Роль дисфункции эндотелия в патогенезе глаукомы

ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ
УДК 617.7-007.681:616-092
Роль дисфункции эндотелия в патогенезе
глаукомы
Н.И. Курышева, М.А. Царегородцева
Кафедра офтальмологии ИПК ФМБА России
Резюме
Abstract
Глаукомная оптическая нейропатия (ГОН) в ряде случаев прогрессирует и при нормальном офтальмотонусе,
особенно это касается глаукомы нормального давления
(ГНД). Важными причинами прогрессирования считают
ишемию глаза и сосудистую дисрегуляцию, которые
формируются в результате дисфункции сосудистого
эндотелия. В настоящем обзоре рассмотрены современные взгляды на проблему роли дисфункции эндотелия в развитии глаукомы, особенно ГНД. Исследование
сосудистого эндотелия при глаукоме – перспективное
направление с точки зрения прогнозирования развития глаукомы и ее лечения.
Ключевые слова: глаукома нормального давления,
сосудистая дисрегуляция, дисфункция эндотелия, оксид
азота.
N.I. Kurysheva, M.A. Tsaregorodtseva
Н
а сегодня не вызывает сомнения тот факт,
что глаукомная оптиконейропатия (ГОН)
прогрессирует даже при нормальных значениях офтальмотонуса. Впервые убедительные доказательства этому были получены в результате многоцентрового исследования, посвященного нормотензивной глаукоме (НТГ) Collaborative
Normal-Tension Glaucoma Study Group [11]. Полагают, что существует две группы факторов, отвечающих за развитие ГОН при нормальном внутриглазном давлении (ВГД): 1) сосудистая дисфункция
(дисрегуляция), приводящая к хронической ишемии диска зрительного нерва (ДЗН), 2) механическая дисфункция, приводящая к поражению решетчатой мембраны склеры и ущемлению в ней аксонов зрительного нерва.
Роль хронической ишемии в патогенезе ГОН
была продемонстрирована в целом ряде исследований [17, 25, 28]. В работах последних лет показана
Endothelial dysfunction in glaucoma pathogenesis
Glaucoma optic neuropathy may progress in the cases of
normal intraocular pressure, especially it concerns the normal tension glaucoma (NTG). Ischemia and vascular dysregulation have been implicated in the mechanisms underlying
glaucoma. The vascular endothelium plays an important role
in the regulation of ocular blood flow and pathological alterations of vascular endothelial cells may induce ischemia and
dysregulation. The present review summarizes our current
evidence of endothelial dysfunction in glaucoma, including
NTG. Endothelial dysfunction may serve as a good prognostic factor for progression in glaucoma optic neuropathy and
provide an attractive target for therapy.
Key words: normal tension glaucoma, vascular dysregulation, endothelial dysfunction, nitric oxide.
роль сосудистой дисрегуляции в прогрессировании
глаукомы [21, 22, 52]. Наконец, выявлены факторы
риска развития и прогрессирования заболевания,
такие как мигрень, вазоспазм, артериальная гипертония и гипотония, ночные снижения артериального давления [28, 49].
Регуляция сосудистого тонуса осуществляется разнообразными факторами, главными из
которых являются вегетативная нервная система
и субстанции, выделяемые сосудистым эндотелием (эндотелин, оксид азота, ангиотензин). Играют роль также миогенные и метаболические факторы (Са++, О2–, K+, Na+, аденозин), а также циркулирующие в крови гормоны (аденозин, ренин
и адреналин).
Следует подчеркнуть, что факторы, продуцируемые сосудистым эндотелием, играют особо важную роль в регуляции тонуса сосудов сетчатки, зрительного нерва и хориоидеи [7, 8, 12].
Для корреспонденции:
Курышева Наталия Ивановна – профессор, заведующая консультативно-диагностическим отделением Центра офтальмологии
ФМБА России, профессор кафедры офтальмологии ИПК ФМБА России. Тел.: раб. 8 (916) 869 89 69. E-mail: e-natalia@list.ru
Царегородцева Марина Александровна – клинический ординатор кафедры. Тел.: моб. 8 (910) 980 86 98.
E-mail: caremarina@yandex.ru
58
1/2011 ГЛАУКОМА
ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ
Сосудистый эндотелий и его
физиологическая роль
Сосудистый эндотелий, представляющий собой
барьер между сосудистой стенкой и плазмой, обладает эндокринными, аутокринными и паракринными
свойствами. В привычном человеческому сознанию
виде эндотелий представляет собой орган весом 1,51,8 кг, что сопоставимо с весом, например, печени,
или непрерывный монослой эндотелиальных клеток
длиной 7 км. Без этих пространственных аналогий
было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически
активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по
всему человеческому организму.
Сосудистый эндотелий играет ключевую роль
в ангиогенезе, регуляции воспалительной реакции
и сосудистого тонуса благодаря продуцируемым
им вазоконстрикторам (эндотелину 1, ангиотензину II и тромобоксану) и вазодилататорам (NO, простациклину и гидроксипероксиду). Можно сказать,
что барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных
процессов, а именно: а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование
факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов);
г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [43].
Какова роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса? Клетки эндотелия сосудов непрерывно
продуцируют как вазодилататоры (главный их них
– оксид азота), так и вазоконстрикторы, наиболее
важные из которых – эндотелины, прежде всего –
эндотелин-1 [33]. На поверхности клеток гладкомышечной мускулатуры сосудистой стенки расположены рецепторы, чувствительные к действию
эндотелина-1, причем рецепторы типа А (ETA) являются специфичными к эндотелину-1 (селективные
рецепторы), а рецепторы типа В (ETB) являются
неселективными, поскольку они чувствительны ко
всем классам эндотелинов [5].
Вазодилатация может происходить также в
результате стимулирующего действия оксида азота
на ETB-рецепторы. В целом сосудистый тонус поддерживается в некотором сбалансированном состоянии
благодаря воздействию эндотелина-1 на оба типа
эндотелиновых рецепторов (ETA и ETB) [26, 27].
Эндотелин-1 (ЭТ-1), наряду с оксидом азота,
играет ключевую роль в регуляции глазной гемодинамики, уменьшая кровоток в сосудах сетчатки, хориоидеи и зрительного нерва [44, 54, 55].
ГЛАУКОМА 1/2011
Эти эффекты ЭТ-1 снижаются при блокаде ЕТАрецепторов. Введение веществ, блокирующих указанные рецепторы, существенно повышает кровоток в хориоидее и зрительном нерве [26].
Сочетанное действие эндотелина-1 и оксида
азота обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса
и объем местного кровотока. Баланс между продукцией оксида азота и эндотелина-1 поддерживается
нормально функционирующим эндотелием сосудов. Следует ожидать, что дисбаланс в этой продукции приводит к нарушению кровотока [51, 53].
В ряде исследований последних лет было показано, что эндотелиальная дисфункция, лежащая в
основе дисрегуляции микроциркуляторного русла
глаза, играет ключевую роль в патогенезе глаукомы
нормального давления [10, 31, 37].
В этой связи остановимся подробнее на характеристике эндотелиальной дисфункции.
Эндотелиальная дисфункция
На рубеже веков (а именно в 1998 г.), Ферид
Мурад был удостоен Нобелевской Премии в области медицины за открытие ключевой роли оксида
азота (NO) в сердечно-сосудистом гомеостазе. Вскоре после этого им, а также Робертом Фуршготом и
Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая
основа для нового научного направления – исследования роли эндотелия в патогенезе основных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.
Целый ряд заболеваний (артериальная гипертония, сахарный диабет, атеросклероз, сердечная
и почечная недостаточность), а также воспаление
любой этиологии и последствия курения непосредственно связаны с дисфункцией эндотелия (ДЭ).
ДЭ – это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных,
антипролиферативных факторов с одной стороны
(NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин,
супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена). При этом механизм их окончательной реализации неясен.
Среди изобилия биологически активных веществ,
вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO). Сегодня – это самая изучаемая
молекула, вовлеченная в патогенез ряда заболеваний, в том числе и глаукомы. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной
NO-синтазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо
для поддержания нормального базального тонуса
сосудов [54]. В то же время NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию
59
ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ
гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов [38, 42],
и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование) и прогрессирование атеросклероза.
NO обладает антиоксидантным действием,
ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов,
эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и
миграцию моноцитов [36, 63]. Таким образом, NO
является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.
NO является мощным вазодилататором, модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через повышение уровня цГМФ
[19, 54], поддерживая базальный тонус сосудов и
осуществляя вазодилатацию в ответ на различные
стимулы – напряжение сдвига крови [36], ацетилхолин [42], серотонин [8].
Прогрессирование глаукомы ассоциируется со
снижением синтеза NO. Это обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS, в том
числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS [12,18], ускоренным метаболизмом NO
(например, при повышенном образовании свободных радикалов [35]) или их комбинацией.
Нами впервые было обнаружено снижение продукции NO (уровня метаболитов NO) в водянистой
влаге при глаукоме [3], позднее эти данные были
подтверждены исследованиями S. Doganaya в 2002 г.
[15]. Снижение образования синтазы оксида азота в
трабекулярной сети при глаукоме было показано J.
Nathanson [47]. Однако параллельно накапливались
противоречивые сведения, например о том, что в
ДЗН при глаукоме наблюдается повышенный уровень оксида азота, в частности трех изоформ синтазы NO [48]. Следует, впрочем, подчеркнуть, что
речь идет не о сосудистом эндотелии, и источники
NOS в данном исследовании могли быть иными от
сосудистых эндотелиоцитов.
Каковы возможные последствия снижения
уровня NO в сосудистом русле при глаукоме? Ответ
один – снижение гемоперфузии. I. Haefliger показал, что ингибирование синтеза NO приводит к
вазоконстрикции цилиарных артерий – основного
источника кровотока в ДЗН [26]. Это может объяснить причину столь часто встречающегося вазоспазма у пациентов с глаукомой нормального давления
(ГНД), а также более часто наблюдаемую мигрень у
этих больных, что неизменно ассоциируется с ускоренным прогрессированием ГОН [21].
Другим доказательством наличия ДЭ при ГНД
является сниженный эффект вазодилатации в плечевой артерии при проведении пробы с ацетилхолином [31]. Этот факт указывает также на то обстоятельство, что ДЭ при ГНД присутствует не только
на местном уровне, но носит системный характер,
иными словами, при ГНД, возможно, существует
дефект в продукции NOS [52]. Действительно, Т.
60
Tunny еще в 1998 г. обнаружил, что около 20% больных с отягощенным наследственным анамнезом по
глаукоме имеют нарушения в гене, ответственном
за синтез NOS [62]. В 2005 г. J. Logan, подтвердив
это наблюдение, показал, что нарушение синтеза
NOS 3, связанное с повреждением аллелей T786C,
характерно для больных глаукомой нормального давления, одновременно страдающих мигренью [41]. Вот почему мигрень рассматривается как
весьма важный фактор риска развития ГНД. Нарушение синтеза NOS 3, связанное с мутацией гена,
лежит в основе и других вазоспастических состояний, в частности приводящих к острой сердечной
недостаточности.
Признаками ДЭ при ГНД является не только
сниженный уровень NO, но и повышенный синтез
ЭТ-1 [10, 58]. Более того, повышенная секреция
ЭТ-1 ассоциируется с быстрым прогрессированием
ГОН [20]. G. Tezel в 1997 г. обнаружила повышенный уровень ЭТ-1 в водянистой влаге больных глаукомой [59]. ЭТ-1, введенный в стекловидное тело,
снижает гемоперфузию в сосудах хориоидеи и ДЗН
в столь малых дозах, которые не оказывают никакого влияния на системный кровоток или на кровоток в глазничной артерии [50, 51]. Эти наблюдения привели к тому, что ЭТ-1 стал использоваться для воспроизведения хронической ишемии при
моделировании ГОН [51]. Умеренный сосудорасширяющий эффект в ответ на введение антагонистов
к рецепторам эндотелина при ГНД был показан
в 2006 г. E. Henry [30].
Роль ДЭ в патогенезе ГОН, особенно с позиций
вазоспастического действия эндотелина, была показана А. Gass [23] и М. Nicolela [49]. Генетические
исследования последних лет убедительно свидетельствуют о наследственных нарушениях в рецепторах
ЭТ-1 и его синтезе при ГНД [34, 37]. Наконец, доказательством ДЭ при ПОУГ и при ГНД является повышение фактора Виллебранда, что было показано Р. Lip
в 2002 г. [40], а также в наших исследованиях [4].
ДЭ была изучена при некоторых формах
офтальмопатологии, например, при начальной стадии диабетической ретинопатии, а также при ангиопатии ретинальных сосудов на фоне гипертонической болезни [14, 46].
ДЭ является непосредственной причиной сосудистой дисрегуляции и вазоспазма [16]. Последний представляет собой чрезмерную сосудистую
реакцию на провокационные тесты (стресс, холод).
Главной причиной этого ответа (выраженного спазма сосудов) считают дисбаланс между продукцией оксида азота и эндотелина-1 [38]. Именно ЭТ-1
играет ключевую роль в патогенезе таких заболеваний, как спазм сосудов головного мозга, коронарных артерий, болезни Рейно [16] и, наконец, глаукомы нормального давления [10, 28, 30, 31]. Особенно это действие ЭТ-1 реализуется при холодовой пробе [49]. Исследования С. Cursiefen показали
1/2011 ГЛАУКОМА
ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ
общность патогенеза ГНД и сосудистой патологии
(мигрени и болезни Рейно), что привело автора к
выводу, что ГНД является глазной формой общего сосудистого расстройства [13]. Это подтвердило результаты исследований, проведенных ранее
S. Drance (1988) [17], P. Gasser [24] и J. Flammer
[22], показавшими снижение периферического кровотока у больных ГНД при холодовой пробе.
Исследование состояния сосудистого
эндотелия и его дисфункции
Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более
простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако нестабильность и
короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же
стабильных метаболитов NO в плазме, слезе или
водянистой влаге (нитратов и нитритов) не может
рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию, а также ввиду инвазивности
проведения ряда процедур. Кроме того, изучение
одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит
получить ценную информацию о состоянии нитратпродуцирующих систем. Поэтому наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo
является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии
ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии,
а также с помощью новейших методик – пробы
с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения.
Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать
функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта [7].
Терапевтические стратегии
Исходя из вышесказанного, нормализация
функции сосудистого эндотелия является важной
стратегией лечения глаукомы, особенно ГНД. С
этих позиций могут рассматриваться как субстанции – донаторы NO, так и ингибиторы синтеза ЕТ-1
или антагонисты его рецепторов [1]. Недавно было
показано, что нормализации функции эндотелия
способствуют статины [45]. Насколько это направление лечения глаукомы является перспективным,
покажет время.
К лекарственным препаратам, прямо или опосредованно восстанавливающим функцию эндотелиальных клеток, относятся также ингибиторы
ангиотензин-превращающего фермента, антиоксиГЛАУКОМА 1/2011
данты и гликозамингликаны. Такие препараты, как
доксиум, этамзилат, ангинин, трентал, оказывают
положительное действие на состояние эндотелия.
Это связано с особым свойством указанных препаратов увеличивать активность тромбоцитов, уменьшать отек эндотелиальных клеток и способствовать
обратному развитию атеросклеротического поражения. Еще один препарат с антитромботическим
и ангиопротективным действием, применяемый
в качестве протектора эндотелия при офтальмопатологии, – сулодексид [2].
«Cпецифическое» воздействие, направленное на
улучшение синтеза NO у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, а именно, заместительная терапия L-аргинином – субстратом NO-синтазы – также
приводит к коррекции ДЭ [12, 18]. Аналогичные
данные получены и при применении важнейшего
кофактора NO-синтетазы тетрагидробиоптерина у
больных с гиперхолестеринемией [60].
С целью снижения деградации NO в качестве
антиоксиданта был применен витамин С, что также
улучшало функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией [63], сахарным диабетом [61], курением [29], артериальной гипертонией и ИБС [39].
Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.
В настоящее время практически все группы
лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы
синтеза NO.
Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция [57], однако механизм
этого воздействия неясен.
Новым направлением развития фармацевтики следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, регулирующих
синтез эндотелиального NO и тем самым напрямую
улучшающих функцию эндотелия.
Существуют ли другие, не медикаментозные,
меры, направленные на поддержание функции
эндотелия сосудов? Влияние на вредные привычки
(отказ от курения) приводит к улучшению функции
эндотелия [9]. Отказ от жирной пищи также способствует сохранению функции эндотелия у практически здоровых лиц [64]. Прием антиоксидантов
(витамины Е, С) способствует коррекции функции
эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной
артерии [6, 39]. Физические нагрузки улучшают
состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности [32].
Дисфункция эндотелия, по-видимому, является
наиболее ранней фазой повреждения сосудов, и связано это, прежде всего, с дефицитом синтеза NO как
важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, с одной стороны, так и еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения
61
ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ
сосудистой стенки, с другой. Если действительно
сосудистая дисрегуляция, являющаяся следствием
дисфункции сосудистого эндотелия, лежит в основе
патогенеза глаукомы в целом, и ГНД в частности, то
коррекция ДЭ при данной патологии должна стать
обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием
оценки их эффективности.
Литература
1. Архипова М.М., Ванин А.Ф. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения
роли оксида азота // Вестн. офтальмологии. – 2001.
– № 1. – С. 51-53.
2. Астахов Ю.С., Тульцева С.Н., Панькин С.В., Умникова Т.С. Роль дисфункции эндотелия сосудов в патогенезе заболеваний сетчатки и современные способы
лечения тромбозов ретинальных вен // Дисфункция
эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция.– СПб., 2003. – С. 55-67.
3. Курышева Н.И., Деев А.И., Назаров С.Б. Оксид азота в
патогенезе катаракты и глаукомы // Вестн. офтальмологии. – 2001. – № 4. – С. 5-8.
4. Курышева Н.И., Иртегова Е.Ю., Ходак Н.А., Ясаманова А.Н. Исследование дисфункции сосудистого эндотелия у больных с прогрессирующей глаукомной
оптиконейропатией // Федоровские чтения: Cб.
научн. тр. – М., 2008. – С. 138-140.
5. Arai H., Hori S., Aramori I. et al. Cloning and expression
of a cDNA encoding an endothelin receptor // Nature. –
1990. – Vol. 48. – No. 8. – P. 730-732.
6. Azen S., Qian D., Mack W. et al. Effect of supplementary
antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering // Circulation – 1996. – Vol. 94. – No.
10. – P. 2369-2372.
7. Blann A., Tarberner D. A reliable marker of endothelial
cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol. –
1995. – Vol. 90. – No. 3. – P. 244-260.
8. Bruning Т., van Zwiete P., Blauw G., Chang P. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors
in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin
in the human forearm vascular bed // J. Pharmacol. –
1994. – Vol. 24. – No. 3. – P. 454-461.
9. Celemajer D., Sorensen K., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent
dilation in healthy young adults // Circulation. – 1993.
– Vol. 8. – No. 8. – P. 2140-2155.
10. Cellini M., Possati G., Profazio V. et al. Colour Doppler
imaging and plasma levels of endothelin-1 in low-tension
glaucoma // Acta Ophthalmol. Scand. – 1997. – Vol. 75.
– Suppl. 224. – P. 11-13.
11. Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group.
Comparison of glaucomatous progression between
untreated patients with normal-tension glaucoma and
patients with therapeutically reduced intraocular pressures // Am. J. Ophthalmol. – 1998. – Vol. 126. – No. 4.
– P. 487-497.
12. Creager M., Gallagher S., Girerd X. et al. L-arginine
improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolrnic humans // J. Clin. Invest. – 1992. – Vol.
90. – No. 10. – P. 1242-1253.
62
13. Cursiefen C., Wise M., Cursiefen S. et al. Migraine and tension headache in highpressure and normal-pressure glaucoma // Am. J. Ophthalmol. – 2000. – Vol. 129. – No. 1.
– P. 102-104.
14. Delles C., Michelson G., Harazny J. et al. Impaired
endothelial function of the retinal vasculature in hypertensive patients // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – No. 6. –
P. 1289-1293.
15. Doganay S., Evereklioglu C., Turkoz Y., Er H. Decreased
nitric oxide production in primary open-angle glaucoma // Eur. J. Ophthalmol. – 2002. – Vol. 12. – No. 1. –
P. 44-48.
16. Dowd P. Raynaud’s phenomenon // Lancet – 1995. – Vol.
346. – No. 2. – P. 283-290.
17. Drance S., Douglas G., Wijsman K. et al. Response of
blood flow to warm and cold in normal and low-tension
glaucoma patients // Am. J. Ophthalmol. – 1988.– Vol.
105. – No. 1. – P. 35-39.
18. Drexler H., Zeiher A., Meinzer K., Just H. Correction of
endothelial disfunction in coronary microcirculation
of hypercholesterolemic patients by L-arginine // Lancet.
– 1991. – Vol. 338. – No. 8. – P. 1546-1550.
19. Ellis D., Nathanson J. Nitric Oxide in the human еye: sites
of synthesis and physiologic actions on intraocular pressure, blood flow, sodium transport and neuronal viability.– In: Nitric Oxide and Endothelin in the pathogenesis
of glaucoma // Ed by I. Haefliger, J. Flammer. – Philadelphia, 1998. – P. 196-197.
20. Emre M., Org l S., Haufschild T. et al. Increased plasma
endothelin-1 levels in patients with progressive openangle glaucoma // Br. J. Ophthalmol.– 2005.– Vol. 89.
– No. 1. – P. 6063-6084.
21. Flammer J., Haefliger I., Org l S., Resink T. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? // J. Glaucoma. – 1999. – Vol. 8. – No. 3. – P. 212219.
22. Flammer J., Org l S., Costa V. et al. The impact of ocular
blood flow in glaucoma // Prog. Retin. Eye Res. – 2002.
– Vol. 21. – Nо. 3. – P. 359-393.
23. Gass A., Flammer J., Linder L. et al. Inverse correlation
between endothelin-1-induced peripheral microvascular
vasoconstriction and blood pressure in glaucoma patients
// Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1997. – Vol.
235. – Nо. 4. – P. 634-638.
24. Gasser P., Flammer J. Blood-cell velocity in the nailfold
capillaries of patients with normal-tension and high-tension glaucoma // Am. J. Ophthalmol. – 1991. – Vol. 111.
– No. 5. – P. 585-588.
25. Grunwald J., Piltz J., Hariprasad S., DuPont J. Optic nerve
and choroidal circulation in glaucoma // Inves. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1998. – Vol. 39. – No. 12. – P. 23292336.
26. Haefliger I., Flammer J., Beny J., Luscher T. Endothelium-dependent vasoactive modulation in the ophthalmic
circulation // Prog. Retine Eye Res. – 2001. – Vol. 20. –
No. 2. – P. 209-225.
27. Haynes W., Webb D. Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone // Lancet. –
1994. – Vol. 344. – Nо. 6. – P. 852-854.
28. Hayreh S. Factors influencing blood flow in the optic
nerve head // J. Glaucoma. – 1997. – Vol. 6. – Nо. 2. –
P. 412-425.
29. Heilzer T., Just H., Munzel T. Antioxidant vitamin С
improves endothelial dysfunction in chronic smokers //
Circulation. – 1996. – Vol. 94. – Nо. 1. – Р. 6-9.
30. Henry E., Newby D., Webb D. et al. Altered endothelin-1
vasoreactivity in patients with untreated normal-pres1/2011 ГЛАУКОМА
ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
sure glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2006.
– Vol. 47. – No. 6. – P. 2528-2532.
Henry E., Newby D., Webb D., O’Brien C. Peripheral
endothelial dysfunction in normal pressure glaucoma //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1999. – Vol. 40. – No. 10. –
P. 710-714.
Homing B., Maier V., Drexler H. Physical training improves
endothelial function in patients with chronic heart failure // Circulation – 1996. – Vol. 93. – Nо. 2. – P. 210214.
Inoue A., Yanagisawa M., Kimura S. et al. The human
endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separategenes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA – Vol. 86. – Nо. 8. –
P. 2863-2867.
Ishikawa K., Funayama T., Ohtake Y. et al. Association
between glaucoma and gene polymorphism of endothelin type // Molecular Vision. – Vol. 11. – Nо. 50. –
P. 431-437.
Kurysheva N., Hodak N., Tsaregorodtseva Nitric Oxide in
Glaucoma Progress // WGC. – Boston, 2009. – Abstract
Book. – P. 203.
Joannides R., Haefeli W., Linder L. et al. Nitric oxide is
responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. – 1995. – Vol.
91. – Nо. 9. – P. 1314-1319.
Kim S., Kim J., Kim D. et al. Investigations on the association between normal tension glaucoma and single nucleotide polymorphisms of the endothelin-1 and endothelin
receptor genes // Mol. Vis. – 2006. – Vol. 12. – Nо. 9. –
P. 1016-1021.
Lasher T. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial
control of vasomotor tone // Cardiol. – 1993. – Vol. 88. –
Nо. 1. – P. 15-24.
Levine G., Erei B., Koulouris S. et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with
coronary artery disease // Circulation. – 1996. – Vol. 93.
– Nо. 6. – P. 1107-1113.
Lip P., Felmeden D., Blann A. et al. Plasma vascular
endothelial growth factor, soluble VEGF receptor FLT-1,
and von Willebrand factor in glaucoma // Br. J. Ophthalmol. – 2002. – Vol. 86. – Nо. 11. – P. 1299-1302.
Logan J., Chakravarthy U., Hughes A. et al. Evidence for
association of endothelial nitric oxide synthase gene in
subjects with glaucoma and a history of migraine //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – Vol. 46. – Nо. 9. – P. 32213226.
Ludmer P., Selwyn A., Shook T. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // NEJM. – 1986. – Vol. 315. – No. 18. –
P. 1046-1051.
Lusher T., Barton M. Biology of the endothelium // Clin.
Cardiol. – 1997. – Vol. 10 – Suppl. 11. – P. 3–10.
Luscher T., Tanner F. Endothelial regulation of vascular
tone and growth // Am. J. Hypertension. – 1993. – Vol.
6. – Nо. 2. – P. 283-293.
McGwin G., McNeal S., Owsley C. et al. Statins and other
cholesterol-lowering medications and the presence of
glaucoma // Arch. Ophthalmol. – 2004. – Vol. 122. – Nо.
9. – P. 822-826.
Michelson G., Warntges S., Harazny J. et al. Effect of NOS
inhibition on retinal arterial and capillary circulation in
early arterial hypertension // Retina.– 2006.–Vol. 26.–
Nо. 4. – P. 437-444.
Nathanson J., McKee M. Alterations of ocular nitric oxide
synthase in human glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. – 1995. – Vol. 36. – Nо. 9. – P. 1774-1784.
ГЛАУКОМА 1/2011
48. Neufeld A., Hernandez M., Gonzalez M., Geller A. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the human optic
nerve head // Exp. Eye Res. – 1997. – Vol. 65. – Nо. 6. –
P. 739-744.
49. Nicolela M., Ferrier S., Morrison C. et al. Effects of coldinduced vasospasm in glaucoma: the role of endothelin-1 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2003. – Vol. 44. –
Nо. 6. – P. 2565-2572.
50. Oku H., Sugiyama T., Kojima S. Experimental optic cup
enlargement caused by endothelin-1-induced chronic
optic nerve head ischemia // Surv. Ophthalmol. – 1999.
– Vol. 44. – Nо. 1. – P. 74-84.
51. Org l S., Cioffi G., Bacon D. An endothelin-1 induced
model of chronic optic nerve ischemia in the rabbit //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1996. – Vol. 37. – No. 9. –
P. 1860-1869.
52. Pache M., Schwarz H., Kaiser H. et al. Elevated plasma
endothelin-1 levels and vascular dysregulation in patients
with rheumatoid arthritis // Med. Sci. Monit. – 2002. –
Vol. 8. – Nо. 3. – P. 616-619.
53. Polska E., Schmetterer L. Regulation of human retinal
blood flow by endothelin-1 // Exp. Eye Res. – 2003. –
Vol. 76. – No. 5. – P. 633-640.
54. Rapoport R., Draznin M., Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through
cyclic GMO-dependent protein phosphoriation // Nature
– 1983. – Vol. 306. – Nо. 3. – P. 174-176.
55. Schmetterer L., Findl O., Fasching P. et al. Nitric oxide and
ocular blood flow in patients with IDDM // Diabetes. –
1997. – Vol. 46. – No. 4. – P. 653-658.
56. Schmetterer L., Wolzt M., Graselli U. et al. Nitric oxide
synthase inhibition in the histamine headache model //
Cephalalgia. – 1997. – Vol. 17. – Nо. 3. – P. 175-182.
57. Strenn K., Matulla B., Wolzt M. et al. Reversal of endothelin-1-induced ocular haemodynamic effects by low-dose
nifedipine in humans // Clin. Pharmacol. Ther. – 1998.
– Vol. 63. – Nо. 1. – P. 54-63.
58. Sugiyama T., Moriya S., Oku H., Azuma I. Association of
endothelin-1 with normal-tension glaucoma: clinical and
fundamental studies // Surv. Ophthalmol. – 1995. – Vol.
39. – Suppl. 1. – P. 49-56.
59. Tesel G., Kiss M., Kolker A. et al. Plasma and aqueous
humour endothelin levels in primary open angle glaucoma // J. Glaucoma – 1997. – Vol. 6. – Nо. 1. – P. 83-89.
60. Tienfenhacher C., Chilian W., Mitchel M., DeFily D. Restoration of endothelium-dependent vasodilation after reperfusion injury by tetrahydrobiopterin // Circulation –
1996. – Vol. 94. – Nо. 10. – P. 1423-1429.
61. Ting H., Timimi F., Boles K. et al. Vitamin С improves
endothelium-dependent vasodilation in patients with
non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin.
Invest. – 1996. – Vol. 97. – Nо. 1. – P. 22-28.
62. Tunny T., Richardson K., Clark C. Association study of the
5 flanking regions of endothelial-nitric oxide synthase
and endothelin-1 genes in familial primary open-angle
glaucoma // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 1998. –
Vol. 25. – Nо. 1. – P. 26-29.
63. Vaughan D. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzyme inhibition // Clin. Cardiol. –
1997. – Vol. 20 – Nо. 2. – P. 34-37.
64. Vogel R., Coretti M., Ploinic G. Effect of single high-fat
meal on endothelial function in healthy subject // Am. J.
Cardiol. – 1997. – No. 79. – Р. 350-354.
Поступила в печать 08.07.2010
63