Выбор антибиотиков при лечении инфекций билиарного тракта

Индивидуализация
антисекреторной терапии
Наталья Валерьевна Захарова
д.м.н. профессор кафедры терапии и клинической
фармакологии
Северо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова
Кислотозависимые
заболевания
Основа патогенеза –
продукция соляной кислоты
Основа клинической картины –
диспепсический синдром
Основа лечения –
антисекреторные препараты
Кислотозависимые заболевания
ГЭРБ
Функциональная
диспепсия:
ЭБС, ППДС
H.pyloriассоциированная
ФД
Панкреатит
???
ХГ, ЯБ,
Симптоматические язвы
изжога
НПВПгастропат
ия
Точки приложения ЛС
Прокинетик:
ИПП
Н2-блокаторы:
блокирование
выработки кислоты,
уменьшение объема
желудочного секрета
регуляция моторики
Альгинат:
физический
антирефлюксный
эффект – рафт,
нейтрализация
постпрандиального
«кислотного кармана»
Антацид:
Антибиотики
Висмут:
H.pylori
нейтрализация
кислоты
Антациды
A02А
Нейтрализация соляной кислоты
Большинство антацидов разрешены при
Невсасывающиеся
Всасывающиеся
беременности
 гидроокись Al
 гидрокарбонат натрия
(сода)
 карбонат кальция
 окись магния




гидроокись Mg
фосфат алюминия
трисиликат Mg
гидротальцит
Комбинированные антациды
Гидроокись магния –
наиболее быстродействующий антацид
Гидроокись алюминия –
начало действия более медленное, но действие более
продолжительное
Инструкции по применению препаратов
Альгинаты
А02ЕА01
Образуют гель альгината и защитный барьер-рафт
над содержимым желудка
до 4 часов
Альгинаты ≠ Антациды
Moss HA, Washington N, Greaves JL, Wilson C. Anti-reflux agents. Stratification of or flotation? Eur J Gastroenterol Hepatol.1990;2:45–51
Washington N, Greaves JL, Wilson CG. Effect of time of dosing relative to a meal on the raft formation of an anti-reflux agent. J Pharm Pharmacol. 1990
Jan; 42(1):50-3
Альгинат+антацид
альгиновая
альгинат
Адьгинаты разрешены при беременности
кислота
рафт
+
+
HCl
Натрия
гидрокарбонат
+
Нейтрализа
ция
Кислотного
кармана
СО2
Кальция
карбонат
Tytgat GN, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2008;27:249-256.
Beaumont H, Bennink RJ, de Jong J, et al The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with
GERD. Gut 2010;59:441–51.
Новая информация
Омепразол будет разрешен при
беременности
Стандарт специализированной
медицинской помощи при ЯБЖ, 12ПК
Приложение
к приказу Министерства здравоохранения РФ
№773н
Код
A02AB
A02BA
A02BC
A02BX
D06AA
J01CA
J01FA
J01MA
J01XD
АТХ
Препараты алюминия
Блокаторы
Н2-гистаминовых рецепторов
Ингибиторы
протонового насоса
Другие препараты
Тетрациклин
Пенициллины
Макролиды
Фторхинолоны
Производные имидазола
МНН
Алюминия фосфат
Ранитидин
Фамотидин
Омепразол
Рабепразол
Эзомепразол
Висмута трикалия дицитрат
Тетрациклин
Амоксициллин
Кларитромицин
Левофлоксацин
Метронидазол
Стандарт специализированной
медицинской помощи при ГЭРБ
Приложение
к приказу Министерства здравоохранения РФ
Приказ №7224
Код
A02BA
A02BC
АТХ
Блокаторы Н2-гистаминовых
рецепторов
Ингибиторы протонового насоса
МНН
Фамотидин
Омепразол
Пантопразол
Рабепразол
Эзомепразол
A03FA
Стимуляторы моторики желудочнокишечного тракта
Домперидон
Итоприд
Практическая реализация
стандарта: пациентка К., 59 лет
РА, висцеральная форма
ГЭРБ, эзофагит В
Хронический панкреатит
СД 2 типа
Аутоиммунный тиреодит, эутиреоз
Остеопороз. Компрессионный перелом
позвоночника. Асептический некроз
головки бедренной кости, протезирование
двухстороннее
Хронический пиелонефрит
ЖКБ: холецистэктомия
Сепсис 2010г
Информированное согласие пациента на предоставление персональных данных получено
ИБС: ИМ, стентирование
РА, висцеральная форма
ГЭРБ, эзофагит В
Хронический панкреатит
СД 2 типа
Аутоиммунный тиреодит, эутиреоз
Остеопороз. Компрессионный перелом позвоночника. Асептический
некроз головки бедренной кости, протезирование двухстороннее
Хронический пиелонефрит
ЖКБ: холецистэктомия
Сепсис 2010г
аспирин+клопидогрель + ?
Н2-блокатор
Пациентка К.,59 лет
и/б №18379
При поступлении АД 80/40
мм. рт. ст.
Hb 79 g/l PTL 671*109/l Ht 25%
ФГДС:
Эрозивный эзофагит
Эрозивный гастродуоденит
Состоявшееся кровотечение
Есть много доводов в пользу
Н2-блокаторов…
Дешево
Понятно
Привычно
Эффективно?
Безопасно?
Стратегия предупреждения
осложнений
Блокаторы Н2–гистаминовых рецепторовов
I
поколение: ЦИМЕТИДИН 1970 г.
II поколение: РАНИТИДИН 1979 г.
III поколение: ФАМОТИДИН 1985 г.
IV поколение: НИЗАТИДИН 1985 г.
V поколение: РОКСАТИДИН 1989 г.
VI поколение: ЛАФУТИДИН ? 2001 г.
Ann Intern Med. 2010;152:101-113.
Guedlines: Management of patients with ulcer bleeding Am J Gastroenterol 2012; 107:345–360
Назначил ИПП?
Не до конца понятно клиническое
значение взаимодействия ИПП с
клопидогрелем.
В любом случае, польза от
предотвращенного или
минимализированного кровотечения у
пациентов высокого риска превышает
риск фармакокинетического
взаимодействия
European Heart Jourmal (2012) 33. 2569-2619
Ингибиторы протонной помпы
A02BC
1.
Омепразол
2.
Лансопразол A02BC03
3.
Пантопразол
A02BC02
4.
Рабепразол
A02BC04
5.
Эзомепразол
A02BC05
A02BC01
?
6. D-лансопразол-MR - DDR –30/60/90 мг двойное
замедленное высвобождение
Зарегистрированы в РФ, 2014 г
В стандарты МЗ РФ включен только
омепразол при:
Приложения
к приказу Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Фармакоэкономическая оценка
назначений ИПП
1 миллион
Великобритания
США
General Practice
Private medical insurance claims
пациентов
В анализ включили
Researchпо 1 млн. пациентов
database
>55-65лет,
Database
принимавших
>1 млн пациентов
280 000 пациентов
медикаменты
Назначений
ИПП 2005 год
Затраты в год
Omeprazole
8,1%
9,7%
4 100 000$
37%
14 000 000$
16%
Lansoprazole
Pantoprazole
Rabeprazole
43%
6%
8%
27%
11%
7%
Esomeprazole
7%
39%
Один и тот же в
течение года
41%
44%
Jick H. at al. Comparison of prescription drug costs in the United States and the United Kingdom, part 2: proton pump inhibitors . Pharmacotherapy.
2012 Jun;32(6):489-92
Какой выбрать ИПП:
оригинальный, воспроизведенный,
брендированный?
Необходимо сопоставить затраты с
реальными возможностями
пациента/учреждения здравоохранения
При выборе воспроизведенного препарата,
опираться на доказанную
терапевтическую эквивалентность
Государственный Реестр ЛС
(82 омепразола по МНН)
Цисагаст
Ультоп
Лосек МАПС
Омизак®
Омекапс
Лосек® МАПС®
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.
КРКА, д.д., Ново место
АстраЗенека АБ
Торрент Фармасьютикалс Лтд
Аджанта Фарма Лтд
АстраЗенека АБ
Омепразол
Омепразол
Хелицид®
Хелицид
Омез®
Омез®
Омепразол
Омез
Омез® Инста
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Омепразол
Валента Фармацевтика ОАО
Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика"
Зентива к.с.
Зентива а.с.
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Д-р Редди`c Лабораторис Лтд.
ООО "Озон"
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Д-р Редди`c Лабораторис Лтд.
ЗАО «Скопинский фармацевтический завод»
Омепразол-OBL
Омепразол
Омепразол
Омепразол
ЗАО «ФП «Оболенское»
Оболенское - фармацевтическое предприятие ЗАО
http://grls.rosminzdrav.ru, 2014
ГЭРБ: рекомендации ACG, 2013
….
4. Терапией выбора является 8-ми недельный курс ИПП для
облегчения симптомов и заживления эрозий пищевода. Нет
большой разницы в эффективности между различными ИПП.
(Строгие рекомендации, высокий уровень доказательств)
……..
6. Для пациентов с частичным ответом, эффективным может
оказаться увеличение дозы, двукратный прием или переход на
другой ИПП (Условные рекомендации, низкий уровень доказательств)
7.H2-блокаторы могут добавляться к ИПП перед сном при ночных
симптомах (Условные рекомендации, низкий уровень доказательств).
New guidelines on the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease (GERD).
Dr. Philip Katz, Dr. Lauren Gerson, and Dr. Marcelo Vela. American College of Gastroenterology (ACG) /The American Journal of Gastroenterology, 2013
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
ПЕрекрестное Рандомизированное Сравнительное
ПроспЕКТивное ИсследоВАние эффективности и
безопасности ингибиторов протонной помпы:
немедленного (Омез® ИНСТА) и отсроченного
(рабепразол, пантопрозол)
высвобождения у пациентов ГЭРБ
Номер исследования:
DRL_RUS/MD/2012/PMS/OMEZ INS
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Перекрестный дизайн: Омез инста/пантопразол/рабепразол
25 пациентов ГЭРБ
75 исследований
ОМЕЗ ИНСТА
ОМЕЗ ИНСТА
ОМЕЗ ИНСТА
РАБЕПРАЗОЛ
РАБЕПРАЗОЛ
РАБЕПРАЗОЛ
ПАНТОПРАЗОЛ
ПАНТОПРАЗОЛ
ПАНТОПРАЗОЛ
Не менее 2 недель
Не менее 2 недель
Прием ИПП в течении 5 дней:
День 1: суточная рН-метрия
День 1-5: регистрация частоты и силы основных жалоб с помощью опросников
День 1 и 6: исследование рН артериальной крови у пациентов на терапии Омез Инста
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Характеристика больных, включенных в исследование
Группы
Статистическ
пациентов *
ий
показатель
Пол:
женщины
Пол:
мужчины
Возраст
ИМТ
Омез-инста
Рабепразол
20 мг
20 мг
n (%)
15 ( 60.0% )
15 ( 60.0% )
Пантопразол Статистичес
кая
20 мг
значимость
различий
(p)**
15 ( 60.0% )
1.00
n (%)
10 ( 40.0% )
10 ( 40.0% )
10 ( 40.0% )
1.00
N
MEAN (SD)
25
48.9 ( 12.7 )
25
48.9 ( 12.7 )
25
48.9 ( 12.7 )
0.9997
MEDIAN
MIN ... MAX
50.0
19.0 .. 70.0
50.0
19.0 .. 70.0
50.0
19.0 .. 70.0
N
MEAN (SD)
25
26.7 ( 4.8 )
25
26.7 ( 4.8 )
25
26.7 ( 4.8 )
MEDIAN
MIN ... MAX
27.2
18.1 .. 33.4
27.2
18.1 .. 33.4
27.2
18.1 .. 33.4
0.9997
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Время от приема препарата до купирования
изжоги
мин
ГЭРБ N=25
75 исследований
Р=0,0076 (коррекция по Бонферрони)
**
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Время до подъема рН>4 в желудке после приема
препарата
(латентный период)
ГЭРБ N=25
75 исследований
мин
Р<0,0001 (коррекция по Бонферрони)
**
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
Фармакокинетика ИПП
омепразол ускоренного VS омепразола замедленного
высвобождения
Омепразол
ускоренного
высвобождения
N=35 здоровых
добровольцев
Омепразол
замедленного
высвобождения
Досье препарата О-IR
исследование CL2007-03
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Время в течении которого в желудке рН>4
ГЭРБ N=25
75 исследований
мин
**
*
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Суточная рН-метрия Пациент Н.
Омез Инста
Пантопразол
Рабепразол
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
Купирование изжоги
Изжога отсутствует,
Пантопразол
из 25 больных, пациентов
Рабепразол
из 25 больных, пациентов
Омез Инста
из 25 больных, пациентов
0
0
0%
день наблюдения
1
2
3
4
5
2
8
8
14
15
8%
32% 32% 56% 60%
0
0%
0
0%
6
25%
12
48%
15
17
60% 68%
0
0%
3
12%
11
44%
9
36%
18
19
72% 76%
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения
при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА // Лечащий врач. – 2014. . – N8. - С.74-79.
ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА
Безопасность
На фоне применения Омез Инста в
дозировке 1 пакет в сутки в течении 5
дней не отмечалось изменения рН
артериальной крови, достоверной
динамики маркеров почечной и
печеночной функции
В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов, Т.С. Филь 2014
Пациент В., 50 лет
ГЭРБ. Эрозивный эзофагит (В).
Пищевод Барретта (С-2,0 см/М 4,0 см).
ЯБ, ремиссия. РЯД 12 п.к. Ушивание язвы в 1987 г.
Артериальная гипертензия (симптоматическая
вазоренальная на фоне множественного
аневризматического поражения артерий почек),
риск 4, достигнутая степень 3.
Ночная изжога на фоне О, П, Р, Э, модификации режимов
Купирование: Омез Инста
Длительность приема – 1 год
Рефрактерность:
ночные симптомы ГЭРБ
 ИПП-ускоренного действия (IR)
с натрием гидрокарбонатом
Эзомепразол 40 mg
Лансопразол 30 mg
Перекрестное сравнительное исследование
n=54 пациента с ночными симптомами ГЭРБ
Омепразол-ускоренного
высвобождения 40 mg
P. O. Katz. Comparison of the effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprazole capsules and delayed-release
esomeprazole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with night-time GERD symptom. Alimentary Pharmacology &
Therapeutics Volume 25, Issue 2, pages 197-205, 3 JAN 2007
New guidelines on the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease (GERD). (ACG) /The American Journal of Gastroenterology, 2013
Ситуации, когда можно назначать
Омез Инста
 В первые 3-5 дней терапии ГЭРБ и ЯБ для
быстрого купирования симптомов
(последовательная терапия ИПП)
 Для приема «по требованию»
 Для прием перед сном при наличии у
пациента ночного «кислотного прорыва»
 На полный курс лечения пациентам,
испытывающим проблемы с глотанием
капсул
Возможные механизмы
рефрактерности к ИПП
 Ночные кислотные прорывы
 Ожирение
 Желчный рефлюкс
 Психосоматические нарушения
 Функциональные расстройства
 Висцеральная гиперчувствительность
 Нарушение моторики желудка органического
генеза (замедленное опорожнение)
Fass R, Gasiorowska A. Refractory GERD: what is it? Curr Gastroenterol Rep 2008;10:252–257.
Пациентка К., 43г
Жалобы: Горечь во рту, изжога, распирание в
эпигастрии
Диагноз: Хронический рефлюксный гастрит.
Постпрандиальный дистресс-синдром.
При желчном рефлюксе:
Омез-Д ± УЗХК
Hershcovici T, Fass R. Gastro-oesophageal reflux disease: beyond proton pump inhibitor therapy. Drugs. 2011;71(18):2381
Allaix M.E., Patti M.G. Current status of diagnosis and treatment of GERD in the US. Minerva Gastroenterol Dietol. 2013;59(1):41-8.
КЗЗ + нарушение моторики
(ППДС)
Омез Д:
Омепразол + домперидон 10мг/10мг
Фармакодинамически оправданное сочетание
Фармакокинетическое обоснование:
снижается (замедляется) всасывание
домперидона, но биодоступность не
изменяется
Инструкция по применению
Зарегистрированные
показания ИПП
ЯБ
ГЭРБ
С-м Золлингера-Эллисона
Схемы эрадикации Н.pylori
Омепразол
Лансопразол
Пантопразол
Рабепразол
Эзомепразол
НПВП-гастропатия
профилактика и лечение
Синдром Мендельсона
Омепразол
Лансопразол
Пантопразол
Эзомепразол
Омепразол
Инструкции по применению Омез, Ланзоптол, Нольпаза, Париет, Нексиум
Новости: Калий-конкурентные
ингибиторы протонной помпы
празаны
линапразан, ревапразан, сорапразан, вонопразан
Доля пациентов с
заживлением (%)
Частота заживления
Время с начала лечения (нед.)
Накопленная частота (%)
Линапразан (3 дозы) в сравнении с эзомепразолом:
РКИ 1514 пациентов с ГЭРБ
Разрешение изжоги
Время с начала лечения (дни)
Kahrilas et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Dec;5(12):1385-91
Индивидуализация подходов к
лечению КЗЗ
ДА!
Дозы: Омепразол 10 мг, 20 мг, 40 мг до 120 мг
Рабепразол 10 мг, 20 мг до 120 мг
Эзомепразол 20 мг, 40 мг до 240 мг
Пантопразол 40 мг, 80 мг до 160 мг
Коморбидность: ГЭРБ и ФД:
Омепразол+Домперидон (10 мг + 10 мг) Омез Д
ИПП + домперидон/итоприд
Ночной кислотный прорыв:
Омез Инста +/- Альгинат
Где мы находимся?
Как мы сюда попали?
Куда нам идти?
http://daomail.ru/letter/?lid=664507&view=html