П

СОВРЕМЕННЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ: НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Диагностическая значимость
биохимических маркеров костного обмена
при беременности
Галкина О.В., Судаков Д.С., Богданова Е.О., Зазерская И.Е., Горшкова Ю.Г.,
Эмануэль В.Л. (Санкт*Петербург)
ри физиологической беременности происходит
усиление фосфорнокальциевого и костного обме
нов, направленных на поддержание кальциевого
гомеостаза в материнском организме и обеспечение по
требностей растущего плода. Но в ряде случаев эти меха
низмы могут оказаться недостаточными, следствием чего
является мобилизация кальция из его костного депо
и снижение минеральной плотности костной ткани
(МПК).
Ряд авторов на основании проведенных в последнее
время исследований МПК у беременных и родильниц
вводят такое понятие как остеопороз беременных. По ре
зультатам костной ультрасонометрии (КУС) частота ос
теопении в послеродовом периоде варьирует от 26,1% до
39,4% случаев. Однако возможность применения КУС
для диагностики снижения МПК широко обсуждается,
так как чувствительность, специфичность и воспроизво
димость данного метода значительно ниже, чем метода
двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии
ДЭРА. По результатам ДЭРА ряд авторов выявили сни
жение МПК в поясничном отделе позвоночника во время
беременности на 3,5–9,2%. По данным других авторов
снижения МПК в поясничном отделе позвоночника при
беременности не было выявлено. Кроме того, имеются
данные об увеличении МПК во время беременности в пе
риферических отделах скелета.
Денситометрия является «фотографией» содержания
минералов в костной ткани, иначе говоря, она отражает
преимущественно степень минерализации органического
матрикса, не характеризуя состояние последнего. Только
выполнение ДЭРА с интервалом 12 месяцев может пока
зать динамику изменений МПК и степень ее снижения.
Поэтому в последнее время с целью оценки динамики
костного обмена внедряется использование биохимичес
ких маркеров костного обмена. Работы, посвященные
оценке биохимических маркеров костного обмена при бе
ременности не многочисленны. Во многих из них отмече
но снижение концентрации биохимических маркеров
костного обмена во II триместре беременности и повыше
П
ние в третьем. Одни авторы связывают эти изменения
с замедлением обменных процессов в костной ткани во II
триместре беременности и их усилением в III, другие –
с процессами гемодилюции. Но так как оцениваемые
в этих работах маркеры различаются, то сопоставление
полученных результатов представляет некоторые слож
ности.
Таким образом, до настоящего времени нет четкого
представления, как изменяется костный обмен во время
беременности, закономерно ли при этом снижении мине
ральной плотности костной ткани (МПК), и в каком слу
чае это приводит к развитию остеопенического синдрома
в послеродовом периоде.
Цель работы: произвести оценку биохимических мар
керов костного обмена у беременных женщин во время
беременности, сопоставить полученные данные с уровнем
минеральной плотности костной ткани после родов
и с данными, полученными у женщин репродуктивного
возраста.
Материалы и методы исследования. Основную груп
пу составили 35 беременных женщин, группу сравнения
составили 40 здоровых небеременных женщин, родивши
еся в СанктПетербурге или Ленинградской области. Ла
бораторные исследования проводились на базе кафедры
Клинической лабораторной диагностики и НИЛ биохи
мического гомеостаза организма НИИ нефрологии
СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова.
Возраст пациенток в обеих группах был от 20 до
33 лет. Средний возраст обследованных в основной груп
пе составил 26,23±0,59 года, средний индекс массы тела
(ИМТ) составил 24,1±0,7 кг/м2.Средний возраст в группе
сравнения составил 26,5±0,5 года, средний ИМТ составил
20,97±0,4 кг/м2. Все пациентки в анамнезе имели своевре
менное менархе и регулярный менструальный цикл. В ис
следование не включались женщины с клиническими
проявлениями недостаточной функции яичников в анам
незе, наличием заболеваний, являющихся причиной вто
ричного остеопороза, принимающие лекарственные пре
параты, влияющие на костный обмен.
97
СОВРЕМЕННЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ: НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Исследование биохимических параметров минераль
ного обмена и костного ремоделирования производили
у всех пациенток основной группы трижды при сроках бе
ременности 10–12 недель, 22–24 недели и 34–36 недель,
всем пациенткам группы сравнения однократно. Процес
сы костного ремоделирования оценивались на основании
маркеров костного формирования – костного изофермен
та щелочной фосфатазы (КЩФ) и остеокальцина (ОК),
а также маркера остеорезорбции – βизомера Стерми
нального телопептида коллагена I типа (βCTTK).
Исследование маркеров костного обмена проводилось
методом иммунофермнтного анализа с использованием
наборов фирмы Immunodiagnostic Systems Ltd. (IDS) Со
держание общего кальция и фосфора в сыворотке крови
и моче определялось на анализаторе SYNCHRON CX
DELTA.
Измерение МПК произведено всем пациенткам на
4–6 сутки послеродового периода методом двухэнергети
ческой рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) с помо
щью рентгеновского денситометра кости Lunar фирмы
GE Medical Systems LUNAR (США). Для оценки степени
снижения МПК применяли Zкритерий.
Критический уровень значимости различия показате
лей принимали равным 0,05. Статистическую обработку
результатов проводили с помощью программы
Statistica 6.1.
Результаты исследований. Оценка маркеров костного
обмена на протяжении беременности и сравнение их
с данными, полученными в результате обследования
группы женщин репродуктивного возраста представлены
в таблице 1. На протяжении беременности нами отмечено
повышение активности КЩФ в 1,6 раза. Это в целом де
монстрирует усиление остеосинтеза на протяжении бере
менности. Концентрация в крови OK, который также яв
ляется маркером остеосинтеза, снижается во втором три
местре беременности, а в третьем триместре вновь
повышается примерно до прежнего уровня (р<0,05). Кон
центрация в крови маркера остеорезорбции βСТТК на
протяжении III триместров беременности практически
не менялась. В III триместре отмечено статистически зна
чимое повышение концентрации βСТТК (p<0,05), что
свидетельствует в пользу усиления остеорезорбции.
Измерение МПК, проведенное в послеродовом перио
де выявило у 51,4% родильниц наличие остеопении, как
минимум, в одном отделе скелета. В группе сравнения ос
теопения выявлена у 30% обследованных. Частота встре
чаемости остеопении в разных отделах скелета у родиль
ниц ни 4–6 сутки послеродового периода и в группе
сравнения представлена на рисунке 1. Снижение МПК
в поясничном отделе позвоночника в группе беременных
встречалась в 2,3 раза, а в дистальном отделе предпле
чья – в 1,5 раза чаще чем в группе сравнения (p<0,05).
В проксимальном отделе бедра остеопения в основной
группе и в группе сравнения встречалась почти с одина
ковой частотой (11,4% и 10% соответственно). Кроме то
го, была выявлена зависимость снижения МПК от коли
чества потребляемого кальция в сутки. При потреблении
кальция 778±16 мг/сут. (19 беременных – 1 подгруппа)
частота остеопении во всех отделах скелета встречалась
чаще, чем у пациенток, потребляющих с пищей до
1528±43 мг кальция в сутки (2 подгруппа). При сравне
нии концентрации 25(ОН) D3 было выявлено достовер
ное различие в содержании данного показателя на ранних
сроках беременности в подгруппах основной группы
(рис. 2). В группе с остеопенией его исходная кон
центрация достоверно ниже, чем в группе без осте
Таблица 1. Значения биохимических показателей костного обмена
опении (р<0,04). Во втором и третьем триместре
Основная группа
Группа
различия в концентрации кальцидиола статисти
Маркеры I триместр II триместр III триместр сравнения
N=40
чески недостоверны. Однако отмечалось повыше
N=35
N=35
N=35
ние его концентрации в крови у пациенток обсле
КЩФ
5,1±0,6
7,4±1,5
8,1±1,8
Ед/л
pн/д
pн/д
pн/д
дуемой группы на протяжении всей беременности.
4,6±0,3
pIIIн/д
pIIIIIн/д
pIIIIн/д
Проведенный корреляционный анализ выявил
ОК
13,26±0,5
9,3±0,3
14,0±0,6
наличие умеренной отрицательной связи между
нг/мл
pн/д
p<0,05
pн/д
12,4±0,5
уровнем КЩФ во II триместре беременности
pIII<0,05
pIIIII<0,05
pIIIIн/д
и значениями МПК дистального отдела предпле
βCTK
0,46±0,03
0,49±0,02
0,65±0,03
нг/мл
pн/д
pн/д
p<0,05
чья (r= – 0,36; p<0,05), проксимального отдела бед
0,44±0,03
pIIIн/д
pIIIII<0,05
pIIII<0,05
ра (r= – 0,37; p<0,05) и поясничного отдела позво
ночника (r= – 0,48; p<0,05). Корреляционный
Примечание: pдостоверность различий с группой сравнения;
анализ выявил ак же наличие умеренной отрица
PIII достоверность различий между I и II триместрами;
тельной корреляции между уровнем остеокальци
PIIIII достоверность различий между II и III триместрами;
PIIII достоверность различий между I и III триместрами беременности на во II триместре беременности и значениями
98
СОВРЕМЕННЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ: НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
МПК дистального отдела предплечья (r= – 0,40; p<0,05),
а так же поясничного отдела позвоночника (r= – 0,40;
p<0,05).
В зависимости от состояния МПК в послеродовом пе
риоде беременные были разделены на 2 подгруппы. Под
группу 1 составили 17 женщин с нормальными значениями
МПК, подгруппу 2 составили 18 женщин с остеопенией. Ре
зультаты оценки динамики изменений маркеров костного
обмена на протяжении беременности в зависимости от
уровня МПК в послеродовом периоде представлены в таб
лице 2. Наиболее существенные различия между подгруп
пами были выявлены в отношении КЩФ. В подгруппе
женщин с остеопенией ее активность во II триместре бере
менности в 2 раза превышала исходный уровень, а в III бы
ла близка к уровню I триместра. В подгруппе женщин с нор
мальными значениями МПК в послеродовом периоде
активность КЩФ несколько снижалась во II триместре
и увеличивалась в 2,3 раза в III триместре. Концентрация
ОК в обеих подгруппах изменялась одинаково – снижалась
во II триместре в 1,4 раза по сравнению с I триместром,
а в III триместре возвращалась к исходному уровню. Одна
ко, значения ОК во II триместре беременности в подгруппе
с нормальной МПК были ниже, чем в подгруппе с остеопе
нией. Существенных различий в концентрации βCTTK
между подгруппами выявлено не было.
Обсуждение результатов. По последним литератур
ным данным частота развития остеопенического синдрома
при беременности составляет от 20 до 33%. Частота выявле
ния остеопении в разных исследованиях может отличаться
в зависимости от метода, применявшегося исследователя
ми (КУС, ДЭРА, рентген) и участка скелета, который иссле
довали (большеберцовая кость, позвоночник, предплечье,
весь скелет). При этом наиболее часто авторам наблюдает
ся остеопения в поясничном отделе позвоночника. Резуль
таты проведенного нами исследования выявили у 51,4% ро
дильниц наличие остеопении хотя бы в одном отделе скеле
та. Это в 1,7 раза больше, чем в группе сравнения (30%). По
лученные данные, с одной стороны, демонстрируют, что бо
лее чем у половины женщин беременность сопровождается
Рисунок 1. Частота встречаемости остеопении
в основной группе и в группе сравнения
Примечание: *p<0,05 достоверность различий с группой
сравнения
Рисунок 2. Концентрация 25(ОН) D3 в подгруппах
основной группы в зависимости от сроков беременности
Таблица 2. Значения биохимических показателей костного обмена в подгруппах основной группы
Маркеры
Нормальная МПК
N=17
Остеопения
N=18
ОК
нг/мл
12,7±0,6
p*н/д
pIII<0,05
8,8±0,4
p*н/д
pIIIIIн/д
14,1±1,0
p*н/д
pIIIIн/д
13,8±0,7
p*н/д
pIII<0,05
9,7±0,5
p*н/д
pIIIIIн/д
13,9±0,9
p*н/д
pIIIIн/д
КЩФ
Ед/л
5,1±0,7
p*н/д
pIII<0,05
3,8±0,6
p*<0,05
pIIIII<0,05
3,8±0,6
p*<0,05
pIIIII<0,05
5,1±1,0
p*н/д
pIII<0,05
10,7±2,6
p*<0,05
pIIIII<0,05
4,6±0,9
p*<0,05
pIIIIн/д
βCTTK
нг/мл
0,44±0,04
p*н/д
pIIIн/д
0,49±0,03
p*н/д
pIIIII<0,05
0,63±0,04
p*н/д
pIIIIн/д
0,49±0,05
p*н/д
pIIIн/д
0,49±0,03
p*н/д
pIIIII<0,05
0,67±0,05
p*н/д
pIIII<0,05
Примечание: p* достоверность различий между подгруппами; PIII достоверность различий между I и II триместрами; PIIIII
достоверность различий между II и III триместрами; PIIII достоверность различий между I и III триместрами беременности.
99
СОВРЕМЕННЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ: НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
нарушениями в фосфорнокальциевом и костном обменах,
приводящих к развитию остеопении в послеродовом пери
оде. С другой стороны, полученные данные показывают, что
в СанктПетербурге более чем у четверти женщин беремен
ность может наступать на фоне недостаточной МПК, при
водя к усугублению данного состояния.
В результате проведенного исследования были выявле
ны изменения МПК у женщин репродуктивного возраста
и в периферических (предплечье), и в центральных (позво
ночник) отделах скелета. Таким образом, наши данные
подтверждают представление о позвонках и дистальном
отделе предплечья, как костных образованиях с высоким
обменом, динамически реагирующих на внешние факторы.
Была продемонстрирована вариабельность в сроках дости
жения этими регионами скелета «пика» костной массы.
Во время беременности для нормального развития
плода необходимо поступление в организм матери доста
точного количества кальция. В III триместре ежедневно
плод накапливает 250–300 мг кальция, что составляет 20
50% кальция, всасывающегося в верхних отделах желу
дочнокишечного тракта небеременных женщин. В лите
ратуре, посвященной данному вопросу, приводятся
данные о двукратном увеличении абсорбции кальция во
время беременности. Авторы связывают это с повышени
ем синтеза кальцитриола в организме беременной жен
щины. При недостаточном поступлении кальция проис
ходит усиление костного обмена с преобладанием
резорбции костной ткани, что приводит к развитию осте
опении в послеродовом периоде. В нашем исследовании
показано, что в условиях северозападного региона еже
дневное количество потребляемого кальция меньше
800 мг является недостаточным для адаптации фосфор
нокальциевого обмена при беременности.
Уровень всех маркеров костного обмена в III триместре
был выше, чем в I и чем в группе сравнения. Таким обра
зом, в целом оценка динамики маркеров костного обмена
в нашем исследовании показала, что скорость обменных
процессов в костной ткани на протяжении беременности
возрастает. Однако, если уровень маркеров остеосинтеза
(ОК и КЩФ) нарастал, но находилися в пределах нор
мальных значений, то концентрация маркера остеорезорб
ции βCTTK в обеих подгруппах в III триместре превыша
ла нормальные значения. Это подтверждает мнение об
усилении при беременности остеорезорбции на фоне нор
мальной скорости остеосинтеза. Проведенный анализ вли
яния количества потребляемого кальция на изменения
маркеров костного обмена показал, что скорость остеоре
зорбции (оцениваемая по уровню βCTTK) значительно
возрастала в III триместре (в 1,4 раза) и не зависела от ко
100
личества поступающего с пищей кальция. В подгруппе бе
ременных с остеопенией активность КЩФ значительно
нарастала во II триместре, а затем снижалась в III. В под
группе беременных с нормальной МПК активность КЩФ
на протяжении беременности нарастала, достигая макси
мума в III триместре. Проведенный корреляционный ана
лиз выявил наличие умеренной отрицательной связи меж
ду уровнем КЩФ во II триместре беременности
и значениями МПК дистального отдела предплечья, прок
симального отдела бедра и поясничного отдела позвоноч
ника. Остеокальцин признан наиболее информативным
маркером формирования костной ткани. Концентрация ос
теокальцина, циркулирующего в крови, отражает скорость
остеогенеза. Известно, что при беременности снижается
уровень остеокальцина в крови. В данном исследовании
показано снижение концентрации маркера во втором три
местре беременности, что может быть обусловлено умень
шением активности остеобластов и уровня остеосинтеза во
II триместре беременности. Однако в группе с остеопенией
снижение уровня ОК во II триместре беременности было
выражено в меньшей степени. Одной из причин повыше
ния концентрации остеокальцина в третьем триместре мо
жет быть усиление синтетической активности остеоблас
тов плода, а так же повышенный синтез кальцитриола,
который наблюдается в этот период беременности.
Кроме того, была выявлена умеренная отрицательная
корреляция между уровнем ОК во II триместре и МПК
в поясничном отделе позвоночника и дистальном отделе
предплечья. В III триместре уровень ОК в обеих подгруп
пах повышался, превышая значения группы сравнения.
Полученные данные позволяют рекомендовать оценку
уровня КЩФ и ОК во II триместре беременности с целью
прогнозирования развития остеопенического синдрома
в послеродовом периоде у беременных женщин из группы
риска. Нами были выявлены достоверные различия
в концентрации кальцидиола в первом триместре бере
менности в подгруппах с остеопенией и без нее. Исходя
из полученных результатов можно предположить, что
уровень 25ОН*D3 в первом триместре беременности мо
жет служить предиктором развития остеопении при лабо
раторной диагностике нарушений костного обмена.
Таким образом, определение концентрации 25 ОН ви*
тамина D3 в первом триместре, остеокальцина и костного
изофермента щелочной фосфатазы во втором триместре
беременности позволит выявить пациенток с остеопени
ей беременных на ранних этапах патологии, скорректиро
вать профилактику остеопении беременных и тем самым
снизить риск развития патологии скелета плода и остео
пороза матери в послеродовом периоде.