алгоритм комплексной диагностики и лечения эрозивно

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Южно-Уральский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Сорокина Елена Альбертовна
АЛГОРИТМ КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У ПАЦИЕНТОВ,
ОПЕРИРОВАННЫХ НА СЕРДЦЕ В УСЛОВИЯХ
ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
14.01.04 – внутренние болезни
14.01.26 – сердечно-сосудистая хирургия
Диссертация на соискание ученой степени доктора
медицинских наук
Научные консультанты:
Морова Наталия Александровна
доктор медицинских наук
Фокин Алексей Анатольевич
доктор медицинских наук, профессор
Челябинск - 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Страницы
Введение ……………………………………………………………………..……. 4-22.
Глава I. Эрозивно – язвенные изменения гастродуоденальной зоны
до и после операции на сердце. Различные аспекты проблемы
(обзор
литературы)………………………………………………..……..….
23-69.
Глава II. Материалы и методы исследования. Клиническая
характеристика обследованных больных.……………….………………... 70-161.
Глава III. Вопросы эпидемиологии гастродуоденальных эрозий и язв у
пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения.
Факторы риска и эффективность различных схем медикаментозной
профилактики желудочно – кишечных кровотечений в
послеоперационном периоде…………………………………………………. 162-192.
Глава IV. Роль Helicobacter pylori, стресса и применения
ацетилсалициловой кислоты в генезе образования эрозий и язв
гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к операции
на сердце в условиях искусственного кровообращения……………………. 193-255.
Глава V. Особенности системы гемостаза у пациентов с
гастродуоденальными эрозиями и язвами на этапе подготовки к
операции на сердце и их значение для кардиальной патологии…………... 256-264.
Глава VI. Значение пепсиногенемии и рН-метрии желудочного
содержимого для формирования принципов назначения
антисекреторных препаратов для профилактики стресс-зависимого
поражения гастродуоденальной слизистой оболочки у
кардиохирургических
больных……………………………………….…
Глава VII. Формирование алгоритма профилактики и лечения
эрозивно-язвенных изменений гастрододенальной зоны у
кардиохирургических больных до и после кардиохирургического
265-293.
3
вмешательства………………………………………………………………… 294-307.
Заключение……………………………………………………………………. 308-319.
Выводы………………………………………………………………………… 320-321.
Практические рекомендации…………………………………………………. 322-324.
Список сокращений и условных обозначений…...……………………………… 325.
Список литературы…………………………………………………………… 326-384.
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования и степень еѐ разработанности. Эрозии и язвы гастродуоденальной зоны по-прежнему являются распространенным
заболеванием [344], при этом у кардиохирургических пациентов они встречаются в 1,7-5,4 раз чаще, чем в общей популяции населения [567]. Актуальность проблемы сохраняется также ввиду использования новых технологий в сердечно - сосудистой хирургии и ежегодного увеличения количества операций, выполняемых
с использованием искусственного кровообращения. По данным ежегодного отчета профильной комиссии по сердечно – сосудистой хирургии Экспертного совета
Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 2012 году общая заболеваемость населения России болезнями сердца и сосудов составила 27318,1 случаев на 100 тысяч населения, в расчете на миллион населения страны выполнено в
среднем 336,7 операций с применением искусственного кровообращения [275].
У данной категории больных в большинстве случаев присутствует одновременно целый комплекс причинных факторов язвообразования: Helicobacter pylori,
применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантов
и/или антикоагулянтов, физический и ментальный стресс. Вместе с тем, стандартный алгоритм дифференцированного лечения для этой группы больных с учетом
влияния всех перечисленных факторов до сих пор не разработан.
Другая важная составляющая проблемы – деструктивные изменения слизистой оболочки желудочно – кишечного тракта в послеоперационном периоде, в
том числе осложнѐнные кровотечениями. Последние возникают с частотой 1-4
случая на 100 пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения, и оказывают определенное влияние на ближайший прогноз, поскольку летальность при этих состояниях составляет 20-25,7% [237, 278, 346, 452]. Дополнительные сложности обусловлены также тем, что гастродуоденальные кровотечения ограничивают возможности патогенетического лечения сердечно – сосудистых заболеваний у оперированных пациентов, а именно исключают назначение
препаратов, угнетающих агрегацию тромбоцитов при наличии ишемической бо-
5
лезни сердца и средств, ингибирующих коагуляцию, у больных с искусственными
сердечными клапанами.
Клиническая диагностика гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном периоде является сложной ввиду медикаментозного изменения сознания
пациента, возможного наличия анемии, связанной с оперативным вмешательством. Это осложнение диагностируется в основном при наличии рвоты «кофейной
гущей» (или выделения крови по зонду в отделении интенсивной терапии), мелены и подтверждается результатами эндоскопического исследования. В настоящее
время в клинической практике отсутствуют неинвазивные маркеры диагностики
повреждения клеток слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, которые позволяют на ранних этапах оценить эффективность проводимых мероприятий по
профилактике и лечению эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки
[187].
Предложено много схем профилактики гастродуоденальных кровотечений и
перфораций, однако ни одна из них не является 100% эффективной [522].
Цель исследования: сформулировать алгоритм диагностики и принципы
дифференцированного
патогенетически
обоснованного
лечения
эрозивно-
язвенных изменений слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного
тракта у пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическим вмешательствам
и комплекс мер, направленных на профилактику и раннюю диагностику возникновения гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном периоде хирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.
Задачи исследования.
1. Определить распространенность гастродуоденальных эрозий и язв до
операции на сердце и их прогностическое значение в послеоперационном периоде.
2. Изучить роль инфекции Helicobacter pylori, медикаментозной агрессии,
психического стресса и системной гипоксии в формировании эрозий и язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта у пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству.
6
3. Разработать алгоритм действий на дооперационном этапе, включающий
дооперационную оценку состояния верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
и дифференцированное лечение деструктивных изменений слизистой оболочки
желудка и двенадцатиперстной кишки у данной категории больных, позволяющий
снизить риск осложнений в послеоперационном периоде.
4. Изучить состояние системы гемостаза у больных с эрозиями и язвами гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству.
5. Оценить прогностическое значение различных факторов риска послеоперационных гастродуоденальных кровотечений и создать модель, позволяющую
прогнозировать риск этого осложнения у конкретного пациента и определить показания для проведения профилактических мероприятий.
6. Сравнить клиническую и фармакоэкономическую эффективность различных режимов назначения антисекреторных препаратов с целью профилактики
развития кровотечений, клинически значимых эрозий и язв верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, оперируемых в условиях искусственного
кровообращения.
7. Изучить возможности аналогового рН - теста и динамического определения плазменной концентрации пепсиногенов для оценки эффективности антисекреторной профилактики гастродуоденальных осложнений и оптимизации дозового режима назначения антисекреторных препаратов у данной категории больных
в отделении интенсивной терапии в первые дни после операции на сердце.
8. Сформировать принципы ведения кардиохирургических больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхнего отдела желудочно кишечного тракта до и после операции на сердце с учетом характера оперативного вмешательства, этиопатогенетических особенностей заболевания, факторов
риска и динамической оценки проводимых мероприятий.
7
Методология и методы исследования.
Дизайн исследования.
I этап (n=559). Одномоментное срезовое исследование. Место выполнения
исследования - Областная клиническая больница г. Омска, отделение кардиохирургии.
Задачи I этапа: оценить эпидемиологические показатели, касающиеся эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны (частота, факторы риска
развития осложнений, прогноз для жизни) у пациентов, оперируемых в условиях
искусственного кровообращения, а также эффективность различных способов
профилактики кровотечений и перфораций.
Критерии включения: возраст 16 лет и старше, оперативное лечение в условиях искусственного кровообращения, операция проводилась в течение периода
времени, определенного для эпидемиологического исследования (три года 20032005 гг.).
Критерии исключения: возраст менее 16 лет, оперативное вмешательство на
работающем сердце без использования искусственного кровообращения, оперативное вмешательство на сердце выполнено вне периода времени 2003-2005 гг.
Методы исследования: эпидемиологические, клинические, инструментальные (фиброэзофагогастродуоденоскопия, электрокардиография, эхокардиография), статистические, фармакоэкономические.
II этап (n=157, дополнительная группа сравнения n=20). Когортное исследование «случай - контроль». Место выполнения исследования - Областная клиническая больница г. Омска, отделение кардиохирургии.
Задачи II этапа исследования: оценить вклад отдельных факторов риска в
патогенез формирования эрозий и язв у кардиохирургических пациентов (Helicobacter pylori, применение препаратов группы НПВП, средств, влияющих на гемостаз, физический и ментальный стресс, гипоксия, обусловленная основным заболеванием), создать алгоритм лечения данной категории больных, сопоставить
клиническую эффективность медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений с данными внутрижелудочной рН-метрии.
8
Критерии включения: возраст 16 лет и старше, оперативное лечение в условиях искусственного кровообращения, проведение дополнительных методов обследования (клинических, психологических, биохимических, лабораторных, инструментальных, морфологических) для решения поставленных задач, наличие
язв или эрозий гастродуоденальной зоны до операции на сердце (группа 1) или их
отсутствие (группа 2).
Критерии исключения: возраст менее 16 лет, оперативное вмешательство на
работающем сердце без использования искусственного кровообращения, отсутствие возможности в полном объеме провести дополнительные методы обследования (клинические, психологические, биохимические, лабораторные, инструментальные, морфологические) для решения поставленных задач.
Дополнительная группа сравнения включала пациентов общехирургического профиля, госпитализированных в порядке неотложной помощи в стационар
Омской областной клинической больницы. Критерии включения дополнительной
контрольной группы – наличие желудочно – кишечного кровотечения, подтвержденного данными фиброгастродуоденоскопии, возраст 16 лет и старше. Критерии исключения – кишечное кровотечение с локализацией вне гастродуоденальной зоны, возраст менее 16 лет.
Методы исследования: клинические, инструментальные (фиброэзофагогастродуоденоскопия, электрокардиография, эхокардиография, рН-метрия желудочного содержимого), морфологические, психологические (опросник ЛОБИ, опросник для выявления невротических состояний К.К. Яхина и Д.М. Менделевича),
лабораторные (определение плазменной концентрации пепсиногенов 1 и 2, их соотношения, плазменной концентрации кортизола, исследование коагуляционного
гемостаза), статистические, фармакоэкономические.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора.
Результаты получены на сертифицированном оборудовании, предназначенном
для проведения инструментальных (фиброгастродуоденоскопия), лабораторных
(исследование плазменных уровней пепсиногенов, кортизола, показателей системы гемостаза) исследований в клинической практике. Психологическое обследо-
9
вание выполнено с использованием стандартных методов (Личностного опросника Бехтеревского института (ЛОБИ) и клинического опросника для выявления и
оценки невротических состояний (К. К. Яхин, Д. М. Менделевич)). Идея базируется на исходной патогенетической близости, схожести факторов, способных вызвать повреждение гастродуоденальной слизистой оболочки у различных категорий больных и проведении мероприятий, оказывающих защитный эффект, а также экспериментально доказанных фактах о способности эрадикационной терапии
и антисекреторных препаратов оказывать противоязвенный эффект [433]. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики
сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных
компьютерных программ «Statristica 6.0», «Microsoft Excel 97 for Windows 98»,
«Microsoft Excel 2000 for Windows 2000», «NonLinear v.2.7 for Excel 2000/XP»,
«Advanced Grapher v.2.07 (1998-2003)», «Primer of Biostatistics v.4.03 (1998) for
Windows 98».
Материалы диссертации изложены на заседании кафедры Хирургии факультета дополнительного профессионального образования Южно - Уральского
государственного медицинского университета Министерства здравоохранения
Российской Федерации, научно – практической конференции, посвященной 85летию Омской областной клинической больницы (Омск, 2005), 8-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2006»
(Санкт – Петербург, 2006), пятых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 2006), двенадцатом Всероссийском
съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2006), региональной конференции
с международным участием «Актуальные вопросы онкологии (Омск, 2006), региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно - сосудистой патологии» (Кемерово, 2006), VIII научно-практической конференции хирургов Федерального МБА «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Северск, 2006), 56th European Society
for Cardio-Vascular Surgery International Congress (Venice, Italy, 2007), 9-м Между-
10
народном Славяно - Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро2007» (Санкт-Петербург, 2007), шестых научных чтениях, посвященных памяти
академика РАМН Е.Н. Мешалкина «Новые технологии в сердечно-сосудистой
хирургии и интервенционной кардиологии» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе
врача общей практики» (Омск, 2012), шестнадцатой ежегодной сессии Научного
центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской
конференцией молодых ученых (Москва, 2012).
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах
диссертационного исследования, в планировании научной работы, наборе клинического материала, углубленном анализе отечественной и зарубежной научной
литературы, анализе и интерпретации клинических, лабораторных и инструментальных данных, их систематизации, статистической обработке с описанием полученных результатов, написании и оформлении рукописи диссертации, основных публикаций по выполненной работе.
Врачами Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая больница» выполнялись следующие исследования: фиброэзофагогастродуоденоскопия - врачами отделения эндоскопии, морфологические
исследования биоптатов слизистой оболочки желудка - врачами патологоанатомического отделения. Операции с применением искусственного кровообращения
проводились коллективом отделения кардиохирургии*.
* Автор благодарит за помощь при выполнении исследования врачей Омской областной клинической больницы: В.В. Сафечука, С.А. Копейкина, Т.В. Трубину
(отделение эндоскопии), А.В. Павлова (патологоанатомическое отделение), коллектив отделения кардиохирургии во главе с д. м. н. В.Н. Цехановичем.
11
Положения, выносимые на защиту.
На основании полученных результатов на защиту выносятся следующие положения:
1.
Гастродуоденальные эрозии и язвы являются распространенным со-
путствующим заболеванием у кардиохирургических больных, оказывающим негативное влияние на прогноз в послеоперационном периоде.
2.
Вышеназванное состояние патогенетически неоднородно и включает
различные варианты агрессивного влияния Helicobacter pylori, стресса, применения нестероидных противовоспалительных препаратов и системной гипоксии.
3.
Лечение эрозий и язв верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
является дифференцированным, определяется их патогенетическим вариантом и
включает антисекреторную терапию, эрадикацию Helicobacter pylori, устранение
негативного влияния стресса и цитопротекцию.
4.
Эрозии и язвы слизистой оболочки верхнего отдела желудочно – ки-
шечного тракта ассоциированы с активацией свертывающей системы крови, что
выражается в повышении плазменной концентрации растворимого фибринмономерного комплекса (тромбинемии), при отсутствии значимых изменений других
показателей коагуляции и фибринолиза.
5.
Риск послеоперационных кровотечений и перфораций гастродуоде-
нальной зоны существенно не зависит от вида кардиохирургического вмешательства (операции на коронарных артериях или клапанах сердца) и может быть определен на основании оценки следующих факторов: возраст пациентов, наличие
эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, выраженность недостаточности кровообращения, длительность искусственной вентиляции легких
и времени окклюзии аорты, а также применение антикоагулянтов до операции.
6.
Ингибиторы протонной помпы являются базисными препаратами для
профилактики и лечения деструктивных изменений слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки у кардиохирургических больных, при этом их лекарственная форма и доза определяется исходным состоянием слизистой оболочки, вычисленным риском осложнений, характером операции на сердце (плановая
12
или неотложная), а также периодом времени, прошедшим с момента оперативного вмешательства.
7.
Аналоговый рН - тест и оценка динамики плазменной концентрации
пепсиногенов являются маркерами неинвазивного скрининга эффективности антисекреторного и цитопротективного действия препаратов и позволяют скорректировать проводимую терапию при отсутствии целевых значений показателей для
конкретной клинической ситуации.
Научная новизна. Впервые оценена патогенетическая роль различных факторов язвообразования в группе пациентов, в которой присутствует одновременно
множество этиологических факторов (инфекция Helicobacter pylori, применение
нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов,
системная гипоксия, физический и ментальный стресс), а также вклад
перечисленных факторов в формирование эрозий и язв гастродуоденальной зоны,
рассчитана их прогностическая значимость для развития послеоперационных
кровотечений и перфораций и сформулированы принципы дифференцированного
лечения этого состояния. Представлены данные, свидетельствующие о патогенетической неоднородности эрозий и язв верхнего отдела желудочно-кишечного
тракта, сформирована классификация с выделением основных вариантов этого
состояния (ассоциированные с Helicobacter pylori, стрессовые, и смешанные), при
этом установлено, что стресс имеет меньшее значение у Helicobacter – позитивных пациентов. В дополнение к антисекреторной и эрадикационной терапии,
впервые обосновано использование висмута трикалия дицитрата для лечения деструктивных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных, позволяющее сократить сроки заживления эрозивных
изменений, время предоперационной подготовки и имеющее фармакоэкономическую эффективность. Продемонстрировано влияние деструктивных изменений
гастродуоденальной оболочки на систему гемостаза, выражающееся в развитии
тромбинемии, имеющей негативное значение для течения сердечно-сосудистых
заболеваний. Создана формула вычисления риска послеоперационных кровотечений и перфораций с локализацией в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта
13
на основании следующих параметров: возраст пациента, стадия недостаточности
кровообращения, наличие в анамнезе гастродуоденальных эрозий и язв, использование антикоагулянтов до кардиохирургического вмешательства, длительность
искусственной вентиляции легких и время окклюзии аорты. На основании результатов исследования разработана новая технология профилактики и ранней диагностики деструктивных изменений гастродуоденальной слизистой оболочки у
кардиохирургических больных, включающая алгоритм действий специалистов
различного профиля (гастроэнтерологов, кардиологов, эндоскопистов, сердечнососудистых и абдоминальных хирургов). Показано, что динамическое определение плазменного уровня пепсиногенов может быть использовано для оценки эффективности профилактики и лечения повреждения клеток слизистой оболочки
желудка. Изучена эффективность медикаментозного лечения и определены дозы
антисекреторых средств на основе данных внутрижелудочной pH-метрии в раннем послеоперационном периоде. Эффективность внедрения вышеизложенной
технологии оценена на основе клинических данных (заболеваемость, летальность)
и фармакоэкономических расчетов (затратная эффективность).
Теоретическая и практическая значимость работы. Выполнение исследования позволяет решить проблему потенциально опасного для жизни кардиохирургических пациентов состояния – гастродуоденальных эрозий и язв, в том
числе кровоточащих и перфоративных. Реализация этой задачи осуществлена через создание алгоритма действий, включающих обязательную дооперационную
оценку состояния слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного
тракта, патогенетически обоснованную дифференцированную терапию эрозивноязвенных поражений, оценку риска кровотечений и перфораций, определение показаний, метода профилактики этого осложнения, дозы антисекреторного препарата, а также динамическое наблюдение за состоянием слизистой в послеоперационном периоде с использованием суточной внутрижелудочной рН-метрии и содержанием в плазме цитоплазматических белков клеток слизистой желудка (пепсиногенов), которые в данном случае рассматриваются как маркеры повреждения.
Внедрение в практику этого алгоритма позволяет снизить частоту гастродуоде-
14
нальных осложнений, летальность от них, получить экономический эффект за
счет экономии средств, необходимых для лечения этого осложнения.
Внедрение результатов исследования в практику. Разработан и внедрен в
практику поликлиники и стационара кардиохирургического центра (отделения
кардиохирургии, рентгенохирургических методов диагностики и лечения, кардиологического отделения восстановительного лечения) Омской областной клинической больницы алгоритм ведения кардиохирургических больных с эрозивноязвенными изменениями слизистой оболочки верхнего отдела желудочнокишечного тракта до и после оперативного вмешательства. В практику работы
перечисленных отделений стационара внедрены методы психологического обследования пациентов с использованием опросников (ЛОБИ, опросник для выявления невротических состояний К.К. Яхина и Д.М. Менделевича), а также дифференцированной терапии психосоматических реакций, в том числе стресса. Аналоговый рН - тест, разработанный авторами, принят к использованию в блоке интенсивной терапии отделения кардиохирургии, а также отделении реанимации и
интенсивной терапии Омской областной клинической больницы. Динамическое
исследование пепсиногенов и кортизола на различных этапах ведения больных
внедрено для использования в перечисленных ранее отделениях и иммунологической лаборатории Омской областной клинической больницы.
Структура и объѐм работы. Диссертация изложена на 384 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает
226 работ отечественных и 345 иностранных авторов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы (22
статьи, 20 материалов всероссийских и международных конференций и симпозиумов, 2 учебно-методических пособия), в том числе 18 работ - в рецензируемых
научных изданиях.
1.
Сорокина Е.А. Характеристика изъязвлений гастродуоденальной зоны
и некоторые возможные механизмы их возникновения у пациентов с кардиальной
15
патологией на этапе подготовки к кардиохирургическим вмешательствам: Материалы научно – практической конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, К.Ю,
Ерещенко, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук, А.В. Ломброзо. - Омск, 2005. - Стр. 193198.
2.
Морова Н.А. Факторы риска гастродуоденальных эрозий и язв после
кардиохирургических вмешательств с применением искусственного кровообращения: Материалы научно – практической конференции, посвященной 85-летию
Омской областной клинической больницы / Н.А. Морова, Е.А. Сорокина, С.А.
Копейкин, К.Ю, Ерещенко, Т.Л. Лазеева, А.В. Ломброзо, В.В. Сафечук. - Омск,
2005. - Стр. 198-201.
3.
Сорокина Е.А. Пептические язвы, ассоциированные с Helicobacter py-
lori: краткий экскурс в проблему (обзор литературы) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, А.В. Ломброзо // Омский научный вестник. – 2005. - №1. - С.
195-200.
4.
Сорокина Е.А. Изъязвления гастродуоденальной зоны после операций
на сердце / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2005. - №3. – С. 75-81.
5.
Сорокина Е.А. Пептические язвы гастродуоденальной зоны у пациен-
тов, которым планируется операция на сердце: континуум гетерогенных патогенетических влияний / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, К.Ю, Ерещенко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. - №3. – С. 2836.
6.
Сорокина Е.А. Роль психического фактора в формировании пептиче-
ских язв гастродуоденальной зоны / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин,
Т.Л. Лазеева, В.А. Ахмедов // Терапевтический архив. – 2006 - №2. – С. 82-87.
7.
Сорокина Е.А. Эффективность кислотосупрессивной профилактики
острых изъязвлений гастродуоденальной зоны у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения: Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006» / Е.А. Со-
16
рокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, М.В. Мильченко, Т.Л. Лазеева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - №1-2. – М144-145.
8.
Сорокина Е.А. Факторы риска и медикаментозная профилактика гаст-
родуоденальных кровотечений после операции на сердце: Пятые научные чтения,
посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием. Тезисы докладов / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович. – Новосибирск, 2006. – С. 239.
9.
Сорокина Е.А. Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зо-
ны до и после операции на сердце: Материалы двенадцатого всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович,
С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Д.В. Черкащенко // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.
Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2006. - Т7. - №5. – С. 207.
10.
Сорокина Е.А. Сравнительная характеристика режимов медикамен-
тозной профилактики гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических
пациентов: Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» /
Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук. –
Кемерово, 2006. – С. 180-181.
11.
Сорокина Е.А. Сравнительная оценка частоты эрозий и язв гастродуо-
денальной зоны у пациентов с ишемической болезнью сердца: Материалы I Национального конгресса терапевтов / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин,
Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук, К.Ю. Ерещенко. – М., 2006. – С. 203.
12.
Сорокина Е.А. Факторы риска и медикаментозная профилактика гаст-
родуоденальных кровотечений после операций на сердце: Материалы VIII-й научно-практической конференции хирургов Федерального МБА «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» / Е.А. Сорокина. - Северск, 2006. – С.
94-96.
13.
Сорокина Е.А. Стрессзависимые поражения слизистой гастродуоде-
нальной зоны при операциях в условиях искусственного кровообращения / Е.А.
17
Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, М.В. Мильченко, А.В.
Малков // Клиническая медицина. – 2007. - №2.- С. 51-55.
14.
Сорокина Е.А. Оценка риска гастродуоденальных осложнений у паци-
ентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения / Е.А. Сорокина,
Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, М.В. Мильченко,
В.В. Сафечук, Л.Е. Старжевская, Д.В. Черкащенко // Патология кровообращения и
кардиохирургия. – 2007. - №1. – С. 53-58.
15.
Сорокина Е.А. Профилактика стресс-зависимого поражения слизистой
гастродуоденальной зоны у пациентов, оперируемых в условиях искусственного
кровообращения: клиническая и экономическая оценка эффективности / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.А. Ахмедов, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, М.В. Мильченко, Д.В. Черкащенко // Омский научный вестник. – 2006. - №7.
– С. 256-260.
16.
Сорокина Е.А. Динамика показателей плазменного уровня кортизола у
различных категорий кардиохирургических пациентов перед операцией: Материалы тринадцатого всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов / Е.А.
Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, М.В. Мильченко, А.В. Ефремов, А.В.
Казакова // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые
заболевания». – 2007. – Т8. - №6. – С. 220.
17.
Сорокина Е.А. Фармакоэкономическая оценка различных схем меди-
каментозной профилактики гастродуоденальных осложнений в сердечной хирургии: Материалы VII съезда НОГР. Приложение №1 к журналу «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук, К.Ю. Ерещенко. – М., 2007. – С. 358-359.
18.
Сорокина Е.А. Клинические особенности гастродуоденальных эрозий
и язв у кардиохирургических пациентов и их прогностическая значимость / Е.А.
Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, Н.П. Кириченко, В.Ф.
Азаров, В.В, Сафечук, К.Ю. Ерещенко, А.В. Павлов // Сибирский консилиум (медико-фармацевтический журнал). – 2007.- №8 (63). – Вып. 7. – С.46-48.
18
19.
Сорокина Е.А. Показатели плазменного уровня кортизола у пациентов
перед операцией в условиях искусственного кровообращения и их прогностическое значение / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, М.В. Мильченко,
А.В. Ефремов, А.В. Казакова, Н. В. Гульченко // Сибирский консилиум (медикофармацевтический журнал). – 2007. - №8 (63). – Вып. 7. – С. 73-75.
20.
Сорокина Е.А. Структура и выраженность невротических нарушений у
кардиохирургических пациентов: Сборник научных трудов, посвященный 80летию со дня рождения академика РАМН Л. В. Полуэктова Актуальные вопросы
хирургии: / Е. А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, М.В.Мильченко, Л.Е.
Старжевская, Н.В. Гульченко. – Омск, 2007. – С. 327-330.
21.
Сорокина Е.А. Прогностические аспекты выбора ненаркотического
анальгетика в послеоперационном периоде у пациентов после коронарного шунтирования: Сборник научных трудов, посвященный 80-летию со дня рождения
академика РАМН Л. В. Полуэктова «Актуальные вопросы хирургии» / Е. А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук,
М.В.Мильченко. – Омск, 2007. – С. 320-323.
22.
Сорокина Е.А. Интраоперационная гипоксия как фактор риска гастро-
дуоденальных кровотечений после операции на сердце: Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро2007» / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, М.В. Мильченко, А.В. Ефремов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2007. - №1-2. –
М104.
23.
Сорокина Е.А. Факторы риска и медикаментозная профилактика гаст-
родуоденальных кровотечений после операций протезирования клапанов сердца /
Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, Н.П. Кириченко, С.А. Копейкин,
В.Ф. Азаров, В.В. Сафечук, А.В. Павлов // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения. – Омск, 2008. – С. 150-152.
24.
Сорокина Е.А. Опыт патогенетической профилактики гастродуоде-
нального повреждения и связанных с ним осложнений у пациентов в условиях искусственного кровообращения: Шестые научные чтения, посвященные памяти
19
академика РАМН Е.Н. Мешалкина «Новые технологии в сердечно-сосудистой
хирургии и интервенционной кардиологии» с международным участием (Тезисы
докладов) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Т.Н. Березникова, К.Ю. Ерещенко. – Новосибирск, 2008. – С. 144.
25.
Сорокина Е.А. Инфицированность Helicobacter pylori у пациентов с
ишемической болезнью сердца: Сборник научных трудов, посвященный IV межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН проф. Л. В.
Полуэктова «Актуальные вопросы хирургии» / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, Г.И.
Ситников, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, А.В. Павлов, Л.Е. Старжевская. – Омск,
2010. – С. 212-214.
26.
Лоенко В.Б. Принципы защиты пациентов от внекардиальных ослож-
нений при операциях на сердце и сосудах: Сборник научных трудов, посвященный IV межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН
проф. Л. В. Полуэктова «Актуальные вопросы хирургии» / В.Б. Лоенко, Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Э. Смяловский, А.В. Губенко. – Омск, 2010. – С. 215-235.
27.
Лоенко В.Б. Принципы защиты пациентов от внекардиальных ослож-
нений при операциях на сердце и сосудах / В.Б. Лоенко, Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Э. Смяловский, А.В. Губенко // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. Т.9, № 1. - С. 103-111.
28.
Сорокина Е.А. Эпидемиологические факторы стрессзависимого пора-
жения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов в послеоперационном периоде и лиц, находящихся в критическом состоянии / Е.А. Сорокина,
В.Б. Лоенко, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук // Бюллетень сибирской
медицины. - 2010. - Т.9, № 6.- С. 133-140.
29.
Сорокина Е.А. Этиологическая роль стресса, Helicobacter pylori и при-
менения аспирина в генезе образования эрозий и язв гастродуоденальной зоны у
пациентов на этапе подготовки к операции на сердце в условиях искусственного
кровообращения / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, В.Н. Цеханович, Н.А. Морова, Г.И.
Ситников, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, А.В. Павлов // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2010. - №2.- С.46-51.
20
30.
Сорокина Е.А. Пепсиногенемия как маркер воспаления гастродуоде-
нальной зоны у кардиохирургических пациентов: Сборник научных трудов пятой
межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН, профессора Л.В. Полуэктова «Актуальные проблемы хирургии» / Е.А. Сорокина, Н.А.
Морова, В.Б. Лоенко, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Т.А. Кутырева, Н.А. Левицкая. – Омск, 2011. – С. 188-198.
31.
Сорокина Е.А. Значение пепсиногенемии для диагностики и оценки
профилактики деструктивных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, Н.А. Морова, В.В. Сафечук,
Н.А. Левицкая // Кардиология в Беларуси. – 2012. - №1. – С. 25-34.
32.
Сорокина Е.А. Оценка динамики плазменной концентрации пепсино-
генов у кардиохирургических пациентов и ее клиническое значение для оценки
эффективности профилактики эрозий и язв гастродуоденальной зоны: Материалы
межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики» / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, Н.А. Морова,
В.Н. Цеханович, В.А. Федоров, Т.П. Нейман, В.В. Сафечук, С.А. Копейкин, В.Ф.
Азаров. – Омск, 2012. – С. 88-101.
33.
Сорокина Е.А. Способ контроля рН желудочного содержимого для
профилактики гастродуоденальных кровотечений в кардиохирургии: Тезисы докладов и сообщений шестнадцатой ежегодной сессии Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией
молодых ученых / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, В.Н. Цеханович, Н.А. Морова, В.В.
Сафечук // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые
заболевания», приложение. – 2012. - Том 13. - №3. - С. 127.
34.
Сорокина Е.А. Психологические аспекты операции на сердце в усло-
виях искусственного кровообращения / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, А.А. Фокин,
Н.А. Морова, В.А. Федоров, А.В. Ефремов // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. – 2012. - №1. – С. 47-55.
35.
Сорокина Е.А. Особенности системы гемостаза у пациентов с эрозив-
но-язвенными изменениями гастродуоденальной зоны и их значение для карди-
21
альной патологии / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, В.А. Ахмедов, В.Б. Лоенко, Л.Е.
Старжевская, И.Л. Файль // Якутский медицинский журнал. – 2012. - №2. – С. 1821.
36.
Сорокина Е.А. Тромбинемия у пациентов с кардиальной патологией и
ее патогенетические взаимосвязи с наличием эрозивно-язвенных изменений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, Н.А. Морова, Л.Е. Старжевская // Кардиология в Беларуси. – 2012. - №3. – С. 67-73.
37.
Сорокина Е.А. Использование аналогового рН-теста и исследования
пепсиногенемии для неинвазивной оценки профилактики стрессовых эрозий и язв
у кардиохирургических больных / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, Н.А. Морова, В.В.
Сафечук, С.А. Копейкин, Т.В. Трубина, Т.П. Нейман, К.Ю. Ерещенко // Уральский медицинский журнал. – 2012. - №9. – С. 16-21.
38. Сорокина Е.А. Значение рН и тканевой гипоксии в формировании изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при проведении
оперативных вмешательств в условиях искусственного кровообращения / Е.А.
Сорокина, А.А. Фокин, В.А. Ахмедов, В.В. Сафечук, С.А. Копейкин, Т.В. Трубина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. - №5. – С. 1421.
39. Сорокина Е.А. Эндоскопическая характеристика гастродуоденальной
слизистой оболочки у кардиохирургических пациентов, получающих различные
лекарственные формы аспирина до операции на сердце / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Б. Лоенко, В.А. Ахмедов, В.В. Сафечук, С.А. Копейкин, Т.В. Трубина //
Пермский медицинский журнал. – 2012. - №3. – С. 18-28.
40. Сорокина Е.А. Динамика уровней пепсиногенов у кардиохирургических
пациентов с эрозивно-язвенными изменениями гастродуоденальной зоны / Е.А.
Сорокина, В.Б. Лоенко, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Н.А. Левицкая // Бюллетень сибирской медицины. – 2012. - №6. – С. 82-87.
41. Сорокина Е.А. Оценка влияния препаратов висмута в составе комплексной терапии на сроки эпителизации эрозий гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных // Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, А.А. Фокин, В.В. Сафечук,
22
В.А. Ахмедов, М.В. Мильченко, А.В. Малков // Сибирский медицинский журнал.
– 2013. - №3. – С 44-47.
42. Сорокина Е.А.Значение висмута трикалия дицитрата в лечении эрозий
верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у кардиохирургических больных на
этапе подготовки к операции в условиях искусственного кровообращения / Е.А.
Сорокина, Н.А. Морова, А.А. Фокин, , В.В. Сафечук, В.А. Ахмедов, М.В. Мильченко, А.В. Малков // Лечащий врач. – 2013. - №5. - С. 92-96.
43. Сорокина Е.А. Принципы медикаментозной профилактики и лечения желудочно-кишечных кровотечений у хирургических пациентов (методические рекомендации) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.Л. Полуэктов. –
Омск, 2013 г. – 50 с.
44. Сорокина Е.А. Алгоритм диагностики и лечения эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у пациентов, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения (методические рекомендации) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.В. Сафечук. – Омск, 2014 г. – 23 с.
23
ГЛАВА I
ЭРОЗИВНО – ЯЗВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ НА
СЕРДЦЕ. РАЗЛИЧНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ
(обзор литературы)
Развитие сердечно-сосудистой хирургии в последние годы происходит быстрыми темпами, что определяется совершенствованием традиционных способов
лечения ишемической болезни сердца и пороков сердца (коронарного шунтирования, протезирования и пластики клапанов сердца), расширением показаний к оперативному лечению заболеваний сердца и магистральных сосудов, увеличением
возраста оперируемых пациентов [154], а также появлением современных высоких технологий и внедрением новых методов лечения (системы вспомогательного
кровообращения и трансплантация сердца для лечения сердечной недостаточности, эндоваскулярное протезирование клапана аорты, тромбэктомия из мелких
ветвей легочной артерии, лазерная реваскуляризация миокарда, стволовые клетки,
использование роботов для выполнения операций, «гибридные» операции, сочетающие техники открытой и эндоваскулярной хирургии и др. [273, 344, 370, 546,
555, 561]). Вместе с тем, в структуре выполняемых операций значительную часть
по-прежнему составляют вмешательства, при которых необходимо временное выключение из кровообращения сердца с использованием оборудования, которое на
время заменяет его функции – системы искусственного кровообращения.
Искусственное кровообращение - единственный способ освободить сердце
от крови и создать оптимальные условия для работы кардиохирурга, одновременно поддерживая кровообращение в органах и тканях организма. При этом развитие кардиоваскулярной хирургии во многом основано на прогрессе в области модифицирования этой системы [242], разработанной в 1928 г. русским ученым С.С.
Брюхоненко [32] и в 1937 г. независимо от него J. Gibbon [336]. Основными компонентами систем искусственного кровообращения традиционно являются насос,
оксигенатор, теплообменник, коронарный отсос, фильтры и магистрали для под-
24
ключения артериальной и венозной линии [25], которые совершенствуются по
мере развития науки и появления новых технологий (применение центрифужных
насосов, мембранной оксигенации, пульсирующего кровотока) с целью уменьшения отрицательных последствий для организма пациента используемого оборудования [261, 275, 475].
Появление новых методов хирургии заболеваний сердца, вместе с тем, не
изменило структуру внекардиальных осложнений выполняемых операций. Кровотечения и перфорации с локализацией в верхнем отделе желудочно-кишечного
тракта по-прежнему являются самыми частыми гастроинтестинальными осложнениями в сердечно-сосудистой хирургии для пациентов всех возрастных групп
(на них приходится 45,5% в структуре вышеназванных осложнений), значительно
реже в послеоперационном периоде развивается острый холецистит или панкреатит, ишемия кишечника, псевдомембранозный колит или дивертикулит [236].
Частота деструктивных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны
после операций с искусственным кровообращением без применения мероприятий,
направленных на защиту слизистой оболочки, достигает 75-100 % [329], в том
числе осложненных кровотечением до 3,6% в [234]. Летальность в случае развития гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном периоде составляет
20%-80% [452, 532]. Исследования последних лет демонстрируют также увеличение частоты эрозий верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов
с наличием устройств, имплантированных в левый желудочек сердца [344].
Патогенез гастроинтестинальных осложнений у кардиохирургических пациентов тесно связан с патофизиологией искусственного кровообращения, а также целым рядом других факторов, не имеющих к нему непосредственного отношения.
Вследствие искусственного кровообращения возникают нарушения физиологического равновесия, которые включают в себя изменение характера пульсации и кровотока, контакт крови с нефизиологическими поверхностями, избыточные стрессовые реакции, гипотермию различной степени и артериальную гипотензию [31]. Происходит выключение малого круга из кровообращения, возника-
25
ет ретроградный ток крови в аорте, в крови появляются продукты разрушения ее
форменных элементов и тканей [276]. Реакция организма на эти изменения напоминает таковую при геморрагическом шоке и выражается в снижении артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, а также неравномерном изменении сосудистого тонуса с увеличением кровотока в жизненно важных органах и уменьшением его в поверхностных органах и тканях [321]. При
этом наиболее значимые патогенные последствия экстракорпорального кровообращения определяются снижением насыщения кислородом крови на уровне микроциркуляторного русла [519], ишемией, эндотоксемией и реперфузионным повреждением [227, 440], которые в сочетании с хирургической травмой индуцируют воспаление, активируя лейкоциты и клетки эндотелия посредством системы
цитокинов и молекул адгезии в рамках синдрома системного воспалительного ответа [274].
В результате централизации кровообращения снижается тканевой кровоток
на фоне относительно неизменного и даже увеличенного кровотока в крупных сосудах, повышается склонность эритроцитов к внутрисосудистой агрегации, возникает метаболический ацидоз в крови, гипоксия, активируются процессы перекисного окисления и оксидативный стресс в тканях, в том числе гастродуоденальной зоны [440], инициируя процесс формирования деструкции слизистой оболочки. Отмечено также увеличение содержание углекислого газа в просвете желудка
у пациентов после операции с применением искусственного кровообращения
[293], а также в артериальной крови слизистой верхнего отдела желудочнокишечного тракта, которое нарастает по мере увеличения длительности проведения экстракорпорального кровообращения [393].
Вместе с тем, патогенетические последствия искусственного кровообращения не являются единственным причинным фактором желудочно-кишечных кровотечений у данной категории пациентов: многочисленные исследования подчеркивают связь этого осложнения с приемом до операции аспирина, наличием в
слизистой оболочке желудка Helicobacter pylori и некоторыми другими факторами, не связанными напрямую с выполняемым хирургическим вмешательством и
26
его техническим обеспечением [567]. В связи с этим, обсуждение данной проблемы, по нашему мнению, целесообразно разделить на два аспекта, включающих
дооперационный этап и период после выполнения кардиохирургического вмешательства.
1.1. Язвы и эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки до операции на сердце.
Выявление у пациентов, которым планируется кардиохирургическое вмешательство, изъязвлений гастродуоденальной зоны обычно рассматривается как
сопутствующее или конкурирующее заболевание, которое подлежит лечению до
операции. Вместе с тем, уже на этом этапе возникает ряд вопросов, связанных с
нозологическими дефинициями, патогенетической неоднородностью заболевания
и определением врачебной тактики в отношении названной категории больных.
Существующая в настоящее время международная классификация болезней
Х пересмотра содержит определение «пептическая язва» (код К25-К28) с указанием локализации (желудок, его пилорическая часть, двенадцатиперстная кишка, гастроеюнальная язва, пептическая язва неуточненной локализации), причем острые
эрозии гастродуоденальной зоны классифицируются в этой же рубрике [90, 110].
Хронические эрозии не выделяются в самостоятельную нозологическую форму и
в большинстве случаев расцениваются как проявление хронического гастрита (ассоциированного с H.pylori – инфекцией или рефлюкс - гастрита), либо хронического дуоденита - в зависимости от локализации поражения (код К29) [110]. При
этом вопросы этиологии и патогенеза как в отношении язв, так и в отношении
эрозий желудка или двенадцатиперстной кишки, своего отражения в международной классификации болезней не находят.
В том случае, когда на дооперационном этапе у пациента выявляется язва
гастродуоденальной зоны, ситуация обычно расценивается как язвенная болезнь,
т.е. хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся общей морфологической особенностью – потерей участков слизистой оболочки в тех областях пищеварительного тракта, которые контактируют с активным желудочным
соком (желудок, проксимальная часть двенадцатиперстной кишки) [89].
27
Сама по себе язвенная болезнь является актуальной проблемой научной и
практической медицины [15, 131, 196, 510] ввиду еѐ большой распространѐнности
(она встречается приблизительно у 10% населения) [41, 84, 89, 224], значительного числа случаев нетрудоспособности, снижения качества жизни пациентов [196],
а также возможности потенциально фатальных осложнений, таких как кровотечение и перфорация. При этом наметившаяся в конце ХХ века тенденция к снижению заболеваемости язвенной болезнью [224] в последние годы не прослеживается [196], увеличилась также частота кровотечений из язв желудка [64].
Эпидемиологические показатели у пациентов, ожидающих операции на
сердце, имеют существенные отличия: встречаемость эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у них выше в 1,7-5,4 раз, чем в общей популяции
населения [337]. По данным эндоскопии, патологические изменения верхнего отдела желудочно – кишечного тракта выявляются у этой категории больных с частотой от 33% [472] до 47,1% случаев (в 16,3% - язвы желудка, в 20,9% - эрозии
желудка, в 5,2% - язвы и/или эрозии двенадцатиперстной кишки). При этом частота эрозий и язв гастродуоденальной зоны до кардиохирургического вмешательства составляет у пациентов с приобретенными пороками сердца 26,5%, с ишемической болезнью сердца - 38%, с патологией аорты и еѐ ветвей 37% [210]. Представленные показатели логически определяют предположение о том, что если
частота заболевания в какой-то группе населения в несколько раз выше, чем в популяции вообще, то, видимо, существуют какие-то факторы, потенцирующие развитие патологического процесса и определяющие его специфику, а возможно, и
его неоднородность, у этой группы.
Исторически в большинстве теорий патогенеза причину язвообразования
пытались объяснить с каких-то одних позиций: воспаления, механических повреждений, сосудистых нарушений, кислотно - пептического воздействия, нарушения слизеобразования, обратной диффузии протонов, дуоденогастрального рефлюкса и др. [225]. В настоящее время большинством исследователей признается,
что еѐ патофизиология сфокусирована на дисбалансе между агрессивными и протективными факторами, которые в норме образуют устойчивую динамическую
28
систему [35, 510]. К агрессивным факторам относят кислотно – пептический, нарушения моторики гастродуоденальной зоны, инфекцию H.pylori, приѐм НПВП,
вещества, раздражающие слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной
кишки, к протективным – эпителиальный слой и его эффективную регенерацию,
наличие слизи, простагландины, бикарбонаты, адекватную гемоциркуляцию [19,
33, 35, 107]. Целостность и стабильность эпителиальных структур слизистой оболочки желудочно – кишечного тракта обеспечивается благодаря равновесию между процессами гибели и пролиферации клеток [157].
Различными авторами также отмечается, что к развитию язвенной болезни
могут предрасполагать генетические факторы, низкий социально – экономический статус, мужской пол, нервно-психические расстройства, нарушения режима
питания, курение, приѐм алкоголя и др. [32, 35, 60, 89, 283, 307]. Некоторые исследователи связывают сезонность обострений язвенной болезни с нарушением
уровня и ритмики (суточной и сезонной) продукции эпифизарного мелатонина
[111, 146, 156; 192, 499], изменениями обменно – трофических процессов в слизистой оболочке желудка в зависимости от солнечной активности [94] и другими
факторами.
Со времени открытия Helicobacter pylori (H.pylori), неоднократно переоценивались различные причины развития язвенной болезни, и в настоящее время
самыми важными признаны вышеназванная инфекция, назначение нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП), а также психический и физический
стресс при разрешающем участии кислотно – пептического фактора и нарушений
микроциркуляции [4,15, 209, 282]. При этом в последние годы в современной медицине прослеживается определѐнная тенденция, проявляющаяся в дроблении
нозологических единиц, и язвенная болезнь превращается в гетерогенную группу
заболеваний, объединѐнных наличием хронического язвенного дефекта в гастродуоденальной зоне [90].
У пациентов, которым предстоит кардиохирургическое вмешательство,
практически всегда присутствуют нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные заболеванием сер-
29
дечно – сосудистой системы, а также кислотно - пептический фактор. Кроме того,
они, как правило, переживают стресс, обусловленный ожидаемым оперативным
вмешательством. Больные, которым предстоит аортокоронарное шунтирование,
получают ацетилсалициловую кислоту в качестве патогенетического лечения
ишемической болезни сердца. Наконец, учитывая большую частоту инфицированности населения в нашей стране H.pylori (80%) [10, 17], особенно при наличии
эрозий и язв слизистой гастродуоденальной зоны (до 90%) [272], присутствие этого фактора у данной категории больных также представляется значимым. Таким
образом, у пациентов, ожидающих операцию на сердце, в большинстве случаев
выявляется одновременно целый комплекс причинных факторов, способных вызывать изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, и
очень сложно определить, являются ли эти поражения инфекционными, НПВП –
ассоциированными, стрессовыми или гипоксическими. Данная ситуация диктует
комплексный, мультикаузальный подход к проблеме язвообразования: необходимость определить, каким образом инфекционные, психологические и другие факторы соотносятся в формировании этого патологического процесса [417].
Известно, что инфекция Helicobacter pylori способна вызывать воспаление,
изъязвление и канцерогенез в гастродуоденальной зоне [20, 122, 334, 345, 366,
387, 455], хотя механизмы, обеспечивающие специфическую реализацию того или
иного процесса в каждом отдельном случае до конца не выяснены [144, 357, 447].
Возможно также носительство инфекции у практически здоровых людей при заселении слизистой оболочки желудка слабовирулентными штаммами H.pylori или
уменьшении количества рецепторов, способствующих адгезии микроорганизма
[70, 102].
Спиралевидные бактерии, вегетирующие в желудке, были описаны у человека ещѐ в начале ХХ столетия [16, 303], однако роль H.pylori в развитии язвенной болезни установлена лишь в 1982 году, когда этот микроорганизм был впервые выделен B. Marshall и J.Warren [272, 433], а затем стал объектом изучения огромного числа исследователей [10, 272, 520].
30
H.pylori – спиралевидная грамотрицательная бактерия шириной 0,5 микрон
и длиной 2,0 – 6,5 микрон, имеющая многослойную оболочку, 2-6 униполярных
жгутиков и обладающая уреазной активностью [371]. Инфекция передается контактным путем: орально – оральным и через предметы личной гигиены, обсуждается также возможность существования фекально – орального пути передачи в
связи с наличием кокковых форм бактерий [5, 70, 171]. В последнее десятилетие
из организма человека были выделены ещѐ несколько других видов рода Helicobacter (H. heilmannii, H. canadenis, H. bilis и др.), клиническое значение которых в
настоящее время однозначно не определено [6, 90, 249, 259, 331, 400].
Частота инфицирования H. pylori обусловлена степенью социально - экономического развития тех или иных областей и составляет от 80-90% в развивающихся до 20% в развитых странах [20, 272, 323]. Большинство авторов объясняют
эту разницу низкой гигиеной населения в отдельных регионах, особенно в детстве, когда организм обычно инфицируется [371, 431]. В России инфицированность
населения H. pylori составляет в среднем 80% [10].
Клиническое значение H. pylori заключается в том, что этот микроорганизм
является определяющим фактором в возникновении 95% дуоденальных язв и 6090% язв желудка [272]. Вместе с тем, следует отметить, что язвенная болезнь возникает менее, чем у 20% людей, инфицированных этими бактериями [51, 52, 219,
417, 459]. Развитие заболевания определяется особенностями микроорганизма
(штаммом), реакцией организма - хозяина на инфект и влиянием окружающей
среды [52, 263, 308, 338, 559].
Геликобактер прочно и избирательно прикрепляется к олигосахаридным
компонентам специфических фосфолипидов и гликопротеинов на поверхности
эпителиоцитов желудка или внеклеточным компонентам матрикса (ламинин,
фибронектин, различные виды коллагена) [16, 371, 372].
Факторы вирулентности H. pylori (свойства, которые позволяют ему занять
определенную экологическую нишу в организме хозяина и персистировать, несмотря на иммунный ответ и неспецифические механизмы защиты) – это продукция большого количества ферментов адаптации (уреазы и каталазы), высокая сте-
31
пень подвижности, способность прикрепляться к желудочным эпителиальным
клеткам (адгезивность) и способность подавлять иммунную систему хозяина [16,
204, 215]. H. pylori обладает механизмами, регулирующими рН окружающей его
среды, которые защищают его как от воздействия кислоты, так и от защелачивания, вследствие образования им аммиака из мочевины. Один из генов уреазы ureI
кодирует синтез белка UreI, который осуществляет транспорт мочевины в периплазматическое пространство, где происходит еѐ гидролиз, причѐм интенсивность
этого транспорта зависит от окружающего рН среды, и в случае еѐ щелочных значений транспорт полностью прекращается [242, 327]. Микроорганизм способен
выживать в фагоцитах за счѐт продукции им таких ферментов как уреаза, каталаза, супероксиддисмутаза [250]. Кроме того, H.pylori вызывает экспрессию молекул МСН II класса на поверхности желудочных эпителиоцитов, обеспечивающих
ему «антигенную мимикрию», которая, может также привести к повышенной презентации собственных антигенов и, следовательно, аутоиммунным процессам [14,
91, 250].
Несмотря на интенсивные исследования, проводимые во всѐм мире, в настоящее время нет однозначной характеристики факторов патогенности этого
микроорганизма, т.е. механизмов, с помощью которых он вызывает развитие заболевания [143, 358]. В качестве таковых рассматриваются выделение токсинов,
синтез ферментов (протеазы, фосфолипаза, уреаза и др.), токсических для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (где она живет в участках
желудочной метаплазии эпителия), стимуляция воспаления и нарушение функций
гастродуоденальной зоны [16, 272]. Бактериальные ферменты разрушают слизистый барьер, в результате чего соляная кислота оказывает своѐ агрессивное действие на незащищенную слизистую оболочку, а последующее присоединение местной и системной воспалительной реакции приводит к более глубокому повреждению. Кроме того, H. pylori может стимулировать апоптоз (программированную
гибель клеток желудочного эпителия) через активацию Fas-рецепторов, специфической генетической программы гибели клеток (индуцирование проапоптотического Bax и ингибирование антиапоптотического Bcl-2) [9, 159, 363, 402, 536], а
32
также изменение метаболизма оксида азота [330, 374, 488]. Далее активированные
ферменты (эндонуклеазы и протеазы) вызывают фрагментацию ДНК и образование апоптозных телец [402]. Одновременно с апоптозом происходит усиление
пролиферативных процессов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны
[157, 166]. H. pylori блокирует рецепторы и снижает содержание эпидермального
фактора роста, что приводит к задержке репарации эпителия [11]. Кроме того, доказано, что этот микроорганизм уменьшает кровоток в слизистой оболочке желудка [258]. В ответ на гипоксию и снижение гемоциркуляции снижается синтез и
секреция гастральных муцинов и одновременно увеличивается перекисное окисление липидов [122, 140, 221, 250]. Продукция токсических радикалов кислорода
является важным фактором повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [21, 142, 447, 455, 462] и достаточно универсальным механизмом, реализующимся не только при H. pylori - ассоциированном повреждении, но также при
изъязвлениях, обусловленных НПВП и психическим стрессом [225]. Одним из
факторов развития гипоксии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, является также способность инфекта потенцировать развитие железодефицитной анемии, хотя механизмы этого влияния в настоящее время неизвестны [184, 345].
Существует ряд генов H. pylori, продукты которых – белки CagA, VacA,
IceA и BabA – полагают факторами патогенности [77]. Ключевую роль в развитии
заболевания может играть островок патогенности cagPAI, имеющийся в геноме
вирулентных штаммов H. pylori и кодирующий белки, осуществляющие доставку
эффекторных молекул микроба в клетки макроорганизма [338, 447, 483]. По данным литературы, у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки частота штаммов H. pylori CagA+, продуцирующих цитотоксин – ассоциированный
гликопротеид, значительно выше (81%), чем при хроническом гастрите (30%), а
плотность обсемененности микроорганизмом в луковице двенадцатиперстной
кишки выше примерно в 20 раз [367]. CagA отвечает за продукцию большого количества веществ, привлекающих и активизирующих лейкоциты, обуславливая
тем самым клеточную инфильтрацию слизистой оболочки желудка нейтрофилами, плазматическими клетками, лимфоцитами, моноцитами [16]. Вирулентные
33
штаммы H. pylori впрыскивают в эпителиальную клетку CagA, после чего она начинает экспрессировать IL-8 – хемотаксический цитокин, который мобилизует
нейтрофилы и моноциты [420, 441]. Эти клетки, в свою очередь, вырабатывают
IL-1β, который снижает секрецию соляной кислоты в 100 раз сильнее, чем ингибиторы протонного насоса и в 6000 раз, чем антагонисты Н2 – рецепторов гистамина, и при этом является провоспалительным агентом и индуцирует процесс
воспаления в слизистой оболочке желудка [10].
По мнению ряда исследователей, CagA является не единственным маркером
патогенности H. pylori [254, 373, 525, 548]. В качестве такового также рассматривается VacA (вакуолизирующий цитотоксин) – белковый токсин, способный вызывать нарушение целостности цитоскелета, вакуолизацию и гибель эпителиальных клеток [215, 289, 389], следствием чего является уменьшение пролиферации
эпителиоцитов и замедление скорости реэпителизации язв [456]. Наследственный
тип I инфекции H. pylori экспрессирует как VacA, так и CagA антигены и является
наиболее патогенным [537]. Имеются также данные, что геном vacAs1 чаще
встречается при язвенной болезни, чем vacAs2 [286], при этом vacAs1a и vacAm1T оказывают лимитирующее влияние на развитие язвенных кровотечений
[352], а vacAs1b – перфорации язв [301] у данной категории пациентов. Однако,
основываясь на аллелях vacA, нельзя предсказать клиническую форму H. pylori инфекции, выраженность воспаления или ответ на терапию [484].
В качестве генетических носителей патогенности рассматриваются и другие
гены, в частности BabA – протеин, находящийся на наружной мембране H. pylori,
который выполняет функцию связывания микроба с Lewis-b антигеном на поверхности эпителиоцитов желудка [77]. Отмечено также, что ген iceA (индуцированный контактом с эпителием) чаще встречается при язвенной болезни, чем при
других состояниях [77, 244], хотя эту точку зрения поддерживают не все исследователи [483]. В целом же научным сообществом признается, что наиболее тяжелые изменения слизистой оболочки желудка развиваются тогда, когда микроб
экспрессирует сразу несколько патогенных факторов, например, является vacAs1-,
vacAm1-, cagA- и babA2-позитивным [10].
34
Важное значение в развитии заболеваний, ассоциированных с H. pylori, играет исходное состояние макроорганизма и его иммунной системы [6, 12, 61, 75].
Организм «хозяина» обладает следующими механизмами защиты от агрессии H.
pylori: кислотно – пептический фактор, муцин, слой эпителиальных клеток, двигательная активность желудка, система комплемента, фагоцитоз и специфические
иммунные реакции. Иммунный ответ на колонизацию слизистой оболочки желудка микроорганизмом включает реакции общего (клеточного и гуморального)
[83, 250], а также местного иммунитета [91, 376], в том числе специфические механизмы: Т-клеточный иммунный ответ и продукцию иммуноглобулинов (преимущественно классов IgG и IgA/sIgA), и реализуется с участием цитокинов [8].
Начальная фаза иммунного ответа на H. pylori характеризуется значительной аккумуляцией нейтрофильных лейкоцитов, а хронизация воспаления – мононуклеарной и лимфоцитарной инфильтрацией [91, 225]. При этом некоторые штаммы
Helicobacter pylori способны непосредственно стимулировать нейтрофильную
продукцию токсических радикалов кислорода (TOR) [140]. Иммунный ответ «хозяина» может определять специфичность патологического процесса: индивиды,
которые являются H. pylori – позитивными и гомозиготно рецессивными по
FcγRIIa – рецептору, имеют больший риск развития язвенной болезни, чем гастрита [294].
Важное значение в патогенезе заболевания имеет и генетический полиморфизм цитокинов, а также других лигандов, рецепторов и ферментов, вырабатываемых макрооганизмом в ответ на присутствие инфекта, а именно: FUT2, FUT3,
IL-1α, IL-1β, IL-1RN, IL-8, IL-10, MPO, TNF-α и TNF-β [215, 366, 447]. При этом
оказывается, что иммунный ответ организма, включающий воспалительные цитокины, такие как IL-1β, IL-8 и TNF-α, способные модулировать желудочную кислотную секрецию, а также факторы внешней среды, включая кислотосупрессивную терапию, во многом определяют поведение инфекта, характер и течение патологического процесса [378, 447, 505, 536]: при высокой кислотности H. pylori
находится в антральном отделе желудка, что проявляется преимущественно антральным гастритом и язвообразованием; при низком уровне кислотности микро-
35
организм перемещается в тело желудка, что приводит к развитию и прогрессированию тотального атрофического гастрита [9, 78, 120, 378].
Окружающей среда, наряду с микро- и макроорганизмом, является третьим
компонентом системы биоценоза, нарушение которого приводит к развитию заболевания [52, 308, 338, 559]. Еѐ роль включает характер питания индивида, антибактериальную и кислотосупрессивную терапию [10, 263], о которой ещѐ будет
сказано далее.
Морфологическим субстратом язвенной болезни является хроническая язва
желудка или двенадцатиперстной кишки, которая характеризуется дефектом
стенки с подрытыми краями и конвергенцией складок слизистой оболочки [90].
Одновременно существующий хронический H. pylori – ассоциированный гастрит
обычно представлен выраженной воспалительной и сосудистой реакциями в виде
яркой диффузной или очаговой гиперемии и отѐка, иногда с наличием эрозий
[16].
В области язвы выделяют зону фибриноидного некроза, грануляционную
ткань, грубоволокнистую соединительную ткань и воспалительный инфильтрат
собственной пластинки [89]. Нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки и/или эпителия определяет активность гастрита; появление в инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов указывает на хронизацию процесса [16, 446]. Независимо от степени выраженности воспаления слизистой оболочки желудка, также может иметь место атрофия желез и кишечная метаплазия эпителия [49].
Бактерии H. pylori определяются в местах своей наибольшей концентрации
– в глубине ямок желез, располагаясь в несколько слоѐв возле апикальной мембраны эпителиоцитов [121, 173]. При исследовании адгезии микроорганизма к
эпителиальным клеткам нередко можно наблюдать формирование т.н. «пьедесталов», что связывают с изменением цитоскелета ввиду фосфорилирования CagA и
последующим морфологическим изменением эпителиоцитов (удлинением и распластыванием) [247].
36
Известно, что клинические последствия H. pylori – инфекции определяют не
столько тяжесть хронического хеликобактерного гастрита, сколько его топографические особенности: у 1% больных антральным гастритом, протекающим чаще
с нормальной или повышенной кислотностью, ежегодно возникают дуоденальные
язвы, но у них не развивается рак желудка; при мультифокальном и фундальном
гастрите, протекающем чаще с пониженной кислотностью, наоборот, у 1% в течение года образуется рак желудка, но у них не бывает дуоденальных язв [10].
Прогностическое значение в отношении ульцерогенеза при хроническом
хеликобактерном гастрите имеют также такие морфологические признаки, как
лейкодиапедез в эпителиальный пласт и относительное уменьшение объѐма пилорических желез [36].
Прогноз в отношении рецидива язвы во многом определяется существованием воспалительного инфильтрата после эрадикации инфекта, наличие которого
увеличивает в последующем риск рецидива заболевания [550] (7,8% язв желудка
рецидивируют после успешной эрадикации H. pylori [464]). Что касается влияния
удаления инфекта на морфологические изменения слизистой желудка, то некоторыми авторами отмечено достоверное увеличение желудочной секреции и
уменьшение степени атрофии в течение двух лет после эрадикации H. pylori у
больных с атрофическим гастритом [325], хотя эти данные признаются не всеми
исследователями [296].
При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки происходит
повышение пролиферативной активности эпителия, что связано с действием H.
pylori, а также является реакцией на повреждение, направленной на восстановление целостности ткани [157]. Инфицирование слизистой оболочки желудка вышеназванным микроорганизмом сопряжено с расширением герменативной зоны:
размножение клеток происходит не только в ямочном эпителии, но и в железистом и отчасти покровном, в результате границы пролиферации становятся «размытыми» [122]. При высокой экспрессии маркеров пролиферации отмечается выраженная инфильтрация слизистой оболочки желудка лимфоцитами, что отражает
их участие в регуляции клеточного обновления и расценивается как способность
37
лимфоцитов к передаче т.н. регетераторной информации [364]. При язвенной болезни на ультраструктурном уровне выявляются признаки усиления регенерации
эпителия (гипермукоидизированные главные клетки) и дистрофические изменения париетальных клеток слизистой оболочки желудка, увеличение митотической
активности эпителиоцитов в антруме и теле желудка [36, 191, 193, 200]. В периульцерозной области формируется особый клон клеток из стволовых UACL (ulcer
associated cells leneage), располагающийся в герминативной зоне перешейка желез, который дает начало регенерирующему эпителию и перестаѐт функционировать только тогда, когда закрывается язвенный дефект [90].
В большинстве случаев клинические проявления неосложненной язвенной
болезни, ассоциированной с H. pylori, соответствуют данным, которые приводятся
в классических руководствах, и включают боль в эпигастральной области (связанную с приѐмом пищи, «голодную» и/или ночную), а также симптомы диспепсии (тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу, изменения аппетита) [35, 89]. При этом
следует отметить, что клиническая картина заболевания очень вариабельна, поэтому для диагностики, кроме расспроса и объективного обследования пациентов
[326], важное значение имеют дополнительные методы исследования (фиброэзофагогастродуоденоскопия, рентгеноскопия желудка и двенадцатиперстной кишки) [89, 225].
Методы обнаружения собственно H. pylori принято подразделять на инвазивные (микробиологический, гистологический, цитологический, быстрый уреазный тест, молекулярно – биологический) и неинвазивные (дыхательные и серологические тесты) [16, 101, 121, 130, 150]. ПЦР-диагностика может осуществляться
как в биоптатах слизистой оболочки желудка, так и в фекалиях больных [371].
При этом «золотым стандартом» диагностики инфекции является быстрый уреазный тест, дополненный гистологическим исследованием [99].
В соответствии с рекомендациями стран Европейского союза (II-IV Маастрихтские соглашения, 1996-2011) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от фазы заболевания (обострение или ремиссия) является
абсолютным показанием для проведения эрадикационной терапии [69, 149]. В ос-
38
нове лечения используются схемы, способные в контролируемых исследованиях
уничтожить бактерию, как минимум, в 80% случаев [16, 20, 99, 150]. В соответствии с вышеназванными международными рекомендациями, назначаются семидневные или четырнадцатидневные схемы, содержащие ингибитор протонной
помпы, амоксициллин и кларитромицин в качестве терапии 1-й линии [74, 291,
309, 317, 328]. В качестве терапии второй линии традиционно используются схемы, включающие, кроме ингибитора протонной помпы, соли висмута, тетрациклин, фуразолидон (в ряде стран с низкой резистентностью к бензимидазолам –
метронидазол) [75, 186, 339, 340, 498]. В случае неудачи эрадикации после двух
курсов лечения оптимальным является выделение культуры H. pylori с исследованием еѐ чувствительности к антибактериальным препаратам [69], хотя некоторые
авторы предлагают в этом случае применять различные схемы эмпирического лечения 3-й линии [318].
Российские стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. pylori заболеваний (четвертое московское соглашение) [182]
включают наряду с классическими несколько вариантов схем эрадикации 1-й линии (замена кларитромицина на джозамицин или нифурател; добавление четвертым препаратом висмута трикалия дицитрата или замена на него ингибитора протонной помпы), а также 2-й линии (варианты замены тетрациклина и фуразолидона на амоксицилиин или рифаксим).
Одной из причин неуспешной эрадикации является резистентность H. pylori
к антибактериальным препаратам и, в частности, к бензимидазолам (метронидазолу, тинидазолу) [481], которая составляет от 10-15% в развитых странах до 8090% в развивающихся (в России в среднем 56%), а также к макролидам (кларитромицину) – 2-15% соответственно [57, 437]. В настоящее время в ряде стран ведется апробация нового препарата группы бензимидазолов Y-754, селективного в
отношении влияния на H. pylori, который способен действовать на штаммы микроорганизма, резистентные к метронидазолу и кларитромицину, и сохранять бактериацидное действие при значениях рН желудка 5,5 и ниже [470]. Эффективность эрадикации определяется также генетическими факторами, а именно поли-
39
морфизмом генов, ответственных за метаболизм лекарственных препаратов. С
использованием математического моделирования показано, что, с учетом возможной резистентности H. pylori к антибиотикам, эффективность схем 1-й линии
может уменьшаться до 10% [75]. Приведенные исследования демонстрируют перспективы использования фармакогеномики в лечении кислотозависимых заболеваний и, в частности, заболеваний, ассоциированных с H. pylori.
Обязательное включение ингибиторов протонной помпы в схемы эрадикации диктуется тем, что эффективность большинства используемых антибактериальных препаратов снижается при низких значениях рН желудка [75]. В целом все
ингибиторы протонной помпы сопоставимы между собой в отношении подавления кислотной секреции [87, 103, 183, 205, 379, 445], хотя, по мнению некоторых
исследователей, рабепразол имеет некоторые преимущества, к которым относятся
более быстрый и стабильный кислотоингибирующий эффект, [55, 73, 291, 379], а
также существование неферментативного пути метаболизма препарата, не зависимого от системы цитохрома р450 [178, 190, 211]. По мнению других авторов,
более предпочтительно использование эзомепразола ввиду того, что он представляет собой левовращающий моноизомер, и его метаболизм и клиническая эффективность наиболее предсказуемы [76, 104, 195]. Ведутся также клинические испытания нового ингибитора протонной помпы тенатопразола (TU-199) [448].
Продолжает дискутироваться вопрос о продолжении антисекреторной терапии после курса эрадикации, и в настоящее время большинство авторов приходит
к выводу, что при неосложненной язвенной болезни в этом нет необходимости
[304, 399].
Важно отметить, что, во избежание ложноотрицательных результатов,
окончательное суждение об эффективности эрадикации H. pylori можно сделать
не ранее, чем через 4 недели после прекращения терапии [9, 127, 299, 355]. При
этом наиболее чувствительным методом оценки эрадикации в ранние сроки после
лечения является полимеразная цепная реакция [150, 298, 482], хотя приемлемо
также использование гистологических методов или уреазного дыхательного теста
[130, 145, 203].
40
Действительно, эрадикация H. pylori способствует заживлению язв желудка
и двенадцатиперстной кишки в тех случаях, когда доказана этиологическая роль
этого микроорганизма в развитии заболевания [134, 369], уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни с 75% до 2-5% в год [3, 168, 218, 272], рецидивов кровотечений с 5,6% до 1,6% в год [438], хотя приблизительно у 30% пациентов симптомы заболевания (абдоминальная боль и диспепсия) в последующем сохраняются после успешной эрадикации H. pylori [311]. Что касается случаев эрозий и
язв, ассоциированных с приѐмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), то успешная эрадикация H. pylori не улучшает и даже может мешать
их заживлению [69, 222, 305, 395, 491] ввиду того, что этот микроорганизм способен стимулировать локальный синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка [124, 277]. Имеются данные, что эрадикация H. pylori не уменьшает и частоту рецидивов эрозий и язв гастродуоденальной зоны у пациентов, получающих
НПВП [479]. Однако следует отметить, что такая позиция признается не всеми авторами, которые приводят прямо противоположные данные. Так, в некоторых исследованиях выявлено, что проведение антгеликобактерной терапии до назначения НПВП способно снизить риск развития НПВП – гастропатий [45, 69, 480], а
также частоту гастроинтестинальных кровотечений [279]. Отдельные авторы
[506] отмечают, что наличие в слизистой оболочке желудка H. pylori повышает в
1,5-1,8 раз риск развития НПВП – гастропатии, в 2 раза – риск кровотечений из
верхнего отдела желудочно – кишечного тракта [312]. Таким образом, взаимоотношения между H. pylori и НПВП остаются одной из самых противоречивых областей в отношении патогенеза язвенной болезни [510]. В настоящее время по
данному вопросу (в соответствии со II Маастрихтским соглашением) принято, что
НПВП/аспирин и H. pylori являются двумя независимыми факторами риска язвенной болезни, целесообразно проведение эрадикации, если пациенту предстоит
длительный прием НПВП для лечения основного заболевания, а также ингибиторов протонной помпы с целью профилактики гастропатии [69, 147]. Положения
более поздних Маастрихтских соглашений III-IV [432] в отношении эрадикационной терапии при гастродуоденальных язвах и НПВП - гастропатии существенных
41
изменений не претерпели и посвящены преимущественного вопросам взаимоотношения H. pylori с другими гастроинтестинальными заболеваниями (функциональная неязвенная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, злокачественные новообразования желудка), соматическими заболеваниями (гипотиреоз, бронхиальная астма, анемии), а также дискуссии в отношении возможного
влияния проведения эрадикации на атрофию и метаплазию эпителия слизистой
оболочки желудка. Следует отметить, что атрофия, в том числе обусловленная
персистрированием H. pylori, по данным научных исследований [10], рассматривается как значимый фактор риска аденокарциномы желудка. Необходимость
оценки риска атрофии слизистой желудка у пациентов, которым показано длительное применение омепразола для профилактики НПВП - гастропатии, позиционируется положениями Маастрихтсткого соглашения и предполагает наличие
абсолютных показаний к эрадикационной терапии в случае выявления
Helicobacter pylori. В связи с этим, для ранней неинвазивной диагностики этого
состояния предложены биохимические маркеры (неактивные предшественники
пепсина) – пепсиноген 1 и пепсиноген 2 [460]. В организме человека синтезируются два профермента: пепсиноген 1 (PG1) и пепсиноген 2 (PG2), отличающиеся
строением молекул и иммунологическими свойствами.
Пепсиноген 1 вырабаты-
вается главными клетками желез дна и тела желудка, а пепсиноген 2 - муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка и бруннеровыми железами в
проксимальной части двенадцатиперстной кишки [239]. При этом в норме PG1
образуется в три раза больше, чем PG2. Наличие атрофии слизистой оболочки желудка подтверждается низкими значениями плазменных уровней пепсиногенов
[502]. Определение плазменного уровня гастрина не получило широкого применения ввиду развития вторичной гипергастринемии на фоне приема ингибиторов
протонной помпы и используется преимущественно для диагностики первичной
гипергастринемии при синдроме Золлингера – Эллисона.
Проблема, касающаяся язв гастродуоденальной зоны, при которых не определяется H. pylori, заслуживает также большого внимания. Число таких больных
по разным оценкам составляет 13-30% [20, 194, 257, 375, 466, 478]. Это в основ-
42
ном язвы, индуцированные приѐмом НПВП, стрессом, возникшие на фоне гиперсекреторного состояния (при Синдроме Золлингера – Эллисона или генетически
детерминированного), а также симптоматические язвы при различных заболеваниях [233, 272, 360, 477, 515]. При гистологическом исследовании биоптатов желудка у больных язвенной болезнью, протекающей без H. pylori, отмечается менее
выраженная, чем при наличии этой инфекции, инфильтрация нейтрофильными
гранулоцитами на фоне преобладающих нарушений микроциркуляции [136]. Эти
язвы чаще характеризуются острым началом, реже рецидивируют, но чаще осложняются кровотечением или перфорацией [138, 194, 216, 265].
Среди факторов, способствующих язвообразованию, в этой группе, как уже
было сказано выше, особое место занимают НПВП, являющиеся второй по частоте после H. pylori причиной развития пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки [45, 359]. Эрозии и язвы слизистой оболочки гастродуоденальной
зоны при длительном применении НПВП составляют 50% и 25% соответственно
[68, 170, 268, 509], у 2% больных развиваются угрожающие жизни осложнения
[449]. Вероятность желудочно – кишечных кровотечений из эрозий и язв при использовании препаратов этой группы увеличивается в 3-5 раз, а риск смерти от
этих осложнеий – в 8 раз [218, 361, 436, 450]. Масштаб проблемы становится очевидным, если учесть, что 60% людей принимают НПВП самостоятельно, без назначения врачом [477].
Механизм действия препаратов этой группы заключается в том, что они ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера
(ЦОГ-1 и ЦОГ-2) [557]. Ульцерогенный эффект в основном связан с ингибированием ЦОГ-1, что приводит к нарушению синтеза простагландинов, снижению
кровотока на уровне микроциркуляторного звена в слизистой оболочке желудка
[45, 60, 315, 343]. Кроме того, торможение активности ЦОГ-1 тромбоцитов имеет
своим следствием нарушение их функции и во многом определяет высокую частоту кровотечений при приѐме НПВП [68].
Защитное влияние простагландинов на слизистую оболочку желудка, не
связанное с действием на желудочную секрецию, было названо, по предложению
43
E.D. Jacjbson (1978), «цитопротективным действием» [197]. Механизм этого влияния до конца не выяснен, однако известно, что он включает стимулирующее
влияние на слизеобразование, способность повышать секрецию бикарбонатов и
увеличивать кровоток в слизистой оболочке желудка [35, 42, 155]. Предполагается, что перечисленные эффекты реализуются посредством действия простагландинов на систему «аденилатциклаза – цАМФ» и, следовательно, на регуляцию
внутриклеточного обмена веществ [35]. В последнее время также появились публикации, касающиеся механизмов центральной и периферической регуляции синтеза простагландинов. По мнению отдельных исследователей, важную роль в
этом процессе играет дорсальный вагальный комплекс, реализующий своѐ действие через систему нейропептидов (амилин, адреномодуллин, бомбезин, холецистокинин, нейротензин, опиоидные пептиды, тиреотропин - рилизинг гормон, вазоактивный интестинальный пептид и др.): активация вагального холинергического пути приводит к стимуляции высвобождения простагландинов и оксида
азота эпителиальными клетками слизистой оболочки желудка [362].
Снижение синтеза простагландинов, обусловленное влиянием НПВП, приводит к образования эрозивно – язвенных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, имеющих определѐнные особенности. Эрозии и язвы локализуются преимущественно в желудке. [170]. Кроме того, ввиду анальгетического
действия препаратов группы НПВП, гастропатия при их приѐме в основном протекает бессимптомно и часто впервые проявляется желудочно – кишечным кровотечением [56, 68, 222]. Именно эта особенность клинических проявлений делает
НПВП - гастропатию потенциально опасной для жизни и определяет необходимость оценки факторов риска еѐ возникновения, а также целесообразность рутинного проведения фиброгастродуоденоскопии у данной категории больных [170].
Факторы риска развития НПВП – гастропатий принято разделять на «контролируемые», т.е. те, которые могут быть произвольно изменены больным или
врачом, и «неконтролируемые», т.е. не зависящие от воли и желания врача и
больного [524]. К контролируемым факторам риска относятся доза препарата,
продолжительность лечения, лекарственная форма, способ введения, одновремен-
44
ный приѐм других препаратов и др., к неконтролируемым – пол, возраст, характер
и тяжесть течения основного заболевания, наличие в анамнезе язвенной болезни,
сопутствующие заболевания [68].
Риск возникновения эрозивно – язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании НПВП увеличивается с возрастом [361,
413] и во многом зависит от того, какой именно препарат данной группы применялся для лечения. Мета – анализ работ, посвященных сравнительному изучению
различных НПВП, неселективно ингибирующих ЦОГ, показал, что наиболее выраженным ульцерогенным действием обладают пироксикам, кетопрофен и толметин, наименьшим – диклофенак и ибупрофен [342]. Мелоксикам ввиду особенностей механизма действия (селективное ингибирование ЦОГ-2) не оказывает существенного ульцерогенного действия на слизистую оболочку желудка. Определенное влияние на частоту развития НПВП – гастропатии оказывает продолжительность лечения. Наибольшая вероятность еѐ развития в 1-й месяц приѐма препаратов этой группы, затем она несколько снижается, и после 4 месяцев остается стабильной на протяжении длительного времени [436].
Риск эрозивно – язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки
также существует и при приѐме ацетилсалициловой кислоты, даже если этот препарат назначается в малых дозах (100 – 300 мг в сутки) [288, 504, 507, 508], а также при приѐме быстрорастворимых лекарственных форм аспирина и его форм с
энтеральным покрытием [509], которые обычно назначаются с целью патогенетического лечения ишемической болезни сердца [256]. Частота бессимптомных эрозий и язв у этой категории пациентов составляет 24% в сравнении с 6% в общей
популяции [415]. Частота НПВП – ассоциированных гастропатий и гастроинтестинальных кровотечений значительно увеличивается в том случае, если пациент
получает два препарата группы НПВП, одним из которых является ацетилсалициловая кислота (риск кровотечений увеличивается в 13 раз), или в лечении вместе с
НПВП применяются антикоагулянты [313, 413].
С учетом актуальности данной проблемы, различными исследователями
была сформулирована стратегия профилактики и лечения НПВП – ассоциирован-
45
ных гастропатий, которая включает выявление пациентов, имеющих высокий
риск их возникновения [169], предпочтительное использование ингибиторов циклооксигеназы – 2 [279, 413, 426], назначение антисекреторной терапии (ингибиторов протонной помпы) [473, 474, 476, 565] или синтетических аналогов простагландинов (мизопростола) [333, 380, 451] для защиты слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Важно отметить, что омепразол, помимо ингибирования кислотности желудочного сока, способен блокировать окислительное повреждение
и апоптоз при ульцерации, что составляет независимый противоязвенный эффект,
имеющий важное клиническое значение для лечения и профилактики не только
НПВП - ассоциированных, но также и стрессовых язв [230].
В продолжение обсуждаемого вопроса о полиморфизме этиологии эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов следует отметить, что со времени открытия H. pylori, значение психологических факторов в патогенезе язвенной болезни несправедливо дискриминируется, значительно уменьшилось и количество публикаций, отражающих психосоматические аспекты этого заболевания [417]. Вместе с тем, внимательное изучение
данной проблемы позволяет сделать заключение, что этот вопрос нельзя просто
игнорировать. Приводим несколько фактов, основанных на данных литературы.
Прежде всего, известно, что острые эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки могут возникать уже через несколько часов после стресса [60,
409, 434, 485]. Ещѐ Г. Селье включил в 1960 году язвы желудочно – кишечного
тракта в перечень стрессовых повреждений у экспериментальных животных [175].
На примерах последствий наводнения в Гонконге и экономического кризиса в
Болгарии показано, что коллективные бедствия, как природные, так и обусловленные человеческим влиянием, могут быть триггерами пептической ульцерации
у восприимчивых индивидов [165, 461, 514]. Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в 86-91% случаев связывают начало обострения заболевания с переживаемой стрессовой ситуацией [47]. Стресс, равно как и депрессия,
может увеличивать риск возникновения язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта в течение последующих 9-15 лет [500]. Кроме того, показано пози-
46
тивное влияние психологических тренингов по управлению стрессом и препаратов, обладающих антидепрессивным действием (сульпирид) в отношении предупреждения развития повреждений желудка, индуцированных хроническим стрессом [410], скорости и частоты заживления пептических язв [368].
Рассматривая влияние психики, ментального и физического стресса на процесс язвообразования в гастродуоденальной зоне, следует иметь в виду необходимость целостного изучения организма и личности больного человека в непрерывном единстве его биологических, психических и социальных компонентов [28,
160, 199, 322, 442].
Стресс является одной из составляющих зависимости частоты язвенной болезни от уровня социально – экономического статуса, поскольку бедность – обязательный источник стресса [500]. Стресс – ситуация, при которой курение и злоупотребления алкоголем помогают временно ослабить внутреннюю напряженность [165, 283, 315, 463]. Кроме того, тяжелый физический труд, которым чаще
заняты люди с более низким социально – экономическим статусом, также является стрессором и способен усиливать желудочную кислотную секрецию [417, 517].
Многими исследователями отмечается увеличение стресса, тревожности и
депрессии у пациентов, страдающих язвенной болезнью [58, 161, 241, 394, 422,
529, 571], хотя механизмы этой связи окончательно не выяснены [356]. Следует
отметить, что понятие «стрессора» является достаточно ѐмким и может включать
фрустрации на работе, проблемы в семье, неудовлетворенные потребности, крушение жизненных планов или угрозу такого крушения [417, 542], т.е. хронически
действующие эмоциональные события [165]. Им также может быть тяжелое заболевание или травма [409, 419]. Наконец, сама язвенная болезнь является стрессором, определяя соматопсихический компонент заболевания, снижение качества
жизни и вторичные изменения психики пациента [88, 95, 131, 160, 199].
Высоко стрессирующим жизненным событием является также хирургическое вмешательство. При этом до и после операции пациенты испытывают тревогу, которая способна влиять на процесс их выздоровления [405]. Тревога является
наиболее облигатным психосоматическим механизмом стресса, и еѐ уровень в
47
большей степени определяется индивидуальными особенностями личности субъекта, чем реальной значимостью угрозы [22, 160]. При этом роль личности больного, в том числе нарушения реализации эмоций на уровне поведения, в возникновении и прогрессировании язвенной болезни отмечают и многие другие авторы
[32, 39, 46, 429, 423].
В существующих исследованиях показано, что у пациентов с язвенной болезнью при стрессе наблюдается более выраженная кислотная секреция, чем у
здоровых людей [465, 487, 539], определяемая гиперреактивностью G-клеток [19],
а также снижение моторики двенадцатиперстной кишки [300]. Подобная реакция
особенно характерна для субъектов, обладающих такими личностными характеристиками, как импульсивность [386] и ипохондрия [401].
Особенности реакции организма на стресс, а также выраженность повреждений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны отчасти генетически детерминированы [162, 297, 388, 528], что определяется особенностями центральной
нейрохимической организации отрицательного эмоционального состояния [165,
172].
Известно, что в основе стресс – реакции лежит активация комплекса регуляторных систем организма, объединѐнных в понятие «стресс – системы» (гипоталамо-гипофизарно-адреналовый комплекс, симпатическая нервная система и их
основные медиаторы – катехоламины и кортикостероиды) [528]. При этом контроль за стрессовой реакцией осуществляют другие механизмы, которые были
обозначены Ф.З. Меерсоном как «стресс – лимитирующие системы» (ГАМК - ергическая, дофаминергическая, серотонинергическая, опиоидергическая, оксид
азота, белки теплового шока и др.) [108, 109, 162, 163, 164].
Стресс-система получает информацию от «думающего» и «эмоционального» мозга через амигдалу, гиппокамп и мезокортиколимбическую систему; при
этом лимбическая система участвует в регуляции вегетативных функций, в том
числе желудочно – кишечного тракта [165]. У пациентов с язвенной болезнью, в
большей степени с дуоденальными язвами, чем с желудочными, выявляется дисфункция вегетативной нервной системы [128, 161, 201, 428], хотя нет единого
48
мнения по вопросу еѐ качественной характеристики. Одни авторы отмечают наличие относительной ваготонии на фоне симпатической недостаточности [32,
114], другие – повышение парасимпатической [189, 225] или симпатической [172]
активности. Отдельными исследователями отмечено нарушение парасимпатической регуляции гастродуоденальной зоны, связанное со снижением кальретиниммунопозитивных эпителиоцитов и синтеза кальцийсвязывающих белков нейронов
блуждающего нерва [98].
Среди центральных структур в регуляции развития стрессовых язв важную
роль играет паравентрикулярное ядро гипоталамуса, стимуляция которого влияет
на количество вырабатываемой слизи, объем желудочного сока, его кислотность,
уменьшает кровоток в слизистой оболочке желудка [60, 570]. При этом в патогенный процесс включаются множество гормональных и нервных механизмов [40,
570].
Кортикостероиды, являющиеся компонентом реакции организма на стресс,
обладают ульцерогенным действием в отношении верхнего отдела желудочно –
кишечного тракта [262, 295, 444, 560], стимулируя биосинтез гистамина, секрецию пепсина и соляной кислоты [185]. По данным отдельных исследователей,
существует связь между депрессией, язвенной болезнью и увеличением плазменной концентрации кортизола [172, 269]. При стрессе также отмечается накопление
кортизола в тканях [71]. Хотя некоторыми исследователями оспаривается мнение
о способности эндогенных глюкокортикоидов вызывать язвообразование при
стрессе и даже постулируется их протективное влияние на слизистую оболочку
желудка посредством улучшения микроциркуляции [148, 198, 490, 558, 569],
большинство исследователей сходятся во мнении об их отрицательном влиянии
на заживление язв, как и на заживление вообще, посредством стимуляции процессов катаболизма в организме [417, 563].
Ульцерогенное влияние катехоламинов при стрессе определяется их вазоконстрикторной активностью и ишемией слизистой оболочки гастродуоденальной
зоны [283]. Другим повреждающим механизмом является способность адреналина
опосредованно увеличивать желудочную кислотную секрецию, стимулируя выра-
49
ботку гастрина, хотя существование рецепторов к катехоламинам на париетальных клетках желудка предполагает возможность их прямого влияния на выработку соляной кислоты [518]. Отдельными исследователями также было установлено,
что в ситуациях стресса содержание катехоламинов повышается и в тканях, в частности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [172, 404].
Существуют и другие механизмы влияния стресса на слизистую оболочку
гастродуоденальной зоны через изменение регионарного кровотока [406, 409]. В
этом процессе могут принимать участие эндогенный эндотелин и ренинангиотензиновая система [60, 319]. При стрессе резко увеличивается количество эндотелина в крови и слизистой оболочке желудка [435], которое коррелирует с уменьшением регионарного кровотока, т.е. эндогенный эндотелин, нарушая локальную
микроциркуляцию, может влиять на инициацию повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного стрессом [132, 246, 266]. Посредством ренинангиотензиновой системы также увеличивается системный ацидоз ввиду вазоконстрикции и
гипоксии тканей [271].
В конечном счѐте основными составляющими стрессового повреждения
слизистой оболочки желудка являются нарушения микроциркуляции [60], перекисное окисление липидов, угнетение антиоксидантной системы [297, 381, 516] и
активность протеолитических ферментов [513].
Что касается стресс – лимитирующих систем, то, наряду с другими механизмами, важная роль здесь принадлежит дофаминергической система мозга, и, в
частности, комплексу «черная субстанция – стриатум». Дофамин обладает свойством ограничивать активацию симпатоадреналового звена стресс – системы и,
соответственно, повреждающее действие катехоламинов [302]. Показано протективное значение оксида азота при стрессе, способное также ограничивать выброс
катехоламинов, обеспечивать нормальную трофику и моторику желудка, уменьшать стрессорную вазоконстрикцию, активировать синтез протекторных белков
HSP70 [40, 108].
Интересно сочетание стрессового и НПВП - ассоциированного повреждения
гастродуоденальной зоны. Известно, что язвы и эрозии указанной локализации
50
при назначении НПВП чаще развиваются у людей, переживающих стрессовую
ситуацию [562]. При этом как для того, так и для другого типов повреждения показано патофизиологическое значение апоптоза (ввиду увеличения экспрессии генов caspase-3 и bcl-2), а также положительное влияние простагландина Е2 и эпидермального фактора роста (EFG) на процесс заживления эрозий и язв [324, 545].
Последний ускоряет миграцию эпителия, необходимую для реэпителизации дна
язвы, пролиферацию, за счет которой происходит заполнение дефекта, а также
реконструкцию эпителиальных структур рубца [11]. Патогенетическим механизмом, общим для стрессового и H. pylori - ассоциированного повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, является увеличение продукции провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-1α [324]. При этом интересно, что психологические факторы язвообразования обычно присутствуют в пропорции, обратной биологическим факторам, включая H.pylori и НПВП, что, тем не менее, отражает не антагонизм между ними, а скорее взаимодополняющее влияние, выраженное по-разному у разных субъектов [417, 443, 454, 458].
Подводя итог влиянию психологических факторов на язвообразование, следует отметить, что реализация его возможна различными путями: через нарушение регионарного кровообращения, моторики и кислотообразования в гастродуоденальной зоне, стимуляцию секреции кортикостероидов, иммунодепрессию, создающую условия для персистирования H. pylori, изменение поведения, определяющего здоровый образ жизни и др. [416]. Математический анализ, выполненный с учетом погрешностей при выполнении различных исследований, опубликованных в медицинской литературе, позволил S. Levenstein [417] сделать вывод,
что на роль психологических факторов, наряду с другими влияниями, в процессе
язвообразования приходится 30-56%.
Клинические особенности проявления язвенных поражений, обусловленных
влиянием психики, соответствуют общей характеристики язв, не ассоциированных с H. pylori: они чаще развиваются остро, причем нередко первым проявлением заболевания является кровотечение, хорошо эпителизируются и рецидивируют
редко [136, 138, 194, 216, 565].
51
В настоящее время не существует стандартизированных методов терапии
неосложненных изъязвлений верхнего отдела желудочно – кишечного тракта,
обусловленных влиянием психики. Для лечения таких пациентов чаще всего применяется психофармакотерапия (анксиолитические средства, антидепрессанты и
др.), иногда в сочетании с психотерапией [368, 410]. С целью подавления кислотной продукции и окислительного стресса назначаются ингибиторы протонной
помпы [230].
Таким образом, язвенная болезнь – это ценная модель для понимания взаимодействий между психологическими, социоэкономическими, поведенческими и
инфекционными механизмами, вызывающими заболевание [79, 217, 418]. Как уже
было сказано выше, все эти механизмы реализуются при участии кислотно - пептического фактора и изменения кровообращения в гастродуоденальной зоне.
Кислотно - пептическая активность желудочного сока большинством авторов признается в качестве разрешающего механизма язвообразования [208, 213],
хотя отмечено, что у пациентов с заболеваниями сердечно - сосудистой системы
этот фактор имеет меньшее значение по сравнению с нарушениями регионарного
кровообращения [100, 467, 543]. Имеются данные, что при дестабилизации коронарной патологии [35, 119, 137, 468], а также атеросклеротическом поражении сосудов, кровоснабжающих гастродуоденальную зону [63, 72, 93, 255] или их спазме при стрессовом воздействии [35, 132, 198] ведущая роль в формировании острых эрозий и язв принадлежит нарушениям микроциркуляции и гемостаза. Гемодинамические исследования мезентериальных сосудов у пациентов с системными
проявлениями атеросклероза выявляют уменьшение диаметра артерий, снижение
скорости кровотока, индекса пульсации и циркуляторной резистентности, которые могут рассматриваться как феномен перераспределения кровотока и редуцированное кровообращение в терминальных ветвях магистральных сосудов [137,
187].
Нормальный кровоток в слизистой оболочке желудка считается важнейшим
защитным фактором, предупреждающим язвообразование [489]. При нарушении
циркуляции крови в поверхностных отделах слизистой оболочки желудка проис-
52
ходит переполнение кровью посткапиллярных венул базальной области слизистой, возникает отѐк и повреждение тканей [231, 232]. При язвенной болезни в сосудах слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдаются
интраваскулярные, васкулярные и периваскулярные изменения, которые сочетаются с нарушениями свертывающей и противосвертывающей систем крови, обмена биогенных аминов, затруднением притока артериальной крови и веностазом,
что приводит к микротромбозам, замедлению кровотока и гипоксии слизистой
оболочки [225]. Определенная роль в нарушениях микроциркуляции у пациентов
с пептическими язвами принадлежит также дисфункции эндотелия и повышению
уровня эндотелина-1 [132].
Механизм ульцерогенного действия сниженного кровотока связан с резким
возрастанием обратной диффузии H+ в слизистую оболочку желудка, снижением
оксигенации тканей и запаса в них АТФ [35]. При ишемии в тканях нарушается
кислотно-щелочной баланс, теряется способность противостоять повреждающим
агентам, нарушаются все энергетически зависимые процессы, в том числе синтез
простагландинов, миграция и регенерация клеток, а также усиливается повреждение ввиду увеличения количества свободных радикалов [60, 132].
Роль сосудистого фактора особенно заметна при возникновении язвенной
болезни у лиц пожилого и старческого возраста, наличии ишемической болезни
сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета [35, 65, 136, 177]. У этой
категории больных выявляются морфологические изменения кровеносных сосудов стенки желудка в виде склеротического поражения терминальных артериол и
их облитерации, расширения вен и капилляров, расстройств микроциркуляции
[35, 212] при нерезко выраженной воспалительной реакции в области язвы [137].
Кроме того, артериальная гипертония и эрозивно - язвенные поражения гастродуоденальной зоны имеют ряд общих механизмов этиопатогенеза: системные сосудистые нарушения, изменения гемостаза, метаболический синдром, особенности психоэмоционального статуса и др. [180].
Формирование нарушений микроциркуляции у пациентов с язвенной болезнью во многом зависит от наличия изменений во всех звеньях системы гемостаза
53
[117, 212, 213]. Установлена также взаимосвязь выраженности изменений кровотока и инфицированности слизистой оболочки желудка H. pylori, который, вызывая альтерацию эпителия слизистой оболочки желудка, способствует поступлению в общий кровоток тканевых тромбопластических и фибринолитических агентов [23].
Таким образом, H. pylori, НПВП, ментальный и психический стресс при
разрешающем влиянии кислотно - пептического фактора и нарушений микроциркуляции способны вызывать изъязвления гастродуоденальной зоны, отличающиеся по механизму возникновения, клиническим проявлениям и лечебной тактике.
Так, язвы, обусловленные влиянием H. pylori, предполагают проведение эрадикации [69, 149], а последующая антисекреторная терапия не является обязательной
[304, 399]. НПВП-ассоциированные поражения, наоборот, предполагают длительное назначение ингибиторов протонной помпы [473, 474, 476, 565], при этом вопрос о необходимости эрадикации однозначно не решен [69, 222, 305, 395, 491].
Развитие стрессовых язв определяет необходимость воздействия на центральные
механизмы, индуцирующие повреждение, методами психофармакотерапии [368,
410].
Пациенты, которые имеют заболевание сердечно - сосудистой системы,
требующее хирургического лечения, как правило, имеют одновременно весь комплекс перечисленных факторов патогенеза. У них прослеживается также определенная специфика клинических проявлений заболевания, проявляющаяся в том,
что в половине случаев эрозии и язвы гастродуоденальной зоны протекают асимптомно [35, 96, 187, 472] или проявляется нерезко выраженными абдоминальными болями и диспепсическими расстройствами [119, 137, 212]. У данной категории больных чаще встречаются язвы желудка, чем двенадцатиперстной кишки
[187], развившиеся эрозии и язвы длительно не заживают и плохо поддаются лечению [151]. Такая клиническая картина отражает специфику патогенеза: перечисленные особенности характерны для НПВП – ассоциированных, стрессовых
язв и поражений, обусловленных нарушениями регионарного кровотока различной этиологии. При этом наиболее сложными являются вопросы, касающиеся
54
этиологической принадлежности изъязвлений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов, а также определения рациональной тактики их лечения [472], а именно: нужно ли проводить у них эрадкиацию H. pylori? как долго
проводить антисекреторную терапию и продолжать ли еѐ после эрадикации? продолжать или нет приѐм ацетилсалициловой кислоты пациентам с ишемической
болезнью сердца? назначать или нет психотропные препараты, какие и как долго?
Ответы на эти вопросы требуют проведения дальнейших исследований.
Вместе с тем, это ещѐ не все вопросы, которые требуют решения у пациентов с изъязвлениями гастродуоденальной зоны, ожидающих операции на сердце.
В ряде случаев у этой категории больных выявляются изолированные, либо сочетающиеся с язвами, эрозии гастродуоденальной зоны [210, 337, 472] – поверхностные дефекты, не проникающие в мышечный слой слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки и заживающие без образования рубца [41, 104].
Важно определить их нозологическую принадлежность, взаимоотношения с язвенной болезнью и, наконец, тактику лечения на дооперационном этапе.
Ранее мы уже отмечали, что, в соответствии с международной классификацией болезней Х пересмотра, острые эрозии рассматриваются как частный случай
язвообразования, а хронические - как проявление активности гастрита или дуоденита [110, 527]. В соответствии с классификацией П.Я. Григорьева и Э.П. Яковенко, активность воспалительного процесса имеет три степени: I – выявляется неравномерная отечность слизистой оболочки с участками гиперемии в виде пятен,
II – слизистая оболочка на большом протяжении отѐчная, резко гиперемирована, с
участками подслизистых кровоизлияний, подслизистая рыхлая, ранимая и кровоточит, III – наряду с вышеописанными изменениями выявляются эрозии, часто
множественные [12, 99].
Вместе с тем, эрозии, как острые, так и хронические, у кардиохирургических больных могут быть источником кровотечения в послеоперационном периоде, поэтому врачебная тактика при их выявлении должна быть более активной,
чем в отношении хронического гастрита или дуоденита с умеренной активностью
55
[210]. Кроме того, эрозии, как и язвы, могут быть вторичными, являясь осложнениями других заболеваний [54].
Вопросы этиологии и патогенеза эрозий гастродуоденальной зоны недостаточно отражены в отечественной и зарубежной литературе, а имеющиеся данные
не лишены противоречий, что значительно затрудняет проведение этиотропной и
патогенетической терапии [19, 116, 207, 225, 493]. Отдельные авторы считают,
что они имеют специфику патогенеза, отличную от язвенной болезни, и являются
самостоятельным заболеванием [37, 41]. По мнению других исследователей, имеется много общего в механизмах повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при эрозивных и язвенных поражениях, и они должны рассматриваться как единый патологический процесс, проявляющийся нарушением целостности слизистой оболочки [54, 67, 225]. В пользу этой точки зрения говорит и тот
факт, что в процессе формирования хроническая язва проходит стадии эрозии и
острой язвы. Это позволяет считать эрозию и острую язву стадиями морфогенеза
язвенной болезни, которая формируется при нарушении репаративных процессов
в гастродуоденальной зоне [225], что находит своѐ отражение и в МКБ Х. В отношении же нозологической принадлежности хронических эрозий до сих пор нет
единого мнения.
Разделение эрозий гастродуоденальной зоны на острые (поверхностные,
плоские) и хронические (полные, приподнятые, оспоподобные) существует ещѐ с
1970 года, когда эту градацию впервые предложил K.Kawai и соавт. [407].
Острые эрозии – это поверхностные, плоские дефекты слизистой оболочки
желудка, преимущественно еѐ фундального отдела с венчиком гиперемии вокруг
1-2 мм в диаметре, которые часто сочетаются с субэпителиальными геморрагиями
петехиального типа [54, 411]. По морфологическим признакам они существенно
не различаются в зависимости от этиопатогенетических особенностей заболевания, ставшего причиной их возникновения [122], нередко сопутствуют рецидиву
язвенной болезни и исчезают большей частью спонтанно в течение 5-7 дней [53].
Хронические эрозии – это возвышающиеся (приподнятые) участки слизистой
оболочки диаметром 5мм, имеющие округлую форму, которые локализуются
56
главным образом в антральном отделе желудка, что связывают с особенностями
микроархитектоники сосудов этой зоны [44, 85, 207].
Некоторые авторы разделяют эрозии по этиологии на первичные (экзогенные и стрессогенно – адаптогенные) и вторичные, которые развиваются как эквивалент синдрома генерализованных циркуляторно – гипоксических расстройств,
изменения иммунной реактивности и обмена веществ организма при различных
заболеваниях [54].
Основные факторы патогенеза, определяющие повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и формирование эрозий, существенно не отличаются от таковых при язвенной болезни. Важную роль в их развитии отводят контоминации слизистой оболочки желудка H. pylori [207, 493], НПВП, психическим
факторам [41], микроциркуляторным нарушениям гастродуоденальной области, а
также дуоденогастральному рефлюксу и нарушению слизеобразования в желудке
[104, 116, 123, 152]. В существующих публикациях различные исследователи отводят доминирующую роль тем или иным факторам патогенеза [19]. Отдельными
авторами показано важное значение H. pylori, который инфицирует слизистую
оболочку при хронических эрозиях желудка в 90% случаев [122]. Другими исследователями отмечена значимость в патогенезе эрозий приѐма НПВП и психологических факторов [41], в том числе высокого уровня тревожности [18]. Сообщается о роли микроциркуляторных нарушений в этом процессе [44, 116], которые
выявляются у 91,8% пациентов в фундальном отделе желудка и у 100% - в антральном отделе [104]. Определенное значение также имеют моторно – эвакуаторные нарушения желудка и двенадцатиперстной кишки и дуоденогастральный
рефлюкс [37, 158].
Клиническая картина при наличии эрозий в гастродуоденальной зоне неспецифична [43], хотя некоторые авторы выделяют «язвенноподобный» и «гастритоподобный» варианты болевого синдрома, а также синдром желудочной диспепсии [104]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что достоверная
диагностика данного патологического процесса возможна лишь при проведении
фиброгастродуоденоскопии [24, 43, 207]. Учитывая значимость этой проблемы
57
для пациентов, ожидающих операции на сердце, данной категории больных показано рутинное проведение этого исследования [210, 337, 496].
Таким образом, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных по сути являются единой проблемой, различные аспекты которой
включают необходимость их своевременной диагностики для снижения риска послеоперационных осложнений, общность комплекса патогенетических механизмов и выбор оптимальной тактики лечения. Решение всех этих вопросов до проведения операции на сердце является важной составляющей благоприятного прогноза в дальнейшем.
1.2. Изъязвления гастродуоденальной зоны после операции на сердце.
В большинстве исследований принято объединять поражения слизистой
оболочки гастродуоденальной зоны, развивающиеся в послеоперационном периоде, – кровоизлияния, эрозии, язвы – понятием «стрессовые изъязвления или поражения» [41]. При этом признается доминирующая роль операционного стресса, в
то время как влияния других факторов, которые существовали в дооперационном
периоде, во внимание не принимаются. Некоторых авторы, по этой причине, используют для описания вышеназванных поражений термин «острые эрозии и язвы» [225]. В МКБ-Х острые эрозии и язвы также объединены в виду общности их
патогенетических механизмов.
Однако в большинстве отечественных и зарубежных публикаций всѐ же
чаще используется термин «стрессовые поражения» гастродуоденальной зоны
[114, 234, 346, 365, 544, 551], отражающий специфику патогенеза и важную роль
операционного (или какого-либо другого) стресса в развитии повреждения, поэтому далее мы будем использовать именно это определение.
Эрозии и язвы, возникающие в послеоперационном периоде, обычно рассматриваются вместе, исходя из того, что они имеют сходный механизм формирования и определяют риск серьѐзного осложнения - гастродуоденального кровотечения. Различия между ними определяются в основном степенью повреждения
слизистой оболочки. Таким образом, термин «стресс – зависимое поражение слизистой оболочки» (stress related mucosal damage - SRMD) включает континуум со-
58
стояний от поверхностных повреждений до стрессовых язв (фокальные глубокие
поражения слизистой оболочки) [522].
Стрессовые поражения гастродуоденальной зоны могут развиваться при
различных критических состояниях: у пострадавших с ожогами (язвы Курлинга),
травмами головы (язвы Кушинга), других частей тела, у лиц, перенесших обширные операции, при шоке, тяжелых соматических заболеваниях [49, 485]. При этом
критическое состояние, когда создаются условия для развития этих осложнений,
определяется как крайняя степень любой патологии, при которой требуется искусственное замещение или поддержание жизненно важных функций [174]. У
больных хирургического профиля стрессовые повреждения слизистой оболочки
желудка и двенадцатиперстной кишки возникают как минимум в 10% случаев
[114].
Послеоперационный период в сердечно – сосудистой хирургии имеет определѐнную специфику: само хирургическое вмешательство сопровождается нарушением ряда жизненно важных функций, которые требуют специальной терапии,
направленной на восстановление гомеостаза организма [1, 181]. Операции на
сердце вызывают также серьѐзные психологические реакции: высокий уровень
тревожности у данной категории больных сохраняется длительное время (до 1 года и более) [62], в то время как в общей хирургии тревога в послеоперационном
периоде снижается значительно по сравнению с показателями, которые были до
операции [405]. Кроме того, у кардиохирургических пациентов в последующем
часто развиваются депрессивные состояния [86]. Таким образом, данная категория больных переживает не только физический стресс (вызванный операционной
травмой и искусственным замещением жизненно важных функций), но и ментальный.
Имеются также определенные проблемы, касающиеся систематизации
стрессовых повреждений у кардиохирургических пациентов. Существующая
классификация [114] включает 4 группы острых изъязвлений гастродуоденальной
зоны в зависимости от патогенеза: психоэмоционально - стрессовые, первичнотрофические (в том числе ишемические), дистресс - изъязвления (в том числе по-
59
слеоперационные) и химические. При этом оказывается, что у пациентов, перенесших операцию на сердце, изъязвления слизистой оболочки верхнего отдела
желудочно – кишечного тракта можно отнести к любому из первых трех пунктов
классификации. Если к этому добавить также факторы, вызывающие повреждение
в дооперационном периоде (H. pylori, НПВП, нарушения микроциркуляции, психический стресс), то проблема патогенеза становится ещѐ более многогранной,
поскольку т.н. критические состояния могут не только вызывать развитие острых
стрессовых язв, но и способствовать обострению ранее существовавшей язвенной
болезни [49, 225].
Гастроинтестинальные осложнения после операций с применением экстракорпорального кровообращения, большую часть которых составляют кровотечения из острых эрозий и язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта [397],
развиваются в 0,4% – 3,6% случаев [206, 234, 346, 365, 390, 532, 544, 551], при
этом они возникают реже после операций на коронарных артериях (0,4%) и клапанах сердца (0,8% - 3,6%), чем после трансплантации сердца (6 - 21%) [292, 349,
350, 430, 552] и операций по поводу острого расслоения аневризмы аорты (9%)
[503]. Встречаемость собственно эрозий и язв гастродуоденальной зоны, диагностированных по развившемуся кровотечению, составляет 0,35% - 1,4% [228, 457,
492]. При этом самым частым источником кровотечения в таких случаях (82%)
является дуоденальная язва [397, 553].
Вместе с тем важно отметить, что частота развития стресс – зависимого повреждения слизистой оболочки с развитием эрозий и язв при критических состояниях намного больше, чем частота гастродуоденальных кровотечений, и составляет 75-100% [114, 226, 329], т.е. у большинства пациентов оно является бессимптомным и часто не диагностируемым [49, 332].
Факторами риска названных осложнений, по мнению ряда авторов, являются большая длительность искусственного кровообращения, наличие дисфункции
сердца, в том числе требующей применения внутриаортальной баллонной контрпульсации [278, 306, 348, 424, 503, 544], назначение антикоагулянтной терапии
[396], применение больших доз кардиотонических средств, обладающих вазокон-
60
стрикторным действием, наличие в анамнезе заболеваний желудочно – кишечного
тракта (в том числе эрозий и язв гастродуоденальной зоны) [238, 421, 452], более
старший возраст, неотложный характер операции, комбинированные операции на
клапанах и сосудах сердца [235, 365, 492], развитие гемодинамически значимых
нарушений ритма сердца в послеоперационном периоде [351]. Воздействие на
факторы риска и учет их влияния при выборе тактики лечения является одним из
важных способов снижения частоты эрозий и язв верхнего отдела желудочно –
кишечного тракта у кардиохирургических больных [234, 238].
Актуальность проблемы определяется прежде всего высокой летальностью
в случае развития гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном периоде [139, 346, 385, 391, 553]. При этом летальность от них в кардиохирургии составляет от 20 – 25,7% [237, 278, 346, 452] до 40 - 80% [238, 532, 544] и коррелирует с возрастом пациента (старше 75 лет), наличием почечной недостаточности,
ассоциированных церебральных поражений, инфекционных осложнений, длительностью искусственной вентиляции легких (более 7 суток) [503]. Другим аспектом, определяющим актуальность этого вопроса, является то, что частота гастроинтестинальных осложнений после сердечно – сосудистых операций продолжает расти. Это связывают с увеличением возраста и степени тяжести основного заболевания у пациентов, которым выполняется оперативное вмешательство [226,
278], расширением спектра патологии, которая ещѐ совсем недавно считалась неоперабельной [154]. Тем не менее, несмотря на большую значимость проблемы,
она ещѐ очень слабо изучена [114, 553].
Стресс – зависимые поражения слизистой гастродуоденальной зоны могут
наблюдаться в различные сроки после операции на сердце: с 1-го до 30-го дня, т.е.
в течение всего периода пребывания в стационаре после операции, а, возможно, и
позже [245, 421]. Максимальная частота их возникновения наблюдается на 7-й
день после выполненной сердечно – сосудистой операции [234, 544], хотя отдельные авторы отмечают увеличение частоты эрозий и язв гастродуоденальной зоны,
осложняющихся кровотечениями, на 20-й день после протезирования митрального клапана [229]. Наибольшие трудности в понимании патогенеза изъязвлений
61
слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки возникают при появлении их в
позднем послеоперационном периоде. Если одной из причин возникновения острых язв сразу после операции является сама операция как стресс – фактор, то в
позднем послеоперационном периоде на первый план выступают совершенно
другие причины язвообразования, т.е. факторы, обусловленные тяжестью основного и сопутствующего заболеваний и их осложнениями [214].
Интересно, что при прочих равных условиях, кровотечения из эрозий и язв
возникают чаще у пациентов, у которых операция была 3-й или 4-й в течение дня,
чем у тех, у кого она была 1-й или 2-й (все операции в течение дня выполняли
разные хирургические бригады). Эти различия нивелируются, если одновременно
используются два аппарата искусственного кровообращения, и у всех пациентов
операция выполняется 1-й или 2-й [392]. По-видимому, это стоит учитывать при
организации работы и обеспечении медицинским оборудованием кардиохирургических отделений.
Патофизиология стресс – зависимого повреждения слизистой гастродуоденальной зоны комплексная, и основными факторами, ответственными за развитие
эрозий и язв считаются снижение кровотока, ишемия слизистой оболочки, гипоперфузия, реперфузионное повреждение [153, 238, 329, 351, 494] и эндотоксемия
[347, 556] при разрешающем участии кислотно – пептического фактора [564]. Нарушения гемодинамики в раннем послеоперационном периоде являются следствием особенностей, специфичных для оперируемого порока сердца или магистральных сосудов, зависят от сократительной функции левого желудочка, а также
операционных осложнений [1, 26, 34, 92, 106]. Перфузия тканей кровью должна
удовлетворять потребности организма в ответ на нагрузки кардиохирургического
лечения (наркоз, премедикация, фоновая лекарственная терапия, искусственное
дыхание и кровообращение, гипотермия и др.) с учетом ограничений, которые налагают основное и сопутствующие заболевания (клапанные пороки, ишемическая
болезнь сердца, аритмии и др.), операционная травма и кровопотеря, и использовать благоприятные изменения гемодинамики, которые являются следствием медикаментозного и хирургического лечения [27]. Определенную роль в развитии
62
стрессовых эрозий и язв играет также ишемия слизистой, обусловленная атеросклеротическими изменениями стенки сосудов гастродуоденальной зоны [174].
В формировании стрессовых язв важное значение придается активации гипоталамуса, повышению выработки адренокортикотропина, кортикостероидов и
катехоламинов, усиливающих повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны через описанные ранее механизмы [49, 225, 226].
Кроме того, при хирургическом вмешательстве вследствие повреждения
тканей во время операции активируются клетки воспаления, такие как макрофаги,
нейтрофилы, эндотелиальные клетки и фибробласты, индуцирующие провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) [445, 453]. В результате возникают такие симптомы как лихорадка, тахикардия, лейкоцитоз, формирующие клиническое состояние, которое сопровождается эндотоксикозом [214] и носит название
синдрома системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) [453]. Избыточная продукция провоспалительных цитокинов вызывает компенсаторную реакцию, направленную на подавление иммунитета с выделением противовоспалительных цитокинов, которая называется синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensateory antiinflammatory response syndrome - CARS). Дисбаланс этих реакций способен вызывать повреждение тканей: при преобладании SIRS – через воспаление, CARS – через иммуносупрессию.
Как уже было отмечено выше, разрешающим фактором формирования
стрессового
повреждения
гастродуоденальной
зоны
является
кислотно-
пептическая активность желудочного сока. Имеются данные, что увеличение времени искусственного кровообращения ассоциировано со снижением рН и нарастанием ацидоза слизистой оболочки желудка, а, следовательно, риском еѐ повреждения [424].
Что касается клинической картины, то у пациентов со стрессовыми эрозиями и язвами она чаще всего атипичная, симптомы заболевания выражены слабо,
нередко первым проявлением поражения слизистой оболочки гастродуоденальной
зоны является кровотечение или перфорация [59, 234, 530]. Всѐ перечисленное
63
создает трудности диагностики и ряд проблем относительно выбора тактики лечения [238, 349]. Диагностическая сложность обусловлена также и тем, что манифестация этих осложнений может маскироваться послеоперационной аналгезией,
отсутствием контакта с пациентом ввиду медикаментозного изменения сознания
или необходимости пролонгированной искусственной вентиляции лѐгких [365,
494]. Вместе с тем ранняя диагностика стрессового поражения гастродуоденальной слизистой оболочки определяет более активную врачебную тактику и улучшает результаты лечения [365].
Остается нерешенной и проблема, касающаяся прогнозирования и профилактики стрессовых эрозий и язв [114, 226, 384], несмотря на большое число исследований, посвященных этому вопросу [260, 287]. Одним из способов профилактики и лечения этих изъязвлений, а также язвенных кровотечений, является
назначение кислотосупрессивной терапии. Названный метод основан на гипотезе,
что активность пепсина рН – зависима, формирование тромба и тромболизис определяются внутрипросветным рН [129, 354, 485]. В существующих исследованиях показано, что кислотоподавляющие режимы, которые стабильно увеличивают
показатель внутрижелудочного рН, способны предотвратить стресс – зависимое
повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, при этом рН более
4,0 может быть адекватным для профилактики, но не для поддержания тромбирования кровоточащего сосуда. У пациентов с риском рецидива язвенного кровотечения после гемостаза необходим постоянный контроль рН на уровне более 6,0
[329].
С целью предупреждения развития стрессовых язв у пациентов в кардиохирургических клиниках, а также у тяжело больных пациентов отделений интенсивной терапии применяются сукральфат и антациды перорально (через назогастральный зонд), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса внутривенно [278, 403, 485, 531]. Среди исследователей нет единого
мнения в отношении предпочтения того или иного препарата для профилактики.
Одни отдают предпочтение антагонистам Н2-гистаминовых рецепторов [114, 260,
290, 382, 535], указывая на то, что препараты этой группы более эффективно сни-
64
жают внутрижелудочный рН, чем сукральфат и антациды, обладают противовоспалительным действием, ингибируя активность эластазы нейтрофилов и IL-8.
Другие, наоборот, отмечают увеличение числа случаев нозокомиальных пневмоний при использовании лекарственных средств этой группы [384], снижение их
эффективности начиная со 2-х суток от начала применения ввиду формирования
толерантности, более выраженное изменение когнитивных функций психики, развитие делирия в послеоперационном периоде [522, 533, 540] и считают более целесообразным использование сукральфата и антацидов [264, 531].
Сравнительный анализ эффективности антагонистов рецепторов гистамина
Н2 и ингибиторов протонной помпы показал, что препараты обеих групп при
внутривенном введении способны увеличивать рН в желудке более 4,0, но только
ингибиторы протонной помпы – более 6,0, что имеет важное значение для эффективной профилактики рецидивов кровотечений из эрозий и язв после проведенного гемостаза [329]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что ингибиторы протонной помпы при продленном назначении внутривенно, а по данным
отдельных исследователей и перорально [403, 497], обеспечивают более предсказуемый и устойчивый контроль рН желудка, чем препараты других групп [354,
439, 445, 469, 526, 564]. К ним не развивается толерантность, они не вызывают
серьѐзных побочных эффектов [522].
Заслуживают внимания исследования, в которых сравниваются различные
дозовые режимы назначения ингибиторов протонной помпы. В отдельных работах было продемонстрировано, что назначение омепразола однократно 40мг в сутки увеличивает рН желудка более 6,0 также, как и однократное введение препарата в дозе 80 мг с последующей инфузией в дозе 8 мг в час, однако в первом случае эффект является устойчивым только в течение первых 12 часов. Стабильный
круглосуточный контроль рН желудка на уровне более 6,0 обеспечивает только
второй дозовый режим [414]. Следовательно, обоснованным является назначение
первого дозового режима для профилактики стрессовых язв (когда достаточно
контроля рН желудка на уровне более 4,0), а для профилактики рецидива кровотечения – второго дозового режима.
65
В последние годы наряду с омепразолом с целью профилактики стрессзависимого повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной
кишки, а также предотвращения кровотечения после эндоскопического гемостаза
обсуждается также применение парентеральных лекарственных форм эзомепразола [398, 408] и пантопразола [314]. При этом до настоящего времени убедительных внутриклассовых преимуществ применения какого-либо из перечисленных
парентеральных ингибиторов протонной помпы не отмечено [281].
Несмотря на значимую доказательную базу, полученную в последние годы
в отношении эффективного использования ингибиторов протонной помпы у пациентов в критических состояниях, разногласия относительно целесообразности
профилактики стрессовых язв до сих пор существуют. Это связано, прежде всего,
с различиями между группами пациентов в отдельных исследованиях, отсутствием единых критериев оценки эффективности используемых профилактических
мероприятий [260, 556]. Многими авторами оцениваются исключительно кровотечения, возникающие из стрессовых эрозий и язв [278, 533] в основном на основании данных ретроспективного анализа, а это существенно снижает доказательность исследований [556]. Различается также и время назначения антисекреторной терапии: во многих работах, посвященных вопросу профилактики язвообразования, отмечается, что она начинается в отделении интенсивной терапии уже в
послеоперационном периоде, а не до операции [540]. Несмотря на то, что существует ряд публикаций, в которых оспаривается необходимость использования кислотоподавляющих препаратов для предупреждения стрессовых язв вообще [264,
267, 287, 335, 492, 554, 566], большинство исследователей сходятся во мнении о
целесообразности проведения этих мероприятий [278, 332, 526, 533, 538, 553]. По
данным Darlong V. [531], профилактика стрессовых язв в отделениях интенсивной
терапии позволяет существенно снизить частоту гастродуоденальных эрозий и
язв, осложненных кровотечением. Обоснованность назначения ингибиторов протонной помпы с этой целью подтверждается и данными фармакоэкономического
анализа [341, 403, 549].
66
В качестве профилактических мероприятий некоторыми авторами предлагается также воздействие на защитные свойства слизистой оболочки, а именно назначение антиоксидантов, витаминов и минералов до планируемой операции [226,
332]. Однако в настоящее время нет исследований, убедительно доказывающих
эффективность данных мероприятий в отношении снижения частоты стрессовых
поражений гастродуоденальной зоны.
Ещѐ одним направлением профилактики послеоперационного поражения
слизистой гастродуоденальной зоны является воздействие на факторы риска, а
также механизмы, вызывающие еѐ повреждение до операции.
Существуют публикации, в которых показано, что назначение ацетилсалициловой кислоты до операции на сердце с целью патогенетического лечения атеросклероза коронарных артерий не увеличивает частоту послеоперационных кровотечений из эрозий и язв гастродуоденальной зоны, а также смертность у пациентов, которым было выполнено аортокоронарное шунтирование [105, 316]. Вместе с тем, если этот препарат назначается после операции, и особенно вместе с антикоагулянотами, риск кровотечений из верхней части желудочно – кишечного
тракта существенно увеличивается [313].
Патогенез как острой стрессовой ульцерации, так и H. pylori – ассоциированных поражений верхнего отдела желудочно – кишечного тракта предполагает
частично совпадающие механизмы патогенетического влияния. Этот микроорганизм может усиливать стрессовые повреждения и определять их выраженность, а
также моделирует системный ответ на стресс у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии [486]. В отдельных исследованиях показано, что приблизительно у половины пациентов, инфицированных H. pylori, в раннем послеоперационном периоде происходит эрадикация инфекта вследствие антибактериальной терапии, проводимой с целью профилактики инфекционных осложнений
[377, 501, 534]. По мнению некоторых авторов, наличие инфекции H. pylori не
влияет на частоту послеоперационных кровотечений у лиц, перенесших операцию
на сердце [427].
67
Вместе с тем существуют данные, что у пациентов после протезирования
клапанов сердца, получающих антикоагулянты и инфицированных H. pylori, в
различные сроки после оперативного вмешательства в 21,4% случаев развиваются
кровотечения из верхнего отдела желудочно – кишечного тракта и не выявляется
ни одного случая кровотечений у субъектов, не инфицированных H. pylori [421].
Этот показатель намного ниже в общей популяции пациентов, перенесших подобную операцию, и составляет 2,9%-4,4% случаев [251]. Результаты проведенных исследований обосновывают целесообразность предоперационной эрадикации инфекта у лиц, которым планируется лечение антикоагулянтами после протезирования клапанов сердца.
Точка зрения о том, что наличие инфекции H. pylori потенцирует развитие
стрессовых язв у пациентов в отделении интенсивной терапии [471, 523], а еѐ эрадикация уменьшает частоту и отодвигает сроки возникновения кровотечений
[377, 534] поддерживается и другими авторами.
Таким образом, всѐ перечисленное характеризует возможности влияния на
контролируемые факторы риска стрессового повреждения слизистой гастродуоденальной зоны. Что касается перечисленных ранее неконтролируемых факторов
риска (возраст, тяжесть основного и сопутствующего заболеваний и др.), то они
используются в основном для прогнозирования течения заболевания, реализуя известный постулат: «Предупрежденный вооружѐн».
В случае развившегося кровотечения из стрессовых язв, по мнению большинства исследователей [176, 220], оптимальной терапией первой линии, а также
самыми эффективными в отношении прогноза для жизни, являются эндоскопические методы гемостаза (инъекции эпинефрина, адреналина; термо- и электрокоагуляция; эндоскопическое латексное лигирование, аргоноплазменная коагуляция
и др.) [17, 97, 243, 284, 320, 495, 512, 533]. Рецидивы кровотечения после эндоскопического гемостаза наступают только в 5-20% случаев [13, 202]. В случае отсутствия эффекта от проводимых мероприятий применяются хирургическое вмешательство или артериальная ангиографическая эмболизация [48, 82, 133, 254,
68
280]. Одновременно проводится комплексная консервативная гемостатическая терапия [105, 114, 141, 154, 210].
Ингибиторы протонной помпы в соответствующем дозовом режиме, который приведен выше, назначаются с целью профилактики рецидива кровотечения
после эндоскопического гемостаза, а также при наличии видимого сосуда или
фиксированного тромба [17, 167, 354, 385, 533]. Положительное их влияние в отношении предотвращения кислотного переваривания тромба и рецидива кровотечения, а также преимущества препаратов этой группы по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, признаются и в других публикациях [270, 284].
Вместе с тем до настоящего времени не разработаны методы оценки эффективности ингибирования кислотности желудка, не определены стандартные методы оценки внутрижелудочной рН, которые могут быть достаточно простыми технически, чтобы иметь возможность реализации в условиях отделения интенсивной терапии.
Таким образом, в послеоперационном периоде в кардиохирургии также существует большое количество проблем, касающихся эрозий и язв гастродуоденальной зоны, которые в настоящее время далеки от разрешения и требуют проведения дальнейших исследований.
Подводя итог всему сказанному, следует признать, что язвы и эрозии гастродуоденальной зоны, возникающие до или после операции на сердце, - это неспецифический феномен, который может быть общим финалом целого ряда различных патологических путей [310, 412], «не болезнь, а только симптом» [417,
521]. Его следует рассматривать как полиэтиологическое (многофакторное) и полипатогенетическое (гетерогенное) заболевание [225]. Этиологические и патогенетические механизмы при этом смыкаются и разделить их не всегда возможно. В
основе очень похожих по клиническим проявлениям вариантов течения язвенной
болезни могут лежать различные механизмы, которые необходимо выявить и с
учетом этого дифференцированно назначить лечение каждому конкретному больному [201].
69
Настоящее диссертационное исследование посвящено вопросам изучения
вклада отдельных факторов в патогенез эрозий и язв верхнего отдела желудочно –
кишечного тракта у кардиохирургических пациентов, разработке способов их
дифференцированного лечения, а также оценке факторов риска гастродуоденальных осложнений в послеоперационном периоде и формированию их профилактики. Результатом исследования является систематизация полученных данных и
создание алгоритма комплексной диагностики и лечения эрозивно – язвенных изменений гастродуоденальной зоны у пациентов, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения.
70
ГЛАВА II
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ
БОЛЬНЫХ
2.1. Дизайн исследования.
В исследование было включено в общей сложности 716 пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения, и 20 пациентов общехирургического профиля дополнительной группы с гастродуоденальными кровотечениями. Согласно дизайна исследования, I этап включал обследование 559 пациентов, II этап - 157 кардиохирургических пациентов (115 человек было включено
в основную группу, 42 в группу сравнения) и 20 человек, составивших дополнительную группу сравнения.
I этап. Одномоментное срезовое исследование.
Место выполнения исследования - «Областная клиническая больница» г.
Омска, отделение кардиохирургии.
Задачи исследования: оценить эпидемиологические показатели, касающиеся
эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны (частота эрозий и язв до
операции, факторы риска развития осложнений, частота гастродуоденальных осложнений в послеоперационном периоде и летальность от них) у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, а также эффективность
различных способов профилактики кровотечений и перфораций.
Критерии включения (n=559):
-возраст 16 лет и старше;
71
-оперативное лечение в условиях искусственного кровообращения;
-операция проводилась в течение периода времени, определенного для эпидемиологического исследования (три года).
Критерии исключения:
- возраст менее 16 лет;
- оперативное вмешательство на работающем сердце без использования искусственного кровообращения;
- оперативное вмешательство на сердце выполнено вне периода времени
2003-2005 гг.
Методы исследования:
1). Эпидемиологические (заболеваемость, летальность).
2). Клинические.
 Обследование пациентов с оценкой клинических проявлений заболевания и
значимости предполагаемых факторов риска (возраст, пол, характер основного заболевания, выраженность недостаточности кровообращения, размеры и толщина стенок левого желудочка, применение до и после операции
нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, антиагрегантов, глюкокортикостероидов, наличие до операции эрозий или язв
верхнего отдела желудочно - кишечного тракта, сопутствующих соматических заболеваний с функциональной недостаточностью 2-й степени и более,
сахарного диабета, длительность искусственной вентиляции легких, искусственного кровообращения, времени окклюзии аорты, применение в послеоперационном периоде кардиотонических средств).
 Сравнение клинической эффективности различных способов медикаментозной профилактики гастродуоденальных кровотечений и перфораций, используемых в Омском кардиохирургическом центре: парентеральное введение холинолитических средств (3 дня), парентеральное введение Н2гистаминоблокаторов
(3дня),
парентеральное
введение
Н2-
гистаминоблокаторов (3дня) с последующим пероральным приемом ингибиторов протонной помпы (3 недели), парентеральное введение ингибито-
72
ров протонной помпы (3 дня), парентеральное введение ингибиторов протонной помпы (3 дня) с последующим пероральным приемом препаратов
этой группы (3 недели).
3). Инструментальные: фиброэзофагогастродуоденоскопия (характеристика
состояния слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта,
двигательной и секреторной функции, наличие эрозий и язв, других патологических изменений), электрокардиография, эхокардиография.
4). Статистические – оценка достоверности полученных результатов, создание математической модели для прогнозирования риска гастродуоденальных осложнений.
5). Фармакоэкономические – расчет затратной эффективности применения
различных способов профилактики гастродуоденальных осложнений.
II этап. Когортное исследование «случай-контроль».
Место выполнения исследования - «Областная клиническая больница» г.
Омска, отделение кардиохирургии.
Задачи исследования: оценить вклад отдельных факторов риска в патогенез
формирования эрозий и язв у кардиохирургических пациентов (Helicobacter pylori,
применение нестероидных противовоспалительных препаратов, средств влияющих на гемостаз, физического и ментального стресса, гипоксии, обусловленной
основным заболеванием и экстракорпоральным кровообращением); изучить возможности ранней диагностики деструкции слизистой оболочки с использованием
методики динамической оценки плазменного уровня пепсиногенов; оптимизировать дозовый режим назначения антисекреторных препаратов в послеоперационном периоде с учѐтом данных суточной рН-метрии; создать алгоритм ведения
данной категории пациентов, включающий дооперационную оценку риска осложнений, исследование состояния верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
и дифференцированное лечение выявленных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, разработать способы профилактики и лечения стресс - зависимого поражения гастродуоденальной зоны.
Критерии включения основной группы и группы сравнения (n=157):
73
- возраст 16 лет и старше;
- оперативное лечение в условиях искусственного кровообращения;
- проведение дополнительных методов обследования (клинических, психологических, биохимических, лабораторных, инструментальных, морфологических) для решения поставленных задач;
- наличие язв или эрозий гастродуоденальной зоны до операции на сердце
(группа 1, n=115) или их отсутствие (группа 2, n=42).
Критерии исключения основной группы и группы сравнения:
- возраст менее 16 лет;
- оперативное вмешательство на работающем сердце без использования искусственного кровообращения;
- отсутствие возможности в полном объеме провести дополнительные методы обследования (клинические, психологические, биохимические, лабораторные,
инструментальные, морфологические) для решения поставленных задач.
Критерии включения дополнительной группы сравнения (n=20):
- наличие желудочно – кишечного кровотечения, подтвержденного данными
фиброгастродуоденоскопии;
- возраст 16 лет и старше.
Критерии исключения дополнительной группы сравнения (n=20):
- кишечное кровотечение с локализацией вне гастродуоденальной зоны;
- возраст менее 16 лет.
Методы исследования:
1). Клинические – совпадают с описанием, изложенным ранее для первого
этапа исследования.
2). Инструментальные: фиброэзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка (три фрагмента), проведением уреазного теста; суточная полуколичественная рН-метрия желудочного содержимого в раннем послеоперационном периоде и одномоментная рН-метрия желудочного содержимого на 7-10 день после операции; электрокардиография; эхокардиография.
74
3). Морфологические: определение морфологических характеристик состояния слизистой оболочки желудка (активность, воспаление, выявление атрофии, метаплазии, наличие Helicobacter pylori и степень колонизации) с применением световой микроскопии.
4). Психологические: оценка типа отношения пациента к заболеванию на
основании опросника ЛОБИ и невротических реакций по шкалам тревоги, невротической депрессии, астении, истерического типа реагирования, обсессивно - фобических и вегетативных нарушений с использованием опросника К.К. Яхина и
Д.М. Менделевича.
5). Биохимические: определение плазменных уровней пепсиногенов 1 и 2, а
также их соотношения до и после операции на сердце, уровня кортизола (базального и после премедикации перед оперативным вмешательством).
6). Лабораторные: исследование коагуляционного гемостаза у пациентов на
этапе подготовки к операции на сердце;
7). Фармакоэкономические - расчет затратной эффективности использования висмута трикалия дицитрата в лечении эрозий и язв гастродуоденальной зоны
на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству.
8). Статистические: оценка достоверности полученных результатов, создание математической модели для прогнозирования риска гастродуоденальных осложнений.
2.2 Методы исследования.
Пациентам на этапе подготовки к операции в условиях искусственного кровообращения проводился клинический осмотр, а также следующие стандартные
дополнительные обследования: развернутый анализ крови, общий анализ мочи,
биохимический анализ крови (глюкоза, общий белок, аланиновая и аспарагиновая
аминотрансферазы, общий и прямой билирубин, креатинин, мочевина, калий, натрий), липидный спектр крови (или определение в плазме уровня холестерина и
триглицеридов у пациентов без признаков атеросклероза), коагулограмма, исследование на наличие маркеров вирусного гепатита В и С, реакция Вассермана,
75
электрокардиография, эхокардиография, холтеровское мониторирование ЭКГ,
рентгенография органов грудной клетки, дуплексное сканирование ветвей дуги
аорты (при наличии их гемодинамически значимых сужений – транскраниальная
допплерография, мультиспиральная компьютерная томография головного мозга),
фиброэзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Для исключения очаговой инфекции перед плановыми хирургическими вмешательствами пациенты осматривались отоларингологом, стоматологом, урологом (мужчины старше 50 лет), гинекологом (женщины). Коронарография выполнялась при наличии ишемической болезни сердца, а также пациентам
старше 50 лет, которым предстояла операция в условиях искусственного кровообращения по поводу другого заболевания (для исключения сопутствующего гемодинамически значимого сужения коронарных артерий).
В рамках настоящего исследования также было проведено дополнительное
обследование пациентов с использованием психологических, морфологических
методов, определение рН желудочного содержимого в различные сроки после
операции, исследование плазменного уровня кортизола, динамики пепсиногенемии, статистическая обработка данных исследования.
2.2.1 Клиническая диагностика.
Клиническая
диагностика
заболеваний
верхнего
отдела
желудочно-
кишечного тракта базировалась на анализе жалоб и их детализации (абдоминальная боль, изжога, отрыжка, тошнота, рвота, вздутие и урчание в животе и др.),
тщательном сборе анамнеза заболевания, объективном осмотре пациента с проведением детального обследования органов пищеварения для выявления сопутствующей патологии. Затем проводился анализ выявленных клинических синдромов и их нозологической принадлежности. После клинической оценки больным
проводились лабораторные и инструментальные обследования.
2.2.2. Эндоскопическая оценка состояния верхнего отдела желудочнокишечного тракта у обследуемых пациентов.
Фиброэзофагогастродуоденоскопия осуществлялась врачами отделения эндоскопии БУЗОО «Областная клиническая больница» и БУЗОО «Клинический
76
диагностический центр» гастроинтестинальным видеоэндоскопом «Olympus»
EVIS EXERA II GIF-H180, эзофагогастродуоденоскопами GIF-E3, GIF-40. При
эндоскопическом осмотре оценивались тонус и перистальтика пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, характер содержимого в просвете, состояние слизистой оболочки (еѐ цвет, наличие отѐчности, характер складок, выраженность
сосудистого рисунка, наличие слизи). В случае выявления эрозий или язв (рисунок 1) было отмечено их количество, локализация, макроскопические особенности (острые или хронические, признаки эпителизации, наложение фибрина, гематина, наличие крови).
Рисунок 1. Язва кардиального отдела желудка.
Фиброэзофагогастродуоденоскопия также проводилась с целью исключения
органических заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (новообразования, дивертикулы и др.) (рисунок 2).
77
Рисунок 2. Полип желудка.
Во время эндоскопического исследования с помощью биопсийных щипцов
производился забор фрагментов слизистой оболочки желудка (2 фрагмента из тела и 1 из антрального отдела), которые фиксировались в 10% растворе формальдегида после выполнения уреазного экспресс - теста на наличие H. pylori.
2.2.3. Уреазный экспресс-тест для выявления наличия Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка.
В исследовании использовалась тест-система ХЕЛПИЛ производства ООО
«Ассоциация Медицины и Аналитики» (Россия) для быстрой диагностики инфекции H. pylori по уреазной активности биоптата. Тест представлял собой прямоугольную подложку с закрепленным на ней индикаторным диском диаметром 6
мм, герметично защищенным пленкой (рисунок 3).
С помощью чистого и сухого пинцета биоптат помещался на поверхность
индикаторного диска на 3 минуты. Оценивался цвет и размер появившегося пятна. Появление синего пятна свидетельствовало о наличии уреазной активности
биоптата. При этом учитывался принцип «чем выше уреазная активность, тем быстрее появляется пятно и имеет больший размер». Результат считался отрицательным, если изменение цвета индикатора не происходило через 3 минуты или
отмечалось после 3 минут.
78
Рисунок 3. Тест-система ХЕЛПИЛ для экспресс - диагностики Helicobacter
pylori.
2.2.4. Морфологическое исследование слизистой оболочки тела и антрального отделов желудка.
Фрагменты слизистой оболочки желудка, взятые у пациентов во время фиброэзофагогастродуоденоскопии, фиксировались в 10% растворе формальдегида в
течение 24 часов. Гистологическая проводка материала выполнялась в автоматическом гистопроцессоре STP-120, фирмы Carl Zeiss. С блоков изготавливались
парафиновые срезы толщиной 7-8 мкм. и окрашивались гематоксилином и эозином по общепринятой методике. Для выявления и оценки степени колонизации
Helicobacter Pylori применялась окраска азур - эозином по методу Романовского.
Просмотр гистологических препаратов проводился на светооптическом
микроскопе Primostar фирмы Carl zeiss при 50, 100 и 400-кратном увеличении
(окуляр х1, объективы х5, х10, х40) врачами патологоанатомического отделения
БУЗОО «Областная клиническая больница» и БУЗОО «Клинический диагностический центр». Микрофотографирование выполнялось на светооптическом микроскопе Axioscop 40, фирмы Carl Zeiss.
При проведении гистологического исследования оценивалась микроструктура слизистой оболочки желудка, наличие и клеточный состав лейкоцитов, атрофии, метаплазии, а также присутствие Helicobacter pylori и степень обсемененности слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка этим микроорганиз-
79
мом в соответствии с модифицированной Сиднейской системой классификации
хронического гастрита (Хьюстонский пересмотр) [122, 353].

Обсемененность H. pylori. Обнаружение микроорганизма хотя бы в
одном из биоптатов расценивалось как «ассоциированный с H. pylori гастрит».

Инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами (основной показатель
активности хронического гастрита), которые могут инфильтрировать собственную пластинку, эпителий, заполнять просветы желез, образуя так называемые
ямочные абсцессы. Активность может быть обусловлена также Т-лимфоцитами и
другими эффекторными клетками, участвующим в повреждении ткани и разрушении желез. Лейкоцитарная инфильтрация обычно коррелирует с обсемененностью H. pylori.

Хроническое воспаление. В норме слизистая оболочка желудка со-
держит не более 2-5 лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов в поле
зрения (объектив х40) или 2-3 мононуклеара в одном валике. Наличие в поле зрения большего числа клеток или даже 1-2 плазмоцитов свидетельствует о хроническом воспалении.

Атрофия. В норме в поле зрения большого увеличения видно 3-4 по-
перечно срезанные железы, если их меньше, можно диагностировать атрофию.
Трудности диагностики этого показателя обусловлены тем, что при воспалительной инфильтрации собственной пластинки инфильтрат раздвигает железы и тем
имитирует атрофию. Слизистая оболочка также может выглядеть истонченной за
счет тангенгенциальности среза.

Кишечная метаплазия с указанием ее качественных (полная или не-
полная) и количественных характеристик.
80
Рисунок 4. Визуально - аналоговая шкала морфологической диагностики
хронического гастрита.
При морфологической оценке перечисленных показателей использовалась
полуколичественная визуально-аналоговая шкала (рисунок 4) [285]. Дополнительно отмечались при описании биоптатов повреждения поверхностного эпителия, потеря муцина, наличие лимфатических узелков (фолликулов), фовеолярной
гиперплазии, пилорической или ацинарной метаплазии, а также гиперплазии эндокринных клеток.
2.2.5. Исследование рН желудочного содержимого полуколичественным
визуально - аналоговым методом.
Учитывая специфику и тяжесть контингента больных, включенных в исследование, мы предложили максимально простой способ оценки рН желудочного
содержимого с применением индикаторных полосок по аналоговой методике изменения цвета индикатора и сопоставления полученных результатов с контроль-
81
ной шкалой, что позволяло получить данные в отношении суммарной рН желудочного содержимого в диапазоне от 1,0 до 9,0 с точностью 1,0 (рисунок 5). Определение pH желудочного содержимого, которое эвакуировалось через назогастральный зонд, проводилось в течение 26 часов с момента первого введения 40
мг омепразола внутривенно каждые 3 часа, начиная с первого часа послеоперационного периода (7 измерений) (рисунок 6).
Рисунок 5. Визуально - аналоговая шкала оценки рН желудочного содержимого.
Рисунок 6. Индивидуальный тест для исследования рН желудочного содержимого.
82
При выполнении контрольной ФГДС у части пациентов на 7-10 день после
операции, одновременно проводилось однократное определение рН желудочного
содержимого на фоне приема омепразола внутрь (период с момента последнего
приема препарата до определения рН составлял 12-14 часов).
Представленная методика была разработана нами в результате анализа
имеющихся способов оценки рН желудочного содержимого, которые созданы
различными авторами.
Исторически наиболее ранними способами оценки кислотности желудочного содержимого являлись аспирационно - титрационные (так называемые методики с использованием толстого и тонкого зондов) [81]. Вышеназванные способы
основаны на определении концентрации соляной кислоты в единице объема аспирированного желудочного содержимого одномоментно (использование «толстого
зонда») или фракционно натощак и после пробного завтрака («тонким зондом»).
Недостатком этих методов оценки кислотообразования в желудке является то, что
они не могут быть использованы в условиях интенсивной терапии послеоперационного периода кардиохирургических вмешательств, поскольку желудочное содержимого поступает через назогастральный зонд самостоятельно в малом объеме, категорически исключаются любые способы стимуляции желудочной секреции, процесс диагностики является длительными (необходимо титрование раствора для определения концентрации соляной кислоты).
Вторым известным методом определения кислотной продукции является
окрашивание стенки желудка при помощи орошения ее специальным красителем
конго красным через канал эндоскопа при проведении гастроскопии. Метод изначально был разработан для интраоперационной оценки эффективности ваготомии
[511], позднее стал применяться в хромоэндоскопии [547] для выявления зон желудка с пониженным и повышенным кислотообразованием. Названный способ
определения рН, с нашей точки зрения, теоретически возможно использовать в
раннем послеоперационном периоде операции на сердце только при наличии показаний к неотложной фиброэзофагогастродуоденоскопии (однако при этом очевидным является приоритетное решение других задач), он дает приблизительные
83
результаты (красное окрашивание при рН более 5,0 и синее при рН менее 3,0), не
применим для оценки рН в течение суток.
Электрометрические методы измерения кислотности непосредственно в желудочно - кишечном тракте (внутрижелудочная рН - метрия) [113] имеют ряд
преимуществ: это наиболее точные, информативные и физиологические методы,
которые позволяют с помощью специальных приборов – ацидогастрометров, оснащенных рН - зондами с несколькими датчиками рН, измерять кислотность одновременно в разных зонах желудочно - кишечного тракта в течение длительного
времени (до 24 часов и более). Однако они также не лишены недостатков: рН зонд, помещенный в желудок пациента, создает дополнительное препятствие воздушному потоку, особенно в условиях искусственной вентиляции легких, при наличии сердечной недостаточности (которое обычно не является значимым для
большинства больных вне отделения интенсивной терапии); стеклянный рН - зонд
является хрупким, может быть поврежден при необходимости экстренной интубации или проведении реанимационных мероприятий; калибровка и обработка
зондов является трудоемким процессом, требует затрат времени, специальной
подготовки персонала; наконец, недостатком также является отсутствие возможности измерения общего объема кислотопродукции желудка или среднего значения рН желудочного содержимого.
Очевидно, что перечисленные способы оценки кислотной продукции предназначены для решения задач терапевтической гастроэнтерологии, а именно определения функционального состояния секреторной функции желудка (снижение
кислотности при атрофии слизистой оболочки, либо ее увеличение при кислотоассоциированных заболеваниях), а также оценки эффективности антисекреторных
медикаментов. В условиях интенсивной терапии кардиохирургических пациентов
задачи исследования принципиально изменяются: кислотно - пептическая активность желудочного сока является разрешающим фактором агрессии в отношении
ишемизированной слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, определяет
формирование стрессовых эрозий и язв и желудочных кровотечений у данной категории пациентов. При этом, как было отмечено ранее [332, 522], формирование
84
деструкции слизистой оболочки у больных, нуждающихся в проведении интенсивной терапии, происходит при суммарном значении внутрижелудочной рН 4,0
и менее, а для кислотного «переваривания» тромба достаточно рН ниже 6,0. Соответственно, для решения поставленной задачи необходим простой метод, позволяющий в кратчайшие сроки получить информацию о суммарном значении рН
с двумя основными точками отсчета: «рН более 4,0» для профилактики повреждения слизистой оболочки и «рН более 6,0» для лечения желудочного кровотечения либо профилактики кровотечений у неотложных пациентов, когда отсутствуют предварительные данные о состоянии слизистой оболочки до операции.
Предложенный нами метод оценки кислотности заключается в том, что желудочное содержимое, поступающее у пациента через назогастральный зонд (который установлен с целью профилактики аспирации желудочного содержимого и
ранней диагностики гастродуоденальных кровотечений), в любой момент времени
в течение суток (в нашем исследовании каждые 3 часа) наносится на индикаторную полоску «ликонт 1,0-12,0 для оценки рН водных и биологических растворов», результат оценивается через 15-30 сек по изменению еѐ цвета и сопоставлению с аналоговой шкалой. Состав индикаторов теста подобран таким образом,
что позволяет исследовать рН в диапазоне от 1,0 до 12,0 с шагом 1,0, т.е. полностью включает диапазон возможных значений рН желудочного содержимого и
дает возможность выявить обозначенные точки «рН более 4,0» и «рН более 6,0»,
а также оценить эффективность проводимых мероприятий непосредственно у постели больного. Кроме того, что метод является быстрым, он не требует специальной подготовки персонала, дорогостоящего оборудования (стоимость 1 индикатора у производителя НПФ «Винар» (Россия) на период 01.01.2012 составляет
95 копеек), не создает дополнительное сопротивление воздушному потоку при
дыхании пациента.
2.2.6. Методы определения в плазме крови биохимических субстанций.
2.2.6.1. Определение в плазме пенсиногенов I, II и их соотношения.
85
На этапе подготовки к операции на сердце у пациентов II этапа исследования с наличием эрозий/или язв гастродуоденальной зоны, выявленных при эндоскопическом исследовании верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, проводилось исследование пепсиногенемии до и после хирургического вмешательства.
Дополнительную группу сравнения составили больные с кровотечениями из эрозий или язв гастродуоденальной зоны, не являющиеся кардиохирургическими пациентами.
Одновременно проводился забор венозной крови для определения в плазме
крови уровней пепсиногена I и пепсиногена II, а также соотношения пепсиноген I
/ пепсиноген II методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов производства «Вектор-Бест» (Россия). Количественная оценка полученных данных проводилась с учетом рекомендаций, предлагаемых производителем вышеуказанных наборов для ИФА - диагностики [425, 541].
Нормальным считался уровень PG1 30-130 мкг/л, PG2 4-22 мкг/л, PG1/PG2 3-20.
Снижение перечисленных показателей указывало на наличие атрофии, увеличение – на активность воспаления. При этом учитывалось, что PG1 характеризует в
большей степени состояние слизистой оболочки тела желудка, PG2 – антрального
отдела желудка и двенадцатиперстной кишки.
Повторное определение в плазме крови уровней PG1, PG2 и их отношения
выполнялась на 7-10 день после операции в день проведения контрольной фиброгастродуоденоскопии.
У лиц дополнительной группы сравнения забор крови для исследования
производился при диагностике острого желудочного кровотечения в первый день
(одновременно с началом лечения).
Определение в плазме крови уровней PG1, PG2 проводилось способом
«сэндвич-вариант» твердофазного иммуноферментного анализа. В лунки планшета с иммобилизованными антителами к PG1 (PG2) вносили исследуемый образец
сыворотки и конъюгат антител, меченных пероксидазой. В течение инкубации антиген из сыворотки связывался с антителами на поверхности лунки. Затем отмывали несвязавшийся конъюгат и проявляли активность фермента, связанного с по-
86
верхностью лунки, добавлением хромоген - субстратной смеси. После добавления
стоп - реагента измеряли оптическую плотность растворов в лунках при основной
длине волны 450 нм и длине волны сравнения 620-650 нм (спектрофотометр Labsystems Multiskan RS производства Analytica Ltd, Германия). Интенсивность окрашивания была пропорциональна концентрации антигена в образце. После измерения величины оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочного графика рассчитывали концентрацию PG1 и PG2 в исследуемых образцах, затем вычисляли отношение PG1/PG2.
2.2.6.2. Определение в плазме крови кортизола.
Исследование уровня кортизола у кардиохирургических пациентов проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа наборами «СтероидИФА - кортизол» производства «Алкор Био» (Россия). Физиологическим значением кортизола считался показатель 150-660 нмоль/л.
Проведение иммуноферментного анализа сэндвич - методом было стандартным, основные его этапы совпадали с методикой, изложенной выше для PG1
и PG2: инкубация сыворотки с конъюгатом антител, промывание, добавление
стоп - реагента, индикатора, измерение оптической плотности на спектрофотометре с последующим проведением расчетов концентрации кортизола.
2.2.7. Методы исследования коагуляционного гемостаза.
Коагуляционное звено гемостаза оценивалось общепринятыми в гемостазиологии методами (активированное частичное тромбопластиновое время
(АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое отношение (ПТО), международное нормализованное отношение (МНО), концентрация фибриногена
(Фг)), фибринолитическая активность – по XIIа – зависимому фибринолизу. Маркерами активации системы гемостаза служили растворимые фибринмономерные
комплексы (РФМК). Основные коагуляционные тесты определялись на анализаторах системы гемостаза SA-50 И SA-560 (Япония). Показатели АЧТВ и концентрация фибриногена исследовались с использованием наборов фирмы Siemens
87
(Германия). Для определения ПТИ, XIIa-зависимого фибринолиза и РФМК применялись реагенты производства компании «Технология стандарт» (Россия).
2.2.8 Методы психологического обследования пациентов.
2.2.8.1. Личностный опросник Бехтеревского института (ЛОБИ) [112].
Применяется для оценки типов психического реагирования на соматические
заболевания. Позволяет оценить соматопсихический компонент заболевания у
кардиохирургических пациентов и прогрессирование психологических нарушений при выявлении типов отношения к болезни, характеризующихся наличием
психической дезадаптации (тревожный, астенический, ипохондрический, обсессивно - фобический, паранойяльный, эгоцентрический, меланхолический, апатический, сенситивный, эйфорический).
С помощью ЛОБИ могут быть диагностированы следующие типы отношений:
1. Гармоничный (Г). Трезвая оценка своего состояния без склонности преувеличивать его тяжесть, без оснований видеть все в мрачном свете, но и без недооценки тяжести болезни. Стремление во всем активно содействовать успеху лечения. Нежелание обременять других тяготами ухода за собой. В случае неблагоприятного прогноза в смысле инвалидизации – переключение интересов на те области жизни, которые останутся доступными больному. При неблагоприятном
прогнозе - сосредоточение внимания, забот, интересов на судьбе близких, своего
дела.
2. Тревожный (Т). Постоянное беспокойство и мнительность в отношении
неблагоприятного течения болезни, возможных осложнений, неэффективности и
опасности лечения. Поиск новых способов лечения, жажда дополнительной информации о болезни, вероятных осложнениях, методах лечения, непрерывный
поиск «авторитетов». В отличие от ипохондрии, более интересуют объективные
данные о болезни (результат анализов, заключения специалистов), чем собственные ощущения. Поэтому предпочитают больше слушать высказывания других,
чем предъявлять свои жалобы. Настроение тревожное.
88
3. Ипохондрический (И). Сосредоточение на субъективных болезненных и
иных неприятных ощущениях. Стремление постоянно рассказывать о них окружающим. Преувеличение действительных и выискивание несуществующих болезней и страданий. Преувеличение побочного действия лекарств. Сочетание желания лечиться и неверия в успех, требований тщательного обследования и боязни вреда и болезненности процедур.
4. Меланхолический (М). Удрученность болезнью, неверие в выздоровление, в возможное улучшение, в эффект лечения. Активные депрессивные высказывания вплоть до суицидальных мыслей. Пессимистический взгляд на все вокруг. Неверие в успех лечения даже при благоприятных объективных данных.
5. Апатический (А). Полное безразличие к своей судьбе, к исходу болезни, к
результатам лечения. Пассивное подчинение процедурам и лечению при настойчивом побуждении со стороны. Утрата интереса ко всему, что ранее волновало.
6. Неврастенический (Н). Поведение по типу «раздражительной слабости».
Вспышки раздражения, особенно при болях, неприятных ощущениях, неудачах
лечения, неблагоприятных данных обследования. Раздражение нередко изливается на первого попавшегося и завершается раскаянием и слезами. Непереносимость болевых ощущений. Нетерпеливость. Неспособность ждать облегчения. В
последующем – раскаяние за беспокойство и несдержанность.
7. Обсессивно - фобический (О). Тревожная мнительность, которая касается
не реальных, а маловероятных осложнений болезни, неудач лечения, а также возможных (но малообоснованных) неудач в жизни, работе, семейной ситуации, связанной с болезнью. Воображаемые опасности волнуют более, чем реальные. Защитой от тревоги становятся приметы и ритуалы.
8. Сенситивный (С). Чрезмерная озабоченность возможным неблагоприятным впечатлением, которое могут произвести на окружающих сведения о болезни. Опасения, что окружающие станут избегать, считать неполноценным, пренебрежительно или с опаской относиться, распускать сплетни или неблагоприятные
сведения о причине и природе болезни. Боязнь стать обузой для близких из-за болезни и неблагожелательного отношения с их стороны в связи с этим.
89
9. Эгоцентрический (Я). «Уход в болезнь». Выставление напоказ близким и
окружающим своих страданий и переживаний с целью полностью завладеть их
вниманием. Требование исключительной заботы – все должны забыть и бросить
всѐ и заботиться только о больном. Разговоры окружающих быстро переводятся
«на себя». В других людях, также требующих внимания и заботы, видят только
«конкурентов» и относятся к ним неприязненно. Постоянное желание показать
свое особое положение, свою исключительность в отношении болезни.
10. Эйфорический (Ф). Необоснованно повышенное настроение, нередко
наигранное. Пренебрежение, легкомысленное отношение к болезни и лечению.
Надежда на то, что «само все обойдется». Желание получать от жизни все, несмотря на болезнь. Легкость нарушений режима, хотя эти нарушения могут неблагоприятно сказываться на течении болезни.
11. Анозогнозический (3). Активное отбрасывание мысли о болезни, о возможных ее последствиях. Отрицание очевидного в проявлениях болезни, приписывание их случайным обстоятельствам или другим несерьезным заболеваниям.
Отказ от обследования и лечения. Желание «обойтись своими средствами».
12. Эргопатический (Р). «Уход от болезни в работу». Даже при тяжести болезни и страданиях стараются во что бы то ни стало продолжать трудовую деятельность. Работе отдают все время, стараются лечиться и подвергаться обследованию так, чтобы это оставляло возможность для продолжения работы.
13. Паранойяльный (П). Уверенность, что болезнь – результат чьего-то злого умысла. Крайняя подозрительность к лекарствам и процедурам. Стремление
приписывать возможные осложнения лечения или побочные действия лекарств
халатности или злому умыслу врачей и персонала. Обвинения и требования наказаний в связи с этим.
Типы объединены по блокам. Первый блок включает типы отношения к болезни, при которых социальная адаптация существенно не нарушается: гармоничный, эргопатический, анозогнозический. Во второй и третий блоки включаются
типы реагирования на болезнь, характеризующиеся наличием психической дезадаптации в связи с заболеванием. При этом второй блок включает типы с интрап-
90
сихической направленностью (тревожный, ипохондрический, неврастенический и
апатический). Эмоционально - аффективная сфера отношений у больных с этими
типами реагирования клинически проявляется в дезадаптивном поведении: реакциями по типу раздражительной слабости, тревожном, подавленном, угнетенном
состоянии, «уходом» в болезнь и т. п. В третий блок входят типы реагирования с
интерпсихической направленностью. Этот блок включает типы с отношением к
болезни, которое в наибольшей степени зависит от преморбидных особенностей
личности больных: сенситивный, эгоцентрический, паранойяльный и эйфорический.
Испытуемым предлагается 12 разделов (самочувствие, настроение, сон и
пробуждение ото сна, аппетит и отношение к еде, отношение к болезни, отношение к лечению, отношение к врачам и медперсоналу, отношение к родным и близким, отношение к работе (учебе), отношение к окружающим, отношение к одиночеству, отношение к будущему). По каждому разделу необходимо выбрать не более 3-х утверждений или ответ № 0. За каждое совпадение выбранного ответа с
нормативным начисляется один балл по тому или иному типу психического реагирования на заболевание. Заключение о преобладающем типе делается на основании сравнения полученных при обработке данных испытуемого с минимальными диагностическими числами. Диагностируются лишь те типы, которые оказываются равными или превышают соответствующее минимальное диагностическое
число.
2.2.8.2 Клинический опросник для выявления и оценки невротических
состояний (К. К. Яхин, Д. М. Менделевич) [112].
Применяется для выявления и оценки невротических состояний: тревоги,
невротической депрессии, астении, истерического типа реагирования, обсессивнофобических нарушений, вегетативных нарушений. Использование шкалы вегетативных нарушений для разграничения особенностей нормального функционирования вегетативной нервной системы и вегетоза (болезненного изменения вегетативных функций, требующего лечения) у пациентов предложено нами.
91
Испытуемым предлагается ответить на 68 вопросов, оценивая свое состояние по пятибальной системе: 5 баллов - никогда не было, 4 балла - редко, 3 балла иногда, 2 балла - часто, 1 балл - постоянно или всегда. Для обработки используются таблицы значений диагностических коэффициентов по шести вышеназванным шкалам. Показатель больше +1.28 указывает на уровень здоровья, меньше на болезненный характер выявляемых расстройств.
2.2.9. Методы статистической обработки данных исследований.
Статистическая оценка данных проводилась для проверки степени достоверности результатов, правильного их обобщения и выявления закономерностей
медицинских процессов. Для первичной статистической обработки количественных признаков использовались методы описательной статистики (определение
характеристик положения, рассеяния и вида распределения). Проверка статистических гипотез о соответствии или различии данных в выборках, выявление существования связи между признаками осуществлялись параметрическими и непараметрическими статистическими методами. В зависимости от числа выборок,
типа переменных (качественные или количественные), для оценки достоверности
различия или соответствия применялись критерий t Стьюдента, критерий χ² Пирсона, критерий Манна – Уитни, дисперсионный анализ. Связь признаков и ее сила исследовалась с помощью коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена.
Прогнозирование осуществлялась с применением регрессионного анализа (включая множественную регрессию) и нелинейного оценивания [223] Результаты считались статистически значимыми при значении критерия p<0,05.
Вычисления и графический анализ производились с привлечением следующих компьютерных программ: «Statristica 6.0», «Microsoft Excel 97 for Windows
98»,
«Microsoft Excel 2000 for Windows 2000», «NonLinear v.2.7 for Excel
2000/XP», «Advanced Grapher v.2.07 (1998-2003)», «Primer of Biostatistics v.4.03
(1998) for Windows 98».
2.3. Клиническая характеристика обследованных больных.
92
2.3.1. Клиническая характеристика пациентов I этапа исследования.
На I этапе было выполнено одномоментное срезовое исследование, в котором проанализированы все клинические случаи пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения в отделении кардиохирургии «Областной
клинической больницы» г. Омска за период «январь 2003 г. – декабрь 2005 г. Из
559 человек было 378 мужчин и 181 женщина в возрасте 14-74 лет (средний возраст 48,76+13,21 (M+σ) лет). Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в таблице 1.
Согласно данным таблицы 1, преобладали больные в возрасте от 40 до 59
лет, при этом 80,8% составляли лица трудоспособного возраста моложе 60 лет.
Отмечено увеличение мужчин, особенно среди пациентов 40 лет и старше, что, по
нашему мнению, определяется большим числом пациентов с ишемической болезнью сердца в исследуемой группе, для которой мужской пол является достоверным фактором риска [125].
Таблица 1
Распределение обследованных пациентов по возрасту и полу
Возрастная группа
20-29 лет
Число больных
Мужчин Женщин
n (% в
n (% в
возрасвозрастной
тной
группе)
группе)
22 (75,9)
7 (24,1)
***
***
18 (58,1) 13 (41,9)
30-39 лет
20 (50,0)
20 (50,0)
40
7,2
40-49 лет
97 (67,8)
***
147 (70,3)
***
46 (32,2)
***
62 (29,7)
***
143^^^
25,6
209^^^
37,4
Моложе 20 лет
50-59 лет
Всего
N
% от всей
группы пациентов
29
5,2
31
5,4
93
60-69 лет
70 лет и старше
67 (69,8)
***
7 (63,6)
29 (30,2)
***
4 (36,4)
96^^^
17,2
11^^
2,0
Итого
378 (67,6) 181 (32,4)
559
100,0
***
***
Примечание: *** - различия между мужчинами и женщинами статистически
значимы по критерию χ-квадрат при p<0,001 (χ>13,0).
^^ - различия c подгруппой моложе 20 лет статистически значимы по критерию χ-квадрат при p<0,01 (χ>7,0), ^^^ - при p<0,001 (χ>39,0).
Обследованные больные имели следующие сердечно - сосудистые заболевания, послужившие основанием для госпитализации их в стационар отделения
кардиохирургии:

Ишемическая болезнь сердца (I20-I25): всего 250 (44,7%) случаев, в
том числе инфаркт миокарда - 30 (5,4%), нестабильная стенокардия – 13 (2,3%),
стабильная стенокардия – 207 (37,0%). При этом 165 (29,5%) пациентов также
имели постинфарктный кардиосклероз, 23 (2,6%) – аневризму левого желудочка.

Пороки сердечных клапанов различной этиологии (I05-I08, I33, I34-
I36, I71, Q23): всего 257 (45,0%) случаев, включая поражения нескольких клапанов сердца у 112 (20,0%) пациентов. У 169 (30,2%) больных выявлены пороки
аортального клапана, у 190 (34,0%) – митрального клапана, у 46 (5,1%) – трикуспидального клапана, у 1 (0,2%) – клапана легочной артерии. При этом установлена следующая этиология клапанных пороков сердца (включая смешанные формы): ревматическая болезнь сердца – 173 (30,9%), инфекционный эндокардит (в
том числе вторичный) – 46 (8,2%), врожденные – 18 (3,2%), склерогенные – 44
(7,9%). В 14 (2,5%) случаях пороки аортального клапана сочетались с аневризмой
восходящей аорты (из них 4 (0,7%) с расслоением аорты).

Врожденные пороки сердца выявлены у 76 (13,6%) пациентов в воз-
расте 16 лет и старше. Кроме пороков сердечных клапанов врожденной этиологии, упомянутых ранее (Q23), в 43 (7,7%) случаев отмечено наличие дефектов
межпредсердной перегородки (Q21.1), в 8 (1,4%) – дефектов межжелудочковой
перегородки (Q21.0), в 3 (0,5%) – коарктации аорты (Q25.1), по 2 (0,4%) случая аномальный дренаж легочных вен (Q26.3) и аномалия Эбштейна (Q22.5), по 1
94
(0,2%) случаю – коронаро - легочные фистулы (Q25.8) и тетрада Фалло (Q21.3). У
2 (0,4%) больных дефекты межжелудочковой перегородки являлись осложнениями ишемической болезни сердца и инфекционного эндокардита).

Образования сердца (D15, C38, B67) имели место у 16 (2,9%) пациен-
тов: в 12 (21,5%) случаях - миксомы сердца, в 3 (0,5%) – саркомы, в 1 (0,2%) эхинококковая киста (включая сочетанные нозологические формы с ишемической
болезнью и поражением сердечных клапанов).

Тромбоэмболия легочной артерии (I26) – отмечено 3 (0,5%) случая в
исследуемой популяции пациентов.

У 235 (42%) пациентов перечисленные заболевания сердца и магист-
ральных сосудов сочетались с гипертонической болезнью (I11).
Нарушения ритма сердца и проводимости в различных комбинациях осложняли течение основного заболевания у 309 (55,3%) пациентов. В таблице 2 представлены данные, описывающие структуру и частоту этого осложнения в исследуемой группе.
Согласно представленным данным, наиболее распространенным нарушением ритма сердца являлась фибрилляция предсердий (27%), при этом одинаково
часто встречались пароксизмальная и постоянная ее формы и намного реже персистриующая. Желудочковая экстрасистолия отмечена у 16,2% пациентов, жизнеугрожающие нарушения ритма (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) – в 2,9% случаев. Самой частой формой нарушения проводимости являлась блокада правой ножки пучка Гиса (9,5%). Прогностически опасные нарушения проводимости, определяющие показания для временной или постоянной кардиостимуляции, отмечены у 5,3% больных (2,9 % – синдром слабости синусового
узла, 2,4% - атриовентрикулярная блокада II и III степени). В настоящем клиническом описании мы решили воздержаться от данных, иллюстрирующих связь нозологий сердечно - сосудистой патологии и нарушений ритма сердца ввиду полиморфизма полученных данных, а также отсутствия подобной задачи в пределах
выполняемого исследования.
95
Таблица 2
Нарушения ритма сердца у пациентов I этапа исследования
№
Наименование нарушений ритма и проводимости сердца
N (Абс.)
%
1
Суправентрикулярная экстрасистолия в
патологическом количестве*
57
10,2
2
Желудочковая экстрасистолия в патологическом количестве*
92^^
16,5
3
Пароксизмальная суправентрикулярная
тахикардия
14^^^
2,5
4
Пароксизмальная желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков
16^^^
2,9
5
Трепетание предсердий
23^^^
4,1
6
Фибрилляция предсердий
151^^^
27,0
- пароксизмальная форма
76
13,6
2^^^
0,4
63
11,3
- персистирующая
- постоянная
96
Окончание таблицы 2
№
Наименование нарушений ритма и проводимости сердца
N (Абс.)
%
7
Электрокардиографические
признаки
синдрома предвозбуждения желудочков
5^^^
0,9
8
Синоатриальная блокада и синдром
слабости синусового узла
16^^^
2,9
9
Атриовентрикулярная блокада
24^^^
4,3
- I степени
11^^^
2,0
- II степени
7^^^
1,3
- III степени
6^^^
1,1
10
Блокада передневерхней ветви левой
ножки пучка Гиса
11^^^
2,0
11
Блокада левой ножки пучка Гиса
22^^^
3,9
12
Блокада правой ножки пучка Гиса
53
9,5
Примечания. * - патологическим считалось количество экстрасистол более
1000 в сутки, зарегистрированных при холтеровском мониторировании, а также
частая экстрасистолия при записи поверхностной электрокардиограммы [126].
^^ - различия статистически значимы с п.1 по критерию χ-квадрат при
p<0,01 (χ>8,0), ^^^ - при p<0,001 (χ>14,0).
Характеристика недостаточности кровообращения у обследованных больных выявила следующие частотные показатели:
- по классификации Н.Д. Стражеско и В.Г. Василенко [125]: I стадия – 150
(26,8%) случаев, IIА стадия – 330 (59,0%), IIБ стадия – 69 (12,3%), III стадия -10
(1,8%).
- по классификации Российского кардиологического общества [125]: ФК I–
48 (8,6%), II–362 (64,8%), III–121 (21,6%), IV-28 (5%).
Представленные данные иллюстрируют преобладание у обследованных
больных недостаточности кровообращения IIА стадии, II и III функционального
класса (рисунок 7).
97
400
350
300
250
200
150
100
50
0
НК
I
IIА
IIБ
III
ФК
I
II
III
IV
Рисунок 7. Характеристика показателей недостаточности кровообращения у
обследованных пациентов.
Все больные получали дополнительное обследование с учетом характера
основного заболевания. Во всех случаях в обязательном порядке проводилась
электрокардиография (с записью 12-ти стандартных, усиленных и грудных отведений) и двухмерная эхокардиография. На основании данных электрокардиографического исследования были получены данные о выраженности ишемии миокарда и ее изменении в динамике, наличии очаговых изменений сердца, признаков перегрузки его отделов, нарушений ритма и проводимости, которые были отражены в диагнозе и изложены ранее.
Выполнение эхокардиографии являлось высокоинформативным методом,
характеризующим структурные и функциональные показатели сердечной деятельности: размеры полостей сердца и магистральных сосудов, сократительную
функцию миокарда, изменения скорости и направления движения крови через
сердечные клапаны (появление регургитации, повышение градиентов давления),
наличие патологических сообщений камер сердца, образований в полостях сердца, жидкости в полости перикарда. Полученные данные I этапа исследования
представлены в таблице 3 и иллюстрируют основные тенденции, имеющиеся у
оперированных пациентов, а также специфические особенности отдельных нозологических форм в обследованной группе больных.
Увеличение размеров сердца и магистральных сосудов, признаки гипертрофии стенок сердца являлись самыми частыми изменениями, регистрируемыми
98
при ультразвуковом исследовании, и были обусловлены перегрузкой давлением
или объемом различных отделов сердца вследствие основного заболевания, а
также сопутствующей гипертонической болезни. Также у большого числа пациентов отмечено нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка, которые являлись осложнениями сердечно - сосудистой патологии, детализированными при эхокардиографии. Легочная гипертензия и увеличение правых отделов сердца чаще выявлялись у пациентов с дефектами сердечных перегородок, тромбоэмболией легочной артерии, а также при наличии фибрилляции
предсердий. Во многих случаях (выявление вегетаций на сердечных клапанах,
расслоения восходящей аорты, образований сердца) эхокардиография являлась
определяющим исследованием в постановке диагноза и тактике лечения пациентов.
Таблица 3
Данные эхокардиографии у пациентов I этапа исследования
№
Характеристика
Показатель
1 Размер полостей Восходящая Среднее значение разме- 3,41+0,59
сердца, стенок аорта
ра (см), M+σ
сердца и магистЧисло случаев расшире- 185 (33,1)
ральных сосудов
ния восходящей аорты, n
(%)
Число случаев аневризмы 14 (2,5)***
восходящей аорты, n (%),
из них с расслоением, n 4 (0,7)***
(%)
Левое пред- Среднее значение разме- 4,59+0,96
сердие
ра (см), M+σ
Число случаев увеличе452
ния размера, n (%)
(80,86)***
99
Продолжение таблицы 3
№
Характеристика
1 Размер полостей Левый желудочек
сердца, стенок
сердца и магистральных сосудов
2
3
Показатель
Среднее
значение 3,48+0,69
систолического размера (см), M+σ
Число случаев уве249
личения систоличе- (44,5)***
ского размера, n (%)
Среднее
значение 5,32+0,66
диастолического
размера (см), M+σ
Число случаев уве- 208 (37,2)
личения диастолического размера, n
(%)
Правый желудо- Среднее
значение 2,58+0,35
чек
размера (см), M+σ
Число случаев уве- 167 (29,9)
личения размера, n
(%)
Правое предсер- Число случаев уве- 149 (26,7)*
дие
личения размеров, n
(%)
Межжелудочковая Среднее
значение 1,07+0,20
перегородка
размера (см), M+σ
Число случаев ги- 171 (30,6)
пертрофии, n (%)
Задняя стенка ле- Среднее
значение 1,04+0,17
вого желудочка
размера (см), M+σ
Число случаев ги115
пертрофии, n (%)
(20,6)***
Систолическая
Фракция выброса Фракция
выброса 62,09+8,19
функция левого
(%),M+σ
желудочка
Число случаев сни122
жения ниже нор- (21,8)***
мальных значений
(менее 55%),
n (%)
Наличие зон гипокинеза, n (%)
86
(15,4)***
Аневризмы левого желудочка, n (%)
23 (2,6)***
Диастолическая Число случаев нарушения диастоличе- 224 (40,1)*
функция левого ской функции различного типа, n (%)
желудочка
100
Окончание таблицы 3
№
4 Признаки легочной
гипертензии различной
степени
тяжести
5 Повышение градиента давления на
клапанах сердца
6 Наличие регургитации с клапанов
сердца
Характеристики
Число случаев, n (%)
Митральный клапан, n (%)
Аортальный клапан, n (%)
Митральный I ст., n (%)
клапан
II ст., n (%)
III ст., n (%)
IV ст., n (%)
Аортальный I ст., n (%)
клапан
II ст., n (%)
III ст., n (%)
IV ст., n (%)
7 Наличие жидкости Число случаев, n (%)
в полости перикарда 5 мм и более
8 Наличие тромбов в Число случаев, n (%)
полостях сердца
9 Новообразования
Число случаев, n (%)
сердца
10 Вегетации на кла- Число случаев, n (%)
панах сердца
11 Наличие патологи- Число случаев, n (%)
ческих потоков через межпредсердную прегородку
12 Наличие патологи- Число случаев, n (%)
ческих потоков через межжелудочковую прегородку
Показатели
164 (29,3)
163 (29,2)
159
(28,4)***
147 (26,3)*
119 (21,3)
77 (13,8)***
18 (3,2)***
89 (15,9)***
85 (15,2)***
50 (8,9)***
5 (0,9)***
14 (2,5)***
23 (4,1)***
16 (2,9)***
46 (8,2)***
43 (7,7)***
8 (1,4)***
Примечания. * - различия статистически значимы с п. «расширение восходящей аорты» по критерию χ-квадрат при p<0,05 (χ>5,0), *** - при p<0,001
(χ>14,0).
101
В исследуемой популяции пациентов из 559 человек 508 имели сопутствующие заболевания, структура и тяжесть которых представлены в таблице 4.
Таблица 4
Сопутствующая патология у пациентов I этапа исследования
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20
21.
Сопутствующее заболевание
Частота
случаев, n
(%)
Наличие атеросклероза внесердечной локализации, сужи- 50 (8,9)***
вающего просвет артерии на 60% и более
- сонных артерий (I65)
20 (3,6)***
- бедренных и подвздошных артерий (I70.2)
25 (4,5)***
- почечных артерий (I70.1)
5 (0,9)***
Хроническая обструктивная болезнь легких (J44)
70
(12,5)***
Бронхиальная астма (J45)
2 (0,4)***
Саркоидоз легких (D86)
1 (0,2)***
Внебольничная пневмоня (J18)
3 (0,5)***
Дыхательная недостаточность (J96)
I ст.
48 (8,6)***
II ст.
26 (4,7)***
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (K21)
58
(10,4)***
Хронический гастрит (K29.5)
508 (91,0)
Хронический дуоденит (K29.8)
408 (73,0)***
Язвенная болезнь (K25, K26)
99
(17,7)***
Хронический холецистит (K81.1)
23 (4,1)***
Желчекаменная болезнь (K80.1)
24 (4,3)***
Постхолецистэктомический синдром (K91.5)
7 (1,25)***
Хронический гепатит (B18, K73)
активность 1
15 (2,7)***
активность 2
2 (0,4)***
Хронический пиелонефрит (N11.0)
14 (2,5)***
Мочекаменная болезнь (N20.0)
15 (2,7)***
Нефропатия диабетического или гипертонического генеза 15 (2,7)***
(N28.9)
Почечная недостаточность (N18.9)
I ст.
15 (2,7)***
II ст.
2 (0,4)***
Сахарный диабет (E10, E11)
I типа
4 (0,7)***
II типа
34 (6,1)***
Гипотиреоз различной этиологии (E03)
7 (1,25)***
Энцефалопатия дисциркуляторного и смешанного (по67
102
22
сттравматического, инфекционного) генеза (I67)
I ст.
IIст.
III ст.
Эпилепсия (G40)
(12,0)***
10 (1,8)***
37 (6,6)***
20 (3,6)***
4 (0,7)***
Окончание таблицы 4
№
23
24
Сопутствующее заболевание
Частота
случаев, n
(%)
Новообразования различной локализации (яичника, над- 6 (1,1)***
почечника, молочной железы, спинного мозга) (C56, C72,
C50, C74)
Хронические анемии (D64) (наследственный микросфе- 3 (0,5)***
роцитоз, метгемоглобинемия, В12-дефицитная анемия)
Примечания. *** - различия статистически значимы с п. 8 «хронический гастрит» по критерию χ-квадрат при p <0,001 (χ>59,0).
Согласно представленным данным, заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь) отмечались значительно чаще других в исследованной популяции пациентов (соответственно
91,0%, 73,0%, 17,7%). У многих больных также отмечено наличие системного
атеросклероза (8,9%) с гемодинамически значимым поражением артерий другой
локализации, что объясняется единым патогенезом в отношении атеросклероза
коронарных артерий (44,7% пациентов исследуемой группы имели ишемическую
болезнь сердца). Другие соматические заболевания рассматривались как дополнительный фактор риска послеоперационных осложнений.
Хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, саркоидоз
легких с симптомами дыхательной недостаточности, хронические анемии (суммарно 13,8%) рассматривались как дополнительный фактор тяжести системной
гипоксии; хроническая обструктивная болезнь легких (12,5%), воспалительные
заболевания желчного пузыря, в том числе желчекаменная болезнь (8,4%), хронический пиелонефрит и мочекаменная болезнь (5,2%), сахарный диабет (6,8%) –
как фактор риска инфекционных осложнений; хронический гепатит (3,1%), почечная недостаточность различной этиологии (3,1%) – полиорганной недостаточ-
103
ности; дисциркуляторная энцефалопатия (12,0%) - периоперационных нарушений
мозгового кровообращения и прогрессирования хронической сосудистой мозговой недостаточности.
Значение воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны в отношении их влияния на развитие стресс - зависимого поражения слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны, послеоперационных кровотечений и перфораций в
комплексе с другими факторами риска будет рассмотрено далее в главе III настоящей работы. В данном разделе далее представлена клиническая характеристика этой патологии и данные эндоскопического исследования.
При расспросе только 11 (2,0%) пациентов предъявляли жалобы, которые
могли быть расценены как клинические проявления патологического состояния
верхнего отдела желудочно – кишечного тракта: боль в эпигастрии, ассоциированная с приѐмом пищи, изжога, горечь во рту, отрыжка, ощущение вздутия и урчания в животе. Примечательно, что во всех случаях при наличии клинических
проявлений выявлялись деструктивные изменения слизистой оболочки желудка
или двенадцатиперстной кишки при фиброэзофагогастродуоденоскопии.
Эндоскопическое исследование было выполнено на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству у 390 (69,8%) пациентов. Данные фиброэзофагогастродуоденоскопии, характеризующие состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки представлены в таблице 5.
Таблица 5
Патологические изменения слизистой оболочки верхнего отдела желудочнокишечного тракта, отмечаемые при эндоскопическом исследовании
№
1.
Отдел желудочнокишечного
тракта
Пищевод
Характеристика
n (N=
390)
Признаки воспаления слизистой пище40
вода (гиперемия, отѐк)
Недостаточность кардии
34
Эрозии
10***
в том числе с формированием пище- 3***
вода Барретта
%
10,26
8,72
2,56
0,77
104
Другие изменения:
новообразования
дивертикул
грибковое поражение
варикозное расширение вен
4***
2***
1***
3***
1,03
0,51
0,26
0,77
105
Продолжение таблицы 5
№
2.
3.
Отдел желудочнокишечного
тракта
Желудок
Двенадцатиперстная
кишка
Характеристика
n (N=
390)
%
Признаки воспаления слизистой желудка (гипермия, отѐк, усиление сосудистого рисунка)
преимущественно в антральном отделе
в теле и антральном отделе
Признаки дуодено-гастрального рефлюкса, недостаточность привратника,
наличие желчи в желудке
Эндоскопические признаки атрофии
(истончение, бледность слизистой, снижение складок по высоте)
Очаговая гиперплазия слизистой
Эрозии
в теле желудка
в антральном отделе
Язвы желудка
Другие изменения
желудок, оперированный по Бильрот-2
анастомозит
рубцовая деформация
новообразования желудка
ксантомы желудка
Признаки воспаления слизистой двенадцатиперстной кишки
луковицы
постбульбарно
Эрозии
в луковице
постбульбарно
Язвы луковицы двенадцатиперстной
кишки
Другие патологические изменения
рубцовая деформация луковицы
дивертикулы
358
91,80
123^^^ 31,54
235^^^ 60,26
53^^^
13,60
78^^^
20,00
17^^^
96^^^
52^^^
92^^^
5^^^
4,36
24,62
13,33
23,59
1,28
5^^^
4^^^
8^^^
6^^^
2^^^
286
1,28
1,03
2,05
1,54
0,51
73,33
286
24°°°
58°°°
58°°°
4°°°
5°°°
73,33
6,15
14,87
14,87
1,03
1,28
46°°°
2°°°
11,80
0,51
Примечания. *** - различия статистически значимы с п. «признаки воспаления слизистой пищевода» по критерию χ-квадрат при p <0,001 (χ>17,0).
106
Окончание таблицы 5
Примечания. ^^^ - различия статистически значимы с п. «признаки воспаления слизистой желудка» по критерию χ-квадрат при p <0,001 (χ>104,0).
°°° - различия статистически значимы с п. «признаки воспаления слизистой
двенадцатиперстной кишки» по критерию χ-квадрат при p <0,001 (χ>267,0).
В целом при фиброэзофагогастродуоденоскопии у 116 пациентов (29,7%)
были выявлены эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки (хронические – 75
(64,7%), острые – 41 (35,3%)): в 26 случаев (22,4%) они были единичные, в 50
(43,1%) присутствовали в умеренном количестве, в 40 – множественные или
сливные (32,5%). У 40 пациентов (34,5%) в области эрозий был налѐт фибрина, у
4 (3,5%) - гематина. Кроме того, в 10 случаев были обнаружены язвы (50% – с локализацией в желудке, 50% – в луковице двенадцатиперстной кишки). У одного
пациента язвы желудка были множественные (три) по типу «острых». Эрозии
и/или язвы были выявлены в общей сложности у 122 (21,82%) больных.
Полученные результаты свидетельствуют, что в отношении гастродуоденальных заболеваний, в первую очередь эрозий и язв, у кардиохирургических пациентов существует определѐнная специфика, выражающаяся в их значительной
распространѐнности (в среднем у одной трети обследуемых) и асимптомном течении в подавляющем большинстве случаев. На рисунке 8 представлена эндоскопическая картина слизистой оболочки желудка пациента, имеющего асимптомные
эрозии на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству.
107
Рисунок 8. Эрозии слизистой оболочки желудка у пациента на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству.
Важным аспектом, по нашему мнению, также является частота рубцовой
деформации луковицы двенадцатиперстной кишки в исследуемой популяции, которая составила 11,8% (n=46). Если добавить к этому показателю данные, включающие все случаи выявленных в кардиохирургическом стационаре гастродуоденальных язв (n=10), рубцовых деформаций желудка (n=8), резекции желудка в
анамнезе по поводу осложнений язвенной болезни (n=5), частота эндоскопических признаков язвенной болезни у кардиохирургических больных на этапе планирования операции составит 17,7%.
Столь высокая распространѐнность эрозивно - язвенных изменений у пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству вполне объяснима, так как у данной категории лиц присутствует целый комплекс факторов язвообразования: применение нестероидных противовоспалительных средств, в том
числе ацетилсалициловой кислоты; гипоксия гастродуоденальной слизистой, обусловленная сердечно - сосудистым заболеванием; стресс; гастродуоденальный
рефлюкс (13,6%); наконец, присутствие Helicobacter pylori, как и у других представителей популяции населения. Асимптомный характер клинического течения,
108
видимо, связан с приѐмом нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающих анальгетическим действием. Кроме того, у данной категории пациентов присутствует особенность восприятия, выражающаяся в том, что их внимание
концентрируется в первую очередь на симптомах заболевания сердца с формированием доминанты, способной подавлять в той или иной степени другие ощущения.
С учѐтом вышеизложенного, следует признать, что выполнение фиброгастродуоденоскопии на этапе подготовки пациентов к операции на сердце повышает
вероятность диагностики эрозивно - язвенных изменений приблизительно в 10
раз. При этом наличие таких клинических симптомов как абдоминальная боль, ассоциированная с приѐмом пищи, изжога, отрыжка практически всегда свидетельствует о наличии этих изменений. Полученные данные позволяют рекомендовать
рутинное выполнение эндоскопического исследования верхней части желудочнокишечного тракта всем пациентам на этапе плановой подготовки к кардиохирургическому вмешательству. В пользу этого решения свидетельствует и факт выявления у 10 (2,6%) пациентов новообразований пищевода и желудка и у 3 (0,8%) –
пищевода Барретта, также протекающих асимптомно.
Фиброэзофагогастродуоденоскопия в качестве скринингового метода перед
операцией на сердце впервые выявила наличие у 4 (1,0%) пациентов новообразования пищевода, и у 6 (1,5%) желудка, этим больным было выполнено биопсийное исследование и проведено соответствующее лечение (во всех случаях эндоскопическая полипэктомия через 3-6 месяцев после кардиохирургического вмешательства).
У 2 (0,5%) больных были обнаружены дивертикулы пищевода, не требующие хирургического лечения, однако их диагностика позволила получить важные
клинические данные в отношении дальнейшего диспансерного наблюдения, а
также для дифференциально диагностического поиска в случае рецидивирования
в послеоперационном периоде болевого синдрома в грудной клетке.
По нашему мнению, также заслуживает внимания факт выявления в небольшом проценте случаев отложений холестерина в слизистой оболочке желудка
109
(ксантом). Важно отметить целесообразность исследования липидного спектра
крови и апобелков при наличии этих изменений вне зависимости от нозологической принадлежности сердечно - сосудистой патологии для формирования адекватной терапии нарушений липидного обмена. В целом же настоящий феномен
требует дальнейшего изучения, поскольку, как известно, отложения холестерина в
тканях (исключая наружную локализацию) описаны только в отношении сосудистого русла (как проявление атеросклероза), а также верхней части желудочнокишечного тракта.
Следует отметить, что ни в одном случае проведения фиброэзофагогастродуоденоскопии не отмечалось развития каких-либо гастродуоденальных или сердечно - сосудистых осложнений.
На этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству 238 (42,6%)
пациентов получали антиагреганты (рисунок 9), которые были отменены за 5-7
дней до операции (аспирин без кишечнорастворимой оболочки (n=164, 29,3%),
кишечнорастворимые препараты ацетилсалициловой кислоты (КРП) (n=44, 7,9%),
буферную лекарственную форму (БФА), содержащую 75-150 мг ацетилсалициловой кислоты и 30,39 мг магния гидроксида (n=18, 3,9%), клопидогрел (2,1%)).
29%
аспирин
КРП
БФА
клопидогрел
58%
без антиагрегантов
8%
3%
2%
Рисунок 9. Применение различных лекарственных форм антиагрегантов у
пациентов I этапа исследования.
Рисунок 9 иллюстрирует частоту применения различных лекарственных
форм антиагрегантов в исследуемой группе пациентов: согласно полученным
110
данным, чаще всего использовался аспирин без кишечнорастворимой оболочки
(p<0,001, χ >83,0 в сравнении с другими препаратами).
В 30 (5,4%) случаях до операции на сердце по различным причинами использовались нестероидные противовоспалительные препараты, не являющиеся
лекарственными формами аспирина (анальгин, диклофенак или кеторолак).
Средства, влияющие на коагуляционный гемостаз, применялись у 51 (9,1%)
пациента: нефракционированный гепарин (n=21, 3,8%) и низкомолекулярные гепарины (n=15, 2,7%) – при наличии нестабильной стенокардии, а также при подготовке больных к репротезированию сердечных клапанов с отменой пероральных антикоагулянтов; 21 (3,8%) больных с фибрилляцией предсердий получали
пероральные антикоагулянты (варфарин или фенилин) до операции с последующей отменой (до целевых значений МНО 1,5 и менее к моменту хирургического
вмешательства) или переводом на нефракционированный гепарин при наличии до
операции протезов сердечных клапанов. При этом в 6 (1,1%) случаях пациенты
переводились с пероральных антикоагулянтов на гепарин.
Все 559 пациентов, обследованных на I этапе, были оперированы в условиях
искусственного кровообращения. С целью упрощения проведения анализа в последующих главах все операции были разделены на три основные группы:
- аортокоронарное шунтирование по поводу ишемической болезни сердца
(n=232, 41,5%), в том числе в 18 (3,2%) случаях в сочетании с пластикой аневризмы левого желудочка;
- протезирование и пластика сердечных клапанов (n=258, 46,2%): аортального (n=130, 23,3%), в том числе 14 (2,5%) случаев протезирования восходящей
аорты клапаносодержащим кондуитом, митрального (n=165, 29,5%), трикуспидального (n=4, 0,7%); в этой группе у 41 (7,3%) пациента было выполнено двуклапанное протезирование, у 6 больных – репротезирование имплантированных
ранее искусственных сердечных клапанов (1,1%);
- другие операции (n=69, 12,3%): устранение дефектов межпредсердной
(n=41, 7,3%) и межжелудочковой (n=6, 1,1%) перегородок, прямая тромбэктомия
из легочной артерии (n=3, 0,5%), удаление новообразований сердца (n=14, 2,5%)
111
(в 2-х случаях удаление новообразований сердца сочеталось с вмешательствами
на сердечных клапанах, эти пациенты включены в предыдущую группу); у 5
(0,9%) больных были выполнены операции на магистральных сосудах или их сочетания с операциями на сердечных перегородках.
Оперативные вмешательства в 27 (4,8%) случаях выполнялись в неотложном порядке, у 532 (95,2%) пациентов были плановыми.
Данные о средней продолжительности искусственной вентиляции легких,
экстракорпорального кровообращения и времени окклюзии аорты представлены в
таблице 6.
Таблица 6
Средняя продолжительность искусственной вентиляции легких, экстракорпорального кровообращения и окклюзии аорты во время операций у пациентов I
этапа исследования
№
Интраоперационный фактор
Среднее значение M+σ, мин.
1.
Искусственная вентиляция легких
947+945
2.
Экстракорпоральное кровообращение
126+68
3.
Время окклюзии аорты
80+41
Кроме средних значений, представленных в таблице 6, персональные значения приведенных параметров использовались в последующем для оценки связи
интраоперационной гипоксии с другими параметрами способом корреляции и нелинейного оценивания. Также отмечено наличие корреляционной связи между
длительностью искусственного кровообращения и пережатия аорты (r=0,77), которая определяется объемом и характером выполняемого кардиохирургического
вмешательства.
В 167 (29,9%) случаях для восстановления сердечной деятельности в ходе
операции использовалась электроимпульсная терапия.
Особенности медикаментозной терапии в послеоперационном периоде у
пациентов I этапа исследования представлены в таблице 7.
112
Таблица 7
Медикаментозная терапия в послеоперационном периоде в исследуемой
группе пациентов
№ Группа препаратов
1.
2.
3.
4.
5.
6
Частота
применения,
n (%)
Адреномиметические препараты
318 (56,9)
- допмин
318 (56,9)
- адреналин
35 (6,3)
Антикоагулянты
559 (100)
- гепарин и низкомолекулярные гепарины
322 (57,6)
- гепарин и низкомолекулярные гепарины с последующей 237 (42,4)
заменой на пероральные антикоагулянты
Антиагреганты
246 (44,0)
- аспирин без кишечнорастворимой оболочки
203 (36,3)
- кишечнорастворимые формы аспирина
16 (2,9)
- аспирин с гидроксидом магния
18 (3,2)
- клопидогрел
9 (1,6)
Нестероидные противовоспалительные препараты (кроме
559 (100)
аспирина)
- диклофенак (во всех случаях применялся в сочетании с
56 (10,0)
анальгином или кеторолаком)
- кеторолак
38 (6,8)
- метамизол натрия
521 (93,2)
Глюкокортикоиды (однократное введение преднизолона 333 (59,6)
или дексаметазона в раннем послеоперационном периоде с
целью повышения периферического сосудистого сопротивления и профилактики системного воспалительного ответа)
Использование антисекреторных препаратов для профи- 501 (89,6)
лактики стресс-зависимого поражения слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны
М-холинолитики (пирензепин) 3 дня парентерально
65 (11,6)
Н2-гистаминоблокаторы (фамотидин) 3 дня парентерально
266 (47,6)
Н2-гистаминоблокаторы 3 дня парентерально (фамотидин),
62 (11,1)
затем ингибиторы протонной помпы (омепразол) внутрь 3
недели
Ингибиторы протонной помпы (омепразол) 3 дня внутри41 (7,3)
венно
Ингибиторы протонной помпы (омепразол) 3 дня внутри67 (12,0)
венно, затем внутрь 3 недели
113
Согласно данным таблицы 7, рисунка 10, более, чем у половины пациентов
использовались адреномиметические препараты (в том числе комбинированная
терапия с адреналином в 6,3% случаев). Данная группа препаратов применялась
чаще у пациентов после протезирования сердечных клапанов, восходящей аорты,
а также после пластики постинфарктных аневризм левого желудочка сердца для
повышения периферического сосудистого сопротивления и лечения послеоперационной сердечной недостаточности и, как было отмечено ранее в обзоре литературы [238], являлась фактором, потенцирующим ишемию тканей, в том числе гастродуоденальной зоны.
100,00
100,00
89,60
59,60
56,90
антисекреторные
глюкокортикоиды
НПВП кроме
аспирина
антиагреганты
антикоагулянты
44,00
кардиотонические
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
Рисунок 10. Особенности медикаментозной терапии в послеоперационном
периоде у пациентов I этапа исследования.
Отмечено тотальное использование парентеральных антикоагулянтов, обусловленное спецификой проведения операций с применением искусственного
кровообращения. Назначение антикоагулянтов в раннем послеоперационном периоде проводилось с целью профилактики тромбообразования в месте хирургической травмы тканей сердца, магистральных сосудов и коронарных артерий. Пациенты с имплантированными искусственными сердечными клапанами (46,4%) переводились в последующем на пероральные антикоагулянты при отсутствии риска послеоперационных кровотечений (кроме летальных случаев, когда пациентам
назначались только парентеральные антикоагулянты).
114
Антиагрегантная терапия аспирином в различных лекарственных формах
(n=235, 42,0%) проводилась пациентам с ишемической болезнью сердца после
операций аортокоронарного шунтирования, клопидогрел использовался только у
больных, которым до коронарного шунтирования было выполнено стентирование
других артериальных бассейнов (в 2003-2005 гг., когда выполнялся I этап исследования, перенесенный инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия не признавались показаниями для назначения этого препарата).
У всех пациентов использовались анальгетики группы нестероидных противовоспалительных препаратов для устранения операционной боли. Более половины пациентов исследованной группы (n=291, 52,1%) принимали одновременно
два лекарственных средства, неселективно ингибирующих циклоксигеназу: метамизол натрия с целью обезболивания и аспирин для патогенетического лечения
ишемической болезни сердца (n=235, 42,0%) или диклофенак по поводу активности воспалительного процесса (обусловленного синдромом системного воспалительного ответа, плевритом или перикардитом различной этиологии, активностью
ревматического процесса или инфекционного эндокардита) (n=56, 10%).
В таблице 7 представлены также различные варианты использования антисекреторных препаратов для профилактики гастродуоденальных осложнений у
кардиохирургических пациентов, которые являются отражением эволюции взглядов по этому вопросу в исследуемый период. Эффективность применения перечисленных групп препаратов, а также формирование новой концепции защиты
слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта планируется
рассмотреть в последующих главах.
Клинические данные, характеризующие послеоперационный период, свидетельствуют об эффективности хирургического лечения у большинства пациентов.

После операций коронарного шунтирования 200 (86,0%) из 232-х па-
циентов не отмечали ангинозных болей, у 9 (3,9%) больных приступы стенокардии сохранялись, но частота их уменьшилась. В 20 (8,6%) случаях отмечались послеоперационные осложнения, в том числе фатальные у 11 (4,7%) пациентов.
115

Из 130 пациентов после протезирования аортального клапана (вклю-
чая операции двуклапанного протезирования) у 111 (85,4%) градиент давления на
протезе находился в интервале целевых значений для моделей клапанов, указанных производителем, при этом в 77 (59,2%) случаях регургитация с протеза не
превышала I степень, в 34 (26,2%) была II степени. У 4 (3,1%) больных были выявлены вегетации на аортальном клапане (по 2 случая с регургитацией II и III степени), у 2 (1,5%) – повышение максимального градиента давления более 60 мм.
рт. ст. (по данным эхокардиографии, выполненной через 1 неделю после операции). В 13 (10,0%) случаев имели место летальные исходы от послеоперационных
осложнений.

Из 165 пациентов после протезирования митрального клапана (вклю-
чая операции двуклапанного протезирования) у 138 (83,6%) градиент давления на
протезе находился в интервале целевых значений для моделей клапанов, указанных производителем, регургитация с протеза не превышала I степень в 93 (56,4%)
случаев, II степень – в 45 (27,3%). У 4 (2,4%) больных была выявлена III степень
митральной регургитации (у двух больных с наличием вегетаций), у 1 – фистула
протеза (по данным эхокардиографии, выполненной через 1 неделю после операции). Летальные исходы от послеоперационных осложнений были зафиксированы
у 14 (8,5%) пациентов.

В 60 (100%) случаях врожденные пророки сердца (дефекты сердечных
перегородок, аномалии развития магистральных и коронарных сосудов) были
прооперированы радикально с устранением аномальных сообщений между малым
и большим кругами кровообращения). Летальных исходов в этой группе пациентов не было.

Новообразования сердца оперированы радикально у 11 (78,6%) паци-
ентов из 14. В двух случаях (14,3%) была выполнена паллиативная резекция сарком сердца, больные для продолжения лечения направлены на химиотерпию,
один (7,1%) случай закончился летальным исходом.
116

Уменьшение клинических симптомов сердечной недостаточности в
первые две недели после операции отмечены у 233 (41,7%) пациентов из всей популяции обследованных на I этапе больных (n=559).

По данным эхокардиографии (n=559), систолический и диастоличе-
ский размеры левого желудочка уменьшились в 174 (31,1%) случаях (преимущественно после протезирования аортального клапана и операций аортокоронарного
шунтирования с пластикой аневризм левого желудочка), левого предсердия – у
100 (17,9%) пациентов (в основном в случаях протезирования митрального клапана). Размеры правых отделов сердца уменьшились у 45 (8,1%) больных (преимущественно после устранения врожденных пороков сердца с перегрузкой правых
отделов, митрального стеноза, тромбэктомии из легочной артерии).
Развитие осложнений в различных сочетаниях (n=500) отмечено у 300
(53,77%) из 559 пациентов (таблица 8).
Таблица 8
Осложнения операций на сердце у пациентов I этапа исследования
№
1.
2.
3.
Осложнение
Частота осложнений, n (% из 559)
Нарушения ритма и проводимости сердца
93 (16,6)*
- пароксизмальная форма фибрилляции и трепетания
49 (8,8)***
предсердий
- пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия
4 (0,7)***
- желудочковая тахикардия и фибрилляция желудоч10 (1,8)***
ков
- атриоветрикулярная блокада I степени
2 (0,4)***
- атриоветрикулярная блокада II – III степени
14 (2,5)***
- блокады ножек пучка Гиса
4 (0,7)***
- замещающий ритм АВ – соединения
6 (1,1)***
- синоатриальная блокада
4 (0,7)***
Сердечная недостаточность
120 (21,5)
Кровотечения из послеоперационной раны и проколов
19 (3,4)***
грудины
117
Продолжение таблицы 8
№
Осложнение
Частота осложнений, n (% из 559)
4. Гастродуоденальные осложнения
47 (8,4%)***
- кровотечения и перфорации
23 (4,1%)***
- язвы и/или эрозии желудка и двенадцатиперстной
24 (4,3%)***
кишки с клиническими проявлениями без кровотечения
5. Инфаркт миокарда
20 (3,6)***
6. Тромбоз протеза сердечного клапана
5 (0,9)***
7. Воспалительные и инфекционные осложнения
146 (26,1)
- субфебрильная лихорадка
6 (1,1)***
- фебрильная лихорадка
9 (1,6)***
- протезный эндокардит
9 (1,6)***
- пневмония
15 (2,7)***
- экссудативные серозиты (плеврит и перикардит)
89 (15,9)*
- холецистит (острый и обострение хронического)
1 (0,2)***
- язвенный колит с перфорацией ободочной кишки
1 (0,2)***
- энтеропатия, ассоциированная с применением анти8 (1,4)***
бактериальных препаратов
- остеомиелит грудины
3 (0,5)***
- медиастинит
1 (0,2)***
- флебит подключичной и яремной вены
3 (0,5)***
- поддиафрагмальный абсцесс
1 (0,2)***
8. Церебральные осложнения
11 (2,0)***
- сосудистый мозговой криз
1 (0,2)***
- прогрессирующая энцефалопатия
5 (0,9)***
- острое нарушение мозгового кровообращения
5 (0,9)***
9.
Полиорганная недостаточность
14 (2,5)***
10. Другие осложнения
27 (4,8)***
- неврит лучевого нерва
2 (0,4)***
- острое нарушение спинального кровообращения
2 (0,4)***
- пневмоторакс
7 (1,3)***
- артериальная недостаточность сосудов нижних ко3 (0,5)***
нечностей (на фоне имеющейся эмболии у пациентов
с инфекционным эндокардитом)
- острый тромбофлебит вен нижних конечностей,
5 (0,9)***
илеофеморальный тромбоз
- рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии,
2 (0,4)***
тромбоз мелких ветвей легочной артерии
118
Окончание таблицы 8
№
Осложнение
Частота осложнений, n (% из 559)
10. - геморроидальное кровотечение
1 (0,2)***
- острая задержка мочи у пациента с аденомой пред1 (0,2)***
стательной железы
- острая почечная недостаточность
3 (0,5)***
- острое психотическое расстройство
1 (0,2)***
Всего:
500
Примечание. * - различия статистически значимы с п. «сердечная недостаточность» по критерию χ-квадрат при p <0,05 (χ>3,0), *** - при p <0,001 (χ>34,0).
Рисунок 11 иллюстрирует, что самыми частыми осложнениями послеоперационного периода были сердечная недостаточность (21,5%) и воспаление (обусловленное синдромом системного воспалительного ответа (26,1%), постперикардиотомным синдромом, инфекцией различной локализации). Далее по частоте
следовали нарушения сердечного ритма и проводимости (16,6%) и гастродуоденальные осложнения (8,4%), частота других осложнений составляла менее 5%.
другие
полиорганная недостаточность
церебральные
тромбоз протеза клапана сердца
инфаркт миокарда
4,80
2,50
2,00
0,90
3,60
26,10
воспалительные и инфекционные
8,40
гастродуоденальные
кровотечения
3,40
21,50
сердечная недостаточность
16,60
нарушения ритма и проводимости
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
%
Рисунок 11. Структура и частота послеоперационных осложнений у пациентов I этапа исследования.
Таким образом, гастродуоденальные осложнения занимали 4-е место по
встречаемости у кардиохирургических пациентов после сердечной недостаточно-
119
сти, воспаления и нарушений ритма сердца, в структуре всех послеоперационных
осложнений их доля составила 9,4%.
На I этапе исследования фиброэзофагогастродуоденоскопия в послеоперационном периоде выполнялась только по неотложным показаниям (n=47) в случаях появления клинических симптомов, требующих исключения гастродуоденального кровотечения или перфорации:
- интенсивная боль в эпигастрии - 23 (48,9%);
- тошнота, рвота съеденной пищей – 6 (12,8%);
- рвота «кофейной гущей» или алой кровью и/или появление мелены -16
(34,0%);
- снижение гемоглобина крови, гипотензия при отсутствии признаков кровотечения из послеоперационной раны -21 (44,7%).
У всех 47 пациентов при эндоскопическом исследовании верхнего отдела
желудочно - кишечного тракта были выявлены эрозии (n=47) и язвы (n=22, в том
числе множественные n=8), из них 22 случая были осложнены кровотечением и 1
перфорацией. В последующем мы использовали термин «клинически значимые
эрозии и язвы» для обозначения ситуаций, когда при наличии деструктивных изменений слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта в
послеоперационном периоде имеются клинические симптомы, требующие проведения неотложной фиброгастродуоденоскопии для определения дальнейшей тактики лечения. Данные эндоскопического исследования верхнего отдела желудочно - кишечного тракта, полученные у этой категории больных, представлены в
таблице 9.
Источником гастродуоденальных кровотечений чаще всего являлись язвы
желудка (n=11) и дуоденальные язвы (n=7). В остальных 4 случаях кровотечение
развилось из эрозий желудка или слизистой оболочки пищевода (синдром Мэллори - Вейса). У 12 больных на момент осмотра были выявлены признаки состоявшегося кровотечения, которое остановилось самостоятельно, у 9 выполнен успешно эндоскопический гемостаз (коагуляция кровоточащего сосуда, аппликации
феракрила), в 1 случае имел место рецидив кровотечения, ушивание язвы при ла-
120
паротомии с летальным исходом. Лечение перфоративной язвы желудка осуществлялось также открытым хирургическим вмешательством и закончилось фатально. В комплексной терапии пациентов с осложнениями стресс - зависимого поражения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта в дополнение к перечисленным способам лечения использовалась патогенетическая
терапия (восполнение объема циркулирующей крови, по показаниям трансфузии
плазмы и эритроцитарной массы), гемостатические и антисекреторные препараты.
Таблица 9
Данные фиброэзофагогастродуоденоскопии в послеоперационном периоде у
пациентов I этапа исследования с клиническими симптомами патологии верхнего
отдела желудочно-кишечного тракта
№
1.
2.
Данные эндоскопического исследования
n (N=
47)
Отделы жеХарактеристики
лудочнокишечного
тракта
Пищевод
Признаки воспаления слизистой обо15
лочки пищевода (гиперемия, отѐк)
Недостаточность кардии
15
Эрозии
11
Другие изменения:
1
надрыв слизистой пищевода 1,0 см,
осложненный кровотечением
Желудок
Признаки воспаления слизистой обо47
лочки желудка (гиперемия, отѐк, усиление сосудистого рисунка)
преимущественно в антральном от6
деле
в теле и антральном отделе
41
Признаки дуодено - гастрального реф4
люкса, недостаточность привратника,
наличие желчи в желудке
Эрозии
47
в теле желудка
32
в антральном отделе
43
Язвы желудка (включая множествен12
ные)
тело желудка
7
антральный отдел желудка
8
%
31,9
31,9
23,4
2,1
100,0
12,8
87,2
8,5
100,0
0,68
91,5
25,5
14,9
17,0
121
Окончание таблицы 9
№
3.
4.
5.
6.
Данные эндоскопического исследования
n (N=
47)
Отделы жеХарактеристики
лудочнокишечного
тракта
ДвенадцаПризнаки воспаления слизистой обо47
типерстная лочки двенадцатиперстной кишки
кишка
Эрозии
28
в луковице
28
постбульбарно
3
Язвы
двенадцатиперстной
кишки
14
(включая множественные)
луковицы
14
постбульбарные
5
Рубцовая деформация луковицы
9
Содержимое в просвете желудка
слизь
30
желчь
4
кровь (свежая или темная по типу «кофейной гу22
щи») или пристеночный тромб
Наличие в области деструктивных изменений слизистой оболочки
фибрина
30
гемосидерина
16
фиксированного тромба
10
Наличие осложнений
кровотечение
22
источник кровотечения
слизистая пищевода
1
эрозии желудка
3
язвы желудка
11
дуоденальные язвы
7
перфорация (язвы тела желудка)
1
%
100,0
59,6
59,6
6,4
29,8
29,8
10,6
19,1
63,8
8,5
46,8
63,8
34,0
21,3
46,8
2,1
6,4
23,4
14,9
2,1
Далее был выполнен анализ исходов и причин летальности кардиохирургических вмешательств в исследуемой популяции пациентов. Общее количество летальных случаев составило 38 (6,8% общая летальность, 5,6% летальность при
плановых операциях) в исходе следующих операций:
 протезирование двух (митрального и аортального) клапанов – n=1 (0,2% от
всей группы обследованных на 1 этапе);
122
 протезирование митрального клапана – n=13 (2,3%);
 протезирование аортального клапана – n= 11 (1,2%), в том числе в трех случаях протезирование восходящей аорты и аортального клапана клапаносодержащим кондуитом (операция Бенталя де Боно) (0,5%);
 аортокоронарное шунтирование - n=11 (1,2%);
 удаление новообразования сердца - n=1 (0,2%);
 тромбэктомия из легочной артерии - n=1 (0,2%).
Причины послеоперационной летальности представлены в таблице 10.
Таблица 10
Причины летальных исходов после операции на сердце у пациентов I этапа исследования
№
Наименования
Абс. (n)
1.
Сердечная недостаточность
- вследствие острого инфаркта миокарда
- в сочетании с полиорганной недостаточностью
Желудочно - кишечные кровотечения
- в том числе тромбоз протезов сердечных клапанов ввиду необходимости отмены антикоагрулянтной терапии
Прободная язва желудка
Протезный эндокардит
- осложненный бактериальной эмболией
почек, селезенки с развитием полиорганной недостаточности
- осложненный острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу
- в сочетании с полиорганной недостаточностью
Кровотечения из зоны операции
Рецидивирование тромбоэмболии, тромбоз ветвей легочной артерии
24
11
5
2.
3.
4.
4
5.
% от % от числа
всей
летальных
группы
случаев
(n=559)
(n=38)
4,3
63,2
2,0
28,9
0,9
13,2
5***
4
0,9
0,7
13,2
10,1
1***
3***
1
0,2
0,5
0,2
2,6
7,9
2,6
1
0,2
2,6
2
0,4
5,3
3***
2***
0,5
0,4
7,9
5,3
Примечание. *** - различия статистически значимы с п. 1 «сердечная недостаточность» по критерию χ-квадрат при p <0,001 (χ>20,0).
123
5,3
тромбоэмболия легочной артерии
кров отечения из зоны операции
7,9
протезный эндокардит
7,9
15,8
гастродуоденальные осложнения
63,2
сердечная недостаточность
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Рисунок 12. Частота основных причин летальности при выполнении кардиохирургических вмешательств у пациентов I этапа исследования.
Графический анализ данных, представленных на диаграмме (рисунок 12)
демонстрирует, что гастродуоденальные осложнения суммарно составляют 15,8%
в структуре послеоперационной летальности, занимают второе по частоте место в
списке причин смертельных исходов после сердечной недостаточности и являются единственной причиной фатальных тромбозов искусственных клапанов сердца
в послеоперационном периоде, что определяет актуальность данной проблемы
ввиду значимого ее влияния на прогноз у кардиохирургических пациентов.
2.3.2. Клиническая характеристика пациентов II этапа исследования.
II этап представлял собой когортное исследование «случай – контроль» и
был выполнен для оценки вклада отдельных факторов риска в патогенез формирования эрозий и язв верхнего отдела желудочно - кишечного тракта у кардиохирургических пациентов (Helicobacter pylori, применение нестероидных противовоспалительных препаратов, средств влияющих на гемостаз, физического и ментального стресса, гипоксии, обусловленной основным заболеванием и экстракорпоральным кровообращением), изучения возможности ранней диагностики деструкции гастродуоденальной слизистой оболочки с использованием методики ди-
124
намической оценки плазменного уровня пепсиногенов, оптимизации дозового режима назначения антисекреторных препаратов с учѐтом данных суточной рНметрии, а также создания алгоритма дифференцированного ведения данной категории пациентов. Во всех случаях пациентам проводилась профилактика гастродуоденальных осложнений с учетом данных, полученных на I этапе исследования.
На II этапе в исследование были включены клинические случаи пациентов
(n=157) в возрасте от 15 до 72 лет (средний возраст 54,03+10,18 лет (M+σ)), оперированных в условиях искусственного кровообращения в отделении кардиохирургии «Областной клинической больницы» г. Омска в 2006 – 2012 гг. Из 157 пациентов было 118 (75,2%) мужчин и 39 (24,8%) женщин. Для решения поставленных задач на данном этапе проводились дополнительные методы обследования
(клинические, психологические, биохимические, лабораторные, инструментальные, морфологические).
Все пациенты были разделены на две клинические группы:
- группа №1 – основная (n=115) – наличие эрозий или язв слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, подтвержденных данными фиброгастродуоденоскопии (91 мужчина и 24 женщины, средний возраст 54,25+10,10 лет (M+σ));
- группа №2 - сравнения (n=42) – отсутствие эрозий или язв слизистой гастродуоденальной зоны по данным фиброгастродуоденоскопии (24 мужчины и 15
женщин, средний возраст 53,43+10,37 лет (M+σ)).
В группе №1 проводилось медикаментозное дифференцированное лечение
эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны (будет изложено далее
в главах, посвященных вопросам медикаментозной терапии на этапе подготовки к
кардиохирургическому вмешательству). Эпителизация эрозий и язв подтверждалась при контрольной фиброгастродуоденоскопии.
Различия между группами №1 и №2 по возрасту (t=0,447, p=0,66) и полу
(χ=3,88, p=0,05) были статистически незначимы, как и различия по полу между
пациентами I и II этапов исследования (χ=2,92, p=0,08). Группа больных, включенная в I этап исследования, была в целом моложе (48,76+13,21 (M+σ)), чем клинические случаи, изученные на II этапе (t=4,59, p<0,001) за счет большего числа
125
взрослых пациентов с врожденными пороками сердца в возрасте менее 30 лет, у
которых реже выявлялись гастродуоденальные эрозии и язвы (нозологическая характеристика больных II этапа исследования будет изложена далее в настоящей
главе). Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в таблицах 1112.
Согласно данным таблиц 11-12, большинство пациентов в группах №1
(88,7%) и №2 (92,9%) составляли лица в возрасте 40-69 лет (χ=0,216, p=0,642),
мужчин было больше, чем женщин (соответственно в группе №1 - 79,1% и 20,9%,
в группе №2 – 57,1% и 42,9%).
Таблица 11
Распределение по возрасту и полу пациентов группы №1 II этапа
исследования
Возрастная
группа
Моложе 20 лет
Число больных
Мужчин
Женщин
n (% в возрас- n (% в возрастной группе)
тной группе)
1
2
Всего
n
3
% от всей
группы
пациентов
2,6
20-29 лет
0
0
0
0,0
30-39 лет
4
0
4
3,5
40-49 лет
16*
5*
21^^^
18,3
50-59 лет
42***
11***
53^^^
46,1
60-69 лет
24***
4***
28^^^
24,3
4
2
6
5,2
91***
24***
115^^^
100,0
70 лет и старше
Итого
Примечание: * - различия между мужчинами и женщинами статистически
значимы по критерию χ-квадрат при p<0,05 (χ>5,0), *** - различия между мужчинами и женщинами статистически значимы по критерию χ-квадрат при p<0,001
(χ>12,0);
^^^ - различия c подгруппой моложе 20 лет статистически значимы по критерию χ-квадрат при p<0,001 (χ>13,0).
126
Таблица 12
Распределение по возрасту и полу пациентов группы №2 II этапа исследования
Возрастные
группы
Моложе 20 лет
Число больных
Мужчин
Женщин
n (% в возрас- n (% в возрастной группе)
тной группе)
1
0
Всего
n
1
% от всей
группы
пациентов
2,4
20-29 лет
0
1
1
2,4
30-39 лет
1
0
1
2,4
40-49 лет
6
2
8^
19,0
50-59 лет
9
7
16^^^
38,1
60-69 лет
10
5
15^^^
35,7
70 лет и старше
0
0
0
0,0
Итого
24
15
42^^^
100,0
Примечание: различия между мужчинами и женщинами статистически не
значимы по критерию χ-квадрат;
^ - различия c подгруппой моложе 20 лет статистически значимы по критерию χ-квадрат при p<0,05 (χ>4,0), ^^^ - при p<0,001 (χ>13,0).
Далее представлена характеристика структуры сердечно - сосудистых заболеваний, послуживших основанием для госпитализации обследованных больных
в стационар отделения кардиохирургии.

Ишемическая болезнь сердца (I20): всего 115 (73,2%) случаев (n=87
(75,6%) для группы №1 и n=28 (66,7%) для группы №2; χ=0,851, p=0,356, различия статистически незначимы). При этом 80 (69,6%) пациентов также имели
постинфарктный кардиосклероз, 9 (7,8%) – аневризму левого желудочка.

Пороки сердца различной этиологии (I05-I08, I33, I34-I36, I71, Q23):
всего 42 (26,8%) случаев (n=28 (24,4%) для группы №1 и n=14 (33,3%) для группы
№2; χ=0,851, p=0,356, различия статистически незначимы), включая поражения
нескольких клапанов сердца у 9 пациентов (5,7% от численности всей группы). У
25 (15,9%) больных выявлены пороки аортального клапана, у 23 (14,6%) – митрального клапана. Остальные 3 (1,9%) случая составляли дефекты межпредсерд-
127
ной перегородки (Q21.1) (n=2) и аномальный дренаж легочных вен в правое предсердие (Q26.3) (n=1). При этом установлена следующая этиология клапанных пороков сердца (включая смешанные формы): ревматическая болезнь сердца – 19
(12,1%), инфекционный эндокардит (в том числе вторичный) – 7 (4,5 %), врожденные – 7 (4,5%), склерогенные – 19 (12,1%). В 7 (4,5%) случаях пороки аортального клапана сочетались с аневризмой восходящей аорты.

У 110 (70,1%) пациентов перечисленные заболевания сердца и маги-
стральных сосудов сочетались с гипертонической болезнью (I11).
Нарушения ритма сердца и проводимости в различных комбинациях осложняли течение основного заболевания у 68 (43,3%) пациентов II этапа исследования (в группе №1 n=39 (33,9%), в группе №2 (45,2%), χ-квадрат=0,024, p=0,887). В
сравнении с пациентами, обследованными на I этапе, частота аритмий была ниже
у пациентов II этапа (43,3% против 55,3%, χ-квадрат=6,223, p=0,013), что можно
объяснить отсутствием у них неотложных состояний, послуживших основанием
для операции на сердце, при которых нарушения ритма сердца и проводимости
регистрируются чаще [126]. В таблице 13 представлены данные, описывающие
структуру и частоту этого осложнения в исследуемой группе.
Таблица 13
Нарушения ритма сердца у пациентов II этапа исследования
Группа №1
(n=115)
N
%
(Абс.)
Группа №2
(n=42)
N
%
(Абс.)
Всего
(n=157)
N
%
(Абс.)
№
Наименование нарушения
ритма и проводимости
сердца
1
Суправентрикулярная экстрасистолия в патологическом количестве*
17
14,8
6
14,3
23
14,6
2
Желудочковая экстрасистолия в патологическом количестве*
22
19,1
6
14,3
28
17,8
3
Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия
4^^
3,5
1
2,4
5^^^
3,2
128
Окончание таблицы 13
№
Наименование нарушения
ритма и проводимости
сердца
Группа №1
(n=115)
N
(Абс.)
%
Группа №2
(n=42)
N
%
(Абс.)
Всего
(n=157)
N
%
(Абс.)
4
Пароксизмальная желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков
3^^
2,6
1
2,4
4^^^
2,5
5
Трепетание предсердий
1^^^
0,9
1
2,4
2^^^
1,3
6
Фибрилляция предсердий
23
20,0
7
16,7
30
19,1
- пароксизмальная форма
14
12,2
5
11,9
19
12,1
1^^^
0,9
0
0,0
1^^^
0,6
8
7,0
2
4,8
10^
6,4
- персистирующая
- постоянная
7
Электрокардиографические
признаки синдрома предвозбуждения желудочков
1^^^
0,9
0
0,0
1^^^
0,6
8
Синоатриальная блокада и
синдром слабости синусового узла
1^^^
0,9
1
2,4
2^^^
1,3
9
Атриовентрикулярная блокада
3^^
2,6
1
2,4
4^^^
2,5
- I степени
1^^^
0,9
0
0,0
1^^^
0,6
- II степени
1^^^
0,9
0
0,0
1^^^
0,6
- III степени
1^^^
0,9
1
2,4
2^^^
1,3
10
Блокада
передневерхней
ветви левой ножки пучка
Гиса
1^^^
0,9
0
0,0
1^^^
0,6
11
Блокада левой ножки пучка
Гиса
0
0,0
0
0,0
0
0,0
Блокада правой ножки пуч- 4^^
3,5
3
7,1
7^^
4,5
ка Гиса
Примечания. * - патологическим считалось количество экстрасистол более
1000 в сутки, зарегистрированных при холтеровском мониторировании, а также
частая экстрасистолия при записи поверхностной электрокардиограммы [126].
^ - различия статистически значимы с п. 1 по критерию χ-квадрат при p<0,01
(χ>4,0), ^^ - при p<0,01 (χ>7,0), ^^^ - при p<0,001 (χ>13,0).
° - статистически значимых различий между группами №1 и №2 не выявлено
по критерию χ-квадрат.
12
129
Как и у пациентов, обследованных на I этапе, наиболее распространенными
нарушениями ритма сердца являлись фибрилляция предсердий (19,1%), желудочковая (17,8%) и суправентрикулярная (14,6%) экстрасистолия. Среди нарушений
проводимости чаще других отмечено наличие блокады правой ножки пучка Гиса
(4,5%). Таким образом, популяция пациентов, обследованных на II этапе, соответствовала в целом по структуре нарушений ритма сердца и проводимости популяционным данным для пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, группы №1 и №2 достоверно не различались между собой по общему
показателю, а также по отдельным видам аритмий.
Далее представлена характеристика недостаточности кровообращения в исследуемых группах пациентов.
Группа №1 (n=115):
- по классификации Н.Д. Стражеско и В.Г. Василенко [125]: I стадия – 18
(15,65%) случаев, IIА стадия – 87 (75,65%), IIБ стадия – 10 (8,7%), III стадия - 0
(0,0%).
- по классификации Российского кардиологического общества [125]: ФК I
– 18 (15,65%), II – 87 (75,65%), III – 10 (8,7%), IV-0 (0%).
Группа №2 (n=42):
- по классификации Н.Д. Стражеско и В.Г. Василенко [125]: I стадия – 7
(16,7%) случаев, IIА стадия – 32 (76,2%), IIБ стадия – 3 (7,1%), III стадия - 0
(0,0%).
- по классификации Российского кардиологического общества
[125]: ФК I
– 7 (16,7%), II – 32 (76,2%), III – 3 (7,1%), IV-0 (0,0%).
Для всех пациентов II этапа исследования (n=157):
- по классификации Н.Д. Стражеско и В.Г. Василенко [125]: I стадия – 25
(15,9%) случаев, IIА стадия – 119 (75,8%), IIБ стадия – 13 (8,3%), III стадия -0
(0,0%).
- по классификации Российского кардиологического общества [125]: ФК I –
25 (15,9%), II –119 (75,8%), III – 13 (8,3%), IV-0 (0,0%)*.
130
Полученные данные идентичности частотных показателей в группах являются совпадением, однако в общей популяции обследованных больных только в 6
случаях не было соответствия между стадией недостаточности кровообращения и
функциональным классом по принципу «I-I», «IIA-II», «IIБ-III».
Статистически значимых различий по выраженности недостаточности кровообращения между группами №1 и №2 получено не было (для стадии I χ=0,009,
p=0,926; для стадии IIА χ=0,020, p=0,889; для стадии IIБ χ<0,001, p=0,998). В отношении различия по функциональным классам недостаточности кровообращения для групп №1 и №2 данные были идентичными.
Для всех больных, включенных во II этап исследования, отмечено преобладание клинических случаев, протекающих с недостаточностью кровообращения
IIА стадии, II функционального класса (рисунок 13).
140
120
100
80
60
40
20
0
НК
I
IIА
IIБ
III
ФК
I
II
III
IV
Рисунок 13. Характеристика показателей недостаточности кровообращения
у обследованных на II этапе пациентов.
Статистический анализ различий недостаточности кровообращения для пациентов I и II этапов исследования представлен в таблице 14.
Различия по стадии недостаточности кровообращения отражают увеличение
у пациентов I этапа частоты случаев с I, IIБ и III стадиями, в то время как на II
этапе исследования выше частота IIА случаев, то есть группа является более однородной. В связи с этим, для оценки общей тяжести недостаточности кровооб-
131
ращения по стадиям, мы оценили среднее значение ее значение в баллах, где I
стадия = 1,0; IIА стадия – 2,0, IIБ стадия – 3,0; III стадия – 4,0.
I этап. M+σ=1,89+0,67 (баллов).
II этап. M+σ=1,92+0,49 (баллов).
t=-0,523, p=0,601.
Соответственно, пациенты I этапа исследования составляли более неоднородную группу в отношении недостаточности кровообращения в сравнении с II
этапом, однако общая тяжесть этого осложнения между этапами была сопоставима и достоверно не различалась по средним показателям.
Таблица 14
Статистические данные достоверности различий недостаточности кровообращения по критерию χ-квадрат для пациентов I и II этапов исследования
№
Наименования
1.
Недостаточность
щения по стадии
кровообра-
2.
Недостаточность кровообращения по функциональному
классу
Стадии и функциональные
классы
I
IIА
IIБ
III
I
II
III
IV
χ
7,32
14,01
1,73
1,70
58,28
6,28
0,147
6,91
P
0,007**
<0,001***
0,19
0,19
<0,001***
0,012*
0,70
0,009**
Примечание. * - различия статистически значимы при p<0,05, ** - при
p<0,01, *** - при p<0,001.
Сравнение функционального класса недостаточности кровообращения (ФК)
у пациентов I и II второго этапов исследования отражает увеличение во втором
случае в структуре популяции больных с ФК I и снижение случаев ФК IV, что
объясняется особенностями отбора пациентов: на втором этапе в исследование
включены пациенты, которые готовились к плановым операциям, соответственно,
было больше возможностей улучшить функциональный класс сердечной недостаточности с использованием медикаментозной терапии. Как было отмечено ранее,
в первый этап исследования включались все клинические случаи, когда взрослые
132
пациенты были оперированы в условиях искусственного кровообращения за определенный период времени, в том числе неотложные ситуации. По аналогии с
оценкой стадий недостаточности кровообращения, было выполнено сравнение
выраженности функциональных нарушений у пациентов двух этапов исследования с использованием средних значений в баллах, где I ФК = 1,0; II ФК= 2,0, III
ФК = 3,0; IV ФК= 4,0.
I этап. M+σ=2,23+0,67 (баллов).
II этап. M+σ=1,92+0,49 (баллов).
t=5,405, p<0,001.
Полученные данные совпали с дифференцированным анализом и подтвердили, что у пациентов, обследованных на II этапе, функциональный класс недостаточности кровообращения был меньше, чем у больных, обследованных на I этапе.
Таким образом, популяция больных II этапа была более однородной по недостаточности кровообращения в сравнении с популяцией I этапа, сопоставима по
тяжести в отношении стадии этого осложнения и имела в среднем меньший
функциональный класс. Группы №1 и №2 внутри самой популяции по изученным
показателям достоверно не различались.
Обследование пациентов было выполнено с учетом характера заболевания
сердечно - сосудистой системы и дополнено методами, которые были определены
для решения задач II этапа исследования. Данные электрокардиографии (с записью 12-ти стандартных, усиленных и грудных отведений), которая выполнялась у
всех пациентов, как и на I этапе исследования, характеризовали частоту сердечных сокращений, водитель ритма, положение электрической оси сердца, а также
выраженность ишемии миокарда и ее изменение в динамике, наличие очаговых
изменений сердца, признаков перегрузки его отделов, нарушений ритма и проводимости, которые были отражены в диагнозе обследованных пациентов групп №1
и №2.
Эхокардиография также проводилась во всех случаях на II этапе исследования. Данные, полученные с помощью этого метода, представлены в таблице 15.
133
Таблица 15
Данные эхокардиографии у пациентов II этапа исследования
№
1.
Характеристика
Размеры по- Восхолостей сердца, дящая
стенок сердца аорта
и магистральных сосудов
Левое
предсердие
Левый
желудочек
Показатель
Группа Группа Все па№1
№2
циенты
(n=115)
(n=42)
(n=157)
Среднее значе- 3,52+0,48 3,59+0,50 3,54+0,58
ние
размера
(см), M+σ
Число случаев 50 (43,5) 21 (50,0) 71 (45,2)
расширения
восходящей аорты, n (%)
Число случаев 4 (3,5)
3 (7,1)
7 (4,5)
аневризмы вос***
***
***
ходящей аорты,
n (%)
Среднее значе- 4,07+0,63 4,16+0,71 4,09+0,65
ние
размера
(см), M+σ
Число случаев 91 (79,1) 33 (78,6) 124 (79,0)
увеличения раз***
*
***
мера, n (%)
Среднее значе- 3,40+0,70 3,63+0,59 3,68+0,67
ние систолического
размера
(см), M+σ
Число случаев 59 (51,3) 22 (52,4) 81 (51,60)
увеличения систолического
размера,
n (%)
Среднее значе- 5,39+0,64 5,40+0,68 5,39+0,65
ние диастолического
размера
(см), M+σ
Число случаев 39 (33,9) 17 (40,8) 56 (35,7)
увеличения диастолического
размера, n (%)
134
Продолжение таблицы 15
№
1.
2
3
Характеристика
Показатель
Группа Группа Все па№1
№2
циенты
(n=115)
(n=42)
(n=157)
Размеры по- ПраСреднее значе- 2,56+0,41 2,50+0,35 2,55+0,40
лостей сердца, вый
ние
размера
стенок сердца желу(см), M+σ
и магистраль- дочек
Число случаев 23 (20,0) 8 (19,0) 31 (19,7)
ных сосудов
увеличения раз***
**
***
мера, n (%)
Правое Число случаев 19 (16,5) 6 (14,3) 25 (15,9)
предувеличения раз***
**
***
сердие меров, n (%)
МежСреднее значе- 1,07+0,18 1,04+0,14 1,06+0,17
желуние
размера
дочко- (см), M+σ
вая пе- Число случаев 39 (33,9) 10 (23,8) 49 (31,2)
регогипертрофии, n
*
*
родка
(%)
Задняя Среднее значе- 1,03+0,14 1,01+0,11 1,03+0,13
стенка ние
размера
левого (см), M+σ
желуЧисло случаев 25 (21,7) 7 (16,7) 32 (20,4)
дочка
гипертрофии, n
***
**
***
(%)
СистоличеФрак- Фракция выбро- 57,9+9,5 59,1+8,7 58,2+9,3
ская функция ция
са (%),M+σ
левого желу- выбро- Число случаев 38 (33,0) 9 (21,4) 47 (29,9)
дочка
са
снижения ниже
**
**
нормальных
значений (менее
55%) , n (%)
Наличие зон гипокинеза, 50 (43,5) 15 (35,7) 65 (41,4)
n (%)
Аневризмы левого желу- 7 (6,1)
2 (4,8)
9 (5,7)
дочка, n (%)
***
***
ДиастоличеЧисло случаев нарушения 33 (28,7) 12 (28,6) 45 (28,7)
ская функция диастолической функции
**
левого желу- различного типа, n (%)
дочка
135
Продолжение таблицы 15
№
4
5
6
Характеристика
Признаки легочной гипертензии
различной степени тяжести
Повышение
градиента
давления на
клапанах
сердца
Наличие регургитации с
клапанов
сердца
Число случаев, n (%)
Митральный клапан, n
(%)
Аортальный клапан, n (%)
11 (9,6)
***
7 (6,1)
***
Митральный
клапан
41 (35,7) 13 (31,0) 54 (34,4)
20 (17,4) 5 (11,9) 25 (15,9)
***
***
***
7 (6,1)
5 (11,9) 12 (7,6)
***
***
***
2 (1,7)
1 (2,8)
3 (1,9)
***
***
***
9 (7,8)
3 (7,1)
12 (7,6)
***
***
***
7 (6,1)
5 (11,9) 12 (7,6)
***
***
5 (4,5)
4 (9,5)
9 (5,7)
***
***
***
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
***
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
***
I ст., n (%)
II ст., n (%)
III ст., n (%)
IV ст., n (%)
Аортальный
клапан
I ст., n (%)
II ст., n (%)
III ст., n (%)
IV ст., n (%)
Наличие жидкости в полости перикарда
5 мм и более
8 Наличие
тромбов в полостях сердца
9 Новообразования сердца
10 Вегетации на
клапанах
сердца
7
Показатель
Группа Группа Группа
№1
№1
№1
(n=115) (n=115) (n=115)
5 (4,5)
4 (9,5)
9 (5,7)
***
***
***
Число случаев, n (%)
5 (11,9)
***
5 (11,9)
***
26 (16,6)
***
13 (8,3)
***
Число случаев, n (%)
3 (2,7)
***
0 (0,0)
***
3 (1,9)
***
Число случаев, n (%)
0 (0,0)
***
3 (2,7)
***
0 (0,0)
***
1 (2,8)
***
0 (0,0)
***
4 (2,5)
***
Число случаев, n (%)
136
Окончание таблицы 15
№
Характеристика
Показатель
Группа Группа
№1
№2
(n=115)
(n=42)
11 Наличие патологических потоков через Число
2 (1,8)
межпредсердную перегородку
случаев,
***
n (%)
12 Наличие патологических потоков через Число
0 (0,0)
межжелудочковую перегородку
случаев,
***
n (%)
Все пациенты
(n=157)
0 (0,0)
***
0 (0,0)
***
Примечания. * - различия статистически значимы с п. «расширение восходящей аорты» по критерию χ-квадрат при p<0,05 (χ>5,0), ** - при p<0,01 (χ>7,0),
*** - при p<0,001 (χ>11,0).
^ - различия категориальных переменных группы №2 статистически не значимы в сравнении с группой №1 по критерию χ-квадрат.
° - различия числовых переменных группы №2 статистически не значимы в
сравнении с группой №1 по критерию t Стьюдента.
У пациентов, обследованных на втором этапе, так же, как и у пациентов
первого этапа исследования, при эхокардиографии отмечено увеличение размеров
левых отделов сердца, расширение восходящей аорты, признаки гипертрофии
межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, ассоциированные с основным заболеванием и сопутствующей гипертонической болезнью. В
29,9% случаев в общей популяции обеих групп пациентов отмечено снижение
фракции выброса левого желудочка, у 28,7% - изменение его диастолической
функции, у 41,4% больных выявлено наличие зон гипокинеза. Повышение градиента на сердечных клапанах, наличие патологической регургитации, определялись
характером заболевания сердца: в 16,6% случаев отмечалось повышение трансмитрального градиента давления, в 8,3% - трансаортального. Митральная регургитация второй и более степени была выявлена у 25,4% пациентов, аортальная регургитация первой степени и более - в 21,5% случаев. У 4-х больных при эхокардиографии визуализированы вегетации на клапанах сердца. В 2-х случаях при на-
137
личии врожденных пороков сердца зарегистрирован патологический поток сброса
через межпредсердную перегородку.
При этом достоверных статистических различий эхокардиографических
данных между пациентами первой и второй групп второго этапа исследования
выявлено не было.
Результаты эхокардиографии, а также последующие данные, касающиеся
клинической характеристики и дополнительного обследования пациентов II этапа
были изучены без дополнительного сравнения с результатами I этапа, поскольку
эти сведения, по нашему мнению, имели прикладное значение и не являлись необходимыми для решения поставленных задач. Приведенный ранее сравнительный анализ по возрасту, полу, характеру заболевания сердечно - сосудистой системы, стадии недостаточности кровообращения двух обследованных популяций
пациентов позволяет получить общее представление по вопросу, насколько выборка больных на II этапе исследования была сопоставима в эпидемиологическом
отношении с общей популяцией оперированных пациентов, которые были обследованы на I этапе.
Структура и частота сопутствующих заболеваний у пациентов групп №1 и
№2 представлена в таблице 16. Заболевания органов пищеварения (хронический
гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь) отмечались значительно чаще,
чем другие заболевания, в обеих группах пациентов. При этом в группе №1 ввиду
особенностей критериев включения хронический гастрит отмечался в 100% случаев и достоверно чаще, чем в группе №2 (78,6%), отмечены также достоверные
различия между группами №1 и №2 по частоте хронического дуоденита (соответственно 75,7% 54,8%) и язвенной болезни (соответственно 33,0% и 0,0%). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь была выявлена среди всех больных в 42,7%
случаев, достоверных различий меду группами №1 и №2 установлено не было
(соответственно 44,3% и 38,1%).
Также у пациентов II этапа исследования были выявлены другие сопутствующие заболевания, которые по убыванию частоты встречаемости распределились следующим образом: хроническая обструктивная болезнь легких (29,9%),
138
энцефалопатия различного генеза (14,0%), сахарный диабет II типа (12,1%), системный атеросклероз с гемодинамически значимым поражением артерий другой
локализации (8,9%), хронический холецистит (8,9%), желчекаменная болезнь
(8,3%), мочекаменная болезнь (6,4%). Частота других сопутствующих заболеваний составляла менее 5%. Достоверных различий между группами №1 и №2 по
перечисленной патологии выявлено не было.
Таблица 16
Сопутствующая патология у пациентов II этапа исследования
№
Сопутствующее заболевание
1.
Наличие атеросклероза внесердечной
локализации, суживающего просвет
артерии на 60% и более
- сонных артерий (I65)
- бедренных и подвздошных артерий
(I70.2)
- почечных артерий (I70.1)
3.
Хроническая обструктивная болезнь
легких (J44)
Бронхиальная астма (J45)
4.
Внебольничная пневмония (J18)
5.
Дыхательная недостаточ- I ст.
ность (J96)
II ст.
6.
7.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (K21)
Хронический гастрит (K29.5)
8.
Хронический дуоденит (K29.8)
9.
Язвенная болезнь (K25, K26)
2.
Показатель
Группа
Группа
Все па№1
№2
циенты
(n=115)
(n=42)
(n=157)
12 (10,4)
2 (4,8)
14 (8,9)
***
***
***
6 (5,2)
***
5 (4,3)
***
1 (0,9)
***
35 (30,4)
***
3 (2,6)
***
1 (0,9)
***
33 (28,7)
***
4 (3,5)
***
51 (44,3)
***
115
(100,0)
1 (2,4)
***
1 (2,4)
***
0 (0,0)
***
12 (28,6)
***
0 (0,0)
***
0 (0,0)
***
9 (21,4)
***
3 (7,1)
***
16 (38,1)
***
33 (78,6)
^^^
7 (4,5)
***
6 (3,8)
***
1 (0,6)
***
47 (29,9)
***
3 (1,9)
***
1 (0,6)
***
42 (26,8)
***
7 (4,5)
***
67 (42,7)
***
148
(94,3)
87 (75,7)
***
38 (33,0)
***
23 (54,8) 110 (70,1)
*^
***
0 (0,0)
38 (24,2)
***^^^
***
139
10. Хронический холецистит (K81.1)
11 (9,6)
***
3 (7,1)
***
14 (8,9)
***
Продолжение таблицы 16
№
Сопутствующее заболевание
11. Желчекаменная болезнь (K80.1)
12. Постхолецистэктомический синдром
(K91.5)
13. Хронический гепатит, активность 1
(B18, K73)
14. Хронический пиелонефрит (N11.0)
15. Мочекаменная болезнь (N20.0)
16. Нефропатия диабетического или гипертонического генеза (N28.9)
18. Почечная
недостаточ- I ст.
ность (N18.9)
II ст.
19. Сахарный диабет (E10, I типа
E11)
II типа
Гипотиреоз различной этиологии
(E03)
21. Энцефалопатия дисциркуляторного и
смешанного
(посттравматического,
инфекционного) генеза (I67)
I ст.
20
IIст.
III ст.
22
Новообразования различной локализации (яичника, оперированные ранее
новообразования легких, молочной
Показатель
Группа
Группа
Все па№1
№2
циенты
(n=115)
(n=42)
(n=157)
9 (7,8)
4 (9,5)
13 (8,3)
***
***
***
3 (2,6)
1 (2,4)
4 (2,5)
***
***
***
3 (2,6)
0 (0,0)
3 (1,9)
***
***
***
4 (3,5)
1 (2,4)
5 (3,2)
***
***
***
8 (7,0)
2 (4,8)
10 (6,4)
***
***
***
4 (3,5)
1 (2,4)
5 (3,2)
***
***
***
2 (1,7)
1 (2,4)
3 (1,9)
***
***
***
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
***
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
***
***
***
16 (13,9)
3 (7,1)
19 (12,1)
***
***
***
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
***
18 (15,7)
4 (9,5)
22 (14,0)
***
***
***
5 (4,3)
***
11 (9,6)
***
2 (1,7)
***
1 (0,9)
***
1 (2,4)
***
3 (7,1)
***
2 (4,8)
***
2 (4,8)
***
6 (3,8)
***
14 (8,9)
***
4 (2,5)
***
3 (1,9)
***
140
23
железы) (C56, C34, C50)
Хронические анемии (железодефицитная) (D50)
1 (0,9)
***
0 (0,0)
***
1 (0,6)
***
Окончание таблицы 16
Примечания. * - различия статистически значимы с п. 7 «хронический гастрит» по критерию χ-квадрат при p <0,05 (χ>4,0); *** - при p <0,001 (χ>12,0).
^ - различия статистически значимы с группой №1 по критерию χ-квадрат
при p <0,05 (χ>5,0); ^^^ - при p <0,001 (χ>16,0).
Далее мы детализировали клинические проявления заболеваний органов
пищеварения (симптомы, выявляемые при расспросе и осмотре пациентов, результаты фиброгастродуоденоскопии) в группах №1 и №2. При этом, как было
отмечено ранее, основным критерием включения обследованных больных в группу №1 являлось наличие эрозий или язв слизистой гастродуоденальной зоны, а в
группу №2 – их отсутствие.
В группе №1 24 пациента (20,9%) предъявляли жалобы, имеющие отношение к заболеваниям желудочного тракта. При этом основной жалобой, которую
предъявляли пациенты при расспросе (n=14, 12,2%) являлась изжога, которая, как
известно, является симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и имеет
только косвенное отношение к наличию эрозий и язв гастродуоденальной зоны.
Следует отметить, что у 10 больных с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны изжога была единственным симптомом. Наличие боли в животе отмечали 11 (9,6%) пациентов, во всех случаях она была неинтенсивной либо
носила характер тяжести в подложечной области, была связана с приемом пищи и
возникала в различные периоды после еды (от 10 минут до 3-4 часов). Также в исследуемой группе отмечено наличие у 2 (1,7%) пациентов тошноты и у 2 (1,7%) отрыжки (воздухом и желудочным содержимым). Пальпация органов брюшной
полости выявила наличие слабой болезненности в подложечной области у 11
(9,6%) больных.
Таким образом, в исследуемой группе пациентов с эрозивно - язвенными
изменениями гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к кардиохирургиче-
141
скому вмешательству в большинстве случаев отсутствовали типичные клинические проявления этого заболевания (болевой синдром умеренной интенсивности
через 1-3 часа после еды, «голодные» и «ночные» боли). Предъявляемые жалобы
были в большей степени типичными для имеющихся одновременно гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрита, дуоденита и холецистита. В 79,1% случаев эрозивно - язвенные изменения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта были полностью асимптомными. Полученные данные,
вероятно, можно объяснить такими фактами, как одновременный прием в ряде
случаев ацетилсалициловой кислоты, обладающей анальгетическим действием,
для лечения ишемической болезни сердца, а также доминирующим восприятием
больными симптомов заболевания сердца как непосредственно угрожающих их
жизни.
С нашей точки зрения, асимптомная и атипичная клиническая картина заболевания при наличии эрозий и язв гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных является основанием для рутинного выполнения фиброэзофагогастродуоденоскопии на этапе подготовки больных к плановому хирургическому
вмешательству на сердце. Важно стремиться в кратчайшие сроки добиться эпителизации деструкции, а также, по возможности, устранить этиологический фактор
еѐ возникновения и назначить патогенетическую терапию для последующей защиты слизистой оболочки.
В группе сравнения №2 только в одном случае пациент отмечал наличие
ноющей неинтенсивной боли в подложечной области сразу после приема пищи,
которая была расценена как проявление хронического гастрита. Жалоб на изжогу,
тошноту, отрыжку никто из больных не предъявлял.
Между группами №1 и №2, вместе с тем, получены статистически достоверные различия по частоте наличия клинических симптомов по критерию χквадрат (p<0,05 при χ=6,5), что подчеркивает важное значение самого факта наличия признаков заболевания органов пищеварения при расспросе и осмотре пациента для диагностики эрозий и язв гастродуоденальной зоны, даже в том случае,
142
когда выявленные симптомы не являются типичными для вышеназванного заболевания.
Эндоскопическое исследование было выполнено на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству в 100% случаев у пациентов обеих групп.
Таблица 17
Патологические изменения слизистой оболочки верхнего отдела желудочнокишечного тракта, отмечаемые при эндоскопическом исследовании, у пациентов
второго этапа исследования
№
1.
2.
Отдел же- Характеристика
Группа №1
лудочноn (%) N=
кишечного
115)
тракта
Пищевод
Признаки воспаления слизистой 40 (34,8)*
пищевода (гиперемия, отѐк)
Недостаточность кардии
52 (45,2)
Эрозии
11 (9,6)
в том числе с формированием
2 (1,7)
пищевода Барретта
Другие изменения:
Новообразования (полипы)
4 (3,5)
рубцовые изменения
1 (0,9)
грибковое поражение
1 (0,9)
варикозное расширение вен
1 (0,9)
Желудок
Признаки воспаления слизистой 115 (100,0)*
желудка (гипермия, отѐк, усиление сосудистого рисунка)
преимущественно в антраль- 16 (13,9)
ном отделе
в теле и антральном отделе
99 (86,1)
***
Содержимое в просвете желудка
слизь
97 (84,3)*
жидкость
6 (5,2)
желчь
12 (10,4)
Признаки дуодено - гастрального 16 (13,9)
рефлюкса, недостаточность привратника, наличие желчи в желудке
Эндоскопические признаки ат- 20 (17,4)
рофии (истончение, бледность
Группа №2
n (%) N=
42)
5 (11,9)*
12 (28,6)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
39 (75,0)*
12 (28,6)
27(64,3)
***
28 (66,7)*
6 (14,3)
8 (19,0)
7 (16,7)
10 (23,8)
143
слизистой, снижение складок по
высоте)
Очаговая гиперплазия слизистой
оболочки
12 (10,4)
2 (4,8)
144
Окончание таблицы 17
№
2.
Отдел же- Характеристика
лудочнокишечного
тракта
Желудок
Эрозии
в теле желудка
в антральном отделе
3.
Язвы желудка
Другие изменения
рубцовая деформация
новообразования желудка (полипы)
Двенадца- Признаки воспаления слизистой
типерстная двенадцатиперстной кишки
кишка
луковицы
постбульбарно
Эрозии
в луковице
постбульбарно
Язвы луковицы двенадцатиперстной кишки
Другие патологические изменения
рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки
Группа №1 Группа №2
n (%) N=
n (%) N=
115)
42)
90 (78,3)
***
34 (29,6)
***
83 (72,2)
***
13 (11,3)
0 (0,0)
***
0 (0,0)
***
0 (0,0)
***
0 (0,0)
3 (2,6)
4 (3,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
94 (81,7)
**
94 (81,7)
**
13 (11,3)
42 (36,5)
***
40 (34,8)
***
2 (1,7)
8 (7,0)
24 (57,1)
**
24 (57,1)
**
3 (7,1)
0 (0,0)
***
0 (0,0)
***
0 (0,0)
0 (0,0)
14 (12,2)*
0 (0,0)*
Примечания. * - различия между группами №1 и №2 статистически значимы по критерию χ-квадрат при p <0,05 (χ>4,0); ** - при p <0,01 (χ>8,0); *** - при p
<0,001 (χ>14,0).
В таблице 17 представлены данные фиброэзофагогастродуоденоскопии, характеризующие состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
В группе №1 были выявлены следующие статистически значимые различия
данных фиброгастродуоденоскопии в сравнении с группой №2 (кроме отсутствия
145
эрозий и/или язв верхнего отдела желудочно - кишечного тракта в группе №2 в
соответствии с критериями включения):
 чаще отмечены случаи наличия эндоскопических признаков воспаления пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки;
 более распространенный характер воспаления слизистой оболочки желудка;

у большего количества больных в просвете желудка выявлено наличие
слизи.
Характеристика эрозий и язв гастродуоденальной зоны, описанных при эндоскопическом исследовании, изложена в таблице №18.
Таблица 18
Характеристика эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны у
пациентов группы №1
№
Вид изменения
(эрозии и
язвы)
1.
Эрозии
Характеристика
Общее количество
Локализация
- тело желудка
- антральный отдел желудка
- луковица двенадцатиперстной кишки
- постбульбарно
Распространенность
- единичные (6 и менее)
- умеренное количество
- множественные
Вид эрозий
- острые (полные)
- хронические (неполные)
Отдел желудочно-кишечного
тракта
желудок
двенадцатиn (%) N=115
перстная
кишка
n (%) N=115
90 (78,3)
42 (36,5)
34 (29,6)
83 (72,2)
-
40 (34,8)
-
2 (1,7)
24 (20,9)
38 (33,0)
28 (24,3)
13 (11,3)
17 (14,8)
12 (10,4)
50 (43,5)
40 (34,8)
29 (25,2)
13 (11,3)
146
Окончание таблицы 18
№
Вид изменения
(эрозии и
язвы)
2.
Язвы
3.
Характеристика
Общее количество
Локализация (в том числе в
одном случае язвы выявлены в теле и антральном отделах желудка)
- кардиальный отдел желудка
- тело желудка
- антральный отдел желудка
- луковица двенадцатиперстной кишки
Количество язв у одного пациента
- одна
- более одной
НаложеФибрин
ния в об- Гематин
ласти эрозий и язв
Отдел желудочно-кишечного
тракта
желудок
двенадцатиn (%) N=115
перстная
кишка
n (%) N=115
13 (11,3)
8 (7,0)
1 (0,9)
3 (2,6)
10 (8,7)
-
8 (7,0)
10 (8,7)
3 (2,6)
8 (7,0)
0 (0,0)
76 (66,1)
5 (4,3)
В таблице 18 представлена характеристика эрозивно - язвенных изменений
в исследуемой группе пациентов. Отмечено, что эрозии в желудке встречались в
2,1 раза чаще, чем в двенадцатиперстной кишке. При этом в слизистой оболочке
желудка они локализовались чаще в антральном отделе, существенно не различалась частота единичных и множественных (p>0,05; χ<4,0), а также острых и хронических изменений (p>0,05; χ<4,0). Эрозивные поражения в двенадцатиперстной
кишке локализовались в большинстве случаев в луковице, острых эрозий было
статистически значимо больше, чем хронических (p=0,001; χ>10,0), частота их
распределялась равномерно между случаями единичного и множественного поражения (p>0,05; χ<4,0).
147
Язвы верхнего отдела желудочно - кишечного тракта были выявлены у 21
пациента, при этом в трех случаях одновременно были диагностированы две и
более язвы желудка.
По данным фиброгастродуоденоскопии, наличие фибрина в области деструктивных изменений слизистой оболочки отмечено в 66,1% случаев, гематина –
4,3%. Описанные изменения расценивались как фактор дополнительного риска
гастродуоденальных осложнений у обследованных больных.
С учетом клинической картины и данных фиброгастродуоденоскопии, пациентам групп №1 и №2 была назначена медикаментозная терапия и выполнено
контрольное эндоскопическое исследование. Более подробно эти данные будут
представлены далее в главах, посвященных формированию алгоритма лечения
данной категории больных. Обязательным условием в рамках выполнения исследования для пациентов группы №1 являлась эпителизация эрозий и язв верхнего
отдела желудочно - кишечного тракта.
До выполнения кардиохирургического вмешательства обследованные пациенты получали патогенетическую терапию по поводу заболевания сердца. Далее
представлена характеристика и частота применения препаратов, которые могли
быть расценены как фактор агрессии в отношении повреждения слизистой оболочки желудочно - кишечного тракта и риска гастродуоденальных кровотечений.
Препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов, использовались в группе
№1 у 86 (74,8%) больных и были отменены за 5-7 дней до операции (рисунок 14):
 аспирин без кишечнорастворимой оболочки - n=48 (42,7%);
 кишечнорастворимые препараты аспирина (КРП) - n=22 (19,1%);
 буферная форма аспирина (БФА) (комбинированная лекарственная
форма, содержащая 150 мг ацетилсалициловой кислоты и 30,39 мг
магния гидроксида) - n=8 (7,0%);
 клопидогрел – n=8 (7,0%).
148
25%
42%
7%
аспирин
КРП
БФА
клопидогрел
без антиагрегантов
7%
19%
Рисунок 14. Применение различных лекарственных форм антиагрегантов у
пациентов группы №1 II этапа исследования.
Согласно диаграмме рисунка 14, в группе №1, как и у пациентов I этапа исследования, наиболее часто применялся аспирин без кишечнорастворимой оболочки (p<0,001, χ >12,0 в сравнении с другими препаратами), при этом существенно меньше было пациентов, которым не назначались антиагрегантные препараты (25% в группе №1 II этапа и соответственно 58% у больных, обследованных
на I этапе).
У пациентов группы №2 II этапа до операции в 31 (73,8%) случаях использовались следующие антиагрегантные препараты (рисунок 15):
 аспирин без кишечнорастворимой оболочки - n=21 (50,0%);
 кишечнорастворимые препараты аспирина (тромбо асс, ацекардол или
аспирин кардио) (КРП) - n=6 (14,3%);
 буферная форма аспирина (БФА) (комбинированная лекарственная
форма, содержащая 150 мг ацетилсалициловой кислоты и 30,39 мг
магния гидроксида) - n=2 (4,8%);
 клопидогрел – n=2 (4,8%).
149
26%
50%
5%
аспирин
КРП
БФА
клопидогрел
без антиагрегантов
5%
14%
Рисунок 15. Применение различных лекарственных форм антиагрегантов у
пациентов группы №2 II этапа исследования.
Статистически значимых различий по частоте применения препаратов,
влияющих на агрегацию тромбоцитов, в группах №1 и №2 выявлено не было (χквадрат=0,007, p=0,934).
Нестероидные противовоспалительные препараты, не являющиеся лекарственными формами аспирина (анальгин, диклофенак или кеторолак) использовались до операции на сердце по различным причинам в 8 (7,0%) случаях в группе
№1 и у 3 (7,1%) больных в группе №2 (χ-квадрат=0,098, p=0,755, различия между
группами статистически не достоверны).
Средства, влияющие на коагуляционный гемостаз, применялись на II этапе
исследования по тем же показаниям, что и у больных I этапа: фибрилляция или
трепетание предсердий, наличие до операции протезов сердечных клапанов. При
этом гепарин, низкомолекулярные гепарины продолжали использоваться до дня
операции, пероральные антикоагулянты отменялись или заменялись нефракционированным гепарином (целевое значений МНО к моменту хирургического вмешательства было не более, чем 1,5). Частота применения этих препаратов до операции составила соответственно в группах №1 и №2 18 (15,7%) и 5 (11,9) случаев
при отсутствии между ними статистически значимых различий (χ-квадрат=0,111,
p=0,739).
150
Все пациенты, обследованные на II этапе, были оперированы в условиях искусственного кровообращения. При этом выполненные операции были разделены
на две основные группы:
- аортокоронарное шунтирование по поводу ишемической болезни сердца (в
группе №1 - n=87, 75,7%; в группе №2 - n=28, 66,7%; χ=0,851, p=0,356);
- хирургические вмешательства с целью устранения пороков сердца (в
группе №1 - n=28, 24,3%; в группе №2 - n=14, 33,3%; χ=2,759, p=0,097).
В таблице 19 представлена характеристика операций на сердце и магистральных сосудах у пациентов II этапа исследования.
Таблица 19
Виды хирургических вмешательств, выполненных на II этапе исследования
№
Вид операции
Группа №1
n (%)
N=115
87 (75,7)
Группа №2
n (%)
N=42
28 (66,7)
Все пациенты
II этапа n (%)
N=157
115 (73,2)
Аортокоронарное шунтирование
- в сочетании с пласти5 (4,3)
3 (7,1)
8 (5,1)
кой аневризмы левого
желудочка
2.
Хирургическое лечение
28 (24,3)
14 (33,3)
42 (26,8)
пороков сердца
- протезирование аор13 (11,3)
10 (23,8)
23 (14,6)
тального клапана
- в том числе в сочета5 (4,3)
3 (7,1)
8 (5,1)
нии с протезированием
восходящей аорты по
методу Бенталя де Боно
- протезирование мит17 (14,8)
6 (14,3)
23 (14,6)
рального клапана
- хирургические вмеша4 (3,5)
3 (7,1)
7 (4,5)
тельства на двух клапанах сердца
- устранение дефектов
2 (1,7)
1 (2,4)
3 (1,9)
сердечных перегородок
Примечание. Статистически значимых различий по всем перечисленным
показателям между группами №1 и №2 по критерию χ-квадрат не получено.
1.
151
В общей популяции обследованных больных аортокоронарное шунтирование сочеталось с пластикой аневризмы левого желудочка в 5,1% случаев. Операции протезирования аортального клапана составили 14,6%, митрального клапана
– также 14,6%, в том числе вмешательства на двух клапанах – 4,5%, протезирования восходящего отдела аорты клапаносодержащим кондуитом – 5,1%. При этом
проведенный статистический анализ не выявил достоверных различий по видам
выполненных операций между группами пациентов №1 и №2.
Оперативные вмешательства во всех случаях у больных обеих групп были
плановыми.
Данные о средней продолжительности искусственной вентиляции легких,
экстракорпорального кровообращения и времени окклюзии аорты для пациентов,
обследованных при выполнении II этапа, представлены в таблице 20.
Таблица 20
Средняя продолжительность искусственной вентиляции легких, экстракорпорального кровообращения и окклюзии аорты во время операций у пациентов
II этапа исследования
№
Интраоперационный фактор
Среднее значение M+σ, мин.
Группа
Группа
Все паци№1
№2
енты II
N=115
N=42
этапа
N=157
962+1864 921+709 951+1631
1.
Искусственная вентиляция легких
2.
Экстракорпоральное кровообращение
121+91
132+108
124+96
3.
Время окклюзии аорты
72+39
78+37
73+39
Примечание. Достоверных различий данных между группами №1 и №2 по
критерию Стьюдента не выявлено (t<0,63, p>0,52).
Электроимпульсная терапия для восстановления сердечной деятельности в
ходе операции использовалась в группах №1 и №2 соответственно в 21 (18,3%) и
6 (14,3%) случаях (χ=0,119; р=0,73).
Особенности медикаментозной терапии в послеоперационном периоде у
пациентов II этапа исследования представлены в таблице 21.
152
Таблица 21
Медикаментозная терапия в послеоперационном периоде, проводимая на II
этапе исследования
№ Группа препаратов
1.
2.
3.
4.
5.
Частота применения,
n (%)
Группа №1 Группа
Все паN=115
№2
циенты II
N=42
этапа
N=157
Адреномиметические препараты
43 (37,4)
17 (40,5) 60 (38,2)
- допамин
43 (37,4)
17 (40,5) 60 (38,2)
- адреналин
7 (6,1)
2 (4,8)
9 (5,7)
Антикоагулянты
115 (100,0) 42 (100,0) 157 (100,0)
- гепарин и низкомолекулярные ге- 89 (77,4)
29 (69,0) 118 (75,2)
парины
- гепарин и низкомолекулярные ге- 26 (22,6)
13 (31,0) 37 (23,6)
парины с последующей заменой на
пероральные антикоагулянты
Антиагреганты
87 (75,7%) 29 (69,0) 116 (73,9)
- аспирин без кишечнорастворимой 49 (42,6)
18 (42,9) 67 (42,7)
оболочки
- кишечнорастворимые формы аспи- 23 (20,0)
6 (14,3)
29 (18,5)
рина
- аспирин с гидроксидом магния
4 (3,5)
2 (4,8)
6 (3,8)
- клопидогрел
11 (9,6)
3 (7,1)
14 (8,9)
Нестероидные противовоспалитель- 114 (99,1) 40 (95,2) 154 (98,1)
ные препараты (кроме аспирина)
- диклофенак (во всех случаях при4 (3,5)
1 (2,4)
5 (3,2)
менялся в сочетании с анальгином
или кеторолаком)
- кеторолак
11 (9,6)
3 (7,1)
14 (8,9)
- метамизол натрия
103 (89,6) 37 (88,1) 140 (89,2)
Глюкокортикоиды
(однократное 42 (36,5)
14 (33,3) 56 (35,7)
введение преднизолона или дексаметазона в раннем послеоперационном
периоде с целью повышения периферического сосудистого сопротивления и профилактики системного
воспалительного ответа)
153
Продолжение таблицы 21
№ Группа препаратов
Частота применения,
n (%)
Группа №1 Группа
Все паN=115
№2
циенты II
N=42
этапа
N=157
6 Использование
антисекреторных 115 (100,0) 40 (95,2) 155 (98,7)
препаратов для профилактики стресс
- зависимого поражения слизистой
оболочки гастродуоденальной зоны
Ингибиторы протонной помпы
115 (100,0) 40 (95,2) 155 (98,7)
(омепразол) внутривенно с последующим назначением внутрь
Примечание. Статистически значимых различий по всем перечисленным
показателям между группами №1 и №2 по критерию χ-квадрат не получено
(χ<2,0, p>0,14).
Данные представленные в таблице 21, на рисунке 16 иллюстрируют, что адреномиметические препараты применялись более, чем у одной трети пациентов
обеих групп (в том числе комбинированная терапия с адреналином в 6,1% и 4,8%
случаев соответственно в группах №1 и №2). В целом отмечено снижение частоты применения препаратов этой группы с 56,9% у пациентов I этапа исследования
до 38,2% на II этапе.
100,00
98,70
98,10
73,90
38,20
антисекреторные
глюкокортикоиды
НПВП кроме
аспирина
антиагреганты
35,70
антикоагулянты
кардиотонические
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
Рисунок 16. Особенности медикаментозной терапии в послеоперационном
периоде у всех пациентов II этапа исследования.
154
Практически во всех случаях у больных использовались антикоагулянтные
препараты ввиду специфики хирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения, а также нестероидные противовоспалительные средства
с целью анальгезии (кроме летальных исходов в ранние сроки после операции).
Применение ингибиторов протонной помпы у всех пациентов проводилось с учетом данных I этапа исследования, где целесообразность подобной тактики была
обоснована для профилактики стресс-зависимого поражения слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны.
Антиагрегантная терапия назначалась после операций аортокоронарного
шунтирования (аспирин или клопидогрел). При этом клопидогрел использовался
у больных, которым до коронарного шунтирования было выполнено стентирование других артериальных бассейнов либо имело место острое коронарное событие
(инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) менее, чем за один год до операции (у части пациентов после регистрации соответствующих показаний для клопидогрела).
У пациентов II этапа исследования в большинстве случаев отмечена положительная динамика клинических данных в результате выполненной операции:

После операций коронарного шунтирования в группе №1 78 (89,7%)
из 87 пациентов не отмечали ангинозных болей, у 3 (3,4%) больных приступы
стенокардии сохранялись, но частота их уменьшилась, в 2 (2,3%) случаях имело
место рецидивирование стенокардии в послеоперационном периоде, у 3 (3,4%)
больных развился интраоперационный инфаркт миокарда, летальный исход зафиксирован в 1 (1,1%) случае. В группе №2 из 28 пациентов 25 (89,3%) не отмечали приступов стенокардии, у 1 (3,6%) больного частота приступов уменьшилась, летальные исходы имели место в 2 (7,1%) случаях. Среди пациентов обеих
групп в 4 (3,5%) случаях отмечено уменьшение размеров левого желудочка по
данным эхокардиографии.

После протезирования аортального клапана (включая операции дву-
клапанного протезирования) градиент давления на протезе находился в интервале
целевых значений для моделей клапанов, указанных производителем, в группе
155
№1 в 11 (84,6%) случаях, в группе №2 – в 9 (90,0%), при этом регургитация с протеза не превышала I степень соответственно у 11 (84,6%) и 10 (100%) больных. В
группе №2 у 1 (10,0%) пациента выявлено повышение максимального градиента
давления более 40 мм. рт.ст. (по данным эхокардиографии, выполненной через 1
неделю после операции). В 2 (15,4%) случаях имели место летальные исходы от
послеоперационных осложнений в группе №1.

После протезирования митрального клапана (включая операции дву-
клапанного протезирования) градиент давления на протезе находился в интервале
целевых значений для моделей клапанов, указанных производителем у всех выживших пациентов обеих групп: в группе №1 в 15 (88,2%) случаях, в группе №2 –
в 6 (100,0%), при этом регургитация с протеза не превышала I степень соответственно у 11 (64,7%) и 5 (83,3%) больных; была II степени в 4 (23,5%) и 1 (16,7%)
случаев (по данным эхокардиографии, выполненной через 1 неделю после операции). В группе №1 отмечено 2 (11,8%) летальных исхода.

В 3 (100%) случаях врожденные пророки сердца (дефекты сердечных
перегородок) были прооперированы радикально с устранением аномальных сообщений между малым и большим кругами кровообращения). Летальных исходов
в этой группе пациентов не было.

Уменьшение клинических симптомов сердечной недостаточности в
первые две недели после операции отмечено у 46 (40%) и 17 (40,5%) больных в
группах №1 и №2 соответственно.

По данным эхокардиографии, систолический и диастолический раз-
меры левого желудочка уменьшились в 24 (20,9%) случаях в группе №1 и у 9
(21,4%) больных в группе №2 (преимущественно после протезирования аортального клапана и операций аортокоронарного шунтирования с пластикой аневризм
левого желудочка), левого предсердия – соответственно у 10 (8,7%) и 4 (9,5%) пациентов (в основном в случаях протезирования митрального клапана).

Осложнения в различных сочетаниях отмечены у 67 (58,3%) больных
в группе №1, в 27 (64,3%) случаях в группе №2, количество осложнений составило 82 и 34 соответственно (таблица 22).
156
Таблица 22
Осложнения операций на сердце у пациентов II этапа исследования
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Осложнение
Частота осложнений, n (%)
Группа №1 Группа №2 Все пациN=115
N=42
енты II
этапа
N=157
Нарушения ритма и проводи11 (9,6)
7 (16,7)
18 (11,5)
мости сердца
- пароксизмальная форма фиб8 (7,0)
5 (11,9)
13 (8,3)
рилляции и трепетания предсердий
- желудочковая тахикардия и
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
фибрилляция желудочков
***
***
- атриоветрикулярная блокада
1 (0,9)
2 (4,8)
3 (1,9)
II – III степени
***
***
- блокады ножек пучка Гиса
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
Сердечная недостаточность
16 (13,9)
4 (9,5)
20 (12,7)
Кровотечения из послеопера7 (6,1)
1 (2,4)
8 (5,1)
ционной раны и проколов гру*
дины
Инфаркт миокарда
3 (2,6)
0 (0,0)
3 (1,9)
**
***
Фистула протеза сердечного
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (0,6)
клапана
***
***
Воспалительные и инфекцион36 (31,3)
16 (38,1)
52 (33,1)
ные осложнения
**
**
***
- субфебрильная лихорадка
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
- фебрильная лихорадка
2 (1,7)
0 (0,0)
2 (1,3)
**
***
- пневмония
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
экссудативные
серозиты
27 (23,5)
15 (35,7)
42 (26,8)
(плеврит и перикардит)
**
**
- холецистит (острый и обост1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
рение хронического)
***
***
- энтеропатия, ассоциированная
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
с применением антибактери***
***
альных препаратов
- нагноение послеоперационной
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
раны
***
***
157
Окончание таблицы 22
№
Осложнение
Частота осложнений, n (%)
Группа №1 Группа №2 Все пациN=115
N=42
енты II
этапа
N=157
6. - остеомиелит грудины
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
- острый цистит
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
- флебит вен верхней конечно0 (0,0)
1 (2,4)
1 (0,6)
сти
***
***
7. Церебральные осложнения
4 (3,5)
3 (7,1)
7 (4,5)
*
*
- сосудистый мозговой криз
1 (0,9)
1 (2,4)
2 (1,3)
***
***
- прогрессирующая энцефало3 (2,6)
1 (2,4)
4 (2,5)
патия
**
**
- острое нарушение мозгового
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (0,6)
кровообращения
***
***
8.
Полиорганная недостаточность
2 (1,7)
0 (0,0)
2 (1,3)
**
***
9. Другие осложнения
3 (2,6)
2 (4,8)
5 (3,2)
**
**
- пневмоторакс
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
***
***
- острый тромбофлебит вен
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (0,6)
верхней конечности
***
***
- геморроидальное кровотече0 (0,0)
1 (2,4)
1 (0,6)
ние
***
***
- анафилактическая реакция на
1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
лекарственные препараты
***
***
- острая почечная недостаточ1 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,6)
ность
***
***
Всего осложнений:
82
34
116
Примечание. * - различия статистически значимы с п. «сердечная недостаточность» по критерию χ-квадрат при p <0,05 (χ>4,0), ** - при p <0,01 (χ>8,0), ***
- при p <0,001 (χ>12,0).
^ - различия между группами №1 и №2 по всем пунктам по критерию χквадрат статистически не значимы (p >0,05).
158
другие
3,20
полиорганная недостаточность
1,30
церебральные
фистула протеза сердечного клапана
4,50
0,60
1,90
инфаркт миокарда
33,10
воспалительные и инфекционные
0,00
гастродуоденальные
кровотечения
5,70
12,50
сердечная недостаточность
11,50
нарушения ритма и проводимости
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
%
Рисунок 17. Структура и частота послеоперационных осложнений у пациентов II этапа исследования.
Согласно представленным данным (рисунок 17), самыми частыми осложнениями послеоперационного периода у пациентов, обследованных на II этапе, при
отсутствии достоверных различий между группами №1 и №2, были воспаление
(обусловленное синдромом системного воспалительного ответа, постперикардиотомным синдромом, инфекцией различной локализации) (33,1%), сердечная недостаточность (12,5%), нарушения сердечного ритма и проводимости (11,5%).
Эти осложнения также наиболее часто были отмечены и у пациентов I этапа.
Далее по частоте следовали и кровотечения из области хирургического
вмешательства (5,7%) и церебральные осложнения (4,5%). Частота других осложнений составляла менее 5%.
Гастродуоденальных осложнений у кардиохирургических пациентов, обследованных на II этапе, выявлено не было, что являлось принципиальным отличием в сравнении с эпидемиологической частью исследования (I этап). Как будет
отмечено далее, этим пациентам во всех случаях проводились мероприятия по
защите желудочно - кишечного тракта.
На II этапе исследования фиброэзофагогастродуоденоскопия в послеоперационном периоде выполнялась в плановом порядке в 40 случаях в группе №1 на
159
7-10 день после операции на сердце для оценки состояния слизистой оболочки
верхнего отдела желудочно - кишечного тракта у пациентов с различной динамикой пепсиногенемии и данными послеоперационной рН желудочного содержимого. Результаты эндоскопического исследования у этих больных будут представлены далее в соответствующих главах.
Далее был выполнен анализ исходов и причин летальности кардиохирургических вмешательств в исследуемой популяции пациентов. Общее количество летальных случаев на II этапе исследования составило 7 (4,5%) в исходе следующих
операций:
 протезирование митрального клапана – n=2 (1,3%) в группе №1;
 протезирование аортального клапана – n=2 (1,3%) в группе №1;
 аортокоронарное шунтирование - n=3 (1,9%), в том числе в группе №1 n=1
(0,9% оперированных больных в группе), в группе №2 n=2 (4,8% оперированных больных в группе).
Причиной летального исхода у всех оперированных больных являлась сердечная недостаточность (n=7, 100% случаев в структуре летальности).
Ввиду отсутствия гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном
периоде у пациентов II этапа с целью исследования диагностической значимости
уровня пепсиногенемии для деструкции слизистой оболочки гастродуоденальной
зоны в исследование была включена дополнительная группа сравнения (n=20)
больных с желудочно - кишечными кровотечениями из эрозий и/или язв, госпитализированных в клинику Областной клинической больницы города Омска. В этой
группе пациентов исследование плазменных уровней пепсиногенов I и II проводилось в первые сутки от начала заболевания до назначения ингибиторов протонной помпы.
2.3.2.1. Клиническая характеристика дополнительной группы сравнения у пациентов II этапа исследования.
Дополнительную группу сравнения составили 20 больных (14 мужчин и 6
женщин в возрасте от 39 до 77 лет (средний возраст 51,1+11,87 лет (M+σ)) с кро-
160
вотечениями из эрозий и язв гастродуоденальной зоны. Пациентам этой группы
проводилось эндоскопическое исследование верхнего отдела желудочно - кишечного тракта с лечебной и диагностической целью, а также определение в плазме
уровней пепсиногенов 1 и 2 и их соотношения.
Данные эндоскопического исследования у пациентов дополнительной
группы сравнения представлены в таблице №23.
Таблица 23
Патологические изменения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно кишечного тракта, отмечаемые при эндоскопическом исследовании, у пациентов
дополнительной группы сравнения
№
1.
2.
Отдел желудочнокишечного
тракта
Пищевод
Желудок
Характеристика
n (N=
20)
%
Признаки воспаления слизистой оболочки пищевода (гиперемия, отѐк)
Недостаточность кардии
Эрозии
в том числе с формированием пищевода Барретта
Язвы
Другие изменения:
новообразования
дивертикул
грибковое поражение
варикозное расширение вен
Признаки воспаления слизистой оболочки желудка (гипермия, отѐк, усиление сосудистого рисунка)
преимущественно в антральном отделе
в теле и антральном отделе
анастомозит
Признаки дуодено - гастрального рефлюкса, недостаточность привратника,
наличие желчи в желудке
Эндоскопические признаки атрофии
(истончение, бледность слизистой, снижение складок по высоте)
9
45,0
13
7
2
65,0
35,0
10,0
2
1*
0
0
1
0
20
10,0
5,0*
0,0
0,0
5,0
0,0
100,0
3
15,0
17
4
3^^^
85,0
20,0
15,0^^^
2^^^
10,0^^^
161
Продолжение таблицы 23
№
2.
3.
4.
Отдел желудочнокишечного
тракта
Желудок
Характеристика
n (N=
20)
%
Очаговая гиперплазия слизистой оболочки
Эрозии
в теле желудка
в антральном отделе
в области анастомоза при наличии
оперированного желудка
Язвы желудка
1^^^
5,0^^^
13^
9
9
3
65,0^
45,0
45,0
15,0
7^^^ 35,0^^^
Другие изменения
6^^^
желудок, оперированный по Бильрот-2
5
рубцовая деформация
1
новообразования желудка
0
ксантомы желудка
0
ДвенадцаПризнаки воспаления слизистой обо15
типерстная лочки двенадцатиперстной кишки
кишка
Луковицы
15
Постбульбарно
1
Эрозии
3°°°
в луковице
3
постбульбарно
1
Язвы луковицы двенадцатиперстной
7°
кишки
Другие патологические изменения
7°
рубцовая деформация луковицы
7
дивертикулы
1
Характери- Локализация в желудке
9
стика кро- Локализация в двенадцатиперстной
8
вотечения
кишке
Локализация в анастомозе
4
Источник кровотечения язвы
12
Источник кровотечения эрозии
6
Источник кровотечения язвы и эрозии
2
Наличие свежей крови в просвете же3
лудка или двенадцатиперстной кишки
Наличие «кофейной гущи» в просвете
11
желудка или двенадцатиперстной кишки
30,0^^^
25,0
5,0
0,0
0,0
75,0
75,0
5,0
15,0°°°
15,0
5,0
35,0°
35,0°
35,0
5,0
45,0
40,0
20,0
60,0
30,0
10,0
15,0
55,0
162
Окончание таблицы 23
№
4.
Отдел жеХарактеристика
n (N=
лудочно20)
кишечного
тракта
Характери- Наличие тромба в просвете желудка или
11
стика кро- двенадцатиперстной кишки
вотечения
Наличие фибрина или гематина в облас20
ти эрозий и/или язв в дополнение к признакам кровотечения
%
55,0
100,0
Примечания. * - различия статистически значимы с п. «признаки воспаления
слизистой оболочки пищевода» по критерию χ-квадрат при p <0,05 (χ>6,0).
^^^ - различия статистически значимы с п. «признаки воспаления слизистой
оболочки желудка» по критерию χ-квадрат при p <0,001 (χ>26,0), ^ - при p <0,05
(χ>6,0).
°°° - различия статистически значимы с п. «признаки воспаления слизистой
оболочки двенадцатиперстной кишки» по критерию χ-квадрат при p <0,001
(χ>12,0), ° - при p <0,05 (χ>4,0).
Таким образом, в исследование было включено 716 пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения и 20 больных дополнительной
группы сравнения с гастродуоденальными кровотечениями. I этап составили 559
клинических случаев, II этап - 177 (115 человек основной группы (№1), 42 –
группы сравнения (№2) и 20 дополнительной группы сравнения). Пациенты обоих
этапов исследования, основной группы и групп сравнения достоверно не различались по возрасту и полу.
Нозологическая характеристика больных, обследованных на I этапе, была
разнообразной и представлена ишемической болезнью сердца, пороками сердца
различной этиологии, а также новообразованиями сердца и тромбоэмболией легочной артерии. При этом первые две группы заболеваний включали большинство клинических наблюдений I этапа и все случаи II этапа исследования.
Наиболее распространенным нарушением ритма сердца среди всех больных
являлась фибрилляция предсердий. Популяция пациентов, обследованных на II
этапе, соответствовала в целом по структуре нарушений ритма сердца и проводимости популяционным данным для пациентов, оперируемых в условиях искусст-
163
венного кровообращения, группы №1 и №2 достоверно не различались между собой по общему показателю, а также по отдельным видам аритмий.
На II этапе была обследована группа больных, более однородная по недостаточности кровообращения в сравнении с популяцией I этапа, при этом они были
сопоставимы между собой по степени тяжести этого осложнения, функциональный класс в среднем был меньше у пациентов II этапа. Группы №1 и №2 по изученным показателям достоверно не различались.
Данные электрокардиографии и эхокардиографии у всех пациентов отражали специфику и тяжесть заболевания сердечно - сосудистой системы и были сопоставимы по количественным характеристикам между отдельными группами
больных.
Большинство пациентов имели сопутствующие заболевания, при этом заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь) отмечались значительно чаще, чем другие заболевания, в группе
№1 они имели место в 100% случаев (в соответствии с критериями включения) и
были осложнены наличием эрозий и / или язв слизистой оболочки. Описанные
изменения у большинства больных были асимптомными, в связи с чем фибогастродуоденоскопия проводилась на этапе подготовки к кардиохирургическому
вмешательству во всех клинических случаях. Выполнение этого вида исследования позволяло детализировать состояние слизистой оболочки гастродуоденальной
зоны у обследованных больных.
Медикаментозная терапия включала назначение лекарственных препаратов
в различных сочетаниях, которые могли рассматриваться как фактор агрессии в
отношении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки: до операции использовались антиагреганты, антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные препараты; в послеоперационном периоде применялись, кроме перечисленных, также адреномиметические средства и глюкокортикоиды.
Все обследованные пациенты были оперированы в условиях искусственного
кровообращения. Значения показателей длительности искусственной вентиляции
легких, экстракорпорального кровообращения и времени окклюзии аорты исполь-
164
зовались в последующем для оценки их влияния на деструктивные изменения
слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.
В ходе исследования анализировались клинические случаи хирургического
лечения заболеваний сердца с выполнением следующих видов операций: аортокоронарное шунтирование по поводу ишемической болезни сердца, в том числе в
сочетании с пластикой аневризмы левого желудочка; протезирование и пластика
сердечных клапанов (аортального, включая протезирование восходящей аорты
клапаносодержащим кондуитом, митрального, трикуспидального), устранение
дефектов сердечных перегородок, прямая тромбэктомия из легочной артерии,
удаление новообразований сердца.
Клинический эффект отмечен у большинства пациентов, осложнения в различных сочетаниях наблюдались у 53,7% пациентов I этапа и у 59,9% - больных
на II этапе, летальных случаев соответственно было 6,8% и 4,5%. Отмечена положительная динамика на II этапе исследования, выражающаяся в отсутствии гастродуоденальных осложнений и летальности от этой причины у обследуемых
больных.
165
ГЛАВА III
ВОПРОСЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ
ЭРОЗИЙ И ЯЗВ У ПАЦИЕНТОВ, ОПЕРИРУЕМЫХ В УСЛОВИЯХ
ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ.
ФАКТОРЫ РИСКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ
МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЖЕЛУДОЧНО - КИШЕЧНЫХ
КРОВОТЕЧЕНИЙ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ
ПЕРИОДЕ
Патогенез гастродуоденальных эрозий и язв у пациентов, оперируемых в
условиях искусственного кровообращения, имеет определѐнную специфику, выражающуюся в увеличении роли системной гипоксии (обусловленной основным
заболеванием и применением искусственного кровообращения), физического и
ментального стресса, наряду с влиянием других факторов (Helicobacter pylori,
применение нестероидных противовоспалительных препаратов). При этом перечисленные особенности имеют значение как на этапе подготовки пациента к оперативному вмешательству, так и в послеоперационном периоде. В последнем случае эта проблема становится особенно актуальной ввиду того, что у 0,4% - 3,6%
[383] оперируемых больных развиваются желудочно – кишечные кровотечения и
перфорации, при этом летальность от них составляет от 25% [452] до 40-80%
[248].
С учѐтом изложенной информации, была поставлена задача, предполагающая формирование стратегии ведения пациентов с гастродуоденальными эрозиями и язвами до операции на сердце, а также профилактики гастродуоденальных
осложнений у кардиохирургических пациентов.
Реализация поставленной задачи осуществлялась в несколько этапов. На
первом этапе нашего исследования мы изучили вопросы эпидемиологии эрозий и
язв гастродуоденальной зоны до и после операции в условиях искусственного
кровообращения, факторы риска желудочно – кишечных кровотечений в после-
166
операционном периоде, а также сравнили эффективность различных схем медикаментозной профилактики этого осложнения.
Для решения поставленной задачи были проанализированы все клинические
случаи пациентов, оперированных в отделении кардиохирургии Омской Областной клинической больницы в условиях искусственного кровообращения за период
«январь 2003 г. – декабрь 2005 г.» - 559 человек (378 мужчин и 181 женщина) в
возрасте 14-74 лет (средний возраст 48,76+13,21 (M+σ) лет).
Нами было установлено, что до операции эндоскопическое исследование
верхнего отдела желудочно – кишечного тракта проводилось 390 (69,77%) пациентам. У 122 человек в течение периода 2-х месяцев, предшествующих операции,
были выявлены гастродуоденальные эрозии и/или язвы, что составило 21,82% от
общего числа больных и 31,28% от числа пациентов, которым проводилось эндоскопическое исследование до операции (рисунок 18).
Пациенты, у которых
эрозив но-язв енные
изменения
слизистой не
в ыяв лены
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Частота эрозий и
язв до операции
Для всех
Для пациентов,
пациентов (n=559)
которым
проводилась
ФГДС (n=390)
Рисунок 18. Частота эрозий и язв желудочно – кишечного тракта у пациентов до операции.
Далее мы оценили частоту клинически значимых эрозий и язв, гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде. При этом
клинически значимыми считались состояния, проявляющиеся абдоминальной болью или симптомами желудочно - кишечного кровотечения, при которых была
выполнена неотложная фиброгастродуоденоскопия и выявлены эрозивно – язвен-
167
ные изменения слизистой оболочки, а также признаки продолжающегося или состоявшегося кровотечения (у части пациентов).
Согласно полученным данным, из 559 обследованных пациентов у 47 (8,4%)
имели место клинически значимые язвы и эрозии верхнего отдела желудочно –
кишечного тракта, в том числе у 23 (4.1%) - кровотечения и перфорации (22 случая кровотечений и 1 – перфорация).
Летальность от этого осложнения в послеоперационном периоде составила
26,1% (n=6) для пациентов с кровоточащими и перфоративными язвами. При этом
в 17,4% (n=4) случаев летальный исход в этой группе наступил от тромбоза протезов клапанов сердца ввиду необходимости отмены антикоагулянтной терапии
из-за развития кровотечения. Для всех пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, летальность от гастродуоденальных кровотечений и
перфораций была 1,07%.
Проанализировав эпидемиологическую ситуацию в отношении эрозий и язв
верхнего отдела желудочно - кишечного тракта в различные периоды у кардиохирургических пациентов, а также их осложнений (кровотечений и перфораций), мы
определили следующей задачей исследования решение вопроса о целесообразности проведения профилактики гастродуоденальных осложнений у данной категории больных. Утвердительный ответ на него может быть дан при следующих условиях:
1.
Проводимые мероприятия должны быть эффективными, т.е. среди
этих пациентов должна снижаться частота вышеназванного осложнения и летальность от него.
2.
Профилактика должна проводиться у тех больных, у которых наиболее вероятно возникают гастродуоденальные кровотечения. Это оправдано с позиций фармакоэкономики и предполагает выделение
групп риска этого осложнения.
Как известно, все факторы риска принято разделять на две группы: неконтролируемые и контролируемые. В первом случае выделение групп риска определяет показания к проведению профилактических мероприятий и реализует по-
168
стулат «Предупреждѐнный вооружен!». Во втором случае предполагается возможность уменьшения степени влияния определенных факторов, следствием чего должно явиться уменьшение частоты осложнений.
Мы изучили следующие потенциальные факторы риска развития гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде:
 возраст;
 пол;
 характер заболевания сердечно – сосудистой системы;
 стадия недостаточности кровообращения;
 размеры различных отделов сердца, наличие гипертрофии стенок левого желудочка и межжелудочковой перегородки (по данным эхокардиографии);
 наличие пароксизмальных нарушений ритма сердца и/или постоянной
формы фибрилляции предсердий;
 длительность искусственной вентиляции легких, искусственного кровообращения, времени окклюзии аорты;
 наличие эрозий и/или язв желудка и двенадцатиперстной кишки в течение 2 месяцев, предшествующих операции;
 применение антиагрегантов, антикоагулянтов и нестероидных противовоспалительных препаратов до и после операции;
 использование кардиотонических средств в послеоперационном периоде;
 наличие сопутствующих соматических заболеваний с функциональной
недостаточностью 2 степени и более (дыхательной и/или почечной),
сахарного диабета;
 другие осложнения операции.
Полученные данные представлены в таблице 24.
169
Таблица 24
Влияние потенциальных факторов риска на возникновение желудочнокишечных кровотечений и перфораций после операций с применением искусственного кровообращения
Фактор риска
Пациенты, у
которых
отмечены
кровотечения или
перфорации
(n=23)
Возраст, лет
53,2+12,9
Пол
мужской (n=378)
4,2
женский (n=181)
3,9
Характер
заболевания
сердечно сосудистой
системы
ишемическая
болезнь сердца,
% (n=250)
клапанные пороки сердца, %
(n=257)
другие заболевания, % (n=52)
Наличие артериальной гипертензии, %
4,0
4,28
Пациенты, СтаУроу которых тисвень
не было тиче- значикровотече- ский мости р
ний и пер- крифораций
те(n=536)
рий
48,6+13,2
t
0,099
95,8
χ0,950
квад
96,1
рат
96,0
χ0,982
квад
рат
95,72
3,87
96,13
34,78
43,47
Наличие инфекционного эндокардита, %
4,35
8,40
Стадия не- I, % (n=150)
достаточноIIА, % (n=330)
сти кровообращения IIБ и III, %
(n=79)
Фракция выброса левого желудочка (по данным эхокардиографии), % - M+σ
1,33
98,67
3,28
96,72
7,60
92,40
60,27+9,40
62,17+8,50
χквад
рат
χквад
рат
χквад
рат
0,531
t
0,296
0,761
0,024
*
170
Продолжение таблицы 24
Факторы риска
Размеры
различных
отделов
сердца,
толщина
его стенок
(по данным
эхокардиографии), см.
левый желудочек (диаст.),
M+σ
левый желудочек (сист.), M+σ
правый желудочек, M+σ
левое предсердие, M+σ
межжелудочковая перегородка,
M+σ
задняя стенка
левого желудочка, M+σ
Наличие пароксизмальных нарушений ритма сердца и/или
постоянной формы фибрилляции предсердий, %
Длительность искусственной
вентиляции легких, мин.
Время искусственного кровообращения, мин.
Время окклюзии аорты, мин.
Применение
антиагрегантов,
%
Применение
антикоагулянтов, %
Пациенты, у
которых
отмечены
кровотечения или
перфорации
(n=23)
5,34+0.97
Пациенты, СтаУроу которых тисвень
не было тиче- значикровотече- ский мости р
ний и пер- крифораций
те(n=536)
рий
5,32+0.65
t
0,889
3,67+1.52
3,47+0,65
t
0,183
2,60+0,51
2,58+0,34
t
0,878
4,27+0,93
4,60+0,96
t
0,107
1,07+0,20
1,07+0,20
t
1,00
1,05+0,22
1,04+0,17
t
0,785
30,43
33,58
χквад
рат
0,916
1491+1905
924+877
t
156,6+69
124,8+68
t
107,3+54,2
78,5+40,3
t
до операции
после операции
до операции
30,4
43,5
42,7
39,7
χ- кв.
χ- кв.
0,005
**
0,029
*
0,001
***
0,649
0,888
17,4
8,8
χ- кв.
после операции
100,0
86,2
χ- кв.
0,027
*
0,110
171
Окончание таблицы 24
Факторы риска
Пациенты, у
которых
отмечены
кровотечения или
перфорации
(n=23)
4,3
100,0
Пациенты,
у которых
не было
кровотечений и перфораций
(n=536)
5,4
93,8
Применение
до операции
нестероидных после операпротивовоспа- ции
лительных
препаратов, %
Использование кардиотониче73,9
ских средств в послеоперационном периоде, %
Наличие эрозий и/или язв же47,8
лудка и двенадцатиперстной
кишки в течение 2 месяцев,
предшествующих операции, %
Сопутствующие заболевания с
26,1
функциональной недостаточностью 2 ст. и более, %
Сахарный диабет, %
8.70
Другие осложнения в после69,6
операционном периоде, %
Примечание. * - различия статистически
p<0,01, *** - при p=0,001 и p<0,001.
СтаУротисвень
тиче- значиский мости р
критерий
χ- кв. 0,843
χ- кв. 0,438
56,2
χ- кв.
0,142
20,9
χ- кв.
<0,001
***
39,6
χ- кв.
0,281
5,41
47,0
χ- кв.
χ- кв.
0,835
0,057
значимы при p<0,05, ** - при
На основании представленных результатов, было установлено, что у пациентов, имеющих
гастродуоденальные кровотечения в послеоперационном пе-
риоде, достоверно выше были стадия недостаточности кровообращения, длительность искусственной вентиляции легких, искусственного кровообращения и времени окклюзии аорты, а также частота применения антикоагулянтов, наличие
эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки до операции. В отношении
других факторов установленные различия были незначимыми.
Согласно полученным данным, риск кровотечений увеличивался (по сравнению с больными, у которых была стадия I недостаточности кровообращения) в
3,28 раза - у пациентов, имеющих IIА стадию, в 7,2 раза – стадию IIБ и III. Зави-
172
симость между частотой гастродуоденальных кровотечений и временем искусственной вентиляции легких выражалась уравнением y=x/(56+0.89*x) (рисунок 19),
временем окклюзии аорты - y=x/(2,73+0.92*x) (рисунок 20). По нашему мнению,
представленные данные отражают роль системной гипоксии в патогенезе стресс зависимого повреждения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно – кишечного тракта.
Рисунок 19. Зависимость между частотой гастродуоденальных кровотечений и временем искусственной вентиляции легких.
Рисунок 20. Зависимость между частотой гастродуоденальных кровотечений и временем окклюзии аорты
173
Другим значимым фактором риска, как уже было отмечено, являлся язвенный анамнез: у пациентов, у которых при фиброгастродуоденоскопии до операции были выявлены эрозии и язвы (даже в случае их успешной эпителизации,
подтвержденной при контрольном эндоскопическом исследовании), абсолютный
риск кровотечений был выше в 3,25 раз. Эти результаты иллюстрируют, что на
этапе подготовки больного к оперативному вмешательству важно не только добиться заживления эрозивно – язвенных дефектов, но и, по возможности, установить и ликвидировать их причину (Helicobacter pylori, стресс и др.). Приѐм нестероидных противовоспалительных средств имеет, как оказалось, меньшее значение. Вместе с тем, кровотечения чаще отмечались у пациентов, которые до операции (за 10 дней и менее) принимали антикоагулянты прямого или непрямого действия. При этом, видимо, следует принять во внимание не только влияние на
свѐртывающую систему этих препаратов, но и специфику контингента больных,
которым они назначались: в основном это были пациенты с нестабильной стенокардией, а также лица, которым предстояло репротезирование клапанов сердца
ввиду дисфункции протеза. Очевидно, что эти ситуации отличались неблагоприятным течением сердечно - сосудистого заболевания и высоким риском оперативного вмешательства.
Для удобства практического применения полученных данных мы выполнили их многомерную статистическую обработку, используя модуль Multiple regression программы Statistica version 6.0.
Оценку риска гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических
пациентов мы разделили на 2 составляющие:
1.
Дооперационный риск: наличие эрозий и/или язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта до операции, стадию недостаточности
кровообращения, применение антикоагулянтов до операции (с учѐтом
пола и возраста).
2.
Риск с учѐтом особенностей оперативного вмешательства: время искусственной вентиляции легких, искусственного кровообращения и
время пережатия аорты.
174
Итоговый риск рассчитывался как сумма влияний всех факторов риска и
оценивался в % вероятности развития гастродуоденального кровотечения.
Как уже было отмечено выше, средний риск для пациентов, оперируемых в
условиях искусственного кровообращения, составил 4,1%.
1.
Индивидуальный риск до операции.
В качестве потенциальных факторов риска желудочно – кишечных кровотечений рассматривались те, в отношении которых ранее мы установили значимые
различия у пациентов с кровотечениями в послеоперационном периоде и больными, у которых этого осложнения не было. Мы также учитывали влияние пола и
возраста, так как отдельные факторы могли быть связаны с этими показателями.
Было условно принято, что риск желудочно – кишечного кровотечения, как
и факторы, которые оценивались на этапе планирования оперативного вмешательства, являются категориальными переменными и для оценки степени их
влияния им присваивается числовой код. В таблице 25 представлены исследуемые
влияния, их числовые коды и коэффициенты регрессии (В).
Таблица 25
Регрессионная характеристика потенциальных факторов риска гастродуоденальных кровотечений
№
Фактор
1
Риск гастродуоденальных кровотечений
Наличие
эрозий
и/или язв до операции
Стадия недостаточности
кровообращения
Применение антикоагулянтов до операции
Пол
2
3
4
5
Сокращение Переменная
Числовой
код
Коэффициент регрессии (В)
-
КТ
Var 1 - за- 1-нет
висимая
2-имеется
Э
Var 2 - не- 1-нет
зависимая
2-имеется
НК
Var 3 - не- 1 – I
0,022
зависимая
2 - IIА
3– IIБ или III
Var 4 - не- 1 – нет
0,019
зависимая
2 – применялись
Var 5 - не- 1 – мужской <-0.01
зависимая
2 – женский
АК
ПОЛ
0,057
175
Окончание таблицы 25
№
6
Фактор
Возраст
Сокращение Переменная
Коэффициент регрессии (В)
Var 6 - неза- 1 – 30 лет и 0,013
висимая
менее
2 – 31-40 лет
3 – 41-50 лет
4 – 51-60 лет
5 – 61-70 лет
6 – 71 лет и
более
ВОЗР
Числовой
код
Поправочный коэффициент взаимовлияний (intercept)=0,872.
Ниже представлены графики регрессии и диаграммы рассеяния для Var 2, 3,
4, 6 (рисунки 21-24). Влияние пола пациентов на вероятность кровотечений составило менее 1% (В< -0,01), поэтому данный фактор в формулу расчѐта включен не
был.
Raw Predicted Values v s. Var2
Raw Predicted Values = ,96476 + ,06270 * Var2
Correlation: r = ,74329
1,16
1,14
Raw Predicted Values
1,12
1,10
1,08
1,06
1,04
1,02
1,00
0,98
0,96
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
Var2
1,8
2,0
2,2
95% conf idence
Рисунок 21. Диаграмма рассеяния, график регрессии для переменных Э (ось
x) и КТ (ось y).
176
Raw Predicted Values vs. Var3
Raw Predicted Values = ,99073 + ,02692 * Var3
Correlation: r = ,48459
1,16
1,14
1,12
1,10
1,08
1,06
1,04
Raw Predicted Values
1,02
1,00
0,98
0,96
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2
95% confidence
Var3
Рисунок 22. Диаграмма рассеяния, график регрессии для переменных НК
(ось x) и КТ (ось y).
Raw Predicted Values vs. Var4
Raw Predicted Values = 1,0158 + ,02336 * Var4
Correlation: r = ,18783
1,16
1,14
1,12
1,10
1,08
1,06
1,04
Raw Predicted Values
1,02
1,00
0,98
0,96
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
Var4
1,8
2,0
2,2
95% confidence
Рисунок 23. Диаграмма рассеяния, график регрессии для переменных АК
(ось x) и КТ (ось y).
177
Различия среднего возраста у пациентов с кровотечениями и без них не были статистически значимыми, однако множественная регрессия позволила установить, что увеличение возраста на 10 лет приводит к увеличению риска в среднем на 1,3%.
Raw Predicted Values vs. Var6
Raw Predicted Values = ,98401 + ,01672 * Var6
Correlation: r = ,59592
1,16
1,14
1,12
1,10
1,08
1,06
1,04
Raw Predicted Values
1,02
1,00
0,98
0,96
0
1
2
3
4
Var6
5
6
7
95% confidence
Рисунок 24. Диаграмма рассеяния, график регрессии для переменных ВОЗР
(ось x) и КТ (ось y).
Суммирование всех влияний, имеющихся на этапе подготовки пациента к
оперативному вмешательству, имеет вид уравнения регрессии:
КТ=0,872 + 0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР.
РИСК 1, % = (КТ-1,0)*100%.
РИСК 1, согласно формуле, может быть от -1,7% до 16,8%. При этом мы
получаем группу пациентов, у которых вероятность гастродуоденальных кровотечений близка к 0% - это пациенты моложе 40 лет с недостаточностью кровообращения I стадии, у которых до операции не было эрозивно – язвенных изменений гастродуоденальной зоны и не применялись аниткоагулянты. Тем не менее,
окончательное решение относительно риска кровотечений из верхнего отдела же-
178
лудочно – кишечного тракта в этой группе может быть принято только с учѐтом
влияния интраоперационных факторов.
Итак, чтобы вычислить индивидуальный риск гастродуоденального кровотечения на этапе подготовки к оперативному вмешательству у конкретного пациента необходимо учитывать, что увеличение значения каждого фактора риска на 1
пункт приведет к увеличению дооперационного риска желудочно – кишечных
кровотечений на n% от минимального, где n равно соответствующему коэффициенту регрессии B (рисунок 25).
2.
Интраоперационные факторы риска включают время искусственной
вентиляции легких (мин.), искусственного кровообращения (мин.), время пережатия аорты (мин.). Формулы зависимости созданы с применением нелинейного
оценивания и были представлены ранее.
Риск желудочно – кишечных кровотечений РИСК (ИВЛ) в зависимости от
времени искусственной вентиляции легких выражается формулой (рисунок 19):
РИСК (ИВЛ) = (вИВЛ/56+0,89*вИВЛ)-1,041)*100%.
При этом 1,041 – поправочный понижающий коэффициент, который отражает средний риск кровотечения (4,1%), включающий влияние всех других факторов риска.
Поскольку между длительностью искусственного кровообращения и пережатия аорты существует корреляционная связь (r=0,77), для расчѐтов мы ограничились формулой нелинейной зависимости риска кровотечений РИСК (ВПА) от
времени пережатия аорты (ВПА) (рис. 20):
РИСК (ВПА) = (ВПА/2,73+0,92*ВПА) – 1,041)*100%.
Общий интраоперационный риск выражается формулой:
РИСК2 = РИСК (ИВЛ) + РИСК(ВПА).
Вычисления показывают, что перечисленные факторы увеличивают риск
желудочно – кишечных кровотечений при условии длительности искусственной
вентиляции легких более 787 мин. и времени окклюзии аорты более 68 мин.
179
ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ РИСК
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
ДООПЕРАЦИОННЫЕ
ФАКТОРЫ РИСКА
ИНТРАОПЕРАЦИОННЫЕ
ФАКТОРЫ РИСКА
МИНИМАЛЬНЫЙ РИСК
ВРЕМЯ ИСКУССТВЕННОЙ
ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ
БОЛЕЕ 787 МИН.
« - 1,7%»
(ВОЗРАСТ 30 ЛЕТ И МЕНЕЕ,
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КРОВООБРАЩЕНИЯ I
СТ., ДО ОПЕРАЦИИ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫЕЭРОЗИИ И ЯЗВЫ
НЕ ВЫЯВЛЕНЫ, АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕ
ПРИМЕНЯЛИСЬ )
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫЕ ЭРОЗИИ
И/ИЛИ ЯЗВЫ ДООПЕРАЦИИ
+5,7 %
(вИВЛ/(56+0.89* вИВЛ) –
1,041)*100%
ВРЕМЯ ОККЛЮЗИИ АОРТЫ
БОЛЕЕ 68 МИН.
(ВПА/(2,73+0.92*ВПА) –
1,041)*100%
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
КРОВООБРАЩЕНИЯ
IIA СТ.+2,2 %; IIБ ИЛИ III СТ.+4,4 %
ПРИМЕНЕНИЕ
АНТИКОАГУЛЯНТОВ ДО
ОПЕРАЦИИ
+1.9 %
ВОЗРАСТ
+1.3 %
НА КАЖДЫЕ 10 ЛЕТ ЖИЗНИ ПОСЛЕ 30 ЛЕТ
Рисунок 25. Вычисление индивидуального риска гастродуоденальных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения.
3.
Итоговый индивидуальный риск гастродуоденальных кровотечений,
таким образом, будет определяться как сумма до- и интраоперационных факторов:
180
РИСК=РИСК1+РИСК2.
РИСК = (0,872 + 0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР – 1,0)*100% +
+(вИВЛ/56+0,89вИВЛ) – 1,041 + (ВПА/2,73+0,92*ВПА) – 1,041)*100% =
= (0,872 + 0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,01ВОЗР – 1,0)*100% +
+(вИВЛ/(56+0,89вИВЛ)+ВПА/(2,73+0,92*ВПА)-2,082)*100% =
= (0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР + вИВЛ/(56+0,89вИВЛ)+
+ВПА/(2,73+0,92*ВПА)-2,21)*100%.
Пример 1. Пациент 63 лет с ишемической болезнью сердца, эрозиями желудка до операции, недостаточностью кровообращения IIА ст., до операции назначались антикоагулянты по поводу нестабильной стенокардии, время искусственной вентиляции легких 950 мин., пережатия аорты – 63 мин.
РИСК = (0,057*2+0,022*2+0,019*2+0,013*4+950(56+0,89*950)+
+63/(2,73+0,92*63)-2,21)*100% = (0,248+1,054+1,038-2,21)*100% = 13%.
Пример 2. Пациентка 17 лет с врожденным пороком сердца (дефект межпредсердной перегородки), недостаточностью кровообращения I ст., до операции
гастродуоденальных эрозий и язв не было, антикоагулянты не назначались. Время
искусственной вентиляции легких 550 мин., пережатия аорты – 18 мин.
РИСК = (0,057*1+0,022*1+0,019*1+0,013*1+550(56+0,89*550)+
+18/(2,73+0,92*18)-2,21)*100% = (0,111+1,040+0,933-2,21)*100% = -12,6%,
т.е. <0%.
Пример 3. Пациент 39 лет с ишемической болезнью сердца, многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, недостаточностью
кровообращения I ст., до операции гастродуоденальных эрозий и язв не было, антикоагулянты не назначались. Время искусственной вентиляции легких 1200 мин.,
пережатия аорты – 100 мин.
РИСК = (0,057*1+0,022*1+0,019*1+0,013*2+1200(56+0,89*1200)+
+100/(2,73+0,92*100)-2,21)*100% = (0,124+1,1040+1,03-2,21)*100% = 4,4%.
Пример 3 иллюстрирует, что на этапе подготовки пациента к оперативному
вмешательству важно не только учитывать имеющиеся факторы риска (дооперационный риск «-0,4%»), но и прогнозировать увеличение вероятности осложнения
181
с учѐтом предполагаемой длительности искусственной вентиляции легких и времени пережатия аорты (итоговый риск «+4,4%»). Вычисления показывают, что
при отсутствии антикоагулянтной терапии и эрозивно – язвенных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны до операции у пациентов с недостаточностью кровообращения I ст. моложе 40 лет риск желудочно – кишечных кровотечений будет менее 0% при условии длительности искусственной вентиляции
легких менее 787 мин., времени пережатия аорты – менее 68 мин. (пример 2, рисунок 25). Единственная группа, у которой определенно можно ожидать сочетание перечисленных факторов, это пациенты с врожденным пороком сердца – дефектом межпредсердной перегородки, которым проводится его пластика. В тех
случаях, когда пациенту планируется коронарное шунтирование или операция на
клапанах сердца, следует учитывать, что в большом числе случаев показатели
длительности искусственной вентиляции легких (39%) и пережатия аорты (69%)
больше переходных значений, поэтому прогнозируя интраоперационный риск,
следует всегда условно принимать его > 0%.
Таким образом, с учѐтом полученных результатов, было выделено 4 категории риска желудочно – кишечных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения:
0% - отсутствует;
0,1%-2,5% - низкий;
2,6%-5,5% - средний;
5,6% и более – высокий.
В последующем мы использовали данный метод определения степени риска
для формирования стратегии профилактики гастродуоденальных кровотечений у
пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, о чѐм ещѐ
будет сказано в последующих главах.
Вторым этапом нашего исследования являлось сравнение эффективности
различных схем медикаментозной кислотосупрессивной профилактики гастродуоденальных кровотечений после операций на сердце. Для этого мы оценили
частоту клинически значимых язв и эрозий, частоту и сроки возникновения кро-
182
вотечений и перфораций, летальность от них в каждой из следующих групп пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения за период «январь 2003 г. – декабрь 2005 г.».
1. Профилактика не проводилась (n=58).
2. М-холинолитики: пирензепин (гастроцепин) внутримышечно 2 раза в
сутки по 10 мг в течение 3-х дней (n=65).
3. Н2-гистаминоблокаторы: фамотидин (квамател) 20 мг или ранитидин
(ранисан, зантак) 50 мг парентерально (внутримышечно или внутривенно) 2 раза в день в течение 3-х дней (n=266).
4. Н2-гистаминоблокаторы: фамотидин (квамател) 20 мг или ранитидин
(ранисан, зантак) 50 мг парентерально (внутримышечно или внутривенно) 2 раза в день в течение 3-х дней с последующим назначением
ингибитора протонной помпы – омепразол (омез) внутрь 20 мг 2 раза в
день 2 недели, затем 20 мг 1 раз в день 1 неделя (n=62).
5. Ингибиторы протонной помпы: омепразол (лосек) внутривенно в дозе
40 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней (n=41).
6. Ингибиторы протонной помпы: омепразол (лосек) внутривенно в дозе
40 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней с последующим назначением
внутрь препарата этой группы (омез) 20 мг 2 раза в день 2 недели, затем 20 мг 1 раз в день 1 неделя (n=67).
Предварительно мы сравнили все группы по возрастно - половому составу и
значимым факторам риска (стадии недостаточности кровообращения, времени
экстракорпорального кровообращения, окклюзии аорты и искусственной вентиляции легких, частоте применения антикоагулянтов, а также наличию до операции эрозий и/или язв гастродуоденальной зоны) (таблица 26, рисунок 26).
183
Таблица 26
Сравнительная характеристика групп пациентов, получающих различные
режимы кислотосупрессивной профилактики желудочно – кишечных
кровотечений
Возраст, лет, M+σ
Пол
мужской, %
женский, %
Стадия I, %
недос- IIА, %
таточ- IIБ и III,
ности %
крово- Среднее
образначещения ние,
M+σ
Время искусственного кровообращения,
мин.,
M+σ
Время окклюзии
аорты, мин., M+σ
Время искусственной вентиляции легких, мин.,
M+σ
Применение антикоагулянтов до
операции, %
Наличие эрозий
и/или язв желудка
и двенадцатиперстной кишки до
операции, %
1
(n=58)
36,36+
17,41
50
2
(n=65)
50,18+
13,08
60
3
(n=266)
49,48+
10,87
72
4
(n=62)
51,71+
10,42
66
5
(n=41)
47,07+
16,45
68
6
(n=67)
52,88+
11,73
73
50
40
28
34
32
27
65,5
20,7
13,8
30,8
56,9
12,3
22,6
65,0
12,4
24,2
57,1
17,7
17,1
63,4
19,5
20,9
67,2
11,9
1,48+
0,73
1,78+
0,65
1,90+
0,58
1,94+
0,65
2,02+
0,61
1,91+
0,58
99,07+
121,91
128,57+
79,82
126,24+
53,13
130,63+
56,65
132,20+
66,7
136,6+
51,0
50,16+
40,23
748+
420
81,86+
50,40
1177+
1123
81,07+
37,53
841+
418
86,46+
40,81
821+
339
83,61+
40,12
1116+
1016
87,9+
37,7
985+
535
8,6
6,2
12,8
6,5
4,9
13,4
12
15,4
17,7
41,9
14,63
35,8
184
Группы
возраст
стадия
НК
время
ИК
время
ОА
время
ИВЛ
-------------------------
меньшее
большее
влияние
влияние
факторов
факторов
применение
а/коагулянтов
до операции
наличие
эрозий/язв
до операции
1
2
3
4
5
6
риска
риска
Рисунок 26. Сравнительная характеристика выделенных групп пациентов по
факторам риска.
Далее были проанализированы различия между группами с применением
дисперсионного анализа, критерия хи-квадрат и критерия Стьюдента. Были установлены определенные особенности, которые в последующем учитывались нами
при оценке эффективности медикаментозной профилактики (рисунок 26):
 Группу 1 составили в основном пациенты, которые были оперированы по
поводу дефекта межпредсердной перегородки. Эта группа, в отличие от других,
имела меньше факторов риска желудочно - кишечных кровотечений, отличаясь по
полу, возрасту, стадии недостаточности кровообращения, времени искусственного кровообращения и окклюзии аорты.
Статистические показатели достоверности межгрупповых различий были
следующими: пол – р=0,007 (хи-квадрат), возраст - р<0,001, стадия недостаточности кровообращения – р<0,001, время искусственного кровообращения – р=0,044,
время окклюзии аорты - р<0,001, время искусственной вентиляции легких р<0,001 (дисперсионный анализ).
При этом группы 2-6 достоверно не различались между собой по возрасту
(р=0,081), полу (р=0,32), стадии недостаточности кровообращения (р=0,341), времени искусственного кровообращения (р=0,755) и времени окклюзии аорты
(р=0,709).
 В группах 3 и 4 длительность нахождения пациентов на искусственной
вентиляции легких была меньше, чем в других группах (р<0,05 (0,07-0,041)).
185
 Наличие эрозий и язв до операции чаще отмечалось в группах 4 и 6. По
данным дисперсионного анализа, межгрупповые различия среди всех групп достоверны (p<0,001). Между группами 1, 2, 3 и 5 значимых различий не было (р=1).
 Группа 6, таким образом, не имела преимуществ ни по одному фактору
риска, по сравнению со всеми другими группами (рисунок 26).
Далее мы сравнили частоту клинически значимых эрозий и язв, а также гастродуоденальных кровотечений у пациентов, получающих различные режимы
медикаментозной кислотной супрессии (таблица 27).
Таблица 27
Результаты медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений
у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения
№ Группа пациентов
Частота
клинически значимых эрозий и язв
(n=47)
% ОР
6,9 0,80
1 Профилактика
не проводилась
(n=58)
2 М-холинолитики 7,7
3 дня внутримышечно (n=65)
3 Н2-гистамино11,7
блокаторы 3 дня
парентерально
(n=266)
4 Н2-гистамино6,5
блокаторы 3 дня
парентерально,
затем ингибиторы протонной
помпы внутрь 3
недели (n=62)
5 Ингибиторы
7,3
протонной помпы 3 дня внутривенно (n=41)
Частота
кровотечений и перфораций
(n=23)
% ОР
5,2 1,18
Сроки раз- Летальность
вития кро- от гастродуовотеченийденальных
день после осложнений в
операции, группе (n=6),
M+σ
%
7,5+4.80
1,72
0,91
1,5
0,34
10,2+9,58
0,0
5,46
6,4
3,12
6,81+2,39
1,90
0,75
1,6
0,36
9,75+7,32
0,0
0,86
2,4
0,56
17,0+4,58
0,0
186
Окончание таблицы 27
№ Группа пациентов
Частота
клинически значимых эрозий и язв
(n=47)
% ОР
0,0 0,0*
Частота
кровотечений и перфораций
(n=23)
% ОР
0,0
0,0
Сроки раз- Летальность
вития кро- от гастродуовотеченийденальных
день после осложнений в
операции, группе (n=6),
M+σ
%
6 Ингибиторы
0,0
0,0
протонной помпы 3 дня внутривенно, затем
внутрь 3 недели
(n=67)
Примечание: ОР – отношение рисков в сравнении с пациентами других
групп. * - различия значимы при p<0,05 в сравнении со всеми пациентами I этапа
исследования.
Как видно из таблицы 27, рисунка 27, значительно увеличивался риск кровотечений и перфораций, а также клинически значимых эрозий и язв у больных,
которые получали Н2-гистаминоблокаторы только внутривенно в течение 3-х
дней.
6,4
7
Частота, %
6
5,2
Н
5
МХ
4
3
2
1,5
Н2ГБ+ИПП
1,6
1
0
Н2ГБ
2,4
ИПП
0
ИППх2
Кровотечения и перфорации
Рисунок 27. Частота кровотечений и перфораций в различных группах пациентов.
187
Очевидно, это объясняется развитием «синдрома отмены», который существует в отношении препаратов этой группы, что подтверждается и сроками развития гастродуоденальных кровотечений – 6-7 дней после операции (при этом пациент обычно уже переводится из реанимации в профильное отделение) (рисунок
28).
17,0
10,2
9,8
7,5
6,8
0
Дни после операции
1
ИППх2
20
Н2
ГБ
Н
Н2ГБ МХ
+ИПП
ИП
П
Рисунок 28. Сроки развития кровотечений в различных группах пациентов.
Среди всех летальных случаев от кровотечений (n=6) большая часть (n=5)
также приходится на эту группу (рисунок 29). В 2004 году, когда отмечалось самое большое число случаев назначения Н2-гистаминоблокаторов внутривенно
коротким курсом, кровотечения из желудочно – кишечного тракта были второй
по частоте причиной смертности кардиохирургических пациентов после острой
сердечной недостаточности. Другими словами, пациенты, пережившие искусственное кровообращение, чаще всего погибали от желудочно – кишечных кровотечений в сроки, начиная с 4-го дня послеоперационного периода.
188
2
1,9
1,72
Н
1,5
МХ
Н2ГБ
1
Н2ГБ+ИПП
ИПП
0,5
0
0
0
0
0
ИППх2
Число летальных случаев, %
Рисунок 29. Летальность от гастродуоденальных кровотечений и перфораций в различных группах пациентов.
Самым эффективным было внутривенное с последующим назначением
внутрь применение ингибиторов протонной помпы: случаев кровотечений, а также клинически значимых эрозий и язв у этих пациентов отмечено не было. При
этом, как уже было отмечено выше, каких либо преимуществ в отношении факторов риска эта группа не имела.
Что касается пациентов групп 2,4 и 5, профилактика у них была несколько
более эффективной, по сравнению с теми больными, которым она не проводилась
(хотя последние отличалась от других по ряду параметров), а также с применением Н2-гистаминоблокаторов коротким курсом. Тем не менее, «эффективность» М
- холинолитиков в данном случае следует считать относительной, так как в этой
группе имелась более благоприятная ситуация в отношении факторов риска, в частности реже отмечались эрозии и язвы до операции.
Следует также обратить внимание, что у больных, которым назначались ингибиторы протонной помпы внутривенно в течение 3 дней с последующей их отменой, осложнения возникали в среднем на 17-й день, когда пациент обычно уже
покидает хирургический стационар, и быстрое оказание ему медицинской помощи оказывается проблематичным. Этот отсроченный эффект объясняется, видимо, пролонгированным защитным действием ингибиторов протонной помпы.
189
Вместе с тем, описанная ситуация определяет целесообразность пролонгированной защиты слизистой оболочки желудка сроком не менее 3-х недель, когда сохраняется влияние гипоксии, обусловленное последствиями временного замещения жизненно важных функций, стресса и влиянием собственно сердечно - сосудистого заболевания.
Ещѐ один важный вопрос, который нам предстояло решить в ходе исследования, состоял в следующем: проводить ли профилактику гастродуоденальных
осложнений всем пациентам, оперируемым в условиях искусственного кровообращения, или только определѐнному контингенту? Для его решения мы приняли
во внимание ряд фактов.

Как известно [114, 226, 329], стресс – зависимое повреждение гастро-
дуоденальной слизистой оболочки (острые эрозии и язвы), являющееся потенциальным источником кровотечений, у кардиохирургических пациентов выявляется
в 75-100% случаев.

Ни один из факторов риска не является специфичным (т.е. кровотече-
ния развиваются также и при его отсутствии).

По нашим данным, прогнозируемый риск желудочно – кишечных
кровотечений отсутствует только у пациентов моложе 40 лет, которым планируется пластика дефектов межпредсердной перегородки (при отсутствии у них других факторов риска). Анализ данных показал, что действительно, случаев этого
осложнения у данной категории пациентов не отмечалось (n=26), поэтому проведение профилактики у них не является целесообразным. Пациенты с дефектами
межпредсердной перегородки при наличии у них других факторов риска (наличие
эрозий и/или язв до операции, антикоагулянтная терапия, недостаточность кровообращения IIА ст. и более), как и больные, которым выполняются все другие кардиохирургические вмешательства в условиях искусственного кровообращения,
имеют риск до 16,8% и более.
Анализ представленных фактов позволяет сделать заключение, что наиболее целесообразно проводить кислотосупрессивную профилактику всем пациентам, оперируемым в условиях искусственного кровообращения, исключая не-
190
большую группу больных с дефектами межпредсердной перегородки без факторов риска, в том числе интраоперационных. При этом на дооперационном этапе
необходимо направить усилия не только на заживление имеющихся дефектов
слизистой оболочки, но и, по возможности, на устранение их причины. Наличие
факторов риска желудочно - кишечных кровотечений является основанием для
прогнозирования возможности этого осложнения, определяет врачебную настороженность и активную тактику в случае появления его симптомов.
Клинический анализ эффективности мероприятий, направленных на профилактику гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических пациентов мы
дополнили фармакоэкономической оценкой эффективности.
Для этого был выполнен анализ затратной эффективности для групп 2, 3, 4,
5 и 6, в которых использовались разные схемы профилактики:
Кeff = Cost/Eff,
где Кeff - коэффициент затратной эффективности, Cost – затраты, Eff – эффективность проводимых профилактических мероприятий.
Затраты для каждой группы включали сумму стоимости препаратов для
профилактики (на 100 пациентов) и расходы, связанные с развитием кровотечений и клинически значимых некровоточащих эрозий и язв в этой группе (произведение расходов на 1 пациента на частоту осложнения), т.е. непосредственно
прямые затраты. Непрямые и косвенные затраты из расчѐтов были исключены,
поскольку пациент, который перенес операцию на сердце в условиях искусственного кровообращения, в течение какого-то периода однозначно нуждается в реабилитации и не производит социальные блага вне зависимости от того, осложнился или нет у него послеоперационный период гастродуоденальным кровотечением.
Стоимость препаратов, которая учитывалась в затратах, была получена из
источника сети internet «http://www.med.sgg.ru/farmsclad.htm», где изложены данные об оптовых ценах (со склада в г. Москве) на все фармацевтические препараты, разрешенных к применению на территории Российской Федерации (данные от
24.07.2006 г.):
191
 Гастроцепин («Берингер Инг-м Фарма») – 5 ампул по 2 мл (10 мг) - 226,57
руб.
 Квамател («Гедеон Рихтер») – 5 ампул по 5 мл (20 мг) – 203,81 руб.
 Омез («Д-р Реддис Лабораториз») - 30 капсул по 20 мг – 119,08 руб.
 Лосек («Астра Зенека») – 5 флаконов (40 мг) – 1539,71 руб.
Затраты, связанные с развитием кровотечений, включали стоимость фиброгастродуоденоскопии (в том числе эндоскопический гемостаз) и пребывания в отделении гастрохирургии в течение 14 дней (включая стоимость диагностических
и лечебных процедур, медикаментов и питания) - по калькуляции Государственного учреждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая
больница» (2006г.). Стоимость 1 случая кровотечения составила:
1000,00+2498,00 х 14=35972,00 (руб.).
Затраты, связанные с развитием клинически значимых язв, не осложненных
кровотечением, включали стоимость фиброгастродуоденоскопии и антисекреторных препаратов на курс лечения (омез 20 мг 2 раза в день 2 недели, затем 20 мг 1
раз в день 1 неделя, т.е. 42 капсулы). В этих случаях фиброгастродуоденоскопия
была выполнена в порядке неотложной помощи, исследования на Helicobacter pylori не проводились. Стоимость 1 случая клинически значимых язв без кровотечения составила:
340,00+167,00=507,00 (руб.).
Для каждой группы общие затраты с учѐтом стоимости вероятных осложнений вычислялись следующим образом:
З = Зп + Зкт + Зкзя, где
З – общие затраты для каждой группы;
Зп - стоимость медикаментов для профилактики кровотечений у 100 пациентов (в рублях);
Зкт – затраты на диагностику и лечение гастродуоденальных кровотечений
(в рублях): произведение стоимости 1 случая кровотечения на частоту этого осложнения в группе (в долях единицы);
192
Зкзя - затраты на диагностику и лечение клинически значимых гастродуоденальных эрозий и язв, не осложненных кровотечением (в рублях): произведение
стоимости 1 случая этого осложнения на его частоту в группе (в долях единицы).
В группе №6 случаев кровотечений и клинически значимых эрозий и язв в
послеоперационном периоде не было, поэтому затраты, связанные с развитием
осложнений, составили 0,00 рублей.
За единицу эффективности мы выбрали величину, обратную частоте клинически значимых язв (в том числе осложненных кровотечением или перфорацией)
для каждой группы. При этом в группе 6 частота кровотечений составила 0%. Поскольку деление на ноль невозможно, было условно принято, что показатель частоты 0% заменен на значение <1%, а Кeff (группа 6)= Cost/Eff = (< Cost/100).
В таблице 28 представлены затраты, значения эффективности и коэффициенты затратной эффективности для пациентов всех групп.
Таблица 28
Затратная эффективность для различных схем антисекреторной профилактики гастродуоденальных осложнений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения
Груп- Наименование затрат
па
2
Затраты,
руб.
Препараты: гастроцепин 2 мл 26448,00
(10мг) внутримышечно 2 раза
в день в течение 3-х дней (6
ампул по 2 мл)
Расходы на осложнения
56594,00
Общие затраты (на 100 чело- 83042,00
век)
Эффективность,
ед.
13,0
(1/0,077)
Коэффициент затратной эффективности
6388
193
Окончание таблицы 28
Груп- Наименование затрат
па
3
Затраты,
руб.
Квамател 5 мл (20 мг) внутри- 24457,00
венно 2 раза в день в течение
3-х дней (6 ампул по 5 мл)
Расходы на осложнения
Эффективность,
ед.
8,5
(1/0,117)
Коэффициент затратной эффективности
30278
232908,00
Общие затраты (на 100 чело- 257365,00
век)
4
Квамател 5 мл (20 мг) внутри- 36427,00
венно 2 раза в день в течение
3-х дней (6 ампул по 5 мл), затем омез по 1 капсуле 2 раза в
день 2 недели, 1 капсуле 1 раз
в день – 1 неделя (35 капсул)
Расходы на осложнения
15,4
6270
(1/0,065)
60141,00
Общие затраты (на 100 чело- 96568,00
век)
5
Лосек 40 мг внутривенно 1 раз 92340,00
в день 3 дня (3 флакона по 40
мг)
Расходы на осложнения
13,7
13223
(1/0,073)
88817,00
Общие затраты (на 100 чело- 181157,00
век)
6
Лосек 40 мг внутривенно 1 раз 106195,00 >100,0
<1062
в день 3 дня (3 флакона по 40
(>1/0,01)
мг), затем омез по 1 капсуле 2
раза в день 2 недели, 1 капсуле
1 раз в день – 1 неделя (35 капсул)
Расходы на осложнения
0,00
Общие затраты (на 100 чело- 106195,00
век)
Как видно из таблицы 28, для группы 6 коэффициент затратной эффективности оказался наименьшим. Значение коэффициента затратной эффективности
194
Keff совпадает со значением тангенса угла, образованного отрезком, соединяющим
точку, соответствующую терапии на диаграмме, с началом координат (стоимость
= 0, эффективность =0) и осью абсцисс (эффективность) (рисунок 30). Чем меньше коэффициент затратной эффективности, тем меньшую стоимость надо заплатить за единицу эффекта и тем меньше величина угла, образованного отрезком,
соединяющим точку, соответствующую терапии на диаграмме, с началом координат, и осью эффективности [2]. Графическая иллюстрация соотношений затрат и
эффективности, представленная на рисунке, показывает, что результирующий
вектор данных затрат и эффективности для группы 6 расположен ниже всех других.
Рисунок 30. Затратная эффективность профилактических мероприятий для
различных групп пациентов.
Таким образом, пролонгированное применение ингибиторов протонной
помпы для профилактики гастродуоденальных осложнений у кардиохирургических пациентов не только клинически эффективно, но и фармакоэкономически
оправдано.
195
Заключение к главе. Значимыми факторами риска послеоперационных гастродуоденальных кровотечений у пациентов после кардиохирургических вмешательств являются выраженность недостаточности кровообращения, длительность
искусственной вентиляции легких, искусственного кровообращения, времени
окклюзии аорты, а также приѐм антикоагулянтов, частота эрозий и язв желудка и
двенадцатиперстной кишки до операции. Это отражает важную роль системной
гипоксии и «язвенного анамнеза», по сравнению с медикаментозной агрессией, в
патогенезе исследуемого процесса. Наиболее эффективной схемой медикаментозной профилактики названного осложнения является применение ингибитора протонной помпы (омепразола) внутривенно в течение 3-х дней с последующим назначением
его
внутрь
сроком
на
3
недели.
Использование
Н2-
гистаминоблокаторов коротким курсом внутривенно с внезапной их отменой нецелесообразно и увеличивает летальность от кровотечений у данной категории
больных за счет возникновения «синдрома отмены». Профилактические мероприятия целесообразно проводить всем пациентам, оперируемым в условиях искусственного кровообращения.
196
ГЛАВА IV
РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI, СТРЕССА И
ПРИМЕНЕНИЯ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В ГЕНЕЗЕ
ОБРАЗОВАНИЯ ЭРОЗИЙ И ЯЗВ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У
ПАЦИЕНТОВ НА ЭТАПЕ ПОДГОТОВКИ К ОПЕРАЦИИ НА СЕРДЦЕ В
УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Обсуждение патогенеза формирования деструкции слизистой оболочки
(эрозий и язв) гастродуоденальной зоны - одна из фундаментальных проблем гастроэнтерологии, которая особенно важна для пациентов, которым предстоит
оперативное вмешательство на сердце в условиях искусственного кровообращения. Приведенные ниже факты, полученные при анализе данных в главе III, иллюстрируют актуальность изучаемого вопроса:

Наличие до операции эрозий и язв гастродуоденальной зоны, вне за-
висимости от их этиологической принадлежности, и даже при их эпителизации до
операции на сердце, является основным фактором риска гастродуоденальных
кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде.
 Кровотечения и перфорации гастродуоденальной зоны для кардиохирургических пациентов являются потенциально фатальными, поскольку исключают
возможность патогенетического лечения основного заболевания, а именно применение антикоагулянтов у пациентов с искусственными клапанами сердца и аспирина после операций коронарного шунтирования. Успешный гемостаз не является
в данном случае синонимом успешного лечения кровотечения. Ранние тромбозы
сердечных клапанов и коронарных шунтов после отмены патогенетической терапии, а также непосредственно последствия гастродуоденальных кровотечений и
перфораций, занимают второе место среди причин смертности после острой сердечной недостаточности у пациентов, перенесших искусственное кровообращение. Летальность при развившихся кровотечении или перфорации составляет
26,1% (1,07% для всех оперированных пациентов). Частота эрозий и язв гастродуоденальной зоны у данной категории больных существенно выше, чем в попу-
197
ляции, и составляет 31,2 %. Последнее можно объяснить наличием комплекса патогенетических факторов, включающих стресс, применение аспирина, наличие
Helicobacter pylori в слизистой оболочке большинства обследованных пациентов.
С учетом вышеизложенного, была сформулирована гипотеза, согласно которой у больных, которым предстоит операция на сердце в условиях искусственного кровообращения, имеется определенная специфика процесса язвообразования гастродуоденальной зоны, выражающаяся в увеличении роли стресса, частом
применении препаратов группы НПВП (аспирина у пациентов с ишемической болезнью сердца, ненаркотических анальгетиков в послеоперационном периоде у
всех больных), наличии в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны Helicobacter pylori с частотой приблизительно сходной с данными популяционных исследований (при этом предполагается, что этот микроорганизм должен выявляться чаще у пациентов с наличием деструкции слизистой оболочки). Комплексное
изучение роли перечисленных факторов позволит в последующем создать основу
рациональной тактики ведения данной категории больных на этапе подготовки к
операции на сердце и снизить частоту потенциально опасных для жизни гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде.
4.1. Инфицированность обследуемых пациентов Helicobacter pylori и
данные морфологического исследования слизистой оболочки желудка.
Обследование пациентов на наличие в слизистой оболочке желудка микроорганизма Helicobacter pylori с помощью уреазного теста и морфологического исследования с окраской по Романовскому - Гимзе позволило установить его наличие в слизистой оболочке тела и/или антрального отдела желудка у 90 (78,3%)
больных основной группы и у 29 (69,1%) пациентов группы сравнения (χ=0,97,
p=0,326). Различия между группами были не достоверными, хотя прослеживалась
тенденция к большему числу случаев инфицирования у пациентов с эрозивно язвенными изменениями гастродуоденальной зоны, то есть предположение о том,
что высокая инфицированность пациентов вышеназванным микроорганизмом
связана с большой частотой эрозивно - язвенных поражений гастродуоденальной
198
зоны в исследуемой группе и является основным фактором деструктивны изменений, не подтвердилась.
Инфицированность Helicobacter pylori среди всех обследованных пациентов
составила 75,8%, что выше, чем в популяции взрослого населения стран Европы и
США (20-65%) и сопоставимо с эпидемиологическими данными, полученными в
нашей стране – до 80% [10]. При этом среди пациентов с ишемической болезнью
сердца и пороками сердца различной этиологии этот микроорганизм выявлялся
одинаково часто: 87 (75,7%) и 33 (78,6%) соответственно (критерий χ=0,029,
p=0,866). Полученные результаты, по нашему мнению, могут быть объяснены несколькими причинами:
1.
Высокая инфицированность Helicobacter pylori в исследуемой конкретной группе из общей популяции россиян выше в силу социально экономических условий жизни обследованных пациентов.
2.
Helicobacter pylori, возможно, через инфекционно - иммунные механизмы способствует прогрессированию и манифестации клинических
проявлений заболеваний сердца, и прежде всего атеросклероза коронарных артерий. При этом различные авторы на протяжении последних лет отмечают связь геликобактерной колонизации слизистой оболочки желудка с атеросклерозом коронарных артерий и ветвей дуги
аорты через иммунные механизмы. Антигенные структуры Helicobacter pylori также выявлены в атеросклеротических бляшках методами
ПЦР - диагностики на аутопсийном материале [568].
Степень геликобактерной колонизации в основной группе и группе сравнения также существенно не различалась (соответственно для низкой, умеренной и
высокой степени χ=0,391, p=0,532; χ=0,821, p=0,365; χ=0,018, p=0,894), хотя отмечено более частое выявление высокой степени колонизации (10,0% против 6,9%)
у пациентов с гастродуоденальными эрозиями и/или язвами по сравнению с больными, у которых не выявлялось деструктивных изменений слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны (рисунок 31).
199
70
58,7
60
50
43,4
46,6
40
низкая
умеренная
высокая
%
34,5
30
20
10
10
6,9
0
основная группа
группа сравнения
Рисунок 31. Степень колонизации Helicobacter pylori у пациентов основной
группы и группы сравнения.
На рисунках 32-34 представлены примеры низкой, умеренной и высокой
степени колонизации слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori.
Рисунок 32. Колонизация слизистой оболочки желудка неадгезивными
формами Helicobacter pylori низкой степени (х400).
200
Рисунок 33. Колонизация слизистой оболочки желудка преимущественно
неадгезивными формами Helicobacter pylori умеренной степени (х400).
Рисунок 34. Выраженная колонизация слизистой оболочки желудка адгезивными формами Helicobacter pylori (х400).
201
С учетом полученных данных, возможно, Helicobacter pylori в слизистой
оболочке желудка у исследуемых больных реализует свое патогенное влияние
преимущественно через формирование деструкции в основной группе либо через
воспаление с прогрессированием атрофии в группе сравнения. Морфологические
особенности и причины, определяющие этот процесс, подробно описаны в работах Л.И. Аруина и А.В. Кононова [10, 90], где отмечено, что одним из определяющих факторов реализации патогенетического пути геликобактерной колонизации является возраст больного, в котором происходит инфицирование, а также
генетические особенности геликобактера и состояние иммунной системы пациента. При этом следует отметить, что у обследованных пациентов оба эти механизма
являются одинаково значимыми ввиду необходимости длительного применения
аспирина, других препаратов группы НПВП и, как следствие, также ингибиторов
протонной помпы, когда создаются условия для распространения Helicobacter pylori в тело желудка и прогрессирования атрофии желез [10].
Соответственно, полученные данные в отношении пациентов основной
группы позволяют предположить, что Helicobacter pylori, с учетом частоты выявления его в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, является патогенетическим фактором формирования эрозий и язв (особенно при высокой степени колонизации), реализуя своѐ влияние как непосредственно, так и совместно с другими
факторами агрессии, главными из которых в исследуемой группе являются применение аспирина и ментальный стресс. В отношении пациентов группы сравнения на данном этапе исследования было сделано предположение, согласно которому отсутствие деструктивных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при высокой частоте выявления геликобактера можно объяснить следующими причинами: позднее инфицирование с формированием патогенетического варианта заболевания по типу хронического гастрита типа В с развитием
атрофии, колонизация малопатогенными штаммами Helicobacter pylori, эффективность местных и общих факторов защиты слизистой оболочки (состояние
микроциркуляции, наличие слизи, синтез простагландинов), а также, возможно,
меньшим влиянием стресса и НПВП. Чтобы подтвердить или опровергнуть по-
202
следнее утверждение в последующих разделах настоящей главы мы оценили выраженность воздействия этих факторов и их взаимоотношения с инфицированностью Helicobacter pylori в обеих группах больных.
Далее мы выполнили количественный анализ морфологических изменений
слизистой оболочки желудка у исследуемых пациентов.
Активность хронического гастрита тела и антрального отдела желудка в основной группе и группе сравнения представлена на диаграмме рисунка 35.
60
активность, %
50
47
44
52
47
40
30
25
29
24
29
25
27
22
20
10
0
отсутствует
26
низкая
умеренная
высокая
2
основная группа
0
группа сравнения
тело
1
основная группа
0
группа сравнения
антральный отдел
Рисунок 35. Активность хронического гастрита тела и антрального отдела
желудка в основной группе и группе сравнения.
Согласно полученным данным, активность хронического гастрита в группах
значимо не различалась: по критерию χ-квадрат для тела и антрального отдела
желудка (соответственно для низкой, умеренной и высокой степени) p>0,05, хотя
случаи высокой активности гастрита отмечены только у пациентов основной
группы. Соответственно гипотеза о том, что эрозии и язвы слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны формируются вследствие протеолитических веществ,
выделяемых нейтрофильными лейкоцитами, не подтвердилась. Рисунок 36 иллюстрирует различные варианты выраженности активности и воспаления хронического гастрита у кардиохирургических больных.
203
Рисунок 36а. Хронический гастрит: неактивный, воспаление слабое, кишечной метаплазии нет (х400).
204
Рисунок 36б. Хронический гастрит: активность слабая, воспаление умеренное, кишечная метаплазия умеренная (х400).
205
Рисунок 36в. Хронический гастрит: активность умеренная, воспаление выраженное, кишечной метаплазии нет (х400).
206
Вместе с тем, отмечена достоверная связь в обеих группах между активностью гастрита и наличием в слизистой оболочке Helicobacter pylori (рисунки 3637): коэффициент корреляции между инфицированностью Helicobacter pylori и активностью гастрита тела желудка составил r=0,53, антрального отдела желудка
соответственно r=0,44.
инфицированность, %
120
100
86
100
80
60
100
70
основная группа
группа сравнения
38
40
30
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 36. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения при различной активности гастрита тела желудка.
инфицированность, %
120
100
83
80
60
40
94
100
100
52
основная группа
группа сравнения
56
45
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 37. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения при различной активности гастрита антрального отдела желудка.
207
Таким образом, представленные данные иллюстрируют повреждающее действие микроорганизма Helicobacter pylori на слизистую оболочку через потенцирование активности гастрита. Вероятно, этот этиологический фактор следует рассматривать как один из компонентов повреждения гастродуоденальной зоны у
кардиохирургических больных. Соответственно, существует необходимость комплексного анализа различных патогенетических влияний в формировании эрозий
и язв слизистой оболочки, который будет представлен далее в соответствующих
разделах настоящей главы.
Далее мы сопоставили выраженность воспаления у пациентов основной
группы и группы сравнения (рисунок 38).
60
51
воспаление, %
50
40
47
39
35
низкая
18
20
0
отсутствует
29
30
10
48
47 46
10
6
4
основная группа
умеренная
группа сравнения
тело
2
5
основная группа
9
высокая
4
группа сравнения
антральный отдел
Рисунок 38. Частота случаев различной степени воспаления тела и антрального отдела желудка в обследованных группах больных.
Представленная диаграмма иллюстрирует, что степень воспаления в основной группе и группе сравнения статистически достоверно не различалась: по критерию χ-квадрат для тела и антрального отдела желудка (соответственно для низкой, умеренной и высокой степени) p>0,05, хотя случаи отсутствия воспаления в
теле или антральном отделе желудка отмечались чаще у пациентов группы сравнения. В основной группе случаев полного отсутствия воспаления во всех отделах
желудка зарегистрировано не было, поскольку при наличии эрозий или язв слизистой оболочки воспаление является если не причиной, то следствием реакции на
повреждение. Рисунок 39 иллюстрирует различные варианты выраженности вос-
208
паления в основной группе и группе сравнения (в дополнение к микрофотографиям рисунка 36).
Рисунок 39а. Хронический гастрит: активности нет, воспаление слабое, кишечная метаплазия умеренная (х400).
209
Рисунок 39б. Хронический гастрит: активности нет, воспаление умеренное,
кишечная метаплазия отсутствует (х400).
210
Рисунок 39в. Хронический гастрит: активность слабая, воспаление слабое,
кишечная метаплазия умеренная, атрофия выраженная (х200).
инфицированность, %
120
80
60
40
100
100
86
100
7080
58
75
основная группа
группа сравнения
50
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 40. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения при различной степени воспаления тела желудка.
211
Также прослеживается связь между выраженностью воспаления и наличием
в слизистой оболочке Helicobacter pylori (рисунки 40-41), однако коэффициент
корреляции был значительно ниже, чем для активности, и составил для тела желудка r=0,27 (связь слабая), для антрального отдела соответственно r=0,08 (связь
незначимая).
инфицированность, %
120
100
80
67
70
69
50
60
100
81
78
основная группа
группа сравнения
50
40
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 41. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения при различной степени воспаления антрального отдела желудка.
Атрофия различной степени с локализацией в теле желудка отмечалась у
17% пациентов основной группы и 7% группы сравнения (χ=1,83, p=0,18), в антральном отделе соответственно у 25% и 9% (χ=3,67, p=0,055).
Сравнительные данные о выраженности атрофических изменений представ-
атрофия, %
лены на диаграмме рисунка 42.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93
83
91
75
отсутствует
низкая
11
21
5
4 2
основная
группа
0 2
группа
сравнения
тело
умеренная
1 3
основная
группа
5 2 2
высокая
группа
сравнения
антральный отдел
Рисунок 42. Частота случаев различной степени атрофии в теле и антральном отделе желудка в основной группе и группе сравнения.
212
Рисунок 43 иллюстрирует различные варианты атрофических изменений
слизистой оболочки желудка.
Рисунок 43а. Хронический гастрит: активность умеренная, воспаление выраженное, атрофия отсутствует, кишечная метаплазия отсутствует (х200).
213
Рисунок 43б. Хронический гастрит: активность слабая, воспаление слабое,
атрофия слабой степени, кишечная метаплазия отсутствует (х200).
214
Рисунок 43в. Хронический гастрит: активность слабая, воспаление умеренное, атрофия умеренная, кишечная метаплазия умеренная (х200).
215
Рисунок 43г. Хронический гастрит: активность слабая, воспаление умеренное, атрофия выраженная, кишечная метаплазия умеренная (х200). Лимфатический фолликул в собственной пластинке слизистой оболочки.
216
При наличии атрофии 2-3 степени в теле и/или антральном отделе желудка
в 100% случаев был обнаружен микроорганизм Helicobacter pylori (рисунки 4445). При наличии атрофии 1 степени в теле желудка частота инфицирования для
всей популяции больных составила 93,0%, в антральном отделе – 73,0%, соответственно в отсутствие атрофии эти показатели были 72,3% и 76,6%.
инфицированность, %
120
100
100
100
80
100
100
74
71
60
основная группа
группа сравнения
50
40
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 44. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения при различной степени атрофии тела желудка.
Примечание: для контрольной группы отсутствует точка данных «умеренная атрофия», поскольку таких клинических случаев не было.
инфицированность, %
120
100
78
100
100
75
80
100
100
68
60
основная группа
группа сравнения
50
40
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 45. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения при различной степени атрофии антрального
отдела желудка.
217
Суммарный показатель инфицирования при наличии атрофии любой степени составил 96,4% для тела и 78,8% для антрального отдела желудка. Коэффициент корреляции для тела желудка составил r=0,18, для антрального отдела r=0,07
(связь незначимая). Следовательно, появление атрофических изменений и их степени не определялось фактом наличия Helicobacter pylori, что иллюстрирует индивидуальные особенности течения геликобактер - ассоциированного гастрита,
как было отмечено ранее [10]. Вместе с тем, этот микроорганизм выявлялся во
всех случаях умеренной и тяжелой атрофии слизистой оболочки, что подтверждает целесообразность проведения эрадикационной терапии у этой категории пациентов.
Наличие кишечной метаплазии с локализацией в теле желудка отмечалась у
13% пациентов основной группы и 12% группы сравнения (χ=0,01, p=0,94), в антральном отделе соответственно у 17% и 17% (χ=0,02, p=0,90). Рисунок 46 иллюстрирует проявления кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у обследованных больных. По этому показателю обследованные группы достоверно не
различались. В дополнение к иллюстрациям рисунков 36,39,43, на рисунке 46
представлены микрофотографии, иллюстрирующие наличие метаплазии слизистой оболочки желудка.
Сравнительные данные о степени метаплазии представлены на диаграмме
рисунка 47.
При наличии кишечной метаплазии 2-3 степени в теле и/или антральном
отделе желудка в 100% случаев был обнаружен микроорганизм Helicobacter pylori
(рисунки 48-49), при наличии метаплазии легкой степени в теле желудка частота
инфицирования для всей популяции больных составила также 100,0%, в антральном отделе – 73,9%, соответственно в отсутствие метаплазии эти показатели были
72,3% и 74,6%.
218
Рисунок 46а. Хронический гастрит: активность слабая, воспаление умеренное, атрофии нет, кишечная метаплазия умеренная (х200).
219
Рисунок 46б. Хронический гастрит: активности нет, воспаление слабое,
кишечная метаплазия выраженная (х400).
атрофия, %
220
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93
91
83
75
отсутствует
низкая
умеренная
21
11
5
4 2
основ ная группа
0 2
группа срав нения
высокая
1 3
основ ная группа
тело
5 2 2
группа срав нения
антральный отдел
Рисунок 47. Частота случаев наличия метаплазии различной степени в теле
и антральном отделе желудка в основной группе и группе сравнения.
инфицированность, %
120
100
100
100
80
100
100
74
71
60
основная группа
группа сравнения
50
40
20
0
отсутствует
низкая
умеренная
высокая
Рисунок 48. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения в зависимости от наличия или отсутствия метаплазии слизистой оболочки тела желудка.
221
инфицированность, %
120
100
77
77
80
60
100
100
75
66
основная группа
группа сравнения
40
20
0
отсутствует
низкая
умеренная и
высокая
Рисунок 49. Частота инфицированности Helicobacter pylori пациентов основной группы и группы сравнения в зависимости от наличия или отсутствия метаплазии слизистой оболочки антрального отдела желудка.
Суммарный показатель инфицирования при наличии метаплазии любой
степени составил 100,0% для тела и 81,5% для антрального отдела желудка. Отмечались статистически значимые различия по критерию χ-квадрат по инфицированости пациентов Helicobacter pylori с наличием и отсутствием метаплазии для
тела желудка (χ=5,89, p=0,015), для антрального отдела значимость различий по
этому показателю была недостоверной (χ=0,26, p=0,609). Коэффициент корреляции для тела желудка составил r=0,06, для антрального отдела r=0,08 (связь незначимая). Следовательно, появление метаплазии отмечалось чаще у инфицированных пациентов, однако выраженность этих изменений с наличием инфекции
не коррелировала.
Таким образом, анализируя данные, полученные в настоящем разделе, следует отметить следующее.
- Helicobacter pylori является патогенным фактором для основной группы и
группы сравнения, при этом его наличие в слизистой оболочке коррелирует с выраженностью активности и воспаления, ассоциировано с наличием атрофии и метаплазии (которые в большей степени отмечены в отношении тела желудка).
222
- Helicobacter pylori может реализовывать патогенное влияние различными
способами, проявлением которых могут быть деструктивные изменения, воспаление, атрофия и/или метаплазия слизистой оболочки желудка.
- Вышеназванный микроорганизм, вероятно, не является единственным патогенным фактором, определяющим формирование эрозий и язв гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов, в связи с чем целесообразно выполнение оценки других факторов агрессии дифференцированно у больных, инфицированных и не инфицированных Helicobacter pylori.
4.2. Значение стресса как фактора риска эрозий и язв гастродуоденальной зоны при операции на сердце в условиях искусственного кровообращения.
Психологический статус пациентов был изучен с применением клинического
опросника для выявления и оценки невротических состояний и опросника ЛОБИ.
Полученные данные анализировались для всей популяции пациентов II этапа исследования, после чего проводился сравнительный анализ в подгруппах:
- мужчины / женщины;
- предстоящее аортокоронарное шунтирование (АКШ) / оперативное вмешательство по поводу порока сердца или аневризмы восходящей аорты;
- наличие (группа №1)/ отсутствие (группа №2) эрозивно – язвенных изменений слизистой гастродуоденальной зоны (ГДЗ), которые, возможно, могут быть
маркером выраженности стрессовой реакции.
В исследуемой популяции пациентов были получены следующие средние
значения по шкалам невротического реагирования опросника К.К. Яхина и Д.М.
Менделевича (таблица 29).
Согласно данным таблицы 29, наиболее выраженные изменения отмечались
по шкале вегетативных нарушений у женщин, а также у пациентов с пороками
сердца, что определяет целесообразность рассмотрения возможности применения
у этих категорий пациентов бета - адреноблокаторов с учетом характера и тяжести заболевания сердца.
223
Таблица 29
Средние значения по шкалам невротического реагирования опросника
К.К. Яхина и Д.М. Менделевича у пациентов перед операцией на сердце в условиях искусственного кровообращения
№
Шкала опросника
1
Тревога
2
Депрессия
3
Истерический тип
реагирования
Астения
4
Пол (M+σ)
Муж- Жен
чины щины
n=118 n=39
2,15
-0,09
+3,31 +3,47
^^^
*^^^
1,73
-0,37
+3,63 +3,22
^^
*^^
0,93
-0,74
+3,32 +3,43
*^^
*^^
ЭрозивноВ
язвенные изме- групнения ГДЗ
пе в
(M+σ)
целом
АКШ Пороки Нали- Отсут- (M+σ)
сердца
чие
ствие
n=115 n=42
n=115 n=42 n=157
2,12
0,13
1,82
0,96
1,59
+3,66
+3,74
+3,51 +3,46* +3,47
^^
*^^
1,36
0,64
1,28
0,86
1,17
+3,50
+4,07
+3,80 +3,42* +3,66
*
*
0,63
0,26
0,74
-0,05
0,53
+3,37
+3,45 +3,46* +3,25* +3,38
*
*
*
2,59
+3,78
^^
1,76
+2,75
^^
2,23
+3,78
^
1,61
+2,78
^^
-0,74
+3,43
*^^
0,24
+3,11
*^^
Вид операции
(M+σ)
0,80
+4,54
*^
0,73
+3,10
*^^
2,15
+4,03
1,03
+4,13*
1,85
+4,03
Обсессив1,71
0,44
1,38
но+2,94 +2,65* +2,88
фобические
^
^
нарушения
6 Вегетатив1,98
-3,01
1,55
-1,74
0,90
0,04
0,67
ные нару+6,40 +5,95 +6,47
+6,74
+7,12 +5,66 +6,68
шения
^^^
**^^^
^^
**^^
*
*
*
Примечание. * - средние значения находятся в зоне пограничных изменений
(более -1,28 и менее +1,28), ** - средние значения находятся в зоне патологических изменений (менее – 1,28).
^ - различия статистически значимы между подгруппами по полу, виду оперативного вмешательства, наличию или отсутствию эрозивно-язвенных поражений ГДЗ по критерию Стьюдента при р<0,05, ^^ - при р<0,01, ^^^ - при р<0,001.
5
Диаграммы рисунков 50-52 иллюстрируют, что в целом у женщин средние
значения по всем шкалам значимо отличались от мужчин в сторону патологических изменений, что можно объяснить известным фактом о большей частоте
224
встречаемости невроза в популяции женского населения [29], выраженность которого усугубляется стрессором в виде предстоящего кардиохирургического
вмешательства. У пациентов, которым предстоит операция по поводу порока
сердца, значимо более выражена тревожность и обсессивно – фобические нарушения в сравнении с группой АКШ. Данную реакцию можно рассматривать как
условно адаптивную, поскольку она ассоциирована не только с увеличением продукции катехоламинов, но и эндогенных опиатов, которые повышают устойчивость к стрессу, однако в случае выявления патологических значений по вышеназванным шкалам, а также в сочетании с такими симптомами, как нарушение сна и
появление тахикардии, следует рассматривать возможность коррекции этих изменений (наиболее часто применяются транквилизаторы или седативные средства в
сочетании с бета - адреноблокаторами). Согласно полученным данным, факт выявления эрозивно - язвенных изменений ГДЗ не может рассматриваться как клинический маркер выраженности стресса, поскольку статистически значимых различий в подгруппах по этому признаку не выявлено по 5-ти шкалам, более того,
отмечена тенденция к увеличению частоты обсессивно - фобических нарушений у
пациентов без деструктивных изменений слизистой оболочки ГДЗ.
средние значения по шкалам
3
2
1
0
-1
тревога
депрессия
истерия
астения
фобия
вегетоз
женщины
мужчины
-2
-3
-4
Рисунок 50. Средние значения по шкалам невротического реагирования опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича у мужчин и женщин.
225
средние значения по шкалам
2,5
2
1,5
1
0,5
АКШ
пороки сердца
0
-0,5
тревога
депрессия
истерия
астения
фобия
вегетоз
-1
-1,5
-2
Рисунок 51. Средние значения по шкалам невротического реагирования
опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича у пациентов перед АКШ и операции
по поводу пороков сердца или протезирования восходящей аорты.
средние значения по шкалам
2,5
2
1,5
эрозии и язвы
ГДЗ
1
нет эрозий и
язв ГДЗ
0,5
0
тревога
депрессия
истерия
астения
фобия
вегетоз
-0,5
Рисунок 52. Средние значения по шкалам невротического реагирования
опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича у пациентов с эрозивно - язвенными
изменениями ГДЗ и их отсутствием.
Соматопсихический компонент взаимоотношения личности пациента и заболевания более подробно исследован с использованием опросника ЛОБИ. В
таблице 30 представлены данные о частоте встречаемости различных типов отношения к болезни в исследуемых группах пациентов.
226
Таблица 30
Типы отношения к заболеванию и их групповая принадлежность опросника
ЛОБИ у пациентов перед операцией на сердце в условиях искусственного кровообращения
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Тип реагирования
Пол
n (%)
Вид операции
n (%)
Эрозивноязвенные изменения ГДЗ
n (%)
АКШ Пороки Нали- Отсутсердца
чие
ствие
n=115 n=42 n=115 n=42
15
3
14
4
(13%) (7%)
(12%) (9,5%)
36
12
30
8
(31%) (28,5%) (26%) (19%)
В
группе
в целом
n (%)
Мужчины
n=118
15
(12%)
32
(27%)
Женщины
n=39
3
(7%)
16
(41%)
Неврастенический
(Н)
Эргопатический (Р)
Обсессивнофобический (О)
Сенситивный (С)
Паранойяльный (П)
20
(17%)
^^
23
(19%)
23
(19%)
15
(38%)
^^
6
(15%)
6
(15%)
21
(18%)
21
(18%)
8
(19%)
8
(19%)
22
(19%)
20
(17%)
n=157
18
(11%)
48
(30,5%)
***
12
35
(28,5%) (22%)
*
7
29
(17%) (18%)
9
29
(21%) (18%)
11
(9%)
9
(8%)
7
14
(18%) (12%)
1
7
(2,5%) (6%)
4
(9,5%)
3
(7%)
Ипохондрический
(И)
Апатический (А)
Эргоцентрический
(Я)
Эйфорический (Ф)
4
(3%)
3
(8%)
4
(3%)
3
(7%)
11
(9,5%)
4
(3%)
^
4
(3%)
7
(17%)
6
(14%)
^
3
(7%)
8
(7%)
2
(2%)
3
(8%)
4
(10%)
7
(6%)
2
(2%)
4
(9,5%)
4
(9,5%)
7
(6%)
5
(4%)
4
(9,5%)
1
(2%)
26
(22%)
^
1
18
(2,5%) (16%)
^
9
(21%)
21
(18%)
6
(14%)
Гармоничный (Г)
Тревожный
(Т)
23
12
23
(20%) (28,5%) (20%)
18
(11%)
10
(6%)
7
(4%)
*
11
(7%)
6
(4%)
*
27
(17%)
227
Окончание таблицы 30
№
Типы реагирования
Пол
n (%)
Мужчины
n=118
15
(13%)
Женщины
n=39
2
(5%)
Вид операции
n (%)
Эрозивноязвенные изменения ГДЗ
n (%)
АКШ Пороки Нали- Отсутсердца
чие
ствие
n=115 n=42 n=115 n=42
15
2
14
3
(13%) (5%)
(12%) (7%)
В
группе
в целом
n (%)
n=157
17
(11%)
Анозогнозический
(З)
13 Гипер62
34
68
28
65
31
96
нозогнози- (52,5%) (87%) (59%) (67%) (56,5%) (74%) (61%)
ческая
^^^
^^^
°°°
группа
14 Нормо18
2
18
2
16
4
20
нозогнози- (15%)
(5%) (16%) (5%)
(14%) (9,5%) (13%)
ческая
группа
15 Гипо38
3
29
12
34
7
41
нозогнози- (32%)
(8%) (25%) (28,5%) (29,5%) (17%) (26%)
ческая
^^
^^
°°
группа
^ - различия статистически значимы между подгруппами по полу, виду оперативного вмешательства, наличию или отсутствию эрозивно - язвенных поражений ГДЗ по критерию χ-квадрат при р<0,05 (χ-квадрат>4,0), ^^ - при р<0,01 (χквадрат>6,0), ^^^ - при р<0,001 (χ-квадрат>13,0).
* - различия статистически значимы во всей группе в сравнении с гармоничным типом реагирования по критерию χ-квадрат при р<0,05 (χ-квадрат>4,0),
*** - при р<0,001 (χ-квадрат>16,0).
°° - различия статистически значимы для всех пациентов в сравнении с
нормонозогнозической группой по критерию χ-квадрат при р<0,01 (χквадрат>8,0), °°° - при р<0,001 (χ-квадрат>76,0).
12
Согласно данным, представленным в таблице 30, отмечено, что для всех
групп больных наиболее распространенным способом реагирования на предстоящую операцию являлась тревожность, которая реализовалась доминированием
гипернозогнозической группы типов отношения к заболеванию. При этом у женщин тревожный тип встречался чаще, чем у мужчин, отмечено также достоверное
увеличение неврастенического типа реагирования, тенденция к большей встречаемости эгоцентрического и апатического типов в сравнении с лицами мужского
228
пола, что может косвенно свидетельствовать о формировании тревожно - депрессивных реакций и истерических реакций. Депрессия и истерия являются наиболее
дезадаптивными формами поведения в условиях стресса и заболевания как компонента стресса, поскольку не предполагают конструктивной активности личности, направленной на преодоление проблемы, и являются наиболее сложными не
только для лечения, но и для формирования комплаентности между врачом и пациентом в процессе лечения. Истерический тип реагирования, как правило, связан
с особенностями характера больного, который, как известно, является малоизменяемым свойством личности. Истерия в большинстве случаев присуща инфантильной личности, в результате чего пациент формирует свои отношения с врачом как ребенок, ожидающий похвалы и одобрения, а при их отсутствии активно
предъявляет жалобы, характерные не только для соматического заболевания, но и
для невротической реакции, что осложняет оценку эффективности лечения и нередко в силу психосоматических влияний имеет также отрицательные последствия для основного заболевания. При этом типе реакции наиболее перспективно
применение психотерапевтических методов (методики личностного роста, телесно - ориентированная психотерапия), которые в реальной практике могут быть
реализованы в отделении реабилитации, однако, наиболее вероятно, уже в послеоперационном периоде. Депрессивная реакция также является дезадаптивной, поскольку предполагает отсутствие конструктивной деятельности, направленной на
процесс выздоровления. В лечении этого состояния большое значение имеет психофармакотерапия, эффективность которой целесообразно оценить в среднем через 6-8 недель. Признавая обоснованность подобного подхода, хотелось бы отметить еще один дополнительный способ воздействия на этот процесс. На этапе
подготовки пациента к операции депрессия обычно формируется на базе неизвестности ближайшего и отдаленного будущего. По нашему мнению, существует
целесообразность применения групповой рациональной психотерапии в условиях
отделения реабилитации, предполагающей конкретизацию послеоперационного
периода и физических возможностей пациента при общении не только с медицин-
229
ским персоналом, но и пациентами, находящимися на этапе восстановительного
лечения.
В отношении тревожного и обсессивно - фобических типов реагирования в
изолированном виде возможно применение классических методов, которые, в отличие от двух предыдущих, могут быть реализованы в максимально короткие
сроки. К ним относятся: использование транквилизаторов в течение всего периода
нахождения в стационаре перед операцией на сердце; применение наркотических
анальгетиков в периоперационном периоде и дополнительно не менее, чем за 12
часов до оперативного вмешательства; назначение бета - адреноблокаторов с учетом возможных противопоказаний не только для патогенетического лечения
ишемической болезни сердца, но и для коррекции вегетативной дисфункции в
рамках невроза; внутривенное введение нитратов за сутки до операции коронарного шунтирования для предотвращения ангиоспазма у пациентов с высоким
функциональным классом стенокардии, нестабильным течением заболевания.
У лиц мужского пола на этапе подготовки к операции наряду с общей тенденцией повышения тревожности, тем не менее, чаще, чем у женщин встречался
эйфорический тип реакции на заболевание и другие типы гипонозогнозической
группы. В отношении данной категории пациентов ведущая роль принадлежит
рациональной психотерапии, которая должна иметь целью формирование поведения, адаптированного к заболеванию, предполагающего выполнение врачебных
рекомендаций, связанных с образом жизни и приемом медикаментов. Рациональная психотерапия является простым методом психологического воздействия, доступным врачам любой специальности, что определяет его значимость и общедоступность. Этот метод также является определяющим при паранойяльном типе
реагирования, когда пациент имеет свое видение заболевания, существенного отличающееся от объективной ситуации.
Интересно, что паранойяльный тип реагирования чаще встречался в группе
пациентов при отсутствии эрозий и язв гастродуоденальной зоны. При этом среди
общего числа пациентов с эрозивно - язвенными изменениями и без них достоверных различий по другим показателям получено не было. Данный факт, наибо-
230
лее вероятно, может свидетельствовать об отсутствии доминирующей роли психического стресса в формировании деструкции слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству. Очевидно, что эта группа является патогенетически неоднородной, и оценка роли
других агрессивных факторов (Helicobacter pylori, тканевая гипоксия, прием нестероидных противовоспалительных препаратов) в продолжение настоящего исследования позволит окончательно определить значение стресса в генезе язвообразования у этих пациентов.
Дифференцированное исследования типа реагирования на заболевание у
пациентов перед АКШ и вмешательствами по поводу пороков сердца не выявило
достоверных различий, однако прослеживается тенденция к более частой встречаемости у последних неврастенического, апатического и ипохондрического типов, которые ассоциированы с наличием депрессии.
Следует также отметить, что при обследовании пациентов с помощью опросника ЛОБИ важным диагностическим моментом является наличие эргопатического типа реагирования, который определяет значимость для личности трудовой
деятельности. Данный факт можно использовать при формировании мотивации
для адаптивного поведения и достижения поставленной цели в рамках рациональной психотерапии.
Таким образом, данные, полученные с помощью опросника ЛОБИ, позволили детализировать соматопсихические аспекты заболевания. Этот способ обследования пациентов оказался более чувствительным инструментом для диагностики тревожности, а также для выявления больных с эйфорическим, анозогнозическим и эрогпатическим типами отношения к заболеванию, нуждающихся в обязательном порядке в рациональной психотерапии для формирования конструктивной модели поведения и эффективной реабилитации в послеоперационном периоде. Следует подчеркнуть, что, как и опросник К.К. Яхина и Д.М. Менделевича,
данный метод является доступным для работы с пациентом врачом любой специальности и позволяет реализовать комплексный дифференцированный подход к
231
лечению пациента на этапе подготовки к операции на сердце, а также в послеоперационном периоде и при проведении реабилитационных мероприятий.
4.2.1. Показатели плазменного уровня кортизола как маркера стресса у
кардиохирургических пациентов.
Как было отмечено ранее, пациенты, которым предстоит операция в условиях искусственного кровообращения, испытывают стресс в связи с предстоящим
событием, связанным с риском для жизни [62]. Стрессовая реакция сопровождается повышением активности гипоталамо – гипофизарно - надпочечниковой и
симпатоадреналовой систем. При этом длительно существующий стресс способен
вызывать истощение стрессовых систем и нарушение адаптации.
В настоящее время нет однозначного мнения по вопросу прогностического
значения активации стрессовых систем и динамики плазменного уровня кортизола. Существует точка зрения, согласно которой стрессовая реакция, сопровождающаяся повышением этого гормона в плазме крови, обеспечивает стабильную
гемодинамику, создаѐт оптимальные условия для восстановления сердечной деятельности [80]. С другой стороны, высокая активность стрессовых систем и, как
следствие, плазменного уровня кортизола, может увеличивать риск инфекционных осложнений, язвообразования в гастродуоденальной зоне, спазма коронарных
артерий с развитием интраоперационного инфаркта миокарда, а также пароксизмальных нарушений ритма сердца [416]. В связи с изложенным, представляет определѐнный интерес оценка показателей этого агента у кардиохирургических пациентов и сопоставление их с особенностями течения операции и послеоперационного периода.
Мы исследовали базальный уровень кортизола у пациентов за сутки до кардиохирургического вмешательства, его динамику после премедикации и прогностическое значение этих показателей у 40 пациентов, оперируемых в условиях
искусственного кровообращения (из числа больных II этапа исследования), при
этом 20 из них имели до операции эрозивно - язвенные изменения гастродуоденальной зоны и в 20 случаях эти изменения отсутствовали. Полученные данные
также сравнивались с показателями, полученными нами у здоровых лиц (21 чело-
232
век (5 мужчин и 16 женщин) из числа сотрудников Областной клинической больницы, которые регулярно проходили медицинские осмотры и считали себя здоровыми). Оперированные пациенты (группа «О») имели возраст от 15 до 67 лет
(50,5+0,9 лет (M+σ)), здоровые лица (группа «З») от 23 до 51 лет (32,8+ 8,0
лет(M+σ)).
В обеих группах оценивался базальный уровень кортизола натощак в 8 часов утра (в группе 1 за сутки до операции). В группе «О» также оценивалась динамика кортизола по сравнению с базальным уровнем в день операции после премедикации (парентеральное введение промедола) через 30 минут. Дополнительно
проводилось психологическое обследование с применением опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича для диагностики невротических состояний по шкалам
тревоги, невротической депрессии, астении, истерического типа реагирования,
обсессивно - фобических и вегетативных нарушений.
Исследовалась зависимость базального и послепремедикационного уровня
кортизола от пола, характера основного заболевания, психологических особенностей и его возможное влияние на характер восстановления сердечной деятельности, воспалительные и инфекционно - зависимые процессы в послеоперационном
периоде.
Согласно полученным данным, в группе оперированных больных базальный уровень кортизола составил 587,73+248,74 нмоль/л, что достоверно (t=-4,401,
p<0,001) отличалось от показателей группы здоровых лиц – 327,8+145,0 нмоль/л и
имело логичное объяснение, поскольку больные группы «О» испытывали соматогенный стресс, обусловленный сердечно - сосудистым заболеванием и предстоящей операцией.
После
премедикации
средние
значения
кортизола
составили
498,35+307,67нмоль/л, т.е. не отмечалось достоверного его снижения по сравнению с исходным (p=0,16). Более того, динамика уровня кортизола у всех пациентов не была одинаковой: у части больных значение этого показателя увеличилось.
В качестве возможных факторов, оказывающих влияние на этот процесс, мы рас-
233
сматривали характер основного заболевания, пол, психологические особенности
пациентов (по данным опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича).
Дифференцированный анализ динамики кортизола у пациентов с ишемической болезнью сердца, клапанными пороками ревматической этиологии и врожденными пороками сердца (таблица 31) позволил установить, что у пациентов с
хронической ревматической болезнью сердца отмечается тенденция к отсутствию
динамики и даже увеличению послепремедикационного уровня этого гормона, а у
пациентов с ишемической болезнью сердца, наоборот, к снижению. Данные в отношении пациентов с врожденными пороками сердца в последующем не учитывались ввиду малого числа наблюдений.
Таблица 31
Динамика показателей кортизола у пациентов с различными заболеваниями
сердечно – сосудистой системы
Группа пациентов
Базальный уровень кортизола,
нмоль/л
(M+σ)
ПослепремедикаУровень
ционный уровень значимости
кортизола,
достовернонмоль/л
сти разли(M+σ)
чий
631,92+400,93
p=0,63
Пациенты с кла562,00+299,52
панными пороками
ревматической
этиологии (n=12)
Пациенты с ишеми600,60+239,40
436,04+249,96
p=0,02*
ческой
болезнью
сердца (n=25)
Пациенты с врож583,33+136,68
483,33+236,71
p=0,56
денными пороками
сердца (n=3)
Примечание. * - различия статистически значимы по критерию t Стьюдента
при p<0,05.
Таким образом, пациенты с ишемической болезнью сердца обычно реагировали на премедикацию снижением активности стрессорных систем. У пациентов с
клапанными ревматическими пороками такая тенденция не прослеживалась, что
можно было объяснить следующими причинами:
234
 Более медленным разрушением стероидных гормонов, в том числе
кортизола, в печени ввиду нарушения еѐ функций вследствие недостаточности кровообращения.
 Преобладанием женщин в этой группе, которые могут иметь особенности метаболизма кортизола, а также, как известно, чаще страдают
невротическими расстройствами.
С целью проверки этой гипотезы были выполнены дополнительные вычисления, которые показали, что у женщин (n=14) также прослеживается тенденция к
отсутствию динамики кортизола после премедикации (509,93+263,00 нмоль/л и
525,00+325,74 нмоль/л, p=0,89), а у мужчин (n=26) – к снижению его уровня
(629,62+235,23 нмоль/л и 484,00+285,05 нмоль/л соответственно, p=0,05).
Показатели невротических нарушений у пациентов с тенденцией к повышению кортизола также были более выражены, чем у тех больных, у которых он
снизился (таблица 32, рисунок 53).
Таблица 32
Показатели невротических нарушений у пациентов с различной динамикой
кортизола и здоровых лиц
Оцениваемая
шкала
Шкала тревоги
Шкала невротической
депрессии
Шкала астении
Шкала истерического
типа
реагирования
Здоровые
лица (n=21)
(M+σ)
Пациенты с
отсутствием
динамики или
увеличением
уровня кортизола
после
премедикации
(n=18)
(M+σ)
1,74+3,24
0,62+5,00
1,83+2,47
-0,76+3,10
3,07+2,53
2,79+2,92
-1,76+3,60
-1,07+1,84
Пациенты со
снижением
уровня кортизола
после
премедикации
(n=22)
(M+σ)
Уровень значимости различий
Р (дисперсионный анализ)
1,33+3,21 0,659
1,25+3,22 0,022*
0,51+4,55 <0,001***
0,64+2,27 <0,001***
235
Окончание таблицы 32
Оцениваемая
шкала
Здоровые
лица (n=21)
(M+σ)
Пациенты с
отсутствием
динамики или
увеличением
уровня кортизола
после
премедикации
(n=18)
(M+σ)
2,33+2,79
0,65+2,22
Пациенты со
снижением
уровня кортизола
после
премедикации
(n=22)
(M+σ)
Уровень значимости различий
Р (дисперсионный анализ)
Шкала обсес2,61+2,69 0,049*
сивнофобических
нарушений
Шкала вегета5,77+5,67
-3,00+6,14
0,99+4,85 <0,001***
тивных нарушений
Примечание. * - различия статистически значимы по критерию t Стьюдента
при p<0,05, *** - при p<0,001.
8
6
4
2
здоров ые лица
со снижением кортизола
с ув еличением кортизола
ве
ге
то
з
ф
об
ия
ис
те
ри
я
ас
те
ни
я
ре
сс
ия
-2
де
п
тр
ев
ог
а
0
-4
Рисунок 53. Показатели невротических нарушений у пациентов с различной
динамикой кортизола и здоровых лиц.
236
В зависимости от наличия или отсутствия до операции эрозивно - язвенных
изменений гастродуоденальной зоны были получены следующие значения динамики кортизола (таблица 33).
Таблица 33
Динамика показателей кортизола у пациентов в зависимости от наличия до
операции эрозий или язв гастродуоденальной зоны
Группа пациентов
Базальный
уровень
кортизола,
нмоль/л
(M+σ)
Послепремедикационный уровень кортизола,
нмоль/л
(M+σ)
562,85+
334,06
Уровень
значимости достоверности различий в
группе
p=0,66
Пациенты, имеющие до операции
601,00+
эрозивно - язвенные изменения сли265,5
зистой оболочки гастродуоденальной
зоны (n=20)
Пациенты, не имеющие до операции
599,45+
415,85+
p=0,013*
эрозивно - язвенные изменения сли264,53
246,15
зистой оболочки гастродуоденальной
зоны (n=20)
Значимость различий между группаp=0,98
p=0,12
ми
Примечание. * - различия статистически значимы по парному критерию t
Стьюдента при p<0,05.
^ - различия между группами статистически не значимы по критерию t
Стьюдента при p<0,05.
Согласно полученным данным, отсутствовали достоверные различия средних значений кортизола у пациентов с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны и без них, однако отмечено что после премедикации в первом случае его значения достоверно не изменялись, во втором становились значимо ниже. Соответственно, можно предполагать, что у пациентов с деструктивными изменениями слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного
тракта динамика кортизола определяется участием психологически опосредованных и бессознательных подкорковых механизмов, а во втором случае – в большей
степени с участием корковых структур головного мозга.
237
Далее мы исследовали, какое значение имеет динамика плазменного уровня
кортизола для течения операции и послеоперационного периода.
Прогностическое влияние показателей кортизола на характер восстановления сердечной деятельности после операции оценивалось путѐм сравнения уровней этого гормона у пациентов, у которых сердечная деятельность восстанавливалась самостоятельно и у лиц, которым потребовалась стимуляция электрическим
разрядом. В первом случае базальный уровень кортизола составил 601,69+263,45
нмоль/л, послепремедикационный - 535,28+332,42 нмоль/л; во втором случае –
531,88+181,30 нмоль/л и 350,63+82,65 нмоль/л соответственно. После премедикации у пациентов, которым требовалось восстановление сердечной деятельности
электрическим разрядом уровень кортизола ни у кого не превышал 435 нмоль/л
(n=8). Полученные данные, таким образом, позволяют считать низкий уровень
кортизола после премедикации проявлением дезадаптации стрессорных систем и
прогностически неблагоприятным признаком для самостоятельного восстановления сердечной деятельности после операции.
Другая сторона исследуемой проблемы – возможная связь высокого уровня
кортизола с инфекцией в послеоперационном периоде, гастродуоденальными и
кардиальными осложнениями. Чтобы проверить эту гипотезу мы сравнили показатели кортизола у двух категорий больных (таблица 34), которые были разделены по следующему принципу:

Пациенты с клиническими симптомами в послеоперационном перио-
де, которые могли расцениваться как проявление воспаления или инфекционного
процесса (лейкоцитоз, лихорадка), в эту же группу были включены пациенты с
обострением хронического бронхита, внутрибольничной пневмонией, остеомиелитом грудины и ранним протезным эндокардитом (n=9).

Пациенты, не имеющие клинических признаков воспаления (n=31).
Согласно полученным данным, уровень кортизола у пациентов с признаками воспаления до и после операции был ниже, что отражает отсутствие существенной роли стресса и глюкокортикоидов в формировании иммунной супрессии
и, как следствие, воспаления. Следует полагать, что ведущими патогенетическими
238
механизмами в этой ситуации являются синдром системного воспалительного ответа на операционную травму и/или активность инфекционного начала, а глюкокортикоды скорее ограничивают эти процессы.
Таблица 34
Динамика показателей кортизола у пациентов в зависимости от наличия в
послеоперационном периоде признаков воспаления
Группа пациентов
Базальный уровень кортизола,
нмоль/л
(M+σ)
ПослепремедикаУровень
ционный уровень значимости
кортизола,
достовернонмоль/л
сти разли(M+σ)
чий
(M+σ)
343,11+152,50
p=0,013*
Пациенты, имею416,44+197,40
щие
клинические
симптомы воспаления (n=9)
Пациенты,
не
637,45+242,25
543,42+327,91
p=0,017*
имеющие клинических
симптомов
воспаления (n=31)
Значимость разлиp=0,017^
p=0,085
чий между группами
Примечание. * - различия статистически значимы по парному критерию t
Стьюдента при p<0,05.
^ - различия между группами статистически значимы по критерию t Стьюдента при p<0,05.
Среди обследуемых пациентов не было случаев интраоперационных инфарктов, а также гастродуоденальных осложнений в послеоперационном периоде,
в связи с чем оценить влияние кортизола на эти показатели не представлялось
возможным.
Таким образом, в результате анализа данных было показано, что лица, которым предстоит операция на сердце, имеют более высокий уровень этого гормона,
чем здоровые субъекты, что иллюстрирует их реакцию на стресс. Отмечена специфика динамики кортизола у отдельных категорий пациентов, выражающаяся
снижением его уровня после премедикации у пациентов с ишемической болезнью
239
сердца и отсутствием динамики или увеличением у больных с ревматическими
клапанными пороками. У больных с эрозиями или язвами гастродуоденальной зоны кортизол после премедикации достоверно не изменялся, в то время как у больных, у которых не выявлялись деструктивные изменения слизистой оболочки до
операции, отмечалось его снижение, что могло быть обусловлено в первом случае
участием психологически опосредованных и бессознательных подкорковых механизмов, а во втором – корковых структур головного мозга. Повышение кортизола
после премедикации ассоциировано с такими факторами, как женский пол и наличие невротических реакций до операции. Неблагоприятным прогностическим
признаком в отношении самостоятельного восстановления сердечной деятельности и развития воспалительных реакций в послеоперационном периоде являлся
низкий уровень кортизола после премедикации. В результате исследования также
установлено, что низкие показатели кортизола у пациентов перед операцией в условиях искусственного кровообращения менее благоприятны в отношении развития воспаления в послеоперационном периоде. Вероятнее всего, причиной существенного снижения кортизола у этой категории больных является истощение
стрессорных систем. При этом отмечено, что каких - либо осложнений послеоперационного периода, которые могли быть обусловлены патогенным действием
стресса и высоким уровнем кортизола, выявлено не было.
По нашему мнению, оценка показателей кортизола на различных этапах
пребывания пациента в кардиохирургическом стационаре может быть полезной
для медикаментозного моделирования сбалансированной реакции адаптации пациента на этапе подготовки к оперативному вмешательству, во время и после
операции, особенно при наличии исходно низкого уровня кортизола у пациентов
без эрозивно – язвенных изменений гастродуоденальной зоны.
240
4.3. Значение нестероидных противовоспалительных препаратов в
формировании эрозий и язв гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к
кардиохирургическому вмешательству.
Обследованные пациенты получали нестероидные противовоспалительные
препараты на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству. У пациентов II этапа исследования в основной группе ацетилсалициловая кислота в дозе
75-125 мг в сутки использовалась у 78 (67,8%) больных, в группе №2 – у 29
(69,0%) (рисунок 54). Различия между группами были статистически не значимыми по критерию χ-квадрат (χ=0,002, p=0,96).
Аспирин без кишечнорастворимой оболочки получали соответственно в
группах №1 и №2 48 (42,7%) и 21 (50%) пациентов (χ=1,3, p=0,254). Детальная
характеристика используемых лекарственных форм аспирина изложена ранее в
главе II настоящего исследования.
Отсутствие достоверных различий между группами по этому показателю
объясняется особенностями стандарта лечения пациентов с ишемической болезнью сердца, который предполагает обязательное назначение этого препарата для
патогенетической терапии. Соответственно, группы №1 и №2, подобранные по
сопоставимому нозологическому составу, имеют аналогичную характеристику по
частоте применения аспирина.
Мы расценивали в последующем использование аспирина как фактор дополнительной агрессии, способствующий формированию эрозивно - язвенных
изменений гастродуоденальной зоны.
Нестероидные противовоспалительные препараты, не являющиеся ацетилсалициловой кислотой (кеторолак, метамизол натрия, диклофенак), использовались до операции на сердце по различным причинам в 8 (7,0%) случаях в группе
№1 и у 3 (7,1%) больных в группе №2 (χ-квадрат=0,098, p=0,755), при этом во
всех случаях вышеназванные препараты назначались одновременно с аспирином.
241
70,0
60,0
50,0
%
40,0
30,0
группа 1
20,0
группа 2
10,0
0,0
аспирин (все
формы)
аспирин
аспирин
(незащищенные одновременно с
формы)
другими НПВП
Рисунок 54. Частота использования нестероидных противовоспалительных
препаратов у пациентов группы №1 и №2.
Эндоскопическая характеристика гастродуоденальной слизистой оболочки у кардиохирургических пациентов, получающих различные лекарственные формы аспирина до операции на сердце.
Как было отмечено ранее, особенности формирования групп II этапа исследования затруднили диагностические возможности изучения патогенной роли аспирина для формирования эрозий и язв слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта у этой категории больных. Соответственно, для углубленного изучения этого вопроса мы исследовали данные фиброгастродуоденоскопии в эпидемиологическом аспекте у популяции больных I этапа, которым выполнялась эндоскопия верхнего отдела желудочно - кишечного тракта (n=390).
Было установлено, что у 122 (31,28%) обследованных имелись гастродуоденальные эрозии и/или язвы, при этом в 65 (53,3%) случаях аспирин не применялся, в 57 (46,7%) использовались различные его лекарственные формы (χ=0,80;
p=0,37), при этом различия были статистически не значимы.
В исследуемой популяции больных были выделены следующие группы:
- группа «O» (n=208) – пациенты во время стационарного лечения по различным причинам (в том числе ввиду отсутствия показаний) не принимали аспирин и другие антиагреганты;
242
- группа «А» (n=127) – использовался аспирин без кишечнорастворимой
оболочки;
- группа «T» (n=33) – применялись кишечнорастворимые формы аспирина
100 мг в сутки;
- группа «K» (n=15) – назначалась буферная лекарственная форма аспирина
(БФА) с гидроксидом магния;
- группа «P» включала 7 пациентов, получающих в качестве антиагреганта
клопидогрел, который был в последующем отменен не менее, чем за 7 дней до
операции (данная группа упоминается в рамках исследования, поскольку в него
включены все клинические случаи, когда до операции проводилась фиброгастродуоденоскопия; ввиду небольшой численности группы, а также цели исследования, согласно которой не предполагается обследование пациентов, получающих
клопидогрел, далее мы ограничились кратким описанием слизистой верхнего отдела желудочно - кишечного тракта в этой группе без статистической обработки
данных).
Показатели, характеризующие состояние слизистой оболочки пищевода,
желудка и двенадцатиперстной кишки в исследуемых группах пациентов, представлены в таблицах 35-37.
Данные таблицы 35 свидетельствуют об отсутствии значимых различий в
отношении воспаления и эрозий пищевода у всех групп пациентов. Тем не менее,
среди пациентов, принимающих буферную лекарственную форму аспирина, не
отмечено случаев эзофагита, в том числе с эрозивным поражением, что может
быть обусловлено наличием антацида в составе комбинированной лекарственной
формы препарата. В связи с этим, видимо, следует рассматривать его как препарат выбора в случае необходимости назначения аспирина пациентам с ишемической болезнью сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, в том числе
с хроническим эзофагитом.
243
Таблица 35
Патологические изменения слизистой оболочки пищевода, отмечаемые при
эндоскопическом исследовании, у пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическим вмешательствам
Характеристика
Без антиагрегантов
n=208,
абс.
(%)
Аспирин
n=127,
абс.
(%)
КРФ
аспирина
n=33,
абс.
(%)
Буфер- КлопиВсе
ная
догрел пациформа
n=7,
енты
аспиабс.
n=390,
рина
(%)
абс.
n=15,
(%)
абс.
(%)
Признаки воспале17
10
4
0
1
40
ния слизистой
(8,2)
(7,9)
(12,1)
(0,0)
(14,3) (10,26)
Недостаточность
12
13
3
0
1
34
кардии
(5,8)
(10,2)
(9,1)
(0,0)
(14,3)
(8,72)
Эрозии
6
3
1
0
0
10
(2,9)
(2,4)
(3,0)
(0,0)
(0,0)
(2,56)
в том числе пище2
1
0
0
0
3
вод Барретта
(1,0)
(0,8)
(0,0)
(0,0)
(0,0)
(0,77)
Примечание. Различия между группами статистически не значимы.
В таблице 36 представлены данные, характеризующие состояние слизистой
оболочки желудка у исследуемых пациентов. Отмечено существование значимых
различий в отношении распространенности воспаления: у пациентов, не принимающих антиагреганты, гиперемия и отечность слизистой оболочки отмечались
чаще в антральном отделе желудка, в то время как у больных, принимающих различные формы аспирина, воспаление было локализовано как в теле, так и в антральном отделе желудка. Имеющиеся различия, по нашему мнению, могут быть
объяснены следующим образом. Наличие воспаления в антральном отделе желудка у пациентов, не принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), является наиболее распространенной формой хронического активного гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (как правило, без признаков
атрофии слизистой оболочки), поскольку адгезия вышеназванного микроорганизма чаще происходит именно в этом отделе гастродуоденальной зоны.
244
Таблица 36
Патологические изменения слизистой оболочки желудка, отмечаемые при
эндоскопическом исследовании, у пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическим вмешательствам
Характеристика
Без антиагрегантов
n=208,
абс.
(%)
Аспирин
n=127,
абс.
(%)
КРФ
аспирина
n=33,
абс.
(%)
Признаки воспаления слизистой оболочки
преимущественно в
антральном отделе
190
(91,3)
119
(93,7)
85
(40,9)
в теле и антральном
отделе
105
(50,1)
Признаки ДГР
Признаки атрофии
Очаговая гиперплазия слизистой оболочки
Эрозии
в теле желудка
в антральном отделе
Язвы желудка
Другие изменения:
желудок, оперированный по Бильрот2
Клопидогрел
n=7,
абс.
(%)
Все
пациенты
n=390,
абс.
(%)
28
(84,8)
Буферная
форма
аспирина
n=15,
абс.
(%)
15
(100,0)
6
(75,0)
358
(91,80)
6
(18,2)*
3
(20,0)
0
(0,0)
22
(66,7)
12
(80,0)
6
(75,0)
29
(13,9)
37
(17,8)
2
(1,9)
29
(22,8)*
**
90
(70,9)*
**
17
(13,4)
28
(22,0)
4
(3,1)
3
(9,1)
6
(18,2)
2
(6,1)
2
(13,3)
6
(40,0)
0
(0,0)
2
(28,6)
1
(14,3)
0
(0,0)
123
(31,54)
*
235
(60,26)
*
53
(13,60)
78
(20,0)
8
(4,4)
49
(23,6)
26
(12,5)
47
(22,6)
3
(1,4)
32
(25,2)
18
(14,2)
31
(24,4)
1
(0,8)
9
(27,3)
4
(12,1)
9
(27,3)
1
(3,0)
2
(13,3)
1
(6,7)
1
(6,7)
0
(0,0)
4
(57,1)
3
(42,8)
4
(57,1)
0
(0,0)
96
(24,62)
52
(13,33)
92
(23,59)
5
(1,28)
3
(1,4)
2
(1,6)
0
(0,0)
0
(0,0)
0
(0,0)
5
(1,28)
245
Окончание таблицы 36
Характеристика
Без антиагрегантов
n=208,
абс.
(%)
Аспирин
n=127,
абс.
(%)
КРФ
аспирина
n=33,
абс.
(%)
Буфер- КлопиВсе
ная
догрел пациформа
n=7,
енты
аспиабс.
n=390,
рина
(%)
абс.
n=15,
(%)
абс.
(%)
анастомозит
2
2
0
0
0
4
(1,0)
(1,6)
(0,0)
(0,0)
(0,0)
(1,03)
рубцовая деформа3
3
2
0
0
8
ция
(1,4)
(2,4)
(6,1)
(0,0)
(0,0)
(2,05)
Примечание. * - различия статистически значимы по критерию χ-квадрат
при p<0,05 (при χ-квадрат 4,0 и более), *** - при p<0,001 (при χ-квадрат 10,0 и более).
В случае использования аспирина имеет место, во - первых, неселективное
повреждение слизистой оболочки желудка (за счет прямого агрессивного воздействия, а также снижения секреции простаглантинов), и, во-вторых, миграция Helicobacter pylori в тело желудка при наличии этого микроорганизма, если одновременно назначаются ингибиторы протонной помпы для профилактики НПВП - гастропатии. Полученные данные косвенно подтверждают положения Маастрихтсткого соглашения о целесообразности проведения эрадикационной терапии у данной категории пациентов с целью профилактики формирования пангастрита и атрофических изменений слизистой оболочки в теле желудка.
Частота и локализация эрозий и язв существенно не различалась у обследованных больных в сравнении с группой «O», что иллюстрирует многофакторный
характер патогенеза эрозивно – язвенных изменений в исследуемой популяции,
имеющий важное значение наряду с применением аспирина в различных лекарственных формах. Значимых различий по этому показателю в группах пациентов,
получающих стандартный аспирин, аспирин в КРФ, а также в комбинации с гидроксидом магния не выявлено. Подобная тенденция отмечена также в отношении
дуоденальных эрозий и язв (таблица 37), более того, прослеживается тенденция к
небольшому увеличению частоты этих изменений среди пациентов, получающих
246
буферную форму аспирина, в сравнении с другими группами больных. Данные
таблицы 37, в дополнение к изложенному, позволяют отметить отсутствие значимых различий воспалительных и деструктивных изменений слизистой оболочки
двенадцатиперстной кишки у обследованных пациентов.
Таблица 37
Патологические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки,
отмечаемые при эндоскопическом исследовании, у пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическим вмешательствам
Характеристика
Без антиагрегантов
n=208,
абс.
(%)
Аспирин
n=127,
абс.
(%)
КРФ
аспирина
n=33,
абс.
(%)
Признаки воспаления
луковицы
147
(70,7)
147
(70,7)
16
(7,7)
32
(15,4)
32
(15,4)
3
(1,4)
2
(1,0)
94
(74,0)
94
(74,0)
7
(5,5)
16
(12,6)
16
(12,6)
1
(0,8)
2
(1,6)
26
(78,8)
26
(78,8)
1
(3,0)
5
(15,2)
5
(15,2)
0
(0,0)
1
(3,0)
постбульбарно
Эрозии
в луковице
постбульбарно
Язвы
Буферная
форма
аспирина
n=15,
абс.
(%)
13
(86,7)
13
(86,7)
0
(0,0)
4
(26,7)
4
(26,7)
0
(0,0)
0
(0,0)
Клопидогрел
n=7,
абс.
(%)
Все
пациенты
n=390,
абс.
(%)
6
(85,7)
6
(85,7)
0
(0,0)
1
(14,3)
1
(14,3)
0
(0,0)
0
(0,0)
286
(73,33)
286
(73,33)
24
(6,15)
58
(14,87)
58
(14,87)
4
(1,03)
5
(1,28)
Другие изменения
рубцовая деформация луковицы
дивертикулы
24
16
2
4
0
46
(11,5)
(12,6)
(6,1)
(26,7)
(0,0)
(11,80)
1
1
0
0
0
2
(0,5)
(0,8)
(0,0)
(0,0)
(0,0)
(0,51)
Примечание. Различия между группами статистически не значимы.
Таким образом, изложенные эндоскопические данные о состоянии слизи-
стой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта у кардиохирурги-
247
ческих пациентов, получающих различные лекарственные формы аспирина, иллюстрируют следующие особенности:

более частое наличие пангастрита в сравнении с больными, не полу-
чающими этого препарата, у которых преобладает воспаление в антральном отделе желудка;

тенденция к уменьшению частоты случаев эзофагита у больных, по-
лучающих буферную лекарственную форму аспирина, в сравнении с другими
группами обследованных;

отсутствие достоверных различий в отношении частоты эрозивно -
язвенных изменений у пациентов, получающих аспирин в различных лекарственных формах.
4.4. Сочетанная роль Helicobacter pylori, стресса и применения аспирина в генезе образования эрозий и язв гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к операции на сердце в условиях искусственного кровообращения.
Данные, представленные в разделах 4.1-4.3 настоящей главы послужили основой для продолжения исследования значения комплекса патогенетических факторов формирования эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной слизистой оболочки у обследованных кардиохирургических больных. Логичным обоснованием необходимости проведения этих расчетов послужил факт, что в 21,7 %
случаев были выявлены гастродуоденальные эрозии и язвы у пациентов при отсутствии в слизистой оболочке Helicobacter pylori. Среди геликобактер - негативных пациентов НПВП не принимали 12,0%, среди геликобактер - позитивных –
37,8% (χ=4,835, p=0,028, различия статистически значимы). Соответственно, при
отсутствии в слизистой оболочке Helicobacter pylori, агрессивное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов является более значимым.
Далее мы сравнили средние значения показателей, полученных по шкалам
тревоги, депрессии, истерического реагирования, астении, обсессивно - фобических и вегетативных нарушений дифференцированно у геликобактер - позитивных и геликобактер - негативных пациентов основной группы. Психологическое
248
тестирование с применением опросника К. К. Яхина и Д. М. Менделевич позволило получить следующие результаты (таблица 38).
Таблица 38
Показатели невротических изменений у геликобактер - позитивных (НР+) и
геликобактер - негативных (НР-) пациентов с эрозивно - язвенными изменениями
гастродуоденальной зоны в основной группе
Наименование шкал
HP+
HP-
(М+σ)
(М+σ)
Критерий Значение
t
p
Тревога
2,32+3,73
-0,37+3,31*
3,53
<0,001
Депрессия
1,85+3,52
-1,20+4,06*
3,69
<0,001
Астения
1,36+3,18
-1,92+3,34 *
4,42
<0,001
Истерическое реагирова- 2,97+3,34
-1,41+2,73*
5,34
<0,001
2,18+2,69
-0,30+3,20 *
3,90
<0,001
2,14+6,93
-4,48+5,27*
4,43
<0,001
ние
Обсессивно-фобические
нарушения
Вегетативные нарушения
Примечание. * - средние значения находятся в зоне патологических изменений.
Полученные данные (рисунок 55) иллюстрируют, что геликобактер - негативные пациенты с эрозиями и язвами гастродуоденальной зоны достоверно отличаются от больных, инфицированных Helicobacter pylori, по выраженности невротических изменений по всем шкалам (максимальные отличия зарегистрированы
по шкалам истерического реагирования, астении и вегетативных нарушений), что
подтверждает патогенетическую неоднородность деструкции слизистой оболочки
у обследованных больных и важную роль стресса в еѐ формировании у геликобактер - негативных пациентов. Соответственно, при выявлении эрозивных или
язвенных поражений гастродуоденальной зоны при отсутствии Helicobacter pylori
следует, по возможности, проводить психологическое обследование пациентов и
планировать стресс - протективные мероприятия, описанные ранее.
249
4
3
2
1
НР+
0
-1
тревога
депрессия
астения
истерия
фобия
вегетоз
НРнорма
-2
-3
-4
-5
Рисунок 55. Сравнительная характеристика показателей невротических изменений у геликобактер - позитивных (НР+) и геликобактер - негативных (НР-)
пациентов основной группы.
Как было отмечено ранее, для геликобактер - позитивных пациентов препараты группы НПВП также являются патогенетически более значимыми, чем для
геликобактер – негативных.
Таким образом, на основании результатов исследования нами предложена
следующая этиопатогенетическая классификация эрозивно - язвенных изменений
гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к плановому кардиохирургическому вмешательству:
1.
Ассоциированные с Helicobacter pylori (24,3%):
а) агрессивные влияния только Helicobacter pylori;
б) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori и НПВП.
2.
Стрессовые (наличие значений менее 1,28 по одной и более шкале оп-
росника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича) (21,7%):
а) агрессивные влияния только стресса;
б) сочетание агрессивных влияний стресса и НПВП.
3.
Смешанные (54%):
а) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori и стресса;
б) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori, стресса и НПВП.
250
Определение этиопатогенетического варианта поражения основано на алгоритме, включающим проведение фиброгастродуоденоскопии, дополненной уреазным тестом и морфологическим исследованием на Helicobacter pylori, установлении факта применения НПВП, тестировании пациента с помощью опросника
К.К. Яхина и Д.М. Менделевича. Представленный перечень обследований также
актуален для применения у пациентов без деструкции слизистой оболочки для
оценки риска их формирования и планирования профилактических мероприятий.
Данные о частоте встречаемости всех патогенетических типов эрозивноязвенных изменений в исследуемой популяции больных, представленные на рисунке 56, иллюстрируют индивидуальные различия патогенеза формирования
эрозий и язв слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта
у кардиохирургичсеких пациентов. При этом следует отметить, что ни в одном
случае прием НПВП не был единственным фактором агрессии, в связи с чем как
самостоятельный вариант он не выделялся. С учетом полученных результатов исследования, представляется обоснованным создание принципов дифференцированной терапии у данной категории больных, о чем будет сказано далее.
8; 7%
36; 31%
20; 17%
1а
1б
2а
3; 3%
26; 23%
22; 19%
2б
3а
3б
Рисунок 56. Встречаемость различных вариантов эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной слизистой оболочки у кардиохирургических пациентов.
251
4.5. Патогенетическое лечение эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных.
Комплекс лечебно - профилактических мероприятий, с нашей точки зрения,
должен быть направлен на решение следующих задач: эпителизация эрозивно язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, предотвращение их рецидивирования, влияние на развитие атрофии слизистой оболочки,
профилактика гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде и, как следствие, снижение летальности и улучшение прогноза для
жизни.
Разделение пациентов, имеющих на этапе подготовки к плановому кардиохирургическому вмешательству эрозии и/или язвы гастродуоденальной зоны на
этиопатогенетические типы определило создание следующих принципов дифференцированного лечения данной категории больных:
1. Проведение эрадикационной терапии при типе 1 (а,б), психотропной терапии при типе 2 (а,б) или их сочетания при типе 3 (а,б).
2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при всех вариантах заболевания.
При этом целесообразно проведение эрадикационной терапии при выявлении Helicobacter pylori как при наличии эрозий и/или язв верхнего отдела желудочно - кишечного тракта, так и при их отсутствии (в исследовании продемонстрирована связь этого микроорганизма в основной группе и группе сравнения с наличием патологических изменений по данным морфологического исследования).
Важным аспектом лечения данной категории больных, как было отмечено
ранее, являются сроки эпителизации эрозий и язв, поскольку длительная подготовка к операции на сердце, особенно в условиях стационара, является дорогостоящей. Кроме того, в некоторых случаях существует возможность прогрессирования коронарной недостаточности с развитием острых форм ишемической болезни сердца, которые негативно влияют на прогноз для жизни.
В связи с изложенным, мы изучили возможность применения препаратов
висмута, обладающих антигеликобактерным и цитопротекторным действием для
252
сокращения времени эпителизации гастродуоденальных эрозий (пациенты с наличием язв не включались в этот этап исследования ввиду большой вариабельности размеров и глубины деструкции слизистой оболочки). В ходе проведения исследования использовалась лекарственная форма «де - нол», содержащая 120 мг
висмута трикалия дицитрата. Сравнивалась частота эпителизации эрозий при
проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии на 10-й или 14-й день у двух
групп пациентов:
- получающих ингибиторы протонной помпы и, при наличии показаний,
эрадикационную терапию первой линии («ИПП+ЭТ»);
- получающих ингибиторы протонной помпы, висмута трикалия дицитрат и,
при наличии показаний, эрадикационную терапию первой линии («ИПП+В+ЭТ»).
Данные исследования представлены в таблице 39, проиллюстрированы диаграммой рисунка 57.
Таблица 39
Частота эпителизации гастродуоденальных эрозий на 10-й и 14-й день от начала лечения в зависимости от наличия или отсутствия в схеме терапии препарата
висмута
Группа
«ИПП+ЭТ»
Абс. (%)
Сроки проведения фибро- 10-й день
гастродуоденоскопии
n=31
14-й день
n=31
«ИПП+В+ЭТ»
Абс. (%)
10-й день
n=20
14-й день
n=20
Значения
17 (55,0)* 19 (61,3)^ 18 (90,0)* 19 (95,0)^
Примечания. * - различия между группами «10-й день» значимы при
χ=5,443, p=0,02.
^ - различия между группами «14-й день» значимы при χ=5,61, p=0,018.
Таким образом, представленные результаты демонстрируют клиническую
эффективность использования висмута трикалия дицитрата у кардиохирургических пациентов, выражающуюся в сокращении сроков эпителизации эрозий, через
10 дней на 35,0% или через 14 дней на 33,7%, что позволяет сократить сроки проведения контрольной фиброгастродуоденоскопии на 4 дня у 90% больных. При
этом добавление препарата висмута дополнительно при использовании эрадика-
253
ционной терапии первой линии, включающей ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин, согласуется с Российскими стандартами диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. pylori заболеваний (чет-
% заживления
вертое московское соглашение) [182].
100,0
90,0
80,0
70,0
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
95,0
90,0
55,0
61,3
ИПП+ЭТ
ИПП+В+ЭТ
10
14
день обследования
Рисунок 57. Частота эпителизации гастродуоденальных эрозий в зависимости от наличия или отсутствия в схеме терапии препарата висмута.
Экономическая эффективность применения висмута трикалия дицитрата
определялась как отношение затрат на лечение за период времени до проведения
контрольной фиброэзофагогастродуоденоскопии к эффективности терапии в расчете на 1 пациента.
Кeff = Cost/Eff,
где Кeff - коэффициент затратной эффективности, Cost – затраты, Eff – эффективность проводимых профилактических мероприятий.
Затраты для каждой группы включали сумму стоимости лекарственных
препаратов и проведения первого контрольного эндоскопического исследования,
т.е. непосредственно прямые затраты. Стоимость препаратов, которая учитывалась в затратах, была получена из источника сети internet «http://www.med.sgg.ru»,
где изложены данные об оптовых ценах (со склада в г. Москве) на все фармацев-
254
тические препараты, разрешенных к применению на территории Российской Федерации (данные от 10.06.2012 г.):

Омез («Д-р Реддис Лабораториз») - 30 капсул по 20 мг – 161,68 руб.
(стоимость лечения в день одного пациента при двукратном приеме по 20 мг 10,76
руб.);

Де - нол («Астеллас») – 112 таблеток (120 мг) – 975,0 руб. (стоимость
лечения в день одного пациента при четырехкратном приеме по 120 мг 45,58
руб.).
При этом затраты на эрадикационную терапию не учитывались в исследовании, поскольку были сопоставимы во всех четырех группах.
Стоимость диагностической фиброгастроскопии по калькуляции Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая
больница» (2012г.) составляла 800 руб.
Вычисление коэффициентов затратной эффективности в группах позволило
получить следующие данные:
 «ИПП+ЭТ» (10 дней) Кeff = Cost/Eff = (стоимость «омез» 40 мг в сутки х 10
дней + стоимость ФГДС) / 0,55 = (10,76 х10 + 800) / 0,55 = 1650.
 «ИПП+ЭТ» (14 дней) Кeff = Cost/Eff = (стоимость «омез» 40 мг в сутки х 14
дней + стоимость ФГДС) / 0,613 = (10,76 х14 + 800) / 0,613 = 1631.
 «ИПП+В+ЭТ» (10 дней) Кeff = Cost/Eff = (стоимость «омез» 40 мг в сутки и
«де - нол» 480 мг в сутки х 10 дней + стоимость ФГДС) / 0,90 =
((10,76+45,58) х10 + 800) / 0,90 = 1395.
 «ИПП+В+ЭТ» (14 дней) Кeff = Cost/Eff = (стоимость «омез» 40 мг в сутки и
«де - нол» 480 мг в сутки х 14 дней + стоимость ФГДС) / 0,95 =
((10,76+45,58) х14 + 800) / 0,95 = 1514.
Представленные данные показывают, что наименьшая затратная эффективность получена при проведении контрольного эндоскопического исследования у
больных, получающих в составе комплексной терапии препарат висмута, на 10
день лечения. При этом в группе больных, получающих лечение без использова-
255
ния этих медикаментов, экономически более выгодным было проведение эзофагогастродуоденоскопии на 14 –й день лечения, чем на 10-й день.
Таким образом, представленные данные иллюстрируют обоснованность добавления третьего принципа лечения пациентов с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны:
3.
Применение висмута трикалия дицитрата в составе комплексной
терапии до операции с целью сокращения сроков заживления эрозивных изменений гастродуоденальной зоны, времени предоперационной подготовки больных, а
также исходя из фармакоэкономической целесообразности.
Заключение к главе. Обобщая анализ изложенного материала, следует
признать патогенетическую неоднородность формирования эрозий и язв гастродуоденальной слизистой оболочки у кардиохирургических больных. Инфицированность Helicobacter pylori составила 78,3% для больных основной группы и
69,1% для группы сравнения, при этом степень геликобактерной колонизации,
морфологические изменения слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка (активность, воспаление, атрофия, метаплазия) в основной и контрольной
группах также достоверно не различалась. Отмечена достоверная связь в обеих
группах между наличием в слизистой оболочке Helicobacter pylori, активностью
гастрита (r=0,53 и r=0,44 соответственно для тела и антрального отдела желудка),
выраженностью воспаления в теле желудка (r=0,27), что иллюстрируют повреждающее действие микроорганизма Helicobacter pylori на слизистую оболочку через потенцирование активности гастрита. При наличии атрофии или метаплазии
2-3 степени в теле и/или антральном отделе желудка в 100% случаев был обнаружен микроорганизм Helicobacter pylori. Частота инфицирования при атрофии 1
степени в теле желудка для всей популяции больных составила 93,0%, в антральном отделе – 73,0%, соответственно в отсутствие атрофии эти показатели составили 72,3% и 76,6%, для метаплазии эти значения соответственно были 100,0% и
73,9%, 72,3% и 74,6%. Отмечались статистически значимые различия по инфицированности пациентов Helicobacter pylori с наличием и отсутствием метаплазии
256
для тела желудка (χ=5,89, p=0,015). Helicobacter pylori являлся патогенным фактором для основной и контрольной группы, при этом его наличие в слизистой оболочке коррелировало с выраженностью активности и воспаления, было ассоциировано с наличием атрофии и метаплазии (которое в большей степени отмечено в
отношении тела желудка). Согласно полученным данным, вероятно, Helicobacter
pylori может реализовывать патогенное влияние различными способами, проявлением которых могут быть не только деструктивные изменения, но и воспаление,
атрофия и/или метаплазия слизистой оболочки желудка, он является не единственным патогенным фактором, определяющим формирование эрозий и язв гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных.
Психологическое обследование пациентов с использованием опросника
К.К. Яхина и Д.М. Менделевича не выявило достоверных различий между основной группой и группой сравнения. При этом установлено, что наиболее выраженные невротические изменения отмечались по шкале вегетативных нарушений у
женщин, а также у пациентов с пороками сердца. В целом у женщин средние значения по всем шкалам значимо отличались от мужчин в сторону патологических
изменений. У пациентов, которым предстояла операция по поводу порока сердца,
значимо были более выражены тревожность и обсессивно – фобические нарушения в сравнении с группой АКШ. С использованием опросника ЛОБИ было установлено, что для всех групп больных наиболее распространенным способом реагирования на предстоящую операцию являлась тревожность, которая реализовалась доминированием гипернозогнозической группы типов отношения к заболеванию. При этом у женщин тревожный тип встречался чаще, чем у мужчин, отмечено также достоверное увеличение неврастенического типа реагирования, тенденция к большей встречаемости эгоцентрического и апатического типов в сравнении с лицами мужского пола. У мужчин, наоборот, чаще встречался эйфорический тип реакции на заболевание и другие типы гипонозогнозической группы. В
целом используемые методы психологического обследования были доступны для
работы врачам любых специальностей и позволили реализовать комплексный
диффернцированный подход к лечению пациента на этапе подготовки к операции
257
на сердце, в послеоперационном периоде и при проведении реабилитационных
мероприятий.
У оперированных больных базальный уровень кортизола был достоверно
выше, чем у здоровых лиц, что иллюстрировало наличие соматогенного стресса,
обусловленного сердечно - сосудистым заболеванием и предстоящей операцией.
Отсутствовали достоверные различия средних значений кортизола у пациентов с
эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны и без них, однако
отмечено, что после премедикации в первом случае его значения достоверно не
изменялись, во втором становились значимо ниже, что позволяло предположить в
первом случае участие в динамике кортизола психологически опосредованных и
бессознательных подкорковых механизмов, а во втором – в большей степени корковых структур головного мозга. Повышение кортизола после премедикации было ассоциировано с такими факторами, как женский пол и наличие невротических
реакций до операции. Неблагоприятным прогностическим признаком в отношении самостоятельного восстановления сердечной деятельности и развития воспалительных реакций в послеоперационном периоде являлся низкий уровень кортизола после премедикации. Показано, что оценка показателей кортизола на различных этапах пребывания пациента в кардиохирургическом стационаре,
может
быть полезной для медикаментозного моделирования сбалансированной реакции
адаптации пациента на этапе его подготовки к оперативному вмешательству, во
время и после операции.
Нестероидные противовоспалительные препараты использовались в основной группе у 67,8% больных, в контрольной – у 69,0%. Эндоскопические данные
о состоянии слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта у
кардиохирургических пациентов, получающих различные лекарственные формы
аспирина, иллюстрировали следующие особенности: более частое наличие пангастрита в сравнении с больными, не получающими этого препарата, у которых
преобладало воспаление в антральном отделе желудка; тенденция к уменьшению
частоты случаев эзофагита у больных, получающих буферные лекарственные
формы аспирина в сравнении с другими группами обследованных; отсутствие
258
достоверных различий в отношении частоты эрозивно - язвенных изменений у
пациентов, получающих аспирин в различных лекарственных формах. Среди геликобактер - негативных пациентов НПВП не принимали 12,0%, среди геликобактер - позитивных – 37,8%. Следовательно, при отсутствии в слизистой оболочке
Helicobacter pylori, агрессивное влияние нестероидных противовоспалительных
препаратов являлось более значимым.
Геликобактер - негативные пациенты с эрозиями и язвами гастродуоденальной зоны достоверно отличались от больных, инфицированных Helicobacter
pylori, по выраженности невротических изменений по всем шкалам, что подтверждало патогенетическую неоднородность формирования деструкции слизистой
оболочки у обследованных больных и важную роль стресса в их формировании у
геликобактер - негативных пациентов.
На основании полученных результатов, была предложена этиопатогенетическая классификация эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны у
пациентов на этапе подготовки к плановому кардиохирургическому вмешательству, включающая различные варианты, ассоциированные с Helicobacter pylori
(24,3%), стрессовые (21,7%), и смешанные (54%).
Предложены принципы дифференцированного лечения данной категории
больных:
1. Проведение эрадикационной терапии при типе 1 (а,б), психотропной терапии при типе 2 (а,б) или их сочетания при типе 3 (а,б).
2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при всех вариантах заболевания до операции.
3. Применение висмута трикалия дицитрата в составе комплексной терапии до операции с целью сокращения сроков заживления эрозивных изменений гастродуоденальной зоны, времени предоперационной подготовки больных, а также исходя из фармакоэкономической целесообразности.
259
ГЛАВА V
ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ
С ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫМИ ЭРОЗИЯМИ И ЯЗВАМИ НА ЭТАПЕ
ПОДГОТОВКИ К ОПЕРАЦИИ НА СЕРДЦЕ И
ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
Эрозии и язвы гастродуоденальной зоны являются значимой проблемой не
только гастроэнтерологии, но и клиники сердечно - сосудистых заболеваний, поскольку наличие деструктивных изменений слизистой оболочки верхнего отдела
желудочно – кишечного тракта существенно ограничивает патогенетическую терапию кардиальной патологии, прежде всего в отношении применения медикаментов, влияющих на систему гемостаза из-за риска развития желудочно - кишечного кровотечения, а именно: использование ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у пациентов с ишемической болезнью сердца, пероральных антикоагулянтов при наличии фибрилляции предсердий, искусственных сердечных клапанов, парентеральных антикоагулянтов в раннем периоде после выполнения открытых и рентгенохирургических вмешательств на сердце [312]. В связи с этим,
исследование показателей свертывающей системы крови и фибринолиза у кардиохирургических больных, имеющих эрозивно - язвенные изменения гастродуоденальной зоны, является важным. Мы изучили состояние свертывающей системы крови и фибринолиза в основной группе и группе сравнения, составляющих II
этап исследования, для оценки возможных патогенетических последствий сочетания изменения параметров гемостаза и сердечно-сосудистой патологии, формирования тактики ведения данной категории пациентов. В обследованных группах II
этапа исследования были определены следующие показатели систем гемостаза и
фибринолиза:
активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),
протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, растворимый фибринмономерный
комплекс (РФМК) и XIIа – зависимый фибринолиз. Средние значения показателей гемостаза и фибринолиза в основной группе и группе сравнения представлены в таблице 40.
260
Таблица 40
Показатели свертывающей системы крови и фибринолиза у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями гастродуоденальной зоны (основная группа) и без
деструкции слизистой оболочки (группа сравнения)
№ Показатель
1
АЧТВ,
сек
Среднее значение, M+σ
Эрозивноязвенные изменения ГДЗ
Нали- Отсутчие
ствие
Отклонение показателя
Частота патологических
изменений n (%)
ЭрозивноВ
язвенные изме- групнения ГДЗ
пе в
цеНали- Отсутлом
чие
ствие
32,52
+6,77
Гипокоагуляция
по внутреннему
механизму
Снижение АЧТВ
15
(13%)
2
(5%)
17
(11%)
7
(6%)
23
(20%)
1
(2%)
6
(14%)
8
(5%)
29
(18%)
23
(20%)
6
(14%)
29
(18%)
39
(34%)
63
(55%)
^^
31
(27%)
9
48
(21%) (31%)
13
76
(31%) (48,4%)
^^
7
38
(16%) (24%)
91
(79%)
^^
25
(60%)
^^
31,46
+3,78
2
ПТИ, %
89,90
+13,69
93,73
+8,15
3
ПТО
1,14
+0,27
1,11
+0,19
3,33
+1,12
7,45
+6,52
**
8,66
+7,03
3,07
+0,83
4,01
+3,85
**
10,47
+9,04
Фибриноген, г/л
5 РФМК,
мг/100 мл
4
6 XIIа – зависимый
фибринолиз,
мин.
7
#
Гипокоагуляция
по внешнему механизму (снижение ПТИ)
Гипокоагуляция
по внешнему механизму (увеличение ПТО)
Гиперфибриногенемия
Тромбинемия
Угнетен XIIа –
зависимый фибринолиз
Наличие отклонений хотя бы
одного исследованного показателя
116
(74%)
261
Окончание таблицы 40
Примечание. ** - различия статистически значимы между подгруппами по
критерию Стьюдента при р=0,02 (t= 3,217).
^^ - различия статистически по критерию χ-квадрат при р<0,01, χ-квадрат >
5,0.
# - оцениваются только категориальные значения.
60
50
%
40
30
наличие
эрозий
и/или язв
ГДЗ
20
10
снижен АЧТВ
гипокоагуляция по
внутреннему
механизму
гипокоагуляция по
внешнему механизму
угнетен фибринолиз
тромбинемия
гиперфибриногенемия
0
отсутствие
эрозий
и/или язв
ГДЗ
Рисунок 58. Частота отклонений показателей системы гемостаза и фибринолиза у пациентов основной группы и группы сравнения.
Данные, представленные в таблице 40, а также на диаграмме рисунка 58,
показывают, что у пациентов с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны в целом чаще отмечались отклонения показателей системы гемостаза, чем при отсутствии деструкции слизистой оболочки, при этом наиболее
значимые различия отмечены в отношении увеличения РФМК (как среднего значения, так и категориального показателя) у пациентов основной группы. В отношении других показателей значимых различий получено не было. В обеих группах пациентов в определенном проценте случаев выявлено наличие гипокоагуляции по внутреннему (11% суммарно в двух группах) и внешнему (18% суммарно
в двух группах) механизму свертывания. При этом показатели гипокоагуляции не
достигали значений, ограничивающих возможность выполнения оперативного
262
вмешательства (ПТО 1,5 и более, АЧТВ 48 сек и более) и были обусловлены, по
нашему мнению, приемом пероральных антикоагулянтов до поступления в стационар, а также повышенным потреблением факторов свертывания, ассоциированным с тромбинемией.
Угнетение XIIа – зависимого фибринолиза регистрировалось у 27% лиц с
эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны и в 16% случаев
при отсутствии деструкции слизистой оболочки. Эти изменения, вероятно, имеют
общие патогенетические механизмы с увеличением РФМК, определяются наличием воспалительных изменений (в зоне атеросклеротического поражения артерий при ишемической болезни сердца, повреждения сердечных клапанов при пороках сердца, собственно слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта), и имеют одновременно защитное значение в отношении развития желудочно - кишечных кровотечений из имеющихся эрозий и язв.
Полученные данные о значительном увеличении тромбинемии при наличии
эрозивно - язвенных изменений слизистой оболочки верхнего отдела желудочно кишечного тракта также являются, наиболее вероятно, реакцией организма на повреждение, направленной на предотвращение кровотечения из участков деструкции слизистой оболочки. Этот факт вместе с тем имеет большое клиническое значение для патогенетических особенностей сердечно - сосудистой патологии:
- для пациентов с ишемической болезнью сердца тромбинемия является
фактором риска прогрессировании атеросклероза, в том числе после операции
аортокоронарного шунтирования [188];
- у больных с пороками сердечных клапанов увеличивается риск эмболических осложнений, дисфункции протеза при имплантированном искусственном
клапане, уменьшается регресс гипертрофии миокарда левого желудочка после
протезирования аортального клапана по поводу его стенозирования [66, 253];
- при наличии фибрилляции или трепетания предсердий любой этиологии
также возрастает риск ишемических нарушений мозгового кровообращения за
счет эмболии сосудов головного мозга [188].
263
С учетом изложенного, следует рассматривать увеличение РФМК как важный диагностический тест, признать значение его динамического исследования и
целесообразность последовательной врачебной тактики у данной категории пациентов, при которой первый этап имеет целью эпителизацию эрозий и язв гастродуоденальной зоны (применение антисекреторных препаратов и, по показаниям,
эрадикационной терапии), а второй - снижение тромбинемии с использованием, в
том числе, антикоагулянтной терапии (если с учетом клинических показаний она
может быть отложена). Подобная последовательность позволяет уменьшить вероятность желудочно - кишечных кровотечений, а также снизить риск неблагоприятных последствий тромбинемии для сердечно - сосудистой системы.
Следующим этапом настоящего исследования была оценка роли фибрилляции предсердий в генезе выявленных изменений гемостаза, поскольку, как известно, отсутствие эффективной систолы предсердий при этом нарушении ритма
сердца и замедление кровотока в ушке левого предсердия являются частой причиной повышения свертываемости крови [188]. В основной группе и группе сравненеия частота фибрилляции предсердий (всех ее клинических форм) составила
соответственно 22 (19,1%) и 13 (30,9%) случаев (χ-квадрат 1,85, p=0,17). Отсутствовали достоверные различия в группах по этому показателю, более того, в основной группе частота фибрилляции предсердий была ниже, чем в группе сравненеия. Соответственно, наличие тромбинемии у лиц с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны не было связано с фибрилляцией предсердий.
Однако это не исключает, что фибрилляция предсердий может быть самостоятельным фактором риска тромбинемии, в связи с чем, были исследованы средние
значения показателей гемостаза и фибринолиза среди пациентов с наличием и отсутствием фибрилляции предсердий для всей популяции пациентов, включенных
в исследование (таблица 41).
Данные, представленные в таблице 41, показывают, что показатели тромбинемии у пациентов с фибрилляцией предсердий были несколько выше, чем у пациентов, не имеющих этого нарушения ритма сердца, однако они не достигали
статистически достоверных различий. Вероятно, уменьшение выраженности
264
тромбинемии при наличии фибрилляции предсердий было обусловлено приемом
пероральных антикоагулянтов до поступления в стационар с целью профилактики
эмболических осложнений, поскольку выявлены достоверные различия между
группами в отношении наличия гипокоагуляции по внешнему механизму свертывания, которая, как известно [118], является лабораторным свидетельством действия этой группы препаратов.
Таблица 41
Показатели свертывающей системы крови в зависимости от наличия или
отсутствия фибрилляции предсердий
№ Показатель
Среднее значение, M+σ
Фибрилляция предсердий
Наличие (n=35)
Отсутствие (n=122)
M+σ
M+σ
34,61+8,25
31,46+5,0
82,21+18,56***
93,80+8,0***
1,30+0,44***
1,09+0,16***
3,28+1,22
3,25+0,99
7,22+7,23
6,21+5,67
10,71+10,33
8,82+6,83
АЧТВ, сек
ПТИ, %
ПТО
Фибриноген, г/л
РФМК, мг/100 мл
XIIа – зависимый фибринолиз, мин.
Примечание. ***- различия статистически значимы между подгруппами по
критерию Стьюдента при р<0,001 (t> 4,0).
1
2
3
4
5
6
В популяции обследованных пациентов обеих групп 25 (15,9%) человек
имели 1-й функциональный класс недостаточности кровообращения, 119 (75,8%)
– 2-й класс и 13 (8,3%) – 3 й класс. Вычисление коэффициента корреляции между
выраженностью недостаточности кровообращения и уровнем в плазме растворимого фибринмономерного комплекса не выявило наличия между ними значимой
связи (r=0,009).
Далее был выполнен сравнительный анализ показателей гемостаза и фибринолиза у пациентов с ишемической болезнью сердца и пороками сердца в обеих
группах (таблица 42).
265
Таблица 42
Показатели свертывающей системы крови и фибринолиза у пациентов с
ишемической болезнью сердца и пороками сердца в основной группе и группе
сравнения
№ Показатель
Ишемическая болезнь
Пороки сердца
сердца
(M+σ)
(M+σ)
Эрозивно-язвенные В груп- Эрозивно-язвенные В группе
изменения ГДЗ
пе в цеизменения ГДЗ
в целом
лом
(n=42)
НалиОтсутстНалиОтсутст(n=115)
чие
вие
чие
вие
(n=87)
(n=28)
(n=28)
(n=14)
1 АЧТВ, сек
32,44
31,11
32,07
32,76
32,23
32,58
+6,23
+4,14
+5,74
+8,30
+2,86
+6,88
2
ПТИ, %
92,51
94,46
93,05
82,85
92,15
85,88
+10,91
+7,04
+9,99^^ +17,70
+10,29
+16,15^^
^
^
3
ПТО
1,11
1,12
1,12
1,28
1,02
1,23
+0,21
+0,29
+0,23^ +0,44*
+0,09*
+0,41^
4 Фибрино3,36
3,23
3,32
3,23
2,76
3,08
ген, г/л
+1,08
+0,89
1,03
+1,23
+0,58
+1,07
5
РФМК,
8,31
4,68
7,30
5,04
2,58
4,22
мг/100 мл +6,62**
+4,18**
+6,24^^
+5,67
+2,62
+4,97^^
6 XIIа – зави8,24
10,72
9,0
9,48
10,08
9,70
симый фиб- +4,99
+10,37
+7,07
+10,0
+7,01
+8,92
ринолиз,
мин.
Примечание. * - различия статистически значимы между подгруппами c наличием и отсутствием эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны по
критерию Стьюдента при р<0,05 (t>2,0), ** - при р<0,01 (t>2,7),
^ - различия статистически значимы между ИБС и пороками сердца для
всей популяции обследованных пациентов по критерию Стьюдента при р<0,05
(t>2,0), ^^ - при р<0,01 (t>2,8), ^^^ - при р=0,001 (t>3,0).
Согласно полученным данным, отмечались статистически значимые различия в отношении более высоких значений РФМК у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с больными пороками сердца при наличии внутригрупповых различий по этому показателю (увеличение его при наличии эрозивноязвенных поражений слизистой гастродуоденальной зоны), что можно объяснить
266
особенностями патогенеза атеросклероза, инициирующего активность свертывающей системы крови, а также более частым применением пероральных антикоагулянтов у больных с пороками сердца, как было отмечено ранее (имеется значимое увеличение гипокоагуляции по внешнему механизму в этой группе больных).
Ввиду имеющихся данных о важной роли стресса в развитии тромбинемии
[118], проведено изучение корреляционных взаимосвязей между РФМК и тревожностью пациентов, которая оценивалась по одноименной шкале опросника
К.К. Яхина и Д.М. Менделевича: показатель больше +1.28 указывал на уровень
здоровья, меньше - на болезненный характер выявляемых расстройств [112].
В группе исследованных лиц средние значения тревожности составили
+1,70+3,48 (M+σ), коэффицент корреляции r=0,17, что свидетельствовало о наличии слабой положительной связи. Очевидно, для исследованной группы роль
стресса была реализована в меньшей степени в сравнении с другими исследованными факторами, в первую очередь в силу того, что все пациенты исследуемой
группы находились в сходных условиях стресса, обусловленного предстоящей
операцией.
Таким образом, в ходе исследования выявлены изменения свертывающей
системы крови у пациентов на этапе подготовке к операции на сердце в условиях
искусственного кровообращения, выражающиеся в наличии тромбинемии, которая была выше при наличии эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной
зоны, у лиц с ишемической болезнью сердца. Отмечено, что фибрилляция предсердий повышает уровень РФМК, а гипокоагуляция по внешнему механизму
свертывания уменьшает значение этого показателя.
Полученные результаты определяют целесообразность последовательного
лечения данной категории пациентов, при которой первый этап имеет целью эпителизацию эрозий и язв гастродуоденальной зоны (применение антисекреторных
препаратов и, по показаниям, эрадикационной терапии), а второй - снижение
тромбинемии с использованием, в том числе, антикоагулянтной терапии (если с
учетом клинических показаний она может быть отложена), что позволяет умень-
267
шить вероятность желудочно - кишечных кровотечений, а также снизить риск неблагоприятных последствий тромбинемии для сердечно - сосудистой системы.
При этом необходим динамический контроль уровня РФМК у пациентов с кардиальной патологией с целью коррекции проводимой медикаментозной терапии.
Заключение к главе. Комплексная оценка показателей гемостаза и фибринолиза у кардиохирургических пациентов на этапе подготовки к операции позволила установить, что наличие эрозивно - язвенных изменений слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны, ишемическая болезнь сердца и фибрилляция предсердий являются факторами риска увеличения РФМК (тромбинемии). При этом
тромбинемия является общим патогенетическим механизмом для эрозивно - язвенных поражений гастродуоденальной зоны и сердечно - сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, пороки сердца, фибрилляция предсердий) и
играет в первом случае защитную роль, во втором патогенную. Выраженность
тромбинемии уменьшалась при наличии гипокоагуляции по внешнему механизму
свертывания крови, в том числе обусловленной применением пероральных антикоагулянтов. При этом существенных изменений других показателей гемостаза и
фибринолиза у обследованных больных выявлено не было. Не отмечалось связи
тромбинемии с выраженностью недостаточности кровообращения, стрессовой реакцией перед хирургическим вмешательством. На основании полученных данных
обоснован динамический контроль уровня РФМК, целесообразность последовательного лечения данной категории пациентов, включающего эпителизацию эрозий и язв гастродуоденальной зоны и снижение тромбинемии.
268
ГЛАВА VI
ЗНАЧЕНИЕ ПЕПСИНОГЕНЕМИИ И РН-МЕТРИИ ЖЕЛУДОЧНОГО
СОДЕРЖИМОГО ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПРИНЦИПОВ НАЗНАЧЕНИЯ
АНТИСЕКРЕТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕСС ЗАВИСИМОГО ПОРАЖЕНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ СЛИЗИСТОЙ
ОБОЛОЧКИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Согласно имеющимся данным, гастродуоденальные кровотечения и перфорации являются финальной стадией процесса, который включает повреждение и
деструкцию слизистой оболочки гастродуоденальной зоны различной степени
выраженности (кровоизлияния, эрозии, язвы), развивающуюся после операции
или при других критических состояниях, и носит название «стресс – зависимое
поражение слизистой оболочки» [522], что отражает специфику патогенеза и важную роль операционного (или какого - либо иного) стресса в развитии повреждения. При этом частота развития стресс – зависимого повреждения с формированием эрозий и язв у этой категории пациентов намного больше, чем частота гастродуоденальных кровотечений, и составляет 75-100% [306], т.е. у большинства
больных оно является бессимптомным и часто не диагностируемым.
Патофизиология стресс – зависимого повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны комплексная, и основными факторами, ответственными
за развитие эрозий и язв считаются снижение кровотока, ишемия, гипоперфузия,
реперфузионное повреждение и эндотоксемия при разрешающем участии кислотно – пептического фактора [564]. Согласно имеющимся данным, формирование
эрозий и язв гастродуоденальной зоны в периоперационном периоде подчиняется
трѐм основным правилам [248, 332], сформулированным с учетом данных суточной рН - метрии и эндоскопического исследования верхнего отдела желудочно кишечного тракта:
1. Слизистая оболочка желудка при отсутствии влияния гипоксии устойчива
к низким значениям рН (менее 4,0). Еѐ повреждение (за исключением симптоматических язв при различных заболеваниях) может вызвать исключительно внеш-
269
няя агрессия: Helicobacter pylori, приѐм нестероидных противовоспалительных
препаратов (НПВП), химический ожог.
2. Ишемизированная слизистая оболочка гастродуоденальной зоны «переваривается» желудочным соком при значениях внутрижелудочного рН 4,0 и менее. При этом каких – либо дополнительных условий для этого процесса не требуется.
3. В случае наличия язвы, осложненной кровотечением, для кислотного
«переваривания» тромба достаточно рН ниже 6,0.
Эти правила, по сути, являются основным патогенетическим обоснованием
для применения медикаментозной кислотной супрессии с целью профилактики
возникновения и рецидива кровотечения.
При этом сравнительный анализ эффективности антагонистов рецепторов
гистамина Н2 и ингибиторов протонной помпы, изложенный в главе III настоящей работы, показал преимущества клинической эффективности последних. Согласно имеющимся данным [522], препараты обеих групп при внутривенном введении способны увеличивать рН в желудке более 4,0, но только ингибиторы протонной помпы – более 6,0, что имеет важное значение для эффективной профилактики рецидивов кровотечений из эрозий и язв после проведенного гемостаза, а
также при выполнении неотложных кардиохирургических вмешательств, когда
отсутствуют данные об исходном состоянии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В связи с изложенным, мы использовали ингибиторы
протонной помпы для профилактики и лечения стресс - зависимого поражения
слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов.
В группе из 40 больных (31 мужчина и 9 женщин) в возрасте 55,80 +10,88
лет (M +σ) из числа пациентов основной группы II этапа исследования была выполнена рН - метрия желудочного содержимого, исследование динамики пепсиногенемии и проведена контрольная фиброгастродуоденоскопия для оценки эффективности проводимых мероприятий, формирования и апробации алгоритма
неинвазивного мониторинга ингибирования кислотной секреции и состояния гастродуоденальной слизистой оболочки у данной категории больных.
270
После проведения до операции на сердце медикаментозной терапии, включающей омепразол 20 мг 2 раза в сутки, а также, при выявлении в слизистой оболочке H. pylori, эрадикационной терапии первой линии (амоксициллин 1000 мг 2
раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, омепразол 20 мг 2 раза в сутки), проводилось повторное эндоскопическое исследование через 2-4 недели.
Обязательным условием являлась полная эпителизация эрозий и язв гастродуоденальной зоны при контрольной фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) до операции
на сердце.
Начиная со дня операции, в течение 5 дней больные получали омепразол
внутривенно 40 мг 2 раза в сутки, затем омепразол внутрь 20 мг 2 раза в день. При
этом они были разделены на 2 подгруппы: подгруппа 1 (n=30): назначался оригинальный омепразол внутривенно, затем воспроизведенная лекарственная форма
омепразола (генерический омепразол) внутрь; подгруппа 2 (n=10): назначался генерический омепразол внутривенно, затем генерический омепразол внутрь.
Настоящий дизайн был сформирован с учетом проведенных нами ранее исследований, изложенных в главе III, согласно которым использование схемы, аналогичной той, которая применялась в подгруппе №1 (однако с внутривенным
применением омепразола 40 мг в сутки), позволило добиться клинической эффективности в отношении отсутствия гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических больных, близкой к 100 %. Применение генерического омепразола, в случае его эффективности, позволило бы уменьшить стоимость проводимых профилактических мероприятий. Увеличение дозы внутривенного омепразола до 80 мг в сутки было обусловлено гипотезой, согласно которой этот режим
профилактики, при условии достижения целевых значений рН 6,0, может быть
использован у больных, которым выполняются неотложные кардиохирургические
вмешательства без предшествующей ФГДС, соответственно, нельзя исключить
наличие гастродуоденальных язв с угрозой кровотечения.
Учитывая специфику и тяжесть контингента больных, включенных в исследование, мы оценивали рН желудочного содержимого максимально простым способом с применением индикаторных полосок по аналоговой методике изменения
271
цвета индикатора и сопоставления полученных результатов с контрольной шкалой, что позволяло получить данные в отношении суммарной рН желудочного
содержимого в диапазоне от 1,0 до 9,0 с точностью 1,0. Определение pH желудочного содержимого, которое эвакуировалось через назогастральный зонд, проводилось в течение 26 часов с момента первого введения 40 мг омепразола внутривенно каждые 3 часа, начиная с первого часа послеоперационного периода (7
измерений).
Контрольная ФГДС выполнялась на 7-10 день после операции, одновременно проводилось однократное определение рН желудочного содержимого на фоне
приема омепразола внутрь (период с момента последнего приема препарата до
определения рН составлял 12-14 часов). При эндоскопическом исследовании оценивалось наличие эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны и
связь их появления с эффективностью контроля рН желудочного содержимого,
видом выполняемой операции на сердце и факторами интраоперационной агрессии (длительность искусственной вентиляции легких, экстракорпорального кровообращения, времени окклюзии аорты, применение дефибрилляции для восстановления сердечной деятельности, использование кардиотонических средств и
глюкокортикоидов в послеоперационном периоде).
Определение рН в первые сутки послеоперационного периода показало наличие существенных различий для подгруппы №1, в которой использовался оригинальный омепразол и для подгруппы №2, в которой применялся генерический
омепразол (таблица 43, рисунок 59).
Согласно полученным данным, в подгруппе №1 антисекреторная активность омепразола была значимо выше, чем в подгруппе №2.
Средние значения рН желудочного содержимого для оригинального омепразола находились в диапазоне 6,0 и более, что соответствовало значениям целевой эффективности при наличии эрозий и язв гастродуоденальной зоны, угрозы
кровотечения. Это также определяло возможность использования данной схемы в
случае необходимости выполнения неотложных кардиохирургических вмешательств, когда отсутствуют данные о состоянии слизистой оболочки желудка и
272
двенадцатиперстной кишки до операции. Для генерического омепразола средние
значения рН находились в диапазоне 4,0 и более, который считается достаточным
для профилактики стресс - зависимого поражения слизистой гастродуоденальной
зоны, но не является эффективным при наличии уже имеющейся деструкции слизистой оболочки, а также у неотложных больных.
Таблица 43
Значения рН желудочного содержимого у больных основной группы в первые
сутки послеоперационного периода, получающих внутривенно оригинальный
(подгруппа №1) и генерический омепразол (подгруппа №2)
№ определения с
Значения рН (M+σ)
интервалом 3 часа
Подгруппа 1 (n=30)
Подгруппа 2 (n=10)
1.
6,35+1,07*
4,33+1,66*
2.
6,39+0,89*
4,56+1,59*
3.
6,45+0,86*
4,78+1,48*
4.
6,00+0,92*
4,67+1,12*
5.
5,90+0,97*
4,56+1,01*
6.
6,01+1,14*
5,00+0,52*
7.
5,83+0,98*
4,75+1,26*
Примечание. *** - различия статистически значимы по критерию Манна –
Уитни при p<0,001.
средние значения рН
7
6,5
6
5,5
подгруппа 1
5
подгруппа 2
4,5
4
3,5
3
1
2
3
4
5
6
7
№ определений
Рисунок 59. Значения рН желудочного содержимого у больных в первые сутки послеоперационного периода.
273
С целью уточнения особенностей действия препаратов у больных обеих
подгрупп в разные сроки, мы оценили дополнительные показатели при каждом
измерении рН, которые представлены в таблице №44.
Таблица 44
Показатели антисекреторной активности внутривенного омепразола у больных обеих подгрупп в первые сутки послеоперационного периода
№ Показатель
1. Частота рН
6,0 и более в
подгруппе, n
(%)
2. Частота рН
4,0 и более в
подгруппе, n
(%)
3. Частота отклонения рН
менее 4,0, n
(%)
4
Число больных, у которых не отмечалось
снижение рН
менее 6,0 в
течение суток, n (%)
Подгруппа
1
подгруп- 26
па
№1 (86)
(n=30)
^^
подгруп- 3
па №2
(30)
(n=10)
^^
подгруп- 30
па
№1 (100)
(n=30)
^
подгруп- 7
па №2
(70)
(n=10)
^
подгруп- 0
па
№1 (0)
(n=30)
^
подгруп- 3
па №2
(30)
(n=10)
^
подгруп- па
№1
(n=30)
подгруп- па №2
(n=10)
Определение
2
3
4
5
26
27
24
26
(86) (90) (80) (86)
^^ ^^^ ^^^ ^^
4
3
2
3
(40) (30) (20) (30)
^^ ^^^ ^^^ ^^
30
30
30
30
(100) (100) (100) (100)
Всего
6
25
(83)
^
4
(40)
^
30
(100)
7
24
(80)
^
4
(40)
^
30
(100)
8
8
9
9
9
8
(80) (80) (90) (90) (90) (80)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
2
2
1
1
1
2
(20) (20) (10) (10) (10) (20)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
178
(84)
***
23
(32)
***
210
(100)
***
58
(82)
***
0
(0)
***
12
(17)
***
24
(80)
^^^
2
(20)
^^^
274
Окончание таблицы 44
№ Показатель
Подгруппа
1
5 Число боль- подгруп- ных, у кото- па
№1
рых не от(n=30)
мечалось
подгруп- снижения рН па №2
менее 4,0 в
(n=10)
течение суток, n (%)
6. Период рН
подгрупжелудочного па №1
содержимо- подгрупго 6,0 и бопа №2
лее, %
7. Период рН
подгрупжелудочного па №1
содержимого 4,0 и боподгруплее, n (%)
па №2
2
-
Определение
3
4
5
-
6
-
7
-
-
-
-
-
-
-
(из 210 определений)
(из 70 определений)
Всего
30
(100)
8
(80)
86
***
27
***
(из 210 определений)
100
***
(из 70 определений)
84
***
Примечания. ^^^ - различия статистически значимы по точному критерию
Фишера при p= 0,001, ^^ - при p<0,01, ^ - при p<0,05.
*** - различия статистически значимы по критерию χ-квадрат при p<0,001
(при χ-квадрат >33,0).
Сравнение эффективности оригинального и генерического омепразола показало преимущества первого в отношении стабильности рН внутрижелудочного
содержимого более 4,0 (100%) и более 6,0 (84%) в сравнении с генерическим
омепразолом, для которого эти показатели составили соответственно 82% и 32%
(рисунок 60).
Сопоставимые данные получены и по другим показателям: период рН желудочного содержимого 4,0 и более в течение суток составил 100% в подгруппе
№1 и 84% в подгруппе №2, период рН желудочного содержимого 6,0 и более –
86% в подгруппе №1 и 27% в подгруппе №2 (рисунок 61).
275
100
100
84
82
80
60
оригинальный омепразол
%
генерический омепразол
32
40
20
0
Частота рН более 6,0
Частота рН более 4,0
Рисунок 60. Частота показателей рН «6,0 и более», «4,0 и более» в течение
суток при использовании оригинального и генерического омепразолов.
отсутствие
наличие
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
оригинальный генерический оригинальный генерический
омепразол
омепразол
омепразол
омепразол
Период рН более 6,0
Период рН более 4,0
Рисунок 61. Период значений рН «6,0 и более», «4,0 и более» в течение суток при использовании оригинального и генерического омепразолов.
Следует отметить также, что в подгруппе №2 статистически значимо чаще
отмечались отклонения рН при первом измерении, что может свидетельствовать о
более позднем наступлении эффекта (рисунок 62).
276
100
100
86
70
80
60
оригинальный омепразол
%
40
генерический омепразол
30
20
0
Частота рН более 6,0
Частота рН более 4,0
Рисунок 62. Частота показателей рН «6,0 и более», «4,0 и более» при первом
измерении при использовании оригинального и генерического омепразолов.
Полученные данные демонстрируют различия в антисекреторной активности препаратов одной группы для внутривенного введения, которые могут быть
выявлены с использованием аналогового рН - теста в условии отделения интенсивной терапии в послеоперационном периоде. Антисекреторная активность оригинального омепразола достигала в 100% случаев целевых значений рН 4,0 для
профилактики стресс - зависимого поражения слизистой гастродуоденальной зоны, эффект препарата наступал быстрее, у 80% больных в течение суток стабильно сохранялась рН 6,0 и более. По нашему мнению, использование этого препарата с профилактической целью у больных, которым проведена контрольная ФГДС
до операции с подтверждением эпителизации эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны является обоснованным и не требует мониторинга рН в
случае применения препарата в дозе 40 мг 2 раза в сутки. При выполнении неотложного кардиохирургического вмешательства или наличии развившегося стресс
- зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, когда необходим стабильный уровень рН 6,0 и более, целесообразен экспресс - мониторинг рН желудочного содержимого, в случае его снижения ниже 6,0 возможно
использование инфузии омепразола дополнительно 8 мг/час [329], согласно
имеющимся рекомендациям, до достижения целевого значения рН.
277
Данные, полученные в подгруппе №2, свидетельствуют об отсутствии значимой эффективности препарата для применения при неотложных операциях и
развившихся гастродуоденальных осложнениях, в связи с чем в этих ситуациях
возможно использование только оригинального омепразола (или других ингибиторов протонной помпы после исследования их антисекреторной эффективности
у данной категории больных). Генерический омепразол может использоваться с
профилактической целью у кардиохирургических больных, у которых при ФГДС
накануне операции отсутствовали деструктивные изменения слизистой оболочки
верхнего отдела желудочно - кишечного тракта с обязательным контролем рН в
послеоперационном периоде и заменой препарата в случае снижения рН менее
4,0.
В обеих подгруппах больных гастродуоденальных кровотечений или перфораций в послеоперационном периоде зарегистрировано не было.
Следующий этап проводимого исследования включал проведение фиброгастродуоденоскопии на 7-10 день после операции на сердце с одномоментным определением рН желудочного содержимого. К этому времени все больные находились вне отделения интенсивной терапии, возобновили энтеральное питание и получали внутрь генерический омепразол 20 мг 2 раза в сутки. Этот период характеризовался отсутствием критического состояния и требования в отношении целевых значений рН, соответственно, имели существенные отличия, тем более, что
для эффективного усвоения белков пищи, восстановления анаболических процессов после перенесенной операции, важно наличие активности протеолитических
ферментов, активируемых при участии соляной кислоты.
Существуют исследования, согласно которым для быстрой репарации язв
желудка и двенадцатиперстной кишки вне критических состояний необходимо
обеспечивать рН более 4,0 в течение 18-20 часов (80%) в сутки (правило Белла),
при этом данные суточной рН - метрии, проводимой у больных, получающих различные ингибиторы протонной помпы внутрь в терапевтических дозах, иллюстрируют, что в большинстве случаев контроль рН в пределах 4,0 и более составляет 60%-70% времени в течение суток [306]. В проведенных нами ранее исследо-
278
ваниях была продемонстрирована клиническая эффективность приема генерического омепразола при восстановлении энтерального питания у кардиохирургических больных в отношении профилактики желудочно - кишечных кровотечений
[522]. Определение рН через 12-14 часов после приема омепразола внутрь в рамках настоящего исследования имело прикладное значение: согласно предложенной гипотезе, если прием омепразола 20 мг в сутки внутрь способен у большинства больных обеспечить рН 4,0 и более, возможно ли заменить внутривенное введение препарата энтеральным или вводить его через назогастральный зонд для
профилактики стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в условиях отделения интенсивной терапии в более ранние сроки,
чем 5 дней.
Определение интрагастрального рН через 7-10 дней после операции на
сердце показало, что только 18 (45%) больных имеют рН 4,0 и более после приема
20 мг омепразола внутрь, при этом средние значения рН составили соответственно 3,46+1,56 (M+σ) для всей популяции
обследованных больных, 3,42+1,53
(M+σ) для подгруппы №1 и 3,56+1,81 (M+σ) для подгруппы №2. Различия между
подгруппами №1 и №2 по критерию t Стьюдента были недостоверны (p=0,81).
Полученные данные иллюстрируют важные различия антисекреторной эффективности омепразола для внутривенного и перорального применения, позволяющие
обосновать положение, что в условиях отделения интенсивной терапии применение энтеральных форм ингибиторов протонной помпы нецелесообразно, поскольку не позволяет добиться целевых значений рН для этой категории больных.
Проведение ФГДС показало отсутствие язвенных дефектов слизистой оболочки, а также эрозивных изменений с признаками опасности кровотечения. Тем
не менее, в обеих подгруппах у части больных выявлялись мелкие эрозии желудка
или луковицы двенадцатиперстной кишки до 2 мм с чистым дном. Вышеописанные изменения в подгруппе №1 были выявлены у 8 больных (26,7%), в подгруппе
№2 – у 6 больных (60%). Полученные данные, однако, нельзя было объяснить
только эффективностью антисекреторных препаратов, поскольку средние значения рН в первые сутки после операции, а также при проведении рН через 7-10
279
дней достоверно не различались у больных с наличием мелких эрозий гастродуоденальной зоны и их отсутствием и составили соответственно
5,67+1,52 /
5,70+1,17 (M+σ, p=0,85) и 3,18+1,59 / 3,68+1,53 (M+σ, p=0,34).
Поскольку в рамках данного этапа исследования изучалась однородная
группа больных, имеющая до операции эрозивно - язвенные изменения гастродуоденальной зоны с их последующей эпителизацией, сердечная недостаточность
в 92,5% случаев соответствовала II функциональному классу, мы оценили факторы агрессии, связанные с выполняемой операцией у больных с эрозиями гастродуоденальной зоны и их отсутствием в послеоперационном периоде (таблица 45).
Таблица 45
Факторы агрессии, ассоциированные с операцией, у больных с эрозивными
изменениями гастродуоденальной зоны и их отсутствием в послеоперационном
периоде
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Фактор агрессии
Наличие эрозий га- Отсутствие эрозий
стродуоденальной гастродуоденальной
зоны
зоны
(n=14)
(n=26)
Вид операции (соотношение
9/5^
24/2^
аортокоронарное шунтирование / протезирование сердечных клапанов)
Использование кардиотони12 (86%)^^
8 (31%)^^
ков в послеоперационном
периоде (n (%))
Использование глюкокорти7 (50%)
7 (27%)
коидов в послеоперационном
периоде (n (%))
Применение дефибрилляции
1 (7%)
5 (19%)
при восстановлении сердечной деятельности (n(%))
Длительность искусственной
841+364
736+301
вентиляции легких, мин.
(M+σ)
Длительность искусственно112+42
105+36
го кровообращения, мин.
(M+σ)
Время окклюзии аорты, мин.
69+32
64+27
(M+σ)
280
Примечание. ^^ - различия статистически значимы по точному критерию
Фишера при p<0,01, ^ - при p<0,05.
Полученные данные являлись дополнением результатов исследования, полученных в главе III, и иллюстрировали факторы риска бессимптомных эрозий
гастродуоденальной зоны при использовании ингибиторов протонной помпы
внутривенно с последующим их назначением внутрь для профилактики стресс зависимого поражения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта.
Анализ данных, представленных в таблице 45, показывает, что формирование эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у кардиохирургических
больных возможно при участии интраоперационных факторов, не связанных с кислотной продукцией, основным из которых является применение кардиотонических средств группы катехоламинов. Вид оперативного вмешательства, вероятно,
имеет меньшее значение, поскольку, как известно, кардитонические препараты
применяются чаще после протезирования сердечных клапанов, чем после операций коронарного шунтирования. В таблице 45 значения длительности искусственной вентиляции легких, экстракорпорального кровообращения и окклюзии
аорты при наличии эрозий гастродуоденальной зоны выше, однако с учетом небольшой численности подгрупп различия не являются достоверными по критерию Манна - Уитни. Тем не менее, в главе III, посвященной вопросам эпидемиологии гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, отмечена значимость этих факторов для развития
вышеназванного осложнения. Следовательно, вторым важным фактором агрессии, определяющим деструкцию слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, является тканевая гипоксия, обусловленная использованием адреномиметиков и патофизиологией оперативного вмешательства на сердце. Полученные данные определяют, по нашему мнению, особенности ведения больных с
наличием факторов риска формирования эрозий гастродуоденальной зоны (применение кардиотоников в послеоперационном периоде, вид оперативного вмеша-
281
тельства): проведение контрольной фиброгастродуоденоскопии на этапе реабилитации; возможно, при возобновлении энтерального питания, дополнение антисекреторной терапии цитопротекторами (препараты висмута) и оксигенотерапией
слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (например, кислородный коктейль).
Таким образом, данный этап исследования позволил обосновать патогенетическую значимость кислотно - пептического фактора и тканевой гипоксии для
формирования деструктивных изменений слизистой оболочки верхнего отдела
желудочно - кишечного тракта, продемонстрировать важное значение использования аналогового рН - теста при ведении данной категории пациентов, сформулировать алгоритм выбора препарата и способа его введения для профилактики и
лечения ее стресс - зависимого поражения, обосновать способы оценки клинической эффективности проводимых мероприятий и выявить дополнительные факторы агрессии с целью проведения комплексной терапии у больных с дополнительным риском.
В дополнение к проведенному исследованию, отражающему возможности
скринингового контроля желудочной секреции в отделении интенсивной терапии,
мы изучили возможность разработки дополнительных объективных способов
оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий у пациентов
при отсутствии клинических симптомов желудочного кровотечения.
В качестве кандидата для биохимического скрининга атрофии и выраженности повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны были определены пепсиногены - неактивные белковые предшественники пепсина, аутокаталитически превращающиеся в него в присутствии соляной кислоты желудочного сока. В отличие от гастрина, уровень данных веществ в плазме крови существенно
не зависит от кислотной продукции слизистой оболочки желудка и приема ингибиторов протонной помпы. Существуют исследования, согласно которым, пепсиногены 1 и 2, при снижении их концентрации в плазме крови, рассматриваются
как маркеры наличия атрофии слизистой оболочки желудка [502]. Необходимость оценки риска атрофии у пациентов, которым показано длительное приме-
282
нение омепразола для профилактики НПВП - гастропатии, в том числе у кардиохирургических пациентов, позиционируется положениями Маастрихтсткого соглашения и предполагает наличие абсолютных показаний к эрадикационной терапии в случае выявления Helicobacter pylori [432]. Наличие атрофии слизистой
оболочки желудка подтверждается низкими значениями плазменных уровней
пепсиногенов. Высокие значения пепсиногенов, наоборот, могут свидетельствовать об активности воспаления и деструкции слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Чувствительность и специфичность этого метода в отношении
риска атрофии и деструкции слизистой оболочки гастродуоденальной зоны составляют более 90% [502].
В результате проведенного исследования в подгруппах №1 и №2, которые
были выделены для исследования показателей аналогового рН - теста, планировалось получить следующие сведения:
- как часто выявляется у пациентов перед операцией на сердце низкий уровень пепсиногенов, свидетельствующий об атрофии слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки;
- как часто выявляется у пациентов перед операцией на сердце высокий
уровень пепсиногенов, свидетельствующий об активности воспаления и цитолизе
слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
- является ли эффективной профилактика образования эрозий и язв гастродуоденальной зоны в послеоперационном периоде с применением предложенной
схемы на основе омепразола по следующим критериям: отсутствие кровотечений
в послеоперационном периоде, отсутствие эрозий и язв гастродуоденальной зоны
при эзофагогастродуоденоскопии, а также снижение или отсутствие динамики
уровня пепсиногенов от исходных значений на 7-10 день после операции на сердце.
Среди всех обследованных больных средние значения пепсиногенов и их
отношения были следующими. До операции среднее значение PG1 составило
187,7+62,9 мкг/л, PG2 29,6+20,7 мкг/л, отношение PG1/PG2 7,92+2,87. Из 40 обследованных пациентов с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденаль-
283
ной зоны только у 6 (15%) пациентов плазменный уровень PG1 был менее 130
мкг/л,; PG2 был ниже 22 мкг/л у 18 (45%) пациентов, при этом низких значений
(менее 30 мкг/мл PG1 и менее 4 мкг/мл PG2) ни в одном случае зарегистрировано
не было; отношение PG1/PG2 в 95% случаев находилось в пределах значений
нормы, в 5% было ниже нормы.
Полученные данные показывают, что плазменный уровень PG1, который,
как было отмечено ранее, вырабатывается главными клетками тела желудка, является более чувствительным тестом при наличии воспаления в желудке с эрозивно - язвенными изменениями в слизистой оболочке в сравнении с PG2, продуцируемым муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка и бруннеровыми железами в проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Вероятно,
главные клетки тела желудка являются более чувствительными к повреждению
при наличии воспаления и ишемии слизистой оболочки в сравнении с муцинообразующими клетками. Повышенная продукция пепсиногенов может рассматриваться как дополнительный фактор агрессии, поскольку внеклеточный пепсиноген, активируемый соляной кислотой в просвете желудка до пепсина, будет индуцировать дальнейшее повреждение слизистой оболочки, замыкая патогенетическую цепь «пепсиноген + соляная кислота → пепсин → повреждение → пепсиноген». Соответственно, важным аспектом лечения данной категории пациентов
при подготовке к оперативному лечению является снижение плазменного уровня
пепсиногенов до нормальных значений.
В послеоперационном периоде отмечена существенная динамика пепсиногенемии в общей популяции обследованных больных Среднее значение PG1 составило 160,5+52,6 мкг/л, PG2 14,05+7,01 мкг/л, отношение PG1/PG2 12,16+5,01.
Нормальные значения в плазме PG1 были отмечены у 10 (25%) пациентов, PG2 у
38 (95%) пациентов. Вычисление парного критерия Стьюдента продемонстрировало наличие достоверного снижения в послеоперационном периоде в общей популяции пациентов PG1 (t=2,738, p=0,009), PG2 (t=5,683, p<0,001), увеличения
отношения PG1/PG2 (t=-5,854, p<0,001).
284
Сопоставление данных первичной фиброгастродуоденоскопии и пепсиногенемии до операции с результатами, полученными в послеоперационном периоде, позволяют отметить положительную динамику эндоскопической картины и
уменьшение пепсиногенемии в плазме крови. Отсутствие динамики PG1 или его
увеличение отмечено у 7 (17,5%) пациентов, PG2 – у 6 (15%) пациентов. Между
признаками «отсутствие деструктивных изменений слизистой оболочки» и «снижение обоих пепсиногенов при условии их изначального увеличения или отсутствие динамики в случае нормальных значений показателя» выявлено наличие связи
средней силы (коэффициент корреляции r=0,48).
Дифференцированный анализ динамики пепсиногенов у пациентов с наличием и отсутствием эрозий гастродуоденальной зоны в послеоперационном периоде представлен в таблице 46, на диаграммах рисунков 63-65.
Таблица 46
Значения PG1, PG2, PG1/PG2 в динамике у пациентов с наличием и отсутствием
эрозий гастродуоденальной зоны после операции на сердце
Показатель
Наличие эрозий гастродуоденальной зоны
Отсутствие эрозий гастродуоденальной зоны
До
После Паропеопера- ный
рации, ции,
критеM +σ M +σ рий
Стьюдента t
Уровень
значимости p
PG1,
мкг/мл
172,8
8+51
173,01 -0,007
+47
0,994 195,40 151,20 3,64
+68
+56 ***
PG2,
мкг/мл
19,94
+7,53
14,79 2,30
+6,28 *
0,036
34,65 13,46 5,41
+23,52 +7,63 ***
<0,001
PG1/PG2
9,2
+2,5
12,2
+5,1
0,029
7,0
+2,8
<0,001
-2,42
*
До
После Парный Уроопеопера- критерий вень
рации, ции,
Стьюзначи
мосM +σ M +σ дента t
ти p
12,1
+5,1
-5,44
0,001
***
Примечание. * - различия статистически значимы при p<0,05, *** - при
p<0,001.
285
195
200
173
173
151
150
PG1 до операции
мкг/мл 100
PG1 после операции
50
0
с наличием эрозий
без эрозий
Рисунок 63. Динамика концентрации пепсиногена 1 у кардиохирургических
пациентов с наличием и отсутствием эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки в послеоперационном периоде.
35
35
30
25
мкг/мл
20
20
15
15
13
PG2 до операции
PG2 после операции
10
5
0
с наличием эрозий
без эрозий
Рисунок 64. Динамика концентрации пепсиногена 2 у кардиохирургических
пациентов с наличием и отсутствием эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки в послеоперационном периоде.
286
12
12
12
10
9
7
8
PG1/PG2 до операции
6
PG1/PG2 после операции
4
2
0
с наличием эрозий
без эрозий
Рисунок 65. Динамика соотношения концентраций пепсиногенов 1 и 2 у
кардиохирургических пациентов с наличием и отсутствием эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки в послеоперационном периоде.
Согласно данным таблицы 46, исследование динамики пепсиногенов при
плановых кардиохирургических вмешательствах, является важным диагностическим тестом. При этом наибольшее значение имеет, по нашему мнению, отсутствие динамики или увеличение после операции PG1: при отсутствии эрозий гастродуоденальной зоны его увеличение отмечено только у 1 пациента (4%), при их
наличии – у 6 человек (42,8%): чувствительность теста 43%, специфичность 96%,
положительная прогностическая ценность 85,7%. Данный тест не являлся высокочувствительным, однако, согласно полученным результатам, увеличение или
отсутствие динамики PG1 после кардиохирургических вмешательств увеличивало
вероятность деструктивных изменений гастродуоденальной зоны в 10,7 раз.
Увеличение или отсутствие динамики PG2 было менее чувствительным и
специфичным (чувствительность 28%, специфичность 96%, положительная прогностическая ценность 85,7%) и составило соответственно 8,3% и 14,3%, однако
абсолютные значения этого теста отражали в целом наличие положительной динамики состояния слизистой оболочки, поскольку средние значения PG2 снизились при отсутствии эрозий гастродуоденальной зоны в 2,6 раз, в то время как у
пациентов с наличием деструкции слизистой оболочки только в 1,4 раза.
287
Отношение PG1/PG2 увеличивалось за счет снижения PG2 (коэффициент
корреляции r=-0,75), в связи с чем у данной категории пациентов динамику этого
показателя можно рассматривать как проявление репаративных процессов в отношении муционообразующих клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Согласно плана настоящего исследования, далее мы оценили, имеются ли
различия в отношении наличия эрозий гастродуоденальной зоны в послеоперационном периоде, а также в динамике плазменного уровня пепсиногенов у пациентов, если используется оригинальный (подгруппа №1) или генерический (подгруппа №2) омепразол для внутривенного введения в раннем послеоперационном
периоде. Согласно полученным данным, эрозии желудка и двенадцатиперстной
кишки в подгруппе №1 были выявлены у 8 пациентов (26,7%), в подгруппе №2 –
у 6 пациентов (60%).
Таблица 47
Значения PG1, PG2, PG1/PG2 в динамике у пациентов, получающих в раннем
послеоперационном периоде оригинальный или генерический омепразол
Показатель
Подгруппа №1
До
После ПарУроДо
опе- опера- ный
вень операрации, ции, крите- зна- ции,
M +σ M +σ
рий
чиСтью- мос- M +σ
дента t ти p
PG1,
194,7 162,23 3,117 0,004 167,90
мкг/мл
6+67
+54
**
+47
PG2,
31,09 13,85
5,287 <0,00 25,50
мкг/мл
+22,1 +7,8
***
1
+16,3
PG1/PG2
7,8
13,0
-5,640 <0,00
7,8
+2,8
+5,2
***
1
+3,1
Примечание. * - различия статистически значимы
*** - при p<0,001.
Подгруппа №2
После Парный Уроопера- критерий вень
ции,
Стью- значи
дента t
мосM +σ
ти p
156,36
0,456
0,653
+51
14,54
2,261
0,05
+4,8
*
10,1
-0,903 <0,39
+4,0
при p=<0,05, ** - при p<0,01,
Динамика пепсиногенемии в подгруппах №1 и №2 представлена в таблице
47, на диаграммах рисунков 66-68.
288
200
194
168
162
188
156
160
генрический
омепразол
все пациенты
150
мкг/мл 100
50
0
оригинальный
омепразол
PG1 до операции
PG1 после операции
Рисунок 66. Динамика концентрации пепсиногена 1 у кардиохирургических
пациентов, получающих оригинальный и генерический омепразол.
35
30
25
мкг/мл
20
15
10
5
0
31
30
25
14
оригинальный
омепразол
14
генрический
омепразол
PG2 до операции
14
все пациенты
PG2 после операции
Рисунок 67. Динамика концентрации пепсиногена 2 у кардиохирургических
пациентов, получающих оригинальный и генерический омепразол.
289
14
12
10
8
6
4
2
0
13
12
10
8
8
8
оригинальный
омепразол
генрический
омепразол
все пациенты
PG1/PG2 до операции
PG1/PG2 после операции
Рисунок 68. Динамика соотношения концентраций пепсиногенов 1 и 2 у
кардиохирургических пациентов, получающих оригинальный и генерический
омепразол.
Полученные данные свидетельствуют, что применение оригинального
омепразола имело более значимый клинический эффект в сравнении с генерическим, выражающийся в уменьшении частоты эрозий гастродуоденальной зоны
после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения, а также в
отношении снижения избыточной пепсиногенемии, что свидетельствовало о репарации главных и муцинообразующих клеток и уменьшении агрессии пептического фактора.
В исследуемой группе не было ни одного случая, когда выявлялся уровень
PG1 менее 30 мкг/л и уровень PG2 менее 4 мкг/л, что позволило отметить отсутствие признаков атрофии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов с эрозивно - язвенными изменениями.
Таким образом, исследование пепсиногенемии у кардиохирургических пациентов является важным скрининговым тестом для выявления повреждения
главных и муцинообразующих клеток слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта, оценки вероятности ее деструктивных изменений, а
также эффективности проводимой терапии. По нашему мнению, нарастание пепсиногенемии в сравнении с дооперационными показателями (при условии ее пре-
290
вышения нормальных значений), должно служить основанием для проведения
контрольной фиброгастродуоденоскопии, а также коррекции проводимого антисекреторного лечения. Наоборот, достижение целевых показателей пепсиногенемии в послеоперационном периоде при отсутствии жалоб пациентов может рассматриваться как основание для прекращения приема антисекреторных препаратов с профилактической целью.
Далее были изучены взаимоотношения показателей плазменного уровня
пепсиногенов и морфологических изменений слизистой оболочки желудка для
оценки состояния слизистой оболочки желудка у обследованных больных.
Сравнительный анализ пепсиногенемии с использованием критерия МаннаУитни у пациентов с морфологическими критериями активности гастрита «отсутствует или слабая» и «средняя» не выявил достоверных различий показателей:
- PG1: Z=0,511, p=0,609; 186,00+73,36 мкг/мл и 181,62+34,95 мкг/мл (M+σ);
- PG2: Z=0,402, p=0,688; 27,38+17,33 мкг/мл и 24,18+11,92 мкг/мл (M+σ);
- PG2/PG1: Z=0,165, p=0,869; 7,87+2,35 и 8,92+3,61 (M+σ).
Вместе с тем, отмечены статистически достоверные различия пепсиногенемии по критерию Манна - Уитни у пациентов с морфологическими признаками
воспаления соответственно «отсутствует или слабое» и «умеренное или выраженное»:
- PG1: Z=2,358, p=0,018; 164,67+84,78 мкг/мл и 196,41+54,46 мкг/мл (M+σ);
- PG2: Z=2,515, p=0,012; 21,75+16,86 мкг/мл и 29,52+15,72 мкг/мл (M+σ);
- PG2/PG1: Z=1,686, p=0,092; 8,66+1,87 и 7,75+2,92 (M+σ).
Коэффициент корреляции между морфологическими признаками воспаления (0 - отсутствует, 1 - слабое, 2 - умеренное, 3 - выраженное) и PG1 составаил
r=0,48 (связь средней силы, p=0,02), для PG2 r=0,24 (слабая, статистически не значимая связь, p=0,13).
При этом между названными показателями также выявлена нелинейная
связь средней силы. Для PG1 r=0,48 по следующему уравнению нелинейного оценивания (рисунок 69): воспаление = 2,75*PG1/(141+PG1) при p<0,05.
291
Воспаление
PG1, мкг/мл
Рисунок 69. Нелинейная связь между уровнем в плазме PG1 и выраженностью воспаления слизистой оболочки желудка до операции на сердце.
Для PG2 r=0,60 по следующему уравнению нелинейного оценивания (рисунок 70): воспаление = PG2/(1,18+0,60*PG2) при p<0,05.
Воспаление
PG2, мкг/мл
Рисунок 70. Нелинейная связь между уровнем в плазме PG2 и выраженностью воспаления слизистой оболочки желудка до операции на сердце.
292
Таким образом, согласно полученным данным, повышение пепсиногенов 1
и 2 имело связь с выраженностью воспаления слизистой оболочки желудка и может рассматриваться как маркер ее повреждения.
Далее мы оценили взаимоотношения между пепсиногенемией и морфологическими признаками атрофии слизистой оболочки желудка у обследованных
больных. Средние показатели пепсногенемии у пациентов без атрофии (n=30) были выше, чем у больных с атрофией (n=10), однако различия по критерию МаннаУитни были статистически не достоверны:
- PG1: Z=1,203, p=0,229; 197,13+58,98 мкг/мл и 165,43+69,46 мкг/мл (M+σ);
- PG2: Z=1,328, p=0,184; 31,87+22,41 мкг/мл и 24,08+15,09 мкг/мл (M+σ);
- PG2/PG1: Z=0,203, p=0,839; 7,62+2,93 и 8,21+2,21 (M+σ).
В исследуемой группе во всех случаях имела место атрофия легкой степени,
случаев умеренной и тяжелой атрофии не было. Соответственно, снижение пепсиногенемии (менее 30 мкг/л для PG1 и менее 4 мкг/л для PG2), которое характерно для атрофических изменений слизистой оболочки желудка [425, 541], не
являлось информативным диагностическим тестом для выявления атрофии легкой
степени у кардиохирургических больных, что может быть обусловлено следующими причинами:
- снижение пепсиногенемии при атрофических изменениях слизистой оболочки желудка маскируется ее увеличением за счет выраженности воспаления;
- атрофия легкой степени значимо не влияет на динамику пепсиногенемии;
- на фоне выраженного воспаления атрофические изменения могут быть диагностированы по морфологическим критериям за счет раздвигания желез воспалительным инфильтратом и уменьшаться или полностью исчезать при регрессии
воспаления [90].
Полученные данные иллюстрируют, что морфологическое описание слизистой оболочки желудка в сочетании с показателями пепсиногенемии позволяют
получить более точные данные о функциональном состоянии желудочных желез и
выраженности атрофических изменений.
293
В целом, полученные данные об уровнях пепсиногенов и их соотношения
позволяют рассматривать их как маркер повреждения клеток слизистой оболочки
желудка и выраженности воспаления у кардиохирургических больных. При этом,
с нашей точки зрения, существует целесообразность исследования показателей
пепсиногенемии у больных с гастродуоденальными кровотечениями для выяснения их диагностических возможностей в отношении этого грозного осложнения.
Плазменная концентрация пепсиногенов 1, 2 и их соотношения была изучена в дополнительной группе сравнения больных (n=20), госпитализированных в
Омскую областную клиническую больницу в порядке неотложной помощи с диагнозом «гастродуоденальное кровотечение», которое было подтверждено данными фиброгастродуоденоскопии.
Таблица 48
Значения PG1, PG2, PG1/PG2 у общехирургических пациентов с желудочно –
кишечными кровотечениями и кардиохирургических больных с некровоточащими
эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны
Показатель
Больные общехиБольные кардиорургического прохирургического
филя с гастродуоде- профиля с некрональными кровоте- воточащими гастчениями (n=20),
родуоденальными
M +σ
эрозиями и язвами
(n=40),
M +σ
142,2+49,0
187,7+62,9
Критерий
Стьюдента t
Уровень
значимости p
PG1,
-2,83
0,006
мкг/мл
PG2,
31,8+28,9
29,6+20,7
0,339
0,736
мкг/мл
PG1/PG2
6,65+3,66
7,92+2,87
-1,472
0,146
Примечание. Статистически значимых различий между группами не выявлено.
Полученные данные (таблица 48) не выявили статистически значимых различий плазменных концентраций PG2 между пациентами общехирургического
профиля с желудочно - кишечными кровотечениями и кардиохирургическими
больными с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны, значения PG1 в первом случае были даже достоверно ниже, в связи с чем можно счи-
294
тать, что данный тест не может быть использован для скрининговой диагностики
этого осложнения. При этом, однако, было отмечено следующее:
- значения PG1 при кровотечении были в целом меньше, чем при наличии
некровоточащих эрозий и язв, что могло быть обусловлено потерей пепсиногенов
с кровью в просвет желудка, а также разведением плазмы трансфузионными средами;
- в трех случаях из пяти у больных с гастродуоденальными кровотечениями,
имеющими в анамнезе резекцию желудка по Бильрот-2, показатели пепсиногенемии не превышали нормальных значений (менее 130 мкг/л для PG1 и менее 22
мкг/л для PG2), что следует иметь в виду при оценке пепсиногенемии у данной
категории больных, максимальные значении для всех больных с оперированным
желудком составили 192,5 мкг/л для PG1 и 40 мкг/л для PG2.
Заключение к главе. В настоящей главе продемонстрировано, что кислотно - пептическая агрессия и тканевая гипоксия являются важными факторами для
формирования деструктивных изменений слизистой оболочки верхнего отдела
желудочно - кишечного тракта после операции на сердце у больных, которым
проводилась антисекреторная и (по показаниям) эрадикационная терапия на этапе
подготовки к хирургическому вмешательству. Обосновано использование аналогового рН - теста и динамического определения плазменной концентрации пепсиногенов для определения мероприятий по профилактике и/или лечению стресс зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при ведении кардиохирургических больных.
Выявлены различия в антисекреторной ак-
тивности ингибиторов протонной помпы для внутривенного введения, в связи с
чем для их эффективности целесообразно использование аналогового рН - теста в
условии отделения интенсивной терапии. Исследование динамики концентрации
в плазме крови пепсиногенов 1, 2 и их соотношения позволило установить, что
увеличение уровня пепсиногена 1 в послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств увеличивает вероятность деструкции слизистой оболочки и
является важным неинвазивным скрининговым тестом для диагностики, при этом
пепсиногенемия является фактором, косвенно свидетельствующим об агрессии
295
пептического повреждения слизистой оболочки, поэтому проводимая терапия
должна иметь целью уменьшение уровня пепсиногенов в плазме крови до нормальных значений. Повышение пепсиногенов 1 и 2 имело связь с выраженностью
морфологических признаков воспаления слизистой оболочки желудка, при этом
наличия низких показателей пепсиногенов при атрофии слизистой оболочки желудка слабой степени получено не было, что могло быть обусловлено маскирующим влиянием выраженности воспаления на пепсиногенемию и морфологические
признаки атрофии за счет раздвигания желез желудка воспалительным инфильтратом.
Увеличение пепсиногенов при гастродуоденальном кровотечении не имело
специфических особенностей, однако отмечена тенденция у этой категории больных к более низким значениям PG1, чем у кардиохирургических пациентов с эрозивно - язвенными изменениями, что могло быть обусловлено потерей пепсиногенов с кровью в просвет желудка, а также разведением плазмы трансфузионными
средами. У больных, оперированных по Бильрот-2, показатели пепсиногенемии
при развитии кровотечений оставались чаще нормальными, в связи с чем для этой
категории больных данный тест не является достаточно информативным.
Отмечено, что оригинальный омепразол для внутривенного введения имеет
преимущества над генерическим для профилактики стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, выражающиеся в более выраженном и стабильном антисекреторном эффекте, меньшем числе случаев наличия
эрозий слизистой оболочки и более значимом снижении избыточной пепсиногенемии. Соответственно, оригинальный омепразол (или другой ингибитор протонной помпы, эффективность которого подтверждается данными аналогового рН теста или динамики пепсиногенемии), может использоваться как для профилактики, так и для лечения стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, а также при выполнении неотложных кардиохирургических
вмешательств. Генерический омепразол целесообразно использовать только для
профилактики вышеназванного осложнения с обязательным использованием аналогового рН - теста для контроля эффективности препарата. По данным исследо-
296
вания, ингибиторы протонной помпы для приема внутрь не позволяют достигнуть
целевых значений рН, не могут заменить препараты для парентерального применения в условиях отделения интенсивной терапии и должны применяться в более
поздние сроки в условиях профильного отделения при полноценном энтеральном
питании. Отмечено, что использование кардиотонических средств является дополнительными фактором риска деструкции слизистой оболочки верхнего отдела
желудочно – кишечного тракта, не зависимым от кислотной агрессии, и является
основанием для комплексных профилактических мероприятий с использованием
цитопротекторов и оксигенотерапии, а также для проведения контрольной фиброгастродуоденоскопии на этапе реабилитации пациента.
297
ГЛАВА VII
ФОРМИРОВАНИЕ АЛГОРИТМА ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ЭРОЗИВНО - ЯЗВЕННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ
ЗОНЫ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
ДО И ПОСЛЕ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Настоящая глава суммирует основные положения, полученные в результате
проведенного исследования и изложенные в предыдущих главах. Далее представлен алгоритм ведения больных с учетом характера кардиохирургического вмешательства (плановое или неотложное), состояния слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта до кардиохирургического вмешательства,
этиологии эрозивно - язвенных изменений, наличия дооперационных и интраоперационных факторов риска гастродуоденальных осложнений, показателей свертывающей системы крови. Представлена методика мониторинга состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом клинических данных, фиброгастродуоденоскопии, аналогового рН - теста и значений пепсиногенемии. При этом комплекс лечебно - профилактических мероприятий, с нашей
точки зрения, должен быть направлен на решение следующих задач: эпителизацию эрозивно - язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, предотвращение их рецидивирования, влияние на развитие атрофии слизистой оболочки, профилактику гастродуоденальных кровотечений и перфораций в
послеоперационном периоде и, как следствие, снижение летальности и улучшение
прогноза для жизни. В сокращенном варианте алгоритм профилактики и лечения
эрозивно – язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических
пациентов представлен на схеме рисунка 71.
298
АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С
ЭРОЗИЯМИ И ЯЗВАМИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
ОПЕРАЦИЯ
ПЛАНОВАЯ
НЕОТЛОЖНАЯ
ФГДС, ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО
ВАРИАНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ,
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПО
ПРЕДЛОЖЕННЫМ ПРИНЦИПАМ
РАСЧЕТ РИСКА ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ,
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЛАЗМЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ
ПЕПСИНОГЕНОВ ДО ОПЕРАЦИИ
ИНФУЗИЯ ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ,
КОНТРОЛЬ РН ЖЕЛУДОЧНОГО СОДЕРЖИМОГО С
ЦЕЛЕВЫМ ЗНАЧЕНИЕМ «4,0 И БОЛЕЕ»,
ПРИЕМ ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
ВНУТРЬ ЧЕРЕЗ 5 ДНЕЙ
ИНФУЗИЯ ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ,
КОНТРОЛЬ РН ЖЕЛУДОЧНОГО СОДЕРЖИМОГО С
ЦЕЛЕВЫМ ЗНАЧЕНИЕМ «6,0 И БОЛЕЕ»,
ПРИЕМ ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
ВНУТРЬ ЧЕРЕЗ 5 ДНЕЙ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЛАЗМЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ
ПЕПСИНОГЕНОВ ПОВТОРНО,
КОНТРОЛЬНАЯ ФГДС ПРИ УВЕЛИЧЕНИИ
ПЕПСИНОГЕНЕОВ ВЫШЕ ДООПЕРАЦИОННЫХ
ЗНАЧЕНИЙ,
ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРАМИ
ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ДО НОРМАЛИЗАЦИИ
ПЕПСИНОГЕНЕМИИ, ЭПИТАЛИЗАЦИИ ДЕФЕКТОВ
СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГДЗ ПРИ ИХ НАЛИЧИИ
Рисунок 71. Схема алгоритма профилактики и лечения эрозивно – язвенных
изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов.
Изложенный далее алгоритм в полном объеме (с оценкой динамики пепсиногенемии и рН-метрией желудочного содержимого) был апробирован у пациентов подгрупп №1 и №2 (n=40) II этапа исследования, а в части назначения дифференцированного лечения до операции с учетом этиопатогенетического варианта и
назначения ингибиторов протонной помпы по предложенной схеме у плановых
больных (оригинальный омепразол у 117 больных назначался в соответствии с алгоритмом парентерально при плановых операциях без контроля рН желудочного
содержимого) – у всех больных II этапа исследования (n=157).
В результате использованного алгоритма отмечено снижение клинически
значимых эрозий и язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта с 8,4% до
0,0% (p<0,001), гастродуоденальных кровотечений и перфораций с 4,1% до 0,0%
(p=0,02).
299
Летальность от гастродуоденальных осложнений снизилась с 1,07% до
0,0%. Общая летальность при плановых операциях снизилась с 5,6% до 4,5%.
По данным фиброгастродуоденоскопии, на 7-10 день после операции в 35%
случаев при использовании проводимых мероприятий у больных выявляются
мелкие единичные эрозии верхнего отдела желудочно – кишечного тракта без
признаков угрозы кровотечения (в 27% при использовании оригинального омепразола), которые чаще отмечены в случае применения кардиотонических средств,
ассоциированы с увеличением плазменной концентрации пепсиногенов и являются основанием для пролонгированного лечения ингибиторами протонной помпы с
динамической оценкой состояния слизистой оболочки.
При этом вышеназванный алгоритм профилактики и лечения эрозивно – язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных
включал следующие мероприятия.
7.1. Плановое кардиохирургическое вмешательство.
1). Клиническое обследование до операции, включающее оценку жалоб,
указывающих на возможное наличие заболевания верхнего отдела желудочно кишечного тракта (боль в животе, связанная с приемом пищи, изжога, тошнота,
рвота и др.), данных анамнеза (выявление ранее эрозий и/или язв желудка, двенадцатиперстной кишки, плановые и неотложные хирургические вмешательства по
поводу язвенной болезни и ее осложнений, применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантов, антикоагулянтов), рутинное проведение фиброгастродуоденоскопии, морфологическое исследование биоптатов
слизистой оболочки и оценка наличия Helicobacter pylori, психологическое обследование больных с применением опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича для
выявления невротических состояний и опросника ЛОБИ.
2). Выявление наличия (2.1) или отсутствия (2.3) эрозий и/или язв гастродуоденальной слизистой оболочки на момент обследования, выделение подгруппы пациентов, имеющих эти изменения в анамнезе при отсутствии их в настоящее
время (2.2).
300
2.1. - Определение этиопатогенетического варианта эрозивно - язвенных
изменений гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к плановому кардиохирургическому вмешательству:
1.
Ассоциированные с Helicobacter pylori:
а) агрессивные влияния только Helicobacter pylori;
б) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori и НПВП.
2.
Стрессовые (наличие значений менее 1,28 по одной и более шкале оп-
росника для выявления невротических состояний):
а) агрессивные влияния только стресса;
б) сочетание агрессивных влияний стресса и НПВП.
3.
Смешанные:
а) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori и стресса;
б) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori, стресса и НПВП.
- Дифференцированное лечение данной категории больных:
1. Проведение эрадикационной терапии при типе 1 (а,б), психотропной терапии при типе 2 (а,б) или их сочетания при типе 3 (а,б).
2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при всех вариантах заболевания.
3. Применение висмута трикалия дицитрата в составе комплексной терапии до операции с целью сокращения сроков заживления эрозивных изменений гастродуоденальной зоны, времени предоперационной подготовки больных, а также исходя из фармакоэкономической целесообразности.
- Контрольная фиброгастродуоденоскопия на 10 день лечения эрозий гастродуоденальной зоны при использовании препаратов висмута, на 14 день лечения
в случае лечения эрозий без препаратов висмута или наличия язвы.
2.2. - Определение вероятного этиопатогенетического варианта эрозивноязвенных изменений гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к
плановому кардиохирургическому вмешательству по аналогии с п. 2.1.
- Дифференцированное лечение данной категории больных без последующего выполнения контрольной фиброгастродуоденоскопии:
301
1. Проведение эрадикационной терапии при типе 1 (а,б), психотропной терапии при типе 2 (а,б) или их сочетания при типе 3 (а,б).
2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при всех вариантах заболевания.
2.3. – Выявление сопутствующего геликобактер - ассоциированного гастрита, НПВП гастропатии, психологических изменений:
1. Проведение эрадикационной терапии при выявлении Helicobacter pylori (в
исследовании продемонстрирована связь этого микроорганизма в основной группе и группе сравнения с наличием патологических изменений по данным морфологического исследования).
2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при назначении препаратов группы НПВП или лекарственных средств, влияющих на гемостаз.
3). Дифференцированная психотропная терапия на этапе подготовки к операции на сердце у всех категорий больных:
- тревожность – использование транквилизаторов в течение всего периода
нахождения в стационаре перед операцией на сердце, применение наркотических
анальгетиков в периоперационном периоде и дополнительно не менее, чем за 12
часов до оперативного вмешательства, назначение бета - адреноблокаторов с учетом возможных противопоказаний не только для патогенетического лечения
ишемической болезни сердца, но и для коррекции вегетативной дисфункции в
рамках невроза, внутривенное введение нитратов за сутки до операции коронарного шунтирования для предотвращения ангиоспазма у пациентов с высоким
функциональным классом стенокардии, нестабильным течением заболевания, рациональная психотерапия;
- депрессия и истерия - формирование комплаентности между врачом и пациентом, применение психотерапевтических методов (методики личностного роста, телесно - ориентированная психотерапия, групповая рациональная психотерапия, предполагающая конкретизацию послеоперационного периода и физических
возможностей пациента при общении с медицинским персоналом и пациентами,
302
находящимися на этапе восстановительного лечения), возможно использование
антидепрессантов по согласованию с психиатром;
- эйфорический, анозогнозический, паранойяльный тип реагирования на заболевание - рациональная психотерапия, которая должна иметь целью формирование поведения, адаптированного к заболеванию, предполагающего выполнение
врачебных рекомендаций, связанных с образом жизни и приемом медикаментов;
- эргопатический тип реагирования, определяющий значимость для личности трудовой деятельности - формирование мотивации для адаптивного поведения и достижения поставленной цели в рамках рациональной психотерапии.
4). Особенности назначения препаратов, подавляющих агрегацию и других
нестероидных противововоспалительных средств у кардиохирургических пациентов:
- при наличии показаний для использования аспирина для патогенетической
терапии сердечно - сосудистой патологии, у пациентов с рефлюксной болезнью
и/или хроническим эзофагитом предпочтительно назначение комбинированной
лекарственной формы, содержащей 150 мг ацетилсалициловой кислоты и 30,39 мг
магния гидроксида (буферная лекарственная форма аспирина), при отсутствии
вышеназванного состояния может быть использована любая другая лекарственная
форма, содержащая ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-125 мг в сутки;
- в случае выявления эрозий или язв верхнего отдела желудочно - кишечного тракта, лечение аспирином следует прекратить до их эпителизации, подтвержденной при контрольной фиброгастродуоденоскопии.
5). Оценка коагуляционного звена гемостаза. При выявлении повышенного
уровня растворимого фибринмономерного комплекса целесообразно последовательное лечение пациентов, при котором первый этап имеет целью эпителизацию
эрозий и язв гастродуоденальной зоны по изложенным ранее принципам, а второй- снижение тромбинемии с использованием, в том числе, антикоагулянтной
терапии (если с учетом клинических показаний она может быть отложена), что
позволяет уменьшить вероятность желудочно - кишечных кровотечений, а также
303
снизить риск неблагоприятных последствий тромбинемии для сердечно - сосудистой системы.
6). Исследование дооперационного плазменного уровня кортизола (как маркера стресса) для последующего динамического наблюдения. Пациенты, имеющие до операции плазменную концентрацию кортизола менее 416,44 нмоль/л,
имеют повышенный риск воспалительных осложнений в послеоперационном периоде, соответственно целесообразно использование глюкокортикоидов в схемах
премедикации данной категории пациентов.
7). Определение дооперационных значений концентраций в плазме пепсиногенов 1 и 2, их соотношения для выявления выраженности воспаления, наличия
атрофии, а также для последующего динамического наблюдения.
8). Вычисление индивидуального риска гастродуоденальных кровотечений
на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству:
РИСК 1, % = (0,872 + 0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР-1,0)*100%,
где
Э - наличие эрозий и/или язв до операции,
НК - стадия недостаточности кровообращения,
АК – применение антикоагулянтов до операции,
ПОЛ – пол,
ВОЗР – возраст.
Определение категории риска желудочно – кишечных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения:
0% - отсутствует,
0,1%-2,5% - низкий,
2,6%-5,5% - средний,
5,6% и более – высокий.
9). Определение кортизола после премедикации. Повышение кортизола после премедикации более 562,85 нмоль/л у пациентов с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны предполагает проведение седативной терапии, использование транквилизаторов в раннем послеоперационном периоде.
304
Снижение кортизола менее 350,63 нмоль/л является фактором риска фибрилляции
желудочков при восстановлении сердечной деятельности, инфекции в послеоперационном периоде. Соответственно, у этой категории пациентов в послеоперационном периоде целесообразно использование глюкокортикоидов.
10). Антисекреторная профилактика с использованием ингибиторов протонной помпы внутривенно и динамический контроль рН желудочного содержимого
с применением аналогового рН теста.
- первое внутривенное введение омепразола (или другого ингибитора протонной помпы) в дозе 40 мг в день операции непосредственно перед хирургическим вмешательством;
- у пациентов высокого риска кровотечений планируется стратегия назначения омепразола (или другого ингибитора протонной помпы) в дозе 40 мг 2 раза в
день не менее 5 дней, с последующим переходом на энтеральный прием препарата
(при условии отключения искусственной вентиляции легких и возобновлении энтерального питания), при этом назначение оригинального омепразола у данной
категории больных не требует контроля рН, при использовании генерического
омепразола или другого ингибитора протонной помпы каждые 3 часа проводится
полуколичественный рН - тест с целевым значением рН не менее 4,0 (в случае отсутствия целевых значений рН 4,0 целесообразна замена препарата);
- у пациентов низкого или среднего риска кровотечений планируется стратегия назначения омепразола (или другого ингибитора протонной помпы) в дозе
40 мг 1 раз в день не менее 5 дней, с последующим переходом на энтеральный
прием препарата (при условии отключения искусственной вентиляции легких и
возобновлении энтерального питания), при этом обязательно проводится контроль
рН желудочного содержимого каждые 3 часа с целевым значением рН не менее
4,0 (в случае отсутствия целевых значений рН 4,0 целесообразна замена препарата
или переход на его введение 2 раза в день);
- при отсутствии риска желудочно - кишечных кровотечений возможно воздержаться от антисекретоной профилактики, однако назначить ее в случае, если
305
при повторном вычислении с учетом интраоперационных факторов риска он будет более 0%.
11). Коррекция оценки риска желудочно – кишечных кровотечений с учетом интраоперационных факторов:
РИСК =(0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР + вИВЛ/(56+0,89вИВЛ)+
+ВПА/(2,73+0,92*ВПА)-2,21)*100%, где
вИВЛ – длительность искусственной вентиляции легких, мин.,
ВПА – время пережатия аорты.
12). Динамическое определение в плазме пепсиногенов 1, 2 и их отношения
на 7-10 день после операции на фоне лечения пероральными ингибиторами протонной помпы (омепразол 20 мг 2 раза в день). Проведение контрольной фиброгастродуоденоскопии у пациентов, имеющих значения PG1 более 173,01 мкг/мл и
PG2 более 14,79 мкг/мл.
13). Продолжение лечение ингибиторами протонной помпы с контролем
уровня пепсиногенов 1 раз в месяц до снижения уровня PG1 менее 130 мкг/мл и
PG2 менее 22 мкг/мл.
14). У пациентов, которым применялись кардиотонические средства в послеоперационном периоде, целесообразно использование цитопротекторов (препараты висмута) при возобновлении энтерального питания, а также оксигенотерапии (кислородный коктейль) на этапе реабилитации.
15). Продолжение психотропной терапии в соответствии с положениями,
изложенными в п. 3.
8.2. Неотложное кардиохирургическое вмешательство.
1). Клиническое обследование до операции включает только оценку жалоб,
указывающих на возможное наличие заболевания верхнего отдела желудочно кишечного тракта (боль в животе, связанная с приемом пищи, изжога, тошнота,
рвота и др.), данных анамнеза (выявление ранее эрозий и/или язв желудка, двенадцатиперстной кишки, плановые и неотложные хирургические вмешательства по
поводу язвенной болезни и ее осложнений, применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантов, антикоагулянтов).
306
2). Данные о наличии или отсутствии эрозий и/или язв гастродуоденальной
слизистой оболочки отсутствуют.
3). Оценка коагуляционного звена гемостаза для решения задач, обусловленных хирургическим вмешательством, и динамического наблюдения.
4). Исследование дооперационного плазменного уровня кортизола (как маркера стресса) для последующего динамического наблюдения. Пациенты, имеющие до операции плазменную концентрацию кортизола менее 416,44 нмоль/л
имеют повышенный риск воспалительных осложнений в послеоперационном периоде, соответственно целесообразно использование глюкокортикоидов в схемах
премедикации данной категории пациентов.
5). Определение дооперационных значений концентраций в плазме пепсиногенов 1 и 2, их соотношения для выявления выраженности воспаления, наличия
атрофии, а также для последующего динамического наблюдения.
6). Вычисление индивидуального риска гастродуоденальных кровотечений
на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству:
РИСК 1, % = (0,872 + 0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР-1,0)*100%,
где
Э - наличие эрозий и/или язв до операции,
НК - стадия недостаточности кровообращения,
АК – применение антикоагулянтов до операции,
ПОЛ – пол,
ВОЗР – возраст.
Определение категории риска желудочно – кишечных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения:
0% - отсутствует,
0,1%-2,5% - низкий,
2,6%-5,5% - средний,
5,6% и более – высокий.
7). Определение кортизола после премедикации. Повышение кортизола после премедикации более 562,85 нмоль/л предполагает проведение седативной те-
307
рапии, использования транквилизаторов в раннем послеоперационном периоде.
Снижение кортизола менее 350,63 нмоль/л является фактором риска фибрилляции
желудочков при восстановлении сердечной деятельности, инфекции в послеоперационном периоде. Соответственно, у этой категории пациентов в послеоперационном периоде целесообразно применение глюкокортикоидов.
8). Антисекреторная профилактика с использованием ингибиторов протонной помпы внутривенно и динамический контроль рН желудочного содержимого
с применением аналогового рН теста.
- первое внутривенное введение омепразола (или другого ингибитора протонной помпы) в дозе 40 мг в день операции непосредственно перед хирургическим вмешательством;
- предпочтительно использование оригинального омепразола в дозе 40 мг 2
раза в день не менее 5 дней, с последующим переходом на энтеральный прием
препарата (при условии отключения искусственной вентиляции легких и возобновлении энтерального питания) с обязательным контролем рН каждые 3 часа с
целевым значением не менее 6,0; при снижении рН менее 6,0 дополнительно инфузия омепразола 8 мг/час до достижения значений рН 6,0.
9). Коррекция оценки риска желудочно – кишечных кровотечений с учетом
интраоперационных факторов:
РИСК =(0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР + вИВЛ/(56+0,89вИВЛ)+
+ВПА/(2,73+0,92*ВПА)-2,21)*100%, где
вИВЛ – длительность искусственной вентиляции легких, мин.,
ВПА – время пережатия аорты.
10). Динамическое определение в плазме пепсиногенов 1, 2 и их отношения
на 7-10 день после операции на фоне лечения пероральными ингибиторами протонной помпы (омепразол 20 мг 2 раза в день). Проведение контрольной фиброгастродуоденоскопии у пациентов, имеющих значения PG1 более 173,01 мкг/мл и
PG2 более 14,79 мкг/мл.
308
11). Продолжение лечение ингибиторами протонной помпы с контролем
уровня пепсиногенов 1 раз в месяц до снижения уровня PG1 менее 130 мкг/мл и
PG2 менее 22 мкг/мл.
12). У пациентов, которым применялись кардиотонические средства в послеоперационном периоде, целесообразно использование цитопротекторов (препараты висмута) при возобновлении энтерального питания, а также оксигенотерапии (кислородный коктейль) на этапе реабилитации.
13).
Психологическое обследование больных с применением опросника
К.К. Яхина и Д.М. Менделевича для выявления невротических состояний и опросника ЛОБИ, дифференцированная психотропная терапия в соответствии с ранее изложенными принципами.
8.3. Развитие в послеоперационном периоде стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, осложненного кровотечением или перфорацией.
1). Выявление клинических признаков кровотечения (рвота кровью, мелена,
гипотензия, тахикардия, снижение гемоглобина в общем анализе крови и др.) или
перфорации (интенсивная боль в животе, положительные перитонеальные симптомы, наличие воздуха в брюшной полости, воспалительные изменения в анализах крови и др.).
2). Неотложная фиброгастродуоденоскопия с диагностической целью, эндоскопический гемостаз при продолжающемся кровотечении. Открытое хирургическое вмешательство при неэффективности эндоскопического гемостаза или перфорации.
3). Трансфузионная и гемостатическая терапия с учетом показателей гемоглобина, состояния гемодинамики, показателей центрального венозного давления
и эффективности гемостаза.
4). Инфузионная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы
внутривенно и динамический контроль рН желудочного содержимого с применением аналогового рН теста:
309
- внутривенное введение предпочтительно оригинального омепразола (или
другого ингибитора протонной помпы) в дозе 80 мг в течение часа, затем инфузия
8 мг/час до достижения стабильных значений рН 6,0 с обязательным контролем
рН каждый час; при снижении рН менее 6,0 дополнительно инфузия омепразола 8
мг/час до достижения значений рН 6,0.
- рН - контроль каждые 3 часа после эндоскопического подтверждения эффективного гемостаза.
5). Определение дооперационных значений концентраций в плазме пепсиногенов 1 и 2, их соотношения для выявления выраженности воспаления и последующего динамического наблюдения с учетом низкой диагностической значимости показателя для больных, ранее оперированных по Бильрот-2.
6). Динамическое проведение фиброгастродуоденосокопии, перевод пациента на пероральный прием омепразола при отсутствии угрозы кровотечения, энтеральном питании, самостоятельном дыхании, но не ранее 5 дней после хирургического вмешательства или проведения эндоскопического гемостаза.
7). Продолжение лечение ингибиторами протонной помпы с контролем
уровня пепсиногенов 1 раз в месяц до снижения уровня PG1 менее 130 мкг/мл и
PG2 менее 22 мкг/мл.
Таким образом, изложенный алгоритм позволяет определить врачебную
тактику, объем диагностики и лечебных мероприятий дифференцированно у кардиохирургических больных в зависимости от наличия до операции эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны, их этиологической принадлежности, планового или неотложного характера оперативного вмешательства, оценить
индивидуальный риск кровотечений и перфораций, обосновать выбор препарата
для ингибирования кислотной супрессии, его дозу и мониторинг его эффективности с использованием рН - теста и изменения концентрации в плазме уровней
пепсиногенов 1 и 2. Динамическое исследование пепсиногенов является не только
методом, определяющим эффективность проведенной антисекреторной профилактики, но и основным способом оценки необходимости выполнения контрольной фиброгастродуоденоскопии, а также длительности использования ингибито-
310
ров протонной помпы после операции на сердце. Клиническими особенностями
больных, имеющих до кардиохирургического вмешательства гастродуоденальные
эрозии или язвы, являются тромбинемия, а также отсутствие динамики плазменного уровня кортизола после премедикации, что важно учитывать при ведении
этой категории пациентов. В целом представленный алгоритм иллюстрирует, что
тактика ведения кардиохирургических больных в отношении эрозивно - язвенных
изменений гастродуоденальной зоны должна быть этиопатогенетически обоснованной, дифференцированной и комплексной.
Внедрение изложенного алгоритма позволяет снизить частоту клинически
значимых эрозий и язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта с 8,4% до
0,0%, гастродуоденальных кровотечений и перфораций с 4,1% до 0,0%, летальность от гастродуоденальных осложнений с 1,07% до 0,0%, общую летальность
при плановых операциях с 5,6% до 4,5%.
311
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В структуре внекардиальных осложнений сердечно - сосудистой хирургии
кровотечения и перфорации с локализацией в верхнем отделе желудочно- кишечного тракта являются самыми частыми гастроинтенстинальными осложнениями.
Актуальность проблемы определяется их прогностическими последствиями для
жизни пациентов, а также высокой распространенностью до операции гастродуоденальных эрозий и язв, которые ограничивают возможности патогенетической
терапии сердечно - сосудистой патологии и повышают риск кровотечений и перфораций.
Согласно полученным данным, эрозии и/или язвы были выявлены при эндоскопическом исследовании верхнего отдела желудочно - кишечного тракта перед операцией на сердце в условиях искусственного кровообращения в 31,28%
случаев. Установлено, что выполнение фиброгастродуоденоскопии на этапе подготовки пациентов к операции на сердце повышает вероятность диагностики эрозивно - язвенных изменений приблизительно в 10 раз. При этом наличие таких
клинических симптомов как абдоминальная боль, ассоциированная с приѐмом
пищи, изжога, отрыжка практически всегда свидетельствует о наличии этих изменений. Полученные данные позволяют рекомендовать рутинное выполнение эндоскопического исследования верхней части желудочно - кишечного тракта всем
пациентам на этапе плановой подготовки к кардиохирургическому вмешательству. В пользу этого решения свидетельствует и факт выявления у 2,6% пациентов
новообразований пищевода и желудка и у 0,8% – пищевода Барретта, также протекающих асимптомно.
Течение послеоперационного периода операций на сердце было осложнено
кровотечениями и перфорациями гастродуоденальной зоны у 4,1% больных, при
этом летальность от этого осложнения в послеоперационном периоде составила
26,1%. В 17,4% случаев летальный исход в этой группе наступил от тромбоза
протезов клапанов сердца ввиду необходимости отмены антикоагулянтной терапии из-за развития кровотечения. Для всех пациентов, оперируемых в условиях
312
искусственного кровообращения, летальность от гастродуоденальных кровотечений и перфораций была 1,07%, общая летальность 6,8% (в том числе 5,6% при
плановых операциях).
Наличие эрозивно - язвенных изменений желудка и двенадцатиперстной
кишки было наиболее значимым фактором риска гастродуоденальных осложнений, увеличивая их вероятность на 5,7%. При этом установлена патогенетическая
неоднородность формирования изменений гастродуоденальной слизистой оболочки у кардиохирургических больных с участием инфекции Helicobacter pylori,
применения нестероидных противовоспалительных препаратов, стресса и системной гипоксии.
В основной группе пациентов, имеющих до операции деструктивные изменения слизистой оболочки, инфицированность Helicobacter pylori составила
78,3%, а в группе сравнения больных, у которых до операции вышеназванные изменения выявлены не были, соответственно 69,1%. Степень геликобактерной колонизации, характеристики морфологических изменений тела и антрального отдела желудка (активность, воспаление, атрофия, метаплазия) в основной группе и
группе сравнения
также достоверно не различалась. Отмечена связь в обеих
группах между наличием в слизистой оболочке Helicobacter pylori, активностью
гастрита (r=0,53 и r=0,44 соответственно для тела и антрального отдела желудка)
и выраженностью воспаления в теле желудка (r=0,27), что иллюстрируют повреждающее действие микроорганизма Helicobacter pylori на слизистую оболочку через потенцирование активности гастрита. При наличии атрофии или метаплазии
2-3 степени в теле и/или антральном отделе желудка в 100% случаев был обнаружен микроорганизм Helicobacter pylori. Частота инфицирования при атрофии 1
степени в теле желудка для всей популяции больных составила 93,0%, в антральном отделе – 73,0%, в отсутствие атрофии эти показатели были 72,3% и 76,6%,
для метаплазии эти значения соответственно были 100,0% и 73,9%, 72,3% и
74,6%. Отмечались статистически значимые различия по инфицированности пациентов Helicobacter pylori с наличием и отсутствием метаплазии для тела желудка (χ=5,89, p=0,015). Обобщая вышеизложенное, следует отметить, что Helicobac-
313
ter pylori являлся патогенным фактором для основной и контрольной группы, при
этом его наличие в слизистой оболочке коррелировало с выраженностью активности и воспаления и было ассоциировано с наличием атрофии и метаплазии (которое в большей степени отмечено в отношении тела желудка). Согласно полученным данным, вероятно, Helicobacter pylori может реализовывать патогенное влияние различными способами, проявлением которых могут быть деструктивные изменения, воспаление, атрофия и/или метаплазия слизистой оболочки желудка, при
этом он не является единственным патогенным фактором, определяющим формирование эрозий и язв гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов.
Психологическое обследование пациентов с использованием опросника
К.К. Яхина и Д.М. Менделевича не выявило достоверных различий между основной группой больных и группой сравнения. Однако было установлено, что наиболее выраженные невротические изменения отмечались по шкале вегетативных
нарушений у женщин (-3,01+5,95 (M+σ)), p<0,001 в сравнении с мужчинами
(+1,98+6,40 (M+σ)), а также у пациентов с пороками сердца (-1,74+6,74 (M+σ)),
p<0,01 в сравнении с аортокоронарным шунтированием (+1,55+6,47 (M+σ)). В целом у женщин средние значения по всем шкалам значимо отличались от мужчин в
сторону патологических изменений. У пациентов, которым предстояла операция
по поводу порока сердца, была значимо более выражена тревожность (p<0,01) и
обсессивно – фобические нарушения (p<0,01) в сравнении с группой больных, которым выполнялось аортокоронарное шунтирование. С использованием опросника ЛОБИ было установлено, что для всех групп больных наиболее распространенным способом реагирования на предстоящую операцию являлась тревожность
(30,5%), которая реализовалась доминированием гипернозогнозической группы
типов отношения к заболеванию (61%). При этом у женщин тревожный тип
встречался чаще, чем у мужчин (41% против 27%), отмечено также достоверное
увеличение неврастенического типа реагирования (38% против 17%), тенденция
к большей встречаемости эгоцентрического (10% против 2%) и апатического (8%
против 7%) типов в сравнении с лицами мужского пола. У мужчин, наоборот, ча-
314
ще встречался эйфорический (22% против 2,5%) тип реакции на заболевание и
другие типы гипонозогнозической группы. В целом, используемые методы психологического обследования были доступны для работы врачам любых специальностей и позволили реализовать комплексный дифференцированный подход к лечению пациента на этапе подготовки к операции на сердце, в послеоперационном
периоде и при проведении реабилитационных мероприятий.
У оперированных больных базальный уровень кортизола был достоверно
выше (587,73+248,74 нмоль/л, t=-4,401, p<0,001), чем у здоровых лиц (327,8+145,0
нмоль/л), что иллюстрировало наличие соматогенного стресса, обусловленного
сердечно - сосудистым заболеванием и предстоящей операцией. Отсутствовали
достоверные различия средних значений кортизола у пациентов с эрозивно - язвенными изменениями гастродуоденальной зоны (601,0+265,5 нмоль/л, р=0,98) и
без них (599,5+264,5 нмоль/л), однако было отмечено, что после премедикации в
первом случае его значения достоверно не изменялись (562,85+334,06 нмоль/л,
р=0,66), во втором становились значимо ниже (415,85+246,15 нмоль/л, р=0,013),
что позволяло предположить соответственно участие в динамике кортизола психологически опосредованных и бессознательных подкорковых механизмов у
больных, имеющих до операции деструктивные изменения слизистой оболочки
желудка и двенадцатиперстной кишки, а при отсутствии вышеназванных изменений преимущественное значение корковых структур головного мозга. Повышение
кортизола после премедикации было ассоциировано с такими факторами, как
женский пол (509,93+263,00 нмоль/л и 525,00+325,74 нмоль/л, p=0,89 соответственно до операции и после премедикации) и наличие невротических реакций до
операции (при повышении в динамике кортизола чаще отмечены патологические
изменения по шкалам астении, истерического типа реагирования и вегетативных
нарушений (p<0,001), тревоги и обсессивно - фобических нарушений (p<0,05)).
Неблагоприятным прогностическим признаком в отношении самостоятельного
восстановления сердечной деятельности и развития воспалительных реакций в
послеоперационном периоде являлся низкий уровень кортизола после премедикации (средние значения 350,63+82,65 нмоль/л (M+σ), максимальные значения 435
315
нмоль/л). Получены данные, демонстрирующие, что оценка показателей кортизола на различных этапах пребывания пациента в кардиохирургическом стационаре
может быть полезной для медикаментозного моделирования сбалансированной
реакции адаптации пациента на этапе его подготовки к оперативному вмешательству, во время и после операции.
Нестероидные противовоспалительные препараты использовались в основной группе у 67,8% больных, в группе сравнения – у 69,0%. Эндоскопические
данные о состоянии слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного
тракта у кардиохирургических пациентов, получающих различные лекарственные
формы аспирина, иллюстрируют следующие особенности: более частое наличие
пангастрита в сравнении с больными, не получающими этого препарата, у которых преобладали воспаление в антральном отделе желудка; тенденцию к уменьшению частоты случаев эзофагита у больных, получающих буферные лекарственные формы аспирина в сравнении с другими группами обследованных; отсутствие достоверных различий в отношении частоты эрозивно - язвенных изменений у пациентов, получающих аспирин в различных лекарственных формах. Среди геликобактер - негативных пациентов НПВП не принимали 12,0%, среди геликобактер - позитивных – 37,8%. Следовательно, при отсутствии в слизистой оболочке Helicobacter pylori, агрессивное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов являлось более значимым.
Геликобактер - негативные пациенты с эрозиями и язвами гастродуоденальной зоны достоверно отличались от больных, инфицированных Helicobacter
pylori, по выраженности невротических изменений по всем шкалам (p<0,001), что
подтверждало патогенетическую неоднородность формирования деструкции слизистой оболочки у обследованных больных и важную роль стресса в их формировании у геликобактер - негативных пациентов. На основании полученных результатов, была предложена этиопатогенетическая классификация эрозивно - язвенных изменений гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к плановому кардиохирургическому вмешательству, включающая различные варианты:
316
1. Ассоциированные с Helicobacter pylori (24,3%):
а) агрессивные влияния только Helicobacter pylori;
б) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori и НПВП.
2.
Стрессовые (наличие значений менее 1,28 по одной и более шкале оп-
росника К. К. Яхина и Д.М. Менделевича) (21,7%):
а) агрессивные влияния только стресса;
б) сочетание агрессивных влияний стресса и НПВП.
3.
Смешанные (54%):
а) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori и стресса;
б) сочетание агрессивных влияний Helicobacter pylori, стресса и НПВП.
Предложены принципы дифференцированного лечения данной категории
больных:
1. Проведение эрадикационной терапии при типе 1 (а,б), психотропной терапии при типе 2 (а,б) или их сочетания при типе 3 (а,б).
2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при всех вариантах заболевания.
3. Применение висмута трикалия дицитрата в составе комплексной терапии
до операции с целью сокращения сроков заживления эрозивных изменений гастродуоденальной зоны, времени предоперационной подготовки больных, а также
исходя из фармакоэкономической целесообразности.
Комплексная оценка показателей гемостаза и фибринолиза у кардиохирургических пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству
позволила установить, что наличие эрозивно - язвенных изменений слизистой
оболочки гастродуоденальной зоны, ишемическая болезнь сердца и фибрилляция
предсердий являются факторами риска увеличения растворимого фибринмономерного комплекса (тромбинемии). Средние значения РФМК составили в основной группе 7,45+6,52 мг/100 мл, в группе сравнения 4,01+3,85 мг/100 мл (M+σ), а
частота патологических изменений этого показателя соответственно 55% и 31%
(p<0,05).
317
При этом тромбинемия являлась общим патогенетическим механизмом для
эрозивно - язвенных поражений гастродуоденальной зоны и сердечно - сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, пороки сердца, фибрилляция
предсердий) и играла в первом случае защитную роль, во втором патогенную.
Выраженность тромбинемии уменьшалась при наличии гипокоагуляции по внешнему механизму свертывания крови, в том числе обусловленной применением пероральных антикоагулянтов. При этом существенных изменений других показателей гемостаза и фибринолиза у обследованных больных выявлено не было. Не
отмечалось связи тромбинемии с выраженностью недостаточности кровообращения, стрессовой реакцией перед хирургическим вмешательством. На основании
полученных данных обоснован динамический контроль уровня растворимого
фибринмономерного комплекса, целесообразность последовательного лечения
данной категории пациентов, включающего эпителизацию эрозий и язв гастродуоденальной зоны и снижение тромбинемии.
На основании полученных результатов, было установлено, что у пациентов,
имеющих гастродуоденальные кровотечения в послеоперационном периоде, достоверно выше были стадия недостаточности кровообращения, длительность искусственной вентиляции легких, искусственного кровообращения и времени окклюзии аорты, а также частота применения антикоагулянтов, наличие эрозий и язв
желудка и двенадцатиперстной кишки до операции и возраст пациентов. В отношении других факторов установленные различия были незначимыми. С использованием многофакторного регрессионного анализа и нелинейного оценивания,
разработана формула вычисления индивидуального риска гастродуоденальных
осложнений:
РИСК = РИСК1+РИСК2 = (0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР +
+ вИВЛ/(56+0,89вИВЛ)++ВПА/(2,73+0,92*ВПА)-2,21)*100%, где
- РИСК – итоговый индивидуальный риск,
- РИСК1 – индивидуальный риск, обусловленный дооперационными факторами,
318
- РИСК2 - индивидуальный риск, обусловленный интраоперационными
факторами,
- Э - наличие эрозий и/или язв до операции,
- НК - стадия недостаточности кровообращения,
- АК – применение антикоагулянтов до операции,
- ПОЛ – пол,
- ВОЗР – возраст.
С учѐтом полученных результатов, было выделено 4 категории риска желудочно – кишечных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения:
0% - отсутствует;
0,1%-2,5% - низкий;
2,6%-5,5% - средний;
5,6% и более – высокий.
С учетом данных фиброгастродуоденоскопии, проводимой на 7-10 день после кардиохирургического вмешательства, также отмечено, что использование
кардиотонических средств является дополнительными фактором риска образования эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, не зависимым от кислотной агрессии, и является основанием для комплексных профилактических
мероприятий с использованием цитопротекторов и оксигенотерапии, а также проведением контрольной фиброгастродуоденоскопии на этапе реабилитации пациента.
Наиболее эффективной схемой медикаментозной профилактики кровотечений и перфораций гастродуоденальных эрозий и язв после операции на сердце являлось применение ингибиторов протонной помпы (омепразола) внутривенно в
течение 3-5 дней с последующим назначением его внутрь (вероятность осложнений 0%) в сравнении с различными вариантами использования Н2 гистаминоблокаторов, М - холинолитических средств и их сочетания с ингибиторами протонной помпы (вероятность осложнений 1,5-6,4%). Показано, что использование Н2-гистаминоблокаторов коротким курсом внутривенно с внезапной
319
их отменой нецелесообразно и увеличивает летальность от кровотечений у данной категории больных за счет возникновения «синдрома отмены»: летальность
при отсутствии антисекреторной профилактики от кровотечений и перфораций
составила 1,72%, при использовании H2-гистаминоблокаторов – 1,9% (сроки развития осложнения в этой группе – 6-7-й день после кардиохирургического вмешательства). Пролонгированное применение ингибиторов протонной помпы для
профилактики гастродуоденальных осложнений у кардиохирургических пациентов внутривенно с последующим назначением их внутрь имело самый низкий коэффициент затратной эффективности (1062 против 6270-30278 соответственно),
т.е. было не только клинически эффективно, но и фармакоэкономически оправдано.
Обосновано использование аналогового рН - теста и динамического определения плазменной концентрации пепсиногенов для определения мероприятий
по профилактике и/или лечению стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при ведении кардиохирургических больных.
Выявлены различия в антисекреторной активности ингибиторов протонной помпы для внутривенного введения, в связи с чем для их эффективности целесообразно использование аналогового рН - теста в условии отделения интенсивной терапии: частота рН 6,0 и более составила 84% определений при использовании
оригинального омепразола и 32% - при назначении генерического; частота рН 4,0
и более - соответственно 100% и 82%.
Исследование динамики концентрации в плазме крови пепсиногенов 1, 2 и
их соотношения позволило установить, что увеличение уровня пепсиногена 1 в
послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств увеличивает вероятность деструкции слизистой оболочки и является важным неинвазивным
скрининговым тестом для диагностики (коэффициент корреляции r=0,48): в случае выявления после операции на сердце при фиброгастродуоденоскопии эрозий
гастродуоденальной зоны, значения в динамике PG1 составили 172,88+51 /
173,01+47 мкг/мл, PG2 – 19,94 +7,53 / 14,79 +6,28 мкг/мл; при отсутствии эрозивных изменений показатели для PG1 и PG2 составили соответственно 195,40 +68 /
320
151,20 +56 мкг/мл и 34,65 +23,52 / 13,46 +7,63 мкг/мл, т.е. пепсиногенемия являлась фактором, косвенно свидетельствующим об агрессии пептического повреждения слизистой оболочки, соответственно проводимая терапия должна иметь целью уменьшение уровня пепсиногенов в плазме крови до нормальных значений.
Повышение пепсиногенов 1 и 2 имело связь с выраженностью морфологических
признаков воспаления слизистой оболочки желудка (коэффициент корреляции
для PG1 - r=0,48; для PG2 - r= 0,24 и для нелинейного оценивания по формуле
воспаление = PG2/(1,18+0,60*PG2) r=0,60). При этом наличия низких показателей
пепсиногенов при атрофии слизистой оболочки желудка слабой степени получено
не было, что могло быть обусловлено маскирующим влиянием выраженности
воспаления на пепсиногенемию и морфологические признаки атрофии за счет
раздвигания желез желудка воспалительным инфильтратом.
Увеличение пепсиногенов при гастродуоденальном кровотечении не имело
специфических особенностей, однако отмечена тенденция у этой категории больных к более низким значениям PG1 в сравнении с кардиохирургическими пациентами, имеющими эрозивно - язвенные изменения, что могло быть обусловлено
потерей пепсиногенов с кровью в просвет желудка, а также разведением плазмы
трансфузионными средами. У больных, оперированных по Бильрот-2, показатели
пепсиногенемии при развитии кровотечений оставались в большинстве случаев
нормальными, в связи с чем для этой категории больных данный тест не является
достаточно информативным.
Отмечено, что оригинальный омепразол для внутривенного введения имел
преимущества над генерическим для профилактики стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, выражающиеся не только в
более выраженном и стабильном антисекреторном эффекте, но и в меньшем числе случаев наличия эрозий слизистой оболочки после операции на сердце (26,7%
против 60%) и более значимом снижении избыточной пепсиногенемии (194,76+67
/ 162,23+54 мкг/мл против 167,90 +47 / 156,36 +51 мкг/мл для PG1 и 31,09 +22,1 /
13,85 +7,8 мкг/мл против 25,50 +16,3 / 14,54 +4,8 мкг/мл для PG2). Соответственно, оригинальный омепразол (или другой ингибитор протонной помпы, эффек-
321
тивность которого подтверждается данными аналогового рН - теста и динамики
пепсиногенемии) может использоваться как для профилактики, так и для лечения
стресс - зависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, а
также при выполнении неотложных кардиохирургических вмешательств. Генерический омепразол целесообразно использовать только для профилактики вышеназванного осложнения с обязательным использованием аналогового рН - теста для
контроля эффективности препарата. По данным исследования, ингибиторы протонной помпы для приема внутрь не позволяли достигнуть целевых значений рН.
Определение интрагастрального рН через 7-10 дней после операции на сердце показало, что только 18 (45%) больных имеют рН 4,0 и более после приема 20 мг
омепразола внутрь, при этом средние значения рН составили соответственно
3,46+1,56 (M+σ). Соответственно, пероральные лекарственные формы ингибиторов протонной помпы не могут заменить препараты для парентерального применения в условиях отделения интенсивной терапии и должны применяться в более
поздние сроки в условиях профильного отделения при полноценном энтеральном
питании.
С учетом основных положений, полученных в результате проведенного исследования, был сформирован алгоритм ведения больных с учетом характера кардиохирургического вмешательства (плановое или неотложное), состояния слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта до кардиохирургического вмешательства, этиологии эрозивно - язвенных изменений, наличия дооперационных и интраоперационных факторов риска гастродуоденальных осложнений, показателей свертывающей системы крови. Представлена методика мониторинга состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с
учетом клинических данных, фиброгастродуоденоскопии, аналогового рН - теста
и значений пепсиногенемии.
Внедрение вышеназванного алгоритма позволило снизить частоту клинически значимых эрозий и язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта с 8,4%
до 0,0%, гастродуоденальных кровотечений и перфораций с 4,1% до 0,0%, летальность от гастродуоденальных осложнений с 1,07% до 0,0%, общую леталь-
322
ность при плановых операциях с 5,6% до 4,5% (по данным апробации методики
на II этапе исследования).
Таким образом, комплекс лечебно - профилактических мероприятий должен
быть направлен на решение следующих задач: эпителизация эрозивно - язвенных
поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, предотвращение их
рецидивирования, влияние на развитие атрофии, профилактика гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде и, как следствие,
снижение летальности и улучшение прогноза для жизни.
323
ВЫВОДЫ
1. Больные, подвергающиеся операциям на сердце в условиях искусственного кровообращения, обладают риском прогностически неблагоприятных кровотечений и перфораций, которые осложняют послеоперационный период у 4,1%
больных с показателем летальности 26,1%, при этом основным фактором риска
являются эрозивно - язвенные изменения гастродуоденальной зоны, выявляемые
на этапе подготовки к операции в 31,28% случаях (по данным города Омска).
2. Деструктивные изменения слизистой оболочки на этапе подготовки к
кардиохирургическому вмешательству являются этиопатогенетически гетерогенными, при этом геликобактер - негативные пациенты имеют более выраженные
стрессовые реакции в сравнении с геликобактер - позитивными, медикаментозная
агрессия является самостоятельным или дополнительным повреждающим фактором.
3. Дифференцированное лечение гастродуоденальных эрозий и язв до операции на сердце включает проведение первичной и контрольной фиброгастродуоденоскопии, оценку всех факторов повреждения, использование в различных сочетаниях эрадикационной, психотропной терапии, ингибиторов протонной помпы
и висмута трикалия дицитрата.
4. Наличие эрозивно - язвенных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, ишемическая болезнь сердца и фибрилляция предсердий являются факторами риска увеличения концентрации в плазме крови растворимого
фибринмономерного комплекса (тромбинемии) при отсутствии других значимых
изменений показателей гемостаза и фибринолиза.
5. Основными факторами риска кровотечений и перфораций верхнего отдела желудочно - кишечного тракта являются наличие эрозий и язв желудка и
двенадцатиперстной кишки до операции, выраженность недостаточности кровообращения, возраст пациентов, длительность искусственной вентиляции легких,
искусственного кровообращения и времени окклюзии аорты, а также применение
антикоагулянтов до кардиохирургического вмешательства, при этом вид кардио-
324
хирургического вмешательства на частоту этих осложнений достоверно не влияет.
6.
Использование ингибиторов протонной помпы парентерально с по-
следующим их назначением внутрь является наиболее клинически эффективной и
фармакоэкономически обоснованной схемой профилактики стресс - зависимого
поражения гастродуоденальной слизистой оболочки.
7.
Эффективность использования ингибиторов протонной помпы может
контролироваться аналоговым рН - тестом (с целевым значением рН 4,0 для плановых операций и 6,0 для неотложных), а также снижением или отсутствием динамики плазменной концентрации пепсиногенов.
8.
Сформированный алгоритм ведения кардиохирургических больных с
эрозивно - язвенными изменениями слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта до и после операции демонстрирует дифференцированный комплексный подход, учитывающий характер оперативного вмешательства,
этиопатогенетические особенности заболевания, факторы риска и динамическую
оценку проводимых мероприятий, позволяет снизить частоту гастродуоденальных
осложнений в послеоперационном периоде и летальность от них.
325
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
По нашим данным, является важным выполнение комплексного об-
следования пациентов на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству, включающего клинические методы, рутинное проведение фиброгастродуоденоскопии, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки и
оценку наличия Helicobacter pylori, психологическое обследование больных с
применением опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича для выявления невротических состояний и опросника ЛОБИ с определением этиопатогенетического варианта заболевания при наличии эрозий и/или язв верхнего отдела желудочно кишечного тракта.
2.
Дифференцированное лечение данной категории больных включает
проведение эрадикационной терапии при поражениях, ассоциированных с Helicobacter pylori, психотропной терапии при стрессовом варианте заболевания или их
сочетания при смешанном типе поражения, использование ингибиторов протонной помпы целесообразно до операции при всех этиопатогенетических вариантах
заболевания.
3.
Применение висмута трикалия дицитрата на этапе лечения эрозий и
язв до операции на сердце позволяет сократить сроки заживления эрозивных изменения гастродуоденальной зоны, сократить время до проведения контрольной
фиброгастродуоденоскопии с 10 до 14 дней.
4.
В случае наличия показаний для использования аспирина для патоге-
нетической терапии сердечно - сосудистой патологии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и/или хроническим эзофагитом предпочтительно
назначение буферной лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты, при отсутствии вышеназванного состояния может быть использована любая другая лекарственная форма, содержащая ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-125 мг в
сутки.
5.
Наличие тромбинемии у больных с эрозивно - язвенными изменения-
ми верхнего отдела желудочно - кишечного тракта определяет последовательное
326
лечение пациентов, при котором первый этап имеет целью эпителизацию эрозий и
язв гастродуоденальной зоны, а второй - снижение тромбинемии с использованием, в том числе, антикоагулянтной терапии (если с учетом клинических показаний она может быть отложена), что позволяет уменьшить вероятность желудочнокишечных кровотечений, а также снизить риск неблагоприятных последствий
тромбинемии для сердечно - сосудистой системы.
6.
Дифференцированная стратегия антисекреторной профилактики же-
лудочно – кишечных кровотечений определяется расчетным показателем риска
(0% - отсутствует, 0,1%-2,5% - низкий, 2,6%-5,5% - средний, 5,6% и более – высокий) и характером кардиохирургического вмешательства (плановое или неотложное).
7.
Антисекреторная профилактика проводится с использованием инги-
биторов протонной помпы внутривенно с последующим их назначением внутрь,
при этом является важным динамический контроль рН желудочного содержимого
с применением аналогового рН теста: для неотложных кардиохирургических
вмешательств используется двукратное внутривенное введение омепразола в дозе
40 мг с целевым значением рН 6,0, для пациентов высокого риска гастродуоденальных осложнений при плановых операциях - та же схема с целевым значением
рН 4,0, для пациентов низкого и среднего риска – однократное введение омепразола с целевым значение рН также 4,0.
8.
Согласно полученным результатам, следует проводить динамическое
определение в плазме пепсиногенов 1, 2 и их отношения на 7-10 день после операции на фоне лечения пероральными ингибиторами протонной помпы и контрольную фиброгастродуоденоскопию у пациентов при нарастании их концентрации в сравнении с дооперационными данными, а также при значениях PG1 более 173,01 мкг/мл и PG2 более 14,79 мкг/мл.
9.
Продолжение лечения пероральными ингибиторами протонной помпы
после операции проводится под контролем уровня пепсиногенов 1 раз в месяц до
снижения уровня PG1 менее 130 мкг/мл и PG2 менее 22 мкг/мл.
327
10.
У всех категорий кардиохирургических больных целесообразно ис-
пользование дополнительных мероприятий, включающих психотропную терапию
соответственно изменениям, выявленным по шкалам опросников ЛОБИ и К.К.
Яхина и Д.М. Менделевича, а также цитопротекторов (препараты висмута) и оксигенотерапии на этапе реабилитации у пациентов, которым назначались кардиотонические средства.
11.
Использование предложенного алгоритма ведения пациентов до и по-
сле операции на сердце в условиях искусственного кровообращения, реализующего стратегию, направленную на снижение гастродуоденальных осложнений и
улучшение прогноза при выполнении кардиохирургического вмешательства, является важной составляющей ведения кардиохирургических больных.
328
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АКШ – аортокоронарное шунтирование
АТФ – аденозинтрифосфат
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БУЗОО – бюджетное учреждение здравоохранения Омской области
ВПА – время пережатия аорты
ГАМК – γ-аминомасляная кислота
ГДЗ – гастродуоденальная зона
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ИПП – ингибиторы протонной помпы
ИК – искусственное кровообращение
ЛОБИ – Личностный опросник Бехтеревского института
МКБ – Международная классификация болезней
МНО – международное нормализованное отношение
МХ – М-холинолитические средства
НК – недостаточность кровообращения
НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты
ПТИ – протромбиноый индекс
ПТО – протромбиновое отношение
РФМК – растворимые фибринмономерные комплексы
Фг - фибриноген
ФГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия
ФК – функциональный класс
ЦОГ – циклооксигеназа
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
ЯБ – язвенная болезнь
H. pylori – Helicobacter pylori
H2ГБ – блокаторы H2-гистаминовых рецепторов
PG1 и PG2 – пепсиноген 1 и пепсиноген 2
329
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Авруцкий М.Я. Ранний послеоперационный период у больных, пере-
несших хирургические вмешательства по поводу пороков сердца и магистральных
сосудов: Автореф. дис. … доктора мед. наук. – М., 1970. – 28с.
2.
Авксентьева М.В. Клинико-экономический анализ / М.В. Аксентьева.
– М.: Ньюдиамед, 2008. – 778 с.
3.
Алексеенко С.А. Интрагастральная кислотность и частота рецидивов
язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в течение года после антихеликобактерной терапии / С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов, Е.Л. Никонов // Рос. журн.
гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. - №1. – С. 30-32.
4.
Амиров Н.Б. Лазерная терапия язвенной болезни: влияние на показа-
тели микроциркуляции, проницаемости клеточных мембран и микроэлементного
гомеостаза / Н.Б. Амиров // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 45-50.
5.
Анализ внутрисемейного распространения CagA – содержащих
штаммов Helicobacter pylori / О.В. Решетников, С.А. Курилович, С.А. Кротов и др.
// Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 141.
6.
Андерсен Л. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter
pylori / Л. Андерсен, А. Норгард, М. Беннедсен // Рос. журнал. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9. - №2. – С. 22-26.
7.
Андерсон Л.П. Новые виды рода Helicobacter у человека / Л.П. Андер-
сон // Рос. журнал. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №2. –
С. 81-84.
8.
Антитела к H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатипер-
стной кишки / И.Е. Трубицина, Т.М. Царегородцева, Г.Н. Соколова и др. // Эксп. и
клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 178.
9.
Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов при Helicobacter pylori - ас-
социированном гастрите / О.Ю. Бондаренко, Е.А. Коган, О.А. Склянская и др. //
Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №6. – С. 27-32.
330
10.
Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка
возникает у двоих. Кто они? / Л.И. Аруин // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. №1А. – С. 12-18.
11.
Аруин Л.И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологическо-
го субстрата язвенной болезни: Материалы 8 тематической сессии Российской
группы по изучению Helicobacter pylori / Л.И. Аруин. – Уфа, 1999. - С. 41-49.
12.
Арутюнян В.М. Эффективность применения иммуномодуляторов в
комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью /
В.М. Арутюнян, Э.Г. Григорян // Клин. мед. – 2003. - №5. – С. 33-35.
13.
Асташов В.Л. Кровотечение из хронических гастродуоденальных язв:
современная тактика и хирургическое лечение / В.Л. Асташов, А.С. Антоненко //
Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 10.
14.
Аутоиммунный фактор в развитии язвенной болезни двенадцатипер-
стной кишки / Ахмад Хан Саджад, И.В. Козлова, Ю.Ю, Елисеева, Н.Ю. Шанина //
Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 11.
15.
Банникова Р.В. динамика заболеваемости населения в регионе Север-
ной климатогеографической и экологической экстремальности / Р.В. Банникова //
Экология человека. – 1994. - №1. – С. 138-145.
16.
Барановский А.Ю. Реабилитация гастроэнтерологических больных в
работе терапевта и семейного врача / А.Ю. Барановский. – СПб.: Фолиант, 2001. –
416 с.
17.
Басхаева Р.Г. Терапевтическая тактика лечения больных язвенной бо-
лезнью двенадцатиперстной кишки, осложнѐнной кровотечением / Р.Г. Басхаева //
Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №1. – С. 21-24.
18.
Белова Е.В. Роль личностной и реактивной тревоги в патогенезе эро-
зивного поражения желудка / Е.В. Белова // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 16.
19.
Белова Е.В. Характеристика агрессивно – протективных факторов при
эрозивном поражении слизистой оболочки гастродуоденальной зоны / Е.В. Белова, Я.М. Вахрушев // Тер. архив. – 2002. - №2. – С. 17-20.
331
20.
Белова О.Л. Роль Helicobacter pylori и его cagA – геотипа в патогенезе
гастродуоденальных заболеваний и фармакотерапия язвенной болезни: Автореф.
дис. … канд. мед. наук / О.Л. Белова. – Саратов, 2003. – 25 с.
21.
Белоусова Л.Н. Диагностическая и прогностическая значимость кли-
нико – биохимических и цитогенетических маркеров у больных хроническим гастритом, язвой и раком желудка при инвазии Helicobacter pylori: Автореф. дис. …
канд. мед. наук / Л.Н. Белоусова. – СПб., 2003. – 15 с.
22.
Березин Ф.Б. Эмоциональный стресс и психосоматические расстрой-
ства. Подходы к терапии / Ф.Б. Березин, М.П. Мирошников // Materia Medica:
Бюл. для врачей и терапевтов. – 1996. – Т. 9. - №1. – С. 29-57.
23.
Блинова Т.В. Гемостаз, реологические свойства крови у больных эро-
зивно - язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки: Авторф.
дис. … канд. мед. наук / Т.В. Блинова. – Саратов. – 1999. – 22с.
24.
Блюдникова В.С. Эрозии желудка и язвенная болезнь: клинические,
биохимические, морфологические и иммуногистохимические аспектывозникновения и прогрессирования течения: Автореф. дис. … канд. мед. наук / В.С. Блюдникова. – Саратов, 1999. – 21 с.
25.
Бокерия Л.А. Системы вспомогательного и заместительного кровооб-
ращения / Л.А. Бокерия, К.В. Шаталов, А.А. Свободов. – М.: Издательство
НЦССХ им. А.Н. Бакулева. – 2000. – 199 с.
26.
Бокерия Л.А. Современный взгляд на сроки оперативного лечения
приобретѐнных пороков сердца и его результаты / Л.А. Бокерия, И.И. Скопин,
О.А. Бобриков // Клин. мед. – 2003. - №8. – С. 4-10.
27.
Бокерия Л.А. Система показателей кровообращения для оценки со-
стояния, выбора и коррекции терапии при хирургическом лечении ишемической
болезни сердца (руководство) / Л.А. Бокерия, В.А. Лищук, Д.Ш. Газизова. – М.:
Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1998. – 52 с.
28.
Бордин Д.С. Жалобы как отражение психического статуса больных
при рецидиве язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Д.С. Бордин, Е.С.
Мазур, Г.С. Беляева // Тер. архив. - №2. – С. 15-16.
332
29.
Бройтигам В. Психосоматическая медицина / В. Бройтигам, П. Кри-
стиан, М. Рад. – М.: Гэотар – Медицина, 1999. – 376 с.
30.
Брюхоненко С.С. Аппарат для искусственного кровообращения (теп-
локровных)/ С.С. Брюхоненко // Экспер. биол. и мед. - 1928.- Т. 26.- С. 296-306.
31.
Бунятян А.А. Руководство по кардиоанестезиологии / А.А. Бунятян,
А.В. Мещеряков, Н.А. Трекова // М.: Издательство МИА – 2005. – 688 с.
32.
Бутов М.А. Об этиологии и патогенезе язвенной болезни / М.А. Бутов
// Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 5-9.
33.
Варванина Г.Г. Значение простагландинов в патогенезе язвенной бо-
лезни / Г.Г. Варванина, Е.В. Ткаченко, О.О. Грушецкая // Гастроэнтерология
Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 28.
34.
Василенко В.Х. Приобретѐнные пороки сердца / В.Х. Василенко. –
Киев: Здоров’я, 1972. – 304 с.
35.
Василенко В.Х. Язвенная болезнь / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев,
А.А. Шептулин. – М.: Медицина, 1987. – 288 с.
36.
Васькина Т.В. Морфологический прогноз эрозивно – язвенных пора-
жений гастродуоденальной зоны при хроническом Helicobacter pylori - ассоциированном гастрите: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Т.В. Васькина. – Омск, 2000. –
18 с.
37.
Вахрушев Я.М. Эрозия гастродуоденальной зоны: самостоятельная
нозологическая форма или фаза язвенной болезни / Я.М. Вахрушев, Е.В. Белова,
Л.И. Ефремова // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №2. – С. 19-21.
38.
Вахрушев Я.М. К вопросу о патогенезе и лечении эрозивных гастри-
тов и дуоденитов / Я.М. Вахрушев, Е.В. Никишина // Клин. мед. – 1999. - №2. – С.
28-31.
39.
Взаимосвязь поведенческих типов и тревожности у больных язвенной
болезнью двенадцатиперстной кишки / В.Г. Радченко, В.Н. Федорец, А.В. Кувшинников, Т.Н. Федорец // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 165.
333
40.
Вовлечѐн ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессо-
вых повреждений / Е.Б. Маленюк, Н.П. Аймашева, Е.Б. Манухина и др. // Бюл.
эксп. биол. и медицины. – 1998. - №9. – С. 274-277.
41.
Водолагин В.Д. Об эрозивно – язвенных поражениях желудка и две-
надцатиперстной кишки / В.Д. Водолагин // Клин. мед. – 1997. - №5. – С. 11-12.
42.
Водолагин В.Д. Острый гастрит / В.Д. Водолагин // Руководство по
гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенѐва. – М.: Медицина,
1995. – Т. 1. – С. 391-400.
43.
Водолагин В.Д. Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки / В.Д.
Водолагин // Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л.
Гребенѐва. – М.: Медицина, 1995. – Т. 1. – С. 437-452.
44.
Воробьѐв Л.П. Микрогемоциркуляция при эрозивных поражениях га-
стродуоденальной зоны / Л.П. Воробьѐв, А.А. Самсонов, Е.Г. Лебедева // Сов.
мед. – 1989. - №10. – С. 85-87.
45.
Вьючнова Е.С. Оценка эффективности комплексной терапии НПВП –
гастропатии, ассоциированной с Helicobacter pylori / Е.С. Вьючнова, Е.Г. Лебедева, И.В. Стасова // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 26-30.
46.
Гарганеева Н.П. Психосоциальные факторы психической дезадапта-
ции при язвенной болезни / Н.П. Гарганеева, М.Ф. Белокрылова // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 38.
47.
Гормональные особенности патогенеза язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки / А.С. Логинов, В.Г. Арбузова, О.В. Астафьева и др. //
Тер. архив. – 1986. - №10. – С. 22-25.
48.
Гребенѐв А.Л. Острые кровотечения из органов пищеварительного
тракта (диагностика, лечение) / А.Л. Гребенѐв // Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенѐва. – М.: Медицина, 1995. – Т. 1. – С.
624-650.
49.
Гребенѐв А.Л. Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперст-
ной кишки / А.Л. Гребенѐв, А.А. Шептулин // Руководство по гастроэнтерологии /
334
Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенѐва. – М.: Медицина, 1995. – Т. 1. – С. 534550.
50.
Гребенѐв А.Л. Хронический гастрит / А.Л. Гребенѐв, А.А. Шептулин //
Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенѐва. –
М.: Медицина, 1995. – Т. 1. – С. 400-433.
51.
Грефф М. Ятрогенный путь передачи Helicobacter pylori и стерилиза-
ция эндоскопического оборудования / М. Грефф // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9. - №2. – С. 11-14.
52.
Гриневич В.Б. Helicobacter pylori в составе целостной симбионтной
эндоэкосистемы человека: проблемы и решения / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский,
М.М. Захарченко // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 31-37.
53.
Гриневич В.Б. Эрозивные состояния гастродуоденальной области /
В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский // Рус. мед. журнал. – 1998. - №3. – С. 149-153.
54.
Гриневич В.Б. О классификации эрозивных изменений слизистой обо-
лочки желудка и двенадцатиперстной кишки / В.Б. Гриневич, Е.И. Ткаченко,
Ю.П. Успенский // Клин. мед. - 1996. - №1. – С. 75-77.
55.
Гук Е.В. Эффективность применения париета в лечении язвенной бо-
лезни / Е.В. Гук // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11.
- №5. – С. 83-86.
56.
Дауни У. Лечение НПВП – индуцированных язв желудочно – кишеч-
ного тракта / У. Дауни // Рос. ревматология. – 1998. - №4. – С. 5-8.
57.
Динамика резистентности штаммов Helicobacter pylori к антибиотикам
у городского населения в России в 1996-1998 гг. / Л.В. Кудрявцева, В.А. Исаков,
П.Л, Щербаков и др. // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / Под.
ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. – М.: Триада – Х, 1999. – С. 191-196.
58.
Дроздова М.С. Тревожно – депрессивные состояния при язвенной бо-
лезни / М.С. Дроздова, А.П. Фѐдоров // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. –
2003.- №2-3. – С. 53.
335
59.
Желудочно – кишечный синдром при остром инфаркте миокарда /
Р.А. Гуревич, Р.Н. Гильфанов, А.А. Крылов, Я.С. Циммерман // Клин. мед. – 1987.
- №2. – С. 27-32.
60.
Жуйкова С.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Со-
общение 2: Роль ишемии в нарушении гомеостаза слизистой оболочки желудка /
С.Е. Жуйкова, Г.Е. Самонина // Успехи физиол. наук. – 2002. – Т. 33. - №1. – С.
77-86.
61.
Жуховицкий В.Г. Helicobacter pylori и хеликобактериоз / В.Г. Жухо-
вицкий // Междунар. мед. обзоры. – 1993. – Т. 1. - №5. – С. 371-377.
62.
Замотаев Ю.Н. Опыт применения программы медицинской и психоло-
гической поддержки больных, перенесших кардиохирургические операции / Ю.Н.
Замотаев // Тер. архив. – 2000. - №1. – С. 25-28.
63.
Звенигородская Л.А. Особенности язвенной болезни у пожилых лиц с
сопутствующей ишемической болезнью сердца / Л.А. Звенигородская, И.Г. Горуновская // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2002. - №3. – С. 16-21.
64.
Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохране-
ния в 1999 г.: Статистические материалы МЗ РФ. – М., 2000.
65.
Зиннатуллин М.Р. Сахарный диабет и язвенная болезнь / М.Р. Зинна-
туллин, Я.С. Циммерман, В.В. Трусов // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5.
– С. 17-24.
66.
Значение тромбинемии у пациентов с аортальным стенозом / Н. С.
Гончарова, О.М. Моисеева, Г.М. Алешина, Е. В. Шляхто // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 17. - №5. – С. 575-579.
67.
Иванюк М.Н. Клинико – иммунологическая характеристика хрониче-
ского дуоденита с эрозированием слизистой оболочки: Автореф. дис. … канд.
мед. наук / М.Н. Иванюк. – Новосибирск, 1987. – 11 с.
68.
Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения желудочно
– кишечного тракта: факторы риска, лечение, профилактика / В.Т. Ивашкин, А.А.
Шептулин, М.Л. Макарьянц // Клин. мед. – 2001. - №3. – С. 4-7.
336
69.
Ивашкин В.Т. Основные положения II Маастрихтского соглашения:
какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужны в России? / В.Т. Ивашкин, В.А. Исаков // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. - №3. – С. 77-84.
70.
Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии /
В.Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т.Л. Лапина. – М.: Триада-Х, 1999. – 255 с.
71.
Изменение глюкокортикоидсвязывающей функции транскортина при
острых гастродуоденальных кровотечениях / П.П. Голиков, Г.В. Пахомова, Л.Ф.
Тверитнева, Н.Ю. Николаева // Вопр. мед. химии. – 1995. - №4. – С. 48-50.
72.
Изменение органного кровотока желудка и двенадцатиперстной киш-
ки при лечении липидного дистресс – синдрома / А.В. Каралакин, М.Р. Кузнецов,
Л.Э. Думпе и др. // Грудная и сердечно – сосудистая хирургия. – 2000. - №5. – С.
53-57.
73.
Ильченко А.А. рН – метрия в оценке ингибиторов протонной помпы /
А.А. Ильченко, Э.Я. Селезнѐва, С.Ю. Сильвестрова // Рос. журн. гастроэнтеол.,
гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №3. – С. 78-83.
74.
Ильченко А.А. Клиническая эффективность лосека МАПС и лосека
при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.А. Ильченко, Э.Я. Селезнѐва, Т.В. Дудик // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. №4. – С. 29-32.
75.
Исаков В.А. Фармакогеномика и антихеликобактерная терапия / В.А.
Исаков // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 61-68.
76.
Исаков В.А. Антихеликобактерная терапия на основе эзомепразола:
мета - анализ / В.А. Исаков // Клин. фармакол. и терапия. – 2002. – Т. 11. - №4. –
С. 1-8.
77.
Исаков В.А. Молекулярно – генетические основы патогенности Heli-
cobacter pylori / В.А. Исаков // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. –
2002. – Т. 12. - №6. – С. 82-86.
337
78.
Исаков В.А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori:
достижения и нерешѐнные проблемы / В.А. Исаков // Клин. фармакол. и терапия.
– 1997. – Т. 6. - №1. – С. 12-17.
79.
Калинин А.В. Язвенная болезнь: патогенез, диагностика, современные
принципы лечения и профилактики: Методические рекомендации / А.В. Калинин,
А.Л. Раков. – М, 1999. – 84 с.
80.
Караськов А.М. Биохимическая адаптация организма после кардио-
хирургических вмешательств / А.М. Караськов, В.В. Ломиворотов. – Новосибирск: Издательство РАН, филиал «Гео»., 2004. – 287 с.
81.
Кислотопродукция желудка и методы ее определения. Учебное посо-
бие / Т.К. Дубинская, А.В. Волова, А.А. Разживина, Е.И. Никишина. – М.: РМАПО. – 2004. – 28 с.
82.
Классен М. Лечение кровотечений из верхнего отдела пищеваритель-
ного тракта / М. Классен, Дж. Филлип, Г. Смит-Лэин // Гастроэнтерология / Под
ред. Дж. Х. Барона, Ф.Г. Муди. – М.: Медицина, 1985. – Т. 1. – С. 112-141.
83.
Клеточно – опосредованный иммунный ответ на Helicobacter pylori /
В.Д. Прокопенко, В.Н. Нелюбин, В.П. Мудров и др. // Рос. журн. гастроэнтеол.,
гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. - №5. – С. 25-30.
84.
Клиническая эффективность комбинированного антихеликобактерно-
го лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Н.В. Кирика,
Н.И. Бодруг, С.И. Буторов и др. // Клин. мед. – 2003. - №1. – С. 37-39.
85.
Клиническая эффективность комплексной терапии хронических эро-
зий желудка с использованием синтетического аналога простагландина Е1 мизопростола (сайтотека) / И.В. Маев, С.Т. Иванов, Ю.В. Нефедова и др. // Клин. фармакол. и терапия. – 1998. - №4. – С. 45-48.
86.
Козлов И.А. Психоэмоциональное состояние и качество послеопера-
ционного периода при различном темпе активации кардиохирургических больных
/ И.А. Козлов, А.Ж. Хотеев, Т.А. Виткалова // Грудная и сердечно – сосудистая
хирургия. – 2002. - №6. – С. 22-26.
338
87.
Колесникова И.Ю. Суточное мониторирование внутрижелудочной
кислотности в оценке антисекреторной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / И.Ю. Колесникова, С.Г. Беляева, Д.С. Бордин // Клин. мед. – 2002. №2. – С. 54-56.
88.
Колесникова И.Ю. Качество жизни, психологический статус и осо-
бенности течения заболевания у больных при язвенной болезни / И.Ю. Колесникова // Клин. мед. – 2001. - №6. – С. 44-46.
89.
Комаров Ф.И. Язвенная болезнь / Ф.И. Комаров, А.В. Калинин // Ру-
ководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенѐва. – М.:
Медицина, 1995. – Т. 1. - С. 456-534.
90.
Кононов А.В. Язвенная болезнь – утрата нозологической монолитно-
сти / А.В. Кононов // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 69-78.
91.
Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter py-
lori / А.В. Кононов // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / Под.
ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. – М.: Триада – Х, 1999. – С. 29-45.
92.
Константинов Б.А. Отдалѐнные результаты хирургического лечения
больных ишемической болезнью сердца с низкой сократительной функцией левого желудочка / Б.А. Константинов, Ю.В. Белов, И.Н. Каптюхин // Грудная и сердечно – сосудистая хирургия. – 2000. - №5. – С. 8-11.
93.
Конышко Н.А. Helicobacter pylori – ассоциированная патология у
больных различными формами ИБС / Н.А. Конышко, Н.И. Федотова // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 78.
94.
Корнетова Л.С. Процессы цикличности в течении язвенной болезни /
Л.С. Корнетова, Е.Г. Жук, Г.А. Никитин // Клин. мед. – 2002. - №10. – С. 39-43.
95.
Кочегуров В.Н. Особенности изменений качества жизни у больных
язвенной болезнью / В.Н. Кочегуров // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5.
– С. 148.
96.
Кривошеев А.Б. Язвенная болезнь и ишемическая болезнь сердца - ас-
социированные патологические заболевания / А.Б. Кривошеев, А.Д. Куимов, Л.А.
Хван // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 149.
339
97.
Крылов Н.Н. Кровотечения из верхних отделов пищеварительного
тракта: причины, факторы риска, диагностика, лечение / Н.Н. Крылов // Рос.
журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. - №2. – С. 76-87.
98.
Кулиджанов А.Ю. Содержание кальретининиммунореактивных эпи-
телиоцитов желудка у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью /
А.Ю., Кулиджанов, М.А. Осадчук // Клин. мед. – 2002. - №11. – С. 41-43.
99.
Лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori /
П.Я. Григорьев, А.И. Вилков, Э.П. Яковенко и др. // Рус. мед. журнал. – 1998. №1. – С. 23-27.
100. Логинов А.С. Хроническая абдоминальная ишемия, клинико - диагностические возможности и тактика лечения / А.С. Логинов, Л.А. Звенигородская,
Н.Г. Самсонова // Тер. архив. – 2000. - №2. – С. 36-40.
101. Логинов А.С. Уреазные тесты быстрого определения хеликобактер
пилори в биоптате слизистой оболочки желудка как один из методов контроля результатов лечения больных язвенной болезнью / А.С. Логинов, Ю.В. Васильев //
Рос. гастроэнтерол. журн. – 1997. - №1. – С. 19-23.
102. Логинов А.С. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты
патогенетической терапии / А.С. Логинов, Л.И. Аруин, А.А. Ильченко. – М.: Медицина, 1995. – 230с.
103. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса /
О.Д. Лопина // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. №2. – С. 38-44.
104. Маев И.В. Новые подходы к диагностике и лечению хронических эрозий желудка / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, М.Г. Гаджиева // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №1. – С. 43-49.
105. Мак – Карти П. Ведение кардиохирургических больных / П. Мак Карти, Д. Косогуров // Кардиология в таблицах и схемах / Под ред. М. Фрида, С.
Грайнс. – М.: Практика, 1996. – С. 436-452.
106. Маколкин В.И. Приобретѐнные пороки сердца / В.И. Маколкин. – М.:
Медицина, 1986. – 256 с.
340
107. Малов Ю.С. Дефицит бикарбонатов и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки / Ю.С. Малов, А.Н. Куликов // Тер. архив. – 1998. - №2. – С. 2832.
108. Малышев И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б,
Манухина // Биохимия. – 1998. – Т. 63. - №7. – С. 992-1006.
109. Меерсон Ф.З. Стресс – лимитирующие системы организма и их роль в
предупреждении ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон // Бюл. Всесоюзн. Кардиол. Науч. Центра АМН СССР. – 1985. - №1. – С. 34-43.
110. Международная классификация болезней, Х пересмотр. - 1995.
111. Мелатонин: язвенная болезнь и сезоны / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт,
Н.К. Малиновская и др. // Клин. мед. – 2003. - №9. – С. 17-21.
112. Менделевич В.Д. Клиническая и медицинская психология / В.Д. Менделевич. - М: МЕДпресс, 1999. – 514 с.
113. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов
пищеварительного тракта / С.И. Рапопорт, А.А. Лакшин, Б.В. Ракитин, М.М. Трифонов // Под ред. Ф.И. Комарова – М.:Медпрактика. – 2005. – 208 с.
114. Мизиев И.А. Этиология, патогенез, классификация, лечение, профилактика острых эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис.
… доктора мед. наук / И.А. Мизиев. – Краснодар, 1999. – 34 с.
115. Микрофлора гастродуоденальной зоны и морфологическая характеристика фаз рецидива язвенной болезни / С.Н. Базлов, В.В. Чернин, В.М. Червинец,
Е.Н. Егорова // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №4. – С. 32-35.
116. Микроциркуляторные нарушения при хронических эрозиях желудка /
И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый, М.Г. Гаджиева // Клин. мед. – 2003. №6. – С. 37-42.
117. Миллер Д.А. Сравнительные аспекты состояния системного гемостаза
у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью / Д.А. Миллер, Л.А. Фомина, И.Л. Некрасова // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 157-158.
118. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клиниколабораторной диагностики / А.П. Момот – СпБ: ФормаТ, 2006. – 208 с.
341
119. Мокроусов В.М. К проблеме острых язв при инфаркте миокарда /
В.М. Мокроусов // Клин. мед. – 1998. - №10. – С. 37-39.
120. Морозов И.А. Бациллярно – кокковая трансформация Helicobacter pylori в желудке и еѐ роль при Нр – ассоциированных заболеваниях / И.А. Морозов
// Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 109.
121. Морозов И.А. Проблемы морфологической диагностики инфекции
Helicobacter pylori в желудке / И.А. Морозов // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / Под. ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. – М.: Триада
– Х, 1999. – С. 117-121.
122. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Под
ред. Л.И. Аруина, Л.Л. Капуллер, В.А. Исакова. - М.: Триада – Х, 1998. – 498 с.
123. Москалѐв А.В. Механизмы формирования хронических эрозий желудка. Подходы к прогнозированию и лечению: Автореф. … дис. канд. мед. наук /
А.В. Москалѐв. – СПб, 1999. – 22 с.
124. Насонов Е.Л. Поражения желудка, связанные с приѐмом нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратаев // Клин.
мед. – 2000. - №3. – С.4-10; №4. – С. 4-9.
125. Национальные клинические рекомендации / Под ред. Р.Г. Оганова. –
М.: Силицея - Полиграф, 2011. – 568 с.
126. Недоступ А.В. Как лечить аритмии. Нарушения ритма и проводимости в клинической практике / А.В. Недоступ, О.В. Благова. – М.: МЕДпрессинформ, 2011. – 368 с.
127. Неинвазивные методы диагностики инфекции, вызванной Helicobacter
pylori / Е.А. Корниенко, В.Е. Милейко, В.А. Самокин // Рос. журн. гастроэнтеол.,
гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9. - №2. – С. 48-52.
128. Николаева О.В. / Вегетативный гомеостаз у детей с хроническими заболеваниями пищеварительной системы / О.В. Николаева, С.А. Салемах Осама,
М.Н. Ермолаев // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 117.
129. Новые методы лечения и профилактики стресс – язв желудка и двенадцатиперстной кишки после операций на органах брюшной полости / А.А. Куры-
342
гин, О.Н. Скрябин, И.С. Соипов и др. // Острые хирургические заболевания органов брюшной полости. - М., 1992. - С.46-52.
130. О роли дыхательного уреазного «хелик – теста» в диагностике хеликобактериоза желудка / Л.А. Кованова, Н.А. Бредихина, З.К. Бушуева и др. //
Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 146-147.
131. Оганезова И.А. Психосоматические соотношения и вегетативная регуляция функций при язвенной болезни у жителей Европейского Севера / И.А.
Оганезова, Е.В. Казакевич, С.В. Белобородова // Клин. мед. – 2003. - №11. – С. 3335.
132. Опарин А.Г. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.Г. Опарин, А.А. Опарин // Клин. мед. –
2002. - №1. – С. 53-54.
133. Опыт лечения язвенных гастродуоденальных кровтечений у больных
пожилого возраста / Я.Ч. Уракова, Т.В. Хоробрых, О.Э. Луцевич и др. // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 175.
134. Орзиев З.М. Значение уровня инфицирования слизистой оболочки
желудка Helicobacter pylori в оптимизации суточной дозы антигеликобактерных
средств / З.М. Орзиев, Ф.Э, Нурбаев, Г.Ш. Рахимова // Клин. мед. – 2003. - №10. –
С. 34-36.
135. Особенности течения язвенной болезни у больных с артериальной гипертонией / Л.А. Звенигородская, И.А. Комисаренко, Ю.В. Васильев и др. // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С. 62.
136. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori /
В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, Г.Ж. Шабанова, Н.Н. Щербина // Тер. архив. –
2002. - №2. – С. 24-27.
137. Особенности язвенной болезни у лиц с сопутствующей ишемической
болезнью сердца / А.С. Логинов, Л.А. Звенигородская, В.Б. Потапова и др. // Тер.
архив. – 1998. - №2. – С. 9-13.
138. Островский И.М. Роль хеликобактериоза в поражении желудка и двенадцатиперстной кишки / И.М. Островский // Тер. архив. – 1998. - №2. – С. 73-76.
343
139. Оценка и прогноз состояния больных в послеоперационном периоде /
А.П. Еськов, Р.И. Каюмов, А.Е. Соколов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2003. - №4. – С. 76-79.
140. Павлов О.Н. Влияние степени обсеменения Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка на метаболизм нейтрофилов при остром коронарном синдроме и сахарном диабете 2 типа / О.Н. Павлов, А.Е. Кратнов // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 161-162.
141. Панцырев Ю.М. Хирургическое лечение язвенной болезни, осложнѐнной кровотечением и перфорацией / Ю.М. Панцырев, А.И. Михалѐв, Е.Д. Фѐдоров // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №1. – С.
50-57.
142. Пасечников В.Д. Профилактика рака желудка на основе эрадикационной терапии предопухолевых заболеваний / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М.
Котелевец // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №4.
– С. 11-20.
143. Пасечников В.Д. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков //
Клин. мед. – 2000. - №11. – С. 9-13.
144. Пахарес – Гарсия Х. Геликобактерный гастрит с диспепсией или без
диспепсии: морфологическая или клиническая единица / Х. Пахарес – Гарсия //
Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. - №6. – С. 76-81.
145. Пахарес – Гарсия Х. Уреазный дыхательный тест с мочевиной, меченой ¹³С: испанский опыт / Х. Пахарес – Гарсия // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9. - №2. – С. 48-52.
146. Перцов С.С. Мелатонин и язвообразование в желудке крыс при остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов, А.С. Сосновский, Г.В. Пирогова //
Бюл. эксп. биол. и мед. – 1998. - №1. – С. 12-15.
147. Плюснин С.В. Роль инфекции H.pylori как фактора риска развития
эрозивно – язвенных поражений гастродуоденальной зоны у пациентов различных
возрастных групп на фоне приѐма малых доз аспирина / С.В. Плюснин, А.Н. Боб-
344
ров, Н.П. Климов // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003.- №2-3. – С.
134.
148. Подвигина Т.Т. Зависимость процесса заживления эрозий слизистой
оболочки желудка, вызванных индометацином от содержания глюкокортикоидов
в крови у крыс / Т.Т. Подвигина, А.И. Богданов, Л.П. Филаретова // Патол. физиол. и эксп. тер. – 2002. - №2. – С. 29-32.
149. Подгорбунских Е.И. Фромилид – обязательный компонент терапии
первой линии кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter
pylori / Е.И. Подгорбунских, И.В. Маев, В.А. Исаков // Рос. журн. гастроэнтеол.,
гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. - №5. – С. 87-92.
150. Полимеразная цепная реакция в оценке эффективности лечения инфекции Helicobacter pylori / А.А. Кишкун, В.М. Садоков, С.Л. Арсенин и др. //
Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. - №5. – С. 31-36.
151. Потапова В.Б. Эндотелий сосудов в слизистой оболочке желудка в области длительно не заживающих язв / Потапова В.Б., Ульянова В.В. // Рос. гастроэнтрол. журн. – 2000. - №4. – С. 141-142.
152. Преображенский В.Н. Факторы риска рецидивирующего течения у
больных хроническими эрозиями желудка / В.Н. Преображенский, В.П. Борисов //
Мателиалы научно – практической конф. «Актуальные вопросы совершенствования специализированной медицинской помощи в многопрофильном авиационном
госпитале». – М., 1994. – С. 67-68.
153. Прийта О. Б.Послеоперационные острые эрозии и язвы / О.Б. Прийта
// Вестн. Хир. – 1992. - №1-3. – С. 247-251.
154. Принципы лечения гастродуоденальных кровотечений у больных после операций на сердце и сосудах / М.Б. Ярустовский, Е.А. Шипова, Р.Г. Григорьянц и др. // Грудная и сердечно – сосудистая хирургия. – 2001. - №6. – 51-59.
155. Прогнозирование заживления язв желудка / Г.Н. Соколова, В.Б. Потапова, Б.Д. Комаров и др. // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 173.
345
156. Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в различные стадии течения заболевания / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, Н.К. Малиновская и др. // Клин. мед. – 1998. - №3. – С. 15-18.
157. Пролиферация эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori / Р.А. Абдулхаков, А.П. Киясов, И.Г. Салихов и др. // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 8-11.
158. Прохорова Л.В. Дуоденогастральный рефлюкс как фактор малигнизации слизистой оболочки желудка / Л.В. Прохорова // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 1995. – Т. 5. - №3. - Прил. 1. – С. 195.
159. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно - кишечного тракта и лечение / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, О.Ю. Бондаренко и др. //
Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. - №6. – С. 38-43.
160. Психосоматические аспекты заболеваний желудочно – кишечного
тракта / И.В. Маев, Л.М. Барденштейн, О.М. Антоненко, Р.Г. Каплан // Клин. мед.
– 2002. - №11. – С. 8-13.
161. Психофизиологические аспекты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц молодого возраста / Э.И. Белобородова, Н.А. Корнетов, Л.А. Орлова, А.Г. Солодовник // Клин. мед. – 2002. - №7. – С. 36-38.
162. Пшѐнникова М.Г. Врождѐнная эффективность стресс – лимитирующих систем как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М.Г. Пшѐнникова // Успехи физиол. наук. – 2003. – Т. 34. - №3. – С. 55-67.
163. Пшѐнникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль
в патологии / М.Г. Пшѐнникова // Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции) / Под ред. Б.Б. Мороза. – М.: Медицина, 2001. – С. 220-353.
164. Пшѐнникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль
в патологии / М.Г. Пшѐнникова // Пат. физиол и эксп. тер. – 2001. - №1. – С. 26-31.
165. Пшѐнникова М.Г. Феномен стресса / М.Г. Пшѐнникова //. Пат. физиол
и эксп. тер. – 2000. - №5. – С. 24-30.
346
166. Райхлин Н.Т. Апоптоз – основные механизмы развития и роль в онкологической практике / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. – Казань, 2000. – С. 250-266.
167. Результаты лечения больных с язвенными желудочно – кишечными
кровотечениями в условиях специализированного городского центра / А.А. Курыгин, В.Г. Вербицкий, Г.И. Синенченко, М.Г. Зайцев // Гастроэнтерология Санкт –
Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 91.
168. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни: Методическое пособие для врачей / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Е.К. Баранская и др. –
М., 2000. – 30 с.
169. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по
профилактике и лечению поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приѐмом нестероидных противовоспалительных средств. – М., 1999. – С. 1-7.
170. Ройтберг Г.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны /
Г.Е. Ройтберг, Т.Е. Полунина // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2002. - №3. – С. 915.
171. Роль внутрисемейного инфицирования в развитии H.pylori - ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков,
М.Н. Злыднева, В.В. Зоркин // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. –
2001. – Т. 11. - №1. – С. 26-29.
172. Роль стресса в этиопатогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной
кишки у больных молодого возраста / Л.Б. Лазебник, В.Г. Арбузова, Г.Н. Соколова и др. // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2002. - №5. – С. 30-33.
173. Рухляда Н.В. Морфологическая диагностика H.pylori у больных с различными видами течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Н.В.
Рухляда, В.Е. Назаров, Е.А. Попов // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. –
2003. - №2-3. – С. 143.
347
174. Садчиков Д.В. Острые эрозии и язвы ЖКТ у больных в критическом
состоянии / Д.В. Садчиков, А.Ю. Богородский // Вестник интенсивной терапии. –
1999. - №4. – С. 32-35.
175. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. – М.: Медгиз,
1960. – 254с.
176. Сенько В.П. Диагностика и лечение профузных кровотечений из острых язв и эрозий / В.П. Сенько, В.Л. Полуэктов, Ю.А. Худобин // Вестник хир. им
И.И. Грекова. – 1988. - №3. – С. 76.
177. Сергеев С.А. Патогенетические особенности рецидива язвенной болезни у лиц пожилого возраста / С.А. Сергеев, Н.И. Павлова // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №4. – С. 31.
178. Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ
/ В.А. Симон // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. №6. – С. 25-30.
179. Смирнова Л.Е. К проблеме коморбидности язвенно – эрозивных поражений гастродуоденальной зоны и артериальной гипертонии / Л.Е. Смирнова //
Клин. мед. – 2003. - №3. – С. 9-15.
180. Смирнова Л.Е. Влияние артериальной гипертензии на течение язвенной болезни / Л.Е. Смирнова // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 172.
181. Соловьѐв Г.М. Кровопотеря в кардиохирургии / Г.М. Соловьѐв, М.В.
Супрунов // Кардиология. – 1999. - №11. – С. 11-14.
182. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение):
Методические рекомендации № 37 Департамента здравоохранения города Москвы. — М.: ЦНИИГ, 2010. — 12 с.
183. Старостин Б.Д. Оценка эффективности ингибиторов протонной помпы / Б.Д. Старостин // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т.
13. - №4. – С. 21-27.
348
184. Старостин Б.Д. Влияние инфицированности слизистой желудка Нр на
показатели витамина В12, ферритина и железа сыворотки крови / Б.Д. Старостин
// Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 159.
185. Стресслимитирующий эффект зантака при язвенных гастродуоденальных кровотечениях / А.С. Ермолов, Г.В. Пахомова, Л.Ф. Тверитнева, П.П.
Голиков // Вопр. мед. химии. – 1995. - №5. – С. 56-59.
186. Схемы тройной терапии язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки на основе препарата де – нол (результаты мультицентрового исследования) / Р.А. Абдулхаков, В.Б. Гриневич, И.О. Иваников // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2000. – Т. 10. - №2. – С. 26-30.
187. Тактика лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей при эрозивно – язвенных дуоденитах / Ю.А. Бельков, Э.В. Шинкевич, А.Г.
Макеев и др. // Хирургия. – 2004. - №3. – С. 38-41.
188. Тромбозы и антитроботическая терапия при аритмиях / Д.А. Затейщиков, И.В. Зотова, Е.Н. Данковцева. – М.: Практика, 2011. – 296 с.
189. Турскова И.И. Гастроинтестинальная моторика и связь еѐ с некоторыми показателями вегетативного баланса при язвенноѐ болезни / И.И. Турскова
// Клин. мед. – 2002. - №8. – С. 38-42.
190. Тютюнов Н.Н. Рабепразол (париет) и эзомепразол (нексиум): сравнительная оценка клинической эффективности / Н.Н. Тютюнов // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. - №2. – С. 45-50.
191. Ультраструктурные изменения главных клеток дна желудка при развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных Helicobacter pylori / Э.А. Бардахчьян, Н.В. Камнева, А.А. Панов и др. // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 13.
192. Ультраструктурные изменения клеток в антральном отделе слизистой
оболочки желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при
лечении мелатонином / С.И. Рапопорт, Н.Т. Райхлин, Н.К. Малиновская, А.А.
Лапшин // Тер. архив. – 2003. - №2. – С. 10-14.
349
193. Ультраструктурные изменения париетальных клеток фундального отдела желудка при развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, вызванных Helicobacter pylori / Э.А. Бардахчьян, Н.В. Камнева, А.А. Панов и др. // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 14.
194. Фармакотерапия язвенной болезни, не ассоциированной с Helicobacter
pylori / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, Г.Ж. Шабанова и соавт. // Клин. мед. –
2002. - №10. – С. 44-46.
195. Фармакоэкономический анализ эрадикационной терапии на основе
эзомепразола при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.В. Ткачѐв,
Н.И. Радченко, Н.А. Тимченко и др. // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. –
2003. - №2-3. – С. 170.
196. Фармакоэпидемиология язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori / И.К. Предвечная, М.А. Ливзан, С.В. Скальский, А.В. Кононов //
Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 160-163.
197. Фельдман М. Консервативное лечение язвенной болезни / М. Фельдман, Л.Р. Шиллер // Гастроэнтерология / Под ред. Дж. Х. Барона, Ф.Г. Муди. – М.:
Медицина, 1985. – Т. 1. – С. 189-233.
198. Филаретова Л.П. Противоязвенный эффект кортикостероидов и кровоток в слизистой оболочке желудка / Л.П. Филаретова, Ю.И. Левкович // Физиол.
журн. им. И.М. Сеченова. – 1996. – Т. 82. - №2. – С. 61-70.
199. Фирсова Л.Д. Особенности психической сферы больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на разных стадиях заболевания / Л.Д. Фирсова
// Тер. архив. – 2003. - №2. – С. 21-23.
200. Характеристика митотической активности эпителия слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при язвенно – воспалительных заболеваниях /
С.Г. Щербак, А.В. Першин, А.Е. Терешин и др. // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 201.
201. Характеристика различных вариантов комплексного лечения язвенной
болезни / М.А. Бутов, А.П. Алебастров, П.С. Кузнецов, Е.Ю. Карпова // Эксп. и
клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 31-34.
350
202. Харченко В.П. Эндоскопический радиоволновой гемостаз в комплексном лечении гастродуоденальных язв, осложнѐнных кровотечением // В.П.
Харченко, Ю.В. Синѐв, Г.К. Наседкин. – Хирургия. - 2003. - №10. – С. 33-34.
203. Хомерики Н.М. Влияние различных антисекреторных препаратов на
чувствительность уреазного теста для выявления H.pylori / Н.М. Хомерики, С.Г.
Хомерики // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 182.
204. Хомерики С.Г. Механизмы реализации повреждающего воздействия
патогенных факторов Helicobacter pylori в желудке и двенадцатиперстной кишке /
С.Г. Хомерики // Гастроэнтерология Санкт – Петербурга. – 2003. - №2-3. – С. 183.
205. Хронотерапевтические подходы в лечении язвенной болезни желудка
и двенадцатиперстной кишки / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Д.Т. Дичева, Е.Г. Лебедева // Клин. Мед. – 2002. - №3. – С. 46-49.
206. Цеханович В.Н. Хирургическое лечение осложнѐнных форм пороков
сердца: Дис. … доктора мед. наук / В.Н. Цеханович. – Омск, 1999. – 262 с.
207. Циммерман Я.С. Хронические гастродуоденальные эрозии: клинико –
патогенетическая характеристика, классификация, дифференцированное лечение /
Я.С. Циммерман, В.Е. Ведерников // Клин. мед. – 2001. - №6. – С. 30-36.
208. Циммерман Я.С. Функциональное состояние желудка при остром инфаркте миокарда / Я.С. Циммерман, Р.Н. Гильфанов // Врач. дело. – 1987. - №1. –
С. 31-35.
209. Цуканов В.В. Факторы риска и профилактика язвенной болезни / В.В.
Цуканов, О.В. Штыгашева // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004. - №1А. – С. 176179.
210. Частота и характер патологии слизистой оболочки верхних отделов
желудочно – кишечного тракта у больных с приобретѐнными заболеваниями
сердца и сосудов на дооперационном этапе / М.Б. Ярустовский, С.С. Волкова,
Е.А. Шипова и др. // Грудная и сердечно – сосудистая хирургия. – 2001. - №5. –
42-47.
211. Чего мы достигаем, назначая ингибиторы протонной помпы, и следует
ли нам опасаться широкого применения данных препаратов в клинической прак-
351
тике? (материалы круглого стола) // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12. - №6. – С. 4-11.
212. Чернин В.В. Клинико – морфологические особенности гастродуоденальных эрозий и язв при нестабильном течении ишемической болезни сердца и
роль нарушений микроциркуляции, гемостаза, функций желудка в их развитии /
В.В. Чернин, Д.В. Баженов, В.А. Осадчий // Тер. архив. – 2003. - №2. – С. 14-18.
213. Чернин В.В. Морфологические и патогенетические особенности рецидива язвенной болезни у больных инфарктом миокарда пожилого возраста /
В.В. Чернин, В.А. Осадчий // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2003. - №5. – С. 182.
214. Чернов В.Н. Прогнозирование и профилактика возникновения острых
язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки у хирургических больных /
В.Н. Чернов, И.А. Мизиев, Б.М. Белик // Вестник хир. им. И.И. Грекова. – 1999. –
Т. 158. - №6. – С. 12-15.
215. Чуков С.З. Особенности иммунологического ответа у Helicobacter pylori – инфицированных больных хроническим гастритом / С.З. Чуков, В.Д. Пасечников // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11. - №6. – С.
48-53.
216. Шабанова Г.Ж. Клинико – морфологические и психосоматические
особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, не ассоциированной с
пилорическим хеликобактериозом, у лиц молодого возраста: Автореф. дис. …
канд. мед. наук / Г.Ж. Шабанова. – СПб, 2001. – 22с.
217. Шаробаро В.И. Взаимосвязь клинических особенностей заболевания,
личностных изменений и активности антиоксидантной системы у больных язвенной болезнью / В.И. Шаробаро // Клин. мед. – 2002. - №9. – С. 35-37.
218. Шептулин А.А. Язвенная болезнь – расширять ли показания к хирургическому лечению? / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2003. – Т. 13. - №5. – С. 4-6.
219. Щербаков П.Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori // Рос.
журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9. - №2. – С. 8-11.
352
220. Эндоскопическая диагностика и остановка острых гастродуоденальных кровотечениѐ и прогнозирование их рецидива / Е.Д. Фѐдоров, А.И. Михалѐв,
С.Ю. Орлов и др. // Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т.
12. - №1. – С. 9-18.
221. Эседов Э.М. Характеристика перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности слизистой оболочки у больных язвенной болезнью / Э.М.
Эседов, С.Н. Мамаев // Тер. архив. – 1998. - №2. – С. 32-35.
222. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП - индуцированных гастропатиях / А.Е. Каратаев, Ю.В. Муравьѐв, С.Г. Раденска – Лоповок,
В.А. Насонова // Клин. мед. – 2003. - №8. – С. 37-41.
223. Юнкеров В.И. Математико- статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев // СПб.: ВМедА, ЭЛБИ,
2002. – 266 с.
224. Язвенная болезнь / О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, Г.А. Елизаветина,
Л.В. Масловский. – М.: Medi Net International Ltd., 1995. – 152 с.
225. Язвенная болезнь / Под. ред. Ю.Ю. Елисеева. – М.: Крон – Пресс,
2000. – 304 с.
226. Ямалов Р.А. Профилактика и лечение острых эрозий и язв пищеварительного тракта у послеоперационных больных: Автореф. дис. … канд. мед. наук /
Р.А. Ямалов. – Уфа, 1998. – 26 с.
227. A comparison of gastric and rectal CO2 in cardiac surgery patients / E.M.
Fisher, M.E. Kerr, L.A. Hoffman et al. // Biol. Res. Nurs. – 2005. – Vol. 6. - №4. – P.
268-280.
228. A comparison of short- and long – term outcomes after off – pump and on
– pump coronary artery bypass graft surgery with sternotomy / M.J. Racz, E.L. Hannan,
O.W. Isom et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. - №4. – P. 557-564.
229. A new surgical approach for treating dilated cardiomyopathy with mitral
regurgitation / E. Buffolo, I.A. Paula, H. Palma, J.N. Branco // Arq. Bras. Cardiol. –
2000. – Vol. 72. - №2. – P. 129-140.
353
230. A novel antioxidant and antiapoptotic role of omeprazole to block gastric
ulcer through scavenging of hydroxyl radical / K. Biswas, U. Bandyopadhyay, I. Chattopadhyay et al. // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278. - №13. – P. 10993-11001.
231. A possible defensive mechanism in the basal region of gastric mucosa and
the healing of erosions / M. Yoshida, G. Wakabayashi, H. Ishikawa et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. – 2003. – Vol. 39. - №3-4. – P. 301-312.
232. A protease inhibitor attenuates gastric erosion and microcirculatory disturbance in the early period after thermal injury in rats / M. Yoshida, G. Wakabayashi, H.
Ishikawa et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1998. – Vol. 13. - №1. – P. 104 – 108.
233. A study of the pathogenesis of Helicobacter pylori–negative chronic duodenal ulceration / K.E.L. McColl, A.M. el-Nujumi, R.S. Chittajallu et al. // Gut. – 1993.
– Vol. 34. – P. 762–768.
234. Abdominal complications after cardiac surgery / S. Mierdl, D. Meininger,
S.Dogan et al. // Ann. Acad. Med. Singapore. – 2001. – Vol. 3. - №3. – P. 245-249.
235. Abdominal complications after heart surgery interventions / O. Simic, S.
Strathausen, S. Geidel et al. // Zentralbl. Chir. – 1997. – Vol. 122. - №10. – P. 893-897.
236. Abdominal complications associated with cardiac surgery. Review of a
contemporary surgical experience and of a series done without extracorporeal circulation / B. Poirier, R. Baillot, R. Bauset et al. // Can. J. Surg. – 2003. – Vol. 46. - №3. –
P.176-182.
237. Abdominal complications following heart surgery using the heart – lung
machine / R. Widera, K.F. Lindenau, J. Prehl, M. Grossmann // Zentralbl. Chir. – 1990.
– Vol. 115. - №14. – P. 885-891.
238. Abdominal complications of heart surgery / J.P. Chigot, M. Bitker, R.
Chalgadian et al. // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1981. – Vol. 74. – №6. – P. 665-673.
239. Accuracy and Cut-Off Values of Pepsinogens I, II and Gastrin 17 for Diagnosis of Gastric Fundic Atrophy: Influence of Gastritis / D. Nasrollahzadeh, K. Aghcheli, M. Sotoudeh et al. // PLoS one. – 2011. – Vol. 6. - №10. – e26957.
354
240. Acid resistance of Helicobacter pylori depends on the UreI membrane protein and an inner membrane proton barrier / M. Rectorschek, A. Buhmann, D. Week et
al. // Mol. Microbiol. – 2000. – Vol. 36. – P. 141-152.
241. Acute and chronic stress in duodenal ulcer disease / K. Ellard, J. Beaurepaire, M. Jones et al. // Gastroenterology. - 1990. – Vol. 99. – P. 1628–1632.
242. Adachi H. Extracorporeal circulation and cardiopulmonary bypass / H.
Adachi, N. Momose // Kyobu Geka. – 2009. – Vol. 62. - 8 Suppl. – P.666-671.
243. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection
improves outcome in high – risk bleeding ulcers / X. Calvet, M. Vergara, E. Brullet et
al. // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. - №2. – P. 441-450.
244. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter
pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome / R.M.Jr. Peek, S.A. Thompson, J P. Donahue et al. // Proc. Ass. Amer. Physic. – 1998. – Vol. 110. – P. 531-544.
245. Adverse events in coronary artery bypass graft (CABG) trials: a systematic
review and analysis / L. Nalysnyk, K. Fahrbach, M.W. Reynolds et al. // Heart. – 2003.
– Vol. 89. - №7. – P. 767-772.
246. Akimoto M. Endotelin levels under water – immersion stress in rats / M.
Akimoto // Nippon. Shokakibyo Gakkai. Zassi. – 1992. – Vol. 89. - №9. – P. 19821989.
247. Altered states: involvement of phosphorylated CagA in the induction of
host cellular growth changes by Helicobacter pylori / E. Segal, J. Cha, J. Lo et al. //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96. – P. 14559-14564.
248. An observational study of upper gastrointestinal bleeding in intensive care
unit: Is Helicobacter pylori the culprit? / E. Maury, J. Tankovic, A. Ebel et al. // Crit.
Care Med. – 2005. – Vol. 33. - №7. – P. 1513-1518.
249. An uncultured gastric spiral organism is a newly identified Helicobacter in
humans / J.V. Solnick, J. O’Rourke, A. Lee et al. // J. Infect. Dis. – 1993. – Vol. 168. –
P. 379-385.
250. Andersen L. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori / L. Andersen, A. Norgaard, M. Bennedsen // Helicobacter pylori: революция в га-
355
строэнтерологии / Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. – М.: Триада-Х, 1999. – 255 с.
251. Anticoagulant therapy after prosthetic valve replacement – optimal PT-INR
in Japanese patients / T. Mori, M. Asano, H. Ohtake et al. // Ann. Thorac. Cardiovasc.
Surg. – 2002. – Vol. 8. - №2. – P. 83-87.
252. Apoptosis in gastric epithelial cells is induced by Helicobacter pylori and
accompanied by increased expression of BAK / G. Chen, E.M. Sordillo, W.G. Ramey et
al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1997. – Vol. 239. – P. 626-632.
253. Are prosthetic heart valve fibrin strands negligible? The associations and
significance / M. Kiavar, A. Sadeghpour, H. Bakhshandeh et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2009. – Vol. 22. - №8. – P.890-894.
254. Arterial embolization can often substitute surgery in bleeding ulcer. When
endoscopic hemostasis is not successful an alternative emergency treatment is needed /
M. Ljungdahl, L.G. Eriksson, R. Nyman, S. Gustavsson // Lakartidningen. – 2004. –
Vol. 101. - №9. – P. 768-772.
255. Arteriosclerosis and gastroduodenal ulcer / K. Yakabi, H. Kamiichi, S. Ohno, T. Nakamura // Nippon. Rinsho. – 2004. – Vol. 62. - №3. – P. 525-531.
256. Aspirine use and all - case mortality among patients being evaluated for
known or suspected coronary artery disease: A propensity analysis / P.A. Gum, M.
Thamilarasan, J. Watanabe et al. // J. A. M. A. – 2001. – Vol. 286. - №10. – P. 11871194.
257. Atherton J.C. The urea breath test for Helicobacter pylori / J.C. Atherton,
R.C. Spiller // Gut. – 1994. – Vol. 35. – P. 723-725.
258. Atuma C. Extracts of Helicobacter pylori reduce gastric mucosal blood
flow through a VacA and CagA-independent pathway in rats / C. Atuma, L. Engstrand,
L. Holm // Scand. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 38. - № 12.- P. 1256-1261.
259. Bacteremia and skin / bone infection in two patients with X – linked
agammaglobulinemia caused by an unusual organism related to Flexispira / Helicobacter species / B. Cuccherini, K. Chua, V. Gill et al. // Clin. Immunol. – 2000. – Vol. 97. –
P. 121-129.
356
260. Barletta J.F. Stress ulcer prophylaxis in trauma patients / J.F. Barletta, B.L.
Erstad, J.B. Fortune // Crit. Care. – 2002. – Vol. 6. - №6. – P. 526-530.
261. Bastin A.J. Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory failure in adults: NICE guidance / A.J. Bastin, R. Firmin // Heart. - 2011. – Vol.
97. - №20. – P.:1701-1703.
262. Black H.E. The effects of steroids upon the gastrointestinal tract / H.E.
Black // Toxicol. Pathol. – 1988. – Vol. 16. - №2.- P. 213-222.
263. Blaser M.J. Helicobacter pylori persistence: biology and disease / M.J.
Blaser, J.C. Atherton // J. Clin. Invest. – 2004. – Vol. 113. – P. 321-333.
264. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta – analysis of randomised controlled trials /
A. Messori, S. Trippoli, M. Vaiani et al. // B.M.J. – 2000. – Vol. 321. - №7269. –
P.1103-1106.
265. Bleeding duodenal ulcer: comparison between Helicobacter pylori positive
and Helicobacter pylori negative bleeders / A.B. Adamopoulos, S.P. Efstathiou, D.I.
Tsioulos, et al. // Dig. Liver Dis. – 2004. – Vol. 36. - №1. – P. 13-20.
266. Bosentan antagonizes the effects of endothelin-1 on rat gastric blood flow
and mucosal integrity / S. Lazaratos, A. Nakahara, K. Goto, H. Fukutomi // Life Sci. –
1995. - Vol. 56. - №9. –P. L195-L200.
267. Bradley C. Stress ulcer prevention – the controversy continues / C. Bradley
// Intensive Crit. Care Nurs. – 2001. – Vol. 17. - №1. – P. 58-60.
268. Brooks P. Use and benefits of nonsteroidal anti – inflammatory drugs / P.
Brooks // Am. J. Med. - 1999. – Vol. 104. - №3A. – P. 9S-13S.
269. Brown E.S. Association of depression with medical illness: does cortisole
play a role? / E.S. Brown, F.P. Varghese, B.S. McEven // Biol. Psychiatry. – 2004. –
Vol. 55. - №1. – P. 1-9.
270. Brunner G. Intravenous therapy with high doses of ranitidine and omeprazole in critically ill patients with bleeding peptic ulceration of the upper intestinal tract:
an open randomized controlled trial / G. Brunner, J. Chang // Digestion. – 1990. – Vol.
45. - №4. – P. 217-225.
357
271. Captopril decreases stress ulceration without affecting gastric perfusion
during canine hemorrhagic shock / J.J. Cullen, K.S. Ephgrave, K.A. Broadhurst, B.
Booth // J. Trauma. – 1994. – Vol. 37. - №1. – P. 91-95.
272. Caras S.D. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori / S.D. Caras, D.A.
Peura // Секреты гастроэнтерологии / Под ред. П.Р. МакНелли. – М.: БИНОМ –
СПб.: Невский диалект, 1999. – С. 119-128.
273. Cardiac tissue engineering: current state and perspectives / L.L. Chiu, R.K.
Iyer, L.A. Reis et al. // Front. Biosci. – 2012. – Vol. 1. - №17. – P. 1533-1550.
274. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and
treatment. An update. / D. Paparella, T. M. Yau, E. Young // Eur. J. Cardiothorac. Surg.
– 2002. - Vol. 21. - №2. – P. 232-244.
275. Cardiopulmonary bypass techniques and clinical outcomes in Beijing Fuwai Hospital: a brief clinical review / S. Wang, S. Lv, Y. Guan et al. // ASAIO J. 2011. – Vol. 57. - №5. – P. 414-42.
276. Cardiovascular surgery and organ damage: time to reconsider the role of
hemolysis / I.C. Vermeulen Windsant, S.J. Hanssen, W.A. Buurman, M.J. Jacobs // J.
Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2011. – Vol. 142. -№1. P.1-11.
277. Chan F.K. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti – inflammatory drus:
A three – way debate / F.K. Chan, C.J. Hawkey, A.I. Lanas // Am. J. Med. – 2001. –
Vol. 110(1A). - №8. – P. 27-29.
278. Changing perspective on gastrointestinal complications in patients undergoing cardiac surgery / G. Johnston, K. Vitikainen, R. Knight et al. // Am. J. Surg. –
1992. – Vol. 163. - №5. – P. 525-529.
279. Chaussade S. Role of Helicobacter pylori in drug – induced gastrointestinal
bleeding / S. Chaussade, V. Abitbol // Presse Med. – 2003. – Vol. 32. - №37. – Pt. 2. –
P. 60S-63S.
280. Changes in aetiology and clinical outcome of acute upper gastrointestinal
bleeding during the last 15 years / K.C. Thomopoulos, K.A. Vagenas, C.E. Vagianos et
al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol. 16. - №2. – P. 177-182.
358
281. Cheng H.C. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer bleeding:
Clinical benefits and limits / H.C. Cheng, B.S. Sheu // World J. Gastrointest. Endosc. –
2011. – Vol. 3. - №3. – P. 49-56.
282. Chiba T. Future for basic and clinical studies on peptic ulcer disease / T.
Chiba // Nippon. Rinsho. – 2004. – Vol. 62. - №3. – P. 429-434.
283. Christensen N.J. Sympathoadrenal activity and psychosocial stress. The
significance of aging, long – term smoking, and stress models / N.J. Christensen, E.W.
Jensen // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 1995. – Vol. 771. – P. 640-647.
284. Chung S.C. Current management of acute gastrointestinal bleeding / S.C.
Chung // Scand. J. Gastroenterol. – 2003. – Suppl. 237. – P. 9-12.
285. Classification and grading of gastritis / M. Dixon, R. Genta, J. Yardley et
al. // Am. J. Surg. Pathol. – 1996. – Vol. 20. – P. 1161-1181.
286. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori / J.C. Atherton, R.M. J. Peek, K.T. Tham //
Gastroenterology. – 1997. – Vol. 112. – P. 92-99.
287. Clinically significant gastroduodenal bleeding in critically ill patients with
and without stress – ulcer prophylaxis / C. Faisy, E. Guerot, J.L. Diehl et al. // Intensive
Care Med. – 2003. – Vol. 29. - №8. – P. 1306-1313.
288. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for
aspirin - induced symptomatic peptic ulcers / erosions with low to moderate bleeding /
re-bleeding risk – a single – blind, randomized controlled study / F.H. Ng, B.C. Wong,
S.Y. Wong et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19. - №3. – P. 359-365.
289. Clustering and redistribution of late endocytic compartments in response to
Helicobacter pylori vacuolating toxin / Y. Li, A. Wandinger-Ness, J.R. Goldenring, T.L.
Cover // Mol. Biol. Cell. – 2004. – Vol. 15. - №4. – P. 1946-1959.
290. Comparative efficacy of cimetidine, famotidine, ranitidine, and Mylanta in
postoperative stress ulcers. Gastric pH control and ulcer prevention in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery / P.H. Lamothe, E. Rao, A.J. Serra et al. //
Gastroenterology. – 1991. – Vol. 100. - №6. – P. 1515-1520.
359
291. Comparison of rabeprasole – based four- and seven – day triple therapy and
omeprazole - based seven – day triple therapy for Helicobacter pylori infection in patients with peptic ulcer / K.C. Yang, G.M. Wang, J.H. Chen, S.C. Lee // J. Formos.
Med. Assoc. – 2003. – Vol. 102. - №12. – P. 857-862.
292. Complications in cardiac transplant patients requiring general surgery / R.
Colon, O.H. Frazier, B.D. Kahan et al. // Surgery. – 1988. – Vol. 103. - №1. – P. 32-38.
293. Continuous monitoring of gastric intraluminal carbon dioxide pressure,
cardiac output, and end-tidal carbon dioxide pressure in the perioperative period in patients receiving cardiovascular surgery using cardiopulmonary bypass / T. Imai, T. Sekiguchi, Y. Nagai et al. // Crit. Care Med. – 2002. - Vol. – 30. - №1. – P. 44-51.
294. Corcoran P.A. Is the host responsible? – the role of the immune system in
Helicobacter pylori infection / P.A. Corcoran, M.F. Byrne // Med. Hypotheses. – 2004.
– Vol. 62. - №1. – P. 95-96.
295. Corticosteroids reduce regenerative repair of epithelium in experimental
gastric ulcers / M. Carpani de Kaski, R. Rentsch, S. Levi, H.J. Hodgson // Gut. – 1995.
– Vol. 37. - №5. – P. 613-616.
296. Cure of Helicobacter pylori infection in atrophic body gastric patients does
not improve mucosal atrophy but reduces hypergastrinemia and its related effect on
body ECL-cell hyperplasia / B. Annibale, M.R. Aprile, G. D’Ambra et al. // Aliment.
Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. - P. 625-634.
297. Der Vecchio B. Antioxidants in treatment and prevention of gastric mucosal damage / B. Der Vecchio, C. Lognerio, M. Romano // Ital. Journ. of Gastr. – 1994. Vol. 27. – №2. - P. 110-115.
298. Detection of Helicobacter pylori in stool specimens by PCR and antigen
enzyme immunoassay / A. Makristathis, E. Pasching, K. Schetze et al.// J. Clin. Microbiol. - 1998. – Vol. 39. - №9. - P. 2772–2774.
299. Diagnostics of Helicobacter pylori infection in patients with peptic ulcer
bleeding / U. Peitz, A. Leodolter, T. Wex et al. // Z. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 42. №2. – P. 141-144.
360
300. Differential effects of acute mental stress on interdigestive secretion of gastric acid, pancreatic enzymes, and gastroduodenal motility / G. Holtmann, M.V. Singer,
R. Kriebel et al. // Dig. Dis. Sci. – 1989. – Vol. 34. – P. 1701–1707.
301. Diversity of Helicobacter pylori genotypes among Estonian and Russian
patients with perforated peptic ulcer, living in Southen Estonia / T. Sillakivi, H. Aro, M.
Ustav et al. // FEMS Microbiol. Lett. – 2001. – Vol. 195. – P. 29-33.
302. Doda M. Dopaminergic inhibition of sympathetic activity in the cat / M.
Doda, L. Gyorgy // Pol. J. Pharmacol. – 1985. - V. 37. - P. 397-401.
303. Doenges J.L. Spirochetes in the gastric glands of Macacus Rhesus and of
man without related disease / J.L. Doenges // Arch. Pathol. – 1939. – Vol. 27. – P. 469477.
304. Does elimination of Helicobacter pylori mean the healing of the duodenal
ulcer? The results of a prospective study in Spain / F. Gomollon, S. Santolaria, J.A. Ducons et al. // Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol. 23. – P. 62-65.
305. Does eradication of Helicobacter pylori impair healing of nonsteroidal antiinflammatory drug associated bleeding peptic ulcers? A prospective randomized study /
F.K. Chan, J.J. Sung, R. Suen et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. –Vol. 12. –P.
1201–1205.
306. Does off – pump CABG reduce gastrointestinal complications? / I. Sanisoglu, M. Guden, Z. Bayramoglu et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 77. - №2. –
P. 619-625.
307. Does physical activity reduce the risk of developing peptic ulcer? / Y.
Cheng, C.A. Macera, D.R. Davis, S.N. Blair // Br. J. Sports Med. – 2000. – Vol. 34. №2. – P. 116-121.
308. Dore M.P. Ulcers and gastritis / M.P. Dore, D.Y. Graham // Endoscopy. –
2004. – Vol. 36. - №1. – P. 42-47.
309. Dose – dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during
Helicobacter pylori eradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6beta-hydroxycortisol / H. Ushiama, H. Echizen, S.
Nachi, A. Ohnishi // Clin. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 72. - №1. – P. 33-43.
361
310. Duodenal ulcer is a multifactorial disorder: the role of pepsinogen I / F.Y.
Chang, K.H. Lai, T.F. Wang et al. // S. Afr. Med. J. – 1993. – Vol. 83. – P. 254–266.
311. Dyspeptic symptoms associated with Helicobacter pylori infection are influenced by strain and host specific factors / G. Treiber, M. Schwabe, S. Ammos et al. //
Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19.- №2. – P. 219-231.
312. Effect of Helicobacter pylori infection on the risk of the upper gastrointestinal bleeding in users of nonsteroidal anti – inflammatory drugs / G.V. Papatheodoridis,
D. Papadelli, E. Cholongitas et al. // Am. J. Med. – 2004. – Vol. 116. - №9. – P. 601605.
313. Effects of combined anticoagulation and low – dose aspirin treatment on
upper gastrointestinal bleeding / Z.M. Younossi, W.B. Strum, R.A. Schatz et al. // Dig.
Dis. Sci. – 1997. – Vol. 42. - №1. – P. 79-82.
314. Effects of multiple-dose esomeprazole and pantoprazole on diazepam
pharmacokinetic profile and pharmacodynamic effects on cognitive and psychomotor
function in healthy volunteers / B. Drewelow, K. Schaffler, P. Reitmeir, T.D. Bethke //
Arzneimittelforschung. – 2010. – Vol. 60. - №8. – P. 483-491.
315. Effects of nitric oxide on gastric ulceration induced by nicotine and cold restraint stress / B.S. Qui, Q.B. Mei, L. Liu, K.M. Tchou – Wong // World. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 10. - №4. – P.594-597.
316. Effects of preoperative aspirin use in off – pump coronary artery bypass
operations / A.K. Srinivasan, A.D. Grayson, D.M. Pullan et al. // Ann. Thorac. Surg. –
2003. – Vol. 76. - №1. – P. 41-45.
317. Efficacy of helicobacter pylori eradication in nonulcer dyspepsia / P. Gonzalez Carro, M.L. Legaz Huidobro, F. Perez Roldan et al. // Med. Clin. (Barc.). – 2004.
– Vol. 122. - №3. – P. 87-91.
318. Empirical Helicobacter pylori «rescue» therapy after failure of two eradication treatments / J.P. Gisbert, J.L. Gisbert, S. Marcos, J.M. Pajares // Dig. Liver Dis. –
2004. – Vol. 36. - №1 – P. 7-12.
362
319. Ender F. Protective effects of the inhibition of the rennin – angiotensin system against gastric mucosal lesions induced by cold – restraint in the rats / F. Ender, T.
Labancz, L. Rosivall // Acta Physiol. Hung. - 1993. – Vol. 81. - №1. – P. 13-18.
320. Endoscopic band ligation for control of acute peptic ulcer bleeding / C.H.
Park, W.S. Lee, Y.E. Joo et al. // Endoscopy. – 2004. – Vol. 36. - №1. – P.79-82.
321. Endotoxin release in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: pathophysiology and possible therapeutic strategies. An update / S. Kats, J.P. Schönberger, R.
Brands et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2011. – Vol. 39. - №4. – P.451-458.
322. Engel G.L. Psychoanalytic theory of somatic disorder / G.L. Engel, A.H.
Schmale // J. Am. Psychoanalyt. Assoc. – 1967. – Vol. 15. – P. 344-365.
323. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the
US: effect of age, race, and socioeconomic status / D.Y. Graham, H.M. Malaty, D.G.
Evans et al. // Gastroenterology. – 1991. – Vol. 100. – P. 1495–1501.
324. Epidermal growth factor and prostaglandin E(2) accelerate mucosal recovery from stress – induced gastric lesions via inhibition of apoptosis / P.C. Konturek, T.
Brzozowski, A. Duda et al. // J. Physiol. Paris. – 2001. – Vol. 95. - № 1-6. – P. 361-367.
325. Eradication of Helicobacter pylori increases gastric acidity in patients with
atrophic gastritis of the corpus – evaluation of 24h pH monitoring / K. Haruma, M. Mihara, E. Okamoto et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13. - P. 155-162.
326. Examining the validity of pressure ulcer risk assessment scales: a replication study / D. Gould, L. Goldstone, D. Kelly, J. Gammon // Int. J. Nurs. Stud. – 2004. –
Vol. 41. - №3. – P. 331-339.
327. Expression of the Helicobacter pylori gene is required of acidic pH activation of cytoplasmatic urease / D.R. Scott, E.A. Marcus, D.L. Weeks et al. // Infect. Immun. – 2000. – Vol. 68. – P. 4517-4521.
328. Farup P.G. Treatment of Helicobacter pylori infection – results and experienced with an Internet – based collaboration trial / P.G. Farup // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 2003. – Vol. 123. - №22. – P. 3214-3217.
363
329. Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the
critically ill patients: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression / M.B.
Fennerty // Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 30. – Suppl. 6. – P. S351-S355.
330. Figura N. New acquisition in Helicobacter pylori characteristics / N. Figura, C. Vindigni, L. Presenti // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1998. – Vol. 30. – Suppl.
3. – P. 254-258.
331. Fischer R. «Gastrospirillum hominis», another gastric spiral bacterium / R.
Fischer // Dig. Dis. Sci. – 1992. - №10. – P. 144-152.
332. Flannery J. Pharmacologic prophylaxis and treatment of stress ulcers in
critically ill patients / J. Flannery, D.A. Tuker // Crit. Care Nurs. Clin. North Am. –
2002. – Vol. 14. - №1. – P. 39-51.
333. Flipo R.M. Physician and patient knowledge of NSAID digestive complication risk / R.M. Flipo, P. Bertin // Presse Med. – 2003. – Vol. 32. - №37. – Pt. 2. – P.
S48-S52.
334. Forman D. Review article: impact of Helicobacter pylori on society role for
a strategy of ‘search and eradicate’ / D. Forman, D.Y. Graham // Aliment. Pharmacol.
Ther. – 2004. – Vol. 19. – Suppl. 1. – P. 17-21.
335. Foxworth J. Stress ulcer prophylaxis in intensive care patients: an evidence
– practice mismatch / J. Foxworth // Crit. Care Nurs. Q. – 2000. – Vol. 22. - №4. – P.
39-46.
336. Fraser J.G. Retrospective on Dr Gibbon and his heart-lung machine / J.G.
Fraser // Ann. Thorac. Surg. – 2003. – Vol. 76. - №6. – S. 2197-2198.
337. Frequency of pathological changes of the upper gastrointestinal tract in patients awaiting heart surgery / M. Konermann, J. Grotz, B. Sorge-Hadicke, B. Sanner //
Klin. Wochenschr. – 1990. – Vol. 68. - № 21. – P. 1059-1065.
338. Functional analysis of the cag pathogenicity island in Helicobacter pylori
isolated from patients with gastritis, peptic ulcer, and gastric cancer / S. Backert, T.
Schwarz, S. Miehlke et al. // Infect. Immun. – 2004. – Vol. 72. - №2. – P. 1043-1056.
364
339. Furazolidone, amoxicillin, bismuth triple therapy for Helicobacter pylori
infection / A.M. Segura, O. Gutierrez, W. Otero et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. –
1997. – Vol. 11. - P. 529-532.
340. Furazolidone – containing short – term triple therapies are effective in the
treatment of Helicobacter pylori infection / W.Z. Liu, S.D. Xiao, Y. Shi // Aliment.
Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13. - P. 317-322.
341. Garcia Gonzalez F. Cost – minimization study of prescription of intravenous proton pump inhibitors: pantoprazole versus omeprazole / F. Garcia Gonzalez, E.
Soler Company, G. Hedo Aparicio // Farm. Hosp. – 2003. – Vol. 27. - №6. – P. 339345.
342. Garsia Rodrigez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications
with different nonsteroidal anti – inflammatory drugs / L.A. Garsia Rodrigez // Am. J.
Med. – 1998. – Vol. 104. - Suppl. 3A. - P. 30S-34S.
343. Gastric adaptation to aspirin and stress enhanced gastric mucosal resistance
against the damage by strong irritants / T. Brzozowski, P.C. Konturek, S.J. Konturek, J.
Stachura // J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 31. - №2. – P. 118-125.
344. Gastric erosion associated with left ventricular assist device: new technology, new complication / E.D. Miller, D.E. Steidley, F.A. Arabia, G.A. Decker // Gastrointest. Endosc. – 2009. – Vol. 70. - №1. – P.:181-183.
345. Gastric histopathology, iron stress and iron deficiency anemia in children
with Helicobacter pylori infection / G. Baysoy, D. Ertem, E. Ademoglu et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2004. – Vol. 38. - №2. – P. 146-151.
346. Gastrointestinal complications after cardiac surgery / C.V. Egleston, A.E.
Wood, T.F. Gorey et al. // Ann. R. Coll. Surg. Engl. – 1993. – Vol. 75. - №1. – P. 52-56.
347. Gastrointestinal complications after cardiac surgery / R.E. Welling, R.
Rath, J.E. Albers, R.S. Glaser // Arch. Surg. – 1986. – Vol. 121. - №10. – P. 1178-1180.
348. Gastrointestinal complications following cardiac surgery / H.L. Lazar, H.
Hudson, J. McCann et al. // Cardiovasc. Surg. – 1995. – Vol. 3. - №3. – P. 341-344.
365
349. Gastrointestinal complications in heart and heart – lung transplant patients /
S.M. Augustine, C.J. Yeo, T.G. Buchman et al. // J. Heart Lung Transplant. – 1991. –
Vol. 10. - №4. – P. 547-555.
350. Gastrointestinal disease following heart transplantation // X.M. Mueller,
H.T. Tevaearai, F. Stumpe et al. // World. J. Surg. – 1999. – Vol. 37. - №7. – P. 655656.
351. General surgical complications can be predicted after cardiopulmonary bypass / W.D. Spotnitz, R.P. Sanders, J.B. Hanks et al. // Ann. Surg. – 1995. – Vol. 221. №5. – P. 489-496.
352. Genotypes of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer bleeding /
C.L. Perng, H.J. Lin, W.C. Lo et al. // World. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 10. - №4.
– P. 602-605.
353. Genta R.M. The Sydney system revised. / R.M. Genta, M.F. Dixon // Am.
J. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 90. – P. 1039-1040.
354. Geus W.P. Are there indications for intravenous acid – inhibition in the
prevention and treatment of upper GI bleeding? / W.P. Geus // Scand. J. Gastroenterol.
– 2000. – Vol. 232. – Suppl. – P. 10-20.
355. Glupczynski Y. Culture of Helicobacter pylori from gastric biopsies and
antimicrobial susceptibility treating / Y. Glupczynski // Helicobacter pylori: Techniques
for clinical diagnosis and basic research // Ed. by A. Lee, E. Medgraud. – London etc.:
Saunders, 1996. – P. 17–29.
356. Goodwin R.D. Generalized anxiety disorder and peptic ulcer disease
among adults in the United States / R.D. Goodwin, M.B. Stein // Psychosom. Med. –
2002. – Vol. 64. - №6. – P. 862-866.
357. Goto H. Helicobacter pylori and gastric diseases / H. Goto. – Nagoya J.
Med. Sci. – 2003. – Vol. 66. - №3-4. – P. 77-85.
358. Graham D.Y. Disease – specific Helicobacter pylori virulence factors: the
unfulfilled promise / D.Y. Graham, Y. Yamaoka // Helicobacter. – 2000. – Vol. 5. –
Suppl. 1. – P. 3S-9S.
366
359. Graham D.Y. Non-steroidal anti – inflammatory drugs, Helicobacter pylori,
and ulcers: where we stand / D.Y. Graham // Am. J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 91. –
P. 2800-2806.
360. Green B.T. Gastrointestinal endoscopic evaluation of premenopausal women with iron deficiency anemia / B.T. Green, D.C. Rockey // J. Clin. Gastroenterol. –
2004. – Vol. 38. - №2. – P. 104-109.
361. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti – inflammatory drugs – associated gastrointestinal injury / M.R. Griffin // Amer. J. Med. – 1998. – Vol. 104. №3A
- P. 23S-29S.
362. Gyires K. Neuropeptides and gastric mucosal homeostasis / K. Gyires //
Curr. Top. Med. Chem. – 2004. – Vol. 4. - №1. – P. 63-73.
363. H. pylori induces apoptosis in gastric mucosa through an upregulation of
Bax expression in humans / P.C. Konturek, P. Pierzchalski, S.J. Konturek et al. // Scand.
J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 34. - № 4. – P. 375-383.
364. H. pylori modulates lymphoepithelial cell interactions, leading to epithelial
cell damage through Fas\Fas ligand – interactions / J. Wang, X. Fan, C. Lindholm et al.
// Infect. Immun. – 2000. – Vol. 68. – №7. – P. 4303-4311.
365. Halm M.A. Acute gastrointestinal complications after cardiac surgery /
M.A. Halm // Am. J. Crit. Care. – 1996. – Vol. 5. - №2. – P. 109-118.
366. Hamajima N. Persistent Helicobacter pylori infection and genetic polymorphism of the host / N. Hamajima // Nagoya J. Med. Sci. – 2003. – Vol. 66. - №3-4. – P.
103-117.
367. Hamlet A. Duodenal Helicobacter pylori infection differs in cagA genotype
between asymptomatic subjects and patients with duodenal ulcers // A. Hamlet, A.C.
Thoreson, O. Nilsson // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 116. – P. 259-268.
368. Han K.S. The effect of an integrated stress management program on the
psychologic and physiologic stress reactions of peptic ulcer in Korea / K.S. Han // Int. J.
Nurs. Stud. – 2002. – Vol. 39. - №5. – P. 539-548.
367
369. Healing of Helicobacter pylori gastric ulcers: only eradications matters / F.
Bermejo, D. Boixeda, C. Martin De Argila et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2003. –
Vol. 95. - №9. – P. 621-628.
370. Heart transplantation in patients aged 70 years and older: a two-decade experience / D. Daneshvar, L.S. Czer, A. Phan et al. // Transplant. Proc. – 2011. – Vol. 43.
- №10. – P. 3851-3856.
371. Helicobacter pylori: эпидемиология, диагностика, основы эрадикационной терапии: Учебно – методическое пособие / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Г.
Лебедева и др. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. – 60 с.
372. Helicobacter pylori adhesion binding fucosylated histo – blood group antigens revealed by retagging / D. Ilver, A.Arnqvist, J. Ogren et al. // Science. – 1998. –
Vol. 279. – P. 373-377.
373. Helicobacter pylori CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric
epithelial cells / M. Asahi, T. Azuma, S. Ito et al. // J. Exp. Med. – 2000. – Vol. 191. –
P. 593-602.
374. Helicobacter pylori induces apoptosis in gastric epithelial cells through induces apoptosis in gastric epithelial cells through inducible nitric oxide / S. Watanabe,
A. Takagi, Y. Koga et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol. 15. – P. 168-174.
375. Helicobacter pylori infection rates in duodenal ulcer patients in the United
States may be lower than previously estimated / A.A. Ciociola, D.J. McSorley, K. Turner et al. // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 1834–1840.
376. Helicobacter pylori infections in IgA deficiency: lack of role for secretory
immune system / A.K. Bogstedt, S. Nava, T. Wadstrom, L. Hammarstrom // Clin. Exp.
Immunol. – 1996. – Vol. 115. – P. 202-204.
377. Helicobacter pylori is not a risk factor for stress ulcer bleeding in polytraumatized patients / P. Svoboda, I.Kantorova, P. Scheer et al. // Hepatogastroenterology. – 2004. – Vol. 51. - №56. – P. 476-480.
378. Helicobacter pylori – related cytokines influence gastric acid secretion and
gastric mucosal inflammation in gastroduodenal ulcers / A. Imatani, S. Ohara, M. Yonechi et al. // Nippon. Rinsho. – 2004. – Vol. 62. - №3. – P. 442-447.
368
379. Hellstrom P.M. The choice of proton pump inhibitor: does it matter? / P.M.
Hellstrom, S. Vitols // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2004. – Vol. 94. - №3. – P.
106-111.
380. Herman A.G. Clinical use of prostaglandins in perspective / A.G. Herman
// Acta Clin. Belg. – 1983. – Vol. 38. - №2. – P. 75-79.
381. Heterogeneous distribution of gastric mucosal blood flow with restraint
stress in the rat / E.H. Livingston, T.R. Garrick, O.U. Scremin et al. // Dig. Dis. Sci. –
1993. – Vol. 38. – P. 1233–1242.
382. High – dose cimetidine reduces proinflammatory reaction after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / E. Tayama, N. Hayashida, S. Fukunaga et al. //
Ann. Thorac. Surg. – 2001. – Vol. 72. - №6. – P. 1945-1949.
383. High risk factors of upper gastrointestinal bleeding after neurosurgical procedures/ K.Wu.G. Zheng, N.N. Cheng, C.J. Yao et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. –
2005. – Vol. 85. - №48. – P. 3387-3391.
384. Hiramoto J.S. Evidence – based analysis: postoperative gastric bleeding:
etiology and prevention / J.S. Hiramoto, J.P. Terdiman, J.A. Norton // Surg. Oncol. –
2003. – Vol. 12. - №1. – P. 9-19.
385. Holtmann G. Review article: management of peptic ulcer bleeding – the
roles of proton pump inhibitors and Helicobacter pylori eradication / G. Holtmann,
C.W. Howden // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19. – Suppl. 1. – P. 66-70.
386. Holtmann G. Mental stress and gastric acid secretion: do personality traits
influence the response? / G. Holtmann, R. Kriebel, M.V. Singer // Dig. Dis. Sci. – 1990.
– Vol. 35. – P. 998–1007.
387. Howden C.W. Clinical expression of Helicobacter pylori infection / C.W.
Howden // Amer. J. Med. – 1996. – Vol. 100. – P. 27S-34S.
388. In vitro characterization of the molecular – genetic changes in gastric mucosa during the development of acute gastritis and stress ulceration / D. Choo, K. Khwaja, K. Nori et al. // J. Trauma. – 2002. – Vol. 52. - №4. – P. 720-725.
369
389. In vitro sensitivity of human gastric cancer cells (HGC-27) to Helicobacter
pylori cytotoxin / A. Pessina, M. Bayo, C. Croera et al. // Scand. J. Gastroenterol. –
2003. – Vol. 38. - №12. – P. 1228-1234.
390. Incidence and prognosis of abdominal complications after cardiopulmonary
bypass / O. Simic, S. Strathausen, W Hess, J. Ostermeyer // Cardiovasc. Surg. – 1999. –
Vol. 7. - №4. – P. 419-424.
391. Incidence of gastrointestinal complications in cardiopulmonary bypass patients / C. Byhahn, U. Strouhal, S. Martens et al. // World. J. Surg. – 2001. – Vol. 25. №9. – P. 1140-1144.
392. Influence of case scheduling on outcome in cardiac surgery / U. Klima, H.
Garabedian, G. Wimmer-Greinecker et al. // J. Cardiovasc. Surg. (Toronto). – 1997. –
Vol. 38. - № 1. – P. 63-68.
393. Influence of prolonged cardiopulmonary bypass times on splanchnic perfusion and markers of splanchnic organ function / B. Kumle, J. Boldt, S.W. Suttner et al.
// Ann. Thorac. Surg. – 2003. – Vol. 75. - №5. –P. 1558-1564.
394. Influence of stress on the healing and relapse of duodenal ulcers / G. Holtmann, D. Armstrong, E. Pöppel et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 1992. – Vol. 27. – P.
917–923.
395. Interaction between Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory
drugs in peptic ulcer bleeding / C.Y. Wu, S.K. Poon, G.H. Chen et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 34. – P. 234–237.
396. Intraabdominal and intramural hemorrhage due to warfarin therapy / A. Tarim, S. Yildirim, T.Z. Nursal, T. Noyan. – Ulus. Travma Derg. – 2003. – Vol. 9. - №1. –
P. 50-53.
397. Intraabdominal complications after cardiopulmonary bypass / S.K. Ohri,
J.B. Desai, J.A. Gaer et al. // Ann. Thorac. Surg. – 1991. – Vol. 52. - №4. – P. 826-831.
398. Intravenous esomeprazole pharmacodynamics in critically ill patients /
D.C. Metz, G.J. Fulda, K.M. Olsen et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2010. – Vol. 65. №5. – P. 1141-1148.
370
399. Is 1-week treatment for peptic ulcer healing sufficient and safe? / S. Garcia,
J. Fuentes, J.A. Ducons et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2000. – Vol. 92. – P. 5-12.
400. Isolation of a Helicobacter heilmanii – like organism from the human stomach / L. Andersen, A. Nwrgaard, S. Holck et al. // Europ. J. Clin. Microbiol. Infect.
Dis. – 1996. – Vol. 15. – P. 95-96.
401. Jess P. Gastric acid secretion in relation to personality, affect and coping
ability in duodenal ulcer patients: a multivariate analysis. Hvidovre Ulcer Project Group
/ P. Jess // Dan. Med. Bull. – 1994. – Vol. 41. – P. 100–103.
402. Jones N.L. H. pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association
with increased Fas – receptor expression / N.L. Jones, A.S. Day, H.A. Jennings // Infect.
Immun. – 1999. – Vol. 67. - №8. – P. 4237-4242.
403. Jung R. Proton – pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill
patients / R. Jung, R. MacLaren // Ann. Pharmacother. – 2002. – Vol. 36. - №12. – P.
1929-1937.
404. Kaise M. Catecholamins concentration in biopsied gastroduodenal tissue
speciments of patients with duodenal ulcer / M. Kaise, H. Echiren, N. Umeda // Dig.
Dis. Sci. - 1993. - Vol. 38. – № 10. - P. 3152.
405. Karanci A.N. Predictors of pre- and postoperative anxiety in emergency
surgery patients / A.N. Karanci, G. Dirik // J. Psychosom. Res. – 2003. – Vol. 54. - № 4.
– P. 363 – 369.
406. Kauffman G.L. Stress, the brain, and the gastric mucosa / G.L. Kauffman //
Am. J. Surg. – 1997. – Vol. 174. – P. 271–275.
407. Kawai K. Erosion of gastric mucosa (pathogenesis, incidence and erosive
gastritis) / K. Kawai, K. Shimamoto, F. Visaki // Endoscopy. – 1970. – Vol. 2. - № 7. –
P. 377-378.
408. Keating G.M. Intravenous esomeprazole: a pharmacoeconomic profile of
its use in the prevention of recurrent peptic ulcer bleeding / G.M. Keating // Pharmacoeconomics. – 2011. – Vol. 29. - №6. – P. 535-543.
409. Klamut M.J. Stress ulser / M.J. Klamut, A. Keshavarzian // J. Assoc. Acad.
Minor. Phys. – 1992. – Vol. 3. - № 3. – P. 89-94.
371
410. L – sulpiride, at antidepressant dosage, prevents conditioned – fear stress –
induced gastric lesions in rats / A. Benelli, A. De Pol, R. Poggioli et al. // Pharmacol.
Res. – 2000. – Vol. 42. - №2. – P. 157-160.
411. Laine L. Subepithelian hemorrhages and erosions of human stomach / L.
Laine, W. Weinstein // Dig. Dis. Sci. – 1988. - Vol. 33. - № 4. – P. 490-503.
412. Lam S.K. Aetiological factors of peptic ulcer: perspectives of epidemiological observations this century / S.K. Lam // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1994. – Vol. 9. –
Suppl. 1. – P. S93–S98.
413. Lamarque D. Risk factors for upper digestive tract toxicity with NSAIDs
(excluding Helicobacter pylori) / D. Lamarque, S. Chaussade // Presse Med. – 2003. –
Vol. 32. - № 37. – Pt. 2. – S. 56-59.
414. Laterre P.F. Intravenous omeprazole in critically ill patients: a randomized,
crossover study comparing 40 with 80 mg plus 8 mg/hour on intragastric pH / P.F. Laterre, Y. Horsmans // Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 29. - №10. – P. 1931-1935.
415. Leivonen M. Gastric changes in coronary – operated patients with low –
dose aspirin / M. Leivonen, P. Sipponen, E. Kivilaakso // Scand. J. Gastroenterol. –
1992. – Vol. 27. - №11. – P. 912-916.
416. Levenstein S. Psychosocial factors in peptic ulcer and inflammatory bowel
disease / S. Levenstein // J. Consult. Clin. Psychol. – 2002. – Vol. 70. - №3. – P. 739750.
417. Levenstein S. The very model of a modern etiology: a biopsychosocial
view of peptic ulcer / S. Levenstein // Psychosom. Med. – 2000. – Vol. 62. – P. 176185.
418. Levenstein S. Peptic ulcer at the end of the 20th century: biological and
psychological risk factors / S. Levenstein // Can. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 13. №9. – P. 753-759.
419. Levenstein S. Psychological predictors of peptic ulcer incidence in the
Alameda County Study / S. Levenstein, G.A. Kaplan, M.W. Smith // J. Clin. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 24. – P. 140–146.
372
420. Li C.Q. Coexpression of interleukin 8 and inducible nitric oxide synthase in
gastric mucosa, infected with CagA+ Helicobacter pylori / C.Q. Li, B. Pignattelli, H.
Ohshima // Dig. Dis. Sci. – 2000. – Vol. 45. – P. 55-62.
421. Liew W.L. Helicobacter pylori and upper gastrointestinal bleed in heart
valve surgery / W.L. Liew, R.K. Walesby // Eur. J. Cardiovasc. Surg. – 1998. – Vol. 13.
– №6. – P. 637-640.
422. Life events stress and psychosocial factors in men with peptic ulcer disease: a multidimensional case-controlled study / M. Feldman, P. Walker, J.L. Green, K.
Weingarden // Gastroenterology. – 1986. – Vol. 91. –P. 1370–1379.
423. Life events stress and psychosocial factors in men with peptic ulcer disease. II. Relationships with serum pepsinogen concentrations and behavioral risk factors
/ P. Walker, J. Luther, I.M. Samloff, M. Feldman // Gastroenterology. – 1988. – Vol. 94.
–P. 323–330.
424. Liu Y. Influence of cardiopulmonary bypass time on gastric intramucosal
Pco2 and pH // Y. Liu, Q. Guo, H. Cai // Hunan. Yi Ke Da Xue Bao. – 1998. – Vol. 23.
- №2. – P. 152-154.
425. Long-term effects of Helicobacter pylori eradication on gastric antral mucosa in duodenal ulcer patients / F. Zeribib, C. Lenk, B. Sawan et al. // Eur. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 12. - P. 719-725.
426. Longer use of COX-2-specific inhibitors compared to nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a longitudinal study of 3639 patients in community
practice / F. Wolfe, K. Michaud, T.A. Burke, S.Z. Zhao // J. Reumatol. – 2004. – Vol.
31. - №2. – P. 355-358.
427. Low seroprevalence of Helicobacter pylori infection in patients with stress
ulcer bleeding – a prospective evaluation of patients on a cardiosurgical intensive care
unit / D. Schilling, G. Haisch, N. Sloot et al. // Intensive Care Med. – 2000. – Vol. 26. №12. – P. 1832-1836.
428. Lowered sympathetic reactivity in patients with non – bleeding duodenal
ulcers / M.N. Hoq, K.K. Deepak, M.P. Sharma, R.L. Bijlani // Indian J. Gastroenterol. –
1999. – Vol. 18. - №3. – P. 112-114.
373
429. Magni G. Personality factors in chronic gastric and duodenal ulcers: A controlled study / G. Magni, F. Dimario, G. Trinciarelli // Gastroenterol. Clin. Biol. – 1998.
– Vol. 12. – P. 926-930.
430. Major abdominal complications following cardiac transplantation. Utah
Transplantation Affiliated Hospitals Cardiac Transplant Program / S.W. Merrell, S.A.
Ames, E.W. Nelson et al. // Arch. Surg. – 1989. – Vol. 124. - №8. – P. 889-894.
431. Malaty H.M. Importance of childhood socioeconomic status on the current
prevalence of Helicobacter pylori infection / H.M. Malaty, D.Y. Graham // Gut. – 1994.
– Vol. 35. – P. 742–745.
432. Malfertheiner P. Current concepts of Helicobacter pylori infection: the
Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O’Morain et al. //
Gut. – 2007. – Vol. 56. - №6. – P. 772-781.
433. Marshall B.J. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with
gastritis / B.J. Marshall, J.R. Warren // Lancet. – 1983. – Vol. 1. - №8390. – P. 12731275.
434. Martinez-Augustin O. Effect of psychogenic stress on gastrointestinal
function / O. Martinez-Augustin, F. Jr. Sanchez de Medina, F. Sanchez de Medina // J.
Physiol. Biochem. – 2000. – Vol. 56. - №3. – P. 259-274.
435. Masuda E. Plasma and gastric mucosal endotelin-1 concentrations in patients with peptic ulcer / E. Masuda, S. Kawano, T. Michida et al. // Dig. Dis. Sci. –
1997. – Vol. 42. - №2. - P. 314-318.
436. McCarthy D.M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: reducing the risks
to the gastrointestinal tract / D.M. McCarthy // Clin. Persp. Gastroenterol. - 1999. –
Vol.2. - №4. – P. 219-226.
437. Megraud F. Является ли проблемой резистентность H.pylori к антибиотикам? / F. Megraud В.Т. // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии /
Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. – М.: Триада-Х, 1999. – С. 181190.
438. Meta – analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory
non – eradication therapy for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer /
374
J.P. Gisbert, S. Khorrami, F. Carballo et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.
19. - №6. – P. 617-629.
439. Metz D.C. Potential uses of intravenous proton pump inhibitors to control
gastric acid secretion / D.C. Metz // Digestion. – 2000. – Vol. 62. - №2-3. – P. 73-81.
440. Microcirculatory dysfunction after cardiac surgery: Interest of NIRS technology with two case reports / J. B. Bouchet, E. Durand, J. Morel et al. // Ann Fr Anesth
Reanim. – 2011. – Vol. 30. - №7-8. – P. 589-593.
441. Modulation of helicobacter pylori – induced interleukin – 8 synthesis in
gastric epithelial cell mediated by cag PAI encode VirD4 homolgue / J. Crabtree, D.
Kersulyte, S.D. Lee et al. // J. Clin. Pathol. – 1999. – Vol. 52. – P. 653-657.
442. Moser G. Psychosomatics in gastroenterology / G. Moser // Wien. Med.
Wochenschr. – 2000. – Vol. 150. - №10. – P. 209-212.
443. Murison R. Is there a role for psychology in ulcer disease? / R. Murison. Integr. Physiol. Behav. Sci. – 2001. – Vol. 36. - №1. – P. 75-83.
444. Murphy H.M. Plasma corticosterone levels and ulcer formation in rats with
hippocampal lesions / H.M. Murphy, C.H. Wideman, T.S. Brown // Neuroendocrinology. – 1979. – Vol. 28. - №2. – P. 123-130.
445. Mutlu G.M. Prevention and treatment of gastrointestinal complications in
patients on mechanical ventilation / G.M. Mutlu, E.A. Mutlu, P. Factor // Am. J. Respir.
Med. – 2003. – Vol. 2. - №5. – P. 395-411.
446. Mysorekar V.V. Mast cells in Helicobacter pylori associated antral gastritis
/ V.V. Mysorekar, C.P. Dandekar, B.S. Prakash // Indian J. Pathol. Microbiol. – 2003. –
Vol. 46. - №4. – P. 605-609.
447. Naito Y. Molecular and cellular mechanisms involved in Helicobacter pylori – induced inflammation and oxidative stress / Y. Naito, T. Yoshikawa // Free Radic.
Biol. Med. – 2002. – Vol. 33. - №3. – P. 323-336.
448. Nakamura T. Proton pump inhibitors: Tenatoprazole (TU-199) / T. Nakamura // Nippon. Rinsho. – 2002. – Vol. 60. – Suppl. 2. – P. 650-654.
375
449. Nishida T. Are COX-2 inhibitors truly able to prevent NSAIDs – associated ulcer? / T. Nishida, M. Tsujii, S. Tsuji // Nippon. Rinsho. – 2004. – Vol. 32. №3. – P. 561-565.
450. Nonsteroidal anti – inflammatory drugs as an important risk factor of acute
bleeding from gastric peptic lesions / L.J. Hadnadjev, M. Zivanovic, D. Damjanov et al.
// Digestion. - 1998. – Vol. 59. – Suppl. 3. - P. 215.
451. NSAID ulcer (H. pylori, treatment, prevention) / S. Ohta, S. Arai, Y. Imai,
H. Banba // Nippon. Rinsho. – 2004. – Vol. 62. - №3. – P. 505-511.
452. Off – pump coronary artery bypass surgery does not reduce gastrointestinal
complications / G.S. Musleh, N.C. Patel., A.D. Grayson et al. // Eur. J. Cardiothorac.
Surg. – 2003. – Vol. 23. - №2. – P. 170-174.
453. Ono S. The pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome
and compensatory anti-inflammatory response syndrome following surgical stress / S.
Ono, T. Ichikura, H. Mochizuki // Nippon. Geka Gakkai Zasshi. – 2003. – Vol. 104. №7. – P. 499-505.
454. Overmier J.B. Anxiety and helplessness in the face of stress predisposes,
precipitates, and sustains gastric ulceration / J.B. Overmier, R. Murison // Behav. Brain
Res. – 2000. – Vol. 100. - №1-2. – P. 161-174.
455. Oxidative stress – related proteome changes in Helicobacter pylori – infected human gastric mucosa / H.Y. Back, J.W. Lim, H. Kim et al. // Biochem. J. –
2004. – Vol. 379. – Pt. 2. – P. 291-299.
456. Pai R. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin (VacA) alters cytoskeleton
– associated proteins and interferes with reepithelization of wounded gastric epithelial
monolayers / R. Pai, E. Sasaki, A.S. Tarnawski // Cell. Biol. Int. – 2000. – Vol. 24. – P.
291-301.
457. Panzner R. Upper gastrointestinal tract hemorrhages following heart surgery / R. Panzner, B. Panzner, W. Nowak // Z. Gesamte Inn. Med. – 1979. – Vol. 34. №17. – P. 230-231.
376
458. Patterns of biologic and psychologic risk factors for duodenal ulcer / S. Levenstein, C. Prantera, V. Varvo et al. // J. Clin. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 21. – P.
110–117.
459. Peek R.M.Jr. Pathophysiology of Helicobacter pylori – induced gastritis
and peptic ulcer disease / R.M.Jr. Peek, M.J. Blaser // Am. J. Med. – 1997. – Vol. 102. –
P.200–207.
460. Pepsinogen and gastrin in the noninvasive diagnosis of gastric atrophy. A
case-control study in Peruvian population / A. Colarossi, R. Inga, R. Prochazka et al. //
Rev. Gastroenterol. Peru. – 2011. – Vol. 31. - №2. – P. 110-115.
461. Peptic ulcers after the Hanshin-Awaji earthquake: increased incidence of
bleeding gastric ulcers / N. Aoyama, Y. Kinoshita, S. Fujimoto et al. // Am. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 93. – P. 311–316.
462. Peptic ulcer disease and the risk of bladder cancer in a prospective study of
male health professionals / D.S. Michaud, P.A. Mysliwiec, W. Aldoori et al. // Cancer
Epidemiol. Biomarkers. Prev. – 2004. – Vol. 13. - №2. – P. 250-254.
463. Peptic ulcer is prevalent among shift workers / K. Segawa, S. Nakazawa,
Y. Tsukamoto et al. // Dig. Dis. Sci. – 1987. – Vol. 32. – P. 449–453.
464. Peptic ulcer recurrence after successful eradication of helicobacter pylori –
clinical characteristics and management / T. Watanabe, K. Higuchi, K. Tominaga et al.
// Nippon. Rinsho. – 2004. – Vol. 62. - №3. – P. 495-498.
465. Peters M.N. Stressful life events, acid hypersecretion, and ulcer disease /
M.N. Peters, C.T. Richardson // Gastroenterology. – 1983. – Vol. 84. – P. 114–119.
466. Peura D.A. Helicobacter pylori and ulcerogenesis / D.A. Peura // Am. J.
Med. – 1996. – Vol. 100. – №5A. - P. 19-25.
467. Peura D.A. Stress-related mucosal damage. An overview / D.A. Peura //
Am. J. Med. – 1987. – Vol. 83. - №6A. – P. 3-7.
468. Pihan G. Vascular injury in acute gastric mucosal damage. Mediatory role
of leukotriens / G. Pihan, C. Rogers // Dig. Dis. Sci. – 1988. – Vol. 33. - №5. – P. 625632.
377
469. Pisegna J.R. Switching between intravenous and oral pantoprazole / J.R.
Pisegna // J. Clin. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 32. - №1. – P. 27-32.
470. Potent antibacterial activity of Y-754, a novel benzimidazole compound
with selective action against Helicobacter pylori / E. Iwao, K. Yamamoto, Y. Yokoyama et al. // J. Infect. Chemother. – 2004. – Vol. 10. - №2. – P. 90-96.
471. Prevalence of Helicobacter pylori infection in stress – induced gastric mucosal injury /P.H. Van der Voort, R.W. van der Hulst, D.F. Zandstra et al. // Intensive
Care Med. – 2001. – Vol. 27. - №1. – P. 68-73.
472. Prevention of gastroduodenal complications in coronary surgery.
Usefulness of preoperative fiberoscopy / J. Martin, N. Cano, J. Di Costanzo et al. //
Nouv. Presse Med. – 1982. – Vol. 11. - №39. – P. 2895-2897.
473. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti – inflammatory drug – therapy – a Nordic
multicentre study / P. Ekström, L. Carling, S. Wetterhus et al. // Scand. J. Gastroenterol.
– 1996. – Vol. 31. - P. 753-758.
474. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for NSAID users / D.
Cullen, K.D. Bardhan, M. Eisner et al. // Gastroenterology. – 1996. – V. 110. – A86.
475. Pulsatile extracorporeal circulation during on-pump cardiac surgery enhances aortic wall shear stress / A. Assmann, A. Cemal Benim, F. Gül et al. // J Biomech. – 2012. – Vol. 45. - №1. – P. 156-163.
476. Quality of life in chronic NSAID users: a comparison of the effect of omeprazole and misoprostol / N. Yeomans, I. Wilson, G. Langstrom et al. // Scand. J.
Rheumatol. – 2001. – Vol. 30. - №6. – P. 328-334.
477. Quan C. Management of peptic ulcer disease not related to Helicobacter
pylori or NSAIDs / C. Quan, N.J. Talley // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. №12. – P. 2950-2961.
478. Rabeneck L. Is Helicobacter pylori a cause of duodenal ulcer? A metodologic critique of current evidence (see comments) / L. Rabeneck, D.E. Ransohoft // Am.
J. Med. – 1991. – Vol. 91. – №6. - P. 566-571.
378
479. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients
on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study / C.J. Hawkey, Z. Tulassay, L. Szczepanski L et al. // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 1016–1021.
480. Randomized trial of eradication of helicobacter pylori before nonsteroidal
anti – inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcer / F.K. Chan, J.J. Sung, S.C.
Chung et al. // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 975-979.
481. Randomized trial of omeprazole and metronidazole with amoxicillin or clarithromicin for Helicobacter pylori eradication in a region of high primary metronidazole resistance: the HERO study / P.H. Katelaris, D. Adamthwaite, P. Midolo et al. //
Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. - P. 751-758.
482. Relations between Helicobacter pylori infection and histologic features of
gastritis in biopsy specimens in gastroduodenal diseases, including evaluation of diagnosis by polymerase chain reaction assay / F. Yamamura, N. Yoshikawa, Y. Akita et al.
// J. Gastroenterol. - 1999. – Vol. 34. - №4. - P. 461–466.
483. Relations between Helicobacter pylori iceA, cagA, and vacA status and
clinical outcome: studies in four different countries / Y. Yamaoka, T. Kodama, O. Gutierrez et al. // J. Clin. Microbiol. - 1999. – Vol. 37. – P. 2274-2279.
484. Relations of vacA genotypes of Helicobacter pylori to cagA status, cytotoxin production, and clinical outcome / Y. Yamaoka, T. Kodama, M. Kita et al. // Helicobacter. – 1998. – Vol. 3. – P. 241-253.
485. Reveille R.M. Гастрит / R.M. Reveille // Секреты гастроэнтерологии /
Под ред. П.Р. МакНелли. – М.: БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 1999. – С. 105113.
486. Robertson M.S. Helicobacter pylori in intensive care: why we should be interested / M.S. Robertson, R.L. Clancy, J.F. Cade // Intensive Care Med. – 2003. – Vol.
29. - №11. – P. 1881-1888.
487. Role of affect and personality in gastric acid secretion and serum gastrin
concentration: comparative studies in normal men and in male duodenal ulcer patients /
M. Feldman, P. Walker, M. Goldschmiedt, D. Cannon // Gastroenterology. – 1992. –
Vol. 102. - P. 175–180.
379
488. Role of apoptosis induced by Helicobacter pylori infection in the development of duodenal ulcer / K. Konda, K. Tanaka, Y. Aiba et al. // Gut. – 1999. – Vol. 44.
– P. 456-462.
489. Role of bicarbonate in blood flow – mediated protection and repair of damaged gastric mucosa in the cat / K. Gutti, H. Sorbye, H. Gislason et al. // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 107. – P. 149-159.
490. Role of gastric microcirculation in the gastroprotection by glucocorticoids
released during water – restraint stress in rats / L. Filaretova, N. Maltcev, A. Bogdanov,
Y. Levkovich // Clin. J. Physiol. – 1999. – Vol. 42. - №3. – P. 142-152.
491. Role of Helicobacter pylori in ulcer healing and recurrence of gastric and
duodenal ulcers in long-term NSAID users: response to omeprazole dual therapy / G.
Bianchi Porro, F. Parente, V. Imbesi et al. // Gut. – 1996. – Vol. 39. –P. 22–26.
492. Rosen H.R. Fulminant peptic ulcer disease in cardiac surgical patients: pathogenesis, prevention, and management / H.R. Rosen, G.J. Vlahakes, D.W. Rattner //
Crit. Care Med. – 1992. – Vol. 20. - №3. – P. 354-359.
493. Saitoh K. Histopathological study of the role of Helicobacter pylori in the
occurrence and development of chronic active gastritis, acute erosive gastritis and gastric ulcer / K. Saitoh, Y. Ohkura // Nippon. Shokakibyo Gakkai Zasshi. – 1998. – V. 95.
- №1. – P. 9-17.
494. Sakorafas G.H. Intra – abdominal complications after cardiac surgery /
G.H. Sakorafas, G.G. Tsiotos // Eur. J. Surg. – 1999. – Vol. 165. - №9. – P. 820-827.
495. Schaefer J. Кровотечения из верхних отделов желудочно – кишечного
тракта / J. Schaefer // Секреты гастроэнтерологии / Под ред. П.Р. МакНелли. – М.:
БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 1999. – С. 507-517.
496. Schlosser V. Non – cardiac complications after open heart surgery / V.
Schlosser, G. Fraedrich // Langenbecks. Arch. Chir. Suppl. Kongressbd.- 1992. – P.
502-506.
497. Schupp K.N. A cost – effectiveness analysis of stress ulcer prophylaxis /
K.N. Schupp, L.M. Schrand, A.H. Mutnick // Ann. Pharmacother. – 2003. – Vol. 37. №5. – P.631-635.
380
498. Schutze K. Effect of omeprazole and amoxicillin plus metronidazole on the
eradication of Helicobacter pylori and the healing of duodenal ulcer: comparison with a
historical control / K. Schutze, E. Hentschel, A.M. Hirschl // Hepatogastroenterology. –
1999. – Vol. 46. - P. 2358-2362.
499. Seasonal melatonin production in duodenal ulcer patients / S.I. Rapoport,
F.I. Komarov, A.M. Nosovskii et al. // Chronobiol. Intern. – 1997. – Vol. 14. – Suppl. 1.
– P. 139.
500. Self - perceived stress and the risk of peptic ulcer disease: a longitudinal
study of US adults / R.F. Anda, D.F. Williamson, L.G. Escobedo, P.L. Remington, et al.
// Arch. Intern. Med. – 1992. – Vol. 152. – P. 829–833.
501. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in heart transplant recipients / J.S. Dummer, G.I. Perez – Perez, M.K. Breining et al. // Clin. Infect. Dis. –
1995. – Vol. 21. - №5. – P. 1303-1305.
502. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis:
an observational case-control study / P. Sipponen, P. Ranta, I. Kaariainen et al. // Scand.
J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37. - P. 785-791.
503. Severe digestive complications after heart surgery using extracorporeal circulation / A. Aouifi, V. Piriou, O. Bastien et al. // Can. J. Anaesth. – 1999. – Vol. 42. №2. – P. 114-121.
504. Severity of upper gastrointestinal hemorrhages (UGH) due to salicylate and
NSAIDs / C. Adelopoulos, N. Mavroidis, N. Falireas, A. Constantinidis // Digestion. –
1999. - Vol. 2. - №4. - P. 219-226.
505. Shimada Т. Chemokine expression in Helicobacter pylori-infected gastric
mucosa / T. Shimada, A. Terano // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 33. - P. 613-617.
506. Should patients requiring chronic NSAID – therapy by screening for
H.pylori? / A.M. Fendrick, R.R. Bandekar, M.E. Chernew et al. // Digestion. – 1998. –
Vol. 59. – Suppl. 3. – P. 210.
507. Sibilia J. Digestive and hemorrhage complications of low – dose aspirin / J.
Sibilia, P. Ravaud, G. Marck // Presse Med. – 2003. – Vol. 32. - №37. - Pt. 2. – S. 1728.
381
508. Sibilia J. Risk factors for gastrointestinal bleeding associated with low –
dose aspirin / J. Sibilia, P. Ravaud, G. Marck // Presse Med. – 2003. – Vol. 32. - №37. Pt. 2. – S. 9-16.
509. Silverstein F.E. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs. The development of misoprostol – from hypotesis to clinical practice / F.E. Silverstein // Dig.
Dis. Sci. - 1998. – Vol. 43. – P. 447-458.
510. Sivri B. Trends in peptic ulcer pharmacotherapy / B. Sivri // Fundam. Clin.
Pharmacol. – 2004. – Vol. 18. - №1. – P. 23-31.
511. Skandalakis L.J. The vagus nerve and its vagaries / L.J. Skandalakis, P.E.
Donahue, J.E. Skandalakis // Surg. Clin. North Am. – 1993. – Vol. 73. - №4. – P. 769784.
512. Skok P. Argon plasma coagulation versus injection sclerotherapy in peptic
ulcer hemorrhage – a prospective, controlled study P. Skok, I. Krizman, M. Skok // Hepatogastroenterology. – 2004. – Vol. 51. - №55. – P. 165-170.
513. Skrypnyk I.M. Biochemical mechanism of ulcer development under stressful conditions / I.M. Skrypnyk // Ukr. Biokhim. Zh. – 2001. – Vol. 73. - №1. – P. 110114.
514. Society stress and peptic ulcer perforation / S.K. Lam, W.M. Hui, L.P.
Shiu, M.M. Ng // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1995. – Vol. 10. – P. 570–576.
515. Soll A.N. Peptic ulcer and its complications / A.N. Soll // Gastrointestinal
and liver diseases. – Philadelphia – London – Toronto – Montreal – Sydney – Tokyo 1998. – Vol. 1. – P. 620-678.
516. Song I.H. Adrenaline stimulation and acid production in isolated pig and
lueman parietal cells / I.H. Song, S. March, O. Wyren // J. Pharm. – 1978. - №35. – Vol.
30. – P. 364-365.
517. Sonnenberg A. Factors which influence the incidence and course of peptic
ulcer / A. Sonnenberg // Scand. J. Gastroenterol. – 1988. – Suppl. 155. – P. 119–140.
518. Sosnovsky A.S. Antioxidants and stress / A.S. Sosnovsky, T.S. Balashova,
A.A. Kubatiev // Neurosciences. – 1993. - Vol. 19. - P. 141-149.
382
519. Spiess B.D. Critical oxygen delivery: the crux of bypass with a special look
at the microcirculation / B.D. Spiess // J. Extra Corpor. Technol. – 2011. - Vol. 43. №1. - P10-16.
520. Spiral organism in the gastric antrum / J.C. Dent, C.A.M. McNulty, J.C.
Uff et al. // Lancetii. – 1987. – P. 96.
521. Spiro H.M. Peptic ulcer is not a disease - only a sign / H.M. Spiro // J. Clin.
Gastroenterol. – 1987. – Vol. 9. – P. 623–624.
522. Spirt M.J. Stress – related mucosal disease: risk factors and prophylactic
therapy / M.J. Spirt // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26. - №2. – P. 197-213.
523. Statistical evaluation of the role of Helicobacter pylori in stress gastritis:
applications of splines and bootstrapping to the logistic model / K.A. Riester, P. Peduzzi, T.R. Holford et al. // J. Clin. Epidemiol. – 1997. – Vol. 50. – P. 1273–1279.
524. Stein D. Exploring the link between gastrointestinal complications and over
– the counter analgesics: current issues and considerations / D. Stein // Am. J. Ther. 2000. – №7. - P. 91-98.
525. Stein D. Tyrosine phosphorylation of the Helicobacter pylori CagA antigen
after cag – driven host cell translocation / D. Stein, R. Rappuoli, A. Covacci // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 1263-1268.
526. Steinberg K.P. Stress – related mucosal damage in the critically ill patients:
risk factors and strategies to prevent stress – related bleeding in the intensive care unit /
K.P. Steinberg // Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 30. – Suppl. 6. – S. 362-364.
527. Stolte M. Chronic erosions of the antral mucosa: a sequela of Нelicobacter
pylori – induced gastritis / M. Stolte, S. Edit // Z. Gastroenterol. – 1992. – Vol. 30. – P.
846 – 850.
528. Stratakis C.A. Neuroendocrinolgy and pathophysiology of stress system /
C.A. Stratakis, G.P. Chrousos // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. – V. 771. - P. 1-18.
529. Stress, but not helicobacter pylori, is associated with peptic ulcer disease in
a Thai population / W. Wachirawat, S. Hanucharurnkul, P. Suriyawongpaisal et al. // J.
Med. Assoc. Thai. – 2003. – Vol. 86. - №7. – P. 672-685.
383
530. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients / D.J. Cook, B.K. Reeve,
G.N. Gugatti, D.K. Heyland // J. A. M. A. – 1996. – Vol. 254. - №4. – P. 308-314.
531. Stress ulcer prophylaxis in patients on ventilator / V. Darlong, T.S. Jayalakhsmi, H.L. Kaul, R. Tandon // Trop. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 24. - №3. – P.
124-128.
532. Strohmeyer G. Extra – cardiac risk factors in heart surgery evaluated by the
gastroenterologist / G. Strohmeyer, C.M. Niederau // Z. Kardiol. – 1990. – Vol. 79. –
Suppl. 4. – P. 39-45.
533. Sung J.J. The role of acid suppression in the management and prevention of
gastrointestinal hemorrhage associated with gastroduodenal ulcers / J.J. Sung // Gastroenterol. Clin. North. Am. – 2003. – Vol. 32. – Suppl. 3. – S 11-23.
534. Supression of Helicobacter pylori infection during intensive care stay: related to stress ulcer bleeding incidence? / P.H. Van der Voort, R.W. van der Hulst, D.F.
Zandstra et al. // J. Crit. Care. – 2001. – Vol. 16. - №4. – P. 182-187.
535. Survey of stress ulcer prophylaxis / B.L. Erstad, J.F. Barletta, J. Jacobi et
al. // Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 3. - №6. – P. 145-149.
536. Szabo J. Apoptosis in the gastric mucosa: molecular mechanisms, basic and
clinical implication / J. Szabo, A.S. Tarnawsky // J. Phisiol. Pharmacol. – 2000. – Vol.
51. - №1. – P. 3-15.
537. The diversity of vacA and cagA genes of Helicobacter pylori in East Asia /
W. Zhou, S. Yamazaki, A. Yamakawa et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. –
2004. – Vol. 40. - №1. – P. 81-87.
538. The economic benefit of practice guidelines for stress ulcer prophylaxis /
G.Mostafa, R.F. Sing, B.D. Matthews et al. // Am. Surg. – 2002. – Vol. 68. - №1. –
P.146-150.
539. The effect of acute emotional stress on gastric acid secretion in normal subjects and duodenal ulcer patients / W.H. Bresnick, C. Rask-Madsen, D.L. Hogan et al. //
J. Clin. Gastroenterol. – 1993. –Vol. 17. – P. 117–122.
384
540. The effect of cimetidine and ranitidine on cognitive function in postoperative cardiac surgical patients / K.Y. Kim, J.R. McCartney, W. Kaye et al. // Int. J. Psychiatry Med. – 1996. – Vol. 32. - № 6. – P. 295 – 307.
541. The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of
atrophic gastritis with dysplasia / A. Kokkola, P. Sipponen, H. Rautelin et al. // Aliment.
Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 515-520.
542. The importance of biopsychosocial factors in the development of duodenal
ulcer in a cohort of middle-aged men / J.H. Medalie, K.C. Stange, S.J. Zyzanski, U.
Goldbourt // Am. J. Epidemiol. – 1992. - Vol. 136. – P. 1280–1287.
543. The prognostic importance of comorbidity for mortality in patients with
stable coronary artery disease / M. Sachdev, J.L. Sun, A.A. Tsiatis et al. // J. Am. Coll.
Cardiol. – 2004. – Vol. 43. - №4. – P. 576-582.
544. The reasons for gastrointestinal consultation after cardiac surgery / G.V.
Aranha, J. Pickleman, R. Pifarre et al. // Am. Surg. – 1984. – Vol. 50. - №6. – P. 301304.
545. The role of epidermal growth factor formulation on stress ulcer healing of
the gastric mucosa / K.G. Akbulut, B. Gonul., A. Turkyilmaz, N. Celebi // Surg. Today.
– 2002. - Vol.32. - №10. – P.880-883.
546. Totally robotic mitral valve surgery in 60 cases / M. Yang, C.Q. Gao, G.
Wang et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. – 2011. – Vol. 31. - №10. – P. 17211723.
547. Toth E. Chromoendoscopic evaluation of gastric mucosa after partial gastrectomy by use of modified endoscopic Congo red test / E. Toth, K. Sjolund, H. Thorlacius // Word. J. Surg. – 2003. – Vol. 27. - №6. – P. 719-724.
548. Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by
type IV secretion / S. Odenbreit, J. Puls, B. Sedlmaier et al. // Sciense. – 2000. – Vol.
287. – P. 1497-1500.
549. Tryba M. Role of acid suppressants in intensive care medicine / M. Tryba //
Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 15. – №3. – P. 447-461.
385
550. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process
/ T. Arakawa, T. Watanabe, T. Fukuda et al. // Dig. Dis. Sci. – 1998. –Vol. 43. – Suppl.
9. – P. 61S–66S.
551. Upper gastrointestinal bleeding following open heart surgery. Predominant
finding of aggressive duodenal ulcer disease / E. Lebovics, S.S. Lee, B.M. Dworkin et
al. // Dig. Dis. Sci. – 1991. – Vol. 36. - №6. – P. 757-760.
552. Upper gastrointestinal endoscopy after cardiac transplantation / R. Johnson,
A.B. Peitzman, M.W. Webster et al. // Surgery. – 1988. – Vol. 103. - №3. – P. 300-304.
553. Upper gastrointestinal haemorrhage following coronary artery bypass grafting / I.D. Norton, C.S. Pokorny, D.K. Baird, W.S. Selby // Aust. N. Z. J. Med. – 1995. –
Vol. 25. - №4. – P. 297-301.
554. Use of acid – suppressive medications in hospitalized patients / A. Noguerado Asensio, R. Rodriguez Barrientos, P. Zelaya Castro et al. // An. Med. Interna. –
2002. – Vol. 10. - №11. – P. 557-560.
555. Vallabhaiosvula P. Transcatheter aortic valve implantation: complications
and management / P. Vallabhaiosvula, J.E. Bavaria // J. Heart Valve Dis. - 2011. – Vol.
20. - №5. – P. 499-509.
556. Van der Voort P.H. Pathogenesis, risk factors, and incidence of upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery: is specific prophylaxis is routine bypass
procedures needed? / P.H. Van der Voort, D.F. Zandstra // J. Cardiothorac. Vasc.
Anesth. – 2000. – Vol. 14. - №3. – P. 293-299.
557. Vane J.R. Mechanism of action of nonsteroidal anti – inflammatory drugs /
J.R. Vane, R.M. Botting // Am. J. Med. - 1998. – Vol. 104. – №3A. - P. 2S-8S.
558. Various ulcerogenic stimuli are potentiated by glucocorticoid deficiency in
rats / L. Filaretova, T. Bagaeva, T. Podvigina, G. Makara // J. Physiol. Paris. – 2001. –
Vol. 95. - №1-6. – P. 59-65.
559. Wallace R.A. Environmental, medical, behavioural and disability factors
associated with Helicobacter pylori infection in adults with intellectual disability / R.A.
Wallace, P.M. Webb, P.J. Schluter // J. Intellect. Disabil. Res. – 2002. – Vol. 46. – Pt. 1.
– P. 51-60.
386
560. Weiss J.M. Effects of coping behavior in different warning signal conditions on stress pathology in rats / J. M. Weiss // J. Comp. Physiol. Psychol. – 1971. –
Vol. 77. - №1. – P. 1-13.
561. Weisse A.B. Cardiac surgery: a century of progress / A.B. Weisse // Tex.
Heart. Inst. J. – 2011. – Vol. 38. - №5. – P.486-490.
562. Which patients taking non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs
bleed? A case-control study / P. Hochain, I. Berkelmans, P. Czernichow et al. // Eur. J.
Gastroenterol. Hepatol. – 1995. – Vol. 7. – P. 419–426.
563. Whittle B.J. Temporal relationship between cyclooxygenase inhibition, as
measured by prostacyclin biosynthesis, and the gastrointestinal damage induced by indomethacin in the rat / B.J. Whittle // Gastroenterology. – 1981. – Vol. 80. - №1. – P.
94-98.
564. Yang Y.X. Prevention and treatment of stress ulcers in critically ill patients
/ Y.X. Yang, J.D. Lewis // Semin. Gastrointest. Dis. – 2003. – Vol. 14. - №1. – P. 1119.
565. Yeomans N.D. New data on healing of nonsteroidal anti – inflammatory
drug – associated ulcers and erosions / N.D. Yeomans // Am. J. Med. – 1998. – Vol.
104. – №3A. – S. 56-61.
566. Yildizdas D. Occurrence of ventilator – associated pneumonia in mechanically ventilated pediatric intensive care patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, ranitidine, and omeprazole / D. Yildizdas, H. Yapicioglu, H.L. Yilmaz // J. crit.
Care. – 2002. – Vol. 17. - №4. – P. 240-245.
567. Yokoi H. Prevention and treatment of low-dose aspirin induced gastric ulcer in coronary artery disease after coronary intervention / H. Yokoi // Nihon Rinsho. –
2011. Vol. 69. - №6. – P. 1061-1066.
568. Zeman K. Atherosclerosis and infection? // Vnitr. Lek. – 2006. – Vol.56. №9. – P. 768-770.
569. Zhang C. The role of the change in glucocorticoid receptor in stress - induced gastric ulcer in severely burned rats / C. Zhang, Z. Yang, A. Li // Zhonghua Shao
Shang Za Zhi. – 2002. – Vol. 18. - №3. – P. 163-165.
387
570. Zhang J.F. The role of paraventricular nucleus of hypothalamus in stress –
ulcer formation in rats / J.F. Zhang, F. Zeng // Brain. Res. – 1997. – Vol. 761. - №2. – P.
203-209.
571. Zhang M. Prevalence of peptic ulcer and its associated factors in elderly
people in Beijing / M. Zhang, Z. Tang, T. Zhang // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za
Zhi. – 1998. – Vol. 19. - №3. – P. 162-164.