Полный текст диссертации (1.5 Мбайт)
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «АСТРАХАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи АБДУЛКЕРИМОВА АСИЯТ АБУБАКАРОВНА ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ЭЛЕВАЦИЕЙ СЕГМЕНТА ST 14.01.05 Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент М.А.Чичкова Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Х.М.Галимзянов Волгоград – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………. 4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………….. 13 1.1. Современные представления о патогенезе инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, осложненного острой сердечной недостаточностью …………………… 1.2. Клинико-диагностического значения герпесвирусной инфекции…………………………………………………… 1.3. 24 Современные аспекты и принципы стандартной терапии ИМпST, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью………………………………………… 1.5. 19 Вирусная теория атерогенеза ИБС и нестабильность атеросклеротической бляшки……………………………. 1.4. 13 Инновационные подходы к оптимизации 29 терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST с учетом измененного иммунологического статуса на фоне персистирующих инфекций ……………………………. 32 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……… 37 2.1. Материалы исследования ……………………………….. 37 2.2. Методы исследования …………………………………... 47 2.2.1. Общеклинические методы обследования………………. 47 2.2.2. Клинико-инструментальные методы обследования ….. 48 2.3. Специальные методы исследования ……………………... 50 2.3.1. Полимеразная цепная реакция …………………………… 51 2.3.2. Иммуноферментный анализ ……………………………… 52 2.4. Использование препарата Виферон-3 в комплексе со стандартной терапией у больных с ИМпST ……….. 2.5. 55 Применение инотропной терапии инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью…… 57 3 2.6. Статистическая обработка полученных результатов …… Глава 3. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ 58 ЗНАЧЕНИЕ АКТИВАЦИИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ КАК 3.1 3.2. Глава 4. ОДИН ИЗ ВАЖНЫХ КРИТЕРИЕВ ОСЛОЖНЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА……... 61 Особенности клинического течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на фоне хронической герпесвирусной инфекции…………………...……………….…. Значение специфических иммуноглобулинов в прогнозировании острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда …………………………………... 63 78 НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST…………………………………………… Глава 5. 83 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………………………………... 104 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………………………………………… 117 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................... 121 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................ 123 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования и степень разработанности Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смерти в развитых странах [8]. В Российской Федерации патологией сердца и сосудов страдают 31 миллионов человек, из них 7 миллионов – ишемической болезнью сердца. По данным статистики известно, что в России ежегодно из 100 тысяч человек от инфаркта миокарда умирают 330 мужчин и 154 женщины, - это 39% всех пациентов с инфарктом миокарда [81]. Несмотря на активное развитие фармакологии и применения комбинированной терапии (тромболитики, антикоагулянты, дезагреганты ß адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ, БРА и др.), для лечения инфаркта миокарда, частота осложнений в течении всех клинических стадий его развития остается на высоком уровне [8]. В последнее время на территории ряда областей Российской Федерации наблюдается обострение эпидемиологической ситуации. Основной и ведущей патогенетической причиной всех видов жизнеопасных состояний при воздействии инфекционных агентов является нарушение деятельности сердечно-сосудистой и центральной нервных систем с последующим вовлечением в этот процесс и других органов [40]. Герпесвирусная инфекция имеет высокую частоту инфицирования (60-80% - ВПГ, 90% - ЦМВ) и индуцирует вторичный иммунодефицит, что проявляется поражением Т - и В - фагоцитарных звеньев иммунитета [38]. По последним литературным данным, из всех осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) наиболее часто встречается проявление острой сердечной недостаточности в виде отека легких [81]. Развитие 5 данного осложнения оказывает неблагоприятное влияние на течение ИМпST и на исход заболевания [44]. Известно, что у пациентов с ИМпST острая сердечная недостаточность развивается в 5 - 30% случаев [53]. Причем, у подавляющего большинства, пациентов с инфарктом миокарда (77%) симптомы острой сердечной недостаточности появлялись в первые 3-е суток от начала заболевания, из них у половины приводит к летальному исходу. По полученным данным в результате исследований в течение месяца летальность у пациентов с ИМпST, осложненным острой сердечной недостаточностью достигает 20%, а в течение года возрастает до 50% [71]. Острая левожелудочковая недостаточность часто развивается в считанные минуты и может оказаться фатальной даже при своевременно начатой интенсивной терапии [81]. Известно, что у пациентов с инфарктом миокарда значительно нарушается функциональная способность сердца, а компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы резко снижаются. Причину такой нестабильности следует искать в очень динамичных морфологических, метаболических и гемодинамических изменениях, развивающихся при острой коронарной недостаточности. [6,81 ]. Иммунологически неблагоприятными периодами инфаркта миокарда после острой стадии (от 2-х до 10-и дней), когда снижается количество общих Т- клеток, Т-супрессоров и происходит увеличение увеличением В-клеток, следует подострый период (с 10-го дня до 4-5 недель), когда после резкого истощения Тклеточного звена, наблюдается повышение количества и функциональной активности Т-клеток, Т-супрессоров, отчасти Т-хелперов. Период рубцевания (или послеинфарктный период; с 4-8 недель до 3-6-ти месяцев) характеризуется окончательным формированием и уплотнением рубца, адаптации миокарда к новым условиям функционирования и гемодинамики, требующим вновь активности Т- и В- звена иммунитета с повышением концентрации IgM (до 20-30х суток инфаркта миокарда. Это приводит как к увеличению образования 6 аутоантител к тканям миокарда, так и к нестабильности гемодинамики, поздней инверсии зубца Т и, даже, рецидивов инфаркта миокарда [8, 38, 57]. Клиническое течение инфаркта миокарда протекает более тяжело на фоне изменения иммунного статуса, при наличии хронических инфекций, ослабляющих механизм иммунного ответа манифистирующих с подавления индукции первого звена – α-интерферона, обеспечивающего включение, каскада молекулярных воздействий противовоспалительных цитокинов и тормозит продукцию провоспалительных интерлейкинов. Это является важным фактором в ограничении повреждения тканей при хронических вирусных инфекциях. Кроме того, α-интерферон обладает антигенопосредованным влиянием, что обеспечивает ему функцию индуктора эндогенного α-интерферона.[6, 9,209 ] Запуск механизма опосредованной индукции толерантности сводится к генерированию гуморальных и клеточных реакций, правильное функционирование которых способствует увеличению зоны ишемии и/или некроза ткани, что важно для возможности прогнозирования клинического течения ИМпST и его осложнений [45, 56]. Недостаточный α-интерфероновый ответ у пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией способствует, вероятно, более тяжелому течению ИМпST. Быстрое изменение гемодинамики, склонность к тромбоактивации с возможным развитием в последующем инсультов и инфарктов, приводят к инвалидизации и высокой летальности у пациентов с сочетанной сердечнососудистой и инфекционной патологией [6, 113]. В литературе встречаются единичные данные о иммуномодулирующей терапии в сочетании со стандартным лечением ИМпST препаратами интерферонового ряда [45, 47]. Однако комплексных исследований в изучении характера течения осложненного инфаркта миокардас подъемом сегмента ST на фоне инфекционной патологии и, соответственно, программ лечения сочетанного поражения сердечно-сосудистой системы, ранее не проводилось. В связи с вышеизложенным, сформулирована цель исследования. 7 Цель исследования: Установить клинико-прогностическое значение активности некоторых наиболее распространенных герпесвирусов в прогнозировании развития острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и оптимизировать возможности комплексной терапии. Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинического течения ИМпST герпесвирусной инфекции по распространенности ВПГ их клинико-диагностическое значение для 1+2 развития в условиях и ЦМВ и определить острой сердечной недостаточности. 2. Установить корреляционную зависимость уровней содержания в сыворотке крови α-интерферона, иммуноглобулинов М и G к герпесвирусным инфекциям (ЦМВ, ВПГ1+2), маркеров острой сердечной недостаточности (pro-BNP) и повреждения миокарда (Тропонин Т, КФК-МВ) с тяжестью клинического течения и видами ремоделирования сердца в 1-е и 7-е сутки ИМпST. 3. Определить наиболее важные прогностические предикторы из числа клиниколабораторных и инструментальных показателей для развития осложнений (жизнеугрожающих аритмий и острой сердечной недостаточности) у пациентов в 1-е и 7-е сутки ИМпST. 4. Выявить динамические изменения клинико-инструментальных показателей при использовании иммунокоррекцией стандартной Вифероном-3 терапии при ИМпST диагностически в комбинации с установленном α- иммунодефиците у пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией. 5. Оценить результаты оптимизированного подхода предложенной комбинированной терапии на клинические исходы ИМпST . Для решения поставленных задач в исследование были включены 128 человек, из них 108 больных (мужчин 60, женщин 48) и 20 здоровых доноров 8 (мужчин - 11, женщин 9) контрольной группы. Возраст обследованных составил от 52 до 65 лет (средний возраст составил 55,8 ± 2,9 лет). Дизайн исследования был разделен на 2 этапа: I этап: Определение клинико-диагностического значения активации герпесвирусной инфекции в развитии осложненного и неосложненного ИМпST; II этап: Оптимизация стандартной медикаментозной терапии ИМпST путем сочетания традиционного подхода наряду с применением α-интерферонотерапии Виферон-3 с 1-х суток поступления пациента в стационар и далее в течение последующих 7-и суток заболевания. Материалы исследования I этапа были разделены на исследуемую группу - 59 пациентов (мужчин - 32, женщин - 27) с ИМпST, осложненным острой сердечной недостаточностью (отеком легких); группу сравнения - 49 пациентов (мужчин - 28, женщин - 21) с ИМпST без острой сердечной недостаточности (отека легких). Материалы исследования II этапа были разделены на исследуемую группу - 30 пациентов (мужчин -18, женщин -12) с ИМпST, осложненным острой сердечной недостаточностью (класс Killip III), получавших стандартную медикаментозную терапию в сочетании с интерферономоделирующей терапии Вифероном-3 в дозе 1000000 МЕ/сутки. группу сравнения - 29 пациентов (мужчин -14, женщин -15) с ИМпST, осложненным острой сердечной недостаточностью (отеком легких), получавших только стандартную медикаментозную терапию. В сыворотке крови пациентов методом ИФА определялись уровни содержания IgM и IgG к ВПГ1+2, уровни содержания IgM и IgG к ЦМВ, αинтерферона, титра α-интерфероновых антител; стандартным иммунологическим тестированием – Тропонин Т, КФК-МВ, pro-BNP, Т- и В-лимфоциты, IgA, IgM, IgG, циркулирующие иммунные комплексы. Специальные лабораторные исследования (ИФА, стандартное иммунологическое тестирование) проведены в сыворотке крови больных 9 исследуемой и групп сравнения. Из статистических методов применялись двухвыборочный корреляционный анализ современной компьютерной программы STATISTICA for WINDOWS V.6.0. В результате проведенной научной работы оценены показатели стандартных клинико-инструментальных и лабораторных методов обследования пациентов с ИМпST наряду с определением активности герпесвирусного инфицирования и оценки α-интерферонового дефицита. Выявлена корреляция эхокардиографических, электрокардиографических и иммунологических параметров и определены особенности течения инфаркта миокарда и его осложнений у пациентов на фоне реактивации инфекции ВПГ 1+2 и/или ЦМВ, позволяющая выделить статистически значимые клинико-прогностические критерии развития отека легких (р˂0,02). Получен клинико-иммунологический алгоритм ранней диагностики и прогнозирования острой сердечной недостаточности при ИМпST на фоне активации герпесвирусной инфекции. Научная новизна Впервые проведено комплексное обследование пациентов с сочетанным поражением сердца традиционного ИМпST и герпесвирусной медикаментозного лечения инфекцией. с Сочетание предложенной иммунокоррегирующей фармакотерапией, позволит изменить тактику ведения пациентов с ИМпST. Впервые в результате комплексной оценки показателей стандартных клинико-инструментальных и лабораторных методов обследования больных с инфарктом миокарда при оценке их раннего α-иммунологического дефицита разработан способ иммунологического прогнозирования осложнений ИМпST. Впервые представлены результаты стандартной терапии ИМпST в сочетании с коррекцией Вифероном. 10 Теоретическая и практическая значимость работы Использование полученных результатов комплексного обследования пациентов с ИМпST и различными показателями иммунного статуса поможет своевременно прогнозировать течение ИМпST, провести комплексную адресную иммунозаместительную терапию α-интерферона при применении Виферона. Сочетание традиционного медикаментозного лечения с предложенной иммунокоррегирующей фармакотерапией, позволит изменить тактику ведения пациентов с ИМпST. Новые методы комплексной диагностики позволят на ранних сроках инфаркта миокарда прогнозировать развитие осложнений, предупредить и провести их профилактику, снизить летальность и инвалидизацию больных. Методология и методы исследования Работа выполнена с использованием современных диагностических критериев и общепринятых в кардиологии клинических методов оценки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и его осложнений, стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики, общепринятых методологических подходов к исследованию больных, современной программы статистической обработки данных. Положения, выносимые на защиту 1. Наиболее высокие показатели уровня тропонина T и pro-BNP отмечены у пациентов с ИМпST на фоне высокой активности герпесвирусной и/или цитомегаловирусной инфекции интерфероновых антител, заболевания частым с что и низкого предопределяет развитием уровня α-интерферона, неблагоприятный жизнеугрожающих аритмий, α- прогноз острой левожелудочковой недостаточности, высокой летальности в 1-е сутки ИМпST. Причем, активность одновременно двух инфектов герпесвирусного воспаления (ВПГ, ЦМВ) повышает риск развития осложнений. 11 2. Обнаружение в крови диагностически значимого титра специфических антител IgM и IgG к герпесвирусам и α-иммунодефицита является важным критерием прогноза осложненного клинического течения ИМпST. Использование составленной нами «Шкалы прогноза развития острой сердечной недостаточности» из числа наиболее значимых клинико-инструментальных и лабораторных критериев дает возможность при определении суммы предикторов ≥ 101 баллов прогнозировать дебют острой сердечной недостаточности, а при сумме ≤ 80 баллов – благоприятное клиническое течение ИМпST. 3. Разработанные клинико-иммунологические алгоритмы, алгоритм поэтапного прогноза развития острой сердечной недостаточности из числа высокоранжированных и наименее вариабельных изученных показателей при ИМпST, «Шкалы прогноза развития острой сердечной недостаточности» способствовали возможности раннего прогнозирования осложнений и своевременного применения комбинированной адресной терапии. 4. По результатам проведенных исследований при выявлении самых ранних признаков иммунологических нарушений, - снижении уровней сывороточного α-интерферона одновременно с повышением уровня специфических иммуноглобулинов IgM и IgG к ВПГ1+2, IgM и IgG к ЦМВ возможно предупредить развитие осложнений ИМпST путем добавления к стандартной терапии препарата с высокой биодоступностью рекомбинантного интерферонаα2β (Виферон) в дозе 1000000 МЕ/сутки в течение первых 7 дней с целью иммуномодуляции и иммунозамещения дефицита сывороточного α-интерферона. 5. Клинико-прогностический алгоритм развития осложнений в виде ОСН у пациентов с ИМпST должен быть основан на комплексной оценке клиникоинструментальных данных, изменения уровней маркеров поражения миокарда, повышении уровня содержания в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов IgM и IgG персистирующей герпесвирусной инфекции (ВПГ1+2, ЦМВ) и оценке клинико-инструментальных данных в динамике наблюдения на 1-е, 7-е сутки и через год после перенесенного инфаркта миокарда. 12 Степень достоверности и апробации результатов Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством обследованных пациентов, отобранных в строгом соответствии с диагностическими критериями инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и его осложнений, а также в соответствии с критериями включения и исключения из исследования. Материалы диссертации базируются на данных, полученных при использовании стандартных клинико-лабораторных и статистических методов, с соблюдением традиционных принципов их выполнения и интерпретации. Результаты работы внедрены в практику кардиологической службы города Астрахани (отделения Острого коронарного синдрома первичного сосудистого центра и отделения неотложной кардиологии №1 ГБУЗ АО «Городская клиническая больница №3»), материалы исследования используются в учебном процессе кафедры кардиологии ГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, докладываются врачам на научно-практических конференциях. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных (г.Астрахань, 2010; г.Москва, 2013, г.Рим, Италия 2014г), республиканских и межрегиональных (г. Астрахань, 2009, 2011, 2012, 2013) научных конференциях; апробирована на межкафедральной конференции ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России (г.Астрахань) (17.12.2014г) 13 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о патогенезе инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, осложненного острой сердечной недостаточностью По последним литературным данным, из всех осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) наиболее часто встречается проявление острой сердечной недостаточности в виде отека легких. Развитие данного осложнения оказывает неблагоприятное влияние на течение ИМпST и на исход заболевания [8]. Известно, что у пациентов с ИМпST острая сердечная недостаточность развивается в 5 - 30% случаев. Причем, у подавляющего большинства, пациентов с инфарктом миокарда (77%) симптомы острой сердечной недостаточности появлялись в первые 3-е суток от начала заболевания. Из них у половины приводит к летальному исходу. По полученным данным в результате исследований в течение месяца летальность у пациентов с ИМпST, осложненным острой сердечной недостаточностью достигает 20%, а в течение года возрастает до 50%. Острая левожелудочковая недостаточность часто развивается в 14 считанные минуты и может оказаться фатальной даже при своевременно начатой интенсивной терапии [53, 81, 204] А.Л.Сыркин и соавторы показали, что при исследовании пациентов с рецидивирующим инфарктом миокарда из осложнений острого периода рецидива наиболее грозным оказался отек легких (умерли 2/3 больных). По литературным данным самыми частыми причинами смерти больных инфарктом миокарда являются отек легких, кардиогенный шок и разрывы сердца [81]. Известно, что у пациентов с инфарктом миокарда значительно нарушается функциональная способность сердца, а компенсаторные возможности сердечнососудистой системы резко снижаются. Причину такой нестабильности следует искать в очень гемодинамических динамичных изменениях, морфологических, развивающихся при метаболических острой и коронарной недостаточности [71]. Помимо высокого уровня летальности при данной патологии характерен и высокий уровень экономических потерь. Лечение пациентов с ИМпST, осложненным острой сердечной недостаточностью требует колоссальных затрат. Так, было подсчитано, что в Европе стоимость ведения больного с отеком легких составляет 8000 евро. Таким образом, в различных проведенных исследованиях последних лет, острая сердечная недостаточность была представлена как социально значимое явление с высокой стоимостью и часто неблагоприятным исходом [101, 104]. По данным литературы, тяжесть отека легких при инфаркте миокарда зависит от площади поражения миокарда. Известно, что коронарный атеросклероз, тромбоз и спазм являются определяющими факторами развития инфаркта миокарда и его размеров. Большое значение в развитии инфаркта миокарда имеют и уровень потребности миокарда в кислороде, состояние коллатералей, влияние катехоламинов и ряд других факторов. Известно, что при инфаркте миокарда сопровождающийся внутриклеточный дисфункцией дефицит сосудистого АТФ в эндотелия, зоне ишемии, расстройствами 15 микроциркуляции, регионарной и центральной гемодинамики, электрофизиологическими, адренергическими и вегетативными нарушениями, которые приводят, наряду с активацией нейрогуморальной системы, к дисбалансу цитокинового статуса, развитию иммунного воспаления, нарушению фибринолиза, что усугубляет степень повреждения миоцитов и межклеточного вещества [9, 20, 69]. Итогом этих процессов является патологическое ремоделирование левого желудочка с дальнейшим прогрессированием его систолодиастолической дисфункции [9]. Накапливается все больше данных о значимой роли воспалительных процессов в патогенезе инфаркта миокарда. В литературе отмечено, что при развитии инфаркта миокарда наблюдается активация системы комплемента и запускается цитокиновый каскад, который влечет за собой направленную миграцию клеток периферической крови в очаг повреждения [39, 44]. Регулирующее влияние на адгезию и миграцию воспалительных клеток из сосудов оказывают селектины и интегрины [38]. Пришедшие из системного кровотока в очаг ишемии миокарда лейкоциты (сначала нейтрофилы, затем моноциты), способствуют усугублению повреждения за счет увеличения выброса цитокинов, а также матриксных металлопротеиназ [78]. По данным авторов, у больных, умерших от инфаркта миокарда, постмортально в медии аорты и на интиме коронарных сосудов были найдены ЦИК и антитела класса Ig M и IgG к собственным кардиомиоцитам [5, 71, 80]. Проведенные исследования иммунологических нарушений позволяют предположить значение в формирование аутоиммуного механизма коронариита, способствующего усугублению ишемии и провокации сложных нарушений ритма, их течение и прогноз при остром инфаркте миокарда [115]. Известно, что при инфаркте миокарда повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), IgG, и снижается IgM, снижается уровень Т-клеток, повышается В-клеток. По современным представлениям в патогенезе инфаркта миокарда определенное значение принадлежит 16 иммуновоспалительным реакциям [9, 46]. Клеточные реакции иммунного ответа у больных с инфарктом миокарда сопровождаются высвобождением противовоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли (ФНО), способствующих образованию вазоактивных веществ и нарушению реологии крови [32, 207]. При атеросклерозе повышается реактивность нейтрофилов, которая индуцируется в том числе, С-реактивный белком, иммуноглобулинами, IL-1β, ФНО-α и др. [39, 196]. Оценивая иммунологический статус больных с атеросклеротическим поражением сосудистого русла, некоторые авторы отмечали снижение абсолютного числа лимфоцитов, CD4+ и их функциональной активности по РТМЛ с ФГА, показателей неспецифического звена иммунитета, повышение концентрации ЦИК сыворотки. При атеросклерозе наблюдался дефицит преимущественно Т-звена иммунитета, угнетение супрессорных механизмов, с появлением функционально неполноценных незрелых Т-лимфоцитов в периферической крови с несущественным изменением гуморальных иммунных реакций [22, 40]. Проведенные исследования показали, что при инфаркте миокарда образуются участки некроза миокарда, появляются участки миокарда с ишемией различной степени, а также изменяется метаболизм миокарда в непораженных участках миокарда из-за изменения условий их функционирования. Данные исследований показывают, что при острой сердечной недостаточности миокард находится в четырех состояниях: некроза, полностью жизнеспособный миокард, оглушенный и спящий. Наличие оглушенного и спящего миокарда является также следствием нарушения баланса внутриклеточного кальция. [4, 6]. Также, в литературе описаны нейрогуморальные влияния на миокард в ответ на острую коронарную недостаточность и развитие некроза в результате инфаркта миокарда, центральной и периферической гемодинамики, гиперфункцией интактных отделов сердечной мышцы в условиях ее атеросклеротического поражения или гипертрофии [9, 205]. 17 Проведенный анализ смертей у больных с инфарктом миокарда показал, что у погибших, с осложнением в виде острой левожелудочковой недостаточности кровообращения, масса некротизированного миокарда левого желудочка составила 50%, а у погибших от осложнения в виде фибрилляции желудочков только 23% [44]. Но в литературе встречались и случаи субэндокардиального инфаркта миокарда, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью. Часто это происходит, когда инфаркт миокарда развивается на фоне обширных рубцов от предыдущих инфарктов миокарда или в случае наличия у пациентов хронической аневризмы левого желудочка [81, 104]. Причиной острой левожелудочковой недостаточности при инфаркте миокарда также могут быть механические факторы - разрыв межжелудочковой перегородки или отрыв папиллярных мышц с митральной регургитацией [102]. Клинические наблюдения последних лет за пациентами с инфарктом миокарда, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью показали, что частыми причинами, способствующими развитию данного осложнения, являются чрезмерное введение инфузионных растворов, тахикардия, тахиаритмия, брадиаритмия, повышение артериального давления [56, 72]. По данным литературы известно, что инфаркт миокарда сопровождается снижением сократительной функции миокарда в виде дискинезии, гипокинезии и акинезии. При значительной площади поражения миокарда, насосная функция левого желудочка снижена. Данные проведенных исследований показывают, что фракция выброса у пациентов с инфарктом миокарда снижается, если поражается 10% массы миокарда левого желудочка сердца, при поражении 15% миокарда уже повышается конечно-диастолическое давления, признаки левожелудочковой недостаточности кровообращения наблюдаются а при поражении более 25% миокарда, а при поражении 40% массы миокарда левого желудочка развивается кардиогенный шок. Исследования последних лет показали, что степень 18 увеличения конечно-диастолического давления является плохим прогностическим признаком при инфаркте миокарда [74, 79, 91]. Согласно современным представлениям о патогенезе острой левожелудочковой недостаточности ведущую роль в возникновении данного осложнения инфаркта миокарда играет падение сократительной функции левого желудочка сердца с повышением давления крови сначала в левом предсердии, затем в венах и капиллярах малого круга кровообращения [29]. Большую роль в патогенезе острой левожелудочковой недостаточности имеет сужение легочных артериол, задержка жидкости в связи с активацией нейроэндокринной системы, перегрузка объемом, повышение проницаемости капиллярной стенки. При этом наблюдается снижение оксигенации крови из-за уменьшения глубины дыхания и некоторое уменьшение растяжимости легких [4]. Известно, что когда гидростатическое давление в капиллярах повышается до уровня коллоидноосмотического давления плазмы, препятствующего выходу крови из капилляров до 26-30 мм рт. ст. или превышает его, начинается пропотевание плазмы в легочную ткань и в альвеолы. При этом, накопление жидкости с начало происходит в интерстиции легких, а затем уже развивается альвеолярный отек легких. Данные последних исследований показывают, что часто при инфаркте миокарда период интерстициального отека не распознается или недооценивается. Интерстициальный отек легких при инфаркте миокарда может протекать бессимптомно и иногда обнаруживается только при рентгенологическом исследовании. Результатом чего является быстро прогрессирующий уже альвеолярный отек у пациентов с инфарктом миокарда [6, 156, 205]. Скопление жидкости в интерстиции и альвеолах вызывает нарушение диффузии газов с развитием системной гипоксии. При этом развивается гипоксическое поражение альвеолярно-капиллярных мембран, с дальнейшим увеличением их проницаемости, а также развитием грубых нарушений микроциркуляции, что, в свою очередь, усугубляет явления отека и системной гипоксии [129]. 19 Известно, что при острой сердечной недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда в крови увеличивается содержание ангиотензина 2 , альдостерона, норадреналина, адреналина, натрийуретического пептида и цитокинов. Отек легких также характеризуется резким повышением гидратации легких с нарушением их вентиляции. Легочное артериальное давление может быть значительно повышено. Перемещение крови из сосудистого русла в интерстициальную ткань легких и иногда альвеолы значительно превосходит ее возврат и движение по лимфатической системе [81, 205]. Проведенные исследования показали, что летальность пациентов с данной патологией пропорциональна тяжести проявлений острой сердечной недостаточности. Клинические наблюдения за пациентами с инфарктом миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью показали, что наиболее прогностически важными для обнаружения повышенного давления наполнения левого желудочка и низкой фракции выброса, оказались растяжение яремных вен, и перераспределение кровотока в легких (рентгенологические данные), а также смещение верхушечного толчка, кардиомегалия (рентгенологически), наличие подъема ST и блокада левой ножки пучка Гиса. Менее значимыми для определения возможной сниженной фракции сердечного выброса являются возраст, гипертрофия левого желудочка сердца, наличие в анамнезе артериальной гипертонии и застойной сердечной недостаточности [6, 73, 186]. В клинической практике с целью диагностики используются методы обычного физикального исследования, анамнез, осмотр больного, аускультация легких и сердца, рентгенография, ЭКГ [96, 103]. По последним литературным данным, при обследовании пациентов с инфарктом миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью, наиболее значимыми диагностическими тестами оказались повышение в крови натрийуретического пептида (pro-BNP) [8]. Однако повышение этих показателей вызывает трудности в оценке при наличии у пациента хронической почечной недостаточности и легочной гипертензии, кроме того, порог, указывающий на повышение этих показателей, остается спорным 20 [124]. Катетеризация полостей сердца и ядерно-магнитный резонанс также подтверждают диагноз и определяют дальнейшую тактику ведения пациента [10]. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в 73-79% наблюдений отмечено развитие острой сердечной недостаточности в виде отека легких [7, 165,]. Некоторые патогенетические механизмы, связанные с возникновением отека легких при ИМпST остаются неясными [9]. Таким образом, поиск новых патогенетических аспектов в развитии острой левожелудочковой недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда является важной клинической проблемой. 1.2. Клинико-диагностического значения герпесвирусной инфекции Вирус простого герпеса чрезвычайно широко распространен в окружающей природе. В последние годы происходит рост числа вирусных инфекций, из которых наибольшее значение приобретают заболевания, вызванные вирусами семейства герпеса. Известно, что восприимчивость человека к герпесвирусу очень высока. По данным разных авторов, около 90% всего населения планеты инфицировано одним или несколькими серотипами семейства герпесвирусов [26, 40, 180]. Герпесвирусы поражают все системы и органы человека и вызывают латентную, острую и хроническую формы инфекции. Причем, от 12 до 25% инфицированного населения страдают рецидивирующими формами заболеваний, у 30% инфекция обнаруживается в субклинической и латентной формах [64]. На территории России и СНГ различными формами герпесвирусной инфекции ежегодно инфицируется около 20 млн. человек. Статистически доказано, что 90% населения инфицировано одним из серотипов семейства 21 герпесвирусов [13, 33]. Однако, учитывая, что регистрация данной патологии не является обязательной, то истинное число больных неизвестно. По данным литературы, выделено свыше 100 представителей этого семейства, из них 8 антигенных серотипов вирусов герпеса от человека. Так, были выделены вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ1, ВПГ2), вирус ветряной оспы (опоясывающего герпеса) – ВПГ3, вирус Эпштейна – Барр ВПГ4, цитомегаловирус (тип 5), ВПГ6 - 6-го типа, ВПГ7 - 7-го типа и ВПГ8 - 8-го типа, ассоциированного с саркомой Капоши [11, 13, 201]. Семейство герпесвирусов (Herpesviridae) объединяет пантропность к органам и тканям, пожизненная персистенция в организме человека и способность вызывать многообразные манифестные формы заболевания, при возникновении состояния иммунодефицита. Эта группа инфекционных заболеваний, вызванных ДНК-содержащим вирусами из рода герпесвирусов, имеет широкое распространение в человеческой популяции. К заболеваниям этой группы относят простой и опоясывающий герпес, ветряная оспа и другие, морфологически сходные с вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом [36, 40]. Герпеcвирусная инфекция, является частой причиной смертельных исходов при вирусных заболеваниях и занимает второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) [39, 43]. Исследования показали, что вирусами простого герпеса инфицировано 65-90 % населения [33, 173]. В Российской популяции по распространенности преобладает вирус простого герпеса [52]. По последним данным литературы, анализ ежегодной заболеваемости герпесвирусной инфекцией в Астрахани показал, что у 10 – 13% населения имеется герпетическое поражение кожи и слизистых, генитальный герпес встречается у 4-6% взрослого населения, заболевания нервной системы у 2-3%. У 5% населения был диагностирован офтальмогерпес, который потребовал тяжелого и длительного лечения [53]. Причем отмечено, что у 10-15% пациентов при поражении нервной системы герпесвирусной инфекцией длительно 22 сохраняются остаточные явления (вплоть до инвалидизации); летальность при этом составляет 2-25% в зависимости от клинической формы поражения ЦНС [5]. Особенностью герпесвирусной инфекции является тропизм к нервным, эпителиальным клеткам. Герпесвирусы способны к латенции и персистенции в организме человека, что часто сопровождается возможностью бессимптомного течения заболевания. Вирусы способны непрерывно реплицироваться, что влечет за собой постоянную угрозу развития инфекционного процесса, формируя вторичную иммунологическую недостаточность [135]. Тенденцию к ускорению процесса атеросклероза в последние годы связывают с огромным инфицированием ВПГ. При аутопсии людей, погибших от случайных причин, в различных слоях артериальной стенки, в том числе эндотелии и гладкомышечных клетках, выявлены иммунологические маркёры цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса простого герпеса (ВПГ) [37]. У больных атеросклерозом вирус простого герпеса в 90% случаях явился инфекционным агентом, причем, частота и патогенность ВПГ1 несколько выше, чем ВПГ2. Антитела к ВПГ1 обнаружены у 96,8% больных хронической абдоминальной ишемией, антитела к ВПГ2 у 68,75% больных хронической абдоминальной ишемией [40]. Герпеcвирусная инфекция может протекать бессимптомно при пожизненной персистенции вируса в клетках базального слоя эпидермиса [34] или в задних рогах спинного мозга, при периодических обострениях заболевания и ремиссиях [36, 39]. При первичном и рецидивирующем герпеcвирусном инфицировании наблюдается последовательный синтез IgM, IgG [17]. В течение первых 1-3 недель заболевания у человека выявляются антитела, представленные IgM, которые, как правило, исчезают быстро (период полураспада 4-8 суток) [38, 42]. При часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции титры антител более высокие, чем у здоровых людей. Лизис инфицированных клеток обуславливается связыванием одного активного центра 23 IgG (период полураспада 20-28 дней) с детерминантами антигена ВПГ и ЦМВ, локализованного на клеточной поверхности, а другого – с Fc-рецептором Тлимфоцитов макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов, комплемента [14, 36, 42]. Специфические Т-киллеры достигают наибольшей активности через неделю заражения (или рецидива) герпесвирусной инфекцией, а затем медленно понижаются [16, 43]. Состояние иммунной системы организма определяет его возможности противостоять биологической агрессии и у большинства людей иммунные механизмы сдерживают реактивацию персистирующего вируса и предупреждают развитие рецидивов. Однако, у 1/3 вирусоносителей с недостаточной противовирусной резистентностью возникают манифестные формы герпеса [8, 48] Наиболее типичным представителем семейства герпесвирусов является ВПГ и особенно ВПГ1. Вирус простого герпеса открыт в 1912 году U.Grüter из содержимого герпетических пузырьков. Вирус содержит ДНК, имеет крупный размер - 100-150 нм. В инфицированных клетках образует внутриядерные включения, что считается патогномоничным признаком герпетической инфекции [52, 53]. По данным литературы ВПГ наиболее часто поражает кожу и слизистые оболочки, центральную нервную систему (менингиты, энцефалиты), глаза (коньюктивиты, кератиты) [34, 36, 40]. Часть геномов ВПГ в ядрах клеток интимы и медии аорты (вблизи атеросклеротических бляшек) обнаружены постмортально у людей, страдавших атеросклерозом [38, 43]. Из лабораторных методов диагностики, ВПГ используют вирусологические (выделение вирусов из пузырьков, крови, спинномозговой жидкости и др.), метод иммунофлуорисценции, выявления вирусных геномов (индикация нуклеиновых кислот методом гибридизации ДНК, ПЦР); цитологические исследования (обнаружение типичных внутриядерных включений в мазках, соскобах взятых с пораженных тканей, а также серологические и иммунологические реакции 24 (реакция связывания комплемента, реакция нейтрализации, иммуноферментный анализ и т.д.), [34, 38]. Цитомегаловирус репродуцируется в ядре с образованием внутриядерных включений [14]. Пожизненным носителем ЦМВ являются лимфоциты крови [43]. Низкая чувствительность к интерферону, а также низкая интерферонпродуцирующая активность способствует длительной персистенции ЦМВ в организме [14, 36, 43]. Передача вируса происходит в условиях снижения иммунитета. Клинически ЦМВИ проявляется в 10-30% в виде локализованной и 5-15% генерализованной форме поражения с вовлечением в процесс центральной нервной системы, печени, почек, костного мозга, лимфатической системы [45]. Melnik J. и соавторы у 66,5% исследуемых больных выявили геномы ЦМВ в ядрах клеток, в атеросклеротических бляшках и вблизи них. Была подтверждена также способность вирусов герпеса нарушать липидный обмен [46]. Li B и соавторы обнаружили антитела IgA, IgM, IgG к ЦМВ (13,2%; 12,3%; 95,3% соответственно) у больных с атеросклеротическими изменениями коронарных сосудов. Отмечено, что периодическая стимуляция ЦМВ играет важную роль в атерогенезе и возникновении коронарной патологии [47, 48]. В большинстве случаев цитомегаловирусная инфекция принимает хроническое, латентное, персистирующее течение без явных клинических проявлений. Клинико-диагностические особенности герпесвирусного иммунитета заключаются в резком снижении Т-лимфоцитов при ВПГ, значительным снижением уровня Т-хелперов и повышении уровня Т-супрессоров при ЦМВ. Интенсивный распад собственных инфицированных клеток под влиянием иммунохимических факторов (антител, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов) может привести самостоятельно к развитию аутоиммунных заболеваний, а образование иммунных комплексов из вирусного материала и антител – к появлению иммунокомплексных поражений [36]. Приведенные герпесвирусную последние инфекцию данные значимой литературы позволяют медико-социальной считать проблемой 25 здравоохранения. Новые исследования в области иммунологии открывают новые аспекты возможного влияния нарушения иммунологического статуса на клиническое течение различных заболеваний, в том числе и инфаркт миокарда. 1.3. Вирусная теория атерогенеза ишемической болезни сердца и нестабильность атеросклеротической бляшки За последнее столетие произошло беспрецедентное перераспределение профиля доминирующих заболеваний, ответственных за большую часть смертельных исходов. Еще до 1900 г. инфекционные болезни были ведущей причиной смертности населения [153]. В последние годы особое внимание уделяется коронарному атеросклерозу. Спектр причин развития нестабильности атеросклеротической бляшки не ограничивается только нарушениями питания, малоподвижным образом жизни, курением, наследственностью. Предположение об инфекционной природе атеросклероза впервые появилось еще в середине XIX в. в работах R. Virchow [211], а позже, в 1889 г., Gilbert и Lion [10]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о причастности вирусов герпеса, в том числе цитомегаловирусов, к патогенезу атеросклероза. Впервые эту концепцию выдвинули в 1973 году Е. Benditt и J. Benditt, предложившие теорию «доброкачественной неоплазии», согласно которой атеросклеротическая бляшка развивается в результате клональной экспансии единственной клетки, мутация которой обусловлена воздействием вирусного агента. Ассоциация атеросклероза с вирусной инфекцией была экспериментально обоснована в 70-е годы прошлого века работами С.G. Fabricant 26 и соавт., в которых выявлены атеросклерозоподобные изменения сосудов у цыплят, зараженных вирусом Марека, птичьим вариантом вируса герпеса [173]. Изменения сосудов, аналогичные таковым при атеросклерозе, обнаружены у экспериментальных животных после их заражения ВПГ и ЦМВ [36]. Наиболее убедительные данные исследований об инфекционной предпосылке воспалительных изменений при атеросклерозе получены для вирусов семейства Herpesviridae: вирусов простого герпеса (ВПГ 1+2), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейна - Барр (ВПГ6) [6–16]. Вирусы семейства Herpesviridae обладают тропностью к эндотелиоцитам и гладкомышечным клеткам артериальных сосудов человека, что подтверждается обнаружением вирусов в биоптатах сосудов больных атеросклерозом (в то время как на участках, свободных от атеросклеротических бляшек, вирусного материала, как правило, не обнаруживается) [19, 20]. Наиболее вероятной причиной изменений в атеросклеротической бляшке больных атеросклерозом является вирусное инфицирование, так как вирусы (в большинстве случаев ВПГ, ЦМВ) выявляются и в сосудистом эндотелии, и в гладкомышечных клетках предполагает сосудистой вероятность стенки трансформации [28]. Данный факт также гладкомышечных клеток под действием ВПГ [30, 34]. ЦМВ с высокой долей вероятности обнаруживается в пораженных атеросклерозом сосудах и атеросклеротических бляшках, а его серопозитивность коррелирует с атеросклерозом и тяжестью течения сердечнососудистых заболеваний [24, 28]. В литературе есть указание на выявление герпесвирусов в сосудах трансплантатах у больных при повторном проведении коронарного шунтирования вследствие атеросклеротического стеноза трансплантата [37]. Zhou и др. (2006) отмечают, что цитомегаловирус способен индуцировать реакцию в клетках, приводящую к атерогенезу и рестенозу после ЧКВ [13, 14, 182]. В последнее время все чаще предлагается концепция «бремени инфекций» (infectious burden), или синергичного действия нескольких патогенов, в развитии 27 атеросклероза [49]. Повышенные титры антител к цитомегаловирусу были независимым фактором риска развития раннего инфаркта миокарда, причем у больных, серопозитивных к обоим инфекционным агентам, выявлен пятикратный риск развития раннего инфаркта миокарда по сравнению с больными, серопозитивными только к одной из инфекций, и 12-кратный риск по сравнению с больными, у которых инфекции не обнаружено [48]. Эти данные, хотя и не являются прямым доказательством инфекционного механизма патогенеза атеросклероза, тем не менее, свидетельствуют о синергичном патогенном действии инфекций и подтверждают роль фактора «бремени инфекций» в этиологии атеросклероза [36]. Установлено влияние латентной герпесвирусной инфекции на агрегационные свойства форменных элементов крови и функцию эндотелиальных клеток, являющихся мишенью для персистирующих вирусов простого герпеса и цитомегаловируса [6]. Разрыву атеросклеротической бляшки способствует возникшая воспалительная реакция в стенке бляшки, возможно, связанная с вирусной инфекцией, которая приводит к разрыву стенки с последующим тромбообразованием в этом месте и развитием инфаркта миокарда. Выделяют механизмы патогенного действия герпесвирусных инфекционных агентов (цитомегаловирус, вирус простого герпеса) на сосудистую систему: повышение прокоагулянтной активности клеток эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток и усиление их миграции; ускоренное избыточное накопление липидов и увеличение размера атеросклеротической бляшки. Увеличение экспрессии цитокинов, хемокинов и молекул адгезии, появление белков острой фазы (Среактивный белок, сывороточный амилоид С) приводит к порочному кругу гиперергической воспалительной реакции с повреждением эндотелия, увеличением уровня реактивных форм кислорода (ионы кислорода, свободные радикалы, пероксиды) с усиленным окислением липопротеидов высокой плотности [46, 52, 53]. 28 После внедрения вирусы герпеса сохраняются (персистируют) в организме человека пожизненно в виде латентно протекающей инфекции. Под влиянием ослабляющих иммунитет факторов способны реактивироваться, вызывая клинически выраженные формы с развитием характерных симптомов, либо в инаппарантной (бессимптомной) форме. Длительная персистенция вируса проявляется латентной (с бессимптомной персистенцией, при которой нарушается полный цикл репродукции вируса, находясь в клетках хозяина в виде субвирусных структур); хронической (с персистенцией вируса манифестом клинической симптоматики); медленной вирусной инфекции (с длительным инкубационным периодом с последующим медленным прградиентным течением с развитием клинических симптомов) [17, 32]. У больных в острую фазу трансмурального инфаркта миокарда, мозгового инсульта количество вирусных частиц в 1 мл крови соответственно на 76–87% больше, чем у больных с другими заболеваниями (р < 0,05) [24, 129]. Тяжелые проявления атеросклероза - трансмуральный инфаркт миокарда и мозговой инсульт, их неблагоприятные исходы - чаще наблюдаются в ноябре, когда наиболее нарушены дезинтеграция вируса и инактивация вирусов [22]. Это свидетельствует о зависимости развития осложнений атеросклероза от структурной и функциональной генерализации вирусного инфицирования. При морфологическом исследовании тканей внутренних органов пациентов с хронической и острой ИБС, находившихся на лечении в инфарктном отделении и умерших от ее осложнений, проведенном в Институте терапии АМН Украины, во всех случаях обнаружены антигены представителей семейства Herpesviridae ЦМВ и ВПГ [18]. Следует отметить, что выявляемость антигена ЦМВ была в 2 раза выше, чем ВПГ, а в венечных артериях и миокарде - в более чем 4 раза. По мнению авторов, участие вирусов в атерогенезе связано с их способностью повреждать эндотелиальные клетки и нарушать взаимодействие клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) со стенкой сосуда. В дальнейшем при активизации процесса пролиферации гладкомышечных клеток возникает реакция 29 иммунокомпетентных клеток с развитием активного воспаления в сосудистой интиме и разрушением эндотелиальных клеток. Моноциты, проникающие внутрь стенки сосудов, поглощают вирусные частицы и обломки клеток, образующиеся при их гибели, и превращаются в пенистые клетки. Содержащие вирус пенистые клетки способствуют дестабилизации атеросклеротической бляшки. Поскольку возможен переход латентной инфекции в активную, особенно при отсутствии соответствующих антител, гибель клеток при продуктивной инфекции обусловливает изъязвление атеросклеротической бляшки и атеротромбоз [5, 11, 13]. Более того, выход вирусов при гибели клеток способствует распространению инфекции на новые клетки и, таким образом, прогрессированию атеросклероза. Также в данном исследовании выявлено, что при наличии герпесвирусов в миокарде достоверно чаще возникают сердечные аритмии - желудочковые аритмии определялись у 83,3 % вирусоносителей [35]. Приведенные выше данные об исследовании иммунологических показателей при ИМпST, тем не менее, не позволяют достаточно полно оценить иммунологический дефицит и спрогнозировать дебют осложненного течения заболевания, что требует поиска критериев в прогнозировании и диагностике клинического течения острого инфаркта миокарда и его осложнений. Возрастающая роль персистирующих герпесвирусных инфекций, имеющих высокую распространенность, приводят к развитию вторичных иммунодефицитов и поломки системы иммунного ответа уже на ранних стадиях иммунологического ответа, первым этапом которого является выработка интеферона [5, 6, 8]. Изучено влияние иммуностимулирующей терапии на развитие атеросклероза у кроликов, экспериментально зараженных вирусом простого герпеса: отмечено существенное торможение процесса развития атеросклероза. 30 1.4. Современные аспекты и принципы стандартной терапии ИМпST, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью Известно, что лечение инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью, представляет собой серьезную проблему, так как патофизиология этого состояния включает широкий спектр механизмов [205]. Основным аспектом в лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST является быстрое восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии, которое достигается при парентеральном применении тромболитической терапии (препаратами альтеплаза, пуролаза, стрептокиназа) а также чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) без применения тромболитиков или после неэффективного тромболизиса как «спасительное ЧКВ» [10]. При развитии клиники инфаркта миокарда, несмотря на указанные выше проведенные мероприятия, или ограничение в их выполнении (ограничения по противопоказаниям к введению тромболитиков, значительная территориальная удаленность населенных пунктов от сосудистых центров и невозможность проведения коронароангиографии с последующим стентированием коронарных артерий, и т.д.), используется медикаментозная терапия в соответствие со стандартом оказания медицинской помощи больным с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Отек легких требует неотложной терапии, целью которого являются уменьшение легкого капиллярного гидростатического давления, отека легких одышки. При сердечной недостаточности левый желудочек становиться менее зависимым от преднагрузки, так как не может отвечать на повышение венозного давления увеличением посленагрузке [72]. сердечного выброса, но более чувствителен к 31 При сохранении ангинозного приступа после использования короткодействующих нитратов вводятся наркотические анальгетики: морфин в дозе 5 мг при необходимости повторить 2 - 3 раза в течении 15 мин или подкожно в дозе 10-15 мг, сочетание наркотического анальгетика фентанила с нейролептиком дроперидолом (дегидробензоперидолом). Первоначальная доза фентанила 0,05-0,1 мг, дроперидола 2,5-10 мг (в зависимости от уровня АД).. Введение морфина оказывает седативное и сосудорасширяющее действие, уменьшает работу дыхательной мускулатуры. Помимо обезболивания морфин способствует уменьшению страха, возбуждения, снижает симпатическую активность, увеличивает тонус блуждающего нерва, уменьшает работу дыхания, вызывает расширение периферических артерий и вен (последнее особенно важно при отеке легких) [56,156]. При необходимости препараты вводятся повторно в более низких дозах. При выраженном возбуждении могут потребоваться транквилизаторы, например, диазепам в/в 2,5-10 мг [56]. При острой сердечной недостаточности происходит снижение диуреза, которое связано с активацией нейроэндокринной системы и изменениями в ткани почек [71]. Для уменьшения гидратации вводят петлевые диуретики под контролем биохимического анализа крови на определение уровня содержания калия и магния плазмы: лазикс или фуросемид в дозе 100-160 мг/сутки мг парентерально. При проведении сравнительных исследований добутамина с допамином, допамин скорее способствует повышению АД тогда, как добутамин быстрее увеличивает сердечный выброс. Цель введения данного препарата обусловлена стремлением к повышению САД более 90 мм рт. ст. и ДАД выше 60 мм РТ ст., что способствует улучшению перфузии и функции внутренних органов с уменьшением признаков сердечной недостаточности. Доказано, что эффект добутамина зависит от генетического полиморфизма адренорецепторов [64, 72, 73,]. Эндогенный допамин является метаболическим предшественником 32 норадреналина и адреналина, оказывает центральный и периферический эффекты с продолжительностью действия в течении 10 минут. При гипотонии лечении и коллоидные острой гипоксемии растворы сердечной недостаточности используют парентерально, неинвазивную при выраженной оксигенотерапию, внутриаортальную баллонную контрпульсацию [81]. Важную роль в лечении отека легких играют венозные и артериальные вазодилататоры, вызывающие уменьшение пред- и постнагрузки на сердце. Применение нитратов наряду с диуретиками является стандартом лечения кардиогенного отека легких [179]. Сосудорасширяющее действие нитратов связано с расслаблением гладкомышечных клеток сосудистой стенки в результате образования – S внутриклеточного нитрозотиолов, содержания которые циклического обусловливают повышение гуанозинмонофосфата [183]. Нитраты вызывают вазодилатацию, стимулируя образование простациклина (простагландин Е), дилатацию артериол, уменьшая периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления, давления наполнения левого желудочка сердца, увеличению фракции сердечного выброса, улучшению гемодинамики [6, 10, 168]. К лечению острого инфаркта миокарда проводят с помощью дезагрегантной терапии препаратами группы ацетилсалициловой кислоты в нагрузочной дозе 500 мг/сутки и клопидогреля 300-600 мг/сутки [7, 126]. Дезагреганты обладают доказанным положительным влиянием на летальность, частоту повторного инфаркта миокарда, начиная с ранних сроков заболевания [10, 129]. Лечение таких больных должно включать применение ИАПФ и бетаблокаторов, так как они улучшают выживаемость пациентов. Известно, что блокаторы β-адренергических рецепторов при ИМпST за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения коронарного кровотока способствуют уменьшению ишемии миокарда, ограничению размеров ишемического поражения и, как следствие, достоверно уменьшают летальность, 33 частоту повторных инфарктов миокарда, угрожающих жизни нарушений ритма, включая фибрилляцию желудочков, а по некоторым данным, и частоту разрывов сердца [49, 135]. Эффект β-блокаторов отмечен при любом варианте лечения инфаркта миокарда. Начальная доза для пропранолола составляет 0,1 мг/кг и вводится в/в за 2-3 приема с интервалами как минимум 2-3 мин; обычная поддерживающая доза до 160 мг/сут за 4 приема per os. Раствор Метопролола водится в/в по 5 мг 2-3 раза с интервалом как минимум 2 мин; обычная поддерживающая доза до 200 мг/сут за 2-4 приема per os [72]. 1.5. Инновационные подходы к оптимизации терапии ИМпST с учетом измененного иммунологического статуса на фоне персистирующих инфекций В результате проведенных и опубликованных в последние годы ряда исследований стало известно, что иммунная система играет важную роль в развитии такого сосудистого заболевания, как атеросклероз и его возможные последствия. По полученным литературным данным стало известно, что у пациентов при инфаркте миокарда на фоне хронических инфекций происходит изменение иммунологического статуса, что осложняет ведение таких пациентов, требует от практического врача определенных навыков и дифференцированного подхода, в зависимости от состояния иммунной системы пациента [8, 17, 47]. Для определения состояния иммунной системы больного общепринятым является оценка иммунного статуса, который принято определять количеством и активностью лимфоидных и фагоцитарных клеток, находящихся в циркуляции, состоянием системы комплемента, факторов неспецифической резистентности, 34 киллерными клетками, иммуноглобулинами, специфическими антителами, интерлейкинами и другими показателями [76]. В литературе есть указания, что особая роль в развитии инфаркта миокарда отводится активизации провоспалительных цитокинов, подавляющих продукцию оксида азота, - важнейшего эндогенного вазодилататор. Характер расстройств показателей цитокинового ряда возрастает от локализации и глубины поражения миокарда [30]. У 30 больных на 1-й, 3-й, 7-й и 14-й день острого Q-инфаркта миокарда определяли провоспалительные маркеры: сывороточные уровни интерлейкина-1β (IL-1β), IL-4, IL-8, фактора некроза опухоли альфа, матриксной металлопротеиназы-9 и криоглобулинов. Уровень IL-1β оказался выше у больных с меньшей фракцией выброса, IL-8 превышал пороговую концентрацию только у 30% больных, а IL-4 не определялся. Известно, что при инфаркте миокарда, как и при ИБС повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов, IgG, и снижается IgM, снижается уровень Т-клеток, повышается В-клеток. Установлено, что в острый период инфаркта миокарда наблюдается дисбаланс показателей Т-клеточного звена иммунитета, активация функционально- метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышение концентрации продуктов перекисного окисления липидов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация системы комплемента по альтернативному и классическому путям, нарастающие к 7-м суткам [53, 114]. Учитывая изменения иммунитета с формированием вторичных иммунодефицитных состояний на фоне длительно протекающих хроническтих заболеваний, персистирующих вирусных инфекций, возрастной редукции иммунной системы, рассматривается возможность применения иммуномодулирующей терапии в составе комплексной терапии различных соматических устранить заболеваний. синдром Использование иммунологической эффективность терапии этих болезней. иммуномодуляторов недостаточности и позволяет повысить 35 Проведение пациентам с ишемической болезнью сердца в пожилом и старческом возрасте (от 50 до 80 лет и старше) комплексной терапии с включением иммуномодулирующих препаратов показало существенные изменения иммунного статуса. В литературных источниках указано, что применение иммуномодуляторов в зависимости от исходного иммунного состояния организма, приводит к увеличению функциональной активности как Тлимфоцитов (возрастанию содержания Т-хелперов, нормализации содержания Тсупрессоров) и В-лимфоцитов. При наличии выраженной тимической недостаточности введение иммуномодуляторы вызывают действие, подобное Тактивину и стимулирующее действие на супрессорные системы, особенно выраженное у пациентов с ишемической болезнью сердца. В качестве препаратов направленного действия при дефиците Т-лимфоцитов широко применяются тимусные факторы. Синтетические аналоги тимозина имеют различное иммуномодулирующее действие, особенно выявляемое при воздействии на лимфоциты с нарушенной функцией. Данные экспериментов свидетельствуют о возможности применения синтетических аналогов тимусного гормона при иммунокоррекции нарушенной функции Т-лимфоцитов [56, 47, 49]. Применение иммуномодуляторов в клинике атеросклероза, ишемической болезни сердца и гипертонической болезни представляется перспективным как для нормализации количественного, качественного состояния клеток-регуляторов и клеток-эффекторов, так и для более благоприятного исхода заболевания. Определена эффективность использования кардиопротекторов для коррекции состояния Т - клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента и функции фагоцитов у больных инфарктом миокарда. Выявлено, что традиционная фармакотерапия к 21-м суткам лечения только частично коррегирует иммунные и оксидантные нарушения у больных инфарктом миокарда. Препаратами первой линии для коррекции ранних нарушений иммунного статуса, α-интерферонового дефицита, представлены рекомбинантные формы 36 интерферона α-2β: Виферон, Ронаферон, Инфагель, Реаферон. Малиновская и соавторы изучали действие Виферона при различной соматической патологии на фоне герпесвирусной инфекции. Препарат Виферон был выбран как наиболее адаптивный в применении и наиболее изученным из числа рекомбинантных интерферонов-α-2β (Виферон), обладающий основными фармакологическими действиями: выраженными противовирусными (в частности, при подавлении репродукции герпесвирусов), антипролиферативными и иммуномодулирующими (усиление фагоцитарной активности макрофагов, увеличение специфической цитотоксичности лимфоцитов антибактериальной к активностью), клеткам-мишеням дозазависимым с опосредованной эффектом и высокой биодоступностью, финансовой доступностью, биопроизводством на территории Российской федерации, разрешен к применению даже при острых состояниях, у детей и беременных женщин в связи с отсутствием побочных реакций кроме индивидуальной непереносимости [58, 6]. Впервые лекарственный препарат Виферон был рекомендован к медицинскому применению на основании приказа Министерства здравоохранения РФ № 432 от 31 декабря 1996г. (Регистрационное удостоверение № 96/432/5 от 31.12.1996г.). Из зарегистрированных ГОСТОМ противопоказаний отмечена только повышенная чувствительность к компонентам препарата Виферон. Препарат разрешен к применению с 14 недели беременности и не имеет ограничений к применению в период лактации. Эффективность и безопасность лекарственного препарата виферон подтверждены клиническими исследованиями в соответствии с рекомендациями системы качества Good clinical Practice (GCP) (ГОСТ Р 52249-2009). Клинические исследования препарата «Випферон» были проведены на научно-практических базах Научно- исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (г. Москва): Городская клиническая больница № 13, МОНИИАГ, ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского; Научно-исследовательский институт педиатрии РАМН; Инфекционная клиническая больница №1 г. Москвы, ГБОУ ВПО «Московская 37 медицинская академия им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова (г. Москва). В исследованиях было доказано положительное влияние иммуномодулирующего действия препарата Кипферон у больных с инфарктом миокарда, осложненного нарушениями ритма на фоне персистирующей герпесвирусной инфекци. Исследователями применялся препарат Кипферон, представляющий собой интерферон человеческий рекомбинантный альфа 2 и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) состоящий из иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, в форме выпуска ректальных суппозиториев пулевидной формы, желтовато-белого цвета однородной консистенции с диаметром не более 10 мм (500000 МЕ в 1 свече). «Кипферон», являясь высокоактивным антиоксидантам, обладает противовоспалительным, мембраностабилизирующим, регенерирующим свойствами, способствует росту специфической противовирусной иммуномодулирующее действие, активности что интерферона, позволяет повысить усиливая его эффективность гуморального иммунного ответа на патогенные микроорганизмы [58, 61]. По литературным данным при применении препарата было отмечено повышение уровня секреторных IgА, нормализация уровня Ig Е, восстановление функционирования эндогенной системы интерферона при инфаркте миокарда в составе комплексной терапии [32]. По данным многочисленных исследований было научно подтверждено, что при ректальном применении в свечах препаратов Кипферон, Виферон отсутствуют побочные эффекты, возникающие при парентеральном введении других препаратов интерферона, не образуются антитела, нейтрализующие противовирусную активность интерферона [58]. Анализ литературных данных показывает, что дальнейшее изучение иммунологических аспектов при инфаркте миокарда позволит с новых позиций подойти к решению вопросов оптимизации терапии с учетом измененного иммунологического статуса на фоне хронических персистирующих инфекций. 38 Освещенные в данной главе данные, позволяют думать о необходимости дальнейшего развития кардиологической иммунологии и стимулирует дальнейшие исследования в обозначенной роли герпесвирусов в аутоиммунитете и собственной толерантности у больных с инфарктом миокарда, осложненном острой левожелудочковой недостаточностью. Поэтому мы считаем актуальным проведение дальнейших исследований по пути выявления ранних предикторов развития острой левожелудочковой недостаточности на фоне инфаркта миокарда и нахождение новых подходов для лечения таких пациентов. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Диагноз инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), его осложнений проводилось с помощью клинико-инструментальных (физикальных, ЭКГ, холтеровское суточное мониторирование ЭКГ, ЭХО-КГ, селективной коронароангиографии, рентгенографии, компьютерной томографии, УЗИ) и лабораторных (биохимических, иммунохимических) методов исследования, консультаций специалистов (иммунолог, инфекционист). Диагноз герпеcвирусной инфекции был подтвержден клинико-лабораторными данными и заключением врача-инфекциониста. 2.1. Материалы исследования 39 В исследование были включены 128 человек, из них 108 больных (мужчин 60, женщин 48) и 20 здоровых доноров (мужчин 11, женщин 9) контрольной группы. Возраст обследованных составил от 52 до 65 лет (средний возраст составил 55,8 ± 2,9 лет). Срок наблюдения с 1-е по 7-е сутки ИМпST. Исходы заболевания оценены через 12 месяцев. Материал исследования был собран за период 2007-2013 гг на следующих клинических базах: кардиологического отделения № 1 Городского бюджетного учреждения здравоохранения Астраханской области «Городская клиническая больница №2» (г.Астрахань); отделениях неотложной кардиологии №1, неотложной кардиологии №2, терапии Городского бюджетного учреждения здравоохранения Астраханской области «Городская клиническая больница №3 им.Кирова» (г.Астрахань). Дизайн исследования строился на последовательном выполнении 2 этапов исследования (рис.1). I этап: Определение клинико-диагностического значения активности герпесвирусной инфекции в развитии осложненного и неосложненного ИМпST; II этап: Оптимизация стандартной медикаментозной терапии ИМпST путем сочетания традиционного подхода наряду с применением α-интерферонотерапии Вифероном-3 с 1-х суток поступления пациента в стационар и далее в течение последующих 7-и суток. Для определения клинико-диагностического значения интерферонового дефицита и активации герпеcвирусного инфицирования для прогноза развития осложнений при ИМпST материалы исследования были разделены на группа исследования: 59 больных (мужчин 32, женщин 27) с ИМпST с осложненным клиническим течением; группа сравнения: 49 больных (мужчин 28, женщин 21) с ИМпST без осложнений. Возраст обследованных составил от 52 до 65 лет (средний возраст составил 55,8±2,9 лет). Срок наблюдения с 1-е по 7-е сутки ИМпST. Возрастные и 40 гендерные показатели обследованных пациентов представлены в таблице (табл.1,2). Материал исследования был отобран после клинико-инструментальной (физикальной, электрокардиографической, эхокардиографической) и лабораторной диагностики ИМпST. В исследование не включались пациенты с пороками сердца, декомпенсированным сахарным диабетом 2 типа, анемией, хронической почечной недостаточностью, онкологической патологией, психическими заболеваниями, имеющие в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения. Больные в группе исследования и сравнения отобраны в соответствие с признаками однородности и идентичности клинических проявлений, эпидемиологического анамнеза, а также клинико-инструментальных данных, объемах и медикаментозной терапии исключения другой, кроме указанной, сопутствующей патологии. У всех исследуемых пациентов отмечались жалобы на интенсивную боль за грудиной давящего характера с иррадиацией в левую руку, под левую лопатку (90%), межлопаточное пространство (80%), без иррадиации (10%), одышку (50%), выраженную слабость (90%), повышение артериального давления до 180/100 мм.рт.ст. (40%), нарушение сердечного ритма в виде экстрасистолии (46%), пароксизма желудочковой тахикардии (34,7%). 41 I этап 108 больных с ИМпST, диагностически подтвержденными клиническими, данными ЭКГ, ЭХО-КГ, КАГ. Определение уровня содержания ТнТ, pro-BNP, КФК. Метод рандомизации случайной выборки: Определение уровня содержания αинтерферона, α-интерфероновых Установлен низкий уровень αинтерферона. Клиника антител в сыворотке осложненного ИМпST Установлен повышенный уровень α-интерферона (в пределах референсных значений). Клиника крови обследуемых ИМпST без осложненийпациентов в 1-е сутки ИМпST Определение уровня содержания нуклеотида ДНК-антигена методом ПЦР, ИФА IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ), α-интерфероновых антител в сыворотке крови исследуемых пациентов в 1-е сутки ИМпST ДНК не обнаружена. Высокий ДЗР уровня содержания антигенов, IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ), низкий уровень содержания αинтерфероновых антител. ДНК не обнаружена. ДЗР уровня содержания IgM (ВПГ1+2, ЦМВ) не обнаружены. Низкие не диагностически значимые титры IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ), относительно снижен уровень содержания α-интерфероновых антител. 1-ая группа: с осложненным ИМпST n=59 2-ая группа: с ИМпST без осложнений n=49 Оценка и анализ полученных клинико-инструментальных и лабораторных результатов исследования на 1-е сутки ИМпST II этап 59 пациентов с осложненным ИМпST. Группы идентичны и сопоставимы по клинико-инструментальным данным: ЭКГ, ЭХО-КГ, данные лабораторного обследования, лечения в соответствие со стандартом ИМпST Критерий стратификации: назначение рекомбинантного препарата Виферон-3 наряду со стандартной терапией. Оформление информированного согласия пациентов. Разрешение Этического комитета Из 59 больных с осложненным ИМпST согласие выразили n= 30 Из 59 больных с осложненным ИМпST не согласны принимать Виферон n= 30 Из 59 пациентов с осложненным ИМпST n= 29 Стандартная терапия+ лечение Вифероном-3 с 1-х по 7-е сутки ИМпST n= 29 Из 59 пациентов с осложненным ИМпST n= 30 Стандартная терапия с 1-х по 7-е сутки ИМпST Оценка и анализ полученных клинико-инструментальных и лабораторных результатов исследования на 7-е сутки лечения пациентов с ИМпST Рисунок 1 -. Дизайн исследования 42 Исходя из данных таблиц всех обследованных пациентов обращало внимание наличие повторного инфаркта миокарда (37,9%), гипертонической болезни (95,9%), мультифокального атеросклероза (26,8 %), сахарного диабета 2 типа (12,9%) (табл.1, 2). Таблица 1 - Основные сравнительные клинико-анамнестические признаки обследованных больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Сравнительные I группа II группа Пациенты с Пациенты с осложненным неосложненным течением ИМпST течением ИМпST (n=59) (n=49) муж, n (%) 32 (54,2%) 28 (57,1%) ˃0,05 жен, n (%) 27 (45,8%) 21 (42,9%) ˃0,05 60,571,4 58,502,9 ˃0,05 47 (95,9%) 53 (89,8%) ˃0,05 22 (44,9%) 47 (79,7%) 27 (55,1%) 12 (20,3%) 23 (46,9%) 18 (30,5%) клиникоанамнестические признаки Пол, лет Возраст, лет (М m) р Длительность артериальной гипертензии в анамнезе более 10 лет, n (%) Стенокардия напряжения II функциональный класс ˂0,05 в анамнезе, n (%) Стенокардия напряжения III функциональный класс ˂0,05 в анамнезе, n (%) Постинфарктный кардиосклероз ˂0,05 43 Продолжение таблицы 1 ХСН I функциональный класс по NYHA, n (%) 1 (2,0%) 4 (8,5%) ˂0,05 8 (16,3%) 54 (91,5%) ˂0,05 40 (81,6%) 0% ˂0,05 6 (12,2%) 8 (13,6%) 14 (28,6%) 15 (25,4%) ХСН II функциональный класс по NYHA, n (%) ХСН III функциональный класс по NYHA, n (%) Сахарный диабет 2 типа ˃0,05 Мультифокальный атеросклероз по данным ˃0,05 КАГ, , n (%) Примечание: n – число больных в группе; р – статистическая достоверность, различий средний показатель, m – ошибка среднего показателя. При сборе эпидемиологического анамнеза у 85,3% пациентов были указания на периодически возникающие герпетические высыпания на коже губ, носа, плечевого сустава, слизистой оболочки гортани, половых органов. Длительность существовавшего эпиданамнеза в среднем составила от 7,8±1,2 лет, с периодичностью высыпаний 2,6±0,8 раз 1 год. У эпидемиолога и инфекциониста ранее не наблюдались, диагноз вирусной инфекции ранее не верифицирован не был. Высыпания на коже и слизистых сопровождались ознобом, ощущением «ломоты» в мышцах верхних и нижних конечностей, головной болью. Из анамнеза больные группы исследования во время появления герпетических высыпаний в виде везикул на коже лица и слизистых губ ранее тоже отмечали давящие боли за грудиной. 44 Таблица 2 - Эпидемиологический анамнез герпесвирусных инфекций у обследованных больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Основные эпидемиологические данные обследуемых I группа II группа Пациенты с Пациенты с осложненным течением неосложненным ИМпST (n=59) течением ИМпST пациентов Длительность (n=49) 7,8±1,2 лет 0 лет n = 59 n=0 59 / 100% 0 / 0% n = 53 n=0 89,8% /49,1% 0% n=6 n=7 10,2% / 5,5% 14,3% / 6,5% Реактивация герпеса за n = 52 n=0 3-7 дней до появления 88,1% / 47,2% 0% не наблюдались не наблюдались эпиданамнеза, лет Герпетические высыпания в анамнезе, n (%) Периодичность высыпаний - 2-4 раза в 1 год - 1-2 раза в 1 год признаков ИМпST Наблюдение у инфекциониста Примечание: n – число больных в группе; М - средний показатель, m – ошибка среднего показателя. 45 У 100% пациентов группы исследования появление везикулярных высыпаний на коже и /или слизистых с вышеописанной симптоматикой было отмечено за 10-14 дней до клинических и электрокардиографических изменений ИМпST; в группе сравнения указаний на эпидемиологический отмечено не было. При оценке объективной картины у пациентов обследуемых групп была отмечена бледность кожных покровов с цианозом губ 108 (100%), расширение границ относительной тупости сердца влево 108 (100%), приглушение сердечных тонов (100%), систолический шум над аортой и в точке Боткина-Эрба 102 (94,4%), проекции митрального клапана 106 (98,1%), верхушки сердца 104 (96,3%). При оценке гемограммы отмечено повышение СОЭ при нормальном количестве лейкоцитов, у 59 (54,6%) пациентов с ИМпST наблюдалась эозинофилия, моноцитопения и моноцитопения; уровень фибриногена, тропонина Т, креатинфосфокиназы и КФК МВ-фракции длительно оставались повышенными. На ЭКГ зарегистрированы признаки ИМпST у 100% исследуемых групп. Инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка сердца отмечен у 44,2% обследованных пациентов. У 43 (39,8%) пациентов всех обследованных отмечены ЭКГ признаки нижнего инфаркта миокарда левого желудочка сердца, из них 12 (27,9%) задне-базальной области левого желудочка, 13 (30,2%) заднеедиафрагмальной области левого желудочка, 18 (41,9 %) всей нижней стенки левого желудочка сердца. У 22 (16 %) пациентов отмечен переднее-септальный и нижний ИМпST. Характерные ЭКГ-признаки проявлялись в виде подъема сегмента ST выше изоэлектрической линии на 1,5± 0,12 мм. (в отведениях II, III, aVF – при нижней локализации; II, III, aVF, V4-V6 - заднее-боковой локализации инфаркта миокарда; I,aVL, V1-V6 – распространенного переднего инфаркта миокарда; I,aVL, V1-V4 передне-септального инфаркта миокарда; I, aVL, V3-V6 – переднее-боковой локализации инфаркта миокарда). 46 При анализе данных эхокардиографии способом «площадь-длина» с допплеровским исследованием зарегистрировано увеличение объемов левого желудочка сердца и снижение фракции сердечного выброса, снижение диастолической функции левого желудочка сердца, выявление регургитации на митральном клапане, появление зон гипокинеза и акинеза пораженной области левого желудочка сердца с участками станнингового миокарда. Лечение пациентов острого инфаркта миокарда было проведено в соответствие со стандартами оказания медицинской помощи больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями шифров заболевания по МКБ – I.21 и I.22, и, включало назначение и прием β-блокаторов (метопролола в/в капельно 10 мг/сутки), нитратов (0,1% раствор изокета 10 мл в/в капельно), тромболитиков (метализе 100000 ЕД внутривенно струйно болюсом), антикоагулянтов прямого действия (фраксипарин 0,6 ЕД/сутки под контролем АЧТВ), дезагрегантов (ацетилсалициловой кислоты 500 мг/сутки с последующим приемом 250 мг/сутки, клопидогрель 300 мг/сутки с последующим приемом 75 мг/сутки), ингибиторов АПФ (зофиноприла 7,5 мг/сутки), ингибиторов БРА (лозартана 100 мг/сутки), статины (розувастатин 20 мг/сутки), терапию осложнений. Селективная коронароангиография была проведена при выписке у 102 (94,4%) больных из стационара с целью стратификации риска, уточнения метода реваскуляризации и определения прогноза клинического течения заболевания у больных с сохраняющейся низкой фракцией сердечного выброса сердца и частыми приступами стенокардии в течение суток, а также при наличии опасных для жизни аритмий сердца или при подозрении на нетипичную природу окклюзии коронарной артерии. В других случаях проведение селективной коронароангиографии было проведено через 2 месяца после перенесенного инфаркта миокарда. При анализе ангиографических показателей отмечена окклюзия ствола левой коронарной артерии (ЛКА), передней межжелудочковой ветви ЛКА, диагональной ветви ЛКА и области соустья, огибающей артерии, правой коронарной артерии. 47 Для решения задач II этапа нашего исследования все обследованные больные с осложненным течением ИМпST были разделены на 2 группы: -30 пациентов (м - 18, ж - 12) к стандартной терапии которых был добавлен препарат Виферон-3; группа сравнения - 29 пациентов (м - 14, ж - 15) с осложненным течением инфаркта миокарда на фоне стандартной терапии без применения препарата Виферон-3. Все пациенты указанной группы были дополнительно протестированы на уровень напряженности противовирусного иммунитета к ВПГ1+2, ЦМВ, с определением титра α-интерферона. Прослеживался при приеме препарата Виферон. После консультаций врача-инфекциониста дополнительно к базовой стандартной терапии было предложено добавление препарата Виферон-3. Группы исследования и сравнения отобраны в соответствие с признаками однородности и идентичности клинических проявлений, эпидемиологического анамнеза, а также клинико-инструментальных данных, объемах и медикаментозной терапии исключения другой, кроме указанной, сопутствующей патологии. Итак, для определения клинико-диагностического значения активации герпесвирусной инфекциив развитии осложненного –инфаркта миокарда и оптимизации его медикаментозной терапии, материал исследования оценен с помощью анализа инструментальных и лабораторных методов исследования. При наблюдении больных в течении 1 года рецидивирующее течение инфаркта миокарда было отмечено у 5 (17,2%), повторный инфаркт миокарда – 1 (3,4%). В отдаленном периоде у наблюдаемых пациентов с острым инфарктом миокарда была проведена селективная коронароангиография с последующей реваскуляризацией миокарда путем аортокоронарного шунтирования с накложением от 1 до 5 шунтов. Шунтировались правая (75%) и левая (25%) коронарная артерия, передняя межжелудочковая ветвь (87,5%), передняя диагональная ветвь (12,5%), ветвь тупого края (50%), передняя и задняя огибающяя ветвь (25%), a.radialis (12,5%), a.intermedia (12,5%). 48 Для определения прогноза развития острой сердечной недостаточности значения и оценки клинических результатов после оптимизации стандартного медикаментозного лечения ИМпST с применением терапии препаратом интерферона-α-2β (Виферон) с первых суток поступления пациента в стационар и далее в течение 7 суток материалы исследования были разделены на 29 пациентов (мужчин - 14, женщин - 15) с осложненным ИМпST класса Killip III на фоне стандартной терапии без иммунокоррекции Вифероном (группа сравнения). 30 пациентов (мужчин - 18, женщин - 12) с осложненным острой сердечной недостаточностью ИМпST класса Killip III с применением стандартной терапии в сочетании с иммунозаместительной препаратом Виферон-3 в дозе 1000000 МЕ/сутки (группа исследования); Для выполнения II этапа исследований нами обследовано всего 59 пациентов (мужчин - 32, женщин - 27). Возраст обследованных в среднем составил 60,57±1,4 лет. Пациентам проводилось клинико-лабораторное обследование на 1-е и 7-е сутки ИМпST. У всех пациентов группы исследования и группы сравнения при диагностировании снижение уровней α-интерферона, антител к α-интерферону в крови и повышение уровня специфических иммуноглобулинов (IgM и IgG к ВПГ1+2; IgM и IgG к ЦМВ), оценено клиническое течение инфаркта миокарда при применении только стандартной медикаментозной терапии и при добавлении к ней с иммунозаместительной целью препарата Виферон-3, представляющий собой интерферон человеческий рекомбинантный α2b в количестве 1000000 МЕ в одной свече, в течение 7 дней. Результаты проведенных собственных исследований проанализированы в главе 3,4, обсуждении, отражены в выводах и практических рекомендациях. 2.2. Методы исследования 2.2.1. Общеклинические методы обследования 49 В настоящей работе установление диагноза ИМпST, а также поражение различных органов и систем (легкие, печень, почки, иммунная система) проводилось с помощью биохимических, иммунохимических, физикальных и инструментальных (ЭКГ, ЭХО-КГ, селективной коронарографии, ультразвуковой допплерографии сосудов шеи и головы, обзорной рентгенографии) методов исследования, консультаций специалистов (инфекционист, эпидемиолог, кардиохирург, иммунолог и др.). Общеклинические методы обследования больных проведены по стандартным методикам определения общего анализа крови с расчетом лейкоцитарной формулы, биохимических (тропонина T, pro-BNP, креатинфосфокиназы МВ, электролитов крови, аспарататаминотрансферазы, алатаминотрансферазы, креатинина, мочевины, фибриногена «А» и «В», АЧТВ, протромбинового индекса, холестерола, липопротеидов высокой и низкой плотности, атерогенного индекса), иммунохимических (Т-, В-лимфоцитов, IgА, IgM и IgG, ЦИК) показателей. Иммунологическое исследование крови с определением количества неспецифических иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA. Определение содержания Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, ЦИК проводилась по общепризнанной методике в условиях ГБУЗ АО «Областного центра профилактики и борьбы со СПИД» (г.Астрахань). 2.2.2. Клинико-инструментальные методы обследования 50 Клинические физикальные данные оценены с помощью осмотра, пальпации, перкуссии и иаускультации. Основным инструментальным методом в диагностике инфаркта миокарда было электрокардиографическое обследование на аппаратах «Шиллер» фирмы «Siemens Elema» (ФРГ); эхокардиография в режимах 2-D и 3- D, включавшая также допплерометрию, проведенная на аппаратах «Toshiba 140A» (Япония) и «Sonos 5500» фирмы «Hewlett Packard» (США), суточное мониторирование ЭКГ на системах (фирмы «Siеmens», Япония) по общепринятым методам. Для оценки стабильности сосудистого русла и скорости кровотока проведена ультразвуковая допплерография сосудов шеи и головы с помощью Цифровой системы ультразвуковой допплерографии сосудов шеи и головы экспертного класса Multi-Dop®Tdigital (фирмы «Уромед М», Москва). Ультразвуковая допплерометрия с помощью слепого допплера с цифровой технологией MultiDop Tdigital обеспечивает максимальное качество сигнала и полный доступ к данным для всеобъемлющего анализа на внешнем компьютере через ASCII экспорт, а модульная конструкция позволяет в любое время расширить программное обеспечение: мониторинг по 1 и 2 каналам, обнаружение эмболов, дифференциация эмболов на плотные и газовые с помощью мультичастотных датчиков 2+2,5 МГц, проведение пробы реакции на CO2 и вазомоторный ответ, пробы на стимуляцию кровообращения. Пробы на стимуляцию кровообращения проводилась в доплеровском М-режиме (32 окна на канал) с помощью ручных датчиков 1, 2, 2 + 2,5, 4, 8, 16 МГц и датчиков для мониторинга 2, и 2 +2,5 МГц; фиксаторов датчиков DWLa; с использованием интеллектуального интерфейса с простой навигацией и с легко изменяемой конфигурацией. Селективная коронарография была проведена с использованием ангиографической системы Allura Xper FD20 с трехмерной ротационной ангиографией (3D-RA) с синхронизацией виртуального изображения сосудистой модели с двухмерным рентгеноскопическим изображением в реальном времени 51 (фирмы «Philips», Япония) и установленной системой для количественного ангиографического анализа коронарных артерий с выполнением ангиометрии у 35-ти наблюдаемых пациентов перед операцией аортокоронарного шунтирования в постинфарктный период перенесенного инфаркта миокарда. В рамках дополнительного обследования для выявления патологии печени и желчного пузыря ультразвуковое исследование органов брюшной полости (аппарат «Philips HD 9», Япония). 2.3. Специальные методы исследования В специальные методы исследования вошли полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуноферментное тестирование сыворотки крови (иммуноферментный анализ - ИФА) обследованных больных с ИМпST на 1-е и 7-е сутки пребывания в стационаре на фоне стандартной и комбинированной с противовирусной терапией. Анализ результатов специальных методов исследования проведен во всех исследуемых группах. Специальные методы включали 1895 исследований: ПЦР и ИФА сыворотки крови с определением титра противовирусных антител IgM и IgG к вирусу простого герпеса (ВПГ1+2) и цитомегалии (ЦМВ), а также для оценки раннего первичного противовирусного ответа – установление уровня аутоиммунных αинтерфероновых антител (АИФН). Определение титра специфических иммуноглобулинов класса IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ), уровня α-антиинтерфероновых антител (АИФН), проводилось методом полимеразной цепной реакции и твердофазного иммуноферментного анализа сыворотки крови в условиях лаборатории ПЦР ГБУЗ АО «Областного центра профилактики и борьбы со СПИД» (г.Астрахань). Для проведения специальных методов исследования кровь забирали по общепринятой методике из кубитальной вены. Далее центрифугировали в течение 52 20 минут при 3 000 оборотов в 1 минуту, в первые 2 часа после взятия крови. Полученная сыворотка отсасывались в пробирки микроцентрифужные однократного применения вместимостью 1,7 см3 (фирмы “Corning Costar Corporation One Alewife Center”, США). Сыворотка крови пациента c ИМпST была собрана на 1-е и 7-е сутки пребывания в стационаре, хранилась на базе Областной станции переливания крови (г. Астрахань) в условиях морозильной камеры при температуре "минус" 240С не более 6 месяцев до проведения иммунологического анализа. Обработка исследуемого материала для ИФА производилась на спектрофотометре "Мультискан MSS-34" фирмы "Labsystems" (Финляндия) при длине волны 492 нм. Сыворотка крови для данных специальных исследований хранились на базе Областной станции переливания крови (г. Астрахань) и иммунологической лаборатории Государственного учреждения «Московский Научно-исследовательский институт микробиологии им. Министерства Г.Н. Габричевского» эпидемиологии и Здравоохранения Российской Федерации (г. Москва) в условиях морозильной камеры при температуре "минус" 24-300С не более 6 месяцев до проведения иммунологических и иммуноферментных исследований. За 15-20 минут до проведения анализа набор реагентов, и исследуемые образцы извлекались из холодильника и подогревались при комнатной температуре. После размораживания пробы тщательно перемешивались. 2.3.1. Полимеразная цепная реакция В лабораторной диагностике анализ ПЦР проводится для диагностики трудно культивируемых, не культивируемых и персистирующих форм микроорганизмов, часто при латентных и хронических инфекциях. Полимеразная 53 цепная реакция (ПЦР) сыворотки крови для количественного определения специфического антигена к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ) проводилась по стандартной методике. При проведении данного метода выявлялся специфический участок ДНК возбудителя. Специфичность задается нуклеотидной последовательностью праймеров, а чувствительность ПЦР-анализа составляет 101000 клеток в пробе (чувствительность иммунологических и микроскопических тестов - 103-105 клеток). Обнаружение антигена к ВПГ 1+2 и ЦМВ считалось положительным при наличии в образце сыворотки крови положительной реакции антиген-антитело и качественного окрашивания. Унифицированный метод обработки биоматериала и детекции продуктов реакции, и автоматизация процесса амплификации дают возможность провести полный анализ за 4-4.5 часа. 2.3.2. Иммуноферментный анализ Выбор иммуноферментного анализа в методах исследования обусловлен высокой специфичностью, быстротой выполнения, доступностью, возможностью качественного и количественного определения, их принадлежности к классу иммуноглобулинов. Все указанные ниже исследования проведены двухсайтовым методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения уровня содержания α-интерферона, антител к αинтерферону в сыворотке крови (фирмы “ВЕКТОР БЕСТ”, Россия). ИФА сыворотки крови для определения концентрации α-интерферона в сыворотке крови. На 1-й стадии ИФА исследуемые и контрольные образцы инкубировались в лунках планшета с иммобилизированным антителами. Сывороточный α-интерферон исследуемого образца связывался с 54 иммобилизованными на поверхности планшета антителами. Связавшийся αинтерферон при инкубации вступал во взаимодействие с конъюгатом антител к αинтерферону человека. Количество связавшегося конъюгата определяли по результату цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена – перекиси водорода и хромогена – тетраметилбензидина, учитывая, что интенсивность желтого окрашивания пропорциональна количеству содержащегося в образце α-интерферона. Референсные значения показателей αинтерфероновых антител в сыворотке здоровых доноров находились в пределах 05 пг/мл, чувствительность анализа составила 5 пг/мл. ИФА сыворотки крови для количественного определения аутоиммунных антител к альфа-ИФН (АИФН) в биологических жидкостях человека и культуральных средах. На 1-й стадии калибровочные пробы с известной концентрацией, а также исследуемые образцы крови подвергались инкубации в лунках планшета с иммобилизированным α-интерфероном, выступающим в роли высокоспецифичного концентрацией, а антигена. также иммобилизированным Калибровочные исследуемые α-интерфероном, образцы были пробы в лунках подвергнуты с известной планшета с инкубации. Аутоиммунные высокоспецифичные антитела к α-интерферону в сыворотки крови исследуемого образца, связывались с иммобилизованным антигеном. Несвязавшийся конъюгат удаляли с планшета отмывкой c “Elx50 Auto Strip Washer” фирмы «Bio-Tek instruments INC» (США). Связавшиеся антитела взаимодействовали с конъюгатом α-интерферона человека с биотином при помощи инкубатора «Vortemp 56 EVC» фирмы «Bio-Tek instruments INC» (США). Далее проводилась отмывка несвязавшегося конъюгата. Связавшиеся с биотином антитела взаимодействовали с конъюгатом стрептавидина с пероксидазой хрена. После последнего отмывания количество связавшегося коньюгата определяли цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена – перекиси водорода и хромогена – тетраметилбензидина. Для остановки реакции ИФА добавляли раствор серной кислоты и измеряли оптическую плотность растворов в 55 лунках планшета при длине волны 450 нм. Интенсивность желтого окрашивания образца была пропорциональна количеству содержащихся антител. Уровень αинтерфероновых антител в сыворотке здоровых доноров не превышал 15 нг/мл, чувствительность анализа 2 нг/мл. ИФА сыворотки крови для качественного и количественного определения IgМ и IgG к герпетовирусам. Содержание IgМ и IgG к вирусу простого герпеса (ВПГ1+2) и цитомегалии (ЦМВ) в сыворотке крови определялось двухсайтовым методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов иммуноферментного определения иммуноглобулинов в сыворотке крови (фирмы “DSL”,США), стрипированного планшета на 96 определений с иммобилизированными на поверхности лунок высокоспецифичным антигеном к ВПГ или ЦМВ.Имеющиеся аутоиммунные высокоспецифичные сывороточные антитела в исследуемом образце связывались с иммобилизованным антигеном к ВПГ 1+2, ЦМВ или αинтерферону. Несвязавшийся конъюгат был удален с планшета отмывкой c “Elx50 Auto Strip Washer” фирмы «Bio-Tek instruments INC» (США). Связавшиеся антитела взаимодействовали с конъюгатом при помощи инкубатора «Vortemp 56 EVC» фирмы «Bio-Tek instruments INC» (США). Несвязавшийся конъюгат удаляли отмывкой. На последней стадии, связавшиеся антитела с биотином взаимодействовали с конъюгатом стрептавидина с пероксидазой хрена. Количество связавшегося коньюгата определяли цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена – перекиси водорода и хромогена– тетраметилбензидина. При прекращении реакции путем добавления 50 мкл стопреагента - 50% раствора серной кислоты. Поглощение в лунках измеряли не позднее 20 минут после остановки ферментативной реакции на спектрофотометре «ELx 800 Universal Microplate Reader» фирмы «Bio-Tek instruments INC» (США), «Мульскан МSS–34» фирмы «Labsystems» (Финляндия). При определении уровня IgM и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ измеряли оптическую плотность растворов в лунках планшета. При определении превышения критической оптической плотности 56 уровня специфических иммуноглобулинов IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ в 4 и более раза диагностировали герпесвирусную инфекцию. При специфических иммуноглобулинов IgM к ВПГ1+2 определении уровня и ЦМВ и регистрации оптической плотности образца равной оптической плотности критической диагностировали первичную острую герпесвирусную инфекцию, при превышении ее в 2 и более раза – обострение персистирующей инфекции. Положительный результат полученной критической оптической плотности обозначался как диагностически значимый результат (ДЗР). 2.4. Использование препарата Виферон-3 в комплексе со стандартной терапией у больных с ИМпST При установлении в результате собственных исследований дефицита αинтерферонового дефицита с целью поиска коррекции была применена специальная адресная иммунокоррекция препаратом Виферон-3 в дозе 1000000 единиц/ в сутки в течении первых 7 дней ИМпST. Для иммунокоррегирующей терапии в собственных исследованиях мы использовали препарат Виферон-3, представляющий собой человеческий рекомбинантный интерферон-α-2b в количестве 1000000 МЕ в одной свече, и вспомогательные вещества в составе 1 суппозитории: α-токоферола ацетат -55 мг, аскорбиновая кислота – 5,4 мг, натрия аскорбат – 10,8 мг, динатрия дигитрат 100 мкг, полисорбат – 80-100 мкг, основа масло какао и жир кондитерский – до 1 гр. Аскорбиновая кислота и α-токоферола ацетат являются высокоактивными антиоксидантами, обладают противовоспалительным мембраностабилизирующим, эффектом, усиливая регенирирующим, иммуномодулирующую и 57 противовирусную активность интерферона. Содержащееся в препарате масло какао, содержит фосфолипиды, облегчающие растворение и быстрое всасывание препарата подобно парентеральному введению. По биологическим свойствам интерферон человеческий рекомбинантный α2b обладает выраженными противовирусными, иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами. Выбор в плане применения у наших пациентов Виферона-3 в виде ректальных суппозиториев определен несколькими важными преимуществами: является рекомбинантным α-интерфероном, что определяя преимущество его биодоступности при биотехнологическом производстве, что дает возможность прямого поступления интерферона сразу в системный кровоток при введении и растворении суппозитории и одновременной активацией индукции эндогенного α-интерферона путем запуска каскадных молекулярных реакций; не содержит других интерферонов (например, β-интерферона, который обладает повреждающим действием на кардиомиоциты и противопоказан к применению при острой сердечной недостаточности) и не вызывает острых реакций ,что дает возможность применять Виферон в малых терапевтических дозах в период острого инфаркта миокарда при нестабильной гемодинамике; обладает дозозависимым эффектом, при котором эффекты малых доз (1000000 Ед/сутки) оказывают иммуномодулирующую функцию в связи со снижением концентрации провоспалительных цитокинов вплоть до их полной блокады, а высокие дозы препарата приводят к усилению активации провоспалительных реакций; возможность применения низких терапевтических доз только Виферона из числа препаратов α-интерферона обусловлена уникальным сочетанием в его составе α-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты, обеспечивающим увеличение активности α-интерферона в 10-14 раз в связи с усилением 58 антипролиферативной и противовирусной активности, обусловленной их антиоксидантным и мебраносталилизирующим эффектом; имеет показания к применению у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (приобретенные пороки сердца) в течение 5-и суток с описанным положительным эффектом; форма выпуска ректальных суппозиториев определяет более длительную циркуляции в крови, чем при внутривенном и внутримышечном введении препаратов группы α-интерферона, отсутствие побочных эффектов, возникающих при парентеральном введении препаратов интерферона в связи с отсутствием образованием антител, нейтрализующих противовирусную активность интерферона [53, 61]; экономическая выгода в связи с производством на территории Российской Федерации и возможного приобретения в медицинских учреждениях без больших финансовых затрат (ФГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи», г. Москва). При назначении препарата Виферон было получено разрешение Этического Комитета, оформлено добровольное официальное согласие 30-и больных с ИМпST группы исследования. Препарат Виферон-3 в дозе 1000000 МЕ/сутки назначался ректально однократно утром с 1-го дня поступления больного в стационар и в течение 7 дней лечения наряду с приемом стандартной медикаментозной терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и его осложнений. Из 59-и пациентов с ИМпST, осложненным ОСН, Виферон был наряду со стандартной медикаментозной терапией инфаркта миокарда назначен 30 больным (50,8%). Другие 29 (49,2%) больных получали стандартную терапию инфаркта миокарда в связи с оформлением отказа на медицинское вмешательство и применения препарата Виферон. 2.5. Применение инотропной терапии инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью 59 При клиническом подтверждении диагноза острой сердечной недостаточности у пациентов исследуемых групп в первые 7 суток ИМпST использовались, рекомендованный ВОЗ и действующим руководством ESC для лечения острого инфаркта миокарда и кардиогенного шока, добутамин внутривенно капельно в течение 24 часов с титрованием дозы от 5 до 40 µг/кг/мин у 56% пациентов и левосимендана в виде 6 часовых инфузий с использованием в дозах 0,1-0,4 µг/кг/мин у 44 % пациентов группы исследования. Добутамин – симпатомиметический амин, низкие дозы которого оказывают положительный инотропный эффект и вызывают вазодилатацию, что уменьшает аортальное сопротивление и общее периферическое сосудистое сопротивление, а адренергические эффекты приводят к увеличению уровней внутриклеточного циклического аденозин-монофосфата и кальция, что предрасполагает к возможному усилению ишемии и развитию аритмий. Кроме того, по причине конкурентного действия на β-рецепторы сочетанное применение добутамина с βблокаторами ослабляет гемодинамический эффект добутамина. Период полувыведения добутамина составляет 10-30 минут, что определяет прекращение его терапевтического эффекта по мере прекращения инфузии. Левосимендан является кардиотоническим средством негликозидной структуры, селективным ингибитором фосфодиэстеразы III, синситизатором кальция – повышает чувствительность сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда, увеличивает силу сердечных сокращений, открывая АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, и, индуцируя расширение артерий, в том числе коронарных, и вен, снижает пред- и постнагрузку, давление заклинивания капилляров в легких, общее периферическое сопротивление. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы. Его клиренс составляет около 3 мл/мин/кг, период полувыведения около 60 1 часа. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения введения препарата, период полувыведения – 75-80 часов. 2.6. Статистическая обработка полученных результатов По полученным при проведении данного научного исследования исходным данным вычисляли основные статистические параметры: среднее (М), ошибку средней (m), медиану (Ме), стандартное отклонение (), дисперсию (²), размах(max-min), максимальное (max) и минимальное (min) значение. Полученные результаты подвергали статистическому анализу [13,20,30,62]. Силу и направление связи между исследуемыми признаками рассчитывали с помощью корреляционного анализа с расчетом коэффициента корреляции (r); критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (табл.3). Таблица 3 - Оценка силы корреляционной связи между исследуемыми признаками по классификации Любарского Н.Б. (1984г) Коэффициент корреляции Теснота связи Оценка в баллах (r) 0,00 – 0,45 Очень слабая корреляция 1 0,46 – 0,63 Слабая корреляция 2 0,64 – 0,77 Средняя корреляция 3 0,78 – 0,89 Тесная корреляция 4 0,90 – 1,00 Очень тесная корреляция 5 Все полученные в результате экспериментов данные обрабатывались на IВМ РС/АТ. Статистическая обработка полученных данных проведена с 61 использованием метода двухвыборочного линейного корреляционного анализа с расчетом корреляционного коэффициента Пирсона, интегрированных пакетов статистической обработки информации STATGRAPHICS (Stastistical graphics,1993), STATISTICA for WINDOWS V.6.O, STATISTICA for WINDOWS V.8.O [13, 88]. Данные для построения диаграмм предварительно проверены на принадлежность к нормальному распределению и обработаны с целью оценки однородности отсутствия «выскакивающих значений», для чего построены вариационные графики. Итак, обследовано 108 пациентов с ИМпST. Особенности клинического течения были изучены: в наиболее репрезентативных группах больных с ИМпST для поиска ранних маркеров иммунологического дефицита как фактора неблагоприятного клинического течения инфаркта миокарда класса Killip III с развитием острой сердечной недостаточности; группах больных с ИМпST класса Killip III, осложненным развитием острой сердечной недостаточностью, пролеченных с использованием метода адресной иммунозаместительной терапии для оптимизации стандартной терапии острого инфаркта миокарда. Таким образом, материал исследования базируется на клинических данных 128 пациентов, 4688 инструментальных и 4301 лабораторных показателей (из них 2661 результатов специальных методов обследования). 62 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АКТИВАЦИИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ КАК ОДИН ИЗ ВАЖНЫХ КРИТЕРИЕВ ОСЛОЖНЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА По проанализированным данным литературного обзора острая сердечная недостаточность в 10-23% является осложнением первых суток инфаркта миокарда и приводящая к летальному исходу у 1/2-1/3 из них [56]. Оценка клинических данных, подробно описанных во II главе, позволяет выделить ряд прогностических особенностей клинического течения осложненного и не осложненного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Результаты физикального обследования,электрокардиографического и данных традиционного лабораторного обследования достоверно не отличались в 2-х сравниваемых группах (р>0,005). Однако выявлены некоторые особенности по результатам клинико-инструментальных, некоторых биохимических и 63 иммунохимических (иммуноферментный анализ, полиемеразная цепная реакция) методов обследования. По данным литературы высокая распространенность ВПГ1+2 и ЦМВ (до 6890% всего населения), длительная персистенция вируса простого герпеса и цитомегалии приводят, в первую очередь, к значительному снижению уровня содержания α-интерферона [45,47]. Так как интерфероновый иммунитет может ослабляться под воздействием хронической герпесвирусной инфекции, учитывая литературные данные о распространенности вируса простого герпеса и цитомегаловируса, эпидемиологической ситуации, а также данных анамнеза, указывающих на развитие симптоматики острой вирусной инфекции с выраженными зудящими везикулезными высыпаниями на слизистой носа, коже губ, предшествующей картине инфаркта миокарда, мы сочли необходимым протестировать сыворотку крови всех исследуемых больных на наличие уровня антител IgМ и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ методом ИФА, а для подтверждения активности полученных данных о реактивации герпесвирусной инфекции сыворотка крови больных с инфарктом миокарда была протестирована на уровень концентрации первого звена противовирусного иммунного ответа – индукции αинтерферона (АИФН) и титра антител к α-интерферону. При анализе результатов иммуноферментного тестирования в 1-е сутки у больных ИМпST с благоприятным течением отмечено, что показатели уровня содержания α-интерферона (α-ИФН) и антител к α-интерферону (АИФН) составили 3,8±0,02 пг/мл и 12,01±0,02 нг/мл соответственно; при этом, уровень αинтерферона был несколько снижен, а антител к α-интерферону находился в пределах референсных значений (р˃0,05). При осложненном клиническом течении в крови больных с ИМпST регистрировался низкий уровень содержания α-ИФН и АИФН (0,077±0,012 пг/мл и 0,028±0,002 нг/мл соответственно), свидетельствующие об истощении выработки α-интерферонового звена как вторичной иммунологической депрессии (р<0,03) (табл.7). 64 При инфаркте миокарда титр диагностически значимого результата оптической плотности IgG к герпетовирусам в крови достоверно превышал показатели группы сравнения (p<0,05) (рис. 4). В исследуемых группах было зарегистрировано достоверное превышение уровней диагностически значимого результата оптической плотности IgM ВПГ и ЦМВ по отношению к группам здоровых доноров, сравнения (p<0,05) (рис.4). Статистически выявлена тесная корреляционная связь между повышением уровня специфических иммуноглобулинов IgМ и IgG (к ВПГ, ЦМВ) и сниженным уровнем содержания α-интерферона (r=0,78-0,89, p˂0,05). Клинически у пациентов группы исследования, имеющих высокие положительные титры IgM и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ, были отмечены некоторые особенности клинического течения ИМпST, по сравнению с группой сравнения. 3.1. Особенности клинического течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на фоне хронической герпесвирусной инфекции Диагноз ИМпST, не осложненного (группа сравнения) и осложненного отеком легких (группа исследования), подтвержден данными физикальных, лабораторных и инструментальных методов исследования. Как представлено в таблице 4, клинико-эпидемиологическими особенностями ИМпST на фоне активности хронической герпесвирусной инфекции явились наиболее частое и длительное повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр (32,2% в группе исследования; 8,1% в группе сравнения, р˂0,05) (табл.2). Кроме того, при наблюдении в динамике у пациентов 65 группы исследования длительность гипертермии составила свыше 5-7 суток, в группе сравнения - только 1-2 суток (р˂0,05) (табл.4). Характер болевого ангинозного приступа у пациентов группы исследования отличался часто сочетанием типичной (боли за грудиной) и атипичной (боль в правом плече, вдоль грудного отдела позвоночного столба) локализации. Атипичная локализация боли сопровождалась также миалгиями, головной болью, нарушениями сна. У больных группы сравнения отсутствовали жалобы на миалгию, длительный субфебрилитет, редко беспокоила головная боль (таб.4). Таблица 4 - Клинико-эпидемиологические особенности инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на фоне герпесвирусной инфекции Клинические I группа II группа особенности Пациенты с Пациенты с осложненным неосложненным течением ИМпST течением ИМпST (n=59) (n=49) Субфебрилитет 19 (32,2%) Длительность 5,6±1,5 суток p Продолжение таблицы 4 4 (8,1%) <0,005 1,3±0,7 суток <0,005 гипертермии Атипичные боли в <0,003 сочетании с миалгиями 41/69,5% 0 Острая 38/64,4% 0 сердечная недостаточность класса Killip III Примечание: р –- статистическая значимость различий <0,001 66 Ранними маркерами неблагоприятного осложненного клинического течения инфаркта миокарда по данным литературы являются тропонин I и Т (уровень в крови повышается уже через 3-4 часа после ангинозного приступа при инфаркте миокарда), а так же определение кардиоспецифической МВ фракции креатининфосфокиназы (КФК МВ), а дебюта острой сердечной недостаточности – мозгового натрийуретического пептида (проBNP) (рис.2). Однако важно отметить, что эти маркеры показывают общность осложненного клинического течения, не раскрывая патогенетических механизмов, что не позволяет на ранних стадиях воздействовать на патогенетическую цепочку, оптимизируя адресную терапию (рис.2). При анализе других традиционных лабораторных данных достоверно выраженных различий в указанных группах не отмечалось (р>0,05). Рисунок 2 - Соотношение наиболее значимых предикторов для прогноза осложненного клинического течения ИМпST. Примечание: В группе исследования уровни тропонина Т и BNP (пкг/мл) достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05); а показатели КФК МВ (в Ед/мл) в группе исследования незначительно превышают таковые в группе сравнения, однако, эти данные недостоверны (р>0,05). 67 Данные электрокардиографии в группе исследования отличались большим по продолжительности интервалом РQ и QТ, большей продолжительностью по времени и рецидивирующим течением ишемии миокарда с подъемом сегмента ST выше изоэлектрической линии в области инфаркт-связанной артерии (рис.3). У больных исследуемой группы отмечался проксимальный стеноз ствола левой коронарной артерии - 45,2% или многососудистое поражение коронарных артерий (передней нисходящей артерии, огибающей артерии, правой коронарной артерии, артерии тупого края - 55,8%) со стенозирующим их поражением чаще типа В (68,9%) и типа С (32,1%). В группе сравнения мы наблюдали однососудистое (передней нисходящей артерии - 10%, правой коронарной артерии -11%) и двухсосудистое поражение коронарных артерий (передней нисходящей артерии и правой коронарной артерии - 45%, передней нисходящей артерии и огибающей артерии - 34%, огибающей артерии и правой коронарной артерии 12%); чаще это были стенозы типа А (83%), реже – типа В (12%) и С (5%). Показатели ЭКГ коррелируют с данными ЭХО-КГ и селективной ангиокоронарографии (р<0,05). Для оценки геометрии левого желудочка сердца были определены линейные эхокардиографические показатели (толщина стенки левого желудочка в систолу и диастолу, перегородочнобоковые и переднезадние размеры, протяженность длинной и коротких осей на разных уровнях левого желудочка сердца, оценкой амплитуды движения левого фиброзного кольца в Мрежиме) с последующим расчетом индекса массы миокарда левого желудочка сердца (ИММЛЖ), индекса конечного систолического объема (ИКСО), индекса конечного диастолического объема (ИКДО), индекса конечного систолического размера (ИКСР), индекса конечного диастолического размера (ИКСР), фракции сердечного выброса (ФВ), ударного объема (УО) левого желудочка сердца, фракции укорочения и фракции систолического утолщения. Данные ЭХО-КГ оценены в динамике на 1-е и 7-е сутки ИМпST. В таблице показано, что у больных с осложненным течением инфаркта миокарда характерно высокая индексированная масса миокарда левого желудочка сердца (207,3±1,03 68 г/м2), длина продольной оси левого желудочка (11,6±0,09 см), ИКДО (159,1±3,20 мл/м2), ИКСО (79,8±2,09 мл/м2), КДО (296,4±1,93 мл), КСО (151,7±0,27мл), ФВ (38,8±1,14 %) (р<0,005). Анализ полученных результатов показал, что у больных исследуемой группы инфаркт миокарда наиболее тяжело протекал при эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка сердца, а в группе сравнения - концентрической (табл.7). Кроме того, у пациентов исследуемой группы при оценке результатов допплерометрии отмечен рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца в 42,6%,изолированной диастолической дисфункции – 26,3%, смешанный тип систоло-диастолической дисфункции – в 31,1%. В группе сравнения преобладает изолированный тип систолической дисфункции – 56,3%, смешанный тип – 42,1% и рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца – 1,6% соответственно. Полученные данные согласуются с данными литературы [76,163]. P ЛА МЖП ФВ ЛЖ КСР КДР ТЗСЛЖ А0 ЛП ПЖ QT Не осложненный ИМ QRS Осложненный ИМ RR PQ Р 0 10 20 30 40 50 60 69 Рисунок 3 - Сравнительный анализ основных эхокардиографических и электрокардиографических показателей у больных с осложненным и не осложненным клиническим течением инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, в %. Надо отметить, что клиническое течение заболевания всегда связано с состоянием иммунного ответа, и, в первую очередь, с активностью первой фазы иммунного ответа - выработкой и расходованием α-интерферона. Учитывая, что именно интерфероновый иммунитет является пусковым механизмом сложных каскадных реакций иммунной защиты, мы посчитали целесообразным определить уровень содержания α-интерферона в крови больных с осложненным и неосложненным течением ИМпST. При иммунохимическом тестировании сыворотки крови больных исследуемой группы в 1-е сутки ИМпST были определены низкие уровни содержания α-интерферона от 0,072 до 0,084нг/мл, а в группе сравнения более высокие уровни - от 3,78 до 3,82нг/мл (табл.5,6). Низкие показатели уровня содержания α-интерферона коррелировали с тяжестью клинической картины, длительностью клинических проявлений, а также продолжительностью электрокардиографических параметров (длительностью интервала PQ и QT), ИКДО, ИКСО, КДО, КСО, ФВ (р<0,005). В результате дополнительно проведенных нами исследований было получено, что в 1-е сутки ИМпST однако, при проведении ИФА в крови больных исследуемой группы определяются специфические иммуноглобулины к ВПГ 1+2, превышающих диагностически значимый результат для класса М – в 0,86 -1,75 раз, класса G в 2,71 – 2,96 раза (табл.5). Таблица 5 -Значение лабораторных показателей при осложненном ИМпST Предикторы Стандартная Среднее Медиана Минимум Максимум ошибка ТнТ, нг/мл 1001,8 987,4 846,9 1008,2 13,1 pro-BNP, пг/мл 225,7 126,3 132,4 228,6 12,3 КФК-МВ, МЕ/л 38,3 35,5 28,9 39,9 8,6 70 Лейкоциты, /л 6,6 6,3 4,1 9,3 0,56 СОЭ, мм/ч 35,75 30 15 44 5,6 Фибриноген, г/л 5,4 4,8 4,6 6,2 1,2 IGG_к ВПГ, ДЗР 1,86 2,05 1,51 3,02 0,16 IGG_к ЦМВ, ДЗР 1,55 2,21 1,45 3,01 0,15 IGM, МЕ 0,69 0,68 0,4207 1,19 0,02 IGG, МЕ 10,23 9,7 7,3512 14,70 0,32 IGA, МЕ 1,40 1,40 0,70 2,28 0,06 В группе сравнения установлены титры специфических иммуноглобулинов класса М к ВПГ1+2, превышают диагностически значимый результат в 0,12-0,20 ДЗР, и класса G к ВПГ1+2 – в 0,73-2,09 ДЗР (табл.5). Рисунок 4 - Содержание иммуноглобулинов к герпесовирусам ВПГ и ЦМВ в сыворотке крови пациентов ИМпST в 1-е сутки исследования. Примечание: у больных с осложненным клиническим течением отмечаются наиболее высокие показатели, отражаемые на диаграмме максимальными значениями уровней специфических иммуноглобулинов (р<0,02) 71 Обнаружение в сыворотке крови больных высокого уровня содержания всех специфических иммуноглобулинов IgМ к ВПГ1+2 выше диагностически значимого превышения критической оптической плотности образца свыше 1,0 ДЗР (при не достижения порогового уровня IgМ к ЦМВ) и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ, однако, отмечены только у пациентов исследуемой группы при развитии осложнений в виде острой сердечно-сосудистой недостаточности и нарушений сердечного ритма. Превышение уровней специфических иммуноглобулинов к герпесвирусам относительно группы сравнения было достоверным (р<0,02) (рис.4). Это может свидетельствовать об активности хронической герпесвирусной инфекции в 1-е сутки инфаркта миокарда и служить прогностическим критерием раннего развития сердечной недостаточности и аритмий сердца. Причем, надо отметить, что наиболее активными иммуноглобулинами острой фазы класса М были IgМ к ВПГ1+2 , чем IgМ ЦМВ. Нами выявлены эхокардиографии, корреляционные электрокардиографии связи и между титром показателями специфических иммуноглобулинов к ВПГ1+2 и ЦМВ, указывающих на влияние хронической герпесвирусной инфекции на ремоделирование сердца и развитие осложненного клинического течения инфаркта миокарда (табл.6). При анализе полученных данных установлена прямая корреляционная связь между повышением уровня IgM к ВПГ1+2 и толщиной задней стенки левого желудочка сердца (r=0,6644, p<0,001), а также тесная прямая корреляция между титром IgM к ВПГ1+2 и фракцией изгнания левого желудочка сердца (r=0,9627, p<0,018). Нами обнаружено наличие прямой очень тесной корреляционной связи между титром IgG к ВПГ1+2 и конечным систолическим размером левого желудочка сердца (r=0,9907, p<0,001), а также титром IgG к ВПГ1+2 и диастолическим размером левого желудочка сердца (r=0,9140, p<0,001) (табл.6). Интересно, что диаметр левого предсердия связаны прямой корреляцией с уровнем содержания специфических иммуноглобулинов IgG к ВПГ1+2 (r=0,6576, p<0,002) (табл.6). Эта связь не случайна, так как антитела к вирусу герпеса (специфические 72 иммуноглобулины) прикрепляются именно к ушку левого предсердия, что согласуется с данными литературы [59, 66, 71]. В исследуемой группе определены прямые тесные корреляционные связи между уровнем содержания IgM к ЦМВ и толщиной задней стенки левого желудочка сердца (r=0,8160, p<0,001), а также очень тесная прямая корреляция между титром IgM к ЦМВ и толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,9996, p<0,001) (табл.6). Прямые корреляции наблюдаются также между титром IgG к ЦМВ и конечным систолическим размером левого желудочка сердца (r=0,9270, p<0,001), а также титром IgG к ЦМВ и диастолическим размером левого желудочка сердца (r=0,6441, p<0,024) (табл.6). Таблица 6 -Изучаемые корреляционные связи между основными параметрами эхокардиографического исследования и установленными уровнями содержания IgM и IgG к герпесвирусам в сыворотке крови пациентов с осложненным ИМпST Изучаемые корреляционные связи r p Корреляционные связи между IgM ВПГ1+2 и основными параметрами ЭХО-КГ IgM ТЗСЛЖ 0,6644 <0,001 ВПГ1+2 ФВ ЛЖ, 0,9627 <0,018 Корреляционные связи между IgG ВПГ1+2 и основными параметрами ЭХО-КГ IgG КСР ЛЖ 0,9907 <0,001 ВПГ1+2 КДР ЛЖ 0,9140 <0,001 Диаметр ЛП 0,6576 <0,002 Корреляционные связи между IgM ЦМВ и основными параметрами ЭХО-КГ IgM ЦМВ ТЗСЛЖ 0,8160 <0,001 МЖП 0,9896 <0,001 Диаметр ПЖ 0,9463 <0,024 ДЗЛК 0,8402 <0,001 Корреляционные связи между IgG ЦМВ и основными параметрами ЭХО-КГ 73 IgG ЦМВ КСР ЛЖ 0,9270 <0,001 КДР ЛЖ 0,6441 <0,024 Диаметр ПЖ -0,7174 <0,009 ДЗЛК 0,7300 <0,002 Примечание: r – сила корреляционной связи, р – достоверность корреляционной связи; ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, МЖП – толщина межжелудочковой перегородки, КСР ЛЖ и КДР ЛЖ – конечный систолический и конечный диастолический размер левого желудочка, диаметр ПЖ – диаметр правого желудочка сердца, ДЗЛК – давление закливания легочной артерии. Прямая корреляция между диаметром правого желудочка сердца и титром IgM к ЦМВ (r=0,9463, p<0,024), а также обратная корреляция с IgG к ЦМВ (r=0,7174, p<0,009) может объяснять ухудшение внутрисердечной гемодинамики по малому кругу кровообращения и вносить свой вклад в развитие острой сердечной недостаточности в виде отека легких (табл.6). В результате проведенных исследований отмечено наличие сильной прямой корреляционной связи титра IgM и IgG к ЦМВ с уровнем давления в легочной артерии и размерами левого предсердия (r=0,84, p<0,001, r=0,73, p<0,002 соответственно) (табл.6). Установлено, что развитие острой сердечной недостаточности (отека легких) на ряду с нарушениями сердечного ритма сердца на 2-3 сутки ИМпST отмечено только у пациентов исследуемой группы, имеющих подтверждено обнаружением высоких титров иммуноглобулинов IgM и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ; у 30% из которых отмечалось дальнейшее развитие жизнеугрожающих аритмий. Наши исследования подтверждают данные литературы о достоверных различиях уровней сывороточных иммуноглобулинов к герпесвирусам при дебюте жизнеугрожающих аритмий у больных с ИМпST [38, 51, 52]. Надо отметить, что именно у пациентов группы исследования наиболее часто отмечались развитие острой сердечной недостаточности в виде отека легких 74 (54,5 % против 23,2 %, р<0,003). Причем, развитие острой сердечной недостаточности в виде отека легких установлено только в группе исследования, где отмечались высокие титры специфических иммуноглобулинов; развития отека легких у больных с инфарктом миокарда в группе сравнения на фоне отсутствия диагностически значимых титров к IgМ и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ в первые сутки не отмечалось(табл. 6,7). Таблица 7 - Клинико-прогностическое изменение уровней содержания специфических иммуноглобулинов к изученным герпесвирусам IgМ и IgG у пациентов с ИМпST Исследуемые Неблагоприятное Благоприятное параметры осложненное клиническое течение клиническое Уровни активности течение ИМпST без осложнений ИМпST (n=59) (n=49) ↑0,89±0,47*,** ↑0,16±0,04** иммуноглобулинов IgМ p*<0,05; p**<0,05 p*>0,05; p**<0,05 к ВПГ1+2 (превышение ДЗР в N раз) Уровни активности ↑2,30±0,86*, ** ↑1,13±0,52** иммуноглобулинов IgG p*<0,05; p**<0,05 p*>0,05; p**<0,05 Уровни содержания ↓0,077 ± 0,012 3,80±0,02 антител к α- p*<0,05; p**<0,05 p*<0,05; p**<0,05 к ВПГ1+2 (превышение ДЗР в N раз) 75 интерферону (в пг/мл) Уровни содержания ↓0,028 ± 0,002 12,01±0,02 антител к α- p*<0,05; p**<0,05 p*<0,05; p**<0,05 интерферону (в нг/мл) Примечание: N –определенное число превышения диагностически значимого результата; n – число обследованных больных; ДЗР – диагностически значимый результат, превышающий показатели критической оптической плотности для IgМ - в 2 раза и IgG - более чем в 4 раза; * - средние величины; ** - разброс показателей; р* – критерий достоверности различия признаков в сравнении с контрольной группой доноров; р** - критерий достоверности различия признаков в сравнении с другой группой обследуемых; ↑ - достоверное превышение показателей по сравнению с группой доноров; ↓ - достоверное снижение показателей по сравнению с группой доноров Отмечено, что при полученных низких титрах диагностически значимого результата специфических IgМ к ВПГ1+2, превышающих диагностически значимый результат в 0,12-0,20 раза, и IgG к ВПГ1+2 – в 0,73-2,09 раза, α-ИФН - от 3,78 до 3,82 пг/мл и АИФН - от 11,01 до 12,02нг/мл отмечено благоприятное течение ИМпST без нарушений ритма сердца и отека легких, а при значениях специфических IgМ к ВПГ1+2, превышающих диагностически значимый результат в 0,86-1,75 раз, и IgG к ВПГ1+2 – в 2,71-2,96 раза, α-ИФН – 0,072 до 0,084 пг/мл и АИФН - от 0,025 до 0,031нг/мл, что позволило достоверно прогнозировать развитие осложненного клинического течения инфаркта миокарда. (табл. 6,7). Исходя из вышеизложенного, группа исследования характеризуется более высокими уровнями содержания всех 4-х специфических иммуноглобулинов по отношению к группе сравнения. При первом исследовании сыворотки крови больных с благоприятным и неблагоприятным течением инфаркта миокарда отмечены достоверно высокие показатели IgM к ВПГ и IgM к ЦМВ, чем в группе с не осложненным ИМпST (p<0,05) (табл. 3). На 7-и сутки соотношение титров IgM к ВПГ и ЦМВ с группой сравнения оставалось прежним. В динамике заболевания уровень содержания этих специфических иммуноглобулинов при 76 неблагоприятном превышал их течении значения ИМпST при (p<0,05) статистически благоприятном недостоверно течении (p>0,05) Клинические и инструментальные подтверждения ИМпST (физикальные данные, ЭКГ в 12 отведениях, ЭХО-КГ, селективная КАГ) в 1-е сутки заболевания Определение маркеров поражения миокарда (КФК-МВ, Тропонин Т) и острой сердечной недостаточности (proBNP) Иммунологическое тестирование крови на IgМ и IgG ЦМВ, Ig М и IgG ВПГ1+2 , α –интерферон. Тропонин Т КФК-МВ proBNP Ig М ВПГ1+2 IgG ВПГ1+2 Ig М ЦМВ IgG ЦМВ α-интерферон 2,100±0,03 мкг/л 220,310±0,05 Ед/л 225,7±12,3 пкг/л 0,608±0,24 ДЗР 2,034±0,28 ДЗР 1,345±0,32 ДЗР 2,504±0,16 ДЗР 0,077±0,012нг/мл Неблагоприятное течение ИМпST, осложненное развитием острой сердечной недостаточности (Класс Killip III) Промежуточные значения Показателей Тропонин Т КФК-МВ proBNP Ig М ВПГ1+2 IgG ВПГ1+2 Ig М ЦМВ IgG ЦМВ α-интерферон Развитие ОСН вызывает сомнение и требует дополнительных исследований (Класс Killip II) 1,43±0,10 мкг/л 152,10±0,02 Ед/л 15,8±1,3 пкг/л 0,16±0,04 ДЗР 1,13±0,52 ДЗР 0,883±0,31 ДЗР 2,322±0,15 ДЗР 3,80±0,02 нг/мл Благоприятное течение ИМпST без развития острой сердечной недостаточности (Класс Killip I) Рисунок 5. Клинико-иммунологический алгоритм прогнозирования развития острой сердечной недостаточности при ИМпST на фонеи реактивации герпесвирусной (цитомегаловирусной) инфекции и α-иммунодефицита. Клинические инструментальные подтверждения ИМпST (физикальные данные, ЭКГ в 12 отведениях, ЭХО-КГ, селективная КАГ) в 1-е сутки заболевания Определение маркеров поражения миокарда (КФК-МВ, Тропонин Т) и острой сердечной недостаточности (proBNP) 78 Рисунок 6. Клинико-иммунологический алгоритм прогнозирования острой сердечной недостаточности на фоне развития жизнеугрожающих аритмий при ИМпST при сочетанной реактивации герпесвирусной (ВПГ 1+2 и ЦМВ) инфекции. Достоверное превышение уровней IgМ к ВПГ и ЦМВ относительно группы сравнения позволяют считать их маркерами дебюта развития осложнений в остром периоде ИМпST (p<0,01). На основании полученных данных собственных исследований нами разработана клинико-прогностическая панель дебюта острой сердечной недостаточности при ИМпST на фоне реактивации герпесвирусной инфекции (рис. 5,6). Надо отметить, что при выявлении высоких уровней содержания специфических IgМ и IgG к ВПГ1+2 у пациентов наблюдались чаще нарушения сердечного ритма в виде жизнеугрожающих аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown, фибрилляции желудочков), а при сочетанной реактивации герпесвирусной инфекции (ВПГ1+2, ЦМВ) и, соответственно, высоких уровней IgМ к ВПГ1+2 и ЦМВ – острой сердечной недостаточности на фоне развития жизнеугрожающих аритмий при ИМпST (рис. 5,6). Итак, нами эхокардиографии, выявлены корреляционные электрокардиографии и связи между титром показателями специфических иммуноглобулинов к ВПГ1+2 и ЦМВ, указывающих на влияние активации герпесвирусной инфекции на ремоделирование сердца и развитие осложненного клинического течения инфаркта миокарда. Таким образом, можно думать, что активация вируса герпеса влияет на внутрисердечную гемодинамику левых отделов сердца, а сочетание с активацией цитомегаловируса обусловливает жесткость миокарда задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки сердца. Это свидетельствует о влиянии активности герпесвирусной инфекции на процессы ремоделирования левого желудочка сердца, что напрямую связано с резким падением сердечного выброса, формировании наиболее неблагоприятной в прогностическом плане рестриктивной дисфункции левого желудочка сердца на фоне активации герпесвирусной инфекции. Все указанные связи изученных показателей усугубляют клиническое течение инфаркта миокарда и вносят свой вклад в развитие таких осложнений как аритмии сердца и острая сердечная недостаточность. 80 Полученные данные свидетельствуют о большой роли герпесвирусного компонента в необходимости осложненном раннего клиническом прогнозирования течении инфаркта миокарда, развития острой сердечной недостаточности и оптимизации в комплексной терапии. 3.2. Значение специфических иммуноглобулинов в прогнозировании острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда После определения статистических закономерностей силы и направления корреляционной связи между иммунологическими, клинико-инструменталь-ными параметрами необходимо было обозначить наиболее важные показатели, играющие ключевую роль в определении прогноза развития осложнений инфаркта миокарда в виде острой сердечной недостаточности (отека легких), для чего мы использовали метод построения «Дерева классификации». Высокая точность прогноза «Дерева классификации» из числа предлагаемых предикторных переменных определила первостепенную важность определения иммуноглобулинов IgM и (или) IgG (ВПГ, ЦМВ) для прогноза развития осложнений в виде острой сердечной недостаточности ( табл. 8) (рис. 5,6,7). Таблица 8. Древовидная структура прогностического алгоритма развития острой сердечной недостаточности при ИМпST Деревья Дочерние узлы, предсказанные классы, условия ветвления классидля каждого узла фикации Узлы Левая Правая n в nв Предсказанные Предикторы ветвь ветвь классе классе классы расщепления «без «ОСН» ОСН» 1 2 3 21 12 «без ОСН» IgG ЦМВ 81 2 3 21 0 Продолжение таблицы 8 «без ОСН» «ОСН» 3 9 Примечание: n – число больных ИМпST, включенных в группу прогностического алгоритма; «ОСН» - развитие ОСН при ИМпST; «без ОСН» - ИМпST без осложнений. Перед составлением прогностического алгоритма предикторные переменные из числа изученных лабораторных показателей, указанных в главе 2, оценены по вариабельности признака и его значимости в развитии осложнения в исследуемой группе. По уровню вариабельности такие показатели как содержания лейкоцитов и СОЭ очень велика, поэтому в график предикторов они не прошли. Это позволило высказать предположение об их малой роли в прогнозе развития острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST(рис.5). 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 IGG к ВПГIg G к ЦМВ IgM IgG IGA Рисунок 7. Вариабельность предикторных переменных в группе ИМпST при первом исследовании. По оси абсцисс – прогностические предикторы, по оси ординат – значения изучаемых признаков. 82 При оценке стандартной ошибке средней и дисперсному распределению наиболее вариабельными оказались иммуноглобулины IgM и IgA, не прошед шие отбор в график основных предикторов (таб.8; рис. 5,7,8). Из всех изученных не вирусспецифичных иммуноглобулинов в график предикторов отнесен только IgG, однако, его вариабельность оказалась значительной по сравнению к специфическим иммуноглобулинам IgM и IgG к изучаемым герпесвирусам (рис.7,8). Это также доказало их малую диагностическую ценность в прогнозировании ОСН (отека легких) при инфаркте миокарда. Ранжирование важности предикторов Зависимая переменная: DIAGNOST Шкала ранжирования от 0=низкая значимость до 100=высокая значимость 100 80 60 Ранг 40 20 0 IgG к ВПГ IgG к ЦМВ IgM Предиктор IgG IgA Рисунок 8. Ранжирование предикторов по значимости в клиническом течении ИМпST и прогнозе развития ОСН (отеке легких). Предикторные переменные с высшим рангом при помощи классификатора «DIAGNOST» были распределены на группы «ОСН» (с развитием ОСН) и «без ОСН» (без осложнения ОСН) с диагностической информативностью, представленной в таблице (табл.7). Число больных, не отнесенных предиктором к 83 классам «ОСН» и «без ОСН», было обозначено как «цена ошибок классификации», и, обусловлено, скорее априорными вероятностями, случайными погрешностями в наблюдениях, постановке реакций и т.д. Однако прогноз статистически достоверен, так как при анализе допустима «минимизация потерь» (р<0,05). При первом ветвлении у 33-х больных по признаку IgG ЦМВ (100%) было дифференцировано: 24 пациента (1 узел), для которых наиболее вероятно благоприятное течение инфаркта миокарда без развития ОСН, далее алгоритм (2 узел) выделяет 21 пациента, у которых прогнозируется благоприятное течение инфаркта миокарда, а у 3-х - развитие ОСН не вызывает сомнений. При дихотомичном алгоритмическом делении (3 узел) у 9 человек из 33-х пациентов развитие ОСН (отека легких) наиболее вероятно (табл.4,5; рис.8,9). Таким образом, у 6-ти пациентов предиктор IgG ЦМВ не смог с уверенностью определить прогноз ОСН (отека легких) при инфаркте миокарда, однако, это не исключает полностью возможности его возникновения (табл.5; рис.9). Дерево классификации для DIAGNOST Число ветвлений = 1; Число терминальных узлов = 2 без ОСН ОСН 1 без ОСН ? 24 9 IgG к ЦМВ=0,1 2 без ОСН 3 ОСН 84 Рисунок 9. Прогностический алгоритм развития острой сердечной недостаточности (отека легких) у больных ИМпST Таким образом, путем прогностического алгоритма мы определили вероятность развития ОСН (отека легких) при ИМпST в 81,8% случаев, что позволяет своевременного на ранних этапах инфаркта миокарда выделить группу высокого риска и проводить своевременную профилактику развития указанного осложнения. Итак, в алгоритме прогнозирования развития ОСН при инфаркте миокарда более информативно определение специфических антител IgM и IgG к герпетовирусам (25-100%) относительно других факторов иммунной защиты (иммуноглобулинов IgА, IgМ, IgG - 4-23%, лейкоцитов менее 1%). Наиболее важными прогностическими критериями раннего развития ОСН (отека легких) является определение уровня сывороточных специфических иммуноглобулинов IgМ к ЦМВ, IgG к ЦМВ (100%) и IgG к ВПГ (25%) (рис. 5, 6). Развитие такого осложнения как острая сердечная недостаточность в остром периоде инфаркта миокарда, вероятно, был обусловлено хронической герпесвирусной инфекцией ВПГ1+2 и ЦМВ с появлением высоких диагностически значимых титров специфических иммуноглобулинов IgM и IgG, которые не выявлялись при благоприятном течении заболевания (таб. 3, 4, 5). Особенности более тяжелого клинического течения инфаркта миокарда на фоне активности хронической герпесвирусной инфекции, возможно, обусловливает большую гемодинамическую нестабильность. Это объясняет более частое развитие острой сердечной недостаточности и длительный сосудистый дистонус, приводящий к более длительному вазоспазму, бόльшему объему поражения миокарда. Это требует подбора оптимизированной терапии острого инфаркта миокарда, способной обеспечить устойчивое улучшение гемодинамических показателей без увеличения сократительной функции миокарда и исключения возможности роста ишемии и одновременным повышением частоты сердечных 85 сокращений, минутного и ударного объемов сердца, снижением общего периферического сопротивления. ГЛАВА 4. НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST Итак, анализ собранного материала исследования, протестированного с помощью указанных во 2 и 3 главе клинико-инструментальных и лабораторных методов, позволил выделить прогностические факторы, влияющие на развитие неблагоприятного клинического течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в исследуемой группе пациентов. Представленные ниже клинические примеры демонстрируют важность применения в клинической практике предлагаемого способа прогноза осложненного клинического течения ИМпST при реактивации вируса простого герпеса и оценки состояния αинтерферонового статуса с помощью специальных методов иммунологического тестирования крови в дополнение к стандартным методам диагностического обследования. Во II главе было отмечено, что все пациенты получали стандартную терапию инфаркта миокарда, однако, только у 54,6% было отмечено развитие острой сердечной недостаточности (ОСН), в том числе у 34% - нарушение сердечного ритма. Надо отметить, что по данным собственного исследования отмечено, что развитие острой сердечной недостаточности связано не только с низкой фракцией сердечного выброса, - в первые сутки она еще может поддерживаться за счет увеличения ЧСС вследствие увеличения ударного сердечного выброса, при относительно сохраненных возможностях ишемизированного миокарда, но и объема «интактного миокарда», способного компенсировать снижение 86 сократительной функции уцелевшей сердечной мышцы. В литературе указано, что объем «интактного миокарда» зависит от обширности инфарцированного участка, состояния уцелевшей сердечной мышцы после перенесенных ранее инфарктов миокарда, адекватности коронарного кровоснабжения возрастающим потребностям миокарда, тяжести развившихся аритмий [91,71, 121]. Исходя из выше изложенного, мы сочли необходимым выделить наиболее значимые прогностические факторы развития ОСН. В процентном отношении из всех изученных факторов клинико-инструментальных и лабораторных исследований наибольшее значение в прогнозе дебюта ОСН при ИМпST имели данные, представленные в таблице (табл.9). Таблица 9. Прогностические критерии развития острой сердечной недостаточности в 1-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST Группа Группа исследования: сравнения: Пациенты с Пациенты с Параметры р осложненным неосложненным течением ИМпST течением ИМпST (n=59) (n=49) муж 32 (54,2%) 28 (57,1%) ˃0,05 Пол n (%) жен 27 (45,8%) 21 (42,9%) ˃0,05 Возраст (лет) 66,04±1,03 60,02±1,06 ˃0,05 Артериальная гипертензия, 47 (95,9%) 53 (89,8%) ˃0,05 n (%) Мультифокальный атеросклероз, 14 (28,6%) 15 (25,4%) ˃0,05 n (%) Проксимальный стеноз ствола левой коронарной 23(46,9 %) 6(10,2%) ˂0,05 артерии, n (%) Одно- и двухсосудистое поражение коронарных 12(24,5%) 38(64,4%) ˂0,05 артерий, n (%) Сахарный диабет 2 типа в 6 (12,2%) 8 (13,6%) ˃0,05 анамнезе, n (%) Стенокардия напряжения II функциональный класс в 22 (44,9%) 47 (79,7%) ˂0,05 анамнезе, n (%) 87 Стенокардия напряжения III функциональный класс в анамнезе, n (%) ПИКС в анамнезе, n (%) Рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца, n (%) Изолированный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца, n (%) Смешанный тип систолодиастолической дисфункции левого желудочка сердца, n (%) Развитие аритмий сердца, n (%) Достоверно высокие уровни pro-BMP, n (%) Достоверно высокие уровни маркеров повреждения миокарда, n (%) Достоверно высокие уровни IgМ и IgG ЦМВ, коррелирующие с низким уровнем содержания αинтерферона, n (%) Достоверно высокие уровни IgМ к ВПГ и IgG к ВПГ, коррелирующие с низким уровнем содержания αинтерферона, n (%) Достоверно высокие уровни IgМ одновременно к ЦМВ и ВПГ, низкий уровнем содержания α-интерферона, ˂0,05 27 (55,1%) 12 (20,3%) 23 (46,9%) 18 (30,5%) ˂0,05 Продолжение таблицы 9 21 (42,9%) 2 (3,4%) ˂0,05 13 (26,5%) 33 (55,9%) ˂0,05 15 (30,6%) 24 (40,7%) ˃0,05 17(34,7%) 18(30,5%) ˃0,05 44 (89,8%) 7 (11,9%) 43 (87,8%) 52 (88,1%) ˃0,05 48 (97,9%) 31 (52,5%) ˂0,05 43 (87,8%) 30 (50,8%) ˂0,05 42 (85,7%) 1 (1,6%) ˂0,05 88 n (%) 89 Продолжение таблицы 9 ХСН I функциональный класс по NYHA, n (%) 1 (2,0%) 4 (8,5%) ˂0,05 ХСН II функциональный 8 (16,3%) 54 (91,5%) ˂0,05 класс по NYHA, n (%) ХСН III функциональный 40 (81,6%) 0% ˂0,05 класс по NYHA, n (%) Примечание: n – количество пациентов, % - частота встречаемости признака, р – статистическая достоверность признака. Далее установленные в результате исследования наиболее важные для прогноза ОСН прогностические критерии, указанные в таблице 6, оценивали по частоте встречаемости признака (в %) по 9 бальной системе следующим образом: 10-20% – 1 балл, 21-30% – 2 балла, 31 - 40% – 3 балла, 41 - 50% – 4 балла, 51 60% – 5 баллов, 61 - 70% – 6 баллов, 71 - 80% – 7 баллов, 81 - 90% – 8 баллов, 91 100% – 9 баллов. У мужчин к сумме полученных прибавляется еще 6 баллов, у женщин – 3 балла (табл.10). Таблица 10. Шкала риска развития ОСН в 1-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (в баллах) Группа Группа Параметры исследования сравнения (n=59) (n=49) Артериальная гипертензия (>10 лет) 9 баллов 8 баллов Мультифокальный атеросклероз 2 балла 2 балла 4 балла 1 балл 2 балла 6 баллов 1 балл 1 балл 3 баллов 7 баллов Проксимальный стеноз ствола левой коронарной артерии Одно- и двухсосудистое поражение коронарных артерий, Сахарный диабет 2 типа в анамнезе Стенокардия напряжения II функциональный класс в анамнезе 90 Продолжение таблицы 10 Стенокардия напряжения III 5 баллов 2 балла 4 балла 3 балла 4 балла 1 балл 2 балла 5 баллов 3 балла 4 балла Развитие аритмий сердца 3 балла 2 балла Достоверно высокие уровни pro-BMP 9 баллов 5 баллов 9 баллов 8 баллов 9 баллов 5 баллов 8 баллов 5 баллов Легочная гипертензия (>30 мм.рт.ст.) 8 баллов 1 балл ХСН II функциональный класс по NYHA 1 балл 9 баллов 8 баллов 0 баллов функциональный класс в анамнезе ПИКС в анамнезе Рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца Изолированный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца Смешанный тип систоло-диастолической дисфункции левого желудочка сердца Достоверно высокие уровни маркеров повреждения миокарда (Тропонина Т, КФК МВ) Достоверно высокие уровни IgМ и IgG ЦМВ, коррелирующие с низким уровнем содержания α-интерферона Достоверно высокие уровни IgМ к ВПГ и IgG к ВПГ, коррелирующие с низким уровнем содержания α-интерферона ХСН III функциональный класс по NYHA ИТОГО: 101 баллов 76 баллов Примечание: Шкала риска развития ОСН при инфаркте миокарда оценена в баллах, исходя из значения показателей (частоты встречаемости признака, в %) 91 таблицы 6. У мужчин к сумме полученных баллов прибавляется еще 6 баллов, у женщин – 3 балла. Прогностические критерии развития осложнения у исследуемых пациентов рассчитывали по сумме баллов с использованием созданной нами «Шкалы риска развития ОСН в 1-е сутки ИМпST». Использование Шкалы риска показала, что при получении суммы, равной 101 балл, можно прогнозировать развитие ОСН , а 76 баллов – благоприятное течение инфаркта миокарда без осложнений (табл. 9,10). При анализе результатов собственных исследований основными предикторами развития острой сердечной недостаточности являются: 1. мужской пол; 2. проксимальный стеноз ствола левой коронарной артерии; 3. наличие постинфарктного кардиосклероза; 4. предшествующий инфаркту миокарда высокий функциональный класс стенокардии (III); 5. рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца или смешанный тип систоло-диастолической дисфункции левого желудочка сердца; 6. легочная гипертензия (>30 мм рт.ст.); 7. достоверно высокие уровни маркеров ОСН и повреждения миокарда (proBMP, ТнТКФК-МВ); 8. достоверно высокие уровни IgМ и IgG ЦМВ, коррелирующие с низким уровнем содержания α-интерферона (табл.6,8). При осложненном течении ИМпST отмечено повышение уровней специфических иммуноглобулинов класса IgM и IgG к герпесвирусам в сыворотке крови уже на 1-е сутки заболевания, кореллирующие с показателями ЭХО-КГ, ЭКГ, КАГ. Статистическим подтверждением связи уровней активности герпесвирусов и развития острой сердечной недостаточности явились модели их корреляционных взаимодействий и составленного прогностического алгоритма. 92 Учитывая установленные низкие титры антител к АИФН, коррелирующие с высокими диагностически значимыми показателями IgM и IgG к ЦМВ с целью иммуномодулирующей, противовирусной, антипролиферативной, антиоксидантной терапии препаратом группы α-интерферона, решено по рекомендации врача инфекциониста к стандартному лечению добавить Виферон3, представляющий собой интерферон человеческий рекомбинантный α2b в количестве 1000000 МЕ в одной свече, в дозе1 раз в сутки ректально утром с 1-го дня поступления больного в стационар и в течение 7 дней. Доза и способ введения препарата обусловлен отсутствием побочных эффектов, возникающих при парентеральном введении препаратов интерферона, и отсутствием образованием антител, нейтрализующих его противовирусную активность. Виферон был назначен с 1-х суток инфаркта миокарда при иммунологически подтвержденном низком титре α-интерфероновых антител (АИФН) дополнительно к стандартной терапии после купирования клинических признаков острой сердечной недостаточности добутамином внутривенно капельно в течение 24 часов с титрованием дозы от 5 до 40 µг/кг/мин у 56% пациентов и левосимендана в виде 6 часовых инфузий с использованием в дозах 0,1-0,4 µг/кг/мин у 44 % пациентов группы исследования, а также периферических вазодилататоров и диуретиков. Левосимендан при развитии осложнения инфаркта миокарда по классу Killip III является наиболее предпочтительным в терапии ОСН, так как связываясь с тропонином С миокарда, увеличивает силу сердечных сокращений, открывая АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, снижает пред- и постнагрузку, давление заклинивания капилляров в легких, способствуя снижению легочной гипертензии. Для оптимизации предложенной комбинированной стандартной терапии с α-иммунокоррекции Вифероном-3 мы проанализировали изменения показателей гемодинамики и регресса патологического ремоделирования левого желудочка сердца путем сравнительной оценки клинико-инструментальных и лабораторных данных в динамике на 7-е сутки лечения. Влияние иммуномодулирующей терапии 93 проводилось путем сравнительной оценки клинических, традиционных инструментальных и лабораторных, а также иммунологических показателей – уровня содержания антител АИФН, IgМ, IgА, IgG,ЦИК, специфических антител к ВПГ и ЦМВ в двух группах пациентов с ИМпST на фоне лечения Вифероном-3 и без него (табл.8; рис.9,10). Таким образом, в соответствие с работой по II этапу дизайна исследования пациенты с осложненным ОСН течением ИМпST были разделены на 2 группы. В этом случае в группу исследования составили 30 пациентов, в лечение которых вошла стандартная терапия инфаркта миокарда, комбинированная с приемом Виферона-3, и, 29 пациентов, находящихся на приеме только стандартной терапии. У пациентов, получавших Виферон-3 в составе комбинированной терапии, отмечена более быстрая стабилизация состояния, отсутствие частых ангинозных приступов, миалгий и артралгий, купирование одышки уже со 2-х суток назначенной терапии. На фоне приема Виферона отмечается улучшение моторики кишечника, что важно у пациентов в подостром периоде ИМпST. Изначально до приема виферонотерапии у пациентов с осложненным ИМпST определяются низкие уровни содержания α-интерферона 0,028±0,02 нг/мл, а у пациентов с благоприятным течением их уровни оставались в пределах референсных значений или были недостоверно снижены (12,01±0,02 нг/мл) по сравнению с контрольной группой доноров (р<0,001) (табл.9). Рисунок 10. Изменение основных электрокардиографических параметров у пациентов ИМпST при использовании комбинированной стандартной терапии и Виферона-3. Примечание: ряд 1 – показатели ЭКГ в группе сравнения (на фоне стандартной терапии); ряд 2 - измерение показатели ЭКГ в группе исследования (на фоне терапии Вифероном-3) в динамике на 7-е сутки исследования. При проведении виферонотерапии и оценке показателей на 7-сутки отмечен достоверное увеличение уровня содержания уровнем содержания α-интерферона 10,0±0,02 нг/мл (р<0,002). При оценке состояния лабораторных показателей установлено снижение активности лейкоцитарного сдвига, снижение СОЭ, коррелирующих по типу обратной связи с уровнем АИФН (р<0,001). Отмечена стабилизация биохимических и иммунохимических показателей. В динамике отмечены тесные корелляционные взаимоотношения по типу прямой связи между уровнем содержания уровнем содержания α-интерферона и IgG (r=0,93, р<0,001) и по типу обратной связи между уровнем содержания αинтерферона и Ig А (r=-1,0 р<0,001). Установлена тесная обратная корреляционная связь между уровнем содержания α-интерферона и pro-BNP, уровнем содержания α-интерферона и TнT в 1-е сутки и 7-м сутки инфаркта миокарда (r=-0,92, р<0,002; r=-0,90, р<0,001). В группе исследования положительная динамика была отмечена и при анализе электрокардиографических данных. При комбинации стандартной терапии ИМпST иммунозаместительной терапией Вифероном-3 отмечено достоверное снижение продолжительности электрических интервалов (PQ, RR, QRS,QT) (р<0,05) (табл.6; рис.5). На фоне α-интерферонотерапии отмечены эффекты урежения ЧСС до уровня референсных значений (с 104,25±3,93 ударов/мин до 70,25±3,93 ударов/мин, р<0,002), что согласуется с данными ранее проведенных исследований [22, 120] (табл.6; рис.5). По результатам анализа данных ЭКГ у пациентов группы исследования также зарегистрировано уменьшение продолжительности интервала PQ (от 0,18±0,01до 0,11±0,08 мс) и ЭХО-КГ в регистрации размеров предсердий (ПП от 3,85±2,54 до 3,19±5,59 мс, ЛП от 3,71±0,77 до 3,12±0,83 мс соответственно), коррелирующих со сниженными в динамике показателями IgM к ЦМВ, ВПГ 1+2 и повышения в динамике уровня содержания α-интерферона (р˂0,05) (табл.8; рис.9,10). 93 После применения в составе комбинированной терапии препарата Виферон3 зарегистрировано снижение частоты и интенсивности ангинозного приступа. При проведении иммуномодулирующей терапии Вифероном-3 по данным ЭХОКГ обнаружено снижение КДР и КСР ЛЖ (с КДР ЛЖ 6,09±0,73 см до 5,67±0,50см соответственно; с КСР ЛЖ 4,37±0,85см до 3,35±0,63см соответственно, р˂0,05), повышение ФВ в динамике (с 53,38±10,05% до 65,50±10,27 соответственно, р˂0,05), коррелирующих со снижением титра IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ 1+2 (рис.6,7,8). Таким образом, после применения в составе комбинированной терапии препарата Виферон-3 отмечены стабилизация клинического течения инфаркта миокарда со снижением частоты и интенсивности ангинозного приступа, улучшением систоло-диастолической функции левого желудочка сердца с увеличением фракции сердечного выброса на 2,7%, нормализацией давления в легочной артерии (р<0,05), достоверным регрессом массы миокарда левого желудочка на 2,4%, IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ 1+2 и повышением уровня содержания α-интерферона (р˂0,05) (табл.8; рис.9). Таблица 11. Сравнительная характеристика осложнений и исходов клинического течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST после 7-ми суток применения стандартной терапии и в комбинации с иммунокоррекцией Вифероном При применении При применении Осложнения клинического течения стандартной стандартной терапии ИМпST и его исходы медикаментозной в сочетании с терапии (n=29) Вифероном-3 (n=30) Благоприятное течение, n (%) 12 (41,4%) 28 (93,6%) Развитие жизнеугрожающих 9 (31,0%) 1 (3,3%) 3 (10,3%) 0% аритмий, n (%) Острая левожелудочковая недостаточность, n (%) 94 Острая митральная 1 (3,4%) Продолжение таблицы 11 0% недостаточность, n (%) Аневризма левого желудочка сердца, 1 (3,4%) 0% Синдром Дресслера, n (%) 3 (10,3%) 0% Постинфарктная стенокардия, n (%) 3 (10,3%) 1(3,3%) Рецидив инфаркта миокарда, n (%) 5 (17,2%) 0% Повторный инфаркт миокарда, n (%) 1 (3,4%) 0% Итого осложнений в группах: 17 (58,6%) 2 (6,4%) Из них летальность, n (%) 2 (6,8%) 0% n (%) Примечание: n – количество пациентов, % - частота встречаемости признака. 140 120 100 80 60 40 20 0 Ряд2 Ряд1 RR 0,88 1,15 ПП 3,4 4,2 ЛП 3,8 5,5 А0 3,8 4,8 ТЗСЛЖ 1,8 1,9 КДР 6,4 7,7 КСР 4,4 5,9 ФВ 65,5 53,38 МЖП 1,2 1,3 Рисунок 11. Динамическое изменение эхокардиографических показателей на 7-е сутки исследования у пациентов ИМпST при использовании комбинированной стандартной терапии и Виферона-3. Примечание: ряд 1 – показатели ЭХО-КГ в группе сравнения (на фоне стандартной терапии); ряд 2 - измерение показатели ЭХО-КГ в группе исследования (на фоне терапии Вифероном-3) в динамике на 7-е сутки исследования. При выявлении высоких уровней содержания специфических IgМ и IgG к ВПГ1+2 у 20(33,9%) исследуемых пациентов наблюдались нарушения сердечного ритма в виде жизнеугрожающих аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии – 4 (6,8%), желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown – 12 (20,3%), фибрилляции желудочков – 4 (6,8%), а при наличии хронической сочетанной герпесвирусной инфекции (вируса простого герпеса типа 1 и 2 в сочетании с цитомегаловирусом) с высокими уровнями титров IgМ к ВПГ1+2 и ЦМВ – острой сердечной недостаточности на фоне развития жизнеугрожающих аритмий при ИМпST. После проведенной в течение 7 суток комбинированной стандартной терапии и с иммуномодуляцией препаратом Виферон-3 жизнеугрожающих аритмий не регистрировалось; а в группе сравнения на фоне стандартной терапии отмечен пароксизм желудочковой тахикардии – 2 (6,8%), желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown – 5 (17,2%), фибрилляции желудочков – 2 (6,8%) (табл.9). Применение полученных данных собственных исследований представлены в продемонстрированных ниже, клинических примерах. Клинический пример № 1. Пациент С., 50 лет, поступил 10.06.07г. с жалобами на боли за грудиной, слабость. При обследовании больного состояние средней степени тяжести. Перкуторно над легкими определяется легочный звук, аускультативно - везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 18 в 1 минуту. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,5 см. Сердечные тоны приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 79 ударов в 1 минуту. Артериальное давление 150/90 мм.рт.ст. При пальпации живот безболезненный. Печень не пальпируется, перкуторно у края правой реберной дуги. Голени и стопы пастозны. В результате стандартного лабораторного и инструментального обследования выставлен диагноз: ИБС. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST передне-септальной области левого желудочка, тип I (10.06.2007). Killip I. Атеросклероз коронарных артерий, аорты, сосудов головного мозга. Вторичная артериальная гипертензия. ХСН II по NYHA. 97 Лечение ИМпST проведено согласно стандартам оказания медицинской помощи. Результаты специальных методов исследования сыворотки крови от 10.06.07г: уровень IgМ к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 0,01 раза; IgG к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 2,09 раза; уровень содержания α-интерферона - 11,01 нг/мл. В клиническом примере №1 у пациента установлены низкие титры IgМ к ВПГ1+2 (не достигающего диагностически значимый результат) и IgG к ВПГ 1+2 (превышение диагностически значимого результата в 2,09 раза), а также высокий уровень α-интерферона без клинических проявлений герпесвирусной инфекции, продемонстрировали благоприятное клиническое течение ИМпST без развития осложнений (таб, 7,8; рис.2,5,6). Клинический пример № 2. Пациент К., 51 год, поступил 24.07.06г с жалобами на жгучую боль за грудиной, слабость. При обследовании состояние средней степени тяжести. Перкуторно над определяется легкими легочный звук, аускультативно везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 18 в 1 минуту. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,0см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Сердечные тоны приглушены, ритм сердечной деятельности правильный. Частота сердечных сокращений 60 ударов в 1 минуту. Артериальное давление 150/90 мм.рт.ст. При пальпации живот безболезненный. Перкуторно печень у края правой реберной дуги. Голени пастозны. В результате стандартного лабораторного и инструментального обследования выставлен диагноз: ИБС. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST нижней стенки левого желудочка, тип I (24.07.2006). Killip I. Атеросклероз коронарных артерий, аорты. Вторичная артериальная гипертензия. ХСН II по NYHA. 24.07.06г проведены специальные исследования сыворотки крови: уровень IgМ к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 0,20 раза, уровень 98 IgG к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 0,73 раз; уровень содержания α-интерферона - 12,02 нг/мл. Проведено лечение ИМпST согласно стандартам оказания медицинской помощи. В динамике исследования отмечено благоприятное течение ИМпST без развития осложнений в виде аритмий сердца и ОСН. В клиническом примере №2 у пациента с низким титром специфического иммуноглобулина IgМ и IgG к ВПГ1+2, незначительно повышенным показателем α-интерферона без клинических проявлений хронической герпесвирусной инфекции также продемонстрировано благоприятное клиническое течение ИМпST (таб.7,8; рис.2,5,6). В приведенных выше клинических примерах № 1 и 2 у пациентов с низким титром IgМ к ВПГ1+2 (превышающего диагностически значимый результат в 0,01 - 0,20 раза) и IgG к ВПГ1+2 (превышение диагностически значимого результата в 0,73 - 2,09 раза) показано благоприятное клиническое течение ИМпST (таб.7,8; рис.2,5,6). Клинический пример № 3. Пациент А., 56 лет, поступил 11.02.09 г. с жалобами на давящие боли за грудиной, одышку, перебои в работе сердца, слабость. При поступлении состояние средней степени тяжести. Аускультативно в легких везикулярное дыхание, в нижних отделах ослаблено, где выслушиваются единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. Частота дыхательных движений 19 в 1 минуту. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,0 см. Тоны сердца приглушены, аритмичные. Частота сердечных сокращений 80 ударов в 1 минуту, 1-2 экстрасистолы в минуту. Живот безболезненный при пальпации. Печень ниже края правой реберной дуги на 1 см. Пастозность голеней. Диагноз был подтвержден данными лабораторного и инструментального обследования. Выставлен диагноз: ИБС. Инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST передне-боковой области левого желудочка (14.05.06г). Killip I. Суправентрикулярная экстрасистолия. Атеросклероз коронарных артерий, аорты. Вторичная артериальная гипертензия. ХСН III по NYHA. 99 Дополнительно к стандартному обследованию 12.02.09г проведены специальные исследования сыворотки крови: уровень IgМ к ВПГ 1+2 превышает диагностически значимый результат в 0,61 раз, уровень IgG к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 2,27 раз; уровня содержания α-интерферона – 11,00 нг/мл. В динамике на фоне проведенного лечения ИМпST согласно стандартам оказания медицинской суправентрикулярной помощи экстраситолии, отмечено появление прогрессирование единичной сердечной недостаточности. В клиническом примере №3 демонстрируются иммунологические показатели, находящиеся в пределах референсных значений, по которым сложно спрогнозировать течение ИМпST (таб.7,8; рис.2,5,6). Клинический пример № 4. Пациент В., 50 лет, поступил 08.05.09г, с жалобами на давящие боли за грудиной, перебои в работе сердца, слабость. При обследовании состояние средней степени тяжести. Аускультативно в легких везикулярное дыхание, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в 1 минуту. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,5 см. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Артериальное давление 150/90 мм.рт.ст. Частота сердечных сокращений 75 ударов в 1 минуту. При пальпации живот безболезненный. Перкуторно печень по краю правой реберной дуги. Периферических отеков нет. Диагноз был подтвержден данными лабораторного и инструментального обследования: ИБС. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST переднесептальной, боковой области левого желудочка, тип I (08.05.2009г). Killip I. Атеросклероз коронарных артерий, аорты. Вторичная артериальная гипертензия. ХСН II по NYHA. Дополнительно к стандартному обследованию 09.05.09г проведены специальные методы исследования сыворотки крови: уровень IgМ к ВПГ 1+2 превышает диагностически значимый результат в 0,86 раз, уровень IgG к ВПГ 1+2 100 превышает диагностически значимый результат в 3,01 раз; уровень содержания αинтерферона - 0,031 нг/мл (таб.7,8; рис.2,5,6). Проведено лечение ИМпST согласно стандартам оказания медицинской помощи. Однако, в конце первых суток ИМпST у пациента появились интенсивные боли за грудиной, внезапное удушье, одышка, нарушения сердечного ритма в виде пароксизмальной устойчивой желудочковой тахикардии. Диагноз: ИБС. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST передне-септальной, боковой области левого желудочка, тип I (08.05.2009г). Атеросклероз коронарных артерий. Осложнения: Впервые возникшая сердечная недостаточность, Killip III. Пароксизмальная устойчивая желудочковая тахикардия (от 09.05.2009г). Сопутствующий: Атеросклероз аорты, сосудов головного мозга. Проведено лечение ОСН, пароксизмальной желудочковой тахикардии, ИМпST и согласно стандартам оказания медицинской помощи. После купирования ОСН и пароксизмальной желудочковой тахикардии к лечению также добавлен Виферон-3 в дозе 1000 ЕД/сутки ректально в течение 7 дней. Со 2-х суток отмечена положительная динамика в виде стабилизации состояния, исчезновения ангинозных приступов, одышки, нормализация сердечного ритма. После 7-х суток исследования отмечено благоприятное течение ИМпST без развития осложнений в виде аритмий сердца и ОСН. Клинический пример №4 показывает возможность прогноза неблагоприятного течения ИМпST с развитием пароксизмальной желудочковой тахикардии и острой сердечной недостаточности и положительную динамику на фоне комбинированной стандартной и иммуномодулирующей терапии Вифероном-3 (таб.7,8; рис.2,5,6). Клинический пример № 5. Пациентка К., 54г, поступила 14.01.09 г. с жалобами на давящие боли за грудиной, одышку, слабость. При поступлении состояние средней степени тяжести. Аускультативно в легких везикулярное дыхание, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота 101 дыхательных движений 18 в 1 минуту. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,0 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 80 ударов в 1 минуту. Артериальное давление 150/90 мм.рт.ст. Живот безболезненный при пальпации. Перкуторно печень у края правой реберной дуги. Периферических отеков нет. Диагноз подтвержден данными лабораторного и инструментального обследования: ИБС. Повторный инфаркт миокарда передне-септальной области левого желудочка, тип I (14.01.09г.) Killip II. Атеросклероз коронарных артерий, аорты. Вторичная артериальная гипертензия. ХСН II по NYHA. 15.01.09г проведены специальные методы исследования сыворотки крови: уровень IgМ к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 1,67 раз, уровень IgG к ВПГ1+2 превышает диагностически значимый результат в 2,42 раз; уровень содержания α-интерферона - 0,025 нг/мл. На фоне проведеного лечения согласно стандартам оказания медицинской помощи к концу первых суток ИМпST у пациента появилось внезапное удушье, одышка, нарушение сердечного ритма в виде пароксизмальной устойчивой желудочковой тахикардии, которая затем перешла в фибрилляцию желудочков. Таким образом, к концу первых суток был выставлен: ИБС. Повторный инфаркт миокарда передне-септальной области левого желудочка, тип I (12.02.07г.). Атеросклероз коронарных артерий. Осложнения: Впервые Пароксизмальная возникшая устойчивая сердечная желудочковая недостаточность, тахикардия (от Killip III. 15.01.2009). Фибрилляция желудочков (от 15.01.2009г). Проведено лечение фибрилляции желудочков, ОСН, ИМпST и согласно стандартам оказания медицинской помощи. После купирования фибрилляции желудочков и ОСН к лечению также добавлен Виферон-3 в дозе 1000 ЕД/сутки ректально в течение 7 дней. Со 2-х суток отмечена положительная динамика в виде стабилизации состояния, исчезновения ангинозных приступов, одышки, нормализация сердечного ритма. После 7-х суток исследования отмечено 102 благоприятное течение ИМпST без развития осложнений в виде аритмий сердца и ОСН. В клиническом примере №5 продемонстрирована возможность прогноза дебюта неблагоприятного течения ИМпST, осложненного развитием острой сердечной недостаточности (фибрилляции на желудочков) фоне и жизнеугрожающей положительную аритмии динамику на сердца фоне комбинированной стандартной и иммунокоррегирующей терапии Вифероном3(таб.7,8; рис.2,5,6). В клинических примерах (4, 5) показано, что при повышении уровней активности иммуноглобулинов IgМ к ВПГ1+2 (превышение диагностически значимого результата в 0,86 – 1,75 раз) и IgG к ВПГ1+2 (превышение диагностически значимого результата в 2,71 – 2,96 раза) к ВПГ1+2 на фоне низкого уровня α-интерферона 0,025 – 0,031 нг/мл можно прогнозировать клиническое течение ИМпST, осложненное дебютом острой сердечной недостаточности на фоне развития жизнеугрожающих аритмий сердца и возможности их профилактики при назначении комбинированной стандартной терапии с Вифероном-3 (таб.7,8; рис.2,5,6). Таким образом, у пациентов, принимавших в составе комплексной стандартной терапии инфаркта миокарда Виферон-3 в течение 7 дней, отмечалось снижение пред- и постнагрузки с уменьшением полости левого желудочка, восстановление давления в системе легочных сосудов, системного артериального давления, что, гемодинамики, возможно, приводило к восстановления внутрисердечной улучшению перфузии ишемизированного и «интактного миокарда» со снижением риска развития или прогрессирования сердечной недостаточности., На 7-е сутки исследования у пациентов исследуемой группы установлена положительная тесная корреляция между уровнем содержания α-интерферона, и размерами левого/ правого предсердия (r=0,7509, р<0,005; r=-0,9386, р<0,001), что указывает на возможную патогенетическую связь изменения содержания α- 103 интерфероного звена иммунитета на процессы электрического ремоделирования с предупреждением развития аритмий, а также способствует восстановлению размеров предсердий и стабилизации давления в системе легочной артерии (рис.9). В результате проведенных исследований отмечена быстрая положительная динамика снижения класса недостаточности кровообращения с III по Killip до II, сопровождающихся нормализацией конечного диастолического и/или систолического объема левого желудочка сердца, фракции сердечного выброса, снижения давления в легочной артерии, уменьшения размеров (длина, ширина) левого предсердия, дисфункции и, левого таким образом, желудочка снижением сердца. Это степени способствовало митральной снижению летальности на 6,8% по сравнению с пациентами, не получавшими в составе комбинированной терапии препарат Виферон-3. Надо отметить, что на фоне приема препарата Виферон-3 в составе комплексной терапии наряду со стандартной терапией инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, установлено снижение развития тахиаритмий на 18,5%. Полученные результаты согласуются с данными литературы и подтверждают наличие у Виферона опосредованного антибактериального эффекта, восстановления раннего этапа иммунитета – правильного функционирования эндогенной системы α-интерферона с нормализацией каскада реакций иммунной защиты макроорганизма (снижение и нормализация уровней IgM к ЦМВ, IgM к ВПГ 1+2; ТнТ, pro-BNP; IgM, ЦИК), оказывая системное противовоспалительное, мембраностабилизирующее и регенерирующее действие на клеточном и гуморальном уровне. Подводя итог вышеизложенному, оптимизированный подход к лечению ИМпST с применением Виферона в составе комбинированой терапии позволило снизить уровни содержания IgM и IgG к герпесвирусам и повысить уровень αинтерферона до физиологических показателей, что привело к снижению частоты 104 возникновения острой левожелудочковой недостаточности на 31,0%, развития жизнеугрожающих аритмий – 10,3%, синдрома Дресслера – 10,3%, острой митральной недостаточности – 3,4%, аневризмы сердца – 3,4% и улучшению результатов ее лечения на 52,2%. При использовании комбинированной терапии с учетом иммунокоррекции α-иммунодефицита Вифероном-3 также возможно снижение риска повторного инфаркта миокарда на 3,4%, летальности – 6,8%. 105 ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Применение стандартной медикаментозной терапии инфаркта миокарда. осложненного острой сердечной недостаточностью (отеком легких), не всегда позволяет получить стабилизацию состояния и снизить летальность при остром инфаркте миокарда. Несмотря на применение современных медицинских технологий и всего перечня стандартной медикаментозной терапии, смертность от инфаркта миокарда в условиях Астраханского региона за последний 2013 год составила 57% всей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Из них ¾ пациентов с острым инфарктом миокарда умерли в течение первых суток заболевания от молниеносного прогрессирования острой сердечной недостаточности при оказании специализированной медицинской помощи в рамках стандарта обезболивающей, противоишемической, антикоагулянтной, фибринолитической терапии наряду с иннотропной поддержкой дофамина. В настоящее время актуальным является изучение клинического течения соматических заболеваний в условиях реактивации хронической герпесвирусной инфекции и влияние его реактивации на утежеления состояния основной патологии, частоту развития осложнений. По данным литературы высокая распространенность ВПГ1+2 и ЦМВ (до 6890% всего населения), длительная персистенция вируса простого герпеса и цитомегалии приводят, в первую очередь, к значительному снижению уровня содержания α-интерфероновых антител. Нами создан алгоритм прогноза ОСН из числа изученных клиникоинструментальных и лабораторных данных. Из наиболее важных лабораторных предикторов - IgM к ЦМВ, IgM к ВПГ 1+2; ТнТ, pro-BNP; IgM, ЦИК. Полученные методом рандомизации случайным способом отбор пациентов с ИМпST, имеющих низкий титр α-антиинтерфероновых антител (АИФН), высокую распространенность герпесвирусов ВПГ1+2 и ЦМВ (до 68-90% всего населения), их высокую тропность к клеткам миокарда, эндотелиальной стенки 106 сосудов артериального русла и аорты, нейротропность в отношении узловых нервных ганглиев и периферической нервной системы, было принято решение иммунологическом тестировании сыворотки крови на IgM и IgG к указанным выше герпесвирусам для уточнения сочетанного поражения острым инфарктом миокарда на фоне реактивации герпесвирусной инфекции. В связи с вышеизложенным, была сформулирована цель исследования: установить клинико-прогностическое значение активности некоторых наиболее распространенных герпесвирусов в прогнозировании развития острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и оптимизировать возможности комплексной терапии. Для решения задач исследования и достижения цели исследования дизайн нашего исследования был разделен на два этапа. На первом этапе проводилось определение клинико-прогностического значения активации герпесвирусной инфекции и первичного α-интерферонового ответа у пациентов с ИМпST, а на втором - оптимизация стандартной медикаментозной терапии у обследованных пациентов данной патологии. На I этапе была определена группа исследования 59 пациентов с ИМпST, осложненным развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, и 49 пациентов группы сравнения с ИМпST без осложнений в остром периоде. Для определения исходного уровня содержания специфических антител к герпесвирусам и антител к α-интерферону была обследована сыворотка крови 30 здоровых доноров Областной станции переливания крови. В работе использованы следующие методы: общеклинические, инструментальные (прикроватное суточное мониторирование ЭКГ, ЭХО-КГ, ультразвуковая допплерометрия сосудов, селективная коронароангиография, обзорная рентгенография), биохимические, иммунохимические (метод иммунофлюоресценции, иммуноферментного анализа (ИФА), полиемеразная цепная реакция (ПЦР)). иммунофлюоресценции В лаборатории получены уровни по стандартной содержания методике мозгового натрийуретического пептида – про-BNP у больных с инфарктом миокарда. Для 107 исключения острой фазы герпесвирусной инфекции проведена ПЦР крови всех исследуемых больных с ИМпST. Нуклеотида генома ВПГ, ЦМВ в крови групп исследования и сравнения Иммуноферментным не получено. тестированием Реакция ПЦР диагностированы отрицательная. уровни содержания иммуноглобулинов IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ, ЦМВ) и антител к αинтерферону в сыворотке крови больных с осложненным и неосложненным инфарктом миокарда. Из статистических методов применялись t-тест с определением значимости различий с помощью t-критерия Стьюдента, двухвыборочный корреляционный анализ, дисперсионный анализ с оценкой вариабельности признаков и определения степени ранжирования, статистических пакетов обработки информации компьютерной программы STATISTICA for WINDOWS V.6.0. Результаты исследований наглядно представлены 11 таблицами и 13 графическими. Данные также визуализированы и пояснены с помощью 5-и клинических примеров. При оценке клинических данных были выявлены некоторые особенности клинического течения ИМпST. Все больные имели подтвержденный по данным ЭКГ и стандартных лабораторных данных (КФК МВ, показатели нейтрофильного лейкоцитоза) имели сходные параметры, различия которых были не достоверны (р>0,05). Уровни содержания тропонина Т и проBNP имели достоверные различия у пациентов с последующим развитием осложнений ИМпST в виде острой сердечной недостаточности (р<0,05), однако, их повышение отмечено не только при отеке легких, но и при кардиогенном шоке (45,6%). У пациентов с ИМпST на фоне активности герпесвирусной инфекции при выявлены достоверно высоких уровней содержания IgM и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ, наблюдались чаще нарушения сердечного ритма в виде пароксизмальной желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown, фибрилляции желудочков, длительность ангинозного приступа, субфебрилитета в сочетании с миалгиями, рестриктивный тип диастолической дисфункции миокарда, коррелирующие с развитием острой сердечной недостаточности (р<0,05).Подводя итог 108 вышеизложенному, из проанализированных данных литературного обзора, причиной возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности является малая фракция сердечного выброса при большом объеме поражения сердечной мышцы, преимущественно рестриктивной дисфункции левого желудочка сердца при констатации снижения активности первого звена иммунной защиты – сниженного количества α-антиинтерферона и высоких титров специфических иммуноглобулинов к герпесвирусам (ВПГ 1+2, ЦМВ). Кроме того отмечено, что у больных группы осложненного инфаркта миокарда развитие отека легких происходило чаще при наличии эксцентрической гипертрофии миокарда при снижении фракции сердечного выброса до 38,8±1,14% при наличии рестриктивного типа диастолической дисфункции левого желудочка сердца в 42,6%, а изолированной диастолической дисфункции – 26,3%, смешанного типа систоло-диастолической дисфункции – в 31,1%. Это дает возможность сказать, что развитие острой сердечной недостаточности чаще возникает у больных с ранее ремоделированным миокардом. В группе сравнения преобладала концентрическая гипертрофия левого желудочка сердца с преимущественно изолированным типом систолической дисфункции – 56,3%, а смешанный и рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца 42,1% и 1,6% соответственно. По результатам собственных исследований, мы предполагаем, что развитие ОСН является следствием большого объема некроза пораженного инфарктом миокарда с быстрым резким падением сократительной способности миокарда, связанного с отягощением его течения активностью герпесвирусных инфекций, ослабляющих иммунный ответ и запускающих каскад молекулярных реакций, но и возможностью поражения клеток миокарда, находящихся в как в перинекротической и ишемизированной зоне, так и в «интактном» миокарде при поражении токсинами герпесвирусов, их нейротропного действия в отношении вегетативной нервной системы, регулирующей тонус сосудистых стенок, способствующих усугублению нарушений регуляции сердечно-сосудистой 109 гемодинамики. Кроме того, можно предположить, что длительно существующий сосудистый дистонус и поражение также эндотелия сосудов герпесвирусными токсинами способствует более длительно удерживаемому спазму коронарных артерий, в том числе, и, в месте окклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии (рис.12). 110 При активности хронической герпесвирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) вирус выходит из задних рогов спинного мозга, слюнных желез несется током крови (вирусемия), где внедряется в клетки эпителия путем пиноцитоза. Происходит его размножение. Лизис липопротеидной мембраны. Высвобождение нуклеокапсида. Вирусная ДНК попадает в ядро. С помощью клеточных и вирусных ферментов происходит депротеинизация,транскрипция и репликация. Из ядра вирусные частицы попадают в околоядерное пространство. По мембранам эндоплазматической сети уходят в аппарат Гольджи: формирование углеводных цепочек гликопротеинов и в составе транспортных везикулпопадают на поверхность клетки. Гибель пораженных клетокв очаге воспаления с выбросом биологически активных веществ с повреждением микрокаппилярного русла с появлением симптомов интоксикации (миалгии, слабость, головная боль) и везикулезных зудящих высыпаний на коже, слизистых. ВПГ и ЦМВ проникают в чувствительные нервные окончания. По центростремительным нервным волокнамв паравертебральные ганглии. В ядрах нейронов уже происходит репликация вируса. По эфферентным волокнам вирус вновь достигает кожи и слизистых с формированием новых высыпаний. Через 2-4 недели вирус уходит в паравертебральные ганглии. Только функционирование иммунного ответа ДНК не обнаружена. Высокий ДЗР уровня содержания антигенов, IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ). Дальнейшая реактивация размножения герпесвируса. Перемещение по нервным волокнам с рецидивом специфического инфекционно-воспалительного процесса и возможной диссеминацией инфекции. Высокий ДЗР уровня содержания антигенов, IgM и IgG ВПГ1+2, ЦМВ. В крови рост α-интерферона при сохраненном иммунном ответе, при хронической герпесвирусной инфекции – вторичная иммунологическая недостаточность с недостатком продукции α-интерферона и снижения его индукции. Вторичный иммунный ответ 7-14 дней. Поступление больного с клинически подтвержденным ИМпST 1-е сутки. 10-14-е сутки от клинико-лабораторного проявления герпесвируной инфекции Антиген-индуцированное иммунное повреждение кардиомиоцита, обусловленное гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (IL1β, IL6, IL8,IL10, фактор некроза опухоли) Рисунок 12. Механизм активации герпесвирусов и формирование противогерпетического иммунитета. У больных с реактивацией герпесвирусной инфекции при условии возникновения более крупного очага поражения миокарда, - ИМпST, и резком 111 падении локальной сократительной, а далее и региональной, способности миокарда ситуация неуправляемого длительного коронароспазма ведет неминуемо к возникновению и прогрессивному течению острой сердечной и/или сердечнососудистой недостаточности. Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что несмотря на большой арсенал клинико-инструментальных и лабораторных данных на сегодняшний день нет однозначных маркеров прогноза развития острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда, угрожаемой в первые сутки высокой летальностью (до 68%). В настоящее время существует необходимость усовершенствования прогностических аспектов дебюта острой сердечной недостаточности у пациентов в ранние сроки инфаркта миокарда. После анализа результатов всех проведенных исследований из числа наиболее значимых для дебюта показателей по данным вариационной статистики разработан алгоритм прогноза аритмий сердца при ИМпST из клиниколабораторных данных оказались иммуноглобулины IgM и IgG к герпесвирусам, коррелирующие с низким титром антител к α-интерферону. Для подавления реактивации герпесвирусной инфекции и с целью интерферонозаместительной терапии при обнаружении низкого уровня αинтерфероновых антител к стандартной терапии был добавлен Виферон-3 и протестированы все параметры ЭКГ и ЭХО-КГ, которые свидетельствовали о быстром восстановлении функции миокарда улучшении его физиологических функций. В настоящей работе использовался Виферон-3, представляющий собой интерферон человеческий рекомбинантный α2b в количестве 1000000 МЕ в одной свече, только у пациентов с диагностически доказанным низким уровнем αинтерферона в крови. Выбор у пациентов с инфарктом миокарда препарата Виферон, обладающего противовирусными, иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами, в виде формы выпуска ректальных суппозиториев обусловлен отсутствием побочных эффектов, возникающих при 112 парентеральном отсутствием активность введении других образованием интерферона известных антител, Описанные препаратов интерферона, и нейтрализующих противовирусную выше возможно эффекты также реализовались в результате ни только восстановления α-интерфероновой активности, но и ингибирования процессов транскрипции и трансляции с прекращением репликации миокарда, с герпесвирусов, активированных при торможением размножения клеток, инфаркте обеспечивая их антипролифирацию. Полученные данные показали тесные корреляционные связи между титром специфических антител к IgM и IgG к ВПГ1+2 и IgG к ЦМВ, АИФН и показателям электрокардиографии, селективной коронароангиографии, эхокардиографии. По результатам проведенных исследований было выявлено, что у пациентов с сочетанной реактивацией герпесвирусной инфекции и недостатком в крови αинтерферона, определялось более тяжелое течение ИМпST, осложненное развитием острой сердечной недостаточности. Причем, наиболее важными прогностическими критериями острой сердечной недостаточности является определение уровня сывороточных специфических иммуноглобулинов IgG к ЦМВ (100%) и IgG к ВПГ (25%)(р˂0,05). При выявлении высоких уровней содержания специфических IgМ и IgG к ВПГ1+2 у пациентов наблюдались чаще нарушения сердечного ритма в виде жизнеугрожающих аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown, фибрилляции желудочков), а при сочетанной реактивации герпесвирусной инфекции (ВПГ1+2, ЦМВ) и, соответственно, высоких уровней IgМ к ВПГ1+2 и ЦМВ – острой сердечной недостаточности на фоне развития жизнеугрожающих аритмий при ИМпST. По данным нашего исследования, прогностическими предикторами развития острой сердечной недостаточности явились: наличие в анамнезе постинфарктного кардиосклероза, высокого функционального класса стенокардии III (>5 лет), тахиаритмии (>90 ударов в минуту); при ИМпST, преимущественно 113 передней локализации левого желудочка сердца, с преобладанием проксимального стеноза ствола левой коронарной артерии (45,2% против 10,5%), увеличением диастолического размера левого желудочка со снижением фракции сердечного выброса (ФВ 38,8-50,2%) и ростом легочной гипертензии (>30 мм рт.ст.), коррелирующие с достоверно высокими уровнями IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ 1+2, ЦМВ), pro-BNP и Тропонина Т, низкими титрами антител к α- интерферону (р<0,05). В результате анализа полученные данные из числа изученных иммунологических и биохимических показателей оценены по вариабельности, их значимости в развитии осложнений, используя методы дисперсного анализа. По уровню наиболее значимой для прогноза низкой вариабельности признака в перечень предикторов отнесены только специфические иммуноглобулины класса IgM и IgG к изучаемым герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ). Это также доказало их высокую диагностическую ценность в прогнозировании осложнений при инфаркте миокарда. Далее для составления прогностического алгоритма все наиболее значимые по вариабельности предикторы проведены через процедуру ранжирования важности этих признаков для определения неблагоприятного прогноза развития острой сердечной недостаточности (отека легких). По загруженным в систему компьютерную базу данных произвольным методом взятых 33 больных с инфарктом миокарда классификатор «DIAGNOST» определил основную наиболее значимую предикторную переменную – IgG к ЦМВ, с помощью которой путем построения «Дерева классификации» составлен прогностический алгоритм развития острой сердечной недостаточности (ОСН) при ИМпST в 81,8% случаев, что позволило на ранних этапах заболевания выделить группу высокого риска развития отека легких и провести его своевременную профилактику. Думаем, что полученные данные о доминировании прогностического предиктора IgМ к ЦМВ не случайны, так как его появление в диагностически значимом количестве происходит к 10-м суткам острой герпесвирусной инфекции, доказывая первичность вирусного поражения 114 миокарда еще до развития острого инфаркта миокарда, к тому же, в литературных источниках есть указания на тропность именно цитомегаловируса к поражению легочной ткани [53], что вероятно, вносит свою лепту в быстрое присоединение альвеолярного компонента в развитии отека легких у больных с герпесвирусной инфекцией при инфаркте миокарда. Наиболее важными прогностическими критериями острой сердечной недостаточности является определение уровня сывороточных специфических иммуноглобулинов IgM и IgG к ЦМВ (100%), IgG к ВПГ (25%)(р<0,05). При выявлении высоких уровней содержания специфических IgМ и IgG к ВПГ1+2 у пациентов наблюдались чаще нарушения сердечного ритма в виде жизнеугрожающих аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown, фибрилляции желудочков), а при сочетанной реактивации герпесвирусной инфекции (ВПГ1+2, ЦМВ) и, соответственно, высоких уровней IgМ к ВПГ1+2 и ЦМВ – острой сердечной недостаточности на фоне развития жизнеугрожающих аритмий при ИМпST. Путем вариационной статистики из числа изученных клинико- инструментальных и лабораторных показателей были выбраны наиболее информативные данные, позволяющие с помощью классификатора дерева класссификации выделить параметры, с 95% частотой вероятности определить прогноз развития такого осложнения как острая сердечная недостаточность. Нами составлена «Шкала прогноза развития острой сердечной недостаточности» из числа наиболее значимых клинико-инструментальных и лабораторных критериев и при определении суммы предикторов ≥101 баллов прогнозировать дебют острой сердечной недостаточности, а при сумме ≤80 баллов – благоприятное клиническое течение ИМпST. Используя все этапы составленного алгоритма прогноза развития осложненного развитием острой сердечной недостаточности ИМпST, возможно спрогнозировать и предложить новый подход к оптимизации лечения и повысить эффективность стандартной медикаментозной терапии при сочетании ее с иммунозаместительной терапией восполнения дефицита αинтерфероновых антител в форме Виферона. После применения в составе 115 комбинированной терапии препарата Виферон-3 отмечены стабилизация клинического течения инфаркта миокарда со снижением частоты и интенсивности ангинозного приступа, улучшение систоло-диастолической функции с увеличением фракции сердечного выброса на 2,7%, достоверный регресс массы миокарда левого желудочка на 2,4%, нормализация давления в легочной артерии (р<0,05), коррелирующие со снижением титра IgM к ЦМВ, ВПГ1+2 и нормализацией уровня антител к α-интерферону (р<0,05). Исследований по использованию препаратов α-интерферона в лечении острого коронарного синдрома мы не встречали. Механизм действия Виферона в случае развития ИМпST на фоне хронической герпесвирусной инфекции очень многообразен, однако, анализируя полученные данные собственных исследований, мы сделали попытку составить патогенетическую цепочку сложных взаимодействий, аппелируя известными данными из литературных источников и собственными наблюдениями. За счет высокой биодоступности рекомбинантного интерферона α-2β (Виферон) идет его поступление в системный кровоток. Дозозависимый эффект у препарата Виферон, его применение в данной работе в малой терапевтической дозе, коротким курсом 7 дней, позволил увидеть положительный лечебный эффект, обусловленный, вероятно, уменьшением или полной блокадой образования и высвобождения антиген-индуцированных провоспалительных цитокинов IL-1β, IL 12, фактора некроза опухоли, интерферона –γ, которые обладают кардиодепрессивным эффектом. Воздействие рекомбинантного интерферона α-2β в виде Виферона, вероятно, сопровождается уменьшением зоны апоптатической активности кардиомиоцитов интактной и ишемизированной зоны, что приводит к воссановлению сократительной функции миокарда левого желудочка сердца с нормализацией Увеличение объема функционирующего миокарда ведет к улучшению также функции автоматизма и проводимости, что на ЭКГ регистрируется в виде уменьшения и нормализации интервала РQ и QT. 116 Возможная профилактика развития острой сердечной недостаточности и аритмий сердца у больных, принимающих Виферон в комплексной терапии наряду со стандартами лечения ИМпST, ограничение зоны ишемии и некроза. Полученные результаты согласуются с данными литературы и подтверждают наличие у Виферона опосредованного антибактериального эффекта, восстановления раннего этапа иммунитета - правильного функционирования эндогенной системы α-интерферона с нормализацией каскада реакций иммунной защиты макроорганизма (снижение и нормализация уровней IgM к ЦМВ, IgM к ВПГ 1+2; ТнТ, pro-BNP; IgM, ЦИК), оказывая системное противовоспалительное, мембраностабилизирующее и регенерирующее действие на клеточном и гуморальном уровне. Исследований по использованию препаратов α-интерферона в лечении острого коронарного синдрома мы не встречали. Механизм действия Виферона в случае развития ИМпST на фоне хронической герпесвирусной инфекции очень многообразен, однако, анализируя полученные данные собственных исследований, мы сделали попытку составить патогенетическую цепочку сложных взаимодействий, аппелируя известными данными из литературных источников и собственными наблюдениями (рис.12,13). После применения в составе комбинированной терапии препарата Виферон3 отмечено снижение частоты и интенсивности ангинозного приступа, изменились типы ремоделирования переход концентрического ремоделирования в нормальный тип произошел в 6,7% случаев с нормализацией конечного диастолического размера левого желудочка, снижением давления в легочной артерии, увеличением фракции сердечного выброса, снижением титра IgM к ЦМВ, ВПГ 1+2 и нормализацией уровня антител к α-интерферону (р˂0,05). Таким образом, проводя адресное лечение Вифероном, восполняя дефицит αинтерфероновых антител, подавляя и блокируя активность герпесвирусной инфекции, на фоне комплексной стандартной терапии, дает возможность уже в 117 первые сутки ИМпST, провести своевременное лечение и профилактику острой сердечной недостаточности. 118 Антиген-индуцированное иммунное повреждение кардиомиоцита, обусловленное гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (IL1β, IL6, IL8,IL10, фактор некроза опухоли) Усиление апоптоза близлежащих клеток миокарда с формированием зоны повреждения миокарда. через 2 недели формирование зоны острой ишемии миокарда ИМпST Определение и диагностика нами низкого уровня α-интерферона в крови Для уточнения активности хронической герпесвирусной инфекции Определение нуклеотида ДНК к ВПГ1+2 и ЦМВ, IgM и IgG к ВПГ1+2, ЦМВ Диагностированы отрицательная реакция ПЦР: ДНК-вирусов не обнаружено. ИФА: Высокий ДЗР уровня содержания IgM и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ К стандартной терапии ИМпST 1-е сутки добавлен препарат Виферон-3 (рекомбинантный α-2β видоспецифический для человека). За счет высокой биодоступности рекомбинантного интерферона α-2β (Виферон) идет его поступление в системный кровоток За счет наличия дозозависимого эффекта у препарата Виферон, его применении в данной работе в малой терапевтической дозе, коротким курсом 7 дней, достигнут положительный лечебный эффект: обусловленный, вероятно, уменьшением или полной блокадой образования и высвобождения антиген-индуцированных провоспалительных цитокинов IL-1β, IL 12, фактора некроза опухоли , интерферона –γ, которые обладают кардиодепрессивным эффектом. Увеличение объема Воздействие рекомбинантного функционирующего миокарда ведет интерферона α-2β в виде Виферона, к улучшению также функции вероятно, сопровождается уменьшением автоматизма и проводимости, что зоны апоптатической активности на ЭКГ регистрируется в виде кардиомиоцитов интактной и уменьшения и нормализации ишемизированной зоны, что приводит к интервала РQ и QT. воссановлению сократительной функции миокарда левого желудочка сердца с нормализацией эхокардиографических размеров Возможная профилактика острой сердечной недостаточности и аритмий левого желудочка сердца:развития КСО, КДО, сердца у больных, принимающих Виферон в комплексной терапии наряду со ИКСО, ИКДО, ФВ, и, опосредованно стандартами лечения ИМпST, ограничение зоны ишемии и некроза. при увеличении сократительной функции ЛП и перераспределении кровотока, - уменьшению полости левого предсердия и снижению давления в легочной артерии. 119 Рисунок 13. Алгоритм возможного механизма действия интерферона α-2β (Виферона-3) при ИМпST на фоне активности хронической герпесвирусной инфекции Подводя итог вышеизложенному, проводя комбинированное лечение инфаркта миокарда с иммунокоррекцией Вифероном, мы смогли восполнить дефицит α-интерфероновых антител, подавить и заблокировать активность герпесвирусной инфекции, восстановить процесс релаксации левого желудочка после его сокращения, снизить постнагрузку в связи с уменьшением полости левого желудочка, соответственно, и системного артериального давления, давления в легочной артерии с последующим снижением работы левого желудочка и быстрому восстановления внутрисердечной гемодинамики, улучшению перфузии миокарда и снижению риска возникновения и быстрому купированию сердечной недостаточности. Иммуноферментное тестирование специфических иммуноглобулинов к цитомегаловирусу может служить дополнительным критерием в прогнозировании дебюта нарушений ритма при ИМпST. Полученные результаты дают возможность определить клинико-диагностические особенности изменения активности специфических антител к цитомегаловирусу в прогнозировании дебюта острой сердечной недостаточности в острый период ИМпST. Оптимизированный подход к лечению ИМпST с применением Виферона-3 в составе комбинированой терапии позволил снизить уровни содержания IgM и IgG к герпесвирусам и повысить уровень α-интерферона до физиологических показателей, что привело к снижению частоты возникновения острой левожелудочковой недостаточности на 18,4%, улучшению результатов ее лечения – 18,2%, профилактике риска повторного инфаркта миокарда – 10,9%. Использование в клинической практике иммуноферментного определения изменения активности специфических иммуноглобулинов к герпесвирусам позволит своевременно провести профилактические мероприятия по реактивации 120 ВПГ в острый период ИМпST, изменит подход к стандартной терапии, улучшит результаты его клинического течения и исхода заболевания. 121 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Выводы 1. Клинико-иструментальными особенностями развития острой сердечной недостаточности являются рецидивирующие течение ишемии миокарда с подъемом сегмента ST выше изоэлектрической линии преимущественно передней локализации с большим по продолжительности интервалом РQ и QТ на фоне проксимального стеноза ствола левой коронарной артерии (45,2%) или многососудистого поражения (55,8%) со стенозирующим поражением коронарных артерий чаще типа В (68,9%) и типа С (32,1%) у больных с рестриктивным типом (42,6%) и изолированным (26,3%) типом диастолической дисфункции левого желудочка сердца. 2. У пациентов с ИМпST на фоне хронической герпесвирусной инфекции предикторами развития осложнений наблюдались чаще нарушения сердечного ритма в виде пароксизмальной желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown, фибрилляции желудочков, с более высокой длительностью ангинозного приступа, субфебрилитета в сочетании с миалгиями, рестриктивным типом диастолической дисфункции миокарда, коррелирующих с развитием острой сердечной недостаточности (р<0,05). 3. Прогностическими предикторами развития острой сердечной недостаточности у пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией явились: наличие в анамнезе постинфарктного кардиосклероза и высокого функционального класса стенокардии III (>5 лет), клиники преимущественно передней локализации ИМпST на фоне проксимального стеноза ствола левой коронарной артерии (39,1% против 12,4%), с увеличением размеров левого желудочка со снижением фракции сердечного выброса и ростом легочной гипертензии (>30 мм.рт.ст.), коррелирующие с достоверно высокими 122 уровнями IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ), pro-BNP и Тропонина Т, низкими титрами α-интерферона (р<0,05). 4. Наиболее важными клинико-прогностическими критериями ОСН является определение уровня сывороточных специфических IgМ и IgG к ЦМВ (100%), IgG к ВПГ (25%) (р<0,05), определяемые на фоне низких значений уровня αинтерферона. Причем, при наличии высокого уровня pro-BNP 225,7±12,3пкг/л, дефицита α-интерферона 0,028±0,002 нг/мл на фоне только цитомегаловирусной активности при IgМ 1,345±0,32 ДЗР и IgG 2,504±0,16 ДЗР отмечено развитие острой сердечной недостаточности, а при сочетанном поражении ВПГ и ЦМВ при титрах IgМ ЦМВ 1,378±0,15 ДЗР, IgG ЦМВ 2,522±0,15 ДЗР, IgМ ВПГ1+2 1,030±0,11 ДЗР, IgG ВПГ1+2 2,080±0,31 ДЗР – острой сердечной недостаточности и жизнеугрожающих аритмий сердца (р<0,05). 5. После применения стандартного лечения в сочетании с иммуномодулирующей терапией препаратом рекомбинантного интерферонаα-2β (Виферон) в дозе 1000000МЕ/сутки отмечены стабилизация клинического течения ИМпST со снижением длительности ангинозного приступа, улучшением систоло-диастолической функции левого желудочка с увеличением фракции сердечного выброса на 2,7%, нормализацией давления в легочной артерии (р<0,05), коррелирующие со снижением титра IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ 1+2 и нормализацией уровня α-интерферона в крови (р<0,05), что способствало снижению частоты возникновения острой левожелудочковой недостаточности на 18,4% и улучшению результатов ее лечения на 18,2%. 123 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Рекомендовать для прогноза развития осложненного клинического течения ИМпST в течение 1-х суток, наряду с клинико-инструментальными данными, определение в крови наряду с тропонином Т, pro-BNP, IgМ и IgG к ЦМВ, ВПГ1+2, α-интерфероновых антител, и, сопоставлять их результаты по разработанным алгоритмам. 2. При выявлении особенностей в клиническом течении инфаркта миокарда в виде сочетания ангинозных болей с миалгиями, головной болью за 2 недели до появления изменений клиническим ИМпST симптомов рекомендовать и внести электрокардиографических в реестр обязательного лабораторного обследования наряду с определением тропонина Т и pro-BNP тестирование крови на IgМ и IgG к гепесвирусам (ВПГ 1+2, ЦМВ), α- интерферона. 3. Использовать «Шкалу прогноза развития острой сердечной недостаточности» из числа наиболее значимых клинико-инструментальных и лабораторных критериев и при определении суммы предикторов ≥101 баллов прогнозировать дебют острой сердечной недостаточности, а при сумме ≤ 80 баллов – благоприятное клиническое течение ИМпST. 4. У больных инфарктом миокарда при определении низкого уровня концентрации α-интерферона 0,028 ± 0,002нг/мл наряду с диагностированными высокими титрами специфических IgM 1,03±0,11 ДЗР и IgG 2,08±0,31 ДЗР к герпесвирусам, целесообразно назначение Виферона в дозе 1000000 МЕ/сут в течении 7 дней с последующей коррекцией дозы в соответствие с нормализацией α-интерферонового ответа и отсутствия IgM к герпесвирусам в сыворотке крови. 124 5. Применять в составе комбинированной терапии препарата Виферон-3 для снижения частоты и интенсивности ангинозного приступа, нормализации конечного диастолического размера левого желудочка, снижения давления в легочной артерии, увеличения фракции сердечного выброса, коррелирующие со снижением титра IgM к ЦМВ, ВПГ1+2 и нормализацией уровня индуцированного α-интерферона (р<0,05). 125 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АИФН – α-интерфероновые антитела АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ВПГ – вирус простого герпеса ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДЗР – диагностически значимый результат ИМпST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ИФА – иммуноферментный анализ КАГ – коронароангиография КДР – конечный диастолический размер КСР – конечный систолический размер КФК МВ – креатинфосфокиназа фракция МВ ЛЖ – левый желудочек МЖП – межжелудочковая перегородка ОВ ЛКА – огибающая ветвь левой коронарной артерии ОП – оптическая плотность ПЖ – правый желудочек ПКА – правая коронарная артерия ПМЖВ ЛКА – передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии ПТИ – протромбиновый индекс ПЦР – полимеразная цепная реакция СОЭ - скорость оседания эритроцитов ТЗСЛЖ – толщина задей стенки левого желудочка УО - ударный объем ФВ – фракция выброса ЧСС – частота сердечных сокращений ЦМВ – цитомегаловирус ЭКГ – электрокардиография 126 ЭХО-КГ – эхокардиография NT-proBNP (proBNP) – мозговой натрийуретический гормон 127 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Амелюшкина, В.А. Биохимические маркеры пораженного миокарда / В.А Амелюшкина Т.И. Коткина, В.Н Титов, // Клиническая медицина.- 2000.-Т.78 (№ 5). - С. 9-13. 2. Аникин В.В., Показатели иммунной системы у больных с нарушениями сердечного ритма / В.В Аникин, М.Н Калинкин, Ю.Л Вороная // Российский кардиологический журнал -2001.- N6.-С.4-6. 3. Бабаянц, А.А. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении / А.А. Бабаянц, В.В Малиновская, Е.Н Мешкова // Вопросы вирусологии.1986.- №4.- С. 83-84. 4. Баитова, Г.М. Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда / Г.М. Баитова, Г.М. Баитова // Вестник КыргызскоРоссийского славянского университета. - 2009. - Т. 9.(№1). -С.7-11. 5. Баринский, И.Ф. Герпес. Этиология, диагностика, лечение / И.Ф. Баринский, А.К. Шубладзе, А.А Каспаров, В.Н Гребенюк // Медицина.-1986.-С. 4760,148-150. 6. Богова, О.Т. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз / О.Т. Богова, И.И. Чукаева // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 4. - С.5-9. 7. Бокерия, Л.А. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца / Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекян, А.А. Коломбо, Ю.И. Бузиашвили // Из-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.-2002.-С.22-39. 8. Бокерия, Л.А. Лекции по кардиологии / Л.А. Бокерия, Е.З Голухова // -2001. С. 91. 9. Бокерия, Л.А. Значение активности острофазовых белков в диагностике рецидива крупноочагового инфаркта миокарда / Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова, М.А. Чичкова, Н.К. Орехова // -М.: Из-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.2002.- Т. 3.-№ 3.-С.33. 128 10. Бураковский, В.И. Сердечно-сосудистая хирургия / В.И. Бураковский, Л.А. Бокерия // -2001. 11. Васильев, А.Н. Оценка влияния антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного в отношении вируса простого герпеса в культуре клеток / А.Н. Васильев // Антибиотики и химиотерапия. - 2010.-№ 7.-С.20-25. 12. Володин, Н. Н. Иммунотерапия в неонатологии / Н.Н. Володин, М.В Дегтярева, Г.М. Дементьева, М.В. Кушнарева, Е.В. Ветрова // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. -2008. - №5. - С. 170-172. 13. Вершигора, А.Е. Общая иммунология / А.Е. Вершигора// Высшая школа.1990.-С.736. 14. Воеводина, Н.И. Диагностика и клиника цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / Н.И. Воеводина, Б.Я. Виноградов, О.П. Каменева, А.А. Устинова, Н.В. Касаткина // Актуальные вопросы социальной медицины и организации здравоохранения. -1997.-Том7.-С.71-74. 15. Галактионов, В.Г. Иммунология. Москва, 2004.-С.348. 16. Гайрабекова, Ф.Р. Атеросклероз. Вторичная профилактика атеротромбоза после хирургического лечения ИБС / Ф.Р. Гайрабекова, М.А. Чичкова, В.Н. Мещеряков, Е.П. Белова //Астрахань. -2013.- С. 96. 17. Голубев, Д.Б. Вирусология / Д.Б. Голубев, Р.А. Купчинский, М.А. Шлянкевич //Итоги науки и техники.-С.154-183. 18. Горбанев, Е.А. Редкие и трудно диагностируемые заболевания (синдромы) в кардиологической и ревматологической практике / Е.А. Горбанев // - А., 2002.-С.197-200. 19. Григорьева, Л. Возможности комплексного лечения острого герпетического стоматита с использованием витаминов А и С / Л. Григорьева, С.А. Новикова, О. Цебржинский. // Дент. Арт.–1996.-№ 1.-С.32-35. 20. Диагностика и лечение внутренних болезней. Болезни сердечно-сосудистой системы, ревматические болезни / Е.Е. Гогина //М.Медицина.-1999.- 129 С.385,388-389. 21. Дейл, М.М. / М.М Дейл, Дж.К. Формена // Медицина.-1998.-С.332. 22. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих // Н.Новгород. - 2000.-С.70-111. 23. Деленян, Н.В. Виферон - комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых/ Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко, Е.Н. Мешкова // Руководство для врачей.-2002. - С.52. 24. Долгов, В.В. Белки острой фазы /В.В. Долгов, О.П. Шевченко // Лабораторное дело.-1997.-№1.-С.10-15. 25. Динамическая кардиомиопластика / Л.А. Бокерия, К.В. Шаталова // Издательство НЦССХ им. Бакулева РАМН.-1998.-С.18-19, 50-51. 26. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник //Медицинское информагенство.-2003.-С.603. 27. Европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний перикарда. Часть I. Доказательная кардиология. -2004- С. 19-32. 28. Европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний перикарда. Часть II. Доказательная кардиология.-2004.-С.19-35. 29. Елисеева, И.И. Общая теория статистики / И.И. Елисеева, М.М. Юзбашев // Финансы и статистика.-1995.-С.368. 30. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов // Медицина.- 1996. - С.240. 31. Закирова, А.Н. Состояние систолической функции левого желудочка и активность провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда / А.Н. Закирова, А.Р. Мухаметрахимова., Н.Э. Закирова // Сердечная недостаточность.-2005. - Том 6. - №4.- С.162-165. 32. Земсков, А.М. Клиническая иммунология / А.М. Земсков // М. Медицина.2005.-С.167. 33. Иммунодефицитные состояния /Под редакцией проф. Смирнова В.С. и проф. Фрейдлин.–М.-2000.–С.192. 130 34. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза / В.А. Исакова, Ю.В. Аспеля // Новгород.-1999.-С.3-41. 35. Инфекции, передаваемые половым путем / В.П. Адоскевича // Н. Новгород. НГМА.–1999.–С.202-207, 210-214. 36. Исаков, В.А. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза / В.А. Исаков, Ю.В. Аспель //- 1999: 3-5,11-С.39-41. 37. Калинина, М.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / М.Н. Калинина, С.А. Кетлинский, С.В. Оковитый, С.Н. Шуленин // М.Эскимо.-2008.-С.351-357. 38. Караулов, А.В. Клиническая иммунология / А.В. Караулов // Медицинское информационное агенство. -1999.-С.112-118. 39. Карпов, Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин, О.А. Фомичева // Сердце. -2003.-№2(4).-С.190-192. 40. Касимова, Н.Б. Клиническая иммунология / Н.Б. Касимова, Х.М. Галимзянов // Астрахань. –С.212-97. 41. Каспаров, А.А. Герпес: этиология, диагностика, лечение / А.А. Каспаров, В.Н. Гребенюк // Медицина.-2008.- С.148-150. 42. Кечкер, М.И. Руководство по клинической электрокардиографии / М.И. Кечкер //«СИМЕНС».-2000.-С.350-354. 43. Кирсанов, А.И. Редкие проявления постинфарктного синдрома / А.И. Кирсанов, Л.А. Николаева, Л.А. Кургугина, Д.Г. Кислова // Клиническая медицина.-1990.–Т.68.(№ 8).–С.89-91. 44. Клиническая кардиология :диагностика и лечение / Л.А. Бокерия, Е.З. Голуховой // НЦССХ им. А. Н.Бакулева РАМН. -2011.- Т.2. - С.55-254. 45. Коваленко, Н.В. Проблемы раннего иммунологического прогнозирования жизнеугрожающих аритмий сердца у пациентов с Q-инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST/ Н.В. Коваленко // Астраханский медицинский журнал. – 2013. - №4. С. 131 46. Коваленко, Н.В. Перспективы и реалии диагностики интерферонового статуса у пациентов с ишемической болезнью сердца / Н.В. Коваленко, М.А Чичкова // Cборник статей XXX Международной научно-практической конференции «Modern medicine and farmaceutics: actual problems and prospects of development». - Великобритания. – Лондон.- 2012. – С.41-43. 47. Коваленко, Н.В. Диагностика раннего иммунодефицита как фактора осложненного течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / Н.В. Коваленко, М.А. Чичкова //М. - Издательство НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН.-2013.- Т.14. (№ 6). - С.219. 48. Коломиец, А.Г. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека / А.Г. Коломиец, Ю.К. Малевич, Н.Д. Коломиец, Э.М. Мельченко, А.Ю. Чекина, И.И. Протас, С.А. Гузов // Наука и техника.-1986.-С.10-66. 49. Константиновой, Е.В. Воспалительные и аутоиммунные маркеры у больных с инфарктом миокарда / Е.В. Константиновой // Вестник Российского государственного медицинского университета.-2010. - №1. -С.65-69. 50. Краснопольский, В.И. Папилломавирусная инфекция у беременных / В.И. Краснопольский, Н.В. Зароченцева // Информационно методическое письмо. – 2009. 51. Краснопольский, В.И. интерферонкорригирующей «Прогностические терапии при критерии вирусных и и алгоритм бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных» / В.И. Краснопольский // Методические рекомендации. -2001. 52. Крылов, А.А. Роль персистентной инфекции герпесвирусом Эпштейна-Барр в этиологии атеросклероза и его осложнений / А.А. Крылов, Р.А. Купчинский //.–Терапевтический Архив.-№6.- С.74-76. 53. Кубенко, С.В. Анализ структуры летальности по сердечно-сосудистой патологии в Астраханской области / С.В. Кубенко, М.А. Чичкова // Актуальные вопросы современной медицины. Том 37. (LXI). Астрахань.2008. С.148-150. 132 54. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца / М.С. Кушаковский // Санкт-Петербург. Фолиант.-2004.-С.39-44; 349-353; 531-571. 55. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность(выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Медицинская книга. Н. Новгород, -2003.-С. 231256. 56. Лекции по кардиологии / Л.А. Бокерия, Е.З. Голуховой // НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Москва, -2001.-С.91 57. Мазур, Н.А. Очерки клинической кардиологии / Н.А. Мазур // Медицина.С.167. 58. Малиновская, В.В. Виферон - новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат / В.В. Малиновская // Юбилейный выпуск, Лечащий врач.-2008, - С.3-6. 59. Малиновская, В.В. Интерфероновый статус недоношенных новорожденных детей с клиническими признаками внутриутробной инфекции и его коррекция препаратом Виферон / В.В. Малиновская, Т.С. Гусева, О.В. Паршина, З.С. Гаджиева, М.В. Павлова, Р.Р. Климова, А.А. Адиева, Н.Н. Володин, Е.Г. Гетия, И.Г. Солдатова, М.В. Дегтярева, А.А. Кущ // Российский аллергологический журнал. -2008.-№6.- С.74-81. 60. Малиновская, В.В. Виферон в программной реабилитации часто и длительно болеющих взрослых и детей / В.В. Малиновская, В.А. Доскин, О.В. Зайцева // Практическая медицина.-2006.-№1(15). 61. Малиновская, В.В. Особенности иммунного гомеостаза и интерферонового статуса новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса / В.В. Малиновская, B.C. Сускова, З.Р. Абаева, И.И. Антипова, Н.Г. Орлова // Russian Journal of Immunology.-2000.-№2. -С.177-184. 62. Митченко, Е.И. Аутоиммунные процессы у больных суправентрикулярными тахиаритмиями / Е.И. Митченко, Л.В. Якушко, Т.В. Беляева, А.Н. Михайлов // Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. -1997.- С.112-114. 133 63. Московская, И.А. Алгоритм профилактики вертикальной трансмиссии и реализации перинатальной вирусной инфекции вирусов гепатитов С и В / И.А. Московская, Г.Е. Холодняк, Н.В. Рыбакова // Справочник Вирусные гепатиты в РФ.-2010. 64. Никитин, А.В. Клинико-иммунологические аспекты идиопатических желудочковых аритмий / А.В Никитин, А.М. Земсков, В.М. 3емсков, В.А. Гусманов // Кардиология. -1992. -№3. -С.52-55. 65. Никулин, Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Б.А. Никулин //ГЭОТАР-Медиа.-2008-С.156-182. 66. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова // Москва-Витебск.-1996. -С. 281. 67. Новикова, С. В. Иммунокоррекция как компонент фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности / С.В. Новикова, И.О. Шугинин, В.В. Малиновская, О.В. Паршина, Т.С. Гусева // Детские инфекции.-2008. - №2. С 170-172. 68. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов // Медицинское информационное агенство.-2001.-С.483-489. 69. Ощепкова, Е.В. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000-2011 гг / Е.В. Ощепкова, Ю.Е. Ефремова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 2013. – №4. – С.4-10. 70. Плейф, Дж. Наглядная иммунология / Дж. Плейф // Медицина.-2003.-С.17-34. 71. Руда, M.И. Инфаркт миокарда / M.И. Руда, A.П. Зиско // Медицина.-1981. -С.228. 72. Руксин, В.В. Неотложная кардиология / В.В. Руксин // Невский Диалект. -2007.-С.512 73. Рыбакова, М.К. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / М.К. Рыбакова, М.Н. Алехин, В.В. Митьков // Издательский дом Видар.-2008.-С.239. 74. Сердечно-сосудистая хирургия / В.И. Бураковского, Л.А. Бокерия // 134 Медицина.-1989.-С.451-457. 75. Сизякина, Л.П. Возможности α-интерферонотерапии в лечении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний у детей / Л.П. Сизякина, И.И Андреева, Е.А Чумакова, Ю.В. Соколова, Э.Е. Бадалянц, М.О. Мельникова // Лечащий врач.-2008. -№5. -С.88-90 76. Смирнов, В.С. Иммунодефицитные состояния / В.С. Смирнов, О. Фрейдлин // -2000.- С.192. 77. Солдатова, И.Г. Оценка клиникокономической эффективности препарата рекомбинантного интерферона-α2b человека - ВИФЕРОН® в комплексной терапии тяжелых неонатальных инфекций / И.Г. Солдатова, Е.Г. Гетия, Л.Л. Панкратьева, В.В. Омельяновский, М.В. Авксентьева, А.А. Кущ, Е.Н. Выжлова, Т.С. Гусева, О.В. Паршина, М.В. Дегтярева // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского.-2011.-Т. 90. -С.67-76. 78. Столяров, И.Д. Иммунодиагностика и иммунолоррекция в клинической практике / И.Д. Столяров // Санкт-Петербург.-2003.-С.213-227. 79. Струтынский, А.В. Эхокардиография. Анализ и интерпретация / А.В. Струтынский // МЕДпресс-информ.-2001.-С.190-191. 80. Сутулова, Н.С. Избранные лекции по гистологии и эмбриологии / Н.С. Сутулова // Астрахань.- 1996. 81. Сыркин, А.Л. Инфаркт миокарда / А.Л. Сыркин // -2001.–С.8-9,33-34. 82. Тареева, Т. Г. Система иммунокоррекции при хронических инфекционновоспалительных заболеваниях у беременных / Т.Г. Тареева, В.В. Малиновская, И.О. Шугинин, А.В. Микаелян // Российский Вестник акушера-гинеколога. -2004. - Том 4. - №5. - С.82-87 83. Тебуева, М.Ш. Особенности клинического течения и прогностические критерии пароксизмальной формы фибрилляций предсердий. Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых / М.Ш. Тебуева, М.А. Чичкова // (по материалам межрегиональной Астрахань.- 2011.-С.224-227. научно-практической конференции). 135 84. Ткачева, И.И. Рациональные методы профилактики и лечения инфекционновоспалительных заболеваний матери плода и новорожденного при акушерской и экстрагенитальной патологии / И.И. Ткачева, Т.Г. Тареева, А.В. Федотова // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.1999.- №3. 85. Тюрин, Ю.Н. Анализ данных на компьютере / Ю.Н. Тюрин, А.А. Макаров //Финансы и статистика.-1995.-С.384. 86. Федеральный закон Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» 87. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология Основы доказательной медицины / Р Ф.Флетчер, С.Летчер, Э. Вагнер // (перевод с английского под редакцией С.Е. Баращинского, С.Ю. Варшавского )-1998.–С.114-119,125-128,144-146. 88. Фишер, Р.А. Статистические методы для исследователей/ Р.А. Фишер // М.-1958. 89. Хаитов, Р.М. Аллергология и иммунология: национальное руководствоучебник / Р.М. Хаитов // ГЭОТАР-Медиа.-2009.-С.74-86. 90. Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / Р.М. Хаитов // М. ГЭОТАР-Медиа.-2006.-С.54. 91. Хетагуров, А.Д. В клинике угрожающих форм постинфарктного синдрома / А.Д. Хетагуров, Т.Т. Рахимова, А.А. Ачилов, З.А. Шералиева //Терапевтический Архив.–1987.-№10.-С.15-16. 92. Хашукоева, А.З. Возможности применения Виферона в акушерско- гинекологической практике / А.З. Хашукоева, М.И. Ибрагимова, З.З. Хашукоева, М.В. Бурденко // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007. - №4. 93. Чешик, С.Г. Цитомегаловирусная инфекция и бронхиальная обструкция у детей раннего возраста с острыми респираторными вирусными заболеваниями.–Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение) / С.Г. Чешик, В.К. Моргунов // М.-1990.–С.174-179. 136 94. Чичкова, М.А. Дифференциально-диагностические алгоритмы и особенности клинического течения экссудативного перикарда различного генеза / М.А. Чичкова // НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – Москва. -2005.- С232. 95. Чичкова, М.А. Острофазовые маркеры воспаления в дифференциальной диагностике экссудата и транссудата при ИБС (по материалам международной научно-практической конференции) / М.А. Чичкова // Москва. РУДН.-2002.-С.425-426. 96. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов // Москва. 1993.–С.181-196. 97. Экспериментально-клинические исследования применения рекомбинантного α-2b-интерферона (виферона) / В.В. Малиновской, М.Г. Романцова // -1997.С.75. 98. ACC/AHA/ESC guidelines for the man agement of patients with supraventricular arrhythmias-executive summary. Eur Heart.- 2003.- P 97. 99. ACC/AHA Practice Guidelines.- 2011. 100. Afrasiabi, R. Recurrent pericarditis and dermatitis helpetiforms. (Evidence for immune complex deposition in the pericardium) / R. Afrasiabi, P.A. Sirop, S.M. Albini, H.M. Rosenbaum. et al. //Chest.–1990.–Vol. 97.-№ 4.–P.106-107. 101. Alexander, K.P, Acute coronary care in the elderly, part II: ST-segment-elevation myocardial infarction: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology: in collaboration with the Society of Geriatric Cardiology / K.P. Alexander, L.K. Newby, P.W. Armstrong // Circulation. -2007.- Vol.37.-P.115. 102. American heart association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation.- 2005.- P.112. 103. Anderson, J.L. Evaluation of C-reactive protein, inflammatory marker, and infectious serologi as risk factor for coronary aktery disease and myocardial infarction / J.L. Anderson, L. Carlguist, J.B. Muhlestein, B.D. Horne et al // Cardiol.–1998.–Vol. 32.-№1.–P.35-41. 137 104. Auer, J. Acute coronary syndromes: an update II. Coronary revascularization and risk stratification / J. Auer, R. Berent, E. Maurer, H. Mayr, T. Weber, B. Eber // Herz.-2001.-Vol. 26.-№2.–P.11-118. 105. Bardy, G. H. Investigators for the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT). Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure / G.H. Bardy, K.L. Lee, D.B. Mark. et al. // Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 225–237. 106. Barone, A.A. Are anti-interferon antibodies the cause of failure in: chronic HCV hepatitis treatment? / A.A. Barone, R.A. Tosta, F.M. Tengan, J.H. Morins, N.P. Covalheiro, B.A. Cardi // Infect. Dis. - 2004.-Vol. 8 - P.3371-3382. 107. Bassan, R, Probability stratification and systematic diagnostic approach for chest pain patients in the emergency department / R. Bassan, L. Pimenta, M. Scofano, et al. // Cardiol. 2004.- P.3. 108. Borer, A. Impact of active monitoring of infection control practices on deep sternal infection after open-heart surgery / A. Borer, J. Gilad, N. Meydan, K. Riesenberg, F. Schlaeffer, M. Alkan, P. Schlaeffer // Ann. Thorac. Surg.–2001.-Vol.72.-№ 2.– P.515-520. 109. Burgess, L.J. Role of biochemical tests in the diagnosis of large pericardial effusions Reuter / L.J. Burgess, J.J. Taljaard, A.F. Doubell // Chest.-2002.Vol.121(2). P. 495-499. 110. Barone, A.A. Are anti-interferon antibodies the cause of failure in: chronic HCV hepatitis treatment? / A.A. Barone, R.A. Tosta, Tengan F.M, J.H. Morins, N.P. Covalheiro, B.A. Cardi //Braz.- 2004.-Vol.8. - P.3371 - 3382. 111. Cambell, P.T. Cytomegalovirus pericarditis: a case series and review of the literature / P.T. Cambell, J.S. Li, T.G. Wall, O.Connor et al. //Am. J. Med. Sci.1994.–Vol.85.-№11.–P.607-610. 112. Cannavan, F.P. False positive Ig M antibody tests for human cytomegalovirus (HCMV) in patients with SLE / F.P. Cannavan, L.T. Costallat, M.B. Bertolo et al //Lupus.–1998.-Vol.7.-№ 1.–P.61-62. 138 113. Callejas, J.L. Acute cytomegalovirus myopericarditis in an immunocompetent patient / J.L. Callejas, M.A. Martinez, J. Hernandez, J. Torrededia //Enferm. Infecc. Microbiol. Clin.–1997.–Vol.15.-№8.–P.441–442. 114. Chichkova, M.A. Сlinical significance of herpes virus infection in the assessment of forecast postoperative course surgical treatment of ischemic heart disease / M. A. Chichkova // INTERNATIONAL JOURNAL OF APPLIEND AND FUNDAMENTAL RESEARCH. – Germany, Munich – 2013. - № 2. – P.225226. 115. Chichkova, M.A. Сhanges interferon status in coronary heart disease/ M.A. Chichkova, N.V. Kovalenko, A.A. Zhidovinov // Archiv EURO MEDICA. Germany, Hanover. – 2013. - №4. – P.254-256. 116. Chalil, Sh. Pac – induced increase in QT dispersion predicts sudden cardiac resynchronization therapy/ Sh. Chalil, J.R. Yonset, S.A.Мuyhaldeen //J. Am. Сoll. Cardiol.-2007.-№12- P.2486 – 2492. 117. Chan, D. Biomarkers in acute myocardial infarction / D. Chan // BMC Med. 2010. Vol.8. P.34. 118. Chalise, J.P. Interferon alpha inhibits antigen-specific production in antigeninduced artritis / J.P. Chalise, S.Ch. Narendra, B.R. Paudyal, M. Magnusson // Artritis Res Ther. – 2013.-№15(5).- Р.143. 119. Cherian, S.M. Immunohistochemical and ultrastructural evidence that dendritic cells infiltrate stenotic aortocoronary saphenous vein bypass grafts / S.M. Cherian, Y.V. Bobryshev, H. Liang, S.J. Inder, A.Y. Wang, R.S. Lord, D. Tran, P. Pandey, P. Halasz, A.E. Farnsworth // Cardiovasc.Surg.–2001.-Vol.9.-№2.–P.194-200. 120. Chill, J.H, The human interferon receptor: NMR-based modeling, mapping of the IFN-alpha 2 binding site, and observed ligand-induced tightening / J.H. Chill, M. Nivash, R. Levy, S. Albeck, G. Schreiber, J. Anglister // Biochemistry. -2002. (Mar 19). - Vol. 41.(11). -P.3575 - 3585. 121. Clouse, W.D. Effects of transdermal nicotine treatment on structure and function 139 of coronary artery bypass grafts / W.D. Clouse, H. Yamaguchi, M R. Phillips, R.D. Hurt, L.A. Fitzpatrick, T.P. Moyer, C. Rowland, H.V. Schaff, V.M. Miller // Appl. Physiol.–2000.-Vol.89.-№3.–P.1213-1223. 122. Correale, E. Cimpauison of freguency, diagnostic and without thrombolytics. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell` Infarto Miocardico (GISSI) / E. Correale, A.P. Maggioni, S. Romano, V. Ricciardiello et al //Am. J. Cardiol.–1993.–Vol.71.-№ 16.–P.1377-1381. 123. Christensen, J.H. Fatty acids and ventricular extra systoles in patients with ventricular tachyarrhythmias / J.H. Christensen, P. Gustenhoff, E. Eilersen // Nutr Res - 1995 - P 1-8. 124. Cronin, L. Stroke in relation to cardiac procedures in patients with non-STelevation acute coronary syndrome: a study involving >18 000 patients / L. Cronin, S.R. Mehta, F. Zhao, J. Pogue, A. Budaj, D. Hunt, S. Yusuf // Circulation.–2001.Vol.104.-№3.-P.269-274. 125. Chun-Sheng, H. Antiviral activities of the soluble extracellular domains of type Iinterferon receptors / H. Chun-Sheng, C. Yizhen et al // PNAS. - 2001-Vol.98.P.6138-6143. 126. Czerny, M. Inflammatory response and myocardial injury following coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass / M. Czerny, H. Baumer, J. Kilo, A. Lassnigg, A. Hamwi, T. Vukovich, E. Wolner, M. Grimm. //Eur. J. Cardiothorac. Surg.–2000.-Vol.17.-№ 6.–P.737-742. 127. Da Costa, A. Clinical characteristics, aetiological factors and long-term prognosis of myocardial infarction with an absolutely normal coronary angiogram; a 3-year follow-up study of 91 patients.Isaaz / A. Da Costa, E. Faure et al // Eur. Heart. J. 2001. -Vol.22. –P.1459. 128. Danilenko, M.V. Correction by sodium nucleinate of immunologic disorders in patients with atherosclerotic lesions of the arteries of the lower limbs / M.V. Danilenko, V.M. Zemskov, A.N. Chugunov // Khirurgiia . - 1991. № 4. – P.108111. 140 129. Dai, X. Acute ST-elevation myocardial infarction in patients hospitalized for noncardiac conditions / X. Dai, J. Bumgarner, A. Spangler et al // J. Am. Heart. Assoc.-2013.- P.2. 130. Dao, Т. Interferon-gamma inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligandmediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells / Т. Dao, К. Ohashi, T. Kayano et al // Cell Immunol.-1996. - Vol. 173. -P.230-235. 131. Data monitoring in clinical trials: a case studies approach / D.L. Eds, De. Mets, C.D. Furberg, L.M. Friedman //New York. Springer-Verlag.-2006. 132. De Waart, F.J, Vitamin E supplementation in elderly lowers the oxidation rate of linoleic acid in LDL / F.J. De Waart, U. Moser, F.J. Kok // Atherosclerosis -1997. P.255. 133. Diabata, M. Angioimmunoblastic lymphadenopathy with disseminated human herpesvirus 6 infection in a patient with acute myeloblastic leukemia / M. Diabata, E. Ido, K. Murakami, T. Kusume et al // Leukemia.-1997.-Vol.11.-№ 6.-P.882885. 134. Diaz, M.N. Antioxidants and atherosclerotic heart disease / M.N. Diaz, B. Frei, J.A. Vita, J.F. Keaney //N. Engl. J Med. -1997- P.408. 135. Dostal, C. Нerpes viruses in multicase families with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / C. Dostal,. M.M. Newkirk, K.N. Duffy et al //Ann. N.V. Acad. Sci.–1997.–Vol.5.-№ 815.–P.334-337. 136. Eastaugh, J.A. The early repolarization syndrome / J.A. Eastaugh, J. Emerg // Med.–1989.–Vol.7.-№3.–P.257-362. 137. Fabricius, A.M. Early angiographic control of perioperative ischemia after coronary artery bypass grafting / A.M. Fabricius, W. Gerber, M. Hanke, J. Garbade, R. Autschbach, F.W. Mohr //.Eur. J. Cardiothorac. Surg.–2001.-Vol.19.№ 6.–P.853-858. 138. Friman, G. The epidemiology of viral heart desease / G. Friman, J. Fohlman // Scand. Infect. Dis. Suppl.–1993.– Vol.88.–P.7-10. 139. Fihn, S.D., Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: 141 treatment / S.D. Fihn, S.V. Williams, J. Daley, R.J. Gibbons //Ann. Intern. Med.– 2001.-Vol.135.- №8.-Р.616-632. 140. Flather, M. The antioxidant vitamins and cardiovascular disease. A critical review of epidemiologic and clinical trial data / M. Flather, E. Lonn, M. Farakouh, S. Yusuf //Ann Intern Med. -1995. - Р.123. 141. Galama, J.M. Prolonged enteroviral infection in a patient who developed pericarditis and heart failure after bone marrow transplantation / J.M. Galama, N. de Leeuw, S. Wittebol, H. Peters, W.J. Melchers //Clin. Infect. Dis.–1996.– Vol.22.-№ 6.–P.1004-1008. 142. Grossman, AN. Glucose-insulin-potassium revived: current status in acute coronary syndromes and the energy-depleted heart / AN. Grossman, LH. Opie, J.R. Beshansky et al // Circulation.-2013.- Vol.127.- P.1040. 143. Ito, K. Initial expression of interferon alpha receptor 2 (IFNAR2) on CD34positive cells and its down-regulation correlate with clinical response to interferon therapy in chronic myelogenous leukemia / K. Ito, H. Tanaka, T. Ito, T.A. Sultana, T. Kyo, F. Imonako, Y. Ohmoto, A. Kimura // J. Haematol. - 2004. - Vol.73. - № 3. - P.191-205. 144. Gosselink, A.T. Acute pericarditis presenting with sinus bradicardia: a case report / A.T. Gosselink, M.P. Van-den-Berg, H.J. Crijns // Inf . J. Cardiol.- 1997.-Vol.3.P.307-310. 145. Goubergrits, L. Estimation of wall shear stress in bypass grafts with computational fluid dynamics method / L. Goubergrits, K. Affeld, E. Wellnhofer, T. Holmer // J. Artif. Organs.-2001.-Vol.24.-№ 3.-P.145-151. 146. Goodman, S.G. Acute ST-segment elevation myocardial infarction: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / S.G. Goodman, V. Menon, C.P. Cannon et al // Chest.- 2008.-Vol.133.-P.708S. 147. Gosselink, A.T. Acute pericarditis presenting with sinus bradicardia: a case report / A.T. Gosselink, M.P. Van-den-Berg, H.J. Crijns // Inf. J. Cardiol.- 1997.Vol.60(3).-P.307-310. 142 148. Goyal, A. Serum potassium levels and mortality in acute myocardial infarction.Spertus . A, J.A. Goyal, K. Gosch et al // JAMA.- 2012.-Vol.307.P.157. 149. Gregoratos, G. Pericardial involvement in acute myocardial infarction / G. Gregoratos // Cardiol. Clin.–1990.–Vol.8.-№ 4.–P.601-608. 150. Hanna, A.N. Increased alkaline phosphates isoforms in autoimmune diseases / A.N. Hanna, W.J. Waldman, J.A. Lott. et al //Clin. Chem.-1997.–Vol.43.-№ 8(1).– P.1357-1364. 151. Hammerer-Lercher A. Hypoxia induces heat shock protein expression in human coronary artery bypass grafts / A. Hammerer-Lercher Mair, J. Bonatti, S.B. Watzka, B. Puschendorf, S. Dirnhofer //Cardiovasc. Res.–2001.-Vol.50.-№ 1.– P.115-124. 152. Hayashi, S. Evaluation of off-pump coronary artery bypass grafting based on systemic inflammatory response syndrome / S. Hayashi, S. Kohata, Y. Hashimoto //Kyobu-Geka.–2001.-Vol.54.-№ 2.–Р.101-107. 153. Hughes, J.R. Anticardiolipin antibodies in clinical condition associated with a risk of thrombotic events / J.R. Hughes, J.A. Davies //Thromb. Res.–1998.- №1.– P.101-106. 154. Hirai, S. Kinetics of pro-inflammatory cytokines release in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / S. Hirai, T. Sueda, K. Orihashi, M. Watari, K. Okada //Thorac-Cardiovasc-Surg.–2001.-Vol.49.-№ 4.–P.216-219. 155. Hyghes, J.R. Anticardiolipin antibodies in clinical conditions associated with a risk of thrombotic events / J.R. Hyghes, J.A. Davies // Thromb. Res.–1998.–Vol.89.-№ 3.–P.101-106. 156. Isbir, C.S. Aprotinin reduces the IL-8 after coronary artery bypass grafting / C.S. Isbir, R. Dogan, M. Demircin, I.Yaylim, I. Pasaoglu //Cardiovasc-Surg.-2001.Vol.9.-№ 4.–P.403-406. 157. Kang, J.X. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids; recent studies / J.X. Kang, A. Leaf // Circulation.-1996.-P.80. 158. Karlson, B.W. Ten-year mortality rate in relation to observations at a bicycle 143 exercise test in patients with a suspected or confirmed ischemic event but no or only minor myocardial damage: influence of subsequent revascularization / B.W. Karlson, M. Sjolin, J. Lindqvist, K. Caidahl, J. Herlitz //Am. Heart.J.-–2001.Vol.141.-№6.–P.977-984. 159. Katz, J. Serum cross-reactive antibody response to a novel influenza A (H1N1) virus after vaccine / J. Katz //MMWR.-2009. - №58.- P.521-524. 160. Keeley, E.C. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials / E.C. Keeley, J.A. Boura, C.L. Grines // Lancet.- 2003.-Vol.361.-P.13. 161. Keller, T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction / T. Keller, T. Zeller, D. Peetz, S. Tzikas, A. Roth, E. Czyz, C. Bickel, S. Baldus, A. Warnholtz, M. Frohlich et al // Med.- 2009.-Vol.361(9).-P.868-877. 162. Kelly, B.M. The postpericardiotomy syndrome as a cause of pleurisy in rehabilitation patients / B.M. Kelly, J.J. Nicholas, R. Chhablani, C.J. Kavinsky //Arch. Phys. Med. Rehabil.–2000.-Vol.81.-№ 4.–P.517-518. 163. Kim, K.S. Heart-type fatty acid binding protein as an adjunct to cardiac troponin-I for the diagnosis of myocardial infarction / K.S. Kim, H.J. Lee, K. Kim, Y.H. Jo, T.Y. Kim, J.H. Lee, J.E. Rhee, G.J. Suh, M..R Kim, C.C. Lee, A.J.. Singer //Korean. Med. -2011.-Vol.26(1). P.47-52. 164. Kossowsky, W.A. The postmyocardial infarction syndrome – vanished or vanquished? A twenty-five-year follow –up / W.A. Kossowsky, A.F. Lyon // Angiolody.–1996.–Vol.47.-№1.–P.83-85. 165. Kurz, K. Comparison of the new high sensitive cardiac troponin T with myoglobin, h-FABP and cTnT for early identification of myocardial necrosis in the acute coronary syndrome / K. Kurz, E. Giannitsis, M. Becker, G. Hess, D. Zdunek, H.A. Katus //Clin. Res. Cardiol. -2011.- Vol.100(3). P.209-215. 166. Kwok,Y.S. Medical therapy or coronary artery bypass graft surgery for chronic stable angina: an update using decision analysis / Y.S. Kwok, C. Kim, P.A. Heidenreich //Am-J-Med. – 2001. -Vol.111. -P.89-95. 144 167. Labinaz, M. Outcome of acute ST-segment elevation myocardial infarction in patients with prior coronary artery bypass surgery receiving thrombolytic therapy / M. Labinaz, M.H. Sketch. Jr, S.G. Ellis., B.M. Abramowitz, A.L. Stebbins, K.S. Pieper, D.R. Holmes // Heart.-2001.-Vol.141.-№ 3–P.469-477. 168. Lakka, H.M. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men / H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka, L.K. Niskanen, E. Kumpusalo //JAMA.-2002.-Vol.4.(21).-P.2709-2716. 169. Lamken, P. Ligand-induced assembling of the type I interferon receptor on supported lipid bilayers / P. Lamken, S. Lata, M. Gavutis, J. Piehler // Mol. Biol.2004. - Vol.341. - P.303 - 318. 170. Larson, D.M. "False-positive" cardiac catheterization laboratory activation among patients with suspected ST-segment elevation myocardial infarction / D.M. Larson, K.M. Menssen, S.W. Sharkey et al.// JAMA.- 2007.- Vol.298. P.2754. 171. Lee, Y.C. Symptomatic persistent post-coronary artery bypass graft pleural effusions requiring operative treatment: clinical and histologic features / Y.C. Lee, M.A. Vaz, K.A. Ely, E.C. McDonald, P.J. Thompson, J.C. Nesbitt, R.W. Light //Chest.–2001.-Vol.119.-P.795-800. 172. Levin, M. Anti-Interferon Auto-Antibodies in Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome Type 1 / M. Levin // PLoS Medicine. - 2006.-Vol. 3. - P.303 - 318. 173. Li, H. Distribution of atrial electrogram types during atrial fibrillation: effect of rapid atrial pacing intercaval junction ablation / H. Li, J. Hare, K. Mughal, D. Krum. et al //Cardiol.–1996.–Vol.27.–№ 7.–P.1713-1721. 174. Li,Н. The detection of the antibodies of human cytomegalovirus in sera of patients with coronary heart disease / Н. Li, C. Xu, Q. Wang //Chung. Hua. Nei. KoTsa. Chih.–1996.–Vol.35.-№ 11.–P.741-743. 175. Lim, T.S. An emprical comparison of decision trees and other classification methods / T.S/ Lim // Department of Statistics, University of Winconsin/ Madison.-1997. 176. Madrid, A.H. Biochemical markers and cardiac troponin I release fter 145 radiofrequency catheter ablation: approach to size of necrosis / A.H. Madrid, J. Rubi, J. Ortega. et al //Am-Heart.-1998.-Vol.136.-№ 6.–Р.948-955. 177. Massoudy, P. Reduction of pro-inflammatory cytokine levels and cellular adhesion in CABG procedures with separated pulmonary and systemic extracorporeal circulation without an oxygenator / P. Massoudy, S. Zahler, P. Tassani. et al // Eur J Cardiothorac Surg.-2000.-Vol. 17(6).-P.729-736. 178. Matthew, P. The soluble murine type I interferon receptor Ifnar-2 is present in serum, is independently regulated, and has both agonistic and antagonistic properties / P.Matthew, M. Catherine, S. Trajanovska, L. Xiang et al.// Blood. 2001.-Vol.97. - № 2. - P. 473 – 482. 179. Mehta, S.R. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial / S.R. Mehta, S. Yusuf, R. Dí et al. // JAMA. -2005.Vol.293.-P.437. 180. Mc Curdy, L. Acute cytomegalovirus hepatitis with systemic lupus erythematosis / L. Mc Curdy, J.N. Jirjis //Tenn. Med.-1998.–Vol.91.-№ 5.–P.187-188. 181. Melki, D. Diagnostic value of high sensitive troponin T in chest pain patients with no persistent ST-elevations / D. Melki, S. Lind, S. Agewall, T. Jernbergи// Scand. Cardiovasc.-2011.-Vol.16.- P.339. 182. Montero-Gaspar M.A. Endocardial ablation of substrate of postinfarction ventricular tachycardia during sinus rhythm / M.A. Montero-Gaspar, F. ArribasYnsaurriaga, M. Lopez-Gil, A.P. Fuentes // Rev-Esp-Cardiol.–2000.-Vol.53.-№ 7.–P.932-939. 183. Morris, C.J. Reactive oxygen species and iron a dangerous partnership in inflammation / C.J. Morris, J.R. Earl, C.W. Trenam, D.R. Blake // Biochem. Cell. Biol.–1995.–Vol.27.–№ 2.–P.109-122. 184. Mousavi–Jazi, M. Infreguent detection of cytomegalovirus and Epstein –Barr virus DNA in synovial membrane of patients with rheumatoid arthritis / M. Mousavi– Jazi, L. Bostrom, C. Lovmark et al. // Rheumatol.–1998.–Vol.25.-№ 4.–P.623-628. 146 185. Nathan, N. Plasma interleukin-4, interleukin-10, and interleukin-13 concentrations and complications after coronary artery bypass graft surgery / N. Nathan, P.M. Preux, P. Feiss, Y. Denizot //J.Cardiothorac.Vasc.Anesth.–2000.-Vol.14.-№2.– P.156-160. 186. O'Gara, P.T. AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation / P.T. O'Gara, F.G. Kushner, D.D. Ascheim et al //American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation.- 2013.- Vol.127.P.529. 187. Oliva, P.B. The clinical distinction between regional postinfartion pericarditis and other causes of postinfarction chest pain: ancillary observations regarding the effect of lytic therapy upon the angin, and reinfarction / P.B. Oliva, S.C. Hamill // Clin. Cardid. -1994. - Vol.17. - № 9. - P. 471-478. 188. Pasqui, A.L. Pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokine imbalance in acute coronary syndromes / A.L. Pasqui, M. Di Renzo, G. Bova, S. Maffei, G. Pompella, A. Auteri, L. Puccetti // Clin Exp Med.- 2006.- Vol.6 (1). -P38-44. 189. Petzold, T. Heart-type fatty acid binding protein (hFABP) in the diagnosis of myocardial damage in coronary artery bypass grafting / T. Petzold, P. Feindt, U. Sunderdiek, U. Boeken et al // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2001. - Vol.19. - №6. P. 859-864. 190. Pitt, B. Lipid levels after acute coronary syndromes / B. Pitt, J. Loscalzo, J. Ycas, J.S. Raichlen // Cardiol.-2008.- Vol 5. -P.1440. 191. Pons-Llado, G. Uses of magnetic resonance in cardiologi: initial experience in 100 cases / G. Pons-Llado, F. Carreras, J.R. Guma, X. Borras et al // Rev. Esp. Cardiol.-1994. - Vol.47. - P.156-165. 192. Reichlin, T. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays / T. Reichlin, W. Hochholzer, S. Bassetti, S. Steuer, C. Stelzig, S. Hartwiger, S. Biedert, N. Schaub, C. Buerge, M. Potocki et al. // N. Engl. J. Med.2009.-Vol.361(9).-P. 858-867 147 193. Reiter, M. Early diagnosis of acute myocardial infarction in the elderly using more sensitive cardiac troponin assays / M. Reiter, R. Twerenbold, T. Reichlin, P. Haaf, F. Peter, J. Meissner, W. Hochholzer, C. Stelzig, M. Freese, C. Heinisch et al. // Eur. Heart.- 2011.-Vol.32(11). P.1379-1389. 194. Ridker, P.M. C-reactive protein adds to the predicitive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction / P.M. Ridker, R.J. Glynn, C.H. Hennekens // Circulation.–1998.–Vol.97.–№ 20.–P.2007-2011. 195. Rothenburger, M. The impact of anti-endotoxin core antibodies on endotoxin and cytokine release and ventilation time after cardiac surgery / M. Rothenburger, R. Soeparwata, M.C. Deng, E. Berendes et al //J.Am.Coll.Cardiol.–2001.-Vol.38..P.124-130. 196. Shimizu, M. Postmyocardial infarction syndrome.–Ryoikibetsu Shokogun / M. Shimizu //Shirizu.–1996.–Vol.12.–P.692-695. 197. Sayad, D.E. Мagnetic resonance imaging of the heart and its role in current cardiology / D.E. Sayad, G.D. Clarke, R.M. Peshock // Curr. Opin. Cardiol. -1995. - Vol.10.-P.640-649. 198. Schiller, N. Clinical Echocardiography / N. Schiller, M.A. Osipov //Moscow.Medicine.-1993.-Vol.181 – P.196. 199. Schoenhagen, P. Arterial remodeling and coronary artery disease: the concept of "dilated" versus "obstructive" coronary atherosclerosis / P. Schoenhagen,. K.M. Ziada, D.G.Vince, S.E. Nissen, E.M. Tuzcu // Coll. Cardiol.–2001.-Vol.38.-P.297306. 200. Selker, H.P. Out-of-hospital administration of intravenous glucose-insulinpotassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial / H.P Selker, J.R. Beshansky, P.R. Sheehan et al // JAMA.- 2012.-Vol.307.P.1925. 201. Siscovick, D.S. Antibody to Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus type 1, cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death: the cardiovascular health study / D.S. Siscovick, S.M. Schwartz, L. Corey 148 et al //Circulation.-1998.-Vol.97.-P.2. 202. Steg, P.G. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. / P.G. Steg, S.K. James //Eur Heart.- 2012.- Vol.33 –Р.569-619. 203. Stephens, N.G. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease / N.G. Stephens, A. Parsons, P.M. Schofield // Cambridge - Heart AntiOxidant Study (CHAOS). Lancet.-1996. – Р. 781. 204. Steppich, B.A. Cytokine profiles and T cell function in acute coronary syndromes / B.A. Steppich, P. Moog, C. Matissek. et al// Atherosclerosis.- 2006.-Vol. 4.-P.2527. 205. Suguiura, T. Clinical significance of pericardial effusion associated with pericarditis in acute Q - wave anterior myocardial infarction / Suguiura, T, K. Iwasaki, K. Takehana, Y. Nagahama et al //Chest. - 1993. - Vol.104. - P. 415 – 418. 206. Sy, F. Cardiomyopathy in Postmenopausal Women Presenting With an Acute Coronary Syndrome / F. Sy, J. Basraon, H. Zheng et al // Am. J. Cardiol.- 2013. 207. Tanriverdi, H. May QT dispersion show localization of coronary lesion? / H. Tanriverdi //Electrocardiol.-2007.-Vol.3. -P.46-47. 208. Thomas, S.P. Mechanism, localization and cure of atrial arrhythmias occurring after a new intraoperative endocardial radiofrequency ablation procedure for atrial fibrillation / S.P. Thomas, G.R. Nunn, I.A. Nicholson, A. Rees et al // J.Am.Coll.Cardiol. - 2000. - Vol.35.- P.442-450. 209. Tikiz, H. QT dispersion in singl coronary artery disease: is there a relation between QT dispersion and diseased coronary artery or lesion localization? / H. Tikiz // Angiology.-2001. - Vol.52.-P.43-51. 210. Timmer, J.R. Glucose-insulin-potassium infusion in patients with acute myocardial infarction without signs of heart failure: the Glucose-Insulin-Potassium Study (GIPS)-II / J.R. Timmer, T. Svilaas, J.P. Ottervanger et al // J.Am. Coll. Cardiol.2006.-Vol.47.-P.1730. 149 211. Vigo, C. Effect of C-reactive protein on platelet activating factor induced platelet activating factor induced platelet aggregator and membrane stabilization / C. Vigo //Biological Chemistry.- 1985. - Vol.260. - P. 3418-3422. 212. Wehmeier, А. Long-term therapy with interferon-alpha in patients with essential thrombocythaemia / A. Wehmeier, F. Meierkord, W. Shneider, // Blood. - 1994. Vol.84. - P.58. 213. Wei, M. Anti-inflammatory effects of 17-beta-estradiol pretreatment in men after coronary artery surgery / M. Wei, P. Kuukasjarvi, S. Kaukinen, J. Laurikka. et al // Cardiothorac. Vasc. Anesth.–2001.-Vol.15.–P.455-459. 214. Wei, M. Cytokine responses and myocardial injury in coronary artery bypass grafting /. M. Wei, P. Kukasjarvi, J. Laurikka, S. Kaukinen. et al. // Scand.J.Clin.Lab.Invest.- 2001.-Vol.61.–P.161-166. 215. Wei, M. Cytokine responses in patients undergoing coronary artery bypass surgery after ischemic preconditioning / M. Wei, P. Kukasjarvi, J. Laurikka, E. Pehkonen et al. // Scand. Cardiovasc. - 2001. - Vol.35. - P.142-146. 216. WHO Weekly. Epidemiological. Record.-2009. 217. Wiss, G. High stored iron levels and the risk myocardial infarction / G. Wiss, D. Fuchs, H. Wacher // Circulation. - 1993.–Vol.87. - № 4. - P. 1425-1426. 218. Woods, D.R. QT dispersion in ischemic heart disease / D.R. Woods, D. Brull, H. Montgovmery // Eur. Heart. – 2001. - Vol.22. - P. 621-623. 219. Wu, A.H. Hospital outcomes in patients presenting with congestive heart failure complicating acute myocardial infarction: a report from the Second National Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2) / A.H. Wu, L. Parsons, Every N.R, et al //Coll. Cardiol.- 2002.-Vol.40.-P.1389. 220. Yasushi, K. Usefulness of QT dispersion immediately after exercise as an indicator of coronary stenosis independent of gender or exercise-induced STsegment depression / K. Yasushi, Y. Masayuki // Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol.38.P.1312-1317.
