принципы фармакологической профилактики кровотечений из

ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ
ОСТРЫХ ЯЗВ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У
ПАЦИЕНТОВ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И РЕАНИМАЦИИ
Г.В. Илюкевич, В.Э. Олецкий
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Патологические изменения желудочно-кишечного тракта у пациентов, находящихся в критическом состоянии, являются предметом интенсивного изучения. Наиболее явными клиническими проявлениями подобных изменений выступают кровотечения из острых язв желудка, 12-перстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника. По данным
различных авторов уже на первые сутки госпитализации в отделение интенсивной терапии эндоскопические признаки патологии слизистой верхних отделов желудочнокишечного тракта выявляются у 75-100 % пациентов [8, 14]. В большинстве случаев эти
изменения подвергаются обратному развитию без специального вмешательства [9, 16].
Однако у ряда пациентов они прогрессируют, приводя к клинически значимым кровотечениям, проявляющимся рвотой, меленой, снижением гемоглобина, артериальной гипотензией. При неблагоприятном течении возникает необходимость в заместительном переливании больших объемов крови и ее препаратов. Ситуация, когда эти объемы превышают 20 мл/кг в сутки, расценивается как определение органной дисфункции желудочнокишечного тракта и служит неблагоприятным прогностическим признаком в отношении
жизни больного. Клинические наблюдения показывают снижение общей частоты стрессовых кровотечений у пациентов отделений интенсивной терапии с 20-30% в 70-е годы к
1,4-14% в конце 90-х, что в определенной степени связывается с совершенствованием лечения основной патологии и широким внедрением в клиническую практику фармакологической профилактики [9]. Однако, не смотря на все достижения современной интенсивной
терапии порядка 50-77% пациентов, состояние которых отягощается желудочнокишечным кровотечением, умирает от основного заболевания или присоединяющейся полиорганной недостаточности [9, 18, 20, 24].
Непосредственные патофизиологические причины стрессового повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта до настоящего времени окончательно не установлены. Принято считать, что в его основе лежит целый ряд факторов, среди которых ведущее
место принадлежит снижению кровотока, ишемии, функциональной неполноценности
защитных механизмов эпителиального покрова и действию агрессивной среды содержимого желудочно-кишечного тракта. В норме эпителиальный покров слизистой оболочки
окружен защитным барьером из слизи, который препятствует действию кислоты, пищеварительных ферментов, свободных радикалов и других потенциально токсичных субстан1
ций. Этот слой слизи задерживает ионы бикарбоната, секретируемые клетками слизистой
оболочки, которые нейтрализуют избыток ионов водорода. В норме буферный эффект бикарбоната и слизи удерживает pH на нейтральном уровне не смотря на то, что pH в просвете желудка составляет порядка 1,5-2,0. Повреждение развивается, когда защитный
барьер неспособен нейтрализовать действие избытка кислоты и свободных радикалов.
Существенную роль играет так же снижение моторики верхних отделов желудочнокишечного тракта и дуодено-гастральный рефлюкс, способствующие задержке желудочного содержимого, увеличению длительности экспозиции поврежденной слизистой в агрессивной среде.
Ряд проспективных клинических исследований, включающих достаточно большое
число наблюдений (от 100 до 2570 пациентов), не смогли выявить связи между присутствием Helicobacter pylori и возникновением стрессовых кровотечений [10, 11, 13, 23]. Так у
2570 пациентов кардиохирургического профиля получавших с целью профилактики ранитидин внутривенно, клинически значимые кровотечения имели место у 56 (2,2%). При
этом серопозитивные реакции на присутствие Helicobacter pylori выявлялись достоверно
реже у пациентов с кровотечением, по сравнению с аналогичными по состоянию больными без клинически видимых кровотечений (45,2% и 64,2% соответственно, p = 0.08) [13].
Аналогичные результаты показало и еще одно мультицентровое исследование, включающее 1776 пациентов отделений интенсивной терапии [10]. Клинически значимые кровотечения имели место у 2,8 % больных. Частота выявления Helicobacter pylori - 6,3 %. Корреляционный анализ продемонстрировал ее связь с женским полом (p < 0.05), тяжестью
состояния, выраженной по шкале SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II, p < 0.05),
но не с показаниями к фиброгастроскопии, переливанию крови и числом перелитых доз
эритроцитов. Таким образом, хотя частота инфицирования Helicobacter pylori у пациентов
интенсивной терапии может превышать 50% [23], имеющиеся данные не дают оснований
рассматривать эту инфекцию как причину или независимый фактор, влияющий на проявления и тяжесть стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта.
С точки зрения морфологии стрессовое повреждение включает два типа патологических изменений – диффузное поверхностное поражение слизистой оболочки и локальные стрессовые язвы, проникающие далеко за ее пределы. На фоне истощения защитных
резервов слизистой, совокупность патологических процессов ведет к кровотечению, которое сначала имеет локальный характер, чаще всего в области тела и дна желудка, затем
диффузно распространяется на значительном протяжении, захватывая 12-перстную кишку
и верхние отделы тонкого кишечника. Частота клинически значимых кровотечений тесно
2
связана с тяжестью состояния пациента, нозологической формой основной патологии и
функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта.
Безусловно, важнейшую роль в предупреждении подобных осложнений играет стабилизация гемодинамики, восстановление перфузии тканей, создание условий для нормализации пассажа содержимого желудочно-кишечного тракта и раннего энтерального питания. В ряде случаев возникает необходимость в специфической фармакологической
профилактике, которая направлена на повышение pH желудочного содержимого или создание дополнительной защиты слизистой оболочки. В 1998 году на основании принципов
доказательной медицины Терапевтической комиссией Американского общества фармакологов были сформулированы показания для фармакологической профилактики кровотечений из стрессовых язв желудочно-кишечного тракта [2]. Они включали три группы факторов риска:
1) факторы, не зависящие от нозологической формы заболевания, такие как коагулопатия и дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких
более 48 часов;
2) показания связанные с основной патологией: почечная, печеночная недостаточность, гипотензия, тяжелая черепно-мозговая травма, недавнее (в течение ближайшего года) язвенное кровотечение, ожоги ≥ 35% поверхности тела, травматичные оперативные
вмешательства, невозможность энтерального питания
3) ситуации, когда имеется сочетание 2 и более условий: сепсис, госпитализация в
отделение интенсивной терапии на протяжении недели и более, скрытое кровотечение в
течение 6 дней, назначение глюкокортикоидов в дозе эквивалентной 250 мг гидрокортизона в сутки и более.
Клиническая и экономическая эффективность использования данных показаний
для специфической фармакологической профилактики стрессовых кровотечений получила
подтверждение в последующих исследованиях [3, 24]. Вместе с тем с момента их публикации прошло достаточно много времени. В клиническую практику вошли новые препараты, такие как блокаторы протонных насосов, накоплен определенный клинический
опыт. Все большее внимание стало уделяться побочным эффектам и экономическим затратам. Многие авторы констатировали чрезмерно широкое клиническое использование
специфической фармакологической профилактики в интенсивной терапии и за ее пределами [1, 9]. В этой связи стоит обратить внимание на еще одну попытку сформулировать
показания к фармакопрофилактике стрессовых кровотечений, с учетом степени доказательной силы рекомендаций (табл. 1) [19].
3
Таблица 1. Показания для специфической фармакологической профилактики
стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта
1 уровень доказательности:
- искусственная вентиляция легких;
- коагулопатия;
- травма головного мозга;
- обширные ожоги.
2 уровень доказательности:
- сочетанная травма;
- сепсис;
- острая почечная недостаточность.
3 уровень доказательности
- все пациенты отделений интенсивной терапии, тяжесть состояния которых превышает 15 баллов по шкале ISS (injury Severity Score);
- назначение глюкокортикоидов в дозе эквивалентной или превышающей 250 мг
гидрокортизона
1-й уровень доказательности – рекомендации основаны на результатах контрольных рандомизированных исследований;
2-й уровень - рекомендации основаны на результатах проспективных, или объективных ретроспективных исследований;
3-й уровень - рекомендации основаны на результатах ретроспективного анализа
клинических наблюдений.
В настоящее время в практике интенсивной терапии для специфической профилактики кровотечений из острых язв желудочно-кишечного тракта используются три группы
препаратов. Это блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, блокаторы протонных насосов,
эффектом действия которых является повышение pH желудочного содержимого, и препараты на основе комплексных соединений алюминия, создающие защитный барьер на слизистой оболочке (сукральфат) [19, 29].
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Механизм действия H2-блокаторов конкурентное подавление стимулируемой гистамином секреции соляной кислоты. Клинические эффекты, связанные с изменением pH желудочного содержимого, представлены в
таблице 2 [4]. Эффект H2-блокаторов нестоек, так как имеют место альтернативные пути
стимуляции желудочной секреции, медиаторами которых являются гастрин и ацетилхолин. Толерантность к H2-блокаторам развивается достаточно быстро. Уровень pH снижается ниже порога профилактики кровотечений уже в течение 72 часов лечения [7]. Про4
блематично достижение pH выше 6,0, что может быть необходимо для нормальной функции факторов свертывания крови и остановки кровотечения.
Таблица 2. Клинические эффекты внутрижелудочного pH
Значение pH
≥ 3.5
4,0
≥ 4.5
5,0
5,1-7,0
6,0
≥ 7,0
≥ 8,0
Клинический эффект
Снижение частоты кровотечений из острых язв ЖКТ
Целевое значение для профилактики кровотечений из ЖКТ
Инактивация пепсина
Нейтрализация 99% кислоты желудочного содержимого
Изменения времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов,
полимеризации фибрина
Целевое значение для предупреждения рецидива кровотечений
из пептических язв
Предупреждение рецидива пептических язв
Разрушение пепсина
Определенные проблемы представляет нелинейная фармакодинамика, краткое действие и
необходимость частого введения до 3-4 раз в сутки, а так же лекарственное взаимодействие и опасность психических расстройств. Тем не менее, положительный эффект H2блокаторов в профилактике кровотечений из стрессовых язв желудочно-кишечного тракта
доказан в ряде исследований, имеются данные о том, что они более эффективны по сравнению с сукральфатом. В их пользу выступает доступность внутривенных форм и достаточно длительный опыт клинического применения. По данным сайта www.rceth.by в Республике Беларусь зарегистрированы формы для внутривенного введения раннитидина и
фамотидина, дозировка и режим введения приводятся в таблице 3.
Таблица 3. Характеристика препаратов используемых для фармакологической
профилактики кровотечений из острых язв желудочно-кишечного тракта
Препараты
Режим введения
Преимущества и недостатки
Блокаторы H2-гистами-
+
новых рецепторов
Ranitidine
Доступность внутри-
венных лекарственных форм
T1/2 – 1,9 ч
Болюс -50 мг на 20 мл физ.
+
Цена
5
раствора за 2 мин, повторно
50 мг в виде инфузии каждые
6-8 часов
Нестойкий эффект
(альтернативные пути стимуляции секреции – гастрин
Болюс - 50 мг, затем поддерживающая инфузия - 0,1250,250 мг/кг/час
Famotidine
−
и ацетилхолин)
−
Нелинейная фарма-
кодинамика
T1/2 – 2,5-3 ч
−
20 -40 мг (0,25-0,5 мг/кг),
развитие толерантности
внутривенно через 12 ч
−
Быстрое до 72 часов
Опасность нозокоми-
альной пневмонии
−
Инфекция Clostridium
difficile
Сукральфат
+
бета-D-Фруктофуранозил- 1 г в виде суспензии или рас-
ний и инфекции Clostridium
альфа-D-глюкопиранозид
твора в желудочный зонд ка-
difficile
октакис(гидросульфат)
ждые 6 часов
−
алюминия комплекс
Ниже риск пневмо-
Менее эффективен в
плане профилактики кровотечений
−
Токсическое действие
избытка алюминия
Блокаторы протонных
+
насосов
продукции соляной кислоты
Omeprazole
Мощное подавление
T1/2 - 40 мин
+
40 мг на 100 мл раствора (хра-
эффект
нение – физ. раствор 8;
+
5%
глюкоза - 6 часов)
Стойкий длительный
Цена форм для внутривенного введения
Профилактическая доза –
−
40-80 мг/сутки
альной пневмонии (крайне
Опасность нозокоми-
редко)
−
Инфекция Clostridium
difficile (крайне редко)
6
Сукральфат - комплекс бета-D-Фруктофуранозил-альфа-D-глюкопиранозид октакис
(гидросульфат) алюминия, препарат, получивший достаточно широкое применение для
предупреждения стрессовых кровотечений в практике интенсивной терапии. Механизм
его действия связывается не со снижением pH желудочного содержимого, а с образованием защитной пленки на поверхности слизистой оболочки. Это рассматривается, как возможное преимущество, поскольку повышение pH желудочного содержимого связывается
с увеличением частоты выявления штаммов грамм отрицательных бактерий при лаваже
трахеобронхиального дерева у пациентов отделений интенсивной терапии [26, 25]. Снижение риска распространения грамм отрицательной инфекции может рассматриваться как
один из теоретических аргументов в пользу использования сукральфата. Экспериментальное сравнение частоты нозокомиальной пневмонии в четырех группах пациентов, получавших омепразол в дозе 40 мг в сутки, раннитидин – 40 мг два раза в сутки, сукральфат 1 г в виде суспензии через назогастральный зонд 4 раза в сутки и плацебо, не смогло выявить достоверных различий; хотя частота бактериальной колонизации желудка была статистически достоверно выше у пациентов, получавших препараты повышающее pH желудочного содержимого [24]. Наряду с несколько меньшей эффективностью по сравнению с
H2-блокаторами к недостаткам данного препарата можно отнести необходимость его введения через назогастральный зонд 4 раза в сутки, что требует дополнительных затрат времени со стороны медицинского персонала, следует учитывать снижение абсорбции таких
препаратов как: ципрофлоксацин, норфлоксацин, теофиллин, фенитоин, цимметидин,
раннитидин, l-тироксин, дигоксин. Кроме того, назначение сукральфата может быть опасно на фоне почечной недостаточности из-за накопления алюминия.
Блокаторы протонных насосов вошли в клиническую практику сравнительно недавно.
В Республике Беларусь зарегистрированы внутривенные формы введения Омепразола.
Точкой приложения этих препаратов является конечный этап продукции кислоты в слизистой желудка – подавление функции калий/водородной аденозинтрифосфатазы. Они обладают стойким, продолжительным эффектом, существенно превосходящим
H2-
блокаторы. Сравнение эффективности данных препаратов в плане профилактики стрессовых кровотечений у пациентов, принадлежащих к группе высокого риска, показало достоверное (p<0,01) снижение частоты кровотечений у пациентов, получавших омепразол в
дозе 40 мг в сутки per os по сравнению с теми, кому назначался раннитидин 150 мг в сутки
внутривенно [5]. Преимущества блокаторов протонных насосов по сравнению с H2блокаторами: быстрое начало действия, стойкий продолжительный эффект, линейная
фармакокинетика, отсутствие толерантности, минимум межлекарственных взаимодействий, кроме того блокаторы протонных насосов не выводятся почками, что снижает веро7
ятность побочных эффеектов у пациентов с почечной недостаточностью. Высокая эффективность делает данную группу препаратов средством выбора на фоне развившегося кровотечения. Рядом авторов в данной ситуации рекомендуется введение омепразола в следующем режиме: стартовая доза - 80 мг внутривенно, в виде болюса с последующей постоянной инфузией со скоростью 8 мг/час на протяжении 72 часов; затем переход на
оральный путь введения омепразола в дозе 40 мг/сутки продолжительностью до 8 недель.
Имеются данные, что такой подход позволяет уменьшить потребность в препаратах крови
и частоту повторных эндоскопических вмешательств [12].
Альтернативные пути фармакологической профилактики. Кроме перечисленных
препаратов для профилактики стрессовых кровотечений на протяжении длительного времени применялись антациды, которые подобно сукральфату доступны в виде раствора или
суспензии. Однако для получения эффекта требуется введение этих препаратов через зонд
каждые 1-2 часа под контролем pH желудочного содержимого. Это требует существенных
затрат человеческих ресурсов. Антациды в высоких дозах могут вызвать целый ряд побочных эффектов, таких как диарея, запор, рвота, электролитные расстройства, головная
боль, отеки, дисфункция печени. Результаты рандомизированного исследования показали
увеличение летальности связанное с использованием антацидов для профилактики стрессовых повреждений желудочно-кишечного тракта [17]. Все это привело к отказу от их
применения в условиях интенсивной терапии [19, 24]. Аналоги простагландинов, такие
как misoprostol не смогли доказать свою эффективность в плане профилактики стрессовых
кровотечений [15].
Энтеральное питание. До настоящего времени имеется недостаточно данных, чтобы рекомендовать энтеральное питание как единственную меру профилактики стрессового повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта. Его использование на фоне нестабильной гемодинамики и применения вазопрессоров является весьма спорным. В данных
условиях энтеральное питание не может гарантировать существенное повышение pH желудочного содержимого, и, не смотря на то, что восстановление возможности энтерального питания служит показателем стабилизации состояния больного, не ясно, сможет ли оно
гарантировать безопасность прекращения фармакологической профилактики [19].
Продолжительность специфической фармакологической профилактики. Ряд авторов
обратило внимание на возможность увеличения риска распространения патологии связанной с Clostridium difficile [21, 27] и внебольничных пневмоний [22] у пациентов, получавших препараты, снижающие pH желудочного содержимого. Анализ материальных затрат
на фармакологическую профилактику и низкая частота стрессовых кровотечений за пределами отделений интенсивной терапии выступают в качестве аргументов за прекращение
8
специфической профилактики с переводом пациента в общее отделение [9, 19]. При отсутствии результатов контрольных рандомизированных исследований большинство рекомендаций в отношении продолжительности фармакологической профилактики связано с
длительностью искусственной вентиляции легких, пребыванием пациента в отделении интенсивной терапии, или восстановлением возможности полноценного энтерального питания.
Заключение. Все пациенты отделений интенсивной терапии, принадлежащие к группам
риска, нуждаются в специфической фармакологической профилактике стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта. В качестве профилактического средства может
использоваться любой из перечисленных агентов (блокаторы протонных насосов, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, сукральфат) за исключением антацидов. С точки зрения фармакодинамики наиболее эффективны блокаторы протонных насосов (омепразол).
Доступность внутривенных форм делает возможным их использование у пациентов в критическом состоянии. Длительность фармакологической профилактики остается наиболее
спорным вопросом. В любом случае она должна продолжаться до тех пор, пока присутствуют факторы риска. Энтеральное питание у пациента интенсивной терапии, принадлежащего к группе риска, не может гарантировать безопасность отказа от фармакологических профилактических мероприятий.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Allen M. E., Kopp B. J., Erstad B.L. Stress ulcer prophylaxis in the postoperative period
//Am J Health-Syst Pharm.-2004, Vol. 61.-Suppl. 6.–P.588-596.
2. ASHP Commission on Therapeutics. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer
Prophylaxis/ ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of
Directors on November 14, 1998//Am J Health Syst Pharm.-1999, Vol. 56.-P.347-379.
3. Barletta J.F., Erstad B.L., Fortune J.B. Stress ulcer prophylaxis in trauma patients //Crit
Care.-2002, Vol.6.-P.526-530.
4. Bruegge W.F., Peura D.A. Stress-related mucosal damage: review of drug therapy//J Clin
Gastroenterol.-1990, Vol.12.-P.35-40.
5. Levy M.J., Seelig C.B, Robinson N.J., Ranney J.E. Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. //Dig Dis Sci.-1997, Vol. 42.-P.1255-1259.
6. Czaja A.J., McAlhany J.C., Pruitt B.A. Acute gastroduodenal disease after thermal injury:
an endoscopic evaluation of incidence and natural history//N Engl J Med.-1974, Vol. 291.
– P.925-929.
9
7. . Netzer P., Gaia C., Sandoz M. et al. Effect of repeated injection and continuous infusion
of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours //Am J Gastroenterol.1999, Vol. 94.- P.351-357.
8. Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression //Crit Care Med.2002,Vol. 30.-P.351-355.
9. Grube R.A., May B. Stress Ulcer Prophylaxis in Hospitalized Patients Not in Intensive
Care Units //Am J Health-Syst Pharm.-2007,Vol. 64.-P.1396-1400.
10. . Robert R., Gissot V., Pierrot M. et al. Helicobacter pylori infection is not associated
with an increased hemorrhagic risk in patients in the intensive care unit //Crit Care Med.2006, Vol 10.-Suppl3.-P.77.
11. Halm U., Halm F.,. Thein D. et al. Helicobacter pylori infection: a risk factor for upper
gastrointestinal bleeding after cardiac surgery? //Crit Care Med. -2000, Vol.28.–P.110123.
12. Libby E. D. Omeprazole to Prevent Recurrent Bleeding after Endoscopic Treatment of
Ulcers //New Ingland J of Medicine.-2000,Vol.343.–P.358-359.
13. Schilling D.,. Haisch G., Sloot N.et al. Low seroprevalence of Helicobacter pylori infection in patients with stress ulcer bleeding //Intensive Care Med.-2000, Vol.26.-P.18321836.
14. Mutlu G.M., Mutlu E.A., Factor P. GI complications in patients receiving mechanical
ventilation //Chest 2001.-Vol.119.-P.1222-1241.
15. Lam N.P., Le P.D. Crawford S.Y, National survey of stress ulcer prophylaxis. //Patel Crit
Care Med.-1999,Vol.27.-P.98-103.
16. Navab F., Steingrub J. Stress ulcer: is routine prophylaxis necessary? //Am J Gastroenterol.-1995, Vol.90.-P.708-712.
17. Thomason M.H., Payseur E.S.,. Hakenewerth A.M. et al. Nosocomial pneumonia in ventilated trauma patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, antacid, and ranitidine / //J Trauma.-1996, Vol.41.–P.503-508.
18. Peura D.A., Johnson L.F. Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal mucosal lesions in patients in an intensive care unit //Ann Intern Med.-1985, Vol.103.P.173-177.
19. . Guillamondegui O. D.,. Gunter O. L, Bonadies J. A et al. Practice management guidelines for stress ulcer prophylaxis // EAST Practice Management Guidelines Committee. Eastern Association for the Surgery of Trauma, 2008. – 24 p.
10
20. Schuster D.P.,. Rowley H, Feinstein S. et al. Prospective evaluation of the risk of upper
gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. //Am J Med.1984, Vol 76.-P.623-630.
21. . Lowe D.O., Mamdani M. M., Kopp A. et al. Proton pump inhibitors and hospitalization
for Clostridium difficile-associated disease: a population-based study. //Clin Infect Dis.2006, Vol. 43.-P.1272-1276.
22. Laheij R. J., Sturkenboom M. C., Hassing R. J. et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. //JAMA.-2004, Vol. 292.-P.1955-1960.
23. Robertson M.S., Cade J.F., Clancy R.L. Helicobacter pylori infection in intensive care:
increased prevalence and a new nosocomial infection //Crit Care Med.-1999, Vol. 27.P.1276-1280.
24. Spirt M. J., Stanley S. Update on Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients
//Critical care nurse.-2006, Vol.26.-P.18-28.
25. . Kantorova I.,. Svoboda P., Scheer P. et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial // Hepatogastroenterology.-2004, Vol.51.-P.757-761.
26. . Darlong V., Jayalakhsmi T.S., Kaul H.L. Tandon R. Stress ulcer prophylaxis in patients
on ventilator //Trop Gastroenterol.- 2003, Vol.24.-P.124-128.
27. S. Dial J.A., Delaney A.N., Barkun A.T. et al. Use of gastric acid-suppressive agents and
the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. //JAMA. -2005,
Vol. 294.- P.2989-2995.
28. Zuckerman G.R., Shuman R. Therapeutic goals and treatment options for prevention of
stress ulcer syndrome //Am J Med.-1987, Vol. 83.-P.29-35.
29. Гельфанд Б.Р.,. Мартынов А.Н,. Гурьянов В.А. и соавт. Профилактика стресс повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических
состояниях. //Методические рекомендации. - Москва, 2004. - 16 c.
11