На правах рукописи САЛИМОВ Эмин Львович ЭФФЕКТИВНОСТЬ

На правах рукописи
САЛИМОВ Эмин Львович
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАННЕГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА ПОСЛЕ
ПЕРЕСАДКИ ПОЧКИ.
14.00.29 - гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2005
Работа выполнена на кафедре
«Клиническая трансфузиология» ФППО ММА
им. И.М.Сеченова (ректор - академик РАН и РАМН, профессор М.А.Пальцев)
на базе Российского Научного Центра Хирургии
Российской Академии Медицинских Наук (директор - академик РАМН, профессор
БАКонстантинов).
Научный руководитель: д.м.н., профессор Алигейдар Агаалекпер оглы Рагимов
Научный консультант: д.м.н. Михаил Михайлович Каабак
Официальные оппоненты: д.м.н., профессор Николай Николаевич Калинин
д.м.н., профессор Алексей Васильевич Коротеев
Ведущая организация: НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского
Защита состоится «
»
2005 г. в
часов на заседании
диссертационного совета Д.208.050.01 в НИИ Детской гематологии МЗ РФ
(117513, Москва, Ленинский проспект, д.117, корп.2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНЦХ РАМН.
Автореферат разослан «
»
2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент
В.М.Чернов
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Проблема посттрансплантационных осложнений при пересадке
почки, несмотря на большие успехи современной трансплантологии,
остается
актуальной.
определяющим
Одним
из таких осложнений,
функциональные
возможности
во
многом
трансплантированной
почки и влияющим на ее приживаемость, является синдром ишемииреперфузии
(И/Р-синдром).
И/Р-синдром
представляет
собой
патологический процесс, обусловленный проникновением в сосудистое
русло реципиента продуктов ишемизации трансплантата при его
заготовке и консервации. Полагают, что существенная роль в патогенезе
И/Р-синдрома
принадлежит циркулирующим
факторам,
таким
как
интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), фактор некроза опухоли (TNFА) и эндотеллинам (Коо DDH et al., 1999).
Применение экстракорпоральных методов лечения в комплексе с
общепринятой терапией после пересадки
почки
обусловлено их
возможностью удалить из сосудистого русла реципиента гуморальные
факторы,
возникающие
соответствующим
при
И/Р-синдроме.
Методом,
поставленной задаче является
наиболее
плазмаферез,
в
отличие от других ЭК способов лечения, позволяющий удалять все
субстраты, присутствующие в плазме, независимо от их природы
(водорастворимые, жирорастворимые), молекулярного веса (низко-,
средне-, крупно- , и сверхвысокомолекулярные соединения), а также
независимо от наличия и величины электростатического заряда их
молекул. Этот метод наиболее эффективен в тех ситуациях, когда
необходимо удаление циркулирующих факторов, период попадания
которых в кровоток ограничен коротким промежутком времени. Именно к
такой ситуации приводит реперфузионное повреждение (Каабак М.М. и
соавт., 2002).
Цель и задачи планируемого исследования.
Изучить эффективность плазмафереза для коррекции синдрома
ишемии-реперфузии и оптимизировать параметры его проведения в
ранние сроки после пересадки почки.
4
Задачи:
• Изучить первичную функцию трансплантата в зависимости от
сроков проведения плазмафереза.
• Изучить
динамику
противовоспалительных
циркулирующих
факторов
во
про-
время
и
проведения
плазмафереза.
• Обосновать
гемодинамическую
безопасность
интраоперационного плазмафереза.
• Обосновать оптимальные сроки проведения плазмафереза
после пуска кровотока в трансплантате.
Научная новизна.
В
результате
настоящего
исследования
впервые
доказана
возможность интраоперационного проведения обменного плазмафереза,
разработаны его оптимальные протоколы, направленные на коррекцию
синдрома
ишемии-реперфузии
после трансплантации
почки.
На
основании ряда изученных параметров центральной и периферической
гемодинамики обоснована безопасность такого метода ЭК терапии.
Проведен клинико-лабораторный анализ гуморальных факторов,
способствующих развитию синдрома ишемии-реперфузии, сразу после
пуска кровотока в трансплантате, и в отсроченные
сроки после
реперфузии. На основании анализа этих показателей до и после
процедуры лечебного плазмафереза исследован
механизм
его
детоксикационного эффекта в раннем посттрансплантационном периоде.
Практическая значимость работы.
Практическая ценность работы:
1)
Внедрена в практику методика проведения плазмафереза
сразу после реперфузии трансплантата;
2)
Разработан
протокол
проведения
плазмафереза после
аллотрансплантации почки;
Апробация работы.
Материал диссертации изложен и обсужден: на XII конференции
Московского общества гемафереза; на конференции «Эфферентные и
квантовые методы лечения в медицине», г. Саранск. Апробация работы
5
проведена 14.01.05, на совместной конференции кафедр «Клиническая
трансфузиология», «Функциональная и ультразвуковая диагностика»,
«Анестезиология и реаниматология» ФППО ММА им. И.М.Сеченова и
отделений трансфузиологии и трансплантации почки РНЦХ РАМН.
Публикации и внедрения.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Результаты
проведенных комплексных исследований внедрены в повседневную
научно-практическую
деятельность
отделений
трансфузиологии
и
трансплантации почки РНЦХ РАМН.
Общая характеристика работы.
Диссертация состоит из введения, шести глав (обзора литературы,
материалов и методов исследования, результатов наблюдений и их
обсуждения, заключения), выводов, практических рекомендаций и списка
литературы, который включает 182 наименования (71 отечественных и
111 зарубежных литературных источников). Работа изложена на 102
страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 9 таблиц.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Клиническая характеристика и методы обследования больных.
Оценка
эффективности
использования
плазмафереза
после
пересадки трупной почки для коррекции реперфузионного повреждения и
определение
оптимальных сроков
его
проведения
основана
наблюдении
за
(17
мужчин
18
35
пациентами
и
на
женщин),
оперированными в отделении трансплантации почки РНЦХ РАМН за
период с октября 2000 года по апрель 2004. Из них были сформированы
две исследуемые группы:
Первая группа (с послеоперационным плазмаферезом - ППФ),
состоит из 20 пациентов. В этой группе плазмаферез проводился после
перевода пациента из операционной в отделение интенсивной терапии,
следовательно,
время
начала
процедуры
определялось
обстоятельствами операции после включения трансплантата в кровоток,
главным образом техническими особенностями восстановления мочевых
6
путей трансплантата. Во всех случаях плазмаферез начинался не ранее
чем через 2 часа, и не позднее чем через четыре часа после реперфузии.
В качестве контроля к первой группе (контрольная группа 1 - КГ1)
были взяты 20 реципиентов, которым в других центрах трансплантации
были пересажены парные трупные почки. В контрольной группе
плазмаферез в послеоперационном периоде не проводился.
Вторая группа (с интраоперационным плазмаферезом - ИПФ)
состоит из 15 пациентов. В этой группе плазмаферез проводился
интраоперационно,
сразу
после
реперфузии
трансплантата
на
операционном столе (в пределах 15-30 мин после реперфузии),
параллельно продолжающемуся хирургическому вмешательству.
В качестве контроля ко второй группе (контрольная группа 2 - КГ2)
были взяты 15 реципиентов с парными трупными почками без
послеоперационного плазмафереза.
Таблица 1. Сравнительная оценка исследуемых и контрольных групп
реципиентов аллогенных почек.
Исследуемая
Параметр
группа 1
(ППФ)
Число
пациентов
Возраст (годы),
М±т
Пол.М/Ж
Контрольная
группа 1(КГ1)
Исследуемая
группа 2
(ИПФ)
Контрольная
группа 2(КГ2)
20
20
15
15
37,25 ± 3,94
42,50 ± 2,52
40,83 ± 3,99
33,71 ±4,59
12/8
15/5
5/10
8/7
3,7 ±0,36
4,2 ± 0,2
3,7 ± 0,25
-
18,3 ±1,53
16,7 ±1,1
22,7 ±3,18
19± 1,17
5 (25%)
2(10%)
2(13%)
2(13%)
HLAнесовпадения
(A-B-Dr), M±m
Срок
консервации
(часы), М±m
Повторные
пересадки
7
Демографические показатели были идентичны в исследуемых и
контрольных группах (таблица 1). Все группы сравнивали по следующим
параметрам: причина ХПН, возраст, пол, число HLA несовпадений и
длительность консервации.
Возраст пациентов в первой исследуемой группе ниже, чем в
соответствующей
контрольной.
Хотя
статистическая
обработка
обнаружила, что эта разница статистически недостоверна (t=1.69,
р>0.05), стоит подчеркнуть, что молодой
возраст пациентов
в
исследуемой группе характеризует ее как группу более высокого
иммунологического риска, чем контрольная группа. Также практически
одинаковой была продолжительность консервации и степень HLAнесовпадений в обеих первых группах.
Недостоверны различия по всем параметрам и между вторыми
исследуемой и контрольной группами. Срок консервации и возраст
реципиентов во второй контрольной группе были несколько ниже
(t=1,092; p>0,05 и t=1,171; p>0,05 соответственно).
Сравнение групп по исходному диагнозу показало, что причины
терминальной ХПН существенно не различались - большая часть
пациентов имела хронический гломерулонефрит (80% в первых
исследуемой и контрольной группах, 65% - во вторых исследуемой и
контрольной), и в каждой группе по 2 - 4 пациента страдали
заболеваниями, известными своей склонностью к рецидивированию в
трансплантате (пузырномочеточниковый рефлюкс, дисплазия различной
этиологии, поликистоз, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит
и т.д.).
Плазмаферез проводили на аппаратах фирмы Haemonetics (USA)
PCS-Ultralite и MCS+. Удаляли 500-4800 мл плазмы за одну процедуру
(38-56 мл/кг массы тела пациента) со скоростью 400-1200 мл/час. В
качестве сосудистого доступа использовали артериовенозную фистулу у
взрослых пациентов, у детей процедуру осуществляли через катетер,
установленный в подключичной вене, а с декабря 2003 года - через
катетер в бедренной вене. У детей с весом тела до 10 кг, использование
8
аппаратного метода было невозможно вследствие малого объема
циркулирующей крови. В таких случаях применялся ручной метод
плазмоэкстракции при помощи пластиковых мешков и роторной
центрифуги (за раз забиралось не более 15 % ОЦК).
Удаляемый объем плазмы рассчитывали согласно должному ОЦК,
определяемому по таблице Moore, и гематокриту на момент начала
процедуры:
где ОЦП - объем циркулирующей плазмы;
ОЦК - объем циркулирующей крови;
Ht (%) - гематокрит венозной крови.
Как правило, на момент процедуры гематокрит колебался в пределах
25 - 35 %.
Заместительная терапия составляла 70-150% от объема удаленной
плазмы. Объем и характер замещения определялся состоянием
гемодинамики, величиной диуреза, характером и темпом отделяемого по
дренажу. Около 25% объема заместительной терапии составлял 5%-ный
раствор альбумина, 25% объема - растворы кристаллоидов и 50% свежезамороженная донорская плазма.
Во всех четырех группах пациентов сравнивались следующие
показатели: доля трансплантатов с отсроченной функцией, диурез в
первые послеоперационные сутки, число пациентов, нуждавшихся в
гемодиализе после трансплантации почки и среднее количество сеансов
гемодиализа после трансплантации на одного пациента, день снижения
креатинина после операции до нормальных/субнормальных величин (N =
0,9-1,5мг/%).
У пациентов двух исследуемых групп изучался уровень цитокинов в
сыворотке крови, в частности определялись концентрации фактора
некроза опухоли (TNF-a), интерлейкинов - 6, 8 и 10 (Н-6, 8, 10)
непосредственно до операции, в момент реперфузии трансплантата,
сразу после окончании интраоперационного плазмафереза (по времени
9
примерно совпадало с концом операции), непосредственно перед
началом послеоперационного плазмафереза (примерно через 3 часа
после окончания операции) и после плазмафереза (примерно б часов
после
операции).
Определение
проводили
однофазным
иммуноферментным анализом по методу ELISA с использованием
наборов фирмы «BioSource International» (Бельгия) на спектрофотометре
Е - Liza Mat 3000 фирмы «DRG» (США).
Забор проб крови осуществляли из центрального венозного
катетера в сухую пробирку до операции, непосредственно перед началом
плазмафереза и сразу после его окончания. Исследования были
выполнены в лаборатории нейрогуморальной регуляции и иммунологии
РНЦХ РАМН (зав. лабораторией д.м.н., профессор Винницкий Л.И.).
Полученные данные обрабатывали методами параметрической
статистики с помощью программы Biostat и пакета программ Microsoft
Exel 7.0. Вычисляли средние величины (М), среднеквадратичные
отклонения (о), ошибки средних величин (м). (среднюю частоту признака
и его ошибку). Достоверность различий признаков оценивали пo t
критерию Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Первичная функция почечного аллотрансплантата.
Сравнение группы ППФ с соответствующей контрольной (КГ1) по
диурезу в первые 24 часа после операции и по числу сеансов
гемодиализа,
проведенных
после
пересадки,
дало
следующие
результаты:
Контрольная группа: из двадцати пациентов у десяти (50%) диурез
был ниже 500 мл, у пяти - от 1500 до 2300 мл и лишь у пяти пациентов
(25%) отмечена массивная полиурия (8500 и 13000 мл). В среднем
диурез в первые сутки составил 2,57 ± 0,46 л. Анурия в первые 24 часа
после операции была зафиксирована у пяти пациентов из двадцати
(25%). Вспомогательный гемодиализ был проведен у четырнадцати
10
пациентов из двадцати (70%), число сеансов гемодиализа варьировало
от двух до пятнадцати, составляя в среднем 4,5 ± 0,78 сеансов
гемодиализов на одного пациента. Обращает на себя внимание тот факт,
что число пациентов с олигоанурией - десять (50%), а гемодиализ
проводили четырнадцати пациентам (70%). Следовательно, у четырех
пациентов,
несмотря
на
сохранную
диуретическую
функцию,
азотовыделительная функция была нарушенной.
Группа ППФ: только у трех пациентов из двадцати (15%)
наблюдалась олигоанурия в первые 24 часа после операции, у остальных
диурез колебался от 1,6 до 9,0 литров (в среднем 4,21 ± 0.67). В данной
группе гемодиализ проводили четырем пациентам, каждому из них по
четыре сеанса, в среднем по 0,75 ± 0.37 гемодиализов на одного
пациента. У одной пациентки диурез в первые 24 часа составил 1,6
литра, а затем количество мочи снизилось до 500-900 мл/сутки, и в этот
период ей было проведено четыре сеанса гемодиализа. У данной
пациентки
наблюдалось
прогрессирование
острого
канальцевого
некроза, что и привело к снижению водовыделительной функции и,
соответственно, азотовыделительной.
Рисунок 1. Диурез и количество сеансов гемодиализа в первые сутки после
операции в группе ППФ и соответствующей контрольной.
и
Таким образом, сравнение обеих групп показало, что начальная
функция трансплантированной почки была значительно лучше в
исследуемой группе (рисунок 1).
Чтобы проследить функциональное состояние аллотрансплантата на
протяжении раннего посттрансплантационного периода был оценен такой
параметр, как день снижения креатинина крови до 3 мг% (рисунок 2).
Группа ППФ: из двадцати пациентов данной группы у двенадцати
(60%) креатинин крови снизился до 3 мг% и ниже в течение двух - пяти
суток после операции, у остальных - на двенадцатые-восемнадцатые
сутки. В среднем в данной группе субнормализация креатинина крови
наступала на 5,4 ± 1,5 сутки.
Группа КГ1: здесь субнормализация креатинина крови в течение
первой недели наблюдалась только у 15 % пациентов, у 45 % - на 12 - 29
сутки после операции. Средний срок субнормализации креатинина крови
в этой группе составил 16,2 + 2,4 сутки.
Рисунок 2. Средний срок субнормализации уровня креатинина в сыворотки
крови у реципиентов группы ППФ и соответствующей контрольной.
По
аналогии
с
исследованием
эффективности
отложенного
плазмафереза, сравнивалась первичная функция трансплантата в
исследуемой
группе
с
интраоперационным
соответствующей контрольной (ИПФ и КГ2).
плазмаферезом
и
12
Контрольная группа 2: из пятнадцати пациентов у двух (13,3%)
диурез в первые сутки после трансплантации был ниже 500 мл, у девяти от 750 до 2850 мл и лишь у четырех пациентов отмечена полиурия (3200
- 8900 мл). В среднем диурез в первые сутки составил 2104,29+334,1 мл.
Полное
отсутствие
мочи
в
первые
24
часа
после
операции
зафиксировано у одного пациента из пятнадцати (6,6%) (рисунок 3).
В группе ИПФ диурез в первые 24 часа после трансплантации
составил в среднем 2636,7±320,2 мл. У двух пациентов из пятнадцати
(13,3%) диурез составил менее 500 мл., у девяти - от 700 до 2600 мл и у
четырех наблюдалась полиурия (3700 - 8015 мл) (рисунок 3).
Рисунок 3. Средний срок субнормализации уровня креатинина в сыворотки
крови у реципиентов группы ИПФ и соответствующей контрольной.
Данные по использованию гемодиализа в обеих группах были
следующими:
В контрольной группе гемодиализ в послеоперационном периоде
проводился 10 пациентам из 15 (67%). В среднем количество сеансов на
одного пациента составило 2,21 ±0,3. Обращает на себя внимание тот
факт, что олигоурия была отмечена только у двоих пациентов, а
гемодиализ проводился десятерым. Следовательно, у восьми пациентов,
13
несмотря
на
сохранную
водовыделительную
функцию,
азотовыделительная функция была нарушенной.
В группе ИПФ гемодиализ проводили 6 пациентам из 15 (40%) и
среднее количество процедур на одного пациента составило 0,8310,6
(рисунок 3).
Таким образом, сравнение обеих групп показало, что несмотря на
недостоверную разницу в группах по диурезу в первые 24 часа, число
пациентов с гемодиализом и среднее количество сеансов гемодиализа в
обеих
группах
говорит
о
том,
что
начальная
функция
трансплантированной почки была значительно лучше в исследуемой
группе.
При определении сроков снижения креатинина в сыворотке крови
были получены следующие результаты:
В контрольной группе у одного пациента уровень креатинина не
восстановился до нормальных величин (трансплантат был удален на 16
сутки), у 5 пациентов (33,3%) уровень креатинина нормализовался к
концу первой недели, у остальных в срок от 15 до 62 суток после
операции.
Средний
срок
нормализации
креатинина
до
нормальных/субнормальных величин составил в этой группе 18,64±2,1
суток (рисунок 4).
Рисунок 4. Средний срок субнормализации уровня креатинина в сыворотки
крови у реципиентов группы ИПФ и соответствующей контрольной.
14
В исследуемой группе ИПФ нормализации уровня креатинина
сыворотки крови не наступило у 3 пациентов из 15 (20%) (трансплантаты
были удалены). У семерых пациентов креатинин нормализовался в
течение первой недели, у остальных в срок от 13 до 40 суток. Средний
срок нормализации креатинина составил 12,83±1,9 суток. Статистическая
обработка показала, что разница в сроках субнормализации креатинина
крови между обеими группами достоверна (р<0,05).
Таким образом, в результате проведенных исследований можно
сказать, что в обеих группах, где реципиентам проводился плазмаферез
после пересадки почки, ранняя функция трансплантата была достоверно
лучше аналогичной функции в соответствующих контрольных группах,
где плазмаферез не проводился. Использование интраоперационного
плазмафереза достоверно улучшает раннюю функцию трансплантата по
сравнению с контролем, но не достигает показателей, полученных при
использовании плазмафереза в послеоперационном периоде. Возможно,
одной из причин может быть общее ухудшение качества самих
трансплантатов, а также условий их забора и консервации в свете
последних событий в отечественной трансплантологии и практически
полного прекращения функционирования Московского координационного
центра органного донорства. Косвенным подтверждением этого может
служить тот факт, что такие показатели первичного функционирования
трансплантата, как диурез в первые послеоперационные сутки и день
снижения креатинина в крови реципиентов во второй контрольной группе
были значительно хуже, чем у первой контрольной группы, т.е.
определенное
ухудшение
первичной
функции
трансплантата,
наблюдалось в последнее время и в других клиниках.
Обоснование
гемодинамической
безопасности
интраоперационного плазмафереза.
В
рамках
плазмафереза
исследований
эффективности
было также изучено
его
интраоперационного
влияние
на
основные
гемодинамические показатели. Были определены наиболее лабильные
гемодинамические параметры, на изменения которых следует в первую
15
очередь
ориентироваться,
адаптируя
протокол
проведения
плазмафереза к особенностям конкретного пациента.
Для этого у
реципиентов группы ИПФ были изучены следующие параметры: среднее
давление легочной артерии (СДЛА), среднее артериальное давление
(САД), частота сердечных сокращение (ЧСС) и давление в правом
предсердии (ДПП). Гемодинамика оценивалась во время проведения
плазмафереза. Для контроля была взята группа ППФ, которым
плазмаферез
(ПФ)
проводился
в
послеоперационном
периоде.
Гемодинамика у группы ППФ изучалась в период от пуска кровотока до
конца операции, что примерно совпадало по времени с группой ИПФ.
Сравнивалось изменение (в %)
изучаемых гемодинамических
параметров, замеренных непосредственно перед началом плазмафереза
(у группы ИПФ) или перед реперфузией (у группы ППФ) к абсолютным
максимумам, минимумам и концу плазмафереза (операции). Также было
изучено влияние забора и возврата крови во время плазмафереза на
изменение гемодинамики.
Статистический
анализ
выявил
недостоверность
разницы
интраоперационных изменений СДЛА, САД и ДПП между ИПФ и ППФ
фуппами (р=0,116, р=0,447, р=0,10 соответственно). В то же время
средние показатели ЧСС у группы ППФ значительно ниже (р<0,05)
(таблица 2).
При исследовании гемодинамических показателей группы ИПФ во
время плазмафереза видно, что к концу фазы эксфузии крови наиболее
выражены изменения САД (22,1%) при практически неизменных
показателях СДЛА (0,61%). Также хорошо заметно, что наиболее
выражены изменения САД во время первых 2-3 циклов плазмафереза.
Имеется общая тенденция к повышению показателей САД и ЧСС к концу
процедуры ПФ, связанная с тем, что окончание ПФ совпадает по времени
с пробуждением пациента.
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать
вывод, что гемодинамические показатели во время интраоперационного
плазмафереза чувствительнее реагируют на забор крови (наибольшая
разница в показателях ЧСС - 7,8% против 3,2%, р<0,05). Исключение
16
составляют показатели ДПП (изменения к концу возврата составили 19,7
%, против 17,7 % к концу забора).
Таблица 2. Изменения в процентах средних показателей СДЛА, САД, ЧСС и
ДПП в группах ИПФ и ППФ.
Показатели
гемодинамики
СДЛА группа ИПФ
СДЛА группа ППФ
САД группа ИПФ
САД группа ППФ
ЧСС группа ИПФ
ЧСС группа ППФ
ДПП группа ИПФ
ДПП группа ППФ
начало/мин
%
-2,68±1,07
-1,48±0,48
-20,89±3,85
-18,71 ±0,69
-7,09±1,75
-3,68±1,89
-37,52±8,15
-35,41±7,04
начало/макс
%
+3,70±2,81
+5,72±0,88
+32,22±5,45
+40,38±1,24
+41,94±8,93
+45,16±2,29
+32,96±9,23
+22,75±3,99
начало/конец
%
-1,22±0,75
-1,00±0,44
+16,13±9,06
+20,24±5,65
+39,46±6,43 *
+23,84±9,00
-18,93±8,50
-21,61±6,57
* р< 0,05 в сравнении с группой ППФ
Проведенные
исследования
позволяют
сделать
вывод
о
принципиальной безопасности интраоперационного плазмафереза, т.к.
достоверно основные гемодинамические параметры не изменялись.
Динамика цитокинов в крови реципиентов исследуемых групп.
Идея данной работы состояла в том, чтобы как можно скорее и полно
предотвратить развитие синдрома ишемии/реперфузии. Результаты
исследований связывают начало данного синдрома с моментом
реперфузии
трансплантата,
поэтому
логично
было
начинать
плазмаферез именно интраоперационно, по возможности исключив
интервал
между
началом плазмафереза
и
пуском
кровотока
в
трансплантате. В пользу данного предположения говорят результаты
биохимических исследований.
Исследование содержания в крови TNF-a показали, что его
концентрация начинает снижаться еще до начала реперфузии и к концу
операции достигает своего минимума (в пробах взятых в конце операции
и позднее TNF-a определялся в минимальных концентрациях в крови 1-2
реципиентов).
17
Фактор некроза опухоли является продуктом активированных
макрофагов и обладает ярко выраженной плейотропией действия,
вовлечен
как
в
эффекторное,
иммунологической
реактивности
так
и
в
организма
регуляторное
звено
человека.
TNF-a
вырабатывается одним из первых и с интерлейкином-1 фактически
запускает каскад цитокиновых реакций. Это единственный цитокин, из
исследуемых нами, максимальная концентрация в крови которого была
еще до операции. Видимо, это связано с наличием у всех реципиентов
тяжелых хронических воспалительных заболеваний (рисунок 5).
Рисунок 5. Динамика уровня TNF-a.
Интраоперационное снижение уровня TNF-a связано, в том числе и с
элиминирующим эффектом плазмафереза, хотя немалую роль играет,
видимо
и
последующее
повышение
концентрации
в
крови
провоспалительных цитокинов второго звена, что вызывает усиление
выработки противовоспалительных цитокинов, угнетающих в первую
очередь синтез цитокинов первого звена.
Интерлейкин-6 - синергист интерлейкина-1, фактора некроза
опухоли, активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов,
гранулоцитов и макрофагов, оказывает провоспалительное действие.
Является мощным стимулом такой системной реакции, как острофазный
ответ на тканевое повреждение (травма или инфекция).
Рисунок 6. Динамика уровня интерлейкина-6.
Максимальный рост интерлейкина-6 наблюдается в период начало конец операции, когда его концентрация увеличивается почти в 20 раз. В
дальнейшем его рост замедляется и через 3-4 часа после операции
наблюдается
снижение
концентрации
(рисунок
6).
Т.е.
интраоперационный плазмаферез приходится на период максимального
роста концентрации интерлейкина-6. Тот факт, что более чем
трехкратный рост концентрации интерлейкина-6 (с 61 до 191 пг/мл)
происходит на фоне обменного плазмафереза, говорит о том, что именно
в этот период происходит наиболее активный синтез этого цитокина в
тканях.
Интерлейкин-8 относится к группе провоспалительных цитокинов,
вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления.
Стимулирует
дегрануляцию
базофилов
(выброс
гистамина
и
лейкотриена).
В
нашем
исследовании
наибольший
рост
концентрации
интерлейкина-8 приходится также на период операции (с 1,66 пг/мл до
операции до 30,76 пг/мл после операции).
Рисунок 7. Динамика уровня интерлейкина-8.
Максимальных
величин
концентрация
достигает
в
послеоперационный период (73 nr/мл через б -7 часов после операции),
причем в период с конца операции до начала послеоперационного
плазмафереза концентрация интерлейкина-8 практически не меняется,
(рисунок 7).
ИЛИ-10 -
противовоспалительный
цитокин,
иммуносупрессор,
подавляющий функции моноцитов и макрофагов, блокирует действие
ранних
провоспалительных
медиаторов,
подавляет
интерлейкинов-1,3,6,8,12, фактора некроза опухоли.
Рисунок 6. Динамика уровня интерлейкина-10.
образование
20
Концентрация 11-10 начинает резко расти с начала операции (4 пг/мл
до операции), достигает пика к ее концу (131 пг/мл) и начинает резко
снижаться (35 пг/мл через 6-7 часов после операции) (рисунок 6). Видимо,
такая кривая изменений концентрации связана с наибольшим ростом во
время
операции
основных
провоспалительных
цитокинов
интерлейкинов 6 и 8.
Исходя из собранных данных, видно, что интраоперационный
плазмаферез приходится как раз на период максимального роста
основных провоспалительных цитокинов. Данный факт может служить
подтверждением нашего предположения о том, что проведенный сразу
после реперфузии плазмаферез способен прервать или значительно
смягчить последующий каскад гуморальных реакций.
ВЫВОДЫ.
1.
Плазмаферез после реперфузии трансплантата,
как в
интраоперационном, так и в раннем послеоперационном периоде,
позволяет смягчить течение реперфузионной травмы, что проявляется в
улучшении
показателей
первичной
функции
почечного
аллотрансплантата.
2.
Реперфузия почечного аллотрансплантата сопровождается
резкими изменениями концентрации различных цитокинов (трехкратный
рост концентрации интерлейкинов-6 и 8, десятикратный интерлейкина10),
позволяющими
судить
о
динамике
течения
травмы
ишемии/реперфузии.
3.
Наиболее значительные изменения концентрации цитокинов
происходят в первые 3 часа после реперфузии трансплантата (TNF - в 6
раз, ИЛ6 - в 3 раза, ИЛ8 - в 3,5 раза, ИЛ10 - в 10 раз) и несколько менее
выраженные - в период от 3 до б часов после реперфузии (ИЛ8 - в 2
раза, ИЛ10 в 5 раз).
4.
Проведение
плазмафереза
сразу
после
реперфузии,
параллельно продолжающемуся хирургическому вмешательству, не
сопровождается
существенными
гемодинамических параметров организма.
изменениями
основных
21
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Рекомендуется
использовать
плазмаферез
после
аллотрансплантации почки с целью профилактики и коррекции синдрома
ишемии-реперфузии.
Возможно
проведение
плазмафереза
интраоперационно, сразу после реперфузии трансплантата или в
послеоперационном периоде (не позднее 7 часов после реперфузии).
2. Объем плазмафереза должен быть не меньше, чем один объем
циркулирующей плазмы. Удаляемый объем плазмы рассчитывается
согласно должному ОЦК, определяемому по таблице Moore, и
гематокриту на момент начала процедуры. У детей до 15 лет объем
плазмы рассчитывается согласно таблице Russel. В качестве сосудистого
доступа используется катетер в подключичной или бедренной вене. У
взрослых пациентов возможно использование артериовенозной фистулы.
3. Объем
и
характер
замещения
определяется
состоянием
гемодинамики, величиной диуреза, характером и темпом отделяемого по
дренажу.
растворов
При
удовлетворительном
может
быть
гемостазе
представлено
5%
25%
замещающих
альбумином,
50%
-
свежезамороженной плазмой, 25% - растворами кристаллоидов. При
исходной
гипоальбуминемии
концентрацию
альбумина
следует
увеличить. При полиурии и невыраженной протеинурии концентрация
альбумина может быть уменьшена. При геморрагическом синдроме доля
свежезамороженной плазмы в составе плазмозамещающих растворов
должна быть увеличена и может составлять 100%.
4. При проведении плазмафереза в интраоперационных условиях
основное внимание следует уделять основным гемодинамическим
показателям, наибольшие изменения которых происходят во время
проведения первых 2-3 циклов забора/возврата крови. В частности
показателям среднего артериального давления, изменения которого
наиболее выражены к концу фазы забора крови, а также показателям
давления в правом предсердии, особенно к концу фазы возврата.
22
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Каабак М.М., Соловьева И.Н., Салимов Э.Л. Применение плазмафреза
после аллотрансплантации почки. Тезисы конференции «Эфферентные и
квантовые методы лечения в медицине». Саранск, 2002, с. 78.
2. Салимов
Э.Л.,
Порешина
посттрансплантационной
травмы
С.А.
Плазмаферез
ишемии-реперфузии.
в
лечении
Материалы
конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» Москва2002. стр. 14-15.
3. Ragimov A., Kaabak M, Salimov E., Goryainov A., Poreshina S. Correction of
ishemic-reperfusion syndrom after kidney transplantation. VIII European
congress of blood transfusion. Istanbul, 2003. P-156.
4. Рагимов А.А., Каабак М.М., Салимов Э.Л., Соловьева И.Н., Алексеева
Л.А. Плазмаферез после аллотрансплантации почки. Тезисы V-ro съезда
гематологов и трансфузиологов. Москва, 2003. Стр. 136-137.
5. Салимов Э.Л., Порешина СА., Синютин А.А. Плазмаферез в лечении
посттрансплантационной травмы ишемии-реперфузии. Тезисы V-ro
съезда гематологов и трансфузиологов. Москва, 2003. Стр. 140-141.
6. Соловьева И.Н., Салимов Э.Л., Рагимов А.А., Каабак М.М., Динамика
показателей токсичности плазмы и перекисного окисления липидов у
реципиентов аллопочек в процессе проведения плазмафереза. Тезисы 12
конференции Московского общества гемафереза. Москва, 2004. стр.62.
7. Соловьева И.Н., Салимов Э.Л., Рагимов А.А. Опыт проведения
высокообъемного плазмафереза у детей с малой массой тела. Тезисы 12
конференции Московского общества гемафереза. Москва, 2004. стр.63.
8. Рагимов А.А., Салимов Э.Л., Соловьева И.Н. Плазмаферез как способ
профилактики и ранней терапии синдрома ишемии-реперфузии. Тезисы
конференции «Восстановительные и органосохраняющие технологии главный путь развития хирургии в XXI веке». Москва, 2004. Стр. 116-117.
9. Салимов Э.Л., Вабищевич А.В., Ушакова И.А. Гемодинамические
особенности интраоперационного плазмафереза при трансплантации
почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. №2, 2004.
с.21-22.
23
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛГ - антилимфоцитарный глобулин
АТГ - антитамоцитарный глобулин
ГМД - гемодиализ
ДПП - давление в правом предсердии
И/Р - ишемия/реперфузия
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ОКН - острый канальцевый некроз,
ПФ - плазмаферез
САД - среднее артериальное давление
СДЛА - среднее давление легочной артерии
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХТН - хроническая трансплантационная нефропатия
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭК - экстракорпоральный
ЭТ-эндотелии
CsA - циклоспорин А
HLA - человеческие лейкоцитарные антигены
IL - интерлейкин
INF - интерферон
NK - естественные киллеры
TNF - фактор некроза опухоли
Заказ №342. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в 0 0 0 «Петроруш».
Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06
www.postator.ra