Индукционная противоопухолевая химиотерапия при острой

Федеральное государственное бюджетное учреждение
Гематологический научный центр
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Кесельман Станислав Анатольевич
Индукционная противоопухолевая химиотерапия при острой дыхательной
недостаточности у больных гемобластозами
14.01.21: гематология и переливание крови
14.01.20: анестезиология и реаниматология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель,
д.м.н.
Галстян Г.М.
Москва 2015
1
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ (стр. 5-6)
ВВЕДЕНИЕ (стр.7-10)
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ (стр.11-32)
1.1 Интенсивная терапия критических состояний у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови (стр. 11-13).
1.2 Острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови (стр.13-30).
1.2.1
Паренхиматозная
острая
дыхательная
недостаточность
у
больных
опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.13- 26).
1.2.1.1 Инфекционные причины
поражения легких у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови (стр.14-19).
1.2.1.1.1
Бактериальные пневмонии у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови (стр.14-15).
1.2.1.1.2 Грибковые поражения легких у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови (стр.15-18).
1.2.1.1.3 Вирусные пневмонии у больных опухолевыми заболеваниями системы
крови (стр.18-19).
1.2.1.2 Неинфекционные причины поражения легких
у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови (стр.20-26).
1.2.1.2.1
Легочные
лейкостазы,
опухолевая
инфильтрация
легких,
дифференцировочный синдром, поражение легких при цитолитическом синдроме у
больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.20-23).
1.2.1.2.2 Лекарственно-индуцированное поражение легких у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови (стр.23-26).
1.2.2 Обструктивная острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови (стр.26-30).
1.3 Респираторная поддержка у больных опухолевыми заболеваниями системы
крови (стр.30-32).
2
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ (стр.32-45).
2.1 Общая характеристика обследованных больных (стр.32-33).
2.2 Определение основных понятий и проведенное обследование больных (стр.3342).
2.3 Протокол лечения (стр.42-45).
2.4 Статистический анализ (стр.45).
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ (стр.45-85).
3.1 Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность (стр.45-74).
3.1.1 Нозологическая структура больных с паренхиматозной острой дыхательной
недостаточностью (стр.45-47).
3.1.2 Исходная степень тяжести состояния больных, степень тяжести острой
дыхательной недостаточности и структура поражения легких в обследованной
группе больных (стр.47-52).
3.1.3 Противоопухолевая терапия, проведенная в условиях острой дыхательной
недостаточности (стр.52-58).
3.1.4. Респираторная поддержка, проводившаяся во время противоопухолевой
химиотерапии (стр.58-62).
3.1.5 Осложнения, возникшие в процессе проведения противоопухолевой
химиотерапии и респираторной поддержки (стр.62-67).
3.1.6 Исходы лечения и факторы, влияющие на выживаемость больных c
паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью (стр.68-74).
3.2 Обструктивная острая дыхательная недостаточность у больных гемобластозами
(стр.74-85).
3.2.1 Структура причин обструктивной дыхательной недостаточности в
обследованной группе больных (стр.74-76).
3.2.2 Обеспечение проходимости дыхательных путей (стр.77).
3.2.3 Проведение диагностических процедур (стр.77-78).
3.2.4 Проведение противоопухолевой химиотерапии и респираторной поддержки
(стр.78-79).
3
3.2.5 Осложнения, возникшие в период проведения противоопухолевой
химиотерапии и респираторной поддержки (стр.80-82).
3.2.6 Исходы лечения больных с обструктивной острой дыхательной
недостаточностью (стр.82-85).
Глава 4. Обсуждение результатов (стр.85-101).
4.1 Обсуждение результатов лечения больных с паренхиматозной острой
дыхательной недостаточностью (стр.85-93).
4.2 Обсуждение результатов лечения больных с обструктивной острой
дыхательной недостаточностью (стр.93-101).
ВЫВОДЫ (стр.101-102).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ (СТР.102-103).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ (стр.104-131).
4
Список сокращений
БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж
ГД – гемодиализ
ГНЦ – Гематологический Научный Центр
ДВККЛ – диффузная В-крупноклеточная лимфома
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
КТ - компьютерная томография
ЛГМ - лимфогранулематоз
НВЛ – неинвазивная вентиляция легких
НХЛ – не-Ходжкинская лимфома
ОДН – острая дыхательная недостаточность
ОЗСК – опухолевые заболевания системы крови
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз
ОПН – острая почечная недостаточность
ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром
ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии
ПВВГДФ – продленная вено-венозная гемодиафильтрация
ПДКВ – положительное давление к концу выдоха
ПМВККЛ – первичная медиастинальная В-крупноклетоная лимфома
ППДДП - постоянное положительное давление в дыхательных путях
ПХТ - противоопухолевая химиотерапия
СЗП – свежезамороженная плазма
ФБС - фибробронхоскопия
ЦМВ – цитомегаловирус
5
APACHE II - (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) – шкала оценки
острых физиологических изменений и хронических заболеваний II
MALT- мукозоассоциированная лимфоидная ткань.
SpO2 - насыщение кислородом гемоглобина пульсирующей крови
6
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
За последнюю четверть века отношение врачей интенсивной терапии к
лечению критических состояний у онкогематологических больных, существенно
изменилось.
Отрицание
целесообразности
проведения
всеобъемлющей
интенсивной терапии из-за высокой летальности в этой группе больных, сменилось
пониманием
возможной
эффективности
лечения,
а
затем
и
признанием
необходимости его проведения у больных с благоприятным либо неопределенным
прогнозом опухолевого заболевания [31, 47, 63, 116].
Острая дыхательная недостаточность (ОДН) является самой частой
причиной перевода онкогематологических больных в отделение реанимации и
интенсивной терапии (ОРИТ) [2, 4, 35, 42]. Несмотря на имеющиеся данные о
структуре причин острой дыхательной недостаточности, методах диагностики и
тактике
терапии
респираторных
нарушений
у
больных
опухолевыми
заболеваниями системы крови (ОЗСК) [2, 34], в настоящее время не изучены
причины возникновения и не разработана тактика лечения острой дыхательной
недостаточности, возникающей в дебюте онкогематологического заболевания, нет
данных о влиянии противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) на ее течение.
Возможное влияние противоопухолевой химиотерапии на эффективность
лечения респираторных расстройств у онкогематологических больных можно
предположить на основании уже имеющихся данных:
1. Обнаружение опухолевой инфильтрации легких (от 25% до 62%) при
аутопсии больных, умерших в дебюте онкогематологического заболевания [4, 109,
267].
2. Доказанное влияние противоопухолевой терапии на исходы лечения
другого критического синдрома, часто возникающего у онкогематологических
больных – септического шока. По данным D.M. Vandijck и соавт. [300] смертность
при
септическом
шоке
у
онкогематологических
больных,
получивших
противоопухолевое лечение ниже, чем у больных, которым химиотерапию не
успели провести (33 % против 48%, соответственно).
Данные о результатах проведения противоопухолевой химиотерапии в
условиях острой дыхательной недостаточности у онкогематологических больных
7
малочисленны [21, 33, 43]. Кроме того, не решен вопрос, влияет ли статус
онкогематологического заболевания на выживаемость больных в отделениях
интенсивной терапии при развитии у них критических состояний. В ряде работ [90,
262, 316] показано, что отсутствие эффекта от противоопухолевой терапии
является
фактором
неблагоприятного
исхода
критических
синдромов
у
онкогематологических больных. В тоже время в литературе имеются и
противоположные данные о том, что статус заболевания не является фактором
прогноза выживаемости больных опухолевыми заболеваниями системы крови в
отделении интенсивной терапии [35, 94, 167].
Таким образом, анализ причин острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте опухолевых заболеваний системы крови, оценка влияния
проведения
противоопухолевой
химиотерапии
на
течение
дыхательных
расстройств, разработка тактики проведения респираторной поддержки на этом
этапе лечения, являются актуальными задачами, решение которых способно
улучшить результаты терапии онкогематологических больных.
Цель
исследования:
разработать
тактику
лечения
острой
дыхательной
недостаточности у онкогематологических больных, нуждающихся в проведении
индукционной противоопухолевой химиотерапии.
Задачи исследования:
1. Изучить причины развития острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте гемобластозов.
2. Оценить целесообразность проведения противоопухолевой химиотерапии в
условиях острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами.
3. Изучить структуру осложнений, возникающих при проведении
противоопухолевой химиотерапии у больных гемобластозами и острой
дыхательной недостаточностью.
4. Оценить эффективность разных методов респираторной поддержки у больных
гемобластозами, получающих противоопухолевую химиотерапию в условиях
острой дыхательной недостаточности.
8
5. Определить прогностические факторы при сочетанном проведении
противоопухолевой химиотерапии и лечении острой дыхательной
недостаточности, возникшей в дебюте гемобластоза, влияющие на исходы лечения.
Научная новизна исследования:
Впервые изучена структура причин острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте гемобластозов. Впервые разработана тактика лечения
больных
с
острой
дыхательной
недостаточностью,
возникшей
в
дебюте
гемобластоза. Впервые оценена эффективность противоопухолевой терапии и
различных видов респираторной поддержки, проводимых одновременно при
острой дыхательной недостаточности, возникающей у больных гемобластозами.
Практическая значимость
Разработана
тактика
одновременного
проведения
противоопухолевой
химиотерапии и интенсивной терапии острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте опухолевого процесса у больных гемобластозами.
Определены оптимальные методы обеспечения доступа к дыхательным путям
онкогематологических больных с опухолевой обструкцией дыхательных путей, при
проведении
им
респираторной
поддержки
во
время
противоопухолевой
химиотерапии.
Основные положения выносимые на защиту:
1. У больных гемобластозами, у которых прогрессия опухоли сопровождается
развитием острой дыхательной недостаточности, химиотерапевтическое лечение
опухолевого заболевания может и должно проводиться одновременно с лечением
легочного поражения.
2. В условиях острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами, с
быстро
прогрессирующими
опухолевыми
заболеваниями,
по
возможности
предпочтение следует отдавать коротким, импульсным химиотерапевтическим
воздействиям, позволяющим быстро уменьшить опухолевую массу, по сравнению
с растянутыми во времени, длительными химиотерапевтическими программами.
9
3.
Эффективность
противоопухолевой
химиотерапии
является
фактором,
влияющим на исход лечения острой дыхательной недостаточности, возникающей в
дебюте онкогематологического заболевания.
Апробация и реализация работы
Основные
положения
работы
представлены
на
14-ом
ежегодном
Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Швейцария, Женева 2001 г.), на
15-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Испания,
Барселона 2002 г.), 17-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной
терапии (Германия, Берлин 2004 г.), 33-ем Всемирном конгрессе гематологов
(Израиль, Иерусалим 2010 г.), II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014 г.),
на 27-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Испания,
Барселона 2014 г.).
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ в отечественных и
зарубежных изданиях, из них 9 статей в журналах, рекомендованных Высшей
аттестационной комиссией Российской Федерации.
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской
Федерации (генеральный директор – академик РАН, д.м.н., профессор Савченко
В.Г.) на базе научно-клинического отделения анестезиологии и реаниматологии
(заведующий – д.м.н. Галстян Г.М.)
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на131 страницах машинописного текста и состоит из
введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического
указателя, включающего 323 источника. Текст диссертации иллюстрирован 16
таблицами и 17 рисунками.
10
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Интенсивная терапия критических состояний у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови.
За
последние
десятилетия
парадигма
лечения
ОЗСК
претерпела
значительные изменения. Благодаря улучшению диагностики заболеваний системы
крови,
интенсификации
трансплантации
программ
гемопоэтических
ПХТ,
стволовых
более
широкому
клеток,
применению
частота
достижения
длительной безрецидивной выживаемости при некоторых нозологических формах
существенно увеличилась [9, 50, 99, 132, 151, 201, 245, 271]. Одновременно с этим
произошло улучшение сопроводительной терапии, позволившее снизить раннюю
летальность в процессе проведения химиотерапии. Например, ранняя летальность
при терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) cнизилась с 8-12 % [59,
178, 252] до 5 % [16] при лимфоме Беркитта с 33% [22, 319-321] до 8-5 % [85] В
тоже время, по данным ряда авторов [112, 253], среди 15-26% больных ОЗСК, на
различных этапах болезни и терапии, возникают критические состояния,
требующие лечения в условиях ОРИТ. Тем не менее, вплоть до последнего
времени не было единого мнения о целесообразности проведения интенсивной
терапии у больных ОЗСК, при развитии у них критических состояний. Это было
обусловлено как низкой эффективностью, так и высокой летальностью среди этого
контингента больных. В ранних исследованиях смертность в ОРИТ среди
онкогематологических больных достигала 46-69% [29, 49, 55, 80, 186, 187, 316], а
внутрибольничная смертность – 52 - 88% [17, 29, 35, 80, 90, 145, 166, 186, 187, 233,
236, 316]. При такой низкой результативности лечения затраты на его проведение
были слишком высоки. По некоторым данным [203], они двукратно превышают
стоимость
затрат
на
лечение
неонкологического
больного
в
отделениях
интенсивной терапии. Поэтому на вопрос «Все ли должно быть сделано, из того
что может быть сделано?" [255] или «Оправдана ли интенсивная терапия больным
онкогематологическими заболеваниями?» [55], имелся емкий и категоричный ответ
«Просто скажи нет» [63].
Постепенно взгляд на проблему проведения интенсивной терапии у больных
ОЗСК изменился. Совершенствование методов как ПХТ, так и сопроводительной
интенсивной терапии привело к улучшению результатов лечения критических
11
синдромов у этих больных. Как следствие, уже к началу 2000-х годов в ряде работ
было продемонстрировано снижение смертности при терапии критических
состояний у этого контингента больных по сравнению с историческим контролем
[32, 35, 42, 54, 152, 166, 167, 174, 268, 275]. Кроме того, было показано [32, 47, 94,
119, 143, 173, 174, 197, 203, 236, 262], что хотя лечение у этих больных требует
существенно больших ресурсов, а смертность в ОРИТ среди них по-прежнему
выше, чем среди больных с такими же витальными нарушениями, но без
онкогематологических заболеваний, исход критических состояний определяется не
наличием опухолевого процесса как такового, а тяжестью органных дисфункций и
быстротой их эффективной коррекции. При одинаковой выраженности органной
дисфункции и продолжительности пребывания больных в ОРИТ не выявлено
значимых различий в выживаемости у онкогематологических больных и больных
без онкогематологических заболеваний [41, 203] .
В результате скептическое отношение и отказ от проведения лечения
критических состояний у онкогематологических пациентов сменились менее
категоричным подходом: «Попробуем сказать да» [116] и даже «Делайте все, что
можете сделать» [31] .
Однако вплоть до настоящего времени остаются неразрешенными проблемы,
касающиеся интенсивной терапии критических состояний при лечении больных
ОЗСК. Один из основных вопросов, насколько оправдано одновременное
проведение ПХТ и интенсивной терапии, если критический синдром развивается в
дебюте или при рецидиве опухолевого заболевания, когда больной нуждается в
скорейшем начале
химиотерапии?
Перед
врачом стоит
противоопухолевое
лечение, потенциально способное
дилемма: начать
усугубить
состояние
больного, или попытаться сначала вылечить критический синдром? Исследования,
в которых ПХТ проводилась одновременно с интенсивной терапией критических
синдромов, малочисленны [21, 33, 43]. По данным D. Benoit и соавт. [43], лишь у
37 (11%) из 345 онкогематологических больных, поступивших в ОРИТ с
угрожающими
жизни
осложнениями,
проведение
интенсивной
терапии
критических синдромов сочеталось с проведением противоопухолевого лечения. У
27 из 37 больных ПХТ была начата в течение 48 часов от момента поступления в
ОРИТ, несмотря на имевшиеся критические состояния, в том числе тяжелый
12
сепсис и септический шок. У большинства больных показанием к неотложному
проведению ПХТ являлась большая опухолевая масса, в том числе у 20 больных,
приведшая к непосредственному поражению органов и систем – дыхательных
путей, легких, почек, печени, ствола мозга. В данном исследовании летальность в
ОРИТ составила 32 % (умерли 12 из 37 больных), что сопоставимо с
существующей в настоящее время летальностью онкогематологических больных в
ОРИТ [35, 119,167, 173, 197].
Не менее важен вопрос о том, влияет ли статус опухолевого заболевания и
эффективность проводимой ПХТ на исход лечения критических состояний у
больных ОЗСК? Ряд авторов [43, 84, 90, 131, 186, 187, 262, 316] сообщают, что
отсутствие ремиссии или ответа на химиотерапию ассоциируются с более высокой
смертностью больных ОЗСК, которым проводилась интенсивная сопроводительная
терапия. Однако этим данным противоречат результаты исследований E. Azoulay и
соавт. [35], P. Massion и соавт. [197], J. Evison и соавт. [94], в которых статус ОЗСК
не влиял на смертность онкогематологических больных в ОРИТ.
1.2
Острая
дыхательная
недостаточность
у
больных
опухолевыми
заболеваниями системы крови.
1.2.1 Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность у больных
опухолевыми заболеваниями системы крови.
Среди причин госпитализации больных ОЗСК в ОРИТ наиболее частыми
критическими состояниями являются: ОДН, сепсис, в том числе септический шок,
нарушения сознания, острая почечная недостаточность (ОПН) [2, 4, 35, 94, 167,
173, 262]. ОДН занимает ведущее место среди осложнений, возникающих у
больных ОЗСК на всех этапах заболевания и лечения. По данным ряда авторов [2,
4, 35, 42, 84, 94, 262, 270], ОДН является причиной перевода онкогематологических
больных в ОРИТ в 31-59% случаев. Причины поражений легких, приводящих к
развитию ОДН у больных ОЗСК, можно разделить на инфекционные и
неинфекционные, хотя нередко этиология легочного поражения носит сочетанный
характер [2]. Кроме того, лабораторные и инструментальные методы обследования
не всегда позволяют надежно исключить или подтвердить ту или иную причину
поражения легких у данной категории больных. Даже микробиологическое,
13
цитологическое и гистологическое исследования биоптата легкого не всегда
позволяют окончательно верифицировать причину легочного поражения у больных
ОЗСК. По данным различных авторов [101, 163, 308], в 15,5% - 46 % случаев
исследования биоптата легкого, выявленные изменения носят неспецифический
характер, не позволяющие верифицировать этиологию легочного поражения.
1.2.1.1 Инфекционные причины поражения легких у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови.
1.2.1.1.1 Бактериальные пневмонии у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови.
Бактериальные пневмонии являются наиболее частой причиной поражения
легких у пациентов ОЗСК после проведения ПХТ. Частота бактериальных
пневмоний у больных ОЗСК составляет от 5,5% до 53% [2, 7, 118]. После
трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у 15% пациентов в период
ранней реконституции кроветворения регистрируются бактериальные пневмонии
[13]. Факторами, предрасполагающими к развитию бактериальных пневмоний,
являются: бактериемия, нарушение целостности защитного барьера слизистых
оболочек, повреждение мукоциллиарной функции трахеобронхиального дерева,
аспирация содержимого ротоглотки, интубация трахеи. [77, 220]. Одним из
ключевых факторов является развитие нейтропении. По данным G. Bodey и соавт.
[52], риск инфекции, в том числе пневмоний, значительно повышается при
снижении уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5 х 109/л. Кроме
того, важны скорость развития и продолжительность нейтропении. По данным W.
Hughes и соавт. [138], при продолжительности агранулоцитоза свыше 5 недель,
частота пневмоний возрастает до 100%.
Истинную частоту бактериальных пневмоний, возникающих в дебюте
онкогематологического заболевания, оценить сложно по нескольким причинам.
Во-первых,
у
большинства
инфильтративных
изменений
пациентов
в
легких,
при
по
появлении
данным
лихорадки
и
рентгенологического
исследования, устанавливается диагноз пневмонии. Однако инфильтративные
изменения в легких, лихорадка могут быть обусловлены и неинфекционными
причинами, особенно в дебюте ОЗСК. По данным А. Rabbat и соавт. [240], во время
индукционной
химиотерапии
острого
миелоидного
лейкоза
(ОМЛ)
при
14
исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), полученной при
проведении фибробронхоскопии (ФБС), патогены обнаруживались реже, чем при
проведении консолидационных курсов химиотерапии (соответственно, 11%
против 33%), поскольку в дебюте гемобластоза инфильтративные изменения в
легких часто возникают вследствие неинфекционных причин: лейкостазы,
дифференцировочный
обусловленное
синдром,
повреждение
цитолитический
легких,
перегрузка
синдром,
трансфузионно-
жидкостью.
Во-вторых,
микробиологический анализ жидкости БАЛ не всегда позволяет идентифицировать
возбудителя пневмонии. В этой же работе показано, что при исследовании
жидкости БАЛ этиологический диагноз удается установить в 65% случаев. По
другим данным [71, 243], у больных гемобластозами патогены в жидкости БАЛ
выявлялись в 45-54,5% случаев.
Данные о частоте выявления грамположительных и грамотрицательных
возбудителей в жидкости БАЛ противоречивы. В исследовании N. Puig и соавт.
[238] в жидкости БАЛ с одинаковой частотой выделялись грамположительные и
грамотрицательные бактерии. В работе D. Kuehnhardt и соавт. [168] в жидкости
БАЛ у больных гемобластозами грамположительные бактерии были выявлены в
95% случаев, в то время как грамотрицательные - лишь в 23%, смешанная флора –
в 41%. Этим данным противоречат результаты, полученные в работе G. Hoheisel и
соавт. [133], в которой показано, что среди больных ОЗСК в большинстве случаев
(41%)
причиной
пневмонии
явились
грамотрицательные
патогены,
а
грамположительные бактерии - лишь в 12%.
Таким образом, в настоящее время частота и этиология бактериальных
пневмоний, возникающих у больных ОЗСК в дебюте опухолевого заболевания, и
протекающих с ОДН, остаются неизвестными и требуют изучения.
1.2.1.1.2 Грибковые поражения легких у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови.
К грибковым поражениям легких, возникающим у больных ОЗСК, относят
инвазивный легочный аспергиллез, пневмоцистную пневмонию, кандидозное
поражение
легких
[13].
По
данным
M.
Kurosawa
и
соавт.
[169],
проанализировавших результаты многоцентрового исследования, охватившего
15
2821 больных ОЗСК, частота доказанного инвазивного легочного аспергиллеза
составила 0,8 %. В тоже время, по данным D. Denning [81, 82], до 30% случаев
инвазивного
легочного
аспергиллеза
остаются
не
диагностированными
и
выявляются только при аутопсийном исследовании Несмотря на доступность
новых
противогрибковых
препаратов,
смертность
среди
больных
ОЗСК,
ассоциированная с инвазивным аспергиллезом, колеблется от 29% до 42% [72, 78,
125, 188, 189, 193, 205, 215, 231, 256, 257, 293, 304]. Столь высокой летальности
способствует вторичный иммунодефицит, являющийся следствием основного
заболевания и проводимого лечения [72, 215]. Своевременность и точность
установления диагноза являются важнейшими факторами, определяющими
прогноз у этой категории больных [82, 193, 304].
Как и для бактериальных пневмоний, одним из ключевых факторов риска
развития легочного аспергиллеза являются продолжительная нейтропения. При
нейтропении, длящейся более 10 дней, риск развития инвазивного легочного
аспергиллеза значительно повышается. По данным S. Gerson и соавт. [108], риск
развития инвазивного аспергиллеза повышается на 1% на каждый день
нейтропении в течение первых 3 недель, а затем -- на 4% на каждый последующий
день, продолжающейся нейтропении. К другим факторам риска относятся:
повреждение фагоцитарной функции нейтрофилов, дефицит клеточного звена
иммунитета, дефицит лектина, связывающего маннозу [81, 172, 231, 256, 257]. По
данным O. Lortholary и соавт. [188], к группе высокого риска развития инвазивного
легочного аспергиллеза относятся пациенты множественной миеломой. Авторы
считают, что это обусловлено применением больших доз глюкокортикоидов при
лечении больных множественной миеломой. В тоже время инвазивный легочный
аспергиллез часто выявляется и у больных ОМЛ в период нейтропении после
индукционных и консолидационных курсов химиотерапии, с частотой около 10 %
[209, 226, 231].
В связи с изменением таксономической принадлежности Pneumocysta
jirovecii [87, 191, 277, 315], в настоящее время пневмоцистная пневмония
рассматривается как одна из форм грибкового поражения легких. Частота
пневмоцистной пневмонии у пациентов ОЗСК, за последние годы изменилась. В
одном из первых исследований W. Hughes и соавт. [139] было показано, что среди
16
детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), ее частота достигает 4,1%.
Однако в более поздних исследованиях [228, 258] показано, что среди взрослых
пациентов ОЗСК общая частота возникновения пневмоцистной пневмонии
составляет 0,2-0,5%. В то же время при развитии ОДН у онкогематологических
больных, частота выявления пневмоцистной пневмонии значительно выше. По
данным Галстяна Г.М. [2], у 25,4% больных ОЗСК, поступивших в ОРИТ в связи с
ОДН, диагностировалась пневмоцистная инфекция. В настоящее время в
литературе [14, 227, 228] среди онкогематологических больных выделяют 5 групп
пациентов, относящихся к группе повышенного риска развития пневмоцистной
пневмонии:
1. Больные лимфомами и ОЛЛ. По данным L. Pagano и соавт. [227, 228], до 50%
всех случаев пневмоцистной пневмонии у больных ОЗСК приходятся на неХоджкинские лимфомы (НХЛ) и ОЛЛ.
2.
Больные,
получающие
высокие
дозы
либо
продолжительное
время
глюкокортикоидные гормоны.
3. Больные с глубокой и продолжительной лимфоцитопенией после курсов ПХТ,
например флюдарабином, кладрибином, циклофосфаном.
4. Больные, получавшие лечение анти-CD20 (ритуксимаб) или анти-CD52
(алемтузумаб) антителами.
5. Реципиенты аллогенных или аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Однако пневмоцистная пневмония может выявляться при всех видах ОЗСК и
даже у тех больных, у которых отсутствуют общепринятые факторы риска [2, 53,
227, 228].
Кандидозная
пневмония
–
крайне
редкое
осложнение
у
иммунокомпрометированных больных, в том числе больных ОЗСК [57, 122, 303,
305].
Основным
механизмом
развития
кандидозной
пневмонии
считается
гематогенная диссеминация возбудителя, при которой легочное поражение
является лишь одним из вариантов поражения внутренних органов. В связи с этим,
факторы риска развития кандидозной пневмонии совпадают с факторами риска
диссеминированного кандидоза. К ним относятся нейтропения, колонизация
возбудителем респираторного тракта, длительная катетеризация центральных вен,
проведение парентерального питания, использование антибиотиков широкого
17
спектра действия [303, 305]. К факторам риска неблагоприятного исхода при
кандидозных пневмониях относятся развитие ОДН, требующей проведения
искусственной вентиляции легких (ИВЛ), позднее назначение (более 10 суток от
момента установления диагноза) противогрибкового лечения [303].
В настоящее время нет данных о частоте и этиологии грибковых поражений
легких при острой дыхательной недостаточности, возникающей в дебюте
опухолевого заболевания у больных ОЗСК, что требует изучения.
1.2.1.1.3
Вирусные пневмонии у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови.
Среди возбудителей вирусных поражений легких у больных ОЗСК наиболее
часто выявляются представители семейства герпес-вирусов – цитомегаловирус
(ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 типа. Основным механизмом развития
герпетических поражений, в том числе и пневмоний, является реактивация вирусов
в очагах латентной персистенции (ядра тройничного нерва, в шейных и поясничнокрестцовых нервах, в ганглиях вегетативной нервной системы, ядрах Влимфоцитов, эпителиальных клетках), с последующей виремией [24, 184, 213, 278,
309]. В тоже время первичное инфицирование ЦМВ возможно и через компоненты
крови, трансплантируемые стволовые клетки костного мозга или периферической
крови [13]. Факторами, способными вызвать реактивацию латентной инфекции,
могут быть физический стресс, переохлаждение, перегревание,
механическая
травма,
применение
кортикостероидов
или
локальная
других
иммуносупрессантов, прежде всего флюдарабина [67, 217]. Иммуносупрессия,
вызываемая множественными трансфузиями компонентов крови, также является
фактором, провоцирующим развитие герпетических пневмоний [13]. Применение в
лечении больных ОЗСК химиотерапевтических программ, вызывающих поражение
слизистых оболочек верхних дыхательных путей может способствовать прямому
распространению герпетических вирусов. Особенно часто это происходит при
использовании циклофосфана, бусульфана, метотрексата, кармустина, высоких доз
цитозинарабинозида, тотального облучения тела [105, 156, 204, 217]. Интубация
трахеи у пациентов с герпетическим стоматитом сама по себе является фактором,
способствующим реактивации вирусов и их распространению в нижележащие
отделы дыхательных путей [56, 242]. В отличие от остальных проявлений
18
генерализованной вирусной инфекции (мукозиты, эзофагиты, поражение кожи,
печени, менингоэнцефалиты) развитие герпетической пневмонии у пациентов
ОЗСК является редким событием (таб.1).
Таблица 1. Частоте герпетических пневмоний у больных гемобластозами по
данным разных авторов.
Тип вируса
Источник
Число случаев
вирусной пневмонии
20 случаев
ВПГ1-2типа
Ramsey и соавт. [242]
(аутописйный
материал)
Ljungman и соавт. [185]
Nguyen и соавт. [217]
ЦМВ
Chemaly и соавт. [67]
Вирус
Wacker и соавт. [306]
3 случая
резистентность
ЦМВ
опоясывающего
герпеса
Больные ОЗСК, в том
числе после ТГСК
Ранний
ВПГ 1 типа,
ацикловир-
Популяция больных
посттрансплантационный период после
ТГСК
61 случай на 2136
ОМЛ, МДС, ОЛЛ,
больных
ХМЛ, ХЛЛ, лимфомы
36 случаев на 3091
больного
Пациенты с
лимфогранулематозом
и НХЛ
1 случай на 236
Пациенты после ауто-
больных
ТГСК
Значение других представителей семейства герпес-вирусов, в развитии
легочных поражений у больных ОЗСК до настоящего времени остается не
проясненным [13].
В 25%-65% случаев обнаружение герпес-вирусов в жидкости БАЛ,
сочетается с выявлением других возбудителей – бактерий, P. jirovecii, аспергилл и
других видов грибов [67, 98, 185, 242]. В литературе имеется ограниченное число
данных о частоте поражения легких вирусами герпетической группы у больных в
дебюте ОЗСК [67, 217].
19
1.2.1.2 Неинфекционные причины поражения легких у больных опухолевыми
заболеваниями системы крови.
1.2.1.2.1
Легочные
лейкостазы,
опухолевая
инфильтрация
легких,
дифференцировочный синдром, поражение легких при цитолитическом
синдроме у больных опухолевыми заболеваниями системы крови.
К наиболее распространенным неинфекционным причинам поражения
легких у больных ОЗСК относятся легочные лейкостазы, инфильтрация легких
опухолевыми клетками, дифференцировочный синдром и легочное поражение при
синдроме опухолевого распада [13, 128, 161]. Хотя легочные лейкостазы, прежде
всего, возникают при гиперлейкоцитозе и большом количестве бластных клеток в
периферической крови, данное осложнение может отмечаться и у больных с
нормальным количеством лейкоцитов в периферической крови [267]. По данным L.
McKee и соавт. [200], частота обнаружения лейкостазов в легких при аутопсии
составила 35% при ОМЛ и 30% среди больных хроническим миелолейкозом. В
тоже время по данным В.Г. Горелова [4], проанализировавшего аутопсиный
материал больных ОЗСК и ОДН, лейкостазы в легких выявлялись лишь в 7%
случаев. Согласно результатам исследований L. Marbello [195] и T. Lester [179],
частота развития легочных лейкостазов при гиперлейкоцитозе, превышающем 100
х 109/л, составляет от 27% до 46%. При этом среди взрослых больных, частота
случаев ОМЛ, протекающих с гиперлейкоцитозом (количество лейкоцитов в
периферической крови >50 х 109/л), колеблется от 5 до 29% [51]. Среди ОМЛ,
наиболее часто с гиперлейкоцитозом и легочными лейкостазами протекают M4 и
M5 варианты ОМЛ, микрогранулярная форма М3 варианта ОМЛ, ОМЛ с inv16
(p13;q22), с перестройками 11q23, с дупликациями в гене активирующем мутации
FLT3 [51, 194, 288]. Чаще легочные лейкостазы возникают при острых
нелимфобластных, чем при лимфоидных лейкозах [58]. В исследовании S. Ahmed и
соавт. [19] из 636 больных хроническим лимфолейкозом только у 0,78%,
рентгенологически были выявлены лейкостазы в легких. При лейкостазах
возникает частичная или полная обструкция просвета сосудов агрегатами
лейкемических клеток и тромбами, острое нарушение перфузии в легких,
выявляемое при сцинтиграфии [280]. Иногда оно может быть ошибочно расценено
как тромбоэмболия ветвей легочной артерии [149].
20
Среди молекулярных механизмов, ответственных за формирование легочных
лейкостазов, важное значение придается взаимодействию рецепторов адгезии
бластных клеток с активированным эндотелием легочных капилляров. L-селектин,
способствует прикреплению L-селектин позитивных миелобластов к цитокинактивированному эндотелию [273]. Взаимодействие бластных клеток с эндотелием
опосредуется через интегриновые молекулы Р-селектин, Е-селектин, ICAM-1,
VCAM-1 [65, 279]. Цитокины, выделяемые бластными клетками, такие как фактор
некроза
опухоли,
интерлейкин-1β,
интерлейкин-4,
способны
увеличивать
экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, тем самым
способствуя, прикреплению бластных клеток к эндотелию [279].
Опухолевое поражение легких может возникать не только за счет развития
лейкостазов при гиперлейкоцитозе, но и за счет непосредственной инфильтрации
паренхимы легких лейкемическими клетками [33, 235, 248, 267, 295]. По данным
В.Г Горелова [4], частота опухолевой инфильтрации легких у больных ОЗСК,
выявляемой при аутопсии, достигает 62 % (диффузная инфильтрация - в 9%,
очаговая - в 53 % случаев). Эти данные подтверждаются и другими авторами [130,
234, 286, 295]. При этом частота прижизненной диагностики опухолевой
инфильтрации легких крайне низкая. По данным Т. Koh и соавт. [161], при ОМЛ
она не превышает 7%. В патогенезе легочного поражения играют роль диффузная
инфильтрация бластными клетками интерстиция, альвеол, межальвеолярных
перегородок и их отек [296, 297, 302, 312], повышенная вязкость крови в сосудах
микроциркуляторного русла, изменение сосудистого импеданса
[181, 182],
повреждение и активация эндотелиальных клеток [279], активация комплемента
[298].
Похожие
механизмы
поражения
легких
имеют
место
при
дифференцировочном синдроме, возникающем при терапии ОПЛ полностью
трансретиноевой
кислотой
или
триоксидом
мышьяка.
Частота
дифференцировочного синдрома среди больных ОПЛ при приеме полностью
транс-ретиноевой кислоты может достигать 24,8 % -68% [10, 88, 175, 207], при
использовании триоксида мышьяка - 31% [61]. При гистологическом исследовании
легких у больных, умерших от дифференцировочного синдрома, выявляются
21
внутриальвеолярные
миелоидные инфильтраты,
отек, экссудация
фибрина,
легочный капиллярит, диффузные альвеолярные кровоизлияния [282].
Среди возможных патогенетических механизмов поражения легких при
данном синдроме рассматривают повышенную экспрессию молекул адгезии на
опухолевых промиелоцитах, высвобождение из них таких медиаторов воспаления,
как
катепсин
G
и
серотониновые
протеазы,
вызывающих
повышение
проницаемости легочных капилляров [10]. Факторами риска развития данного
синдрома является лейкоцитоз более 5 х 109/л (до или во время применения
ретиноевой кислоты), повышение сывороточного креатинина, мутация FTL3-ITD,
микрогранулярный вариант ОПЛ, короткая изоформа транскрипта PML-RARa,
мужской пол, время между началом терапии ретиноевой кислотой и началом
противоопухолевой химиотерапии [76, 207]. В тоже время у больных ОПЛ, прием
ретиноевой кислоты может вызвать ОДН не только за счет дифференцировочного
синдрома, но и за счет развития тромботических осложнений - легочной эмболии и
инфаркта легкого [110].
Синдром опухолевого цитолиза также может быть причиной развития
поражения легких и ОДН у больных ОЗСК. Впервые поражение легких при
цитолитическом синдроме было описано в 1982 г. A. Tryka и соавт. [291] у 5
больных ОМЛ, протекавшим с гиперлейкоцитозом. В течение 4 дней от
проведения ПХТ, на фоне минимального количества лейкоцитов в периферической
крови у пациентов развилось острое повреждение легких. Все микробиологические
исследования были отрицательными. У 4 из 5 больных была выполнена биопсия
легких.
При
гистологическом
исследовании
было
выявлено
диффузное
альвеолярное повреждение в фазе пролиферативных изменений, дегенеративно
измененные
бластные
клетки,
интерстициальный
и
альвеолярный,
организующийся экссудат. У всех 5 больных произошло разрешение легочного
поражения без проведения антибактериальной и дегидратационной терапии.
Впоследствии для данного состояния был предложен термин «цитолитическая
пневмопатия» [86]. Описания поражения легких при цитолитическом синдроме
носят малочисленный характер (таб. 2).
22
Таблица 2. Частота поражения легких при цитолитическом синдроме у больных
ОМЛ.
Время появления
Число больных
Возраст
Источник
и вариант
лейкоза
симптомов после
Цитостатические
начала
препараты
химиотерапии
У всех пациентов
Tryka и соавт. [291]
Взрослые
5 (3-ОМЛ, 2-
цитозин-
16±5 суток
ХМЛ)
арабинозид +
разные препараты
цитозин-
Myers и соавт. [212]
Взрослые
4 ОМЛ
10-48 часов
арабинозид + 6тиогуанин
Даунорубицин +
Dombret и соавт. [86]
Wurthner и соавт.
Взрослые
2 ОМЛ -М4эо
7-12 часов
цитозинарабинозид
Взрослые
[313]
1 ОМЛ-М4
цитозин-
7-36 часов
1 ОМЛ-М2
арабинозид
Даунорубицин +
Взрослые
Lester и соавт. [180]
2 ОМЛ-М4эо
цитозин-
16-24 часов
арабинозид +
ретиноевая кислота
Hijiya и соавт. [128]
Даунорубицин +
3 ОМЛ-М4эо
Дети
1-2 суток
2 ОМЛ-М5
цитозинарабинозид
Легочные лейкостазы, опухолевая инфильтрация легких и цитолитическое
повреждение легких, могут на разных этапах лечения возникать у одного и того же
больного [313].
1.2.1.2.2
Лекарственно-индуцированное
поражение
легких
у
больных
опухолевыми заболеваниями системы крови
Истинная частота поражений легких, обусловленных лекарственным
воздействием,
в
том
числе
противоопухолевыми
препаратами,
остается
23
неизвестной. Это во многом обусловлено тем, что у данного осложнения нет
четких
патогномоничных
клинических,
рентгенологических
и
патоморфологических симптомов. Чаще всего диагноз устанавливается методом
исключения
других
причин
легочного
поражения,
сопоставлением
хронологической картины, возникающего легочного поражения с применение тех
или иных препаратов, эффектом отмены предполагаемого провоцирующего
препарата. Ориентировочно о частоте данного вида осложнений можно судить по
данным A. Mulabecirocic и соавт. [210], показавшими, что частота токсических
пневмонитов
может
достигать
16%
среди
всех
легочных
осложнений,
возникающих у больных ОЗСК. Лекарственно-индуцированное поражение легких
может дебютировать остро или
исподволь, проявляясь
гиперэргическими
реакциями, например, бронхоспазмом, анафилаксией, отеком легких; острым
респираторным
дистресс-синдромом
(ОРДС),
диффузными
альвеолярными
кровоизлияниями, интерстициальным поражением легких с или без эозинофилии,
плевральным выпотом. Для установления связи между нежелательной реакцией, в
том числе легочным поражением, и лекарственным препаратом, используют
вероятностную шкалу Niranjo [214]. По мнению P. Camus [13], при установлении
диагноза лекарственно-индуцированного поражения легких у больных ОЗСК
должны соблюдаться следующие условия:
1. Должен быть корректно идентифицирован препарат, предположительно
вызвавший
токсический
эффект.
Должна
учитываться
доза,
продолжительность применения препарата, факт применение других
препаратов, обладающих легочной токсичностью.
2. Характер
респираторных
симптомов,
возникших
после
применения
препарата, соответствует симптомам, описанным ранее для данного
препарата.
Например,
для
повреждения
легких,
индуцированного
блеомицином, описано появление двусторонних затемнений в базальных
отделах легких, а также множество узелков в паренхиме легочной ткани; для
метотрексата – гранулематозных характер поражения легочной ткани, для
кармустина – легочный фиброз.
3. Сроки возникновения респираторных симптомов соответствуют срокам их
возникновения, ранее описанным для данного препарата. Применение
24
препарата, предположительно вызвавшего легочное поражение, должно
предшествовать,
развитию
дыхательных
расстройств.
Сроки
их
возникновения могут варьироваться в зависимости от препарата, его дозы,
схемы введения. Чем короче латентный период от момента применения
препарата, до появления легочной симптоматики, тем выше вероятность
того, что поражение легких обусловлено лекарственной токсичностью. Чем
продолжительнее этот период, тем маловероятнее связь между этими
событиями, но она не исключена.
Благодаря тому, что многие химиотерапевтические препараты, входящие в
программы лечения ОЗСК, на ранних этапах своего внедрения в
клиническую практику, применялись в виде монотерапии, существуют
определенные временные ориентиры появления респираторных нарушений,
обусловленных этими препаратами. Например, для цитозара, гемцитабина
характерно раннее появление (от нескольких минут, часов до нескольких
дней, от момента их применения) респираторных симптомов, таких как
бронхоспазм, отек легких, ОРДС [104, 230]. Развитие интерстициальной
пневмонии,
вызванной
метотрексатом,
азатиоприном,
талидомидом,
леналидомидом, происходит через несколько недель, месяцев и даже лет
после их применения [64, 68, 141, 142, 165]. Ятрогенный легочный фиброз
после
терапии
бусульфаном,
циклофосфамидом,
препаратами
нитрозомочевины может развиваться также через несколько лет после их
использования [60, 221].
4. Исключены другие причины, которые могли бы вызвать легочную
симптоматику. Помимо инфекционных причин у больных ОЗСК при
установлении диагноза лекарственно-индуцированного поражения легких
должны исключаться и другие неинфекционные причины: опухолевое
поражение легких при злокачественных лимфомах или лейкозах [283, 301];
«миеломное легкое» [157], экстрамедуллярные очаги кроветворения в легких
[37];
альвеолярный
протеиноз,
возникающий
у
больных
онкогематологическим заболеванием, еще не получавших лечение [69] и т.д.
Использование для диагностики легочного поражения ФБС с исследованием
жидкости БАЛ, биопсии легких, микробиологические, гистологические
25
исследования скорее позволяют отвергнуть все остальные диагнозы, нежели
подтвердить лекарственно-индуцированные поражения легких [210].
5. Обратимость респираторных симптомов после отмены препарата.
Обычно
признаки
поражения
легких
регрессируют
после
отмены
лекарственного средства, вызвавшего его. Однако некоторые поражения
легких могут не только сохраняться, но и прогрессировать, несмотря на
отмену препарата. Например, при пневмонитах, вызванных метотрексатом,
блеомицином, при позднем легочном фиброзе, обусловленном применением
препаратов нитрозомочевины.
6. Повторное развитие признаков поражения легких при возобновлении
терапии препаратом. Хотя данный критерий является одним из основных в
установлении диагноза лекарственно-индуцированного легочного поражения
[214], повторное назначение подозреваемого препарата выполняется редко
[165].
В
тоже
время,
некоторые
препараты,
вызвавшие
легочную
токсичность при первом своем назаначении, могут не вызывать легочного
поражения при повторном их применении [45, 114].
1.2.2 Обструктивная острая дыхательная недостаточность у больных
опухолевыми заболеваниями системы крови
Острая
обструктивная
дыхательная
недостаточность,
обусловленная
сдавлением верхних дыхательных путей опухолевой массой – редкое, но всегда
грозное осложнение ОЗСК [30, 144, 237]. В подавляющем числе случаев она
возникает у больных опухолями лимфатической системы. Это особенность
обусловлена анатомией органов средостения. В 1972 г. T. Shields [261] предложил
выделять следующие анатомические отделы в средостении:
-
Верхнее средостение, границами которого являются верхняя апертура
грудной клетки и воображаема плоскость, проходящая от угла грудины до нижнего
края IV грудного позвонка.
-
Нижнее
средостение,
границами
которого
является
воображаемая
плоскость, проходящая от угла грудины до нижнего края IV грудного позвонка и
26
диафрагма. Латеральными границами является прилегающая к средостению
париетальная плевра (рис.1).
В свою очередь в нижнем средостении выделяют переднее, среднее и заднее
средостения. Поскольку переднее средостение является продолжением верхнего, то
анатомически
и
терминологически
их
объединяют
как
передне-верхнее
средостение – пространство, расположенное между плевральными полостями,
верхней апертурой грудной клетки и диафрагмой, задней поверхностью грудины и
передней поверхностью перикарда и крупных сосудов. В связи с этим его еще
называют преваскулярным отделом средостения. Содержимым этого пространства
являются пищевод, трахея и крупные бронхи, лимфатические узлы и тимус,
крупные вены и артерии, грудной проток, симпатический ствол. Среднее
средостение
располагается
между
передним
средостением
и
передними
поверхностями тел грудных позвонков. В нем находятся сердце с перикардом,
сосуды, часть пищевода, блуждающие и диафрагмальные нервы, в связи с чем, эту
часть средостения называют висцеральным отделом средостения. Позади среднего
средостения располагается заднее средостение (паравертебральные борозды),
содержимым которого являются межреберные нервы, цепь симпатических
ганглиев и нервные узлы грудного отдела спинного мозга [261].
27
А
D
В
С
Рисунок 1. Нормальная анатомия средостения. Срез в саггитальной плоскости.
(Атлас
нормальной
анатомии
Стенфордской
медицинской
школы,
с
добавлениями). А – верхнее средостение, В – переднее средостение, С –срединное
средостение, D – заднее средостение, А и В – передне-верхнее средостение, B, C и
D – нижнее средостение.
Таким образом, опухоли, локализующиеся в передне-верхнем средостении
способны
вызывать
компрессию
дыхательных
путей,
сопровождающуюся
обструктивной ОДН, компрессию путей венозного оттока к верхней полой вене,
сдавление
пищевода.
Распространение
опухолевого
процесса
в
среднее
средостение способно вызывать компрессию крупных артериальных стволов,
тампонаду сердца, что может приводить к крайне опасному для жизни состоянию –
симптомокомплексу, упоминаемому в литературе как «синдром критической
28
медиастинальной массы» или «синдром верхнего средостения». Данный синдром
возникает во время индукции анестезии и сопровождается не только нарушением
проходимости дыхательных путей, но и компрессией легочной артерии и миокарда,
снижением
выброса
правого
желудочка,
вплоть
до
правожелудочковой
недостаточности, развитием тяжелых аритмий, остановки сердца [246]. Ряд
клинических симптомов являются важными предикторами развития данного
синдрома: цианоз лица и верхней половины туловища, синкопальные состояния,
аритмии, синдром верхней полой вены [259].
У взрослых, в отличие от детей, наиболее частыми опухолями средостения
являются нейрогенные опухоли – невриномы и нейрофибромы [75, 211]. Так как
они локализуются в заднем средостении, то они не вызывают обструкцию
дыхательных
путей.
Лимфатические
опухоли,
хотя
и
встречаются
реже
нейрогенных, но из-за своей локализации в передне-верхнем средостении,
способны
вызывать
тяжелые
респираторные
расстройства.
Нарушение
проходимости дыхательных путей при опухолях лимфатической системы,
возникает чаще, чем проявляется клинически. По данным N. Vander Els и соавт.
[299], только у 44% пациентов с большой массой опухоли в передне-верхнем
средостении
(bulky)
функциональных
зарегистрированы
тестов.
Даже
у
нормальные
больных
с
показатели
тяжелыми
легочных
изменениями
в
функциональных тестах и значительным смещением трахеи (II и III степени), не
было значимых клинических симптомов обструкции верхних дыхательных путей.
Выявляемые вентиляционные нарушения при отсутствии сужения просвета
дыхательных путей объясняются ригидностью трахеи, вследствие ее сдавления
окружающими лимфатическими узлами, что не позволяет ее стенкам расширяться
при отрицательном внутригрудном давлении во время вдоха, тем самым замедляя
поток дыхательной смеси [299].
Частота обструктивного типа ОДН у больных ОЗСК, по данным В.Г.
Горелова [4] и Г.М. Галстяна [2], составляет от 5% до 6,5 % всех случаев ОДН у
онкогематологических больных.
Одной из проблем, связанных с обструктивной ОДН у больных ОЗСК
(прежде всего опухолями лимфатической системы), является обеспечение
проходимости дыхательных путей, так как обструкция возможна на разных
29
уровнях воздухоносных путей, начиная от полости рта и/или носа [224, 285],
заканчивая сегментарными бронхами [46, 121, 140, 148, 150, 154, 176, 269, 281,
317].
Несмотря на то, что тактика обеспечения проходимости дыхательных путей
во время анестезии у пациентов опухолями средостения разработана [48, 91, 113,
183, 244, 266], в настоящее время нет единого мнения об оптимальных методах и
сроках поддержания проходимости дыхательных путей больным ОЗСК и
обструкцией
верхних
дыхательных
путей,
противоопухолевой терапии [6, 20, 136, 310],
во
время
проведения
им
что требует изучения данной
проблемы.
1.3 Респираторная поддержка у больных опухолевыми заболеваниями
системы крови
В связи с тем, что ОДН является одним из наиболее частых критических
синдромом среди больных ОЗСК, требующих лечения в ОРИТ, становление
интенсивной терапии у онкогематологических больных фактически начиналось с
разработки тактики лечения ОДН, в том числе проведения респираторной
поддержки у этой категории больных. Результаты ранних исследований были
крайне неутешительны, так как выживаемость больных ОЗСК, при проведении им
ИВЛ, была удручающе низкой (таб. 3).
Таблица 3. Эффективность ИВЛ, у больных ОЗСК по данным разных авторов
Число (n)
онкогематологических
Литературный источник
больных, которым
Выживаемость в ОРИТ,
проводилась ИВЛ
%
D. Shuster и соав., 1983 [254]
52
17
Estopa R и соав. 1984 [93]
26
20
А Lloyd-Thomas и соав.,1986 [187]
45
13
F Brunet и соав.,1990 [55]
111
15
S Crawford и соав.,1992 [73]
348
21
D Epner и соав., 1996 [90]
157
17
30
Несмотря на то, что в большинстве случаев больные ОЗСК умирали не от
ОДН как таковой, а от ассоциированных с ней инфекционных осложнений,
целесообразность проведения больным ОЗСК ИВЛ долгие годы оставалась
предметом дискуссии [96, 250]. Однако в 1999 J. Kress и соав., в сравнении с
историческим контролем, удалось показать снижение смертности в ОРИТ до 41%
среди онкологических пациентов, в том числе среди больных ОЗСК, которым
проводилась ИВЛ [166]. В последующие годы за счет улучшения диагностики,
внедрения в клиническую практику неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) [32,
84, 115, 129], стратегии протективной вентиляции легких [28, 126, 127] удалось
увеличить выживаемость больных ОЗСК и ОДН до 38 % - 40 % [32, 84]. Несмотря
на то, что применение НВЛ считается малоэффективной при тяжелых и
среднетяжелых формах гипоксемической ОДН, ряду авторов удалось показать
преимущества НВЛ перед традиционной ИВЛ в лечении гипоксемической ОДН у
больных
ОЗСК,
в
том
числе
за
счет
снижения
риска
присоединения
нозокомиальных инфекций, уменьшения продолжительности пребывания больных
в ОРИТ [15, 32, 115]. В тоже время, по данным P. Depuydt и соавт. [84] проведение
НВЛ не меняет выживаемость больных ОЗСК и ОДН, по сравнению традиционной
ИВЛ. Кроме того, проведение НВЛ имеет свои противопоказания, и не всегда
бывает успешным. По данным отдельных авторов [15, 32, 115], в 46-56% случаев у
больных ОЗСК и ОДН требуется прекращение неинвазивной вентиляции и переход
к проведению традиционной ИВЛ. Факторами неэффективности НВЛ в популяции
неонкологических больных являются ОРДС, снижение уровня сознания <11 баллов
по шкале ком Глазго, исходная тяжесть состояния больного > 29 баллов,
оцениваемая по шкалe оценки острых физиологических изменений и хронических
заболеваний II (APACHE II), ацидемия (pH < 7,25) [196]. К факторам, связанным с
неудачами при проведении НВЛ у онкогематологических больных, помимо
вышеупомянутых, относят необходимость применения вазопрессоров, проведения
заместительной почечной терапии, задержка во времени от момента поступления
больного в ОРИТ до начала НВЛ [15]. Вопрос, является ли степень гипоксемии
предиктором неэффективности НВЛ у больных ОЗСК и гипоксемической ОДН
остается спорным [15, 38, 84, 115].
31
Хотя эффективность проведения ИВЛ у больных ОЗСК постепенно
увеличивается, она по-прежнему отличается от таковой
в общей популяции
больных с ОДН. По данным многоцентрового исследования E Esteban и соавт,
охватившем 18302 неонкологических пациентов, которым проводилась ИВЛ [92],
выживаемость в ОРИТ составила 69-72 %, в зависимости от центра, в котором
больным оказывалась помощь. Среди больных ОЗСК, при развитии у них ОДН,
даже в современных условиях, эффективность ИВЛ не превышает 23-37 % [40, 83,
115]. Согласно данным ряда авторов [32, 35, 208], проведение ИВЛ среди больных
ОЗСК, при развитии у них ОДН, является независимым предиктором летальности.
Этим данным противоречат результаты исследований P. Depuydt [83] и P.
Hampshire [119], в которых проведение ИВЛ у больных ОЗСК, не ассоциировалась
с неблагоприятным прогнозом.
В настоящее время данные об эффективности респираторной поддержки у
больных ОЗСК, при развитии у них ОДН, в период проведения индукционной
химиотерапии крайне малочисленны [21, 43].
Таким образом, до сих пор остается неясным, можно ли в условиях ОДН
добиться положительного эффекта противоопухолевой химиотерапии, каковы
выживаемость
больных,
отдаленный
прогноз,
факторы,
влияющие
на
выживаемость? Единичные сообщения, в которых анализируются исходы и
эффективность проведения интенсивной химиотерапии у онкогематологических
больных не отвечают на эти вопросы. Число наблюдений в этих работах невелико,
группы - гетерогенны как по нозологическим формам, так и по критическим
синдромам, на фоне которых начиналась химиотерапия, поэтому эта проблема
нуждается в дальнейшем изучении.
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Общая характеристика обследованных больных.
Проведен
ретроспективный
и
проспективный
анализ
больных
гемобластозами, госпитализированных в ОРИТ Гематологического научного
центра (ГНЦ) ФГБУ МЗ РФ (г. Москва) за период с 1995 по 2013 гг. Критериями
включения больных в исследование были наличие
у больных ОДН и
32
необходимость проведения индукционной химиотерапии гемобластоза, либо
развитие ОДН во время проведения индукционной ПХТ гемобластоза.
Всего в исследование включено 124 больных. В зависимости от типа ОДН,
больные были разделены на две группы. В первую группу были включены 112
больных (56 женщины и 56 мужчин) с паренхиматозной (гипоксемической) ОДН,
во вторую группу -- 12 больных (4 мужчин, 8 женщин) с обструктивной ОДН,
обусловленной угрожающим жизни опухолевым сдавлением верхних дыхательных
путей.
2.2 Определение основных понятий и проведенное обследование больных
Критериями паренхиматозной ОДН были: одышка с числом дыханий более
30 в минуту, артериальная гипоксемия (оценивалась по коэффициенту РаО2/FiO2 отношению парциального напряжения кислорода в артериальной крови (РаО2) к
фракции кислорода во вдыхаемой смеси (FiO2), РаО2/FiO2,< 300).
Критериями обструктивной ОДН были: сдавление воздухоносных путей
опухолью, одышка более 30 в минуту, стридор, участие в акте дыхания
вспомогательных мышц, гиперкапния (РаСО2> 50 мм рт. ст.), однако последний
критерий был необязательным, поскольку у ряда больных за счет выраженной
одышки, даже при наличии обструкции дыхательных путей, поддерживалась
достаточная минутная альвеолярная вентиляция и не было гиперкапнии.
ОПН диагностировалась при увеличении концентрации сывороточного
креатинина выше 0,2 ммоль/л и/или при снижении темпа диуреза ниже 0,5
мл/кг/час. Длительность почечной недостаточности (по данным анамнеза) не
должна была превышать 6 месяцев.
Печеночную дисфункцию диагностировали при повышении концентрации
сывороточных
трансаминаз
(аланинаминотрансферазы
и
аспартатаминотрансферазы) и билирубина более чем в 2 раза выше верхней
границы нормальных значений.
Диагноз сепсиса устанавливался согласно принятым международным
критериям [79]. Получение положительных микробиологических культур крови не
рассматривалось в качестве обязательного условия подтверждения диагноза
сепсиса.
33
Септический шок диагностировали при выявлении тяжелого сепсиса,
протекающего с артериальной
волемическую
терапию,
и
гипотензией, сохраняющейся, несмотря
требующей
для
своей
коррекции
на
введения
вазопрессорных и/или инотропных препаратов [79].
Агранулоцитозом считали состояние, при котором количество гранулоцитов
в крови у больного было менее 0,5 х 109/л или количество лейкоцитов менее 0,5 х
109/л.
Диагноз опухолевого заболевания системы крови устанавливался на
основании
данных
трепанобиопсии
исследований
периферической
крови,
костного мозга, биоптата лимфатических
аспирата
и
узлов согласно
принятым протоколам [9].
Обследование
больных.
Обследование
больных
проводилось
по
разработанному и утвержденному в отделении протоколу диагностики причин
поражений легких при ОДН [9]. При поступлении больным проводились
рентгенография легких и компьютерная томография (КТ) высокого разрешения
органов грудной клетки. При необходимости выполнения КТ у больных, которым
проводилась НВЛ/ИВЛ, при транспортировке в кабинет КТ и в ходе самого
исследования, использовали респиратор «Vela» («Viasys Helthcare», США), либо
портативный респиратор «Pulmonetic LTV-1200» («Viasys Helthcare», США).
Обязательными условиями при транспортировке и проведении обследования
больного, являлся мониторинг АД, ЭКГ, пульсоксиметрия. Больным, которым
проводилась ИВЛ, перед исследованием проводились медикаментозная седация,
миорелаксация. После рентгенологического обследования выполнялись ФБС с
БАЛ. Перед процедурой ФБС проводилось дополнительное обследование, при
необходимости
-
специальная
подготовка.
При
наличии
кровоточивости
обследование включало в себя: а) коагулологическое исследование (определение
активированного частичного тромбопластинового времени, протромбина по Квику,
плазменной концентрации фибриногена); б) подсчет тромбоцитов в крови.
Подготовка к процедуре проводилась с учетом характера геморрагического
синдрома. При тромбоцитопении перед процедурой выполнялась трансфузия
концентрата тромбоцитов (350-500х109 клеток), после чего повторно исследовалось
их количество в периферической крови и определялось время кровотечения.
34
Оптимальным считали повышение уровня тромбоцитов выше 40-50х109/л. Если
этого
достичь
не
удавалось
(например,
при
наличии
у
больного
антитромбоцитарных антител), то критерием служила нормализация времени
кровотечения. Если кровоточивость была обусловлена нарушениями плазменного
гемостаза, то подготовка осуществлялась трансфузией свежезамороженной плазмы
(СЗП) от 500 до 1000 мл, криопрецепитата, до нормализации активированного
частиного
тромбопластинового
времени
и
повышения
уровней
факторов
свертывания.
Техника выполнения ФБС. Перед бронхоскопией исследовали газовый состав
артериальной крови. Процедура выполнялась под контролем ЭКГ-мониторинга и
пульсоксиметрии.
Обязательным
бронхоскопии
выполнения
и
условием
БАЛ
было
насыщения
поддержание
кислородом
во
время
гемоглобина
пульсирующей крови (SpO2) не ниже 90%. Бронхоскопия выполнялась в условиях
оксигенотерапии (ингаляция кислорода через носовые катетеры либо с помощью
лицевой невозвратной/возвратной маски, в которой вырезано боковое отверстие
для введения бронхоскопа). Если данными способами не удавалось обеспечить
достаточную оксигенацию крови, бронхоскопия выполнялась в условиях НВЛ.
Если состояние больного было тяжелым, или он отказывался от проведения
процедуры при сохраненном сознании, то, с его согласия, на время проведения
бронхоскопии и БАЛ ему выполняли оротрахеальную интубацию трахеи, либо
устанавливали ларингеальную маску и проводили ИВЛ. В таком случае процедура
выполнялась под общей анестезией, в условиях миоплегии, через адаптер
респиратора, снабженный клапаном для проведения фибробронхоскопа. После
окончания процедуры, если позволяло состояние, больной мог быть экстубирован.
За 30 мин до начала бронхоскопии вводили внутривенно атропин (0,3-1 мг).
У больных с тахикардией более 120 в 1 мин. исследование проводили без
предварительной атропинизации. Для анестезии верхних дыхательных путей
(ротоглотки) применяли аэрозоль 10% раствора лидокаина, наносимый с помощью
распылителя.
При
трансназальном
проведении
бронхоскопа
проводили
аппликационную анестезию носового хода, установив в носовой ход турунду,
смоченную 2% растворами лидокаина и адреналина (1: 200 000). У больных с
тромбоцитопенией (< 30х109/л), выраженной коагулопатией и кровоточивостью
35
бронхоскопию выполняли через рот, поскольку трансназальное проведение данной
процедуры могло осложниться носовым кровотечением. Для локальной анестезии
голосовых связок использовали 10% раствор лидокаина, для анестезии бифуркации
трахеи, шпор бронхов - 2% раствор лидокаина. Суммарная доза лидокаина за
процедуру не превышала 600 мг. Во избежание контаминации канала бронхоскопа,
при его проведении до уровня сегментарного бронха, избегали аспирации
содержимого трахеобронхиального дерева. После осмотра трахеи и бронхов
выполняли БАЛ. Место проведения лаважа определяли по данным рентгенографии
и компьютерной томографии - в области наибольшего поражения, при диффузном
поражении легких - в средней доле правого легкого либо в язычковом сегменте
левого легкого.
Техника выполнение БАЛ. К фибробронхоскопу через трехходовой кран
присоединялся стерильный пластикатный мешок («Гемакон»). Лаваж выполнялся
введением подогретого до 37О С 0,9% раствора натрия хлорида, одноразовыми
шприцами - 8 порций по 20 мл. Аспирация была мягкой (меньше 50-80 мм рт ст.),
чтобы избежать коллапса альвеол и нарушения эвакуации лаважной жидкости.
Первая порция лаважной жидкости отделялась от остальных, поскольку она
отражала преимущественно бронхиальный смыв, а не альвеолярную клеточную
популяцию. Остальная жидкость собиралась в мешок. В ходе процедуры
возвращали 40-60% объема введенной жидкости. После ее окончания лаважная
жидкость
перемешивалась
и
направлялась
на
исследования.
Пятьдесят
миллилитров полученной жидкости забирали для приготовления цитологических
препаратов. Оставшуюся в мешке жидкость направляли для микробиологических
исследований (бактериологическое, микологическое, вирусологическое).
Приготовление цитологических препаратов. Для исследования клеточного
состава лаважной жидкости готовились мазки-цитоспины. Для этого 50 мл
лаважной жидкости подвергали центрифугированию при скорости 1200 об./мин.
Надосадочную жидкость удаляли. Осевшие клетки ресуспендировали и однократно
отмывали в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, повторно центрифугировали,
удаляли супернатант, после чего набирали клетки для подсчета в камере. Клетки
ресуспендировали в 0,9% растворе натрия хлорида так, чтобы окончательная
концентрация клеток была 1х107 клеток/мл. Из этой концентрации забирали 10-12
36
мкл, помещали в 6 кювет, добавляли 3 капли эмбриональной телячьей сыворотки и
откручивали на центрифуге «Autosmear» при скорости 90 g в течение 5 мин. [158].
Мазки
окрашивали
по
методу
Романовского-Гимза,
просматривали
для
дифференциального подсчета клеток.
Бактериоскопия. При микроскопии нативного материала для выявления
бактерий и грибов проводили окрашивание по Граму, Романовскому-Гимзе,
калькофлуором,
для
выявления
кислотоустойчивых
микроорганизмов
-
окрашивание по Циль-Нильсену.
Бактериологическое и микологическое исследования. Бактериологическое
исследование включало в себя посев жидкости БАЛ на количественную культуру,
на среду Сабуро. Для получения количественной культуры готовили серию
последовательных разведений 100 мкл жидкости БАЛ (101, 102, 103, 104) в мясопептонном бульоне. Посев осуществляли в обратном порядке с большего
разведения. Засевали по 100 мкл из каждого разведения на заранее приготовленные
чашки с колумбийским агаром (кровяной агар), шоколадным агаром, агаром МакКонки и среду Сабуро с хлорамфениколом. Одновременно проводился посев на
солевой агар с маннитом (селективная среда для выделения стафилококков). Чашки
с кровяным и шоколадным агаром инкубировали в термостате при температуре
35оС с 5% СО2 в течение 24 часов. На 2-3 сутки просматривали все чашки и
подсчитывали количество колоний каждого вида патогенов. Результат выражали в
числе КОЕ для каждого вида микроорганизмов. Выделяли чистую культуру и
проводили идентификацию патогенов. При отсутствии роста чашки с шоколадным
агаром, Мак-Конки, кровяным, солевым агаром с маннитом выдерживали до 5
суток, Сабуро с хлороамфениколом - до 10 суток.
Диагноз
пневмоцистной
пневмонии
устанавливался
при
обнаружении
пневмоцист в мазках жидкости БАЛ, либо в биоптате легкого. Мазки
исследовались на наличие пневмоцист после их окраски по методу РомановскогоГимза, а также с помощью поликлональных антител человека против пневмоцист
(прецист, цист, трофозоитов) методом непрямой иммунофлюоресценции.
Вирусологическое исследование. Вирусологическое исследование жидкости
БАЛ (цитомегаловирус) производили с помощью реакции иммунофлюоресценции,
37
посева жидкости БАЛ на культуру фибробластов, качественной и количественной
полимеразной цепной реакции.
Если после проведенного обследования не удавалось установить причину
поражения легких, у ряда больных выполнялась биопсия легкого. Показанием к
ней являлись не только отрицательные результаты микробиологического и/или
цитологического исследования жидкости БАЛ, но и случаи, когда при выявленном
патогене проводимая терапия оказывалась недостаточно эффективна. Выполнялась
открытая, либо торакоскопическая биопсия легкого.
Открытая биопсия легкого. Подготовку больного к операции осуществляли
по общепринятым принципам. При наличии геморрагического синдрома, в
зависимости от характера нарушений гемостаза, проводилась его коррекция
(трансфузии СЗП, концентрата тромбоцитов и т.д.). Операцию выполняли в
условиях общей анестезии, в положении на боку. Вентиляцию производили либо
через однопросветную интубационную трубку, установленную в трахее, либо через
двухпросветную трубку Робертшоу с интубацией главного бронха зависимого
(неоперируемого) легкого. При этом независимое (оперируемое) легкое было
коллабировано. Последний метод являлся предпочтительным, т.к. он создавал
«хирургический
комфорт»
и
позволял
проводить
дифференцированную
вентиляцию легких, что особенно важно у больных с ОДН, поскольку при этом не
происходит выключения независимого легкого из вентиляции. Для вентиляции
независимого легкого использовали респираторную поддержку с постоянным
положительным давлением в дыхательных путях (ППДДП). Для этого канал
интубационной трубки, ведущий в оперируемое легкое, подсоединяли ко второму
респиратору, позволяющему создавать дозируемое ППДДП.
Канал интубационной трубки, ведущий в зависимое (неоперируемое) легкое,
присоединяли к респиратору, через него проводили традиционную объемную ИВЛ.
Зависимое легкое вентилировали с дыхательным объемом 10 мл/кг массы тела, с
фракцией кислорода в дыхательной смеси – 100%. Для поддержания нормальной
оксигенации крови увеличение ППДДП независимого легкого и положительного
давления к концу выдоха (ПДКВ) в зависимом легком, производили дозировано в
следующей последовательности. Сначала увеличивали
уровень ППДДП в
независимом легком с шагом 5-10 см Н2О, а если этого оказывалось недостаточно,
38
увеличивали ПДКВ в зависимом легком с тем же шагом, до достижения
достаточной оксигенации крови [44].
Техника
операции.
Проводили
передне-боковую
торакотомию
в
V
межреберье. Визуально и пальпаторно оценивали состояние париетальной плевры
и ткани легкого. При наличии плеврального выпота его аспирировали для
цитологического и микробиологического исследований. При выявлении поражения
париетальной плевры проводили ее биопсию. После этого участки краевого
поражения легочной паренхимы прошивали аппаратом УКЛ-40(60) и иссекали;
субплевральные очаговые образования иссекали острым путем. Дефект паренхимы
ушивали узловыми швами. Затем проводили дренирование плевральной полости 1–
2 дренажами, которые выводили на боковую грудную стенку в нижней точке IX–X
межреберья и присоединяли к аспирационной системе. Торакотомную рану
ушивали послойно.
Торакоскопичесая биопсия легкого. Торакоскопическая биопсия легкого менее
травматична, чем открытая биопсия, и в то же время позволяет получить под
визуальным контролем достаточный для исследования материал. Выполнение
торакоскопической биопсии легкого подразумевает раздельную интубацию
бронхов, отключение из акта дыхания легкого, на котором манипулируют хирурги,
и проведение однолегочной ИВЛ. Операция проводилась в условиях общей
анестезии. Вентиляция осуществлялась через двухпросветную трубку Робертшоу с
интубацией главного бронха неоперируемого легкого. Больного укладывали в
положение на боку (поворот 45-90О на неоперируемую сторону). Операцию
выполняли из 3 доступов: V межреберье по передней и задней подмышечным
линиям,
VIII
межреберье
по
средней
подмышечной
линии.
Начальный
пневмоторакс в объеме 300 см3 выполняли через иглу Вереша в V межреберье в
одной из описанных точек, дальнейшие манипуляции производили на фоне
спонтанного пневмоторакса. Телескоп с оптикой 30О вводили через 10 мм троакар
в VIII межреберье. В V межреберье устанавливали 2 троакара 10 и 12 мм.
Производили
исследование
париетальной,
костальной,
медиастинальной
и
диафрагмальной плевры; последовательно осматривали доли легкого, в том числе,
с применением «инструментальной пальпации». При наличии выпота его
аспирировали для бактериологического, цитологического и биохимического
39
исследований. Производили биопсию новообразований на париетальной плевре,
если таковые имелись. Образцы ткани брали острыми биопсийными щипцами с
поверхности ребер, избегая межреберных промежутков с целью предотвращения
повреждения межреберных сосудов и нервов. Наиболее измененный участок
легочной паренхимы захватывали мягким легочным зажимом, прошивали и
отсекали в один или два приема аппаратом механического шва «EndoGIA 30/2,5».
При диффузном процессе без явных макроскопических изменений, образцы
легочной ткани брали из двух или нескольких участков разных долей легкого.
Поверхностные узловые образования диаметром 1-2 см в случае краевого
расположения иссекали посредством клиновидной резекции аппаратом «EndoGIA
30/2,5». При локализации образования на выпуклой поверхности легкого
производили рассечение паренхимы над узлом, узел иссекали острым путем;
дефект паренхимы ушивали узловыми швами. Через один из доступов в
плевральную полость устанавливали дренажную трубку диаметром 5–10 мм,
которую присоединяли к системе вакуум-аспирации с отрицательным давлением
10 см вод.ст. для эвакуации остаточного воздуха и/или жидкости.
Интерпретация результатов
1. Бактериальная пневмония диагностировалась при выявлении в количественном
посеве жидкости БАЛ роста микроорганизмов 103 и выше КОЕ/мл. В тоже время
рост в любом количестве высокопатогенных грамположительных (Staphylococcus
aureus) или грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosae), учитывался
при назначении антибактериальных препаратов.
2. Грибковая пневмония устанавливалась при выявлении роста грибов рода
Aspergillus, либо зигомицет в жидкости БАЛ в разведении 102 КОЕ/мл и выше, а
также, если при микроскопии грибы выявлялись как в бронхиальном смыве, так и в
жидкости БАЛ. Подтверждением грибковой инвазии считали также получение
положительного результата теста на антиген Aspergillus или обнаружение при
микроскопии грибов в биоптате легочной ткани. Определение антигена Aspergillus
(галактоманнан)
проводили
методом
иммуноферментного
анализа
с
использованием тест-систем PLATELIA Aspergillus (BioRad Laboratories, США).
При значениях индекса галактоманнана в сыворотке крови, равных 0,5 и выше, а в
жидкости БАЛ – равных 1,0 и выше, тест считали положительным.
40
3. Пневмоцистная пневмония диагностировалась при выявлении в жидкости БАЛ
или биоптате легкого пневмоцист.
4. Диагностика ЦМВ представляла собой сложную задачу, поскольку ее
клинические проявления разнообразны, а данные лабораторного, цитологического
и гистологического исследований не всегда позволяют отличить носительство от
инфекции. Выявление ЦМВ в БАЛ, биоптате легкого у больных с ОДН
рассматривалось как проявление вирусной пневмонии и являлось показанием для
начала противовирусной терапии. Диагноз представлялся достоверным при
наличии: а) клинической картины интерстициальной пневмонии; б) при выявлении
в
БАЛ
или
легочном
биоптате
клеток
инфицированных
ЦМВ
г)
при
положительном цитопатическом тесте в культуре диплоидных фибробластов
человека. Кроме того, диагноз ЦМВ-пневмонии считался установленным при
наличии рентгенологической картины интерстициальной пневмонии и выявлении
а) ДНК ЦМВ в БАЛ методом качественной полимеразной цепной реакции; б)
вирусной нагрузке > 103 копий генома вируса/мл жидкости БАЛ (при выполнении
количественной полимеразной цепной реакции);
5. Выявление опухолевых клеток в жидкости БАЛ свидетельствовало об
опухолевом поражении легких при условии, что эти клетки отсутствовали в
периферической крови. При одновременном выявлении опухолевых клеток в
периферической крови диагноз носил вероятностный характер, поскольку была
вероятность попадания их в лаважную жидкость из крови. Достоверным
подтверждением диагноза считалось выявление опухолевого поражения при
исследовании биоптата легкого.
У
включенных
в
исследование
больных,
кроме
демографических
показателей и нозологической формы гемобластоза, регистрировали сроки от
госпитализации в стационар до перевода в ОРИТ, длительность легочного
поражения до развития ОДН и перевода в ОРИТ (по данным анамнеза, симптомами
начинающегося легочного поражения считались – одышка, кашель, выявление
изменений в легких на рентгенограммах/компьютерных томограммах грудной
клетки), наличие гиперлейкоцитоза, сроки проведения и результаты химиотерапии,
время наступления и длительность агранулоцитоза. Анализировали причины
поражения легких, выраженность артериальной гипоксемии, общую тяжесть
41
состояния больного в момент поступлаения в ОРИТ, характер респираторной
поддержки,
сопутствующие
критические
синдромы
-
эпизоды
сепсиса,
септического шока, результаты посевов крови/жидкости БАЛ, концентрацию
прокальцитонина в сыворотке крови, потребность в инотропной/вазопрессорной
терапии, заместительной почечной терапии, выживаемость.
Тяжесть состояния больных оценивали по шкале АРАСНЕ II [160], степень
нарушения сознания — по шкале ком Глазго [284].
Концентрацию прокальцитонина исследовали иммунохроматографическим
методом с помощью наборов «PCT-Q» (фирма «Brahms», Германия) в соответствии
с инструкцией по применению. Метод является полуколичественным и позволяет
определять концентрации прокальцитонина <0,5 нг/мл (встречаются у здоровых,
лиц
с
хроническими
воспалительными
процессами
и
аутоиммунными
заболеваниями, вирусной инфекцией, локальными инфекционными очагами), 0,5-2
нг/мл (выявляются при системной воспалительной реакции, политравме), 2-10
нг/мл и 10 нг/мл (выявляются
у больных
с сепсисом, полиорганной
недостаточностью).
2.3 Протокол лечения
При выявлении ОДН у всех больных начинали оксигенотерапию с помощью
носовых катетеров, при неэффективности последней - с помощью лицевой
невозвратной/лицевой возвратной маски. Показанием к началу НВЛ была
гипоксемия (РаО2< 60 мм рт. ст.), сохраняющаяся при ингаляции кислорода
(FiO20,5) через лицевую возвратную маску.
НВЛ проводилась в режиме триггируемой пациентом, управляемой по
давлению,
поток-циклической
спонтанной
вентиляции
с
положительным
давлением в конце выдоха, респираторами «Bi-PAP Vision» («Respironics Inc»,
США), «Puritan-Benett 840» («Puritan-Benett», США), «Vela» («Viasys Helthcare»,
США). Использовались как назальные, так и лицевые маски. Величины
положительного инспираторного и экспираторного положительного давления в
дыхательных путях; соотношение вдоха и выдоха подбирали таким образом, чтобы
обеспечить максимальный комфорт пациенту, дыхательный объем не менее 5
мл/кг, SpO2, по данным пульсоксиметрии, выше 93% при FiO2 не выше 50%. При
42
неэффективности НВЛ (увеличение одышки, снижение SрO2 ниже 90% несмотря
на увеличение FiO2 выше 50%) больным выполнялась интубация трахеи и
проводилась ИВЛ.
Всем больным назначали эмпирическую антибактериальную терапию. Затем
проводимая
антибиотическая
терапия
корректировалась
в
соответствии
с
полученными микробиологическими данными.
Всем больным, включенным в исследование, после обсуждения с лечащими
гематологами, в ОРИТ инницировали ПХТ либо продолжали ПХТ, начатую ранее.
ПХТ проводилась согласно общепринятым программам лечения [1, 9]. Ряду
больных, с большой опухолевой массой, для профилактики цитолитического
синдрома, до начала основной программы химиотерапии, проводилось лечение,
направленное на постепенное уменьшение опухолевой массы. Для пациентов
острыми миелоидными лейкозами (исключая М3 вариант), протекавшим с
гиперлекйоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови более 40х109/л)
оно включало применение гидроксимочевины и лейкоцитафереза, либо только
гидроскимочевины. Доза гидроксимочевины составляла 15-20 мг/кг/сутки. Для
пациентов лимфомами и ОЛЛ, протекавшими с большой опухолевой массой, либо
гиперлейкоцитозом,
профилактика
цитолитического
синдрома
включала
назначение преднизолона (40 мг/м2/сутки) или дексаметазона (10 мг/м2/сутки) и
циклофосфана (200 мг/м2/сутки) [9].
При развитии у пациентов септического шока, лечение проводилось по
современным, общепринятым подходам к терапии данного состояния [11, 79].
При развитии ОПН больным проводилась консервативная терапия почечной
недостаточности – стимуляция диуреза петлевыми диуретиками (фуросемид),
коррекция ренального метаболического ацидоза инфузией 8 % или 4 % раствора
бикарбоната натрия, при динамическом контроле показателей кислотно-щелочного
баланса. При сохранении гипергидратации, прогрессии азотемии (концентрация
креатинина сыворотки более 600 мкмоль/л) и/или гиперкалиемии (концентрация
калия сыворотки крови > 6 ммоль/л), снижении темпа диуреза менее 0,5 мл/кг/мин,
либо при необходимости применения фуросемида в суточной дозе превышающей
500-600 мг, больным проводились 4-6 часовые процедуры гемодиализа (ГД).
Больным с тяжелым сепсисом, сопровождавшимся полиорганной дисфункцией (в
43
том числе ОПН), стойкими и тяжелыми электролитными, метаболическими
нарушениями, проводились 12-24 часовые сеансы продленной вено-венозной
гемодиафильтрации (ПВВГДФ).
Нарушения гемостаза компенсировались с помощью заместительной
терапии компонентами крови. Трансфузию концентрата тромбоцитов выполняли
при снижении их уровня в периферической крови ниже 20 х 109/л (в дозе не менее
1 ЕД/10 кг массы тела). Трансфузии СЗП (в дозе не менее 10-15 мл/кг) проводились
при
наличии
диссеминированного
внутрисосудистого
свертывания
и
геморрагического синдрома. Показания к трансфузии эритроцитарной массы были
индивидуальными.
Определение биохимических показателей, подсчет форменных элементов
крови, исследование кислотно-щелочного состояния и газов крови проводились в
экспресс-лаборатории отделения реанимации (заведующие. - к.б.н. Т.Г. Грозная,
к.м. н. А.В. Кречетова), коагулогические показатели исследовались в лаборатории
коагулогии (зав. - д.м.н. С.А. Васильев), цитологические исследования прводили
заслуженный врач РФ Л.Ю. Тихонова, к.м.н. В.А. Двирнык. Рентгенологические и
КТ исследования выполнены в отделении рентгенологии (руководители – д.м.н.
Л.Н. Готман, к.м.н. Г.А.Яцык), гистологические исследования – в лаборатории
патологической анатомии (руководители – член-корр. РАН Г.А. Франк, д.м.н. А.М.
Ковригина), микробиологические исследования и вирусологические исследования в лаборатории бактериологии ГНЦ (заведующие - д.м.н. Г.А. Клясова, д.м.н.
Ф.П.Филатов) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.
Хирургические вмешательства выполнены врачами отделения хирургии ГНЦ
(руководители – д.м.н. С.Р. Карагюлян, к.м.н. К.И. Данишян). Лечение больных
осуществлялось совместно с гематологами ФГБУ ГНЦ МЗ РФ
из отделений
химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководители – д.м.н. Н.Д.
Хорошко, к.м.н. Е.. Грибанова), гематологии и интенсивной терапии (руководители
–
д.м.н.
А.В.
Пивник,
к.м.н.
С.К.
Кравченко),
клиники
химиотерапии
гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
(руководитель – д.м.н. Е.Н. Паровичникова). Лечение больных с ОПН,
полиорганной дисфункцией проводилось совместно с нефрологами из отделения
гемодиализа (зав. – д.м.н. Л.С. Бирюкова). В лечении всех больных участвовали
44
врачи отделения анестезиологии и реаниматологии ГНЦ ФГБУ МЗ РФ
(заведующие – к.м.н. Е.М. Шулутко, д.м.н. Г.М. Галстян).
2.4 Статистический анализ
Статистический анализ проводился совместно с лабораторией биостатистики
и медицинских информационных систем (руководитель - к.т.н. С.М. Куликов,
ст.н.с. Э.Г. Гемджян). При статистическом анализе данных использованы методы
описательной статистики, анализа таблиц сопряженности, логистического анализа
и анализа выживаемости по методу Каплана-Мейера (с использованием логрангового критерия для оценки статистической значимости различия ветвей
выживаемости). Расчёты проводились с помощью программы SPSS (версии 16.0.2).
Данные представлены преимущественно в виде медианы, межквартильного
интервала (25%-75%), минимального и максимального значений. Различия
считались статистически значимыми при р <0,05. Учитывая различия в причинах,
патофизиологии, тактике терапии и исходах у больных с паренхиматозным и
обструктивным типом ОДН, анализ этих двух групп больных проводился
раздельно.
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность
3.1.1 Нозологическая структура больных с паренхиматозной острой
дыхательной недостаточностью
В группу больных с паренхиматозным типом ОДН включено 112 больных
гемобластозами (56 женщины и 56 мужчин) в возрасте от 16 до 86 лет (медиана
возраста - 45; межквартильный интервал [30-59] лет). В зависимости от
нозологической формы больные были разделены на три подгруппы. Первую
подгруппу составили 65 больных острыми лейкозами (54 больных - ОМЛ, в том
числе: М1/М2 варианты – 7 больных, М3 вариант – 24 больных, М4/М5 варианты –
23 больных; 10 больных - ОЛЛ, в том числе: В-ОЛЛ – 6 больных, Т – ОЛЛ – 4
больных; биленейный острый лейкоз – 1 больной) (рис.2), вторую подгруппу – 24
больных лимфомами (22 больных - неходжкинской лимфомой, 2 больных –
45
лимфогранулематозом), третью – 23 больных множественной миеломой. Больные
острыми лейкозами и лимфомами были моложе больных множественной миеломой
(таб. 4).
M1/M2 вариант ОМЛ (n=7)
М3 вариант ОМЛ (n=24)
М4/М5 вариант ОМЛ (n=23)
В-ОЛЛ (n=6)
Т-ОЛЛ (n=4)
Билинейный острый лейкоз (n= 1)
Рисунок 2. Распределение больных по вариантам острых лейкозов
46
Таблица 4. Сравнительная характеристика больных гемобластозами в зависимости
от возраста, исходной степени тяжести состояния и степени исходной гипоксемии
Параметры
Нозологии
I. Острые
лейкозы, n=65
II. Лимфомы
n=24
III. Множественная
миелома, n=23
Уровень
значимости р
PI-II = 0,229
Возраст, годы
38 (27-51)
48 (30-59)
60 (48-68)
PII-III = 0,002*
PI-III < 0,001*
PI-II = 0,06
АРАСНЕ II,
баллы
25 (21-27)
22 (20-25)
22 (21-28)
PII- III = 0,174
PI- III = 0,782
PI-II = 0,002*
PaO2/FiO2
180 (123-214)
217 (171-250)
230 (163-273)
PII- III = 0,918
PI- III = 0,004*
3.1.2 Исходная степень тяжести состояния больных, степень тяжести острой
дыхательной недостаточности и структура поражения легких в обследованной
группе больных
В момент поступления в ОРИТ общая тяжесть состояния больных,
выраженная по шкале АРАСНЕ II, составила от 12 до 38 баллов (медиана – 23,
межквартильный интервал [21-27], балла). По исходной степени тяжести состояния
подгруппы больных значимо не различались (таб. 4). При этом респираторный
коэффициент (PaO2/FiO2) у больных составлял от 55 до 298 (медиана 190,
межквартильный интервал [132-229]). Степень тяжести гипоксемии была выше у
больных острыми лейкозами, чем у больных лимфомами и множественной
миеломой (таб. 4).
В течение 24 часов с момента поступления в стационар 39 больным
потребовался перевод в ОРИТ в связи с быстро прогрессирующей ОДН (рис. 3).
47
Непосредственно из приемного отделения стационара ГНЦ были переведены в
ОРИТ 20 из 39 больных.
Острые лейкозы (n=20)
Лимфомы (n=11)
Миелома (n=8)
Рисунок 3. Больные, потребовавшие перевода в ОРИТ в течение первых 24 часов от
момента госпитализации в стационар (n=39).
Среди оставшихся 73 больных ОДН развивалась в различные сроки
госпитализации в стационар, от 2 до 56 суток (медиана 4; межквартильный
интервал [3-8] суток). Продолжительность госпитализации до перевода в ОРИТ у
больных острыми лейкозами была короче, чем у больных множественной
миеломой. Первые симптомы поражения легких регистрировались в период от 12
часов до 336 суток (медиана 2; межквартильный интервал [1-6] суток) до момента
перевода больных в ОРИТ. Продолжительность анамнеза легочного поражения у
больных острыми лейкозами была короче, чем у больных множественной
миеломой (таб. 5).
48
Таблица 5. Продолжительность госпитализации больных до перевода в ОРИТ и
длительность легочного анамнеза до развития ОДН
Нозологии
Параметры
I. Острые
лейкозы, n=65
Длительность
госпитализации до
перевода в ОРИТ,
сут.
Длительность
легочного анамнеза
до развития ОДН,
сут.
Частота
микробиологически
доказанных
пневмоний при
развитии ОДН
II. Лимфомы III. Множественная
n=24
миелома, n=23
Уровень
значимости р
PI-II = 0,07
2 (1-5)
2 (1-7)
4 (1-10)
PII-III = 0,514
PI-III = 0,003*
PI-II = 0,205
2 (1-3)
4 (2-6)
10 (5-20)
PII- III = 0,15
PI- III = 0,01*
PI-II = 0.908
27 (42%)
12 (50%)
20 (87%)
PII- III = 0.0615
PI- III = 0.005 *
инфекция доказана (n= 59)/инфекция не доказана (n=37)
Пневмония (n=96)
86%
Цитолитический синдром (n-24)
21%
Дифференцировочный
синдром (n=16)
14%
БАЛ (n=8)/биопсия легкого (n=6)
13%
Опухолевое поражение (n=14)
0
20
40
60
80
100
120
Число больных, n
Рисунок 4. Структура причин поражения легких в исследованной группе больных
49
Причинами развития ОДН у 24 (21%) из 112 больных – цитолитический
синдром, у 16 (14 %) - дифференцировочный синдром, у 14 (13 %) – диффузное
поражение легких опухолью (2 больных множественной миеломой, 6 больных
острым миелоидным лейкозом, 6 больных лимфомой) (рис. 4).
Диагноз опухолевого поражения легких в 6 случаях был подтвержден
данными гистологического исследования ткани легкого, полученной после
биопсии, в 8 случаях - обнаружением опухолевых клеток в жидкости БАЛ (рис. 5)
А
Б
Рисунок 5. Цитологический препарата бронхоальвеолярного лаважа (цитоспин).
Окраска по Романовскому-Гимзе. Увеличение 90х7 (иммерсия) (А - больной
диффузной В-крупноклеточной лимфомой; Б – больной М4 вариантом ОМЛ)
Помимо неинфекционных причин поражения легких у больных выявлялись
пневмонии.
На
основании
клинико-инструментальных
данных
пневмония
была
диагностирована у 96 (86%) больных (рис. 4), у 94 из них, была выполнена ФБС с
БАЛ. Неинформативным оказалось микробиологическое исследование жидкости
БАЛ у 35 (37 %) больных. У 59 больных (63 %) в жидкости БАЛ выявлены
различные микроорганизмы: у 27 больных - грамотрицательная микрофлора
(Pseudomonas aeruginosae, Acinetobacter baumanii, Enterobacteriaceae spp.), у 2
больных – грамположительная микрофлора (Staphylococcus aureus, метициллинрезистентный штамм), у 16 – Pneumocystis jirovecii, у 9 больных диагностировано
грибковое поражение легких (у 8 больных – легочный аспергиллез, у 1 больного –
50
зигомикоз). ЦМВ был выявлен в жидкости БАЛ у 22 больных (рис.6). При
микробиологическом исследовании жидкости БАЛ только у 14 больных (23%)
выявлялся один вид возбудителя, у 45 больных (77%) – более одного вида
возбудителя.
Грам -отриц. флора (n=27)
27
Грам-полож. флора (n=2)
46 %
2
3%
P.jirovecii (n=16)
16
Цитомегаловирус (n=22)
27 %
22
Аспергиллы/зигомицеты (n=9)
37 %
9
0
15 %
10
20
30
40
50
60
Число больных, n
Рисунок 6. Возбудители, выявленные при микробиологическом обследовании
жидкости БАЛ, в исследуемой группе больных.
У большинства больных множественной миеломой в жидкости БАЛ были
выявлены патогенные микроорганизмы (87% случаев), у больных острыми
лейкозами и лимфомами возбудители выявлялись реже, приблизительно в
половине случаев (таб. 5).
Среди больных острыми лейкозами в 32 случаях в момент госпитализации в
стационар выявлялся гиперлейкоцитоз от 41 х 109/л до 400 х 109/л (медиана 110,
межквартильный интервал [75,3 – 165,8] х 109/л) (рис.7).
У этих больных артериальная гипоксемия развивалась либо на фоне
гиперлейкоцитоза, либо после начала ПХТ и развития синдрома массивного
опухолевого распада. На момент поступления в ОРИТ уровень лейкоцитов у них
составлял от 0,4 х 109/л до 464 х 109/л (медиана 53, межквартильный интервал [8,3
– 111,3] х 109/л).
51
M1/M2 (n=2)
M3 (n=8)
M4/M5 (n=14)
Т-ОЛЛ (n=4)
В-ОЛЛ (n=3)
Билинейный ОЛ (n=1)
Рисунок 7. Варианты острых лейкозов, протекавших с гиперлейкоцитозом.
3.1.3 Противоопухолевая терапия, проведенная в условиях острой
дыхательной недостаточности
Всем 112 больным с ОДН проводилась химиотерапия согласно принятым
протоколам лечения. 100 больным (89 %) проводился индукционный курс
химиотерапии, 12 больным (11 %) проводился реиндукционный курс ПХТ.
При проведении ПХТ у больных острыми лейкозами и лимфомами
предпочтение отдавали кратковременным импульсным химиотерапевтическим
воздействиям (таб. 6, 7). Только 4 больным ОМЛ проводилась терапия длительным
(28 дней) применением малых доз цитозин арабинозида (таб. 6). Трое из этих 4
больных были старше 65 лет, и им проводилась ИВЛ. Возраст одной больной был
48 лет, и у нее ОДН удавалось компенсировать неинвазивными методами
респираторной поддержки.
52
Таблица 6. Программы ПХТ, проведенные больным острыми лейкозами [1, 9].
Программа ПХТ острых
лейкозов
Число больных (n),
получивших данную
программу ПХТ
Число больных (n),
получивших данную
программу и выписанных
из ОРИТ
«7+3»
9
9
«7+3» + этопозид
2
1
Гидроксимочевина + «7+3»
12
5
2
2
ATRA + «7+3»
21
13
ATRA + идарубицин
3
1
RACOP
1
0
FLAG
1
1
4
1
ОЛЛ -2009
6
5
Программа D. Hoelzer
4
3
Гидроксимочевина + «7+3»
+ этопозид
Малые дозы цитозин
арабинозида
53
Таблица 7. Программы ПХТ, проведенные больным лимфомами [1, 9].
Число больных (n),
Число больных (n),
Программа ПХТ лимфом (НХЛ и
получивших
лимфогранулематоза)
данную программу
получивших
данную программу
и выписанных из
ПХТ
ОРИТ
CHOP/CHOP-этопозид
11
5
МОРР
1
1
ВЕАСОРР-14
1
1
Циклофосфан+дексаметазон/преднизолон
3
2
Блок А NHL-BFM-90
3
2
Блок B NHL-BFM-90
5
3
Поскольку большинство больных множественной миеломой были старше 65
лет,
а
импульсное
химиотерапевтическое
воздействие
не
увеличивает
эффективность противоопухолевого лечения у этой категории больных, у них
использовались более продолжительные (по сравнению с программами лечения
острых лейкозов и лимфом) курсы ПХТ. В ОРИТ они были закончены у 11
больных множественной миеломой, в том числе в 4 случаях в период пребывания в
ОРИТ и лечения ОДН, было проведено 2 курса ПХТ (таб. 8)
54
Таблица 8 Программы ПХТ, проведенные больным множественной миеломой [1,
9].
Число больных (n),
Программа ПХТ множественной
получивших
миеломы
данную программу
Число больных (n),
получивших
данную программу
и выписанных из
ПХТ
ОРИТ
VCD
7
5
VAD
3
3
PAD
2
1
MP
2
2
VD
2
1
M2
1
0
VMP
1
1
VCD + талидомид
1
0
CVP/PAD
1
0
VAD/EDAP
1
1
VCD/VCD
1
1
M2/DCEP
1
1
55
Таблица 9. Характеристика ПХТ, проведенной в исследуемой группе больных.
Нозологии
Параметры
Начало ПХТ от
момента перевода в
ОРИТ, сут.
Число больных,
получивших
индукционный курс
химиотерапии
Число больных,
получивших
реиндукционный
курс химиотерапии
Число больных с
агранулоцитозом в
ОРИТ
Начало
агранулоцитоза от
момента перевода в
ОРИТ, сут.
Длительность
агранулоцитоза в
период пребывания
в ОРИТ, сут.
I. Острые
лейкозы, n=65
II. Лимфомы III. Множественная
n=24
миелома, n=23
Уровень
значимости р
PI-II < 0,001*
-2 (-11-3)
2 (-2-6)
3 (-1-7)
PII- III = 0,275
PI- III < 0,001*
PI-II = 0,03*
63 (97 %)
19 (79 %)
18 (78 %)
PII- III = 0,744
PI- III = 0,03*
PI-II = 0,252
2 (3 %)
5 (11 %)
5 (12 %)
PII- III = 0,744
PI- III = 0,346
PI-II = 0,482
42 (65%)
13 (54%)
9 (39%)
PII-III = 0,461
PI-III = 0,05*
PI-II = 0,001*
4 (2-6)
7 (7-16)
15 (8-20)
PII- III = 0,935
PI- III < 0,001*
PI-II = 0,577
4 (3-9)
7 (4-9)
3 (3-4)
PII- III = 0,231
PI- III = 0,109
У 88 больных курс ПХТ проводился в полных дозах. Двадцати четырем
больным, в связи с уже имеющейся, либо развившейся в процессе проведения
химиотерапии, дисфункцией систем, обеспечивающих клиренс химиопрепаратов
(ОПН и/или печеночная недостаточность), дозы цитостатиков были редуцированы.
У 38 (34%) из 112 больных для профилактики цитолитического синдрома до
начала основной программы химиотерапии проводилось лечение, направленное на
56
постепенное уменьшение опухолевой массы. Для пациентов с ОМЛ, исключая М3
вариант, оно включало применение гидроксимочевины и лейкоцитафереза (5
больных), либо только гидроскимочевины (9 больных). У всех 14 пациентов
заболевание
протекало
с
гиперлейкоцитозом.
Продолжительность
терапии
гидроксимочевиной составляла от 2 до 7 суток (медиана -3, межквартильный
интервал [2-4], суток). Число процедур лейкоцитафереза составляло от 1 до 3.
Больным, страдавшим М3 вариантом ОМЛ, протекавшим с гиперлейкоцитозом,
начиналось лечение полностью трансретиноевой кислотой (45 мг/м2, ежедневно) с
последующим проведением курса «7+3» (не позднее 3 суток от начала терапии
полностью трансретиноевой кислотой) либо введением идарубицина (12 мг/м2), на
2, 4, 6 и 8-ые сутки терапии, с одновременным проведением 2 сеансов
плазмаафереза в 1-е и 2-ые сутки химиотерапии (6 больных). При малейших
подозрениях на развитие дифференцировочного синдрома (задержка жидкости,
прогрессия ОДН), назначался дексаметазон 10 мг/м2. Для пациентов с ОЛЛ и
лимфомами (7 и 11 больных, соответственно), протекавшими с гиперлейкоцитозом
либо большой опухолевой массой, профилактика цитолитического синдрома
включала
назначение
преднизолона/дексаметазона
и
циклофосфана.
Продолжительность терапии циклофосфаном и глюкокортикоидами составляла от
2
до
16
суток
(медиана
-5,
межквартильный
интервал
[4-5],
суток)
Лейкоцитаферезы проводились 4 из 7 пациентов, страдавших ОЛЛ, протекавшим с
гиперлейкоцитозом. Число проведенных сеансов лейкоцитафереза составляло 1-2
процедуры.
У 27 больных химиотерапия была начата за 1-14 суток (медиана 3,
межквартильный интервал [2-4], суток) до перевода в ОРИТ и продолжена в ОРИТ
в условиях ОДН. У 85 больных ПХТ была начата на фоне имеющейся ОДН, на 143 сутки от поступления в ОРИТ (медиана -2; межквартильный интервал [1-4],
суток). У больных острыми лейкозами химиотерапия начиналась раньше от
момента развития ОДН, чем у больных лимфомами и множественной миеломой
(таб.9).
В результате проводимой химиотерапии у 62 (55 %) из 112 больных, на 1–52
сутки (медиана – 6, межквартильный интервал [3-9] суток) от поступления в ОРИТ,
развился агранулоцитоз. Его длительность составила от 1 до 35 суток (медиана – 5,
57
межквартильный интервал [3-12] суток). Агранулоцитоз развивался чаще у
больных острыми лейкозами, чем у больных множественной миеломой. Сроки его
возникновения у больных острыми лейкозами были более ранними, чем у больных
лимфомами и множественной миеломой. В тоже время продолжительность
агранулоцитоза в ОРИТ в исследуемых подгруппах не различалась (таб. 9).
Двое больных были переведены в ОРИТ, уже находясь в состоянии
агранулоцитоза, продолжительность которого на момент поступления составляла 2
и 20 суток.
3.1.4. Респираторная поддержка, проводившаяся во время противоопухолевой
химиотерапии
Только
оксигенотерапия
через
лицевую
невозвратную
и
лицевую
возвратную маски проводилась 29 больным. Ее продолжительность составила от 1
до 30 суток (медиана – 4, межквартильный интервал [2-7] суток). Хотя доля
больных,
получавших
только
оксигенотерапию,
не
различалась
между
подгруппами, она была продолжительнее у больных множественной миеломой,
чем у больных острыми лейкозами и лимфомами (табл. 10).
Более инвазивные способы респираторной поддержки потребовались 83
больным. Среди них 48 больным проводилась НВЛ, продолжительностью от 12
часов до 7 суток (медиана – 2, межквартильный интервал [2-3] суток). У 29 из них
НВЛ была успешно завершена. Однако у 19 (40%) больных она оказалась
неэффективной. Им была выполнена интубация трахеи, и в дальнейшем
проводилась традиционная ИВЛ (рис. 8). Доля больных, которым проводилась
НВЛ, и у которых она была успешно завершена, продолжительность НВЛ, не
различались в исследованных подгруппах больных (таб. 10).
58
Таблица 10. Неинвазивная респираторная поддержка, проведенная больным
исследуемой группы
Нозологии
Параметры
Число больных
получивших только
оксигенотерапию (%
от всех больных в
группе)
Продолжительность
оксигенотерапии,
сут.
Число больных,
получивших НВЛ (%
от числа больных в
группе)
Число больных, у
которых НВЛ
успешно завершена
(% от числа больных
на НВЛ)
I. Острые
лейкозы, n=65
II. Лимфомы III. Множественная
n=24
миелома, n=23
Уровень
значимости р
PI-II = 0,989
17 (26%)
7 (29 %)
5 (22%)
PII- III = 0,829
PI- III = 0,92
PI-II = 0,54
3 (2-5)
3 (1-7)
7 (5-13)
PII- III = 0,001*
PI- III < 0,001*
PI-II = 0,229
30 (46%)
7 (29%)
11 (48%)
PII- III = 0,299
PI- III = 0,938
PI-II = 0,587
19 (63%)
3 (43%)
7 (64%)
PII- III = 0,698
PI- III = 0,759
PI-II = 0,344
Длительность НВЛ,
сут.
2 (2-3)
2 (1-3)
2 (2-3)
PII- III = 0,698
PI- III = 1,000
59
112 больных с
паренхиматозной ОДН
29 больных –
83 больных – НВЛ/ИВЛ
только
48 больных– НВЛ, 54 больных -
оксигенотерапия
ИВЛ
35 больных -
19 больных –
29 из 48 больных –
ИВЛ, без
неэффективная
успешное
предшествующей
НВЛ
окончание НВЛ
НВЛ
54 больных
- ИВЛ
Успешное
Успешное
окончание
окончание
ИВЛ – 15
НВЛ/ИВЛ – 44
больных
больных
Общая эффективность респираторной
поддержки, 73 из 112 больных
Рисунок 8. Результаты проведения респираторной поддержки в исследуемой
группе больных.
60
Всего ИВЛ проводилась у 54 больных (рис. 8). Сроки начала ИВЛ после
поступления в ОРИТ колебались от 1 до 22 суток (медиана – 3, межквартильный
интервал [1-5] суток). Сроки начала ИВЛ достоверно не различались в
исследованных подгруппах больных (таб. 11).
Таблица 11. Инвазивная респираторная поддержка, проведенная больным
исследуемой группы
Нозологии
Параметры
Число больных,
получивших ИВЛ (%
от числа больных в
группе)
Сроки начала ИВЛ от
момента поступления
в ОРИТ, сут.
Число больных, у
которых ИВЛ
успешно завершена
(% от числа больных
на ИВЛ)
I. Острые
II. Лимфомы III. Множественная
лейкозы, n=65 n=24
миелома, n=23
Уровень
значимости р
PI-II = 0,395
29 (45%)
14 (58%)
11 (48%)
PII- III = 0,693
PI- III = 0,996
PI-II = 0,541
3 (1-5)
3 (2-4)
4 (1-9)
PII- III = 0,102
PI- III = 0,148
PI-II = 0,646
7 (24%)
5 (36%)
3 (27%)
PII- III = 0,963
PI- III = 0,831
PI-II = 0,185
Длительность ИВЛ,
сут.
7 (3-15)
7 (4-21)
8 (3-37)
PII- III = 0,425
PI- III = 0,022*
У 5 больных показанием к началу ИВЛ явились нарушения сознания,
возникшие вследствие кровоизлияния в головной мозг, в то время как ОДН у них
удавалось компенсировать менее инвазивными способами. В остальных случаях
показанием к проведению ИВЛ явилась прогрессия ОДН. Длительность ИВЛ
составила от 1 до 55 суток (медиана 7, межквартильный интервал [3-19] суток).
Прибегать к проведению ИВЛ приходилось одинаково часто во всех подгруппах
больных.
61
Продолжительность ИВЛ была дольше у больных множественной миеломой,
чем у больных острыми лейкозами (таб. 11). Успешно ИВЛ была завершена у 15
(28 %) из 54 больных (рис. 8). Не выявлено статистически значимых различий в
частоте успешно завершенной ИВЛ среди больных острыми лейкозами (24 %),
лимфомами (36%) и множественной миеломой (27 %) (таб. 11).
Всего респираторная поддержка оказалась эффективной у 73 (65 %) из 112
больных с паренхиматозной ОДН (рис. 8).
3.1.5 Осложнения, возникшие в процессе проведения противоопухолевой
химиотерапии и респираторной поддержки
Наиболее часто ОДН и одновременное проведение ПХТ сопровождались
присоединением
инфекционных
осложнений.
Клинически
сепсис
был
диагностирован у 65 (58%) из 112 больных. Частота развития сепсиса не
различалась
инфекционных
между
исследованными
осложнений
подгруппами.
подтверждает
и
Большую
концентрация
частоту
сывороточного
прокальцитонина выше 10 нг/мл, свидетельствующая о тяжелой бактериальной
инфекции. Концентрация прокальцитонина выше 10 нг/мл выявлялась у 25
больных (22 %) и не различалась в исследованных подгруппах (таб. 12).
62
Таблица 12. Характеристика инфекционных осложнений в исследуемой группе
больных.
Нозологии
Параметры
Частота клинически
диагностированного
сепсиса
I. Острые
II. Лимфомы III. Множественная
лейкозы, n=65 n=24
миелома, n=23
Уровень
значимости р
PI-II = 0,148
33 (51%)
17 (71%)
15 (65%)
PII- III = 0,898
PI- III = 0,36
PI-II = 0,067
Частота септического
шока
13 (20%)
10 (42%)
10 (44%)
PII- III = 0,876
PI- III = 0,05*
PI-II = 0,911
Частота бактериемии
7 (11%)
3 (13%)
4 (17%)
PII- III = 0,98
PI- III = 0,704
Частота выявления
прокальцитонина в
сыворотке ≥10 нг/мл
PI-II = 0,826
13 (20%)
6 (25%)
6 (26%)
PII- III = 0,798
PI- III = 0,759
У 30 из 112 больных (27 %), были зарегистрированы 33 эпизода развития
септического шока, при этом бактериемия выявлена только в 14 (13%) случаях. У
больных множественной миеломой септический шок развивался достоверно чаще,
чем у больных острыми лейкозами (таб. 12). У большинства больных за время
пребывания в ОРИТ был только один эпизод септического шока, однако у 3
больных септический шок развился
дважды. Начало септического шока
приходилось в интервале от 1 до 33 суток (медиана 8, межквартильный интервал
[2-19] суток) от момента поступления в ОРИТ. У 3 больных, у которых было 2
эпизода септического шока, их начало пришлось на 11, 33, 20 сутки пребывания в
ОРИТ (1–ый эпизод) и на 30, 56 и 59 сутки (2-ой эпизод), соответственно.
Продолжительность септического шока составляла от 5 до 216 часов (медиана 55,
63
межквартильный интервал [24-117] часов. Из первого эпизода септического шока
удалось вывести 10 из 30 больных (33%). Однако второй эпизод септического шока
не пережил ни один больной.
Из 14 случаев, когда были получены положительные гемокультуры, в шести
случаях обнаружены грам-отрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa- 3
случая, Acinetobacter baumannii- 2 случая, Klebsiella pneumonia – 1 случай); в 4
случаях
–
грамположительная
флора
(Staphylococcus
aureus
-2
случая;
Staphylococcus epidermidis – 2 случая); сочетание грам-положительных и грамотрицательных бактерий - 4 случая (сочетания Acinetobacter baumannii и
Enterococcus spp; Corynebacterium urealyticum и Staphylococcus epidermidis – по 1
случаю, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus spp. – 2 случая). В двух случаях при
микроскопии крови были выявлены грамположительные микроорганизмы, по
одному случаю – грамотрицательные; грамположительные и грамотрицательные
микроорганизмы. В этих 4 случаях положительных гемокультур получено не было.
Частота выявления бактериемии не различалась в исследованных подгруппах (таб.
12).
Среди неинфекционных осложнений наиболее частым была ОПН, которая
развилась у 55 (49 %) из 112 больных, в разные сроки (от 1 до 19 суток, медиана 5,
межквартильный интервал [1-9] сутки) пребывания в ОРИТ (рис.9).
У больных множественной миеломой ОПН развивалась чаще и в более ранние
сроки, чем у больных острыми лейкозами (табл. 13).
У 38 из 55 больных, у которых развилась ОПН, проводилась заместительная
почечная терапия сеансами ГД или ПВВГДФ. Общая продолжительность
проведения сеансов заместительной почечной терапии колебалась от 3 до 123 часов
(медиана
45,
межквартильный
интервал
[15-73]
часов).
Доля
больных,
потребовавших проведения ГД/ПВВГДФ, и общая продолжительность сеансов
заместительной почечной терапии не различались в исследованных подгруппах
(табл. 13). ОПН разрешилась у 18 больных, в том числе только у 9 больных,
потребовавших проведения сеансов заместительной почечной терапии. ОПН
разрешалась на 2-22 сутки пребывания в ОРИТ (медиана 3, межквартильный
64
интервал [3-6] суток). Продолжительность разрешившейся ОПН составляла от 1 до
15 суток (медиана 3, межквартильный интервал [2-6] суток).
% от всей группы больных
60
49 %
50
40 %
40
30
20
10
24 %
16 %
7%
4%
0
Рисунок 9. Неинфекционные осложнения при проведении ПХТ и респираторной
поддержки.
Печеночная дисфункция выявлена у 27 больных (рис.9). В большинстве
случаев она не была тяжелой (у 26 больных класс А по шкале оценки тяжести
печеночной дисфункции Child-Pugh). Только у одного больного с диффузным
поражением печени лимфомой отмечалась печеночная энцефалопатия. У больных
лимфомами печеночная дисфункция отмечалась достоверно чаще, чем у больных
множественной миеломой (таб. 13).
65
Таблица13. Неинфекционные осложнения при проведении ПХТ и респираторной
поддержки
Нозологии
Параметры
I. Острые
лейкозы, n=65
Уровень
значимости
II. Лимфомы III. Множественная
р
n=24
миелома, n=23
PI-II = 0,173
Частота ОПН (% от
больных в группе)
25 (39%)
14 (58%)
16 (70%)
PII- III = 0,581
PI- III =0,021*
Сроки
возникновения ОПН
от момента перевода
в ОРИТ, дни
Больные ОПН,
потребовавшие
проведения ГД/ГДФ
(% от больных с
ОПН)
Общая
продолжительность
проведения ГД/ГДФ,
часы
Печеночная
дисфункция (% от
больных в группе)
Нарушение сознания
(% от больных в
группе)
Глубина нарушения
сознания (баллы по
шкале ком Глазго)
PI-II = 0,68
5 (1-9)
2 (1-5)
1 (1-1)
PII- III = 0,152
PI- III =0,007*
PI-II = 0,274
16 (64%)
12 (86%)
10 (63%)
PII- III = 0,311
PI- III = 0,789
45 (11-75)
46 (20-86)
63 (49-91)
PI-II = 0,991
PII- III = 0,208
PI- III = 0,218
PI-II = 0,194
16 (25%)
10 (42%)
1 (4%)
PII- III=0,006*
PI- III = 0,06
PI-II = 0,01*
21 (32%)
13 (54%)
11 (48%)
PII- III = 0,905
PI- III = 0,263
PI-II = 0,406
8 (8-12)
11 (7-12)
11 (8-12)
PII- III = 0,867
PI- III = 0,531
66
В процессе проведения ПХТ и респираторной поддержки нарушение
сознания (от 8 до13 баллов по шкале ком Глазго) зафиксировано у 45 больных
(рис.9, таб.13). Их причинами в 9 случаях было острое нарушение мозгового
кровообращения (в 6 случаях кровоизлияние в мозг, в 3 случаях – ишемический
инсульт), в 8–септическая энцефалопатия, в 5 случаях – гипервискозный синдром у
больных множественной миеломой (у всех больных общий белок плазмы
превышал 110 г/л), в 4 случаях – менингоэнцефалиты (3 случая - вызваны вирусами
герпетической группы, 1 – случай бактериального менингита), в 2 случаях –
нейролейкемия, по 1 случаю пришлось на печеночную энцефалопатию и
эпилептический статус. У 16 больных, несмотря на проведенное обследование,
причину нарушения сознания установить не удалось (рис.10).
Причина не установлена (n=16)
ОНМК (n=9)
Септическая энцефалопатия (n=8)
Гипервискозный синдром (n=5)
Менингоэнцефалиты (n= 4)
Нейролейкемия (n=2)
Печеночная энцефалопатия (n=1)
Судорожная активность (n=1)
Рисунок 10: Причины нарушение сознания в исследованной группе больных
Среди других неинфекционных осложнений встречались кардиологические –
у 18 больных (16%), в том числе у 14 больных различные нарушения ритма сердца,
а у 4 больных – острый инфаркт миокарда (3 из 4 больных были из старшей
возрастной группы и страдали множественной миеломой); желудочно-кишечные
кровотечения - у 8 больных (7 %), острый панкреатит – у 4 больных (4 %) (рис.9).
67
3.1.6 Исходы лечения и факторы, влияющие на выживаемость больных c
паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью
28
АРАСНЕ II, баллы
24
22
25
20
16
12
8
4
0
200
Выжившие
Умершие
191
186
Выжившие
Умершие
180
160
PaO2/FiO2
140
120
100
80
60
40
20
0
Рисунок 11. Исходная степень тяжести состояния и исходная степень гипоксемии
(медиана) у выживших и умерших больных
Группа выживших больных не отличались от группы умерших ни по
исходной степени тяжести состояния, оцененной по шкале АРАСНЕ II (медиана 22,
межквартильный интервал [20-26] против медиана 25, межквартильный интервал
[21-27] баллов), ни по исходной выраженности гипоксемии (респираторный
68
коэффициент PaO2/FiO2; медиана 191, межквартильный интервал [146-232] против
186, межквартильный интервал [108-223]) (рис.11).
Более того, среди больных, которым в ОРИТ ПХТ была завершена (n= 52)
наблюдалось углубление степени тяжести состояния, отражавшееся в увеличении
числа баллов по шкале АРАСНЕ II (медиана 26, межквартильный интервал [21-27]
баллов) по сравнению с исходными значениями (медиана 23, межквартильный
интервал [22-28] баллов). На момент перевода из ОРИТ, в группе выживших,
степень тяжести состояния по шкале АРАСНЕ II уменьшалась, в то время как в
группе умерших, она сохранялась высокой или продолжала увеличиваться, и
различия между выжившими и умершими стали статистически значимыми
(медиана
13,
межквартильный
интервал
[10-17]
против
медиана
33,
межквартильный интервал [30-39] баллов) (рис.12).
Рисунок 12. Во всех точках измерения показатель APACHE II (оцениваемый
медианой) в группе пациентов выживших в ОРИТ (по сравнению с умершими) был
ниже; в конечной точке измерения это различие статистически значимо (р=0.01; Uкритерий Вилкоксона-Манна-Уитни).
69
Коэффициент PaO2/FiO2 к окончанию пребывания в ОРИТ значимо (р < 0,05)
увеличился в группе выживших и не изменялся в группе умерших (медиана 312,
межквартильный интервал [300-338] против 153, межквартильный интервал [97222]), соответственно) больных (рис.13).
*
350
312
300
PaO2/FiO2
250
200
153
150
100
50
0
Выжившие, на момент выписки из ОРИТ
Умершие
Рисунок 13. Степень тяжести гипоксемии на момент прекращения наблюдения у
выживших и умерших больных. *- p < 0,05
Выжившие в ОРИТ пациенты с ОДН статистически значимо не отличались
от умерших ни по частоте возникновения агранулоцитоза (49 % против 71%), ни по
его продолжительности (медиана 4, межквартильный интервал [3-8] против
медиана 5 межквартильный интервал [3-9], суток).
Длительность пребывания больных в ОРИТ составила от 2 до 71 суток
(медиана 9, межквартильный интервал [6-19], суток). Срок пребывания в ОРИТ
больных
острыми
лейкозами
был
короче,
чем
больных
лимфомами
и
множественной миеломой (таб.14).
70
Таблица 14. Исходы в исследуемой группе больных.
Нозологии
Параметры
Длительность
пребывания в
ОРИТ, сут.
I. Острые
лейкозы, n=65
II. Лимфомы
n=24
III. Множественная
миелома, n=23
Уровень
значимости
р
PI-II =0,012*
7 (5-13)
13 (7-20)
14 (8-28)
PII-III=0,623
PI-III=0,001*
PI-II =0,853
Выживаемость в
ОРИТ
41 (63%)
14 (58%)
15 (65%)
PII-III=0,847
PI-III=0,936
PI-II=0,66
28-дневная
выживаемость
40 (62%)
13 (54%)
15 (65%)
PII-III=0,638
PI-III= 0,996
Больные с микробиологически доказанной инфекцией (59 человека)
находились в ОРИТ дольше, чем больные (53 человека), у которых не было
выявлено возбудителей (медиана 12, межквартильный интервал [7-26] против
медиана 7, межквартильный интервал [4-13], суток, р = 0,001). Выживаемость в
ОРИТ больных с доказанной и недоказанной инфекцией статистически значимо не
различалась (51% (30 больных) против 76 % (40 больных), р = 0,14).
Общая выживаемость больных в ОРИТ составила 63 % (70 из 112 больных).
Значения
общей
выживаемости
в
подгруппах
больных
с
различными
нозологическими формами статистически значимо не различались. 28-дневная
общая выживаемость больных составила 66% и так же статистически не
различалась между подгруппами (рис. 14).
71
Рисунок 14. 28-дневная общая выживаемость
При оценке эффективности проведенной ПХТ среди больных, выписанных
из ОРИТ (70 больных), на 60 сутки наблюдения у 84% больных (n=59)
химиотерапия была расценена как эффективная (получены полные ремиссии либо
уменьшение опухолевой массы), у 16% больных (n=11) химиотерапия была не
эффективна (рис. 15).
16 %
84 %
Нет эффекта от химиотерапии
(n=11)
Химиотерапия эффективна (n59)
Рис.15. Эффективность проведенной химиотерапии к 60 суткам наблюдения
72
При
анализе
отдаленных
результатов
лечения,
6-месячная
общая
выживаемость больных переживших ОРИТ составила 40% (28 из 70 больных), 1летняя -34% (24 из 70 больных), 3-летняя – 13% (9 из 70 больных). Пятнадцать
больных, переживших год с момента поступления в ОРИТ, на момент окончания
исследования живы, но не достигли отметки 3-летней выживаемости.
С
помощью
частотного
анализа
таблиц
сопряжённости
выявлены
следующие, статистически значимо ассоциированные с летальностью в ОРИТ,
показатели: развитие септического шока (р ≤ 0,05), ОПН, требующая проведение
заместительной почечной терапии (р ≤ 0,05), ИВЛ (р ≤ 0,05), нарушения сознания
(р ≤ 0,05), эффективность проводимой противоопухолевой терапии к 60 суткам
лечения (р ≤ 0,05).
Отобранные частотным анализом показатели затем были проанализированы
с помощью пошаговых процедур логистического анализа. В результате получено,
что с летальностью статистически значимо связаны только такие факторы как:
проведение ИВЛ и септический шок, причем влияние на летальность фактора
проведения ИВЛ значительно сильнее, чем влияние фактора развития септического
шока (таб.15).
Таблица 15. Факторы, связанные с летальностью в ОРИТ, по результатам Коксрегрессионного анализа с зависящими от времени ковариатами.
Фактор
Отношение шансов, OR
95% доверительный
интервал
р
ИВЛ
24,8
5,6 – 55,2
0,001
Септический шок
2,4
1,1 – 5,7
0,04
Статистически незначимой оказалась связь выживаемости с такими
показателями, как наличие агранулоцитоза, бактериемии, количество бластных
клеток в костном мозге, исходной тяжестью состояния по шкале АРАСНЕ II и
исходной выраженностью артериальной гипоксемии.
О значимости такого фактора, как эффективность противоопухолевой
химиотерапии свидетельствует то, что у 84% больных, которые были выписаны из
73
ОРИТ, к 60 суткам наблюдения была достигнута либо ремиссия опухолевого
заболевания, либо значимое уменьшение размеров опухоли.
3.2 Обструктивная острая дыхательная недостаточность у больных
гемобластозами
3.2.1 Структура причин обструктивной дыхательной недостаточности в
обследованной группе больных
В группу больных с обструктивным типом ОДН включено 12 больных ОЗСК
(8 женщин и 4 мужчин) в возрасте от 20 до 68 лет (медиана возраста – 59,
межквартильный интервал [33-62], лет). Во всех случаях основным диагнозом,
установленным согласно принятым критериям, была та или иная опухоль
лимфатической системы (таб.16).
Семь больных были переведены в ОРИТ в течение первых суток после
госпитализации, 3 больных – в течение первых 10 суток, и лишь у 2 больных
угрожающая жизни обструкция развилась спустя, соответственно, 3 и 4 недели
после поступления в стационар. Тяжесть состояния больных при поступлении в
ОРИТ по шкале АРАСНЕ II составляла от 7 до 26 баллов (медиана 17,
межквартильный интервал [15-20], баллов) (таб.16).
У всех больных перевод в ОРИТ был обусловлен угрозой обструкции
дыхательных
путей,
появлением
затрудненного,
стридорозного
дыхания.
Респираторный коэффициент (PaO2/FiO2) составлял от 171 до 358 (медиана 333,
межквартильный интревал [242-345]). При этом парциальное давление углекислого
газа в артериальной крови (РаСО2) оставалось в пределах нормы. На момент
развития обструктивного синдрома количество лейкоцитов составляло от 5 до 26
х109/л (медиана 11, межквартильный интервал [8-14] х109/л), агранулоцитоза не
было ни в одном случае. Уровень тромбоцитов колебался от 68 до 418 х109/л
(медиана 220, межквартильный интервал [139-280] х109/л).
Лейкемизация опухоли отмечалась лишь у одной больной Т-лимфобластной
лимфомой (бластные клетки в крови и в костном мозге составляли 10% и 66%,
соответственно).
74
Таблица 16: Общая характеристика больных с обструктивным типом ОДН
№ Пол
1
2
3
М
М
Ж
Возраст
Диагноз
Причина обструкции
дыхательных путей
Доступ к
трахее
ПХТ
АРАСНЕ
II, баллы
30
ЛГМ, лакунарноклеточный вариант с
поражением
лимфатических узлов
шеи, средостения,
легких, плевры,
крупных сосудов, 6
ребра справа, угла
левой лопатки
Сдавление трахеи,
СВПВ
НТИ
M-BACOD
17
35
ЛГМ, неуточненный
вариант с поражением
шейно-надключичных,
внутригрудных,
подмышечных
лимфатических узлов
Отек шеи, сдавление
трахеи
НТИ
Dexa-BEAM
19
64
ДВККЛ щитовидной
железы с поражением
лимфатических узлов
средостения, парез
левого
диафрагмального нерва
и левого возвратного
нерва
Сдавление трахеи и
гортани, парез
диафрагмального и
возвратного нервов
НТИ
СНОР
26
Сдавление трахеи,
отек шеи, ротоглотки,
СВПВ
ОТИ
Лучевая
терапия,
СМЕD
17
4
Ж
62
Т-клеточная лимфома
кожи с поражением
подкожной жировой
клетчатки, мягких
тканей шеи и грудной
стенки
5
Ж
23
ПМВККЛ
Сдавление трахеи,
СВПВ
Нет
СНОD
7
20
Т-лимфобластная
лимфома с поражением
лимфатических узлов
средостения,
лейкемизация
Сдавление трахеи,
СВПВ
ТС
Программа
D.Hoeltzer
12
59
ДВККЛ с поражением
периферических и
абдоминальных
лимфатических узлов,
средостения, легких,
слизистой 12-перстной
кишки
Сдавление трахеи,
СВПВ
ТС
СНОР
20
6
7
Ж
Ж
75
38
ПМВККЛ с
поражением правого
легкого, перикарда,
трахеи
Сдавление трахеи,
правого
промежуточного
бронха, прорастание в
ткань легкого, аорту,
перикард, правое
легкое, СВПВ
ОТИ
СНОD
11
Ж
60
ДВККЛ с поражением
внутригрудных,
внутрибрюшных
лимфоузлов, миндалин,
печени, селезенки,
костного мозга
Обструкция глотки
увеличенными
миндалинами
ОТИ
ЦФ + Декса
21
10 М
59
ДВККЛ щитовидной
железы
NHL-BFM
17
11
Ж
68
ДВККЛ щитовидной
железы
Сдавление трахеи
Нет
ЦФ + Декса
18
12
Ж
62
ДВККЛ щитовидной
железы
Сдавление трахеи
ТС
СНОР
16
8
9
М
Сдавление гортани и
ТС,
трахеи
Multiflex™
Примечания. ДВККЛ – диффузная В-крупноклеточная лимфома, ПМВККЛ – первичная
медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, СВПВ - синдром верхней полой вены, НТИ –
назотрахеальная интубация, ОТИ – оротрахеальная интубация, ТС – трахеостомия, ЦФ –
циклофосфан, Декса – дексаметазон.
В 11 из 12 случаев, причиной нарушения проходимости дыхательных путей
явилось сдавление извне трахеи и/или крупных бронхов опухолевыми массами в
средостении, увеличенными лимфатическими узлами или щитовидной железой
пораженной лимфатической опухолью. В одном случае проходимость верхних
дыхательных путей была нарушена на уровне глотки, вследствие увеличения
небных миндалин, пораженных опухолью. В 6 случаях нарушению проходимости
дыхательных путей сопутствовал синдром верхней полой вены, сопровождавшийся
отеком мягких тканей шеи. У больной Т-клеточной лимфомой отмечалось
опухолевое поражение мягких тканей шеи и грудной клетки, сопровождавшееся их
индуративным отеком. В одном случае, помимо сдавления дыхательных путей,
вентиляционные нарушения усугублялись парезом возвратного и диафрагмального
нервов (таб. 16).
76
3.2.2 Обеспечение проходимости дыхательных путей
Проходимость дыхательных путей в 10 случаях была обеспечена
интубацией трахеи (у 6 пациентов – трансларингеальная интубация, у 4трахеостомия), у 2 больных проходимость дыхательных путей поддерживалась с
помощью НВЛ в режиме триггируемой пациентом, управляемой по объему, потокциклической спонтанной вентиляции с положительным давлением в конце выдоха.
Вследствие отека, сдавления опухолью, невозможности выполнения прямой
ларингоскопии, а также из-за риска развития осложнений во время проведения
вводной анестезии у 4 из 7 больных, которым выполнялась трансларингеальная
интубация трахеи, процедура была проведена при сохраненном сознании, под
местной анестезией, с помощью фибробронхоскопа. У 6 больных для проведения
ИВЛ применена только трансларингеальная (оротрахеальная или назотрахеальная,
по 3 случая) интубация трахеи. Трахеостомия была выполнена у 4 больных, причем
в 3 случаях она была сделана до перевода в стационар ГНЦ (таб. 16). У одного из
больных
ДБККЛ
щитовидной
железы,
с
высоким
уровнем
обструкции
дыхательных путей, трахеостомическая трубка в последующем была заменена
трубкой,
поддерживающей
трахеостомическое
отверстие,
-
Tracheostoma-
Platzhalter-Set (TPS) Multiflex (Rüsch, Германия), поскольку уровень стеноза
находился выше трахеостомического отверстия [3]. Закрытие наружного отверстия
трубки Multiflex позволяло уже на ранних этапах выполнять «физиологическую
деканюляцию», что, во-первых, давало возможность оценивать восстановление
проходимости
дыхательных путей, а во-вторых, позволяло больному дышать
периодически через естественные дыхательные пути.
3.2.3 Проведение диагностических процедур
У 9 из 12 больных угрожающая жизни обструкция дыхательных путей
развилась в дебюте лимфопролиферативного заболевания, при этом в 8 случаях
предварительный морфологический диагноз отсутствовал. У 3 больных нарушение
проходимости дыхательных путей развилось в первом рецидиве опухоли.
Для верификации диагноза у 3 больных была выполнена биопсия
щитовидной железы, у 4 - биопсия лимфатических узлов (в 3 случаях шейных, в 1
случае — паховых), у 1 больного с опухолью средостения материал для
77
исследования был получен при торакоскопии. За исключением случая, когда
материал для морфологического исследования был получен после биопсии
паховых лимфатических узлов, во всех остальных случаях диагностические
мероприятия сопровождались осложнениями: у 3 больных на следующие сутки
после биопсии шейных лимфатических узлов и у 3 других после биопсии
щитовидной железы усилился отек мягких тканей шеи. В 4 случаях для
поддержания проходимости дыхательных путей потребовалась интубация трахеи и
проведение ИВЛ, а в 2 случаях интубации трахеи удалось избежать и обеспечивать
проходимость дыхательных путей, за счет проведения НВЛ через лицевую маску.
Больному, подвергшемуся торакоскопической биопсии опухоли, из-за прогрессии
дыхательной недостаточности, ИВЛ пришлось продолжить в послеоперационном
периоде. У 4 из 12 больных диагноз был установлен еще до развития угрожающей
жизни обструкции дыхательных путей.
Таким образом, у всех больных проведение биопсии и последующего
морфологичекого исследования позволило установить диагноз (перечень диагнозов
представлен в таб. 16).
3.2.4 Проведение противоопухолевой химиотерапии и респираторной
поддержки
ПХТ в условиях ОРИТ была проведена всем больным (таб. 16): в 10 случаях
курс был начат в течение первых 3-х, в одном — через 5 суток, а еще в одном –
спустя 86 дней после появления первых клинических признаков обструкции
дыхательных путей. В последнем случае столь продолжительный период от
момента появления признаков обструкции, до проведения ПХТ был обусловлен
длительным пребыванием больной вне стационара после выполнения ей
трахеотомии,
а
интраоперационной
затем
присоединением
перфорацией
задней
осложнений,
стенки
трахеи
связанных
и
с
развитием
трахеопищеводного свища, двусторонней аспирационной пневмонии.
У 4 больных, у которых при развитии клинических признаков обструкции
дыхательных путей точный диагноз еще не был установлен, ПХТ по схеме
СНОР/СНОD
была
начата
по
жизненным
показаниям
до
завершения
окончательного морфологического исследования биопсийного материала, что
78
позволило добиться улучшения проходимости дыхательных путей. В дальнейшем,
после верификации варианта заболевания и перевода из ОРИТ, схема ПХТ была
изменена с учетом окончательного диагноза.
Трое больных, у которых обструкция дыхательных путей развилась на
фоне рецидива опухоли или неэффективности проводимого лечения, были
переведены на более интенсивные программы ПХТ.
У 9 из 12 больных химиотерапия была начата уже в условиях проведения
инвазивной респираторной поддержки, поскольку в связи с нарушением
проходимости дыхательных путей им в течение первых 3 суток была интубирована
трахея и начато проведение ИВЛ. Еще у одной больной ПХТ была начата на 17
сутки ИВЛ на фоне сохраняющегося трахеопищеводного свища и двусторонней
пневмонии,
вызванной
Pseudomonas
aeruginosae
и
Pneumocysta
jirovecii,
резистентной к триметоприму/сульфаметаксозолу. У 2 больных проходимость
дыхательных путей поддерживалась с помощью НВЛ. У 2 больных в связи
тяжестью состояния, почечной недостаточностью дозы препаратов в курсах ПХТ
были редуцированы.
ПХТ была закончена в период пребывания в ОРИТ у 6 из 12 больных.
Состояние 5 больных позволило выписать их из реанимационного отделения
раньше,
чем
закончился
курс
ПХТ.
Еще
5
больных
были
экстубированы/деканюлированы и переведены из ОРИТ после окончания курса
ПХТ.
Двое больных умерли - один во время проведения курса ПХТ, другой после
проведенной химиотерапии.
Миелотоксический агранулоцитоз в ОРИТ развился у 3 больных на 6, 9 и 25
сутки пребывания в ОРИТ. Однако уже через сутки от его возникновения, 2 из этих
больных в связи с улучшением состояния были переведены в гематологическое
отделение и помещены в изоляторы для больных с агранулоцитозом. Одна больная
умерла в период миелотоксического агранулоцитоза от септического шока,
вызванного Pseudomonas aeruginosae.
79
3.2.5 Осложнения, возникшие в период проведения противоопухолевой
химиотерапии и респираторной поддержки
Наиболее частым осложнением, возникавшим в процессе лечения больных с
обструктивной
ОДН,
была
пневмония.
В
ходе
обследования
она
была
диагностирована в 6 случаях (рис. 16).
12
число больных, n
10
8
6
4
2
0
Рисунок 16. Осложнения, возникшие при проведении ПХТ и респираторной
поддержки у больных с обструктивной ОДН.
У
5
из
паренхиматозная
них
наряду
ОДН
с
вентиляционными
(РаО2/FiO2
<300,
от
171
нарушениями
до
260,
развилась
медиана
220,
межквартильный интервал [205-233]). В процессе лечения у всех, кроме 2 умерших
больных, РаО2/FiO2 стал выше 300.
В
жидкости
БАЛ
в
одном
случае
выявлен
коагулозонегативный
стафилококк, в 1 – Pseudomonas aeruginosae, в одном случае - Pseudomonas
aeruginosae и Pneumocysta jirovecii, еще в двух – грамотрицательная палочка.
Клинически сепсис был диагностирован у 4 больных, бактериемия выявлена
у одного больного (Staphylococcus epidermidis), септический шок – у 2 больных.
Для стабилизации гемодинамики инотропные и вазопрессорные препараты
80
использовались у 3 больных: у 2 септическим шоком и у больной после сердечнолегочной реанимации в течение 126, 215 и 37 часов, соответственно.
ОПН развилась у 2 больных, но в обоих случаях заместительная почечная
терапия
не
потребовалась.
Нарушения
ритма
сердца
(фибрилляция
желудочков/асистолия) возникли у 2 больных. Угнетение сознания (менее 8 баллов
по шкале ком Глазго) отмечено у одного больного. Течение болезни у него
осложнилось менингоэнцефалитом, вызванным Enterococcus spp.
У 3 больных лимфомой щитовидной железы, которым трахеостомия была
выполнена до перевода в ГНЦ, развились следующие осложнения: у одного повреждение задней стенки трахеи с развитием трахеопищеводного свища и
последующим рубцовым стенозом трахеи, у двух – повреждение задней стенки
трахеи с развитием трахеопищеводного свища и аспирационной пневмонии.
У первого из этих больных до поступления в ГНЦ трахеостомия была
произведена в области опухолевого поражения трахеи и пищевода. Операция
осложнилась повреждением пораженной опухолью мембранозной части трахеи и
образованием трахеопищеводного свища. После проведения химиотерапии и
ликвидации опухолевого стеноза трахеостомическая трубка была заменена на
трубку, поддерживающую трахеостомическое отверстие («Multiflex™»). При этом в
просвете трахеи не было манжетки, позволяющей изолировать дыхательные пути,
больной мог дышать через естественные дыхательные пути, у него была сохранена
фонация. В то же время была сохранена возможность ежедневной санации
трахеобронхиального
дерева
через
эту
трубку
и
выполнять
регулярные
фибробронхоскопии. Для уменьшения риска аспирации желудочным содержимым
больному была установлена гастростома, через которую для энтерального питания
проведен интестинальный зонд. Во избежание аспирации содержимого желудка,
для постоянного его опорожнения, гастростомическая трубка была установлена на
пассивный отток. Такая система была сохранена в течение нескольких месяцев до
постепенного спонтанного закрытия трахеопищеводного свища. За это время при
кратковременных ухудшениях состояния больного после курсов химиотерапии
(развитии
мукозита,
паренхиматозной
ОДН)
трубку,
поддерживающую
трахеостомическое отверстие, заменяли традиционной трахеостомической трубкой
81
с манжетой и проводили ИВЛ. После стабилизации состояния больному вновь
устанавливали трубку, поддерживающую трахеостомическое отверстие.
В другом случае у больного, у которого трахеостомия также была выполнена
до поступления в ГНЦ, в области биопсии щитовидной железы, и в зоне
опухолевого поражения трахеи, была повреждена задняя стенка трахеи, что
привело к развитию трахеопищеводного свища, который был диагностирован
только после поступления больного в ГНЦ, спустя 53 дня после операции. К этому
времени
у
пациента
полирезистентной
развилась
Pseudomonas
триметоприму/сульфаметоксазолу
паренхиматозная
ОДН.
Все
аспирационная
aeruginosae
Pneumocysta
последующие
пневмония,
и
устойчивой
jirovecii,
попытки
вызванная
к
присоединилась
консервативного
и
оперативного лечения трахеопищеводного свища, проводившиеся на фоне
массивной антибиотической терапии, не увенчались успехом, поскольку в данной
зоне помимо локального воспаления еще присутствовало опухолевое поражение.
После проведенного курса ПХТ этот больной умер от синегнойного сепсиса и
септического шока.
Среди других осложнений, наблюдавшихся во время лечения в ОРИТ,
следует отметить: гипотиреоз у 3 больных, потребовавший заместительной
лекарственной терапии; кровотечение, возникшее после курса ПХТ из язвы,
образовавшейся в области опухолевого поражения двенадцатиперстной кишки (1
случай); постинъекционный абсцесс на предплечье (1 случай).
3.2.6 Исходы лечения больных с обструктивной острой дыхательной
недостаточностью
После начала ПХТ (в том числе у одного больного — в сочетании с лучевой
терапией) у 10 больных восстановилась проходимость дыхательных путей. В ОРИТ
от инфекционных осложнений из 12 умерло 2 больных: первый - от
менингоэнцефалита, двусторонней пневмонии, грамположительного сепсиса с
септическим шоком, сопровождавшегося паренхиматозной ОДН и ОПН и второй от синегнойного сепсиса, септического шока. В остальных случаях респираторная
поддержка (ИВЛ, НВЛ) была успешно завершена. Десять больных были
экстубированы/деканюлированы и выписаны из ОРИТ.
82
Продолжительность ИВЛ для всех больных составила от 3 до 36 суток
(медиана
6,
межквартильный
интервал
[4-7]
суток).
Продолжительность
проведения НВЛ, в двух случаях оставила 1 и 3 суток. Длительность пребывания в
ОРИТ – от 3 до 36 суток (медиана 8, межквартильный интервал [5-10] суток).
Выживаемость в ОРИТ и 28-дневная выживаемость составили 83%,
внутрибольничная выживаемость – 67%, 3-летняя выживаемость – 36 %. Медиана
выживаемости составила 11 месяцев. Причиной смерти больных в отдаленном
периоде явилась прогрессия основного заболевания. При этом ни в одном случае не
было рецидива обструкции дыхательных путей.
Клиническое наблюдение
Больная К., поступила в ГНЦ 19.01.2004 в связи со впервые выявленной
опухолью щитовидной железы. На момент поступления в стационар у нее
отмечалось затрудненное дыхание (преимущественно затруднена инспираторная
фаза дыхательного цикла), усиливавшееся в положении на спине; нарушение
фонации. На компьютерной томограмме обнаружено сдавление трахеи опухолью,
увеличение лимфатических узлов средостения (рис. 17 а). В первые сутки
госпитализации больной была выполнена биопсия пораженного опухолью участка
щитовидной железы. Уже к окончанию первых суток пребывания больной в ГНЦ
морфологически была установлена лимфатическая природа опухоли. Течение
заболевание осложнилось парезом левого диафрагмального и левого возвратного
нервов. На следующие сутки после биопсии у больной усилился отек шеи,
появилось стридорозное дыхание, что потребовало ее перевода в ОРИТ. Сразу же
после поступления в реанимационное отделение у больной развилось апноэ,
остановка сердечной деятельности. Были начаты мероприятия по первичному
поддержанию жизни – непрямой массаж сердца, искусственная вентиляция легких
аппаратом ручной масочной вентиляции. При прямой ларингоскопии не удалось
визуализировать надгортанник и другие анатомические ориентиры, поэтому была
выполнена экстренная интубация трахеи при помощи фибробронхоскопа. Была
продолжена ИВЛ через эндотрахеальную трубку, непрямой массаж сердца,
введение адреналина, начата постоянная инфузия дофамина со скоростью 10
мкг/кг/минуту. К 5-ой минуте от начала сердечно-легочной реанимации у больной
удалось
восстановить
синусовый
ритм.
Постоянная
инфузия
дофамина
83
продолжалась в течение 37 часов, под постоянным инвазивным мониторингом
артериального давления через катетер, установленный в бедренной артерии.
Постепенно скорости инфузии препарата была снижена до 2 мкг/кг/мин, после
чего, при стабильно устойчивом среднем артериальном давлении (более 70 мм
ртутного столба), дофамин был отменен. Принимая во внимание уже имевшиеся
цитологические результаты о лимфатическом характере опухоли, по витальным
показаниям больной была начата химиотерапия по программе СНОР. Помимо
введения цитостатиков больная получала антибактериальную терапию (цефепим),
смешанное питание (энтеральное и парентеральное), проводилась вспомогательная
вентиляция легких. После 5 суток проведения противоопухолевой терапии размер
опухоли и отек мягких тканей уменьшились, восстановилась проходимость
дыхательных путей, что было подтверждено контрольной фибробронхоскопией.
ИВЛ была завершена, больная экстубирована, а еще через сутки, в стабильном
состоянии она была переведена в гематологическое отделение. На компьютерной
томограмме, выполненной спустя 11суток после развития асфиксии, отмечено
уменьшение размеров опухоли и увеличение просвета трахеи (рис. 17 б). В
дальнейшем у больной был верифицирован диагноз – ДБККЛ и проведен курс
химиотерапии по программе NHL-BFM-90. Спустя 3 месяца терапии отмечено
уменьшение размеров щитовидной железы, исчезновение опухолевого поражения
средостения.
Больная
была
выписана
домой
на
перерыв
в
лечении
в
удовлетворительном состоянии.
Рисунок 17. Компьютерные томограммы больной К.
а – при поступлении больной в ОРИТ 19.01.04, б – после курса СНОР 31.01.04.
84
а - в проекции долей щитовидной железы определяется массивное мягкотканое
новообразование размерами 11 х 7.5 х 12 см, нижний полюс которого находится в
ретростернальном пространстве, достигая верхней границы тела грудины.
Отмечается смещение сосудов шеи и сегментарное сдавление трахеи на
протяжении 3 см; б – по сравнению с исследованием от 19.01.2004 опухоль
щитовидной железы уменьшилась на 3 см в поперечном размере и на 2 см в
переднезаднем направлении, отмечается снижение плотности опухолевых масс,
ликвидирован стеноз трахеи на уровне верхней апертуры грудной клетки.
Глава 4. Обсуждение результатов
4.1 Обсуждение результатов лечения больных с паренхиматозной острой
дыхательной недостаточностью
Как показало проведенное исследование, ОДН у больных острыми
лейкозами развивается стремительнее, чем у больных множественной миеломой
(таб. 5). Это обусловлено различиями в причинах поражения легких при острых
лейкозах
и
множественной
инфекционными
причинами,
миеломе.
большая
При
роль
острых
лейкозах
принадлежит
наряду
с
неинфекционной
этиологии поражения легких. Среди 65 обследованных больных острыми
лейкозами наиболее частыми причинами ОДН были поражения легких связанные с
гиперлейкоциозом/опухолевым цитолизом (24 больных) и дифференцировочным
синдромом (16 больных).
Некоторые авторы [4, 162, 202] высказывают мнение, что появление
очаговых изменений в легких у больных с гиперлейкоцитозом всегда должно
наводить на мысль о возможном лейкозном поражении легких. Респираторные
симптомы при гиперлейкоцитозе неспецифичны, что затрудняет прижизненное
выявление
опухолевого
гиперлейкоцитоза,
поражения
гипоксемии
легких.
при
Тем
не
менее,
отрицательных
микробиологического исследования жидкости БАЛ, отсутствии
наличие
результатах
улучшения
дыхательной функции больного при использовании антибиотиков широкого
спектра действия и диуретиков позволяют с высокой вероятностью предполагать
диагноз опухолевого поражения легких, ассоциированного с гиперлейкоцитозом.
При отсутствии гиперлейкоцитоза для установления диагноза опухолевого
85
поражения легких требуется морфологическое подтверждение – выявление
опухолевых клеток в жидкости БАЛ, либо опухолевой инфильтрации легких при
гистологическом исследовании биоптата легких.
При развитии легочных лейкостазов и/или лейкемической инфильтрации
легких улучшение состояния больных удается достичь только после проведения
химиотерапии и снижения уровня лейкоцитов [302]. В то же время цитолитический
синдром, возникающий при проведении ПХТ, также может привести к поражению
легких. При описании осложнений массивного цитолиза большинство авторов [70,
102, 103, 120, 289, 294] уделяет основное внимание возможности развития ОПН,
гиперкалиемии, гиперурикемии, нарушениям сердечного ритма. О поражении
легких при массивном цитолизе известно меньше. Имеются немногочисленные [86,
128, 180, 291, 313] клинические, морфологически доказанные наблюдения ОДН
при опухолевом цитолизе. Данное осложнение чаще возникает при М4/М5
вариантах ОМЛ, особенно протекающими с высоким содержанием эозинофилов
[128]. Поражения легких при цитолизе обусловлено действием молекул адгезии,
цитокинов и других белков, синтезируемыми лейкемическими клетками и
высвобождающимися при их распаде, что приводит к агрегации лейкоцитарных
тромбов, эндотелиальным и альвеолярным повреждениям [312]. Похожие
механизмы поражения легких имеют место и при дифференцировочном синдроме.
Его частота среди больных острым промиелоцитарным лейкозом при приеме
полностью
транс-ретиноевой
гистологическом
кислоты
исследовании
может
легких
у
достигать
68%
больных,
[10].
При
умерших
от
дифференцировочного синдрома, выявляются внутриальвеолярные миелоидные
инфильтраты, отек, экссудация фибрина, легочный капиллярит, диффузные
альвеолярные
кровоизлияния
[282].
Среди
возможных
патогенетических
механизмов поражения легких при данном синдроме рассматривают повышенную
экспрессию молекул адгезии на опухолевых промиелоцитах, высвобождение из
них таких медиаторов воспаления, как катепсин G и серотониновые протеазы,
вызывающие повышение проницаемости легочных капилляров [10].
В нашем исследовании именно быстрой прогрессией гемобластоза,
вовлечением легких в опухолевый процесс объяснялась необходимость более
86
раннего начала ПХТ, более раннее развитие агранулоцитоза у больных острыми
лейкозами, чем у больных миеломой и лимфомами (таб. 9).
В проведенном исследовании пневмонии оказались наиболее частой
причиной ОДН, возникающей при проведении химиотерапии у больных
лимфомами и множественной миеломой (рис. 4). Пневмонии диагностировали
чаще клинически, чем подтверждали затем микробиологическими исследованиями.
В 37% случаев при исследовании жидкости БАЛ у больных с подозрением на
пневмонию нам не удалось выявить патогенных микроорганизмов. Подобная
клиническая «гипердиагностика» представляется оправданной, поскольку при
выявлении
у
иммунокомпрометированного
больного
лихорадки,
звучных
мелкопузырчатых хрипов, рентгенологически инфильтратов в легочной ткани,
которые не уменьшаются при терапии диуретиками, даже при отрицательных
результатах микробиологического обследования, врач не может исключить диагноз
пневмонии и отказаться от назначения антибактериальной терапии. Полученные
результаты подтверждаются данными других исследователей [118, 173], которые
при клинически диагностированной пневмонии у больных гемобластозами не
смогли ее подтвердить микробиологическим исследованием в 45-69% случаев,
причем особенно сложно было установить этиологию поражения легких у больных
после высокодозной химиотерапии.
Инфекционные осложнения, возникающие в ОРИТ у больных ОЗСК, во
многом определяют их дальнейший прогноз. По данным различных авторов, у
этого контингента больных бактериемия выявлялась в 18-22% случаев [42, 84, 219],
септический шок - в 19-33% случаев [43, 118, 173]. В проведенном исследовании
эти осложнения встречались, соответственно, в 13% и 27% случаях. При
отсутствии различий в частоте развития сепсиса, выявления бактериемии,
значительного (≥10 нг/мл) повышения уровня сывороточного прокальцитонина,
частота микробиологически доказанных пневмоний и септического шока была
достоверно выше среди больных множественной миеломой по сравнению с
больными острыми лейкозами (таб. 5, 12). При этом доля больных в состоянии
миелотоксического агранулоцитоза в группе больных множественной миеломой
была меньше, а продолжительность периода агранулоцитоза среди групп больных
значимо не различалась (таб. 9). Указанные различия можно объяснить
87
особенностями
самих
опухолевых
заболеваний,
возрастной
структурой
и
проводимой химиотерапией. Нарушение секреции нормальных иммуноглобулинов,
включение в ПХТ продолжительного применения глюкокортикостероидных
гормонов приводит к тому, что при множественной миеломе страдает не только
клеточный, но и гуморальный иммунитет. Кроме того, больные множественной
миеломой, в целом, старше больных острыми лейкозами и лимфомами (таб. 4), что
приводит к увеличению коморбидности и тем самым снижению функциональных
резервов, прежде всего дыхательной и сердечно-сосудистой систем. По-видимому,
с этим связано то, что больные множественной миеломой более подвержены
инфекционным осложнениям, которые требуют более длительной терапии, чем
неинфекционные легочные поражения. Отсюда большая продолжительность
проведения ИВЛ и длительность пребывания в ОРИТ больных множественной
миеломой по сравнению с больными острыми лейкозами (табл. 11, 14). Хотелось
бы подчеркнуть: что это преобладание инфекционных осложнений среди больных
множественной миеломой по сравнению с больными острыми лейкозами касаетася
только ситуаций при проведении индукцинных (противорецидивных) курсов ПХТ,
в дебюте заболевания. При длительном миелотоксическом агранулоцитозе, уже вне
курса ПХТ, эта закономерность может не соблюдаться.
Одной из основных задач настоящего исследования была попытка ответить
на вопрос: целесообразно ли сначала вылечить инфекцию и лишь, затем проводить
химиотерапию,
либо
лечение
инфекции
и
ПХТ
должны
проводиться
одновременно? Проведение ПХТ лишь после излечения от инфекционных
осложнений оправдано у больных в состоянии ремиссии, либо у больных, которым
показано плановое химиотерапевтическое лечение. Совершенно иная ситуация
складывается в дебюте гемобластозов, либо при их рецидиве, когда наряду с
быстрым увеличением опухолевой массы, сопровождающимся подавлением
иммунитета, опухолевой инфильтрацией органов, присоединяются инфекционные
осложнения. В таких условиях нельзя сначала справиться с инфекционными
осложнениями, и затем начать лечение лейкозной инфильтрации легких, либо
«миеломного» легкого. У этой категории больных интенсивная химиотерапия и
интенсивная антибактериальная терапия должны проводиться одновременно.
Именно положительный ответ на химиотерапию явился одним из факторов,
88
ассоциирующимся с благоприятным прогнозом в обследованной группе больных.
В данном исследовании для оценки результативности химиотерапии взят срок 60
суток, поскольку к этому времени у большинства больных химиотерапия уже
окончена, и можно объективно оценить ее эффект – достижение ремиссии,
уменьшение размеров опухоли, уменьшение секреции парапротеина. К концу
второго месяца лечения у 84% выживших больных химиотерапия была расценена
как эффективная. В тоже время нужно осознавать, что данная статистика является
лишь косвенным подтверждением важности эффективности противоопухолевого
лечения, поскольку можно предположить, что больные, у которых не был получен
положительный результат от химиотерапии, не дожили до момента возможного
наступления этого эффекта.
Сделанный вывод о важности эффективности противоопухолевой терапии
для разрешения критических состояний у онкогематологических больных,
подкрепляются результатами других авторов. В исследовании D. Vandijck и соавт.
[300] среди больных ОЗСК, госпитализированных в ОРИТ в связи с тяжелым
сепсисом и септическим шоком и получавших химиотерапию в течение последних
трех недель до госпитализации в ОРИТ, общая смертность в ОРИТ и 28-дневная
смертность оказались ниже, чем среди больных, которым химиотерапия проведена
не была (33% против 48% и 41% против 57% соответственно; p= 0,04) . В
исследовании A. BaHammam и соавт. [36], при изучении эффективности лечения
жизнеугрожающих осложнений у онкогематологических больных, поступивших в
ОРИТ, показано, что смертность в группе больных с рецидивом ОЗСК составляет
79% против 33% в группе больных, находящихся в ремиссии заболевания. В
другом исследовании, проведенном G. Specchia и соавт., [272], эффективность
лечения пневмонии, возникшей в период проведения индукционного курса
химиотерапии у больных острыми лейкозами, существенно различалась между
подгруппами больных достигших и не достигших ремиссии. Среди больных,
излечившихся от пневмонии, доля достигших ремиссии острого лейкоза составила
75%, при этом только 5% больных, у которых сохранялась клиническая картина
пневмонии, достигли ремиссии опухолевого заболевания.
Однако, на наш взгляд, принципиальным является не только принятие
решения о начале индукционной ПХТ у больного, находящегося в критическом
89
состоянии, но и выбор тактики химиотерапевтического лечения: что во многом
определяется искусством гематолога подобрать совместно с реаниматологом
соответствующую программу ПХТ. Очевидно, вряд ли стоит надеяться на
благоприятный
исход
при
назначении
больному
с
тяжелыми,
хотя
и
контролируемыми на момент начала ПХТ осложнениями (например, септический
шок, ОДН, приведшая к необходимости ИВЛ), длительного курса ПХТ (например
малыми дозами цитозин арабинозида в течение 28 дней), за которыми последует,
как правило, столь же продолжительный период миелотоксической панцитопении.
В нашем исследовании не выжил ни один больной, которому проводилась ИВЛ, и у
которого была избрана подобная тактика лечения. В то же время короткое,
импульсное химиотерапевтическое воздействие, пусть и не радикальное, но
позволяющее уменьшить опухолевую массу, хотя и ухудшит кратковременно
состояние пациента, но в обозримом будущем позволит надеяться на ликвидацию
критического состояния и восстановление костномозгового кроветворения. В
дальнейшем больному может быть начато стандартное программное лечение.
Результаты проведенного исследования доказывают, что исходная степень
тяжести состояния больных, оцениваемая по шкале APACHE II не является
статистически значимым фактором для стратификации прогноза у данной
категории больных. Также не является значимой исходная степень тяжести
артериальной гипоксемии. Следовательно, с одной стороны, исходная тяжесть
состояния и исходная артериальная гипоксемия не могут быть причинами отказа в
проведении интенсивной терапии ОДН одновременно с назначением ПХТ у
больных гемобластозами. С другой стороны, при оценке тяжести и прогноза
исходов у онкогематологических больных, существуют и должны учитываться
другие факторы.
Проанализировав влияние на выживаемость в ОРИТ различных факторов
двумя
статистическими
методами
(частотным
анализом
и
логистической
регрессией) установлено, что факторами, статистически значимо связанными с
летальным исходом в ОРИТ у больных гемобластозами и ОДН, возникающей в
дебюте заболевания, являются развитие септического шока (р ≤ 0,05); ИВЛ (р ≤
0,05); нарушения сознания (р ≤ 0,05); ОПН, требующая проведение заместительной
90
почечной терапии (р ≤ 0,05); эффективность проводимой противоопухолевой
терапии к 60 суткам лечения (р ≤ 0,05).
Результаты других исследований [35, 173, 186, 187], в которых показано, что
сепсис и септический шок ассоциируются с высокой летальностью у больных
ОЗСК, подтверждают достоверность наших данных.
В ряде исследований [219, 229, 270] бактериемия расценивается как
неблагоприятный прогностический фактор при проведении интенсивной терапии у
больных ОЗСК. В то же время в других работах [42, 84] бактериемия являлась
благоприятным
прогностическим
онкогематологических
больных,
фактором
поскольку
среди
положительные
выживших
посевы
крови
выявлялись среди них чаще, чем среди умерших. Авторы объясняют это
обстоятельство тем, что идентификация возбудителя позволила быстро назначить
больным прецизионную антибактериальную терапию и тем самым предотвратить
развитие у них полиорганной дисфункции. В проведенном исследовании
выявление бактериемии не оказалось фактором, влияющим на летальность
обследованной группы больных.
Поскольку развитие инфекционных осложнений в онкогематологии часто
ассоциируется с нейтропенией, важно отметить, что для данной группы больных,
которым проводилась ПХТ в условиях ОРИТ, вклад в летальность такого фактора,
как
развитие
агранулоцитоза,
оказался
незначимым
как
по
результатам
логистической регрессии, так и частотного анализа. Более того, не установлено
влияния на летальность и такого фактора, как продолжительность агранулоцитоза в
ОРИТ. В нашем исследовании агранулоцитоз после ПХТ развился у большинства
больных.
У
части
из
них
(например,
больные
с
гиперлейкоцитозом,
дифференцировочным синдромом) развитие агранулоцитоза сопровождалось не
ухудшением респираторной функции, а наоборот разрешением ОДН, и они
выписывались из ОРИТ.
Связь ИВЛ с летальным исходом можно считать доказанной, так как она
подтверждена различными статистическими методами. Именно с проблемы
проведения
ИВЛ
началась
история
становления
интенсивной
терапии
в
онкогематологии. В одном из первых анализов [73] эффективности ИВЛ у больных
гемобластозами было установлено, что 6-месячная выживаемость у них составляет
91
3% . Принимая во внимание высокую смертность, достигавшую 80-95%, и
большую стоимость лечения, D. Schuster [255] усомнился в целесообразности
проведения ИВЛ и интенсивной терапии у этого контингента больных. В
настоящее
время,
несмотря
на
применение
современных
респираторов,
протективных режимов вентиляции, смертность среди больных ОЗСК, которым
проводится ИВЛ, по-прежнему остается высокой, достигая 62% - 85% [2, 4, 21,
22,241, 270]. Одним из методов, позволивших снизить летальность среди
онкогематологических больных с ОДН, явилось внедрение НВЛ [35]. В нашем
исследовании НВЛ позволила компенсировать и достичь разрешения ОДН,
избежав тем самым интубации трахеи, у 29 больных (рис. 8). Смертность при
проведении ИВЛ составила 72%. То есть несмотря на проведение ПХТ, у 28%
больных в условиях сочетанного проведения ИВЛ и химиотерапии гемобластоза,
удалось достичь показателей, сопоставимых с результатами других исследований,
в которых ПХТ не проводилась вовсе. При этом в группу, которой проводится
ИВЛ, попадают больные с наиболее тяжелой степенью ОДН и органных
дисфункций, то есть происходит отрицательная селекция больных.
Еще одним неблагоприятным фактором, влияющим на исход терапии в
данном исследовании, явилось нарушение сознания. В структуре причин
поступления онкогематологических больных в ОРИТ нарушения сознания
составляют 13% - 17% [262]. В нашем исследовании данное осложнение возникало
у 40% больных. Обращает на себя внимание, относительная редкость опухолевого
поражения ЦНС как причины нарушения сознания в дебюте гемобластозов (всего
4% больных) и высокая частота возникновения нарушений сознания, при которых,
несмотря на проведенное обследование, не удается выяснить причины этого
нарушения – 36% в данном исследовании и 18% в исследовании А.И. Куприковой
и соавт.[8].
Проведенный анализ показал, что значимым фактором, связанным с
неблагоприятным исходом в ОРИТ, является развитие ОПН, требующей
проведения заместительной почечной терапии. В ОРИТ у больных ОЗСК данное
осложнение
возникает
почти
в
4
раза
чаще,
чем
у
больных
без
онкогематологических заболеваний [41]. По данным D. Benoit и соавт. 23%
больных гемобластозами, госпитализированных в ОРИТ, нуждались в проведении
92
заместительной почечной терапии [41]. В данном исследовании заместительная
почечная терапия потребовалась 30% больным, то есть почти каждому третьему
больному. Следует отметить, что непосредственно от ОПН не умер ни один
больной. Тем не менее, ОПН, ухудшает состояния больных и отражает
присоединение полиорганной недостаточности.
4.2 Обсуждение результатов лечения больных с обструктивной острой
дыхательной недостаточностью
Обструктивная ОДН у пациентов гемобластозами может встречаться при
любых нозологических формах и быть обусловлена как непосредственным
опухолевым поражением воздухоносных путей [2, 4,30, 144, 146, 236, 299], так и
присоединением инфекций [14, 26, 117, 147, 249, 274], кровотечения [14, 247]. В
проведенном исследовании обструкция дыхательных путей с развитием ОДН была
обусловлена опухолевым поражением/отеком окружающих опухоль мягких тканей
и отмечалась только при лимфомах. Обструкция дыхательных путей у больных
лимфатическими
опухолями
может
возникнуть
по
различным
причинам
(опухолевые массы, отек окружающих тканей, инфицированные ткани) и на разных
уровнях. Среди проанализированных больных локализация сужения дыхательных
путей и ее причины были следующими:
1. обструкция глотки увеличенными миндалинами,
2. сдавление гортани и верхней трети трахеи опухолью щитовидной железы,
3. сдавление трахеи и крупных бронхов опухолью средостения.
В
двух
случаях
(таб.
16)
обструкция
усугублялась
опухолевой
инфильтрацией кожи и подкожной клетчатки, а также отеком мягких тканей,
вызванным синдромом верхней полой вены, либо посттравматическим отеком
после биопсии лимфатических узлов. У одного больного вентиляционной
недостаточности способствовало поражение возвратных и диафрагмальных нервов
(таб. 16).
Обструкция дыхательных путей вследствие поражения миндалин лимфомой
выявлена нами лишь у одной больной. Изолированное/сочетанное с другими
участками Вальдейрова кольца поражение миндалин опухолью лимфатической
системы встречается редко. У 70-84% больных с изолированной лимфатической
93
опухолью миндалин при гистологическом исследовании выявляют ДВККЛ [95,
206, 323]. Среди первичных лимфатических опухолей этой же локализации также
встречаются
мукозоассоциированные
(MALT)
лимфомы,
фолликулярные
лимфомы, различные T/NK-клеточные лимфомы, лимфома Беркитта, лимфома
мантийной зоны, лимфогранулематоз [18, 23, 39, 164, 232, 239, 287, 290]. В силу
анатомических особенностей Вальдейерова кольца опухоли миндалин закономерно
приводят
к
развитию
симптомов
как
со
стороны
верхних
участков
пищеварительного тракта (боль в горле, нарушения глотания, гиперсаливация), так
и к нарушению проходимости дыхательных путей. Однако развитие клинически
значимой обструкции верхних дыхательных путей явление относительно редкое
[239]. Вероятно, это связано с тем, что такие симптомы увеличения миндалин как
боль в горле, нарушения глотания, гиперсаливация возникают раньше клинически
манифестирующей обструкции верхних дыхательных путей, что в совокупности с
относительной легкостью прямой визуализации зоны поражения и получения
материала для морфологического исследования, приводят к раннему установлению
диагноза и началу лечения. В тоже время описаны случаи периферических Т- и Вклеточных лимфом миндалин, первым и единственным клиническим проявлением
которых была обструкция дыхательных путей - синдромом ночного апноэ [66, 97,
111, 155, 218, 318, 322].
Одной из наиболее частых причин обструкции дыхательных путей в нашем
исследовании были лимфомы щитовидной железы. Самой частой лимфатической
опухолью щитовидной железы является ДВККЛ, По данным J. Singer, первичная
лимфома щитовидной железы – редкая опухоль, составляющая от 0.6% до 5%
злокачественных опухолей щитовидной железы [263]. Первичная лимфома
щитовидной железы включает в себя ДВККЛ, MALT-лимфому, лимфому Беркитта,
фолликулярную лимфому, мелкоклеточную лимфому [263]. ДВККЛ щитовидной
железы как причина обструкции дыхательных путей была диагностирована у 3 из
12 наблюдавшихся нами больных (таб.16). Различные признаки обструкции
дыхательных путей имеются у 40% больных лимфомами щитовидной железы,
стридор развивается в 30-34% случаев [27, 123, 264, 276]. Лимфатические опухоли
щитовидной железы часто (до 90 % случаев) протекают с клинико-лабораторной
картиной хронического аутоиммунного тиреоидита [134], а с другой стороны, при
94
наличии болезни Хашимото, риск развития лимфомы щитовидной железы
возрастает до 70-80%. Возможно, хроническая антигенная стимуляция при
тиреоидите
является
фактором,
предрасполагающим
к
злокачественной
трансформации [134, 311]. В 80% случаев при поражении щитовидной железы
лимфатической опухолью у больных отмечается гипотиреоз [314]. В редких
случаях лимфома щитовидной железы протекает с повышенными уровнями
тиреоидных гормонов, что обусловлено деструкцией фолликулов опухолевыми
клетками. Однако в связи с тем, что в свободную циркуляцию крови попадает
функционально менее активный гормон Т4 [62, 314] тиреотоксикоз при лимфомах
щитовидной железы встречается редко. В нашем исследовании у всех 3 больных
лимфомой щитовидной железы отмечался гипотиреоз, требовавший проведения
заместительной гормональной терапии (рис. 16).
Во многих случаях лишь быстрое увеличение размеров щитовидной железы,
сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, становится показанием к
диагностической биопсии, проясняющей истинную природу заболевания [135,
260]. У всех 3 пациентов с лимфомой щитовидной железы, для получения
материала с целью морфологического исследования выполнялась лобэктомия или
тиреоидэктомия щитовидной железы. В качестве возможной альтернативы
проведению диагностической лобэктомии или тиреоидэктомии рассматривалось
проведение
тонкоигольной
иммуноцитохимическим,
биопсии
с
последующим
иммунофенотипическим
цитологическим,
исследованиями.
Данная
процедура имеет преимущество, поскольку является менее инвазивным и более
безопасным вмешательством в условиях угрожающей обструкции дыхательных
путей, поскольку не вызывает послеоперационного отека мягких тканей,
способного
усилить
степень
обструкции.
Однако
её
диагностическая
результативность при лимфомах щитовидной железы варьирует от 40% до 90%.
[74, 159, 198, 199, 251, 265]. Такие различия могут быть объяснены тем, что, вопервых, результативность тонкоигольной биопсии во многом зависит от опыта
хирурга и существует вероятность получения неинформативного материала [314].
Во-вторых, на результативность может влиять тип лимфатической опухоли. В
большинстве случаев первичная лимфатическая опухоль щитовидной железы
представлена
ДВККЛ.
Этот
тип
опухоли
легко
диагностируется
при
95
цитологическом исследовании по материалу, полученному при тонкоигольной
биопсии [251].
Такие особенности, как отсутствие клеточного сцепления и
наличие лимфогландулярных телец, в совокупности с иммуноцитохимическим
подтверждением В-клеточного происхождения атипичных клеток, в большинстве
случаев позволяют надежно дифференцировать ДВККЛ от анапластической
карциномы [251].
В противоположность ДВККЛ, MALT -лимфома щитовидной железы может
быть не диагностирована при исследовании материала, полученного при
тонкоигольной биопсии из-за гетерогенности инфильтрации щитовидной железы
опухолевыми клетками. Наибольшие сложности возникают при дифференциальной
диагностике с помощью цитологического исследования лимфом низкой степени
злокачественности и тиреодита Хашимото, так как, во-первых, морфологически эти
заболевания могут выглядеть сходным образом в цитологическом препарате, а вовторых, тиреоидит Хашимото может предшествовать, либо сосуществовать с
лимфатической опухолью [251].
По сравнению с лимфомами миндалин и щитовидной железы поражение
трахеи и крупных бронхов значительно чаще вызывает нарушение проходимости
дыхательных
путей.
Обструкция
может
быть
вызвана
как
первичной
лимфатической опухолью трахеи и/или бронхов, так и метастатической опухолью
средостения. Первичные лимфатические опухоли трахеи и бронхов крайне редки
[46, 121, 140, 148, 150, 154, 176, 269, 281, 317]. Первичные опухоли трахеи
составляют не более 0,1 % всех злокачественных опухолей, а первичные
лимфатические опухоли трахеи - всего 0,2-0,4% от этого числа [192]. При анализе
425 случаев опухолей трахеи за период между 1930 и 1989 гг. описан только один
случай (0,23%) первичной лимфомы трахеи [100]. Наиболее часто встречающимися
симптомами
являются
умеренная
одышка,
свистящие
хрипы
в
легких,
напоминающие астматический приступ, обострение хронической обструктивной
болезни легких или бронхит [25, 225]. Несмотря на свою редкость, лимфатические
опухоли трахеи часто вызывают угрожающую жизни обструкцию. В одном из
исследований [281] установлено, что обструкция дыхательных путей встречалась у
89% больных первичной лимфомой трахеи и почти половина этих больных
требовала неотложных мероприятий по поддержанию проходимости дыхательных
96
путей. Первичные эндобронхиальные лимфомы регистрируются несколько чаще
эндотрахеальных. По данным аутопсий, эндобронхиальная лимфома чаще
поражает крупные бронхи [5]. В нашем исследовании наблюдался только один
больной с одновременным поражением трахеи и правого главного бронха. У него
для
обеспечения
проходимости
дыхательных
путей
была
выполнена
оротрахеальная интубация.
Хотя при I и II стадиях поражения возможно применение хирургического
или эндоскопического удаление опухоли с последующей комбинированной
химиотерапией
и/или
распространенность
лучевой
терапией,
опухолевого
в
процесса,
нашем
случае,
сразу
была
учитывая
проведена
комбинированная химиотерапия, позволившая быстро восстановить проходимость
дыхательных путей и экстубировать больного.
Среди наблюдавшихся нами пациентов с новообразованиями лимфатической
системы чаще всего встречалось сдавление трахеи и крупных бронхов
медиастинальной опухолью.
В этих условиях обеспечение проходимости дыхательных путей может быть
достигнуто различными способами. У большинства больных мы использовали
трансларингеальную (оротрахеальную или назотрахеальную) интубацию трахеи,
для выполнения которой обычно требуется применение общей анестезии,
миорелаксантов.
Однако
введение
анестетиков
в
условиях
сниженного,
фиксированного сердечного выброса может привести к еще большей депрессии
миокарда и неэффективному кровообращению. Релаксация гладких мышц ведет к
ослаблению мышечно-хрящевого скелета дыхательных путей, что может усугубить
их сдавление извне, а вследствие паралича диафрагмы снижается нормальный
градиент трансплеврального давления, поддерживающий дилатацию дыхательных
путей [216, 307].
Факторами риска возникновения острой обструкции при проведении общей
анестезии, являются выявленное до анестезии уменьшение поперечного сечения
трахеи более чем на 35-50% и скорости экспираторного потока более, чем на 50%
[259]. Кроме того, вследствие деформации, отека, смещения анатомических
ориентиров при прямой ларингоскопии может не визуализироваться голосовая
щель, и выполнение интубации становится невозможным. И даже при успешной
97
интубации трахеи уровень стеноза может оказаться дистальнее интубационной
трубки, и проходимость дыхательных путей при этом не будет обеспечена [107].
Поэтому более безопасным является выполнение интубации трахеи под местной
анестезией по фибробронхоскопу при сохраненном сознании больного и в
наиболее комфортном для него положении. Кроме того, фибробронхоскопия
позволяет оценить уровень и выраженность стеноза дыхательных путей.
Описан случай [170], когда у женщины на 34 неделе беременности в связи с
выявленной опухолью средостении, сдавившей трахею, родоразрешение после
интубации трахеи была проведена в положении полусидя, поскольку в положении
лежа невозможно было обеспечить вентиляцию легких. После успешного
родоразрешения
больной
выполнили
биопсию
опухоли
средостения.
При
гистологическом исследовании биоптата была диагностирована ДВККЛ.
Среди наблюдавшихся нами больных почти у половины необходимые
диагностические манипуляции привели к ухудшению состояния и усилению
обструктивного синдрома, несмотря на то, что проводились они в условиях
местной анестезии.
В
целом,
обструкция
верхних
дыхательных
путей,
является
противопоказанием к проведению НВЛ. Однако в двух случаях нам удалось
избежать интубации трахеи, поддерживая проходимость дыхательных путей с
помощью НВЛ. Возможно, что в этих случаях, положительное давление на вдохе,
создаваемое
респиратором,
препятствовало
инспираторному
коллапсу
дыхательных путей, а высокая химиочувствительность опухоли привела к
быстрому разрешению обструкции верхних дыхательных путей. Хотя в литературе
нет информации о применении подобной тактики поддержания проходимости
дыхательных
путей
в
подобных
клинических
ситуациях,
есть
описание
использования с этой целью ларингеальной маски [124].
В одном случае для поддержания проходимости дыхательных путей нами
впервые была использована трубка, сохраняющая трахеостомическое отверстие [3].
Применение этой трубки стало возможным, поскольку уровень стеноза трахеи был
значительно выше трахеостомы, установленной до поступления больного в ОРИТ
ГНЦ.
98
Анализируя результаты использования различных методов обеспечения
проходимости дыхательных путей, следует отметить, что среди наблюдавшихся
нами больных трахеостомия, по нашему мнению, была оправдана лишь в 1 из 4
случаев, когда обструкция дыхательных путей осложнилась синегнойным
сепсисом и присоединением паренхиматозной дыхательной недостаточности. У
остальных 3 больных трахеостомия была выполнена до поступления в ГНЦ,
причем
во
всех
случаях
операция
спровоцировала
тяжелые
осложнения
(трахеопищеводный свищ, рубцовый стеноз трахеи, аспирационные пневмонии).
Принимая во внимание полученный в ходе данного исследования опыт, в ОРИТ
ГНЦ было введено правило, что при опухолевой обструкции дыхательных путей,
следует воздерживаться от трахеостомии так долго, как это возможно [12]. Это
обусловлено несколькими причинами. Во-первых, обструктивной дыхательной
недостаточности часто сопутствуют синдром верхней полой вены, дислокация
трахеи, а также отек и воспалительная инфильтрация мягких тканей в зоне
потенциального
хирургического
вмешательства.
Это
делает
процедуру
трахеостомии крайне опасной [107]. Во-вторых, зона обструкции нередко
оказывается ниже уровня, на котором обычно выполняется трахеостомия.
Примером могут служить случаи, в которых у больных с большой опухолевой
массой в средостении трахеостомию пришлось выполнять на внутригрудном
отделе трахеи [194, 292].
Однако
трахеостомии,
основная
причина,
заключается
в
по
которой
высокой
стоит
химио-
и
воздерживаться
от
радиочувствительности
новообразований лимфатической системы, позволяющей надеяться на быстрое
уменьшение опухоли и восстановление проходимости дыхательных путей [1].
Быстро начатая
противоопухолевая
химиотерапия
у больных лимфомами
позволяет в короткие сроки восстановить проходимость дыхательных путей. В
случаях, когда обструкция возникала в результате прогрессии опухоли на фоне
устойчивости
к
проводимому
лечению
или
в
рецидиве
заболевания,
интенсификация ПХТ или сочетание ее с лучевой терапией так же приводила к
быстрой ликвидации обструкции. О быстром восстановлении проходимости
дыхательных путей у больных лимфатическими опухолями сообщают и другие
авторы [107, 171, 201, 222, 285].
99
Описаны и другие методы восстановления проходимости дыхательных путей
у больных лимфомами – абляция опухоли с помощью лазера [153, 190], с помощью
лучевой терапии [123], частичная резекция при ригидной бронхоскопии [153], с
помощью стентирования трахеи [137, 177], после резекции долей или субтотальной
резекция пораженной щитовидной железы [123, 264]. В наших наблюдениях во
всех случаях удалось восстановить проходимость дыхательных путей с помощью
противоопухолевой
терапии,
поэтому
подобные
инвазивные
методы
восстановления проходимости дыхательных путей, на наш взгляд, должны
применяться лишь в тех случаях, когда не удастся достичь эффекта с помощью
химиорадиотерапии.
Сравнивая эффективность лечения при обструктивной и паренхиматозной
ОДН, следует отметить, что среди больных, у которых ПХТ была начата в
условиях угрожающей жизни обструкции дыхательных путей, 28-дневная
выживаемость выше, чем среди больных с паренхиматозной типом ОДН (83 %
против 62.5%). Тенденция сохраняется и при анализе результатов 3-летней
выживаемости среди больных обеими формами ОДН (36 % при обструктивной и 13
% при паренхиматозной ОДН). При этом надо учитывать, что в анализ не включена
большая группа больных (n=15), с паренхиматозной ОДН, переживших 1 год с
момента достижения ремиссии, но не достигших 3-летнего рубежа наблюдения.
Столь высокая начальная результативность лечения обструктивной ОДН,
вызванной лимфатическими опухолями, и сопровождающаяся последующим
снижением
отдаленной
выживаемости,
обусловлена
тем,
что
многие
злокачественные новообразования лимфатической системы на фоне химиотерапии
уменьшаются в размерах, и часто довольно быстро. Это приводит к быстрому
регрессу обструктивной ОДН. В тоже время достичь полной ремиссии
заболевания, являющейся непременным условием хорошего долгосрочного
прогноза, удается не всегда. Более высокая ранняя летальность среди больных
паренхиматозным типом ОДН, по сравнению с больными обструктивной ОДН,
обусловлена большим числом осложнений, в том числе инфекционных в процессе
лечения ОДН и проведения индукционной ПХТ.
Таким образом, если краткосрочный прогноз при проведении химиотерапии у
больных с ОДН зависит как от эффективности интенсивной поддерживающей
100
терапии, так и эффективности химиотерапии, то долгосрочный прогноз полностью
определяется только биологией опухоли и эффективностью последующего
химиотерапевтического лечения.
ВЫВОДЫ
1.
При развитии в дебюте гемабластозов острой дыхательной недостаточности, в
90% случаев она носит паренхиматозный и в 10% случаев обструктивный
характер.
2.
При развития паренхиматозной острой дыхательной недостаточности в
дебюте гемобластозов в 53% случаев выявляются инфекционные, а в 47 %
случаев неинфекционные причины поражения легких.
3.
При
проведении
паренхиматозной
противоопухолевой
острой
дыхательной
химиотерапии
недостаточности
в
условиях
у
больных
гемобластозами, в 51-71% случаев развивается сепсис, в 20-44% случаев –
септический шок, в 39-70% случаев - острая почечная недостаточность.
4.
Неблагоприятными
прогностическими
факторами
при
проведении
противоопухолевой химиотерапии в условиях паренхиматозной острой
дыхательной недостаточности у больных гемобластозами являются: развитие
септического
шока;
острой
почечной
недостаточности,
требующей
заместительной почечной терапии; нарушения сознания; необходимость
проведения ИВЛ. Исходная тяжесть состояния больных, оцениваемая по
шкале
АРАСНЕ
II,
исходная
выраженность
гипоксемии,
развитие
агранулоцитоза, бактериемия не являются факторами, ассоциированными с
неблагоприятным исходом в отделении интенсивной терапии у больных
гемобластозами, одновременно получающими в условиях паренхиматозной
острой дыхательной недостаточности, как респираторную поддержку, так и
противоопухолевую терапию.
5.
Эффективность НВЛ, как метода коррекции гипоксемии при паренхиматозной
острой дыхательной недостаточности, возникающей в дебюте гемобластоза,
составляет 60 %, ИВЛ – 28%. Опухолевая обструкция дыхательных путей у
онкогематологических больных возникает у больных лимфомами. Для
101
обеспечения проходимости дыхательных путей методом выбора у них
является трансларингеальная интубация трахеи.
6.
28-дневная выживаемость при проведении химиотерапии у больных с
обструктивной дыхательной недостаточностью составила 83% по сравнению с
63 % у больных с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью.
7.
При сочетанном лечении опухолевого заболевания системы крови и острой
дыхательной недостаточности эффективная химиотерапия ассоциируется с
благоприятным исходом критического синдрома: у 84% больных, у которых
разрешилась острая дыхательная недостаточность, была достигнута ремиссия
опухолевого заболевания системы крови. Краткосрочный прогноз при
проведении химиотерапии больным с острой дыхательной недостаточностью
зависит как от эффективности интенсивной поддерживающей терапии, так и
эффективности противоопухолевой химиотерапии. Долгосрочный прогноз
определяется
биологией
опухоли
и
эффективностью
последующего
химиотерапевтического лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным опухолевыми заболеваниями системы крови, у которых дебют
опухоли сопровождается развитием острой дыхательной недостаточности,
лечение должно проводиться в условиях отделения интенсивной терапии.
2. У
больных
опухолевыми
заболеваниями
системы
крови
и
острой
дыхательной недостаточностью, возникшей в дебюте, либо при рецидиве
опухоли, противоопухолевая химиотерапия должна рассматриваться как
компонент лечения критического синдрома.
3. Несмотря на высокую частоту неинфекционных причин развития острой
дыхательной недостаточности в дебюте острых лейкозов, всем больным
должно выполнятся всесторонне микробиологическое обследование, для
исключения инфекционных причин поражения легких.
4. При развитии острой дыхательной недостаточности в дебюте острых
лейкозов, особенно при гиперлейкоцитозе, противоопухолевая терапия
должна проводится в как можно более ранние сроки, так как в патогенезе
102
дыхательной недостаточности у этих больных, большое значение имеет
непосредственное влияние опухоли – лейкостазы, опухолевая инфильтрация
легочной ткани, дифференцировочный синдром.
5. Больным с гиперлейкоцитозными формами острых лейкозов, лимфомами с
большой опухолевой массой и острой дыхательной недостаточностью, во
избежание
развития
цитолитического
повреждения
легких,
должна
проводиться постепенная циторедуктивная химиотерапия. Возможно ее
сочетание с лейкоцито- и/или плазмаферезом.
6. Учитывая высокую частоту инфекционного поражения легких при развитии
острой дыхательной недостаточности в дебюте лимфатических опухолей и
множественной миеломы, на первом этапе лечения дыхательных нарушений
оправдано проведение прецизионной антибиотической терапии и только при
отсутствии эффекта - проведение противоопухолевой химиотерапии. Перед
ее проведением целесообразно проведения биопсии легкого.
7. При проведении респираторной поддержки у больных с паренхиматозным
типом острой дыхательной недостаточности, целесообразно стремиться к
проведению наименее инвазивных видов поддержки, обеспечивающих
коррекцию гипоксемии.
8. При развитии обструктивного типа дыхательных расстройств у больных
лимфатическими опухолями, предпочтительным доступом к дыхательным
путям пациента является трансларингеальная интубация трахеи. Следует как
можно дольше воздерживаться от проведения трахеостомии у этой
категории больных. У части больных с обструкивной острой дыхательной
недостаточностью возможна коррекция респираторных нарушений за счет
проведения неивазивной вентиляции легких. Однако возможность ее
проведения требует индивидуальной оценки и не может быть рекомендована
для рутинного применения.
103
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Воробьев А.И. (ред.). Руководство по гематологии.- М.: Ньюдиамед, 2003; Т.1, 2.
2. Галстян Г.М. Септический шок и острая дыхательная недостаточность в
гематологической клинике. Автореф. … дис. д-ра мед. наук. - М., 2003.
3. Галстян Г.М. Использование устройства, сохраняющего стойкую
трахеостому // Инфекции в хирургии. - 2007; № 5 (4).- С.50-54.
4. Горелов В.Г. Эффективность искусственной вентиляции легких при острой
дыхательной недостаточности у больных гемобластозами. Автореф. …дис.
канд. мед. наук. - М., 1994.
5. Джумабаева Б.Т., Кременецкая А.М., Шавлохов В.С. и др. Сравнительный
анализ эффективности терапии первичной медиастинальной В-клеточной
лимфосаркомы программами 1, 2 и 3-й генерации // Гематол. и трансфузиол.
-2003; № 48 (4). – C. 11-13.
6. Иванов В., Баутин А., Романова Е. Искусственная вентиляция легких у
больных с компрессией органов средостения при первичной
медиастинальной лимфоме // Гематол. и трансфузиол. -2014; № 59 (1). - C.
44.
7. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения:
клиника, диагностика, лечение. Автореф. ... дис. д-ра мед. наук. - М. 2009.
8. Куприкова А.И., Галстян Г.М.Угрожающие жизни неврологические
синдромы у больных заболеваниями системы крови // Гематол. и
трансфузиол. -2012; №3 (приложение).- C. 61-62.
9. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов
диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред.
В.Г. Савченко. – M: Практика, 2012. -1056 с .
10. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. и др. Биологические
особенности и лечение острого промиелоцитарного лейкоза // Тер. архив.
1998; №7. – С. 5-11.
11. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение:
практическое руководство. Под. ред. Савельева В.С. , Гельфанда Б.Р. 2-е изд.
– М: МИА, 2010.- 352 с.
104
12. Феданов А.В., Галстян Г.М., Городецкий В.М. Сравнительная оценка
различных доступов к трахее при проведении ИВЛ у больных депрессиями
кроветворения // Анест. реаниматол. – 2001; №3. – С.27-33.
13. Azoulay E. Pulmonary involvement in patients with hematologic malignancies.
Springer, 2011, - 827 p.
14. Yeung SC, Escalant CP. Respiratory oncologic emergencies. In Cancer Medicine.
6th edition. Holland-Frei, 2003, - 2900 p.
15. Adda M, Coquet I, Darmon M et al. Predictors of noninvasive ventilation failure
in patients with hematologic malignancy and acute respiratory failure. Crit Care
Med.2008; 36 (10): pp. 2766-2772.
16. Ades L, Chevret S, Raffoux E et al. Is Cytarabine useful in the treatment of acute
promyelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute
Promyelocytic Leukemia Group. JCO (2006) Vol. 24, N36: pp.5703-5710.
17. Afessa B, Tefferi A, Hoagland HC et al. Outcome of recipients of bone marrow
transplants who require intensive care unit support. Mayo Clin Proc 1992; 67: pp.
117-122.
18. Aguilera NS, Uusafr M, Wenig BM et al. The blastic variant of mantle cell
lymphoma arising in Waldeyer's tonsillar ring. J Laryngol Otol. 1998 Oct; 112
(10): pp. 991-994.
19. Ahmed S, Siddiqui A, Rossoff L et al. Pulmonary complications in chronic
lymphocytic leukemia. Cancer. 2003 98(9): pp.1912-1917.
20. Akaike H, Kawasaki K, Komura H et al. Case of mediastinal T-cell lymphoblastic
lymphoma causing superior mediastinal syndrome and severe complications.
Kawasaki Med J.2005 31: № 12: pp.25-40.
21. Al Ameri A, Koller C, Kantarjian H et al. Acute pulmonary failure during
remission induction chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia or highrisk myelodysplastic syndrome. Cancer.2010 Jan 1; 116 (1): pp.93-97.
22. Al-Atar A, Pritchard J, Al-Saleem T et al. Intensive chemotherapy for nonlocalised Burkitt's lymphoma. Archives of Disease in Childhood, 1986, 61:
pp.1013-1019.
23. Amit S, Purwar N, Agarwal A et al. Tonsillar follicular lymphoma in a child. BMJ
Case Reports, 2012. Nov 27.
105
24. Amon W, Farrell P. Reactivation of Epstein–Barr virus from latency. Reviews in
Medical Virology. 2004. Nov 15 (3): pp.149–156.
25. Ankermann T, Claviez A, Suttorp M. Fehldiagnose „Asthma bronchiale” bei
Mediastinaltumor im Kindesalter. Dtsch Med Wochenschr. 2004 Mar 19; 129
(12): pp.613-616.
26. Anselm C.W. Lee, Lam S.Y. Life threatening acute epiglottitis in acute leukemia.
Leuk Lymphoma, 2002, Vol. 43, No. 3: pp. 665-667.
27. Aozasa K, Inoue A, Tajima A. et al. Malignant lymphoma of the thyroid gland:
Analysis of 79 patients with an emphasis on histologic prognostic factors. Cancer
1986; 58: pp.100 –104.
28. Artigas A, Bernard GR, Carlet J. The American-European Consensus Conference
on ARDS, Part 2. Intensive Care Medicine 1998; 24: pp.378–398.
29. Ashkenazi Y, Kramer B, Harman E et al. Short-term outcome among patients with
leukemia and lymphoma admitted to a medical intensive care unit. South Med J
1986; 79: pp.1086-1088.
30. Azizkhan R, Dudgeon D, Buck J et al. Life-threatening airway obstruction as a
complication to the management of mediastinal masses in children. J Pediatr
Surg. 1985; 20(6): pp.816-822.
31. Azoulay E, Afessa B. The intensive care support of patients with malignancy: do
everything that can be done. Intensive Care Med. 2006 Jan; 32(1): pp.3-5.
32. Azoulay E, Albertti C, Bornstain C et al. Improved survival in cancer patients
requiring mechanical ventilator support: impact of noninvasive mechanical
ventilatory support. Crit Care Med. 2001; 29: pp.519–525.
33. Azoulay E, Fieux F, Moreau D et al. Acute monocytic leukaemia presenting as
respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med. 2003; №10, 167: pp.1329-1333.
34. Azoulay E, Mokart D, Lambert J et al. Diagnostic strategy for hematology and
oncology patients with acute respiratory failure: randomized controlled trial. Am J
Respir Crit Care Med. 2010 Oct 15; 182(8): pp.1038-1046.
35. Azoulay E, Recher C, Alberti C et al. Changing use of intensive care for
haematological patients: the example of multiple myeloma. Intensive Care Med.
1999; Dec; 25 (12): pp.1395-1401.
106
36. BaHammam A.S., Bashs S.J., Masood M.I et al. Outcome in patients with
hematological malignancies admitted to intensive care unit with life-threatening
complications. Saudi Med J 2005; Vol.26 (2): pp. 447-451.
37. Bajwa A, Usman F, Wolfson D et al. (2010). A 62-year-old woman with dyspnea,
leukocytosis and diffuse ground-glass opacities. Chest. 2010; 137: pp.1470-1473.
38. Barbas CS, Couto LP, Kawano-Dourado LB. Noninvasive ventilation for acute
respiratory failure in patients with hematologic malignancies: what an Italian 5year multicenter survey tell us. Crit Care Med. 2011; 39(10): pp.2358-2359.
39. Basu D, Yaranal PJ, Kalyan K. Mantle cell lymphoma – a clinicopathological
study of 13 cases. Malaysian J Pathol. 2005; 27(1):pp.17–22.
40. Belenguer-Muncharaz A, Albert-Rodrigo L, Ferrandiz-Sellés A et al. Ten-year
evolution of mechanical ventilation in acute respiratory failure in the
hematological patient admitted to the intensive care unit. Med Intensiva. 2013;
37(7): pp.452-460.
41. Benoit DD, Hoste EA, Depuydt PO et al. Outcome in critically ill medical patients
treated with renal replacement therapy for acute renal failure: comparison between
patients with and those without haematological malignancies. Nephrol Dial
Transplant. 2005; 20: pp.552–558.
42. Benoit DD, Vandewoude KH, Decruyenaere JM et al. Outcome and early
prognostic indicators in patients with a hematologic malignancy admitted to the
intensive care unit for a life-threatening complication. Crit Care Med. 2003; 31:
pp.104– 112.
43. Benoit DD, Depuydt PO, Vandewoude KH et al. Outcome in severely ill patients
with hematological malignancies who received intravenous chemotherapy in the
intensive care unit. Intensive Care Med. 2006; 32: pp.93–99.
44. Benumof JL. Clinical procedures in anesthesia and intensive care. JP Lippincott
Company. 1992. pp.244-246.
45. Bergeron A, Rea D, Levy V et al. Lung abnormalities after dasatinib treatment for
chronic myeloid leukemia: a case series. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176:
pp.814-817.
107
46. Berkman N, Lafair J, Okon E. et al. Obstructive solitary bronchial non-Hodgkin's
lymphoma--a rare presentation of primary extranodal disease. Leuk Lymphoma.
1992 Nov; 8(4-5): pp.405-407.
47. Bird GT, Farquhar-Smitt P, Wigmore T et al. Outcomes and prognostic factors in
patients with hematologic malignancy admitted to a specialist cancer intensive
care unit: a 5 yr study. Br J Anaesth. 2012 Mar; 108(3): pp.452-459.
48. Blank R, de Souza D. Anesthetic management of patients with an anterior
mediastinal mass: continuing professional development. Can J Anaesth. 2011;
58(9): pp.853-859.
49. Blot F, Cuiguet M, Nitenberg G et al. Prognostic factors for neutropenic patients
in an intensive care unit: Respective roles of underlying malignancies and acute
organ failures. Eur J Cancer. 1997; 33: pp.1031-1037.
50. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood.
Nov 15 2004; 104(10): pp.3009-3020.
51. Blum W, Porcu P. Therapeutic apheresis in hyperleukocytosis and hyperviscosity
syndrome. Semin Thromb Hemost. 2007; 33(4): pp.350-354.
52. Bodey GP, Buckley M., Sathe YS. Quantitative relationships between circulating
leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Int Med. 1966; Vol.
64: pp.328-340.
53. Bollee G, Sarfati C, Thiery G et al. Clinical picture of Pneumocystis jiroveci
pneumonia in cancer patients. Chest. 2007; 132(4): pp.1305-1310.
54. Brenner H (2002) Long-term survival rates of cancer patients achieved by the end
of the 20th century: a period analysis. Lancet. 2002; 360: pp.1131–1135.
55. Brunet F, Lanore J, Dhainaut J et al. Is intensive care justified for patients with
haematological malignancies? Intensive Care Med.1990; 16: pp.291-297.
56. Bruynseels P, Jorens PG, Demey HE (2003 Nov 8) Herpes simplex virus in the
respiratory tract of critical care patients: a prospective study. Lancet. 2003 Nov 8;
362 (9395): pp.1536–1544.
57. Buff S, McLelland R, Gallis H et al. Candida albicans pneumonia- radiographic
appearance. Am J Roentgenol. 1982; 138: pp.645-648.
108
58. Bunin NJ, Pui CH. Differing complications of hyperleukocytosis in children with
acute lymphoblastic or acute nonlymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1985; 3:
pp.1590-1595.
59. Burnett A, Grimwade D, Solomon E et al. Presenting white blood cell count and
kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia
treated with all-trans retinoic acid: result of the randomized MRC trial.
Blood. 1999; 93: pp.4131–4143.
60. Cabot R, Harris N, Sheppard J et al. Case records of the Massachusetts General
Hospital. Case 24-2010. A 56-years old woman with a history of Hodgkin
lymphoma and sudden onset of dyspnea and shock. N Engl J Med. 36: pp.664675.
61. Camacho LH, Soignet SL, Chanel S et al. Leukocytosis and the retinoic acid
syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with arsenic
trioxide. J Clin Oncol. 2000 Jul; 18(13): pp.2620-2625.
62. Campagno J, Oertel JE. Malignant lymphomas and other lymphoproliferative
disorders of the thyroid gland. A clinicopathological study of 245 cases. Am J Clin
Pathol. 1980; 74: pp.1–11.
63. Carlon GC: Just say no. Crit Care Med. 1989; 17: pp.106–107.
64. Carrión Valero F, Bertomeu González V et al. Lung toxicity due to thalidomide.
Arch Bronconeumol. 2002 Oct; 38(10): pp. 492-494.
65. Cavenagh JD, Gordon-Smith EC, Gibson FM et al. Acute myeloid leukemia blast
cells bind to human endothelium in vitro utilizing E-selectin and vascular cell
adhesion molecule-1 (VCAM-1). Br J Hematolol. 1993; 85: pp.285-291.
66. Chehal A, Haidar JH, Jabbour R et al. Obstructive sleep apnea secondary to
chronic lymphocytic leukemia. Annals of Oncology.12/2002; 13(11): p.1833.
67. Chemaly RF, Torres HA, Hachem RY et al. Сytomegalovirus pneumonia in
patients with lymphoma. Cancer. 2005 Sep15;104(6): pp.1213-1220.
68. Chen Y, Kiatsimkul P, Nugent K et al. Lenalidomide-induced interstitial lung
disease. Pharmacotherapy. 2010 Mar; 30(3): p.325.
69. Chung J, Pipavath S, Myerson D et al. Secondary pulmonary alveolar proteinosis:
a confusing and potentially serious complication of hematologic malignancy. J
Thoracic Imaging. 2009; 24: pp.115-118.
109
70. Cohen LF, Balow JE, Magrath IT et al. Acute tumor lysis syndrome. A review of
37 patients with Burkitt's lymphoma. Am J Med. Apr 1980; 68(4): pp.486-491.
71. Cordani S., Manna A., Vignali M. et al. Bronchoalveolar lavage as a diagnostic
tool in patients with haematological malignancies and pneumonia. Le Infezioni in
Medicina, 2008; 4: pp.209-213.
72. Cordonnier C, Riboud P, Herbrect R et al. Prognostic factors for death due to
invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year
retrospective study of consecutive patients at French transplantation centers. Clin
Infect Dis. 2006; 42(7): pp.955-963.
73. Crawford SW, Petersen FB. Long-term survival from respiratory failure after
marrow transplantation for malignancy. Amer. Rev. Respir. Dis. 1992; 145:
pp.510-514.
74. Das DK, Gupta SK, Francis IM et al. Fine needle aspiration cytology diagnosis of
non- Hodgkin's lymphoma of thyroid: A report of four cases. Diagn Cytopathol.
1993; 9: pp.639–645.
75. Davis RD jr, Sabiston DC jr. The mediastinum, In: Sabiston DC jr, Text book of
surgery-The biological bases of modern surgical practice, 15th edition, New
York,. WB Saunders 1997; pp.1906-1942.
76. De Botton S, Chevret S, Coiteux V et al. Early onset of chemotherapy can reduce
the incidence of ATRA syndrome in newly diagnosed acute promyelocytic
leukemia (APL) with low white blood cell counts: results from APL 93
trial. Leukemia. 2003; 17(2): pp.339–342.
77. De Neve NY, Benoit DD, Depuydt PO. Aspiration pneumonia: an underestimated
cause of severe respiratory failure in patients with haematological malignancies
and severe oral mucositis? Acta Clin Belg. 2010; 65(6): pp. 416-419.
78. Del Bono V, Mikulska M, Viscoli C. Invasive aspergillosis: diagnosis prophylaxis
and treatment. Curr Opin Hematol. 2008; 15(6): pp.586-593.
79. Dellinger RP., Carlet JM., Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaign
Management Guidelines Committee (2004): Surviving Sepsis Campaign
guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med.
2004; 32: pp.858–873.
110
80. Denardo SJ, Oye RK, Bellamy PE. Efficacy of intensive care for bone marrow
transplant patients with respiratory failure. Critical Care Medicine 1989; 17: pp.
4–6.
81. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 1998; 26 (4): pp.781-803.
82. Denning DW. Early diagnosis of invasive aspergillosis. Lancet. 2000; 355(9202):
pp.423-424.
83. Depuydt P, Benoit D, Roosens C et al. The impact of the initial ventilatory
strategy on survival in hematological patients with acute hypoxemic respiratory
failure. J Crit Care. 2010; 25(1): pp.30-36.
84. Depuydt PO, Benoit DD, Vandewoude K. H., et al. Outcome in noninvasively and
invasively ventilated haematological patients with acute respiratory failure. Chest.
2004; 126: pp.1299-1306.
85. Diviné M, Casassus P, Koscielny S et al. Burkitt lymphoma in adults: a
prospective study of 72 patients treated with an adapted pediatric LMB protocol.
Ann Oncol. 2005 Dec; 16 (12): pp.1928-1935.
86. Dombret H, Hunault M, Faucher C et al. Acute lysis pneumopathy after
chemotherapy for acute myelomonocytic leukemia with abnormal marrow
eosinophils. Cancer.1992; 69(6):pp.1356-1361.
87. Edman J, Kovacs J, Masur H et al. Ribosomal RNA sequence shows
Pneumocystis carinii to be a member of the fungi. Nature. 1988; 334
(6182):pp.519–522.
88. Elemam O, Abdelmoety D. Acute promyelocytic leukemia, study of predictive
factors for differentiation syndrome, single center experience. J Egypt Natl Canc
Inst. 2013; 25(1): pp.13-19.
89. Eltabbakh GH., Awtrey CS., Walker P. Adult respiratory distress syndrome after
extensive cytoreductive surgery. A case report. J. Reprod. Med. 2000; 45: pp.5154.
90. Epner DE, White P, Krasnoff M et al. Outcome of mechanical ventilation for
adults with haematological malignancy. J Invest Med. 1996; 44: pp.254-260.
91. Erdös G, Tzanova I. Perioperative anaesthetic management of mediastinal mass in
adults. Eur J Anaesthesiol. 2009; 26(8): pp.627-32.
111
92. Esteban A, Frutos-Vivar F, Muriel A et al. Evolution of mortality over time in
patients receiving mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 15;
188(2): pp.220-230.
93. Estopa R, Marti AT, Kastanos N. Acute respiratory failure in severe hematologic
disoders. Crit Care Med.1984; 12: pp.26-28.
94. Evison JM, Rickenbacher P, Ritz R et al. Intensive care unit admission in
patients with haematological disease: incidence, outcome and prognostic factors.
Swiss Med Wkly. 2001; 131: pp.681-686.
95. Ezzat AA. Localized non-Hodgkin's lymphoma of Waldeyer's ring: clinical
features, management, and prognosis of 130 adult patients. Head Neck. 2001
Jul; 23 (7): pp.547-558.
96. Faber-Longendoen K, Bartels D. Process of forgoing life-sustaining treatment in
a university hospital: an empirical study. Crit Care Med. 1992, 20: pp.570-577
97. Feldman BS, Quan SF et al. Tonsillar lymphoma as a cause of obstructive sleep
apnea. Sleep Med.2002; 5: pp.441-442.
98. Feldman S, Hughes WT, Daniel CB. Varicella in children with cancer: 77 cases.
Pediatrics. 1975; 56: pp.388-397.
99. Fenaux P, Wang ZZ, Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia by
retinoids. Curr Top Microbiol Immunol. 2007; 313: pp.101-128.
100. Fidias P, Wright C, Harris N et al. Primary tracheal non- Hodgkin’s lymphoma:
a case report and review of the literature. Cancer. 1996; 77: pp.2332-2338.
101. Flabouris A, Myburgh J. The utility of open lung biopsy in patients requiring
mechanical ventilation. Chest. 1999 Mar; 115(3): pp.811-817.
102. Fleming DR, Doukas MA. Acute tumor lysis syndrome in hematologic
malignancies. Leuk Lymphoma. 1992 Nov; 8(4-5): pp.315-318.
103. Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol.
2000 Jun; 27(3): pp.322-334.
104. Forghieri F, Luppi M, Morselli M et al. Cytarabine-related lung infiltrates on
high resolution computerized tomography: a possible complication with benign
outcome in leukemic patients. Hematologica. 10/2007; 92(9): pp.85-90.
105. Frangoul H, Wills M, Crossno C et al. Acyclovir-resistant herpes
simplex virus pneumonia post-unrelated stem cell transplantation: a word of
112
caution. Pediatr Transplant. 2007 Dec; 11(8): pp.942–944.
106. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J et al. Prognostic significance of activating
FLT3 mutations in younger adults (16-60 years) with acute myeloid leukemia
and normal cytogenetics: a study of AML Study Group Ulm. Blood. 2002;
100(13): pp.4372-4380.
107. Frost I, Ross-Russell R, Bass S., Burke A. A rapidly advancing mediastinal mass
– overcoming tracheobronchial obstruction. Pediatric Anesthesia. 2007; 17: pp.
893– 896.
108. Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S et al. Prolonged granulocytopenia: the major
risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia.
Ann Intern Med. 1984; 100 (3): pp.345–351.
109. Goenka P, Chait M, Hitti IF, et al. Acute leukostasis pulmonary distress
syndrome. J Fam Pract. 1992; 35: pp.445–446.
110. Goldschmidt N, Gural A, Ben Yehuda D. Extensive splenic infarction, deep vein
thrombosis and pulmonary emboli complicating induction therapy with all-transretinoic acid (ATRA) for acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma
2003; 44(8): pp.1433-1437.
111. Gomez-Merino E., Arriero J.M. , Chiner E., et al. Obstructive sleep apnea
syndrome as first manifestation of pharyngeal non-Hodgkin’s lymphoma.
Respiration. 2003;70: pp.107–109.
112. Gordon AC, Oakervee HE, Kaya B et al. Incidence and outcome of critical
illness amongst hospitalised patients with haematological malignancy: a
prospective observational study of ward and intensive care unit based care.
Anaesthesia, 2005; 60: pp.340–347.
113. Gothard JW. Anesthetic considerations for patients with anterior mediastinal
masses. Anesthesiol Clin. 2008; 26(2): pp.305-314.
114. Grimison P, Goldstein D, Schneeweiss J et al. Corticosteroid-responsive
interstitial pneumonitis related to imatinibe mesylate with successful rechallenge
and potential causative mechanism. Intern Med J. 2005; 35:pp.136-137.
115. Gristina G, Antonelli M, Conti G et al. Noninvasive versus invasive ventilation
for acute respiratory failure in patients with hematologic malignancies: a 5-year
multicenter observational survey. Crit Care Med. 2011 Oct; 39(10): pp.2232113
2239.
116. Groeger JS, Bach PB. Consider say yes. Crit Care Med. 2003 Jan; 31(1): pp.320321.
117. Grosu H., Bashoura L., Ost D et al. Critical airway obstruction due to
pseudomembranous aspergillus tracheitis. American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine. 2014; Vol. 190, No. 11: pp.65-66.
118. Gruson D., Vargas F., Hilbert G., et al. Predictive factors of intensive care unit
admission in patients with haematological malignancies and pneumonia.
Intensive Care Med. 2004; 30: pp.965–971.
119. Hampshire PA, Welch CA, McCrossan LA et al. Admission factors associated
with hospital mortality in patients with haematological malignancy admitted to
UK adult, general critical care units: a secondary analysis of the ICNARC Case
Mix Programme Database. Critical Care. 2009, 13: R137.
120. Hande KR, Garrow GC. Acute tumor lysis syndrome in patients with high-grade
non-Hodgkin's lymphoma. Am J Med. Feb 1993; 94(2): pp.133-139.
121. Hansen EK, Greenberg MS, Kim R et al. Primary tracheal non-Hodgkin's
lymphoma: Case report. Journal of Clinical Oncology. 2011; Vol 29, No 8: pp.
193-195.
122. Haron E, Vartivarian S, Anaissie E et al. Primary candida pneumonia.
Experience at a large cancer center and review of the literature. Medicine
(Baltimore). 1993; 72(3):pp.137-142.
123. Harrington K.J., Michalaki V.J., Vini L et al. Management of non-Hodgkin’s
lymphoma of the thyroid: the Royal Marsden Hospital experience. Brit J. Radiol.
2005; 78: pp.405–410.
124. Hattamer SJ, Dodds TM. Use of the laryngeal mask airway in managing a patient
with a large anterior mediastinal mass: a case report. AANAJ. 1996; 64: pp.497500.
125. Herbrect R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis, N Eng J Med.
2002; 347(6): pp.408-415.
126. Hickling K, Henderson S, Jackson R. Low mortality associated with volume
pressure limited ventilation with permissive hypercapnia in severe adult
114
respiratory distress syndrome. Intensive Care Medicine. 1990; 16: pp.372–377.
127. Hickling K, Walsh J, Henderson S et al. Low mortality rate in adult respiratory
distress syndrome using low-volume, pressure limited ventilation with
permissive hypercapnia: a prospective study. Critical Care Medicine. 1994; 22:
pp.1568–1578.
128. Hijiya N, Metzger M, Pounds S et al. Severe cardiopulmonary
complications consistent with systemic inflammatory response syndrome caused
by leukemia cell lysis in childhood acute myelomonocytic or monocytic
leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2005; 44(1): pp.63-69.
129. Hilbert G, Gruson D, Vargas F et al. Non-invasive ventilation in
immunosuppressed patients. Rev Mal Respir. 2003; 20 (1 Pt 1): pp.68-76.
130. Hildebrand FL, Rosenow EC, Habermann TM et al. Pulmonary
complications of leukemia. Chest. 1990; 98(5): pp.1233-1239.
131. Hinds CJ, Martin R, Quinton P. Intensive care for patients with medical
complications of haematological malignancy: is it worth it? Scheiz Med
Wochenschr.1998; 128: pp. 1467-1473.
132. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E et al. Improved outcome in adult B-cell acute
lymphoblastic leukemia. Blood.1996 Jan 15; 87(2): pp.495-508.
133. Hoheisel G, Lange S, Winkler J et al. Nosokomiale Pneumonien bei malignen
hämatologischen Erkrankungen in der internistischen Intensivmedizin.
Pneumologie. 2003; 57(2): pp.73-77.
134. Holm LE, Blomgren H, Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronic
lymphocytic thyroiditis. N Engl J Med. 1985; 312: pp.601–604.
135. Honing ML., Seldenrijk CA., de Maat CE. Primary thyroid lymphoma. Neth J
Med.1998 Feb; 52: pp.75-78.
136. Hsu A. Critical airway obstruction by mediastinal masses in the intensive care
unit. Anaesth Intensive Care. 2013 Jul; 41(4): pp.543-548.
137. Huang IA, Hsia SH, Wu CT et al. Combined chemotherapy and tracheobronchial
stenting for life-threatening airway obstruction in a child with endobronchial nonHodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol.2004; 21: pp.725-729.
138. Hughes WT., Armstrong D, Bodey GP. et al. Guidelines for the use of
antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever: Guidelines
115
for the Infectius Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 1997; Vol. 25: pp.
551-573.
139. Hughes WT, Price RA, Kim HK, et al. Pneumocystis carinii pneumonitis
in children with malignancies. J Pediatr. 1973; 82(3): pp.404–415.
140. Ieki R, Goto H, Kouzai Y et al. Endobronchial non-Hodgkin's lymphoma. Respir
Med. 1989 Apr; 83(1): pp.87-89
141. Imokawa S, Colby T, Leslie K et al. Methotrexate pneumonitis: review of the
literature and histopathology findings in nine patients. Eur Respir J. 2000;
15: p.373.
142. Ishida T. Pulmonary toxicity after initiation of azathioprine for treatment of
interstitial pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2012;
39(5): pp.1104-1105.
143. Jackson SR, Tweeddale MG, Barnett MJ et al: Admission of bone marrow
transplant recipients to the ICU: Outcome, survival and prognostic factors. Bone
Marrow Transplant. 1998; 21: pp.697–704.
144. Jeffery G, Mead G, Whitehouse J. Life-threatening airway obstruction at the
presentation of Hodgkin's disease. Cancer. 1991 15; 67(2): pp.506-510.
145. Johnson MH., Gordon PW., Fitzgerald FT. Stratification of prognosis in
granulocytopenic patients with hematologic malignancies using the APACHE-II
severity of illness score. Crit. Care Med. 1986; 14: pp.693-697.
146. Jones VR, Shalom AS. Laryngeal involvement in acute leukemia. The Journal
Laryngology Otology. 1968 Feb; Vol. 82 Iss. 02: pp. 123-128.
147. Jong-Hau Hsu, Min-Sheng Lee, Zen-Kong Dai etl. Life-threatening airway
obstruction caused by penicilliosis in a leukemic patient. Annals of
Hematology. 2009 Apr; Vol. 88, Iss.4: pp 393-395.
148. Kamholz S, Sher A, Barland P et al. Sjögren's syndrome: severe upper airways
obstruction due to primary malignant tracheal lymphoma developing during
successful treatment of lymphocytic interstitial pneumonitis. J Rheumatol. 1987
Jun; 14 (3): pp.588-594.
149. Kaminsky DA., Hurwitz CG., Olmstead JI. Pulmonary leukostasis mimicking
pulmonary embolism. Leukemia Research. 1999; 24: pp. 175–178.
150. Kang JY, Park HJ, Lee KY et al. Extranodal marginal zone lymphoma occurring
116
along the trachea and central airway. Yonsei Med J. 2008 Oct 31; 49(5): pp.860863.
151. Kantarjian HM, Walters RS, Keating MJ, et al. Results of the vincristine,
doxorubicin, and dexamethasone regimen in adults with standard- and high-risk
acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. Jun 1990; 8(6): pp.994-1004.
152. Khassawneh BY, White PJ, Anaissie EJ et al. Outcome from mechanical
ventilation after autologous peripheral blood stem cell transplantation. Chest.
2002; 121: pp.185–188.
153. Kiani B, Magro C.M., Ross P. Jr. Endobronchial Presentation of Hodgkin
Lymphoma: A Review of the Literature. Ann Thorac Surg. 2003; 76: pp.967–
972.
154. Kilgore TL, Chasen MH. Endobronchial non-Hodgkin's lymphoma. Chest. 1983
Jul; 84(1): pp. 58-61.
155. King M, Gleeson M, Rees J. Obstructive sleep apnoea and tonsillar lymphoma.
Br Med J (Clin Res Ed). 1987: p.29.
156. Kingreen D, Nitsche A, Beyer J et al. Herpes simplex infection of the
jejunum occurring in the early post-transplantation period. Bone Marrow
Transplant. 1997; 20: pp.989–991.
157. Kintzer J, Rosenow E, Kyle R et al. Thoracic and pulmonary
abnormalities in multiple myeloma. A review of 958 cases. Arch Intren Med.
1978; 138: pp.727-730.
158. Klech H., Pohl W. Technical recommendations and guidelines for
bronchoalveolar lavage (BAL). Europ. Respir. J. 1989; 2: pp.561-585.
159. Klyachkin ML, Schwartz RW, Cibull M, et al. Thyroid lymphoma: Is there a role
for surgery? Am Surg. 1998; 64: pp.234–238.
160. Knaus W, Draper E, Wagner D et al. APACHE II: a severity of disease
classification system. Crit Care Med. 1985; 13: pp. 818-829.
161. Koh T, Colby T, Muller N et al. Myeloid leukemias and lung
involvement. Semin Respir Crit Care Med. 2005; 26(5): pp.514-519.
162. Kovalski R, Hansen-Flaschen J, Lodato RF et al. Localized leukemic
pulmonary infiltrates. Diagnosis by bronchoscopy and resolution with therapy.
Chest. 1990; 97: pp.674-678.
117
163. Kramer M, Berkman N, Mintz B et al. The role of open lung biopsy in the
management and outcome of patients with diffuse lung disease. AnnThorac
Surg 1998 Jan; 65 (1): pp.198-202.
164. Kraus M, Fliss DM, Argov S et al. Burkitt's lymphoma of the tonsil. J Laryngol
Otol. 1990 Dec; 104(12): pp. 991-994.
165. Kremer J, Alarcon G, Weinblatt M et al. Clinical, laboratory, radiographic, and
histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with
rheumatoid arthritis: a multicenter study with literature review. Arthritis Rheum
1997; 40: p.1829.
166. Kress JP, Christenson J, Pohlman AS et al. Outcome of critically ill cancer
patients in a university hospital setting. Am J Respir Crit Care Med. 1999;
160: pp.1957-1961.
167. Kroschinsky F., Weise M., Illmer T et al. Outcome and prognostic features of
intensive care unit treatment in patients with hematological malignancies.
Intensive Care Med. 2002; 28: pp.1294–1300.
168. Kuehnhardt D, Hannemann M, Schmidt B et al. Therapeutic implication of BAL
in patients with neutropenia. Ann Hematol. 2009; 88(12): pp.1249-1256.
169. Kurosawa M, Yonezumi, M, Hashino S et al. Epidemiology and treatment
outcome of invasive fungal infections in patients with hematological
malignancies. International Journal of Hematology. 2012, Vol. 96: pp. 748-757.
170. Lai YY, Ho HC. Total airway occlusion in a parturient with a mediastinal mass
after anesthetic induction--a case report. Acta Anaesthesiol Taiwan. 2006; 44:
pp.127-130.
171. Lam JC, Chui CH, Tan AM. et al. When is a mediastinal mass critical in a
child? An analysis of 29 patients. Pediatr. Surg. Int. 2004, 20(3): pp.180-184.
172. Lambourne J, Agranoff D, Herbrecht R et al. Association of mannosebinding lectin deficiency with acute invasive aspergillosis in
immunocompromised patients. Clin infect Dis. 2009; 49(10): pp.1486-1491.
173. Lamia B, Hellot MF, Girault C et al. Changes in severity and organ failure
scores as prognostic factors in onco-hematological malignancy patients admitted
to the ICU. Intensive Care Med. 2006; 32: pp.1560–1568.
174. Larche J, Azouley E, Fieux F et al. Improved survival of critically ill
118
cancer patients with septic shock. Intensive Care Med. 2003; 29: pp.1688–1695.
175. Leblebjian H, DeAngelo D, Skirvin J et al. Predictive factors for all-trans retinoic
acid-related differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic
leukemia. Leuk Res. 2013 Jul; 37(7): pp.747-751.
176. Lee IJ, Kim SH, Koo SH et al. Bronchus-associated lymphoid tissue
(BALT) lymphoma of the lung showing mosaic pattern of inhomogeneous
attenuation on thin-section CT: A Case Report. Korean J Radiol. 2000; 1:
pp.159-161.
177. Lemaire A, Burfeind WR, Toloza E et al. Outcomes of tracheobronchial stents in
patients with malignant airway disease. Ann Thorac Surg. 2005 Aug; 80(2):
pp.434-437.
178. Lengfelder E, Reichert A, Schoch C et al. Double induction strategy including
high dose cytarabine in combination with all-trans retinoic acid: effects in
patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Leukemia.2000;
14: pp.1362–1370.
179. Lester TJ, Johnson JW, Cuttner J. Pulmonary leukostasis as the single worst
prognostic factor in patients with acute myelocytic leukemia and
hyperleukocytosis. Am J Med. 1985; 79: pp.43-48.
180. Lester W, Hull D, Fegan C et al. Respiratory failure during induction
chemotherapy for acute myelomonocytic leukemia (FAB-M4eo) with ara-C and
all-trans retinoic acid. Br J Hematol. 2009; 109(4): pp.847-850.
181. Lichyman MA., Heal J, Rowe JM. et al. Hyperleukocytic leukemia: rheological
and clinical features and management. Baillieres Clin Hematol.1987; 1(3): pp.
725-746.
182. Lichyman MA., Heal J. Hyperleukocytic leukemia: rheological, clinical and
therapeutic concideration. Blood. 1982(2): pp.279-283.
183. Liou J, Chow L, Chan K et al. Successful anesthetic management of a patient
with thyroid carcinoma invading the trachea with tracheal obstruction, scheduled
for total thyroidectomy. J Chin Med Assoc. 2014; 77(9): pp.496-499.
184. Ljungman P. Viral infections: current diagnosis and treatment. Hematol J. 2004;
5 (Suppl 3): pp.63–68.
185. Ljungman P, Ellis MN, Hackman RC et al. Acyclovir-resistant herpes
119
simplex virus causing pneumonia after marrow transplantation. J Infect Dis.1990
Jul; 162(1): pp.244–248.
186. Lloyd-Thomas A, Wright I, Lister T et al. Prognosis for patients receiving
intensive care for life-threatening medical complications of haematological
malignancy. Brit. Med. J. 1988; 296: pp.1025-1029.
187. Lloyd-Thomas A., Dhaliwal H., Lister T et al. Intensive therapy for lifethreatening medical complications of haematological malignancy. Intensive Care
Med. 1986; 12: pp.317-324.
188. Lortholary O, Ascioglu S, Moreau P et al. Invasive aspergillosis as an
opportunistic infection in nonallografted patients with multiple myeloma: a
European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal
Infection Cooperative Group and the Intergroupe Francais du Myelome. Clin
infect Dis. 2000; 30(1): pp.41-46.
189. Lortholary O, Gangneux JP, Sitbon K et al. Prospective surveillance of invasive
aspergillosis in 4 French regions: 2005-2007. ESCMID (ed). 19th European
congress of clinical microbiology and infectious disease.
190. Louie BE, Harlock J, Hosein A, Miller JD. Laser therapy for an obstructing
primary tracheal lymphoma in a patient with AIDS. Can Respir J. 2005; 12:
pp.86- 88.
191. Lundgren B, Kovacs JA, Nelson NN et al. Pnuemocyst carinii and specific
fungu have a common epitope, identified by a monoclonal antibody. J Clin
Microbiol. 1992 February; 30(2): pp.391–395.
192. Macchiarini P. Primary tracheal tumors. Lancet Oncol 2006; 7: pp.83–91.
193. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G et al. Galactomannan and
computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic
patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study.
Clin Infect Dis. 2005; 41(9): pp.1242-1250.
194. Maipang T, Singha S, Panjapiyakul C et al. Mediastinal tracheostomy. Am. J.
Surg. 1996; 171: pp.581-586.
195. Marbello L, Ricci F, Nosari AM et al. Outcome of hyperleukocytic adult acute
myeloid leukaemia: A single-center retrospective study and review of literature
Leukemia Research.2008; 32: pp.1221–1227.
120
196. Mas A, Masip J. Noninvasive ventilation in acute respiratory failure.
International Journal of COPD. 2014;9: pp.837–852.
197. Massion PB, Dive AM, Doyen C et al. Prognosis of hematologic malignancies
does not predict intensive care unit mortality. Crit Care Med.2002; 30: pp.2260–
2270.
198. Matsuda M, Sone H, Koyama H et al. Fine-needle aspiration cytology of
malignant lymphoma of the thyroid. Diagn Cytopathol. 1987; 3: pp.244–249.
199. Matsuzuka F, Miyauchi A, Katayama S et al. Clinical aspects of primary thyroid
lymphoma: Diagnosis and treatment based on experience of 119 cases. Thyroid.
1993; 3: pp.93–9.
200. McKee L, Collins R. Intravascular leukocyte thrombi and aggregates as a
cause of morbidity and mortality in leukemia. Medicine (Baltimore). 1974;
53(6): pp.463- 478.
201. McMaster ML, Greer JP, Greco FA et al. Effective treatment of smallnoncleaved-cell lymphoma with high-intensity, brief-duration chemotherapy. J
Clin Oncol. 1991 Jun; 9(6): pp.941-946.
202. Meidenbauer N, Schlake G, Bross K et al. Symptomatic leukemic
infiltration of the lung in acute myeloid leukemia. Dtsch. Med. Wochenschr.
1998; 123: pp.110-113.
203. Merz TM, Schaer P, Buehlmann M. Resource use and outcome in critically ill
patients with hematological malignancy - a retrospective cohort study. Critical
Care. 2008, 12:R75.
204. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED.Nonbacterial pneumonia
after allogeneic marrow transplantation:a review of ten years’ experience. Rev
Infect Dis. 1982 Nov-Dec; 4(6): pp.1119–1132.
205. Mikulska M, Raiola AM, Bruno B et al.Risk factors for invasive
aspergillosis and related mortality in recipients of allogenic SCT from
alternative donors: an analysis of 306 patients. Bone Marrow Transplant. 2009;
44(6): pp.361-370.
206. Mohammadianpanah M, Daneshbod Y, Ramzi M et al. Primary tonsillar
lymphomas according to the new World Health Organization classification: to
report 87 cases and literature review and analysis. Ann Hematol. 2010
121
Oct; 89(10): pp.993-1001.
207. Montesinos P, Bergua J, Vellenga E et al. Differentiation syndrome in patients
with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and
anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors.
Blood. 2009 22; 113(4): pp.775-83.
208. Moran JL, Solomon PJ, Williams PJ. Assessment of outcome over a 10-year
period of patients admitted to a multidisciplinary adult intensive care unit with
haematological and solid tumours. Anaesth Intensive Care. 2005 Feb; 33(1):
pp.26-35.
209. Muhlemann K, Wenger C, Zenhausern R et al. Risk factors for invasive
aspergillosis in neutropenic patients with hematological malignancies. Leukemia.
2005; 19(4): pp.545-550.
210. Mulabecirovich A, Gaulhofer P, Auner H et al. Pulmonary infiltrates in patients
with hematologic malignancies: transbronchial lung biopsy increases the
diagnostic yield with respect to neoplastic infiltrates and toxic pneumonitis. Ann
Hematol.2004; 83: pp.420-422.
211. Mullen B, Richardson JD. Primary anterior mediastinal tumours in children and
adults. Ann Thorac Surg. 1986; 42: pp.338-345.
212. Myers TJ, Cole SR, Klatsky A et al. Respiratory failure due to pulmonary
leukostasis following chemotherapy of acute nonlymphocytic leukemia. Cancer.
1983; 51(10): pp.1808-1813.
213. Nadelman CM, Newcomer VD. Herpes simplex virus infections. New
treatment approaches make early diagnosis even more important. Postgrad Med.
2000; 107: pp.189–2000.
214. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM et al. A method for estimating the
probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther. 1981; 30 (2):
pp.239–245.
215. Neofytos D, Horn D, Anaissie E et al. Epidemiology and outcome of
invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients:
analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance
registry. Clin Infect Dis. 2009; 48(3): pp.265-273.
216. Neuman GG, Weingarten AE, Abramowitz RM et al. The anesthetic
122
management of the patient with an anterior mediastinal mass. Anesthesiology.
1984; 60: pp.144–147.
217. Nguyen Q, Estey E, Raad I et al.Cytomegalovirus pneumonia in adults
with leukemia: an emerging problem. Clin Infect Dis. 2001; 32: pp.539–545.
218. Nolan P. Chronic lymphatic leukemia presenting as severe obstructive sleep
apnoea. Respirology.1997 Jan; 1(4): pp.299-301.
219. Norgaard M, Larsson H, Pedersen G et al. Risk of bacteraemia and mortality in
patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect. 2006; 12:
pp.217–223.
220. Nucci M., Spector N, Bueno AP et al. Risk factors and attributable mortality
associated with superinfection in neutropenic patients with cancer. Clin Infect
Dis. 1997; Vol. 25: pp.572-579.
221. O’ Driscoll B, Hasleton P, Taylor P et al. Active lung fibrosis up to 17
years after chemotherapy with carmustine (BCNU) in childhood. N Engl J Med.
1990; 323: pp.378-382.
222. Oghalai JS, Giannoni C, Donovan DT et al Aggressive cervical lymphoma
presenting as airway obstruction Otolaryngology– Head and Neck Surgery. 1999;
120: pp.610-613.
223. Ostronoff M, Soussain C, Zambon E et al. Burkitt's lymphoma in adults: a
retrospective study of 46 cases. Nouv Rev Fr Hematol. 1992; 34(5): pp.389-397.
224. Owosho A, Bilodeau E, Surti U et al. Large B-cell lymphoma of the base of
the tongue and oral cavity: a practical approach to identifying prognostically
important subtypes. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014;
118(3): pp.338-347.
225. Packe GE, Edwards CW, Cayton RM. Non-Hodgkin's lymphoma of the
bronchial mucosa presenting with reversible airflow obstruction. Thorax. 1985;
40: pp.954-955.
226. Pagano L, Caira M, Candoni A et al. The epidemiology of fungal
infection in patients with hematological malignancies: the SEIFEM-2004 study.
Haematologica. 2006; 91(8): pp.1068-1075.
227. Pagano L, Caira M, Fianchi L. Pulmonary fungal infection with yeasts and
pneumocystis in patients with hematological malignancy. Ann Med. 2005;
123
37(4): pp.259– 269.
228. Pagano L, Fianchi L, Mele L et al. Pneumocystis carinii pneumonia in
patients with malignant haematological diseases: 10 years’ experience of
infection in GIMEMA centres. Br J Haematol. 2002; 117(2): pp.379–386.
229. Pagano L, Tacconelli E, Tumbarello M et al. Bacteremia in patients with
hematological malignancies. analysis of risk factors, etiological agents and
prognostic indicators. Haematologica. 1997; 82: pp.415-419.
230. Patel M, Ezzat W, Pauw K et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia
in a patient with chronic myelogenous leukemia developing after initiation of
interferon and cytosine-arabinoside. European Journal of Hematology.2001 Jan;
67(5-6): pp.318-321.
231. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M et al.Invasive aspergillosis.
Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. 13th Aspergillus Study
Group. Medicine (Baltimore). 2000; 79(4): pp.250-260.
232. Paulsen J, Lennart K. Low grade B-cell lymphoma of mucosa-associated
lymphoid tissue type in Waldeyer’s ring. Histopathology. 1994; 24: pp.97-99.
233. Peters SG, Meadows JA, Gracey DR. Outcome of respiratory failure in
haematological malignancy. Chest. 1988; 94: pp.99-102.
234. Poletti V, Salvucci M, Zanchini R et al. Lung as target organ in patients
with hematological disorders. Hematologica. 2000; 85(8): pp.855-864.
235. Prakash UB, Divertie MB, Banks PM. Aggressive therapy in acute respiratory
failure from leukemic pulmonary infiltrates. Chest.1979; 75(3): pp.345-350.
236. Price KJ, Thall PF, Kish SK et al. Prognostic indicators for blood and marrow
transplant patients admitted to an intensive care unit. Am J Respir Crit Care
Med.1998; 158: pp.876-884.
237. Price S, Hecker B. Pulmonary oedema following airway obstruction in a patient
with Hodgkin's disease. Br J Anaesth. 1987; 59(4): pp.518-521.
238. Puig N, De La RJ, Jarque I et al. Characteristics of and risk factors for
pneumonia in patients with haematological malignancies developing fever after
autologous blood stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2007; 48:
pp.2367-2374.
239. Quinones-Avila MP, Gonzalez-Longoria AA, Admirand JH et al. Hodgkin
124
lymphoma involving Waldeyer ring. A Clinicopathologic Study of 22 Cases.
Am J Clin Pathol. 2005; 123: pp.651-656.
240. Rabbat A, Chaoui D, Lefebvre A. Is BAL useful in patients with acute myeloid
leukemia admitted in ICU for severe respiratory complications? Leukemia.
2008; 22: pp,1361–1367.
241. Rabe C, Mey U, Paashaus M. Outcome of patients with acute myeloid leukemia
and pulmonary infiltrates requiring invasive mechanical ventilation - a
retrospective analysis. J Crit Care. 2004; 19: pp.29-35.
242. Ramsey PG, Fife KH, Hackman RC et al. Herpes simplex virus
pneumonia: clinical, virologic, and pathologic features in 20 patients. Ann Intern
Med.1982 Dec; 97(6): pp.813–820.
243. Rao U, Piccin A, Malone A et al. Utility of bronchoalveolar lavage in the
diagnosis of pulmonary infection in children with haematological malignancies.
Ir J Med Sci. 2013; 182(2): pp.177-83.
244. Rath L, Gullahorn G, Connolly N et al. Anterior mediastinal mass biopsy and
resection: anesthetic techniques and perioperative concerns. Semin Cardiothorac
Vasc Anesth. 2012; 16(4): pp.235-242.
245. Ribeiro RC, Rego E Management of APL in developing countries: epidemiology,
challenges and opportunities for international collaboration. Hematol (Am Soc
Hematol Educ Program). 2006: pp.162-168.
246. Ricketts RR. Clinical management of anterior mediastinal tumours in children.
Semin Pediatr Surg. 2001; 10: pp.161-168.
247. Rose MG. Oncology in primary care. Lippncott Williams & Wilkins, 2013, p.97.
248. Rossi GA, Balbi B, Risso M et al. Acute myelomonocytic leukemia.
Demonstration of pulmonary involvement by bronchoalveolar lavage.
Chest.1985; 87(2): pp.259-260.
249. Routsi C, Kaltsas P, Bessis E et al. Airway obstruction and acute respiratory
failure due to Aspergillus tracheobronchitis. Crit Care Med. 2004 Feb; 32(2): pp.
580-582.
250. Rubenfeld GD, Crawford SW. Withdrawing life support from mechanically
ventilated recipients of bone marrow transplants: a case for evidence-based
guidelines. Annals of Internal Medicine. 1996; 125: pp. 625–633.
125
251. Sangalli G, Serio G, Zampatti C. Fine needle aspiration cytology of primary
lymphoma of the thyroid: a report of 17 cases. Cytopathology. 2001; 12: pp.257–
63.
252. Sanz MA, Martın G, Rayon C et al. A modified AIDA protocol with
anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and
reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARa-positive acute promyelocytic
leukemia. Blood. 1999 Nov1,Vol. 94 № 9: pp.3015-3021.
253. Schellongowski P, Staudinger T, Kundi M et al. Prognostic factors for intensive
care unit admission, intensive care outcome, and post-intensive care survival in
patients with de novo acute myeloid leukemia: a single center experience.
Haematologica. 2011 96: pp.231-237.
254. Schuster D, Marion J. Precedents for meaningful recovery during treatment in a
medical intensive care unit. Am J Med.1983, 75: pp.402-408.
255. Schuster DP. Everything that should be done - not everything that can be done.
Amer. Rev. Respir. Dis. 1992; 145: pp.508-509.
256. Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med.2009; 360(18): pp.1870-1884.
257. Segal BH, Walsh TJ. Current approach to diagnosis and treatment of
invasive aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173(7): pp.707-717.
258. Sepkowitz KA. Pneumocystis carinii pneumonia among patients with
neoplastic disease. Semin Respir Infect. 1992; 7(2):pp.114–121.
259. Shamberger RC. Preanesthetic evaluation of children with anterior mediastinal
masses. Semin Pediatr Surg. 1999; 8: pp.61–68.
260. Sherman SI. Thyroid Lymphoma. In: Wartofsky L, Van Nostrand D, eds.
Thyroid Cancer: comprehensive guide to clinical management. Totowa:
Humana Press Inc, 2006: pp.615-619.
261. Shields TW: Primary tumors and cysts of the mediastinum.
In: Shields TW, ed. General Thoracic Surgery, Philadelphia: Lea &
Febiger; 1972: p.908.
262. Silfvast T, Pettila V, Ihalainen A et al. Multiple organ failure and outcome of
critically ill patients with hematological malignancy. Acta Anaesthesiol Scand.
2003; 47: pp.301-306.
263. Singer JA. Primary lymphoma of the thyroid. Am Surg. 1998; 64: pp. 334–337.
126
264. Sippel RS, Gauger PG, Angelos P et al. Palliative thyroidectomy for
malignant lymphoma of the thyroid. Annals of Surgical Oncology. 2002; 9:
pp.907–911.
265. Skarsgard ED, Connors JM, Robins RE. A current analysis of primary lymphoma
of the thyroid. Arch Surg. 1991; 126: pp.1199–1204.
266. Slinger P, Karsli C. Management of the patient with a large anterior mediastinal
mass: recurring myths. Curr Opin Anaesthesiol. 2007; 20(1): pp.1-3.
267. Soares FA, Landell GA, Cardoso MC. Pulmonary leukostasis without
hyperleukocytosis: a clinicopathological study of 16 cases. Am J Hematol.1992;
40(1): pp.28-32.
268. Soares M, Salluh JI, Ferreira CG et al. Impact of two different
comorbidity measures on the 6-month mortality of critically ill cancer patients.
Intensive Care Med.2005; 31: pp.408–415.
269. Solomonov A, Zuckerman T, Goralnik L et al. Non-Hodgkin's lymphoma
presenting as an endobronchial tumor: report of eight cases and literature review
Am J Hematol.2008 May; 83(5): pp.416-419.
270. Soubani AO, Kseibi E, Bander JJ et al. Outcome and prognostic factors of
hematopoietic stem cell transplantation recipients admitted to a medical ICU.
Chest. 2004; 126: pp.1604–1611.
271. Soussain C, Patte C, Ostronoff M et al. Small noncleaved cell lymphoma and
leukemia in adults. A retrospective study of 65 adults treated with the LMB
pediatric protocols. Blood. 1995 Feb 1; 85(3): pp.664-674.
272. Specchia G, Pastore D, Carluccio P et al. Pneumonia in acute leukemia patients
during induction chemotherapy: experience in a single institution. Leuk
Lymphoma.2003; 44(1): pp.97-101.
273. Spertini O, Callegari P, Cordey A et al. High levels of shed form L-selectin (sLselectin) are present in patients with acute leukemia and inhibit blast cell
adhesion to activated endothelium. Blood. 1994; 84: pp.1249-1256.
274. Stanic J, Eri Z, Tepavac A et al. Successful treatment of pseudomembranous
necrotizing aspergillus tracheobronchitis in a patient with acute myeloid
leukemia. Srp Arh Celok Lek. 2014 Jul-Aug; 142(7-8): pp.488-491.
275. Staudinger T, Stoiser B, Mullner M et al. Outcome and prognostic factors
127
in critically ill cancer patients admitted to the intensive care unit. Crit Care Med.
2000; 28: pp.1322–1328.
276. Staunton H, Greening W. Clinical diagnosis of thyroid cancer. BMJ. 1973; 4:
pp.532–535.
277. Stedman T, Buck G. Identification, characterization and expression BiP
endoplasmic reticulum resident chaperonins in Pneumocystis carinii. Infect
Immun. 1996 Nov; 64(11): pp.4463–4471.
278. Steiner I, Kennedy PG, Pachner AR. The neurotropic herpes viruses:
herpes simplex and varicella-zoster. Lancet Neurol. 2007; 6 (11): pp.1015–1028.
279. Stucki A, Rivier AS, Gikic M et al. Endothelial cell activation by myeloblasts:
molecular mechanisms of leukostasis and leukemic cell dissemination. Blood.
2001;97: pp.2121-2129.
280. Szyper-Kravitz M, Strahilevitz J, Oren V et al. Pulmonary leukostasis: Role of
perfusion lung scan in diagnosis and follow up. Am J Hematol. 2001; 67:
pp.136–138.
281. Takami A, Okumura H, Maeda Y et al. Primary tracheal lymphoma: case
report and literature review. Int. J. Hematol. 2005; 82: pp. 338-342.
282. Tallman MS, Andersen JW., Schiffer CA et al. Clinical description of 44
patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid
syndrome. Blood. 2000; 95:pp. 90-95.
283. Tanaka N, Newell J, Brown K et al. Collagen vascular disease-related
lung disease. High-resolution computed tomography finding based on the
pathologic classification. J Comput Assist Tomogr. 2004; 28: pp.351-360.
284. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness:
a practical scale. The Lancet.1974; 2 (7872): pp.81–84.
285. Teh C, Jayalakshmi P, Chong S. Waldeyer ring lymphoma: a case series. Ear
Nose Throat J.2014; 93(9): pp.22-25.
286. Tenholder MF, Hooper RG (1980). Pulmonary infiltrates in leukemia. Chest
78(3):468-473.
287. Tewfik LT, Bond M, Al-Ghamdi K et al. Burkitt’s lymphoma of the tonsil
in children. J Otolaryngol. 1995; 25: pp.205-208.
288. Thornton KA, Levis M. FLT3 mutation and acute myelogenous leukemia with
128
leukostasis. N Engl J Med.2007; 357(16): p1639.
289. Tiu RV, Mountantonakis SE, Dunbar AJ, Schreiber MJ Jr. Tumor lysis
syndrome. Semin Thromb Hemost. 2007 Jun; 33(4): pp.397-407.
290. Todd GB, Michaels L. Hodgkin’s disease involving Waldeyer’s lymphoid ring.
Cancer. 1974; 34: pp.1769-1778.
291. Tryka AF , Godesky JJ, Fanta CH. Leukemic cell lysis pneumopathy. A
complication of treated myeloblastic leukemia. Cancer.1982; 50(12): pp.27632720.
292. Ul Huda A, Siddiqui KM, Khan FH. Emergency airway management of a patient
with mediastinal mass. J Pak Med Assoc. 2007; 57: pp.152-154.
293. Upton A, Kirby KA, Carpenter P et al. Invasive aspergillosis following
hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated
with mortality. Clin Infect Dis. 2007; 44(4): pp.531-540.
294. Vaisban E, Zaina A, Braester A et al. Acute tumor lysis syndrome induced by
high-dose corticosteroids in a patient with chronic lymphatic leukemia. Ann.
Hematol. 2001; 80: pp.314-315.
295. Valentino DJ III, Gelfand MC, Nava VE et al.Hypoxemic respiratory
failure in a 57-year-old woman with acute monocytic leulemia. Chest. 2005;
128(5): pp.3629-3633.
296. Van Buchem MA, Colly LP, Hogendoorn PC et al. Experimental myelocytic
leukemia in the Brown-Norway rat as a model of pulmonary leukostasis. Am J
Pathol.1991; 138(3): pp.777-780.
297. Van Buchem MA, Hogendoorn PC, Bruijn JA et al. Endothelial activation
antigens in pulmonary leukostasis in leukemia. Acta Haematol.1993; 90(1):
pp.29-33.
298. Van Buchem MA, Levelt CN, Hogendoorn PC et al. Involvement of complement
system in the pathogenesis of pulmonary leukostasis in experimental myelocytic
leukemia. Leukemia.1993; 7(10): pp.1608-1614.
299. Vander Els N, Sorhage F, Bach A et al. Abnormal flow volume loops in patients
with intrathoracic Hodgkin's disease. Chest. 2000 May; 117(5): pp.1256-1261.
300. Vandijck DM., Benoit DD, Depuydt PO et al. Impact of recent intravenous
chemotherapy on outcome in severe sepsis and septic shock patients with
129
hematological malignancies. Intensive Care Med. 2008; 34: pp.847–855.
301. Vargas H, Hampson F, Babaer j et al. Imaging the lungs in patients
treated for lymphoma. Clin Radiol. 2009; 64: pp.1048-1055.
302. Vernant JR., Brun B, Mannoni P et al. Respiratory distress of hyperleukocytic
granulocytic leukemias. Cancer. 1979; 44: pp.264-268.
303. Von Eiff M, Roos N, Fegeler W et al. Hospital-acquired candida and
aspergillus pneumonia -diagnostic approaches and clinical findings. J Hosp
Infect. 1996; 32: pp.17-28.
304. Von Eiff M, Roos N, Schulten R et al. Pulmonary aspergillosis: early diagnosis
improves survival. Respiration. 1995; 62(6): pp.341-347.
305. Voss A, Hollis R, Pfaller M et al. Investigation of the sequence of colonization
and candidemia in nonneutropenic patients. J Clin Microbiol.1994; 32(4):
pp.975-980.
306. Wacker P, Hartmann 0, Benhamou E et al. Varicella-zoster virus infections after
autologous bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant.
1989; 4: pp.191-194.
307. Weinbroum A.A, Kidron A, Mohr R, et al. Multidisciplinary management of lifethreatening tracheal obstruction. Resuscitation. 2005; 64: 115–117.
308. White D, Wong P, Downey R. The utility of open lung biopsy in patients with
hematologic malignancies. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161: 723-729.
309. Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet. 2001; 357:
pp.1513–1518.
310. Wickiser J, Thompson M, Leavey P et al. Extracorporeal membrane
oxygenation (ECMO) initiation without intubation in two children with
mediastinal malignancy. Pediatr Blood Cancer. DOI 10.1002/pbc.
311. Widder S, Pasieka JL. Primary thyroid lymphomas. Curr Treat Options Oncol.
2004; 5: pp.307-13.
312. Wu YK, Huang YC, Huang SF, et al. Acute respiratory distress syndrome
caused by leukemic infiltration of the lung. J Formos Med Assoc. 2008; 107: pp.
419–423.
313. Wurthner JU, Kohler G, Behringer D et al. Leukostasis followed by
hemorrhage complicating the initiation chemotherapy in patients with acute
130
myeloid leukemia and hyperleukocytosis: a clinicopathologic report of four
cases. Cancer.1999; 85(2): pp.368-374.
314. Yahaya N, Din SW, Ghazali MZ et al. Primary thyroid lymphoma with elevated
free thyroxine level. Singapore Med J. 2011; 52(9): pp.173–176.
315. Yasuoka A, Tachikawa N, Shimada K et al. 1-3beta-D-glucan as a quantitative
serologic marker for Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Diagn Lab
Immunol. 1996 March; 3(2): pp.197–199.
316. Yau E, Rohatiner A, Lister T et al. Long term prognosis and quality of life
following intensive care for life-threatening complications of haematological
malignancy.Br J Cancer. 1991; 64: pp. 938-942.
317. Yoon RG, Kim MY, Song JW et al. Primary endobronchial marginal zone B-cell
lymphoma of bronchus-associated lymphoid tissue: CT findings in 7 patients.
Korean J Radiol. 2013 Mar-Apr; 14(2): pp.366-374.
318. Yung-An Tsou, Yuan-Kai Cheng, Chia-Der Lin et al. Small B cell lymphocytic
lymphoma presenting as obstructive sleep apnea. World Journal of Surgical
Oncology. 2004 Feb; 2: p.26.
319. Ziegler J, Bluming A, Fass L. Relapse patterns in Burkitt's lymphoma. Cancer
Res. 1972; 32: pp.1267-1272.
320. Ziegler J, Morrow RH Ir, Fass L et al. Treatment of Burkitt's lymphoma with
cyclophosphamide. Cancer. 1970; 26: pp.474-484.
321. Ziegler J. Chemotherapy of Burkitt's lymphoma. Cancer. 1972; 30: pp.15341540.
322. Zorick F, Roth T, Kramer M et al. Exacerbation of upper-airway sleep apnea by
lymphocytic lymphoma. Chest. 1980 Jun; 77(5): pp.689-690.
323. Zucca E, Roggero E, Bertoni F et al. Primary extranodal nonHodgkin's lymphomas. Part 2: Head and neck, central nervous system and other
less common sites. Annals of Oncology. 10: pp.1023-1033.
131