Гентамицин, сизомицин, тобромицин
Амикацин, нетилмицин
Ванкомицин, тейкопланин
Имипенем, меропенем, дорипенем
Линкомицин, клиндамицин
1 поколение
2 поколение
Мидекамицин, эритромицин
Азитромицин, кларитромицин
Азтреонам
Линезолид
Даптомицин
1 поколение
Бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин
2 поколение
Оксациллин, нафциллин
3 поколение
Ампициллин, амоксициллин
4 поколение
Карбенициллин, тикарциллин
5 поколение
Азлоциллин, пиперациллин
Полимиксин В
Квинупристин–дальфопристин
Доксициклин, тетрациклин
1 поколение
Пипемидиновая кислота
2 поколение
Норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин
3 поколение
Гемифлоксацин, левофлоксацин
4 поколение
Моксифлоксацин
1 поколение
Цефазолин
2 поколение
Цефуроксим, цефаклор
3 поколение
Цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим
4 поколение
Цефепим
5 поколение
Цефтобипрол
Рифампицин, фузидиевая кислота, хлорамфеникол
243
Таблица 13.2
Классификация антибактериальных средств
в зависимости от спектра действия
Спектр действия
грам+
грам±
грам–
Аминогликозиды
Гликопептиды
Карбапенемы
Линкосамиды
Триметоприм/
Макролиды
Монобактамы
сульфаметоксазол
Оксазолидиноны
Полимиксины
Пенициллины 3–5
Аэробы
Пенициллины 1–2
Хинолоны
Рифампицин
Стрептограмины
Тетрациклины
Фузидиевая кислота
Фторхинолоны
Цефалоспорины 1
Цефалоспорины 2–5
Линкосамиды
Карбапенемы
Гликопептиды
Метронидазол
Анаэробы
Пенициллины
Пенициллины*
Цефалоспорины
Цефалоспорины**
Фторхинолоны***
* — пенициллины с ингибиторами бета-лактамаз, ** — цефметазол, латамоксеф, цефокситин, *** — гатифлоксацин, моксифлоксацин.
Тип
Гематологические заболевания
Анемия
Лекарственные препараты могут вызвать анемию различного характера. Гемолитическая анемия развивается, когда лекарственный препарат адсорбируется на клеточной
стенке эритроцитов и распознается как чужеродный антиген. Угнетение костномозгового
кроветворения приводит к апластической анемии. Некоторые препараты блокируют синтез фолиевой кислоты вызывают мегалобластную анемию.
Мегалобластная анемия
Триметоприм, сульфаниламиды и триметоприм/сульфаметоксазол способны вызвать мегалобластную фолиево-дефицитную анемии.
Все антибиотики могут дать ложноположительные результаты определения дефицита кобаламина (витамина В12) в плазме при использовании микробиологического теста. В этих случаях требуется определение кобаламина другими видами теста, например, радиологическим.
Апластическая анемия
Сульфаниламиды вызывают гипоплазию и аплазию костного мозга в 1–5% случаев.
Хлорамфеникол противопоказан при апластической анемии, поскольку угнетает
костномозговое кроветворение. Частота апластической анемии после однократного хлорамфеникола приема достигает 1%, а смертельных исходов — 1:300000–600000.
Линезолид в 5–6% случаев вызывает цитопению — тромбоцитопению, лейкопению,
анемию, — поэтому требует контроля анализа крови 2 раза в неделю.
Гемолитическая анемия
Иммунный гемолиз чаще развивается во время приема пенициллинов, цефалоспоринов (цефуроксим, цефоперазон, цефепим), карбапенемов, азтреонама, триметоприм/сульфаметоксазола.
При наследственном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможен гемолиз
при употреблении сульфаниламидов, триметоприм/сульфаметоксазола, нитрофуранов,
хинолонов, нитроксолина и рифампицина.
244
Во время приема клавулановой кислоты возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.
Комбинированная терапия
Хлорамфеникол значительно снижает действие препаратов железа и витамина В12.
Препараты железа снижают всасывание хинолонов и тетрациклинов. Тетрациклины, в
свою очередь, снижают всасывание препаратов железа.
Геморрагический синдром
Функцию тромбоцитов может угнетать ампициллин, бензилпенициллин, карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), моксалактам и тетрациклин.
Некоторые цефалоспорины, в состав которых входит N-метилтиотетразольная
группа (цефазолин, цефаманадол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан, моксалактам), способны нарушить синтез К–витаминзависимых факторов свертывания в печени
и усилить геморрагический синдром.
Многие антибактериальные (линкосамиды, макролиды [+ 86%], пенициллины [+
92%], тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол [+ 170%], хлорамфеникол, хинолоны [+ 69%], цефалоспорины [+ 145%]) и противогрибковые (азолы [+ 357%]) препараты
могут подавить синтез витамина К бифидобактериями кишечника и вызвать витамин К–
зависимую коагулопатию (Baillargeon J. et al., 2012).
Хлорамфеникол может вызвать тяжелое поражение костного мозга с развитием
апластической анемии при длительном применении.
Комбинированная терапия
Аминогликозиды, метронидазол, налидиксовая кислота, пенициллин в больших дозах, пефлоксацин, сульфаниламиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол,
цефалоспорины с N-метилтиотетразольной группой, хлорамфеникол, эритромицин могут вызвать усиление действия непрямых антикоагулянтов. Рифампицин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов (варфарина).
Желудочно-кишечные заболевания
Панкреатит
Антибактериальная терапия назначается пациентам с тяжелым острым панкреатитом для профилактики инфицирования при некрозе > 30% по данным компьютерной томографии или признаках инфекции, стойком ухудшении воспалительного процесса после 7–10 сут (AGA, 2007).
Если планируется назначить антибиотики, то необходимо учитывать потенциальное
панкреатотоксическое действие препаратов и степень проникновения препаратов в поджелудочную железу (табл. 13.3).
Таблица 13.3
Проникновение антибиотиков в поджелудочную железу
Проникновение препаратов в поджелудочную железу
Хорошее
Плохое
Имипенем
Аминогликозиды
Цефалоспорины 2–3 поколения
Аминопенициллины
Пиперациллин, мезлоциллин
Цефалоспорины 1 поколения
Фторхинолоны
Метронидазол
245
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, аминогликозиды, имипенем,
линкосамиды, макролиды, пенициллины, рифампицин, хинолоны,
хлорамфеникол, цефалоспорины.
Наибольшая концентрация антибиотиков в поджелудочной железе выявлена у имипенема и цефалоспоринов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метронидазол, нитрофураны,
сульфаниламиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол.
Чаще, чем другие препараты, панкреатит вызывают тетрациклины и сульфаниламиды, поэтому их применение не показано при наличии панкреатита. Например, по данным шведского когортного исследования у пациентов, принимавших тетрациклин, риск
развития острого панкреатита повышен на 60% (Ljung R. et al., 2012). В то же время
тетрациклины снижают секрецию поджелудочной железы и хорошо накапливаются в
желчи.
Поражение печени
В метаболизме лекарств, особенно принимаемых внутрь, активное участие принимает печень, что делает этот орган достаточно уязвимым к побочным действиям медикаментозных препаратов. Например, причиной желтухи среди госпитализированных
больных в 2% случаев являются лекарства, а около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности в США обусловлена лекарствами.
Практически любой лекарственный препарат может вызвать повреждение печени.
Гепатотоксический эффект появляется обычно на 5–90 день от начала приема препарата.
При поражении печени возрастает риск гепатотоксических реакций, поэтому следует
ограничить введение препаратов, чаще других вызывающих поражение печени. Кроме
того, при печеночной дисфункции увеличивается длительность воздействия высоких
концентраций препаратов на гепатоциты, поэтому следует предпочесть препараты, выводящиеся через почки.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: макролиды, хинолоны, карбапенемы,
пенициллины, цефалоспорины.
Фторхинолоновый препарат тровафлоксацин был снят с производства ввиду высокой частоты гепатотоксических реакций. Полагают, что в этой связи нужно соблюдать
определенную осторожность при лечении новыми хинолоновыми препаратами.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, линкосамиды, метронидазол,
нитрофурантоин, пенициллины (амоксициллин/клавуланат, оксациллин),
рифампицин, рокситромицин, тетрациклины,
триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, цефалоспорины
(латамоксеф, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефуроксим).
Тетрациклин может вызвать дозозависимую (3–4 г/сут) обратимую дистрофию печени, чаще возникающую при внутривенном введении препарата у беременных. Описаны лекарственные гепатиты вызванные амоксициллин/клавуланатом, рифампицином,
сульфаниламидами, линкомицином, клиндамицином. На фоне приема нитрофурантоина в срок от 4 нед. до 11 лет возможно развитие хронического лекарственного гепатита.
Некоторые цефалоспорины (латамоксеф, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим,
цефуроксим) могут вызвать повышение активности печеночных ферментов.
Синдром исчезновения желчных путей (vanishing bile duct syndrome) характеризуется
прогрессирующей деструкцией сегментов внутрипеченочного билиарного дерева и хроническим холестазом. Более чем одно сообщение о данном побочном эффекте опубликовано по амоксициллин/клавуланату, триметоприм/сульфаметоксазолу.
Печеночная недостаточность
В случае назначения лекарственных препаратов при печеночной недостаточности
будет полезна информация, представленная в табл. 13.4.
246
Таблица 13.4
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Аминогликозиды
Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин)
Имипенем
Пенициллины
Полимиксин
Хинолоны
Цефалоспорины (исключая
цефоперазон)
Другие группы
Доза снижается
Азтреонам
Линкосамиды (линкомицин, клиндамицин)
Макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин)
Тетрациклин
Метронидазол, тинидазол
Хинолоны (пефлоксацин)
Цефоперазон
Фузидиевая кислота, хлорамфеникол, рифампицин
Печеночная недостаточность предрасполагает к развитию инфекций и повышает
число неблагоприятных исходов вследствие снижения иммунитета. У 50% пациентов с
тяжелой печеночной недостаточностью во время госпитализации развиваются инфекционные осложнения и 20% инфицированных пациентов умирает.
Холецистит
При воспалении желчного пузыря предпочтение отдают антибиотикам широкого
спектра действия, которые хорошо накапливаются в желчи (табл. 13.5).
Таблица 13.5
Проникновение в желчь антимикробных препаратов
Спектр
Грам +
Грам ±
Накопление препарата в желчи (отношение концентрации желчь/плазма)
Очень хорошее
Хорошее
Умеренное
Плохое
>5
1–5
0,5–1
< 0,5
Ванкомицин
Нафциллин
Пенициллин g
Линкосамиды
Оксациллин
Макролиды
Ванкомицин
Диклоксациллин
Цефалексин
Цефметазол
Латамоксеф
Цефотаксим
Цефоперазон
Цефаманадол
Цефазолин
Цефтазидим
Цефтриаксон
Цефокситин
Цефуроксим
Азлоциллин
Амоксициллин
Мезлоциллин
Ампициллин
Карбенициллин
Пиперациллин
Имипенем
Триметоприм/
Амикацин
сульфаметоксаАзтреонам
Тетрациклины
Гентамицин
зол
Канамицин
Рифампицин
Нетилмицин
Ципрофлоксацин
Тобрамицин
Офлоксацин
Эритромицин, ампициллин, триметоприм/сульфаметоксазол и нитрофураны могут
вызвать холестаз. Цефтриаксон способствует камнеобразованию.
Язвенная болезнь
Инфекция Helicobacter pylori играет важную роль в возникновении и рецидивах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. H.pylori находят у 75–80% паци-
247
ентов с язвой двенадцатиперстной кишки и у 60–80% пациентов с язвой желудка. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori снижает частоту рецидивов язвенной болезни в течении 5 лет с 80–100% до 10–20%.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин,
метронидазол, тетрациклины.
Амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и тетрациклин входят в современные
схемы эрадикации Helicobacter pylori. Отметим резистентность Helicobacter pylori в некоторых регионах к метронидазолу (до 54% в США) и кларитромицину (7–11% в США, 10%
во Франции).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ампициллин, макролиды, нитрофураны.
Эффект препаратов этой группы недостаточен для эффективной эрадикации
H.pylori.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, аминогликозиды, имипенем,
линкосамиды, пенициллины, рифампицин,
триметоприм/сульфаметоксазол, хинолоны, хлорамфеникол,
цефалоспорины.
Лечение язвенной болезни
Длительное применение ИПП ассоциируется с повышенным риском пневмонии.
Комбинированная терапия
Сукральфат и коллоидный субцитрат висмута (де-нол) снижают всасывание тетрациклина, поэтому требуется 2-часовой интервал между приемом препаратов.
Нефрологические заболевания
Нефропатии
При поражении почек различного происхождения нужно принимать во внимание повышенную вероятность лекарственных нефротоксических осложнений, которая порой
существенно отличается у различных антибактериальных средств. Поражение почек
снижает количество функционирующих нефронов, а при почечной дисфункции увеличивается длительность повреждающего действия препарата. Поэтому при нефропатиях
желательно применять препараты, метаболизирующиеся в печени и выводящиеся с
желчью.
Заметим, что лихорадочные и воспалительные состояния могут вызвать протеинурию, обычно не превышающую 1 г/сут.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: имипенем, линкосамиды, макролиды,
метронидазол, пенициллины, фузидиевая, хинолоны, хлорамфеникол,
цефалоспорины.
Следует отметить среди наиболее частых причин острого интерстициального
нефрита бензилпенициллин и ампициллин. Нефротоксичность применяемых в настоящее время цефалоспоринов невысока и препараты этой группы можно комбинировать
даже с аминогликозидами. Фторхинолоны могут вызвать интерстициальный нефрит, в
том числе и хронический.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин),
нитрофураны, рифампицин, сульфаниламиды, тетрациклины,
триметоприм/сульфаметоксазол.
Указанные препараты обладают повышенным риском поражения почек. Тетрациклины не обладают прямым нефротоксическим действием, однако способствуют катаболическому обмену веществ, могут снизить экскреторную функцию почек и усилить ацидоз.
248
На современных производствах выпускают высокоочищенный ванкомицин, содержащий не менее 92% фракции ванкомицина В, собственно антибиотика без нефротоксических побочных эффектов, характерных для фракции ванкомицина А. Поэтому частота
поражения почек современным ванкомицином невысока. Тейкопланин менее токсичен,
чем ванкомицин.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: аминогликозиды, полимиксины.
При лечении аминогликозидами в 10–30% случаев может развиться острый токсический некроз канальцев. Факторами риска острого повреждения почек считают снижение
функции почек, пожилой возраст, гиповолемию, артериальную гипотензию, СН, гепатопатию, анемию, дефицит магния и калия.
В клинических наблюдениях, в отличие от экспериментальных исследований, не
было найдено существенных отличий в нефротоксичности у различных аминогликозидов. Вначале появляется бета2-микроальбуминурия, затем умеренная протеинурия, а
через 5–7 дней повышается креатинин в крови без олигурии. ПН нарастает медленно и,
как правило, обратима. В редких случаях лекарственная нефропатия развивается в
конце или после окончания лечения аминогликозидами. Заметим, что введение аминогликозидов один раз в сутки (например, гентамицина 160 мг в/м) снижает частоту
нефротоксических реакций на 25%.
Почечная недостаточность
Острое повреждение почек и ХБП предрасполагают к развитию инфекций. Например, течение острого повреждения почек осложняется инфекцией в 30–70% случаев.
Часто встречаются пневмонии (включая Legionella), инфекции мочевыводящих путей и
мест хирургических операций. Активная инфекция обычно резко ухудшает функцию почек и является основной причиной смерти при ПН.
Особенности диагностики инфекции
Нужно учитывать, что азотемия маскирует лихорадку. Лейкоцитоз не характерен для
острого повреждения почек, исключая первую неделю. При тяжелой ХБП часто повышается СОЭ. «Уремическое легкое», проявляющееся двусторонними очаговыми затемнениями, идущими от ворот легких, и обусловленное повышенной транссудацией из легочных капилляров или СН, нередко симулирует пневмонию.
Дозы препаратов при ПН
Нет необходимости изменять дозы пенициллинов 2 поколения (оксациллин, нафциллин), амоксициллина, цефалоспоринов (цефоперазон, цефтриаксон), клиндамицина,
макролидов (азитромицин, мидекамицин, рокситромицин), линезолида, хинолонов (пефлоксацина, моксифлоксацина), доксициклина, тинидазола, хлорамфеникола, фузидиевой кислоты, фуразолидона.
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 13.6.
Таблица 13.6
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
Амоксициллин
Амоксициллин/ клавуланат
Ампициллин
Ампициллин/
сульбактам
Бензилпенициллин
Пенициллины
Через 8–12 ч
Через 8–12 ч
ККр < 10 мл/мин
Через 24 ч
Через 24 ч
Через 6–12 ч
Через 12 ч
Через 12–24 ч
Через 24–48 ч
75% через 4–6 ч
20–50% через 4–6 ч
249
Карбенициллин
Пиперациллин
Пиперациллин/
тазобактам
Тикарциллин/
клавуланат
Цефадроксил
Цефазолин
Цефаклор
Цефалексин
Цефепим
Цефиксим
Цефотаксим
Цефтазидим
Цефтибутен
Цефуроксим
Дорипенем
Имипенем
Меропенем
Кларитромицин
Эритромицин
Амикацин
Гентамицин
Нетилмицин
Левофлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
Ванкомицин
Тейкопланин
Азтреонам
Линкомицин
Метронидазол
Нитрофурантоин
Рифампицин
Тетрациклин
Полимиксин В
75% через 6–8 ч
Через 6–8 ч
60–70% через 6 ч
50% через 8 ч
Через 12 ч
60–70% через 8 ч
60–70% через 4–8 ч
60–70% через 12 ч
Цефалоспорины
Через 12–24 ч
50–100% через 8–12 ч
50–100% через 8 ч
Через 12 ч
Через 16–24 ч
75% через 12 ч
Через 8–12 ч
50–75% через 12–24 ч
Через 48 ч
50–100% через каждые 12 ч
Карбапенемы
250 мг через 8–12 ч
50%
0,5–1 г через 12 ч
Макролиды
75%
100%
Аминогликозиды
3–4 мг/кг через 24 ч
2–3 мг/кг/сут
3–7,5 мг/кг/сут
Фторхинолоны
50%
Через 24–48 ч
50% через 18–24 ч
50% через 8 ч
Через 12 ч
Через 24–48 ч
50% через 12 ч
100% через 24 ч
25–50% через 24–48 ч
50–100% через 48–96 ч
50% через 24 ч
нет информации
25%
0,5–1 г через 24 ч
50–75%
50–75%
2 мг/кг через 24–48 ч
2 мг/кг через 48–72 ч
2 мг/кг/сут
25–50%
Через 12–24 ч
50%
Через 12 ч
50–100%
Гликопептиды
1 г через 24–96 ч
Через 24–48 ч
Через 24 ч
25%
Через 24 ч
50%
1 г через 4–7 сут
Через 48–72 ч
Препараты разных групп
50%
25%
Через 6–12 ч
Через 12–24 ч
Через 8 ч
50% через 8–12 ч
Не показан
Не показан
50–100%
50–100%
100%
50%
1–1,5 мг/кг через 48–72 ч
<10–1 мг/кг через 5 дней
250
Сульфаниламиды и
триметоприм/сульфаметоксазол
50%
Не показан
The Sanford guide to antimicrobial therapy, 2006. McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in
Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders
Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
Особенности применения антибиотиков при ПН
В 1 г калиевой соли пенициллина содержится 1,7 ммоль калия, поэтому при ПН препарат лучше не использовать.
Аминогликозиды имеют малый разрыв между терапевтической и токсической дозой,
что может привести к ухудшению функции почек и невриту слуховых нервов.
Цефокситин и цефпиром могут завысить значения креатинина в плазме, определяемого титратным методом. При СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 показатели креатинина на фоне
лечения этими препаратами использовать нельзя. Поэтому предпочтительнее применять ферментные методы, а если это невозможно, то проводить определение креатинина непосредственно перед введением препарата и через 6 ч после его введения.
Триметоприм/сульфаметоксазол в высоких дозах может вызвать гиперкалиемию,
опасную при имеющейся ПН. Триметоприм блокирует секрецию креатинина.
Ципрофлоксацин может вызвать временное повышение уровня креатинина и мочевины и появление осадка в моче.
Особенности лечения ПН
При лечении тяжелой ХБП часто назначают энтеросорбенты (активированный уголь,
полифепан, энтеродез). В этом случае необходимо учитывать их способность сорбировать лекарственные препараты. Рекомендуют принимать препараты за 1 час или через
4 часа после употребления сорбентов.
Активная инфекция любой локализации и хроническая инфекция, рефрактерная к терапии, являются противопоказанием к проведению гемодиализа и трансплантации
почки.
Сердечно-сосудистые заболевания
Связь между заболеваниями, вызванными микроорганизмами, и сердечно-сосудистыми болезнями продемонстрирована в ряде исследований. Например, у пациентов,
госпитализированных с пневмонией, в течение последующих 90 дней (преимущественно
в период стационарного лечения), в 1,5% случаев развился ИМ, в 10,2% — СН, в 9,5%
— аритмия, у 0,8% — нестабильная стенокардия и в 0,2% — инсульт.
Аритмии
Макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и триметоприм/сульфаметоксазол могут вызвать синдром удлиненного интервала QTс с двунаправленно-веретенообразной ЖТ, которая может перейти в фибрилляцию желудочков. При длительном
лечении этими препаратами необходим контроль интервала QTс, который не должен
превышать 525 мс. FDA (04.2013) обращает внимание на повышенный риск внезапной
смерти при употреблении азитромицина в случаях исходно удлиненного интервала QTc,
низкого уровня магния или калия в плазме крови, медленного ритма сердца.
Не рекомендуют также назначать некоторые фторхинолоны (спарфлоксацин,
моксифлоксацин) при наличии других предрасполагающих факторов (например, гипокалиемия, брадикардия, прием других препаратов, удлиняющих интервал QTс).
Некоторые антибиотики (аминогликозиды, тикарциллин, карбенициллин) могут привести к дефициту магния.
При быстром введении цефотаксима, особенно через центральный венозный катетер, возможно развитие жизнеопасных аритмий, поэтому рекомендуют препарат вводить медленно в течение 3–5 мин.
251
Лидокаин обладает небольшой антибактериальной активностью, что, например, может повлиять на результаты бактериологического посева материала из нижних дыхательных путей, полученных при фибробронхоскопии.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 13.7.
Таблица 13.7
Комбинированная терапия
Препарат
Аминогликозиды,
полимиксин,
линкомицин
Рифампицин
Рифампицин
Препарат
Эффект
Хинидин, прокаинамид
Хинидин, дизопирамид, метопролол, пропранолол, верапамил
Мексилетин, пропафенон, дилтиазем
Рифампицин
Дабигатран
Триметоприм/
сульфаметоксазол
Прокаинамид
Макролиды,
триметоприм/
сульфаметоксазол,
ципрофлоксацин
Препараты
1А, 1С и 3 класса
Кларитромицин
Дизопирамид, хинидин
Кларитромицин
Ривароксабан
Рокситромицин
Дизопирамид
Кларитромицин
Антагонисты кальция
Квинупристин–
дальфопристин
Дизопирамид, верапамил, дилтиазем, хинидин, лидокаин
Нарушение нейромышечного проведения
Значительное снижение эффекта
антиаритмических препаратов
Умеренное снижение эффекта антиаритмических препаратов
Уменьшение экспозиции рифампицина на 67%
Снижение канальцевой экскреции
прокаинамида и повышение риска
побочных эффектов
Синдром удлиненного интервала
QTс
Снижение метаболизма дизопирамида при уменьшении активности
печеночного фермента CYP3A4
Увеличение экспозиции кларитромицина на 50%
Замещение рокситромицином протеин-связанного дизопирамида
Повышение риска гипотензии,
острого повреждения почек, смертности
Снижение метаболизма антиаритмических препаратов при уменьшении активности печеночного
фермента CYP3A4
Ишемическая болезнь сердца
Существуют данные о связи между инфекцией Chlamidia pneumoniae, вируса простого герпеса и ИБС. Например, эти инфекционные агенты нередко выявляют в атеросклеротических бляшках, а при более высоком титре антител возрастает риск развития
ИБС или коронарной смерти (Helsinki Heart Study). В то же время лечение инфекции
Chlamidia pneumoniae антибиотиками (фторхинолоны, макролиды, тетрациклины) не
снижало риска развития ИМ. Аналогичные результаты получены и при другой инфекции
(например, H.pylori).
Прием варфарина совместно с триметоприм/сульфаметоксазолом и ципрофлоксацином для лечения инфекции мочевых путей у пожилых ассоциировался с повышением
252
риска кровотечений в 3,8 и 1,9 раза соответственно, в то время как амоксициллин, ампициллин, нитрофурантоин и норфлоксацин были безопасны.
Кларитромицин и эритромицин потенцируют действие блокаторов кальциевых каналов путем подавления фермента 3А4 цитохрома P450, что может привести к артериальной гипотензии, вплоть до шока, острому повреждению почек, повышению смертности
(Gandhi S. et al., JAMA. 2013).
Во нескольких исследованиях показано повышение риска сердечно-сосудистых событий и смертности при курсовом приеме кларитромицина, в том числе и у пациентов с
ИБС, как в период лечения, так и позднее (CLARICO, 2008; Schembri S. et al., 2013).
Негативное влияние кларитромицина связывают как с удлинением интервала QTc, так
и с активацией макрофагов и воспаления.
Применение фузидиевой кислоты и статинов (симвастатин, аторвастатин) увеличивает риск рабдомиолиза, включая летальный исход. Поэтому необходимо на период лечения фузидиевой кислотой отменить статины и возобновить прием последних на ранее
7 дней после последней дозы статинов.
Сердечная недостаточность
СН ассоциируется с повышением риска инфекций, особенно пневмоний, и летальности. В этом случае нередко возбудителями являются пневмококки, резистентные к антибиотикам, и грам-отрицательная флора.
Присоединение инфекции обычно приводит к декомпенсации СН. С другой стороны,
нарушение кровообращения ухудшают течение инфекционной патологии и требуется
более интенсивная антибактериальная терапия.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 13.8.
Таблица 13.8
Комбинированная терапия
Препарат
Триметоприм–
сульфометоксазол
Аминогликозиды
Эритромицин,
рокситромицин,
кларитромицин
Тетрациклин
Аминогликозиды
Рифампицин
Триметоприм
Препарат
ИАПФ, БРА,
спиронлактон
Фуросемид,
этакриновая
кислота
Эффект
Гиперкалиемия
Усиление нефротоксичности, ототоксичности
Дигоксин
Увеличение всасывания дигоксина на 10%
Дигоксин
Дигоксин
Дигоксин,
ИАПФ,
пропранолол,
метопролол
Тиазиды
Увеличение всасывания дигоксина
Снижение всасывания дигоксина
Ослабление действия дигоксина, ИАПФ,
бета-блокаторов
Гипонатрийемия
Особенности диагностики
Отмечается частое отсутствие лихорадки и снижение СОЭ при тяжелой застойной
СН, что может затруднить диагностику инфекционного заболевания.
Сложности в выявлении пневмонии связаны также с нередкими изменениями на
рентгенограмме грудной клетки (снижение прозрачности легочных полей, усиление сосудистого рисунка, выпот) и возможностью асимметрии визуальных признаков застоя в
легких.
253
Для уточнения бактериальной инфекции может помочь определение прокальцитонина, при уровне последнего > 0,21 нг/мл применение антибиотиков у пациентов с
острой СН повышает выживаемость (BACH, 2012).
Особенности лечения
При наличии СН возможно усиление застойных явлений при введении антибиотиков,
содержащих натрий. Особенно много натрия в пенициллинах: в 1 г тикарциллина содержится 5,2 ммоль натрия, карбенициллина — 4,7 ммоль, бензилпенициллина — 2,8
ммоль, азлоциллина — 2,2 ммоль, пиперациллина — 2 ммоль, мезлоциллина — 1,85
ммоль.
Также при инфекции может быть неблагоприятна нейтропения, вызываемая ИАПФ.
Совместный прием триметоприма-сульфометоксазола и спиронлактона повышает
риск гиперкалиемии в 12,5 раз.
Важно отметить, что при тяжелой застойной СН снижается всасывание препаратов
в кишечнике, поэтому предпочтительнее парентеральный путь введения.
Мета-анализ исследований показал, что прием ИАПФ (но не БРА) ассоциируется со
снижением риска пневмонии, возможно вследствие уменьшения попадания орофарингеального содержимого в дыхательные пути, усиления кашлевого рефлекса (Caldeira D.
et al., 2012).
Другие заболевания и состояния
Аллергия к пенициллину
Структурной основой пенициллина является бета-лактамное кольцо, которое содержится и в других антибиотиках, что повышает вероятность аллергических реакций.
Следует отметить, что только 10–20% пациентов с аллергией к пенициллину в анамнезе
имеют положительный кожный тест и требуют ограничения приема бета–лактамов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминогликозиды, гликопептиды, линкосамиды,
макролиды, рифампицин, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол,
фузидиевая кислота, хинолоны, хлорамфеникол.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, карбапенемы, цефалоспорины.
Риск аллергический реакций при назначении цефалоспоринов 2–3 поколений не превышает 2%, что существенно ниже чем на препараты 1 поколения (5–10%). Этот феномен объясняют преимущественной направленностью антител к боковым цепям, а не к
бета-лактамному кольцу. Цефалоспорины не рекомендуют назначать при положительной кожной пробе.
Карбапенемы вызывают аллергическую реакцию еще реже, чем цефалоспорины. Азтреонам очень редко вызывает перекрестную реакцию с пенициллинами и цефалоспоринами.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: пенициллины.
Десенсибилизация при аллергии к пенициллинам
При жизненной необходимости назначить пенициллины проводят десенсибилизацию
в условиях палаты интенсивной терапии. Необходимо отменить бета-блокаторы, установить инфузионную систему, подключить монитор ЭКГ, подготовить спирометр. Препарат вводится внутрь или внутривенно (менее желательно) через каждые 15 мин в нарастающей дозе от 0,1 мл в концентрации 0,5 мг/мл до 8 мл в концентрации 50 мг/мл.
Беременность и лактация
Беременность
Наибольшая чувствительность зародыша к тератогенным факторам регистрируется
в эмбриональный период (18–60 сут после оплодотворения). В это время лекарства при254
меняются только по жизненным показаниям. Следует также крайне осторожно применять препараты, вошедшие в практику недавно, даже если они входят в ранее известные
фармакологические группы.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, ванкомицин, линкосамиды,
макролиды (азитромицин, спирамицин, эритромицин), метронидазол,
пенициллины, фузидиевая кислота, цефалоспорины.
Ингибитор бета-лактамаз клавулановая кислота проникает через плаценту в высокой
концентрации, и хотя сообщений о негативном влиянии этого вещества не было, требуется осторожность при назначении комбинированных препаратов (например, амоксициллина/клавуланат) ввиду недостаточного опыта. Сульбактам выглядит предпочтительнее, поскольку проникает через плаценту значительно слабее.
Многочисленные исследования подтверждают безопасность применения метронидазола, вопреки ранним опасениям.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: карбапенемы, кларитромицин,
нитрофурантоин, рифампицин, сульфаниламиды.
Сульфаниламиды, назначенные в поздние сроки беременности, связываются с альбуминами, вытесняют билирубин и могут вызвать билирубиновую энцефалопатию новорожденного.
Кларитромицин в эксперименте оказался токсичен для плода. При использовании
рифампицина отмечались аномалии конечностей.
Нитрофурантоин не обладает тератогенным эффектом, но в высокой концентрации
у мышей может вызвать легочную аденому. Поскольку существует неопределенность в
отношении применения этих данных для людей использовать нитрофурантоин у беременных следует лишь при очевидных показаниях.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины,
триметоприм/сульфаметоксазол, фторхинолоны, хлорамфеникол.
Тетрациклины проникают через плаценту и связываются с кальцием в костях и зубах
плода. Накопление тетрациклина замедляет рост костей, снижает прочность эмали зубов и окрашивает ее в желтый цвет. Кроме того, у беременных в 3 триместре может
развиться острая жировая дистрофия печени и острый панкреатит.
Печень плода не способна метаболизировать хлорамфеникол и может развиться
«серый синдром».
Триметоприм/сульфаметоксазол обладает тератогенным действием и назначается
только по абсолютным показаниям.
Ципрофлоксацин и, возможно другие хинолоны, вызывает аномалии суставов у животных.
Аминогликозиды применяются в крайних случаях, поскольку способны вызвать повреждение внутреннего уха плода и почки. В некоторых рекомендациях допускается
применение гентамицина у беременных.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 13.9.
Таблица 13.9
Категории риска при беременности
(FDA, The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2012)
Категория
B
Препарат
Азитромицин, азтреонам, амфотерицин В, клиндамицин, меропенем,
метронидазол, нистатин, нитрофурантоин, пенициллины, полимиксины,
рифаксимин, спектиномицин, фосфомицин, цефалоспорины, эритромицин
255
C
D
Ванкомицин, имипенем, кларитромицин, линезолид, налидиксовая кислота, рифампицин, тинидазол, флуконазол, кетоконазол, фторхинолоны,
хлорамфеникол
Аминогликозиды (амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин), сульфаниламиды перед родами,
тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол
Лактация
В данном случае учитывается опасность для новорожденного и, в определенной степени, способность препаратов накапливаться в молоке матери.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: макролиды (эритромицин, азитромицин),
пенициллины, фузидиевая кислота, цефалоспорины.
Возможно применение пенициллинов и цефалоспоринов. Пенициллины безопасны,
однако нередко обладают сенсибилизирующим действием и могут вызвать диарею у ребенка. Допустимо применение ампициллина, амоксициллина и тикарциллина с клавулановой кислотой или сульбактамом.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, аминогликозиды, ванкомицин,
карбапенемы, линкосамиды, макролиды (рокситромицин,кларитромицин),
метронидазол, нитрофураны, триметоприм/сульфаметоксазол,
цефалоспорины 3 поколения пероральные (цефетамет, цефтибутен,
цефиксим).
В молоке обнаруживаются лишь следы нитрофуранов, однако их применение до исполнения ребенку 1 мес. нежелательно ввиду риска гемолитической анемии при врожденном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Из-за отсутствия клинических исследований не рекомендуют применять пероральные цефалоспорины 3 поколения (цефетамет, цефтибутен, цефиксим), макролиды (рокситромицин, кларитромицин и т.д.), пиперациллин/тизобактам.
Данных о применении ванкомицина недостаточно. Триметоприм/сульфаметоксазол
и сульфаниламиды не рекомендуются в первые 2 мес., поскольку могут вытеснить билирубин из связи с белком и привести к желтухе с повреждением подкорковых ядер.
По мнению специалистов Американской педиатрической академии при лечении трихомонадоза допустим разовый прием метронидазола в дозе 2 г с прерыванием кормления грудью на 12–24 ч.
Аминогликозиды мало всасываются из желудочно-кишечного тракта младенца, но
при воспалении слизистой кишечника проницаемость увеличивается и возрастает риск
поражения слухового нерва.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: рифампицин, тетрациклины, хинолоны,
хлорамфеникол.
Данные применения хинолонов у кормящих матерей крайне недостаточны. Хинолоны
могут вызывать нарушение роста хрящей и противопоказаны в педиатрии.
Хлорамфеникол может подавить кроветворение и вызвать желтуху у новорожденного. Тетрациклины при длительном приеме могут повлиять на формирование зубов и
костей. В то же время тетрациклины экскретируются в молоко в небольшом количестве,
а кальций молока ограничивает их абсорбцию. Поэтому в случае необходимости возможно кратковременное (до 1 нед.) применение этих препаратов.
Выбор препаратов при лактации
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать степень проникновения препарата в молоко и негативные лекарственные
влияния на ребенка (табл. 13.10).
256
Таблица 13.10
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001)
Группа
Пенициллины
Аминогликозиды
Цефалоспорины
Фторхинолоны
Макролиды
Другие
Препарат
Амоксициллин
Бензилпенициллин
Феноксиметилпенициллин
Гентамицин
Цефаклор
Цефалексин
Цефотаксим
Цефтриаксон
Ципрофлоксацин
Кларитромицин
Эритромицин
Тетрациклин
Сульфометаксозол/
Триметоприм
Метронидазол
Нитрофурантоин
% дозы матери
0,7
0,8
0,25
2,2
0,7
0,5–1,2
0,3
0,7–4,7
4,8
1,8
2,1
4,8
2–2,5
3,8–5,5
0,1–36,0
0,6–6,0
Применение
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Возможно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Не показано
Возможно
Безопасно
Не показано
Нежелательно
Не показано
Нежелательно
Бронхиальная обструкция
Инфекционное воспаление дыхательных путей способствует обострению обструктивных заболеваний легких. С другой стороны, хроническая бронхиальная обструкция способствует развитию инфекции нижних дыхательных путей (включая резистентные пневмококки, бактерии кишечной группы, смешанную флору) и повышению риска летального
исхода пневмоний. Поэтому лечение таких внебольничных пневмоний рекомендуют проводить в условиях стационара.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензилпенициллин, нитрофурантоин,
сульфаниламиды, тетрациклин.
Бензилпенициллин, тетрациклин и сульфаниламиды часто вызывают аллергические
реакции, поэтому желательно воздержаться от их применения при атопической форме
астмы. Нитрофурантоин может спровоцировать бронхоспазм.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 13.11.
Таблица 13.11
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
Эффект
Усиление метаболизма теофиллина требует
повышение дозы последнего на 25–50%
Рифампицин
Теофиллин
Эритромицин,
Кларитромицин
Теофиллин
Подавление активности фермента CYP1A2 и
снижение метаболизма теофиллина
Норфлоксацин,
ципрофлоксацин,
пефлоксацин.
Теофиллин
Подавление активности фермента CYP1A2 и
снижение метаболизма теофиллина
257
Тетрациклин
Теофиллин
Кларитромицин,
Рокситромицин,
Эритромицин
Терфенадин,
Астемизол
Левофлоксацин
Теофиллин
Подавление активности фермента CYP1A2 и
снижение метаболизма теофиллина
Снижение активности печеночного фермента
CYP3A4 и метаболизма антигистаминных препаратов с повышением риска синдрома удлиненного интервала QT
Повышение риска судорог
Особенности лечения обструктивных заболеваний
Употребление длительное ингаляционных кортикостероидов может повысить (до 60–
70%) риск пневмонии у пациентов с ХОБЛ (TORCH). Повышенный риск легочной инфекции показан при лечении флутиказоном, но не будесонидом, который быстрее элиминируется. В то же время, среди факторов риска фатальной внебольничной пневмонии ингаляционные кортикостероиды не значится, что позволяет сделать предположение о
нетяжелом течении стероид-индуцированной пневмонии.
Диабет
При диабете нередко нарушается иммунитет, поэтому часто присоединяются инфекции. Например, пиелонефрит у пациентов с диабетом встречается в 30–35% случаев.
Также повышается риск пневмонии, включая инфицирование легионеллой.
Чаще патогенная флора у больных диабетом полимикробная, включая грамотрицательные, грамположительные и анаэробные возбудители.
Возрастает также риск туберкулеза, причем в 3,6 раза возрастает частота инфицирования мультирезистентными штаммами микобактерии туберкулеза.
При кетоацидозе возможен лейкоцитоз, ускорение СОЭ и снижение температуры.
Цефалоспорины дают ложноположительную реакцию на сахар в моче при использовании неферментных методов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: фторхинолоны (левофлоксацин,
ципрофлоксацин).
Левофлоксацин может вызвать гипогликемические реакции, а ципрофлоксацин — гипергликемию.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: фторхинолоны (гатифлоксацин).
Гатифлоксацин нередко вызывает симптомные гипогликемические реакции, особенно после первой дозы, а после 3 дней лечения повышается уровень гликемии натощак. По рекомендации FDA диабет является противопоказанием для назначения препарата.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 13.12.
Таблица 13.12
Комбинированная терапия
Препарат
Сульфаниламиды,
триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол
Препарат
Препараты
сульфонилмочевины
Эритромицин
Глиниды
Тетрациклин
Инсулин
Эффект
Усиление действия препаратов
сульфонилмочевины
Повышение концентрации глинидов в плазме за счет снижения
активности печеночного фермента CYP3A4
Случай потенцирования действия инсулина
258
Доксициклин
Препараты
сульфонилмочевины
Рифампицин
Глиниды
Рифампицин
Препараты
сульфонилмочевины
Рифампицин
Глибурид
Фторхинолоны
Глибурид
Уменьшение элиминации препаратов сульфонилмочевины
Снижение концентрации глинидов при усилении активности печеночного фермента CYP3A4
Уменьшение эффекта препаратов сульфонилмочевины
Снижение концентрации глибурида
Усиление действия глибурида
Заболевания центральной нервной системы
Фторхинолоны повышают риск судорог и не показаны при эпилепсии и других состояниях с повышенным риском судорожных проявлений, острых нарушениях мозгового
кровообращения. Кроме того, фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин,
моксифлоксацин) могут вызвать тревогу в 0,1–2% случаев.
При выборе антибактериальных препаратов у пациентов с инфекционными заболеваниями центральной нервной системы может быть полезна информация, представленная в табл. 13.13.
Таблица 13.13
Препараты хорошо проникающие через гематоэнцефалический барьер
Группа
Пенициллины
Фторхинолоны
Цефалоспорины
Другие группы
Препараты
Азлоциллин, амоксициллин, ампициллин, бензилпенициллин
Офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин
Цефалоспорины 3–4 поколений, цефуроксим
Азтреонам, амикацин, ванкомицин, карбапенемы, рифампицин, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол
Во время приема цефепима могут развиваться побочные эффекты со стороны нервной системы, включая признаки энцефалопатии (расстройство сознания, спутанность
сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонус, припадки.
Злоупотребление алкоголем
При алкоголизме нарушается иммунитет и повышается частота инфекций. Характерно изменение спектра возможных возбудителей инфекции. Например, выбирая антибиотик для лечения пневмонии следует учитывать возможность инфекции пневмококками, резистентными ко многим препаратам.
Некоторые цефалоспорины, в состав которых входит N-метилтиотетразольная
группа (цефазолин, цефаманадол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан, моксалактам) обладают антабусоподобным действием (боли в животе, тошнота, рвота, головная
боль, тахикардия, гипотензия, одышка). Подобное свойство также описано у фуразолидона, хлорамфеникола и метронидазола. При употреблении алкоголя усиливается гепатотоксичность тетрациклинов.
259
Глава 14 . Неинфекционное воспаление
В клинической практике часто встречается воспаление неинфекционной природы с
поражением суставов, сердца, почек, других органов и тканей. Для быстрого подавления
воспаления в этих случаях принимают нестероидные противовоспалительные препарты
(НПВП) и кортикостероиды (табл. 14.1).
Синтезированы НПВП, ингибирующие преимущественно ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб), которые обладают меньшими побочными эффектами (табл. 14.2).
Кроме того, в данном разделе рассматриваются широко распространенные ненаркотические анальгетики и синтетический опоидный анальгетик трамадол.
Более стойкой ремиссии можно добиться с помощью модифицирующих болезнь противоревматических препаратов (disease–modifying antirheumatic drugs), к которым относятся производные аминохинолина, салазопрепараты, пеницилламин, препараты золота и цитостатики. В тяжелых и резистентных случаях можно использовать циклоспорин.
В последине годы синтезированы активные биологические препараты, селективно
влияющие на иммунный ответ (антагонисты интерлейкинов и фактора некроза опухоли
(ФНО), моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов, модуляторы Т-лимфоцитов).
Таблица 14.1
Классификация анальгетиков и противовоспалительных препаратов
Группа
Анальгетики
НПВП
Подгруппа
Ненаркотические
Препараты
Ацетаминофен, метамизол, флупиртин
Наркотические
Салицилаты
Производные
арилуксусной
кислоты
Производные
индолуксусной
кислоты
Производные
пропионовой
кислоты
Производные
антраниловой
кислоты
Производные
пиразолона
Оксикамы
Трамадол
Аспирин, салициламид
Кортикостероиды
Диклофенак, кеторолак
Индометацин, сулиндак
Ибупрофен, кетопрофен,
напроксен
Мефенаминовая кислота
Фенилбутазон
Мелоксикам, пироксикам
Дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, триамцинолон
Небиологические
Болезнь–модифицирующие противоревматические
препараты
Соли золота
Аминохинолины
Салазопрепараты
Цитостатики
Другие препараты
Ауранофин, тауредон
Гидроксихлорохин, хлорохин
Салазопиридазин, сульфасалазин
Азатиоприн, лефлуномид, метотрексат,
микофеналат, циклофосфамид
Пеницилламин, циклоспорин
260
Биологические
Антагонисты
интерлейкинов
Анакинра, реслизумаб, тоцилизумаб
Антагонисты ФНО
Адалимумаб, инфликсимаб, этанерсепт
Антитела к
В-лимфоцитам
Модуляторы
Т–лимфоцитов
Ритуксимаб
Абатацепт
Таблица 14.2
Влияние НПВП на циклооксигеназу
Группа
Селективные ингибиторы ЦОГ-1
Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Ингибиторы преимущественно ЦОГ-2
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Препараты
Аспирин в низких дозах
Диклофенак, ибупрофен, напроксен,
пироксикам
Мелоксикам, нимесулид
Целекоксиб, эторикоксиб
Желудочно-кишечные заболевания
Гастродуоденальные эрозии и язвы
Среди пациентов, требующих лечение НПВП, имеется повышенный риск повреждения слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, а также других отделов тонкого кишечника (НПВП-индуцированная энтеропатия) с эрозиями, язвами, перфорацией и кровотечением. Например, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования National Health System у 87% пациентов с остеоартрозом выявлен повышенный риск
гастроинтестинальных эрозий и язв, а у 22% риск был очень высокий.
Многие противовоспалительные препараты способны вызвать острые эрозии и язвы
слизистой оболочки желудка, реже луковицы двенадцатиперстной кишки, или привести
к обострению язвенной болезни. В случае уже имеющихся деструктивных повреждений
слизистой желудка риск кровотечения делает применение данных средств весьма опасным.
Заметим, что кортикостероиды и цитостатики снижают информативность серологических тестов на наличие H.pylori.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики ненаркотические, пеницилламин,
препараты золота, салазопрепараты, цитостатики, циклоспорин.
У 15% пациентов, принимающих лефлунамид, появляются симптомы диспепсии.
Прием трамадола ассоциируется с двухкратным повышением 30-дневной летальности
у пациентов, госпитализированный с перфорированной язвой, что сопоставимо с риском
при употреблении НПВП.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, артротек, кортикостероиды
местные, ингибиторы ЦОГ-2, метотрексат.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск развития гастродуоденальных язв и
их осложнений на 50–65%, по сравнению с неселективными НПВП (CLASS, MELISSA,
VIGOR).
Более того, по данным исследования CONDOR среди пациентов старше 60 лет с
язвенным анамнезом риск желудочно-кишечных событий был существенно ниже при
приеме целекоксиба по сравнению с комбинированной терапией диклофенаком и
омепразолом.
261
Внутрисуставное введение кортикостероидов может оказывать системное действие
вплоть до развития синдрома Кушинга.
Аминохинолиновые препараты могут вызвать поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, аналогичное НПВП, но обычно без кровотечений. Метотрексат замедляет рубцевание язв.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП.
Для лекарственных язв характерны острые множественные изъязвления, бессимптомное или малосимптомное течение.
Поражение слизистой желудочно-кишечного тракта является самым частым побочным
эффектом НПВП и обусловлено в основном снижением синтеза простагландинов и слизи,
что нарушает защитный барьер для ионов водорода (табл. 15.3). Поэтому язвы возникают
независимо от пути введения НПВП. Кроме того, имеется и прямое повреждение поверхностного эпителия, особенно выраженное у аспирина. Прием НПВП ассоциируется с повышением частоты кровотечений и перфораций.
Из НПВП наибольшей ульцерогенной активностью обладают аспирин, кетопрофен,
индометацин и пироксикам, особенно пролонгированные формы. Менее опасны диклофенак, напроксен, сулиндак и ибупрофен. Следует отметить и антитромбоцитарный эффект НПВП, что заставляет при риске кровотечений применять препараты с коротким
временем жизни (ибупрофен, диклофенак).
Аспирин часто вызывает небольшие потери крови через желудочно-кишечный тракт,
что может дать положительный результат анализа кала на скрытую кровь.
В настоящее время широко распространены формы НПВП с кишечнорастворимой
пленкой, быстрорастворимые таблетки и свечи с меньшим повреждающим действием.
Таким образом уменьшается местное, но не системное действие препаратов, и поэтому
существенного снижения риска осложнений добиться не удается.
Заметим, что длительный прием аспирина (возможно других НПВП) обладает профилактическим эффектом в отношении колоректального рака.
Данные об ульцерогенном действии кортикостероидов противоречивы. В ряде контролируемых исследований вообще не выявлено повышения частоты изъязвлений, а в
других частота осложнений была даже выше, чем у НПВП. По-видимому, кортикостероиды реже, чем большинство НПВП, вызывают тяжелые гастропатии (3–6%) и их частота
примерно равна частоте поражений желудка при приеме ибупрофена. У пациентов с
перфоративной язвой, принимающих кортикостероиды внутрь, летальность в 1,5 раза
выше. В случае необходимости назначения кортикостероидов лучше выбрать метилпреднизолон, который реже вызывает желудочно-кишечные осложнения. Профилактика и лечение осложнений кортикостероидов проводится с помощью цитопротекторов,
Н2-блокаторов и ИПП.
Гастродуоденальные язвы, обусловленные НПВП
Риск гастродуоденальных язв при лечении НПВП повышается в 5–20 раз. Чаще повреждается слизистая оболочка желудка (12–30%), особенно по малой кривизне, и реже
— луковица двенадцатиперстной кишки (2–19%) и другие отделы тонкого кишечника.
Наиболее высокий риск развития язв в первый месяц лечения. Например, при приеме
НПВП в течение 6 нед. эрозии и язвы выявлены в 7–14% случаев. Ежегодный риск возникновения серьезных язв составляет 2–4% (FDA).
Пациенты, длительно принимающие НПВП, в связи гастродуоденальными осложнениями госпитализируются в 5–6 раз чаще, а умирают в 2 раза чаще, чем люди, не принимающие эти препараты. Смерть наступает в 67% случаев от кровотечения, в 9% — от
перфорации, а в 24% — от сочетания кровотечения и перфорации.
Неприятной особенностью лекарственных гастродуоденальных язв является частое
(40–85%) бессимптомное или малосимптомное течение. В 80% желудочно-кишечные
осложнения (кровотечения, перфорация) развились внезапно.
Повышенный риск кровотечений связан также со снижением функции тромбоцитов.
Кровотечения при длительном приеме НПВП встречаются в 1% случаев. Среди пациентов старше 60 лет с наличием в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечного
кровотечения этот показатель достигает 3–4%, а в случае сочетания всех трех факторов
риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями частота кровотечений возрастает до 9%.
262
Лечение гастродуоденальных язв во время приема НПВП
Если по жизненным показаниям требуется назначить или продолжить лечение противовоспалительными средствами у пациентов с гастродуоденальными язвами, то одновременно нужно проводить активную противоязвенную терапию. Заживление язв в
этом случае происходит медленнее.
Омепразол в дозе 20 мг/сут показал лучший эффект на заживление гастродуоденальных язв, чем мизопростол в дозе 400 мг/сут (OMNIUM).
Меньший эффект, чем у ИПП, отмечен у Н2-блокаторов в больших дозах
(ASTRONAUT). Лечение Н2-блокаторами приводит к заживлению язв желудка за 4 нед.
в 40–88%, за 3 мес. — в 90%. Рубцевание дуоденальных язв при приеме НПВП происходит в 67–100% случаев. Даже большие язвы заживают в шести случаях из семи в течение 6–26 мес.
Можно использовать цитопротективный препарат мизопростол, который однако нередко вызывает боль в животе и диарею. Терапевтическая эффективность сукральфата
ниже, чем омепразола, а холинолитики неэффективны.
Таблица 14.3
Профилактика НПВП-ассоциированных
гастроинтестинальных осложнений (AGA, 2009)
Гастроинтестинальный риск
Сердечно-сосудистый риск
Низкий
Высокий
(нужен
аспирин)
низкий
(нет факторов
риска)
умеренный
(1–2 фактора
риска)
НПВП
НПВП +
ИПП/мизопростол
напроксен +
ИПП/мизопрост
ол
напроксен +
ИПП/мизопростол
высокий
(> 2 факторов риска,
осложнения язвы, прием
кортикостероидов или антикоагулянтов)
альтернативное
лечение или ингибиторы
ЦОГ2 + ИПП/мизопростол
альтернативное
лечение
Профилактика гастродуоденальных язв при лечении НПВП
Профилактика гастродуоденальных поражений при длительном лечении НПВП показана пациентам с факторами высокого риска (возраст > 65 лет, язвенная болезнь в
анамнезе, высокие дозы препаратов, одновременный прием нескольких НПВП, сочетание с кортикостероидами и антикоагулянтами, длительность лечения > 6–12 нед., курение, употребление алкоголя, инфицирование H. pylori).
Выбор профилактической тактики в зависимости от гастроинтестинального и сердечно-сосудистого рисков представлен в табл. 14.3.
Омепразол в дозе 20 мг/сут предупреждает гастродуоденальные язвы эффективнее
мизопростола и, к тому же, лучше переносится (SCUR, OMNIUM, OPPULENT).
Н2-блокаторы (фамотидин 80 мг/сут) снижают риск развития язв в двенадцатиперстной кишке и хуже в желудке, где чаще всего и развиваются лекарственные язвы. В то же
время Н2-блокаторы не предупреждают развитие тяжелых желудочно-кишечных осложнений (кровотечения, перфорация). По данным исследования FAMOUS фамотидин в
дозе 40 мг/сут значительно снизил риск язв в желудке (–80%), двенадцатиперстной
кишке (– 95%) и эрозий в пищеводе (–81%).
H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска развития гастродуоденальных язв, взаимно усиливающими повреждение слизистой. При приеме НПВП гастродуоденальные язвы редко развиваются если отсутствует H. pylori. Также показано
снижение частоты развития лекарственных язв при излечении инфекции H. pylori перед
длительным назначением НПВП. В случае постоянного приема малых доз аспирина эрадикационная терапия также эффективно предупреждает желудочно-кишечные кровотечения как и омепразол. В то же время при употреблении других НПВП омепразол был
значительно эффективнее.
263
К сожалению, лекарств, предупреждающих НПВП-ассциированную энтеропатию в
настоящее время нет.
Комбинированная терапия
Антациды, содержащие алюминий (альмагель, гелусил, маалокс, фосфалюгель),
снижают всасывание салицилатов, индометацина и кортикостероидов, поэтому требуется интервал в 2–3 ч между приемом этих средств. Нежелательно применение всасывающих антацидов, содержащих натрий (викалин, викаир, бекарбон), и кортикостероидов или НПВП, задерживающих натрий.
При сочетанном приеме метотрексата и пантопразола описаны выраженные генерализованные миалгии и оссалгии.
ИПП иногда повышают концентрацию метотрексата в крови, что может потребовать
отмены ИПП при использовании высоких доз метотрексата.
Панкреатит
При назначении противовоспалительных средств нужно учитывать способность некоторых препаратов вызывать острый лекарственный панкреатит.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, НПВП (ибупрофен,
диклофенак, пироксикам), пеницилламин, препараты золота, цитостатики
(циклофосфан, метотрексат), циклоспорин.
Профилактическое назначение НПВП перед эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией на 64% снижает риск острого панкреатита.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП (индометацин,
салицилаты, сулиндак), препараты 5-аминосалициловой кислоты.
В популяционном исследовании случай-контроль прием кортикостероидов привел к
повышению риска острого панкреатина на 53%, наибольшая частота которого приходится на первые 4–14 сут приема (Sadr-Azodi O. et al., 2013). Кортикостероиды рекомендуют применять при аутоиммунном панкреатите с симптомами.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: салазопрепараты, цитостатики (азатиоприн, 6–
меркаптопурин).
В данной группе перечислены препараты, которые могут вызвать панкреатит.
Поражения печени
Невирусные гепатиты
Среди невирусных гепатитов чаще встречается алкогольное поражение печени и
намного реже — лекарственный и аутоиммунный гепатиты. Последний больше характерен для молодых и женщин среднего возраста. Аутоиммунный гепатит нередко приводит
к циррозу печени.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, цитостатики.
При аутоиммунной форме гепатита обычно эффективны кортикостероиды и цитостатики, из которых предпочтение отдают азатиоприну (BSG, 2011). Последний может сам
вызвать лекарственный гепатит (Björnsson E.S. et al., 2013). При резистентных ситуациях может помочь микофенолата мофетил.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, ибупрофен, метамизол,
пеницилламин, циклоспорин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензобромарон, инфликсимаб, НПВП,
парацетамол, препараты золота, салазопрепараты, тоцилизумаб,
этанерцепт.
Бензобромарон — урикозурический препарат может вызвать тяжелый фульминантный гепатит.
264
НПВП нужно назначать осторожно, так как они могут вызвать поражение печени с
повышением уровня трансаминаз. Редко развивается тяжелый гепатит. Данные о гепатотоксичности различных НПВП достаточно противоречивы. По-видимому, чаще всего
лекарственные гепатиты вызывают салицилаты, фенилбутазон, сулиндак, изоксикам,
индометацин. Лекарственный гепатит редко встречается при лечении кетопрофеном и
пироксикамом.
При приеме диклофенака в 15% случаев повышается уровень трансаминаз без других признаков поражения печени. В редких случаях возможно развитие тяжелых поражений печени, в том числе фульминантного гепатита с желтухой или без таковой, потребовавших трансплантации печени (FDA, 2009). Гепатотоксические реакции возможны
также и на местные формы (гель) диклофенака. Рекомендуют контролировать уровень
трансаминаз в первые 4–8 нед. лечения.
При циррозах печени применение НПВП может иногда вызвать острую почечную недостаточность, поэтому необходим более тщательный контроль функции почек. Препараты золота могут вызвать печеночную дисфункцию (гепатит, холестаз) и противопоказаны при активном гепатите.
Назначение антагониста ФНО этанерцепта пациентам с алкогольным гепатитом привело к повышению смертности в 4,6 раза.
При поражении печени снижается порог гепатотоксичности парацетамола. В ряде исследований прием 4 г парацетамола в течение 3–10 дней у здоровых людей привел в
31–44% случаев к повышению уровня АЛТ более 3 норм. Клиническое значение выявленного феномена недостаточно ясно, тем более при более длительных исследованиях
уровень трансаминаз в последующие дни постепенно снижался.
При употреблении больших доз парацетамола (с целью суицида, непреднамеренно
в случае приема нескольких препаратов, содержащих парацетамол) зарегистрированы
случаи тяжелого поражения печени, включая летальные исходы. Не рекомендуется применять парацетамол в дозах выше 4 г/сут (FDA, 2013).
Частота дисфункции печени при назначении тоцилизумаба составляет 15 случаев на
100 пациенто-лет и возрастает в 2,5 раза у пациентов уже имеющих поражение печени
(Kaneko A. et al., 2013).
Комбинированная терапия
В случае аутоиммунного гепатита важно помнить, что аллопуринол снижает метаболизм азатиоприна (и 6-меркаптопурина), поэтому требуется снижение (в 4 раза)
дозы азатиоприна.
Вирусные гепатиты
Хронические вирусные гепатиты, особенно вызванные вирусом гепатита С, могут
ассоциироваться с хроническими артритами. Возможен симметричный полиартрит с вовлечением мелких суставов без эрозий, а также моно- или олигоартрит с интермиттирущим течением и криоглобулинами в плазме крови.
В случае вирусного поражения печени следует учитывать степень гепатотоксичности
лекарственных препаратов, которая заметно повышается в этом случае.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, метамизол, пеницилламин,
ибупрофен, цитостатики (азатиоприн, циклофосфан).
Есть рекомендации по применению пеницилламина и аминохинолинов для подавления выраженного воспаления в печени, однако недостаточно убедительно доказан их
эффект. При использовании салазопрепаратов очень редко развивается острый гепатит.
Циклофосфан редко ведет к возникновению печеночного некроза. Азатиоприн вызывает гепатотоксические реакции до 1% случаев.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП, парацетамол,
препараты золота, салазопрепараты, флупиртин, циклоспорин.
Кортикостероиды могут увеличить репликацию вирусов и могут назначаться только
перед терапией интерфероном. Правда такое комбинированное лечение, направленное
265
на усиление репликации вируса, не имеет преимуществ перед монотерапией интерфероном. Также следует учесть, что кортикостероиды противопоказаны при циррозе печени с выраженной портальной гипертензией и отечно-асцитическим синдромом, терминальном поражении печени с малым объемом функционирующей ткани. В то же
время кортикостероиды могут быть эффективны при алкогольном гепатите с печеночной энцефалопатией без желудочно-кишечных кровотечений.
Гепатотоксичность НПВП, парацетамола и препаратов золота описана в предыдущем разделе.
Циклоспорин может вызвать повышение билирубина и трансаминаз, а также холестаз.
У 5% пациентов, получающих лефлуномид, повышается активность трансаминаз.
Если повышение активности не превышает нормальный уровень более чем в два раза,
то обычно при продолжении терапии уровень трансаминаз нормализуется.
В случае исходно повышенного уровня трансаминаз в 2 раза и более, то не рекомендуется назначать метотрексат, лефлуномид и салазопрепараты (ACR, 2008).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: лефлуномид, метотрексат.
Метотрексат нередко вызывает повышение уровня трансаминаз, которое обычно достигает максимума к 4–5 дню и сохраняется в течение 1–2 нед. В случае 2–3 кратного
повышения уровня ферментов в крови лечение продолжается, а при более высоком
уровне препарат отменяют или снижают дозу.
У 1/3 больных, принимавших метотрексат в течение более 2 лет, развился фиброз
печени, однако цирроз печени (формирование узлов–регенератов, портальной гипертензии) является нечастым осложнением. Выраженность фиброза печени зависит от
дозы препарата и длительности лечения. Доза метотрексата до 15 мг/нед. считается
безопасной. Для раннего распознавания фиброза (цирроза) печени рекомендуют после
приема в общей сложности 2 г препарата или в течение 2 лет сделать биопсию печени.
Интересно, что сочетание метотрексата и аминохинолинов или антагонистов ФНО
уменьшает частоту гепатотоксических реакций метотрексата.
Несмотря на гепатотоксичность, метотрексат может быть эффективен при первичном билиарном циррозе в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой и колхицином.
Особенности лечения вирусного гепатита
При аутоиммунных заболеваниях противопоказана терапия интерфероном. Вакцинация при гепатите В не ухудшает течения ревматоидного артрита.
Печеночная недостаточность
В случае поражения печени или выраженной печеночной недостаточности целесообразно снизить дозу препаратов, метаболизирующихся в печени (табл. 14.4, 14.5).
Таблица 14.4
Противопоказания для назначение длительно действующих
препаратов при поражении печени (ACR, 2008)
Показание
Уровень трансаминаз выше в 2
раза
Острый вирусный гепатит В или С
класс А
Лечение хронического
класс В,
вирусного гепатита В
С
класс А
Вирусный гепатит В
класс В,
без лечения
С
Лечение хронического класс А
АБА
аФНО
ГХЛ
ЛЕФ
МТС
РИТ
СЗП
–
–
–
Х
Х
Х
–
Х
–
Х
–
–
–
Х
Х
Х
Х
Х
–
Х
–
Х
Х
–
Х
Х
Х
Х
–
–
–
Х
Х
–
Х
Х
Х
Х*
Х
Х
Х
Х
–
–
–
Х
Х
–
–
266
вирусного гепатита C
Вирусный гепатит С
без лечения
класс В,
С
класс А
класс В,
С
Х
Х
–
Х
Х
Х
Х
–
–
–
Х
Х
–
–
Х
Х
Х*
Х
Х
Х
Х
Примечание: АБА — абатацепт, аФНО — антагонисты фактора некроза опухоли, ГХЛ — гидроксихлорхинолины, ЛЕФ — лефлуномид, МТС — метотрексат, РИТ — ритуксимаб, СЗП — салазопрепараты. * — противопоказания только для класса С по Чайлду.
Таблица 14.5
Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности
Доза не изменяется
Кетопрофен,
фенилбутазон
Доза снижается
Аспирин, ибупрофен, индометацин, напроксен,
пироксикам, сулиндак
Парацетамол
Кортикостероиды
Азатиоприн, лефлуномид, циклоспорин
Нефрологические заболевания
Гломерулонефрит
При идиопатическом или вторичном аутоиммунном гломерулонефрите применяют
противовоспалительные средства. Заметим, что лихорадочные и воспалительные состояния могут вызвать протеинурию, обычно не превышающую 1 г/сут.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, цитостатики.
Кортикостероиды и цитостатики являются основными средствами подавления иммунного воспаления при быстропрогрессирующем и хроническом гломерулонефрите.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: циклоспорин.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ауранофин.
Поражение почек крайне редко встречается во время приема ауранофина.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики
ненаркотические, НПВП, пеницилламин, препараты золота
парентеральные, салазопрепараты.
У 5% пациентов, принимающих НПВП, развиваются нефротоксические реакции
обычно в форме задержки жидкости и натрия, гиперкалиемии, транзиторного ухудшения
функции почек или острого повреждения почек (острого канальцевого некроза). Наличие
гломерулонефрита повышает риск нефротоксический реакций, особенно острого повреждения почек. Редко НПВП вызывают интерстициальный нефрит (возможно с нефротическим синдромом), острый или хронический некроз почечных сосочков.
Ненаркотические анальгетики (метамизол, парацетамол) несколько реже вызывают
нефротоксические реакции, по сравнению с НПВП.
Лекарственное поражение почек может развиться как после однократного приема небольшой дозы препарата, так и после длительного лечения в течение нескольких
недель или месяцев.
Данные о нефротоксичности различных НПВП весьма противоречивы. Ингибиторы
ЦОГ-2 реже, по сравнению с неселективными НПВП, вызывают генерализованные отеки
(0,1 против 0,5%), хотя частота периферических отеков достоверно не отличается (2,1%
в обеих группах).
Отметим, что индометацин снижает протеинурию при нефротическом синдроме.
При назначении парентеральных форм золота и пеницилламина может появиться
мембранозная нефропатия с протеинурией, гематурией и нефротическим синдромом,
267
которая обычно проходит после отмены препарата. Если уровень протеинурии превышает 2 г/сут, то следует отменить препарат. В случае нефротического синдрома подключают кортикостероиды.
Лекарственное острое повреждение почек
В случае применения НПВП и ненаркотических анальгетиков повышается риск
острой олигурической ПН. Данные о частоте осложнения среди различных НПВП достаточно противоречивы. По-видимому, нефротоксичность наибольшая у индометацина,
напроксена, толметина и фенопрофена. Сулиндак, неацетилированные салицилаты (салициламид, дифлунизал) и ненаркотические анальгетики реже дают эти осложнения.
При наличии факторов риска острой (транзиторной) ПН (> 60 лет, декомпенсированный цирроз печени с асцитом, СН, ХБП, нефротический синдром, потеря жидкости) необходим контроль функции почек, особенно в первые недели лечения. Острая олигурическая ПН обычно связана с внутрипочечной вазоконстрикцией вследствие угнетения
синтеза простагландинов. Осложнение развивается через несколько дней после начала
лечения и проходит после отмены препарата. Продолжение лечения может привести к
тубулярному некрозу.
Описаны случаи острого повреждения почек при местном лечении кетопрофеном
(всасываемость 5–8%), поэтому у пациентов с факторами риска даже местные формы
НПВП могут быть опасны.
Некоторые исследователи полагают, что ингибиторы ЦОГ-2 должны быть менее
опасны, поскольку не влияют на простагландин-зависимый почечный гомеостаз. Однако
исследования показали, что селективные ингибиторы дают аналогичные нефротоксические эффекты не реже. По-видимому, это связано с наличием в почках ЦОГ-2, которая
частично участвует в синтезе простагландинов.
Хроническая болезнь почек
Воспалительные заболевания (идиопатический аутоиммунный гломерулонефрит,
системная красная волчанка) являются нередкими причинами ПН. Повышение уровня
С-реактивного белка в плазме крови тесно коррелирует с увеличением летальности пациентов, находящихся на гемодиализе.
При хроническом поражении почек развивается ухудшение функции почек в результате разрушения клубочков и нефросклероза. В этом случае возрастает риск нефротоксических лекарственных реакций.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аллопуринол.
Можно предполагать, что гиперурикемия обладает нефротоксическим действием и
способствует прогрессированию ХБП (EHS, 2011). У пациентов с гиперурикемией и СКФ
< 60 мл/мин/1,73 м2 ежедневный прием аллопуринола в дозе 100 мг/сут в течение двух
лет привел к замедлению прогрессирования ХБП и на 71% снизил риск сердечно-сосудистых событий.
Аллопуринол выводится преимущественно почками, поэтому в случае ПН при мочекислом интерстициальном нефрите дозы должны быть значительно снижены. Перспективнее фебуксостат — препарат, который ингибирует ксантиноксидазу, снижает синтез
мочевой кислоты и выводится почками в очень малом количестве.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики
ненаркотические, кортикостероиды, НПВП, пеницилламин,
салазопрепараты, цитостатики.
НПВП снижают СКФ (вплоть до 12 мл/мин/1,73 м2) и немного повышают уровень калия в крови. У пожилых пациентов прием НПВП (селективных и неселективных) ассоциируется с ускорением прогрессирования ХБП. Кроме того, наличие хронической дисфункции почек повышает риск острого повреждения почек при лечении НПВП. В этой
связи не рекомендуется прием НПВП при уровне креатинина 220 мкмоль/л или более.
Применение мизопростола (200 мкг через 6 ч) предупреждает снижение СКФ, вызванное индометацином.
268
По-видимому, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) аналогично неселективным НПВП влияют на функцию почек, АД и частоту отеков.
Для обезболивания при нарушенной функции почек рекомендуется парацетамол
(Scientific Advisory Committee of NKF, 1996). В то же время, у пациентов, постоянно принимающих парацетамол, риск развития ПН выше в 2,5 раза. Аналогичное повышение
риска ХБП зарегистрировано при длительном приеме аспирина.
Применение иммунодепрессантов при ПН опасно возрастанием риска инфекционных осложнений. Предпочтение отдают кортикостероидам.
При лечении большими дозами кортикостероидов необходимо учитывать, что повышается уровень цистатина С — информативного эндогенного маркера клубочковой
фильтрации, который, в отличие от креатинина, полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах и почти не секретируется.
В начальных стадиях ХБП допускают применение цитостатиков, пеницилламина и
аминохинолиновых препаратов. Прием аминохинолинов в суточной дозе более 6–6,5
мг/кг у пациентов с ХБП ассоциируется с повышенным риском тяжелого поражения почек.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: метотрексат, препараты золота, циклоспорин.
Циклоспорин способен вызвать обратимое снижение СКФ и повышение уровня креатинина в крови уже в первые недели лечения у пациентов без ПН. Причиной этого эффекта считают спазм внутрипочечных приносящих артериол. При длительном применении (6–12 мес.) циклоспорина возможен некроз артериол с развитием гиалиноза и полной
облитерацией сосудов, склероз почечного интерстиция. Хроническая циклоспориновая
нефропатия (хронический тубулоинтерстициальный нефрит) развивается чаще на 2–4
году лечения, сопровождается АГ и прогрессирует обычно очень медленно. У реципиентов сердца и легких применяют большие дозы циклоспорина и в 5–10% случаев развивается ПН, требующая гемодиализа.
Метотрексат противопоказан при ККр < 30 мл/мин. При лечении большими доазами
метотрексата может развиться острое повреждение почек, для устранения которого
можно использовать ферментный препарат вораксаз, который после внутривенного введения быстро снижает уровень метотрексата в плазме.
В любой стадии ХБП не показаны препараты золота.
Дозы препаратов при ПН
Дозы диклофенака, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, пироксикама, индометацина, кортикостероидов, циклоспорина, малых доз аспирина при ПН не изменяются.
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 14.6.
Таблица 14.6
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Азатиоприн
Аллопуринол
Кеторолак
Колхицин
Метотрексат
Парацетамол
Сулиндак
Трамадол
Циклофосфамид
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
75–100%
50–100%
50%
33%
100%
50%
100%
50%
50%
Не показан
Через 6 ч
Через 8 ч
50–100%
50–100%
50–100 мг каждые 8 ч
50 мг каждые 8 ч
75–100%
50–75%
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.
269
Психические расстройства
Депрессия
Хронические воспалительные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) нередко сопровождаются депрессией. Снижение настроения может быть
связано со стрессом, влиянием самого заболевания или медикаментозного лечения. Депрессия усиливает боли и значительно ухудшает функциональное состояние пациентов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические,
антагонисты ФНО, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты,
циклоспорин, цитостатики.
У пациентов с резистентной депрессией и высоким уровнем маркеров воспаления
инфликсимаб может уменьшить симптомы депрессии, что не исключает участия воспаления в генезе аффективных расстройств (Raison C.L. et al., 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: апремиласт, кортикостероиды, НПВП,
трамадол.
Апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы-4 с противовоспалительными свойствами, одобренный для лечения псориатического артрита, повышает риск депрессии.
Кортикостероиды в достаточно больших дозах (преднизолон > 30 мг/сут) могут вызвать или усилить депрессию. Около 4–5% пациентов испытывают снижение настроения
уже в начале лечения. Реже депрессию вызывает триамцинолон и метилпреднизолон,
а наиболее часто — дексаметазон.
Прием НПВП (но не селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 или салицилатов)
может привести к депрессии, резистентной к приему антидепрессантов (STAR*D).
Особенности лечения депрессии
Применение ТЦА при депрессии, вызванной кортикостероидами, неэффективно и
даже может вызвать стероидный психоз. Пациентам с депрессией, которым необходимо
лечение кортикостероидами, профилактически назначают препараты лития.
Сочетанное назначение трамадола с препаратами, влияющими на метаболизм серотонина, может вызвать серотониновый синдром, включая нарушения сознания (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную дисфункцию (тахикардия, гипертермия,
лабильное АД), нервно-мышечные аномалии (гиперрефлексия, нарушение координации), гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея).
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 14.7.
Таблица 14.7
Комбинированное применения препаратов
Препарат
Кортикостероиды
Салицилаты,
пиразолоны
Диклофенак,
ибупрофен,
индометацин,
пироксикам,
фенилбутазон
НПВП
Препарат
Эффект
Повышение внутриглазного давления
Повышение концентрации ТЦА в
плазме
ТЦА
ТЦА
Литий
Усиление действия лития
СИОЗС
Повышение риска желудочных кровотечений
270
Циклоспорин
Кортикостероиды
Трамадол
Трамадол
Трамадол
Меперидин
Амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нефазодон, сертралин,
зверобой
Амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нефазодон, сертралин
ТЦА, СИОЗС
СИОЗС, венлафаксин,
ИМАО
СИОЗС (особенно пароксетин), ТЦА (особенно амитриптилин)
СИОЗС, венлафаксин,
ТЦА, ИМАО
Повышение концентрации циклоспорина в плазме вследствие снижения активности фермента CYP3А4
Повышение концентрации циклоспорина в плазме вследствие снижения активности фермента CYP3А4
Судороги
Ингибитор захвата серотонина повышает риск серотонинового синдрома
Снижение метаболизма трамадола
Серотониновый синдром
Злоупотребление алкоголем
В некоторых ситуациях, например, при длительных болях или хронических ревматических заболеваниях, пациенты злоупотребляют обезболивающими препаратами и алкоголем. В последнем случае нужно учитывать усиление негативного действие противовоспалительных препаратов.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, метамизол, пеницилламин,
препараты золота, салазопрепараты, цитостатики, циклоспорин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, НПВП.
Прием стероидных гормонов и НПВП на фоне употребления алкоголя значительно
повышает риск язв желудка и желудочного кровотечения. Кроме того, при приеме алкоголя во время лечения НПВП время кровотечения возрастает в 3–4 раза, что связано с
усилением дисфункции тромбоцитов. Особенно опасны в этом плане салицилаты.
Комитет FDA рекомендовал помещать на упаковках НПВП следующую информацию:
«Предостережение для приема алкоголя: если вы употребляете 3 и более дринков (45
мл) алкоголя каждый день посоветуйтесь с доктором, можете ли вы принять этот препарат или другое средство, облегчающее боль и лихорадку». В этой связи для лечения
лихорадки при синдроме отмены алкоголя рекомендуют парацетамол.
Кортикостероиды увеличивают толерантность к алкоголю.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: метотрексат, парацетамол, трамадол.
При употреблении алкоголя возрастает гепатотоксичность метотрексата. Если пациент принимает более 100 мг алкоголя в неделю, то метотрексат приводит к прогрессированию фиброза хотя бы на одни гистологический класс в 18%, а если доза меньше
100 мг в неделю, то частота прогрессирования составляет около 4,5%.
При опасности желудочных кровотечений иногда назначают парацетамол, обладающий преимущественно анальгетической активностью. В этом случае нужно помнить о
потенциальной гепатотоксичности препарата в дозе  4 г, которая усиливается при злоупотреблении алкоголем. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, прием парацетамола даже в обычных терапевтических дозах может вызвать фульминантную печеночную недостаточность.
271
Сердечно-сосудистые заболевания
Артериальная гипертензия
Нередко встречается сочетание воспалительного синдрома и АГ, например, у пациентов с гломерулонефритом или заболеваниями суставов. В данном случает нужно учитывать влияние противовоспалительных препаратов на уровень АД.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики, пеницилламин,
препараты золота, салазопрепараты, сулиндак, цитостатики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды (триамцинолон,
дексаметазон), НПВП.
НПВП повышают АД в среднем на 3–6 мм рт. ст. Во время антигипертензивного лечения отдельных пациентов такой подъем АД не представляет серьезной проблемы.
Однако с эпидемиологической точки зрения стойкое небольшое повышение диастолического АД на 5–6 мм рт. ст. в течение нескольких лет увеличивает на 67% риск сердечно-сосудистых осложнений и на 15% риск ИБС. Кроме того, прием НПВП повышает
на 40% риск АГ у пациентов с нормальным уровнем АД.
При сравнительных оценках гипертензивного эффекта различных НПВП выявлено,
что аспирин и сулиндак мало изменяют АД. По-видимому, ингибиторы ЦОГ-2 повышают
АД аналогично большинству НПВП и возможно даже выше, чем неселективные препараты.
По данным исследования INVEST у пациентов с АГ и ИБС, которые принимали
НПВП, сердечно-сосудистая смертность в течение 3 лет наблюдения была выше на
47%.
Триамцинолон и дексаметазон обладают наименьшим минералокортикоидным действием среди кортикостероидов и, соответственно, слабо повышают АД. При внутрисуставном введении кортикостероиды оказывает меньшее системное действие, чем при
пероральном приеме, хотя описан даже синдром Кушинга.
Для лечения АГ, вызванной НПВП и циклоспорином, рекомендуют антагонисты кальция.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды (метилпреднизолон,
преднизолон), циклоспорин.
Преднизолон и метилпреднизолон могут повышать АД. В небольших дозах риск АГ
невелик. Например, у пациентов без АГ терапия преднизолоном в дозе до 10 мг/сут в
течение 2–3 лет не привела к повышению АД.
Терапия циклоспорином в 25–30% случаев приводит к повышению АД вследствие
задержки натрия и системной вазоконстрикции. При дозе циклоспорина 1–4 мг/кг/сут
среднее АД повышается на 5 мм рт. ст., а в дозе более 10 мг/кг/сут — на 11 мм рт. ст. в
среднем согласно мета-анализу 17 исследований. Такое существенно возрастание АД
приводит к повышению риска инсульта, ИМ и СН. Поскольку эффект дозозависимый, то
целесообразно минимизировать количество принимаемого препарата. Для лечения циклоспориновой гипертензии рекомендуют антагонисты кальция, бета-блокаторы, бетаальфа-блокаторы (ESH, 2011).
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 14.8.
Таблица 14.8
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
НПВП
Бета-блокаторы
НПВП
Бета-блокаторы,
ИАПФ, тиазиды
Эффект
Снижение противовоспалительного эффекта НПВП
Уменьшение антигипертензивного эффекта (несколько меньше тиазидов)
272
Салицилаты
Резерпин
Метотрексат
Тиазиды
Кортикостероиды
Циклоспорин
Цитостатики
Резерпин,
альфа2-агонисты
Дилтиазем, верапамил, никардипин
ИАПФ
Снижение анальгетического
эффекта салицилатов
Усиление миелодепрессивного эффекта
метотрексата
Депрессия
Увеличение концентрации циклоспорина
в плазме
Повышение риска лейкопении
В 20–30% случаях пациенты с АГ принимают одновременно НПВП. В этом случае
нужно знать, что НПВП снижают антигипертензивный эффект бета-блокаторов, ИАПФ,
в меньшей степени тиазидов, и мало влияют на антигипертензивный эффект антагонистов кальция.
Если пациент принимает диуретик вместе с ИАПФ или БРА, то назначение НПВП
повышает риск острой почечной недостаточности на 31%, а в первый месяц на 82% (Lapi
F. et al., 2013).
Ишемическая болезнь сердца
Коронарная болезнь сердца тесно ассоциируется как с системным (биомаркеры воспаления, системные неинфекционные воспалительные заболевания, инфекционные заболевания), так и локальным воспалением (в зоне бляшки).
При ревматоидном артрите и системной красной волчанке, риск развития клинических проявлений атеросклероза (ИБС, инсульт) повышается в 4 и 9 раз соответственно.
Чем выше воспалительная активность при ревматоидном артрите, тем выше риск сосудистых заболеваний. В то же время снижается уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП («липидный парадокс»).
Вместе с тем, повышенный риск ИБС может быть обусловлен большей распространенностью и выраженностью сердечно-сосудистых факторов риска (гиподинамия, гипертензия, возраст, дислипидемия) у пациентов с воспалительными болезнями.
Исследования показывают, что повреждение атеросклеротической бляшки связано
с воспалительным процессом. Об этом свидетельствуют выраженная инфильтрация
клетками воспаления нестабильной бляшки.
При выборе противовоспалительного лечения следует учитывать и риск сердечнососудистых заболеваний у пациентов. Например, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования National Health System, у 44% пациентов с остеоартитом,
которым требовалось назначение НПВП, выявлен высокий риск сердечно-сосудистых
заболеваний.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: аспирин.
При назначении аспирина с первых часов ИМ показано достоверное снижение госпитальной и постгоспитальной летальности, частоты повторного ИМ (ISIS-2).
Прием низких доз аспирина ассоциируется с повышением частоты приступов подагры
(Zhang Y. et al., 2014).
Для обезболивания при ИМ применяют обычно морфин, более эффективный чем
трамадол.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аллопуринол, колхицин, метотрексат.
Аллопуринол в дозе 600 мг в сут значительно увеличивает переносимость физических нагрузок (+ 43 с до депрессии ST и + 38 с до появления стенокардии) по данным
рандомизированного исследования со стресс-тестами (Noman A. et al., 2010). Кроме
того, аллопуринол может снизить риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с гиперурикемией и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.
По данным мета-анализа исследований лечение метотрексатом пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями ассоциировалось со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 21%, а ИМ — на 18% (Micha R. et al., 2011).
273
В австралийском исследовании LoDoCo прием колхицина в дозе 0,5 мг/сут в течение
трех лет у пациентов со стабильной ИБС снизил риск больших сердечно-сосудистых событий на 71%, при этом 11% пациентов выбыли из исследования вследствие гастроинтестинальных побочных эффектов (Nidorf S.M. et al., 2013). Хотя результаты исследования недостаточно надежны (относительно небольшая выборка без двойного слепого
контроля и оценки уровня воспалительных биомаркеров) нельзя исключить возможный
позитивный эффект подавления воспаления в атеросклеротической бляшке.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические,
напроксен, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты,
цитостатики, циклоспорин.
Напроксен возможно меньше других НПВП влияет на риск сердечно-сосудистых событий (PGRx-MI registry, 2011; Trelle S. et al., 2011; Ray W.A. et al., 2009). Хотя специалисты FDA (10.02.2014.) сочли имеющиеся доказательства недостаточно надежными для
включения в аннотацию к препарату.
Циклофосфамид при длительном применении приводит к гиперлипидемии.
Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков и даже трамадола при ИМ
часто недостаточен.
В небольшом исследовании применение циклоспорина у пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST перед первичным чрескожным коронарным вмешательством ассоциировалось с меньшим размером некроза.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, иммуноглобулин, НПВП,
фебуксостат.
В отличие от аспирина, НПВП (особенно рофекоксиб, эторикоксиб, диклофенак) могут увеличить риск сердечно-сосудистых событий, обусловленных коронарным тромбозом (McGettigan P., Henry D., 2013). Возможно лишь напроксен не увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, но для более надежного заключения необходимо дождаться
результатов исследования PRECISION (сравнение целекоксиба, напроксена, ибупрофена) в 2014 году.
Неэффективность НПВП скорее обусловлена обратимой блокадой ЦОГ и недостаточным дезагрегационным эффектом, поэтому для профилактики тромбоза требуется
дополнительный прием аспирина. Кроме того, регулярный прием НПВП более 60 дней
в году может снижать профилактический эффект аспирина (HPS).
У пациентов с ИМ прием НПВП (за исключением аспирина) следует немедленно отменить в связи с повышенным риском смерти, реинфаркта, гипертензии и разрыва миокарда.
Даже кратковременное назначение НПВП у пациентов после ИМ может увеличить
смертность и частоту повторных ИМ (Danish National Patient Registry).
Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 ассоциировалось с повышением в 4-5
раз риска ИМ, ишемического инсульта (ADAPT, APC, APPROV, CLASS, VIGOR). По-видимому, чем больше селективность препарата, тем выше тромбогенный эффект.
Кортикостероиды при ИМ замедляют образование соединительной ткани с возрастанием риска аневризмы и разрыва миокарда. Длительное применение кортикостероидов
повышает риск СН в 2,7 раза, а риск ИБС — на 20%. Прием высоких доз кортикостероидов (эквивалентных > 7,5 мг/сут преднизолона) ассоциировался с повышением в 2,6
раза риска сердечно-сосудистых событий. Риск сердечно-сосудистых событий особенно
высок в случае развития иатрогенного синдрома Кушинга (Laurence F. et al., 2012).
Кортикостероиды в больших дозах могут вызвать значимый дефицит калия и повысить риск аритмий. Кроме того, кортикостероиды повышают уровень холестерина ЛПНП
и снижают уровень холестерина ЛПВП в плазме.
В то же время, назначение оральных кортикостероидов после имплантации в коронарные артерии голых металлических стентов или стентов, покрытых лекарствами, может снизить риск сердечно-сосудистых событий, рестенозов и даже повысить годовую
выживаемость (CEREA-DES, IMPRESS, IMPRESS-2/MVD).
274
В случае гиперчувствительности к клопидогрелу возможно провести короткий курс
кортикостероидов и продолжить лечение клопидогрелем, поскольку замена на прасугрел и тиклопидин часто невозможна ввиду перекрестной чувствительности.
В небольших исследованиях показано гиполипидемическое действие аминохинолиновых препаратов, которые снижают уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП
и триглицеридов в крови на 35–54%. Однако этот эффект еще нуждается в подтверждении и оценке влияния на течение ИБС.
При аутоиммунных заболеваниях применяют внутривенную инфузию больших доз
иммуноглобулина. Описаны редкие случаи ИМ во время или в течение нескольких дней
после процедуры. Факторами риска считают пожилой возраст, ИБС в анамнезе и АГ.
Одобренный FDA для лечения подагры фебуксостат, ингибитор ксантиноксидазы,
может немного повысить риск сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий.
Особенности лечения ИБС
У пациентов с ревматоидным артритом выявлен противовоспалительный эффект
статинов (снижение местных и системных [C-реактивный белок] проявлений воспаления) и эзетимиба. Кроме того, при этом заболевании статины могут снизить риск сосудистых событий и общей смертности при первичной профилактике (Sheng X. et al., 2012).
После операции коронарного шунтирования для контроля боли, обусловленной стернотомией, не рекомендуется прием НПВП (особенно ингибиторов ЦОГ-2) в связи сердечно-сосудистыми рисками (FDA, 27.01.2010; ACCF/AHA, 2011).
Пациентам, принимающим профилактические дозы аспирина, безопаснее назначить
низкие/умеренные дозы кортикостероидов (< 10 мг/сут преднизолона), чем НПВП (Health
Improvement Network UK primary care database, 2011).
Более высокий перипроцедурный уровень урикемии ассоциируется с повышением
частоты рестенозов при реваскуляризации с использованием голометаллических стентов (Turak O. et al., 2014).
Колхицин, предупреждающий рецидивы перикардита и постперикардиотомный синдром, может снижать риск ФП после операций на сердце (COPPS).
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 14.9.
Таблица 14.9
Комбинированная терапия
Препарат
НПВП
неселективные
Препарат
Аспирин
Ибупрофен
Аспирин
НПВП,
аллопуринол
Антикоагулянты
НПВП
Нитраты
Салицилаты,
фенилбутазон
Оральные
антикоагулянты
Оральные
антикоагулянты
Кортикостероиды
Эффект
Усиление дезагрегационного эффекта
аспирина и гастродуоденальных язв
Ибупрофен (не диклофенак, парацетамол)
снижает дезагрегационный эффект аспирина
и повышает
смертность у пациентов с ИБС
Усиление действия антикоагулянтов
и повышение риска кровотечений
Снижение риска кровотечений из верхних
отделов пищеварительного тракта
Усиление действия оральных антикоагулянтов
Увеличение риска эрозий и язв желудка
Метотрексат
Аспирин
Снижение экскреции метотрексата на 30–
40%
Пеницилламин
Антикоагулянты,
дезагреганты
Увеличение риска кровотечений
275
Циклоспорин,
цитостатики,
колхицин
Статины
Циклоспорин
Эзетимиб
Колхицин
Верапамил,
дилтиазем
Увеличение риска миопатии, вплоть до тяжелой
Повышение концентрации циклоспорина на
15%
Подавление CYP3A, поэтому снижают дозу
колхицина на 33–66%
Сердечная недостаточность
Воспалительный процесс в миокарде часто проявляется дисфункцией ЛЖ и СН.
Следует обратить внимание на частое отсутствие лихорадки и снижение СОЭ при
тяжелой застойной СН.
Наличие подагры повышает летальность и риск повторных госпитализаций у пациентов с СН.
ВОЗМЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аллопуринол.
Прием аллопуринола пациентами с СН и подагрой снижает на 26% общую смертности, а также частоту повторных госпитализаций с усилением СН.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики, пеницилламин,
препараты золота, салазопрепараты, цитостатики.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, инфликсимаб, НПВП,
циклофосфамид, циклоспорин.
НПВП усиливают действие антидиуретического гормона и задерживают жидкость,
вызывая у 2–5% пациентов отеки. НПВП повышают в два раз риск обострений СН и ответственны примерно за 19% госпитализаций пациентов с СН. В датском исследовании
прием селективных или неселективных препаратов этой группы ассоциировался с повышением смертности на 22–108%.
Кроме того, НПВП повышают риск острого повреждения почек, особенно при исходно
сниженной перфузии почек. Объясняют эту связь ингибированием НПВП синтеза вазодилатирующих простагландинов.
По-видимому, ингибиторы ЦОГ-2 вызывают периферические отеки так же часто, как
и неселективные препараты, хотя генерализованные отеки встречаются реже (0,1 против 0,5%).
У пациентов с СН существенно выше риск ФП, а прием НПВП увеличил риск развития
ФП на 17%, ингибиторов ЦОГ-2 — на 27% в популяционном датском исследовании.
Среди кортикостероидов задержка натрия и воды меньше выражена у триамцинолона и дексаметазона. При длительном использовании кортикостероидов описано развитие кардиопатии с СН и аритмиями.
Важно отметить, что применение НПВП и кортикостероидов повышает риск постоянной ФП в 1,4 и 2,5 раза соответственно, особенно при длительном применении.
Алкилирующие агенты (циклофосфамид) и циклоспорин могут вызвать повреждение
миокарда (миокардит) с развитием СН и остановки сердца. Одним из основных механизмов кардиотоксического действия считают перекисное окисление липидов, поэтому для
лечения рекомендуют антиоксиданты: капсацин и альфа-токоферол.
Инфликсимаб у пациентов с СН III–IV ФК и ФВЛЖ ≤ 35% в течение 28 нед. лечения
повышал комбинированный риск смерти и госпитализации по поводу СН в 2,8 раза
(ATTACH).
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 14.10.
276
Таблица 14.10
Комбинированная терапия
Препарат
НПВП
НПВП
Аспирин
Ибупрофен
Аспирин
Кортикостероиды
Парентеральные
препараты золота
Цитостатики
Аллопуринол
Препарат
Диуретики
ИАПФ
Диуретики
Дигоксин
Эффект
Снижение эффекта диуретиков
Снижение эффекта ИАПФ на постнагрузку
Снижение экскреции аспирина
Повышение концентрации дигоксина в крови
Дигоксин
ИАПФ
Повышение риска гликозидной интоксикации
Вазомоторные нитроидные реакции (снижение АД, слабость, головокружение, тошнота,
рвота, покраснение лица)
Повышение риска лейкопении
ИАПФ
Другие заболевания и состояния
Анемия
Лекарственные препараты могут вызвать анемию различного происхождения — гемолитическую, железодефицитную, мегалобластную или апластическую.
Постгеморрагическая анемия
Кортикостероиды и НПВП могут вызвать гастродуоденальные язвы, осложненные
кровотечением.
Препараты золота, цитостатики, пеницилламин, салазопрепараты вызывают тромбоцитопению, а при уровне тромбоцитов < 50*1012/л повышается риск кровотечения.
Мегалобластная анемия
Метотрексат может вызывать фолиево-дефицитную анемию. Увеличение среднего
объема эритроцитов > 100 мк3 указывает на дефицит фолиевой кислоты.
Апластическая анемия
Фенилбутазон, индометацин, препараты золота (до 1%), цитостатики, пеницилламин
и салазопрепараты способны подавить регенерацию клеточных элементов костного
мозга.
Циклоспорин обладает селективным действием на Т-лимфоциты и не угнетает костномозговое кроветворение. Препарат применяется для лечения апластической анемии.
Гемолитическая анемия
При приеме аспирина, метамизола, парацетамола описаны иммунные гемолитические кризы при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Многие препараты, фиксируются на эритроцитах и приобретают свойства полных антигенов с развитием аутоиммунной гемолитической анемии.
Беременность и лактация
Беременность
Наиболее опасен для плода период 3–8 нед. беременности, когда происходит закладка органов. В этот период лекарственные средства назначают только в случае серьезной опасности для здоровья матери и выбирают максимально безопасные средства
для плода.
277
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин в малых дозах.
По данным мета-анализа исследований аспирин в малых дозах (60–75 мг/сут) снижает на 10–17% риск развития преэкламапсии, не увеличивая риск геморрагических
осложнений.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики ненаркотические (метамизол,
парацетамол), кортикостероиды в малых дозах, салазопрепараты.
Преднизолон в дозе 5–15 мг/сут не оказывает существенных побочных эффектов. В
полной дозе кортикостероиды не оказывает тератогенного действия и лишь изредка вызывают преходящую надпочечниковую недостаточность у новорожденного. В родах и в
первые 3 мес. после родов дозу кортикостероидов обычно повышают, для предупреждения обострений хронических воспалительных заболеваний. В родах женщинам, которые
длительно принимали кортикостероиды, назначают их внутривенно.
Салазопрепараты не повышают риска врожденных аномалий, в то же время ввиду
потенциального антифолатного эффекта рекомендуют одновременно применять фолиевую кислоту по 1 мг 2 раза ежедневно. Кроме того, сульфасалазин ассоциируется с
мужским бесплодием, поэтому перед планируемым зачатием необходимо за 3 мес.
(время жизни сперматозоидов) отменить сульфасалазин и перейти на месаламин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: адалимумаб, аминохинолины, азатиоприн,
инфликсимаб, кортикостероиды, НПВП, пеницилламин, препараты золота,
трамадол, фенилбутазон, циклоспорин.
НПВП в больших дозах способны отсрочить роды и вызвать раннее закрытие артериального протока, соединяющего аорту и легочную артерию. В норме артериальный
проток закрывается сразу после рождения, а закрытие аортального протока до рождения вызывает увеличение кровотока через еще нерасправленные легкие и перегрузку
системы кровообращения. Кроме того, применение НПВП в поздние сроки беременности может вызвать потенциально опасное уменьшение амниотической жидкости. Поэтому НПВС не показаны в третьем триместре.
Наиболее изучен при беременности индометацин. Достаточно безопасны напроксен,
ибупрофен, кетопрофен и диклофенак.
По данным ряда исследований при назначении азатиоприна даже в 1 триместре не выявлено тератогенного эффекта, тем не менее потенциальная опасность ограничивает его
применение отдельными случаями во 2–3 триместре.
Прием кортикостероидов в некоторых исследованиях ассоциировался с повышением
риска оральных мальформаций. Дексаметазон и бетаметазон проникают через фетоплацентарный барьер не разрушаясь и поэтому не показаны.
Трамадол проникает через плаценту в концентрации, равной концентрации плазмы.
При длительном применении у беременных возможно развитие привыкание плода и синдром отмены в неонатальном периоде.
Небольшой опыт применения циклоспорина у беременных свидетельствует об отсутствии тератогенного эффекта и при серьезной необходимости (например, трансплантация органов) препарат может применяться.
Несмотря на тератогенность азатиоприна у животных, большой опыт применения препарата у пациентов с трансплантированными органами и воспалительными заболеваниями кишечника (ввиду риска тяжелого обострения с опасными последствиями) показал
достаточную безопасность препарата у человека.
Адалимумаб и инфликсимаб обладают низким риском в экспериментах на животных,
но опыт применения у человека недостаточный.
Аминохинолиновые препараты могут нарушить гистогенез центральной нервной системы и вызвать нарушения слуха, поэтому их не стоит назначать, особенно в первом
триместре.
278
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: артротек, диметилсульфоксид, аспирин в
больших дозах, цитостатики (лефлуномид, метотрексат, хлорбутин,
циклофосфан).
Прием аспирина в больших дозах ассоциируется с неонатальными геморрагиями,
сниженным весом новорожденного, задержкой родов, преждевременной отслойкой плаценты, повышенной перинатальной смертностью. Аспирин оказывает тератогенное действие в эксперименте, но сообщений об эмбриотоксичности препарата у человека не
было. В одном исследовании показана безопасность применения малых доз аспирина.
Необходимо отменить препарат за 1–3 нед. до предполагаемого срока родов, так как
есть опасность повышенной кровоточивости у матери и внутричерепного кровоизлияния
у плода.
Цитостатики, особенно алкилирующие, вызывают нарушение пролиферации быстроделящихся клеток и не показаны при беременности. Беременность, возникшую во
время приема цитостатиков, прерывают.
Метотрексат, антагонист фолиевой кислоты, относится к тератогенным препаратам
и его применение в период органогенеза (первые 6–8 нед.) вызывает множественные
врожденные аномалии (метотрексатная эмбриопатия). Метотрексат может сохраняться
в тканях организма до 36 мес. после отмены. После прекращения приема метотрексата
зачатие возможно у мужчин через 3 мес., а у женщин — через один овуляционный цикл.
Действие местного противовоспалительного препарата диметилсульфоксида на
плод пока мало изучено.
Комбинированный препарат артротек, состоящий из диклофенака натрия и мизопростола, противопоказан, так как может привести к прерыванию беременности.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 14.11.
Таблица 14.61
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
B
C
D
X
Препарат
Антагонисты ФНО (1–2 тримест, адалимумаб, инфликсимаб,
этанерсепт), анакинра, НПВП (до 30 нед., диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флюбипрофен), парацетамол, салазопрепараты
(балсалазид, месаламин, сульфасалазин)
Абатацепт, аллопуринол, препараты золота, гидроксихлорохин, кортикостероиды, НПВП (аспирин [< 150 мг/сут], мефенаминовая кислота, пироксикам, фенилбутазон, целекоксиб), ритуксимаб, трамадол, хлорохин, циклоспорин
Аспирин (стандартные дозы), колхицин, НПВП (3 триместр), пеницилламин, цитостатики (азатиоприн, микофенолат, хлорамбуцил, циклофосфамид)
Метотрексат, лефлуномид, НПВП (после 30 нед.)
Особенности ведения беременности
В акушерской практике антипростагландиновый эффект НПВП применяют при угрозе
прерывания беременности, для профилактики преэклампсии (аспирин), внутриутробной
задержке развития плода, для ускорения закрытия боталлова протока (индометацин).
При риске преждевременных родов в срок до 34 нед. используют кортикостероиды (бетаметазон, дексаметазон) для ускорения созревания легочной системы.
Метотрексат (внутримышечно, под ультразвуковым контролем в плод) применяют
для устранения внематочной беременности.
279
Лактация
При кормлении грудью нужно учитывать возможность перехода лекарственных
средств в больших количествах в материнское молоко и оказывать неблагоприятное
действие на организм ребенка.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азатиоприн, анальгетики, антагонисты ФНО,
кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон), НПВП (диклофенак,
ибупрофен, флубипрофен), пеницилламин, препараты золота,
салазопрепараты.
Из НПВП предпочтение отдают ибупрофену, эффекты которого хорошо изучены у
детей. По-видимому, возможен прием диклофенака и флубипрофена.
Азатиоприн мало проникает в молоко и допустим при лактации.
Кортикостероиды в небольшой дозе (преднизолон до 20–50 мг/сут) достаточно безопасны, тем не менее после приема преднизолона в дозе >20 мг кормить грудью рекомендуют на ранее 4 ч.
Концентрация салазопрепаратов (в отличие от сульфонамидов не повышают риск
гипербилирубинемии) в молоке вариабельно, но препараты безопасны.
По-видимому, инфликсимаб мало проникает в грудное молоко и может применяться
во время грудного вскармливания.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анакинра,
диметилсульфоксид, ингибиторы ЦОГ-2), НПВП (аспирин, индометацин,
напроксен, пироксикам, ритуксимаб, сулиндак, трамадол, циклоспорин.
НПВП с большим периодом полужизни (напроксен, сулиндак, пироксикам) могут
накапливаться у ребенка при длительном применении. При употреблении напроксена
описаны единичные случаи геморрагии и анемии, обусловленные увеличением времени
кровотечения (UK drugs in lactation advisory service, 2012). Индометацин вызывает ранее
закрытие боталлова протока. В то же время индометацин у новорожденных со значительно сниженной массой (< 1500 г) уменьшает частоту тяжелых внутрижелудочковых
геморрагий, открытого артериального протока и применяется с профилактической целью. При использовании аспирина в дозе более 150–300 мг/сут при длительном кормление рекомендуют прекратить ввиду опасности синдрома Рея.
Аминохинолиновые производные мало проникают в молоко, но могут вызвать у детей гемолитическую желтуху и тромбоцитопению. Диметилсульфоксид недостаточно исследован.
В единичных случаях концентрация циклоспорина у ребенка может достигать терапевтических концентраций (Sammaritano L.R., Bermas B.L., 2014).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты золота, цитостатики (лефлуномид,
метотрексат, циклофосфамид, микофеналат).
Метотрексат экскретируется с грудное молоко и может накапливаться в тканях новорожденного с потенциальным цитотоксическим эффектом.
Выбор препаратов при лактации
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать проникновение препарата в молоко и риск для ребенка (табл. 14.12).
Таблица 14.72
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001;
Sammaritano L.R., Bermas B.L., 2014)
Группа
НПВП
Препарат
Аспирин
Диклофенак
Ибупрофен
Индометацин
% дозы матери
3,2
Низкий уровень
< 0,6
< 1,0
280
Применение
Нежелательно
Возможно
Безопасно
Возможно
Анальгетики
Базисные
Кеторолак
Напроксен
Пироксикам
Флубипрофен
Морфин
Кодеин
Парацетамол
Трамадол
Сульфасалазин
Низкий уровень
1,1
5–10
Низкий уровень
0,4
6,8
2,9–7,9
0,1
1,2–7,0
Возможно
Нежелательно
Нежелательно
Возможно
Безопасно
Возможно
Безопасно
Возможно
Нежелательно
Бронхиальная обструкция
Бронхиальная астма в настоящее время рассматривается как хроническое воспаление слизистой оболочки бронхов с наличием феномена гиперреактивности к различным
факторам среды и обратимой обструкцией бронхов.
Воспалительный процесс, включая и системные проявления, играет основную роль
при формировании необратимого нарушения вентиляции легких — ХОБЛ.
ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды.
Кортикостероиды являются основными препаратами для лечения бронхиальной
астмы. При обострениях обычно назначают пероральные кортикостероиды, а для долгосрочного контроля заболевания — ингаляционные формы. Кортикостероиды применяют для лечения обострений и в ряде случаев для длительного контроля ХОБЛ.
Отметим, возможность стероидной миопатии дыхательных мышц при длительном
приеме препаратов.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антитела к интерлейкину-5 (реслизумаб).
При эозинофильной астме, рефрактерной к кортикостероидам, а также гиперэозинофильном синдроме с дерматитом, может быть эффективен реслизумаб.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические,
антагонисты ФНО, ингибиторы ЦОГ-2, метотрексат, препараты золота,
пеницилламин, трамадол, циклоспорин.
У пациентов с тяжелой астмой, резистентной к кортикостероидам, не удалось доказать эффективность аминохинолинов, азатиоприна, метотрексата, препаратов золота,
пеницилламина и циклоспорина.
Непереносимость пенициллина не повышает риск аллергической реакции на пеницилламин.
К парацетамолу имеется небольшая (5%) параллельная с аспирином непереносимость, поэтому этот препарат можно применять при необходимости у пациентов с аспириновой астмой.
Ингибиторы ЦОГ-2 могут быть назначены в случае необходимости при аспириновой
форме астмы под наблюдением врача в течение по-крайней мере 1 часа (GINA 2007).
Целекоксиб содержит сульфонамид и нежелателен при аллергии к этой химической
группе.
Трамадол в терапевтических дозах практически не угнетает дыхательный центр,
хотя исследований при имеющейся дыхательной недостаточности не проводилось. Препарат обладает противокашлевым эффектом.
Антагонисты ФНО оказались неэффективными для контроля астмы и ХОБЛ. Однако
у пациентов с обострением ХОБЛ эффект этанерцепта был аналогичен кортикостеридам (Aaron S.D. et al., 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: пеглотиказа, НПВП, салазопрепараты.
Опасность представляет синдром Widal-Samter («аспириновая» астма), который проявляется рецидивирующим полипозом носа и придаточных пазух, бронхиальной астмой
281
и непереносимостью НПВП. От 3% пациентов с астмой, обращающихся за частной аллергологической помощью, и до 39% взрослых пациентов с астмой, поступающих в специализированные стационары, имеют тяжелые и даже фатальные обострения астмы
после приема аспирина или других НПВП. Кроме того, в случаях выраженной и стойкой
астмы или носовых полипов также нужно учитывать риск применения НПВП. Причиной
усиления бронхиальной обструкции считают подавление НПВП синтеза простагландинов.
Препарат пеглотиказа является ферментом, который метаболизирует мочевую кислоту в безвредное вещество и эффективен при резистентных случаях подагры, однако
высокий риск анафилаксии при внутривенном введении препарата требует обязательного сочетания с антигистаминными препаратами.
Комбинированная терапия
Аллопуринол повышает концентрацию теофиллина и требуется уменьшение дозы
теофиллина. Не рекомендуется сочетание урикозодепрессивного препарата фебуксостата и теофиллина.
Диабет
По данным исследования Cardiovascular Health Study повышенная концентрация Среактивного белка (> 2,9 мг/л) ассоциировалась с возрастанием риска развития диабета
в 2 раза. Кроме того, в исследовании IRAS показано, что субклиническое воспаление,
определяемое по концентрации С-реактивного белка, способствует инсулинорезистентности.
При сочетании неинфекционного воспалительного процесса и нарушения углеводного обмена требуется оценить влияние противовоспалительных лекарственных препаратов на углеводный обмен.
В случае кетоацидоза регистрируется лейкоцитоз, ускорение СОЭ и снижается температура.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: анакинра, антагонисты ФНО, аминохинолины,
НПВП (салицилаты, фенилбутазон).
Салицилаты, фенилбутазон и хлорохин снижают уровень глюкозы в крови. При стабильном течении диабета это свойство может позволить уменьшить дозу антигипергликемических средств, а при лабильном уровне глюкозы в крови повышается риск гипогликемических реакций.
При лечении антагонистом рецепторов интерлейкина-1 анакинрой в течение 3 мес.
снижается уровень гликированного гемоглобина на 0,46% и улучшается секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
Прием гидроксихлорохина, антагонистов ФНО и метотрексата пациентами с ревматоидным артритом или псориазом ассоциируeтся со снижением риска диабета на 46 и 38%
по сравнению с другими средствами длительного контроля воспаления. Антагонисты ФНО
могут вызвать гипогликемию у пациентов без диабета.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики, НПВП, пеницилламин,
салазопрепараты, цитостатики, циклоспорин.
При наличии сосудистых поражений или факторов риска их развития с профилактической целью рекомендуют постоянный прием аспирина.
Наличие диабета повышает риск НПВС-ассоциированного острого повреждения почек.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды местные, метотрексат.
Кортикостероиды при внутрисуставном введении обладают небольшим системным
действием. Метотрексат может повысить гликемию.
Рыбий жир рекомендуют для лечения воспалительных заболеваний, поскольку он
обладает противовоспалительным действием, однако в дозе > 7,5 г/сут он может повысить гликемию.
282
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды.
Кортикостероиды являются антагонистами инсулина и повышают уровень глюкозы в
крови. Метилпреднизолон и триамцинолон меньше влияют на углеводный обмен, чем
преднизолон и дексаметазон.
Комбинированная терапия
Аспирин и фенилбутазон высвобождают препараты сульфонилмочевины из их связи
с белками плазмы, что повышает риск гипогликемии. В то же время диклофенак, индометацин, ибупрофен и напроксен можно использовать без опасений. Метформин снижает всасывание витамина В12 и усиливать побочное действие метотрексата. Глибурид
и глипизид могут повысить концентрацию циклоспорина.
Особенности лечения диабета
Описан случай усиления болей при ревматоидном артрите при повторном приеме
троглитазона.
Инфекция
Неинфекционные воспалительные заболевания нередко связаны с нарушениями иммунной системы, при которых повышается риск инфекции. Осложняет ситуацию то обстоятельство, что многие противовоспалительные препараты осуществляют свое действие через подавление иммунной системы.
НПВП подавляют воспалительную активность через влияние на медиаторные системы. Таким образом, стираются проявления воспаления, что может затруднить диагностику и привести к позднему выявлению заболеваний, осложненному течению и увеличению длительности инфекционных болезней.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: диметилсульфоксид.
Диметилсульфоксид обладает местным бактерицидным эффектом.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: абатацепт, аминохинолины, анальгетики,
колхицин, НПВП, пеницилламин, ритуксимаб, салазопрепараты.
Метамизол, как и другие пиразолоновые препараты (фенилбутазон), может вызвать
агранулоцитоз. Последний начинается чаще всего с некротической ангины, изъязвления
слизистой оболочки полости рта и может закончиться смертью вследствие сепсиса, резистентного к лечению. Пеницилламин в 25–30% случаев вызывает лейкопению, наряду
с тромбоцитопенией. Колхицин не помогает в лечении стероидозависимой астмы.
Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не выявлил повышения риска серьезных инфекций при лечении абатацептом и ритуксимабом
(Salliot C . et al., 2009; AMPLE, 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анакинра, кортикостероиды местные,
препараты золота, циклоспорин.
Препараты золота иногда могут вызвать генерализованную гипогамма–глобулинемию вплоть до синдрома комбинированного иммунодефицита с тяжелой инфекцией.
Хотя частота инфекционных осложнений при лечении циклоспорином несущественно
отличается от контрольных показателей, при наличии острой инфекции его использование не рекомендуется. При внутрисуставном введении кортикостероидов описаны системные осложнения, включая повышенную чувствительность к инфекциям.
Анакинра в высоких дозах (≥ 100 мг/сут) повышает риск серьезных инфекций (Salliot
C. et al., 2009).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты ФНО, кортикостероиды системные,
цитостатики.
Кортикостероиды повышают риск инфекционных осложнений (в дозе более 10
мг/сут) и маскируют клинические проявления воспаления, за исключением лихорадки.
При длительном лечении кортикостероидами возрастает частота герпетической инфекции, активации туберкулеза, токсоплазмоза, криптококкоза, пневмоцистной пневмонии,
легочного аспергиллеза и других вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. В то
283
же время, кортикостероиды входят в схемы лечения пневмонии, вызванной грибом
Pneumocystis jiroveci, сопровождающейся гипоксемией у пациентов с ВИЧ-инферкцией.
Цитостатики подавляют иммунную системы и повышают риск развития инфекций. По
сравнению с другими болезнь–модифицирующими препаратами метотрексат и антагонисты ФНО повышают риск инфекции на 30 и 52% соответственно (данные регистра
CORRONA).
В случае назначения иммунодепрессивных препаратов может измениться спектр
возбудителей инфекционных заболеваний. Например, при пневмонии нередко выявляются пневмококки, резистентные к обычному лечению, а в тяжелых случаях —
Pseudomonas aeroginosa.
Прием антагонистов ФНО ассоциируется с повышением риска инфекция, включая
тяжелые грибковые инфекции даже со смертельным исходом, требующие своевременного активного лечения (FDA, 2009).
Среди антагонистов ФНО при лечении адалимумабом и инфликсимабом регистрируется одинаковый риск тяжелой инфекции, и более низкий при лечении этанерцептом по
результатам регистра DREAM (van Dartel S.A.A. et al., 2013).
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 14.13.
Таблица 14.83
Комбинированная терапия
Препарат
НПВП
Аспирин,
Фенилбутазон
Аспирин
Кортикостероиды
Кортикостероиды
Азатиоприн
Метотрексат
Циклоспорин
Циклоспорин
Циклоспорин
Циклоспорин
Циклоспорин
Препарат
Аминогликозиды
Эффект
Усиление нефротоксичности
Амоксициллин
Снижение экскреции амоксициллина
Сульфаниламиды
Макролиды
Рифампицин
Триметоприм/
сульфаметоксазол
Триметоприм/
сульфаметоксазол
Ципрофлоксацин,
триметоприм?
Макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин)
Доксициклин
Рифампицин,
нафциллин,
Триметоприм/
сульфаметоксазол,
сульфаниламиды
Аминогликозиды
Усиление действия сульфаниламидов
Усиление эффекта кортикостероидов
Ослабление эффекта кортикостероидов
Циклоспорин
Квинупристин–
дальфопристин
Метилпреднизолон
Квинупристин–
дальфопристин
Лейкопения
Дефицит фолатов, лейкопения
Повышение токсичности циклоспорина
Повышение концентрации циклоспорина
при снижении активности фермента
CYP3A4
Повышение концентрации циклоспорина
Снижение концентрации циклоспорина
Повышение нефротоксичности
Повышение концентрации циклоспорина
при снижении активности печеночного
фермента CYP3A4
Повышение концентрации метилпреднизолона при снижении активности
CYP3A4
284
Кортикостероиды
Фторхинолоны
Повышение риска повреждения сухожилий
Особенности лечения бактериальной инфекции
Часто при пониженном иммунном ответе развивается инфекция, обусловленная энтеробактериями (кишечная палочка, протей, клебсиелла), синегнойной палочкой, грибами, вирусами. После оценки иммунного статуса возможно подключение иммунотропных препаратов, стимулирующих преимущественно Т-клеточный иммунитет (т-активин,
диуцифон, тимопентин, иммунофан), гуморальный иммунитет (миелопид), клеточный и
гуморальный иммунитет (ликопид, полиоксидоний).
Макролиды имеют противовоспалительное действие, описанное в эксперименте и
клинических исследованиях у больных бронхиальной астмой и диффузным панбронхиолитом.
Миноциклин обладает повышенным риском (в 8,5 раз) развития волчаночно–подобного синдрома («бабочка», миалгия, лихорадка, синдром Рейно), который проходит после отмены препарата в среднем через 16 нед.
Подагра
В основе подагры лежит повышение содержания мочевой кислоты в организме и отложение кристаллов урата натрия в суставах, почках, других органах и тканях. Поэтому
при этом заболевании важно оценить влияние препаратов на обмен мочевой кислоты.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: фенилбутазон.
Фенилбутазон обладает небольшим урикозурическим действием.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики, кортикостероиды,
колхицин, НПВП, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты.
Колхицин купирует острый подагрический артрит, но малоэффективен при артритах
другой этиологии. Это свойство можно использовать для дифференциальной диагностики артритов.
Кортикостероиды применяют только при выраженном артрите без эффекта от НПВП
или колхицина. Преднизон (1 мг/кг/сут) у пациентов с СН снизил уровень мочевой кислоты в плазме аналогично аллопуринолу за счет увеличения диуреза ().
Традиционные базисные средства при подагре малоэффективны.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, циклоспорин, цитостатики.
Аспирин в дозе > 5 г/сут повышает выделение уратов, а в дозе < 1 г/сут может снизить
выведение мочевой кислоты. В малых дозах (< 325 мг/сут) аспирин на 15% снижает экскрецию мочевой кислоты и на 81% повышет частоту приступов подагры (Caspi D. et al.,
2000; Zhang Y. et al., 2013).
Цитостатики усиливают распад клеток и сами способны вызвать вторичную подагру.
Циклоспорин повышает уровень мочевой кислоты в крови, уменьшая ее выведение.
Комбинированная терапия
Противопоказана комбинация урикозодепрессивного фебуксостата с азатиоприном
и меркаптопурином.
Хирургическое лечение
Иногда приходится оперировать пациентов, требующих постоянной противовоспалительной терапии по поводу заболеваний внутренних органов. В этом случае необходим
учет влияния медикаментозного лечения на периоперационное состояние пациента.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики, колхицин, кортикостероиды,
ингибиторы ЦОГ-2,
Для обезболивания лучше применять анальгетики, а не НПВП, т.к. последние обладают рядом побочных эффектов (гастродуоденальные эрозии и язвы т.д.).
285
Колхицин после кардиохирургических операций снижает в 2 раза риск постперикардиотомного синдрома и почти в 8 раз частоту тампонады сердца, констриктивного перикардита и повторных госпитализаций (COPPS).
В отличие от НПВП, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют существенно на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, поэтому предпочтительнее для периоперационного лечения.
Кортикостероиды могут замедлить заживление операционных ран.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: НПВП, цитостатики.
НПВП обладают дезагрегирующим эффектом, повышают риск гастродуоденальных
язв и отменяются за 2 нед. до операции.
Цитостатики повышают риск развития инфекции в периоперационном периоде и требуют профилактического назначения антибиотиков.
Глава 15 . Остеопороз
Остеопоро́з характеризуется снижением плотности костей, нарушением их структуры
и повышением риска переломов. Препараты для лечения остеопороза представлены в
табл. 15.1.
Таблица 15.1
Классификация анальгетиков и противовоспалительных препаратов
Группа
Бифософнаты
Активные метаболиты витамина
D
Препараты кальция
Гормоны
Препараты
Аледронат, ибандронат
Альфакальцидол, кальцитриол
Карбонат, трифосфат, цитрат кальция
Паратиреоидный гормон, кальцитонин,
эстрогены/прогестины
Селективные модуляторы
эстрогенных рецепторов
Ралоксифен
Другие препараты
Стронция ранелат, паратиреоидный гормон,
кальцитонин
Ишемическая болезнь сердца
Выявлена тесная связь между риском перелома бедра и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ИБС, СН, АГ (Gerber Y. et al., 2013).
У пациентов с ИБС риск переломов бедра повышается в 2,3 раза (Sennerby U. et al.,
2009). С другой стороны, наличие остеопороза или остеопении в 1,7 раза повышает вероятность ишемии миокарда при стресс-тесте.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: активные метаболиты витамина D,
бифосфонаты, кальцитонин, паратиреоидный гормон, селективные
модуляторы эстрогенных рецепторов.
В исследовании RUTH не удалось показать позитивного влияния ралоксефина на частоту коронарных событий.
Бифосфонаты (внутривенные и пероральные) могут повысить риск ФП на 22–40%,
хотя абсолютный риск невелик (0.4–1.1%) не возрастает частота инсультов и смертность
(Sharma A. et al., 2013, 2014). Бифосфонаты уменьшают атеросклеротические бляшки в
брюшном, но не грудном отделе аорты (Kawahara T. et al., 2013).
В редких случаях описано усиление СК и развитие ИМ, назальные кровотечения (<1–
3%) при лечении кальцитонином.
286
По данным мета-анализа крупных когортных исследований выявлена связь повшения концентрации витамина D в плазме (25(OH)D) с увеличение общей и сердечно-сосудистой смертности (Schöttker B. et al., 2014). В то же время прием витамина D3 лицами
преклонного возраста ассоциируется со снижением смертности ().
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты кальция, эстрогены/прогестины.
Препараты кальция (> 1000 мг/сут, независимо от приема витамина D) повысили на
19% риск сердечной смерти у мужчин, а также риск ИМ на 24–27% у лиц без исходных
заболеваний сердца по данным исследований AARP Diet and Health Study, WHI CaD и
мета-анализа рандомизированных исследований (Bolland M.J. et al., 2010; Xiao B. et al.,
2013).
В шведском когортном исследовании у женщин, принимавших более 1400 мг кальция
в сутки, смертность общая, от сердечно-сосудистых заболеваний, от ИБС была выше на
40, 49 и 114%, по сравнению с принимавшими 600–1000 мг кальция в сут (Michaëlsson
K. et al., 2013).
У женщин в менопаузе с ИБС заместительное лечение комбинированными гормональными препаратами не снизило риск коронарных событий (HERS). У пожилых пациенток с ИБС назначение гормонально-заместительной терапии требует тщательной
оценки возможного риска тромботических осложнений (HERS; IMS, 2011).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: стронция ранелат.
Учитывая повышенный риск сердечно-сосудистых событий, включая ИМ, European
Medicines Agency (12.04.2013) не рекомедовало стронция ранелат пациентам с ИБС, болезнью периферических артерий, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой АГ, ограничив применение препарата лишь тяжелым остеопорозом с высоким
риском переломов.
Особенности лечения ИБС
Регулярная физическая нагрузка, отказ от табака снижают риск развития как ИБС,
так и остеопороза.
При лечении ИБС у пациентов с выраженным остеопрозом следует учитывать риск
ортостатических реакций и падений (дигидропиридины могут быть нежелательны, а
бета-блокаторы полезны).
Бета-блокаторы способны усилить образование костей и снизить риск переломов
(Schlienger R.G. et al., 2004).
В некоторых исследованиях показана связь приема статины и снижения риска переломов, хотя в систематическом обзоре доказательства были признаны недостаточными
(Toh S., Hernández-Díaz S. et al., 2007).
Хроническая болезнь почек
ХБП ассоциируется остеопенией и остеопорозом, повышением риска переломов, а
также нарушением обмена кальция, включая гипокальциемию и гиперпаратиреоз.
Такая ассоциация скорее обусловлена сопутствующими ХБП факторами риска
(Ensrud K.E. et al., 2014).
Исследования позволяют проводить лечение остеопороза на 1–3 стадиях ХБП, а при
более тяжелых формах нарушения минерализации костей польза лечения неясна.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: активные метаболиты витамина D, препараты
кальция.
Для лечения гипокальциемии и профилактики гиперпаратиреоза у пациентов с выраженной ХБП назначают карбонат кальция, а при неэффективности — активные метаболиты витамина D (кальцитриол). В случае развития гиперпаратиреоза (гиперкальциемия, повышение щелочной фосфатазы, кальциноз сосудов) назначают активные метаболиты витамина D, при необходимости удаляют гиперплазированные паращитовидные
железы.
Следует отметить, что в настоящее время исследования не показывают очевидной
пользы лечения нарушений фосфорно–кальциевого обмена и костной структуры
(KDOQI, 2009).
287
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кальцитонин, паратиреоидный гормон,
селективные модуляторы эстрогенных рецепторов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бифосфонаты, эстрогены/прогестины.
Бифосфонаты по данным морфологического исследования костной ткани гребня
подвздошной кости могут привести к нарушению костной структуры у пациентов с ХБП
II–IV стадии с появлением или обострением адинамической болезни костей, особенно в
случаях с низким уровнем паратиреоидного гормона или получающим лечение по поводу вторичного гиперпаратиреоза.
При длительной гормональной заместительной терапии и приеме контрацептивов повышается риск микроальбуминурии, которая, в свою очередь, ассоциируется с возрастанием риска сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.
Употребление эстрогенов может привести к ускорению темпов снижения СКФ.
Среди пациентов, принимающих эстрогены, на 21% увеличен риск нефролитиаза
(WHI).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: золедроновая кислота.
Прием золедроновой кислоты ассоциируется с увеличением риска острого повреждения почек, включая летальные исходы, потребности в диализе.
Глава 16 . Психические расстройства
Психические расстройства встречаются часто в практике врачей. Например, среди
амбулаторных пациентов различные виды депрессии наблюдаются в 9–20% случаев, а
рекуррентное депрессивное расстройство — в 5–16%.
Препараты, используемые для лечения психических расстройств, представлены в
табл. 16.1.
Таблица 16.1
Основные психотропные средства
Группа
Трициклические и
гетероциклические
антидепрессанты
ИМАО необратимые
ИМАО обратимые
СИОЗС
Модуляторы серотонина
Другие антидепрессанты
Бензодиазепиновые
транквилизаторы
Небензодиазепиновые
транквилизаторы
Антипсихотики типичные
Антипсихотики атипичные
Препараты
Амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, мапротилин, миансерин
Фенелзин, ниаламид
Пиразидол, моклобемид
Сертралин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам,
эсциталопрам
Тразодон, вилазодон
Вальпроевая кислота, венлафаксин, препараты лития,
тианептин
Диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, триазолам
Алпразолам, афобазол, буспирон, гидроксизин
Алимемазин (тримепразин), галоперидол, перициазин,
сульпирид, тиоридазин, трифлуперазин, хлорпротиксен
Амисульпирид, арипипразол, запрасидон, кветиапин,
клозапин, оланзапин, рисперидон, сертиндол
Желудочно-кишечные заболевания
Желудочно-пищеводный рефлюкс
288
Регургитация желудочного содержимого в пищевод встречается у 20–40% населения, причем в 20–25% требуется лечение эзофагита, а 2–5% — даже госпитализации
для терапии осложнений (язвы, кровотечения, стриктуры, метаплазия эпителия пищевода).
Заметим, что Желудочно-пищеводный рефлюкс может быть проявлением депрессии
или тревоги.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, миансерин), тианептин, тразодон,
СИОЗС.
Антидепрессанты с маловыраженным холинолитическим эффектом можно применять при нетяжелом рефлюксе.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (мапротилин, дезипрамин), ИМАО,
СИОЗС (пароксетин).
Мапротилин, дезипрамин и пароксетин обладают умеренно выраженным антихолинергическим действием.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин,
кломипрамин, тримипрамин), бензодиазепины.
При тяжелой рефлюксной болезни противопоказаны препараты с выраженным холинолитическим действием, особенно амитриптилин, имипрамин и кломипрамин. Холинолитический эффект амитриптилина составляет около 15% силы атропина.
Особенности лечения гастроэзофагеального рефлюкса
Блокаторы Н2-рецепторов способны вызвать снижение настроения. Прокинетики,
блокирующие дофаминовые рецепторы (метоклопрамид, домперидон), могут вызвать
или усилить депрессию.
Комбинированная терапия
Многие антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нефазодон, сертралин) подавляют активность печеночного фермента CYP3А4, который принимает участие в метаболизме омепразола.
Запоры
Запоры — частое проявление депрессии и в этом случае для оптимизации стула будут эффективны антидепрессанты. В то же время возможно сочетание запора иного
происхождения и депрессии, когда следует учитывать влияние психотропных препаратов на функцию кишечника.
При синдроме раздраженного кишечника, нередко проявляющегося запорами, в 50–
90% выявляют психические расстройства, в том числе депрессивный эпизод (6–23%),
дистимию (5–39%), генерализованную тревогу (4–58%), паническое расстройство (7–
28%).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: СИОЗС.
СИОЗС повышают активность серотонина и могут стимулировать моторику кишечника. Препараты этой группы рекомендуют для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: тианептин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики, бензодиазепины, ТЦА, ИМАО,
милнаципран.
Бензодиазепины и антидепрессанты с холинолитическим эффектом снижают перистальтику кишечника. У пациентов, принимающих милнаципран, риск запора повышается в 5 раз и составляет 13%.
289
Поражение печени
У пациентов с гепатитом в 15% выявляют депрессивное расстройство. Одним из
наиболее частых проявлений гепатита является повышенная утомляемость, которая
встречается при депрессии. Кроме того, при гепатите нередко отмечают и другие признаки депрессии: снижение настроения, утрату интереса к повседневной деятельности
и способности испытывать удовольствие.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: адеметионин.
Препарат адеметионин обладает свойствами антидепрессанта и рекомендуется при
внутрипеченочном холестазе и токсических поражениях печени.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, СИОЗС, ИМАО, бензодиазепины.
Прием СИОЗС ассоциируется с повышением в 2,6 раза риска кровотечений, что связывают с ролью серотонина в агрегации тромбоцитов. Особенно опасен этот эффект
при печеночной недостаточности и выраженном варикозе пищеводных вен.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики.
В исследованиях показано, что 23% пациентов, принимающих атипичные антипсихотики (оланзапин, рисперидон, кветиапин), имеют асимптомное повышение уровня
трансаминаз и билирубина (Atasoy N. et al., 2007). Описан случай фульминатной печеночной недостаточности после приема кветиапина.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: вальпроат натрия, нефазодон.
Вальпроат натрия оказывает выраженное токсическое действие на печень, иногда со
смертельным исходом. Бессимптомное повышение уровня трансаминаз в плазме крови
выявляют в 45% случаев приема вальпроата натрия, однако эти изменения не опасны.
Лекарственный гепатит диагностируется при наличии желтухи и/или печеночной недостаточности. Кроме того, вальпроат натрия может вызвать острый панкреатит, чаще при
наличии хронической болезни почек.
Во время приема нефазодона описаны случаи тяжелой печеночной недостаточности
(56 случаев с 1994 по 2009 год), вплоть до летальных исходов и необходимости трансплантации печени (1 случай на 200000–300000 пациентов-лет), что послужило причиной
отказа фирмы Bristol-Myers Squibb от продаж препарата.
Особенности лечения вирусного гепатита
Интерферон, назначаемый при вирусных гепатитах B и C, часто вызывает (33–45%)
депрессию, редко с суицидальными попытками. Поэтому умеренная или тяжелая депрессия, неконтролируемая медикаментозно, или суицидальные идеи являются противопоказанием для интерферонотерапии. Лечение антидепрессантами (например, с пароксетином или циталопрамом) снижает частоту депрессии и необходимость отмены
интерферона, хотя и в этих случаях до 30% пациентов продолжают испытывать серьезный психический дискомфорт.
Рибавирин вызывает депрессию реже, чем интерферон.
Дозы препаратов при печеночной недостаточности
Бензодиазепины метаболизируются в печени, причем риск передозировки меньше у
препаратов короткого действия (альпразолам, лоразепам, оксазепам, триазолам), чем у
препаратов длительного действия (диазепам, хлордиазепоксид).
При печеночной недостаточности необходимо уменьшить дозу большинства антидепрессантов, за исключением тианептина: ТЦА (амитриптилин, имипрамин, доксепин),
тразодона, СИОЗС (сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам), нефазодона, венлафаксина, вальпроата.
Поскольку антипсихотики метаболизируются в печени требуется снижение дозы при
нарушении функции печени, особенно для длительно действующих препаратов (клозапин, галоперидол, фенотиазин).
290
Нефро–урологические заболевания
Доброкачественная гиперплазия предстательной
железы
В пожилом возрасте у мужчин аденома предстательной железы встречается достаточно часто. Нарушение мочеиспускания (поллакиурия, никтурия, неотложные позыва)
вызывают страдания и стрессовые расстройства.
При больших размерах аденомы усиление обструкции мочевыводящих путей может
быть достаточно опасным и привести к острому повреждению почек, что необходимо
учитывать при выборе лечения.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, миансерин), ИМАО, тианептин,
тразодон, бензодиазепины.
Антидепрессанты с маловыраженным холинолитическим эффектом можно применять при аденоме предстательной железы.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (арипипразол, галопериол,
зипрасидон, кветиапин, оланзапин, рисперидон), ТЦА (дезипрамин,
мапротилин), пароксетин.
Мапротилин, дезипрамин и пароксетин обладают умеренно выраженным антихолинергическим действием, поэтому могут усилить обструкцию мочевыводящих путей.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (алимемазин, клозапин,
тиоридазин, хлорпромазин), ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин,
кломипрамин, тримипрамин).
При аденоме предстательной железы противопоказаны препараты с выраженным
холинолитическим действием, особенно амитриптилин, холинолитический эффекта которого составляет около 15% от эффекта атропина.
Сексуальные дисфункции
Сексуальные дисфункции обычно являются весьма значимыми для мужчин и женщин, часто приводя к депрессивным и тревожным реакциям. Эпизодически эректильные
и эякуляторные дисфункции возникают у многих мужчин.
Во время депрессивного эпизода возможны вторичные сексуальные расстройства,
проходящие после окончания эпизода. В случае имевшихся до возникновения депрессии сексуальных нарушений, следует учитывать влияние антидепрессантов.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: тразодон.
Существуют данные, что тразодон в дозе 50 мг 3 раза улучшает эрекцию при психогенной эректильной дисфункции в 65% случаев.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: вилазодон, тианептин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (арипипразол, зипрасидон,
кветиапин, перфеназин), ИМАО, СИОЗС, ТЦА, препараты лития,
бензодиазепины.
СИОЗС могут вызвать снижение возбуждения/либидо, задержку эякуляции, ослабление эрекции и частичную или полную аноргаземию. Например, сертралин, флуоксетин,
флувоксамин вызывают сексуальные нарушения (в основном задержку эякуляции) в 6%
случаев. Пароксетин вызывает сексуальные дисфункции чаще (16%), чем другие препараты этой группы или нефазодон (6%).
В то же время случае преждевременной эякуляции СИОЗС используются в качестве
лечебного препарата.
ТЦА и ИМАО иногда снижают либидо, нарушают эрекцию и эякуляцию, снижают оргазм.
Бензодиазепины уменьшают эмоциональную реакцию во время секса.
291
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (галоперидол, клозапин,
оланзапин, рисперидон, тиоридазин).
Особенности лечения сексуальных дисфункций
С целью уменьшения побочного действия препаратов рекомендуют «медикаментозные каникулы» в конце недели на 1–2 дня, хотя имеется риск усиления психических
симптомов.
Для коррекции нарушения эрекции в настоящее время широко применяется силденафил, употребляемый за 30 мин–4 ч до полового акта. Силденафил оказался эффективным и для лечения сексуальных дисфункций у женщин, вызванных селективными и
неселективными ингибиторами захвата серотонина.
Для устранения аноргаземии, вызванной флуоксетином, рекомендуют ципрогептадин перед половым актом.
Комбинированная терапия
Некоторые СИОЗС (флувоксамин, флуоксетин, сертралин) и нефазодон снижают активность печеночных ферментов (CYP3A4, CYP2С9) и могут повысить концентрацию
силденафила в плазме.
Хроническая болезнь почек
Интоксикация продуктами метаболизма, которые плохо выводятся почками при тяжелой ХБП, а также ограничение жизненной активности нередко вызывают развитие
вторичной депрессии и тревоги. У пациентов с 1–5 стадиями ХБП депрессия регистрируется в 30% случаев (Balogun R.A. et al., 2012).
У пациентов на гемодиализе применение бензодиазепинов и золпидема, которые часто используются для коррекции сна и тревоги, ассоциируется с повышением смертности.
При психотической форме депрессии не рекомендуется проведение биопсии и трансплантация почки.
Длительный прием препаратов лития может вызвать интерстициальный нефрит, образование кист и доброкачественной опухоли почепк.
Употребление антипсихотиков ассоциируется с повышением риска острой почечной
недостаточности на 73% (Hwang J.Y., et al., 2014).
Дозы препаратов при ПН
Доза большинства антидепрессантов и бензодиазепинов при ПН обычно не требует
коррекции, так как они метаболизируются в печени и выводятся с желчью. В то же время
нужно учитывать возможность усиления седативного эффекта при уремии.
Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена
в табл. 16.2.
Таблица 16.2
Дозы препаратов при ПН
Препарат
Вальпроевая кислота
Венлафаксин
Литий
Милнаципран
Мидазолам
Пароксетин
Хлордиазепоксид
Доза препарата / интервал приема
ККр = 10–50 мл/мин
ККр < 10 мл/мин
100%
75%
50%, 112,5 мг
50%, 112,5 мг
50–75%
25–50%
50%, 50 мг
25%, 25 мг
100%
50%
50–75%, 10 мг
50%, 10 мг
100%
50%
292
McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's
The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91;
European Renal Best Practice, 2012.
Выбор препаратов при трансплантации почек
У пациентов с трансплантированной почкой прием иммунодепрессантов циклоспорина или такролимуса, которые метаболизируются системой CYP3A4, требует учета
назначения антидепрессантов, подавляющих эту систему: флувоксамин, нефзодон,
флуоксетин, сертралин, ТЦА, пароксетин, венлафаксин (в порядке снижения ингибирования). Разумной альтернативой в этой ситуации являются миртазапин, венлафаксин,
бупропион, дуоксетин.
Сердечно-сосудистые заболевания
Аритмии
Дисфункции синусового узла и АВ блокады
Нарушение предсердно-желудочкового проведения может привести к выраженной
брадикардии с гемодинамическими расстройствами. Рассмотрим влияние психотропных препаратов на проводящую систему сердца.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, венлафаксин, ИМАО, литий,
СИОЗС, тразодон.
Описаны случаи дисфункции синусового узла при лечении литием. Венлафаксин в
высокой дозе может снизить проведение в системе Гиса-Пуркинье.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алимемазин, вальпроат, карбамазепин,
литий, ТЦА.
ТЦА подавляют быстрые натриевые каналы и могут вызвать дистальную АВ блокаду,
обычно 1 степени. При имеющемся нарушении внутрижелудочкового проведения эти
препараты нежелательны. В случае развития лекарственной жизнеопасной АВ блокады
рекомендуют ввести бикарбонат натрия.
Препараты лития в редких случаях могут вызвать дисфункцию синусового узла и
даже его остановку.
Назначение алимемазина детям после 2 лет в качестве премедикации к наркозу несмотря на холинолитические свойства препарата иногда вызывало брадикардию < 50 в
мин, требовавшую атропина.
Тахиаритмии
В ряде случаев удается проследить отчетливую зависимость частоты и выраженности аритмий от аффективного статуса больного.
При необходимости медикаментозного лечения депрессии нужно учитывать влияние
психотропных препаратов на течение аритмий, особенно связанных с удлинением интервала QT.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (нортриптилин), карбамазепин.
Нортриптилин подавляет нетяжелые желудочковые аритмии и мало влияет на интервал QTс.
У карбамазепина выявлены свойства антиаритмических препаратов 1А и 1С классов.
В небольших исследованиях показан эффект карбамазепина при желудочковых экстрасистолиях на фоне ваготонии, а также при хронической непрерывно–рецидивирующей
предсердной тахикардии.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО, СИОЗС, бензодиазепины.
СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин), дулоксетин, миртазапин, венлафаксин
и нортриптилин не влияют на интервал QT, а бупропион его даже укорачивает.
293
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (алимемазин, арипипразол,
галоперидол), ТЦА, тразодон, СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам).
ТЦА увеличивают продолжительность интервала QT, что предрасполагает к развитию опасной двунаправленно-веретенообразной ЖТ, поэтому требуется контроль интервала QT. В ряде случаев нужно учитывать холинолитический эффект ТЦА, поскольку
может повыситься частота катехоламинзависимой тахикардии или возрасти ЧСС при
наджелудочковой тахикардии, что связано с ускорением проведения по АВ соединению.
Имипрамин может подавлять нетяжелые желудочковые аритмии.
Циталопрам может дозозависимо увеличить интервал QT и вызвать опасные желудочковые аритмии, поэтому необходима отмена препарат при QTc > 500 мс или факторах риска аритмии (брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, недавний ИМ, декомпенсация СН, прием других препаратов, удлиняющих интервал QT) (FDA, 03.30.2012).
Пациенты старше 60 лет не должны превышать дозу 20 мг, а до 60 лет — дозу 40 мг.
Эсциталопрам удлинняет интервал QT возможно меньше, чем циталопрам (Castro V.M.
et al., 2013).
У тразодона выявлено аритмогенное действие в виде желудочковой экстрасистолии
и неустойчивой ЖТ.
Дезипрамин не показан у пациентов с семейным анамнезом внезапной смерти, нарушениями сердечного ритма и проводимости (FDA, 2009). О передозировке препарата
указывает расширение терминальной части QRS > 40 мс, отклонение электрической оси
сердца вправо, а также расширение QRS > 100 мс. Аритмиям и внезапной смерти могут
предшествовать судороги. В случае появления вышеуказанных признаков назначают активированный уголь. Для снижения риска внезапной смерти у предрасположенных пациентов целесообразен контроль лечения по уровню препаратов в плазме крови.
Возможно, что среди антипсихотиков алимемазин, арипипразол и пероральный галоперидол в меньшей степени повышают риск внезапной сердечной смерти.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (зипрасидон, кветиапин, клозапин,
оланзапин, рисперидон, тиоридазин).
Большинство типичных и атипичных антипсихотиков дозозависимо повышают риск
внезапной сердечной смерти, который может быть связан с блокадой калиевых каналов
миоцитов и увеличением реполяризации, отражающейся в интервале QT (Ray W.A. et
al., 2009). Среди антипсихотиков тиоридазин чаще вызывает удлинение интервала QT,
а среди атипичных препаратов — зипрасидон (Beach SR. et al., 2013).
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.3.
Таблица 16.3
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
Эффект
ИМАО
Морацизин, этацизин
Опасное сочетание
ТЦА
1А класс, амиодарон,
соталол
Удлинение интервала QT
ТЦА
1А и 1С класс
Нарушение проведения
ТЦА
Бета-блокаторы
Снижение эффекта бета-блокатора
ТЦА (амитриптилин, имипрамин,
кломипрамин)
Амиодарон, верапамил,
дилтиазем, дизопирамид,
лидокаин, хинидин
Уменьшение метаболизма ААП в
печени вследствие снижения активности фермента CYP3A4
294
ТЦА (амитриптилин, имипрамин,
кломипрамин,
дезипрамин)
Пропафенон, флекаинид,
метопролол, пропранолол
Уменьшение метаболизма ААП в
печени вследствие снижения активности фермента CYP2D6
ТЦА
Дизопирамид
Уменьшение холинолитического
эффекта
ИМАО
Бета-блокаторы
Снижение АД
СИОЗС (флуоксетин, пароксетин),
венлафаксин, нефазодон, тразодон
Пропафенон, флекаинид,
метопролол, пропранолол
Уменьшение метаболизма ААП в
печени вследствие снижения активности фермента CYP2D6
СИОЗС (флуоксетин, сертралин), нефазодон
Амиодарон, верапамил,
дилтиазем, дизопирамид,
лидокаин, хинидин
Уменьшение метаболизма ААП в
печени вследствие снижения активности фермента CYP3A4
Литий
Амиодарон
Тяжелый гипотиреоз
Литий
Бета-блокаторы,
верапамил, дилтиазем
Усиление синусовой брадикардия
Амиодарон
Уменьшение концентрации и эффекта амиодарона (зверобой является индуктором СYР3А4)
Зверобой
Примечение: ААП — антиаритмические препараты.
Артериальная гипертензия
У пациентов с АГ признаки депрессии, соответствующие критериям депрессивного
эпизода, встречаются в три раза чаще, чем при нормальном АД. С другой стороны, наличие депрессии у пациентов с АГ повышает риск инсульта в 2,3–2,7 раза.
В настоящее время активно исследуется так называемая сосудистая депрессия, выделенная в связи с высоким сочетанием депрессии и сосудистых заболеваний головного
мозга.
Перед депрессивным эпизодом нередко отмечают повышение АД, а во время депрессии АД снижается.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, дезипрамин, доксепин, миансерин,
тримипрамин), ИМАО обратимые (пиразидол, моклобемид), СИОЗС,
тианептин, тразодон, бензодиазепины.
Обратимые ИМАО не вызывают тираминовых реакций.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, имипрамин,
кломипрамин, мапротилин), ИМАО необратимые, венлафаксин.
Наиболее распространенные ТЦА могут непредсказуемо изменить АД, поэтому рекомендуется перед их назначением снизить дозу антигипертензивных средств. Необратимые ИМАО часто снижают АД и требуют исключения продуктов, содержащих много
тирамина (старый сыр, маринованная или копченая рыба, красные вина и пиво, шоколад, супы в пакетах, апельсин), ввиду опасности гипертонических кризов.
Венлафаксин за счет своего норадренергического эффекта вызывает небольшое дозозависимое повышение АД и ЧСС (> 150 мг/сут и выше). Селективные ингибиторы захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин) немного повышают АД.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.4.
295
Таблица 16.4
Комбинированная терапия
Препарат
Бензодиазепины
Препарат
Резерпин, клонидин
ТЦА (амитриптилин, имипрамин,
кломипрамин,
дезипрамин)
Миансерин
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин, нисолдипин,
фелодипин)
Бета-блокаторы (бисопролол, лабеталол, метопролол, пропранолол, тимолол)
ИАПФ
Миансерин
Альфа2-агонист
Милнаципран
Альфа2-агонист
Тразодон
Альфа2-агонист
Тразодон
Альфа1-блокатор
ИМАО
Альфа2-агонист
ИМАО
Бета-блокатор
ИМАО
Резерпин
ИМАО
Тиазиды
ИМАО
ИМАО
необратимые
Метилдофа
Эффект
Усиление седативного эффекта
Усиление эффекта альфа1-блокатора
Усиление седативного эффекта
Усиление действия ТЦА, вплоть
до мании
Уменьшение эффекта бета-блокатора
Гипертонический криз, ажитация
Повышение ТЦА в плазме, ортостатическая гипотензия
Уменьшение антигипертензивного
эффекта, гипертонический криз
Снижение метаболизма антагонистов кальция вследствие снижения активности фермента печени
CYP3A4
Снижение метаболизма бета-блокаторов вследствие снижения активности фермента печени
CYP2D6
Лейкопения
Уменьшение эффекта альфа2агониста
Уменьшение эффекта альфа2агониста
Уменьшение эффекта альфа2агониста
Усиление эффекта альфа1-блокатора
Уменьшение эффекта альфа2агониста
Снижение эффекта бета-блокатора, повышение АД, возможна
брадикардия
Гипертонический криз, ажитация,
диспепсия
Усиление гипотензивного действия
Гипертонический криз
ТЦА
Альфа1-блокатор
ТЦА седативные
Резерпин, клонидин
ТЦА
Резерпин
ТЦА
Бета-блокатор
ТЦА
Метилдофа
ТЦА
Тиазиды
ТЦА
Клонидин
Гидралазин
Коллапс
Диуретики, метилдофа,
ИАПФ, БРА
Поывшение концентрация лития и
риск токсических эффектов
ТЦА (амитриптилин, имипрамин,
кломипрамин)
Литий
296
СИОЗС
(флуоксетин,
сертралин),
нефазодон
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин, нисолдипин,
нитрендипин, фелодипин)
СИОЗС (флукосетин, пароксетин), венлафаксин, нефазодон,
тразодон
Бета-блокаторы (бисопролол, лабеталол, метопролол, пропранолол, тимолол), карведилол
Снижение метаболизма антагонистов кальция вследствие подавления активности фермента
CYP3A4; сообщение об отеках, головной боли, тошноте
Снижение метаболизма бета-блокаторов вследствие подавления
фермента CYP2D6; единичные
сообщения о гипотензии, брадикардии и АВ блокаде
Ишемическая болезнь сердца
Инфаркт миокарда
ИМ является сильным стрессовым фактором и вызывает тревожно-депрессивные
реакции, обусловленные угрозой для жизни, работы и сексуальной активности. При этом
выраженность депрессии существенно не зависит от размера ИМ, функции ЛЖ и других
физиологических параметров.
После ИМ депрессия встречается у 40–65% больных, причем тяжелая, соответствующая критериям депрессивного эпизода, у 18–25%. Депрессия негативно влияет течение ИБС и повышает летальность больных после ИМ в 3–4 раза. Негативное влияние
депрессии связывают с возрастанием симпатической активности и свертывающей способности крови, а также нарушением пациентом рекомендаций врача.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО, СИОЗС, тианептин, бензодиазепины.
При остром ИМ нужно отдавать предпочтение средствам с минимальным холинолитическими и аритмогенными эффектами.
В крупном рандомизированном исследовании SADHART у пациентов с ИМ или нестабильной стенокардией, принимавших сертралин, частота сердечно-сосудистых
осложнений была ниже (14,5 против 22,4%), но не достигла достоверных различий.
Имипрамин рекомендуют для контроля болей у пациентов с микроваскулярной стенокардией (ESC, 2007).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: миртазапин, антипсихотики.
Миртазапин увеличивает риск ортостатической гипотензии, вес тела и немного повышает ЧСС (+ 3,4 в мин).
Антиписихотики повышают риск ИМ и нельзя исключить неблагоприятное влияние
на острый ИМ (Lin S.-T. et al., 2014).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА.
Из-за повышенного риска внезапной смерти не следует назначать трициклические
антидепрессанты пациентам, перенесшим ИМ. Повышение летальности отмечено как
при краткосрочном (4–6 нед.) приеме препаратов после ИМ, так и длительном лечении.
В последнем случае летальность возросла в 2 раза при лечении трициклическими антидепрессантами в среднем 4,5 года. Трициклические антидепрессанты и препараты лития вызывают снижение ST-T.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.5.
Таблица 16.5
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
Эффект
297
ТЦА (амитриптилин,
имипрамин, кломипрамин, дезипрамин)
СИОЗС (флуоксетин, пароксетин),
венлафаксин, нефазодон, тразодон
Наркотические анальгетики (морфин, меперидин, фентанил)
Наркотические анальгетики (морфин, меперидин, фентанил)
ИМАО
Наркотические анальгетики
Зверобой
Ривароксабан
Повышение активности печеночного
фермента CYP2D6 антидепрессантами уменьшает метаболизм наркотических анальгетиков
Снижение активности печеночного
фермента CYP2D6 антидепрессантами уменьшает метаболизм наркотических анальгетиков
Усиление действия наркотиков, что
требует снижения их дозы в 2–5 раз
Снижение эффекта ривароксабана
ввиду повышения активности фермента CYP3A4
Стенокардия
Тяжелая стенокардия может вызвать депрессивную и тревожную реакции, которые
ухудшает течение болезни и осложняют лечение больного. Развитие депрессии после
нестабильной стенокардии ассоциировалось с повышением летальности в 6,7 раза в
течение 1 года.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, ТЦА (азафен, миансерин),
ИМАО, СИОЗС (сертралин, флуоксетин), тианептин, тразодон.
Антидепрессанты с маловыраженным холинолитическим эффектом можно применять при стенокардии.
При длительном приеме СИОЗС повышают уровень холестерина в крови. Пароксетин обладает умеренным холинолитическим эффектом.
Известно, что высвобождение серотонина из тромбоцитов играет важную роль в гемостазе. Поэтому блокада обратного захвата серотонина СИОЗС может, с одной стороны, уменьшить риск тромбозов, с другой стороны — повысить риск кровотечения, особенно на фоне приема противотромботических препаратов.
Имеется информация, что необратимые ИМАО (ниаламид) расширяют коронарные
сосуды, снижают агрегацию тромбоцитов и обладают липиднормализующим действием.
Однако холинолитический эффект и тираминовые реакции заметно ограничивают применение этих средств. Предпочтение следует отдать обратимым ИМАО (пиразидол,
моклобемид).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, доксепин,
имипрамин, кломипрамин, мапротилин, тримипрамин), миртазапин.
При ИБС опасно применять препараты с выраженным холинолитическим действием
(особенно амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При необходимости их назначения
следует усилить антиангинальную терапию нитратами или антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем). Кроме того, лечение начинают с малых доз (12,5 мг/сут) с медленным повышение до терапевтических (по 12,5 мг/сут за 3–4 дня). Следует отметить, что
ТЦА и препараты лития могут привести к депрессии сегмента ST и зубца T на ЭКГ.
Имипрамин может быть использован для лечение микроваскулярной стенокардии
(положительный стресс-тесте, нет обструкции коронарных артерий при ангиографии)
при сохранении болевого синдрома.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (клозапин, тиоридазин,
хлорпромазин).
У пациентов с ИБС не показаны препараты с выраженным холинолитическим действием. Антиписихотики повышают риск ИМ в 2,5 раза (риск немного выше у антипсихотиков 2 поколения), особенно в первый месяц приема и при повышении дозы (Lin S.-T.
et al., 2014).
298
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.6.
Таблица 16.6
Комбинированная терапия
Препарат
ТЦА
ТЦА (амитриптилин,
имипрамин, кломипрамин, дезипрамин)
Препарат
Бета-блокаторы
Бета-блокаторы
(бисопролол,
метопролол,
пропранолол)
Эффект
Снижение эффекта бета-блокаторов
Снижение активности фермента
CYP2D6 антидепрессантами уменьшает метаболизм бета-блокаторов
ТЦА (амитриптилин,
имипрамин, кломипрамин)
ТЦА (амитриптилин,
имипрамин, кломипрамин)
ТЦА (амитриптилин,
имипрамин, кломипрамин)
Антагонисты
кальция
СИОЗС (флуоксетин,
пароксетин), венлафаксин, нефазодон,
тразодон
Бета-блокаторы
(бисопролол,
метопролол,
пропранолол,
тимолол)
Снижение активности фермента
CYP2D6 антидепрессантами уменьшает метаболизм бета-блокаторов
СИОЗС, венлафаксин
Дезагреганты
СИОЗС снижают функцию тромбоцитов
и усиливают действие дезагрегантов
СИОЗС (сертралин,
пароксетин, флуоксетин), нефазодон, амитриптилин, зверобой
Варфарин
Снижение активности фермента
CYP3A4 антидепрессантами уменьшает
метаболизм варфарина
СИОЗС (сертралин,
флуоксетин), нефазодон
Статины
Снижение активности фермента
CYP3А4 антидепрессантами уменьшает
метаболизм статинов
СИОЗС (флуоксетин,
флувоксамин)
Клопидогрел
Снижение эффекта клопидогрела
вследствие уменьшения активности печеночного фермента CYP2C19, превращающего клопидогрел в активную
форму
СИОЗС (сертралин,
флуоксетин), нефазодон
Антагонисты
кальция
Снижение активности фермента
CYP3A4 антидепрессантами уменьшает
метаболизм антагонистов кальция
ИМАО
Бета-блокаторы
Вальпроат
Аспирин
Варфарин
Статины
Снижение активности фермента
CYP3A4 антидепрессантами уменьшает
метаболизм варфарина
Снижение активности фермента
CYP3A4 антидепрессантами уменьшает
метаболизм дилтиазема
Снижение активности фермента
CYP3А4 антидепрессантами уменьшает
метаболизм статинов
Усиление гипотензивного эффекта
бета-блокаторов
Усиление действия вальпроевой кислоты вследствие вытеснения из связи с
белками плазмы и увеличения ее свободной фракции на 12–43%; аспирин
замедляет выведение вальпроата
299
Аортокоронарное шунтирование
Важное значение имеет депрессия при операции аорто-коронарного шунтирования.
Показано, что депрессия в предоперационном периоде повышает частоту послеоперационных осложнений ИБС и тяжесть послеоперационного периода. После операции
аорто-коронарного шунтирования депрессия развивается в 30–54% случаев и существенно ухудшает социальный прогноз.
Особенности лечения и профилактики ИБС
Нельзя исключить связь липофильных бета-блокаторов (метопролол, пропранолол,
тимолол) с повышением риска депрессии.
Прекращение курения ассоциируется со снижением уровня депрессии, тревоги и
стресса, улучшением позитивного настроения и качества жизни по сравнению с продолжением курения (Taylor G. et al., 2014).
Если для достижения отказа от курения применяется варениклин, но следует учитывать возможное повышение риска нейропсихических расстройств, включая депрессию и
суицидальные мысли (FDA). Побочные эффекты могут развиться во время лечения и
через несколько недель после прекращения.
Средиземноморская диета, которая снижает риск развития ИБС, также уменьшает
частоту развития депрессии на 26–42% в зависимости от степени приверженности
(University of Navarra Follow-up Cohort).
Полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3) возможно повышают эффективность
лечения депрессии.
У 20–40% пациентов, принимающих статины, развивается утомляемость и снижение
энергичности (Golomb B.A. et al., 2012).
Ортостатическая гипотензия
Ортостатическая гипотензия встречается нередко в терапевтической практике. Чаще
всего этот синдром связан с диабетической и алкогольной нейропатией, нарушением
регуляции сосудистого тонуса у пожилых, приемом антигипертензивных средств. Быстрое снижение АД представляет порой серьезную опасность, поскольку способствует
развитию транзиторных ишемических атак.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, мапротилин, миансерин), ИМАО
обратимые, СИОЗС, тианептин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (арипипразол, галоперидол,
зипрасидон, кветиапин, оланзапин, рисперидон), ТЦА (доксепин,
дезипрамин, тримипрамин), бензодиазепины, тразодон.
Среди ТЦА слабый ортостатический эффект отмечается у тразодона и умеренный у
доксепина, дезипрамина, тримипрамина. Бензодиазепины замедляют психомоторные реакции и повышают риск падений и переломов бедра у пожилых.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (клозапин, тиоридазин,
хлорпромазин), ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин), ИМАО
необратимые, миртазапин.
В больших дозах трициклические антидепрессанты в начале лечения, а ИМАО на 2
нед. терапии, нередко вызывают ортостатическую гипотензию. Особенно выражен этот
побочный эффект у амитриптилина, имипрамина и кломипрамина. ТЦА вызывают ортостатическое снижение АД (АДс на 25 мм рт. ст. и более) приблизительно у 20% пациентов и у половины больных старше 60 лет.
Многие антипсихотики обладают альфа1-блокирующим действием.
Комбинированная терапия
При назначении симпатомиметиков следует опасаться гипертонического криза при
использовании необратимых ИМАО.
300
Сердечная недостаточность
Депрессия и СН нередко сочетаются. В частности, выраженная СН может вызвать
депрессию, обусловленную соматическим заболеванием.
По данным исследования SHEP у пациентов с систолической АГ депрессия была независимым фактором риска осложнений и повышала риск СН в 2,8 раза. Кроме того,
депрессия ассоциируется с повышением в 2,3 раза годовой летальность у пациентов с
СН II ФК и более. Чем больше выражена депрессия, тем тяжелее течение СН. Например,
у пациентов с наличием более 10 депрессивных симптомов риск смерти или низкой
функциональной активности был на 82% выше, чем при наличии менее 6 депрессивных
симптомов.
При тяжелой застойной СН следует учесть снижение всасывания препаратов в кишечнике и в ряде случаев предпочесть парентеральное введение.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, ТЦА (азафен, мапротилин,
миансерин), ИМАО обратимые, СИОЗС, тианептин.
При активном использовании диуретиков во время приема венлафаксина может развиться гипонатрийемия и синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Риск гипонатрийемии, свойственный СИОЗС и ингибиторам захвата серотонина–
норадреналина, значительно повышается при использовании диуретиков. Среди проявлений гипонатриемии отмечают головную боль, трудность концентрации внимания,
нарушения памяти, оглушенность, слабость, неустойчивость, приводящую к падениям.
В тяжелых случаях гипонатриемия может проявляться галлюцинациями, обмороками,
судорогами, комой, остановкой дыхания и даже летальным исходом.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, ИМАО необратимые, литий.
ТЦА в больших дозах (200–400 мг/сут) снижают сократимость миокарда и могут вызвать декомпенсацию СН, обычно в первый месяц приема. Кроме того, нежелателен холинолитический эффект препаратов, ассоциирующийся с синусовой тахикардией, обычно
имеющейся у пациентов с умеренной и тяжелой СН.
ИМАО иногда могут вызывать периферические отеки, симулирующие усиление СН.
Препараты лития могут вызвать жажду, обильное питье в больших количествах и полиурию (не диабет). В этих ситуациях возможно как обезвоживание, так и декомпенсация
СН.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.7.
Таблица 16.7
Комбинированная терапия
Препарат
Тразодон
Препарат
Дигоксин
Литий
Дигоксин
Литий
ИАПФ
Литий
Тиазиды
Зверобой
Нефазодон
Нефазодон
Флуоксетин
Флуоксетин,
пароксетин
Дигоксин
Дигоксин
Пропранолол
Дигоксин
Бета-блокаторы
Эффект
Усиление действия дигоксина
Случай оглушенности и синдрома бради–тахикардии
Повышение концентрации лития в плазме
Повышение концентрации лития в плазме, поэтому
дозу лития снижают на 50%
Снижение уровня дигоксина в плазме на 25%
Повышение уровня дигоксина в плазме на 15–29%
Снижение концентрации пропранолола
Случай повышения концентрации дигоксина
Случаи гипотензии, брадикардии и АВ блокады
301
Эндокринные заболевания
Гипотиреоз
Снижение функции щитовидной железы в 10% проявляется выраженной депрессией.
У пациентов с депрессивными эпизодами нередко наблюдают увеличение концентрации
тиреотропного гормона и появление антитиреоидных антител при нормальном уровне
тироксина и трийодтиронина. Примерно у 25% пациентов с депрессивными эпизодами
снижена секреция тиреотропного гормона в ответ на введение тиреолиберина.
Заметим также, что у пожилых пациентов гипертиреоз может проявляться преимущественно депрессивной симптоматикой, причем в 20% гипертиреоза отсутствует увеличение щитовидной железы.
Гормоны щитовидной железы могут быть использованы для потенцирования действия антидепрессантов в случаях резистентной депрессии.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алимемазин.
В эксперименте показано тиреостатическое действие алимемазина с повышением
уровня тиреотропного гормона и снижением свободных тироксина и трийодтиронина, в
то же время в инструкции к препарату тиреостатические влияния не указаны (Sauvage
M.F. et al., 1999).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: литий.
Препараты лития тормозят превращение тироксина в трийодтиронин и при длительном применении в 10% случаях вызывают клинические проявления гипотиреоза, значительно чаще у женщин. Препараты лития некоторые исследователи даже рекомендуют
для лечения легких форм гипертиреоза. Кроме того, препараты лития дают зобогенный
эффект и поэтому может потребоваться подключение тироксина.
Диабет
Эпидемиологические исследования показали, что при диабете 1 и 2 типа депрессия
встречается в два раза, а выраженная депрессия в 3 раза чаще, чем в популяции. Депрессия ассоциируется с плохим контролем гликемии и нарушением выполнения врачебных рекомендаций пациентом. Кроме того, у пациентов с диабетом и депрессией
чаще регистрируются осложнения, особенно сердечно-сосудистые и ретинопатия, по
сравнению с пациентами без депрессии. В период депрессивного эпизода часто происходит декомпенсация диабета.
Важно отметить, что примерно две трети пациентов с диабетом и депрессией не получают антидепрессантов, поскольку врачи обычно рассматривают депрессию как результат плохо контролируемого или прогрессирующего диабета. Вместе с тем, по данным рандомизированного контролируемого исследования Pathways Study улучшение
лечения депрессии с помощью антидепрессантов не улучшило контроля гликемии.
Выявлена повышенная частота развития диабета и приема антидепрессантов в
Diabetes Prevention Program.
Такие симптомы, как уменьшение массы тела, расстройство сна, сексуальные дисфункции могут быть обусловлены как диабетом, так и депрессией.
Врач должен помнить, что пациенты с тяжелой депрессией, особенно подростки, могут вводить большие дозы инсулина с целью самоубийства.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (рисперидон, зипрасидон,
тиоридазин), ИМАО, СИОЗС, бензодиазепины.
При лечении депрессии у пациентов с диабетом предпочтение отдают СИОЗС, которые не увеличивают вес тела, что актуально при диабете 2 типа. Пароксетин обладает
умеренным холинолитическим эффектом.
302
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (арипипразол), ТЦА,
миртазапин, флуоксетин.
Антидепрессанты с выраженным холинолитическим действием (амитриптилин,
доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин) нежелательны при вегетативной
нейропатии, особенно с явлениями атонии мочевого пузыря. Кроме того, пациентов в
30% случаев беспокоит сухость рта, характерная для состояния гипергликемии. Вместе
с тем, ТЦА (амитриптилин, имипрамин) применяют в качестве основных средств для
уменьшения болевых проявлений диабетической периферической нейропатии.
Флуоксетин может изменить уровень гликемии, включая гипогликемические реакции,
поэтому требуется коррекция доз антигипергликемических средств. При декомпенсированном диабете не показан имипрамин.
Миртазапин у 25% пациентов вызывает сухость во рту, а у 12% — увеличение веса
тела.
Данные мета-анализа по связи антидепрессантов с риском диабета 2 типа следует
оценивать осторожно в связи с отсутствием рандомизированных исследований (Barnard
K . et al., 2013).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (клозапин, оланзапин).
Многие типичные и атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, тиоридазин) значительно повышают риск развития диабета, гипергликемии.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.8.
Таблица 16.8
Комбинированная терапия
Препарат
Флуоксетин
Доксепин
ИМАО
ИМАО
ТЦА (амитриптилин, имипрамин,
кломипрамин)
СИОЗС (флуоксетин, сертралин),
нефазодон
Препарат
Производные
сулфонилмочевины
Производные
сулфонилмочевины
Производные
сулфонилмочевины
Инсулин
Глиниды
Глиниды
Эффект
Усиление гипогликемического действия
(вытеснение из связи с белками)
Усиление гипогликемического действия
Усиление гипогликемического действия
Усиление гипогликемического действия
Повышение концентрации глинидов
вследствие снижения активности фермента CYP3A4 в печени
Повышение концентрации глинидов
ввиду снижения активности фермента
CYP3A4 в печени
Менопауза
Среди женщин в период менопаузы частота депрессии повышается (MWHS). Причин
депрессии достаточно много: предшествующая депрессия, стрессы (покидание дома
детьми, болезни и смерть родителей, изменения целей, связанных с работой), проблемы со здоровьем, симптомы менопаузы (приливы). В настоящее время нет убедительных данных о связи собственно менопаузы с депрессией, тревогой или раздражительностью (MWHS; NIH, 2005).
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: венлафаксин, СИОЗС.
Ингибиторы обратного захвата норадреналина-серотонина (венлафаксин, дезвенлафаксин) и СИОЗС (пароксетин, флуоксетин, эсциталопрам) могу предупреждать приливы и применяются когда гормональная заместительная терапия не помогает или не
может быть проведена (ACOG, 2013; Pinkerton J.V. et al., 2013). FDA одобрило применение пароксетина в дозе 7,5 мг однократно для профилактики приливов (07.02.2013 ).
303
Особенности лечения менопаузы
В небольших исследованиях показано, что эстрогены уменьшают выраженность менопаузальной и других форм депрессии, в то время как гестагены усиливают депрессию
(дозозависимо), снижая эффект эстрогенов.
По данным крупного исследования HERS гормонально-заместительная терапия
уменьшает депрессивные симптомы только у женщин с приливами. Таким образом, нет
данных, что гормонально-заместительная терапия влияет прямо на настроение, раздражительность или тревогу, поскольку эффект может быть следствием ослабления приливов и улучшения сна (ICSI, 2006).
Ожирение
Ожирение может вызвать депрессивные и тревожные реакции, особенно часто у женщин, что обусловлено социально–культурными приоритетами сегодняшнего дня, когда
одним из признаков привлекательности считают стройную фигуру.
Наличие ожирения у женщин повышает риск выраженной депрессии на 37%, а частоту суицидальных мыслей и попыток на 22%. В то же время у мужчин ожирение снижает риск выраженной депрессии и частоту суицидальных мыслей и попыток.
Заметим, что повышение аппетита и нарастание веса тела ( 5% в мес.) входят в
число проявлений депрессии.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: флуоксетин.
Через 4 нед. лечения флуоксетином масса тела снижается в среднем на 0,4 кг вследствие уменьшения аппетита. После достижения ремиссии депрессивных симптомов вес
тела возрастает, что связывают с улучшением аппетита.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, венлафаксин, вилазодон,
ИМАО обратимые, СИОЗС (сертралин, циталопрам), тианептин.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (арипипразол, галоперидол,
зипрасидон, кветиапин, рисперидон, тиоридазин), ТЦА (дезипрамин,
мапротилин, миансерин), нефазодон, пароксетин, тразодон.
Прием пароксетина вызывает большее повышение массы тела (в среднем 3,6% веса
тела, а у 25% более 7%), чем флуоксетин или сертралин.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (клозапин, оланзапин), ТЦА
(амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин), ИМАО
необратимые, миртазапин, препараты лития.
Прием большинства типичных и атипичных антипсихотиков, особенно клозапина и
оланзапина, ассоциируется с увеличением массы тела.
Больные, принимающие ТЦА, прибавляют в весе в среднем на 450 г после 6 нед.
лечения. У 20% пациентов, принимающих литий, также нарастает масса тела. Повышение массы тела — частый побочный эффект необратимых ИМАО.
Миртазапин вызывает более выраженную прибавку веса тела, чем сравниваемые
препараты (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) — на 0,9–3,2 кг за 6–8 нед.
При этом вариативность набора веса весьма значительная.
Особенности лечения ожирения и увеличения веса
Из средств, уменьшающих аппетит, не рекомендуют применять фенфлюрамин который усугубляет депрессию. Психостимуляторы типа амфетамина (дезопимон, фепромарон) обладают антидепрессивным и анорексигенным действием.
Убедительных данных, подтверждающих причинную связь приема орлистата и
острого повреждения печени, в настоящее время нет (Ian J.D. et al., 2013).
При лечении ожирения на фоне поликистоза яичников препаратами женских половых
гормонов следует учесть, что эстрогены усиливают депрессию.
304
Другие заболевания и состояния
Беременность и лактация
Беременность
Женщины детородного возраста имеют повышенный риск развития депрессивного
эпизода, а у беременных в 14–23% случаев выявляют депрессию (APA/ACOG, 2009). В
последнем случае, особенно при риске суицида, назначают антидепрессанты. По данным American Psychiatric Association около 13% женщин в период беременности принимали антидепрессанты.
Нелеченная депрессия ассоциируется с замедлением роста тела плода и головы.
Лечение депрессии с помощью СИОЗС не только уменьшает симптомы депрессии, но и
нормализует рост тела плода, однако возможно повышение частоты преждевременных
родов (El Marroun H. et al., 2012).
Если женщина лечится антидепрессантами с легкими симптомами или без них в течение 6 мес., то можно попробовать постепенно снизить дозу и отказаться от приема
лекарств до развития беременности.
В случаях анамнеза тяжелой, рецидивирующей депрессии, а также при психозах, биполярном расстройстве, суицидальных попытках нельзя прекращать психотропную терапию в период беременности. После отмены антидепрессантов в 42% случаев беременным пришлось возобновить прием препаратов, причем в половине случаев в уже в
первом триместре. Двум третям женщин в период 20–34 недели требуется увеличение
дозы антидепрессантов.
Биполярное расстройство, независимо от лечения, ассоциируется с повышением
риска преждевременных родов, микроцефалии, малого веса и размеров, неонатальной
гипогликемии по данным популяционного когортного исследования в Швеции (Robert B.
et al., 2012).
Если это возможно, то предпочтительнее психотерапевтические методы лечения,
т.к. медикаменты могут быть опасны для плода.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: галоперидол, ТЦА.
В исследованиях ТЦА не выявлено повышения риска внутриутробной смерти плода
и больших физических дефектов (APA/ACOG, 2009). Развитие детей, чьи матери принимали в время беременности ТЦА, не отличается от контрольной группы.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики, венлафаксин, ИМАО,
имипрамин, милнаципран, СИОЗС (пароксетин, сертралин, флуоксетин,
циталопрам), препараты лития, тианептин, тразодон.
Исследования безопасности венлафаксина, ИМАО, милнаципрана, тианептина и
тразодона при беременности не проводились, поэтому эти применять эти препараты не
рекомендуют.
При лечении СИОЗС после 20 нед. беременности отмечено небольшое повышение
частоты персистирующей легочной гипертензии, скорее обусловленное класс–эффектом препаратов (6–7 vs 1–2 на 1000 новорожденных) (National Birth Defects Prevention
Study; Nordic study, 2012).
Кроме того, увеличивается риск дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок сердца, вероятно в большей степени при лечении пароксетином, сертралином и циталопрамом, и в меньшей степени — флуоксетином (US United Healthcare data;
Denmark study, 2009). В случае приема СИОЗС в позднем периоде беременности описывают повышение частоты серотонинергических симптомов у новорожденного в первые дни. Прием СИОЗС снижает величину шкалы Апгар у новорожденных, независимо
от наличия депрессии у матери (Jensen H.Mr. et al., 2013).
Вместе с тем, абсолютный риск проблем у новорожденного небольшой и, при необходимости, применение СИОЗС, исключая пароксетин, специалисты допускают.
СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина и ТЦА могут повысить риск послеродовых кровотечений на 40–90% (Kristin P. et al., 2013).
305
В раннем исследовании у 10% детей, родившихся от матерей, которые принимали
на первых месяцах беременности препараты лития, были найдены пороки развития,
чаще сердечно-сосудистые (аномалия Эбштейна), поэтому препараты лития не рекомендовали использовать в 1 триместре беременности. В то же время, другие исследования свидетельствуют о негативном влиянии биполярного расстройства и не подтверждают тератогенного эффекта препаратов лития (Robert B. et al., 2012).
В родах выведение лития резко снижается, поэтому в связи с интоксикацией матери
и плода требуется отмена препарата за 7–10 дней до предполагаемого срока родов.
В нескольких сообщениях предполагалась связь приема имипрамина с дефектами
новорожденных, и хотя эта связь пока убедительно не доказана эксперты FDA отнесли
имипрамин в категорию D.
Антипсихотики могут снизить фертильность женщин (возможно, за исключением клозапина и оланзапина) за счет гиперпролактинемии.
Прием типичных и атипичных антипсихотиков во время беременности не приводил к
существенным проблемам у новорожденных (Einarson A., Boskovic R., 2009).
Прием антипсихотиков в третьем триместре может вызвать экстрапирамидные симптомы и синдром отмены у новорожденного (FDA, 22.02.2011).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, вальпроевая кислота,
пароксетин.
По данным шведского регистра прием паркосетина в ранние сроки беременности ассоциируется с 2% риском пороков сердца (септальных дефектов, обструкции выходного
тракта правого желудочка), по сравнению с 1% риском в общей популяции беременных.
Аналогичные данные выявлены в ретроспективном исследовании данных U.S. United
Healthcare (4 против 2%). В то же время, в других исследованиях у повышения риска
выявлено не было (Pedersen L.H. et al., 2009; Huybrechts K.F. et al., 2014).
Вальпроевая кислота обладает тератогенным эффектом и противопоказана при беременности.
Зарегистрировано повышение частоты врожденных дефектов при употреблении диазепама и хлордиазепоксида в первом триместре беременности.
Категории риска FDA
Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 16.9.
Таблица 16.9
Категории риска при беременности (FDA)
Категория
Препарат
B
Антипсихотики (клозапин), мапротилин
Антипсихотики (арипипразол, галоперидол, зипрасидон, кветиапин, оланзапин, рисперидон, тиоридазин), венлафаксин, нефазодон, ТЦА (амитC
риптилин, дезипрамин, доксепин, кломипрамин, тразодон, тримипрамин),
СИОЗС (сертралин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам)
Альпразолам, бензодиазепины, вальпроевая кислота, ТЦА (имипрамин),
D
литий, пароксетин
Особенности лечения ожирения и увеличения веса
Электросудорожная терапия, проводимая при резистентных тяжелых депрессивных
эпизодах, безопасна для матери и плода.
Лактация
После родов в первые две недели в 10 раз возрастает риск развития депрессии. В
большинстве случаев это депрессивный эпизод, который рецидивирует в последующем
у 1/3 пациенток.
306
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, СИОЗС (сертралин, флувоксамин).
По данным многочисленных исследований ТЦА (больше данных по имипрамину) не
оказывают влияния или воздействуют незначительно на ребенка во время кормления.
СИОЗС мало проникают в молоко и достаточно безопасны для ребенка. Предпочтение отдают сертралину, уровень которого в плазме крови новорожденного наименьший.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, венлафаксин,
милнаципран, нефазадон, флуоксетин.
Длительный период полужизни и накопление флуоксетина и циталопрама могут вызвать раздражительность и уменьшение накопления массы тела ребенка (UK drugs in
lactation advisory service, 2012).
Нефазодон вызвал в единичных случаях сонливость и сниженное питание у преждевременно родившихся детей.
Бензодиазепины могут вызвать седативный эффект у новорожденного.
Влияние венлафаксина на ребенка в период лактации не изучено.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: литий, вальпроевая кислота.
Выбор препаратов при лактации
При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно
учитывать степень проникновения препарата в молоко и негативные лекарственные
влияния на ребенка (табл. 16.10).
Таблица 16.10
Проникновение препаратов в молоко матери
(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001)
Группа
ТЦА
СИОЗС
Другие антидепрессанты
Бензодиазепины
Препарат
Амитриптилин
Дезипрамин
Доксепин
Имипрамин
Пароксетин
Сертралин
Флуоксетин
Флувоксамин
Циталопрам
Моклобемид
Клоназепам
Диазепам
Лоразепам
Мидазолам
Зопиклон
% дозы матери
0,6–0,9
0,5–1,0
0,01
0,13
1,0–3,0
Низкий уровень
1,4
?
5,0
1,6
1,5–3,0
2,0–2,3
2,2
0,7
4,1
Применение
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Безопасно
Возможно
Возможно
Нежелательно
Возможно
Нежелательно
Возможно
Возможно
Возможно
Возможно
Возможно
Возможно
Бронхиальная обструкция
Почти у 40% пациентов с астмой встречаются тревожные и депрессивные расстройства, особенно часто при жизнеугрожающей и фатальной астме.
Депрессию выявляют при астме в 22–28%, а риск суицидальных мыслей и попыток
выше в 2,3–2,5 раза, чем в популяции без астмы. Депрессия является независимым
фактором риска смерти у больных с бронхиальной астмой, поэтому пациенты с депрессией требуют особенно интенсивного обучения, мониторинга и помощи. Депрессия может ухудшить течение астмы за счет усиления ваготонии и снижения приверженности к
лечению (55–70%).
307
У пациентов с ХОБЛ на 74% чаще регистрировали депрессию (Danish Nationwide
Study, 2011).
Особенности лечения психических расстройств
В некоторых случаях могут быть полезны препараты с выраженным холинолитическим эффектом (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин).
Лечение антидепрессантами ассоциируется со снижением улучшением течения
астмы, потребности в кортикостероидах и, возможно, смерти от астмы.
У доксепина и тримипрамина имеется сильный антигистаминный эффект, не уступающий эффекту дифенгидрамина. Амитриптилин, мапротилин и миансерин обладают умеренным антигистаминным действием. Заметим, что антидепрессанты с антигистаминным
эффектом подавляют кожный тест, поэтому для диагностики аллергенов в этом случае
используют определение специфических IgE.
Важно отметить, что использование транквилизаторов очень опасно при астме, особенно с обострениями, и приводит к повышению летальности в 3,2–6,6 раза. Кроме того,
тревога является и адаптационным механизмом, повышая настороженность пациента
относительно патогенных факторов.
Многие антипсихотики (особенно клозапин, тиоридазин) обладают выраженным холинолитическим эффектом, который может вызвать расслабление гладкой мускулатуры
бронхов.
Алимемазин обладает антигистаминным эффектом и может использоваться для контроля зуда, крапивницы, особенно в ночное время.
Антигистаминный препарат гидроксизин, достаточно эффективный при крапивнице и
других аллергических реакциях, обладает хорошим противотревожным действием без
формирования зависимости. Отметим, что антигистаминные препараты неэффективны
при бронхиальной астме, включая атопическую форму заболевания.
Особенности лечения бронхиальной астмы
Пероральные кортикостероиды могут усилить или вызвать депрессию. Максимальная частота депрессии выявлена у дексаметазона, а минимальная — у триамцинолона
и метилпреднизолона.
У пациентов с депрессией не показан противовоспалительный препарат из группы
ингибиторов фософдиэстеразы-4 рофлумиласт.
В настоящее время нельзя исключить связь приема ингибиторов лейкотриенов (монтелукаст, зилеутон, зафирлукаст) с повышением риска нарушения сна, возбуждения,
тревоги, депрессии, суицидальных мыслей или поведения (FDA, 2009). Рекомендовано
соблюдать осторожность в отношении психических расстройство до проведения специальных исследований.
При сопутствующих атопической бронхиальной астме внелегочных проявлениях аллергии назначают антигистаминные средства. Препараты 1 поколения проникают через
гематоэнцефалический барьер и могут усилить депрессию, а также увеличить холинолитическое действие ТЦА.
Теофиллин увеличивает выделение лития через почки и снижает его эффект. У сальбутамола описано антидепрессивное действие.
Комбинированное лечение
Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 16.11.
Таблица 16.11
Комбинированная терапия
Препарат
Препарат
ТЦА
Бета2-агонисты
ТЦА (амитриптилин, доксепин,
Ипратропиума
бромида
Эффект
Повышение риска выраженной симпатикотонии и резкого снижения АД
Уменьшение действия холинолитиков
308
имипрамин, кломипрамин, тримипрамин)
ТЦА
Кортикостероиды
Литий
Теофиллин
Флувоксамин
Теофиллин
ТЦА (амитриптилин, имипрамин,
кломипрамин)
Астемизол,
терфенадин
СИОЗС (флуоксетин, сертралин),
нефазодон
Зверобой
ИМАО
Астемизол,
лоратадин,
терфенадин
Теофиллин
Клемастин,
хлорапирамин
Кортикостероиды, включая ингаляционные,
повышают риск глаукомы, при которой нежелательны многие ТЦА
Усиление выведения лития с мочой и
ослабление действия лития
Повышение концентрации теофиллина при
снижении активности печеночного фермента CYP1А2 флувоксамином
Усиление эффектов антигистаминных препаратов при угнетении печеночного фермента CYP3А4 антидепрессантами (синдром удлиненного интервала QT)
Усиление эффектов антигистаминных препаратов при угнетении печеночного фермента CYP3А4 антидепрессантами
Уменьшение метаболизм теофиллина
Опасное сочетание
Глаукома закрытоугольная
Повышение внутриглазного давления может привести к постепенному снижению зрения вплоть до слепоты. Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением
дренажной системы глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза корнем радужной оболочки.
При назначении антидепрессивных препаратов следует учитывать их влияние на
внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, миансерин), ИМАО обратимые
(пиразидол, моклобемид), СИОЗС, тианептин, тразодон.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (арипипразол, зипрасидон,
кветиапин, рисперидон), ТЦА (мапротилин, дезипрамин), ИМАО
необратимые (ниаламид).
Мапротилин и дезипрамин обладают умеренно выраженным антихолинергическим
действием.
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики (алимемазин, клозапин, оланзапин,
тиоридазин), ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин,
тримипрамин), диазепам, нитразепам, флуоксетин.
При закрытоугольной глаукоме противопоказаны препараты с выраженным холинолитическим действием, особенно амитриптилин, имипрамин и кломипрамин. Холинолитический эффект амитриптилина составляет около 15% силы атропина. Если необходимо все–таки назначить эти препараты, то одновременно нужно закапывать пилокарпин в глаз.
Флуоксетин повышает внутриглазное давление и противопоказан при глаукоме.
Диазепам и нитразепам повышают секрецию внутриглазной жидкости, уменьшают ее
отток и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме.
309
Злоупотребление алкоголем
Оценки частоты депрессии у лиц с нарушением употребления алкоголем достаточно
противоречивы. Чаще встречается снижение настроения вследствие злоупотребления
алкоголем, чем обратное влияние.
По данным исследования ECA около 10% пациентов с рекуррентной депрессией злоупотребляют алкоголем, а среди пациентов с дистимией — 30%. С другой стороны,
симптомы депрессии наблюдаются у 30–60% больных алкоголизмом. Наличие депрессии снижает длительность воздержания от алкоголя.
В случае необходимости лечения депрессии применяются антидепрессанты и нужно
учитывать влияние алкоголя на эффект препарата.
Кроме того, при длительном употреблении алкоголя может развиться хроническое
поражение печени с ее недостаточностью. В этом случае нужно корригировать дозы некоторых препаратов.
ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: СИОЗС.
СИОЗС не влияют на эффекты и метаболизм этанола. В то же время в инструкции
по применению СИОЗС не рекомендуется употребление алкоголя во время приема препаратов. По-видимому, СИОЗС способны снижать употребление алкоголя у пациентов
с алкогольной зависимостью.
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО обратимые, препараты лития,
бензодиазепины.
Алкоголь усиливает седативное действие бензодиазепинов и повышает риск злоупотребления препаратами. В то же время бензодиазепины и этанол действуют на один тип
рецепторов — это свойство используется для детоксикации и профилактики судорог при
абстинентном синдроме.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, ИМАО необратимые.
ТЦА могут вызвать выраженную артериальную гипотензию при употреблении алкоголя. Кроме того, при сочетании алкоголя и ТЦА снижаются психомоторные реакции,
особенно в первую неделю лечения.
При однократном употреблении этанол замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, а при систематическом употреблении этанола, напротив, метаболизм препаратов усиливается.
Тирамин, содержащийся в некоторых видах пива и вина, способствует высвобождению норадреналина и развитию гипертонического криза при приеме необратимых
ИМАО.
Комбинированная терапия
Дисульфирам замедляет метаболизм имипрамина, дезипрамина и других антидепрессантов, метаболизирующихся по окислительному пути. Дисульфирам усиливает
действие амитриптилина.
Остеопороз и переломы
Депрессия ассоциируется с остепорозом и повышением частоты переломов, особенно у пожилых пациентов. Такая ассоциация объясняется гормональными и метаболическими изменениями при аффективных расстройствах.
Исследования показывают связь депрессии с дефицитом витамина Д (Anglin R.E.S.
et al., 2013).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики атипичные, ТЦА.
Атипичные антипсихотики реже, чем типичные, вызывают переломы бедра (Oderda
L.H. et al., 2012).
НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антипсихотики типичные, бензодиазепины,
СИОЗС.
Бензодиазепины повышают риск переломов бедра у пожилых на 50–110% (Cumming
R.G., Le Couteur D.G., 2003).
310
СИОЗС в большей степени (+ 70%), чем другие антидепрессанты увеличивают риск
переломов по данным норвежского регистра (Bakken M.S. et al., 2013). Негативная связь
подтверждается данными по снижению минеральной плотности костей при лечении
СИОЗС (Haney E.M. et al., 2007).
311