Научно-и
advertisement
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» На правах рукописи Кацюба Майя Владимировна КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ВЕНТИЛЯЦИОННО-ДИФФУЗИОННЫХ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST 14.01.05 кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д-р мед. наук Виктория Николаевна Каретникова Кемерово 2015 2 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………… 4 ГЛАВА 1 ИНФАРКТ МИОКАРДА И ФУНКЦИЯ ЛЕГКИХ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)……………………………………………………………… 11 1.1 Эпидемиология ишемической болезни сердца…………………………. 11 1.2 Постинфарктное ремоделирование миокарда - актуальная проблема современной кардиологии…………………………………………………….. 13 1.3 Хроническая сердечная недостаточность как осложнение инфаркта миокарда……………………………………………………………………….. 15 1.4 Медиаторы воспаления, мозговой натрийуретический пептид и их прогностическое значение……………………………………………... 18 1.5 Функция легких при ишемической болезни сердца……………………. 24 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………… 32 2.1 Общая клиническая характеристика больных и распределение их по группам………………………………………………………………………… 32 2.2 Методы исследования…………………………………………………….. 39 2.2.1 Общеклинические исследования……………………………….. 39 2.2.2 Лабораторные методы…………………………………………… 39 2.2.3 Инструментальные методы…………………………………………….. 44 2.2.4 Статистическая обработка результатов………………………………. 52 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ…………………………………………………………. 55 3.1 Оценка различий показателей вентиляционной и диффузионной функций легких у больных ИМ в госпитальном периоде по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией…………………………………… 3.2 Сравнительная оценка показателей вентиляционной и диффузионной функций легких у больных инфарктом миокарда в зависимости от уровня 55 3 диффузионной способности………………………………………………….. 62 3.2.1 Клинико-анамнестические характеристики пациентов исследуемых групп…………………………………………………………… 62 3.2.2 Оценка показателей спирографии и бодиплетизмографии у пациентов с инфарктом миокарда, разделенных по уровню диффузионной способности легких…………………………………………………………… 66 3.3 Особенности гемодинамических и структурных показателей сердца у больных инфарктом миокарда в зависимости от уровня диффузионной способности легких…………………………………………………………… 68 3.4 Связь маркеров воспаления с уровнем диффузионной способности легких у пациентов с инфарктом миокарда…………………………………. 74 3.4.1 Роль ФНО-α в формировании нарушений диффузионной способности легких у пациентов с инфарктом миокарда………………….. 79 3.5 Факторы, влияющие на диффузионную способность легких у пациентов с инфарктом миокарда …………………………………………… 82 3.6 Оценка исходов через год после перенесенного инфаркта миокарда в зависимости от уровня диффузионной способности легких………………. 87 3.7 Влияние диффузионной способности легких на прогноз ремоделирования миокарда у пациентов через один год после перенесенного инфаркта миокарда………………………………………… 89 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………. 100 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………… 110 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………… 112 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ………………………… 113 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………... 117 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования На долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится более половины всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности и смертности населения от ИБС. Инфаркт миокарда (ИМ) и его осложнения остаются важнейшими причинами временной нетрудоспособности, инвалидизации, смертности социально активной части населения в индустриально развитых странах мира [15]. В последние годы отмечается рост заболеваемости ИМ, особенно среди лиц молодого и среднего возраста. Последнее десятилетие не только внесло существенный вклад в понимание патогенеза ИБС, обогатило медицинскую практику новыми решениями, но и поставило на повестку еще более серьезные задачи. Одной из них является определение возможных факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания. Развитие острого ИМ с последующим очаговым снижением сократимости миокарда и дилатацией полости левого желудочка (ЛЖ) (ремоделирование) является наиболее частой причиной хронической сердечной недостаточности (ХСН). Учитывая, что сердечная недостаточность (СН) – это прогрессирующий синдром, те пациенты, которые сегодня имеют лишь скрытую СН, в течение 1-5 лет могут перейти в группу тяжелых больных [9]. Наряду с функциональным классом ХСН другим важнейшим предиктором выживаемости является сократительная способность миокарда и ее показатель – фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Существует традиционный взгляд, что ФВ ЛЖ является универсальным показателем для определения тяжести декомпенсации и эффективность лечения, а также для формирования прогноза больных с ХСН. Однако, по данным зарубежных авторов, только около 50% пациентов с СН имеют сниженную ФВ ЛЖ [131]. По результатам Российского 5 многоцентрового исследования ЭПОХА–О–ХСН выявлено, что 85% больных имеют ФВ ЛЖ, превышающую 45% [55]. Но в то же время пятилетняя выживаемость таких пациентов с сохраненной систолической функцией не превышает 75% [207]. Результаты проведенных исследований, говорят, что количество пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ неуклонно возрастает [29, 245, 254]. Поэтому представляет интерес поиск альтернативных путей развития клинически значимой ХСН при сохраненной ФВ ЛЖ. В последние годы особое внимание уделяется влиянию нарушений вентиляционной и диффузионной функции легких на прогноз пациентов с ХСН [136]. В настоящее время хорошо известно, что при ХСН происходит снижение диффузионной способности легких (DLCO) [136, 138, 215, 258]. M. Guazzi с соавторами выявили повышенную проницаемость альвеолярно-капиллярной мембраны (АКМ) у пациентов с ИМ и, как следствие, снижение DLCO [137]. В связи с этим возникает необходимость поиска новых факторов риска, которые позволят повысить эффективность прогнозирования осложнений ИМ. Одним из возможных путей может стать оценка показателей вентиляционно-диффузионной функций легких. Вышеизложенное подтверждает целесообразность продолжения исследований на эту тему и пополнение теоретической базы для разработки новых методов снижения риска и улучшения прогноза у больных ИМ. Степень разработанности темы исследования Существенный вклад в изучение проблемы нарушений вентиляционной и диффузионной функций легких у пациентов с ССЗ внесли Mаrco Guazzi (2008), Kasper Iversen (2010), Hwa Mu Lee (2011), Sudhir Kurl (2012). В своих работах они показали, что при ССЗ развивается поражение легких, что проявляется в рестриктивных, обструктивных и диффузионных нарушениях. Также было доказано, что показатели функции легких имеют прогностическое значение для развития неблагоприятных исходов. Тем не менее, данные относительно клинической и прогностической значимости вентиляционно-диффузионной функции легких у пациентов с острым ИМ разрозненны и противоречивы, поэтому является актуальным дальнейшее исследование данной темы. 6 Цель исследования Оценить клиническую и прогностическую значимость нарушений вентиляционно-диффузионной функции легких у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с острой сердечной недостаточностью Killip I без патологии легких. Задачи исследования 1. Оценить различия показателей вентиляционно-диффузионной функции легких у больных на 14-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией. 2. Оценить клинические признаки, гемодинамические параметры, структурные характеристики сердца и вентиляционную функцию легких у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с острой сердечной недостаточностью Killip I в зависимости от уровня диффузионной способности легких. 3. Оценить различия концентраций маркеров воспаления (С-реактивного белка, фактора некроза опухолей-альфа, лептина, интерлейкина-1, интерлейкина6, интерлейкина-10, фибриногена, галектина) и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у пациентов на 10-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от уровня диффузионной способности легких. 4. Выявить факторы, определяющие снижение диффузионной способности легких у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с острой сердечной недостаточностью Кillip I. 5. Изучить прогностическую значимость показателей вентиляционнодиффузионной функции легких, оцененной в госпитальном периоде инфаркта миокарда, в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений дезадаптивного ремоделирования сердца в течение одного года наблюдения. и 7 Научная новизна В рамках проспективного исследования оценена клиническая и прогностическая значимость нарушения вентиляционно-диффузионной функции легких у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Показана роль воспаления в формировании нарушений проводимости АКМ у пациентов с ИМ с острой сердечной недостаточностью (ОСН) Killip I без патологии легких. Выявлены факторы, дискриминирующие нарушение DLCO на 14-е сутки от ИМ, которыми явились объем левого предсердия (ЛП), максимальный экспираторный поток на уровне дистальных бронхов (FEF75%), концентрация Среактивного белка (СРБ), возраст. Построена прогностическая модель развития патологического ремоделирования миокарда у пациентов через один год после перенесенного ИМ, в которую вошла DLCO, оцененная на 14-е сутки заболевания. Выявлено, что снижение DLCO увеличивает риск развития дезадаптивного ремоделирования миокарда через год у пациентов с перенесенным ИМ с подъемом сегмента ST более чем в 13 раз. Практическая значимость Использование показателя диффузионной функции легких в клинической практике позволит повысить эффективность прогнозирования развития патологического ремоделирования миокарда у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Использование новой прогностической модели, в которую входит DLCO, повысит объективность прогнозирования риска развития дезадаптивного ремоделирования через год после перенесенного ИМ у пациентов без клинически выраженной СН. Методология и методы исследования Методологической основой данного исследования послужили научные труды российских и зарубежных авторов в области изучения DLCO у пациентов с ССЗ. Для решения задач настоящего исследования проведены клинические, 8 лабораторные и инструментальные обследования 107 пациентов ИМ с подъемом сегмента ST, проходивших стационарное лечение в Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер», разделенных на группы в зависимости от уровня DLCO, оцененной на 14-е сутки заболевания. Предмет исследования – применение методов оценки вентиляционной и диффузионной функций легких у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) для стратификации риска отдаленных неблагоприятных исходов. Объект исследования – пациенты с первичным ИМ с подъемом сегмента ST до 24 часов от начала заболевания. Положения, выносимые на защиту 1. Течение инфаркта миокарда с острой сердечной недостаточностью Killip I сопровождается начальными нарушениями вентиляционной функции и снижением диффузионной способности легких. 2. На диффузионную способность легких влияют возраст пациентов, индекс курящего человека, наличие стенозов брахиоцефальных артерий, наличие начальных обструктивных нарушений легких, состояние гемодинамики малого круга кровообращения, структурно-функциональные характеристики сердца и уровень маркеров воспаления. 3. Снижение диффузионной способности легких на 14-е сутки инфаркта миокарда не влияет на клинические исходы заболевания на госпитальном и годовом этапах, но значительно увеличивает риск выявления дезадаптивного ремоделирования сердца через год. Внедрение результатов в практику Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены кардиологических в клиническую отделений, амбулаторную практику практику инфарктного и Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно- сосудистых заболеваний», г. Кемерово. Полученные данные используются при 9 обучении ординаторов, аспирантов, слушателей курсов повышения квалификации на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Государственного бюджетного образования образовательного «Кемеровская учреждения высшего государственная профессионального медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. На основании результатов, полученных в ходе диссертационной работы, опубликованы и утверждены методические рекомендации для клинических ординаторов, врачей общей практики, врачей функциональной диагностики, терапевтов, кардиологов «Исследование диффузионной способности легких в клинической практике» (Кемерово, 2014), Департамент охраны здоровья населения Кемеровской области Степень достоверности результатов Достоверность диссертационного исследования подтверждает достаточная выборка больных (107 пациентов). Непосредственное участие автора состояло в получении исходных данных, их анализе и обработке; результаты подтверждены методами математической статистики. Статистический анализ результатов произведен с помощью пактов статистических программ Statistica 8.0 и SPSS 13.0. Апробация результатов Материалы диссертации доложены и обсуждены на третьей научной сессии Федерального государственного исследовательского института бюджетного комплексных учреждения проблем Научно- сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук для молодых ученых «Наука-практике» (Кемерово, 2013), IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013), Научнопрактической конференции, посвященной 25-летию Алтайского краевого кардиологического диспансера и 10-летию Алтайского краевого общества кардиологов (Барнаул, 2013), XVII Всероссийской научно-практической конференции (Ленинск-Кузнецкий, 2013), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2013), V международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» 10 (Тюмень, 2014), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2014). Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (аналитический обзор литературы, описание материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 29 таблиц и 10 рисунков. Личный вклад автора Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач исследования, определение объема и методов исследования, курацию больных, анализ данных литературы по теме диссертации, статистическую обработку, анализ и обобщение всех полученных данных. Обследование пациентов на бодиплетизмографе проведены автором совместно с врачом функциональной диагностики Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» Слепыниной Ю.С. Анализ полученных результатов выполнен автором совместно с заведующей лабораторией ультразвуковых и электрофизиологических методов исследования Поликутиной О.М. 11 ГЛАВА 1 ИНФАРКТ МИОКАРДА И ФУНКЦИЯ ЛЕГКИХ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Эпидемиология ишемической болезни сердца ИМ является частым проявлением ИБС, и его распространенность в среднем составляет 500 случаев на 100 тысяч мужчин и 100 на 100 тысяч женщин. Мужчины болеют значительно чаще женщин, разница нивелируется в старшей возрастной группе [39, 127]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, 2008 г. 17,3 миллионов человек умерли в от ССЗ, из них 42% – от ИМ [185], а к 2030 г. ожидается рост до этого показателя до 23,6 миллионов смертей в год [144]. За год в США происходит более одного миллиона ИМ, и каждые 65 секунд один из жителей США погибает от коронарного события [23, 78]. В 2009 г. каждый шестой пациент умер вследствие ССЗ [18]. Статистика за 2014 г. показала, что ССЗ в США имеют 15,5 млн человек, из них у 7,6 млн развился ИМ [144]. К 2030 г. прогнозируют увеличение заболеваемости ССЗ до 43,9% от всего населения страны [144]. Подобная статистика и в Великобритании, где от ИБС умирает каждый пятый мужчина и каждая шестая женщина, а заболеваемость составляет 600 случаев на 100 тысяч мужчин и 200 на 100 тысяч женщин [126]. Однако и в развивающихся странах также наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от ИМ, одной из возможных причин этого является глобализация [39]. В нашей стране ИМ – одна из самых распространенных причин смертности и инвалидизации населения. По данным 2013 г., смертность в России от ССЗ составила 700,4 случая на 100 тысяч населения, при этом в 2011 г. этот показатель был равен 781, а к 2018 г. прогнозируют его снижение до 649,4. Тем не менее, несмотря на такую тенденцию, сердечно-сосудистая смертность в Российской Федерации очень 12 высока и в 2-3 раза больше по сравнению с таковой в странах Европы [39, 46]. В целом в России смертность вследствие сердечно-сосудистой патологии составляет 52,1% в структуре общей смертности. На лечение ОКС и его осложнений тратится большое количество ресурсов здравоохранения. Кроме того ИМ является значимой социально-экономической проблемой, поскольку с этим заболеванием связан высокий процент временной нетрудоспособности и инвалидизации населения, не проходят бесследно психологические последствия болезни [151]. Обращает на себя внимание тенденция к снижению возраста дебюта ИБС и высокая догоспитальная летальность среди лиц молодых возрастных групп [130]. Результаты проведенных исследований показывают увеличение заболеваемости ИМ у пациентов моложе 45 лет с 2% до 10% в течение последнего десятилетия [185, 226]. До недавнего времени одной из основных причин смерти от ИМ были нарушения ритма, в частности первичная фибрилляция желудочков (ФЖ) [39]. В последние годы, благодаря успехам медицины, частота ФЖ как причины смерти больных ИМ значительно уменьшилась. В связи с этим на первое место среди причин летальных исходов ИМ вышли ОСН, в частности, кардиогенный шок, и ХСН. Причиной смерти могут быть также тромбоэмболические осложнения, повторные ИМ, нарушения проводимости сердца [54, 187]. В настоящее время значительное внимание уделяется госпитальному этапу оказания медицинской помощи при ИМ и совершенствованию методов лечения в первые часы заболевания: созданию региональных специализированных центров с блоками интенсивной терапии, внедрению новых антитромботических препаратов, проведению не только тромболизиса, но и чрескожных коронарных вмешательств в экстренном порядке, сокращению времени до реваскуляризации миокарда («дверь-баллон»). Результаты исследования MONICA показали, что улучшение помощи кардиологическим больным и качества вторичной профилактики сопровождалось снижением частоты осложнений и повторных коронарных событий. В целом, удалось снизить госпитальную летальность при ИМ с 25-30% до 17-18%, а при неосложненном течении ИМ – до 3-10% [39, 80, 13 110]. Одногодичная смертность после ИМ снизилась за последнее десятилетие на 30-35% [90], тем не менее, этот показатель достигает 14-20% [90, 153]. В связи с этим программы вторичной профилактики ИБС остаются важной медикоэкономической и социальной проблемой. 1.2 Постинфарктное ремоделирование миокарда – актуальная проблема современной кардиологии Ремоделирование – это структурно-геометрические изменения сердца, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации камер сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функций [211]. Процесс ремоделирования включает в себя несколько молекулярных и клеточных механизмов, которые начинаются сразу после развития ИМ и продолжаются в течение длительного периода [159]. Эти изменения происходят в условиях гиперреактивности симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и нейрогормональной активации [18, 44]. По характеру воздействия на миокард различают адаптивное и дезадаптивное ремоделирование. Под адаптивным ремоделированием понимают поддержание нормального сердечного выброса, т.е. дилатацию полости ЛЖ и растяжение жизнеспособного миокарда по закону Франка–Старлинга, также как и увеличение хроно- и инотропных эффектов за счет стимуляции адренергических рецепторов, направленное на поддержание насосной функции в условиях уменьшения массы сокращающегося миокарда [1, 18, 44]. Функции поврежденных отделов вынуждены на себя брать неповрежденные участки миокарда, в результате адаптации к создавшимся условиям развивается компенсаторная гипертрофия [18]. При адаптивном ремоделировании отмечаются небольшие изменения линейных и объемных показателей ЛЖ, наличие 14 компенсаторной гиперкинезии интактного миокарда [1]. Гибель большой части миокарда может привести к образованию порочного круга – дилатация, направленная на поддержание насосной функции, будет порождать дальнейшую дилатацию [18, 44]. При дезадаптивном ремоделировании, в свою очередь, отсутствует компенсаторная гиперкинезия интактного миокарда, значимо увеличиваются конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ и снижается ФВ ЛЖ, происходит истончение стенок ЛЖ, нарушается геометрия его полости с переходом к гемодинамически невыгодной сферической форме [1, 18]. Данные нарушения более выражены при Q-образующем ИМ [1]. В исследовании SAVE было показано, что раннее расширение ЛЖ после ИМ (в среднем на 11 сутки) является независимым фактором неблагоприятных событий в отдаленном периоде, включая прогрессирующую дилатацию ЛЖ и смертельный исход [217]. Результаты исследования польских ученых показали, что у пациентов, имеющих признаки прогрессирующего ремоделирования миокарда, через год наблюдения значимо чаще развивались неблагоприятные исходы: СН и кардиоваскулярная смерть [99]. У пациентов, перенесших ИМ, объемы ЛЖ являются наиболее значимыми прогностическими признаками [1, 12, 18]. Кроме того, предикторами ремоделирования миокарда на настоящий период времени названы размер ИМ, передняя его локализация, ФВ ЛЖ, проходимость инфаркт-зависимой артерии, выполненное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [48, 114, 175]. В некоторых работах отмечается роль числа и степени стенозов коронарных артерий (КА) [174], характеристики трансмитрального кровотока [199]. Также упоминается возможная прогностическая ценность в отношении развития постинфарктного ремоделирования миокарда воспалительных маркеров (СРБ, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1β и т.д.) [18, 44, 108, 154]. По данным литературы, развитие и прогрессирование диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) сочетается с увеличением концентрации в плазме крови важнейших медиаторов воспаления — фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α) и ИЛ-6, что 15 подтверждает значение субклинического воспаления в патогенезе ремоделирования сердца [51]. Несмотря на существующие методы лечения ИМ, которые позволяют достигнуть определенных положительных результатов в виде улучшения выживаемости пациентов, проблема постинфарктного ремоделирования миокарда далека от решения [100, 173]. 1.3 Хроническая сердечная недостаточность как осложнение инфаркта миокарда По результатам популяционных эпидемиологических исследований можно сделать вывод о том, что ИБС является основной причиной развития СН [10, 40, 63, 103]. При ИБС развитие острого ИМ инициирует ремоделирование сердца, что в свою очередь приводит к развитию ХСН [10, 40, 206, 244]. ХСН – заболевание, требующее чрезвычайно больших финансовых затрат [10, 25, 40, 52, 55]. Ряд современных фармако-экономических анализов показал, что на лечение больных ХСН в странах Европы и США тратится от 1 до 2% всего бюджета здравоохранения, что в пять раз превышает затраты, направленные на лечение всех форм злокачественных новообразований [10]. По данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association), СН страдают почти 5,7 млн американцев в возрасте ≥20 лет, и она же является причиной большего числа госпитализаций, чем все формы рака вместе взятые [206]. В развитых странах около 2% взрослых страдают от СН, у пациентов старше 65 лет заболеваемость увеличивается до 6-10% [184]. По оценкам Американской ассоциации сердца, в Соединенных Штатах Америки каждый год выявляется 870 000 новых случаев заболевания [144, 200]. 16 В результате 10-летнего наблюдения в РФ обнаружено, что распространенность ХСН в популяции растет в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год за счет более высокой заболеваемости ХСН мужчин в возрастной группе от 40 до 59 лет и женщин в возрастной группе от 70 до 89 лет [42]. Более высокая продолжительность жизни женщин в России определяет различия в распространенности ХСН в сторону преобладания среди заболевших представительниц женского пола. Тем не менее, и в Европе, и в США во всех возрастных группах распространенность ХСН отмечена выше среди мужчин [55]. Тенденция всего мира к глобализации, которая приводит к индустриализации, урбанизации, а так же неправильное питание, малоподвижный образ жизни, ожирение и курение, которые привели к эпидемии ССЗ в развивающихся странах, вероятно, также будут способствовать глобальному росту СН и, соответственно, росту смертности от нее [206]. Одногодичная смертность пациентов с ХСН значимо выше, чем в генеральной популяции (отношение шансов (ОШ) 10,3) [42]. Около 30-40% больных, у которых диагностирована СН, умирают в течение 1 года, после этого смертность составляет примерно 10% в год, Таким образом, показатели выживаемости сходны с показателями при раке толстой кишки и хуже, чем при раке молочной железы или предстательной железы [103, 201]. По данным Фрамингемского исследования, средняя пятилетняя смертность во всей популяции больных с ХСН (с учетом начальных и умеренных стадий) остается недопустимо высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин [10]. При I функциональном классе (ФК) она составляет 10%, при II ФК – около 20%, при III ФК – около 40% и при IV ФК – достигает 66% [40]. Шестилетняя выживаемость составляет 47% у женщин и 71% у мужчин [73]. Несмотря на последние достижения в лечении пациентов с СН, показатели смертности остаются на высоком уровне [10, 40, 42, 110, 205]. Известно, что величина ФВ ЛЖ обладает прогностической значимостью при ХСН. Выживаемость больных с ХСН находится в обратной зависимости от 17 величины ФВ ЛЖ [52, 207]. Тем не менее, в последние годы увеличивается количество пациентов с ХСН с сохраненной или незначительно сниженной ФВ ЛЖ, что подтверждается данными и отечественных, и зарубежных ученых [29, 55, 131]. Популяционные исследования показывают, что распространенность ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ составляет от 40% до 70% (в среднем 54%) [84]. Результаты ряда работ демонстрируют, что пациенты с ХСН с сохраненной ФВ имеют схожие (пусть и не такие тяжелые) патофизиологические расстройства, как и лица с нарушенной систолической функцией [182, 194, 207, 255]. Во Франции с 2000 по 2006 гг. было проведено проспективное исследование, куда вошло 368 пациентов с СН и сохраненной ФВ, среди которых смерть по сердечнососудистым причинам отмечена у 59% и по другим причинам у 41% [208]. У пациентов с ИБС ишемия влияет на раннюю диастолу и на продление времени изоволюмического расслабления [182]. Естественно, что среди больных, перенесших Q-образующий ИМ, большинство будет иметь сниженную ФВ ЛЖ, однако, по данным отдела СН НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова, ФВ ЛЖ >50% встречается у 27,8% пациентов этой популяции [41]. Ряд исследователей полагает, что значительное число пациентов с атипичными проявлениями ишемии миокарда (бессимптомной или с основным симптомом в виде одышки) относятся как раз к группе пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ [41, 182]. Это предположение поддерживается исследованием, в котором указывается частота госпитализаций 15% по поводу нестабильной стенокардии у пациентов с ранее установленным диагнозом СН при среднем сроке наблюдения 38 месяцев [41]. Результаты другого исследования показывают, что риск фатального исхода у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ лишь на 4% ниже по сравнению с пациентами со сниженной ФВ ЛЖ [245]. По данным некоторых исследователей, нарушение диастолической функции миокарда даже минимальной степени увеличивает риск смертности в восемь раз по сравнению с пациентами с нормальной сократительной функцией миокарда, а утяжеление степени ДДЛЖ увеличивает этот риск в 10 раз [29]. 18 Исходя из всего вышесказанного, следует, что количество пациентов с ХСН (в том числе и с сохраненной ФВ ЛЖ) в ближайшем будущем будет возрастать, поэтому требуется поиск альтернативных путей ранней диагностики этой формы ХСН для максимально раннего начала терапии и повышения эффективности вторичной профилактики. 1.4 Медиаторы воспаления, мозговой натрийуретический пептид и их прогностическое значение В литературе имеется много указаний на активное участие воспаления в патогенезе ИБС. воспалительных Результаты факторов в разных исследования развитие систолической показывают и вклад диастолической дисфункции миокарда, возможное их участие в процессах ремоделирования миокарда и развитии осложнений после ИМ [29, 230]. Одним из основных звеньев патогенеза ИМ является воспаление. Развивается системная и локальная воспалительные реакции, активация острофазовых белков, появление простагландинов, интерферона, антител [160, 230, 231]. Воспаление приводит к ряду неблагоприятных эффектов: накоплению кальция и липидов в сосудистой стенке, утолщению интимы артерий, сегментарной пролиферации клеток внутреннего и среднего слоев, тромбообразованию [231]. Активность воспалительного процесса сопряжена с дестабилизацией атеросклеротической бляшки (истончение фиброзной покрышки и увеличение липидного ядра) и последующим развитием сосудистой катастрофы [6, 60]. Гладкомышечные клетки производят внеклеточный матрикс, что приводит к образованию фиброзных капсул, покрывающих атеросклеротические бляшки [160]. Кроме того, внеклеточный матрикс играет жизненно важную роль в поддержании структуры миокарда и его функции, в частности ЛЖ [236]. Деградация внеклеточного матрикса в основном достигается за счет действия матричных металлопротеиназ 19 (ММП), увеличение продукции которых связано с длительным воспалением [160, 168]. В ответ на повреждение в миокарде начинается экспрессия провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 экспрессию [26, ММП, в Провоспалительные 168]. то время как цитокины цитокины, увеличивают которые оказывают атеропротективное действие, способствуют снижению производства ММП [160]. Активация ММП, которые разрушают внеклеточный матрикс, связана с ремоделированием ЛЖ после перенесенного инфаркта [236]. К белкам острой фазы относятся более 30 различных протеинов (СРБ, система комплемента, фибриноген, протромбин и др.), выработка их инициируется макрофагами и натуральными киллерами. Концентрация же указанных участников воспалительного ответа существенно зависит от стадии, течения заболевания и массивности повреждения [225]. Не так давно внимание исследователей обратилось на потенциальную роль циркулирующих маркеров воспаления, которые могут быть прогностически значимыми, так как тесно связаны с патогенезом ИБС [26, 222, 236]. Было показано, что увеличение содержания провоспалительных цитокинов является предиктором неблагоприятных кратко- и долгосрочных исходов ССЗ [53, 250], в том числе декомпенсации ХСН и развития Q-необразующего ИМ [250]. В последние годы получены доказательства роли маркеров воспаления в развитии и прогрессировании ХСН, в том числе с сохраненной ФВ ЛЖ [29]. По результатам ряда работ была отмечена активная роль ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, СРБ, фибриногена в патогенезе ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [29, 84]. Высокая концентрация ИЛ-1 и ИЛ-6 в сыворотке крови является значимым и независимым предиктором развития ИМ, а максимальное увеличение их уровней – предиктором смертности [49]. Из медиаторов межлейкоцитарного взаимодействия большое значение придается ИЛ-6 как провоспалительному, гепатоцитактивирующему фактору, продуцируемому моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и клетками эндотелия [65, 145]. Роль ИЛ-6 заключается в стимуляции макрофагов для хемоаттрактантов, активном участии в 20 пролиферации миоцитов сосудистой стенки, активации воспалительного каскада, который оказывает проатерогенное действие в артериальной стенке [113]. ИЛ-6 является маркером долгосрочного прогноза развития сердечнососудистых катастроф у пациентов с ИБС и у практически здоровых лиц [14]. В группе мужчин среднего возраста без клинических проявлений ИБС на день включения в исследование, у которых в дальнейшем развились ССЗ, базальная концентрация ИЛ-6 была значимо выше, чем в группе контроля [51]. Риск развития первого ИМ увеличивался по мере нарастания концентрации ИЛ-6 более чем в два раза, причем независимо от наличия традиционных факторов риска [51]. Повышение ИЛ-6 у больных, перенесших ИМ, свидетельствует о высокой вероятности развития внезапной коронарной смерти [36]. Также ИЛ-6 показал себя во многих исследованиях как сильный и независимый предиктор кардиоваскулярной смертности у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в течение трех- и пятилетнего периодов наблюдения [162, 210]. При наблюдении за пациентами после ОИМ в течение 8 лет значимо более низкий уровень ИЛ-6 был связан с более благоприятным долгосрочным прогнозом [197]. Интересен факт прогностической ценности ИЛ-6 в сочетании с СРБ: при повышенном уровне СРБ и нормальных значениях ИЛ-6 риск смерти не увеличивался, при обратной ситуации – наблюдался неблагоприятный исход, а при одновременном увеличении ИЛ-6 и СРБ риск сосудистых осложнений и смерти пациентов значительно возрастал [51]. Во многих исследованиях показана связь между повышением ИЛ-6, прогрессированием атеросклеротических изменений и развитием сосудистых осложнений [145]. Повышение уровня ИЛ-6 и СРБ в острой фазе ИМ является независимым предиктором систолической и диастолической дисфункции ЛЖ через 6 месяцев после ИМ [230]. При определении концентрации ИЛ-6, СРБ и тропонина Т в динамике у пациентов с нестабильной стенокардией отмечено более быстрое нарастание уровня ИЛ-6 при значимом повышении концентрации всех трех показателей [145]. Увеличение уровня ИЛ-6 у больных с острой декомпенсированной СН связано с концентрацией N-терминального фрагмента мозгового 21 натрийуретического пептида (NT-proBNP) и обеспечивает прогноз смертности от всех причин [161]. В одной из работ было показано, что одновременное повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-10 отличает пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST с худшими клиническими исходами от группы с благоприятным прогнозом [146]. Повышение уровня сывороточного ИЛ-10 в острую фазу ИМ отражает расширение площади поражения миокарда [230]. Польские ученые предполагают, что уровень ИЛ-10 может быть прогностически ценным и определять вероятность развития систолической или диастолической дисфункции ЛЖ [230]. Согласно новейшим данным, в острой фазе ИМ с подъемом сегмента ST у пациентов может быть как очень высокий уровень циркулирующих ИЛ-6, так и очень низкий. Пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, имеющих одновременное повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-10, отличает худший клинический прогноз по сравнению с больными с нормальными концентрациями этих цитокинов [149]. Уровень циркулирующего ИЛ-10 является сильным независимым предиктором 30-дневной смертности у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, подвергнутых первичному ЧКВ [91]. Увеличение сывороточного уровня ИЛ-10 было независимо связано с повышенным риском смерти и нефатального ИМ в течение одного года, а так же за пятилетний период наблюдения в когорте мужчин с ОКС [101, 218]. Кроме того, прогностическая значимость ИЛ-10 в этом отношении была сравнима с другими, уже хорошо изученными биомаркерами, такими как СРБ и NT-proBNP [101]. Опубликованные эпидемиологические исследования показали роль СРБ в качестве предиктора сердечно-сосудистого риска в различных клинических ситуациях: у практически здоровых мужчин и женщин, у больных со стабильной стенокардией, пациентов с ОКС, у больных с перенесенным ИМ [113]. В частности, повышенное содержание СРБ у пациентов с ОКС является предвестником рецидива ИМ, кардиальной смерти, развития аневризмы ЛЖ и СН в течение года после перенесенного ИМ [74]. Повышение СРБ во время острой 22 фазы ИМ является независимым прогностическим фактором систолической и диастолической дисфункций через шесть месяцев после ИМ [230]. Интересным представляется тот факт, что, несмотря на наличие несомненной связи между локальным и системным воспалением, эта связь не всегда имеет линейный характер. Около половины случаев ОКС не сопровождается выраженным повышением содержания в крови СРБ и других воспалительных маркеров [71]. Локальная концентрация маркеров воспаления в зоне дестабилизированной атеросклеротической бляшки выше, чем в системной циркуляции [71]. ФНО-α, важный участник воспаления, контролирует экспрессию молекул адгезии, секрецию МПП, участвует в индукции пролиферации гладкомышечных клеток и функциональной активности клеток в атеросклеротической бляшке [72]. Увеличение концентрации ФНО-α связано с развитием осложнений ИМ и указывает на неблагоприятный прогноз [72, 246]. В экспериментальных исследованиях животным проводили длительную инфузию ФНО-α, что в результате вызвало выраженное угнетение сократительной функции ЛЖ и его ремоделирование [34]. Развитие ДДЛЖ также ассоциируется с гиперпродукцией ИЛ-6 и ФНО-α, подтверждая значение субклинического воспаления в патогенезе ремоделирования сердца [51]. Было показано, что повышение уровня ФНО-α у больных с ОИМ значимо коррелирует с осложненным течением заболевания или наличием выраженной СН [26, 222]. В то же время, уровень ФНО-α, измеренный через несколько месяцев после ИМ, является предиктором летального исхода и повторных ишемических событий в группе низкого риска сердечно-сосудистых осложнений [250]. Лептин вырабатывается жировой тканью и является биологически активным соединением [13]. Имеются данные, что лептин стимулирует продукцию ряда провоспалительных цитокинов и вызывает эндотелиальную дисфункцию, нарушение агрегации тромбоцитов, участвуя таким образом в атерогенезе [13, 28, 94]. Галектин-3 относится к семейству лектинов и является участником многих физиологических и патологических процессов: развития 23 фиброза, ремоделирования миокарда, иммунного ответа и воспалительных реакций [45]. На настоящий момент имеются данные об участии галектина-3 в развитии и прогрессировании СН [19], повышение уровня данного маркера прямо коррелирует со степенью тяжести ХСН [45]. Обсуждается применение галектина3 в качестве нового маркера в диагностике ОСН и прогнозе ХСН наравне с NTproBNP [19]. Повышенный уровень фибриногена является независимым маркером высокого кардиоваскулярного риска у больных с СН [105, 223]. Результаты ряда исследований показали, что выраженность системного воспаления проявляется повышенным уровнем фибриногена и является независимым фактором риска развития обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [133]. L.C. Correia и соавторы разработали шкалу «Inflammatory Score» на основе оценки частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИМ, куда были включены СРБ, ИЛ-1β, ИЛ-12, ИЛ-8. Добавление «Inflammatory Score» к шкале GRACE способствовало улучшению прогностической значимости последней, повышая показатели с-статистики [209]. Сердечные натрийуретические гормоны – группа пептидов со сходной молекулярной структурой и биологической активностью [5, 66]. Все натрийуретические пептиды секретируются в виде прогормонов и уже в кровотоке подвергаются расщеплению на активный С-фрагмент и неактивный Nфрагмент [5, 191, 239]. В крови определяют гормонально неактивный, однако более стабильный в плазме крови, NT-proBNP [21]. Плазматический мозговой натрийуретический пептид (BNP) продуцируется и секретируется кардиомиоцитами в ответ на повышение напряжения миокарда при увеличении давления в желудочках сердца [5, 66, 191]. Уровень как BNP, так и NT-proBNP, повышен у пациентов с дисфункцией ЛЖ [142]. Биологические эффекты натрийуретических гормонов проявляются в вазодилатации, усилении диуреза, натрийуреза, подавляют рост гладких мышечных, эндотелиальных клеток и кардиальных фибробластов [5, 198]. 24 Более 20 лет изучается прогностическая ценность содержания натрийуретических пептидов в плазме крови [66]. Содержание NT-proBNP в плазме крови значимо коррелирует с функциональными классами ХСН [191, 198] и в течение нескольких лет занял лидирующие позиции среди маркеров прогноза течения и развития осложнений у пациентов с ХСН [92, 93]. При анализе результатов исследования Val-HeFT, в котором участвовали 4300 пациентов, смертность была выше в группе с повышенными значениями уровня натрийуретических пептидов [102]. В ряде крупных исследований (FAST, GUSTO IV, TACTICS-TIMI 18, FRISC-II и др.) было показано, что NT-proBNP является предиктором выживаемости больных с ОКС без подъема сегмента ST в ближайший и отдаленный периоды [16, 191]. Так же доказано, что уровень BNP в плазме крови увеличен у пациентов с СН, увеличивается он пропорционально степени дисфункции ЛЖ [191, 198] и является независимым прогностическим фактором смерти при ХСН [92]. Уровни NТ-proBNP и BNP, измеренные в течение нескольких дней после острого ИМ, являются независимым предиктором смерти и СН как у пациентов со сниженной ФВ, так и с сохраненной, и определяют риск новых ишемических событий (особенно в группе пациентов с нарушением систолической функции) [93]. 1.5 Функция легких при ишемической болезни сердца Нарушениям респираторной системы пациентов с ССЗ посвящен ряд работ в иностранной литературе. В 1960-70х гг. в зарубежных источниках начали появляться работы, в которых авторов интересовали вопросы происхождения артериальной гипоксемии при ИМ и высокой корреляции между снижением в артериальной крови парциального давления кислорода и тяжести легочного застоя [112, 132]. Как 25 следствие, появились первые данные о функции легких у пациентов с ИМ. Например, B.A.Gray с соавторами выявили снижение основных показателей объема легких: общей емкости легких (TLC), жизненной емкости легких (SVC) и остаточного объема легких (RV) в подострый период ИМ [132]. C.A. Hales и H. Kazemi показали, что нарушения легочной функции после ИМ появляются даже у пациентов без клинических или радиологических доказательств застойной СН. По их данным, имеются следующие изменения: снижение SVC; TLC может быть нормальной или пониженной, RV при неосложненном ИМ может быть незначительно увеличен [140]. В 1976 г. G.D. Friedman с соавторами опубликовал статью о факторах риска ИМ и внезапной сердечной смерти. Они обнаружили более низкий уровень форсированной жизненной емкости легких (FVС) у тех, у кого в дальнейшем развивался первичный ИМ [124, 192]. В крупном популяционном исследовании, проведенном в США, участники с ССЗ имели значительно более низкие показатели легочной функции, чем не имеющие ССЗ в анамнезе. Различия оставались значимыми и после поправки на такие известные факторы риска, как возраст, пол, абдоминальное ожирение, курение, физическая активность, гипертония, инсулинорезистентность, альбуминурия. Среди всех 3225 участников, которые подверглись оценке легочной функции, 412 (298 без ССЗ на начало исследования) умерли от ССЗ к концу 2008 года. В моделях с учетом нескольких факторов сердечно-сосудистого риска и изначальным ССЗ снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV1) явилось значимым предиктором смертности от ССЗ (отношение рисков 0,99, р<0,0001) [178]. В другом проспективном популяционном исследовании за 17-летний период наблюдения выраженное снижение FEV1 показало в 3,5 раза больший риск внезапной коронарной смерти, в том числе независимо от факта курения [169]. Подобные результаты приводятся и относительно никогда не куривших лиц, у которых значительное снижение FEV1 связано с пяти- и десятикратным ростом риска кардиальной смерти [3]. В 2012 г. группой итальянских ученых были доложены результаты популяционного 26 исследования The Molisani Project, где оценивались показатели спирографии и бодиплетизмографии у случайно выбранных субъектов старше 35 лет. Кардиоваскулярный риск в течение 10 лет рассчитывался с помощью шкалы CUORE, которая позволяет оценить вероятность развития первого кардио- или цереброваскулярного события в течение 10 лет на основе моделей, полученных на когортах итальянских пациентов. В многофакторном анализе нарушение легочной функции в виде снижения FVC, FEV1 и TLC было обратно пропорционально связано с количеством баллов по шкале CUORE. В противоположность этому, не было никакой связи между соотношением FEV1/FVC, RV, DLCO и шкалой CUORE [221]. Таким образом, снижение FVC и FEV1 связано с увеличением случаев ССЗ и смерти, причем это справедливо как для курящих, так и для некурящих, и для изначально здоровых, и для имеющих в анамнезе ИБС [116, 229, 251]. Ухудшение функции легких показало себя лучшим предиктором смертности, в том числе сердечной, чем такой известный фактор риска, как уровень холестерина в сыворотке крови [150]. В долгосрочном популяционном исследовании мужчин без ИМ или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе умеренное снижение FEV1 и FVC были связаны с увеличением частоты госпитализаций по поводу СН [117]. Результаты некоторых исследований характеризуют функцию легких у пациентов с ХСН: изменения легочной функции происходят преимущественно по рестриктивному типу, во вторую очередь – по смешанному [125, 134, 214, 253]. При ХСН FEV1 и SVC либо в пределах нормативных значений, либо пропорционально уменьшены, в отличие от пациентов с ХОБЛ, у которых FEV1 снижается в большей степени, чем при ХСН [253]. У пациентов ХСН с исключенной ХОБЛ была измерена емкость вдоха (IC), обследование показало ее снижение, которое отражает увеличение функциональной остаточной емкости легких (FRC) [188]. К тому же при ХСН наблюдается снижение TLC [125, 134], которая является суммой четырех основных объемов: RV, дыхательного объема (VT), резервного объема вдоха и резервного объема выдоха (ERV). Причем 27 степень снижения пропорциональна тяжести ХСН [125, 167]. Это может быть объяснено субклиническим альвеолярным и интерстициальным отеком легких [188]. Физиологически эти структурные изменения проявляются увеличением соотношения мертвого пространства к дыхательному объему, который вызывает увеличение вентиляции при физической нагрузке [167]. Другие причины уменьшения TLC: кардиомегалия (большой объем сердца будет вытеснять газ из легких), увеличение давления в корне аорты, легочный фиброз [253, 188]. В 2010 г. K. Iversen и соавторы показали, что FVC и FEV1 являются значимыми и независимыми предикторами в отношении смертности от всех причин у пациентов с ХСН [240]. Данные относительно изменений функции легких в острый период ИМ резко ограничены, что создает предпосылки для дальнейших исследований в этой области. M. Guazzi с соавторами в своей работе исследовали дыхательные объемы у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST без бронхо-легочных заболеваний в первые сутки заболевания. Значения показателей FVC и FEV1 составили более 90% от прогнозируемой нормы, были сравнимы со значениями этих же показателей в группе контроля (здоровые добровольцы) и не менялись при измерении через неделю [137]. Обратная связь между функцией легких и частотой ССЗ известна много лет, однако причины и механизмы этого взаимодействия остаются недостаточно изученными. Равно как и до сих пор не утверждена, несмотря на ряд убедительных популяционных исследований [118, 169, 178, 257], роль показателей спирографии как предикторов кардиоваскулярных событий. И все чаще в последнее время ученые говорят о целесообразности добавления параметров легочной функции в шкалу стратификации риска ССЗ для увеличения ее ценности [120, 228]. В качестве одного из возможных механизмов, реализующих связи между показателями спирометрии и кардиоваскулярным риском, рассматривается воспаление. Последнее играет важную роль в атерогенезе, развитие ИМ отмечается чаще у людей с высоким уровнем маркеров воспаления [116]. 28 Изучение изменений диффузионной способности при ИМ и ХСН началось тогда же, в 1970-е годы C.A. Hales и H. Kazemi, выявив нарушения диффузионной способности у пациентов с неосложненным ИМ, пришли к выводу о нарушении газообмена в легких и наличии гипоксии (как за счет нарушения отношения вентиляция-перфузия, так и за счет увеличения шунтирования) с уменьшением диффузионной способности для окиси углерода [140]. Длительный период времени изучением вопросов вентиляционно-диффузионных нарушений на фоне ИМ практически не занимались. Интерес к данной теме возродился только в 2000-х годах, когда возникла необходимость объяснения патогенеза ХСН с сохраненной ФВ при ИМ и определения прогноза после ИМ, а также появились новые диагностические возможности. Тем не менее, в настоящее время большинство исследований, в которых оценивается прогностическое значение нарушений функций легких при СН, посвящены изучению показателей спирометрии [117, 123, 240, 248], и только в немногих работах уделяется внимание нарушению обмена газов через АКМ [136, 215]. Диффузионная способность для монооксида углерода (DLCO) является мерой переноса угарного газа (CO), обозначаемой иногда трансфер-фактором CO. DLCO отражает меру взаимодействия площади альвеол, альвеолярно- капиллярной перфузии, физических свойств АКМ, капиллярного объема, концентрации гемоглобина и скорости реакции СО и гемоглобина [233]. ИБС является не единственным заболеванием, ключевую роль в развитии которого играет воспаление. Так, ХОБЛ характеризуется наличием местного и системного воспаления [165], что подтверждается большим количеством работ, в которых оценивался уровень воспалительных маркеров у пациентов как со стабильным течением ХОБЛ, так и в фазе обострения [157, 190, 193]. Снижение способности к диффузии газов через АКМ у пациентов с ХОБЛ является доказанным фактом [133, 189, 190], также известно, что снижение DLCO развивается вследствие изменения характеристик АКМ [213]. В ряде работ показано, что чем больше у пациентов со стабильной ХОБЛ концентрация в сыворотке крови ИЛ и других цитокинов, тем выраженнее 29 диффузионные нарушения [8]. Увеличение уровня системного воспаления является значимым фактором риска развития обострения ХОБЛ [133]. В ряде работ отмечена корреляция между содержанием ИЛ в сыворотке крови и тяжестью ХОБЛ, и, соответственно, степенью поражения АКМ. Например, концентрация ИЛ-13 обратно коррелирует с показателями DLCО [233]. Таким образом, можно предположить, что и при ИМ проводимость АКМ связана с воспалением, это находит подтверждение в ряде проведенных ранее работ. Так, M. Guazzi с соавторами обнаружили, что у пациентов с ИМ проницаемость АКМ повышена, и высказали предположение, что одним из факторов, влияющих на проницаемость АКМ, является концентрация острофазовых белков в крови [137]. Тем не менее, влияние воспалительного статуса на DLCO у пациентов с ОКС изучено недостаточно. В настоящее время хорошо известно, что при ХСН происходит снижение DLCO [136, 138, 215, 258]. Нарушение диффузии при ХСН является результатом уменьшения глобальной перфузии легких и снижения проводимости АКМ [104]. Результаты проведенных исследований показали, что проводимость АКМ уменьшается при ХСН пропорционально длительности заболевания, его тяжести и обратно коррелирует с легочным сосудистым сопротивлением [125, 147, 215]. Недавние эксперименты выявили возможный механизм, приводящий к снижению DLCO при ХСН. Повышение в капиллярах легких трансмурального давления приводит к повреждению эндотелиальных и эпителиальных слоев. В ответ на повышение давления в легочных капиллярах увеличивается рост альвеолярных клеток типа II, утолщение альвеолярно-капиллярного интерстиция и развития фиброза [125, 137, 216]. В.K. Gehlbach высказал предположение, что данный механизм появился как защита от отека легких [125]. Не последнюю роль в нарушении DLCO при ССЗ играет легочная гипертензия (ЛГ). Любое чрезмерное увеличение в легких капиллярного давления и/или объема приводит к механическим повреждениям АКМ, следствием этого является измененная проницаемость мембраны для воды и ионов и нарушения в процессе газообмена [134, 135]. В некоторых исследованиях отмечается факт, что у пациентов до и 30 после трансплантации сердца DLCO сохраняется ниже нормальных значений, несмотря на нормализацию легочной гемодинамики, следовательно, можно предположить, что снижение DLCO при ХСН может частично отражать необратимое повреждение АКМ [125, 215]. Эти данные позволяют предполагать, что нарушение газообмена в легких может играть определенную роль в ограничении физической активности при ХСН и являться причиной одышки [82]. СН с сохраненной ФВ является проблемой общественного здравоохранения и одной из основных тем в клинической кардиологии. Ее распространенность растет, и исходы похожи на СН с систолической дисфункцией ЛЖ [245, 254]. Увеличивающееся в последнее время число пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ стимулирует изучение механизмов развития данного вида ХСН и формирования ее прогноза. Есть данные, что у таких пациентов DLCO ниже нормы, в первую очередь за счет снижения проводимости АКМ. Это происходит из-за избытка жидкости в интерстициальном пространстве легких, который удлиняет путь диффузии между альвеолами и капиллярами [139]. За последнее десятилетие стало очевидно, что нарушение не только сильно коррелирует с толерантностью к физической нагрузке и тяжестью ХСН, но, самое главное, с прогнозом CH [82]. В исследовании 2002 г. при оценке трехлетней выживаемости среди пациентов с ХСН степень снижения DLCO была значимо больше в группе невыживших [136]. Учитывая имеющиеся уже на данный период времени знания относительно изменений DLCO при ХСН и возможном участии ее в патогенезе одышки при сохраненной ФВ ЛЖ, теория о роли DLCO как предиктора неблагоприятного прогноза при ИМ представляется перспективной и требует дальнейшей разработки. Единичные данные о связи DLCO с исходами ИМ встречаются в иностранной литературе. Так, в одной из работ было проведено измерение уровня DLCO у пациентов с острым ИМ (и исключенными заболеваниями легких) при поступлении в стационар, в результате выявлено значительное снижение уровня диффузионной способности легких по сравнению со здоровыми добровольцами 31 [137]. Исследуемые больные были распределены в две группы: первая – показала улучшение проводимости АКМ в подострый период ИМ, вторая – ее ухудшение. Через один год у 13 пациентов второй группы появились одышка и застойные явления в легких по данным рентгенологического исследования, и 10 из них перенесли острый отек легких в течение года наблюдения, как минимум, один раз. В этой же группе было зарегистрировано девять сердечно-сосудистых смертей. В целом, количество неблагоприятных исходов было значительно выше во второй группе, чем в первой [137]. В другом исследовании выявлено увеличение легочной резистентности через два часа от начала ИМ, которое объясняется в основном задержкой жидкости в острейший и острый периоды заболевания [121]. Таким образом, учитывая вышеизложенные факты, роль вентиляционнодиффузионных нарушений при ИМ требует дальнейшего изучения для улучшения понимания заболевании. патогенеза и объективизации оценки прогноза при данном 32 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Общая клиническая характеристика больных и распределение их по группам Исследование выполнено на базах Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научноисследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» в 2010-2011 гг. Протокол исследования соответствовал стандартам локального этического комитета Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» и был разработан в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г. Используемый протокол базировался на принципе добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании (с подписанием соответствующей формы согласия). Критерии включения: возраст от 18 лет; первичный ИМ с подъемом сегмента ST, подтвержденный критериями ВНОК (2007 г.) [24]; способность полностью выполнить процедуры исследования согласно протоколу; 33 подписанное пациентом информированное согласие по форме, одобренной локальным этическим комитетом. Критерии исключения: острые или хронические бронхо-легочные заболевания; сахарный диабет; инфаркт миокарда в анамнезе; класс ОСН по классификации Killip II и более; наличие 17 и более баллов по опроснику для диагностики ХОБЛ [57]; острая или хроническая аневризма ЛЖ; тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе; искусственная вентиляция легких в течение месяца до госпитализации или при поступлении в стационар; тяжелая сопутствующая соматическая патология (онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани, наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности), психические или острые инфекционные заболевания, заболевания крови; стадия обострения какого-либо хронического заболевания. Дизайн исследования представлен на рисунке 1. У всех пациентов, имеющих критерии включения, проводился тщательный анализ медицинской документации, сбор анамнеза относительно бронхолегочных заболеваний, интервьюирование на наличие кашля с мокротой, воздействия факторов риска (производственные факторы, печное отопление, курение и т.д.). Все пациенты заполняли опросник для диагностики ХОБЛ [57]. При наличии 17 и более баллов по опроснику, т.е. когда диагноз ХОБЛ вероятен, пациент исключался из исследования (на данном этапе исключено четыре человека). 34 Рисунок 1 – Дизайн исследования Предварительно соответствовали критериям включения 110 пациентов, но при проведении спирографии у трех больных был выявлен латентный бронхообструктивный синдром, вследствие чего они были исключены из исследования, результаты спирограммы выданы пациентам с рекомендацией обратиться к пульмонологу по месту жительства. В исследование было включено 107 пациентов ИМ с подъемом сегмента ST, поступивших в стационар в течение 24 часов от начала клинических проявлений, из которых 88 (82,2%) человек являлись представителями мужского пола. Средний возраст во всей выборке составил 56,1±9,3. Основные клинико-анамнестические характеристики больных представлены в таблице 1. 35 Таблица 1 – Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов с инфарктом миокарда, включенных в исследование Признаки Количество пациентов, n (%) Мужской пол 88 (82,2) Отягощенный семейный анамнез ИБС 23 (21,5) Наличие артериальной гипертензии 74 (69,2) Дислипидемия 28 (26,2) Курение 77 (71,9) ИМТ >25 кг/м2 94 (87,9) Застойная ХСН в анамнезе 26 (24,2) Периферический атеросклероз 52 (48,6) ЧКВ в анамнезе 9 (8,4) Аортокоронарное шунтирование в анамнезе 3 (2,8) Все пациенты имели I класс тяжести острой СН по классификации Killip. В анамнезе клинические проявления ХСН отмечены у 26 (24,2%) больных. У 52 (48,6%) пациентов в анамнезе диагностировано наличие периферического атеросклероза, девять больных (8,4%) ранее подвергались эндоваскулярному вмешательству, трем пациентам (2,8%) выполнялось коронарное шунтирование. Также у пациентов были учтены факторы риска: наличие артериальной гипертензии (АГ) отмечено у 74 (69,2%) человек, дислипидемии у 28 (26,2%), избыточный вес у 94 (87,9%). Среди всех обследованных курильщиками являлись 77 (71,9%) человек. Для решения первой задачи была сформирована группа сравнения из 23 амбулаторных пациентов со стабильной стенокардией I-II функционального класса без ИМ и бронхо-легочной патологии в анамнезе, средний возраст составил 53,5±8,9. Группа подобрана в соответствии основной по полу, возрасту, статусу курения, факторам риска, сопутствующей патологии (таблица 2). 36 Таблица 2 – Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов контрольной группы Признаки Группа Основная группа, n р сравнения, n (%) (%) Мужской пол 20 (86,9) 88 (82,2) 0,33 Наличие АГ 18 (78,3) 74 (69,2) 0,22 Дислипидемия 5 (21,7) 28 (26,2) 0,41 Курение 26 (75,6) 94 (87,9) 0,06 ИМТ>25 кг/м2 20 (86,9) 94 (87,9) 0,45 Застойная ХСН в анамнезе 3 (13,0) 26 (24,2) 0,31 Диагноз ИМ с подъемом сегмента ST устанавливался согласно критериям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [24] и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) [183] при наличии как минимум двух критериев из следующих: болевой синдром ангинозного характера, продолжительностью более 20 минут; повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда (тропонина Т более 0,1 нг/мл и/или уровня МВфракция креатининкиназы более 25 ЕД/л) в сыворотке крови; элевация сегмента ST на 2 мм и более в двух или более смежных отведениях с V1 по V3 либо на 1 мм и более в других отведениях, или регистрация новой либо предположительно новой полной блокады левой ножки пучка Гиса. Для оценки выраженности ОСН использовалась классификация Killip. При поступлении пациентов на этапе приемного отделения проводился сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр врачом-кардиологом, регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, выполнялись ЭхоКГ и рутинные лабораторные обследования (общий анализ крови, определение концентрации глюкозы, липидограммы и биохимических маркеров повреждения миокарда). Основные характеристики индексного ИМ приведены в таблице 3. Всем пациентам в первые часы поступления были выполнены диагностическая коронароангиография (КАГ) и при наличии технической возможности ЧКВ со 37 стентированием симптом-связанной артерии. Медиана времени от госпитализации до проведения ЧКВ составила 50 (10; 300) минут. ЧКВ со стентированием выполнено у 100 (93,4%) пациентов. Причинами невыполнения эндоваскулярного вмешательства явилось наличие гемодинамически незначимых стенозов либо выявление множественного поражения КА. В последней ситуации мультидисциплинарная комиссия (кардиолог, кардиохирург, рентгенхирург) определяла дальнейшую тактику ведения. Таблица 3 – Основные характеристики индексного инфаркта миокарда Признаки Количество пациентов, n (%) ИМ передней локализации либо 51 (47,7) циркулярный ИМ Q-образующий ИМ 93 (86,9) КАГ 107 (100) ЧКВ 100 (93,4) Лечение пациентов на госпитальном этапе проводилось в соответствии с рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST [24]: проведение адекватной медикаментозной терапии, в которую входили β-адреноблокаторы, двойная антиагрегантная терапия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), статины. При нaличии показаний в схему лечения включали диуретики, нитраты, антагонисты кальциевых каналов, антиаритмические препараты (таблица 4). На 14-е сутки от ИМ, т.е. к моменту выписки из стационара, проводилась оценка исходов госпитального этапа по наличию конечных точек (таблица 5). Случаев госпитальной летальности не зафиксировано. Клиника ранней постинфарктной стенокардии (РПИС) имелась у 19 (17,8%) пациентов. Нарушения ритма и/или проводимости по данным ЭКГ или суточного 38 мониторирования ЭКГ зафиксированы у 50 (46,7%) больных. У 2 (2,1%) пациентов развился рецидив ИМ в течение госпитализации. Через один год проведена оценка следующих конечных точек: смерть (общая, сердечно-сосудистая), повторный ИМ, ОНМК, декомпенсация ХСН, госпитализации по поводу прогрессирования клиники стенокардии. Таблица 4 – Препараты, применяемые на этапе стационарного лечения Группа препаратов Госпитальный этап, n (%) Аспирин 105 (98,1) Клопидогрель 93 (87,2) β-адреноблокаторы 99 (92,2) иАПФ, БРА 91 (85,2) Блокаторы кальциевых каналов 74 (69,0) Нитраты 38 (35,4) Диуретики 23 (21,7) Антиаритмические препараты 26 (24,5) Статины 103 (96,3) Таблица 5 – Исходы госпитального периода инфаркта миокарда Признаки Количество пациентов, n (%) Ранняя постинфарктная стенокардия 19 (17,8%) Нарушения ритма и проводимости 50 (46,7%) Рецидив ИМ в течение госпитализации Госпитальная летальность 2 (2,1%) 0% 39 2.2 Методы исследования 2.2.1 Общеклинические исследования Сбор анамнеза и жалоб. Оценка интенсивности курения путем расчета индекса курящего человека (ИКЧ) по следующей формуле [57]: ИКЧ = количество сигарет, выкуриваемых в день * 12. Измерение массы тела в килограммах (кг), роста в метрах (м), расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле [81]: ИМТ = масса тела, кг / (рост, м)2. Измерение артериального давления (АД) проводилась по методу Короткова. Подсчитывалась частота сердечных сокращений (ЧСС). 2.2.2 Лабораторные методы Исследование включало использование традиционных клинико- инструментальных методов. Определение гемоглобина. Определение гемоглобина проводили с использованием гемоглобинцианидного метода. Определение концентрации глюкозы. Концентрацию глюкозы измеряли глюкозооксидазным ферментативным методом по конечной точке на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i фирмы «Thermo Fisher Sientific» (Финляндия) с использованием стандартных тест-систем этой же фирмы. Использовалась глюкозооксидаза и модифицированная цветная реакция Триндера, катализируемая ферментом пероксидазой. Окисление глюкозы 40 происходило до D-глюконата с помощью глюкозооксидазы, образовалось эквимолярное количество пероксида водорода. Между 4-аминоантипирином и фенолом в присутствии пероксидазы происходила реакция окислительного соединения с участием пероксида водорода, в результате получался хинониминный краситель красного цвета. Интенсивность образования цвета при реакции измерялась при 510 нм и являлась прямо пропорциональной концентрации глюкозы в исследуемом образце. Определение уровня биохимических маркеров повреждения миокарда. Тропонин Т. Определение уровня тропонина Т проводили с помощью тестполосок «Troponin T» с помощью иммунохимического экспресс-анализатора Cardiac Reader (Roche Diagnostics (Швейцария)). Диагностически значимым считалось повышение концентрации тропонина Т >0,1 нг/мл. Креатинкиназа общая (КФК) и МВ фракция (КФК-МВ). Определение КФК и КФК МВ проводили ферментативным тестом на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i фирмы «Thermo Fisher Sientific» (Финляндия) по конечной точке с использованием стандартных тест-систем этой же фирмы. Контроль биохимических маркеров некроза миокарда (тропонина Т, общей КФК, КФК-МВ) проводился каждые шесть часов в течение первых суток госпитализации, в дальнейшем учитывали максимальные значения параметров. Определение концентрации маркеров воспаления. На 10-е сутки от начала ИМ у пациентов в положении лежа проводился забор крови из кубитальной вены с целью определения концентрации ФНО-α и цитокинов (ИЛ1а, ИЛ-6, ИЛ-10) в сыворотке крови. После центрифугирования сыворотку замораживали при температуре -75°С. Уровень цитокинов оценивался количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа (ИФА) наборами ФНО-α, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-10 (BIOSOURCE, Бельгия) на ИФА-ридере «Униплан» производства «ПИКОН» (Москва). Для настоящего исследования применялся неконкурентный формат ИФА (сэндвич-метод). Суть данной методики заключается в добавлении к носителю с 41 иммобилизованными антителами (в лунки микропланшета, на поверхности которых фиксированы моноклональные антитела к ФНО-α, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-10) раствора, содержащего анализируемый антиген. Во время первой инкубации на твердой фазе образуется комплекс антиген-антитело. Затем носитель отмывают от несвязавшихся компонентов и добавляют меченные ферментом специфические антитела против ИЛ и ФНО-α. После вторичной инкубации и удаления избытка вторых антител производят добавление стрептавидин-пероксидазы, которая связывается с полученными на предыдущих этапах комплексами антигенантитело. На этой стадии антиген оказывается «зажатым» между молекулами иммобилизованных и меченных антител (сэндвич-комплекс из четырех реагентов). Проводится третья инкубация, и удаляется несвязавшийся фермент. На заключительном этапе добавляется раствор перекиси водорода и субстрата, представленного неокрашенным соединением, которое в процессе пероксидазной реакции окисляется до окрашенного продукта реакции. Интенсивность окрашивания зависит от количества выявленных специфических антител и прямо пропорциональна концентрации маркеров воспаления, имевшихся в образце. Результат оценивается спектрофотометрически. Определение уровня СРБ. Определение СРБ проводилось с помощью высокочувствительного количественного метода твёрдофазного иммуноферментного анализа набором hsCRP (BIOMERICA, Австрия). Измерение концентрации СРБ проводилось на ИФА-ридере «Униплан» производства «ПИКОН» (Москва). В лунках микропланшета подвергают иммобилизации мышиные моноклональные антитела к СРБ. Козьи антитела к СРБ были коньюгированы с ферментом пероксидазой хрена. Полученный образцы проходят инкубацию одновременно с двумя типами антител, в итоге получается иммобилизованный комплекс, содержащий связанные с пероксидазой антитела. Для удаления несвязавшихся компонентов лунки микропланшета промываются водой после 45 минут первой инкубации при комнатной температуре. Следующим этапом в течение 20 минут проводится вторая инкубации, в результате реакции с субстратом тетраметилбензидином раствор окрашивается в 42 голубой цвет. Реакция прекращается добавлением стоп-раствора, которым в данном случае является однонормальный раствор соляной кислоты, происходит изменение голубого цвета на желтый. Оценка результатов реакции проводится таким же образом, как и при определении концентрации цитокинов в сыворотке крови. Определение галектина в сыворотке крови. Галектин-3 определяли с помощью иммуноферментного набора для количественного определения человеческого галектина-3 (human Galectin-3 ELISA) фирмы Bender MedSystems (Австрия), предназначенного для исследовательских целей. Антитела, специфичные к галектин-3, сорбированы в ячейках планшета. Человеческий галектин-3 в образце или стандарте связывается с антителами, фиксированными на поверхности ячеек планшета. Добавляемый конъюгат Биотин-моноклональные анти-галектин-3 антитела связывают галектин-3, захваченный первыми антителами. Выполняется инкубация и промывка ячеек, в результате чего удаляется несвязавшийся биотиновый конъюгат. Затем в ячейки добавляют конъюгат стрептавидин-пероксидаза, связывающий биотин, конъюгированный с галектин-3. Проводят повторные инкубацию и промывку, удаляя из ячеек несвязанную стрептавидин-пероксидазу. Далее в ячейки добавляют раствор перекиси водорода и субстрата, который при взаимодействии с ферментным комплексом образует окрашенный раствор. При длине волны 450 нм определяют интенсивность окраски, которая прямо пропорциональна содержанию галектина-3 в анализируемом образце сыворотки крови. Концентрация галектина-3 в образцах определяется по стандартной кривой, построенной по семи приготовленным разведениям стандарта. Определение лептина в сыворотке крови. Метод определения лептина основан на ИФА с использованием тест-системы «BioVendor» (Чехия). В наборе использованы высокоспецифичные моноклональные антитела к лептину. Первые антитела фиксированы на поверхности лунок планшета, вторые конъюгированы с биотином. На первом этапе лептин образует сэндвич-комплекс, связываясь с иммобилизованными антителами и биотинилированными антителами. Во время 43 промывки удалились несвязавшиеся антитела. На следующем этапе в раствор добавляют стрептавидин-пероксидазу хрена, которая аффинна к биотинилированным антителам. Проводилась повторная промывка для удаления несвязавшегося коньюгата, после чего вносили субстрат, который в процессе ферментативной реакции образовывал продукт голубого цвета. Интенсивность окраски прямо пропорциональна количеству лептина. При добавлении стопагента происходила остановка ферментативной реакции, в результате чего раствор принимал желтую окраску. Абсорбция измерялась при помощи спектрофотометра (длина волны 450 нм). Концентрация лептина в исследуемых образцах была рассчитана по калибровочной кривой, полученной с помощью семи стандартных растворов. Определение содержания фибриногена в плазме человека по методу Клаусса. Определение содержания фибриногена основано на измерении времени свертывания разведенной плазмы избытком тромбина. Концентрацию фибриногена определяют по калибровочной прямой, используя плазму с известным содержанием фибриногена. Определение NT-proBNР в плазме крови. Концентрация NT-proBNР в сыворотке крови измерялась в образцах объемом 50 мкл с помощью ИФА-метода (сэндвич-метода) с использованием специализированной тест-системы фирмы BIOMEDICA GRUPPE. Первым шагом образец и конъюгат (овечьи антитела к человеческому NT-proBNP-HRPO) помещают в лунки микропланшета, которые покрыты поликлональными овечьими анти-NT-proBNP антителами. NT-proBNP связывается с антителами, иммобилизированными в лунках, и выявляющими агентами, формируя сэндвич-комплексы. Проводится промывка для удаления несвязавшихся компонентов. На следующем этапе в ячейки микропланшета вносят субстрат. Интенсивность полученной окраски пропорциональна количеству NT-proBNP в стандартных или экспериментальных образцах и измеряется с помощью стандартного ИФА-ридера. 44 2.2.3 Инструментальные методы Электрокардиография. Электрокардиография (ЭКГ) регистрировалась в 12 стандартных отведениях на аппарате “Megacart-400” (Siemens) в первые минуты от поступления пациента в стационар, ежедневно до формирования подострого периода ИМ и в последующем один раз каждые три дня, а также накануне выписки. ЭКГ-критериями ИМ с подъемом сегмента ST являлись элевация сегмента ST в двух и более смежных отведениях: в стандартных - на один мм от изолинии, в грудных – на два мм. Формирование подострой стадии ИМ характеризовалось снижением сегмента ST к изоэлектрической линии и формированием отрицательного зубца Т. Эхокардиография. ЭхоКГ проводилась с помощью прибора Aloka ProSound SSD-α10 методом двухмерной эхокардиографии, допплер- эхокардиографии в импульсном режиме и режиме непрерывной волны, цветным допплеровским сканированием. Оцениваемыми показателями являлись структурные и функциональные характеристики камер сердца и миокарда. Кроме того, исследовались характеристики диастолической функции ЛЖ. Исследование ЭхоКГ проводили по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества (American Society of Echocardiography) [109, 219]. Размеры полостей сердца оценивали из апикального доступа в четырехкамерной позиции. Полученные количественные показатели соотносили с площадью поверхности тела и рассчитывали в виде индексов. Объемы ЛЖ измеряли из апикального доступа: конечно-диастолический объем (КДО) – на уровне зубца R, конечно-систолический объем (КСО) – на уровне конечной части зубца Т синхронно регистрируемой ЭКГ. Определялись следующие параметры: максимальный передне-задний размер и объем левого предсердия (ЛП); продольный и поперечный размер и объем правого предсердия (ПП); 45 конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ; толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПд); толщина задней стенки ЛЖ в диастолу (ТЗСЛЖд); толщина передней стенки ПЖ (ТПС ПЖ); КДО и КСО ЛЖ по методу Simpson [67] Проводился расчет ФВ ЛЖ по формуле Simpson [67]: ФВ ЛЖ= (КДО – КСО/КДО) × 100%; Рассчитывали относительную толщину стенки (ОТС) левого желудочка по формуле [67]: ОТС = (МЖП+ЗСЛЖ)/КДР. В режиме постоянно-волнового допплера измерялось систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). В импульсно-волновом допплеровском режиме оценивались параметры внутрисердечной гемодинамики. При проведении допплерографии трансмитрального кровотока оценивались следующие показатели: максимальная скорость раннего диастолического наполнения (Ем); максимальная скорость позднего диастолического наполнения (Ам); отношение Ем/Ам; время замедления раннего диастолического потока (DT ЛЖ) При проведении допплерографии транстрикуспидального кровотока оценивались ниже приведенные параметры: максимальная скорость раннего диастолического наполнения (Ет); максимальная скорость позднего диастолического наполнения (Ат); отношение Ет/Ат; время замедления раннего диастолического потока (DT ПЖ). Рассчитаны следующие показатели [67]: масса миокарда ЛЖ по методу куба Penn (ММЛЖ): ММЛЖ = 1,04 [(КДР + ТМЖПд + ТЗСЛЖд)3 – КДР3] – 13,6; индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ): 46 ИММЛЖ = ММЛЖ / площадь поверхности тела. Площадь поверхности тела рассчитывалась по стандартной формуле [156]: ППТ (м2) = (рост (см) · вес (кг) / 3600)1/2; ударный объём (УО) рассчитывался как разница между КДО и КСО; ударный индекс (УИ) = УО / площадь поверхности тела; минутный объем крови (МОК) = УО * ЧСС; общее периферическое сопротивление (OПС) = ((среднее АД) – (среднее давление в ПП)) / МОК * 80. Для оценки гемодинамики МКК рассчитывалось общее легочное сопротивление (ОЛС) в дин*с*см-5 по формуле [67]: ОЛС = СДЛА / МОК * 80, мм рт. ст. Для перевода мм рт. ст. в дин*с*см-5 полученное значение ОЛС необходимо умножить на коэффициент 1,8. О легочной гипертензии по данным ЭхоКГ принято говорить, когда среднее давление в легочной артерии (ДЛА сред.) более 25 мм рт. ст. или ОЛС превышает 240 дин*сек*см-5 [4, 38, 47]. Определялся тип ремоделирования миокарда левого желудочка. Ремоделирование считали адаптивным при ФВ ЛЖ ≤45 % и/или КДР ЛЖ>5,5 см, ИСс ЛЖ>0,70 и/или ОТС ЛЖ>0,30 и <0,45. Ремоделирование считали дезадаптивным при ФВ ЛЖ≤45 % и /или КДР ЛЖ>5,5 см, ИСс ЛЖ>0,80 и/или ОТС ЛЖ≤0,30 [43]. Цветное дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий. Исследование выполнялось на аппарате Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) с использованием линейного датчика с частотой 5-7 МГц в положении пациента лежа на спине. Сканирование БЦА выполняли в трёх плоскостях: поперечной, продольных передней и задне-боковой, начиная с обзорного поперечного сканирования. Проводилась оценка анатомии и гемодинамических характеристик общей сонной артерии (ОСА) и ее бифуркации, наружной и внутренней сонных артерий (НСА и ВСА), второй порции подключичной 47 артерии, а также позвоночной артерии на уровне устья и в костном канале. Оценивали проходимость, размеры и ход артерий (уровень бифуркации, наличие извитостей, изгибов), толщину комплекса интима-медиа (КИМ), наличие и морфологию атеросклеротических бляшек, а также степень стенозов при их наличии. Нормальным значением толщины КИМ считалось значение менее 1 мм. Цветное дуплексное сканирование магистральных артерий нижних конечностей. Исследование проводилось в положении пациента лежа на спине с выпрямленными ногами, при исследовании подколенных артерий – в положении лежа на животе, с использованием линейного датчика с частотой 5 МГц для визуализации бедренных артерий, с частотой 7-10 МГц – для большеберцовых артерий и артерий тыла стопы, а также конвексного датчика с частотой 2,5-3 МГц для визуализации подвздошных артерий. Сканирование проводилось в В-режиме в продольной и поперечной плоскостях с допплеровской оценкой кровотока. Оценивали структуру сосудистой стенки, тип кровотока (магистральный или коллатеральный), толщину КИМ в общей бедренной артерии и поверхностной бедренной артерии. За критерии нормы в В-режиме принимали одинаковый диаметр просвета парных сосудов с допустимой асимметрией до 20%, лоцирование слоя интимамедиа на протяжении всего сосуда в виде равномерной структуры толщиной не более 1 мм и отсутствие выбуханий вдоль стенок сосудов; в допплеровском режиме – типичный трехфазный спектр кровотока без локального ускорения, величина пиковой скорости кровотока не более 150 см/с с допустимой асимметрией до 20%. Оценка показателей вентиляционной и диффузионной функций легких. Исследование респираторной функции пациентов включало три этапа: проведение спирографии, бодиплетизмографии и определение DLCO. Все исследования проводились на аппарате Elite Dl-220v (Medical Graphics Corporation, США). Каждый из обследуемых пациентов выполнял как минимум три попытки, которые контролировались визуально на экране аппарата. Наличие разницы измерений, превышающей 5%, расценивалось как технически 48 неприемлемое и являлось критерием исключения результата из анализа в соответствии с критериями преемственности и воспроизводимости Американского торакального общества (American Thoracic Society) [179]. Данные исследований, полученные в абсолютных величинах, были автоматически пересчитаны в проценты от должных значений с помощью пакета программ «Breeze Suite» в соответствии с формулами, разработанными Европейским сообществом угля и стали (European Coal and Steel Community) с учетом пола, возраста и антропометрических данных [106, 180]. Бодиплетизмография проводится в закрытой кабине четко заданного объема, которая предварительно калибруется по технологии производителя. Все измерения газовых объемов соотносились с условиями в человеческом легком, где газ нагрет до температуры тела, и его давление и насыщение водяными парами отличаются от условий окружающей среды [106]. Пациент был инструктирован о дыхательных маневрах, которые ему необходимо выполнять в процессе исследования. Спирометрия является самым простым и распространенным функционально-диагностическим методом оценки вентиляционных нарушений [77]. В первую очередь, определяются статические объемы и емкости, которые характеризуют упругие свойства легких и грудной стенки, затем динамические показатели, которые определяют количество воздуха, вентилируемого через дыхательные пути во время вдоха и выдоха за единицу времени. Статические показатели определяют во время спокойного дыхания. Измеряют VT – средний объем воздуха, который больной вдыхает и выдыхает во время обычного дыхания в состоянии покоя. В норме он составляет 500-800 мл. Часть VT, которая принимает участие в газообмене, называется альвеолярным объемом (VA) и в среднем составляет 2/3 величины VТ. После спокойного выдоха пациент максимально глубоко выдыхает – измеряется ERV, который в норме составляет 1000-1500 мл. После спокойного вдоха делается максимально глубокий вдох – измеряется резервный объем вдоха (IRV). При анализе статических показателей рассчитывается IC – сумма VT и IRV, которая характеризует способность 49 легочной ткани к растяжению, а также SVC – максимальный объем, который можно вдохнуть после максимально глубокого выдоха (сумма VT, IRV и ERV, в норме составляет от 3000 до 5000 мл). После обычного спокойного дыхания проводится дыхательный маневр: делается максимально глубокий вдох, а затем – максимально глубокий, самый резкий и длительный (не менее 6 сек.) выдох. Так определяется FVC – объем воздуха, который можно выдохнуть при форсированном выдохе после максимального вдоха (в норме составляет 70-80% SVC) [11]. При анализе спирографической кривой, полученной в маневре с форсированным выдохом, определяют следующие показатели: 1) объем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) – объем воздуха, который выдыхается за первую секунду при максимально быстром выдохе; он измеряется в мл и высчитывается в процентах к FVC; здоровые люди за первую секунду выдыхают не менее 70 % FVC; 2) форсированная жизненная емкость легких (FVC) – объем воздуха, который можно выдохнуть при форсированном выдохе после максимального вдоха (в норме составляет 70-80 % SVC); 3) максимальный экспираторный поток на уровне дистальных бронхов FEF75%; 4) максимальный экспираторный поток на уровне проксимальных бронхов FEF25%; 5) максимальные экспираторные потоки между уровнем проксимальных и дистальных бронхов (FEF25-75%). Также оценивают расчетный показатель индекс Тиффно – соотношение FEV1 в литрах и FVC в литрах, умноженное на 100%; в норме составляет не менее 70-75%. Второй этап исследования респираторной функции легких заключался в проведении бодиплетизмографии – метода, позволяющего измерять легочные объемы и сопротивление дыхательных путей. Как и при всех исследованиях функции внешнего дыхания, пациент закрывает нос зажимом, плотно охватывает мундштук губами. Во время исследования пациент придерживает щеки, но не 50 сдавливает, чтобы во время заглушки не было большого разброса внутриротового давления [11, 77]. Исследование начинается со спокойного равномерного дыхания, измеряется бронхиальное сопротивление. Затем на несколько секунд автоматически активируется заглушка, перекрывается подача воздуха. Пациент во время заглушки имитирует вдох и выдох воздухом, который в данный момент находится у него в дыхательных путях (маневр Пфлюгера). После чего выполняется маневр измерения SVC – глубокий вдох и максимальный выдох. С помощью бодиплетизмографии были определены следующие показатели, которые также автоматически были пересчитаны в процентах от должных значений: 1) внутригрудной объем (TGV) – это объем газа в грудной клетке в любой момент времени и при любом уровне компрессии грудной клетки; 2) общая емкость легких (TLC) – это количество воздуха в легких после максимально глубокого вдоха; 3) остаточный объем легких (RV) – количество воздуха, остающееся в легких после максимально глубокого выдоха, разница между общей емкостью легких и остаточным объемом соответствует SVC; 4) емкость вдоха (IC) – количество воздуха, которое человек может вдохнуть после спокойного выдоха до уровня максимально глубокого вдоха [11, 77]. Измерение диффузионной способности легких для монооксида углерода являлось заключительным этапом оценки легочной функции. Информативной и показательной в выполнении является методика «одиночного вдоха» (single breath) с задержкой дыхания [119, 233]. Суть измерения диффузионной способности легких заключается в определении количества тест-газа (СО), перешедшего в кровь из легких в единицу времени (DLCO), и среднего напряжения его в альвеолах во время исследования. Исследование начинается со спокойного дыхания (4-5 равномерных дыханий, после чего пациент выдыхает максимально полно (до уровня RV), быстро и максимально глубоко вдыхает (до уровня SVC), включается заглушка (или пациент замирает на уровне 51 максимального вдоха) на 10 секунд, после чего сильно выдыхает. Во время глубокого вдоха пациент вдыхает газовую смесь, состоящую в основном из монооксида углерода (СО, 0,25-0,3%), кислорода (О2, 17-21%), неона (Ne, 0,5%), гелия (Не, 10%), оставшееся количество газовой смеси приходится на азот (N2). Гелий обладает минимальным сродством к гемоглобину в концентрации от 10 до 14% и поэтому используется для вычисления VА. Поскольку монооксид углерода близок к кислороду по молекулярной массе и обладает высокой аффинностью к гемоглобину, его концентрацией в плазме можно пренебречь. Обычно первые 200 мл выдыхаемого воздуха анализируются и сравниваются по составу со вдыхаемой смесью. По разнице концентраций составляющих газов оценивается DLCO. Критерии контроля качества выполнения маневра: емкость вдоха не менее 85% SVC или FVC; задержка дыхания 8-12 с; интервал между попытками не менее 4 мин; выполнено не менее 2 приемлемых измерений (можно повторять до 5 раз); воспроизводимость DLCO в пределах 3 мл/мин/мм рт. ст. [119,233]. В целом DLCO зависит от ряда факторов: 1) величины поверхности диффузии; уменьшение более трети этой поверхности проявляется одышкой, цианозом и другими клиническими симптомами; 2) расстояния диффузии, т.е. толщины АКМ; 3) градиента или перепада парциального давления газа по обе стороны АКМ, диффузия осуществляется в направлении от большего парциального давления газа к меньшему; 4) содержания гемоглобина в эритроцитах и скорости капиллярного кровотока [119, 233]. Анализировались средние значения показателя диффузионной способности легких, корригированной по гемоглобину (DLCOcor), в процентах от должных значений, альвеолярный объем (VA) – количество воздуха, попадающего в альвеолы каждую минуту, а так же DL/VA – отношение DLCO к альвеолярному 52 объему. Нормативными значениями для DLCO являются 80-120% от должных значений, легкое снижение – 60-79%, умеренное – 40-59%, тяжелое – 20-39%, очень тяжелое – менее 20% [164]. Ангиографическое исследование. В течение 12 часов от развития ИМ всем включенным в исследование пациентам была проведена коронароангиография (КАГ). Исследование проводилось по методике Judkins на ангиографической установке INNOVA 3100 (США). КАГ проводилась трансфеморально, пункция бедренной артерии выполнялось под местной инфильтрационной анестезией по методу Сельдингера. Для катетеризации левой коронарной артерии (ЛКА) использовался стандартный катетер Judkins left (JL 4.0), для катетеризации правой артерии (ПКА) – стандартный катетер Judkins right (JR 4.0). На одну съемку вводилось от пяти до восьми мл рентген-контрастного вещества. Для исследования ЛКА использовалось шесть проекций (при необходимости использовались дополнительные проекции), для исследования ПКА – не менее трех. Протяженность атеросклеротических бляшек и диаметр стенозов измеряли с помощью количественной компьютерной ангиографии на аппарате INNOVA 3100 (США), после чего принимали решение о возможности проведения ЧКВ со стентированием инфаркт-связанной артерии. 2.2.4 Статистическая обработка результатов Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0. Характеристика групп дана с применением методов описательной статистики. Количественные данные приведены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±SD) либо медианы и интерквартильного размаха (Ме (25 процентиль;75 процентиль)). При анализе 53 различий в двух несвязанных группах применен критерий Манна-Уитни. Для оценки различий в двух связанных группах использован критерий Вилкоксона. Для анализа в трех и более группах применен непараметрический дисперсионный анализ. Для оценки связи между качественными показателями выполнен корреляционный анализ с использованием корреляций Спирмена. Оценка взаимосвязи двух количественных признаков выполнялась с помощью линейного регрессионного анализа, оценка взаимосвязи трех и более количественных признаков – с помощью множественного регрессионного анализа. Выявление связи между двумя количественными признаками проводилось с помощью построения графиков рассеяния и их визуального анализа. При наличии подозрения на нелинейный характер взаимоотношений между исследуемыми факторами проводилась процедура подгонки кривой, являющейся одним из вариантов регрессионного анализа. Выявление независимых предикторов снижения дезадаптивного проводилось ремоделирования с помощью миокарда в дискриминантного DLCO и развития отдаленном анализа. периоде ИМ Потенциально дискриминирующие факторы отбирались по результатам однофакторного анализа и литературным данным. В модель включались переменные, показавшие возможное наличие взаимосвязи с уровнем DLСО (p<0,10 по результатам однофакторного анализа). Результаты дискриминантного анализа позволяют получить уравнение вида (уравнение дискриминантного анализа) [70]: z = Const + A1 * x1 + A2 * x2 + … + An-1 * xn-1 + An * xn, где Const – константа, A1-An – нестандартизированные коэффициенты дискриминантной функции, x1-xn – факторы, включенные в финальную модель. Для обеих полученных моделей строились ROC-кривые, рассчитывалась площадь под ними (с-статистика), значение которой позволяет определить прогностическую значимость моделей. 54 Вероятность попадания конкретного пациента оказаться в одной из анализируемых групп классификации (группе, имеющий больший классификационный код) рассчитывается по формуле [70]: p = 1/(1+ez), где e – основание натуральных логарифмов, z – собственное значение дискриминантной функции. Для целей настоящего исследования снижение DLCO кодировалось как «1», нормальная DLCO кодировалась как «0». В связи с этим по данным дискриминантного анализа рассчитывалась вероятность наличия у пациентов сниженных показателей DLCO. Критическое значение двустороннего уровня значимости принималось менее 0,05 (5%) [56]. 55 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1 Оценка различий показателей вентиляционной и диффузионной функций легких у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в госпитальном периоде по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией На настоящий момент является доказанным факт снижения показателей вентиляционной функции легких и DLCO при хронической ИБС [136, 140]. Нарушение функции легких появляются у пациентов с ИМ даже без клинических или рентгенологических признаков СН [140]. Однако, динамика указанных показателей при остром ИМ описана недостаточно и противоречиво. Первой задачей настоящей работы явилось проведение сравнительного анализа показателей вентиляционно-диффузионной функции легких у пациентов с ИМ и стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе. Анализ результатов спирометрии у больных ИМ, выполненной на 10-е сутки заболевания, выявил два значимых различия показателей по сравнению с больными стабильной стенокардией: снижение индекса Тиффно и FEF75% у пациентов основной группы. По остальным данным спирографии статистически значимых различий получено не было (таблица 6). Так, значения показателей FVC и FEV1 составили более 90% от прогнозируемой нормы в обеих группах пациентов (таблица 6). Полученные данные соотносятся с работой M. Guazzi и соавторов (2008), в которой значения показателей FVC и FEV1, измеренные в первые сутки ИМ у пациентов без клинических и рентгенологических признаков застойной СН, также составили более 90% от прогнозируемой нормы, были сравнимы с группой контроля 56 (условно здоровых субъектов) и не менялись через 7 дней после первого измерения [147]. Таблица 6 – Показатели спирометрии в группах сравнения Показатели Пациенты с ИМ, n=107 Пациенты со стабильной стенокардией, n=46 р FVC, % 96,0 (90,0;106,0) 94,0 (90,0;104,0) 0,68 FEV1, % 97,0 (92,0;106,0) 97,0 (91,0;102,0) 0,59 FEV1/FVC, % 78,0 (74,0;80,0) 99,0 (96,0;103,0) <0,001 FEF25%, % 92,0 (83,0;105,0) 95,0 (80,0;103,0) 0,69 FEF75%, % 71,0 (60,0;80,0) 80,0 (67,0;103,0) 0,03 FEF25-75%, % 98,0 (83,0;113,0) 99,0 (78,0;106,0) 0,50 Кроме того выявлены значимые различия индекса Тиффно и FEF75% в группах сравнения, однако, следует отметить, что в основном обсуждение этих показателей в современной литературе касается пациентов с СН. Так, по мнению B.K. Gehlbach, у больных острой и хронической формами СН могут наблюдаться рестриктивные изменения функции легких, в то время как значимая обструкция дыхательных путей не характерна для этой категории пациентов [125]. С другой стороны, по результатам исследования, проведенного в Германии, в которое вошло 625 пациентов через 6 месяцев после госпитализации по поводу декомпенсации систолической СН, не было выявлено превалирования того или иного вида нарушения функции дыхания. Обструктивные нарушения отмечены в 19% случаев, рестриктивные – в 20%, патология мелких бронхов – в 12%, смешанные нарушения – в 19% случаев [85]. Подобное процентное распределение показано и в недавней работе испанских ученых, изучавших вентиляционную функцию легких у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [177]. Единичные работы по изменению вентиляционной функции легких при ИМ показывают наличие обструктивных изменений [141]. 57 Как известно, критерием ХОБЛ по результатам спирографии является снижение FEV1/FVC<0,7 [129, 252], который пока твердо удерживает свои позиции в качестве сильного независимого маркера бронхиальной обструкции, несмотря на появление альтернативных, разрабатываемых в настоящее время, показателей и соотношений, например, FEV1/FEV6, FEV3/FVC, FEV1/SVC и т.д. [241, 87, 186]. В настоящей работе в группе пациентов с ИМ медиана FEV1/FVC составила 78,0% от должного значения, что значимо отличается от пациентов со стабильной стенокардией, у которых тот же показатель практически соответствовал должному – 99,0%. Данное значение индекса Тиффно в основной группе позволяет четко сказать об отсутствии ХОБЛ на момент обследования (что являлось критерием исключения), однако, по всей вероятности, свидетельствует о тенденции к развитию бронхообструктивного синдрома. Во многих современных источниках указано, что снижение FEF25%-FEF75% говорит в пользу начальных проявлений синдрома бронхиальной обструкции [22, 122, 179]. Считается, что небольшая дисфункция дыхательных путей может предшествовать бронхообструкции и существует отдельно в условиях нормальной FEV1 и FVC [179]. Такие изменения спирограммы обозначены специальным термином в иностранной литературе – “small airways disease”. Так, при ранних обструктивных нарушениях отмечается изолированное снижение FEF50% и FEF75% при нормальных остальных показателях, по мере усугубления обструкции отмечается снижение FEF25% [179]. Некоторые авторы указывают FEF25–75% более чувствительным показателем бронхиальной обструкции, который, в отличие от FEV1, не зависит от усилия, прилагаемого для выдоха [235]. Бразильские ученые исследовали роль FEF50% для постановки диагноза ХОБЛ. Было выявлено, что имеется положительная корреляция между FEF50% и индексом Тиффно в группе пациентов с ХОБЛ, а также снижение FEF50% < 79% с большой вероятностью свидетельствует о наличии бронхиальной обструкции [242]. Вполне вероятно, что FEF75% можно рассматривать с тех же позиций. Исходя из выше сказанного, полученные данные относительно изменений индекса Тиффно и FEF75% позволяют отметить в группе пациентов с ИМ 58 начальные обструктивные изменения и наличие так называемого “small airways disease”. В работе С. Hales с соавторами (1974 г.) у пациентов с неосложненным ИМ (без признаков застойной СН) так же было выявлено нарушение функции малых дыхательных путей, причем проводимость малых бронхов улучшалась при лечении пациентов диуретиками [141]. Патогенез указанных изменений обусловлен дисфункцией малых дыхательных путей в результате резкого увеличения легочного объема крови и появляется в самом начале развития застоя в легких, прежде интерстициального отека [224]. Анализ параметров бодиплетизмографии у пациентов основной группы выявил значимое уменьшение IC, RV/TLC и увеличение ERV, TGV, TLC, RV по сравнению с группой пациентов со стабильной стенокардией (таблица 7). Так, у пациентов с ИМ значения IC и RV/TLC оказались ниже на 12% (р<0,001) и 52% (р<0,001) соответственно. В свою очередь у этой же группы пациентов TGV был выше на 15% (р<0,001), ERV – на 31% (<0,001), TLC – на 6% (р=0,03) и RV – на 13% (р=0,03). Таблица 7 – Показатели бодиплетизмографии в группах сравнения Показатели Пациенты с ИМ, n=107 Пациенты со стабильной стенокардией, n= 46 р SVC, % 102,0 (93,0;107,0) 98,5 (91,0;102,0) 0,05 IC, % 104,0 (90,0;112,0) 116,0 (98,0;125,0) <0,001 ERV, % 95,0 (74,0;132,0) 64,0 (39,0;89,0) <0,001 TGV, % 99,0 (82,0;110,0) 84,0 (69,0;88,0) <0,001 RV, % 92,0 (72,0;105,0) 79,0 (64,0;94,0) 0,03 TLC, % 101,0 (91,0;107,0) 95,0 (88,0;102,0) 0,03 29,0 (24,0;36,0) 83 (73,0;92,0) <0,001 RV/ TLC, % В современной литературе данные об исследованиях, оценивающих показатели бодиплетизмографии в зависимости от наличия ИМ, представлены в ограниченном количестве. Однако, еще в 1979 году в исследовании B.A. Gray с 59 соавторами [132] было показано, что у пациентов в остром периоде ИМ регистрируется значимое снижение SVC, RV, TLC, которое нивелируется через три месяца после развития ИМ. В другой работе выявлено, что у пациентов через два года после ИМ имелось значимое повышение легочных объемов [146]. В нашем исследовании изменения SVC не зафиксировано, а показатели RV и TLC относительно группы сравнения оказались значимо больше. Увеличение значения RV у пациентов с неосложненным ИМ так же отмечено в работе С. Hales [140]. Происходящие во время ИМ гемодинамические изменения приводят к отеку легких (субклиническому или клинически выраженному). Сила сердечных сокращений при развитии ИМ падает внезапно, остро развивается синдром малого выброса, который приводит к гипоксии с выбросом воспалительных медиаторов, повышающих проницаемость АКМ [76], к этим факторам присоединяется дисфункция эндотелия. Все вышеперечисленное приводит к нарушению водно-ионного баланса между интерстицием и просветом сосуда, повышается гидрофильность легочной ткани, в результате чего снижается растяжимость и увеличивается жесткость легких [2, 62, 69]. Проявлением этого является снижение IC. Уменьшение эластических свойств паренхимы легких через феномен раннего экспираторного закрытия дыхательных путей приводит к увеличению RV. Измерение диффузионной способности легких составило третий этап в оценке легочной способности, функции. У корригированной больных по ИМ гемоглобину показатели (DLCOcor), диффузионной и удельной диффузионной способности легких (DL/VA) оказались значимо ниже (на 3% (р=0,01) и 15% (р<0,001) соответственно) по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией, что свидетельствует о большем повреждении АКМ при ИМ в виде ее утолщения и, как следствие, нарушения проводимости. В группе 1 выявлено увеличение показателя VA на 5% (рисунок 2). 60 Рисунок 2 – Показатели диффузионной способности легких в группах сравнения В настоящее время хорошо известен факт снижения диффузионной способности легких у больных СН, причем степень снижения этого показателя прямо коррелирует с тяжестью СН [134, 136]. Становится все более очевидным, что у пациентов с СН участие респираторной системы в развитии неэффективности газообмена имеет важное клиническое и прогностическое значение. При развитии левожелудочковой дисфункции легочный кровоток и дистальные отделы неблагоприятным дыхательных путей гемодинамическим становятся эффектам: восприимчивыми повышению к конечного диастолического давления и застою в легочных капиллярах. Длительное существование этих нарушений приводит к утолщению интимы сосудов [83]. Этот патогенез характерен для постепенно развивающейся СН, когда имеется достаточно времени для формирования всех указанных изменений. При остром ИМ часто встречается быстрое изменение локализации жидкости и перемещение её из интрасосудистого в интерстициальное пространство легких. Легочный 61 газообмен нарушается из-за дисбаланса вентиляции и перфузии, а также увеличения шунтирования, вследствие чего диффузионная емкость для окиси углерода уменьшается [140]. В связи с выраженным воспалительным ответом в легких, который можно проследить по уровню СРБ (см. раздел 3.4), и выраженным нервным, гуморальным и гемодинамическим изменениям, развивающимся при ИМ, предположительно может меняться физиологическая функция альвеолярно-капиллярного барьера [136]. В нашей работе получено значимое снижение показателей DLCOcor и DL/VA у пациентов с ИМ по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией, аналогичные результаты показаны в работе M. Guazzi с соавторами [136]. Снижение DLCOcor, вероятнее всего, обусловлено многокомпонентным механизмом повреждения АКМ: развитием альвеолярной гипоксии, приводящей к ремоделированию сосудистой стенки, нарушению регуляции транспорта натрия через капилляры, связанной с выделением факторов клеточного роста и провоспалительных цитокинов, а также неспособностью капиллярной мембраны противостоять нагрузке, вызываемой внезапным и транзиторным повышением трансмурального давления в легочных капиллярах, которое сопровождает резкую остановку коронарного кровотока и усиливает способность эндотелия пропускать натрий [136]. Отмечено значимое увеличение показателя VA в группе пациентов с ИМ. В литературе отсутствуют данные относительно изменений VA при ИМ, однако M. Miniati с соавторами отметили снижение VA у пациентов с ХСН с систолической дисфункцией, а также его значимую роль как предиктора смертельного исхода в трехлетнем периоде наблюдения при снижении менее 80% от прогнозируемой нормы [123]. В настоящей работе группа сравнения, т.е. пациенты со стабильной стенокардией не имели систолической дисфункции, а пациенты с ИМ характеризировались минимальной степенью ОСН – Killip I, чем объясняется отличие представленных результатов от данных M. Miniati с соавторами. Таким образом, снижение DLCOcor у больных ИМ может иметь ряд причин, независимых от сократительной способности миокарда, кроме того в 62 настоящее время широко обсуждается прогностическое значение повреждения АКМ при ИМ [137]. 3.2 Сравнительная оценка показателей спирографии и бодиплетизмографии у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от уровня диффузионной способности легких 3.2.1 Клинико-анамнестические характеристики пациентов исследуемых групп В настоящее время сохраняет актуальность поиск наиболее информативных маркеров СН, а также предикторов неблагоприятного течения этого осложнения у пациентов с ИМ. Нарушение диффузии газов через АКМ рассматривается как независимый фактор смертности у пациентов с первичным ИМ [137]. Также доказано, что DLCO обратно коррелирует с тяжестью ХСН у пациентов со стабильной стенокардией [82, 238]. Согласно представленным выше результатам (см. Раздел 3.1), у пациентов с ИМ изменения вентиляционной функции легких по типу обструктивных нарушений носят начальный характер, в то время как снижение DLCO выражено в значительной степени. Таким образом, представляется перспективным изучение различий проводимости АКМ у больных острым ИМ. Для оценки роли снижения DLCO в формировании неблагоприятных исходов ИМ пациенты исследуемой популяции были разделены на две группы в зависимости от уровня DLCO: группа 1 – 59 (55,1%) больных с нормальной DLCOcor (80-120% от должного), группа 2 – 48 (44,9%) пациентов со сниженным показателем DLCOcor (менее 80% от должных значений). 63 Сравнение клинико-анамнестических характеристик исследуемых групп показало сопоставимость больных по росту, массе тела, полу, локализации и глубине ИМ, а также индексу коморбидности, но отмечены значимые различия по возрасту, статусу курения и ИКЧ (таблица 8). Таблица 8 – Клинико-анамнестические характеристики больных ИМ с нормальной и сниженной диффузионной способностью легких Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 p 53,0 (50,0;58,0) 60,0 (53,0;68,0) <0,001 Рост, см 172,0 (166,0;175,0) 170,0 (162,0;178,0) 0,66 Вес, кг 82,0 (74,0;97,0) 86,0 (75,0;96,0) 0,56 52 (88%) 36 (75%) 0,12 42 (71,2%) 23 (47,9%) 0,004 30,0 (20,0;40,0) 34,5 (28,0;40,0) 0,35 232,7±123,4* 317,1±167,2* 0,02 ММЛЖ, г 255,3 (183,4;306,4) 253,0 (222,2;346,2) 0,13 ИММЛЖ, г/м2 119,0 (97,5;156,3) 131,6 (113,2;170,5) 0,05 31 (52,5%) 36 (75%) 0,43 Возраст, лет Мужской пол, n (%) Курящие, n (%) Длительность курения, лет ИКЧ Индекс коморбидности - 3 заболевания и более Пациенты со сниженной проводимостью АКМ были значимо старше (р<0,001), что соотносится с данными многочисленных популяционных исследований, подтвердивших, что с возрастом имеется снижение DLCO, независимо от пола, статуса курения [86, 202, 204]. В группе с нормальной DLCOcor курильщиков было больше на 27% (р=0,004), однако ИКЧ был значимо больше в группе со сниженной DLCOcor (р=0,02), что позволяет говорить не только о влиянии курения, но и его интенсивности на проводимость АКМ. На следующем этапе исследования проведено сравнение групп по клиническим характеристикам и особенностям течения госпитального периода ИМ (таблица 9). 64 Таблица 9 – Оценка госпитального периода ИМ в группах с нормальной и сниженной диффузионной способностью легких Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р 29 (49,2) 22 (45,8) 0,81 52 (88) 41 (85,4) 0,89 27 (45,7) 27 (56,3) 0,07 5 (8,5) 1 (2,1) 0,16 ЧКВ, n (%) 56 (94,9) 43 (89,6) 0,48 Успешное ЧКВ, n (%) 56 (94,9) 41 (85,4) 0,16 Стенозы БЦА более 30%, n (%) 17 (28,8) 23 (47,9) 0,03 Мультифокальный атеросклероз, n (%) 24 (40,7) 28 (58,3) 0,12 Передняя локализация ИМ, n (%) Q-образующий ИМ, n (%) Трехсосудистое поражение КА, n (%) Стеноз ствола левой КА, n (%) Отсутствовали статистически значимые различия по наличию и количеству осложнений ИМ, количеству пораженных КА и степени их стенозирования, эффективности проведенного ЧКВ (54 пациентам (91,6%) группы 1 и 45 пациентам (93,8%) группы 2 были имплантированы стенты, р=0,16), а также наличию и выраженности мультифокального атеросклероза (МФА). Значимые различия выявлены по одному параметру – наличию стенозов БЦА более 30% – в большем проценте случаев отмеченному во второй группе (р=0,03). Принимая во внимание, что МФА является маркером тяжести заболевания, и учитывая полученное в настоящей работе значимое снижение DLCO в случае сочетания поражений КА с атеросклерозом БЦА, возможно предположить, что степень тяжести атеросклеротического поражения находит отражение в проводимости АКМ. В подтверждение данного предположения можно отметить наличие тенденции к увеличению доли пациентов с трехсосудистым поражением коронарного русла в группе со сниженной DLCO. 65 В имеющихся двух группах было проведено сравнение течения госпитального периода ИМ в оценке закономерностей наличия осложнений и уровнем проводимости АКМ (таблица 10). Таблица 10 – Оценка особенностей течения инфаркта миокарда на госпитальном этапе у пациентов в зависимости от уровня диффузионной способности Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р 25 (42,4%) 25 (52,1%) 0,27 13 (22,0%) 6 (12,5%) 0,22 0 2 (4,3%) 0,11 36 (61,0%) 26 (54,2%) 0,55 13 (22,0%) 7 (14,9%) 0,35 Нарушения ритма и проводимости сердца, n (%) РПИС, n (%) Рецидив ИМ, n (%) Рентгенологические признаки венозного застоя в малом круге кровообращения любой выраженности, n (%) Наличие гидроторакса/ гидроперикарда, n (%) Закономерностей течения госпитального периода в зависимости от уровня DLCO у пациентов с ИМ не выявлено. В группе со сниженной проводимостью АКМ в течение госпитализации зафиксировано два рецидива ИМ, однако, различия статистическую значимость не показали. По количеству всех осложнений ИМ, а также по количеству каждого осложнения в отдельности (РПИС, нарушений ритма и проводимости, наличию признаков СН) значимых различий не выявлено. 66 3.2.2 Оценка показателей спирографии и бодиплетизмографии у пациентов с инфарктом миокарда, разделенных по уровню диффузионной способности легких СН с сохраненной ФВ ЛЖ является актуальной проблемой, т.к. количество пациентов с указанной патологией возрастает, в то время как патофизиология процесса мало изучена [177, 131]. В качестве причины развития одышки при СН с сохраненной ФВ рассматривают различные причины, в т. ч. и нарушение функции легких [177]. Последние данные показывают, что у данной группы пациентов часто встречаются все виды нарушений вентиляционной функции: обструктивные – 30% случаев, рестриктивные – 15% и смешанные – 11% [117]. Первым этапом в выделенных нами группах было проведено сравнение по показателям спирографии (таблица 11). Пациенты группы 2 характеризовались значимо меньшими значениями FEF25% и FEF75%, что согласуется с данными других авторов, выявивших нарушения функции мелких бронхов по результатам спирографии у пациентов с неосложненным ИМ без клинических признаков СН [184]. На следующем этапе проведен линейный регрессионный анализ для каждого из показателей спирометрии. Были получены следующие уравнения: 1) DLCOcor, % = 58,2 + 0,2 * FVC, % (F=2,2; R2=0,21; р=0,14) 2) DLCOcor, % = 60,1 + 0,2 * FEV, % (F=1,8; R2=0,02; р=0,18) 3) DLCOcor, % = 29,0 + 0,7 * FEV1/FVC, % (F=1,8; R2=0,2; р=0,18) 4) DLCOcor, % = 70,4 + 0,1 * FEF25%, % (F=2,1; R2=0,02; р=0,15) 5) DLCOcor, % = 61,5 + 0,3 * FEF75%, % (F=9,4; R2=0,08; р=0,003) 6) DLCOcor, % = 70,6 + 0,1 * FEF25-75%, % (F=2,0; R2=0,02; р=0,16) Таким образом, единственным параметром, статистически значимо связанным с уровнем DLCOcor у пациентов с ИМ, является показатель FEF75% 67 (р=0,003, R2=0,08), который линейно положительно связан с проводимостью АКМ, так при снижении FEF75% на 1% DLCOcor будет снижаться на 0,3%. Таблица 11 – Показатели спирографии (в процентах от должных значений) в группах сравнения Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р FVC, % 96 (91;110) 97 (90;103) 0,26 FEV1, % 99 (91;109) 97 (93;100) 0,23 FEV1/FVC, % 79 (74;81) 78 (74;79) FEF25%, % 96(85;115) 88 (80;105) 0,17 0,049 FEF75%, % 78 (63;91) 66 (53;77) 0,004 FEF25-75%, % 98 (88;116) 97 (83;110) 0,19 Снижение показателей бронхообструкции даже на FEF25%, фоне FEF75% является нормальных признаком значений ранней «классических» показателей обструкции (индекса Тиффно, FEV1). В группе 2 показатель FEF75% значимо меньше (р=0,004), что свидетельствует в пользу развития начальных обструктивных нарушений в группе пациентов со сниженной DLCO [179, 224]. Даже при неосложненном течении ИМ вследствие резкого увеличения легочного объема крови происходит транссудация жидкости в интерстициальное пространство легких [224], утолщается АКМ, что приводит, с одной стороны, к появлению обструкции мелких бронхов [98], а с другой – к нарушению газообмена через АКМ. Представленные выше данные говорят в пользу наличия у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST одномоментно “small airways disease” и снижения показателей DLCOcor, что объясняется наличием единого звена в патогенезе – утолщением АКМ вследствие развития субклинического отека легких. Далее был проведен сравнительный анализ показателей бодиплетизмографии в исследуемых группах (таблица 12). Значимых различий между группой с нормальными и сниженными показателями DLCO выявлено не было. 68 Таблица 12 − Показатели бодиплетизмографии (% от должных значений) в группах сравнения Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р SVC, % 103 (93;108) 101 (99;105) 0,87 IC, % 104 (90;112) 105 (90;112) 0,93 ERV, % 102 (72;132) 87 (77;123) 0,87 TGV, % 99 (80;113) 99 (92;110) 0,40 RV, % 91 (74;106) 99 (72;105) 0,62 TLC, % 103 (91;108) 98 (92;104) 0,40 RV/ TLC, % 90 (75;102) 94 (76;101) 0,61 3.3 Особенности гемодинамических и структурных показателей сердца у больных инфарктом миокарда в зависимости от уровня диффузионной способности легких Ремоделирование ЛЖ начинается с первых часов развития ИМ и продолжается неопределенно долгое время. Процесс начинается с воспаления и отека в инфарцированной зоне, затем происходит формирование рубца (пролиферация фибробластов, отложение коллагена), сопровождающееся истончением и непропорциональной дилатацией поврежденного участка [18, 44, 68]. В результате прогрессирования ремоделирования, происходящего на всех уровнях структурной организации сердца, изменяются размеры, формы и функциональные возможности последнего. Даже при отсутствии выраженного снижения ФВ ЛЖ у пациентов после ИМ развивается ХСН за счет процессов ремоделирования миокарда [1, 131]. Возможно предположить, что параллельно с нарушением функции ЛЖ могут протекать нарушения DLCO. 69 Следующая задача настоящего исследования состояла в оценке различных гемодинамических показателей и структурных характеристик сердца у пациентов с ИМ с нормальной и сниженной диффузионной способностью. Первым этапом был проведен однофакторный анализ показателей системной гемодинамики, по результатам которого различий в группах сравнения выявлено не было (таблица 13). Таблица 13 – Показатели системной гемодинамики в группах сравнения Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р ЧСС, уд. в мин. 65 (60;68) 62 (58;72) 0,29 САД, мм рт. ст. 115,0 (110,0;120,0) 120,0 (110,0;125,0) 0,12 ДАД, мм рт. ст. 70,0 (70,0;80,0) 80,0 (70,0;80,0) 0,23 УО, мл 89,0 (78,0;108,0) 94,0 (79,0;104,0) 0,62 УИ, л/м2 46,3 (37,7;53,7) 44,9 (37,1;56,6) 0,60 МОК, л/мин 5,61 (5,02;6,93) 5,39 (4,70;7,10) 0,94 1268,6 (1050,0;1396,9) 1240,5 (987,7;1423,9) 0,70 ОПС, дин*с*см-5 Таким образом, особенности внутрисердечной гемодинамики не были ассоциированы с формированием нарушений диффузионной способности легких. Среди показателей гемодинамики малого круга кровообращения (МКК), напротив, выявлены значимые различия (таблица 14). В группе 2 выявлены значимо большие уровни ДЛА – систолического и среднего, а также ОЛС. Во второй группе медиана указанных выше параметров была больше, что позволяет говорить о тенденции к легочной гипертензии (ЛГ). Кроме того, в группе со сниженной диффузионной способностью пациентов с ЛГ было больше на 15% (р=0,04). 70 Таблица 14 – Показатели гемодинамики малого круга кровообращения в группах сравнения Показатели Группа 1 n=59 Группа 2 n=48 р ОЛС, дин*сек*см-5 123,1 (79,8;182,2) 142,2 (99,0;229,3) 0,03 Наличие ЛГ, n (%) 7 (12%) 13 (27%) 0,04 СДЛА, мм рт. ст. 22,0 (17,0;28,0) 27,0 (23,0;32,0) 0,002 ДЛА сред., мм рт. ст. 14,0 (10,7;16,7) 16,7 (13,8;20,3) 0,002 Так как изменения гемодинамики МКК сопровождались нарушениями проводимости АКМ, можно предположить, что даже небольшое повышение ДЛА, не достигающее уровня ЛГ, может приводить к утолщению АКМ. Для параметров, показавших значимые различия (СДЛА, ДЛА сред.) в группах сравнения, были построены уравнения линейной регрессии, имеющие вид: 1) DLCOcor, % = 111,0 – 1,2*СДЛА, мм рт. ст. (F=18,4; R2=0,15; р<0,001) 2) DLCOcor, % = 109,5 – 1,8*ДЛА сред., мм рт. ст. (F=21,0; R2=0,17; р<0,001) Исходя из вышеуказанных уравнений, можно сделать предположение, что показатели DLCOcor линейно отрицательно связаны с уровнем ДЛА. В частности, при повышении СДЛА на 1 мм рт. ст. DLCOcor уменьшается на 1,2%, и при увеличении ДЛА сред. на 1 мм рт. ст. диффузия газов через АКМ снижается на 1,8%. Таким образом, особенности системной гемодинамики не были ассоциированы с формированием нарушений DLCO, в то время как даже начальные проявления ЛГ играют определенную роль в снижении DLCOcor у пациентов с ИМ. Следующим этапом работы было сравнение показателей ЭхоКГ, характеризующих структуру миокарда и его систолическую функцию, в исследуемых группах (таблица 15). 71 Таблица 15 – Показатели эхокардиографии, характеризующие структурные изменения миокарда и его систолическую функцию в группах сравнения Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р КДР ЛЖ, см 5,6 (5,3;6,1) 5,7 (5,4;5,9) 0,19 КСР ЛЖ, см 3,8 (3,4;4,2) 4,0 (3,6;4,4) 0,03 КДО ЛЖ, мл 151,0 (133,0;181,0) 160,0 (140,0;174,0) 0,13 КСО ЛЖ, мл 63,0 (45,0;77,0) 72,0 (56,0;87,0) 0,01 28 (47%) 25 (53%) 0,55 31,0 (27,0;44,0) 42,0 (32,0;55,0) 0,002 Ширина ПП, см 3,8 (3,3;4,0) 3,8 (3,4;3,9) 0,42 Длина ПП, см 4,6 (4,2;5,0) 4,9 (4,5;5,1) 0,08 ЛП, см 3,9 (3,6;4,3) 4,4 (3,9;4,6) 0,002 ЛП, мл 35,0 (29,0;46,0) 47,0 (42,0;57,0) <0,001 ВО Ао, см 3,5 (3,2;3,7) 3,4 (3,3;3,6) 1,0 ПЖ, см 1,6 (1,4;1,8) 1,8 (1,3;2,2) 0,09 ПС ПЖ, см 0,4 (0,4;0,5) 0,5 (0,4;0,5) 0,65 55 (51,0;60,0) 48 (45,0;60,0) 0,01 Ремоделирование ЛЖ, n (%) ПП, мл ФВ ЛЖ по Симпсону, % Показатели размеров и объемов полостей сердца характеризуют скорость и интенсивность процессов ремоделирования миокарда: чем интенсивнее процессы, тем сферичнее полости сердца [44, 48, 59]. При умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ имеется увеличение КСО и КДО (т.е. признаки умеренной дилатации ЛЖ), и в течение некоторого времени СИ сохраняется в пределах нормальных значений [172]. Кроме того, интересен факт, что, по данным некоторых исследований, ремоделирование ЛЖ появляется, даже несмотря на выбранную оптимальную тактику лечения больных ОКС с подъемом сегмента ST – экстренное ЧКВ или тромболитическую терапию [174]. В группе пациентов с уровнем DLCO ниже должного увеличены показатели КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, объем ПП, размеры ЛП и имеется тенденция к увеличению размеров ПЖ (таблица 15). Большие размеры и объемы полостей сердца в группе 2 по всей 72 вероятности отражают более высокую скорость развития ремоделирования миокарда [61, 75]. Таким образом, предполагаем, что интенсификация ремоделирования ЛЖ может сопровождаться уменьшением диффузионной поверхности АКМ у пациентов с ИМ. Для каждого показателя, значимо отличающегося в группах исследования (КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, объем ПП, длина и объем ЛП), были построены уравнения линейной регрессии, имеющие вид: 1) DLCOcor, % = 130,7 – 12,3*КСР ЛЖ, см (F=16,6; R2=0,14; р<0,001) 2) DLCOcor, % = 104,6 – 0,3*КСО ЛЖ, мл (F=16,8; R2=0,14; р<0,001) 3) DLCOcor, % = 103,6 – 0,5* ПП, мл (F=13,0; R2=0,11; р<0,001) 4) DLCOcor, % = 121,5 – 9,5*ЛП, см (F=6,2; R2=0,06; р=0,014) 5) DLCOcor, % = 109,1 – 0,6*ЛП, мл (F=24,7; R2=0,19; р<0,001) Исходя из представленных уравнений, можно сделать вывод, что наибольшим качеством дискриминирования исходной выборки в группы нормальной и сниженной DLCO обладает показатель объема ЛП (наибольший показатель R2), второе место занимают КСО ЛЖ, КСР ЛЖ, что подтверждается данными проведенного множественного линейного регрессионного анализа, по результатам которого получено уравнение вида: DLCOcor, % = 115,6 – 0,5*ЛП, мл – 0,2*КСО ЛЖ, мл (F=15,1; R2=0,23; р<0,001). При включении в модель линейной регрессии показателей структуры сердца (КСР, КСО, объем правого ПП, длина и объем ЛП) и данных о давлении в ЛА, было получено уравнение следующего вида: DLCOcor, % = 121,9 – 0,5*ЛП, мл – 1,2*ДЛА сред., мм рт. ст. (F=18,6; R2=0,27; р<0,001). Из приведенного уравнения можно увидеть, что только показатели объема ЛП и ДЛА способны объяснить более четверти (27%) вариации DLCO. При анализе показателей, характеризующих диастолическую функцию миокарда обоих желудочков, в группах сравнения значимых различий получено не было (таблица 16). 73 Таблица 16 – Показатели эхокардиографии, характеризующие диастолическую функцию миокарда, в группах сравнения Показатели Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р 40 (68%) 39 (83%) 0,07 Ем, см/с 61,0 (52,0;72,0) 60,0 (47,0;79,0) 0,71 Ам, см/с 62,0 (55,0;75,0) 66,0 (52,0;77,0) 0,52 Ем/Ам 0,93 (0,73;1,26) 0,89 (0,70;1,20) 0,51 202,0 (180,0;240,0) 198,0 (198,0;234,0) 0,51 Ет, см/с 51,0 (46,0;57,0) 49,0 (45,0;56,0) 0,32 Ат, см/с 44,0 (39,0;52,0) 43,0 (39,0;48,0) 0,53 Ет/Ат 1,18 (0,92;1,41) 1,21 (0,77;1,42) 0,97 210,0 (192,0;256,0) 226,0 (198,0;246,0) 0,16 Наличие ДДЛЖ, n (%) DT ЛЖ, мс DT ПЖ, мс Из вышеприведенных данных можно сделать вывод о наличии факторов, характеризующих вероятность развития нарушений DLCO у пациентов с ИМ, которыми являются объем ЛП и ДЛА [1, 216]. Подтверждение данного факта можно найти в патогенезе постинфарктных изменений. Так, в работе Т.А. Ковешниковой (2014) отмечено, что даже при первом функциональном классе ХСН (т.е. до клинически значимой СН) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца у пациентов имеется увеличение размеров ЛП [35]. Небольшое изменение линейных и объемных показателей ЛП характеризует первый этап ремоделирования миокарда [1, 64]. Также объем ЛП рассматривают в качестве раннего предиктора развития ДДЛЖ [170]. Согласно результатам проведенных исследований, наличие дилатации ЛП может сопровождаться повышением ДЛА, что, в свою очередь, приводит к субклиническому застою в МКК [1, 240]. Застойные явления в МКК – это и утолщение мембраны альвеол, и снижение ее проводимости [240, 195]. Таким образом, становится понятной значимость выявленных различий показателей ЛП и ДЛА в группах пациентов с разной DLCO. 74 Выявленная ассоциация между проводимостью АКМ и показателями ЭхоКГ может свидетельствовать о значимой роли легочной гипертензии и процессов ремоделирования миокарда в формировании нарушений DLCOcor. 3.4 Связь концентрации маркеров воспаления с уровнем диффузионной способности легких у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST В настоящее время доказано активное участие воспаления в патогенезе ОКС. Так, в большом количестве работ показано повышение концентрации маркеров воспаления у пациентов с ИБС, в частности с ИМ, по сравнению со здоровыми людьми [6, 53, 60, 97, 113, 166]. Непосредственные участники воспалительной реакции – цитокины, хемокины, молекулы клеточной адгезии и другие, самыми значимыми из которых являются цитокины [53]. Наибольшего внимания заслуживают СРБ [50, 63, 96, 113], ИЛ-1 [154, 225], ИЛ-6 [49, 51, 149, 163, 230], ИЛ-10 [26, 236], фибриноген [29, 225, 227], галектин [20], лептин [13, 28, 94], ФНО-α [212, 247]. В настоящее время воспалительные маркеры рассматриваются как маркеры сердечно-сосудистого риска и предикторы развития осложнений ИМ [8, 50, 166]. На современном этапе хорошо изучены многие факторы атерогенеза и прогрессирования ИБС, однако полностью объяснить развитие тех или иных осложнений ОКС до сих пор не удалось. В то же время стали появляться данные, свидетельствующие в пользу возможного вклада воспаления в формирование нарушений диффузии газов через АКМ [95, 79, 148]. Учитывая подглавы мы вышеизложенные ставили литературные выявление данные, закономерности задачей влияния данной показателей воспалительного статуса пациентов с острым ИМ на состояние АКМ, с этой 75 целью были выбраны следующие маркеры воспаления: СРБ, ФНО-α, лептин, ИЛ1а, ИЛ-6, ИЛ-10, NT-proBNP, галектин, фибриноген (таблица 17). Таблица 17 – Концентрации маркеров воспаления, эндотелиальной и миокардиальной дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от уровня диффузионной способности легких Концентрации Группа 1, n=59 Группа 2, n=48 р 2,6 (1,9;4,6) 3,8 (3,3;8,2) <0,001 ФНО-α, пг/мл 24,4 (20,0;27,7) 25,2 (20,9;30,1) 0,15 Лептин, нг/мл 8,8 (4,6;16,0) 9,7 (5,4;14,5) 0,83 ИЛ-1а, пг/мл 2,4 (2,1;2,7) 2,4 (2,1;2,7) 0,87 ИЛ-6, пг/мл 5,1 (4,4;5,7) 4,9 (4,3;5,6) 0,49 ИЛ-10, пг/мл 2,0 (1,5;3,9) 1,9 (1,4;3,7) 0,54 16,6 (11,7;30,5) 13,9 (10,8;22,2) 0,27 Галектин, нг/мл 1,8 (1,3;2,4) 1,3 (0,9;2,6) 0,59 Фибриноген, г/л 4,4 (3,6;5,9) 4,6 (4,1;5,1) 0,62 маркеров СРБ, мг/мл NT-proBNP, пг/мл В ряде последних работ зарубежные ученые начали высказывать предположение об активном участии воспаления в патогенезе СН с сохраненной ФВ ЛЖ [196, 155, 128]. В частности, рассматривают воспаление на уровне микрососудистого русла миокарда, которое, в свою очередь, развивается на фоне системного воспаления, обусловленного как ИМ, так и сопутствующими заболеваниями (ожирением, сахарным диабетом, ХОБЛ, АГ) [196]. Также были получены данные, свидетельствующие в пользу влияния других провоспалительных факторов, в частности, лептина, на вентиляционную функцию у пациентов со стабильной ХСН и их участие в формировании прогноза ИБС [256]. ИБС является не единственным заболеванием, ключевую роль в развитии которого играет воспаление. Так, ХОБЛ характеризуется наличием местного и 76 системного воспаления [165], что подтверждается большим количеством работ, в которых оценивался уровень воспалительных маркеров у пациентов как со стабильным течением ХОБЛ, так и в фазе обострения [157, 193]. Снижение способности к диффузии газов через АКМ у пациентов с ХОБЛ является доказанным фактом [133, 189, 190], также известно, что снижение DLCO развивается вследствие изменения характеристик АКМ [213]. Увеличение уровня системного воспаления является значимым фактором риска развития обострения ХОБЛ [133]. В некоторых работах показана связь между концентрацией в сыворотке крови ИЛ с выраженностью диффузионных нарушений у пациентов со стабильной ХОБЛ [157, 165]. Также отмечена корреляция между содержанием ИЛ в сыворотке крови и тяжестью ХОБЛ, и, соответственно, степенью поражения АКМ. Например, концентрация ИЛ-13 обратно коррелирует с показателями DLCО [165]. Таким образом, можно предположить, что и при ИМ проводимость АКМ связана с воспалением, это находит подтверждение в работе итальянских ученых [137]. Тем не менее, влияние воспалительного статуса на DLCO у пациентов с ОКС изучено недостаточно. Как видно из таблицы 17, у пациентов с ИМ в группе со сниженной DLCO уровень СРБ значимо выше по сравнению с больными с нормальным ее значением. Сходные данные относительно обратной связи между концентрацией СРБ в сыворотке крови и уровнем DLCO были получены в исследовании шведских ученых [96]. Уровни других анализируемых маркеров воспаления не показали значимых различий в группах сравнения. На следующем этапе был проведен линейный регрессионный анализ для каждого из показателей воспаления, получены следующие уравнения: 1) DLCOcor, % = 91,2 – 1,9*СРБ, мг/мл (F=13,8; R2=0,11; р<0,001) 2) DLCOcor, % = 93,6 – 0,5*ФНО-α, пг/мл (F=1,0; R2=0,01; р=0,31) 3) DLCOcor, % = 84,7 – 0,02*лептин, нг/мл (F=0,01; R2=0,002; р=0,94) 4) DLCOcor, % = 74,6 + 3,0*ИЛ-1а, пг/мл (F=0,9; R2=0,01; р=0,36) 5) DLCOcor, % = 82,1 + 0,07*ИЛ-6, пг/мл (F=0,002; R2=0,01; р=0,97) 77 6) DLCOcor, % = 80,8 + 0,6*ИЛ-10, пг/мл (F=0,2; R2=0,002; р=0,62) 7) DLCOcor, % = 84,5 – 0,1*proBNP, пг/мл (F=1,1; R2=0,01; р=0,30) 8) DLCOcor, % = 86,8 – 0,9*галектин, нг/мл (F=0,22; R2=0,02; р=0,64) 9) DLCOcor, % = 86,3 – 0,8*фибриноген, г/л (F=0,39; R2=0,004; р=0,53) Таким образом, по результатам проведенного однофакторного анализа единственным параметром, статистически значимо связанным с показателями DLCOcor у пациентов с ИМ, оказалась концентрация СРБ в сыворотке крови (р<0,001, R2=0,11) (рисунок 3). Рисунок 3 – График рассеяния СРБ у пациентов с инфарктом миокарда В дальнейшем выполнен множественный линейный регрессионный анализ, в который были включены все указанные факторы воспаления в качестве независимых переменных. В результате получено уравнение линейной регрессии: DLCOcor, % = 85,3 – 2,6*СРБ (F=6,5 ; R2=0,16 ; р=0,003). 78 Приведенное уравнение показывает, что только СРБ вошел в модель и его концентрация в сыворотке крови способна объяснить 16% вариаций диффузионной способности легких у пациентов с ИМ. СРБ является значимым маркером развития заболеваний, в патогенезе которых ключевую роль играет воспаление (ИБС, ХОБЛ, бронхиальная астма, ревматоидный артрит и т.д.), однако, СРБ не является специфическим показателем [72, 88, 165, 193, 249]. Недавние исследования говорят о том, что СРБ может иметь прямое провоспалительное действие и способствовать инициации и прогрессированию атеросклероза [113]. Уровень СРБ имеет прямую корреляционную связь с морфологическими признаками воспаления в интиме артерий [50]. Свое участие в воспалении СРБ реализует через следующие эффекты: активация и хемоаттракция моноцитов, участие в развитии эндотелиальной дисфункции, активация комплемента [113]. Повышение уровня СРБ характерно для пациентов с ОКС в отличие от пациентов со стабильной стенокардией [60]. Увеличение концентрации СРБ в сыворотке крови у пациентов с ИБС свидетельствует о высоком риске развития инфаркта миокарда, а также появляется при нестабильном течении стенокардии [50]. Уровень СРБ тесно связан с другими острофазовыми белками, которые также имеют значение как предикторы сердечно-сосудистых осложнений [50, 51]. Однако СРБ представляет собой интегральный фактор, отражающий сам факт развития воспалительного ответа, в отличие других маркеров воспаления, которые являются более специфическими. Доказано, что уровень СРБ в сыворотке крови сопоставим при СН со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ [158, 203]. В свою очередь, согласно исследованиям, BNP значимо выше у пациентов с ХСН со сниженной ФВ по сравнению с группой больных с сохраненной ФВ ЛЖ [89, 143]. Имеются указания о связи между ФВ ЛЖ и уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови, однако, эти данные носят разрозненный характер и не приведены к единому знаменателю [89]. Полученные значимые различия по уровню СРБ в очередной раз доказывают неспецифичность этого маркера воспаления, а отсутствие различий 79 по остальным показателям объясняется наличием сохраненной либо незначительно сниженной ФВ ЛЖ у большинства исследуемых пациентов. Также полученные результаты по уровню СРБ в группах с нормальной и сниженной DLCO подтверждают данные M. Guazzi и G. Engström с соавторами об участии воспаления в нарушениях проводимости АКМ [96, 137]. Таким образом, доказана ассоциация СРБ как универсального маркера воспаления с нарушением проводимости АКМ, что подтверждает участие воспаления в развитии диффузионных нарушений у пациентов с ИМ. 3.4.1 Роль ФНО-α в формировании нарушений диффузионной способности легких у пациентов с инфарктом миокарда Для всех изучаемых маркеров воспаления построены графики рассеяния, однако, при визуальном анализе только для ФНО-α была выявлена возможность нелинейных взаимоотношений между уровнем этого маркера и DLCO. Для проверки гипотезы проведена процедура подгонки кривых, являющаяся одним из вариантом регрессионного анализа, результаты которого подтвердили нелинейность отношений, описывающихся квадратичной функцией. Процедура подгонки кривых была проведена для остальных маркеров воспаления, подтвердившая первоначальное предположение об отсутствии линейных либо нелинейных взаимоотношений между ними и уровнем DLCO. В настоящее время роль ФНО-α в воспалительной реакции является доказанной, повышение его уровня наблюдается в бронхиальном секрете у пациентов с легочным фиброзом, бронхиальной астмой, респираторным дистресссиндромом. Кроме того, есть данные о дозозависимом увеличении проницаемости сосудистой стенки при введении ФНО-α [33]. Данный маркер также является активным участником развития и прогрессирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [29]. В настоящее время данные относительно влияния ФНО-α на проводимость 80 АКМ остаются предметом дискуссии, т.к. по ряду исследований получены противоречивые результаты. Так, повышенные уровни ФНО-α в одном случае были зафиксированы у пациентов со стабильной ХОБЛ, в другом случае – при тяжелом течении заболевания, при выраженной гипоксемии [232, 247]. Таким образом, в литературе имеются указания, которые предполагают нелинейную связь проводимости АКМ и концентрации ФНО-α, подобные данные о других цитокинах отсутствуют. Проанализировав объединенный график рассеяния концентрации ФНО-α в сыворотке крови и показателей DLCOcor, можно заметить, что между указанными показателями могут существовать нелинейные взаимоотношения (рисунок 4). Рисунок 4 – График рассеяния (оценка корреляционной связи) значений ФНО-α относительно уровня DLCO у больных инфарктом миокарда Как видно на рисунке 4, оптимальные показатели DLCO отмечаются в узком диапазоне, в то же время при снижении или увеличении концентрации ФНО-α наблюдается тенденция к снижению проводимости АКМ. 81 Для проверки этой гипотезы мы провели процедуру подгонки (Curve Estimation) кривой регрессионного анализа. Выяснилось, что наилучшим способом взаимосвязь уровней ФНО-α и DLCO описывается с помощью квадратичного уравнения: DLCOcor, % = -83,2 + 14,2* ФНО-α, пг/мл – 0,3*(ФНО-α, пг/мл)2 (F=3,4; R2=0,06; р=0,04). Получен график следующего вида (рисунок 5), который наглядно демонстрирует соответствие квадратичной модели полученным данным по распределению показателей ФНО-α у пациентов с ИМ. Рисунок 5 – Сравнение линейной и квадратичной модели распределения показателей ФНО-α у пациентов с инфарктом миокарда Полученные данные позволяют предположить, что ухудшение проводимости АКМ происходит как при очень низком уровне ФНО-α, так и при значительном его повышении. 82 Выраженное повышение ФНО-α у больных ОИМ достоверно коррелирует с его осложненным течением, наличием выраженной сердечной недостаточности [26], либо увеличением риска развития ХСН в дальнейшем [212]. Однако, существуют экспериментальные работы, показывающие уменьшение фиброза легочной ткани после введения ФНО-α в легкие с последующим улучшением их функции [243]. В работах Рагино Ю.И. показано, что уровень ФНО-α был ниже в нестабильных бляшках при сравнении со стабильными [31]. Таким образом, полученная нами квадратичная модель подтверждает имеющиеся противоречивые данные о влиянии уровня ФНО-α на проводимость АКМ. 3.5 Факторы, влияющие на диффузионную способность легких у пациентов с инфарктом миокарда В настоящее время остается актуальным определение факторов, влияющих на степень проводимости АКМ. В литературе представлен ряд факторов, оказывающих влияние на проводимость АКМ, к ним относятся возраст, курение, наличие сахарного диабета, бронхо-легочные заболевания и т.д. [86, 202, 204, 220, 233, 237]. Однако, вопрос развития нарушений DLCO при ИМ и какие показатели оказывают на это влияние освещен недостаточно. Согласно полученным данным (см. таблицы 11-17), факторами, дискриминирующими возможность развития нарушений диффузии газов через АКМ у больных ИМ с подъемом сегмента ST, являются следующие показатели: возраст, ИМТ, курение, ДДЛЖ, ФВ ЛЖ по Симпсону, ДЛА сред., FEF75%, FEF25%, объемы ЛП и ПП, концентрация в сыворотке крови СРБ, количество пораженных КА, стенозы БЦА 30% и более. Соответственно, при проведении 83 дискриминантного анализа были использованы перечисленные показатели. Была получена модель вида: Z = -3,416 + 0,048 * возраст, лет – 0,024 * FEF75%, % + 0,044 * ЛП, мл + 0,122 * СРБ, мг/л С помощью модели удалось правильно классифицировать 74% наблюдений. Значение дискриминирующей функции в группах сравнения составила -0,69 в группе 1 и 0,81 в группе 2 (Wilks' Lambda = 0,64; р<0,001), что подтверждает хорошее качество дискриминирования популяции с помощью полученной модели. Из ниже представленной таблицы 18 видно, что все показатели имеют примерно равный вклад в формирование нарушений проводимости АКМ, чуть большая доля приходится на объем ЛП, который, к примеру, влияет на вероятность наличия сниженной DLCO в 1,45 раза сильнее, чем возраст. Таблица 18 – Стандартизированные коэффициенты канонической дискриминационной функции у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Факторы Коэффициенты ЛП, мл 0,58 FEF75%,% -0,47 СРБ, мг/л 0,42 Возраст, лет 0,40 Качество полученной модели было проверено с помощью построения ROCкривой и расчета c-статистики (рисунок 6). Площадь под ROC-кривой составляет 0,77 (95% ДИ 0,68-0,87, p<0,001), что является хорошим результатом классификации. 84 Рисунок 6 – Прогностическая мощность модели развития нарушений диффузионной функции легких у больных ИМ Возраст, независимо от пола и расы, оказывает непосредственное влияние на уровень DLCO, что подтверждено многими исследованиями [86, 202, 204]. Отрицательная корреляционная связь выявлена в ряде популяционных исследований, причем факт влияния не зависит от наличия или отсутствия какойлибо патологии: сходные данные получены и на популяции относительно здоровых людей [202, 204], и среди пациентов с различной патологией [220, 237]. Соответственно, закономерным является его участие в модели для DLCO. Следующим фактором, оказывающим прямое влияние на нарушение проводимости АКМ, является уровень СРБ в сыворотке крови. В настоящее время не вызывает сомнений роль воспаления как основы атерогенеза и, соответственно, ИБС [71]. Универсальным маркером воспалительного ответа является СРБ, который имеет прямую корреляционную связь с морфологическими признаками воспаления в интиме артерий [50], оказывая прямое провоспалительное действие, способствующее инициации и прогрессированию атеросклероза [113]. Роль воспаления в формировании нарушений проводимости АКМ еще находится в 85 стадии исследования и обсуждения. Однако в работах последних лет появились четкие указания, что процессы воспаления непосредственно связаны с проводимостью АКМ [137, 176]. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов, происходящее при ОКС, приводит к увеличению транспорта натрия через капилляры и утолщению альвеолярно-капиллярной мембраны вследствие субклинического отека легких, что, в свою очередь, ведет к нарушению диффузии кислорода [17, 137]. В одной из ранее выполненных работ [7] изучались факторы, влияющие на DLCO у пациентов с хроническим гломерулонефритом, и уровень СРБ сыворотки крови также вошел в финальную прогностическую модель (уравнение линейной регрессии). Авторы пришли к заключению, что факторами, оказывающими влияние на DLCO у пациентов с хроническим гломерулонефритом, являются нарушение азотовыделительной функции почек, эндотелиальная дисфункция и интенсивность процессов воспаления (уровень СРБ). Участие СРБ в полученной нами модели подтверждает гипотезу относительно роли воспалительного ответа в развитии нарушений проводимости АКМ, подтверждая недавние данные относительно наличия обратной связи между уровнем СРБ и выраженностью диффузионных нарушений [96]. Уровень FEF75% отражает проходимость мелких бронхов [121], снижение его (“small airways disease”) на настоящий момент все чаще ассоциируют с началом развития обструктивных нарушений даже в сочетании с нормальными уровнями FEV1 и SVC [22, 179, 121]. Обструкция мелких дыхательных путей не оказывает влияния на механические свойства легких, однако, вносит свой вклад в развитие вентиляционных нарушений [181]. В литературе имеется указание, что в группе исследуемых со «small airways disease» не было заболеваний сердечнососудистой и бронхо-легочной систем, но выявлено снижение DLCO [234]. Доказано, что при неосложненном ИМ наблюдается обструкция мелких бронхов [140, 141] в результате острого субклинического интерстициального отека легких [98], а также, возможно, за счет изменений легочного сопротивления и альвеолярного коллапса [140]. Резкое увеличение легочного объема крови 86 обусловливает развитие «small airways disease», которое проявляется интерстициальным отеком легких [98, 224]. Дисфункция мелких дыхательных путей, в свою очередь, участвует в развитии нарушений проводимости АКМ. Таким образом, возможно, имеет смысл рассматривать начальную обструкцию мелких дыхательных путей как суррогатный маркер застоя в легких на доклинической стадии его развития. Прямые указания на связь между показателем DLCO и размерами ЛП отсутствуют. Однако, зная патогенез постинфарктных изменений левых отделов сердца, можно предположить наличие параллелей между дилатацией ЛП и снижением DLCO. Увеличение размеров ЛП отмечается у большинства пациентов с ИМ [1]. Изменения структуры и геометрии камер сердца часто предшествуют клиническому проявлению синдрома СН, являясь предвестниками декомпенсации сердечной деятельности [58, 64, 68]. Наличие дилатации ЛП в ряде работ уже показало свою прогностическую значимость у пациентов с ИБС для развития неблагоприятных исходов [115, 170, 248]. N. Ratanasit с соавторами в 2014 г. доложили результаты исследования пациентов с нормальной ФВ ЛЖ, без поражений КА и клапанного аппарата сердца, но с наличием сниженной толерантности к физической нагрузке и одышкой при выполнении нагрузочных проб [170]. Задачей исследования было установление причин одышки. По результатам ЭхоКГ у пациентов имелись маркеры ДДЛЖ, причем более значимую корреляцию между способностью выполнить физическую нагрузку и возникновением одышки показал объем ЛП. Авторы пришли к заключению, что объем ЛП является наиболее чувствительным предиктором развития ДДЛЖ [170]. Пакистанские ученые подтвердили независимую предикторную роль объема ЛП для смертности после перенесенного ИМ [115]. Дилатация ЛП – надежный показатель прогрессирования ДДЛЖ, независимо от систолической функции ЛЖ [111]. Показано, что именно объем, а не размеры ЛП является лучшим показателем ремоделирования [171]. Наравне с 87 этим имеются данные о связи между состоянием ЛП и давлением в легочных венах [1]. Снижение функциональной активности ЛП и его дилатация приводят к повышению давления внутри камеры, которое передается на легочные вены, способствуя формированию застоя в МКК даже в отсутствие клинических признаков ХСН [1] и приводит к снижению DLCO [240]. Таким образом, вошедший в модель дискриминантного анализа объем ЛП может отражать как процессы ремоделирования миокарда, так и развитие ДДЛЖ. ранним маркером которой он является [1, 170]. 3.6 Оценка исходов через год после перенесенного инфаркта миокарда в зависимости от уровня диффузионной способности легких Годичные исходы и осложнения были оценены у 102 (95,3%) пациентов, с 5 (4,7%) пациентами связь была утеряна. У 22 (21,6%) больных выявлены конечные точки: у 5 (4,9%) пациентов развился повторный ИМ, 9 (8,8%) – были госпитализированы по поводу прогрессирующей стенокардии и 8 (7,8%) – по поводу декомпенсации ХСН. У 1 (0,98%) пациента зарегистрирован летальный исход – фатальный ИМ. Случаев развития ОНМК зафиксировано не было (рисунок 7). Следующим этапом была проведена оценка исходов ИМ через 1 год наблюдения у пациентов в зависимости от уровня DLCO (таблица 19). Как видно из таблицы, значимых различий по числу неблагоприятных исходов в группах с нормальной и сниженной DLCO, оцененной на 14-е сутки ИМ, не выявлено. Таким образом, снижение DLCO в остром периоде ИМ не оказало значимого влияния на формирование неблагоприятных клинических исходов как на госпитальном, так и годовом этапах наблюдения. Относительно малое количество неблагоприятных исходов и отсутствие статистически значимых закономерностей объясняется основными характеристиками группы 88 исследования: пациенты изначально клинически стабильные, большинство с успешной реваскуляризацией миокарда в первые часы инфаркта, с минимальным классом ОСН – Killip I. 1-конечных точек нет 77% 5% 2-повторный ИМ 9% 3-прогрессирующая стенокардия 8% 1% 4-декомпенсация ХСН 5-смерть Рисунок 7 – Структура исходов на годовом этапе наблюдения у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда Таблица 19 – Сравнительный анализ годовых исходов у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от уровня диффузионной способности легких Конечные точки Группа 1, n=56 Группа 2, n=46 р 10 (17,9) 12 (26,1) 0,55 Летальный исход, n (%) 1 (1,8) 0 0,65 Повторный ИМ, n (%) 3 (5,4) 2 (4,3) 0,83 Прогрессирующая стенокардия, n (%) 5 (8,9) 4 (8,7) 0,97 Декомпенсация ХСН, n (%) 5 (8,9) 5 (10,9) 0,49 Все конечные точки, n (%) 89 3.7 Влияние диффузионной способности легких на прогноз ремоделирования миокарда у пациентов через один год после перенесенного инфаркта миокарда Ремоделирование ЛЖ является распространенным и неблагоприятным событием, встречающимся при развитии острого ИМ [152]. В основе патогенеза ремоделирования лежит механизм растяжения и увеличения инфарцированной зоны, которые, в свою очередь, приводят к увеличению объема ЛЖ в сочетании с перегрузкой объемом и давлением неповрежденных участков миокарда [32, 107]. Процесс изменения структуры стенки ЛЖ, геометрии камер является динамическим, прогрессирующим во времени, предшествует клиническому проявлению синдрома СН и является предвестником декомпенсации сердечной деятельности. Кроме того, отрицательно влияет на качество жизни и выживаемость больных [64, 68, 99, 172]. Несмотря на существующие методы лечения ИМ, которые позволяют достигнуть определенных положительных результатов по выживаемости пациентов, проблема ремоделирования остается актуальной [64, 68]. В связи с этим практический интерес представляет поиск дополнительных предикторов развития ремоделирования в ранние сроки ИМ. В доступной литературе отсутствуют данные относительно связи между ремоделированием ЛЖ и DLCO. Задачей настоящего раздела явилась оценка независимого влияния DLCO в остром периоде заболевания на ремоделирование миокарда в течение одного года после ИМ. Через год наблюдения показатели ЭхоКГ были оценены у 87(81,3%) пациентов: 25 (28,7%) больных характеризовались наличием дезадаптивного ремоделирования и 62 (71,3%) пациента не имели признаков патологического ремоделирования. 90 Проведен однофакторный анализ для определения факторов, которые могут оказывать влияние на патологическое ремоделирование через год после развития ИМ. Первым этапом проведено сравнение клинико-анамнестических данных двух групп пациентов (таблица 20). Таблица 20 – Клинико-анамнестическая характеристика пациентов в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через один год после перенесенного инфаркта миокарда Показатели Ремоделирование Дезадаптивное через 1 год ремоделирование р отсутствует, n=62 через 1 год, n=25 Мужской пол, n (%) 50 (80,6%) 20 (80,0%) 0,95 54,0 (51,0;63,0) 60,0 (53,0;71,0) 0,05 Курение, n (%) 46 (74,2%) 16 (64,0%) 0,33 Наличие ДДЛЖ, n (%) 48 (77,4%) 19 (76,0%) 0,89 Передний ИМ, n (%) 30 (48,4%) 12 (48,0%) 0,97 Q-образующий ИМ, n (%) 55 (88,7%) 21 (84,0%) 0,55 Осложненное течение ИМ, n (%) 13 (21,0%) 3 (12,0%) 0,33 3 (4,8%) 1 (4,0%) 0,87 Успешное ЧКВ, n (%) 58 (93,5%) 22 (88,0%) 0,27 Стенозы БЦА, n (%) 12 (19,4%) 14 (56,0%) 0,001 7 (11,3%) 1 (4,0%) 0,29 Возраст, лет Поражение ствола левой КА, n (%) Наличие стенозов в артериях нижних конечностей, n (%) По основным показателям значимых различий между группами не выявлено. Имеется тенденция к увеличению возраста в группе с наличием патологического ремоделирования (р=0,05). Данный результат, вероятно, можно объяснить имеющейся связью возраста с процессами фиброзирования миокарда 91 которые [27], могут способствовать формированию что пациентов, патологического ремоделирования. Следует отметить, дезадаптивного 22 ремоделирования (88%) миокарда, имеющих отмечалось признаки двух- либо трехсосудистое поражение коронарного русла. Тогда как в группе без признаков патологического ремоделирования миокарда многососудистое коронарное поражение отмечалось в 59,7% случаев (37 пациентов, р=0,07). В некоторых работах также отмечалась ассоциация между тяжестью коронарного атеросклероза и ремоделированием миокарда [174] . Значимое различие получено по наличию стенозов БЦА (р=0,001) в группе с признаками развития ремоделирования через один год – на 37% чаще выявлялись стенозы БЦА 30% и более (таблица 20). МФА играет важную роль в течении и исходах заболевания, кроме того, имеются общие звенья патогенеза МФА и постинфарктного ремоделирования, в частности, воспаление. Следующим этапом было проведено сравнение показателей ЭхоКГ через год наблюдения (таблица 21). В исследуемых группах объемы и размеры ЛЖ (КДР, КСР, КДО, КСО) показали значимые различия (р<0,001). По мнению некоторых авторов, увеличение КДО ЛЖ является более значимым предиктором ремоделирования миокарда после ИМ, чем ФВ ЛЖ [1]. Ю.В. Белов и соавторы «пороговым» значением компенсаторного увеличения КДО ЛЖ считали уровень 182,7±3,3 мл. Дальнейшая дилатация ЛЖ, по их мнению, становится дезадаптивной [12]. Таким образом, в группе с наличием ремоделирования ЛЖ на стационарном этапе лечения через год имеются признаки тенденции дезадаптивного ремоделирования (медиана КДО 181 мл). Кроме того отмечены значимые различия в группах с наличием и отсутствием ремоделирования в виде увеличения ДЛА сред. (р=0,02), ФВ ЛЖ по Симпсону (р=0,001), а также тенденции к увеличению объема ЛП (р=0,07) в группе, с патологическим ремоделированием на годовом этапе наблюдения. 92 Таблица 21 – Показатели эхокардиографии пациентов в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через один год после перенесенного ИМ Ремоделирование Дезадаптивное через 1 год ремоделирование отсутствует, n=62 через 1 год, n=25 5 (8,1) 18 (72,0) <0,001 КДР ЛЖ, см 5,6 (5,2;5,7) 6,0 (5,6;6,6) <0,001 КСР ЛЖ, см 3,7 (3,4;4,0) 4,4 (4,0;4,7) <0,001 КДО ЛЖ, мл 151,0 (133,0;163,0) 181,0 (157,0;225,0) <0,001 КСО ЛЖ, мл 62,0 (48,0;72,0) 88,0 (72,0;100,0) <0,001 ЛП, мл 44,0 (30,0;49,0) 46,0 (39,0;57,0) 0,07 ФВ по Симпсону, % 56,0 (50,0;61,0) 46,0 (42,0;51,0) 0,001 ДЛА сред., мм рт. ст. 14,7 (10,7;17,8) 16,7 (12,9;20,3) 0,02 ПП, мл 37,0 (29,0;46,0) 42,0 (31,0;50,0) 0,13 Ем ЛЖ, см/с 51,0 (61,0;76,0) 60,0 (55,0;72,0) 0,76 Ам ЛЖ, см/с 65,0 (55,0;74,0) 62,0 (47,0;78,0) 0,92 Ем/Ам ЛЖ 0,93 (0,70;1,29) 0,89 (0,74;1,26) 0,97 ИММЛЖ, г/м2 127,9 (108,4;159,4) 128,4 (109,4;156,3) 0,49 ОЛС, дин*с*см-5 131,8 (85,6;203,3) 136,8 (89,3;165,0) 0,50 Показатели Ремоделирование на стационарном этапе, n (%) ОПС, дин*с*см-5 Все указанные 1296,9 (1050,0;1419,4) 1130,0 (987,7;1393,9) показатели отражают патогенез р 0,07 дезадаптивного ремоделирования. Нарушенная систолическая функция приводит к увеличению размеров сердца, в том числе ЛП, снижение функциональной способности которого, в свою очередь, опосредованно влияет на ДЛА сред. [1, 195]. Для оценки вентиляционной функции легких у обследуемых пациентов проведено сравнение показателей спирографии (таблица 22). 93 Таблица 22 – Показатели спирографии пациентов в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через 1 год после перенесенного инфаркта миокарда Дезадаптивное Наличие ремоделирование дезадаптивного через 1 год ремоделирования отсутствует, n=62 через 1 год, n=25 FVC,% 95,0 (90,0;106,0) 97,0 (93,0;103,0) 0,61 FEV1, % 97,0 (90,0;107,0) 95,0 (92,0;102,0) 0,45 FEV1/FVC, % 79,0 (74,0;91,0) 77,0 (73,0;79,0) 0,05 FEF25%,% 92,0 (80,0;105,0) 90,0 (79,0;105,0) 0,92 FEF75%,% 76,0 (64,0;86,0) 32,0 (53,0;75,0) 0,03 FEF25-75%,% 99,0 (83,0;116,0) 94,0 (79,0;109,0) 0,10 Показатели р Значимые различия получены только для показателя FEF75% (р=0,03) – выраженное снижение в группе пациентов с наличием патологического ремоделирования. Также в этой группе можно отметить тенденцию к снижению индекса Тиффно (р=0,05). Сам факт наличия патологического ремоделирования является предвестником развития ХСН, при которой, согласно исследованиям, развиваются обструктивные нарушения [117]. Таким образом, полученные результаты относительно показателей FEF75% и индекса Тиффно можно расценивать как начальные признаки обструкции. При оценке показателей бодиплетизмографии у пациентов с наличием и отсутствием патологического ремоделирования через год после ИМ значимых различий не выявлено (рисунок 8). 94 *р>0,05 Рисунок 8 – Показатели бодиплетизмографии пациентов в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через один год после перенесенного ИМ Следующим этапом проведено сравнение показателей диффузионной функции легких в исследуемых группах (рисунок 9). В группе пациентов с наличием ремоделирования миокарда через год от ИМ выявлено значимое снижение показателей диффузионной функции легких, оцененной в госпитальный период ИМ: DLCOcor на 30% (р=0,001) и DL/VA на 21% (р=0,001). Значимых различий по уровню VA не выявлено. Учитывая данные результаты, вероятно можно постинфарктного ремоделирования. рассматривать DLCO как предиктор 95 Рисунок 9 – Показатели диффузионной функции легких пациентов в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через один год после перенесенного ИМ Следующим шагом было проведение однофакторного анализа с показателями воспалительного статуса (таблица 23). Полученные результаты отражают значимые различия между группами сравнения: увеличение концентрации СРБ (р=0,009) в группе с наличием ремоделирования через год, а также тенденция к увеличению NT-proBNP (р=0,06) в этой же группе, что является закономерным, учитывая имеющиеся данные о прогностической ценности СРБ, ИЛ-6, ИЛ-1 и других воспалительных маркеров для ремоделирования миокарда [18, 44, 108, 154]. Как видно из таблиц 20 – 23 и рисунков 8, 9, к факторам, которые могут оказывать влияние на развитие патологического ремоделирования через год после развития ИМ, относились: возраст, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ФВ по Симпсону, ДЛА сред., объем ЛП, индекс Тиффно, FEF75%, DLCOcor, DL/VA, СРБ, proBNP, количество КА с наличием стенозов более 50%, наличие стенозов БЦА, признаки ремоделирования на стационарном этапе. 96 Таблица 23 – Концентрация маркеров воспаления у пациентов в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через 1 год после перенесенного инфаркта миокарда Дезадаптивное Наличие ремоделирование дезадаптивного через 1 год ремоделирования отсутствует, n=62 через 1 год, n=25 3,6 (2,0;4,3) 5,0 (2,7;8,2) 0,009 TFN-α, пг/мл 24,2 (20,0;27,8) 24,8 (21,0;29,9) 0,30 Лептин, нг/мл 10,2 (5,5;17,7) 7,6 (2,9;9,4) 0,13 ИЛ-1а, пг/мл 2,4 (2,2;2,8) 2,6 (2,2;2,7) 0,82 ИЛ-6, пг/мл 4,9 (4,3;5,4) 4,9 (4,4;5,9) 0,54 ИЛ-10, пг/мл 1,9 (1,5;3,8) 2,5 (1,5;3,4) 0,85 15,3 (10,8;24,5) 20,0 (12,0;36,0) 0,06 1,6 (1,2;2,5) 1,8 (1,4;2,5) 0,61 Показатели СРБ, мг/мл NT-proBNP, пг/мл Галектин, нг/мл р Далее указанные факторы были включены в качестве ковариат в многофакторный дискриминантный анализ, результатом которого явилась модель вида: Z = 1,05 + 2,78*наличие ремоделирования в стационаре, n + 0,39*количество КА, имеющих стенозы более 50%, n – 0,03*DLCOcor, % С помощью модели было верно классифицировано 88,5% наблюдений. Собственное значение дискриминирующей функции составило -0,770 в группе с отсутствием ремоделирования и 1,849 в группе с наличием ремоделирования, (Wilks' Lambda = 0,47; р<0,001), что подтверждает хорошее качество дискриминирования популяции с помощью полученной модели. В таблице 24 представлены стандартизированные коэффициенты канонической дискриминационной функции для развития дезадаптивного ремоделирования через год у пациентов с ИМ. Качество полученной модели было проверено с помощью построения ROCкривой, расчета c-статистики (рисунок 10). Площадь под ROC-кривой составила 97 0,84 (95% ДИ 0,73-0,95, p<0,001), что является хорошим результатом классификации. Таблица 24 – Стандартизированные дискриминационной функции Фактор коэффициенты канонической Коэффициент Наличие ремоделирования в стационаре, n 0,946 DLCOcor, % -0,602 Количество КА, имеющих стенозы более 50%, n 0,344 Рисунок 10 – Прогностическая мощность модели развития дезадаптивного ремоделирования через один год после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST На следующем этапе была проведена оценка независимого влияния нарушенной проводимости АКМ на течение процессов ремоделирования 98 миокарда ЛЖ. По результатам проведенного однофакторного анализа выяснилось, что снижение DLCOcor увеличивает риск развития дезадаптивного ремоделирования миокарда через год у пациентов с перенесенным ИМ с подъемом сегмента ST более чем в 3,5 раза (ОШ 3,57, 95%ДИ 1,33-9,64, р=0,012). После коррекции по факторам риска этот показатель стал равен 13,75 (95%ДИ 2,06-91,80, р=0,007). Полученные данные относительно роли выраженности коронарного атеросклероза в прогнозе ремоделирования миокарда ЛЖ соотносятся с работами зарубежных авторов – D. Bonaduce и L. Bolognese, которые подтвердили независимую роль многососудистого гемодинамически значимого поражения КА в качестве предиктора постинфарктного ремоделирования [174, 175]. В настоящей работе удалось установить независимую связь между снижением DLCO в остром периоде ИМ и дезадаптивным ремоделированием ЛЖ в течение года после перенесенного острого коронарного события. Возможное объяснение установленной связи заключается в наличии параллельно протекающих процессов – ремоделирования ЛЖ и ухудшения проводимости АКМ после ИМ, имеющих в своей основе единые звенья патогенеза. Увеличение концентрации маркеров воспаления, развитие систолической и диастолической дисфункций, эффекты ренин-ангиотензинальдостероновой системы (вазоконстрикция и задержка жидкости) [18, 44, 64], с одной стороны, влияют на процесс ремоделирования, с другой – уменьшают проницаемость АКМ. Так же в патогенезе постинфарктных изменений важна роль ЛП, поскольку ремоделирование миокарда после инфаркта это изменения геометрии и структуры не только ЛЖ, но и сердца в целом [1, 68]. Эти изменения структуры и геометрии камер сердца часто предшествуют клиническому проявлению синдрома СН, являясь предвестниками декомпенсации сердечной деятельности [58, 64, 68]. Функциональное состояние и размеры ЛП не только являются одними из показателей, характеризующих интенсивность процессов ремоделирования миокарда в ранние и поздние сроки после ИМ, но и непосредственно влияют на эти процессы [1]. Так, дилатация ЛП и снижение его 99 функциональной активности опосредованно повышает давление в легочных венах, способствуя формированию застоя по МКК [1, 195], что, в свою очередь, оказывает влияние на толщину АКМ и снижение DLCO. Таким образом, снижение DLCO и дезадаптивное ремоделирование после перенесенного ИМ можно рассматривать в качестве звеньев одного процесса с возможность взаимного отягощения. 100 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Нарушение вентиляционно-диффузионной функций легких при инфаркте миокарда (ИМ) без клинических проявлений острой сердечной недостаточности (ОСН) Killip I может рассматриваться как один из пусковых механизмов развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) в отдаленном постинфарктном периоде. В течение последних десятилетий доказана возможность развития СН как при сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), так и при сохраненной. Согласно проведенным исследованиям количество пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, в том числе после перенесенного ИМ, возрастает. Также не вызывает сомнений, что основой для развития СН после ИМ служит дезадаптивное ремоделирование миокарда. Несмотря на современные методы лечения ИМ, которые позволяют достичь определенных положительных результатов по выживаемости пациентов, несомненный интерес представляет поиск новых маркеров прогнозирования неблагоприятного течения ИБС и альтернативных путей развития клинически значимой ХСН при сохраненной ФВ ЛЖ. Связь между функцией легких и тяжестью сердечно-сосудистых заболеваний известна много лет, однако причины и механизмы этого взаимодействия остаются недостаточно изученными. В качестве одного из возможных механизмов рассматривается воспаление, которое играет ключевую роль не только в патогенезе ишемической болезни (ИБС), но и хронической обструктивной болезни (ХОБЛ). Снижение способности к диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану (АКМ) у пациентов с ХОБЛ является доказанным фактом, также известно, что снижение диффузионной способности легких (DLCO) развивается вследствие изменения характеристик АКМ. В последние годы стали появляться данные, свидетельствующие в пользу возможного вклада воспаления в формирование нарушений проводимости АКМ 101 не только при заболеваниях системы дыхания. Кроме того, в настоящее время хорошо известно, что при ХСН также происходит снижение DLCO. Исходя из того, что ИМ, даже с сохраненной или незначительно сниженной ФВ ЛЖ, может иметь неблагоприятный прогноз, возникает необходимость учета дополнительных факторов риска. Одним из возможных путей повышения эффективности прогнозирования неблагоприятного течения ИМ может стать оценка показателей вентиляционной и диффузионной функций легких. Целью настоящего исследования явилась оценка клинической и прогностической значимости нарушений вентиляционно-диффузионных функций легких у больных ИМ с подъемом сегмента ST с острой сердечной недостаточностью Killip I без патологии легких. Исследование выполнено на базе Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» (МБУЗ ККД) и Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научноисследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (ФГБНУ «НИИ КПССЗ») в 2010-2011 гг. Протокол исследования соответствовал стандартам локального этического комитета МБУЗ ККД и ФГБНУ НИИ КПССЗ. Используемый протокол базировался на принципе добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании (с подписанием соответствующей формы согласия). Критерии включения: первичный ИМ с подъемом сегмента ST, подтвержденный критериями ВНОК (2007 г); возраст от 18 лет; способность полностью выполнить процедуру исследования согласно протоколу; подписанное пациентом информированное согласие по форме, одобренной локальным этическим комитетом. Критерии исключения: острые или хронические бронхо-легочные заболевания; 102 сахарный диабет; инфаркт миокарда в анамнезе; класс ОСН по классификации Killip II и более; наличие 17 и более баллов по опроснику для диагностики ХОБЛ [296]; острая или хроническая аневризма ЛЖ; тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе; искусственная вентиляция легких в течение месяца до госпитализации или при поступлении в стационар; тяжелая сопутствующая соматическая патология (онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани, наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности), психические или острые инфекционные заболевания, заболевания крови; стадия обострения какого-либо хронического заболевания. В исследование вошли 107 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, поступивших в стационар до 24 часов от развития заболевания. Средний возраст пациентов составил 56,1±9,3 лет, большинство – мужчины – 88 (82,2%) человек. Кроме рутинного обследования при поступлении всем больным выполнялась диагностическая коронароангиография с решением вопроса о последующем чрескожном коронарном вмешательстве со стентированием. В первые часы поступления больного в стационар выполнялась эхокардиография (ЭхоКГ). Для оценки вентиляционно-диффузионной функций легких на 14-е сутки от госпитализации пациентам проводилось обследование на бодиплетизмографе. Для оценки воспалительного статуса на 10-е сутки от начала ИМ у всех пациентов проводился забор крови для определения концентраций маркера миокардиальной дисфункции – N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и показателей воспалительного статуса: С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО)-α, лептина, интерлейкина (ИЛ)-1а, ИЛ-6, ИЛ-10, так как именно в эти сроки происходит снижение основных острофазовых показателей после острого коронарного события. 103 На 14-е сутки от ИМ (на момент выписки из стационара) оценивался госпитальный этап по следующим конечным точкам: рецидив ИМ в течение госпитализации, ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС), нарушения ритма и проводимости, смерть (общая и сердечно-сосудистая). Период наблюдения за пациентами составил один год, через указанный период оценивались конечные точки: смерть (общая, сердечно-сосудистая), повторный ИМ, ОНМК, декомпенсация ХСН, госпитализации по поводу прогрессирования стенокардии. Также проводилась ЭхоКГ с оценкой наличия или отсутствия дезадаптивного ремоделирования. Для решения первой задачи была сформирована группа сравнения из 23 амбулаторных пациентов со стабильной стенокардией функциональный класс I-II, без ИМ и бронхо-легочной патологии в анамнезе. Средний возраст в данной группе составил 53,5±8,9 лет. Группа подобрана в соответствии основной по полу, возрасту, статусу курения, факторам сердечно-сосудистого риска, сопутствующей патологии. Первым этапом исследования проведено сравнение показателей вентиляционной и диффузионной функций легких у пациентов с ИМ и со стабильной стенокардии. По данным спирографии в группе пациентов с ИМ выявлено значимое снижение индекса Тиффно (р<0,001) и максимального экспираторного потока на уровне дистальных бронхов (FEF75%) (р=0,03). При анализе показателей бодиплетизмографии у пациентов основной группы выявлено значимое уменьшение емкость вдоха (IC) и отношения остаточный объем легких (RV)/общая емкость легких (TLC) на 12% (р<0,001) и 52% (р<0,001) соответственно. Так же отмечено увеличение жизненной емкости легких (SVC), резервного объема выдоха (ERV), внутригрудного объема (TGV), TLC, RV по сравнению с группой больных стабильной стенокардией. TGV был выше на 15% (р<0,001), FVC – на 4% (р=0,05), ERV – на 31% (<0,001), TLC – на 6% (р=0,03) и RV – на 13% (р=0,03). При сравнении показателей диффузионной функции легких выявлено значимое снижение диффузионной способности легких, корригированной по гемоглобину (DLCOcor) на 3% (р=0,01) и удельной 104 диффузионной способности легких (DL/VA) на 15% (р<0,001) по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией. Для решения следующих задач было проведено разделение пациентов на две группы в зависимости от уровня DLCO: 1-я группа – 59 (55,1%) больных с нормальной DLCOcor (80-120% от должного), 2-я группа – 48 (44,9%) пациентов со сниженной DLCOcor (менее 80% от должных значений). Второй задачей настоящего исследования явилось сравнение исследуемых групп по клинико-анамнестическим показателям, вентиляционной функции легких, гемодинамическим и структурным характеристикам сердца и течению госпитального периода ИМ. Группа 1 и группа 2 при сравнении по клинико-анамнестическим характеристикам показали сопоставимость больных по росту, массе тела, полу, локализации и глубине ИМ, а также индексу коморбидности. Отмечены значимые различия по возрасту, статусу курения и индексу курящего человека (ИКЧ). В группе со сниженной DLCO пациенты были старше (р<0,001), ИКЧ был значимо больше (р=0,02), а количество курильщиков, напротив, меньше (р=0,004). При оценке госпитального периода ИМ в группах сравнения значимых различий по наличию и количеству осложнений ИМ, количеству пораженных коронарных артерий (КА) и степени их стенозирования, эффективности проведенного ЧКВ, а также наличию и выраженности мультифокального атеросклероза не выявлено. Существенные различия отмечены по наличию стенозов брахиоцефальных артерий (БЦА). В большем проценте случаев стенозы более 30% были характерны для второй группы (р=0,03). При оценке конечных точек на госпитальном этапе в группе с нормальной DLCO выявлено 13 (22%) пациентов с РПИС, 25 (42,4%) случаев нарушения ритма и проводимости сердца. В группе со сниженной DLCO отмечено 6 (12,5%) пациентов с клиникой РПИС, 25 (52,1%) больных с нарушениями ритма и проводимости сердца, а так же зафиксировано два рецидива ИМ. Однако, сравнительный анализ между группами по наличию неблагоприятных исходов в госпитальном периоде ИМ статистической значимости не показали. Таким 105 образом, закономерностей течения госпитального периода, связанных со снижением DLCO у пациентов с ИМ, выявлено не было. При оценке показателей спирографии выявлено значимое снижение FEF25% на 8% (р=0,049) и FEF75% на 12% (р=0,004) в группе со сниженной DLCO. Проведен линейный регрессионный анализ для каждого из показателей спирометрии, который показал, что единственным параметром, статистически значимо связанным с уровнем DLCOcor у пациентов с ИМ, является показатель FEF75%. DLCOcor, % = 61,5 + 0,3 * FEF75%, % (F=9,4; R2=0,08; р=0,003) Сравнение групп по показателям бодиплетизмографии статистически значимых различий не выявило. Однофакторный анализ показателей системной гемодинамики (частота сердечных сокращений; систолическое и диастолическое артериальное давление; ударный объем; ударный индекс; минутный объем крови; общее периферическое сопротивление) не показал различий в группах сравнения. Анализ показателей гемодинамики малого круга кровообращения выявил значимые различия: увеличение в группе со сниженной DLCO уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА), среднего давления в легочной артерии (ДЛА сред.), а также общего легочного сопротивления (ОЛС). Кроме того, в группе 2 на 15% было больше пациентов с легочной гипертензией (р=0,04). Для указанных параметров построены уравнения линейной регрессии, имеющие вид: DLCOcor, % = 111,0 – 1,2*СДЛА, мм рт. ст. (F=18,4; R2=0,15; р<0,001) DLCOcor, % = 109,5 – 1,8*ДЛА сред., мм рт. ст. (F=21,0; R2=0,17; р<0,001) Из приведенных уравнений видно, что DLCOcor линейно отрицательно связана с уровнем ДЛА. При сравнении показателей ЭхоКГ, характеризующих структуру миокарда и его систолическую функцию, в группе пациентов со сниженной DLCO выявлены большие значения следующих показателей: конечносистолический размер (КСР) ЛЖ, конечносистолический объем (КСО) ЛЖ, объем правого предсердия (ПП), 106 размеры левого предсердия (ЛП). По результатам проведенного множественного линейного регрессионного анализа получено уравнение, которое определяет способность объема ЛП и ДЛА объяснить более четверти (27%) вариаций DLCO: DLCOcor, % = 115,6 – 0,5*ЛП, мл – 0,2*КСО ЛЖ, мл (F=15,1; R2=0,23; р<0,001). Проведенный анализ показателей, характеризующих диастолическую функцию миокарда обоих желудочков, значимых различий в группах сравнения не выявил. Для решения следующей задачи – оценки воспалительного статуса в зависимости от уровня DLCO – была определена концентрация маркеров воспаления в сыворотке крови у пациентов на 10-е сутки ИМ. Проведено сравнение концентраций ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, галектина, фибриногена, лептина, СРБ, NT-proBNP в группах 1 и 2. Из всех указанных показателей значимые различия получены по уровню СРБ, его концентрация была больше в группе со сниженной DLCO (<0,001). Также со всеми показателями был проведен однофакторный анализ, по результатам которого единственным параметром, статистически значимо связанным с показателями DLCOcor у пациентов с ИМ, оказалась концентрация СРБ в сыворотке крови (р<0,001, R2=0,11). Затем был выполнен множественный линейный регрессионный анализ, в который были включены все указанные факторы воспаления в качестве независимых переменных. В окончательное уравнение линейной регрессии вошел только СРБ, и его концентрация в сыворотке крови способна объяснить 16% вариаций DLCO у пациентов с ИМ: DLCOcor, % = 85,3 – 2,6*СРБ (F=6,5 ; R2=0,16 ; р=0,003). Учитывая литературные данные о дозозависимом влиянии ФНО-α на проницаемость сосудистой стенки, и, соответственно, АКМ, проведен анализ объединенного графика рассеяния концентрации ФНО-α в сыворотке крови и показателей DLCO, по которому были отмечены нелинейные взаимоотношения между указанными показателями. Для проверки этой гипотезы была проведена процедура подгонки (Curve Estimation) кривой регрессионного анализа. Процедура подгонки кривых была проведена для остальных маркеров воспаления, 107 подтвердившая первоначальное предположение об отсутствии линейных либо нелинейных взаимоотношений между ними и уровнем DLCO. Выяснилось, что наилучшим способом взаимосвязь уровней ФНО-α и DLCO описывается с помощью квадратичного уравнения: DLCOcor, % = -83,2 + 14,2* ФНО-α, пг/мл – 0,3*(ФНО-α, пг/мл)2 (F=3,4; R2=0,06; р=0,04). Полученная квадратичная модель подтверждает имеющиеся противоречивые данные о влиянии концентрации ФНО-α на проводимость АКМ. Построение графиков рассеяния и процедура подгонки кривых была проведена для остальных маркеров воспаления, подтвердившие первоначальное предположение об отсутствии линейных либо нелинейных взаимоотношений между ними и уровнем DLCO. Следующей задачей настоящего исследования явилось определение факторов, влияющих на DLCO. Опираясь на литературные данные и описанные выше собственные результаты, были выбраны показатели, с которыми проведен дискриминантный анализ. В результате получена модель следующего вида: Z = -3,416 + 0,048 * возраст, лет – 0,024 * FEF75%, % + 0,044 * ЛП, мл + 0,122 * СРБ, мг/л С помощью модели удалось правильно классифицировать 74% наблюдений. Качество полученной модели было проверено с помощью построения ROCкривой и расчета c-статистики. Площадь под ROC-кривой составляет 0,77 (95% ДИ 0,68-0,87, p<0,001), что является хорошим результатом классификации. На следующем этапе исследования была проведена оценка исходов через год после перенесенного ИМ у 102 (95,3%) больных в зависимости от уровня DLCO, определенного на госпитальном этапе. Значимых различий по числу неблагоприятных исходов в группах с нормальной и сниженной DLCO не выявлено. Последней задачей исследования явилось выявление прогностической значимости сниженной DLCO для развития дезадаптивного ремоделирования миокарда у пациентов через один год после перенесенного ИМ. Для определения независимого влияния DLCO на дезадаптивное ремоделирование через год наблюдения у 87 пациентов были оценены показатели ЭхоКГ. По факту 108 наличия/отсутствия патологического ремоделирования пациенты разделены на 2 группы: 25 (28,7%) больных характеризовались наличием дезадаптивного ремоделирования и 62 (71,3%) пациента не имели признаков патологического ремоделирования. При сравнении указанных групп по клинико-анамнестическим характеристикам, показателям ЭхоКГ отмечено значимое увеличение частоты выявления стенозов БЦА, патологического ремоделирования на стационарном этапе, увеличение КДР и КСР ЛЖ, КДО и КСО ЛЖ, ДЛА сред. в группе с дезадаптивным ремоделированием. В этой же группе имеется значимое уменьшение такого показателя спирографии как FEF75% (р=0,03). При сравнении госпитальных показателей бодиплетизмографии в зависимости от наличия патологического ремоделирования сердца через 1 год после перенесенного ИМ значимых различий не выявлено. Следует отметить тенденцию к увеличению количества КА с наличием стенозов более 50% в группе с дезадаптивным ремоделированием через год наблюдения (р=0,07). Оценка диффузионной функции легких выявила значимое снижение DLCOcor на 30% (р=0,001) и DL/VA на 21% (р=0,001) в группе с наличием патологического ремоделирования миокарда. Таким образом, полученные результаты, позволяют рассматривать DLCO как предиктор патологического постинфарктного ремоделирования. Следующим шагом проведено сравнение концентрации маркеров воспаления в зависимости от наличия патологического ремоделирования. Получено значимое увеличение концентрации СРБ в группе с наличием ремоделирования через год (р=0,009). Остальные маркеры воспаления статистически значимых различий не показали. Далее указанные факторы были включены в качестве ковариат в многофакторный дискриминантный анализ, результатом которого явилась модель вида: Z = 1,05 + 2,78*наличие ремоделирования в стационаре, n + 0,39*количество КА, имеющих стенозы более 50%, n– 0,03*DLCOcor, % С помощью модели было верно классифицировано 88,5% наблюдений. Качество полученной модели проверено с помощью построения ROC-кривой, расчета c-статистики. Площадь под ROC-кривой составила 0,84 (95% ДИ 0,73- 109 0,95, p<0,001), что является хорошим результатом классификации. Далее проведен однофакторный анализ, который показал, что снижение DLCOcor увеличивает риск развития дезадаптивного ремоделирования миокарда через год после ИМ с подъемом сегмента ST более чем в 3,5 раза (отношение шансов 3,57, 95%ДИ 1,33-9,64, р=0,012). После коррекции по факторам риска отношение шансов 13,75 (95%ДИ 2,06-91,80, р=0,007). Таким образом, результаты настоящего исследования подтвердили наличие нарушений вентиляционной и диффузионной функций легких у больных ИМ с ОСН Killip диффузионной I, также доказана способности прогностическая легких для значимость формирования нарушения патологического ремоделирования миокарда у пациентов через один год после перенесенного ИМ при отсутствии значимых различий в его клинических исходах. 110 ВЫВОДЫ 1. Пациенты с инфарктом миокарда с острой сердечной недостаточностью Killip I характеризуются начальными нарушениями вентиляционной функции легких (снижением индекса Тиффно на 21% (р<0,001), максимального экспираторного потока на уровне дистальных бронхов на 9% (р=0,03), емкости легких на 12% (р<0,001), отношения остаточного объема легких к их общей емкости на 52% (р<0,001), увеличением резервного объема выдоха на 31% (р=0,03), внутригрудного объема на 15% (р<0,001), остаточного объема легких (RV) на 13% (р=0,03), общей емкости легких на 6% (р=0,03) и альвеолярного объема на 5% (р=0,003)), а также значимым нарушением диффузионной функции легких (снижением диффузионной способности легких, корригированной по гемоглобину, на 3% (р=0,001), удельной диффузионной способности на 15% (р<0,001)) по сравнению с больными стабильной стенокардией. 2. Больные инфарктом миокарда со сниженной диффузионной способностью легких (менее 80% от должного) характеризуются более старшим возрастом (р<0,001), большим индексом курящего человека (р=0,02), большей частотой выявления стенозов брахиоцефальных артерий >30% (р=0,03), а также наличием начальных обструктивных нарушений легких, структурно- функциональными изменениями сердца в виде увеличения конечносистолического размера левого желудочка (р=0,03), конечно-систолического объема левого желудочка (р=0,01), объема правого предсердия (р=0,002), размера и объема левого предсердия (р=0,002 и р>0,001 соответственно) и снижением фракции выброса левого желудочка (р=0,01) по сравнению с пациентами с нормальной диффузионной способностью легких. Значение диффузионной способности легких на 14-е сутки инфаркта миокарда линейно отрицательно коррелирует с уровнем давления в легочной артерии. 111 3. У больных инфарктом миокарда со сниженной диффузионной способностью легких концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови на 10-е сутки заболевания значимо выше по сравнению с пациентами с нормальным значением диффузионной способности легких (р<0,001). 4. Независимыми предикторами снижения диффузионной способности легких у пациентов с инфарктом миокарда с острой сердечной недостаточностью Killip I являются возраст, максимальный экспираторный поток на уровне дистальных бронхов, объем левого предсердия, концентрация С-реактивного белка. 5. Снижение диффузионной способности легких (менее 80% от должного значения) у больных на 14-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST увеличивает в 13,75 раз риск выявления дезадаптивного ремоделирования миокарда через год (р=0,007). Независимыми предикторами дезадаптивного ремоделирования миокарда через год после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST являются количество пораженных коронарных артерий, снижение диффузионной способности легких и наличие ремоделирования сердца в остром периоде инфаркта миокарда. 112 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с острой сердечной недостаточностью Killip I целесообразно определение диффузионной способности легких, корригированной по гемоглобину, на 14-е сутки заболевания. 2. У пациентов со снижением диффузионной способности легких (менее 80% от должного значения) на 14-е сутки инфаркта миокарда при минимальных проявлениях острой сердечной недостаточности (Killip I) необходимо активно проводить вторичную профилактику ремоделирования сердца. 113 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АКМ – альвеолярно-капиллярная мембрана АНК – артерии нижних конечностей БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II БЦА – брахиоцефальные артерии ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов ВО Ао – восходящий отдел аорты ВСА – внутренняя сонная артерия ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДАД ˗˗ диастолическое артериальное давление ДДЛЖ ˗˗ диастолическая дисфункция левого желудочка ДЛА сред. ˗˗ среднее давление в легочной артерии ЖТ ˗˗ желудочковая тахикардия иАПФ ˗˗ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС ˗˗ ишемическая болезнь сердца ИКЧ ˗˗ индекс курящего человека ИЛ ˗˗ интерлейкин ИМ ˗˗ инфаркт миокарда ИММЛЖ ˗˗ индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ ˗˗ индекс массы тела ИСс ˗˗ индекс сферичности в систолу ИФА иммуноферментный анализ КА ˗˗ коронарные артерии КАГ ˗˗ коронарная ангиография КИМ ˗˗ комплекс интима-медиа КДО ˗˗ конечно-диастолический объем 114 КДР ˗˗ конечно-диастолический размер КСО ˗˗ конечно-систолический объем КСР ˗˗ конечно-систолический размер КФК ˗˗ креатинфосфокиназа ЛГ ˗˗ легочная гипертензия ЛГИ ˗˗ легочная гиперинфляция ЛЖ ˗˗ левый желудочек ЛКА ˗˗ левая коронарная артерия ЛП ˗˗ левое предсердие ММЛЖ ˗˗ масса миокарда левого желудочка МОК ˗˗ минутный объем крови МФА ˗˗ мультифокальный атеросклероз НСА ˗˗ наружная сонная артерия ОКС ˗˗ острый коронарный синдром ОЛС ˗˗ общее легочное сопротивление ОНМК ˗˗ острое нарушение мозгового кровообращения ОПС ˗˗ общее периферическое сопротивление ОСА ˗˗ общая сонная артерия ОСН ˗˗ острая сердечная недостаточность ПЖ ˗˗ правый желудочек ПС ПЖ ˗˗ передняя стенка правого желудочка ПКА ˗˗ правая коронарная артерия ПП ˗˗ правое предсердие РААС ˗˗ ренин-ангиотензин-альдостероновая система РПИС ˗˗ ранняя постинфарктная стенокардия САД ˗˗ систолическое артериальное давление СД ˗˗ сахарный диабет СДЛА ˗˗ систолическое давление в легочной артерии СН − сердечная недостаточность СРБ ˗˗ С-реактивный белок 115 ССЗ ˗˗ сердечно-сосудистые заболевания ТЗСЛЖд ˗˗ толщина задней стенки левого желудочка в диастолу ТМЖПд ˗˗ толщина межжелудочковой перегородки в диастолу ТПС ПЖ ˗˗ толщина передней стенки ПЖ УИ ˗˗ ударный объем УО ˗˗ ударный индекс ФВ ˗˗ фракция выброса ФЖ ˗˗ фибрилляция желудочков ФНО-α ˗˗ фактор некроза опухоли альфа ХОБЛ ˗˗ хроническая обструктивная болезнь легких ХСН ˗˗ хроническая сердечная недостаточность ЦДС ˗˗ цветное дуплексное сканирование ЧКВ ˗˗ чрескожное коронарное вмешательство ЧСС ˗˗ частота сердечных сокращений ЭКГ ˗˗ электрокардиография ЭХОКГ ˗˗ эхокардиография Ам ˗˗ максимальная скорость позднего диастолического наполнения Ат ˗˗ максимальная скорость позднего диастолического наполнения BNP ˗˗ мозговой натрийуретический пептид СО ˗˗ оксид углерода DLCO ˗˗ диффузионная способность легких DL/VA ˗˗ отношение диффузионной способности легких к альвеолярному объему DT ЛЖ ˗˗ время замедления раннего диастолического потока DT ПЖ ˗˗ время замедления раннего диастолического потока Ем ˗˗ максимальная скорость раннего диастолического наполнения Ет ˗˗ максимальная скорость раннего диастолического наполнения ERV ˗˗ резервный объем выдоха FVC ˗˗ форсированная жизненная емкость легких FEF25%, ˗˗ максимальный экспираторный поток на уровне проксимальных 116 бронхов FEF75% ˗˗ максимальный экспираторный поток на уровне дистальных бронхов FEF25-75% ˗˗ максимальные экспираторные потоки между уровнями проксимальных и дистальных бронхов FEV1 ˗˗ объем форсированного выдоха за первую секунду IC ˗˗ емкость вдоха IRV ˗˗ резервный объем вдоха NT-proBNP ˗˗ N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида RV ˗˗ остаточный объем легких SVC ˗˗ жизненная емкость легких TGV ˗˗ внутригрудной объем TLC ˗˗ общая емкость легких VA ˗˗ альвеолярный объем VT ˗˗ дыхательный объем 117 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдуллаев, Р. Я. Особенности раннего ремоделирования левого желудочка и левого предсердия у больных с острым инфарктом миокарда [Электронный ресурс] / Р. Я. Абдуллаев, В. В. Никонов. – URL : http://www.emergencymed.org.ua 2. Авдеев, С. Н. Легочная гиперинфляция больных ХОБЛ / С. Н. Авдеев // Consilium medicum. – 2006. – № 8 (3). – С. 75–80. 3. Авдеев, С. Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Пульмонология. – 2008. – № 1. – С. 5–13. 4. Агапитов, Л. И. Диагностика легочной гипертензии у детей [Электронный ресурс] / Л. И. Агапитов, Ю. М. Белозеров. – URL : http://www.rosmedportal.com 5. Агеев, Ф. Т. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. – 2009. – № 5 (10). – С. 271 –281. 6. Аронов, Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. – 2011. – № 1. – С. 48–56. 7. Баздырев, Е. Д. Показатели диффузионной способности легких у пациентов с поражением почек / Е. Д. Баздырев, В. Ю. Павлова, О. Л. Барбараш // Современные наукоемкие технологии. – 2010. – № 11 – С. 87– 88. 8. Барбараш, О. Л. Роль маркеров системы CD40/CD40L в прогнозировании сердечно-сосудистых событий при коронарном атеросклерозе / О. Л. Барбараш, А. В. Осокина // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2011. – № 3. – С. 89–93. 118 9. Беленков, Ю. Н. К вопросу о классификации хронической сердечной недостаточности на рубеже веков / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. – 2000. – Т. 1, № 3. – С. 88–90. 10. Беленков, Ю. Н. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности / Ю. Н. Беленков, Т. Ф. Агеев // РМЖ. – 1999. – Т. 7, № 2. – С. 451–460. 11. Белов, А. А. Оценка функции внешнего дыхания. Методические подходы и диагностическое значение / А. А. Белов, Н. А. Лакшина. – М., 2002. – С. 5– 64. 12. Белов, Ю. В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца: от концепции к хирургическому лечению / Ю. В. Белов, В. А. Вараксин. – М. : ООО «Изд-во «ДЕНОВО», 2002. – 194 с. 13. Беспалова, И. Д. Лептин как индуктор воспаления и окислительного стресса при метаболическом синдроме / И. Д. Беспалова // Бюл. сибирской медицины. – 2014. – Т. 13, № 1. – С. 20–26. 14. Богова, О. Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О. Т. Богова, И. И. Чукаева // Рос. кардиолог. журн. – 2003. – № 4. – С. 95– 97. 15. Бокарев, И. Н. Острый коронарный синдром и его лечение : учеб. пособие для студентов мед. вузов / И. Н. Бокарев, М. Б. Аксенова, Т. В. Хлевчук. – М. : Практическая медицина, 2009. – 172 с. 16. Верткин, А. Л. Роль мозгового натрийуретического пептида (NT–pro BNP) в оценке прогноза и эффективности лечения сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / А. Л. Верткин, Д. Б. Сапрыгин, В. А. Мошина // Артериальная гипертензия. – 2005. – № 2. – С. 120–124. 17. Влияние гемодилюции на состояние диф. способности легких у больных ХОЗЛ / В. К. Гаврисюк, Н. В. Пендальчук, Е. А. Меренкова и др. // Укр. химиотерапевт. журн. – 2012. – № 3 (27). – С. 19–22. 119 18. Волкова, И. И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемической болезни сердца / И. И. Волкова // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2010. – № 4. – С. 96–99. 19. Галектин-3 – новый маркер диагностики и прогноза хронической сердечной недостаточности / С. В. Лакомкин, А. А. Скворцов, Т. В. Горюнова и др. // Кардиология. – 2012. – № 3. – С. 45–52. 20. Галектин-3 у больных с фибрилляцией предсердий. О значении галектина3 как маркера и медиатора эндогенного воспаления и окислительно– нитрозилирующего стресса у больных хронической сердечной недостаточностью / Ю. В. Щукин, И. И. Березин, Е. А. Медведева и др. // Рос. кардиолог. журн. – 2013. – № 2. – С. 45–49. 21. Голухова, Е. З. Клиническое значение определения натрийуретических пептидов у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е. З. Голухова, А. М. Алиева // Сердечная недостаточность. – 2007. – № 1. – С. 45–50. 22. Гриппи, М. А. Патофизиология легких / М. А. Гриппи. – М. : Бином, Х.: МТК–книга, 2005. – 304 с. 23. Гриффин, Б. Кардиология / Б. Гриффин, Э. Тополь. – М. : Практика, 2008. – 1248 с. 24. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: Российские рекомендации / ВНОК. – М. 2007. – 146 с. 25. Диагностика и терапия хронической сердечной недостаточности / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Н. Е. Романова и др. // Consilium medicum. – 2002. – Т. 4, № 11. – С. 1–6. 26. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов у больных с острым инфарктом миокарда / И. М. Фуштей, С. Л. Подсевахина, О. В. Ткаченко и др. // Медицина неотложных состояний. – 2007. – № 6 (13). – С. 69–71. 120 27. Долженко, М. Н. Как лечить больного пожилого и старческого возраста с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST? / М. Н. Долженко // Фах кардіологія. – 2009. – № 1 (57). – С. 22–28. 28. Драпкина, О. М. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические эффекты / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева, Л. О. Палаткина // Артериальная гипертензия. – 2011. – Т. 17, № 3. – С. 203–208. 29. Драпкина, О. М. Новые акценты в изучении патогенеза хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: фокус на маркеры воспаления / О. М. Драпкина, Л. О. Палаткина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2014. – № 10 (3). – С. 317–321. 30. Драпкина, О. М. Сложности клинической диагностики и лечения диастолической хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией / О. М. Драпкина, Я. И. Ашихмин, В.Т. Ивашкин // Рос. медицинские вести. – 2009. – Вып. XIV (3). – С. 3–17. 31. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская и др. // Кардиология. – 2009. – № 6. – С. 43–49. 32. Ишемическое ремоделирование левого желудочка: методологические аспекты, вопросы диагностики и лечения / М. А. Арипов, И. В. Бережинский, А. А. Иващенко и др. ; под ред. Л. А. Бокерия и др. – М., 2002. – 152 с. 33. Кевра, М. К. Фактор некроза опухолей: изучение роли в организме / М. К. Кевра // Медицинские новости. – 1995. – № 8. – С. 3–22. 34. Коваленко, В. Н. Руководство по кардиологии / В. Н. Коваленко. – К. : МОРИОН, 2008. – 1424 с. 35. Ковешникова, Т. А. Ремоделирование сердца при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Т. А. Ковешникова // Медицинский журнал. – 2007. – № 1. – С. 52–53. 121 36. Копица, Н. П. Интерлейкин-6 и частота внезапной кардиальной смерти у постинфарктных больных / Н. П. Копица // Вісн. Харк. нац. ун-ту. – 2004. – № 617. – С. 31–34. 37. Крюков, Н. Н. Ишемическая болезнь сердца современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы): монография / Н. Н. Крюков, Е. Н. Николаевский, В. П. Поляков. – Самара : ООО ИПК «Содружество», 2010. – 651 с. 38. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть I. Классификация, анатомия, патофизиология [Электронный ресурс] / T. A. Батыралиев С. A. Махмутходжаев И. В. Першуков и др. – URL : http://www.mediasphera.ru/journals/detail/189/ 39. Люсов, В. А. Инфаркт миокарда / В. А. Люсов, Н. А. Волов, И. Г. Гордеев. – М. : Литтерра, 2010. – 240 с. 40. Мареев, В. Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью / В. Ю. Мареев // Consilium medicum. – 1999. – № 3. – С. 109–146. 41. Мареев, В. Ю. Сравнительная характеристика больных с хсн в зависимости от величины фракции выброса по результатам российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН: снова о проблеме ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка / В. Ю. Мареев, М. О. Даниелян, Ю. Н. Беленков // Сердечная недостаточность. – 2006. – Т. 7, № 4. – С. 164 –171. 42. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11, № 1 (57). – С. 58. 43. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов и др. // Сердечная недостаточность. – 2013. – № 7. – С. 379–472. 122 44. Нечесова, Т. А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т. А. Нечесова, И. Ю. Коробко, Н. И. Кузнецова // Медицинские новости. – 2008. – № 11. – С. 7–13. 45. О значении галектина-3 как маркера и медиатора эндогенного воспаления и окислительно-нитрозилирующего стресса у больных хронической сердечной недостаточностью / Ю. В. Щукин, И. И. Березин, Е. А. Медведева и др. // Рос. кардиолог. журн. – 2013. – № 2. – С. 45–49. 46. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2007 году: Государственный доклад. – М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2008. – 397 с. 47. Общая врачебная практика по Джону Нобелю / под ред. Дж. Нобеля. –М. : Практика, 2005. – 1760 с. 48. Основные концепции постинфарктное ремоделирования миокарда левого желудочка / Д. Н. Перуцкий, Т. И. Макеева, С. Л. Константинов и др. // Научные ведомости. Сер. Медицина. Фармация. – 2011. – Вып. 14, № 10 (105). С. 51–59. 49. Павликова, Е. П. Клиническое значение ИЛ–6 и фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца / Е. П. Павликова, И. А. Мерай // Кардиология. – 2003. – № 8. – С. 68–71. 50. Поляков, А. Е. С-реактивный белок как прогностический фактор у больных с ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс] А. Е. Поляков, В. В. Шишкин. – URL : http://www.rql.kiev.ua 51. Попкова, Т. В. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите / Т. В. Попкова, Д. С. Новикова, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2011. – № 4. – С. 64–72. 52. Преображенский, Д. В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. – М. : Миклош, 2004. – 352 с. 53. Провоспалительные цитокины у больных с острым ишемическим инсультом и инфарктом миокарда / В. И. Скворцова, Е. В. Константинова, 123 М. Х. Шурдумова и др. // Неврологический вестн. – 2007 – Т. XХXIX, вып. 1. – С. 22– 25. 54. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов и др. // Рос. кардиолог. журн. – 2006. – № 2. – С. 42–50. 55. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН / И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев и др. // Сердечная недостаточность. – 2006. – № 7 (1). – С. 112–115. 56. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. – М. : МедиаСфера, 2003. – 305с. 57. Респираторная Медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. – ГОЭТАР– МЕДИА, 2007.– Т. 1.– С. 626. 58. Ремоделирование левого желудочка и принципы лучевой диагностики сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда / Н. А. Бортный, И. Е. Крамной, Ю. Т. Киношенко и др. // Медицина неотложных состояний. – 2006. – № 3 (4). – С. 88–90. 59. Ремоделирование левого желудочка после острого инфаркта миокарда и возможности его прогнозирования / Л. Л. Берштейн, В. И. Новиков, А. Ю. Вишневский и др. // Вестн. Санкт–Петербургского ун-та. – 2008. – Сер. 11. Вып. 2. – С. 3–17. 60. Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца / Ф. Н. Палеев, И. С. Белокопытова, Б. И. Минченко и др. // Креативная кардиология. – 2011. – № 1. – С. 75–80. 61. Рыбакова, М. К. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / М. К. Рыбакова, М. Н. Алехин, В. В. Митьков. – М. : Видар, 2008. – 458 с. 124 62. Сердечная недостаточность и гипоксемия у пациентов с острым инфарктом миокарда [Электронный ресурс] / С. П. Грачев, А. М. Шилов, А. Н. Розин и др. – URL : http://www.rmj.ru 63. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения / Ф. Т. Агеев, А. А. Скворцов, В. Ю. Мареев др. // РМЖ. – 2000. – Т. 8, № 15-16. – С. 26–28. 64. Систолическая и диастолическая дисфункция левого и правого желудочков как предикторы постинфарктного ремоделирования сердца / Н. Н. Ярохно, З. Г. Бондарева, Г. Б. Терентьева и др. // Бюл. СО РАМН. – 2003. – № 2. – С. 54–57. 65. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при оaстром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л. Б. Гайковая, Г. А. Кухарчик, Н. Н. Нестерова и др. // Вестн. аритмологии. – 2010. –№ 58. – С. 52–59. 66. Современные методы оценки прогноза при сердечной недостаточности / М. Ю. Ситникова, Т. А. Лелявина, Е. В. Шляхто и др. // Сердечная недостаточность. – 2009. – Т. 10, № 6 (56). – С. 322 –334. 67. Справочник по эхокардиографии: пер. с нем. / У. Вилкенсхоф, И. Крук. – М.: Мед. лит., 2008 – 240 с. 68. Структурно-функциональная перестройка сердца в условиях современной реперфузионной терапии инфаркта миокарда / В. В. Рябов, А. А. Соколов, Т. Р. Рябова и др. – Томск, 2010. – 251 с. 69. Суховский, В. С. Особенности изменения механических свойств легочной ткани при физиологической беременности / В. С. Суховский, А. К. Стрелис, Е. Г. Григорьев // Патолог. физиология и эксперим. терапия. – 2010. – № 3. – С. 41–45. 70. Таганов, Д. Н. SPSS: Статистический анализ в маркетинговых исследованиях / Д. Н. Таганов. – СПб. : Питер, 2005. – 192 с. 125 71. Талаева, Т. В. Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома [Электронный ресурс] / Т. В. Талаева, В. В. Братусь. – URL: htpp: www. ukrcardio.org>journal. php/article/ 399 72. Танчу Чуми, Ж. К. Динамика уровней фактора некроза опухолей–α и с– реактивного белка у больных острым инфарктом миокарда / Ж.К. Танчу Чуми // Вісн. Харк. нац. ун–та. – 2002. – № 546, Серія «Медицина». – С. 128 –133. 73. Терещенко, С. Н. Женщины и сердечная недостаточность / С. Н. Терещенко, И. В. Жиров // Consilium Medicum. – 2003. – № 5. – С. 278–281. 74. Фомин, В. В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике / В. В. Фомин, Л. В. Козловская // Consilium medicum. – 2003. – № 5. – С. 247–250. 75. Чилингарян, А. Л. Структурно-функциональная перестройка левого желудочка и предсердия при инфарктах миокарда различной локализации / А. Л. Чилингарян // Медицинская наука Армении НАН РА. – 2008. – № 4. – С. 98–106. 76. Чучалин, А. Г. Отек легких: физиология легочного кровообращения и патофизиология отека легких (часть 1) / А. Г. Чучалин // РМЖ. – 2005. – № 13 (21). – С. 1374–1382 . 77. Этапы исследования респираторной функции : пособие для врачей / А. В. Черняк, Ж. К. Науменко, Г. В. Неклюдова и др. – М., 2005. – 21 с. 78. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non–ST–Elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST–Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for 126 Academic Emergency Medicine / J. L. Anderson, C. D. Adams, E. M. Antman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50 (7). – e1–e157. 79. Activation and regulation of systemic inflammation in ARDS: rationale for prolonged glucocorticoid therapy / G. U. Meduri, D. Annane, G. P. Chrousos et al. // Chest. – 2009. – Vol. 136 (6). – Р. 1631–1643. 80. Acute myocardial infarction / E. Boersma, N. Mercado, D. Poldermans et al. // The Lancet. – 2003. – Vol. 361, Issue 9360. – Р. 847 –858. 81. Adjustment for obesity in studies of cardiovascular disease / M. N. Criqui, M. R. Klauber, E. L. Barret-Conner et al. // Am. J Epidemiol. – 1982. – Vol. 116. – P. 685–691. 82. Agostoni, P. Exercise-induced pulmonary edema in heart failure / P. Agostoni, G. Cattadori, M. Bianchi // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – Р. 2666–2671. 83. Agostoni, P. Gas diffusion and alveolar-capillary unit in chronic heart failure / P. Agostoni, M. Bussotti, G. Cattadori // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – Р. 2538–2543. 84. Agueyev, F. T. The modern concept of diastolic heart failure / F. T. Agueyev // Cardiovasc. Therapy Prevention. – 2010. – Vol. 9 (7). – Р. 96–104. 85. Airway obstruction in systolic heart failure-COPD or congestion? / S. Brenner, G. Güder, D. Berliner et al. // Int. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 168 (3). – Р. 1910– 1916. 86. An 8Year Followup of Carbon Monoxide Diffusing Capacity in a General Population Sample of Northern Italy / G. Viegi, D. L. Sherrill, L. Carrozzi et al. // CHEST. – 2001. – Vol. 120. – Р. 74–80. 87. An Isolated Reduction of the FEV 3 /FVC Ratio Is an Indicator of Mild Lung Injury / Z. Q. Morris, A. Coz, D. Starosta et al. // Chest. – 2013. – Vol. 144 (4). – Р. 1117–1123. 88. Antonescu-Turcu, A. L. C–reactive protein and copeptin: prognostic predictors in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / A. L. Antonescu– Turcu, R. Tomic // Curr. Opin. Pulm. Med. – 2009. – Vol. 15 (2). – Р. 120–125. 127 89. Are there differences in acute phase inflammation markers regarding the type of heart failure? / I. J. Sánchez-Lázaro, L. Almenar-Bonet, E. Reganon-Salvador et al. // Heart Int. – 2011. – Vol. 6 (2). – e17. 90. Association Between Adoption of Evidence-Based Treatment and Survival for Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction / T. Jernberg, P. Johanson, C. Held et al. // JAMA. – 2011. – Vol. 305 (16). – Р. 1677–1684. 91. Association of Interleukin–10 Level With Increased 30–Day Mortality in Patients With ST–Segment Elevation Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Coronary Intervention / H. K. Yip, A. A. Youssef, L. T. Chang et al. // Circ. J. – 2007. – Vol. 71. – Р. 1086–1091. 92. B type natriuretic peptide from bench to bedside / K. F. Adams, V. S. Mathur, M. Gheorghiade et al. // Am. Heart J. – 2003. – Vol. 145. – Р. 34–46. 93. B type natriuretic peptides and ejection fraction for prognosis after myocardial infarction / A. M. Richards, M. G. Nicholls, E. A. Espiner et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – Р. 2786–2792. 94. Beltowski, J. Leptin and atherosclerosis / J. Beltowski // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 189, N 1. – Р. 47–60. 95. Biomarkers of lung injury in critical care medicine: past, present, and future / H. Tunceroglu, A. Shah, J. Porhomayon et al. // Immunol. Invest. – 2013. – Vol. 42 (3). – Р. 247–261. 96. Blood biomarkers and measures of pulmonary function-a study from the Swedish twin registry / G. Engström, C. Lindberg, G. M. de Verdier et al. // Respir. Med. – 2012. – Vol. 106 (9). – Р. 1250–1257. 97. Brain Perivascular Macrophages and the Sympathetic Response to Inflammation in Rats After Myocardial Infarction / Y. Yu, Z.-H. Zhang, S. We et al. // Hypertension. – 2010. – Vol. 55. – Р. 652–659. 98. Bronchial Hyperreactivity in Patients With Moderate Pulmonary Circulation Overload / T. Brunnee, K. Graf, B. Kastens et al. // CHEST. – 1993. – Vol. 103. – Р. 1477 – 1481. 128 99. Brzezińska, B. Patterns of post MI left ventricular volume changes – clinical implications / B. Brzezińska, K. Łoboz–Grudzień, L. Sokalski // Kardiol. Pol. – 2007. – Vol. 65. – Р. 1190–1198. 100. Cardiac remodelling in the era of aggressive medical therapy: does it still exist? / N. G. Bellenger, J. M. Swinburn, K. Rajappan et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98 (9). – Р. 1144–1149. 101. Cavusoglu, E. Plasma interleukin-10 levels and adverse outcomes in acute coronary syndrome / E. Cavusoglu, J. D. Marmur, M. R. Hojjati // Am. J. Medicine. – 2011. – Vol 124, N 8. – Р. 723–730. 102. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrin over time and mortality and morbidity in valsartan heart failure trial (Val–HeFt) / I. S. Arnand, L. D. Fisher, Y.-T. Chiang et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 107 (9). – Р. 1278– 1283. 103. Chronic heart failure. National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care // Published by the National Clinical Guideline Centre at The Royal College of Physicians, 11 St Andrew’s Place, Regent’s Park. – London, 2010. – 157 р. 104. Circulating plasma surfactant protein type B as biological marker of alveolar– capillary barrier damage in chronic heart failure / D. Magrì, M. Brioschi, C. Banfi et al. // Circulation Heart Fail. – 2009. – Vol. 2. – Р. 175–180. 105. Clinical implications of rheology in cardiovascular diseases / R. Raddino, R. Ferrari, T. M. Scarabelli et al. // Recenti Prog. Med. – 2002. – N 93. – P. 186– 199. 106. Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society / P. H. Quanjer, G. J. Tammeling, J. E. Cotes et al. // Eur. Respir. J. – 1993. – Vol. 6, suppl. 16. – Р. 5–40. 107. Controversies in ventricular remodeling / L. H. Opie, P. J. Commerford, B. J. Gersh et al. // Lancet. – 2006. – Vol. 367 (9507). – Р. 356-367. 129 108. C-reactive protein, infarct size, microvascular obstruction, and left–ventricular remodelling following acute myocardial infarction / S. Ørn, C. Manhenke, T. Ueland et al. // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – Р. 1180–1186. 109. Current and evolving echocardiographic techniques for the quantitative evaluation of methodology cardiac and mechanics: indications ASE/EAE endorsed by consensus the Japanese statement on Society of Echocardiography / V. Mor-Avi, R. M. Lang, L. P. Badano et al. // J Am. Soc. Echocardiogr. – 2011. – Vol. 24. – P. 277–313. 110. Declining severity of myocardial infarction from 1987 to 2002 the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / M. Myerson, S. Coady, H. Taylor et al. // Circulation. – 2009. – Vol. 119 (4). – Р. 503–514. 111. Diastolic dysfunction and left atrial volume: a population-based study / A. M. Pritchett, D. W. Mahoney, S. J. Jacobsen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – Р. 87–92. 112. Disturbances of Pulmonary Function after Acute Myocardial Infarction / M. C. Pain, M. Stannardj, G. Slomanj et al. // Brit. med. J. – 1967. – N 2. – Р. 591– 594. 113. Dominguez–Rodriguez, A. Inflammatory Systemic Biomarkers in Setting Acute Coronary Syndromes Effects of the Diurnal Variation / A. Dominguez– Rodriguez, P. Abreu–Gonzalez, J. C. Kaski // Current Drug Targets. – 2009. – Vol. 10. – Р. 1001–1008. 114. Early predictors of adverse left ventricular remodelling after myocardial infarction treated by primary angioplasty / K. £oboz–Grudzieñ, A. Kowalska, B. Brzeziñska et al. // Cardiology J. – 2007. – Vol. 14, N 3. – Р. 238. 115. Effect of left atrium volume on patients’ prognosis following acute myocardial infarction / R. Salehi, J. Samadikhah, R. Azarfarin et al. // Pakistan J. Biol. Sciences. – 2013. – 16 (24). – Р. 1936–1942. 116. Engström, G. Lung function and cardiovascular risk relationship with inflammation–sensitive plasma proteins / G. Engström, P. Lind // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – Р. 2555–2560. 130 117. Engström, G. Population–based study of lung function and incidence of heart failure hospitalisations / G. Engström, O. Melander, B. Hedblad // Thorax. – 2010. – Vol. 65 (7). – Р. 633–638. 118. Engström, G. Reduced lung function predicts increased fatality in future cardiac events. A population-based study / G. Engström, B. Hedblad, L. Janzon // J. Internal Medicine. – 2006. – Vol. 260, Issue 6. – Р. 560–567. 119. European Respiratory Society. Standardization of the measurement of transfer factor (diffusing capacity) // Eur. Respiratory J. – 1993 – Vol. 6 (16). – Р. 41– 52. 120. Evidence of lung function for stratification of cardiovascular disease risk / H. M. Lee, S. T. Truong, N. D. Wong et al. // Korean Circ. J. – 2011. – Vol. 41(4). – Р. 171–174. 121. Faffe, D. S. Pulmonary morphofunctional effects of acute myocardial infarction / D. S. Faffe, P. S. C. Chagas, A. S. Medeiros // Eur. Respir. J. 1999. – Vol. 14. – Р. 751–758. 122. FEF25-75 and FEV1/FVC in relation to clinical and physiologic parameters in asthmatic children with normal FEV1 values / M. R. Simon, V. M. Chinchilli, B. R. Phillips et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 126 (3). – Р. 527– 534. 123. Forced expiratory volume in one second: prognostic value in systolic heart failure [Еlectronic resource] / M. Miniati, S. Monti, M. Bottai et al. // Int. J. Cardiol. – 2013. – URL : http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.01.170. 124. Friedman, G. D. Lung function and risk of myocardial infarction and sudden cardiac death / G. D. Friedman, A. L. Klatsky, A. B. Siegelaub // N. Engl. J. Med. – 1976. – Vol. 294. – Р. 1071–1075. 125. Gehlbach, B. K. The Pulmonary manifestations of left heart failure / B. K. Gehlbach, E. Geppert // CHEST. – 2004. – Vol. 125. – Р. 669–682. 126. Gender differences in the outcome of cardiac interventions / H. Tillmanns, W. Waas, R. Voss et al. // Herz. – 2005. – Vol. 30 (5). – Р. 375–389. 131 127. Gender differences in thrombogenic profile associated to coronary obstruction angiographically evaluated / M. Vacas, Y. Sáez, J. D. Sagastagoitia et al. // The Open Atherosclerosis & Thrombosis J. – 2011. – N 4. – Р. 11–15. 128. Glezeva, N. Role of inflammation in the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction and its potential as a therapeutic target / N. Glezeva, J. A. Baugh // Heart Fail Rev. – 2014. – Vol. 19 (5). – Р. 681–694. 129. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010 [Еlectronic resource]. – URL : http://www.goldcopd.org 130. Go, A. S. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2013 update: A report from the American Heart Association / A. S. Go // Circulation. – 2013. – Vol. 127. – e6–e245. 131. Goldberg, L. R. Stage B heart failure. Management of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction / L. R. Goldberg, M. Jessup // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – Р. 2851–2860. 132. Gray, B. A. Alterations in lung volume and pulmonary function in relation to hemodynamic changes in acute myocardial infarction / B. A. Gray, R. W. Hyde // Circulation. – 1979. – Vol. 59. – Р. 551–559. 133. Groenewegen, K. H. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations / K. H. Groenewegen, D. S. Postma // CHEST. – 2008. – Vol. 133. – Р. 350–357. 134. Guazzi, M. Alveolar-capillary membrane conductance is the best pulmonary function correlate of exercise ventilation efficiency in heart failure patients / M. Guazzi, G. Reina, G. Tumminello // Eur. J. Heart Failure. – 2005. – Vol. 7. – Р. 1017– 1022. 135. Guazzi M. Alveolar-capillary membrane dysfunction in heart failure. evidence of a pathophysiologic role / M. Guazzi // CHEST. – 2003. – Vol. 124. – Р. 1090–1102. 132 136. Guazzi M. Alveolar-capillary membrane gas conductance: a novel prognostic indicator in chronic heart failure / M. Guazzi, G. Pontone, R. Brambilla et al. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 467–476. 137. Guazzi, M. Evolving changes in lung interstitial fluid content after acute myocardial infarction: mechanisms and pathophysiological correlates / M. Guazzi, R. Arena, M. D. Guazzi // Am. J. Physiol. – Heart Circ. Physiol. – 2008. – Vol. 294. – H1357–H1364. 138. Guazzi, M. Modulation of alveolar-capillary sodium handling as a mechanism of protection of gas transfer by enalapril, and not by losartan, in chronic heart failure / M. Guazzi, P. Agostoni // JACC. – 2001. – Vol. 37. – P. 398–406. 139. Guazzi, M. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction. A target of phosphodiesterase–5 inhibition in a 1–year study / M. Guazzi, M. Vicenzi, R. Arena // Circulation. – 2011. – Vol. 124. – Р. 164–174. 140. Hales, C. A. Clinical significance of pulmonary function tests. Pulmonary function after uncomplicated myocardial infarction / C. A. Hales, H. Kazemi // CHEST. – 1977. – Vol. 72 (3). – Р. 350–358. 141. Hales, C. A. Small-airways function in myocardial infarction / C. A. Hales, H. Kazemi // N. Engl. J. Med. – 1974. – Vol. 290. – Р. 761–765. 142. Hall, C. Essential biochemistry and physiology of (NT–pro) BNP / C. Hall // Eur. J. Heart Fail. – 2004. – Vol. 6 (3). – Р. 257–260. 143. Head-to-head comparison of BNP and IL–6 as markers of clinical and experimental heart failure: Superiority of BNP / C. M. Birner, C. Ulucan, S. Fredersdorf et al. // Cytokine. – 2007. – Vol. 40 (2). – Р. 89–97. 144. Heart Disease and Stroke Statistics – 2015 Update A Report From the American Heart Association WRITING GROUP MEMBERS / Dariush Mozaffarian, E. J. Benjamin, Alan S. Go et al. // Circulation. – 2015. – Vol. 131. 145. Hingorani, A. D. Inerleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomization analysis / A.D. Hingorani, J. P. Casas // Lancet. – 2012. – Vol. 379. – Р. 1214–1224. 133 146. Hladky, M. Static and dynamic volumes after myocardial infarction/clinical and radiological correlation / M. Hladky, J. Dostál // Arch. Inst. Cardiol. Mex. – 1977. – Vol. 47 (4). – Р. 436–446. 147. Hsia, С. С. Recruitment of lung diffusing capacity. Update of concept and application / C. C. Hsia // CHEST. – 2002. – Vol. 122. – Р. 1774–1783. 148. Human models of acute lung injury / A. G. Proudfoot, D. F. McAuley, J. D. Griffiths et al. // Dis. Model. Mech. – 2011. – Vol. 4 (2). – Р. 145–153. 149. Identification and predictive value of interleukin-6+ interleukin-10+ and interleukin-6- interleukin-10+ cytokine patterns in ST-elevation acute myocardial infarction / E. Ammirati, C. V. Cannistraci, N. A. Cristell et al. // Circulation Research. – 2012. – Vol. 111. – Р. 1336–1348. 150. Impaired lung function and mortality risks in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study / D. J. Hole, G. C. Watt, G. Darvey–Smith et al. // BMJ. – 1996. – Vol. 313. – Р. 711–715. 151. Improving the management of non-ST elevation acute coronary syndromes: systematic evaluation of a quality improvement programme European QUality Improvement Programme for Acute Coronary Syndrome: The EQUIP-ACS project protocol and design [Еlectronic resource] / M. D. Flather, J. Booth, D. Babalis et al. // Trials. – – 2010. Vol. 11, N 5. – URL : http://www.trialsjournal.com/content 152. Incidence, determinants, and prognostic value of reverse left ventricular remodelling after primary percutaneous coronary intervention: results of the Acute Myocardial Infarction Contrast Imaging (AMICI) multicenter study / S. Funaro, G. La Torre, M. Madonna et al. // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – Р. 566–575. 153. Incidence, treatment, in-hospital and one-year outcomes of acute myocardial infarction in Poland in 2009-2012 - nationwide database AMI-PL [Еlectronic resource] / M. Gierlotka, T. Zdrojewski, B. Wojtyniak et al. // Kardiol. Pol. – 2014. – Nov 5. – URL http://ojs.kardiologiapolska.pl/kp/article/view/KP.a2014.0213/7908 : 134 154. Increased interleukin-1b levels are associated with left ventricular hypertrophy and remodelling following acute ST segment elevation myocardial infarction treated by primary percutaneous coronary intervention / S. Ørn, T. Ueland, C. Manhenke et al. // J. Intern. Med. – 2012. – Vol. 272. – Р. 267–276. 155. Independent effects of body fat and inflammatory markers on ventricular geometry, midwall function, and atrial remodeling / Y. H. Lai, C. C. Liu, J. Y. Kuo et al. // Clin. Cardiol. – 2014. – Vol. 37 (3). – Р. 172–177. 156. Indices of relative weight and obesity / A. Keys, F. Fidanza, M. J. Karronen et al. // J Chronic. Dis. – 1972. – Vol. 25. – P. 329–343. 157. Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease / M. Thomsen, T. S. Ingebrigtsen, J. L. Marott et al. // JAMA. – 2013. – Vol. 309 (22). – Р. 2353–2361. 158. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults: the Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55 (19). – Р. 2129–2137. 159. Influence of left ventricular hypertrophy on microvascular dysfunction and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction / L. Galiuto, F. A. Gabrielli, G. A. Lanza et al. // Eur. J. Echocardiography. – 2010. – Vol. 11. – Р. 677–682. 160. Interleukin-33, matrix metalloproteinase-9, and tissue ınhibitor of matrix metalloproteinase–1 in myocardial infarction / S. Guzel, O. Serin, E. C. Guzel et al. // Korean J. Intern Med. – 2013. – Vol. 28 (2). – Р. 165–173. 161. Interleukin-6 and neutrophils are associated with long–term survival after acute myocardial infarction / P. Järemo, O. Nilsson // Eur. J. Intern. Med. – 2008. – Vol. 19 (5). – Р. 330–333. 162. Interleukin-6, but not soluble adhesion molecules, predicts a subsequent mortality from cardiovascular disease in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction / Z. X. Fan, Q. Hua, Y. P. Li et al. // Cell. Biochem. Biophys. – 2011. – Vol. 61 (2). – Р. 443–438. 135 163. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative metaanalysis of 82 studies / N. Sarwar, A. S. Butterwortg, D. F. Freitag et al. // Lancet. – 2012. – Vol. 379. – Р. 1205-1213. 164. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco et al. // Eur. Respir. J. – 2005. – Vol. 26. – Р. 948–968. 165. Inverse association of plasma IL–13 and inflammatory chemokines with lung function impairment in stable COPD: a cross–sectional cohort study / J. S. Lee, M. R. Rosengart, V. Kondragunta et al. // Respir Res. – 2007. – Vol. 8. – Р. 64. 166. Izumi, T. Diagnostic and prognostic biomarkers in acute myocarditis. Interleukin-10 / T. Izumi, M. Nishii // Herz. – 2012. – Vol. 37 (6). – Р. 627–631. 167. Johnson, R. L. Gas exchange efficiency in congestive heart failure / R. L. Johnson // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – Р. 2774–2776. 168. Krishnamurthy, Р. IL–10 inhibits inflammation and attenuates left ventricular remodeling after myocardial infarction via activation of STAT3 and suppression of HuR / P. Krishnamurthy, J. Rajasingh, E. Lambers // Circulation Research. – 2009. – Vol. 104. – e9–e18. 169. Kurl, S. Reduced lung function and the risk of out–of–hospital sudden cardiac death / S. Kurl, S. Y. Jae, J. A Laukkanen // Eur. Respir. J. – 2014. – Vol. 44 (5). – Р. 1355–1357. 170. Left atrial volume as an independent predictor of exercise capacity in patients with isolated diastolic dysfunction presented with exertional dyspnea [Еlectronic resource] / N. Ratanasit, K. Karaketklang, S. Chirakarnjanakorn et al. Cardiovascular Ultrasound. – 2014. – Vol. 12. – URL // : http://www.cardiovascularultrasound.com/content/12/1/19 171. Left atrial volume as an index of left atrial size: a population-based study // A. M. Pritchett, S. J. Jacobsen, D. W. Mahoney et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 41. – Р. 1036–1043. 172. Left ventricular remodelling after acute myocardial infarction: Impact of clinical, echocardiographic parameters and polymorphism of angiotensinogen 136 gene / D. Zaliaduonyte-Peksiene, S. Simonyte, V. Lesauskaite et al. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2014. – Vol. 15 (3). – P. 286–293. 173. Left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction in modern clinical practice (from the REmodelage VEntriculaire [REVE] study group) / C. Savoye, O. Equine, O. Tricot et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98. – Р. 1144–1149. 174. Left ventricular remodeling after primary coronary angiography: patterns of left ventricular dilatation and longterm prognostic implications / L. Bolognese, A. N. Neskovic, G. Parodi et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – Р. 2351–2357. 175. Left ventricular remodeling in the year after myocardial infarction: an echocardiographic, haemodynamic, and radionuclide angiographic study / D. Bonaduce, M. Petretta, G. Morgano et al. // Coron. Artery Dis. 1994. – Vol. 5 (2). – Р. 155–162. 176. Lung diffusing capacity in adult bronchiectasis: A longitudinal study / P. T. King, S. R. Holdsworth, N. J. Freezer et al. // Respir. Care. – 2010. – Vol. 55. – Р. 1686 –1692. 177. Lung function abnormalities are highly frequent in patients with heart failure and preserved ejection fraction / R. Andrea, A. Lopez-Giraldo, C. Falces et al. // Heart, Lung and Circulation. – 2014. – Vol. 23. – Р. 273–279. 178. Lung function and heart disease in American Indian adults with high frequency of metabolic abnormalities (from the Strong Heart Study) / F. Yeh, A. E. Dixon, L. G. Best et al. // Am. J. Cardiol. – 2014. – Vol. 114 (2). – Р. 312–319. 179. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. American Thoracic Society // Am. Rev. Respir. Dis. – 1991. – Vol. 144. – Р. 1202–1218. 180. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European 80 Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society / P. H. Quanjer, G. J. Tammeling, J. E. Cotes et al. // Eur. Respir J. – 1993. – Vol. 6, suppl. 16. – Р. 5–40. 137 181. Macklem, P. T. The physiology of small airways / P. T. Macklem // Am. J. Respir. Cri.t Care Med. – 1998. – Vol 157. – S181–S183. 182. Maeder, M. T. Heart failure with normal left ventricular ejection fraction / M. T. Maeder, D. M. Kaye // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53. – Р. 905–918. 183. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation / F. Van de Werf, J. Bax, A. Betriu et al. // EHJ. – 2008. – Vol. 29. – P. 2909–2945. 184. McMurray, J. J. Heart failure / J. J. McMurray, M. A. Pfeffer // Lancet. – 2005. – Vol. 365 (9474). – Р. 1877–1889. 185. Mendis, S. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. World Health Organization / S. Mendis, P. Puska, B. Norrving. – Geneva, 2011. 186. Morris, Z. Q. The diagnostic importance of a reduced FEV1/FEV6 / Z. Q. Morris, N. Huda, R. R. Burke // COPD. – 2012. – Vol. 9 (1). – Р. 22–28. 187. Nabel, E. G. A Tale of coronary artery disease and myocardial infarction / E. G. Nabel, E. Braunwald // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 366. – Р. 54-63. 188. Nanas, S Resting Lung function and hemodynamic parameters as predictors of exercise capacity in patients with chronic heart failure / S. Nanas, J. Nanas, O. Papazachou // CHEST. – 2003. – Vol. 123. – Р. 1386–1393. 189. Nefedov, V. B. Lung dysfunction in patients with mild chronic obstructive bronchitis / V. B. Nefedov, L. A. Popova, E. A. Shergina // Probl. Tuberk. Bolezn. Legk. – 2004. – N 8. – Р. 47–49. 190. Nefedov, V. B. Lung dysfunction in patients with severe chronic obstructive bronchitis / V. B. Nefedov, L. A. Popova, E. A. Shergina // Probl. Tuberk. Bolezn. Legk. – 2005. – N 4. – Р. 11–14. 191. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)–IV substudy / S. K. James, B. Lindahl, A. Siegbahn et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – Р. 275–281. 138 192. Ostrowski, S. Factors influencing lung function: are the predicted values for spirometry reliable enough? / S. Ostrowski, W. Barud // J. Physiol. Pharmacol. – 2006. – Vol. 57, Suppl. 4. – Р. 263 –271. 193. Patel, A. R. The potential value of biomarkers in diagnosis and staging of COPD and exacerbations / A. R. Patel, J. R. Hurst, J. A. Wedzicha // Semin. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 31(3). – Р. 267–275. 194. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure / D. W. Kitzman, W. C. Little, P. H. Brubaker et al. // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – Р. 2144–2150. 195. Pathophysiology of cardiorenal syndrome in decompensated heart failure: Role of lung-right heart-kidney ineraction / M. Guazzi, H. Gatto, G. Giusti et al. // Int. J. Cardiology. 2013. – Vol. 169. – Р. 379–384. 196. Paulus, W. J. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation / W. J. Paulus, C. Tschöpe // J. Am. Coll. Cardiol. – 2013. – Vol. 62 (4). – Р. 263–271. 197. Plasma interleukin-6 level is associated with NT-proBNP level and predicts short- and long term mortality in patients with acute heart failure / R. Pudil, M. Tichý, C. Andrýs et al. // Acta medica (Hradec Králové). – 2010. – Vol. 53 (4). – Р. 225–228. 198. Plasma level of B-type natriuretic peptide as a prognostic marker after acute myocardial infarction / S. Suzuki, M. Yoshimura, M. Nakayama et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – Р. 1387–1391. 199. Poulsen, S. H. Longitudinal changes and prognostic implications of left ventricular diastolic function in first acute myocardial infarction / S. H. Poulsen, S. E. Jensen, K. Egstrup // Am. Heart J. – 1999 – Vol. 137 (5). – Р. 910–918. 200. Predicting death due to progressive heart failure in patients with mild–to– moderate chronic heart failure / M. T. Kearney, K. A. Fox, A. J. Lee et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 40 (10). – Р. 1801–1808. 139 201. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure. derivation and validation of a clinical model / D. S. Lee, P. C. Austin, J. L. Rouleau et al. // JAMA. – 2003. – Vol. 290 (19). – Р. 2581–2587. 202. Prediction equations for single breath diffusing capacity dlco (tlco) in a middle aged caucasian population [Еlectronic resource] / B. R. Thompson, D. P. Johns, M. Bailey et al. // Thorax. – 17. 12.2014. – URL : http://thorax.bmj.com 203. Predictive value of high sensitivity CRP in patients with diastolic heart failure / Y. Michowitz, Y. Arbel, D. Wexler et al. // Int. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 125. – Р. 347–351. 204. Predictors of longitudinal change in diffusing capacity over 8 years / D. L. Sherrill, P. L. Enright, W. T. Kaltenborn et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – Р. 1883–1887. 205. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure / S. J. Pocock, D. Wang, M. A. Pfeffer et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – Р. 65– 75. 206. Prevention of heart failure. A Scientific Statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group // Circulation. –2008. – Vol. 117. – Р. 2544–2565. 207. Prognosis in heart failure with preserved left ventricular systolic function: prospective cohort study / P. A MacCarthy, M. T. Kearney, J. Nolan et al. // BMJ. – 2003. – Vol. 327 (7406). – Р. 78–79. 208. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study / C. Tribouilloy, D. Rusinaru, H. Mahjoub et al. // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – Р. 339–347. 209. Prognostic value of cytokines and chemokines in addition to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes / L. C. Correia, B. B. Andrade, V. M. Borges et al. // Clin. Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411 (7–8). – Р. 540–545. 140 210. Prognostic value of interleukin-6 during a 3-year follow-up in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction / J. Tan, Q. Hua, J. Li et al. // Heart Vessels. – 2009. – Vol. 24 (5). – С. 329–334. 211. Progressive ventricular dilatation and diastolic wall stress in rats with myocardial infarction and failure / J. M. Pfeffer, M. A. Pfeffer, I. Mirsky et al. // Circulation. – 1982. – Vol. 66, N 2. – P. 51–66. 212. Prolonged alveolocapillary barrier damage after acute cardiogenic pulmonary edema / C. G. Pasquale, L. F. Arnolda, I. R. Doyle et al. // Crit. Care Med. – 2003. – Vol. 31 (4). – Р. 1060–1067. 213. Pulmonary biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes, B. Chowdhury, S. A. Kharitonov et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 174. – Р. 6–14. 214. Pulmonary function in patients with reduced left ventricular function. Influence of smoking and cardiac surgery / D. J. Bruce, K. C. Beck, L. J. Olson et al. // CHEST. – 2001. – Vol. 120. – Р. 1869–1876. 215. Puri, S. Acute Saline Infusion Reduces Alveolar–Capillary Membrane Conductance and Increases Airflow Obstruction in Patients With Left Ventricular Dysfunction / S. Puri, D. P. Dutka, B. L. Baker. // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – Р. 1190–1196. 216. Puri, S. Reduced Alveolar-Capillary Membrane Diffusing Capacity in Chronic Heart Failure Its Pathophysiological Relevance and Relationship to Exercise Performance / S. Puri, B. L. Baker, D. P. Dutka et al. // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – Р. 2769–2774. 217. Quantitative two-dimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective effects of captopril / J. M. Sutton, M. A. Pfeffer, T. Plappert et al. // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – Р. 68–75. 218. Raised interleukin-10 is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in patients with acute coronary syndrome / A. Malarstig, P. Eriksson, A. Hamsten et al. // Heart. – 2008. – Vol. 94. – Р. 724–729. 141 219. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography [Electronic resource] S. F. Nagueh, C. P. Appleton, T. C. Gillebert et al. – URL : http://www.asecho.org/wordpress/wp- content/uploads/2013/05/Eval-of-Left-Ventricular-Diastolic-Function-byEcho.pdf 220. Reduction of diffusion capacity for carbon monoxide in diabetic patients / S. Ljubić, Z. Metelko, N. Car et al. // Chest. – 1998. – Vol. 114 (4). – Р. 1033– 1035. 221. Relation between pulmonary function and 10–year risk for cardiovascular disease among healthy men and women in Italy: the Moli-sani Project / A. Arcari, S. Magnacca, F. Bracone et al. // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2013. – Vol. 20 (5). – Р. 862–871. 222. Relationship between carotid intima-media thickness, cytokines, atherosclerosis extent and a two-year cardiovascular risk in patients with arteriosclerosis / A. Kabłak-Ziembicka, T. Przewłocki, E. Stępień et al. // Kardiologia Polska. – 2011. – Vol. 69, N 10. – Р. 1024–1031. 223. Relationship between fibrinogen protein and fibrinogen function in postmyocardial infarction patients / E. Reganon, V. Martinez–Sales, V. Vila et al. // Thromb. Res. – 2001. – Vol. 104 (6). – Р. 413–419. 224. Respiratory system impedance in patients with acute left ventricular failure: pathophysiology and clinical interest / F. B. Depeursinge, C. D. Depeursinge, A. K. Boutaleb et al. // Circulation. – 1986. – Vol. 73. – Р. 386–395. 225. Ridker, P. M. Inflammation, C-reactive protein, and cardiovascular disease. Moving past the marker versus mediator debate for CRP / P. M. Ridker // Circulation research. – 2014. – Vol. 114, N 4. – Р. 594–595. 226. Risk factor assessment of young patients with acute myocardial infarction / G. Jamil, M. Jamil, H. AlKhazraji et al. // Am. J. Cardiovasc. Dis. – 2013. – Vol. 3 (3). – Р. 170–174. 142 227. Russell, P. Hemostatic and inflammatory markers as risk factors for coronary disease in the elderly / P. Russell // Am. J. Geriatr. Cardiol. – 2002. – N 11. – Р . 86–91. 228. Schaufelberger, M. Pulmonary diffusion capacity as prognostic marker in chronic heart failure / M. Schaufelberger // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – Р. 429–431. 229. Schroeder, E. B. Lung function and incident coronary heart disease. The Atherosclerosis Risk in Communities Study / E. B. Schroeder, V. L. Welch, D. Couper // Am. J. Epidemiol. – 2003. – Vol. 158 (12). – Р. 1171–1181. 230. Serum levels of interleukin–6, interleukin–10 and C–reactive protein in relation to left ventricular function in patients with myocardial infarction treated with primary angioplasty / Ł. Karpiński, R. Płaksej, W. Kosmala et al. // Kardiol. Pol. – 2008. – Vol. 66. – Р. 1279–1285. 231. Shimpo, M. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member st2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction / M. Shimpo, D. A. Morrow, E. O. Weinberg // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – Р. 2186–2190. 232. Shin, K.-C. Effects of TNF-α and Leptin on Weight Loss in Patients with Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease / K.-C. Shin, J. H. Chung, K. H. Lee // Кorean J. Intern. Med. – 2007. – Vol. 22 (4). – Р. 249–255. 233. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (transfer factor). Recommendations for a standard technique-1995 update. American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1995. – Vol. 152. – Р. 2185–2198. 234. Stanescu, D. A normal FEV1/VC ratio does not exclude airway obstruction / D. Stanescu, C. Veriter // Respiration. – 2004. – Vol. 71. – Р. 348–352. 235. Systemic inflammation, genetic susceptibility and lung function / J. Sunyer, R. Pistelli, E. Plana et al. // ERJ. – 2008. – Vol. 32, N 1. – Р. 92–97. 236. Tan, J. Correlations between serum inflammation factors and left ventricular remodeling in acute ST segment elevation myocardial infarction / J. Tan, Q. Hua // Yonsei Med. J. – 2012. – Vol. 53 (3). – Р. 501–507. 143 237. The assessment of pulmonary diffusing capacity in diabetes mellitus with regard to microalbuminuria / T. Saler, G. Cakmak, Z. A. Saglam et al. // Inter. Med. – 2009. – Vol. 48. – Р. 1939–1943. 238. The committee on M-mode standartization of the American Society of Echocardiography. Recommendations regarding quantitation in M–mode echocardiography: result of a survey of echocardiographic measurements / D. Sahn, De A. Maria, J. Kisslo et al. // Circulation. – 1978. – Vol. 58. – Р. 1072– 1083. 239. The N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study / J. L. Januzzi, C. A. Camargo, S. Anwaruddin et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 95. – Р. 948–954. 240. The prognostic importance of lung function in patients admitted with heart failure / K. K. Iversen, J. Kjaergaard, D. Akkan et al. // Eur. J. Heart Failure. – 2010. – Vol. 12. – Р. 685–691. 241. The ratio of FEV1 to FVC as a basis for establishing chronic obstructive pulmonary disease / C. A. Vaz Fragoso, J. Concato, G. McAvay et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol 181. – Р. 446–451. 242. The role of the FEF50%/0.5 FVC ratio in the diagnosis of obstructive lung diseases / M. T. Rodrigues, D. Fiterman-Molinari, S. S. Barreto et al. // J. Bras Pneumol. – 2010. – Vol. 36 (1). – Р. 44–50. 243. TNF-α accelerates the resolution of established pulmonary fibrosis in mice by targeting pro-fibrotic lung macrophages [Еlectronic resource] / E. F. Redente, R. C. Keith, W. Janssen et al. – URL : http://www.atsjournals.org 244. Translational Biology Interdisciplinary Working Group Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Prevention of Heart Failure : A Scientific Statement From the American Heart Association // Circulation. – 2008. – Vol. 117. – Р. 2544–2565. 144 245. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction / T. E. Owan, D. O. Hodge, R. M. Herges et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – Р. 251–259. 246. Tumor necrosis factor-alpha and mortality in heart failure: a community study / S. M. Dunlay, S. A. Weston, M. M. Redfield et al. // Circulation. – 2008. – Vol. 118 (6). – Р. 625–631. 247. Tumor necrosis factor-alpha serum levels, weight loss and tissue oxygenation in chronic obstructive pulmonary disease / G. Pitsiou, G. Kyriazis, O. Hatzizisi et al. // Respir. Med. – 2002. – Vol. 96 (8). – Р. 594–598. 248. Unrecognized ventricular dysfunction in COPD / A. Macchia, R. Moncalvo, M. Kleinert et al. // Eur. Respir. J. – 2012. – Vol. 39. – Р. 51–58. 249. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / J. R. Hurst, G. C. Donaldson, W. R. Perera et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 174 (8). – Р. 867–874. 250. Valgimigli, M. Tumor necrosis factor-α Receptor 1 is a major predictor of mortality and new-onset heart failure in patients with acute myocardial infarction / M. Valgimigli, C. Ceconi, P. Malagutti // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – Р. 863–870. 251. Ventilatory function impairment and risk of cardiovascular death and of fatal or non-fatal myocardial Infarction / P. Lange, J. Nyboe, G. Jensen et al. // Eur. Resplr. J. – 1991. – Vol. 4. – Р. 1080–1087. 252. Vijayan, V. K. Chronic obstructive pulmonary disease / V. K. Vijayan // Indian J. Med. Res. – 2013. – Vol. 137 (2). – Р. 251–269. 253. Wasserman, K. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure / K. Wasserman, Yong–Yu Zhang, Anselm Gitt // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – Р. 2221–2227. 254. Waxman, A. B. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction. A target for therapy? / A. B. Waxman // Circulation. – 2011. – Vol. 124. – Р. 133–135. 145 255. Wichterle, D. Risk stratification in post-myocardial infarction patients / D. Wichterle // Eur. Cardiol. – 2010. – Vol. 6 (3). – Р. 22–26. 256. Wolk, R. Leptin and the ventilatory response to exercise in heart failure / R. Wolk, B. D. Johnson, V. K. Somers // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 42 (9). – Р. 1644–1649. 257. Young, R. P. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes / R. P. Young, R. Hopkins, T. E. Eaton // Eur. Respir. J. – 2007. – Vol. 30 (4). – Р. 616–622. 258. Zolk, O. The role of cardiac endothelin system in heart failure / O. Zolk, M. Bohm // Nephrol. Dial. Transplant. – 2000. – Vol. 15. – P. 758–760.
