7_AHA 2008 Научное соглашение. Диагностика и лечение
advertisement
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Диагностика и лечение резистентной артериальной гипертензии. Новое научное соглашение AHA (2008) В есной 2008 г. в журнале Hypertension было опуб ликовано научное соглашение Американской ас социации сердца (American Heart Association, AHA), касающееся вопросов диагностики, оценки, лече ния такого сложного заболевания, как резистент ная артериальная гипертензия (АГ) [1]. В опубликованном соглашении эксперты AHA обращают внимание на ключевые проблемы веде ния больных с резистентной АГ – диагностику этой патологии и подходы к ее лечению. В диагностике особенно важным является определить причину ре зистентной гипертензии (а точнее – совокупность причин, поскольку в большинстве случаев резис тентная АГ имеет полиэтиологическую природу), а также отдифференцировать ее от так называемой псевдорезистентности. В документе указывается на основные моменты, которые необходимо учитывать при этом. Точная диагностика помогает разработать успешные стратегии лечения. К сожалению, доказательные данные о резистент ной АГ ограничены, поскольку эту категорию па циентов обычно не рассматривают в качестве само стоятельной подгруппы в клинических исследова ниях. Кроме того, даже в специально организован ных исследованиях очень сложно оценить эффективность трех, четырех и большего количест ва препаратов, назначаемых одновременно, а имен но комбинированная терапия лежит в основе пре одоления резистентности контроля артериального давления (АД). В связи с этим большинство доказа тельных данных, рассматривающихся в контексте резистентной АГ, на самом деле относятся к АГ во обще и плохо контролируемой АГ (по различным критериям) в частности, а рекомендации по лече нию резистентной АГ в настоящее время носят в основном эмпирический характер. В представлен ном документе AHA [1] суммированы имеющиеся в настоящее время доказательные данные по этой проблеме, однако наиболее приемлемые стратегии ведения больных определены исходя преимущест венно из консенсуса экспертов, признают авторы соглашения. Определение Как уже было сказано, клинических исследова ний, посвященных собственно резистентной АГ, очень мало, а извлечь из более широких исследований ин формацию о подгруппе больных с резистентной АГ 6 в настоящее время непросто, учитывая то, что раз ные авторы поразному трактуют понятия резистент ности к лечению и не разграничивают причины пло хого контроля АД. Поэтому очень важно прийти к общему соглашению относительно того, что сле дует подразумевать под резистентной АГ и какими основными признаками она должна обладать. В научном соглашении AHA [1] за основу опре деления резистентной АГ взята дефиниция 7го до клада Национального комитета США по профилак тике, выявлению, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC7, 2003) [3]. Согласно этому определению ре зистентной АГ следует считать АД, которое остает ся выше целевого уровня на фоне применения не менее 3 антигипертензивных препаратов различных классов (в идеале все эти препараты должны исполь зоваться в оптимальных дозах и один из них дол жен относиться к диуретикам). Даже если АД уда ется контролировать, но лишь с помощью 4 и бо лее антигипертензивных препаратов, такая гипер тензия все равно считается резистентной. Следует понимать, что понятие «резистентная АГ» не является синонимом к термину «неконтролиру емая АГ». В ряде случаев неконтролируемую АГ мож но определить как «псевдорезистентность», к кото рой относятся случаи низкой приверженности боль ных к лечению (ведущая причина плохого контро ля АД), неправильного измерения АД, «гипертензии белого халата». На последнюю проблему авторы до кумента обращают особое внимание, указывая, что приблизительно одна пятая часть всех случаев АД, превышающего целевой уровень и расценивающе гося как резистентная АГ, является «гипертензией белого халата» (M.A. Brown et al., 2001; R.C. Hermida et al., 2005). Дополнительные сложности привносит и плохой комплайенс, который свойственен очень многим больным АГ. Так, ретроспективный анализ G. Massaglia и соавт. (2005) показал, что приблизи тельно 40% пациентов с впервые диагностирован ной АГ самовольно прекращают принимать анти гипертензивные препараты на протяжении перво го же года с момента назначения лечения. Актуальность проблемы Авторы соглашения подчеркивают, что ре зистентная АГ – распространенная клиническая www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ проблема, с которой приходится сталкиваться как врачам общей практики, так и различным специалистам (кардио логам, эндокринологам, хирургам). Вне зависимости от при чин, обусловливающих резистентность гипертензии к ле чению, наличие неконтролируемой АГ резко увеличивает кардиоваскулярный риск, способствует раннему и значи тельному поражению органов/тканеймишеней. Точная за болеваемость резистентной АГ неизвестна, однако данные клинических исследований указывают на ее достаточно вы сокую распространенность (по различным сведениям – от 20 до 30% лиц с АГ [1]). В этом отношении интересными представляются данные исследования ALLHAT (2002), которое можно считать од ним из наиболее релевантных, поскольку оно включило большое количество участников (более 33 тыс.) разного по ла и различных рас, а продолжительность наблюдения в этом исследовании составила 5 лет. К концу исследования оказа лось, что более чем половине участников требовалось 3 и бо лее антигипертензивных средств для контроля АГ (только 49% успешно лечились 1 или 2 препаратами). При этом сле дует учитывать, что популяция пациентов исследования ALLHAT не соответствовала общей популяции таких боль ных в обществе, поскольку одним из критериев исключения из исследования было наличие в анамнезе АГ, сложно под дающейся лечению (требующей более 2 антигипертензивных препаратов для достижения АД <160/100 мм рт. ст.), то есть в ALLHAT не вошли многие пациенты с заведомо резистент ной АГ. Это обозначает, что в реальной клинической прак тике следует ожидать еще большего количества лиц с плохо контролируемым АД, чем показали результаты ALLHAT. Особенно высок риск резистентной АГ у лиц с такими факторами риска, как пожилой возраст и ожирение. Авто ры документа подчеркивают: «пожилой возраст и ожирение являются двумя наиболее существенными факторами рис ка, ассоциированными с резистентной АГ» [1]. В связи с глобальным постарением населения во всем мире и вы сокими темпами распространенности ожирения заболевае мость резистентной АГ постоянно возрастает, что диктует необходимость усиления внимания к этой проблеме. Нали чие других факторов риска и сопутствующих заболеваний (сахарного диабета (СД), поражения почек, атеросклероза сосудов и др.) дополнительно увеличивает риск устойчиво сти гипертензии к лечению стандартными методами. По данным Фремингемского исследования (D.M. Lloyd Jones et al., 2000) пожилой возраст был самым сильным предиктором плохого контроля АД: количество участников в возрасте старше 75 лет с поддающейся контролю АГ бы ло в четыре раза меньше, чем таких участников в возрас те 60 лет и моложе. По данным тех же авторов от 2002 г. еще одним значительным предиктором устойчивости АГ к лечению следует считать избыточный вес: количество па циентов с индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 с хоро шо контролируемым АД было на треть меньше, чем таких же участников исследования с ИМТ <25 кг/м2. В исследо вании ALLHAT наиболее значимыми предикторами пло хого контроля АГ (под которым подразумевалась необхо димость в назначении 2 и более антигипертензивных Medicine Review №3(03) JNC7 (2003): резистентной АГ следует считать АД, которое остается выше целевого уровня на фоне применения не менее 3 антигипертензив ных препаратов различных классов (в идеале все эти препараты должны использоваться в опти мальных дозах и один из них должен относить ся к диуретикам). Даже если АД удается кон тролировать, но лишь с помощью 4 и более антигипертензивных препаратов, такая гипер тензия все равно считается резистентной. препаратов) были определены пожилой возраст, высокое исходное АД, гипертрофия левого желудочка и ожирение, однако сильнее всего с резистентной АГ в рамках этого ис следования было ассоциировано хроническое заболевание почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл). Кроме того, плохому контролю АГ способствовали наличие СД, при надлежность к негроидной расе, женскому полу; хуже все го в ALLHAT АД контролировалось у женщинафроаме риканок (59%), лучше всего – у белых мужчин (70%). Прогноз пациентов с резистентной АГ до сих пор не оце нивался, однако следует полагать, что он сравним с прогно зом лиц с длительно существующей плохо контролируемой АГ и ассоциирован с такими факторами кардиоваскуляр ного риска, как СД, хроническая болезнь почек, гипертро фия левого желудочка, обструктивное ночное апноэ). Для более точной оценки распространенности резистент ной АГ и ее влияния на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность необходимы специально спланированные крупные исследования. Диагностика При диагностике резистентной АГ необходимо прежде всего исключить так называемую псевдорезистентность. Чрезвычайно важно уточнять диагноз с помощью амбула торного мониторирования АД, чтобы исключить «гипер тензию белого халата», а также изучить вопрос привержен ности пациента к лечению. Нельзя забывать и о таких про стых вещах, как правильная техника измерения АД: некор ректные результаты обследования пациента нередко создают ложное впечатление о плохом контроле АД и не дают воз можности оценить эффективность лечения должным обра зом. Чаще всего к неправильной (обычно завышенной) оцен ке уровня АД ведут две распространенные ошибки: изме рение АД сразу же после того, как пациент сел, не выдер жав несколько минут для отдыха, без повторных измерений на обеих руках, а также использование слишком малень кой для данного пациента манжеты (по правилам воздуш ная муфта манжеты должна охватывать не менее 80% ок ружности плеча). Обязательной составляющей диагностики резистентной АГ, как и любых вариантов АГ, является выявление и до кументация повреждений органов/тканеймишеней (рети нопатия, хроническое заболевание почек, гипертрофия ле вого желудочка и др.). 7 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Кроме того, диагностический алгоритм в случае резис тентной АГ должен включать поиск причин вторичного по вышения АД или недостаточного ответа на антигипертен зивные препараты. К частым причинам такого рода отно сятся обструктивное ночное апноэ, паренхиматозные за болевания почек, стеноз почечных артерий, первичный альдостеронизм; к более редким – феохромоцитома, бо лезнь или синдром Кушинга, гиперпаратиреоидизм, коарк тация аорты, опухоль головного мозга. Хотелось бы обратить особое внимание практических врачей на такие проблемы, как первичный альдостеро низм и обструктивное ночное апноэ. Эти нарушения и их роль в кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, как правило, сильно недооцениваются, а между тем они имеют большое значение, в частности в структуре рези стентной АГ. Так, авторы соглашения [1] считают, что может ока заться полезным внедрение такого подхода, как скрининг на первичный альдостеронизм. Есть основания полагать, что распространенность этой патологии гораздо выше, чем кажется, и что именно первичный альдостеронизм обус ловливает значительную часть случаев резистентной АГ. В исследовании L. Mosso et al. (2003), включившем бо лее 600 пациентов с АГ, распространенность первичного альдостеронизма составила 6,1%, при этом она зависела от выраженности гипертензии и среди лиц с тяжелой АГ (>180/110 мм рт. ст.) достигала 13%. В исследовании B.J. Gallay et al. (2001), проведенном в г. Сиэттл (США), первичный альдостеронизм был диагностирован у 17% па циентов с резистентной АГ. Ученые из Алабамского уни верситета г. Бирмингема, США (D.A. Calhoun et al., 2002) по результатам своего небольшого исследования сделали вывод о том, что количество лиц с первичным альдосте ронизмом среди больных резистентной АГ может дости гать приблизительно 20%. Подтверждают этот вывод и ре зультаты исследования норвежские ученые из г. Осло (I.K. Eide et al., 2004), данные которого свидетельствуют о наличии 23% лиц с первичным альдостеронизмом сре ди больных резистентной АГ. Для выявления первичного альдостеронизма рекомен дуется определение соотношения альдостерон/ренин в плаз ме крови. Это одно из нововведений последних лет; рань ше для того, чтобы заподозрить альдостеронизм, рекомен довалось ориентироваться на наличие гипокалиемии и при знаков опухоли надпочечников. На сегодня известно, что у значительной части пациентов с первичным альдостеро низмом уровень калия в крови существенно не изменяет ся, а сложные визуализирующие обследования без особых показаний на то не могут использоваться в широкой кли нической практике. Уровень соотношения альдостерон/ре нин плазмы крови ≥20 является достаточно чувствительным и специфичным признаком гиперальдостеронизма, а после этого для подтверждения диагноза рентабельно использо вать компьютерную томографию органов брюшной полос ти и другие необходимые методы обследования. Обструктивное сонное апноэ четко ассоциируется с АГ, в том числе является предиктором развития АГ у исходно 8 нормотензивных пациентов (F.J. Nieto et al., 2000; P.E. Peppard et al., 2000). Предположительно, периодиче ски возникающая гипоксия и/или увеличение резистент ности верхних дыхательных путей, ассоциированные с об структивным ночным апноэ, способствуют гиперактива ции симпатической нервной системы, что обусловливает повышение АД. Недиагностированное и нелеченное об структивное сонное апноэ может лежать в основе резис тентности АГ к терапии. По данным E. Pimenta et al. [8], до 85% пациентов с резистентной АГ могут страдать об структивным сонным апноэ. В настоящее время пробле ма сонного апноэ и ее влияние на контроль АД остаются недостаточно изученными, однако известно, что апноэ бо лее распространено и более выражено у мужчин, чем у женщин, и что его наличие уменьшает вероятность ус пешного лечения АГ и способствует увеличению количе ства антигипертензивных препаратов, требующихся для до стижения целевых уровней АД. Необходимо привести и данные, свидетельствующие о влиянии почечной патологии на развитие резистент ной АГ. Хроническое заболевание почек, как известно, яв ляется и одной из важнейших причин, и нередким ос ложнением плохо контролируемой АГ. Ассоциацию меж ду нарушением функции почек и резистентностью АГ можно объяснить прежде всего возрастанием уровня на трия в крови, задержкой жидкости в организме и соот ветствующим увеличением циркулирующего объема кро ви. Кроме того, наличие паренхиматозной патологии по чек автоматически увеличивает требовательность к анти гипертензивной терапии, определяя более низкие целевые уровни АД, чем в общей популяции. В одном из недавних исследований (M.G. Saelen et al., 2005) было показано, что при хроническом заболевании почек АД удавалось удер живать в рамках целевых цифр (<130/80 мм рт. ст.) менее чем у 15% пациентов, несмотря на использование в сред нем 3 антигипертензивных препаратов. По данным ис следования ALLHAT наличие хронического заболевания почек было четким предиктором недостижения целевых цифр АД. Важно также помнить о такой проблеме, как сахарный диабет. Не являясь непосредственной причиной развития резистентной АГ как осложнения основного заболевания, СД обусловливает значительное возрастание риска пло хого контроля АД и сам по себе также требует более низ ких целевых уровней АД. Как и хроническое заболевание почек, СД в исследовании ALLHAT был предиктором не достижения целевых цифр АД. Многочисленные клини ческие исследования не раз подтверждали, что для успеш ного контроля АД у диабетиков чаще требуется комбини рованная антигипертензивная терапия – например, по данным G.L. Bakris (2001), в среднем от 2,8 до 4,2 пре парата. В научном соглашении AHA [1] приводятся также ос новные доказательные данные, касающиеся взаимосвязей между резистентной АГ и другими заболеваниями, такими как феохромоцитома, синдром Кушинга, стеноз почечных артерий и другие. www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лечение В документе [1] подчеркивается, что лечение резистент ной АГ должно включать: 1. выявление факторов риска резистентной АГ, обуслов ленных образом жизни, и проведение соответствующих ме роприятий по модификации образа жизни; 2. диагностику и лечение основных заболеваний, кото рые могут быть причинами вторичной АГ, а также исклю чение медикаментов, побочным эффектом которых явля ется повышение АД; 3. использование эффективных комбинированных стра тегий терапии. Факторы риска и модификация образа жизни К модифицируемым факторам риска резистентной АГ относятся ожирение, избыточное потребление поваренной соли, злоупотребление алкоголем. Ожирение, как показано в ряде исследований, ассоцииро вано с более выраженной гипертензией и с ухудшением кон троля АД (увеличением потребности в количестве антигипер тензивных препаратов, возрастанием риска недостижения це левых цифр АД). Такая взаимосвязь объясняется сложными патофизиологическими механизмами, среди которых наиболь шее значение имеют нарушение выведения натрия из орга низма, чрезмерная стимуляция симпатической нервной си стемы, активация ренинангиотензинальдостероновой сис темы. В связи с этим избыточный вес тела тесно ассоцииро ван с резистентной АГ. Соответственно, снижение веса положительно сказывается и на уровне АД, и на количестве препаратов, необходимых для его контроля. Например, в ис следовании L. Aucott et al. (2005) было показано, что сниже ние массы тела на 10 кг у лиц с ожирением приводит к умень шению систолического АД в среднем на 6 мм рт. ст. и диа столического – на 4,6 мм рт. ст. Ранее проведенный метаана лиз J.E. Neter et al. (2003) продемонстрировал, что наибольшие преимущества от снижения массы тела получают пациенты, которые уже получают антигипертензивную терапию. Чрезмерное потребление поваренной соли обусловли вает непосредственное повышение АД за счет увеличения концентрации натрия и задержки жидкости в организме, а также снижение эффекта большинства использующихся в современной клинической практике антигипертензивных препаратов. Эта проблема наиболее выражена у пациен тов с так называемой солечувствительностью (склоннос тью к задержке соли в организме и более выраженной ре акции АД на эту задержку), к которым относятся пожи лые люди, лица негроидной расы и особенно пациенты, страдающие хроническим заболеванием почек. Отказ от избытка соли в пище способствует снижению как систо лического, так и диастолического АД (в среднем на 510 и 26 мм рт. ст. соответственно), причем лица с солечув ствительностью получают от этого простого изменения в своем питании наибольшие преимущества (F.J. He et al., 2005; W.M. Vollmer et al., 2001). Кроме того, согласно общепринятым подходам к про филактике сердечнососудистых заболеваний, лицам с резистентной АГ следует рекомендовать улучшить раци он за счет снижения в нем количества жиров и увеличения Medicine Review №3(03) NB. Применение НПВП является одной из наи более распространенных причин небольшого, но вполне предсказуемого повышения АД, не объ яснимого другими причинами. содержания клетчатки. Эти рекомендации основываются на данных, полученных в результате многочисленных ис следований, проводимых в последние годы и посвященных диете DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension, или ди ета, направленная на борьбу с АГ). На фоне этой диеты, включающей большое количество фруктов, овощей и ма ложирных молочных продуктов с уменьшенным содержа нием как насыщенного, так и общего жира у пациентов с АГ было достигнуто снижение АД на 11,4/5,5 мм рт. ст. (L.J. Appel et al., 1997). Злоупотребление алкоголем увеличивает риск как АГ в це лом, так и ее варианта, устойчивого к стандартной терапии. По заключению экспертов AHA суточное потребление ал коголя не должно превышать 2 стандартные американские порции, или 1 унцию этанола (что примерно соответству ет 700 мл пива, 300 мл вина, 90 мл крепких спиртных на питков), для большинства мужчин и 1 стандартную пор цию для женщин и мужчин с субтильной конституцией (соответственно спиртных напитков в перерасчете на эта нол не более 0,5 унции). Очень важна также борьба с гиподинамией. Ряд клини ческих исследований подтверждает, что регулярная физи ческая активность сама по себе способствует некоторому снижению повышенного АД, в том числе в случае тяже лой и плохо контролируемой АГ. Согласно общепринятым подходам к профилактике сердечнососудистых заболева ний, пациентам необходимо рекомендовать активную фи зическую нагрузку на протяжении не менее 30 минут в день, по возможности ежедневно. Лекарственнозависимая резистентная АГ Кроме того, следует помнить о том, что резистентная гипертензия может быть результатом повышения АД в ка честве побочного эффекта какихлибо лекарственных средств. К таким препаратам относятся ненаркотические анальгетики (как селективные ингибиторы циклооксигена зы 2, так и неселективные нестероидные противовоспали тельные препараты (НПВП), в том числе аспирин), различ ные симпатомиметики (часто входят в состав деконгестан тов, препаратов для снижения веса), стимуляторы централь ной нервной системы (метилфенидат, дексметилфенидат, амфетамины, модафинил), пероральные контрацептивы, эритропоэтин, а также некоторые средства с компонента ми растительного происхождения (солодка, хвойник). Из вестно и неблагоприятное действие кортикостероидов на уровень АД. Поэтому при наличии плохо контролируемо го АД необходимо тщательно расспросить пациента о при нимаемых им препаратах и средствах народной медицины и при необходимости исключить эти препараты. Так, применение НПВП является одной из наиболее рас пространенных причин небольшого, но вполне предсказуе мого повышения АД, не объяснимого другими причинами. 9 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Отсутствие или неэффективное использование диуретической терапии – одна из наиболее рас пространенных ошибок в лечении АГ и, соответ ственно, важная причина плохого контроля АД. В различных ситуациях плохого контроля АГ в большинстве случаев добавление диуретика в схему терапии или увеличение его дозы приво дило к существенному улучшению контроля АД. В метаанализе A.G. Johnson et al. (1994) было показано, что использование НПВП нередко обусловливает увели чение среднего АД приблизительно на 5 мм рт. ст. У не которых лиц с индивидуальными особенностями обмена жидкости в организме и работы почек такой побочный эф фект может быть достаточно выраженным, особенно у по жилых людей, лиц с СД или хроническим заболеванием почек. Некоторые другие исследования (A. Whelton et al., 2002; W.B. White et al., 2002) демонстрировали, что НПВП снижают антигипертензивную эффективность нескольких классов широко назначаемых препаратов, включая ди уретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фер мента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, βблокаторы. В статье, посвященной обзору нового научного согла шения AHA и его доказательной базе, E. Pimenta et al. при водят также данные о влиянии гормональных препаратов на контроль АД [8]. Они указывают, что пероральные кон трацептивы обусловливают небольшое повышение АД у большинства женщин, принимающих эти препараты, хо тя собственно АГ по этой причине развивается у очень не большого количества пациенток. По данным крупного ис следования Nurses’ Health Study, в котором участвовало 68 297 здоровых нормотензивных медсестер, прием перо ральных контрацептивов на протяжении 4 лет обусловил возрастание риска развития АГ на 80% по сравнению с женщинами, не принимавшими эти препараты (однако после прекращения приема контрацептивов этот риск пол ностью исчезал). Кроме того, прием пероральных контра цептивов у лиц с уже имеющейся АГ увеличивает вероят ность плохого контроля АД, как показали другие клини ческие исследования. Интересно, что комбинированные гормональные препараты (эстроген+прогестин) чаще ас социируются с ростом АД, чем прогестиновые монопре параты. Наряду с этим гормональная терапия, показанная с терапевтическими целями при менопаузе, оказывает ми нимальное воздействие на уровень АД и не может считать ся противопоказанной ни у нормотензивных женщин, ни при наличии АГ. В последнем случае, подчеркивают E. Pimenta et al. (2008), женщина с АГ, которая начала при нимать гормональные препараты для коррекции менопау зальных нарушений, должна более тщательно следить за уровнем АД [8]. Таким образом, при диагностированной резистентной АГ рекомендуется отменить препараты, которые могут обусловливать лекарственнозависимое повышение АД, или перейти на минимально эффективную дозу этих пре паратов. 10 Медикаментозное лечение резистентной АГ К основным мероприятиям по оптимизации антигипер тензивной терапии относятся следующие: поиск адекват ной дозы диуретика, максимальное увеличение привержен ности пациента к терапии, рекомендация принимать хотя бы один из назначенных антигипертензивных препаратов непосредственно перед сном. Особенно важно, чтобы пациент принимал диуретик (в достаточной дозе и правильном режиме). Одним из наи более значимых патофизиологических механизмов в фор мировании резистентной АГ является неадекватное выве дение жидкости из организма (по тем или иным причи нам). Поэтому отсутствие или неэффективное использо вание диуретической терапии – одна из наиболее распространенных ошибок в лечении АГ и, соответствен но, важная причина плохого контроля АД, подчеркивает ся в соглашении. Одной из первых задач врача при кор ригировании схемы лечения в случае недостаточного контроля АД должно быть выяснение следующих вопро сов: получает ли пациент диуретик, в достаточной ли до зе тот назначен и не следует ли заменить тиазидный ди уретик на петлевой, если обнаруживается, что функция почек снижена в значительной степени (клиренс креати нина <30 мл/мин [8]). В соглашении [1] приводится ряд доказательных данных, указывающих на то, что в различ ных ситуациях плохого контроля АГ в большинстве случа ев добавление диуретика в схему терапии или увеличение его дозы приводило к существенному улучшению контро ля АД. Вообще следует подчеркнуть, что с 2002 г., когда бы ли получены результаты исследования ALLHAT, представ ления о роли диуретиков в антигипертензивной терапии зна чительно изменились. В 2003 г. результаты ALLHAT обус ловили важнейшее положение нового доклада Национального комитета США по профилактике, выявле нию, оценке и лечению АГ (JNC7) о предпочтительнос ти тиазидных диуретиков в лечении АГ: препараты этого ряда были названы средствами, с которых следует начи нать лечение (за исключением особых клинических ситу аций, когда более показаны антигипертензивные препара ты другого класса) и которые должны быть обязательной составляющей многокомпонентного антигипертензивного вмешательства [3]. Этот тезис отображен и в новом согла шении AHA по ведению больных с резистентной АГ [1]. При этом, согласно имеющейся доказательной базе, ди уретики длительного действия имеют более выраженное вли яние на плохо контролируемую АГ. Так, хлорталидон демон стрировал явные преимущества над гидрохлортиазидом (M.E. Ernst et al., 2006; D.A. Sica, 2006). В связи с этим при резистентной АГ эксперты AHA рекомендуют отдавать пред почтение хлорталидону. К сожалению, хлорталидон в отли чие от гидрохлортиазида в настоящее время включен в очень немногие фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. То же самое касается петлевых диуретиков – по возможности следует делать выбор в пользу препаратов длительного действия, таких как торасемид, хотя фуросе мид более доступен. Кроме стандартных антигипертензивных препаратов, в случае истинной резистентной АГ нередко показаны и другие средства, воздействующие на дополнительные www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ патофизиологические механизмы. Так, совсем недавно бы ли доказаны преимущества блокаторов рецепторов мине ралокортикоидов для таких больных (спиронолактон, ами лорид, эплеренон). Причем авторы соглашения указывают на то, что даже если у пациента с резистентной АГ нет пер вичного альдостеронизма, препараты группы антагонистов альдостерона все же могут оказаться полезными для него. По всей видимости, благоприятный эффект при этом до стигается за счет оптимизации диуреза вследствие воздей ствия на дополнительные патофизиологические механиз мы, на которые не действуют тиазидные диуретики. В до кументе приводятся результаты небольшого исследования M.K. Nishizaka et al. (2003), в котором было показано, что у пациентов с резистентной АГ вне зависимости от исход ного уровня альдостерона в крови добавление низких доз спиронолактона (12,550 мг/сут) к стандартной антигипер тензивной терапии (в среднем 4 препарата, включая тиазид ный диуретик и ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II) приводило к дополнительному снижению систолического АД на 25 мм рт. ст. и диастолического – на 12 мм рт. ст. Похожие результаты были получены ранее в ис следовании J. Ouzan et al. (2002), в котором спиронолактон, добавленный в схему лечения с как минимум двумя анти гипертензивными препаратами (в большинстве случаев – с ти азидным диуретиком), способствовал дополнительному сни жению АД на 24/10 мм рт. ст. у пациентов с неконтролиро ванной АГ. Другие антагонисты альдостерона также демон стрировали подобные преимущества при плохом контроле АД. Так, в небольшом исследовании I.K. Eide et al. (2004) до бавление комбинации амилорида (2,5 мг) и гидрохлортиа зида (25 мг) к стандартной комбинированной терапии обус ловливало дополнительное снижение АД на 31/15 мм рт. ст., а у нескольких пациентов дозы этих препаратов были удво ены, благодаря чему было получено снижение АД еще на 11/4 мм рт. ст. В исследовании С. Saha et al. (2005) пациен там, у которых АГ не контролировалась двумя антигипер тензивными препаратами (один из которых был диурети ком), были дополнительно назначены амилорид 10 мг, спи ронолактон 25 мг или комбинация обоих препаратов; в ре зультате было достигнуто дополнительное снижение АД на 12,2/4,8 мм рт. ст. в группе амилорида, 7,3/3,3 мм рт. ст. – спиронолактона и 14,1/5,1 мм рт. ст. в группе комбинации амилорида и спиронолактона. Во всех приведенных иссле дованиях амилорид и спиронолактон проявили себя как до статочно безопасные и хорошо переносимые препараты. Однако следует помнить, что применение антагонистов альдостерона требует специального биохимического мони торинга, прежде всего контроля уровня калия в крови, учи тывая риск развития гиперкалиемии на фоне такого лече ния, особенно у пациентов пожилого возраста, лиц с СД и/или хроническим заболеванием почек, а также при ис пользовании таких препаратов, как ингибиторы АПФ, бло каторы рецепторов ангиотензина II, НПВП. Но если почеч ная функция в норме и уровень калия в крови не повышен, добавление к стандартной комбинированной антигипертен зивной терапии 25 мг спиронолактона 1 раз в сутки может оказаться решающим для достижения целевого уровня АД у пациента с резистентной АГ. Через две недели после на значения антагониста альдостерона необходимо повторить Medicine Review №3(03) измерение АД и биохимический анализ крови, чтобы убе диться в эффективности и безопасности такого лечения. Большое внимание в документе [1] уделяется общим принципам комбинированной терапии в случае резистент ной АГ. К сожалению, четкие доказательные данные в на стоящее время имеются только относительно отдельных антигипертензивных препаратов и некоторых комбинаций двух различных препаратов. Однако доказательная база от носительно комбинаций из 3 и более антигипертензивных средств резко ограничена, поэтому рекомендации по ком бинированной антигипертензивной терапии, особенно в та ких сложных случаях, как резистентная АГ, пока что но сят преимущественно эмпирический характер и опирают ся в основном на консенсус экспертов. Эффективную и безопасную комбинацию из 4 и более препаратов доста точно сложно подобрать, поскольку необходимо учитывать индивидуальную восприимчивость пациента, риск разви тия побочных эффектов, наличие противопоказаний и ог раничений к применению тех или иных препаратов, фи нансовую состоятельность пациента и другие факторы. Эмпирически был сделан вывод о том, что при комби нированной антигипертензивной терапии следует сочетать препараты из различных классов, действующих на разные патофизиологические механизмы. В этом отношении не плохо зарекомендовала себя комбинация тиазидный ди уретик + ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ан гиотензина II + блокатор кальциевых каналов. Как пра вило, такая тройная комбинация достаточно эффективна и хорошо переносится. Кроме того, для такой схемы тера пии проще подобрать фиксированные комбинированные препараты с 2 или 3 действующими веществами в одной таблетке, требующие однократного приема в сутки. Что касается режима приема препаратов, то в соглаше нии экспертов AHA [1] приводится новая рекомендация: по крайней мере, один из используемых антигипертензив ных препаратов должен приниматься на ночь. Недавнее ис следование R.C. Hermida et al. (2005) показало, что такая простая мера способствует улучшению 24часового контро ля гипертензии и снижению АД в особенно опасные ноч ные и ранние утренние часы. Таким образом, в случае ре зистентной АГ оптимальной представляется такая схема ле чения, которая подразумевает двукратный прием препара тов в течение суток, один из которых должен быть незадолго до ночного сна. При резистентной АГ нередко приходится прибегать так же к таким сильным вазодилататорам, как гидролазин или миноксидил. Они достаточно эффективно снижают АД, Врач должен помнить, что мультилекарствен ная комбинированная терапия – это палка о двух концах; чем больше препаратов назначается и чем сложнее схема их приема, тем меньше ве роятность того, что больной будет соблюдать режим лечения. В связи с этим следует отдавать предпочтение фиксированным комбинациям, а также препаратам длительного действия, тре бующим однократного приема в сутки. 11 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ тем меньше вероятность того, что больной будет соблю дать режим лечения. В связи с этим следует отдавать пред почтение фиксированным комбинациям (два или три раз ных действующих вещества в одной таблетке), а также пре паратам длительного действия, требующим однократного приема в сутки. Следует поощрять как самостоятельный контроль АД пациентами с помощью домашних тономет ров, так и регулярные посещения врача. однако их применение часто сопровождается выраженны ми побочными эффектами, в связи с чем использование таких препаратов ограничено. Так, миноксидил обычно на столько сильно увеличивает частоту сердечных сокраще ний и задержку жидкости в организме, что для сглажива ния его побочных эффектов часто требуется назначение та ких препаратов, как βблокаторы и петлевые диуретики. Учитывая необходимость использования большого ко личества антигипертензивных средств, особое внимание сле дует обратить на максимальное упрощение режима их при ема. Врач должен помнить, что мультилекарственная ком бинированная терапия – это палка о двух концах; чем боль ше препаратов назначается и чем сложнее схема их приема, Алгоритм диагностики и лечения Суммируя вышесказанное, эксперты AHA рекоменду ют следовать такому алгоритму ведения больного с резис тентной АГ: Подтверждение резистентности к лечению «Офисное» АД выше целевых уровней (>140/90 мм рт. ст. в общей популяции, >130/80 мм рт. ст. у лиц с СД или хро! ническим заболеванием почек) на фоне приема 3 или более антигипертензивных препаратов в оптимальных дозах, в том числе диуретика (желательно) или «Офисное» АД в рамках целевых уровней только на фоне приема не менее 4 антигипертензивных препаратов Исключение псевдорезистентности • Выяснение, насколько пациент привержен к назначенному лечению • Сравнение результатов измерения АД в кабинете врача, дома, на работе для исключения «эффекта белого халата» Выявление и модификация факторов, связанных с образом жизни • Борьба с избыточным весом • Преодоление гиподинамии • Отказ от злоупотребления алкоголем • Уменьшение в продуктах питания количества поваренной соли, жиров, обогащение рациона клетчаткой Прекращение или минимизирование вреда приема некоторых веществ (лекарственных средств), способных повлиять на уровень АД • НПВП • Симпатомиметики • Амфетамины и другие стимуляторы • Пероральные контрацептивы • Солодка • Хвойник Скрининг на возможные причины АГ (в скобках указаны признаки, при наличии которых следует подозревать патологию) • Обструктивное ночное апноэ (храп, подтвержденное апноэ во время сна, сонливость днем) • Первичный альдостеронизм (повышенное соотношение альдостерон/ренин в крови) • Хроническое заболевание почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) • Стеноз почечных артерий (молодые женщины с подтвержденным атеросклерозом сосудов при наличии признаков ухудшения функции почек) • Феохромоцитома (эпизоды значительного повышения АД, сопровождающиеся дрожью, обильным потоотделением, го! ловной болью) • Синдром (болезнь) Кушинга («лунообразное» лицо, ожирение по центральному типу, стрии, межлопаточное отложение жира и др.) • Коарктация аорты (различный пульс на плечевой и бедренной артериях, выраженный систолический шум) Медикаментозное лечение • Добавление или усиление диуретической терапии, в том числе по возможности использование антагонистов рецеп! торов минералокортикоидов (спиронолактон, амилорид, эплеренон) • Использование петлевых диуретиков при хроническом заболевании почек и/или у пациентов, принимающих сильные вазодилататоры (например, миноксидил) • Комбинирование антигипертензивных препаратов Направление к специалисту • При выявлении основной причины повышения АД или наличии обоснованных подозрений в этом отношении напра! вить пациента к соответствующему узкому специалисту (эндокринологу, хирургу и др.) • Если при соблюдении всех приведенных выше рекомендаций АД не удается контролировать на протяжении 6 мес, пациент дол! жен быть направлен к специалисту, непосредственно занимающемуся проблемами гипертензии (гипертензиологу, кардиологу) 12 www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Авторы соглашения [1] делают заключение о том, что проблема резистентной АГ, к сожалению, в настоящее вре мя остается малоизученной и требует организации специ альных эпидемиологических и клинических исследований на достаточно больших когортах пациентов. Нет сомнений, что эта специфическая подгруппа больных АГ достаточно велика и требует особого внимания к себе с точки зрения профилактики, диагностики, лечения. Большие перспек тивы имеет и изучение генетической подоплеки резистент ной АГ, а также фармакогенетических аспектов ее лечения, говорится в соглашении. Литература 1. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 14031419. 2. Brookes L. New Guidelines for Resistant Hypertension From the AHA, Plus Targets, Treatments, and Marriage. Medscape Cardiology 2008 (http://www.medscape.com). 3. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High lood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:12061252. 4. Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 19882000. JAMA 2003; 290: 199206. 5. LloydJones D.M., Evans J.C., Larson M.G. et al. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community. Hypertension 2000; 36: 594599. 6. Pickering T.G., Hall J.E., Appel L.J. et al. Recommendations of blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans. A Statement for Professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Circulation 2005; 111: 697716. 7. Brown M.J., Cruickshank J.K., Dominiczak A.F. et al.; Executive Committee, British Hypertension Society. Better blood pressure control: how to combine drugs. J Hum Hypertens 2003; 17: 8186. 8. Pimenta E., Gaddam K.K., Oparil S. Mechanisms and Treatment of Resistant Hypertension. J Clin Hypertens 2008; 10(3): 239244. 9. Calhoun D.A. Resistant or difficulttotreat hypertension. J Clin Hypertens 2006; 8: 181186. 10. Okonofua E.C., Simpson K.N., Jesri A. et al. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the healthy people 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006; 47: 345351. Автор обзора Александра Ратманова Medicine Review №3(03) 13
