Институт клинической кардиологии им

НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» Минздрава России
На правах рукописи
ЧЕРНОВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА
Характеристика структуры факторов риска, поражения органовмишеней, состояние центральной и периферической гемодинамики у
больных артериальной гипертонией молодого возраста, имевших и не
имевших повышение артериального давления в детском возрасте
14.01.05 – Кардиология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
д.м.н., профессор Бойцов Сергей Анатольевич
г. Москва - 2015 год
2
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................... 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................... 10
1.1.Современное состояние проблемы АГ........................................................ 10
1.2 Особенности механизмов развития АГ....................................................... 11
1.3 Факторы сердечно-сосудистого риска, влияющие на развитие АГ........... 14
1.4 Варианты клинического течения АГ у лиц молодого возраста.
Центральное артериальное давление у лиц молодого возраста с АГ.
Феномен «ложной» систолической АГ у молодых .......................................... 24
1.5 Артериальная жесткость у больных АГ...................................................... 28
1.6 Поражение органов-мишеней при АГ у лиц молодого возраста ............... 31
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................... 34
2.1. Клиническая характеристика исследуемого контингента ........................ 34
2.2. Методы исследования ................................................................................. 34
2.2.1.Антропометрические методы ................................................................... 37
2.2.2 Лабораторные методы исследования ....................................................... 38
2.2.3 Хроматографическое определение метилглиоксаля в плазме крови ..... 38
2.2.4 Определение мутаций генов ангиотензинпревращающего фермента,
ангиотензиногена, рецептора ангиотензина II 1-го типа, β2 адренорецепторов
и эндотелиальной NO-синтазы…….....................................................................39
2.2.5 Инструментальные методы исследования ............................................... 43
2.2.6 Методы статистического анализа............................................................. 50
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..................................................... 52
3.1 Показатели офисного АД и СМАД у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте. .............................................................. 52
3.2 Характеристика структуры поведенческих и биохимических факторов
риска, а также фактора наследственности у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте. .............................................. 59
3.3 Поражение органов-мишеней у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте. .............................................................. 63
3
3.4 Исследование локальной каротидной жесткости и других показателей,
ассоциированных с артериальной жесткостью у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте……………………………….66
3.5 Сравнительная характеристика показателей периферической и
центральной гемодинамики у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте. .............................................................. 68
3.6 Исследование полиморфизмов генов РААС, β2 адренорецепторов и
эндотелиальной NO-синтазы у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте…………………………………………..71
3.7 Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, ТИМ с факторами
риска, полиморфизмами генов системы РААС, поражением других органовмишеней у больных АГ, имевших и не имевших повышенного АД в детском
возрасте…………………………………………………………………………...75
3.8 Стратификация общего сердечно-сосудистого риска у больных АГ,
имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте. ...................... 77
Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..................... 79
ВЫВОДЫ .......................................................................................................... 91
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:....................................................... 93
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНЕЧЕНИЙ………….94
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................... 94
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Артериальная гипертония (АГ) является одной из самых актуальных
проблем как в нашей стране, как и во всем мире. Это связано с тем, что АГ
имеет широкое распространение и обусловливает высокую сердечнососудистую заболеваемость и смертность [1, 2, 3, 4, 5].
По данным исследований, проведенных в том числе и в нашей стране,
АГ наблюдается у 2,4-18% детей, в зависимости от возраста [6]. По данным
литературы, от 40 до 65% детей, больных артериальной гипертонией
продолжают болеть АГ и во взрослом возрасте. Так, среди мужчин в возрасте
до 30 лет АГ по данным разных авторов регистрируется у 4,8-10,4%
населения, среди молодых женщин – несколько реже (1,6-7,3%). В
возрастной группе 30-39 лет распространенность АГ у мужчин достигает
8,7%, у женщин – 5,0%. Доказано влияние АГ, диагностированной в молодом
возрасте на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО)
и смертность в будущем [7, 8, 9].
В настоящее время наблюдается рост частоты АГ у лиц молодого
возраста, что связано с увеличением распространенности потенциально
модифицируемых факторов риска (ФР) АГ. Очевидна важность раннего
выявления АГ у лиц молодого возраста, поскольку в этот период начинают
формироваться ФР серьезных осложнений АГ [10]. Связь АГ с такими
факторами, как избыточная масса тела, нарушение липидного, пуринового и
углеводного обменов, как у детей, так и у взрослых представлена в
многочисленных литературных источниках [11, 12, 13, 14]. Результаты
изучения этих связей позволяют говорить о взаимообусловленности этих
процессов.
Наиболее
ярко
эти
взаимосвязи
обобщены
в
рамках
метаболического синдрома (МС).
Кроме
поведенческих
факторов
риска,
необходимо
учитывать
наследственные ФР. В ряде исследований [15, 16, 17, 18, 19] установлено, что
5
полиморфизм ряда генов оказывает большое влияние на развитие, течение
АГ и формирование ее осложнений. В настоящее время выделен ряд генов,
полиморфизмы которых обусловливают эффективность регуляции АД. В
частности, экспрессия совокупности генов, определяющих профиль ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в том числе у лиц молодого
возраста, реализуется в высоком уровне артериального давления (АД) и
гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [20, 21, 22, 23,24].
Раннее выявление поражения органов-мишеней (ПОМ), в первую
очередь бессимптомного изменения сосудистой стенки и ремоделирования
миокарда левого желудочка, очень
важно для определения стадии
заболевания
Повышенное
и
оценки
прогноза.
АД
способствует
атеросклеротическому поражению сосудов. Это положение подтвердили
данные морфологического исследования состояния кардиоваскулярной
системы у детей и взрослых молодого возраста, погибших от несчастных
случаев. Была установлена тесная взаимосвязь повышенного уровня АД и
выраженности атеросклеротического процесса в аорте и коронарных
артериях, а также возникновения ГЛЖ [25].
Большое значение в развитии АГ отводится дисфункции эндотелия
(ДЭ) [26, 27]. Мнения авторов расходятся по поводу первичности и
вторичности ДЭ по отношению к развитию АГ [28, 29].
В
настоящее
время
большое
внимание
уделено
определению
артериальной жесткости, которая играет важную роль в развитии АГ,
атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений. Каротидно-феморальная
скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) – «золотой стандарт»
оценки жесткости артерий, повышение значений которой расценивается как
маркер поражения органов-мишеней. В ряде исследований показана
корреляция повышения значений среднего АД и СРПВ [30].
Кроме возможности определения региональной жесткости, существуют
методы исследования локальной жесткости сосудов путем измерения
пульсовых изменений диаметра артерий в ответ на изменение АД. Одним из
6
методов определения локальной жесткости является эхо-трекинг. Считается,
что индекс жесткости b мало зависит от уровня АД [31]. Важность данного
метода состоит в том, что он выявляет бессимптомное поражение
сосудистого русла за счет оценки эластических свойств материала стенки
сосудов.
В последнее время большое внимание уделяется конечным продуктам
гликирования (КПГ), накопление которых в стенке сосуда приводит к ее
повреждению, к формированию ДЭ, увеличению артериальной жесткости,
нарушению
расслабления
миокарда,
развитию
атеросклеротических
изменений в сосудах [32, 33]. Метилглиоксаль
является одним из
предшественников КПГ. В экспериментальных исследованиях, проведенных
на
мышах,
показано,
что
повышенный
уровень
метилглиоксаля
ассоциировался с повышением АД [34, 35].
В настоящее время имеется немного работ по изучению АГ у лиц
молодого возраста. Влияние общепринятых ФР на развитие АГ описано как у
детей, так и у взрослых. Кроме того, доказана прогностическая значимость
ФР, обнаруженных в детском возрасте, на развитие АГ у лиц молодого
возраста: уровень АД, избыточная масса тела и ожирение, отягощенная
наследственность, генетические факторы [36, 37, 38, 39].
Остается не до конца ясным вопрос,
какие все-таки
основные
механизмы и ФР влияют на время манифестации АГ и ее клиническое
течение.
Исходя из обсуждаемых вопросов открываются новые аспекты в
изучении АГ и риска ее возникновения у лиц молодого возраста с целью
выявления среди них групп с повышенным сердечно-сосудистым риском, а
также проведения целенаправленных профилактических мероприятий.
Цель исследования
Изучить факторы риска, поражение органов-мишеней, состояние
периферической и центральной гемодинамики, особенности показателей
сосудистой жесткости, полиморфизмы генов РААС, эндотелиальной NO-
7
cинтазы, β2-адренорецепторов у больных АГ молодого возраста, имевших и
не имевших повышение АД в детском возрасте.
Задачи исследования:
1.
Сравнить показатели офисного АД и показатели суточного
мониторирования АД (СМАД) у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте.
2.
Изучить структуру поведенческих и биохимических ФР, а также
фактора наследственности у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте.
3.
Оценить поражение органов-мишеней (почки, сердце, сосуды) у
больных АГ, имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте.
4.
Изучить другие показатели, характеризующие состояние стенки
артерий: локальная каротидная жесткость, показатели функции эндотелия и
содержание метилглиоксаля в крови у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте.
5.
Изучить параметры центральной гемодинамики у больных АГ,
имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте.
6.
Изучить полиморфизмы генов РААС, эндотелиальной NO-cинтазы,
генов β2-адренорецепторов у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте.
7.
Изучить
взаимосвязь
показателей
артериальной
жесткости,
толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте, с факторами риска,
полиморфизмами генов РААС и поражением других органов-мишеней.
Научная новизна
Впервые в нашей стране проведено комплексное исследование
факторов риска, поражения органов-мишеней, состояния периферической и
центральной
гемодинамики,
особенностей
показателей
сосудистой
жесткости, полиморфизмов генов системы РААС, эндотелиальной NO-
8
cинтазы, генов β2-адренорецепторов у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте. У больных АГ с детского возраста
чаще выявляется МС, тогда как, в группе больных без анамнеза повышения
АД в детском возрасте выявлены генетические особенности, в частности,
касающиеся полиморфизмов генов РААС.
Впервые изучены и установлены различия характеристик артериальной
жесткости (регионарной и локальной каротидной) у больных АГ молодого
возраста, как с анамнезом повышения АД в детском возрасте, так и без.
Практическая значимость
Среди больных АГ молодого возраста, как с анамнезом повышения АД
в детском возрасте, так и без, имеет место высокая частота потенциально
устранимых сердечно-сосудистых факторов риска (курение и дислипидемия).
Для
выявления
бессимптомных
признаков
поражения
органов-
мишеней у лиц молодого возраста с АГ целесообразно изучение показателей
ригидности магистральных артерий и аорты, а также величины индекса
массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).
В процессе наблюдения и лечения лиц молодого возраста с АГ
целесообразно учитывать, что у больных АГ с детского возраста
превалируют метаболические изменения.
Положения, выносимые на защиту:
1.
У больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышенного
АД
в
детском
возрасте,
преобладает
тип
систоло-
диастолической АГ (СДАГ) над типом изолированной систолической АГ
(ИСАГ), не выявляется различий в уровне и типах АГ по данным офисного
измерения АД, тогда как
по данным СМАД в группе больных АГ, не
имевших повышенного АД в детском возрасте, выявляются достоверно более
высокие значения диастолического АД по сравнению с группой больных АГ
с детского возраста.
9
2.
Больные АГ молодого возраста, как имевшие, так и не имевшие
повышенное АД в детском возрасте, по факту и степени поражения органовмишеней, значениям показателей центрального АД, параметров регионарной
и локальной жесткости не различались, однако в группе больных АГ с
детского возраста достоверно чаще выявляется абдоминальное ожирение.
3.
При сравнительном анализе частоты полиморфизмов генов РААС,
β2-адренорецепторов и эндотелиальной NО-синтазы в группе больных АГ, не
имевших повышение АД в детском возрасте, по сравнению с группой
больных АГ с детского возраста достоверно чаще встречается генотип Т/М
гена ангиотензиногена, а по сравнению с группой контроля - генотип D/D
гена ангиотензинпревращающего фермента и А/С гена рецептора 1-го типа
ангиотензина II.
4.
Компоненты
метаболического
синдрома
коррелируют
с
параметрами как регионарной сосудистой жесткости, так и локальной
каротидной жесткости в группах больных АГ молодого возраста, как
имевших, так и не имевших повышенного АД в детском возрасте, а с ТИМ только в группе больных АГ с детского возраста.
10
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Современное состояние проблемы АГ
Широкое распространение АГ является причиной ее значимости как
медико-социальной проблемы – около 40% взрослого населения в РФ
страдает АГ. Кроме того, АГ является важнейшим ФР развития основных
ССЗ, главным образом определяющих высокую смертность, а также
приводящих к стойкой утрате трудоспособности вследствие
инфаркта
миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) [40, 41].
Кроме широкой распространенности АГ среди взрослого населения,
важным социально-эпидемиологическим аспектом является выявление
данного заболевания у молодых. Состояние здоровья в молодом возрасте
является своеобразным показателем социального благополучия, а также
предиктором состояния здоровья в последующие годы, исходя из чего
изучение состояния здоровья именно у лиц молодого возраста является
важной задачей [42]. По данным ряда работ причины формирования АГ
необходимо искать в детском возрасте [43, 44, 45, 46]. По данным
литературы, от 40 до 65% детей, б ольных АГ продолжают болеть и во
взрослом возрасте. Так, среди мужчин в возрасте до 30 лет АГ по данным
разных авторов регистрируется у 4,8-10,4% населения, среди молодых
женщин
–
несколько
реже
(1,6-7,3%).
Доказано
влияние
АГ,
диагностированной в молодом возрасте на частоту возникновения ССО и
смертность в будущем [9, 47, 48]. До недавнего времени преобладало мнение,
что только в зрелом возрасте на заболеваемость и смертность влияют
сердечно-сосудистые факторы риска, в связи с этим пациентов молодого
возраста относили к группе с низким сердечно-сосудистым риском [49].
Однако по результатам
ряда исследований, обращает на себя внимание
необходимость учета факторов риска в детском и молодом возрасте. В
большом исследовании центра «Investigation Preventives Cliniques» было
доказано, что у пациентов с нормальным уровнем АД наблюдалась самая
11
низкая кардиоваскулярная смертность в возрасте до 55 лет. В группе
пациентов молодого возраста влияние АГ на конечные точки оказалось более
значимым, чем гиперхолестеринемия. Было выявлено, что риск смерти в
течение 25-летнего периода повышался у лиц молодого возраста с
нормальным высоким АД и АГ I степени [50].
Осведомленность больных о наличии у них АГ по результатам
Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской
Федерации",
составила
83,9-87,1%,
причем
гипотензивную
терапию
принимают только 69,5% пациентов, и только у 27,3% больных достигнуты
целевые значения АД [40]. Среди лиц моложе 35 лет отмечается низкий
уровень информированности о наличии у них повышения уровня АД, а
постоянную антигипертензивную терапию получают лишь отдельные лица
[51]. Социальную значимость проблемы обуславливает постоянно растущая
смертность среди людей молодого возраста от ССЗ. По данным ВОЗ,
сердечно-сосудистая смертность в мире среди лиц молодого возраста (не
старше 30 лет) за последнее два десятка лет
возросла
на 5-15%, а в
Российской Федерации число умерших от ССЗ лиц молодого возраста (20-29
лет) увеличилось с 1991г. по 2007г. более чем в 2 раза [52].
Очевидно, что АГ в молодом возрасте надо как можно раньше
диагностировать и начинать лечить, как для улучшения качества жизни,
снижения уровня АД до целевых значений, так и для проведения
профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития
отдаленных ССО.
1.2 Особенности механизмов развития АГ
За последнее время накопилось значительное количество данных о
патогенезе АГ, что, однако, усложняет возможность их систематизации в
единую патологическую цепочку. Повышение АД является результатом
сбоев чрезвычайно сложных механизмов регуляции кровообращения на
разных уровнях [53].
12
В течение большей части прошлого столетия доминировали две
основные концепции развития АГ. Североамериканские и европейские
исследователи придерживались концепции о ведущей роли почек в
патогенезе АГ, тогда как отечественными учеными Лангом Г.Ф. и
Мясниковым А.Л. была сформулирована нейрогенная теория АГ. С этих
позиций наиболее значимой с точки зрения патогенеза АГ становится роль
симпатической и РААС [54].
Нейрогенная теория этиопатогенеза основой развития АГ считает
невроз высших корковых и гипоталамических центров, регулирующих АД. В
настоящее время большинством авторов эта теория рассматривается лишь в
историческом контексте [55, 56]. Однако существует мнение, что нарушения
регуляции в центральной нервной системе могут рассматриваться как
механизм развития АГ [57]. Согласно концепции Е.Е. Гогина, образование
подобных зон возбуждения может иметь вторичный характер по отношению
к
вазоспазму резистивного
периферическая
процесса
вазоконстрикция
регуляции
предрасположенности
(эндотелиальная
отдела
первично
сосудистого
к
артериального
русла
нарушению
дисфункция)
русла.
обусловлена
[54].
При
регуляторных
происходит
При
нарушением
генетической
механизмов
постепенная
этом
АД
пролиферация
гладкомышечных клеток в сосудах, что влечет за собой ремоделирование
сосудистого русла и как итог, стабилизацию АГ [58, 59]. По мнению М.С.
Кушаковского – гиперактивность симпатической нервной системы является
пусковым
фактором
в
патогенезе
АГ.
Однако
при
формировании
структурных изменений сердечно-сосудистой системы ее роль перестает
быть доминирующей [55].
По мнению других авторов, главная роль в регуляции АД и
поддержании водно-электролитного баланса принадлежит РААС [56, 60].
Одним из мощных вазоконстрикторов этой системы является ангиотензин II,
которому принадлежит важная роль в процессе ремоделирования сердечнососудистой системы. Помимо прямого воздействия на сердце и сосуды
13
ангиотензин II оказывает опосредованное влияние на вегетативную нервную
систему, сдвигая равновесие в сторону симпатических влияний на сердце
[61].
Таким образом, важнейшая роль в формировании АГ принадлежит
РААС и симпатической нервной системе, которая осуществляется за счет
влияния на параметры, определяющие уровень АД. Дисбаланс этих систем,
проявляющийся в нарушении баланса прессорных и депрессорных факторов,
по современным представлениям является основным механизмом развития
АГ [62, 63].
По определению академика П.К.Анохина функциональная система
состоит из комплекса факторов, регулирующих АД у человека. Эта система
поддерживает постоянный уровень АД по принципу саморегуляции.
Существует несколько механизмов регуляции АД: гемодинамические,
нервные и гуморальные [55].
Увеличение
ударного
объема
и
общего
периферического
сопротивления сосудов (ОПСС), которые в большой степени зависят от
активности симпатической нервной системы, являются компонентами
гемодинамического механизма развития АГ. Изучение гемодинамики у лиц с
АГ показывает, что увеличение ударного объема наблюдается в 20% случаев,
а повышение ОПСС в 80-90%. Из этого следует, что повышение ОПСС
является основным фактором гемодинамических нарушений при АГ, то есть
резистентный сосуд является причиной морфо-функциональных изменений
при АГ [64]. Повышение АД вследствие усиления активности симпатической
нервной системы чаще наблюдается у лиц молодого возраста на начальных
стадиях заболевания и реализуется за счет разных механизмов: повышения
сердечного выброса, вазоконстрикции резистивных сосудов, повышения
реабсорбции натрия [65, 66].
Несомненно, в разных возрастных группах причины формирования и
поддержания АГ различны. У мужчин молодого возраста (до 30 лет) чаще
всего причиной повышения АД является активация симпатико-адреналовой
14
системы и ремоделирование сосудистого русла, что может быть обусловлено
генетическими особенностями РААС. Кроме того, к настоящему моменту
получено большое количество данных, указывающих на существенную роль
в возникновении АГ у молодых лиц психоэмоциональных факторов, что
связано с вегетативной дисфункцией и состоянием вегетативной нервной
системы. Важным маркером развития стабильной АГ является избыточная
реактивность на психоэмоциональное напряжение [67, 68].
У людей более старшей возрастной группы (после 35 лет) основной
причиной увеличения частоты АГ является клиническое формирование
метаболического кардиоваскулярного синдрома, со всеми присущими ему
признаками нарушения жирового и углеводного видов обмена. Если
рассматривать
наиболее
вероятные
причины
дальнейшего
роста
распространённости АГ по мере увеличения возраста человека (старше 50
лет), то следует указать атеросклероз аорты и
крупных артерий,
ренопаренхиматозные факторы, а также хроническую сосудисто-мозговую
недостаточность. По всей видимости, вероятность дебюта эссенциальной
гипертензии, имеющей генетически обусловленный нейроэндокринный
дисбаланс, в этом возрасте уже маловероятна [69].
Таким образом, АГ является полиэтилогическим и мультифакторным
заболеванием,
возникающим
при
наличии
предрасположенности
к
нарушению механизмов регуляции АД и на фоне закономерных возрастных
изменений в организме, что влечет за собой нарушения адаптационных
механизмов [70].
1.3 Факторы сердечно-сосудистого риска, влияющие на развитие АГ
Условно факторы сердечно-сосудистого риска можно разделить на
следующие:
1.
Биологические (немодифицируемые) факторы:
· пожилой возраст
· мужской пол
15
· генетические факторы, способствующие возникновению
дислипидемии, гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного
диабета и ожирения
2.
Анатомические, физиологические и метаболические
(биохимические) особенности:
· дислипидемия
· артериальная гипертония
· ожирение и характер распределения жира в организме
· нарушение углеводного обмена
3.
Поведенческие факторы:
· пищевые привычки
· курение
· двигательная активность
· потребление алкоголя
· подверженность стрессам.
К факторам, играющим важную роль в возникновении и развитии АГ у
лиц
молодого
возраста
относят:
возраст,
пол,
курение,
стресс,
наследственную предрасположенность, низкую физическую активность,
избыточную массу тела, нарушения углеводного, липидного и пуринового
обменов.
По данным исследований, проведенных в том числе и в нашей стране,
АГ наблюдается у 2,4-18% детей, в зависимости от возраста [71]. У детей и
подростков АГ встречается намного реже, чем у взрослых [72]. До 10 лет
эссенциальная АГ наблюдается у 10% детей, а симптоматическая у 90%
детей, с возрастом количество случаев эссенциальной АГ увеличивается и у
подростков достигает 35%. В последнее время отмечается тенденция к росту
заболеваемости АГ среди детей, что является результатом возросшего
распространения ожирения среди детей и подростков [73]. У детей и
подростков с АГ чаще всего наблюдается умеренная гипертензия, которая
выражается в незначительном повышении уровня АД. Клинические данные
16
указывают на повышение реактивности
частоты сердечных сокращений
(ЧСС) и АД в ответ на стресс или другие стимулы [74]. По результатам
эпидемиологических исследований установлено, что у детей с избытком веса
АГ достигает 30%, кроме того, с увеличением индекса массы тела (ИМТ)
возрастает количество случаев АГ [14]. У детей и подростков с высоким
уровнем АД чаще, чем у лиц с нормальным АД, диагностируются такие
факторы сердечно-сосудистого риска, как гиперинсулинемия, абдоминальное
ожирение, повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и пониженный уровень
липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [13]. Остается вопрос о
дальнейшей судьбе АГ у детей и подростков. По данным длительного
наблюдения, АГ приобретает прогрессирующее течение у 25% подростков, а
у 33-42% подростков остается постоянно повышенным [9, 75]. Была
выявлена четкая зависимость между уровнем АД в детском и подростковом
возрасте и уровнем АД у взрослых [76]. По мере взросления у детей 7-17 лет
увеличивается частота случаев АГ с 3,9 до 14,3%, а у лиц молодого возраста
к 30 годам возрастает до 18,4% [77, 78]. Если
в детском возрасте
наблюдалось повышение систолического артериального давления (САД)
выше уровня, соответствующего 90 перцентилю, вероятность наличия
повышенного уровня САД во взрослом возрасте составляет 24% [79].
В ряде исследований проведена оценка зависимости частоты развития
АГ от пола. Так, по данным исследования ЭПОХА (2004г.) выявлено, что в
возрасте 20-29 лет женщины страдали AГ в 1,6% случаев, мужчины - в 4,8%,
что доказывало более частую встречаемость АГ у мужчин в молодом
возрасте [48]. Была показана слабая взаимосвязь пола с уровнем САД и
диастолического АД (ДАД). Коэффициент корреляции для САД составил
0,39 у мужчин, по сравнению с 0,38 у женщин, тогда как для ДАД он
составил 0,29 против 0,26 [76]. По данным других работ достоверных
различий уровня АД у мужчин и женщин с АГ выявлено не было [80].
Дальнейшие исследования необходимы, чтобы
взаимосвязи пола и уровня АД у детей и у взрослых.
объяснить различия
17
В ряде работ показано влияние фактора наследственности на
формирование АГ. Распространенность АГ значительно выше в семьях,
члены которых страдают АГ, по сравнению с семьями здоровых людей [81].
Влияние наследственности на возникновение АГ выявляется у 20-40%
больных этой патологией. При наличии у одного из родителей АГ, риск
развития гипертонии у детей составляет 27%, а при наличии заболевания у
обоих родителей риск увеличивается до 50%. Также было выявлено, что
частота развития АГ у детей также определяется полом, если болеет один из
родителей, АГ наблюдалась у девочек – в 2,4 раза чаще чем в контрольной
группе, а у мальчиков в 1,9 раза чаще по сравнению с группой контроля; при
болезни обоих родителей – соответственно в 6,2 и 3,9 раза чаще по
сравнению с группой контроля [82].
Сложным и неоднозначным оказался результат поиска генетической
составляющей АГ у человека. Выявлены десятки генов, полиморфизм
которых связан с риском развития АГ и ее осложнений. К ним относятся
гены РААС, β2- адренорецепторов, эндотелиальные факторы и ряд других.
Результаты проведенных к настоящему времени исследований отличаются
противоречивостью [49].
Изучение генотипов РААС и полиморфизмов
генов ее компонентов дало наибольший прогресс в понимании влияния
наследственности на развитие АГ.
Наиболее изученными полиморфизмами гена ангиотензиногена (AGT)
являются М235Т и Т174М [83]. Распространенность генотипа Т174M в
европейской популяции составляет от 10 до 15%, генотипа М235Т – 15-20%.
Многие исследования демонстрируют ассоциацию генотипа Т/Т с АГ.
Установлена взаимосвязь полиморфизма М235Т, а в частности генотипа Т/Т
с повышенным уровнем АД. Также выявлено что наличие генотипа Т/Т гена
ангиотензиногена
увеличивает
риск
развития
АГ
в
1,3
раза
[84].
Повреждающий эффект в полиморфизме Т174M ассоциируется с М-аллелем
(замена треонина метионином в положении 174) [85].
18
Установлена
взаимосвязь
полиморфизма
гена
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, ACE), расположенного в 17-й
хромосоме, и частоты развития АГ, а также уровня АД у больных. В группе
пациентов с генотипом D/D отмечена наиболее высокая концентрация АПФ,
а в группе с генотипом I/I зарегистрирована низкая концентрация АПФ,
гетерозиготы (I/D) имеют промежуточные значения [68]. В настоящее время
накоплено много данных об ассоциации гена АПФ с АГ, ИМ, гипертрофией
левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатией [86, 87, 88, 89].
Выявлена связь уровня САД у больных с отягощенным анамнезом по
АГ с генотипом I/D гена АПФ, а также с генотипом D/D [90]. Сочетание
генотипа D/D c гомозиготами Т/Т гена ангиотензиногена (М237Т) у больных
с отягощенным анамнезом по АГ оказывает неблагоприятное влияние на
клиническое течение АГ. В то же время в ряде исследований не
подтверждается взаимосвязь между уровнем АД, циркадным ритмом при
проведении суточного мониторирования АД и наличием D-аллеля гена АПФ
у больных мягкой и умеренной АГ [91].
Носительство генотипа D/D ассоциировалось с высоким АД, более
тяжелым течением АГ, с развитием гипертрофии миокарда левого
желудочка, инфаркта миокарда, аритмий. В то время как носители генотипа
I/I отличаются более низким риском развития CCO. В то же время некоторые
исследования не подтверждают взаимосвязь полиморфизма гена АПФ с АГ
[92]. Так, в большом мета-анализе, не обнаружено достоверных различий в
частоте генотипов D/D и I/I между группой больных артериальной
гипертензией и здоровыми добровольцами.
Специалисты Военно-Медицинской Академии в Санкт-Петербурге
(2001г.) на основе морфологических, функциональных и биохимических
данных среди больных АГ выделили младшую возрастную группу (до 35
лет), среднюю (35-48 лет) и старшую (более 48 лет). В данном исследовании
было выявлено, что генотип D/D гена ангиотензинпревращающего фермента
встречался у 33,9% больных моложе 35 лет, у 44,5% больных 35-48 лет и у
19
19,1%
у больных старше 48 лет. По данным Бойцова С.А. и соавторов,
наиболее
выраженные
изменения
органов-мишеней
молодых
людей
наблюдалось у больных с генотипом D/D гена АПФ и генотипом А/С гена
рецепторов 1-го типа ангиотензина II [70].
Крайне мало исследований предпринято для оценки взаимосвязи
возраста и полиморфизма генов РААС у больных АГ, а их результаты
неоднозначны. Изучение распределения генотипов гена АПФ в основном
проводилось
у
представленным
пациентов
данным,
генетическими факторами.
старших
развитие
АГ
возрастных
не
всегда
категорий.
ассоциировано
По
с
Такие факторы как употребление избытка
поваренной соли, алкоголя, стресс, ожирение, курение, недостаточная
физическая активность, в значительной степени модифицируют эффекты
генов на уровень АД [69, 93, 94].
Одним из важных предикторов развития АГ является полиморфизм
гена рецептора 1-го типа к ангиотензину II (АТ1R) – А1166С. В европейской
популяции встречается с частотой от 30 до 50 %. Частота С-аллеля
полиморфизма А1166С была выше у больных АГ и здоровых людей,
имеющих отягощенный семейный анамнез по АГ. По данным некоторых
исследований наличие генотипа С/С повышало риск развития АГ и других
сердечно-сосудистых заболеваний, однако не все работы это подтверждают
[95, 96, 97].
При изучении полиморфизма гена рецептора 1-го типа к ангиотензину
II в московской популяции, было выявлено, что у лиц младше 50 лет генотип
С/С и С-аллель встречались чаще, по сравнению с более старшей возрастной
группой (60 лет и старше), где генотип С/С выявлен не был, несмотря на
отсутствие различий в распространенности генотипа С/С и С-аллеля у лиц с
повышенным и нормальным АД, в случае сравнительного анализа с учетом
возраста обследуемых [98].
Также широко обсуждается роль полиморфизма гена, кодирующего
эндотелиальную NO-синтазу (eNOS) как предиктора развития артериальной
20
гипертонии. Хорошо известно, что ингибирование эндотелиальной NOсинтазы приводит к развитию тяжелой АГ, атеросклерозу и сосудистым
органным поражениям. Ген, кодирующий эндотелиальную NO-синтазу
локализован в 7 хромосоме и кодирует белок, состоящий из 1203
аминокислот. Ген eNOS полиморфен. Среди полиморфных маркеров гена
eNOS два наиболее изученных – замена в 894 положении гуанина на тимин
(G894T),
что
приводит
к
замене
в
положении
298
белковой
последовательности остатка глутаминовой кислоты на аспарагиновую
(Glu298Asp). Считается, что с T аллелем связано раннее развитие
артериальной гипертензии. В отношении данного полиморфизма как
предиктора развития АГ в литературе имеются противоречивые данные. В
одном
ретроспективном
когортном
исследовании
(2004г.)
выявлена
положительная связь между распространенностью и развитием АГ у японцев
[99]. В исследовании, выполненном ранее (1999г.) не выявили такой связи
[100]. В большом исследовании Sandrim V.C. и соавторов (2006 г.) с участием
людей белой и негроидной расы (как здоровых, так и страдающих
артериальной гипертензией среди представителей обеих рас) также не было
выявлено статистически значимых различий в частоте аллея Т, как при
сравнении больных артериальной гипертензией со здоровыми, так и
межрасовых различий [101]. В отечественном исследовании (2010г.),
проведенном для выявления связи данного полиморфного маркера с ранним
развитием АГ, также не обнаружили статистически значимых различий в
частоте аллелей G и Т [102].
Особое
внимание
оказывается
полиморфизмам
гена
β2-
адренорецептора (ADRB2). Наиболее широко изучены полиморфизмы
Gly16Arg — замена нуклеотида аденина на гуанин, приводящая к замене
аминокислоты аргинина на глицин в белке, и Gln27Glu — замена нуклеотида
цитозина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты глутамина на
глутаминовую кислоту в белке [103]. Была показана связь генотипа Gln27Glu
с повышением CАД у лиц европейской популяции, вероятно обусловленная
21
быстрой десенситизацией ADRB2 и замедленным сосудорасширяющим
ответом на катехоламины у Gln27Glu-гомозигот [104, 105].
По данным Busiahn А. и соавторов (2000г.) полиморфизмы генов β2адренорецепторов ассоциируются как с уровнем АД, так и с размерами
сердца [106].
За время 3-х летнего наблюдения за больными с ишемической
болезнью сердца, перенесшими ИМ Jaillon Р. и Slimon Т. (2007г.) выявили
повышение смертности в 5,4 раза у гомозиготных носителей аллелей Arg16 и
Gln27 гена β2-адренорецептора, по сравнению с геторозиготными и
гомозиготными носителями Gly16 и Glu27 [107].
При изучении связи полиморфизмов гена β2-адренорецептора с ГЛЖ у
больных АГ, ни один полиморфизм не был связан с уровнем АД, но при этом
гомозиготное носительство Glu27 была взаимосвязано с высоким риском
формирования ГЛЖ [108]. Однако не все исследования подтверждают
взаимосвязь полиморфизмов генов β2-адренорецептора и развитие ГЛЖ у
больных АГ [109].
Крайне малочисленны сведения о взаимосвязи развития АГ в детском и
молодом возрасте и полиморфизмов генов компонентов РААС. Недостаточно
четкая рандомизация групп обследованных по полу и возрасту и
аналитический
характер
большинства
генетических
исследований
определяют разноречивость представленных в литературе сведений о
генетических детерминантах АГ, что говорит о необходимости проведения
дальнейших исследований в этом направлении [110, 69].
Стресс и отрицательные эмоции могут способствовать развитию АГ
[111].
Этот
вариант
АГ,
связанный
с
высокой
интенсивностью
нейрогуморальных механизмов и частотой дисфункции вегетативной
нервной системы преимущественно встречается у лиц молодого возраста.
При многократных стрессовых ситуациях у лиц, предрасположенных к АГ
повышение АД может перейти в хроническое заболевание [112].
22
Общеизвестно, что курение повышает риск развития ССЗ. В последние
годы наблюдается тенденция к уменьшению возраста, с которого начинается
регулярное табакокурение: в возрасте 15-24 лет курят до 23% и до 30% лиц в
возрасте 25-34 лет [113]. Последние данные канадских ученых показывают,
что в возрасте 15-17 лет курит около 25% девушек и до 19% молодых людей,
а к 19 годам данные показатели сравниваются до 31%. Кроме того, отмечено
различие в количестве выкуриваемых сигарет в день – молодые люди
выкуривают на 17% больше, чем девушки, и имеют большую склонность к
быстрому увеличению количества выкуриваемых сигарет [114].
Доказано, что одним из факторов риска развития АГ является низкая
физическая
активность.
Результаты
проспективных
исследований
показывают, что у лиц, ведущих неактивный и малоподвижный образ жизни
на 20-50% повышается риск развития АГ по сравнению с людьми, ведущими
физически активный образ жизни [115].
В нескольких исследованиях как у взрослых, так и у лиц молодого
возраста выявлена тесная взаимосвязь между уровнем АД и индексом массы
тела [116]. Так, повышенная масса тела у больных с АГ имеется у 73%. У
пациентов с избыточной массой тела на 8 лет раньше развивается АГ, а
смертность среди таких больных в 12 раз выше, чем в общей популяции [117,
118]. При обследовании лиц молодого возраста получены аналогичные
данные. При наличии ожирения у одного из родителей риск развития
избыточной массы тела у ребенка составляет 30-60%, если страдают оба
родителя, то вероятность развития ожирения доходит до 80%, таким образом
необходимо
учитывать влияние наследственности
у молодых [119].
Вероятность наличия АГ у людей с ожирением по данным Community
Hypertention Clinic Study была в два раза выше, чем у людей с нормальной
массой тела.
В Фремингемском исследовании выявлена ассоциация
увеличения систолического АД на 4 мм рт.ст. при повышении массы тела на
4,5 кг [120].
23
Особую тревогу вызывает рост ожирения среди детского населения.
Практически
во
всем
удваивается
каждые
мире
три
количество
больных
десятилетия.
За
ожирением
последние
20
детей
лет
распространенность ожирения среди детей в возрасте от 6 до 11 лет
увеличилась вдвое (с 7 до 13%), а среди подростков от 12 до 19 лет – почти в
3 раза (с 5 до 14%). В настоящее время до 25% подростков имеют
избыточную массу тела, а ожирением страдают 15% [121]. Предполагается
значительный рост частоты наличия ожирения среди 35-летнего населения к
2020 году [122]. Многочисленные исследования на протяжении многих лет
твердо установили связь между увеличенным ИМТ в детстве и развитием АГ
у взрослых [123, 124].
Инсулинорезистентность рассматривается в настоящее время как
преддиабетическое состояние и часто наблюдается у детей с повышенной
массой тела. Сдвиг липидного спектра в атерогенную сторону характерен для
детей больных МС в сочетании с АГ, что увеличивает вероятность развития
ишемической болезни сердца и сахарного диабета (СД) [13]. Данные о
взаимосвязи АД с нарушениями в липидном спектре крови противоречивы,
однако, выявлена корреляционная зависимость увеличения уровня общего
холестерина (ОХС) в сыворотке крови с уровнем АД [125, 126].
В последние годы внимание ученых привлекает мочевая кислота (МК).
Прослеживается взаимосвязь развития первичной АГ с повышением уровня
МК. Установлено, что повышенные уровень МК имеется у от 25 до 40%
взрослого населения с нелеченной АГ [127, 128].
У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты наблюдается
повышение риска развития АГ, независимо от традиционных факторов риска.
При повышении уровня МК на 1 мг/дл в сыворотке крови риск развития АГ
увеличивается на 13% [129]. Повышенный уровень МК может привести к
дисфункции эндотелия, опосредованной ферментом NO синтетазой [130], и
стимуляции сосудистой пролиферации клеток гладкой мускулатуры [131].
Кроме того, МК может непосредственно стимулировать РААС [132]. Связь
24
уровня МК с гиперлипидемией, в частности с гипертриглицеридемией была
показана в нескольких исследованиях. Более сильная связь была выявлена
именно с уровнем в крови ТГ, а не ОХС. Также имеются данные об
увеличении уровня МК при выбросе в кровь катехоламинов в условиях
стресса [128, 133].
Наличие повышенного уровня МК в сыворотке крови совпадает с
наличием АГ в 91% случаев в семьях подростков с АГ [134]. Учитывая
выявленную взаимосвязь повышенный уровень МК можно использовать в
клинической практике как фактор риска развития АГ.
Большое значение в развитии АГ отводится ДЭ, проявляющейся
нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов, нарушением
тромборезистентности сосудистой стенки и снижением дилатации сосудов
[26,27].
Вместе с тем, данные о нарушениях функции эндотелия у лиц молодого
возраста на начальных этапах развития АГ крайне немногочислены и
отличаются противоречивостью. Часть авторов считают, что ДЭ развивается
вслед за развитием АГ, другие придерживаются мнения, что наличие ДЭ
приводит
к формированию
АГ.
Кроме
того,
имеются данные,
не
подтверждающие причинной связи между ДЭ и АГ [28, 29, 135].
Данные некоторых работ доказывают, что ДЭ является фактором риска
смертности от ССЗ [136]. Таким образом, профилактика и лечение АГ,
направленные на коррекцию функции эндотелия, могут привести к
уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий [137, 138].
1.4 Варианты клинического течения АГ у лиц молодого возраста.
Центральное артериальное давление у лиц молодого возраста с АГ.
Феномен «ложной» систолической АГ у молодых
Согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК 2010, ЕОК 2013 для взрослой
популяции критериями нормального давления являются цифры менее 120129/80-84 мм рт. ст., высокого нормального давления – 130-139/85-89 мм рт.
25
ст., диагноз
АГ ставится при давлении от 140/90 мм рт. ст. и выше. В
настоящее время, благодаря возможности проведения СМАД были выделены
разные варианты течения АГ [41, 71].
Согласно результатам исследований, распространенность гипертонии
белого халата (ГБХ) достигает 20% [139]. Среди лиц молодого возраста ГБХ
встречалась у 7,1% пациентов. У данных пациентов с детства наблюдалось
повышение уровня АД при офисном измерении, кроме того у всех
отмечалось отягощение семейного анамнеза [140]. У пациентов с наличием
ГБХ, по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД риск развития ССО
выше, но ниже по сравнению с лицами, страдающими стабильной АГ [141].
По данным ряда исследований ГБХ ассоциировалась с наличием ПОМ и
метаболическими нарушениями [142].
В последнее время все большее внимание уделяется изучению скрытой
АГ (изолированная амбулаторная АГ). Скрытая АГ по распространенности
приблизительно соответствует ГБХ, имеется примерно у каждого восьмого
пациента с нормальным уровнем АД при офисном измерении [143].
По данным J.Sorof и соавторов (2002г.) у 17% из 2460 школьников в
возрасте 12-16 лет регистрировалась АГ и примерно у 90% из них было
обнаружено повышение только САД [144]. При исследовании подростков и
молодых людей (Ziac Pediatric Hypertension Study) СДАГ встречалась в 36%
случаев, ИСАГ в 47% случаев, а изолированная диастолическая АГ – в 17%
случаев [145].
При исследовании 27783 пациентов работоспособного возраста (15 - 60
лет) во Франции выявлено, что у мужчин ИСАГ достигала 30%, а у женщин
25% [146].
По данным некоторых авторов частота ИСАГ увеличивается с
возрастом [147, 148]. Так ИСАГ встречалась достоверно чаще у людей более
старшей возрастной группы, по сравнению с группой молодых пациентов –
64% и 36% соответственно [149].
26
По данным Розанова В.Б. в 22-летнем проспективном наблюдении
среди лиц молодого возраста с ИСАГ (34-35 лет) повышение САД в детском
возрасте (12-13 лет) отмечалось только у 18,5% мужчин и 30,4% женщин, т.е.
у большинства взрослых АГ развилась в возрасте от 12-13 до 34-35 лет [150].
В исследовании NHANES было показано, что более высокий риск
развития ИСАГ среди лиц молодого возраста был связан с возрастом,
мужским полом, курением, ожирением и низким социально-экономическим
статусом [151].
Остается спорным вопрос о патогенезе и клиническом значение ИСАГ
у лиц молодого возраста. Существуют две основные гипотезы развития
ИСАГ в молодом возрасте.
По данным исследования McEniery и соавторов (2005г.), механизмом
развития ИСАГ у лиц молодого возраста может быть повышение ударного
объема, жесткости артерий или совокупности этих двух механизмом [152].
Однако, некоторые авторы утверждают, что ИСАГ в молодом возрасте
– это «ложная» систолическая АГ, доброкачественное состояние, вызванное
аномально высокой суммой прямой и отраженной волн давления в верхних
конечностях на периферии, в то время как центральное АД не увеличено
[153, 154, 208]. В настоящее время центральное АД возможно измерить
неинвазивным способом с помощью аппланационной тонометрии лучевой
артерии.
Изучение «ложной» ИСАГ у лиц молодого возраста продолжили
Mahmud и Feely (2003г.). Было обследовано 174 студента, среди которых у
11 человек диагностировали ИСАГ. Все пациенты с ИСАГ были некурящие
мужчины, занимающимиеся физическими упражнениями, а также у всех
отмечалась брадикардия. По данным офисного измерения уровень САД на
плечевой артерии у всех был повышенным, тогда как уровень центрального
САД в аорте оказался «нормальным» (116+1,0 мм рт.ст.). У лиц с
повышенным уровнем САД разница между САД в плечевой артерии и в
аорте составила не менее 31 мм рт. ст., тогда как в группе нормотоников
27
разница между САД в плечевой артерии и в аорте была менее 20 мм рт. ст.
Исходя из чего ученые сделали вывод, у молодых пациентов за счет
эластичности артерии происходит усиление амплификации пульсовой волны
от центральных к периферическим артериям, что и приводит к повышению
САД в плечевой артерии [155]. Однако работ по изучению ИСАГ и феномена
«ложной» систолической АГ у лиц молодого возраста недостаточно.
Вопрос о необходимости лечения лиц молодого возраста с выявленной
ИСАГ до сих пор обсуждается, но определенно данные пациенты не
относятся к группе абсолютно здоровых лиц, поскольку при сравнении с
лицами с нормальным уровнем АД, центральное САД у этих пациентов было
выше [156].
В исследовании HARVEST (2011г.) было обследовано 64 пациента с
ИСАГ и проведено сравнение с 287 больными с СДАГ и 34 с нормальным
АД. Пациенты с ИСАГ были разделены на две подгруппы в зависимости от
уровня центрального АД (ниже или выше 120,5 мм рт. ст.). Общее
периферическое сопротивление было повышено в подгруппе больных ИСАГ
с высоким уровнем центрального САД, и было нормальным у лиц с низким
уровнем центрального АД. После 9,5 лет наблюдения АГ, требующая
проведения медикаментозного лечения, развилась у 60% пациентов с СДАГ
(р=0,022, по сравнению с нормотониками) и у 50% пациентов с ИСАГ с
высоким центральным САД (р=0,041, по сравнению с нормотониками), а у
больных ИСАГ с низким центральным АД количество случаев развития
гипертонии, требующей медикаментозного лечения, было сопоставимо с
группой нормотоников (15,1% и 14,7% соответственно) [156].
В работе Hulsen Н. и соавторов (2006г.) было обследовано
750
пациентов в возрасте от 26 до 31 года. Исходя из полученных данных ИСАГ
определялась как «ложная» у пациентов с уровнем центрального АД ниже
124 мм рт. ст. (для мужчин) и 120 мм рт. ст. (для женщин) [154].
28
O’Rourke и соавторы (2005г.) в небольшом исследовании определили
верхнюю границу нормы центрального АД у нормотоников – 126 мм рт.ст.
[153].
По результатам исследования HARVEST центральное САД не должно
превышать 125 мм рт.ст. [156].
В исследовании McEniery и соавторов (2005г.),
включавшем 4001
человек с нормальным уровнем АД, в котором исследовались параметры
центральной гемодинамики в зависимости от возраста, у пациентов 30-40
лет центральное САД не превышало 118 мм рт.ст. [157].
В настоящее время существует ограничение в применении показателей
центрального АД в клинической практике в связи с отсутствием единых
нормативных показателей.
Доказано, что уровень центрального АД является более значимым
прогностическим фактором развития ССО, чем АД, измеренное на уровне
плечевой артерии [158]. В исследовании Jankowski P. и соавторов доказано,
что повышение центрального пульсового АД (ПАД) на 10 мм рт.ст.
ассоциировалось с увеличением ССО на 13% [159].
Кроме того, уровень центрального САД и ПАД, как было показано,
коррелирует со степенью коронарного атеросклероза, ТИМ, ГЛЖ и
диастолической функцией ЛЖ [160, 161, 162].
В ряде исследований показано, что уровень центрального АД в
большей степени связан с ПОМ, чем уровень периферического АД [163, 164 ,
161]. Кроме того, центральное АД в аорте может использоваться для
контроля качества лечения [165].
1.5 Артериальная жесткость у больных АГ
В
настоящее
время
большое
внимание
уделено
определению
артериальной жесткости и ее роли в формировании сердечно-сосудистого
риска.
29
В последнее время все большее внимание
образуются
в
результате
уделяется КПГ, которые
неферментативного
взаимодействия
восстанавливающих сахаров и белков. Изменения в сосудистой стенке
обусловлены взаимодействием комплекса КПГ+циркулирующий белок и
рецепторами к КПГ, а также образованием поперечных сшивок между КПГ и
коллагеном [166]. Накопление КПГ в сосудистой стенке влечет за собой
повреждение сосудистой стенки и увеличение ТИМ, повышение количества
скоплений поперечно сшитых волокон коллагена и разволокненных фибрилл
эластина и, как следствие, формирование дисфункции эндотелия, увеличение
артериальной жесткости, нарушение расслабления миокарда, образование
атеросклеротических изменений в сосудах. Клинически подобные изменения
проявляются повышением САД и ПАД [33]. У пациентов с АГ выявлена
взаимосвязь между СРПВ и концентрацией КПГ в крови [167]. Важно также
определение предшественников КПГ, например метилглиоксаля. По своей
химической структуре метилглиоксаль является одновременно и альдегидом,
и кетоном, а потому обладает большой реактивностью, в силу которой он
играет важную роль в образовании КПГ, являясь важнейшим гликирующим
реагентом [168].
Одним из механизмов, способствующих развитию эссенциальной АГ,
является повышенное образование активных форм кислорода. Накопление
КПГ способствует гликированию белков и образованию активных форм
кислорода. В эксперименте было показано, что повышенный уровень
метилглиоксаля, отмечаемый у крыс с АГ, приводит у них к увеличению
экспрессии
в
гладкомышечных
клетках
артерий,
молекул
адгезии,
провоспалительных цитокинов, тканевого фактора, тем самым способствуя
развитию
воспалительных
изменений,
дисфункции
эндотелия
и
оксидативного стресса. Таким образом, КПГ запускают патологический
каскад, способствующий формированию АГ [169].
Одним из важных показателей артериальной жесткости является
каротидно-феморальная СРПВ, которая признана «золотым стандартом»
30
оценки жесткости артерий. Основным методом регистрации СРПВ является
аппланационная тонометрия сонной или лучевой артерии с последующим
компьютерным
преобразованием.
Повышенное
значение
СРПВ
расценивается как маркер ПОМ (сосудистого ремоделирования). В ряде
исследований показана корреляция повышения значений среднего АД и
СРПВ [30]. Повышенная СРПВ является предиктором развития ССО [170,
171, 172], а также смертности от ССЗ в общей популяции [173] и у пациентов
с АГ [174].
Независимыми прогностическими факторами повышения СРПВ у лиц
молодого возраста были САД, уровень ТГ в крови и продолжительность
курения в детстве. Таким образом, повышение САД, начиная с детского
возраста, является предиктором повышения артериальной жесткости у лиц
молодого возраста. Эти результаты подчеркивают важность контроля уровня
АД с детства и необходимость первичной профилактики АГ, начиная с
детства [175].
Кроме того, определение локальной каротидной жесткости интересно
тем, что при измерении пульсовых изменений диаметра артерий измеряется
непосредственно жесткость сосудистой стенки. Все большую популярность
приобретают методики определения локальной жесткости с применением
технологии эхо-трекинга,
которые позволяют наиболее точно оценивать
жесткость артериальной стенки, в том числе, параметры локальной
жесткости каротидных артерий. С помощью данной технологии возможно
вычислить ряд расчетных индексов
(индекс жесткости (b), индекс
растяжимости (АС), модуль упругости (Ер)). Индекс жесткости β – это
коэффициент,
характеризующий
зависимость
"напряжение-растяжение"
стенки сосуда, выраженный экспоненциальной функцией. Индекс жесткости
β обладает относительной независимостью от уровня измеряемого АД [31,
176].
31
1.6 Поражение органов-мишеней при АГ у лиц молодого возраста
Помимо своевременного выявления повышенных значений АД,
немаловажное значение имеет ранняя диагностика ПОМ, в первую очередь
диагностика
возникновения
изменений
в
сосудистой
стенке
и
ремоделирования сердца. Выявление этих изменений крайне важно для
определения стадии заболевания и оценки прогноза у молодых пациентов с
высоким уровнем АД.
Одним из проявлений изменений сосудистой стенки, определяемым
как достоверная суррогатная конечная точка для оценки риска развития ССЗ,
является ТИМ каротидных артерий, измеренная с помощью ультразвукового
исследования [177]. У больных АГ молодого возраста величина ТИМ общих
сонных артерий достоверно выше, чем в контрольной группе [178]. В
исследовании The Bogalusa Heart Study
была обнаружена взаимосвязь
величины ТИМ с ЛПНП и ЛНВП в крови, уровнем САД и ИМТ у здоровых
молодых людей в возрасте 20-38 лет. Кроме того, было показано, что данное
сочетание нарушения обмена ЛПНП и ЛПВП
в детстве является
независимым предиктором увеличения ТИМ в молодом возрасте [179]. В
другом исследовании было показано, что такие факторы риска как
повышенные значения САД, ИМТ и уровня ЛПНП в крови, а также курение в
детском возрасте, достоверно связаны с увеличением ТИМ сонных артерий у
лиц в возрасте от 25 до 40 лет. Выявлена прямая зависимость между числом
факторов риска, определенных в детском возрасте, и увеличением ТИМ
[180]. Также было показано прогностическое значение повышенного ПАД в
возрасте 3-18 лет в отношении ТИМ сонных артерий, измеренной 21 годом
позже. Увеличение АД на каждые 10 мм рт.ст. ассоциировалось с
увеличением ТИМ сонных артерий на 0,008 мм [181]. Изучение факторов
сердечно-сосудистого
риска
в
детском
возрасте
необходимо
для
прогнозирования увеличения ТИМ сонных артерий у лиц молодого возраста.
Важнейшим ранним признаком поражения почек, отражающим
начальные
стадии
патологии
сосудов
(эндотелиальной
дисфункции,
32
атеросклероза)
является
коррелирует
с
смертности.
Как
микроальбуминурия
увеличением
показывают
(МАУ).
сердечно-сосудистой
клинические
Наличие
МАУ
заболеваемости
исследования,
и
небольшое
повышение уровня экскреции альбумина с мочой ассоциируется с
возрастанием риска сердечно-сосудистых событий, а прогрессирующее
увеличение уровня МАУ говорит о еще большем увеличении риска, исходя
из чего наличие МАУ свидетельствует о бессимптомном поражении почек и
является независимым предиктором сердечно-сосудистого риска [182]. Было
обнаружено, что уровень экскреции альбумина с мочой у взрослых
пациентов с АГ связан с повышенным уровнем АД в детском возрасте [183].
Скрининг
по
выявлению
МАУ,
как
и
своевременно
начатое
эффективное лечение, направленное на нефропротекцию, имеет важное
значение для предупреждения ССО и улучшения прогноза пациента [184].
ГЛЖ, по сравнению с изменениями ТИМ и выявление МАУ, является
наиболее неблагоприятным прогностическим фактором для оценки тяжести
течения АГ. При наличии ГЛЖ у больных АГ смертность от ССЗ
увеличивается в 25 раз. У 25-30% больных АГ выявляется ГЛЖ, в возрасте
до 30 лет она наблюдается у 6% и до 43% в возрасте старше 70 лет [185].
Прослеживают влияние различных факторов риска, выявленных в
детском возрасте, на формирование ГЛЖ у молодых. Было выявлено, что
повышенный ИМТ как в детстве, так и во взрослом возрасте был
предиктором развития ГЛЖ. Наличие сахарного диабета в зрелом возрасте и
повышенного ДАД в детском возрасте были значимыми предикторами
развития ГЛЖ. У молодых людей чаще развивается эксцентрическая ГЛЖ, а
единственным значимым фактором риска ее развития является повышение
ИМТ в детском возрасте [186].
Выявление наличия ГЛЖ и ее типа у больных АГ необходимо в
клинической практике для стратификации риска и выбора тактики
дальнейшего наблюдения пациента. Кроме того, при выявлении ГЛЖ у
больных АГ необходимо назначение медикаментозной терапии.
33
Исходя из вышеизложенного, очевидно, что в последние годы
отмечается отчетливая тенденция к увеличению количества больных АГ
среди лиц молодого возраста. АГ, широко распространенная во всем мире,
остается тяжелой патологией и является одним из основных факторов
сердечно-сосудистого риска у лиц молодого возраста. Повышение уровня
АД, установленное еще в юности, коррелирует с высокими значениями
данного показателя в зрелом возрасте, а факторы риска, обнаруженные в
раннем возрасте, имеют прогностическую значимость в развитии АГ и ПОМ
во взрослом периоде жизни. В настоящее время представлено небольшое
количество работ по проблеме АГ у лиц молодого возраста. В основном
исследования посвящены изучению АГ у пациентов более старшего возраста,
либо у детей. Недостаточно данных о клинических особенностях АГ у лиц
юношеского
и
молодого
возраста,
мало
изучена
доля
влияния
наследственности и внешних факторов риска на клиническое течение и
развитие осложнений у больных АГ молодого возраста. Исходя из
обсуждаемых вопросов открываются новые аспекты в изучении АГ и риска
ее возникновения у лиц молодого возраста с целью выявления среди них
групп с
повышенным риском развития ССЗ, а
целенаправленных профилактических мероприятий.
также проведения
34
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика пациентов
Выполнено одномоментное исследование на базе отдела возрастных
проблем сердечно-сосудистой системы и отдела гипертонии
клинической
кардиологии
им.
А.Л.
Мясникова
ФГБУ
НИИ
«Российский
кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России.
Больные были отобраны на базе МНИИ педиатрии и детской хирургии
Минздрава России, МСЧ №1 АМО «ЗИЛ», клинико-диагностического центра
№4 Департамента здравоохранения г. Москвы, где пациентам был
установлен диагноз АГ по данным обследования.
В исследование включены 80 пациентов в возрасте 18-35 лет (средний
возраст 25,3±3,4 лет), 73 мужчин и 7 женщин: группа I – 26 практически
здоровых лиц с нормальным уровнем АД (контрольная группа); группа II –
27 пациентов, страдающих
АГ с 18 лет и старше, что подтверждено
медицинской документацией; группа III – 27 пациентов с установленным
диагнозом АГ с детского возраста, согласно рекомендациям по диагностике,
лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков [6],
что также подтверждается медицинской документацией. Диагностическими
критериями АГ на момент включения пациентов в исследование считалось
повышение АД согласно рекомендациям ВНОК/РМОАГ 2010, ЕОК 2013:
офисное АД ³ 140/90 мм рт.ст., среднее АД за сутки ³ 130/80 мм рт. ст.,
среднее дневное АД ³ 135/85 мм рт.ст., среднее ночное АД ³ 120/70 мм рт.
ст.; ИСАГ – офисное САД ³ 140 мм рт.ст., офисное ДАД < 90 мм рт.ст. [40,
41]. По данным СМАД, ИСАГ верифицировалась при средних значениях
САД, превышающих соответствующие нормативные значения за сутки и/или
в дневное время, при этом соответствующие средние значения ДАД были в
пределах нормативных значения (сутки, день, ночь) [40, 41].
В качестве основного признака МС использовался критерий наличия
абдоминального ожирения - окружность талии (ОТ) > 80 см у женщин и > 94
35
см у мужчин. Дополнительными критериями МС считались: наличие АГ,
уровнь триглицеридов ≥1,7 ммоль/л, уровнь ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин;
<1,2 ммоль/л у женщин, уровнь ЛПНП >3,0 ммоль/л, глюкоза натощак ≥6,1
ммоль/л [40].
МС диагностировался при выявлении у исследуемого абдоминального
ожирения и 2-х дополнительных критериев [40].
Критериями исключения из исследования были: реноваскулярная АГ,
ренопаренхиматозная АГ, эндокринная АГ (феохромоцитома, болезнь
Иценко-Кушинга, сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.), коарктация аорты,
ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения,
гемодинамически
заболевания,
значимые
хроническая
клапанные
почечная
и
пороки
сердца,
печеночная
психические
недостаточность,
повышение нормального уровня трансаминаз в 2 раза и более, беременность
и период лактации, нефропатия беременных в анамнезе, хроническая
сердечная недостаточность, злоупотребление алкоголем и употребление
наркотиков, иные тяжёлые заболевания (аутоиммунные и эндокринные
заболевания, злокачественные опухоли, хронические заболевания печени),
острые воспалительные заболевания в течение последних 3 месяцев или
обострение хронических.
Никто
из
пациентов
на
момент
обследования
не
принимал
антигипертензивую терапию.
Ограничения
исследования:
детальный
анализ
первичной
документации данных пациентов в период наблюдения в детском возрасте не
представлялся
возможным
из-за
большого
срока
давности
и
организационных ограничений. В связи с этим не ставилось задачи оценить
динамику состояния пациентов за период от установки диагноза АГ в
детском возрасте до включения в настоящее исследование.
36
Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице 1.
Таблица 1 – Распределение пациентов по полу и возрасту
Показатели
Группа контроля
n = 26
Больные АГ, не
имевшие
повышенное АД в
детском возрасте
Больные АГ с
детского возраста
n = 27
Р
n = 27
Возраст, лет
м/ж
25,8±3,7
26,6±3,2
24,2±2,4
24/2
24/3
25/2
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышение АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
В группу контроля вошли практически здоровые лица молодого
возраста (18- 35 лет), средний возраст составил 25,8±3,7 лет. В данной группе
среднее значение офисного САД составило 117,8±11 мм рт.ст., ДАД –
72,6±8,5 мм рт.ст. (таблица 2)
Средний возраст пациентов с АГ, не имевших повышенного АД в
детском возрасте,
составил 26,6±3,2 лет. Дебют заболевания в среднем
регистрировался в 21±1,9 год. Продолжительность течения АГ составила
5,0±3,7 года. Офисное АД у больных данной группы: САД – 149,1±8,5 мм
рт.ст., ДАД – 90,0±9,9 мм рт.ст. (таблица 2)
В группе больных АГ с детства средний возраст составил 24,2±2,0 года.
Дебют заболевания состоялся в 14,0±2,1 лет. Продолжительность течения АГ
составила 9,1±3,6 года. Офисное АД в группе: САД – 146,9±9,8 мм рт.ст.,
ДАД – 86,2±10,6 мм рт.ст. (таблица 2)
37
Таблица 2 – Клиническая характеристика пациентов в группах
Показатель
Дебют заболевания,
лет
Продолжительность
АГ, лет
Офисное САД,
мм рт.ст
Офисное ДАД,
мм рт.ст.
-
Группа больных
АГ, не имевшие
повышенное АД в
детском возрасте
n=27
21±1,9
-
5,0±3,7
9,1±3,6
р<0,05
117,6±11,8
149,1±8,5
146,9±5,8
р н/д
72,9±8,5
90,9±9,9
86,2±10,6
р н/д
Группа
контроля
n=26
Группа больных
АГ с детского
возраста
n=27
Р
14±2,1
р<0,05
р – достоверность различия показателей между группами больных АГ
2.2. Методы исследования
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, что
включало сбор анамнеза, выявление поведенческих факторов риска, опрос о
сердечно-сосудистых заболеваниях ближайших родственников, объективный
осмотр.
2.2.1.Антропометрические методы
Измерение массы тела проводилось на медицинских весах «Avery
Berkel» Model HL 120. Измерение роста проводилось с применением
ростомера. Затем рассчитывался ИМТ: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)².
Для определения наличия и выраженности ожирения использовали
классификацию ВОЗ 1997г. (таблица 3).
Таблица 3. Классификация ожирения (ВОЗ, 1997)
Типы массы тела
ИМТ (кг/м2)
Нормальная масса тела
18,5-24,9
Избыточная масса тела
25,0-29,9
Ожирение I степени
30,0-34,9
Ожирение II степени
35,0-39,9
Ожирение III степени
40
38
2.2.2 Лабораторные методы исследования
Не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи
проводился забор крови из локтевой вены в утренние часы.
Всем обследованным проводилось исследование липидного спектра
(ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП), глюкозы натощак, уровня мочевой кислоты,
уровня креатинина.
Проводился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) для
оценки функции почек по формуле Кокрофта-Голта:
СКФ = 88×(140-возраст, годы) x масса тела, кг / 72 x креатинин сыворотки
(мкмоль/л). Для женщин результат умножался на 0,85.
Также для оценки функции почек определялась микроальбуминурия
(МАУ) иммунохимическим методом с помощью анализатора «ILAP». При
уровне МАУ более 20 мг/л тест считался положительном.
Основываясь на рекомендациях ВНОК/РМОАГ 2010, ЕОК 2013
диагностировались дислипидемия, МАУ [40, 41].
2.2.3 Хроматографическое определение метилглиоксаля в плазме крови
Метилглиоксаль является предшественником КПГ, которые играют
роль
в
увеличении
артериальной
жесткости
и
формировании
атеросклеротических изменений в сосудистой стенке.
В основе метода лежит реакция взаимодействия метилглиоксаля с офенилендиамином с образованием 2-метилхиноксалина, который имеет
специфичные полосы поглощения в УФ-области спектра. Для приготовления
стандартных растворов, подвижной фазы и пробоподготовки образцов
плазмы крови использовали следующие реагенты: метилглиоксаль (Sigma),
2-метилхиноксалин
(Sigma),
6-метилхиноксалин
(Lancaster),
о-
фенилендиамина дигидрохлорид (Sigma), калия дигидрофосфат (Merck),
хлорная кислота (Fluka), ортофосфорная кислота (Fluka), ацетонитрил
(Merck). Дистиллированную воду с удельной электропроводностью <5
39
мкСим/см получали на устанoвке ДВС-М/1Н («НПК Медиана-фильтр»).
Сыворотку крови хранили в морозильной камере при температуре -40°С.
Образцы размораживали, к 500 мкл плазмы добавляли 50 мкл 5М р-ра
HClO4 для осаждения белков, перемешивали и держали во льду в течение 10
мин. После центрифугирования отбирали 350 мкл супернатанта и добавляли
70 мкл 5М р-ра HClO4, 10 мкл 100 мкМ р-ра 6-метилхиноксалина и 70 мкл
9,2 мМ о-фенилендиамина. Инкубировали при комнатной температуре (25°С)
в течение 30 мин. при перемешивании, затем образцы фильтровали при
центрифугировании в пробирках (Corning SpinX при диаметре пор – 0,45
мкм). Хроматографическое разделение смеси проводили на жидкостном
хроматографе.
Подвижная фаза содержала 80% 10 мМ р-ра KH2PO4 (pH
2,8), 20% CH3CN; скорость потока – 1,5 мл/мин. Для построения
калибровочного графика готовили стандартные растворы метилглиоксаля и
6-метилхиноксалина и проводили все этапы пробоподготовки; интервал
концентраций составил от 62,5 до 1000 нМ. Значения выбраны исходя из
данных о концентрации метилглиоксаля в норме и при патологии [187].
2.2.4 Определение мутаций генов ангиотензинпревращающего фермента,
ангиотензиногена, рецептора ангиотензина II 1-го типа, β2
адренорецепторов и эндотелиальной NO-синтазы
Данные гены решено было исследовать, так как было показано, что они
продуцируют белки, ассоциирующиеся с развитием АГ.
а) Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Кровь помещали в стерильные пробирки, содержащие ЭДТА. После
перемешивания образцы помещались в морозильную камеру и хранились при
температуре -20°С.
В пробирку отбирали 700 мкл размороженной крови и добавляли 700
мкл Т10Е1-буфера, перемешивали на вортексе и центрифугировали 2 мин на
центрифуге
Eppendorf
MiniSpin.
Повторяли
отмывку
4-5
раз
до
40
обесцвечивания осадка.
Для протеиназы К к осадку добавляли 400 мкл буфера (10мМ Трис-Cl,
рН 7,4, 10 мМ ЭДТА, 150 мМ NaCl), содержащего 0,5% SDS и 10мкл
протеиназы К (водный раствор с концентрацией 20 мг/мл, хранить при
температуре -20 оС). Осадок разбивали и оставляли при температуре 50о С на
12-18
часов.
Далее
добавляли
равный
объем
(400
мкл)
смеси
фенол:хлороформ:изоамиловый спирт (25:24:1), размешивали на вортексе и
оставляли на 10 мин., после чего центрифугировали 3 мин. Затем в водную
фазу добавляли 400 мкг хлороформа, встряхивали на вортексе и разделяли
фазы центрифугированием 3 мин при 13400 об/мин. Верхнюю фазу
помещали
в
новую
пробирку
и
добавляли
изопропиловый
спирт.
Покачиванием осаждали ДНК, затем центрифугировали, вливали 1 мл 70%
этанола, перемешивали и снова центрифугировали. Полученный осадок был
высушен при комнатной температуре, затем
помещали в 100 мкл Т10Е1-
буфера и инкубировали при температуре 65оС в течение 10 мин. Измерение
концентрации ДНК проводили нанофотометром IMPLEN, GmbH, Германия.
Хранили в морозильной камере при температуре - 20оС.
б) Определение полиморфизма гена ангиотензинпревращающего
фермента
Ген АПФ расположен в длинном плече 17 хромосомы (17q23.3).
Инсерционно-делеционный полиморфизм гена
обусловлен наличием
вставки (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар
оснований в интроне 16 [188]. Для анализа полиморфного участка проводили
амплификацию с использованием праймеров: АСЕ-F (5`-GCC CTG CAG GTG
TCT GCA GCA TGT-3`) и ACE-R (5`-GGA TGG CTC TCC CCG CCT TGT
CTC-3`). Объем реакционной смеси составлял 30 мкл и содержал 70 mM
Трис-HCl, pH 8.6 / 25°C, 16,6mM (NH4)2SO4, 2мM MgCl2, dNTP по 0,2мM
каждого, по 10 пмолей прямого и обратного праймеров, 5 е.а. Taq ДНК
полимеразы (ЗАО "Силекс", г. Москва) и 50 нг геномной ДНК.
41
Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили на амплификаторе MJ
Research PTC-200 (USA) по схеме: денатурация 94°С - 5 мин, 35 циклов
амплификации включающей в себя денатурацию 94°С - 30 сек., отжиг
праймеров 65°С - 45 сек, элонгация 72°С - 30 сек и окончательной элонгации
72°С - 7 мин. ПЦР амплификаты разделяли с помощью электрофореза в
1,5%-ном
агарозном
геле
в
присутствии
бромистого
этидия.
Гель
фотографировали в проходящем УФ свете, в результате чего получали
фрагмент длиной 319 пары нуклеотидов (п.н.) имеющий генотип D/D,
генотип II имел длину 597 п.н. Наличие двух фрагментов 319 и 597 п.н. –
соответствовало гетерозиготному генотипу I/D. (Рисунок 1)
Рисунок 1 – Дорожки 1,8: ПЦР с фрагментами 319 и 597 п.н. гетерозиготный
генотип I/D. Дорожки 2,6,7: ПЦР фрагмент 597 п.н., что соответствует
гомозиготному генотипу II. Дорожки 3,4,5: ПЦР фрагмент длиной 319 п.н.,
что соответствует гомозиготному генотипу D/D. Дорожка 9: отрицательный
контроль. Дорожка 10: маркер длин фрагментов от 100 до1000 п.н. (НПО
"СибЭнзим", г. Новосибирск).
в)
Определение
полиморфизма
гена
рецептора
1-го
типа
ангиотензина II (AT1R) методом полиморфизма длин рестрикционных
фрагментов
Определение аллелей полиморфного участка (А1166С) гена рецептора
AT1R проводили методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
42
Проводили
ПЦР
синтезированных
с
ЗАО
использованием
«Синтол»
г.
специфических
Москва,
прямого
праймеров,
AT1R-L
(5`-
CCTGCACCATGTTTTGAGGTTGAGTGAC-3`) и обратного AT1R-R (5`AAATAACAGGACAAAAGCAGGCTAGGGAG-3`)
[189].
Объем
реакционной ПЦР смеси составлял 30 мкл и содержал 70 mM Трис-HCl, pH
8.6 / 25°C, 16,6mM (NH4)2SO4, 2мM MgCl2, dNTP по 0,2мM каждого, по 10
пмолей прямого и обратного праймеров, 5 е.а. Taq ДНК полимеразы (ЗАО
"Силекс", г. Москва) и 50 нг геномной ДНК. ПЦР проводили на
амплификаторе MJ Research PTC-200 (USA) по схеме: денатурация 94°С - 5
мин., 35 циклов амплификации, включающей в себя денатурацию 94°С - 30
сек., отжиг праймеров 65°С – 45 сек., элонгация 72°С – 30 сек. и
окончательной элонгации 72°С – 7 мин. Затем продукты амплификации
расщепляли с помощью рестриктазы BstDE I (НПО "СибЭнзим", г.
Новосибирск). Рестрикцию проводили в объеме 20 мкл, рестрикционная
смесь содержала 1mM Tris-HCl (pH 7.6 при 25°C), 1mM MgCl2, 5mM NaCl,
0,1mM DTT, 15 мкл ПЦР продукта, 2 ед. рестриктазы BstDE I. Пробы
выдерживались в течение ночи при температуре 60°C, затем проводился
электрофорез в 2%-ном агарозном геле в присутствии бромистого этидия.
Гель фотографировали в проходящем УФ свете. В результате амплификации
получали фрагмент длиной 352 пары нуклеотидов (п.н.). Фрагмент ДНК,
имеющий генотип С/С, расщепляется рестриктазой BstDE I с получением
продуктов размером 114 и 238 п.н.; в то время как фрагмент ДНК с
генотипом А/А оставался нерасщепленным и имел длину 352 п.н. Наличие
трех фрагментов 114, 238 и 352 п.н. – соответствовало гетерозиготному
генотипу А/С. (рисунок 3)
43
Рисунок 2 – Дорожка 1: нерестрецированный ПЦР фрагмент 352 п.н.
Дорожки 2,3,5: ПЦР после рестрикции, но расщепления не произошло, что
соответствует генотипу А/А. Дорожка 4: ПЦР фрагмент поле рестрикции
расщепился на 3 фрагмента 352, 238, 144 п.н., что соответствует генотипу
А/С. Дорожка 6: маркер длин фрагментов от 100 до1000 п.н. (НПО
"СибЭнзим", г. Новосибирск).
г) Полимеразная цепная реакция в режиме «реального времени»
Для
(Arg16Gly),
определения
ADRB2
каждого
из полиморфизмов генов
(Gln27Glu),
AGT
(Thr174Met)
и
ADRB2
eNOS(G894T)
использовали наборы фирмы ООО «Синтол» (Россия) для обнаружения
полиморфизмов
методом
ПЦР
в
режиме
«реального
времени»
на
амплификаторе 7500 Fast Real-Time PCR System, «Applied Biosystems»
(США).
Для каждого полиморфизма тест система включала контрольные
образцы: ПКО 1 – гомозиготный положительный образец для нормы, ПКО 2
– гетерозиготный образец, ПКО 3 – гомозиготный контрольный образец для
мутации и ОКО – отрицательный контрольный образец.
При наличии только нормального аллеля (дикий тип) рост кривых
флюоресценции наблюдался только по каналу FAM. При наличии только
мутантного аллеля рост кривой флюоресценции наблюдался только в канале
JOE. Визуализация кривых амплификации в обоих каналах FAM/JOE
44
свидетельствовала о наличии как нормального, так и мутантного аллеля и
соответствовала гетерозиготному генотипу. (Рисунок 3)
Рисунок 3 – Рост кривых флюоресценции по каналам FAM и JOE для
полиморфизма eNOS. А. Рост кривой флюоресценции по каналу FAM и
отсутствие роста кривой флюоресценции по каналу JOE – гомозиготный
нормальный генотип. B. Рост кривой флюоресценции по каналу JOE и
отсутствие роста кривой флюоресценции по каналу FAM – мутантный
гомозиготный генотип. С. Рост кривых флюоресценции по обоим каналам –
гетерозиготный генотип.
45
2.2.5 Инструментальные методы исследования
а) Измерение офисного АД
У всех обследованных измерения выполнялись одним и тем же
прибором, использовали стандартную манжету размером до 42 см. Офисное
измерения АД проводилось в утренние часы, после 10 минутного отдыха, в
положении сидя, за час исключалось употребление кофе, крепкого чая и
курение. АД измерялось на обеих руках, в последующем измерения
проводились на руке с более высоким уровнем АД. С интервалом в 1 мин
выполнялось 3 последовательных измерения с усреднением результатом.
б) Суточное мониторирование АД
СМАД проводилось с помощью прибора "ABPM" (Meditech, Венгрия),
который автоматически проводил измерения АД в течение не менее 24 часов.
Интервалы между измерениями составили 15 минут до 23 ч. и 30 минут с 23
ч. до 7 ч. утра. Манжета стандартного размера устанавливалась не левую
руку. При выявлении разницы АД более чем на 5 мм рт.ст. СМАД
выполнялось на руке с более высоким уровнем АД
При СМАД рассчитывались усреднённые значения САД и ДАД за 24
часа, за день и ночь. Пульсовое АД (разница САД и ДАД) расценивали как
повышенное при значении более 53 мм рт.ст.
Индексом времени обозначался процент времени в течение которого
АД превышало нормальные показатели уровень, соответственно днем выше
135/85 мм рт.ст., ночью выше 120/70 мм рт.ст. [40, 41].
Суточный ритм АД анализировался по степени снижения САД и ДАД в
ночное время, как разница средних значений АД в дневные и в ночные часы,
отнесённую к средним значениям АД в дневное время (%): адекватное
снижение АД (диппер) – 10-20%, недостаточное снижение АД (нондиппер) –
менее 10%, чрезмерное снижение (овердиппер) – более 25%, повышение АД
46
в ночные часы (найтпикер) – отрицательное значение и более высокий
уровень АД ночью, относительно дневного уровня АД.
Вариабельность АД оценивалась среднеквадратичными отклонениями
САД и ДАД от средних значений.
в) Эхокардиографическое исследование
Эхокардиографическое
исследование
проводилось
на
аппаратах
«Phillips iU33», «Phillips iU22» в В- и М-режимах секторальным датчиком
(2,5-3,5 Мгц). Для визуализации камер сердца регистрировались 4 проекции у
каждого пациента:
·
парастернальная длинноаксилярная и короткоаксиллярная,
·
апикальная 4-х камерная и 2-х камерная.
Сократительная функция ЛЖ и объемные показатели ЛЖ оценивались
по Тейхгольцу и Симпсону [190, 191]. Измерялись конечный диастолический
размер, конечный систолический размер, конечный диастолический объем,
конечный систолический объем, ударный объем, минутный объем, фракция
выброса левого желудочка. Рассчитывался индекс массы миокарда левого
желудочка.
ИММЛЖ по Пенн-куб [192]:
[
ММЛЖ = 1,04 × ( КДР + ТМЖП + ТЗСЛЖ )3 - КДР ] - 13,6
где ТМЖП – толщина передней стенки в диастолу,
ЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка в диастолу;
ИММЛЖ =
ММЛЖ
Sповерхности тела
где S – площадь поверхности тела.
У пациентов с избыточным весом площадь поверхности тела
определяли с использованием следующей формулы:
для мужчин S идеал = 0,197 х рост +0,95 и
для женщин S идеал = 0,216 х рост +0,83
47
При ИММЛЖ выше пороговых значений (>115 г/м2 для мужчин и >
95 г/м2 для женщин) по рекомендациям ЕОК 2013 [41] диагностировалась
ГЛЖ.
Относительная
толщина
миокарда
левого
желудочка
(ОТС)
определялась по формуле:
ОТС = (ТМЖПд+ТЗСЛЖд)/КДРлж,
где ТМЖПд – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, ТЗСЛЖд
– толщина задней стенки левого желудочка в диастолу, КДРлж – конечный
диастолический размер левого желудочка.
Тип геометрии левого желудочка оценивался по ИММЛЖ и ОТС:
нормальная геометрия ЛЖ – нормальные значения ИММЛЖ, ОТС<0,42;
концентрическая гипертрофия – ИММЛЖ превышает нормативные значения,
ОТС>0,42;
эксцентрическая
гипертрофия
–
ИММЛЖ
превышает
нормативные значения, ОТС<0,42.
Расчет ОПСС проводили по формуле:
ОПСС (дин*сек/см²) = АДср./СВ (мл/мин)х80,
где АДср. – среднее АД, СВ – сердечный выброс.
г) Ультразвуковое исследование сонных артерий
Дуплексное
сканирование
сонных
артерий
проводилось
всем
пациентам на аппаратах Philips iU22, Philips iU33 линейными датчиками 911МГц со встроенным блоком ЭКГ и программным обеспечением для
сосудистых исследований «Qlab». Определялась в автоматическом режиме
ТИМ, норма менее 0,9 мм, согласно рекомендациям ВНОК/РМОАГ 2010,
EОК 2013 [40,41].
Проводилось сканирование общей сонной артерии от устья до
бифуркации на внутреннюю и наружную сонные артерии в двух взаимно
перпендикулярных плоскостях в В-режиме. Измерение ТИМ проводили в Врежиме обеих общих сонных артерий в дистальной трети (на 1-2 см
проксимальнее бифуркации) в двух взаимно перпендикулярных плоскостях
48
(передне-задней
и
латеральной)
при
синхронизации
с
ЭКГ.
Затем
проводилось измерение задней стенки в 3-х сердечных циклах с обеих
сторон, выбиралось максимальное значение. В протоколе отражали три
значения ТИМ - справа, слева и среднее (среднее арифметическое из первых
двух).
д) Аппланационная тонометрия
Измерение каротидно-феморальной СРПВ проводили на приборе
SphygmoCor (AtCor, Австралия), с применением аппланационного тонометра.
Отношение расстояния между точками измерения и время прихода
пульсовых волн, полученного при синхронизации пульсовых волн и зубца R
на электрокардиограмме, автоматически рассчитывалось как СРПВ.
При
проведении
аппланационной
тонометрии
придерживались
рекомендаций, изложенных в Консенсусе экспертов по артериальной
жесткости (2012) [193].
Проводилось
производилось
3
измерения
измерение
АД.
СРПВ,
перед
Выбиралось
каждым
значение
измерением
СРПВ,
более
соответствующее критериям качества измерения [194].
Для анализа относительно нормальных значений СРПВ с учетом
возраста использовали значения, полученные для европейской популяции
[195].
Для определения центрального АД в аорте проводилась аппланационная
тонометрия
лучевой
артерии,
при
которой
рассчитывались
уровни
центрального систолического АД (цСАД), диастолического АД (цДАД) и
пульсового АД (цПАД) в аорте. Также автоматически рассчитывался индекс
аугментации,
скорректированный по
частоте
сердечных сокращений.
Измерение АД всем пациентам проводилось после 10-минутного отдыха в
положении лежа.
49
е) Определение параметров локальной жесткости каротидных
артерий
Параметры локальной каротидной жесткости изучали с помощью
технологии эхо-трекинг при дуплексном сканировании на приборе Aloka
Prosound Alpha7 (Япония) датчиком 14 МГц.
При
проведении
измерения
параметров
локальной
жесткости
каротидных артерий придерживались рекомендаций по стандартизации
условий измерения, описанных в Консенсусе экспертов по артериальной
жесткости (2008) [196].
Датчик
устанавливался
на
границе
между
интима-медией
и
адвентицией на 1-2 см выше бифуркации общей сонной артерии. Проводили
3 измерения общих сонных артерий с обеих сторон прямым и латеральным
доступом.
Во
время
исследования
проводилась
ЭКГ.
Для
анализа
использовались усредненные значения пульсовых волн 10-12 кардиоциклов.
Перед каждым измерением проводилось измерение АД на левом плече,
показатели
которого
использовались
для
автоматического
расчета
параметров жесткости (индекс жесткости – b, индекс растяжимости – АС,
модуль упругости – Ер):
b = ln{(Ps / Pd) / [(Ds – Dd) / Dd]},
Ep = (Ps – Pd) / [(Ds – Dd) / Dd ]
(кПа),
AC = p(Ds2 – Dd2) / [4 (Ps – Pd)]
(кПа-1),
где Ps – систолическое давление, Pd – диастолическое давление, Ds –
диаметр артерии, измеренный в систолу, Dd – диаметр артерии, измеренный
в диастолу.
ж) Исследование вазомоторной функции эндотелия
Состояние
вазомоторной
функции
эндотелия
плечевой
артерии
изучалась с применением методики эхо-трекинга на ультразвуковом аппарате
«Aloka ProSound α7». Исследование эндотелиальной функции проводилось
по методике
Celermajer D.S.(1992) [197]
утром, натощак. Курение и
50
активная физическая нагрузка отменялись за 6 часов [198]. Манжета для
измерения АД накладывалась на левое плечо, окклюзионная манжета на
середину правого предплечья. Для
синхронизации записи кровотока в
плечевой артерии с сердечным циклом регистрировалась ЭКГ.
После 5-10 минутного отдыха измерялся уровень АД, на 2-3 см выше
локтевого сгиба на экране визуализировалась плечевая артерия. В течение
15-ти минут непрерывно проводилось исследование: в исходном состоянии 5
минут, затем в манжету нагнеталось давление, превышающее САД на 50 мм
рт.ст. и 5 мин. проводилось исследование при окклюзии манжетой, после
декомпрессии еще 5 минут (постокклюзионная гиперемия).
Измерение АД и ЧСС проводилось дважды до начала исследования,
дважды во время проведения окклюзии и каждые 1,5 мин. во время
постокклюзионной гиперемии.
Для
оценки
функции эндотелия
определялась поток-зависимая
вазодилатация плечевой артерии (ПЗВД):
ПЗВД%= (Dмакс.- D исход.)/Dисход. х 100%,
где D макс. -
наибольшее значение диаметра плечевой артерии во
время постокклюзионной гиперемии.
При наложении манжеты на предплечье значение ПЗВД меньше в
среднем на 2,5% [199], чем при наложении манжеты на плечо. В нашем
исследовании
нормальная
вазомоторная
при
значении
функция
ПЗВД≥6%,
эндотелия
а
при
расценивалась
значении
как
ПЗВД<6%
регистрировалось нарушение вазомоторной функции эндотелия [200, 201].
2.2.6 Методы статистического анализа
Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием
приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных
Statistica 10 for Windows (StatSoftInc., USA). Статистически достоверным
считалось р<0,05. Проводилась проверка исследуемых признаков на
нормальность распределения.
Гипотеза о нормальном распределении
51
проверялась с использованием критерия Шапиро-Вилка. При нормальном
распределении данные представлялись в виде среднего значения ±
стандартное
отклонение,
при
ненормальном
распределении
представлены в виде медианы (25-75 процентили).
данные
При сравнении
качественных показателей использовались c2-критерий Пирсона, а при его
неприменимости – при помощи двустороннего точного теста Фишера; при
сравнении
количественных
показателей
t-критерий
Стьюдента
(для
связанных и несвязанных выборок). Если выборки из переменных не
соответствовали
закону
нормального
распределения,
использовали
непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, позволяющий
оценить статистическую значимость различий при сравнении двух групп.
Для
определения
гипотетического
взаимного
влияния
показателей
использовали корреляционный анализ Спирмена (определение взаимосвязи
качественных и количественных показателей) и Пирсона (определение
взаимного влияния между количественными показателями).
52
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Показатели офисного АД и СМАД у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте
Средний уровень офисного АД у обследованных составил: в группе
больных АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте –
149,1±8,5/90,9±9,9 мм рт. ст., в группе больных АГ с детского возраста –
146,9±5,8/86,2±10,6 мм рт. ст., что достоверно не отличалось друг от друга.
Средний уровень офисного АД в группе пациентов с нормальным АД –
117±11,8/72,9±8,5 мм рт. ст.
По данным офисного измерения АД, СДАГ в группе II наблюдалась у
19 (70,3%) больных, ИСАГ обнаружилась у 7 (25,9%) человек и у 1 (3,7%)
пациента регистрировалось «высокое нормальное» АД. В группе III СДАГ
регистрировалась у 15 (55,5%) пациентов, ИСАГ у 8 (29,6%), «высокое
нормальное» АД у 4 (14,8%), что достоверно не отличалось между группами
больных.
При проведении СМАД в группе больных АГ, без анамнеза
повышенного АД в детском возрасте у пациента с «высоким нормальным»
АД подтвердилась СДАГ. В группе пациентов, страдающих АГ с детского
возраста из 4 пациентов с «высоким нормальным» АД у 2 (7,4%)
зарегистрирована СДАГ по данным СМАД и у 2 (7,4%) ИСАГ. Таким
образом, в группе II - СДАГ регистрировалась у 20 (74%) пациентов, ИСАГ
у 7 (25,9%), а в группе III СДАГ встречалась у 17 (63%) пациентов, ИСАГ у
10 (37%), различия между группами были недостоверны. (рисунок 4)
53
Больные АГ, не имевшие повышенное
АД в детском возрасте
Группа больных АГ с детского
возраста
25%
37%
63%
74%
СДАГ
ИСАГ
СДАГ
ИСАГ
Рисунок 4 – Типы артериальной гипертонии у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте
Среди пациентов, не имевших повышенного АД с детского возраста, у
21 (77,7%) была выявлена 1 степень АГ, у 6 (22,2%) – 2 степень АГ, АГ 3
степени выявлено не было. В группе больных АГ с детского возраста у 23
(85,1%) пациентов была выявлена 1 степень АГ, у 4 (14,8%) – 2 степень АГ,
АГ 3 степени также выявлено не было.
Показатели СМАД у обследуемых групп пациентов представлены в
таблице 4.
Среднее САД за сутки в группе II составило 139,9±7,1 мм рт.ст., в
группе III – 136,8±6,6 мм рт.ст., что достоверно отличалось от среднего САД
за сутки в группе контроля – 119,6±7,9 мм рт.ст., р<0,05.
Среднее значение ДАД за сутки в группе II было 83,3±8,9 мм рт.ст., что
достоверно отличалось и от показателей в группе III, где среднее ДАД за
сутки было 77,2±6,9 мм рт.ст. (р<0,05), и от значений в группе контроля –
71,3±4,8 мм рт.ст., р<0,05.
В дневные часы среднее САД у больных АГ с началом заболевания в
18 лет и старше составило 144,3±6,7 мм рт.ст., в группе больных АГ с
детского возраста – 141,4±7,6 мм рт.ст., что было достоверно больше по
сравнению с группой с нормальным АД – 125±6,7 мм рт.ст. (р<0,05).
54
Дневные
показатели
ДАД
имели
туже
тенденцию,
что
и
среднесуточные, в группе II – 87,1±8,7 мм рт.ст., что достоверно отличалось
от группы III – 81,5±7,8 мм рт.ст. и от показателей в группе I, где среднее
ДАД за день было 75,5±5,2 мм рт.ст., р<0,05.
В ночные часы средние показатели СМАД достоверно не отличались в
группе II и группе III – 128,2±9,0 мм рт.ст. и 125,6±8,5 мм рт.ст.
соответственно, в контрольной группе эти показатели были достоверно ниже
– 108,3±7,3 мм рт.ст. (р<0,05).
Самые высокие средние показатели ДАД в ночное время были в группе
больных АГ, не имевших повышение АД в детском возрасте – 74,7±10,7 мм
рт.ст. и достоверно отличались от показателей в группе больных АГ с
детского возраста – 67,7±8,7 мм рт.ст. (р<0,05) и от группы с нормальным АД
– 61,1±5,4 мм рт.ст., р<0,05.
Показатели нагрузки давлением в нашей работе оценивали по ИВ САД
и ДАД. В группе II ИВ САД за сутки cоставил 71,6±17%, ИВ САД в группе
III составил 65,9±19,9% и достоверно отличось от ИВ САД в группе I –
17,9±12% (р<0,05).
В группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте, ИВ
ДАД за сутки составил 52,2±28,4%, в группе больных АГ с детского возраста
– 39,1±28%, в обеих группах показатели достоверно отличались от группы
контроля – 12,2±8,3%, р<0,05. В дневные часы ИВ САД в группе II также
достоверно не отличался показателей в группе III – 77,2±14,7 и 68,5±22,6%
соответственно, но достоверно отличались от группы I – 14±12,9% (р<0,05).
ИВ ДАД в дневные часы в группе больных АГ без анамнеза
повышенного АД в детском возрасте достоверно отличался от группы
больных АГ с детского возраста, показатели в обеих группах больных
достоверно были выше по сравнению с группой контроля – 52,2±27,5%,
35,9±20,9% (р<0,05) и 12,5±9,2% (р<0,05) соответственно.
55
Таблица 4 – Показатели СМАД у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
Группа
контроля
Больные АГ, не
имевшие
повышенное АД в
детском возрасте
Больные АГ с
детского
возраста
Среднее САД (24),
мм рт.ст.
119,6±7,9
139,9±7,1
136,8±6,6
Среднее ДАД (24),
мм рт.ст.
71,3±4,8
83,3±8,9
77,2±6,9
Среднее САД
(день), мм рт.ст.
125±6,7
144,3±6,7
141,5±7,6
Среднее ДАД
(день). мм рт.ст.
75,5±5,2
87,1±8,7
81,5±7,8
Среднее САД
(ночь). мм рт.ст.
108,3±7,3
128,2±9,0
125,6±8,5
Среднее ДАД
(ночь), мм рт.ст.
61,1±5,4
74,7±10,7
67,7±8,7
ИВ САД (24), %
17,9±12
71,6±17
65,5±19,9
ИВ ДАД (24),%
12,2±8,3
52,1±28,4
39,1±28
ИВ САД (день), %
14,0±12,9
77,2±14,7
68,5±22,6
ИВ ДАД (день), %
12,5±9,2
52,2±27,5
35,9±20,9
ИВ САД (ночь), %
14,2±12,6
66,0±28,1
59,1±28,7
ИВ ДАД (ночь), %
10,3±9,1
52,9±35,6
32,1±30,9
ВарСАД/24
мм рт.ст.
12,9±2,6
14,9±2,5
14,1±2,6
Показатели
р
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3<0,05
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3<0,05
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3<0,05
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
p3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3<0,05
р1<0,05
р2<0,05
р3<0,05
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3<0,05
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышение АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
56
Продолжение таблицы 4
Показатели
Группа
контроля
Больные АГ, не
имевшие
повышенное АД в
детском возрасте
Больные АГ с
детского
возраста
ВарДАД (24),
мм рт.ст.
12,1±2
12,7±2
12,6±2,3
СНС САД, %
13,3±3,4
11,1±5,6
11,1±6
СНС ДАД, %
18,9±5,4
14,2±9,1
16,6±9,5
р
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1<0,05
р2 н/д
р3<0,05
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышение АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
В ночные часы различия ИВ САД между исследуемыми группами
больных не было: в группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском
возрасте, ИВ САД составил 66,0±28,1%, в группе больных АГ с детского
возраста – 59,1±28,7%, что достоверно различалось по сравнению с группой
контроля – 14,2±12,6%.
Показатели ИВ ДАД в ночное время имели туже тенденцию, что и в
дневное, ИВ ДАД в группе больных АГ, не имевших повышенного АД в
детском возрасте, составил 51,9±35,6%, что достоверно выше, чем в группе
больных АГ с детского возраста – 32,1±30,9% (р<0,05), оба показателя были
достоверно выше, чем в группе контроля – 10,3±9,1% (р<0,05).
Степень ночного снижения (СНС) САД, у пациентов во всех группах в
среднем была в пределах нормальных значений и составила 11,1±5,6% у
пациентов группы II, 11,1±6% у больных группы III и 13,3±3,4% в группе I.
Недостаточная СНС САД (СНС≤10%) в группе больных АГ, не
имевших гипертонию в детском возрасте, отмечалась у 9 (33,%), в группе
больных АГ с детского возраста у 11 (40,7%), то есть данные пациенты были
нондипперами, достоверных различий в группе больных АГ не выявлено. В
группе контроля недостаточной СНС САД не было.
57
Оптимальная СНС САД (СНС – 10-20%) отмечалась у всех пациентов в
группе контроля. У 16 (59,2%) в группе больных АГ, не имевших
гипертонию в детском возрасте, и у 13 (48,1%) пациентов, страдающих АГ с
детского возраста, что достоверно не различалось. Чрезмерное снижение
САД (СНС ≥20) наблюдалось у 1 (3,7%) человека в группе больных АГ, не
имевших гипертонию в детском возрасте, и у 2 (7,4%) пациентов,
страдающих АГ с детского возраста. Найтпикеры были только в группах
гипертоников – по 1 (3,7%) пациенту в каждой группе.
СНС ДАД, также во всех группах в среднем была в пределах
нормальных значений и составила в группе II – 14,2±9,1%, что достоверно
отличалось от СНС ДАД в группе контроля – 18,9±5,4% (р<0,05) и 16,6±9,5%
в группе III. Между группами больных АГ достоверных различий не было.
Недостаточная СНС ДАД (СНС ≤10%) в группе больных АГ, не
имевших гипертонию в детском возрасте, отмечалась у 9 (33,3%) пациентов,
в группе больных АГ с детского возраста у 4 (14,8%) пациентов, что
достоверно не различалось (р=0,1), в группе контроля недостаточной степени
снижения ДАД не было.
Оптимальная
степень
снижения
ДАД
(СНС
–
10-20%)
зарегистрирована у 8 (29,6%) пациентов в группе II и у 14 (51,8%) в группе
III, достоверных различий не выявлено (р=0,09).
Чрезмерное снижение ДАД
(СНС ≥20) в обеих группах больных
наблюдалось одинаково часто – у 8 (29,6%) пациентов и в группе контроля у
9 (34,6%), что также достоверно не различалось. Найтпикеры наблюдались
только в группах гипертоников – 2 (7,4%) пациента в группе больных АГ, не
имевших гипертонию в детском возрасте и 1 (3,7%) больной, страдающий АГ
с детского возраста
Варианты суточного профиля САД и ДАД в группах представлены на
рисунках 5,6.
58
Группа контроля
Больные АГ, не имевшие
повышенное АД в
детском возрасте
Больные АГ с детского
возраста
3,7%
3,7%
3,7%
33,3%
7,4%
40,4%
48,1%
59,2%
100%
дипперы
нондипперы
дипперы
нондипперы
дипперы
овердипперы
найтпикеры
овердипперы
найтпикеры
Рисунок 5 – Варианты суточного профиля САД у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте
Группа контроля
Больные АГ, не имевшие
повышение АД в детском
возрасте
Больные АГ с детского
возраста
3,7%
7,4%
33,3%
34,6%
29,6%
29,6
%
65,3%
51,8
%
29,6%
дипперы
овердипперы
14,8
%
нондипперы
дипперы
нондипперы
дипперы
овердипперы
найтпикеры
овердипперы
найтпикеры
Рисунок 6 – Варианты суточного профиля ДАД у больных АГ, имевших и
не имевших повышенного АД в детском возрасте
Среднесуточный уровень вариабельности САД в среднем в группе II
составили 14,9±2,5 мм рт.ст., в группе III вариабельность САД составила –
14,1±2,6 мм рт.ст., что достоверно отличалось от уровня вариабельности
59
САД в группе I – 12,9±2,6 мм рт.ст. (р<0,05), но не различалось между
группами больных АГ.
Среднесуточный уровень вариабельности ДАД в группе больных АГ,
не имевших повышенного АД в детском возрасте, составил – 12,7±2,0 мм
рт.ст.,
в группе больных
АГ
с
детского возраста
среднесуточная
вариабельность ДАД была 12,6±2,3 мм рт.ст., в группе контроля уровкень
среднесуточной вариабельности ДАД составил 12,5±2 мм рт.ст., что
достоверно не различалось как между группами больных АГ, так и с группой
контроля. Повышение вариабельности САД наблюдалось у 15 (55,5%)
больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте, у 8 (29,6%)
пациентов с анамнезом АГ с детского возраста, что достоверно не
различалось между группами (р=0,05). В группе контроля у 2 (7,6%)
пациентов отмечалось повышение вариабельности САД. Повышенная
вариабельность ДАД отмечалась у 6 (22,2%) больных группы II, у 5 (18,5%)
больных группы III и у 4 (15,3%) в группе I, достоверных различий между
группами не выявлено.
В обеих группах больных АГ преобладала СДАГ, однако достоверно
СДАГ преобладала над ИСАГ только в группе больных АГ, не имевших
повышения АД в детском возрасте. По данным СМАД было выявлено
повышение показателей диастолического АД в группе больных АГ, не
имевших повышенного АД в детском возрасте, по сравнению с группой
контроля и группой больных АГ с детского возраста, тогда как при офисном
измерении АД это превышение не достигло достоверных различий.
3.2 Характеристика структуры поведенческих и биохимических
факторов риска, а также фактора наследственности у больных АГ,
имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте
Факторы
риска
ССЗ
оценивались
ВНОК/РМОАГ 2010, ЕОК 2013. (таблица 5)
согласно
рекомендациям
60
В группе с нормальным АД курили 5 человек (19,2%), в группе
больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте – 11 (40,7%), в
группе больных АГ с детского возраста
курили достоверно больше по
сравнению с контролем – 16 (59,2%) человек, р=0,002. Количество курящих
между группами больных АГ достоверно не отличалось.
Количество пациентов с отягощенной наследственностью по сердечнососудистым заболеваниям достоверно не различалось между группами
больных АГ: в группе II – 17 человек (62,9%), в группе III - 21 человек
(77,7%),
однако
достоверно
отличалось
от
группы
контроля,
где
отягощенный анамнез был у 6 (23%) человек (р<0,05).
В группе больных АГ, не имевших повышенного АД в детском
возрасте,
избыточный вес наблюдался у 7 (25,9%) человек, ожирение I
степени у 3 (11,1%), ожирение II степени у 2 (7,41%) пациентов, в группе
больных АГ с детского возраста избыточный вес наблюдался у 6 (22,2%)
пациентов, ожирение I степени у 3 (11,1%), ожирение II степени у 4 (14,8%)
больных, что достоверно не различалось между группами больных АГ и от
группы контроля, где избыточный вес был зарегистрирован у 9 (34,6%)
человек и только ожирение I степени у 3 (11,5%) человек. Абдоминальное
ожирение в группе больных АГ, не имевших повышенного АД в детском
возрасте, выявлено у 7 (25,9%) человек, что достоверно не отличалось от
группы контроля, где абдоминальное ожирение наблюдалось у 3 (11,5%)
пациентов, тогда как в группе больных
АГ с детского возраста
абдоминальное ожирение встречалось достоверно чаще по сравнению как с
группой контроля, так и с группой больных АГ с детского возраста – у 15
человек (55,6%), р<0,05.
Наиболее высокая частота наличия дислипидемии отмечена в группах
II и III – у 22 (81,4%) и 23 (85,1%) человек соответственно, что достоверно не
различалось между данными группами, однако, достоверно отличалось от
группы I, где дислипидемия встречалась у 7 (26,9%) обследованных, р<0,005.
61
Таблица 5 – Факторы риска ССЗ у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
Группа контроля
Больные АГ, не
имевшие
повышенное АД в
детском возрасте
Группа
больных АГ с
детского
возраста
Возраст, годы
25,8±3,7
26,6±3,2
24,2±2,0
Курение, n (%)
5 (19,2)
11 (40,7)
16 (59,2)
Показатель
Семейный анамнез
CCЗ, n (%)
ОТ, см
ИМТ, кг/м²
Абдоминальное
ожирение, n (%)
ОХС, ммоль/л
ЛПВП, ммоль/л
ЛПНП, ммоль/л
ТГ, ммоль/л
Дислипидемия,
n (%)
Глюкоза натощак,
ммоль/л
6 (23)
84,4±13,1
25,46±4,0
3 (11,5)
4,5±0,7
1,3±0,3
2,6±0,8
1,1±0,8
7 (26,9)
4,8±0,4
17 (62,9)
90,4±12,5
26,6± 4,4
7 (25,29)
5,2±0,9
1,2±0,3
3,3±0,8
1,3±0,4
22 (81,4)
5,1±0,5
р
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2=0,002
р3 н/д
21 (77,7)
р1=0,003
р2=0,0007
р3 н/д
95,3±15,4
р1 н/д
р2=0,01
р3 н/д
27±5,7
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
15 (55,6)
р1 н/д
р2=0,0007
р3=0,02
5,2±0,6
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
1,3±0,2
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
3,1±0,5
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
1,5±0,6
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
23 (85,1)
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
5,1±0,4
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
Гипергликемия
р
2 н/д
натощак 5,6-6,9
1 (3,8)
4 (14,8)
4 (14,8)
р
3 н/д
ммоль/л, n (%)
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
62
Гипергликемия натощак (5,6-6,9 ммоль/л) была выявлена у пациентов
с нормальным АД у 1(3,8%) больного, у больных АГ, не имевших
гипертонию в детском возрасте у 4 (14,8%) обследованных и у 4 (14,8%)
больных АГ с детского возраста, что достоверно не различалось между
группами.
Обращает
на
себя
внимание
высокая
распространенность
модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска в обследованных
группах пациентов молодого возраста: курения, дислипидемии, ожирения, в
том числе и абдоминального.
Уровень мочевой кислоты у больных АГ, не имевших гипертонию в
детском возрасте, и больных АГ с детского возраста достоверно не
различался, но был достоверно выше, чем в группе контроля – 353,9±83,6
ммоль/л и 362,6±52,4 ммоль/л соответственно, против 302,6±69,1 ммоль/л.
Среди обследованных в группе контроля: 1ФР имели 7 (26,7%)
человек, 2 ФР – 3 (11,5%), 3 и более ФР 3 (11,5%) пациента, что достоверно
отличалось от группы больных АГ, не имевших гипертонию в детском
возрасте, где 1 ФР имели 6 (22,2%) пациентов, 2 ФР – 7 (25,9%), 3 и более ФР
– 13(48,1%) больных и от в группы больных АГ с детского возраста, в
которой 1 ФР имели 2 (7,4%) пациента, 2 ФР – 6 (22,2%), 3 и более ФР – 19
(70,3%) больных (р≤0,0001). Различия между группами больных АГ не
достоверны.
Критерии МС в группе контроля отмечены у 2 (7,6%) человек, в группе
больных АГ без анамнеза гипертонии в детском возрасте у 7 (25,9%)
пациентов, в группе больных АГ с детского возраста у 14 (51,8%), что
достоверно отличалось от группы контроля (р=0,0004), между группами
больных АГ различие было близкое к достоверному (р=0,05). Хотя группы
больных АГ достоверно не отличались по наличию МС (рисунок 7), однако в
группе больных АГ с детского возраста достоверно чаще встречалось
абдоминальное ожирение. (таблица 5)
63
*
60,0%
51,8%
Группа контроля
50,0%
40,0%
25,9%
30,0%
20,0%
10,0%
7,6%
Больные АГ, не имевшие
повышенного АД в детском
возрасте
Больные АГ с детского
возраста
0,0%
*р=0,0004 достоверное различие от группы контроля
р=0,05 различие между группами больных АГ
Рисунок 7 – Наличие метаболического синдрома у больных АГ, имевших и
не имевших повышенного АД в детском возрасте
Причем абдоминальное ожирение и МС чаще встречалось в группе
больных АГ с детского возраста с ИСАГ, по сравнению с группой больных
ИСАГ, не имевших гипертонию в детском возрасте: 6 (60%) против 1(14,2%),
р=0,05.
Подводя итог, у больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не
имевших повышение АД в детском возрасте,
выявлена более высокая
распространенность ФР ССЗ: курение, отягощенный семейный анамнез,
дислипидемия по сравнению с группой контроля. У больных АГ с детского
возраста достоверно чаще выявлялось абдоминальное ожирение и наиболее
часто выявлялся МС по сравнению с группой больных АГ, не имевших
повышенного АД в детском возрасте и с группой контроля.
3.3 Поражение органов-мишеней у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
МАУ в обеих группах больных была выявлена у 3 человек (11,1%), в
контрольной группе МАУ выявлено не было. Кроме того все исследуемые
группы не отличались по уровню креатинина и скорости клубочковой
фильтрации. (таблица 6)
64
Таблица 6 – Поражение органов-мишеней (почки, сердце, сосуды) у больных
АГ, не имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте
Группа
контроля
Больные АГ, не
имевшие повышенное
АД в детском возрасте
Больные АГ с
детского
возраста
Креатинин,
мкмоль/л
81,8±1,5
79,1±1,4
80,2±1,4
СКФ, мл/мин
89,5±2,6
90,5±2,2
88,2±3,0
Уровень
альбумина в
моче, мг/дл
5,2 [3,0-10,0]
6,2 [3,9-20,0]
5,2 [3,2-10,0]
МАУ, n (%)
0 (0)
3 (11,1)
3 (11,1)
75,6±25,0
98,7±28,4
103,1±28,6
ГЛЖ, n (%)
0 (0)
6 (22,2)
8 (29,6)
Концентрическая
ГЛЖ, n (%)
0 (0)
2 (7,4)
0 (0)
Эксцентрическая
ГЛЖ, n (%)
0 (0)
4 (14,8)
8 (29,6)
ТИМ справа, мм
0,46±0,03
0,5±0,06
0,49±0,06
ТИМ слева, мм
0,49±0,04
0,51±0,08
0,5±0,07
ТИМ ср., мм
0,47±0,04
0,5±0,07
0,5±0,06
6,3±1,0
7,5±1,4
7,1 ±1,2
1,7 [-13-10]
11 [-1-21]
2,8 [-5-11]
Показатель
ИММЛЖ, г/м²
СРПВ, м/с
Индекс
аугментации, %
р
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1=0,002
р2=0,001
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1=0,01
р2=0,002
р3 н/д
р1 <0,05
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
65
В группе больных АГ с детского возраста ИММЛЖ был несколько
выше, чем у больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте, но
достоверно не различался – 103,1±28,5 г/м² и 98,7±28,4 г/м² соответственно,
однако ИММЛЖ в группах больных был достоверно выше по сравнению с
группой контроля – 75,6±25,0 г/м², р<0,05. ГЛЖ выявлена у 8 (29,6%)
пациентов в группе III и у 6 (22,2%) в группе II, что достоверно не
различалось. В группе контроля ГЛЖ выявлено не было. В группе II
встречалась эксцентрическая ГЛЖ у 4 (14,8%) больных, концентрическая у 2
(7,4%), тогда как в группе III встречалась только эксцентрическая ГЛЖ у 8
(29,6%) человек.
Достоверные различия по ТИМ регистрировались между группой
контроля и больными АГ, не имевшими гипертонию в детском возрасте,
причем только справа – 0,46±0,03 против 0,5±0,06 (р<0,05), показатели ТИМ
слева и средние значения не отличались между группами. Достоверность
различий между группами больных АГ выявлено не было. Причем у
пациентов, страдающих АГ с детского возраста с МС по сравнению с
пациентами без МС из данной группы достоверно больше определялись
размеры ТИМ ср. 0,52±0,06 мм против 0,4±0,05 мм (р<0,05).
При измерении СРПВ наибольшие показатели были в группе больных
АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте, среднее значение
составило 7,5±1,4 м/с; в группе, страдающих АГ с детского возраста, СРПВ
составила 7,1±1,2 м/с, что достоверно не отличалось, в группе контроля
СРПВ составила 6,3±1,0 м/с, что достоверно ниже по сравнению с обеими
группами больных АГ (р<0,05).
Повышение
значения
СРПВ
в
аорте
(>10
м/с),
по
данным
рекомендаций ЕОК 2013, наблюдалось у 1 (3,7%) больного АГ, не имевшего
гипертонию в детском возрасте, в группе больных АГ с детского возраста и в
группе контроля значения СРПВ >10 м/с не было выявлено ни у одного
обследуемого.
66
При анализе результатов измерения СРПВ с учетом возрастных норм
(норма для возраста <30 лет составляет 6,1 [5,3-7,1], c 30 до 40 лет – 6,4 [5,28,0]) [195] в группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте,
превышение 90‰ отмечалось у 17 (62,9%) больных, в группе больных АГ с
детского возраста превышение 90‰ отмечалось у 9 (33,3%) пациентов, что
достоверно различалось (р=0,02) в группе контроля превышение возрастного
показателя СРПВ выше 90‰ регистрировалось у 2 (7,6%) обследуемых, что
также отличалось от групп больных АГ.
Кроме того, в группе II с СДАГ уровень СРПВ был достоверно выше,
чем у пациентов данной группы с ИСАГ – 7,9 м/с против 6,4 м/с (р<0,05).
При оценке поражения органов-мишеней у больных АГ молодого
возраста, как имевших, так и не имевших повышенного АД в детском
возрасте, регистрируются достоверно более высокие значения СРПВ,
ИММЛЖ, достоверно чаще регистрировалась ГЛЖ по сравнению с группой
контроля.
3.4 Исследование локальной каротидной жесткости и других
показателей, ассоциированных с артериальной жесткостью у больных
АГ, имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте
Локальная жесткость артерий изучалась с применением технологии
эхо-трекинга. В группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском
возрасте, измеренный на правой сонной артерии индекс жесткости (β)
составил 5,8±1,5, что достоверно не отличалось от β справа в группе больных
АГ c детского возраста – 5,4±1,4 и от β справа в группе контроля – 5,0±1,2.
Показатель модуля упругости (Ер) справа достоверно отличался в группе II
по сравнению с группой I – 89±24,4 кПа и 68,7±18,4 кПа, соответственно
(р<0,05), Ер справа в группе III составил 79,8±26,6 кПа и не различался по
сравнению с группами I и II. Индекс растяжимости (АС), измеренный справа,
в группе II составил 0,9±0,2 мм²/кПа, что достоверно отличалось от АС
67
справа в группе I – 1,1±0,1 кПа-1 (р<0,05). В группе III – АС справа составил
1,1±0,4 мм²/кПа, достоверных различий с группами I и II не было.
Показатель β слева достоверно не отличался во всех группах
сравнения: в группе II – 5,7±1,2, в группе III – 5,1±1,3, в группе I – 5,3±0,9.
Показатель Ер слева достоверно отличался в группе больных АГ, не имевших
гипертонию в детском возрасте,
по сравнению с группой контроля –
86,1±20,3 кПа и 71,4±16 кПа соответственно (р<0,05). В группе III Ер слева
составил 75,7±23,8 кПа, что не различалось как с группой контроля, так и с
группой больных АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте.
Достоверно различался показатель АС слева между группой больных АГ, не
имевших гипертонию в детском возрасте и группой с нормальным АД –
0,9±0,2 мм²/кПа и 1,1±0,1 мм²/кПа соответственно (р<0,05). В группе
больных АГ с детского возраста АС составил 1,1±0,4 мм²/кПа, что не имело
статистически достоверного различия как с группой контроля, так и с
группой больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте.
Концентрация метилглиоксаля в крови составила 270,0±56,2 нМ в
группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте;
284,7±138,8 нМ в группе больных АГ с детского возраста и в группе
контроля 257,0±77,9 нМ, что достоверно не отличалось как между группами
больных АГ, так и по сравнению с группой контроля.
Дисфункция эндотелия (ПЗВД <6%) в группе контроля выявлялась у 6
(23%) пациентов, в группе II у 11(40,7%) больных, в группе III у 13(48,1%)
исследуемых, что достоверно не отличалось между всеми группами.
У больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышение АД в детском возрасте, параметры локальной каротидной
жесткости были выше только в группе больных АГ, не имевших
повышенного АД в детском возрасте, по сравнению с группой контроля, что
представлено в таблице 7.
68
Таблица 7 – Показатели локальной каротидной жесткости, функции
эндотелия и уровня метилглиоксаля у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
Больные АГ, не
Показатели
Группа
имевшие
контроля
повышенное АД в
детском возрасте
Больные АГ
с детского
р
возраста
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1<0,05
Ер, справа, кПа
68,7±18,4
89,0±24,4
79,8±26,6
р2 н/д
р3 н/д
АС, справа,
р1<0,05
1,1±0,1
0,9±0,2
1,1±0,4
р2 н/д
мм²/кПа
р3 н/д
р1 н/д
β, слева
5,3±0,9
5,7±1,2
5,1±1,3
р2 н/д
р3 н/д
р1<0,05
Ер, слева, кПа
71,4±16
86,1±20,3
75,7±23,8
р2 н/д
р3 н/д
р1<0,05
АС, слева, мм²/кПа
1,1±0,1
0,9±0,2
1,1±0,4
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
Метилглиоксаль,
257,0±77,9
270,0±56,2
284,7±138,8
р2 н/д
нМ
р3 н/д
6,4 [-0,4р1 н/д
9,3 [5,5-18,0]
8,4 [1,1-19]
р2 н/д
ПЗВД, %
16,7]
р3 н/д
р1 н/д
6 (23,0)
11 (40,7)
13 (48,1)
р2 н/д
ДЭ, n (%)
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
β, справа
5,0±1,2
5,8±1,5
5,4±1,4
3.5 Сравнительная характеристика показателей периферической и
центральной гемодинамики у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
В обеих группах больных АГ отмечались более высокие значения
цСАД, цДАД и цПАД по сравнению с группой контроля. (таблица 8)
69
Таблица 8 – Показатели центральной гемодинамики у больных АГ, имевших
и не имевших повышенного АД в детском возрасте
Больные АГ, не
Показатели
Группа
контроля
имевшие
Больные АГ с
повышенное
детского
АД в детском
возраста
р
возрасте
цСАД, мм рт.ст.
104,0±11,7
124,8±9,1
124,5±11,3
цДАД, мм рт.ст.
72,7±10,3
87,3±10,3
87,9±11,6
цПАД, мм рт.ст.
31,6±9,1
36,6±7,7
36,4±7
4,8±1,01
5,3±1,2
5,7±1,1
75,0±2,7
80,4±2,1
81,4±3,0
1536±36,3
1720±44,7
1614,2±47,1
Сердечный
выброс, л/мин
Ударный объем,
мл
ОПСС, дин*
сек/см²
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
Показатели сердечного выброса, ударного объема сердца и ОПСС
достоверно не отличались между обследуемыми группами.
У пациентов с ИСАГ обеих групп регистрировались более высокие
цифры как периферического, так и центрального АД, по сравнению с
группой контроля. (таблица 9)
Средний уровень цСАД находился в пределах «нормативных» значений
у данной возрастной группы (≥118 мм рт.ст.) [157] у 3 (11,1%) пациентов из
группы больными АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте,
причем у 2 (7,6%) регистрировалось ПОМ. В группе больных АГ с детского
возраста у 2 (7,6%) уровень цСАД находился в пределах «нормативных»
70
значений, у обоих пациентов присутствовало ПОМ. Причем у всех больных
отмечалось повышение АД по данным офисного измерения и СМАД.
Таблица 9 – Показатели периферической и центральной гемодинамики у
больных ИСАГ, имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте
Больные ИСАГ,
Показатели
Группа
контроля
не имевшие
повышенное АД
в детском
возрасте, n=7
САД в плечевой
Больные ИСАГ с
детского
возраста,
n=10
117,6±11,8
145,1±3,
143,9±2,8
72,9±8,5
80,5±5,9
77,1±5,6
45,6±9,4
64±11,3
65,3±9,2
цСАД, мм рт.ст.
104,0±11,7
119,6±8,6
118,4±10,3
цДАД, мм рт.ст.
72,7±10,3
82,5±5,4
81,2±6,6
цПАД, мм рт.ст.
31,6±9,1
36,1±4,1
36,2±4,8
4,8±1,01
4,6±0,8
5,6±1,9
75,0±2,7
81,6±4,1
83,3±5,0
1536±36,3
1792±50,1
1523,4±48,1
артерии, мм рт.ст
ДАД в плечевой
артерии, мм рт.ст.
ПАД в плечевой
артерии, мм рт.ст.
Сердечный
выброс, л/мин
Ударный объем,
мл
ОПСС,
дин* сек/см²
р
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1<0,05
р2<0,05
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группами больных АГ
При анализе разницы между периферическим САД и цСАД в группах
больных АГ, достоверных отличий получено не было. Разница САД и цСАД
71
была в пределах 12 - 40 мм рт.ст. (среднее значение 26 мм рт. ст.). Случаи
разницы между САД и цСАД >30 мм рт.ст. были единичными и наблюдались
у 1 (3,8%) пациента в группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском
возрасте, однако при этом уровень цСАД у данного пациента составил 125
мм рт.ст. («нормативное» значение ≥118 мм рт.ст.) и у 1 (3,8%) пациента в
группе больных АГ с детского возраста, у которого отмечалось ПОМ в виде
ГЛЖ. Таким образом наличие феномена «ложной» ИСАГ у обследованных
пациентов в настоящее время обсуждать не корректно.
У больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышение АД в детском возрасте регистрировалось достоверно более
высокие цифры центрального САД, ДАД, по сравнению с группой контроля,
тогда как между группами больных АГ достоверного различие не было.
3.6 Исследование полиморфизмов генов РААС, β2-адренорецепторов и
эндотелиальной NO-синтазы у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
При исследовании полиморфизмов генов РААС, β2 - адренорецепторов
и гена эндотелиальной NO-синтазы были получены данные, представленные
в таблице 10.
Генотип D/D гена АСЕ встречался достоверно чаще в группе больных
АГ, не имевших гипертонию в детском возрасте, по сравнению с группой
контроля – 8 (29,6%) и 2 (8%) соответственно, р=0,04. Также генотип D/D
достоверно чаще встречался у больных данной группы с СДАГ, по
сравнению с пациентами с ИСАГ – 8 (40%) и 0 соответственно, р=0,01.
При исследовании полиморфизма гена AT1R генотип А/А достоверно
чаще встречался в группе контроля, по сравнению с группой больных АГ, не
имевших гипертонию в детском возрасте – 19 (76%) и 13 (48,1%)
соответственно, р=0,03, также генотип А/С достоверно чаще встречался в
группе II по сравнению с группой I – 5 (20%) и 13 (48,1%) соответственно,
р=0,03.
72
Таблица 10 – Полиморфизмы генов РААС у больных АГ, имевших и не
имевших повышенного АД в детском возрасте
Больные АГ, не
Показатель
Группа
имевшие
контроля
повышенное АД в
n= 25
детском возрасте,
n=27
АСЕ,
n (%)
Больные АГ с
детского
возраста,
n=24
I/I
10 ( 40)
6 (22,2)
8 (33,3)
I/D
13 (52)
13 (48,1)
11 (45,8)
D/D
2 (8)
8 (29,6)
5 (20,8)
A/A
19 (76)
13 (48,1)
15 (62,5)
A/C
5 (20)
13(48,1)
9 (37,5)
C/C
1 (4)
1 (3,7)
0
Т/Т
18 (72)
13 (48,1)
19 (79,1)
Т/М
7 (28)
14 (51,8)
5 (20,8)
М/М
0
0
0
AT1R
(1166 A/C),
n (%)
AGT
Thr174Met
(rs4762),
n (%)
р
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
Р1 =0,04
Р2 н/д
Р3 н/д
р1=0,03
р2 н/д
р3 н/д
р1=0,03
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3=0,02
р1 н/д
р2 н/д
р3=0,02
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группой больных АГ и больных АГ с детского
возраста
Частота С-аллеля в вышеуказанном полиморфизме была выше в группе
больных АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте – 18,5%, чем в
группе контроля 9,3% (р=0,05). Кроме того выявлена корреляция генотипа
73
А/С и ТИМ в группе больных АГ, не имевших гипертонию в детском
возрасте (r=0,05, Р<0,05).
При изучении полиморфизма гена AGT (Thr174Met) генотип Т/Т
достоверно чаще встречался в группе больных АГ с детского возраста – 19
(79,1%) больных, по сравнению с группой больных АГ, не имевших
повышенного АД в детском возрасте – 13 (48,1%), р=0,02; генотип Т/М
достоверно чаще выявлялся в группе больных АГ, не имевших гипертонию в
детском возрасте – 14 (51,8%) человек, чем в группе страдающих АГ с
детского возраста – 5 (20,8%) больных, р=0,02; частота М-аллеля достоверно
больше была в группе II – 17,2%, по сравнению с группой III (р=0,04). Кроме
того генотип Т/М достоверно чаще встречался в группе больных АГ, не
имевших АГ в детском возрасте без МС – 10 (50%) человек, по сравнению с
группой больных АГ с детского возраста без МС – 1 (9%) больной, р=0,04.
При исследовании полиморфизмов генов β2-адренорецепторов и генов
эндотелиальной NO-синтазы, достоверных различий между группами
получено не было. (таблица 11)
Генотип G/G гена ADRB2 (ARG16GLY) у больных АГ, не имевших
гипертонию в детском возрасте встречался только у пациентов без МС – 11
(40,7%) человек.
Таким образом, при анализе частоты полиморфизмов генов РААС было
получено, что достоверно чаще в группе больных АГ, не имевших
повышение АД в детском возрасте, встречались генотип D/D гена АСЕ
(29,6%), генотип А/С гена АТ1R (48,1%), по сравнению с группой контроля;
генотип Т/М гена AGT (51,8%), по сравнению с группой больных АГ с
детского возраста.
74
Таблица 11 –
Полиморфизмы генов β2-адренорецепторов и генов
эндотелиальной NO-синтазы у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
Больные АГ, не
Показатель
Группа
имевшие
контроля
повышенное АД
n= 25
в детском
возрасте, n=27
eNOS
glu298Asp
(rs1799983),
n (%)
ADRB2
(GLN27GLU),
n (%)
Больные АГ с
детского
возраста,
n=24
G/G
16 (64)
20 (74)
13 (54,1)
G/T
8 (32)
7 (25)
9 (37,5)
T/T
1 (4)
0
2 (8,3)
C/C
8 (32)
10 (37)
8 (33,3)
C/G
14 (56)
11 (40,7)
13 (54,1)
G/G
3 (12)
6 (22,2)
3 (12)
A/A
5 (20)
4 (14,8)
3 (12)
A/G
15 (60)
12 (44,4)
15 (62,5)
G/G
5 (20)
11 (40,7)
6 (25)
ADRB2
(ARG16GLY),
р
n (%)
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 н/д
р2 н/д
р3 н/д
р1 – достоверность различия показателей между группой контроля и больными АГ, не имевшими
повышенное АД в детском возрасте
р2 – достоверность различия показателей между группой контроля и больных АГ с детского
возраста
р3 – достоверность различия показателей между группой больных АГ и больных АГ с детского
возраста
75
3.7 Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, ТИМ с
факторами риска, полиморфизмами генов системы РААС, поражением
других органов-мишеней у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте
Анализ корреляционных связей показателей артериальной жесткости,
ТИМ
с факторами риска, полиморфизмами генов системы РААС,
поражением
других органов-мишеней
у больных
АГ,
не
имевших
повышенного АД в детском возрасте представлен в таблице 12.
Таблица 12 – Корреляционные связи показателей артериальной жесткости,
ТИМ
с факторами риска, полиморфизмами генов системы РААС,
поражением
других органов-мишеней
у больных
АГ,
не
имевших
повышенного АД в детском возрасте
Показатель
Возраст
Продолжительность АГ
Курение
Гиперхолестеринемия
Метилглиоксаль
ОТ
ИМТ
МС
ГЛЖ
ИММЛЖ
САД
ДАД
ПАД
ДЭ
Генотип А/С гена AT1R
β
Ер
АС
ТИМ
СРПВ
r=0,4
r=0,4
r=0,4
r=0,6
r=0,5
r=0,4
r=0,5
r=0,5
r=0,5
r=0,3
r=0,5
r=0,6
r=0,5
r=0,5
r=0,5
Выявлена взаимосвязь показателей локальной артериальной жесткости
β и Ер с ИМТ, ОТ, МС; показателя регионарной жесткости СРПВ с
гиперхолестеринемией, САД, ДАД, МС, а для ТИМ с курением, ИММ, МС,
ГЛЖ. Значимых корреляций для ДЭ и метилглиоксаля получено не было.
Кроме того выявлена корреляция генотипа А/С гена рецептора 1-го типа
ангиотензина II и ТИМ в группе больных АГ, не имевших гипертонию в
детском возрасте (r=0,05, Р<0,05).
76
В группе больных АГ с детского возраста наблюдалась взаимосвязь
показателей локальной жесткости β и Ер с возрастом, ИМТ, ОТ, МС, САД и
уровнем метилглиоксаля; показателя регионарной жесткости СРПВ с
продолжительностью АГ,
возрастом, САД, ДАД, МС и уровнем
метилглиоксаля, а для ТИМ с курением, ИМТ, ОТ, ИММ, МС, ГЛЖ, ПАД.
(таблица 13)
Таблица 13 – Корреляционные связи показателей артериальной жесткости,
ТИМ
с факторами риска, полиморфизмами генов системы РААС,
поражением других органов-мишеней у больных АГ с детского возраста
Показатель
Возраст
Продолжительность АГ
Курение
Гиперхолестеринемия
Метилглиоксаль
ОТ
ИМТ
МС
ГЛЖ
ИММЛЖ
САД
ДАД
ПАД
ДЭ
Генотип А/С гена AT1R
β
r=0,5
Ер
r=0,6
АС
ТИМ
СРПВ
r=0,6
r=0,6
r=0,4
r=0,4
r=0,5
r=0,6
r=0,4
r=0,5
r=0,5
r=0,6
r=0,5
r=0,6
r=0,7
r=0,5
r=0,5
r=0,7
r=0,4
r=0,4
r=0,6
r=0,3
r=0,4
r=0,5
r=0,4
Таким образом, группа больных АГ с детского возраста отличалась от
больных
АГ,
не
имевших
повышенного
АД
в
детском
возрасте,
зависимостью показателей артериальной жесткости от возраста, уровня
метилглиоксаля и большей зависимостью от уровня АД.
По полученным данным показатели локальной жесткости, регионарной
жесткости (СРПВ) и ТИМ взаимосвязаны с МС, ИМТ и ОТ. Помимо этого
выявлена связь СРПВ с уровнем АД. Только ТИМ коррелировала с курением,
ИММЛЖ, ГЛЖ и генотипом А/С гена рецептора 1-го типа ангиотензина II.
77
3.8 Стратификация общего сердечно-сосудистого риска у больных АГ,
имевших и не имевших повышенного АД в детском возрасте
При стратификации общего сердечно-сосудистого риска в группах
больных АГ использовались рекомендации ВНОК/РМОАГ 2010. Больные
были разделены на категории низкого, среднего, высокого и очень высокого
риска, в зависимости от уровня АД, наличия ФР, бессимптомного поражения
органов-мишеней и наличия МС [40]. (рисунок 8)
Больные АГ, не имевшие
повышенное АД в детском
возрасте
7,40%3,70%
22,20
Больные АГ с детского
возраста
0,00% 14,80%
3,70%
%
66,60
%
низкий риск
средний риск
высокий риск
очень высокий риск
77,70%
низкий риск
средний риск
высокий риск
очень высокий риск
Рисунок 8 – Стратификация общего сердечно-сосудистого риска у больных
АГ молодого возраста, имевших и не имевших повышенного АД в детском
возрасте
Среди больных АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте в
группу низкого риска вошел 1 (3,7%) человек, в группу среднего риска – 6
(22,2%) человек, в группу высокого риска – 18 (66,6%) человек и очень
высокого риска – 2 (7,4%) человека.
В группе больных АГ с детского возраста низкий риск не выявлялся ни
у одного пациента, средний риск у 4 (14,8%) пациентов, высокий риск у 21
(77,7%) больного и очень высокий у 2 (7,4%) больных. Различия между
группами больных АГ были статистически не достоверны.
78
Таким образом, большинство больных АГ молодого возраста в обеих
группах были высокого общего сердечно-сосудистого риска.
79
Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
У
больных
бессимптомное
АГ
молодого
возраста
или малосимптомное
чаще
всего
течение АГ,
наблюдается
лабильность
АД,
недостаточная оценка ФР при отсутствии значимых изменений органовмишеней, низкая приверженность пациентов к обследованию и лечению, что
говорит о необходимости более пристального внимания к пациентам данной
категории.
В настоящее время преобладает мнение о гетерогенности АГ, что
придает заболеванию многообразие клинико-патогенетических вариантов
[55, 58, 64]. Течение АГ зависит от ведущих механизмов формирования
болезни, спектра вовлекаемых систем, которые существенно изменяются как
с возрастом, так и под действием ФР, в том числе и немодифицируемых.
Многие
научные
работы
посвящены
изучению
потенциально
устранимых факторов риска, влияющих на формирование АГ. Влияние
молекулярно-генетических факторов на развития АГ весьма разноречиво
представлено
комплексную
в
литературе.
оценку
В
состояния
настоящее
время
трудно
сердечно-сосудистой
провести
системы
и
метаболических изменений для изучения особенностей АГ у лиц молодого
возраста, так как в основном исследования у людей разных возрастных
категорий проводились по отдельным показателям.
В настоящее время очень мало исследований, проведенных у лиц
молодого возраста (18-35 лет), страдающих АГ. Недостаточно данных о
клинических особенностях АГ у лиц молодого возраста, мало изучена доля
влияния наследственности и внешних факторов риска на клиническое
течение и развитие осложнений у больных АГ молодого возраста.
Таким образом, нам представлялось интересным именно комплексное
изучение
особенностей
течения,
факторов
риска,
влияющих
на
формирование АГ, состояние сердечно-сосудистой системы у молодых лиц в
80
возрасте 18-35 лет, в зависимости от наличия или отсутствия АГ в детском
возрасте.
Доминирующим вариантом АГ в обеих группах больных как при
офисном измерении АД, так и по результатам СМАД, является СДАГ. По
данным разных работ распространенность ИСАГ и СДАГ у больных
молодого возраста значительно отличается.
Так, по данным разных авторов в структуре АГ, распространенность
ИСАГ среди мужчин молодого возраста составляет 2-16% [154]. Данные о
распространенности ИСАГ среди женщин молодого возраста весьма
скудные, что говорит о меньшей ее распространенностью по сравнению с
мужчинами [202, 203, 204, 152].
По данным некоторых авторов ИСАГ встречается достоверно чаще у
пациентов более старшей возрастной группы, чем у молодых пациентов –
64% и 36% соответственно [149].
Известно, что САД оценивается как прогностически более значимый
фактор сердечно-сосудистого риска при АГ, чем ДАД. Кроме того,
основываясь на результатах 20-летнего наблюдения, было показано, что САД
играет более значимую роль и как прогностический фактор в развитии ИБС,
по сравнению с ДАД [205]. Данные Фремингемского исследования также
указывают на то, что и диастолическая, и систолическая АГ являются
факторами
риска
ИБС,
хотя
диастолическая
АГ
имеет
меньшее
прогностическое значение [206, 207]. Ограниченное число исследований,
предпринятых у пациентов молодого возраста, и недостаточная их
продолжительность не дают возможности до конца оценить роль повышения
АД (как САД, так и ДАД) у молодых лиц как предиктора для отдаленного
сердечно-сосудистого
прогноза.
Остается
вопрос
об
относительной
доброкачественности ИСАГ у молодых, учитывая феномен «ложной»
систолической АГ, описанный O'Rourke [155, 208].
По данным нашей работы выявлено высокое распространение
факторов сердечно-сосудистого риска в группах больных АГ молодого
81
возраста по сравнению с контрольной группой: курения, отягощенной
наследственности, дислипидемии, что подтверждается рядом других авторов
[209, 210, 211].
Необходимо отметить, что у больных АГ с детского возраста наиболее
чаще выявлялось абдоминальное ожирение (55,6%) и МС (51,8%) по
сравнению с группой больных АГ, не имевших повышение АД в детском
возрасте, и группой контроля, что вероятно оказало влияние на развитие и
течение АГ. По данным исследования Cheng H. и соавторов (2011г.), куда
было включено 1184 детей в возрасте от 6 до 16 лет, было выявлено, что
ожирение, в том числе и абдоминальное, увеличивает риск развития АГ
[212].
В ряде исследований так же подтверждается высокое распространение
МС. Так в индустриально развитых странах среди населения старше 30 лет
распространенность МС составляет 10-20% и чаще встречается у мужчин
[213]. У лиц молодого возраста МС выявляется у 30%, что увеличивает риск
формирования АГ. Так по данным литературы сочетание АГ с МС в молодом
возрасте встречается в 50-66,9% [214, 215]. По данным международных
исследований комбинация АГ и МС увеличивает риск возникновения
мозгового инсульта и инфаркта миокарда в 7 раз, ГЛЖ в 2,5 раза, а
коронарной смерти в 3,7 раз [117].
Известно, что у пациентов с наличием МС при уменьшении массы тела
и коррекции углеводного обмена снижается уровень АД. С другой стороны,
при
увеличении
уровня
АД
у
больных
МС
возрастает
инсулинорезистентность и гиперинсулинемия за счет увеличения ОПСС и
нарушение транспорта и утилизации глюкозы периферическими инсулинзависимыми тканями по мере прогрессирования АГ [216]. Таким образом,
прогрессирование метаболических факторов приводит к росту АД и
наоборот.
В развитии АГ у больных МС ключевое значение имеет абдоминальное
ожирение и метаболические нарушения, о чем свидетельствует выявленная
82
взаимосвязь метаболических нарушений и нарушений суточного профиля АД
и что подтверждается многочисленными работами [217, 218, 219, 220, 221].
Помимо своевременного выявления повышенных значений АД, очень
важное значение имеет ранняя диагностика ПОМ, в первую очередь
диагностика
возникновения
изменений
в
сосудистой
стенке
и
ремоделирования сердца.
Одной из поставленных нами задач было изучение показателей
жесткости аорты и каротидных артерий, с целью поиска доклинических
изменений, что представлялось нам крайне интересным, учитывая молодой
возраст пациентов, отсутствие влияния инволютивных процессов на
сосудистую стенку.
Основным обоснованием определения артериальной жесткости в
клинической
практике
у
пациентов
с
АГ
являются
полученные
доказательства независимого прогностического значения повышенных
значений артериальной жесткости в отношении более высокой частоты
развития ССО, общей летальности, летальности от СС событий (в частности
фатальных и нефатальных коронарных событий, фатальных инсультов) у
пациентов с неосложненной АГ [174, 193, 222].
В нашей работе у больных АГ молодого возраста проведена оценка
каротидно-феморальной
СРПВ
и
параметров
локальной
каротидной
жесткости, определяемых с применением современных методов оценки
артериальной жесткости. СРПВ мы рассматривали и как показатель
поражения органов-мишеней, и как показатель сосудистой жесткости. По
данным нашего исследования показатели СРПВ в обеих группах больных АГ
не превышали 10 м/с, что является критерием бессимптомного поражения
сосудистой стенки [41]. Однако было выявлено увеличение значений
параметров регионарной артериальной жесткости (СРПВ) в обеих группах
больных АГ по сравнению с группой контроля.
83
Также
выявлена связь СРПВ с такими факторами риска ССЗ как
возраст, величина АД и уровень холестерина, что подтверждается и рядом
других исследований [193, 223].
По данным нашего исследования параметры локальной каротидной
жесткости достоверно отличались в группе контроля по сравнению с группой
больных АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте, но не
отличались от значений данных параметров в группе больных АГ с детского
возраста. Данный факт возможно связан с особенностями патогенеза и
клинического течения АГ в этих группах.
Взаимосвязь между каротидной и аортальной жесткостью до сих пор
остается не очевидной. При наличии АГ, сахарного диабета отличаются
особенности
динамики
этих
двух
показателей:
жесткость
аорты
увеличивается раньше, чем каротидная, которая возрастает с возрастом и при
наличии других факторов сердечно-сосудистого риска [224].
Прогностическая ценность показателей жесткости сонных артерий до
сих пор не подтверждена у пациентов с АГ. Однако были данные о
прогностическом значении каротидной жесткости в отношении развития
сердечно-сосудистых событий у немногочисленной группы пациентов с
терминальной стадией хронической почечной недостаточности [225] и после
трансплантации почки [226].
Принято считать, что более тяжелая АГ и/или более длительная АГ
вызывает более выраженное повышение жесткости сосудов. Тем не менее,
есть факты, указывающие на влияние генетического фона на артериальную
жесткость. Так, было выявлено независимое от АД увеличение каротидной
жесткости в исследовании 10-17 летних подростков с нормальным уровнем
АД, но с отягощенной наследственностью по ССЗ [227]. В другой работе при
сравнении больных АГ и нормотоников в разных возрастных группах
показано, что при сопоставимом уровне АД повышение локальной
каротидной жесткости наиболее выражено у больных АГ молодого возраста,
по сравнению с нормотониками и становится мало значимым в более
84
старших возрастных группах. Из чего следует, что в молодом возрасте
повышение локальной каротидной жесткости в большей степени связано с
генетическими особенностями [228]. Вероятно, этим можно объяснить более
выраженное изменение жесткости артериальной стенки у больных АГ, не
имевших повышение АД в детском и подростковом возрасте, несмотря на
менее продолжительное течение АГ.
Связь МС и параметров сосудистой жесткости особенно четко
прослеживается в группе больных АГ с детского возраста. Метаболический
синдром является независимым фактором повышения сосудистой жесткости
у больных АГ [229]. Кроме того, выявлено достоверное увеличение ТИМ
при наличии МС [230].
В нашем исследовании МС был связан практически со всеми
показателями, характеризующими артериальную жесткость. Выявленное
увеличение показателей артериальной жесткости при наличии МС вероятно
можно объяснить опосредованным влиянием МС на жесткость артерий [11].
Наиболее неблагоприятным прогностическим фактором для оценки
тяжести течения АГ является ГЛЖ.
В нашей работе в группах больных АГ достоверно больше был
ИММЛЖ и достоверно чаще наблюдалась ГЛЖ по сравнению с группой
контроля, что согласуется с данными литературы. По данным литературы у
лиц молодого возраста и подростков с АГ ГЛЖ обнаружена в 35 % случаев
[210].
В рамках исследования The Bogalusa Heart Study, были обследованы
824 молодых пациента (в возрасте от 24 до 44 лет). Наиболее часто
выявляемыми
видами
структурных
изменений
миокарда
являлись
эксцентрическая и концентрическая ГЛЖ (4,7% против 1,8%). По сравнению
с лицами без ГЛЖ, данные пациенты чаще имели следующие особенности:
наличие сахарного диабета, увеличение ИМТ и окружности талии,
повышение уровней САД и ДАД, концентрации в крови ЛПНП и ТГ [186]. В
другой работе, была найдена взаимосвязь между ИММЛЖ и ОХС, ЛПНП,
85
ЛПВП и триглицеридами [231], что подтверждается одними исследованиями
[218, 232] и опровергается другими [233].
Учитывая наличие феномена «ложной» ИСАГ, описанного O'Rourke и
соавторами у мужчин молодого возраста с изолированным повышением
уровня САД в плечевой артерии, но при этом с «нормальным» уровнем САД,
измеренным
в
аорте,
нами
проводилось
исследование
показателей
центральной гемодинамики [208].
В механизмах развития «ложной» ИСАГ у лиц молодого возраста и
ИСАГ у людей пожилого возраста по предположению Mahmud и соавторов
(2003г.) существуют принципиальные различия. У молодых с «ложной»
ИСАГ происходит усиление амплификации пульсовой волны
вследствие
высокой эластичности аорты, а не повышения ее жесткости, как у лиц
пожилого возраста. «Ложная» ИСАГ у молодых чаще всего наблюдается у
мужчин, некурящих, занимающихся физическими упражнениями [155].
Существование феномена «ложной» ИСАГ у молодых также подтверждается
большим различием между уровнем центрального и периферического САД и
более высокими показателями амплификации, тогда как у пожилых, за счет
увеличенной жесткости артерий, разница между уровнем САД в плечевой
артерии и САД в аорте уменьшалась и наблюдалась повышенная
аугментация центрального САД [157]. Также важным является проведение
СМАД в диагностике «ложной» ИСАГ у молодых, которое не было
выполнено в работах авторов, описавших этот феномен [234].
Несомненно, изучение феномена «ложной» ИСАГ у молодых является
важным и позволит решить некоторые вопросы: какой уровень АД в аорте
является нормальным? Что приводит к повышению САД в молодом
возрасте? Необходимо ли проведение медикаментозной терапии?
Согласно полученным нами данным уровни центрального САД
больных с ИСАГ в обеих группах отличались более высокими значениями,
чем у пациентов с нормальным уровнем АД. А также были выше
«нормативных» значений у данной возрастной группы [157].
86
Одним из механизмов развития АГ является повышение сердечного
выброса [152], в нашем исследовании все обследованные группы пациентов
не отличались по величине сердечного выброса, однако отмечалась его
тенденция к увеличению в группах больных АГ, по сравнению с группами
контроля.
Таким образом, исходя из показателей центрального САД, различий
периферического и центрального САД в настоящее время нельзя говорить о
феномене «ложной» ИСАГ в обследованных группах больных АГ молодого
возраста. Наши группы больных характеризовалась анамнезом повышения
АД, широкой распространенностью факторов сердечно-сосудистого риска,
таких как курение, наличие дислипидемии и абдоминального ожирения, что
не наблюдалось в работах, изучавших «ложную» ИСАГ среди молодых [153,
154, 155], что, вероятно, повлияло на состояние сосудистой стенки и вызвало
повышение уровня центрального АД. Необходимы дальнейшие исследования
механизмов ИСАГ у молодых, получение нормативных показателей уровня
центрального АД в зависимости от возраста.
Известно, что существует много концепций патогенеза АГ. Одна из них
предусматривает участие целого ряда генов в формировании АГ. В связи с
чем изучение структурных полиморфизмов генов систем, вовлеченных в
процесс регуляции АД, является одним из наиболее актуальных и
перспективных
научных
направлений.
Нами
было
проанализировано
распределение полиморфизмов генов РААС, β2-адренорецепторов и генов
эндотелиальной NO-синтазы у больных АГ, имевших и не имевших
повышенного АД в детском возрасте, в сравнении с группой контроля.
В настоящее время накоплено много данных об ассоциации гена АПФ с
АГ. При изучении генотипа D/D гена АПФ в нашей работе выявлено, что он
встречался достоверно чаще в группе больных АГ, не имевших гипертонию в
детском возрасте, по сравнению с группой контроля – 8 (29,6%) против 2
(8%),
р=0,04.
По
данным
литературы
носительство
генотипа
D/D
ассоциировалось с высоким АД, более тяжелым течением АГ, тогда как
87
генотип I/I обладает защитным механизмом и характеризуется более низким
уровнем
сердечно-сосудистого
риска.
Однако
не
все
исследования
подтверждают взаимосвязь АГ и полиморфизмов гена АПФ [92]. Так, в
большом мета-анализе, не обнаружено достоверных различий в частоте
генотипов D/D и I/I в группах больных АГ и здоровых добровольцев.
Интересно, что генотип D/D в нашей работе встречался только у
больных с СДАГ в данной группе. В рамках Фрамингемского исследования
было показано, что более высокий уровень АД был связан с носительством
D-аллеля,
и особенно
четко эта
связь прослеживалась с
уровнем
диастолического давления [235].
В данной работе при исследовании полиморфизма гена рецептора 1-го
типа ангиотензина II генотип А/А достоверно чаще встречался в группе
контроля, по сравнению с группой больных АГ, не имевших повышенного
АД в детском возрасте – 19 (76%) против 13 (48,1%), р=0,03, также генотип
А/С достоверно чаще встречался в группе больных АГ, не имевших
гипертонию в детском возрасте, по сравнению с группой контроля – 5 (20%)
против 13 (48,1%), р=0,03. Частота С-аллеля в вышеуказанном полиморфизме
была выше в группе больных АГ, не имевших повышенного АД в детском
возрасте – 18,5%, чем в группе контроля – 9,3% (р=0,05).
По данным литературы существует ассоциация между полиморфизмом
гена рецептора 1-го типа к ангиотензину II и АГ. Наличие генотипов А/С и
С/С, а также С-аллеля ассоциируется с ранним развитием АГ, тогда как
генотип А/А и, соответственно, А-аллель ассоциировались с более низким
риском развития АГ в молодом возрасте [39].
По другим
данным
не
выявлено
наличия ассоциации между
полиморфизмом гена рецептора 1-го типа ангиотензина II и АГ. Однако было
обнаружено, что у больных АГ молодого возраста С-аллель встречается
намного чаще по сравнению с людьми более старшего возраста [236]. По
данным литературы выявлено, что наличие генотипа D/D гена АПФ и
генотипа С/С гена АТ1R, как и носительство С-аллеля по-видимому, может
88
рассматриваться как фактор риска развития АГ, причем именно у лиц
молодого возраста [69].
Кроме того выявлена корреляция генотипа А/С и ТИМ в группе
больных АГ, не имевших гипертонию в детском и подростковом возрасте
(r=0,05, Р<0,05).
В ряде исследований показана четкая связь показателей жесткости
сосудистой стенки с полиморфизмами генов РААС. Была доказана
независимая
от
уровня
АД
взаимосвязь
С-аллеля
гена
рецептора
ангиотензина II (тип 1) с повышением жесткости артерий [237, 238, 239]. В
другой работе данной связи не прослеживалось [240].
Китайскими
учеными
в
2006г.
была
установлена
взаимосвязь
полиморфизма A1166C гена AT1R с развитием АГ и атеросклероза
каротидных артерий [241]. Что также было подтверждено в другом
исследовании, где ТИМ была значительно выше у подростков с АГ
с
генотипом А/С [242].
По данным нашей работы в группе больных АГ, не имевших
повышение АД в детском возрасте, по сравнению с группой больных АГ с
детского возраста достоверно чаще встречается генотип Т/М гена AGT.
Многими исследованиями подтверждается взаимосвязь АГ и наличия
полиморфизмов гена ангиотензиногена
[243, 244, 245, 246, 247]. В
полиморфизме Т174M повреждающий эффект ассоциируется с М-аллелем
[85, 248].
В настоящее время нет однозначного мнения по поводу роли и влияния
генетических факторов на раннее развитие и течение АГ. Неоднозначность
данных
о
генетических
детерминантах
АГ
вероятно
определяется
аналитическим характером большинства исследований и недостаточно
четкой рандомизацией групп обследуемых, что говорит о необходимости
дальнейшего изучения вклада генетических аспектов в формирование АГ.
Таким образом, в результате проведенного исследования
получен
комплекс данных о распространенности и структуре факторов риска, о
89
генетических особенностях, о состоянии сердечно-сосудистой системы у
больных с АГ молодого возраста в зависимости от возраста манифестации.
Чрезвычайно важными мы считаем полученные данные о высокой
частоте
распространения
потенциально
модифицируемых
факторах
сердечно-сосудистого риска у больных АГ. Результаты исследования
отражают общемировую тенденцию к «омоложению» АГ.
Интересен тот факт, что у больных АГ с детского возраста достоверно
чаще встречалось абдоминальное ожирение и метаболический синдром, в то
время как у пациентов с АГ, не страдавших гипертонией с детского возраста
превалируют
генетические
факторы,
что
вероятно
повлияло
на
формирование, течение АГ и состояние сердечно-сосудистой системы у
данных групп больных, страдающих АГ.
Исторически сложилось так, что гипертония в детском возрасте
считалась редким заболеванием, как правило, связанным чаще всего с
заболеванием паренхимы почек. Тем не менее, во всем мире эпидемия
детского ожирения оказала большое влияние на частоту распространения АГ
в молодом возрасте [249].
До недавнего времени считалось, что факторы сердечно-сосудистого
риска в основном влияют на заболеваемость и смертность в пожилом
возрасте, в связи с чем молодых людей относили к группе низкого
кардиоваскулярного риска [49].
При проведении нами стратификации общего сердечно-сосудистого
риска больных АГ молодого возраста с учетом наличия ФР, бессимптомного
поражения органов-мишеней, наличия МС, более 2/3 пациентов были
отнесены к категории высокого и очень высокого риска, таким образом,
больные нуждались в назначении лекарственной терапии, что подтверждает
необходимость комплексного обследования больных АГ молодого возраста.
Остается надеяться, что именно комплексный анализ факторов риска,
поражения органов-мишеней, а также генетических факторов позволит более
глубоко понять значимость этих вопросов, способствовать выявлению среди
90
лиц молодого возраста с АГ групп с повышенным сердечно-сосудистым
риском, оптимизации профилактики АГ, что приведет к улучшению
распознавания и лечения, которые будут иметь ключевое значение для
предотвращения эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом
возрасте.
91
ВЫВОДЫ
1.
У больных АГ молодого возраста как имевших, так и не имевших
повышенного АД в детском возрасте, по данным офисного измерения АД не
выявлено различий в уровне и типах АГ, в то время как по данным суточного
мониторирования АД в группе больных АГ, не имевших повышенного АД в
детском возрасте выявлено повышение показателей диастолического АД, по
сравнению с группой больных АГ с детского возраста.
2.
У больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышенного АД в детском возрасте, по сравнению с группой контроля
выявлена более
сосудистых
высокая
заболеваний
распространенность факторов
(курение,
отягощенный
риска сердечно-
семейный
анамнез,
дислипидемия), при этом у больных АГ с детского возраста чаще выявляется
абдоминальное ожирение (55,6%) по сравнению с группой больных АГ, не
имевших повышение АД в детском возрасте (25,3%) и группой контроля
(11,5%).
3.
При сравнении факта и степени поражения органов-мишеней у
больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышенного АД в детском возрасте, достоверные различия не выявляются,
в то же время в обеих группах регистрируются более высокие значения
индекса массы миокарда левого желудочка и частоты гипертрофии левого
желудочка по сравнению с группой контроля.
4.
У больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышенного АД в детском возрасте, параметры регионарной и локальной
жесткости, дисфункции эндотелия и уровня метилглиоксаля не различаются,
при этом по сравнению с группой контроля наблюдается увеличение
значений показателей регионарной и локальной каротидной жесткости (Ер и
АС) в группе больных АГ, не имевших повышенного АД в детском возрасте.
5.
У больных АГ молодого возраста, как имевших, так и не имевших
повышенного АД в детском возрасте, показатели центрального АД
92
достоверно не различаются, но превышают соответствующие значения в
группе контроля.
6.
При сравнительном анализе частоты полиморфизмов генов ренин-
ангиотензин-альдостероновой
эндотелиальной
NО-синтазы
системы,
в
группе
β2-адренорецепторов
больных
АГ,
не
и
имевших
повышенного АД в детском возрасте, по сравнению с группой больных АГ с
детского возраста чаще
встречается генотип Т/М гена ангиотензиногена
(51,8% и 20,8% соответственно), а по сравнению с группой контроля генотип
D/D гена ангиотензинпревращающего фермента (29,6% и 8% соответственно)
и генотип А/С гена рецептора 1-го типа ангиотензина II (48,1% и 20%
соответственно).
7.
В группе больных, не имевших АГ в детском возрасте,
обнаружена взаимосвязь показателей локальной каротидной жесткости β и
Ер с продолжительностью АГ, индексом массы тела, окружностью талии,
метаболическим
синдромом,
регионарной
жесткости
с
гиперхолестеринемией, уровнем АД, метаболическим синдромом, а толщины
комплекса интима-медия с курением, индексом массы миокарда левого
желудочка, гипертрофией левого желудочка, генотипом А/С гена рецептора
1-го типа ангиотензина II.
8.
В группе больных АГ с детского возраста выявлена достоверная
взаимосвязь показателей локальной артериальной жесткости β и Ер с
индексом массы тела, окружностью талии, метаболическим синдромом,
уровнем метилглиоксаля и систолическим АД, показателей регионарной
жесткости
с
возрастом,
метаболическим синдромом
продолжительностью
и
уровнем
АГ,
уровнем
метилглиоксаля,
а
АД,
толщины
комплекса интима-медия с курением, индексом массы тела, окружностью
талии, метаболическим синдромом, индексом массы миокарда левого
желудочка и гипертрофией левого желудочка.
93
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1.
В рамках профилактики ССО у лиц молодого возраста с наличием
АГ особое внимание должно быть уделено коррекции абдоминального
ожирения и других компонентов метаболического синдрома.
2.
При обследовании лиц молодого возраста с АГ целесообразно
проведение исследования не только регионарной жесткости, но и локальной
каротидной жесткости для выявления ранних признаков поражения органовмишеней.
3.
В целях предотвращения недооценки величины общего сердечно-
сосудистого
риска
рекомендовано
проводить
полное
клинико-
инструментальное и биохимическое обследования больных АГ молодого
возраста.
94
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:
АГ
Артериальная гипертензия
АД
Артериальное давление
АПФ
Ангиотензинпревращающий фермент
ВНОК
Всероссийское научное общество кардиологов
ГБХ
Гипертония белого халата
ГЛЖ
Гипертрофия левого желудочка
ДАД
Диастолическое артериальное давление
ДНК
Дезоксирибонуклеиновая кислота
ДЭ
Дисфункция эндотелия
ЕОК
Европейское общество кардиологов
ИВ
Индекс массы миокарда левого желудочка
ИММЛЖ
Индекс массы миокарда левого желудочка
ИМТ
Индекс массы тела
ИМ
Инфаркта миокарда
ИСАГ
Изолированная систолическая артериальная гипертония
КПГ
Конечные продукты гликирования
ЛЖ
Левый желудочек
ЛПВП
Липопротеиды высокой плотности
ЛПНП
Липопротеиды низкой плотности
МАУ
Микроальбуминурия
МИ
Мозговой инсульт
МК
Мочевая кислота
МС
Метаболический синдром
НТГ
Нарушение толерантности к глюкозе
ОПСС
Общее периферическое сопротивление сосудов
ОТ
Окружность талии
ОХС
Общий холестерин
ПАД
Пульсовое артериальное давление
ПЗВД
Поток-зависимая вазодилатация
95
ПОМ
Поражение органов-мишеней
ПЦР
Полимеразная цепная реакция
РААС
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РМОАГ
Российское медицинское общество по артериальной
гипертонии
ТГ
Триглицериды
САД
Систолическое артериальное давление
СДАГ
Систоло-диастолическая артериальная гипертония
СКФ
Скорость клубочковой фильтрации
СМАД
Суточное мониторирования артериального давления
СНС
Степень ночного снижения
СРПВ
Скорость распространения пульсовой волны
ССО
Сердечно-сосудистые осложнения
ССЗ
Сердечно-сосудистые заболевания
СД
Сахарный диабет
ТИМ
Толщина интима-медия
ФР
Факторы риска
ЧСС
Частота сердечных сокращений
цСАД
Центральное систолическое артериальное давление
цДАГ
Центральное диастолическое артериальное давление
цПАД
Центральное пульсовое артериальное давление
АСЕ
Ангиотензинпревращающий фермент
ADRB2
β2 адренорецептор
AGT
Ангиотензиноген
AT1R
Рецептор ангиотензина II 1-го типа
eNOS
Эндотелиальная NO- синтаза
NO
Оксид азота
b
Индекс жесткости
АС
Индекс растяжимости
Ер
Модуль упругости
96
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шальнова
С.А.,
Баланова
Ю.А.,
Константинов
В.В.
и
др.
Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием
антигипертензивных
препаратов
и
эффективность
лечения
среди
населения Российской Федерации // Российский кардиологический
журнал. – 2006. – №4. – с. 45 – 50.
2. Алмазов В.А., Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б. Профилактика, диагностика и
лечение первичной артериальной гипертензии в Российской Федерации
//Клин. фармакология и терапия. – 2000. – Т. 9. – № 5. – с. 5 – 30.
3. Горбаченков А.А.,
Поздняков Ю.М.,
Цветков В.В.
Артериальная
гипертония / М., 1999. – С. 4.
4. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь основная причина, определяющая
сердечно–сосудистую
заболеваемость
и
смертность
в
стране
//
Терапевтический архив. – 2003. –№9. – С.31 – 36.
5. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: новые исследования
новые подходы // Кардиология. – 2003. – №9. – С.87 – 90;.
6. Александров А. А., Бубнова М. Г., Кисляк О.А. и др. Рекомендации по
профилактике
сердечно–сосудистых
заболеваний
в
детском
и
подростковом возрасте // Российский кардиологический журнал. – 2012. –
6 (98), – приложение 1.
7. Sundstrоm J., Neovius M., Tynelius P. et al. Association of blood pressure in
late adolescence with subsequent mortality: cohort study of Swedish male
conscripts // BMJ. 2011 Feb. – 22. – 342:d643. doi: 10.1136/bmj.d643.
8. Мутафьян О.А. Артериальные гипертензии и гипотензии у детей и
подростков / Практическое руководство. М., 2002. – с. 143.
9. Александров А.А. Повышенное артериальное давление в детском и
подростковом возрасте (ювенильная артериальная гипертония) // Русский
медицинский журнал. – 1997. – 9. – с. 559 – 565.
97
10. Марков Х.М. Патогенетические механизмы первичной артериальной
гипертензии у детей и подростков // Вестник РАМН. 2001. – №2. – С.46 –
49;
11. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром / – М., 2004. – С. 163.
12. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический
синдром / – М., 2004. – C. 141.
13. Sinaiko A.R., Steinberger J., Moran A. et al. Relation of insuline resistance to
blood pressure in childhood // J. Hypertens. – 2002. – 20. – 509 – 517.
14. Chiolero A., Cachat F. et al. Prevalence of hypertension in schoolchildren based
on repeated measurements and association with overweight // J. of Hypertens. –
2007. – 25. – 2209 – 2217.
15. Fatini C., Abbate R., Pepe G. et al. Searching for a better assessment of the
individual coronary risk profile // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – Р. 633–638.
16. Folkow B. The “Structural Factor” // Hypertension. Pathophysiology. Diagnosis
and management / Eds. J. Laragh, B. Brenner. – N.Y.: Raven Press. Ltd., 1990.
– P. 565 – 581.
17. Guyton A.C., Coleman T. Quantitative analysis of the pathophysiology of
hypertension // J. Amer. Soc. Neurology. – 1999. – Vol. 10. – P. 2248 – 2258.
18. Jams G.D., Baker P.T. Human population biology and hypertension //
Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Managemant / Eds. J.H. Laragh,
B.M. Brenner. – N.Y.: Raven Press, 1990. – P. 137 – 143.
19. Miyama N., Hasegawa Y., Suzuki M. et al. Investigation of Major Genetic
Polymorphisms in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Subjects with
Young-Onset Hypertension Selected by a Targeted-Screening System at
University // Clin Exp Hypertens. – 2007 Jan. – 29(1): – Р. 61 – 67.
20. Corvol P. Molecular genetics of the RAAS (16 Sc. Meeting ISH) / – Glasgow:
Prelim. Progr., 1996. – Vol. 11. – № 3. – Р. 34 – 43.
21. De la Siearra A., Coca A., Pare J.C. Erythrocyte on fluxes in essential
hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // Circulation. – 1993. –
Vol. 88. – P. 1628 – 1633.
98
22. O’Donnel J., Lindpainter K., Larson M.G. et al. Evidence for association and
genetic linkage of the angiotensin–converting enzyme locus with hypertension
and blood in men but women in the Framyngham Heart Study // Circulation. –
1998. – Vol. 97. – P. 1772 – 1776.
23. Schirmer H., Lunde P., Rasmussen K. Prevalence of left ventricular
hypertrophy in general population. The Tomso Study // Eur. Heart J. – 1999. –
Vol. 20. – P. 429 – 438.
24. Schunkert H., Bryckel U., Hengstenberg C. et al. Familial predisposition of left
ventricular hypertrophy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P.
1685 – 1691.
25. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. et al. Association between multiple
cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults.
The Bogalusa Heart Study // N Engl J Med. – 1998. – 338. – Р. 1650 – 1656.
26. Lee A.J. The role of rheology and hemostatic factors in hypertension // J Hum
Hypertens. –1997; 11: 767 – 776.
27. Lip G., Blann A.D. Does hypertension confer a prothrombotic state? Virchow's
triad revisited // Circulation. – 2000. – 101. – Р. 218 – 220.
28. Endemann D.H, Schiffrin E.L. Endothelial Dysfunction // J Am Soc Nephrol. –
2004. – 15. – Р. 1983 – 1992.
29. Woodman C. R., Price E. M., Laughlin M. H. Selected Contribution: Aging
impairs nitric oxide and prostacyclin mediation of endothelium–dependent
dilation in soleus feed arteries // J. Appl. Physiol. –2003. – 95(5). – Р. 2164 –
2170.
30. Кисляк О.А, Стародубова А.В., Значение определения артериальной
жесткости и центрального давления для оценки сердечно–сосудистого
риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией //
Consilium Medicum. – 2009. – № 10.– С. 42 – 47.
31. Meinders J.M., Kornet L., Brands P.J., Hoeks A.P. Assessment of local pulse
wave velocity in arteries using 2D distension waveforms // Ultrason Imageing.
– 2001. – 23. – Р. 199 – 215.
99
32. Meaume S., Benetos A., Henry O.F. et al. Aortic pulse wave velocity predicts
cardiovascular mortality in subjects >70 years of age // Arterioscler Thromb
Vasc Biol. – 2001. – 21. Р. 2046 – 2050.
33. Zieman S., Kass D. Advanced glycation end product cross–linking:
pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease //
Congest Heart Fail. – 2004. –10. – Р. 144 – 149.
34. Dhar I., Dhar A., Wu L. et al. Methylglyoxal, a reactive glucose metabolite,
increases renin angiotensin aldosterone and blood pressure in male Sprague–
Dawley rats // Am J Hypertens. – 2014 Mar. – 27(3). – Р. 308 – 16.
35. Vasdev S., Stuckless J. Role of methylglyoxal in essential hypertension // Int J
Angiol. – 2010 Summer. – 19(2). – e58 – 65.
36. Juhola J., Oikonen M., Magnussen C.G. Childhood physical, environmental,
and genetic predictors of adult hypertension: the cardiovascular risk in young
Finns study // Circulation. – 2012 Jul 24. –126(4). – Р. 402 – 9.
37. Li L., Law C., Power C. Body mass index throughout the life course and blood
pressure in mid–adult life: a birth cohort study // J Hypertens. – 2007. – 25. –
Р. 1215 – 1223.
38. Juonala M., Magnussen C.G., Berenson G.S. et al. Childhood adiposity, adult
adiposity, and cardiovascular risk factors // N Engl J Med. – 2011. – 365. – Р.
1876 – 1885.
39. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм гена
сосудистого
рецептора
ангиотензина
II
при
сердечно–сосудистых
заболеваниях // Терапевт. арх. – 2000. – Т. 76, № 4. – С. 30 – 35.
40. Рекомендации Российского медицинского общества по диагностике и
лечению артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества
кардиологов (четвертый пересмотр) 2010 г.
41. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension The Task Force for
the Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension and of the European Society of Cardiology // Journal of
Hypertension. – 2013. – 31. – Р.1281 – 1357.
100
42. Медик В.А. Особенности состояния здоровья детей (по результатам
Всероссийской диспансеризации) / Здравоохр РФ 2004. – 2. – с. 46 – 49.
43. Долгих В.В., Колесникова Л.Р., Натяганова Л.В. Основные факторы риска
развития эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков
[Электронный ресурс] // Современные проблемы науки и образования. –
2014.– №5.
44. Самородская И.В. Динамика общей и сердечно–сосудистой смертности в
Российской Федерации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. –
2004. –№ 3. – С. 87 – 96.
45. Banerjee P., Cleland J.G., Clark A.L. Diastolic heart failure: a difficult problem
in the elderly // Am. J. Geriatr. Cardiol. – 2004. – Vol. 13 (1) – P. 16 – 21.
46. Staessen J.A. Definition of new targets in cardiovascular prevention from
young in to old age // Eur. Heart. J. – 2002. – Vol. 23. – P. 507 – 509.
47. Леонтьева И.В. Артериальная гипертония у детей и подростков/ М., 2002.–
с. 61.
48. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части РФ.
Данные исследования ЭПОХА 2003 // Кардиология 2004. –11. – с. 50 – 53.
49. Шапошник И.И., Синицын С.П., Бубнова В.С., Чулков В.С. Артериальная
гипертензия в молодом возрасте / М.: Медпрактика–М, 2011. c. 9.
50. Guize L., Thomas F., Pannier B. et al. All–cause mortality associated with
specific combinations of the metabolic syndrome according to recent
definitions // Diabetes care. – 2007. – Vol. 30(9). – P 2381 – 2387.
51. Волков B.C., Платонов Д.Ю. Контроль артериальной гипертонии среди
населения: состояние проблемы (по результатам эпидемиологического
исследования) // Кардиология. – 2001. – 9. – с. 22 – 25.
52. Зволинская Е.Ю., Александров А.А.. Оценка риска развития сердечно–
сосудистых заболеваний у лиц молодого возраст // Кардиология. – 2010. –
8. – с. 37 – 47.
101
53. Гуревич М.А. Артериальная гипертония и хроническая сердечная
недостаточность – единство патогенеза и лечения // Российский
медицинский журнал. – 2005. – 1. – с. 49 – 51.
54. Бойцов С.А., Багмет А.Д., Линчак Р.М. Артериальная гипертензия
мирного и военного времени / Москва. – 2007. – с. 411.
55. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь / СПб.: Sotis, 1995, – с. 312.
56. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия / СПб.: Ренкор, 2001, – с. 382.
57. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова Л.А. Пограничная артериальная
гипертензия / – СПб. – 1992. – с. 192.
58. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь / М.: Известия, 1997.– с. 399.
59. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностики и
выбор лечения // Consilium Medicum. – 2004. – Т. 6, № 5. – с. 17 – 21.
60. Ichihara A. Regulatory mechanisms for the renin–angiotensin–aldosterone
system // Nihon Rinsho. – 2012 Sep. – 70(9). – Р. 1477 – 81.
61. Krum H. Differentiation in the angiotensin II receptor 1 blocker class on
autonomic function // Current Hypertens. – 2001. – Vol. 3(1). – P. 17 – 23.
62. Гомазков О.А. Вазоактивные пептиды и ростовые сосудистые факторы.
Роль в патогенезе артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия
и проф. – 2003. – №4. – с. 11 –15.
63. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / Москва. –
2004. – с. 180.
64. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии? //
Consilium Medicum. – 2004. – 5. – с. 315 – 319.
65. Белоконь Н. А., Кубергер М. Б. Болезни сердца и сосудов у детей / М.:
Медицина, 1987. – том I. – с. 447.
66. Дроздецкий С.И., Глотова М.Е. Исследование вегетативного гомеостаза у
пациентов с артериальной гипертензией // Кардиваскулярная терапия и
профилактика. – 2004. – 3(3). – часть II. – с. 36 – 39.
102
67. Smith P.A., Graham L.N., Mackintosh A.F. et al. Sympathetic neural
mechanisms in white-coat hypertention //J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – 40(1).
– с. 126 – 132.
68. Fernandez-Concepcion O., Verdecie–Feria O., Chavez-Rodriguez L. еt аl. Type
A behavior and life events as risk factors for cerebral infarct // Rev. Neurol. –
2002. – 7. – Р. 622 – 627.
69. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической
болезни: трудности и перспективы // Артериальная гипертензия. – 2002. –
5. – с. 157 – 160.
70. Бойцов С.А., Линчак P.M., Карпенко М.А. и др. Структурный
полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов I
типа ангиотензина II и состояние органов мишеней при пограничной
артериальной гипертензии у лиц молодого возраста // Топ-Медицина. –
2001. – 10. – с. 3 –7.
71. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной
гипертензии у детей и подростков (Рекомендации разработаны экспертами
Всероссийского научного общества кардиологов и ассоциации детских
кардиологов России) / – М., 2005.
72. Chiolero A., Cachat F. et al. Prevalence of hypertension in schoolchildren based
on repeated measurements and association with overweight // J. of Hypertens. –
2007. – 25. – Р. 2209 – 2217.
73. Lurbe E., Cifkova R. et al. Management of high blood pressure in children and
adolescents: Recommendations of the European Society of Hypertension // J. of
Hypertens. – 2009. – 27. – Р. 1719 – 1742.
74. Committee on Sports Medicine and Fitness: Athletic participation by children
and adolescents who have systemic hypertension // Pediatrics. – 1997. – 99. –
Р. 637 – 638.
75. Светлова Л.В., Дергачев Е.С., Жукова В.Б. Современные возможности
ранней диагностики артериальной гипертензии у подростков // Сибирский
медицинский журнал. – 2010. – № 2. – с. 113 – 114.
103
76. Xiaoli Chen, Youfa Wang. Tracking of Blood Pressure From Childhood to
Adulthood A Systematic Review and Meta-Regression Analysis // Circulation.
– 2008. – 117. – Р. 3171 – 3180.
77. Константинов
В.В.,
Жуковский
Г.С.,
Тимофеева
Т.Н.
и
др.
Распространенность артериальной гипертонии и ее связь со смертностью
и факторами риска среди мужского населения в городах разных регионов
// Кардиология. – 2001. – 4. – Р. 39 – 43.
78. Klumbiene J., Silekiene L., Milasauskiene Z. et al. The relationship of
childhood to adult blood pressure: longitudinal study of juvenile hypertention in
Lithuania // J. Hypertens. – 2000. – 18. – Р. 531 – 538.
79. Lauer R., Clarke W. Childhood Risk Factors for High Adult Blood Pressure:
The Muscatine Study // Pediatrics. – 1989. – 84. – Р. 633.
80. Woelk G. Blood pressure tracking from child to adulthood: a review // Cent Afr
J Med. – 1994. – 40. – Р. 163 – 169.
81. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Семейная артериальная гипертония //
Российский медицинский журнал. – 2005. – 6. – с. 43 – 45.
82. Сергеева Т.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. и др. Генетические аспекты
гипертонии // Врач. – 2000. – 2. – с. 9 – 10.
83. Liljedahl U., Karlsson J., Melhus H. et al. A microarray minisequencing system
for
pharmacogenetic
profling
of
antihypertensive
drug
response
//
Pharmacogenetics. – 2003. – Vol. 13. – № 1. – P. 7 – 17.
84. Pereira А.С., Mota G.F., Cunha R.S. et al. Angiotensinogen 235t allele
«dosage» is associated with blood pressure phenotypes // Hypertension. – 2003.
– Vol. 41. – № 1. – P. 25 – 30.
85. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев В.С. Полиморфизм Т174М-гена
ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской
популяции // Мол. Биология. – 1999. – 8. – с. 592 – 594.
86. Бражник В.А. и др. Полиморфные маркеры I/D и G7831a гена фермента,
превращающего ангиотензин 1, и гипертрофия миокарда у больных
артериальной гипертонией // Кардиология. – 2003. – № 2. – с. 44 – 49.
104
87. Минушкина Л.О. Гены ангиотензинпревращающего фермента, NO–
синтетазы и эндотелина-I и гипертрофия миокарда левого желудочка у
больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии //
Кардиология. – 2005. – № 1. – С. 41 – 44.
88. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y. et al. DD genotype of the angiotensinconverting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy //
Circulation. – 1994. – 90. – Р. 2622 – 8.
89. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C.. Deletion polymorphism of angiotensinconverting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in southern Italian
patients // J Am Coll Cardiol. – 1997. – 29 (2). – Р. 365 – 9.
90. Mancia G., Di Rienzo M., Parati G. Ambulatory blood pressure: monitoring use
in hypertension research and clinicalpractice // Hypertension. – 1998. –Vol.21.
– P. 510 – 514.
91. Hamon M. Association of angiotensin converting enzyme and angiotensin IP
type 1 receptor genotypes with left ventricular function- and mass in patients
with? angiographically normal coronary arteries // Heart. –1997. –Vol.77(6). –
P. 502 – 505.
92. Шевченко О.В., Свистунов А.А., Бородулин В.Б. и соав. Генетические
основы
патогенеза
эссенциальной
артериальной
гипертензии
//
Саратовский научно-медицинский журнал. – 2011. – Т. 7. – № 1. – С. 83 –
87.
93. Оганов Р.Г., Масленников Г.Я. Профилактика сердечно-сосудистых
заболеваний – основа улучшения демографической ситуации в России //
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – № 4. – с. 4 – 9.
94. Primatesta P., Falashetti E., Gupta S. et al. Association between smoking and
blood pressure: evidence from the health survey for England // Hypertension. –
2001. – 37. – Р. 187 – 193.
95. Henskens H.L., Spiering W., Stoffers H.E. et al. Effects of ACE I/D and at 1RА1166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary
105
care population: first results of the Hippocates study // J. Hypertens. – 2003. –
Vol. 21. – № 1. – P. 81 – 86.
96. Kikuya M., Sugimoto K., Katsuya T. et al. A/С1166 gene polymorphism of the
angiotensin II type 1 receptor (at1) and ambulatory blood pressure: the ohasama
Study // Hypertens. Res. – 2003. – Vol. 26. – № 2. – P. 141 – 145.
97. Чистяков Д.А. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II
и сердечнососудистые заболевания // Тер. архив. – 2001. – № 1. – С. 27 –
30.
98. Моисеев B.C. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших
возрастных групп /– М.: ООО «Медицинское информационное агентство»,
2002. – с. 448.
99. Kishimoto T., Misawa Y., Kaetu A. et al. eNOS Glu298Asp polymorphism and
hypertension in a cohort study in Japanese // Prev Med. – 2004 Nov. – 39(5). –
Р. 927 – 31.
100. Kato N., Sugiyama T., Morita H. et al. Lack of evidence for association
between the endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension //
Hypertension. – 1999 Apr. – 33(4). – Р. 933 – 6.
101. Sandrim V.C., Yugar-Toledo J.C., Desta Z. et al. Endothelial nitric oxide
synthase haplotypes are related to blood pressure elevation, but not to resistance
to antihypertensive drug therapy // J Hypertens. – 2006 Dec. – 24(12). – Р. 2393
– 7.
102. Кузнецова
Т., Гаврилов
Д.,
Самоходская
Л.
и др. Влияние
полиморфизма glu298asp гена эндотелиальной NO-синтазы на развитие
поражений органов мишеней при установлении артериальной гипертензии
в молодом возрасте // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – № 25. –
С. 33 – 38.
103. Булашова О.В., Хазова Е.В., Ослопов В.Н. Роль генетических факторов в
формировании хронической сердечной недостаточности // Казанский
медицинский журнал. – 2013. – 94. – №3.
106
104. Snieder H., Dong Y., Barbeau P. et al. Beta2-adrenergic receptor gene and
resting hemodynamics in European and African American youth // J.
Hypertens. – 2002. – Vol. 5. – № 11. – P. 73 – 79.
105. Heckbert S.R., Hindorff L.A., Edwards K.L. et al. β2-adrenergic receptor
polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly //
Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2021 – 2024.
106. Busiahn A., Li G.H., Faulhaber H.D. et al. Beta2-adrenegic receptor gene
variations, blood pressure and heart size in normal twins // Hypertension. –
2000. – Vol. 35. – P. 555 – 603.
107. Jaillon P., Simon T. Genetic polymorphism of b2-adrenergic receptor and
mortality in ischemic heart disease // Therapie. – 2007. – Vol. 62. – P. 1 – 7.
108. Iaccarino G., Lanni F., Cipolletta E. et al. The Glu27 allele of the beta2adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension //
J. Hypertens. – 2004. – Vol. 22, № 11– P. 2117 – 2122.
109. Минушкина Л.О., Горшкова Е.С., Бровкин А.Н. и др. Ассоциация генов
бета-адренорецепторов, коннексина-40 и калиевого канала kcnh2 с
гипертрофией миокарда левого желудочка у больных гипертонической
болезнью // Кремлевс. мед. клин. вестн. – 2010. – №2. – С. 26 – 30.
110. Кузнецова Т., Staessen J.A., Wang J.G. и др. Полиморфизм (типа
вставка/отсутствие вставки) гена ангиотензинпревращающего фермента и
риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний // Кардиология. –
1998. – 7. – с. 61 – 75.
111. Судаков
К.В.
Церебральные
механизмы
в
генезе
артериальной
гипертензии при эмоциональном стрессе // Вестник Российской академии
медицинских наук. – 2003. – 12. – с. 70 – 74.
112. Crippa G., Bertoletti P., Bettinardi O. et al. Psychologycal construct
associated with emosional blood pressure response and with coat hypertention //
Ann. Ital. Med. Int. – 2000. – 15 (4). –Р. 250 – 254.
107
113. Заридзе Д.Т., Карпов Р.С., Киселева С.М. и др. Курение – основная
причина высокой смертности россиян // Вестник Российской академии
медицинских наук. – 2002. – 9. – с. 40 – 45.
114. Pilote L., Dasgupta K., Guru V. et al. A comprehensive view of sex–specific
issues related to cardiovascular disease // CMAJ. – 2007. – 176. – Р. 1 – 44.
115. Fagard R. Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic
physical training // Med. Sci. Sports Exercise. – 2001. – 33. – Р. 484 – 492.
116. Rosengren A., Wedel H., Wilhelmsen L. Body weight and weight gain during
adult life in men in relation to coronary heart disease and mortality. A
prospective population study // Eur. Heart. J. – 1999. – 20. – Р. 269 – 277.
117. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинрезистентность и
составная часть метаболического синдрома // Терапевтический архив. –
2001. – 12. – с. 5 – 8.
118. Сторожаков Г.И.. Стародубова А.В., Кисляк О.А. Ожирение как фактор
риска сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин // Сердце. – 2003. –
3. – с. 137–141.
119. Милягина И.В., Новиков В.И. Ожирение – болезнь миллионов, или о том
как правильно похудеть: Учебно–методическое пособие / Смоленск, 2003.
– с. 21.
120. Мычка В.Б., Гороистов В.В., Шикина Н.Ю. и др. Артериальная
гипертония и ожирение // Consilium Medicum. – 2001. – 13. – с. 26–30.
121. Samuel K. Medical managment of obesity // Surgical. Clinics. of North.
America. – 2001. – 5.
122. Bibbins–Domingo K., Coxson P., Pletcher M.J. et al. Adolescent overweight
and future adult coronary heart disease // N Engl J Med. – 2007. – 357. – Р.
2371 – 2379.
123. Sorof J.M., Lai D., Turner J. et al. Overweight, ethnicity, and the prevalence
of hypertension in school–aged children // Pediatrics. – 2004. – 113.– Р. 475 –
482.
108
124. Bonita Falkner. Hypertension in children and adolescents: epidemiology and
natural history // Pediatr Nephrol. – 2010. – 25. – Р.1219 – 1224.
125. Bulpitt C.J., Hodes C., Everitt M.C. The relationship between blood pressure
and biochemical risk factors in a general population // Brit.J.Prev. Soc. Med. –
1976. – 30. – Р. 158 – 160.
126. Howard B. Insulin resistance and lipid metabolism // Am. J.Cardiol. – 1999. –
84.– Р. 28 – 32.
127. Гапон
Л.И.,
Жевагина
И.А.,
Петелина
Г.И.
и
др.
Клинико–
гемодинамическая характеристика артериальной гипертензии у больных
метаболическим синдромом // Русский кардиологический журнал. – 2004.
– 2(46). – с. 26 – 29.
128. Казека Г.Р. Метаболический синдром / Новосибирск, 2000. – с.6–8.
129. Peter C., Grayson I., Lavalley M. Hyperuricemia and Incident Hypertension:
A Systematic Review and Meta–Analysis // Arthritis Care & Research. – 2011.
– 63(1). –Р. 102 – 110.
130. Khosla U., Zharikov S., Finch L. et al., Hyperuricemia induces endothelial
dysfunction // Kidney Int. – 2005. – 67. –Р. 1739 – 42.
131. Rao G., Corson M., Berk B. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell
proliferation by increasing plateletderived growth factor A–chain expression // J
Biol Chem. –1991. – 266. – Р.8604 –8.
132. Perlstein T., Gumieniak O., Hopkins P. et al. Uric acid and the state of the
intrarenal renin–angiotensin system in humans // Kidney Int. – 2004. – 66. – Р.
1465 – 70.
133. Малявская С.И., Торопыгина Т.А., Триль В.Е и др. Особенности спектра
липопротеидов у девочек с бессимптомной гиперурикемией // Русский
кардиологический журнал. – 2004. – 1(45). – с. 33–37.
134. Ровда Ю.И. Факторы риска и их значимость в развитии артериальной
гипертензии у детей // Автореф. дисcертации д–ра мед. наук. – Кемерово,
1995. – с. 48.
109
135. Van Zweiten P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical
evaluation // Blood Press Suppl. – 1997. – 2. – Р. 67 – 70.
136. Luscher T.F., Boulanger C.M., Dohi Y., Yang Z.H. Endothelium–derived
contracting factors // Hypertension. – 2002. Feb. –19 (2). – Р. 117 – 30.
137. Piero O.B., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial Dysfunction a marker of
atherosclerotic risk // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.–
2003. – 23. – Р. 168.
138. Ganz P., Vita J. A. Testing Endothelial Vasomotor Function: Nitric Oxide, a
Multipotent Molecule // Circulation. – 2003. – 108(17). – Р. 2049 – 2053.
139. Pierdomenico S., Mezzetti A., Lapenna D., et al. 'White–coat'' hypertension in
patients with newly diagnosed hypertension: evaluation of prevalence by
ambulatory monitoring and impact on cost of health care // Eur Heart J. – 1995.
– 16. – Р. 692 – 697.
140. Julius S., Mejia A., Jones K., "White Coat" Versus "Sustained" Borderline
Hypertension in Tecumseh, Michigan // Hypertension. – 1990. –16. – Р.617 –
623.
141. Weber M. White coat hypertension: a new definition // Cardiovasc Druds
Ther. – 1993. – 7. – Р. 421.
142. Sega R., Trocino G., Lanzarotti A., Carugo S. et al. Alterations of cardiac
structure in patients with isolated office, ambulatory or home hypertension.
Data from the general PAMELA population // Circulation. – 2001. – 104. – Р.
1385 – 1392.
143. Горбунов
В.М.
Современные
проблемы
оценки
эффективности
антигипертензивной терапии: скрытая неэффективность лечения и
«гипертония
белого
халата»
//
Рациональная
фармакотерапия
в
кардиологии. – 2009. – 3. – с. 76 – 82.
144. Sorof J.M., Poffenbarger T., Franco K. et al. Isolated systolic hypertension,
obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children // J Pediatr. – 2002
Jun. –140(6). – Р. 643 – 5.
110
145. Sorof J.M., Urbina E.M., Cunningham R.J. Ziac Pediatric Hypertension Study
Group Screening for eligibility in the study of antihypertensive medication in
children: experience from the Ziac Pediatric Hypertension Study // Am J
Hypertens. – 2001. – 14 (8). – Р.783 – 7.
146. Mallion J–M., Hamici L., Chatellier G. et al., Isolated systolic hypertension:
data on a cohort of young subjects from a French working population (IHPAF)
// Journal of Human Hypertension. – 2003. – 17. – Р. 93 – 100.
147. Кобалава
Ж.Д.
Изменение
подходов
к
клинической
оценке
систолического артериального давления. Возможности коррекции с
помощью блокаторов ангиотензина II // Русский медицинский журнал. –
2001. – Т9, №1. – с. 38 – 44.
148. Фомин
В.В.,
Моисеев
В.В,
Таронишвили
О.И.
Изолированная
систолическая артериальная гипертензия // Клиническая фармакология и
терапия. – 2004. – Т.13.№4. – с.17 – 24.
149. Задионченко
В.С.,
Гринева
В.С.
Изолированная
систолическая
гипертензия // Актуальные вопросы артериальной гипертензии. – 2003. –
№7. – с.2 – 5.
150. Розанов В.Б. Прогностическое значение артериального давления в
подростковом возрасте (22–летнее проспективное наблюдение) // Рос.
вестн. перинатол. и педиатр. – 2006. – №5. — c.27 – 41.
151. Regina С., Greblaa С., Carlos J. et al. Prevalence and determinants of isolated
systolic hypertension among young adults: the 1999–2004 US national health
and nutrition examination survey // J Hypertens. –2009. – 27. – Р. 1 – 9.
152. McEniery C., Yasmin, Wallace S., et al. Increased stroke volume and aortic
stiffness contribute to isolated systolic hypertension in young adults //
Hypertension. – 2005. – 46(1). – Р.221 – 226.
153. O’Rourke M.F., Vlachopoulos C., Graham R.M. Spurious systolic
hypertension in youth // Vasc Med. – 2000. – 5(3). – c.141 – 145.
111
154. Hulsen H., Nijdam M., Bos W. et al. Spurious systolic hypertension in young
adults; prevalence of high brachial systolic blood pressure and low central
pressure and its determinants //J Hypertens. – 2006. – 24(6). – Р.1027 – 1032.
155. Mahmud A., Feely J.: Spurious systolic hypertension of youth: fit young men
with elastic arteries // Am J Hypertens. – 2003. – 16. – Р. 229 – 232.
156. Saladini F., Santonastaso M., Mos L. et al. HARVEST Study Group. Isolated
systolic hypertension of young–to–middle–age individuals implies a relatively
low risk of developing hypertension needing treatment when central blood
pressure is low // J Hypertens. – 2011. – 29(7). – Р.1311 – 1319.
157. McEniery C., Yasmin, Hall I., Qasem A. et al. Normal vascular aging:
differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the
Anglo–Cardiff Collaborative Trial (ACCT) // J Am Coll Cardiol. – 2005. –
46(9). – Р.1753 – 1760.
158. Nelson M., Stepanek J., Cevette M. Noninvasive Measurement of Central
Vascular Pressures With Arterial Tonometry: Clinical Revival of the Pulse
Pressure Waveform? // Mayo Clin Proc. – 2010. – 85 (5). – Р. 460 – 472.
159. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Pulsatile but not steady
component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary
patients // Hypertension. – 2008. – 51(4). – Р. 848 – 855.
160. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Ascending aortic, but
not brachial blood pressure–derived indices are related to coronary
atherosclerosis // Atherosclerosis. – 2004. – 176(1). – Р.151 – 155.
161. Roman M.J., Okin P.M., Kizer J.R. et al. Relations of central and brachial
blood pressure to left ventricular hypertrophy and geometry: the Strong Heart
Study // J Hypertens. – 2010. – 28(2). – Р. 384 – 388.
162. Ostergren J., Poulter N., Sever P. et al. ASCOT investigators. The AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial: blood pressurelowering limb: effects in
patients with type II diabetes // J Hypertens. – 2008. – 26(11). – Р. 2103 – 2111.
112
163. Roman M., Devereux R., Kizer J. et al. Central pressure more strongly relates
to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart
Study // Hypertension. – 2007. – 50(1). – Р. 197 – 203.
164. Wang K., Cheng H., Chuang S., et al. Central or peripheral systolic or pulse
pressure: which best relates to target organs and future mortality? // J
Hypertens. – 2009. – 27(3). – Р. 461 – 467.
165. Williams B., Lacy P., Thom S. et al. CAFE Investigators. Differential impact
of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical
outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE)
study // Circulation. – 2006. – 113(9). – Р.1213 – 1225.
166. Stern D., Yan S.D., Yan S.F. et al. Receptor for advanced glycation
endproducts: a multiligand receptor magnifying cell stress in diverse pathologic
settings // Adv Drug Deliv Rev. – 2002. – 54. – Р.1615 – 1625.
167. Duprez D.A., Somasundaram P.E., Sigurdsson G. et al. Relationship between
C-reactive protein and arterial stiffness in asymptomatic population // J Hum
Hypertens. – 2005. – 19. – Р. 515 – 519.
168. Oya T., Hattori N., Mizuno Y. et al. Chemical and immunochemical
characterization of methylglyoxal–arginine adducts // J Biol Chem. – 1999 Jun.
– 25. – 274(26). – Р. 492 – 502.
169. Ваховская
жесткости
Т.В.,
Балахонова
артериальных
Т.В.,
сосудов
и
Лукьянов
М.М.
Особенности
уровня
конечных
продуктов
гликирования в крови больных с артериальной гипертонией в сочетании с
каротидным
атеросклерозом
//
Клиническая
медицина:
Научно–
практический журнал. – 2013. – т. 91. – № 5. – С. 4 – 9.
170. Palatini P., Casiglia E, Gаsowski G. Arterial stiffness, central hemodynamics,
and cardiovascular risk in hypertension // Vasc Health Risk Manag. – 2011. – 7.
Р. 725 –739.
171. Oliver J.J. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of
atherosclerotic events // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. – 2003. – V. 23. – №
4. – P. 554 – 566.
113
172. Pietri P. Relationship between low–grade inflammation and arterial stiffness
in patients with essential hypertension // J. Hypertens. – 2006. – V. 24. – № 11.
– P. 2231 – 2238.
173. Kullo I.J., Bielak L.F., Turner S.T. et al. Aortic pulse wave velocity is
associated with the presence and quantity of coronary artery calcium: a
community–based study // Hypertension. – 2006 Feb. – 47(2). – Р. 174 – 9.
174. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent
predictor of all cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients//
Hypertension. – 2001 May. – 37(5). – Р. 1236 – 41.
175. Shengxu Li, Wei Chen, Sathanur R. et al. Childhood Blood Pressure as a
Predictor of Arterial Stiffness in Young Adults. The Bogalusa Heart Study //
Hypertension. – 2004. – 43. – Р. 541 – 546.
176. Van Bortel L., Laurent S., Cockcroft J. et al. Expert consensus document on
arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur Heart J.
– 2006. – Vol.27. – P. 2588 – 2605.
177. O’Leary D.H., Polak J.F. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis
imaging and event prediction // Am J Cardiol. – 2002. – 90. – Р. 18 – 21.
178. Pall D., Settakis G., Katona E. et al. Increased common carotid artery intimamedia thickness in adolescent hypertension: results from the Debrecen
Hypertension study // Cerebrovasc. Dis. – 2003. – 15. – Р. 167 – 172.
179. Shengxu Li, Wei Chen, Sathanur R. Srinivasan et al., Childhood
Cardiovascular Risk Factorsтand Carotid Vascular Changes in Adulthood The
Bogalusa Heart Study // JAMA. – 2003. – 290. – Р. 2271 – 2276.
180. Raitakari O.T., Juonala М., Kahonen М. et al. Cardiovascular Risk Factors in
Childhood and Carotid Artery Intima-Media Thickness in Adulthood. The
Cardiovascular Risk in Young Finns Study // JAMA. – 2003. – 290(17). – Р.
2277 – 2283.
181. Raitakari О., Juonala M., Taittonen L., et al. Pulse Pressure in Youth and
Carotid Intima-Media Thickness in Adulthood the Cardiovascular Risk in
Young Finns Study // Stroke. – 2009. – 40. – Р. 1519 – 1521.
114
182. Klausen K., Borch–Johnsen K., Feldt–Rasmussen B. et al. Very low levels of
microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease
and death independently of renal function, hypertension, and diabetes //
Circulation. – 2004. – 110. Р. 32 – 35.
183. Hoq S., Chen W., Srinivasan S. Childhood blood pressure predicts adult
microalbuminuria in African Americans, but not in whites: the Bogalusa Heart
Study // Am J Hypertens. – 2002. – 15(12). – Р. 1036 – 1041.
184. Volpe M. Microalbuminuria Screening in Patients with Hypertension:
Recommendations for Clinical Practice // Int J Clin Pract. – 2008. – 62 (1). – Р.
97 – 108.
185. Конради А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах
больных. Гипертрофия левого желудочка // Артериальная гипертензия. –
2005. – 11. – Р. 34 – 37.
186. Toprak A., Wang H., Chen W. et al. Relation of Childhood Risk Factors to
Left Ventricular Hypertrophy (Eccentric or Concentric) in Relatively Young
Adulthood (from the Bogalusa Heart Study) // American Journal of Cardiology.
– 2008. – 101(11). – Р. 1621–1625.
187. Nemet I., Turk Z., Duvnjak L., Car N., Varga–Defterdaroviс L // Clin.
Biochem. – 2005. –Vol. 38, N 4. – P. 379–83.
188. Soubrier F., Alhenc–Gelas F., Hubert C. et al. Two putative active centers in
human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 9386 – 9390.
189. Минушкина Л. О., Затейщиков Д. А., Кудряшова О. Ю. и др.
Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (1 тип)
ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология.
–2000. – Т40. – №1. – c. 20 – 24.
190. Фейгенбаум X. Эхокардиография. – 5-е изд / Пер. с англ. – М.: Видар,
1999. – с. 321.
191. Митьков В.В. и др. Клиническое руководство по ультразвуковой
диагностике / – М.: Видар, 2002. – Т. 5.
115
192. Richard B. Devereux. Left ventricular geometry, pathophysiology and
prognosis // JACC. – 1995. – Vol. 25, N 4. – P. 885 – 887.
193. Van Bortel L.M., Laurent S., Boutouyrie P. et al. Expert consensus document
on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral
pulse wave velocity // J Hypertens. – 2012. – 30(3). – Р. 445 – 8.
194. Wilkinson I., Fuchs S., Jansen I. et al. Reproducibility of pulse wave velocity
and augmentation index measured by pulse wave analysis // J Hypertens. –
1998 Dec. – 16(12 Pt 2). – Р. 2079 – 84.
195. Boutouyrie Р., Vermeersch S.J. Determinants of pulse wave velocity in
healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: «establishing
normal and reference values» // European Heart Journal. – 2010. – 31 (19). – Р.
2338 – 2350.
196. Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T. et al. Use of carotid ultrasound to identify
subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a
consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid
Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular
Medicine // J Am Soc Echocardiogr. – 2008 Feb. – 21(2). – Р.93 – 111.
197. Celermajer D.S., Sorensen K. E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of
endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis //
Lancet. – 1992. –Vol. 340. – P. 1111 –1115.
198. Corretti M.C.,. Anderson T.J.,. Benjamin E.J. et.al Guidelines for the
ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of
the brachial artery A report of the International Brachial Artery Reactivity Task
Force // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 39. – P. 257 – 265.
199. Bots M., Westerink J., Rabelink T. et al. Assessment of flow-mediated
vasodilatation (FMD) of the brachial artery: effects of technical aspects of the
FMD measurement on the FMD response. Clinical research // European Heart
Journal. – 2005. – V26. – P. 363 – 368.
200. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. Современные методы
оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией: Пособие
116
для практикующих врачей / –М.: Издательский дом «АТМОСФЕРА»,
2008. – с. 71.
201. Fathi R., Haluska B., Isbel N. et al. The relative importance of vascular
structure and function in predicting cardiovascular events // J Am Coll Cardiol.
– 2004. – V43. – P.616 – 623.
202. Joffres M.R., Hamet P., MacLean D.R. et al. Distribution of blood pressure
and hypertension in Canada and the United States // Am J Hypertens. – 2001. –
14. – Р. 1099–1105
203. Kim J.A., Kim S.M., Choi Y.S. et al. The prevalence and risk factors
associated with isolated untreated systolic hypertension in Korea: The Korean
National Health and Nutrition Survey 2001 // J Hum Hypertens. – 2006. – 21.
Р.107 – 113.
204. Niiranen T.J., Jula A.M., Kantola I.M. et al. Prevalence and determinants of
isolated clinic hypertension in the Finnish population: the Finn- HOME study //
J Hypertens. – 2006. – 24. – Р. 463 – 470.
205. Keys A. Seven countries a multivariate analysis of death and coronary heart
disease // Cambridge: Harvard University Press. – 1980. – Р. 138.
206. Anderson W.T. Re–examination of some of the Framingham blood pressure
data// Lancet. – 1994. – Р.1139.
207. Lichtenstein M.J., Shipley M.J., Rose G. Systolic and diastolic blood pressure
as a predictors of coronary heart disease mortality in the Whitehall study //
BMJ. – 1985. – 291. – Р. 243 – 45.
208. O’Rourke M.F., Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated
hypertension in youth // J Hypertens. – 2013. – 31. – 649 – 54.
209. Оганов
Р.Г.
возможности
Профилактика
практического
сердечно-сосудистых
здравоохранения
//
заболеваний:
Кардиоваскулярная
терапия и профилактика . – 2002 . – №1 . – С. 5 – 9.
210. Кисляк
О.А.
Принципы
диагностики
и
лечения
артериальной
гипертензии у подростков и лиц молодого возраста // Актуальные вопросы
артериальной гипертензии. – 2004. – №9. – c.4 – 10.
117
211. Кетова
Г.Г.
Особенности
гипертонической
болезни
у
юношей
призывного возраста. Актуальные вопросы практической и теоретической
медицины: сб. научно-практических работ врачей Клиники ЧГМА и
ученых
ЧелГМА,
посвященный
55-летию
Клиники
Челябинской
государственной медицинской академии, выпуск 2 / Челябинск. – 2002. –
С.79 – 80.
212. Cheng H., Yan Y.K., Duan J.L. et al. Association between obesity in
childhood and hypertension incidence: a prospective cohort study // Zhonghua
Yu Fang Yi Xue Za Zhi. – 2011 Aug. – 45(8). – Р. 696 – 701.
213. Бутров С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика,
подходы к лечению // Русский медицинский журнал. – 2001. – 2. – c. 56 –
60.
214. Кисляк О.А. Диуретики в лечении артериальной гипертонии у
подростков и лиц молодого возраста // Русский медицинский журнал. –
2003. – 9. – Р. 514 – 517.
215. Ровда Ю.И., Казакова Л.М., Ровда Т.С. и др. Артериальная гипертония у
подростков с различной физической конституцией, в том числе с
признаками метаболического синдрома // Терапевтический архив. – 2004.
– 11. – Р. 35 – 40.
216. Ferrari P., Weidmann P. Insulin, insulin sensitivity and hypertension // J
Hypertens. – 1990. – 8. – Р. 491 – 500.
217. Chen Lin–Fang, Liu Ju–Chi, Wang Mei–Yeh et al. Extreme nocturnal blood
pressure dipping is associated with increased arterial stiffness in individuals
with components of the metabolic syndrome // J Exp Clin Med. – 2011. – 3(3).
–Р. 132 – 136.
218. Eguchi K., Schwartz J.E., Roman M.J. et al. Metabolic syndrome less strongly
associated with target organ damage than syndrome components in a healthy,
working population // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2007. – 9(5). – Р.337 –
44.
118
219. Eguchi K. Ambulatory blood pressure monitoring in diabetes and obesity – a
review // Int J Hypertens. – 2011. – 2011. – Р. 954 – 62.
220. Hassan M. O., Jaju D., Albarwani S. et al. “Non-dipping blood pressure in the
metabolic syndrome among Arabs of the Oman family study” // Obesity. –
2007. – vol. 15. №10. – Р.2445 – 2453.
221. Ukkola O., Vasunta R.L., Kesäniemi A.Y. Non-dipping pattern in ambulatory
blood pressure monitoring is associated with metabolic abnormalities in a
random sample of middle–aged subjects // Hypertension Research. – 2009. –
32(11). – Р. 1022 – 1027.
222. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an
independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a
longitudinal study // Hypertension. – 2002. – 39. – Р. 10 – 15.
223. DeLoach S.S., Townsend R.R. Vascular stiffness: Its Measurements and
Significance for Epidemiologic and Outcome Studies // Clin J Am Soc Nephrol.
– 2008. – 3. – Р. 184 – 192.
224. Paini A., Boutouyrie P., Calvet D. et al. Carotid and aortic stiffness:
determinants of discrepancies // Hypertension. – 2006. – 47. – Р. 371 – 376.
225. Blacher J., Pannier B., Guerin A. et al. Carotid arterial stiffness as a predictor
of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease //
Hypertension. – 1998. – 32. – Р. 570 – 574.
226. Barenbrock M., Kosch M., Joster E. et al. Reduced arterial dispensability is a
predictor of cardiovascular disease in patients after renal transplantation // J.
Hypertens. – 2002. – 20. – Р. 79 – 84.
227. Riley W.A., Freedman D.S., Higgs N.A. et al. Decreased arterial elasticity
associated with cardiovascular disease risk factors in the young: Bogalusa Heart
Study // Arteriosclerosis. – 1986. – 6. – Р. 378 – 386.
228. Bussy С., Boutouyrie Р., Lacolley Р. et al. Intrinsic Stiffness of the Carotid
Arterial Wall Material in Essential Hypertensives // Hypertension. – 2000. – 35.
– Р. 1049 – 1054.
119
229. Schillaci G., Pirro M., Vaudo G. et al. Metabolic syndrome is associated with
aortic stiffness in untreated essential hypertension // Hypertension. – 2005. –
45(6). – Р.1078 – 82.
230. McNeill A.M., Rosamond W.D., Girman C.J. et al. Prevalence of coronary
heart disease and carotid arterial thickening in patients with the metabolic
syndrome (The ARIC Study) // Am. J. Cardiol. – 2004. – 94(10). – Р. 1249 –
1254.
231. Шарипова Г.М. Особенности поражения органов–мишеней у больных
артериальной гипертонией в зависимости от наличия и отсутствия
метаболического синдрома / Дисс. д.м.н.: М., 2009.
232. Журавлева Л.В. Взаимосвязь между компонентами метаболического
синдрома и эхокардиографическими параметрами при гипертонической
болезни и сопутствующими хроническими заболеваниями печени //
Современная гастроэнтерология. – 2006. – 2(28). – c. 16 – 21.
233. Батжаргалын Содгэрэл. Гипертрофия левого желудочка и показатели
липидного обмена у мужчин с артериальной гипертензией различного
генеза / Дисс. к.м.н.: Новосибирск, 2003.
234. Cockcroft J.R., McEniery С.М., Wilkinson I.B.. Pseudo Hypertension of
Youth: Too Much of a Good Thing? // AJH. – 2003. – 16. – Р.262 – 264.
235. Fox C.S, Heard–Costa N.L, Vasan R.S et al. Genomewide linkage analysis of
Weight Change in the Framingham Heart Study // J. Clin. endocrinol. Metab. –
2005. – Vol. 15. – P. 3197 – 3201.
236. Chandra S., Narang R., Sreenivas V. et al. Association of angiotensin II type 1
receptor (A1166C) gene polymorphism and its increased expression in essential
hypertension: a case–control study // PLoS One. – 2014. – 9(7). – e101502. doi:
10.1371/journal.pone.0101502. eCollection 2014.
237. Laurent S., Boutouyrie P., Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial
stiffness// Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 1050 – 1055.
238. Benetos A., Safar M.E. Genetic aspects of arterial stiffness and pulse pressure
in clinical hypertension / Oxford: Elsevier, 2006. – P. 267 – 278.
120
239. Mitchell G.F., DeStefano A.L., Larson M.G. et al. Heritability and a genomewide linkage scan for arterial stiffness, wave reflection, and mean arterial
pressure: the Framingham Heart Study // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P.
194 – 199.
240. Wilkinson I.В., MacCallum D.F., Rooijmans G.D. et al. Increased
augmentation index and systolic stress in type 1 diabetes mellitus // Q S Med. –
2000. – Vol. 93. – P. 441 – 448.
241. Zhu S., Meng Q.H. Association of angiotensin II type 1 receptor gene
polymorphism with carotid atherosclerosis // Clin Chem Lab Med. – 2006. –44.
– Р. 282 – 4.
242. Jung Ah Lee, Jin A Sohn, Young Mi Hong. Polymorphism of the Angiotensin
II Type 1 Receptor A1166C in Korean Hypertensive Adolescents Korean //
Circ J. – 2008. – 38. – Р. 405 – 410.
243. Mohana V.U., Swapna N., Surender R.S. et al. Gender-related association of
AGT gene variants (M235T and T174M) with essential hypertension–a case–
control study // Clin Exp Hypertens. – 2012. – 34(1). – Р.38 – 44.
244. Jiali Yuan, Wenru Tang, Yinan Chun et al. Angiotensinogen T174M and
M235T Variants and Hypertension in the Hani and Yi Minority Groups of
China // Biochemical Genetics. – 2009. – Volume 47, Issue 5–6. – Р. 344 – 350.
245. Kuznetsova Т., Wang J., Emelianov D. et al. M235T polymorphism of the
angiotensinogen gene and cardiovascular-renal risk // XX Congress of the
society of Cardiology. – 1998. – Abstr. 438.
246. O'Donnell C.J., Lindpainter K., Larson M.G. et al. The ACE Deletion
Insertion Polymorphism and Hypertension: an Association Analysis in the
Framingham Heart Study // College Cardiology, 46–th An. Scientific Session,
1997, Abstr. 724 – 732.
247. Ohmichi N., Iwai N., Nacamura Y. et al. The genotype of the angeotensinconverting enzyme gene and global left ventricular dysfunction after
myocardial infarction // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol.76. – P. 326 – 329.
121
248. Kim H.K., Lee H., Kwon J.T. A polymorphism in AGT and AGTR1 gene is
associated with lead-related high blood pressure // J Renin Angiotensin
Aldosterone Syst. – 2014. – pii: 1470320313516174.
249. Flynn J. The changing face of pediatric hypertension in the era of the
childhood obesity epidemic // Pediatr Nephrol. – 2013 Jul. – 28(7). –1059 – 66.