ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ЖИЛЯЕВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА СОСТОЯНИЕ ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ СИМВАСТАТИНОМ ИЛИ АТОРВАСТАТИНОМ 14.01.05 – КАРДИОЛОГИЯ ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.П. Михин КУРСК – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ............................................................................... 5 ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................... 7 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................. 17 1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных нарушений и свободнорадикального окисления в прогрессировании процесса.... 17 1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза .. 19 1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС............... 25 1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза. 27 1.5. Толщина комплекса интима-медиа как маркер раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки ........................................... 29 1.6. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС .................... 32 1.7. Прогностическая значимость эластических свойств сосудистой стенки ......................................................................................................... 37 Заключение………………………………………………………………42 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................... 43 2.1. Клиническая характеристика больных. ........................................... 43 2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия. ....................... 44 2.3. Методы обследования ....................................................................... 46 2.3.1. Методы оценки липидного состава крови. ............................ 46 2.3.2. Методика определения уровня липопротеида (а). ................ 48 2.3.3. Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов.............................................................................. 48 3 2.3.4. Оценка показателей эндогенного воспаления ....................... 49 2.3.5. Методы определения уровня эндотелина-1 ........................... 49 2.3.6. Общелабораторные методы обследования ............................ 50 2.3.7. Методы оценки эндотелиальной дисфункции сосудов ........ 50 2.3.8. Оценка выраженности атеросклеротического поражения общих сонных артерий ....................................................................... 52 2.3.9. Методы оценки показателей жесткости сосудистой стенки. 53 2.3.10.Методы статистической обработки результатов .................. 54 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.......... 55 3.1. Исходное состояние параметров липидного спектра крови, активности свободно-радикальных процессов, функционального состояния эндотелия сосудов, толщины комплекса интима-медиа и жесткости сосудистой стенки артерий эластичекого и мышечного типов у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом и Липримаром 55 3.2. Влияние Торвакарда, Симвакарда и Липримара на показатели липидного спектра крови у больных ИБС.…………………………….....59 3.3. Изменение уровня липопротеида (а) на фоне гиполипидемической терапии статинами………… .................................................................... 67 3.4. Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабильной стенокардией напряжения................................................................. 68 3.5. Противовоспалительная эффективность дженерических статинов . у больных ИБС .......................................................................................... 70 3.6. Влияние Торвакарда и Симвакарда на показатели эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией напряжения ................ 72 3.6.1. Состояние показателей функциональной активности сосудистого эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии статинами в пробе с реактивной гиперемией ..... 72 4 3.6.2. Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне терапии статинами ....................................... 76 3.6.3. Изменение уровня эндотелина-1 на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом или Липримаром у больных ИБС..................... 77 3.7. Состояние параметров, характеризующих жестко-эластические свойства сосудистой стенки, у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне гиполипидемической терапии статинами. ......... 79 3.8. Корреляционная взаимосвязь между изменениями уровня липидного спектра крови, концентрацией в крови СРБ, продуктов перекисного окисления липидов, эндотелина-1 и параметрами жесткости сосудистой стенки ……………… ……..……………….…………….83 3.9. Клинический пример. ........................................................................ 86 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ............... 90 ВЫВОДЫ .......................................................................................................... 107 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...................................................... 108 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................. 109 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АКШ – аортокоронарное шунтирование АлАТ – аланинаминотрансфераза АсАТ – аспартатаминотрансфераза АПФ – ангиотензин-превращающий фермент ГМГ-КоА – 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА ГХЕ – гиперхолестеринемия ДК – диеновые коньюгаты ЖСС – жесткость сосудистой стенки ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда КА – коэффициент атерогенности КИМ – комплекс интима-медиа КФК – креатинфосфокиназа ЛЖ – левый желудочек Лп (а) – липопротеид (а) ЛП – липопротеид МДА – малоновый диальдегид ОКС – острый коронарный синдром ОСА – общая сонная артерия ОССН – острая сердечно-сосудистая недостаточность ОХС – общий холестерин ПА – плечевая артерия ПОЛ – перекисное окисление липидов РГ – реактивная гиперемия СГХС – семейная гиперхолестеринемия 6 СД – сахарный диабет СРБ – С - реактивный белок СРО – свободнорадикальное окисление СРПВ – скорость распространения пульсовой волны ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССС – сердечно-сосудистая система ССО – сердечно-сосудистые осложнения ТГ – триглицериды УЗИ – ультразвуковое исследование ФК – функциональный класс ХС – холестерин ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ЭД – эндотелиальная дисфункция ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация ЭКГ – электрокардиография ЭФ – эндотелиальная функция AI – индекс аугментации ABI – лодыжечно-плечевой индекс CAVI – сердечно-лодыжечный сосудистый индекс D – диаметр плечевой артерии ET – время изгнания К – коэффициент эндотелиальной дисфункции NO – оксид азота PEP – время напряжения τ – напряжение сдвига кровотока на эндотелий плечевой артерии 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидизации и смертности трудоспособного населения во всем мире. Этим объясняется высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилактики и выбора оптимальных методов лечения у больных ИБС [32, 96]. В основе патогенеза ИБС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, ассоциирующееся с гиперхолестеринемией (ГХЕ), дислипопротеидемией, нарушением липидтранспортной функции крови [45]. Общий холестерин (ОХС) и, в особенности, его атерогенная фракция – холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассматриваются в качестве ведущих риск – факторов, определяющих развитие и прогрессирование атеросклероза. Установлено, что снижение повышенного уровня ОХС, ХС ЛПНП значительно сокращает риск развития ИБС [249, 308, 309, 313]. Другим немаловажным показателем, определяющим активность атеросклеротического процесса, является генетически детерминированный липопротеид (а) (Лп (а)), функция которого практически не изучена [23]. В последние годы была доказана роль сосудистого эндотелия в генезе и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [81]. Нарушение функции эндотелия тесно связано с состоянием процессов свободнорадикального окисления (СРО) липидов [336-338]. При их чрезмерной активации, которая наблюдается у больных хронической ИБС, ускоряется распад молекул оксида азота (NO), продуцируемого эндотелием и служащим одним из основных медиаторов сосудистого тонуса. Вместе с тем, активация процессов СРО способствует перекисной модификации ХС ЛПНП, в результате чего уровень атерогенного ХС ЛПНП возрастает в десятки раз за счет ускорения специфической рецепции липопротеидов (ЛП) и транспорта ХС из структуры ХС ЛПНП в клетки сосудистого эндотелия [49, 208]. Высокий уровень пероксидов приводит 8 к перекисной модификации рецепторного аппарата эндотелия и торможению образования NO за счет угнетения экспрессии NO-синтазы [48]. В этой связи первичная и вторичная профилактика атеросклероза заключается не только в необходимости снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП [21, 109], но и в коррекции последствий хронического окислительного стресса, в котором пребывает организм. Поэтому при выборе тактики гиполипидемической терапии представляется актуальным учитывать ее влияние на параметры СРО липидов [43, 104]. Другим важным критерием стенотического поражения артерий у больных ИБС и атеросклерозом являются параметры жесткости сосудистой стенки (ЖСС) [19], которые определяются как собственным строением стенки артерий, так наличием и протяженностью атеросклеротической бляшки, уровнем атерогенных липидов в ее составе, степенью пролиферации гладкой мускулатуры сосудистой стенки в эндотелии. Кроме того, эластичность сосудистой стенки зависит и от выраженности ее мышечного тонуса, регулируемого эндотелиальным NO. Поэтому параметры эластичности сосудистой стенки патогенетически связаны с характером дисфункции сосудистого эндотелия. В настоящее время ведущими препаратами, обладающими антиатерогенными свойствами являются статины [31, 98], в основе действия которых лежит ингибирование фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА), превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, которая является предшественником стероидов, включая ХС. Гиполипидемическая и антиатерогенная активность статинов подтверждена рядом многоцентровых клинических исследований [242, 265, 273], доказавших их способность уменьшать вероятность фатальных сердечнососудистых событий, улучшать качество и продолжительность жизни [6, 97]. Положительное влияние статинов связано не только со снижением уровня основного атерогенного фактора ХС ЛПНП, но и с рядом их плейотропных эффектов [139, 155, 215, 344], к которым относят эндотелийпротективное действие, снижение активности воспаления в сосудистой стенке [204], антиокислительный эффект и ряд других [68]. За счет плейотроп- 9 ных эффектов, статины стабилизируют склеротическую бляшку и препятствуют липидной инфильтрации в сосудистой стенке. Сегодня, наряду с брендовыми препаратами, в практической кардиологии широко используются дженерические статины, доля которых составляет более 70%, однако абсолютное большинство многоцентровых клинических исследований посвящено изучению свойств именно оригинальных препаратов, в то время как плейотропные эффекты дженерических статинов изучены крайне недостаточно, а их гиполипидемические свойства оценены на небольших группах больных в традиционно высоких дозах, а тактика применения дженериков в малых и средних дозах, в целях снижения побочных эффектов, остается малоразработанной. Вместе с тем, благодаря невысокой стоимости дженерических статинов, они являются довольно распространенными гиполипидемическими средствами в кардиологической практике [90, 238]. Поэтому сравнительная оценка эффективности дженерических аторвастатина и симвастатина в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ представляется весьма актуальной. 10 Цель исследования: провести сравнительную оценку плейотропных эффектов дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) с определением их влияния на липидный спектр крови, функцию сосудистого эндотелия, эластичность сосудистой стенки, активность процессов СРО липидов и динамику С-реактивного белка (СРБ) в крови у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной терапии. Задачи исследования 1. Установить особенности изменения уровня СРБ и эндотелина-1 в крови больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут). 2. Определить характер влияния Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры эндотелиальной функции (ЭФ) в пробе с реактивной гиперемией (РГ) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. 3. Оценить состояние параметров ЖСС и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне лечения Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут). 4. Провести оценку характера изменений параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ при терапии Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут). 5. Определить сравнительное влияние дженерического и оригинального аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и дженерического симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры ли- 11 пидного профиля крови и уровень Лп (а) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. Научная новизна исследования Впервые проведена сравнительная оценка гиполипидемической и плейотропной эффективности дженерических статинов различных классов, в частности, дженерического аторвастатина Торвакарда и дженерического симвастатина Симвакарда в низких и средних дозах (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ. Доказано, что дженерические аторвастатин Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатин Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) обладают рядом плейотропных эффектов, а именно: антиоксидантным, противовоспалительным, эндотелийпротективным и повышают эластичность сосудистой стенки. Установлено, что Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) снижают уровень диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) у больных стабильной стенокардией, в каждом из указанных дозовых режимов. Уменьшают уровень СРБ, при этом эффект со стороны Торвакарда не зависит от суточной дозы. Выявлено, что Торвакард в большей степени, чем Симвакард снижает уровень эндотелина-1, а в пробе с РГ оба препарата только в дозе 20 мг/сут повышают функциональную активность сосудистого эндотелия, увеличивая коэффициент эндотелиальной дисфункции (К) и прирост диаметра плечевой артерии (ПА). Установлено, что Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) снижает сердечнолодыжечный сосудистый индекс (CAVI) и индекс аугментации (AI), а Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры ЖСС не влияет. Доказана корреляционная взаимосвязь исходной величины CAVI и выраженностью гипохолестеринемического эффекта Торвакарда и Симвакарда в малых и средних дозах. 12 Выявлено, что прием как Торвакарда, так и Симвакарда в дозе 10 и 20 мг/сут приводит к уменьшению толщины КИМ к 3 мес терапии, а дозовая зависимость проявляется лишь у Торвакарда. Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) в течение 3 мес терапии оказывает более выраженное гиполипидемическое действие в отношении ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, коэффициента атерогенности (КА) и АпоВ/АпоА1, чем Симвакард в соответствующих дозах. Хотя оба препарата в дозе 10 мг/сут в равной степени снижают ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглицериды (ТГ) к 3 мес терапии. Доказана эквивалентность Торвакарда Липримару, как брендовому препарату, по гиполипидемической и эндотелийпротективной активности при 3-х мес терапии. Установлено, что Торвакард, в сравнении с Симвакардом, как гиполипидемический препарат, более эффективен для коррекции ГХЕ, а также уровня СРБ и эндотелина-1 в крови. По антиоксидантной активности, влиянию на эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД), толщину КИМ оба препарата эквивалентны. Практическая значимость В работе доказана гиполипидемическая и эндотелийпротективная эквивалентность дженерического аторвастатина Торвакарда оригинальному препарату Липримару. Обоснована целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут), применение которых приводит к улучшению липидного состава крови, функции сосудистого эндотелия, нормализации показателей ПОЛ, СРБ и эндотелина-1 в крови, уменьшению толщины КИМ. Доказано, что Торвакард превосходит Симвакард по гиполипидемическому эффекту, снижению параметров ЖСС, уменьшая величину индексов CAVI и AI. Выявлено, что 13 степень снижения ХС ЛПНП зависит от исходного значения параметра CAVI, характеризующего ЖСС. Установлена обратная корреляционная связь между исходным значением CAVI и степенью снижения ХС ЛПНП, что позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую активность препарата в малых и средних дозах, использование которых обусловлено стремлением избежать побочных эффектов. Обоснована возможность использования дженерического аторвастатина Торвакарда, как альтернативу Липримару, для снижения концентрации атерогенных липидов и достижения основных плейотропных эффектов у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. Доказана целесообразность назначения малых и средних доз дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. Положения, выносимые на защиту 1. Включение дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в комплексную терапию больных ИБС стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается снижением уровня СРБ. Дозозависимость проявляется при лечении Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут). 2. Терапия Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной терапии сопровождается улучшением параметров ЭФ: ростом ЭЗВД, снижением уровня эндотелина-1 в крови и толщины КИМ. 3. Применение аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) позволяет улучшить отдельные параметры, характеризующие эластические свойства сосудистой стенки: снизить AI и оптимизировать значение индекса CAVI. 4. Применение Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой 14 и умеренной ГХЕ сопровождается уменьшением уровня ДК и МДА. 5. Терапия дженерическим и оригинальным аторвастатином Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и дженерическим симвастатином Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) оказывает гиполипидемический эффект, проявляющийся снижением ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоВ, КА, АпоВ/АпоА1. Степень снижения ХС ЛПНП при приеме Торвакарда и Симвакарда в малых и средних дозах зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в обратной корреляционной связи. По гиполипидемической активности Торвакард (20 мг/сут) не уступает оригинальному аторвастатину Липримару (20 мг/сут). Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, выполнены основные диагностические исследования: объемная сфигмография, исследование липидного спектра крови, продуктов ПОЛ, СРБ, содержания эндотелина-1 в крови1, ультразвуковое сканирование толщины КИМ и проведение пробы с РГ2. Выполнена статистическая обработка, анализ и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. В материалах статей и тезисов, опубликованных по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК, личный вклад автора составлял 85-90%. Выражаю благодарность: 1 Ухановой И.Ю. - заведующей лабораторией ООО ЦМД «Томограф» 2 Харченко А.В. – доценту кафедры внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава РФ 15 Апробация диссертации и публикации Результаты исследования доложены на VII Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2012 г.), IV Республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Республика Беларусь, г. Гомель, 2012 г.), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78летию КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее» (г. Курск, 2013 г.), VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 2013 г.), 67-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины 2013» (Республика Беларусь, г. Минск, 2013 г.). Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2013 г. на базе ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. По материалам диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 4 – в рецензируемых журналах в соответствии с перечнем ВАК. Структура и объем работы Диссертация изложена на 146 страницах печатного текста, содержит 15 таблиц и 16 рисунков. Основные разделы диссертации включают: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 144 российских и 214 зарубежных источников. 16 Внедрение в практику Практические рекомендации по результатам исследования внедрены в клиническую практику и используются в лечении пациентов с хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ на базе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи», ОБУЗ «Фатежская ЦРБ имени «Валентина Феликсовича ВойноЯсенецкого, Святого Луки», ОБУЗ «Поныровская ЦРБ», ОБУЗ «Золотухинская ЦРБ», ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница». 17 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных нарушений и свободнорадикального окисления в прогрессировании процесса ИБС, этиопатогенетически, обусловленная, преимущественно, атеросклеротическим поражением артерий коронарного бассейна, занимает одну из ведущих позиций среди причин летальных исходов (до 51%) у пациентов с ССЗ [40, 294, 298]. Развитие атеросклероза ассоциируется с нарушением липидного состава крови, перекисной модификацией ЛП, изменением ЭФ сосудов [71, 73, 74]. В настоящее время особую роль в ишемическом повреждении миокарда отводят процессам СРО липидов и, прежде всего, ХС ЛПНП, подвергающимся перекисной модификации в условиях гипоксии [129, 336-338]. При этом повреждающую роль играют как первичные – ацилгидроперикиси или ДК, так и вторичные продукты СРО липидов – МДА [49, 74, 129], которые изменяют структуру и физико-химические свойства ЛП. В норме ХС ЛПНП связываются с рецепторами печени, поглощаются клетками, включаются в лизосомы, где белки подвергаются разрушению, а высвободившийся ХС снижает активность основного фермента синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазы. Окисленные же ХС ЛПНП изменяют свои свойства: во-первых, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, в результате активность ГМГ-КоА-редуктазы не подавляется, что ведет к повышенному синтезу ХС, во-вторых, подвергшиеся модификации ХС ЛПНП изменяют свои иммунологические свойства и начинают интенсивно поглощаться макрофагами, приводя к накоплению в цитоплазме макрофагов эфиров ХС и образованию большого количества липидных вакуолей, столь характерных для «пенистых» клеток [287]. Кроме того, модифицированные ХС ЛПНП путем нерегулируемого эндоцитоза захватываются гладкомышечными клетками артерий и также превра- 18 щаются в «пенистые» клетки, которые разрушаются и выделяют в интиму накопленные эстерифицированный ХС, неэстерифицированный ХС, кристаллы моногидрата ХС [357], формируется липидная инфильтрация (липидное пятно) артериальной стенки [179], а затем и фиброзные бляшки, которые вызывают сужение сосудов и затрудняют кровоток. Артерии становятся плотными и теряют свойственную им эластичность. К числу липидных факторов атеросклероза, не зависящих от уровня ОХС и ХС ЛПНП, относится изменение как содержания, так и функциональных свойств ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), которые обеспечивают обратный транспорт ХС от макрофагов. Клинические данные указывают, что увеличение концентрации ХС ЛПВП на 1 % приводит к снижению риска ИБС на 3-4%. Кардиопротекторный эффект ХС ЛПВП определяется, в основном, белком АпоА1. Через него осуществляется активация печеночных рецепторов X (LRХ), усиливается экспрессия АТФ-связывающих кассетных транспортеров (AВСA1 и AВСG1), что способствует оттоку ХС от клеток [276], при этом уменьшаются запасы ХС в атеросклеротических бляшках путем его извлечения из макрофагов и пенистых клеток гладких мышц сосудов. Кроме этого, антиатерогенное действие ХС ЛПВП в значительной степени определяется их противовоспалительной активностью [256]. Установлено, что ХС ЛПВП у здоровых лиц способен подавлять хемотаксис моноцитов, и коэффициент их противовоспалительного действия равен 0,38. Напротив, у лиц с ИБС ХС ЛПВП обладает провоспалительным эффектом с индексом 1,38 [145]. Для прогноза и оценки эффективности назначенного лечения, дополнительно к определению уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, отношения ОХС к ХС ЛПВП, рекомендуют оценивать содержание АпоА1, АпоВ и отношение АпоВ/АпоА1 [173]. Входящая в состав ХС ЛПНП частица АпоB прямо отражает количество ХС ЛПНП [157, 282, 332] и в последнее время считается наиболее достоверным показателем риска развития атеросклероза, чем уровень ХС ЛПНП [279]. Установлено, что высокий уровень АпоВ при относительно нормальном содержании ХС ЛПНП 19 увеличивает риск возникновения ИБС и потребность в агрессивной терапии [198, 301]. Еще одним фактором атеросклероза является ХС ЛПОНП, состоящий из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС. Нарушения метаболизма на уровне ХС ЛПОНП, возрастание их секреции, переобогащение ТГ в результате увеличенного содержания свободных жирных кислот в крови, приводят к появлению значительного количества крупных частиц ЛПОНП1, развитию гипертриглицеридемии и выраженным возрастанием сердечно-сосудистого риска [258, 281]. Согласно данным многих наблюдений, повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП являются самостоятельными предикторами ИБС, не зависящими от содержания ОХС и ХС ЛПНП [163, 350], что доказано в исследовании ARIC [158], Prospective Cardiovascular Munster Study [166]. Таким образом, содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови полностью не отражает его проатерогенного потенциала, хотя и остается главной мишенью для агрессивных вмешательств и критерием их эффективности, поэтому, нормализуя липидный состав клеточных мембран форменных элементов крови, можно предупредить развитие свободнорадикальных процессов в организме и тем самым снизить риск прогрессирования атеросклероза. 1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза В настоящее время существуют как медикаментозные, так и немедикаментозные методы коррекции гиперлипидемий и, соответственно, атеросклероза [92]. Немедикаментозная терапия сводится, в основном, к оптимизации питания и физической активности, а также проведению операций по поводу шунтирования части тонкого кишечника, плазмаферезу ХС ЛПНП. Медикаментозные гиполипидемические препараты включают несколько групп: фибраты, никотиновую кислоту и ее производные, ω–3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, антиоксиданты и ингибиторы ГМГ–КоА ре- 20 дуктазы или статины [7, 95]. Все они способны нормализовать липидный состав крови, но в качестве препаратов выбора у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, рекомендуется использовать именно статины [40]. Изучение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы началось с 70-х годов XX века, когда японские ученые А. Эндо (Akira Endo) и М. Курода впервые выделили из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени вещества, ингибирующие синтез ХС у человека: цитринин (citrinin) из гриба Pythium ultimum и мевастатин (mevastatin) из гриба Penicillum citrinum, который в 1976 году впервые был употреблен в клинической практике в качестве гиполипидемического средства японским ученым А. Ямомото. Мевастатин был назначен в большой дозе, 500 мг/сут, семнадцатилетней девушке c гомозиготной формой ГХЕ и ИБС. На фоне проводимой терапии было отмечено быстрое снижение ОХС (более чем на 20%), однако, одновременно наблюдалось увеличение концентрации печеночных трансаминаз и появление мышечной слабости. Дозу мевастатина уменьшили, продолжили лечение и уже через полгода состояние пациентки улучшилось. Таким образом, первое применение статина показало как клиническую выгоду, так и свойственные этой группе препаратов побочные эффекты [3]. В то же время американский ученый A. Brown в 1976 г. выделил вещество компактин, который не нашел применения в клинике, однако проведенные исследования на клеточных культурах и in vivo показали его высокую эффективность и дали стимул к поиску новых статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus, содержащегося в почве, выделили мощный ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы ловастатин, который был внедрен в клиническую практику в 1987 г., где широко использовался в течение длительного времени. Это выдающееся достижение фармакотерапии атеросклероза XX столетия W.C. Roberts отметил так: «Статины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней». 21 В последствие получением статинов стали заниматься очень активно, и на сегодняшний день известно более 20 веществ, относящихся к этой группе препаратов, в том числе и те, которые используются только в экспериментальных работах, применяются на практике, и «препараты будущего», находящиеся на разных этапах клинических испытаний. Статины различают по способу их получения. Ловастатин, правастатин и симвастатин представляют собой продукты микробной жизнедеятельности, флувастатин, аторвастатин и розувастатин – полностью синтетические вещества. Ловастатин и симвастатин – пролекарства, имеющие в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются активными веществами. Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений [13, 79, 81, 98]. В настоящее время механизм действия статинов хорошо изучен. Они подавляют активность фермента ГМГ-КоА редуктазы, который превращает ацетил коэнзим А в мевалонат и тем самым блокируют первое звено в цепочке синтеза ХС: Ацетил коэнзим А → мевалонат → 5 пирофосфомевалонат → изопектилпирофосфат → 3,3 диметилпирофосфат → геранилпирофосфат → фарнезилпирофосфат → сквален → ланостерол → холестерин При угнетении синтеза ХС и, как следствие, обеднении печени ХС, повышается активность ЛПНП–рецепторов гепатоцитов, которые захватывают из крови циркулирующие атерогенные ЛП – ХС ЛПНП, и в меньшей степени ХС ЛПОНП и ХС липопротеидов промежуточной плотности. Это способствует заметному снижению концентрации ХС ЛПНП и ОХС в крови, а также умеренному уменьшению содержания ХС ЛПОНП и ТГ [63]. 22 Доказательная база эффективности статинов очень убедительна [6, 124, 170, 200]. Лидирующую позицию занимают группы аторвастатина и симвастатина [10, 59]. Одним из наиболее крупных исследований, доказавшим безусловную эффективность симвастатина является 5-ти летнее исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [313], в котором установлено снижение относительного риска смерти от ИБС на 42%, риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 34%, потребности в аортокоронарном шунтировании (АКШ) на 37% на фоне снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ и повышения уровня ХС ЛПВП. Подобные результаты получены в исследовании HPS (Heart Protection Study) [249], SEARCH [191] и в ряде российских исследований с применением симвастатина [142]. В настоящее время доказано, что симвастатин эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, никотиновой кислотой [69, 159]. Синтетическим статином III поколения является аторвастатин, который также, как и симвастатин, снижает смертность, количество нефатальных ишемических событий, потребность в АКШ у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), что доказано в исследованиях MIRACLE [291], PROVE–IT TIMI–22 [305, 317], у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа –CARDS [66, 310],у лиц с ИБС, после инфаркта миокарда (ИМ) – TNT [222], IDEAL [251, 263], а также у больных с артериальной гипертонией (АГ), о чем свидетельствует исследование ASCOT–LLA [17, 162], однако у таких больных положительное влияние статинов на прогноз не столь впечатляюще, в отличие от лиц с доказанной ИБС и выраженной ГХЕ. В настоящее время критерием эффективности и главной мишенью гиполипидемической терапии является уровень ХС ЛПНП. В сравнительном и титрационном исследовании CURVES [194] оценивался гиполипидемический эффект аторвастатина (10, 20, 40, 80 мг), симвастатина (10, 20, 40 мг), ловастатина (20, 40, 80 мг) и флувастатина (20, 40 мг). В результате, аторвастатин (10, 20, 40 мг) достоверно показал более выраженное снижение ХС ЛПНП (-38,0%, -46,0%, 23 -51,0%, соответственно) и ОХС в сравнении с эквивалентными дозами симвастатина, ловастатина и флувастатина, что также было подтверждено в исследованиях GREACE study [288], NASDAC [146], российском исследовании АТЛАНТИКА [11]. Есть результаты, подтверждающие способность статинов снижать и уровень ТГ. Это доказано в сравнительных исследованиях CHALLENGE [264] и ASSET [267]. Данные научной литературы об эффективности влияния оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛПВП неоднозначны. Есть указания, что этот статин в дозе 80 мг/сут способен даже подавлять уровень ХС ЛПВП [146], хотя в многоцентровых работах с участием большого числа пациентов эти результаты не нашли подтверждения [221, 263, 305], так в исследовании CURVES [194] терапия аторвастатином привела к достоверному повышению уровня ХС ЛПВП на 3,0–9,0%. Все действующие эффекты статинов описаны при применении оригинальных препаратов, под которыми понимают впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклиничесих и клинических испытаний лекарственные средства, активные ингредиенты которых защищены на определенный срок [15]. Об эффективности дженерических препаратов имеются малочисленные и противоречивые сведения. Проведено лишь небольшое количество клинических испытаний с дженерическими статинами, одним из них является исследование ФАРВАТЕР – первое российское рандомизированное исследование с Аторисом [111], 12 – недельное исследовании INTERARS, где также, как и в нашей работе проводилось сравнение гиполипидемической активности дженерического аторвастатина Аториса с оригинальным препаратом в дозах 10 и 20 мг в сутки. Прием Аториса в дозе 10 мг/сут привел к снижению уровня ХС ЛПНП на 35,0% в течение первых 6 недель терапии и был сопоставим с эффектом оригинального препарата Липримара. Единственное исследование по Торвакарду 20 мг/сут и Симвакарду 20 мг/сут было проведено Шальновой С.А. и Деевым А.Д., где оценивался гиполипидемический эффект дженериков у боль- 24 ных ИБС в сочетании с СД и/или атеросклерозом другой локализации. Через 3 мес терапии статинами наблюдалось достоверное снижение концентраций ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и некоторое повышение ХС ЛПВП, по сравнению с исходными значениями, в обеих сравниваемых группах [136]. Однако в исследовании не использовались малые дозы аторвастатина и симвастатина (10 мг/сут) и не проводилась оценка уровня апобелков. Целью же нашего исследования являлось доказать эффективность применения именно малых и средних доз Торвакарда и Симвакарда у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения, не имевших в анамнезе ИМ и инсультов и оценить их влияние на процессы ПОЛ, параметры ЖСС, ЭФ сосудов. Помимо гиполипидемических свойств, статины обладают и рядом плейотропных эффектов [20, 27], в частности, антиоксидантным [144]. Однако в литературе данные о влиянии статинов на свободнорадикальные процессы в организме весьма противоречивы. Считается, что статины, ингибируя синтез мевалоната, способствуют снижению синтеза не только ХС, но и подавляют образование естественного антиоксиданта – убихинона Q10 [339], что способствует активации процессов ПОЛ и влечет за собой повреждение мембран клеток и внутриклеточных органелл, нарушает их структуру и проницаемость и тем самым вызывает неблагоприятные последствия при кардиомиопатии, ИБС и приводит к некрозу скелетных мышц [72, 75, 114]. В других же исследованиях, наоборот, установлено, что статины предотвращают модификацию ЛП супероксидными анионами [347] за счет стимуляции ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной системы [185]. Установлено, что чем более выраженной является пероксидация, тем более мощно статины стимулируют антиоксидантную защиту [302]. Так, терапия симвастатином вызывает существенное снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с ГХЕ и СД [212, 247], у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией напряжения [2]. 25 Данных за эффективность влияния дженерических препаратов Торвакарда и Симвакарда на продукты ПОЛ в литературе не указано. И к тому же единичные исследования, рассматривающие антиоксидантный эффект статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, и тем более противоречащие данные, подтверждают необходимость дальнейшего проведения исследований, оценивающих нелипидные эффекты дженериков. 1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС Лп (а) – атипичный липопротеин, функция которого изучена недостаточно, показатель генетической предрасположенности риска развития атеросклероза и активности атеросклеротических процессов [23] особенно в сочетании с повышенным содержанием ХС ЛПНП. В состав Лп (а) входит одна молекула уникального гидрофильного гликопротеина апобелка (а), при помощи которого осуществляется направленный перенос эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот к клеткам. Предполагается, что ген Лп (а) образовался в результате повторов некоторых частей гена плазминогена. Локусы обоих генов располагаются на плече хромосомы 6 и тесно связаны, поэтому считают, что частица Лп (а) может играть роль мостика между образованием атеросклеротической бляшки, согласно липидной гипотезе [280], и в тоже время, конкурентно взаимодействуя с плазминогеном (плазминоген превращается в плазмин, который вызывает протеолиз фибрина), участвующем в лизисе кровяного сгустка, Лп (а) может подавлять фибринолиз, в результате чего увеличивается свертываемость крови. Поэтому, помимо атерогенных, Лп (а) может обладать и тромбогенными свойствами. Лп (а) стимулирует движение моноцитов, окисление ХС ЛПНП и захват окисленных ХС ЛПНП макрофагами, а также способствует разрастанию гладкомышечных клеток [283], подавляет трансформирующий фактор роста β, что связано с дестабилизацией атеросклеротической бляшки. 26 Пациенты с повышенной концентрацией Лп (а) находятся в группе риска по развитию раннего атеросклероза и его клиническим проявлениям – ИБС и цереброваскулярной болезни. В силу генетических причин повышенного уровня Лп (а) добиться его значительного понижения практически невозможно. С 1986 г. в стране началось систематическое изучение Лп (а), были разработаны новые методы выделения высокоочищенных препаратов Лп (а) [122], получены антитела против Лп (а) человека [108], разработаны иммуноферментные методы количественного определения концентрации Лп (а) в крови [54], а также выделены различные фенотипы Лп (а), а вот создать лекарственные средства, способные эффективно снижать концентрацию Лп (а) так и не удалось. Традиционные подходы, такие как физические нагрузки, уменьшение потребляемых калорий, применение гиполипидемических средств, влияют на уровень ХС ЛПНП, но не на Лп (а). В связи с этим лечение пациентов с повышенным уровнем Лп (а) направлено на коррекцию традиционных факторов риска, в первую очередь на снижение ХС ЛПНП. Единственным способом коррекции уровня Лп (а) являются экстракорпоральные процедуры – методы терапевтического афереза [120]. Хотя, по данным Российских рекомендаций РКО и НОА V пересмотра, применение никотиновой кислоты в суточной дозе 2,0-4,0 грамма приводит к снижению содержания ОХС на 8,0-20,0%, ХС ЛПНП – на 25,0%, ТГ – на 20,0-55,0% и Лп (а) – на 30,0% и способствует повышению уровня ХС ЛПВП на 25,0-30,0% [41]. Что же касается влияния статинов на уровень Лп (а), то есть данные, что они не изменяют его концентрацию [41]. Доказательством являются исследования с симвастатином [290] и розувастатином [124]. Хотя значимого изменения уровня Лп (а) в исследовании с розувастатином у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК не отмечалось, но все же у 11 человек наблюдалось увеличение Лп (а) на фоне лечения, у 10 пациентов он не менялся и у 9 – несколько снизился [124]. Остается открытым вопрос о влиянии дженерических статинов на уровень Лп (а), в связи с этим мы решили оценить содержание Лп (а) и его 27 динамику в исследуемых группах пациентов на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом, так как ранее, такого рода исследования не проводились. 1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза Проведенные патофизиологические исследования показали наличие воспалительной реакции в атеросклеротической бляшке, обусловленной повышенным синтезом первичных и вторичных медиаторов воспаления – фактора некроза опухоли α и СРБ [130, 131, 209, 254], а также доказали прогностическую роль определения уровня СРБ при ИБС [293], ИМ [320], стабильной или нестабильной стенокардии [206, 259, 349]. Считается, что СРБ может быть даже более значимым предиктором развития ССО, чем такие факторы, как концентрация ХС ЛПНП, соотношение уровней ХС и ТГ, СД, застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или курение [201, 333]. Подтверждено, что СРБ сам является активным участником атерогенеза, связываясь с модифицированными ХС ЛПНП, он накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий [197] и способен активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать процесс образования свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками [202], приводя к повреждению эндотелия [303]. Имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления, в том числе СРБ [127]. Одним из механизмов влияния статинов на воспаление является их способность ингибировать синтез изопреноидов, продуктов превращения мевалоновой кислоты, обладающих провоспалительными свойствами. Данные вещества образуются из мевалоновой кислоты при участии фермента ГМГ-КоА редуктазы, также как и ХС. Именно изопреноиды, активируя через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов ядерные рецепторы РРАRа (рецепторы, 28 активируемые пролифератором пероксисом), могут быть ответственными за противовоспалительные свойства статинов [220]. MIRACL – наиболее крупное исследование, доказавшее влияние статинов на уровень СРБ при ОКС, в котором назначение 80 мг/сут аторвастатина, начатое в течение 24 - 96 часов от возникновения симптомов, сопровождалось снижением уровня СРБ через 16 недель приема препарата [217], а относительно краткосрочное применение (28 дней) аторвастатина в дозе 80 мг/сут у 60 мужчин с ГХЕ и документированной ИБС сопровождалось снижением не только СРБ, но и интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и неоптерина [102]. Исследование JUPITER, с применением розувастатина 20 мг/сут, показало, что терапия статинами может проявлять ранний благоприятный клинический эффект у лиц без установленного ССЗ, имевших нормальный или низкий уровень ХС ЛПНП (<3,4 ммоль/л), но высокий уровень СРБ. Выявлено, что частота сосудистых событий среди пациентов, принимавших розувастатин и достигших ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, уменьшилась на 55%, а среди тех, которые достигли уровня СРБ <2 мг/л – на 62% [78, 266, 321]. Одновременно уменьшение уровня и СРБ, и ХС ЛПНП в плазме крови в результате лечения статинами приводило к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ), об этом свидетельствуют результаты исследований REVERSAL [335] и PROVE-IT TIMI [204, 317]. В работах с симвастатином в начальной дозе 20 мг/сут отмечено умеренное, но достоверное снижение уровня СРБ на 16,0% [236], в то время как этот препарат в дозе 40 и 80 мг/сут уменьшал концентрацию СРБ примерно на 40,0%. В исследовании ANDROMEDA прием аторвастатина в дозе 10 и 20 мг/сут также приводил к снижению уровня СРБ [172]. Противовоспалительная эффективность, проявляющаяся снижением уровня СРБ в плазме крови, была доказана и у дженерических статинов, в частности симвастатина Симгала в дозе 40 мг/сут у больных стабильной стенокардией II–III ФК [77] и аторвастатина Аториса в дозе 10 и 20 мг/сут в исследова- 29 нии ФАРВАТЕР, хотя полученные в исследовании ФАРВАТЕР данные были недостоверны [111]. Противовоспалительные свойства дженерических статинов Торвакарда и Симвакарда до настоящего времени не изучались, это дает дополнительную возможность выявить плейотропные эффекты исследуемых препаратов. 1.5. Толщина комплекса интима-медиа как маркер раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки Еще одним маркером раннего вовлечения сосудистой стенки в процесс атерогенеза является толщина КИМ, определяемая допплерэховазографически, отражающая не только местные изменения, но и распространенность атеросклероза [239]. Установлена положительная зависимость между КИМ и нарушением функции эндотелия, содержанием в плазме липидов и ЛП, первичных и вторичных медиаторов воспаления, в частности СРБ [123, 132, 205]. Взаимосвязь между уровнем СРБ и КИМ можно объяснить влиянием медиаторов воспаления на усиление инфильтрации моноцитов в интиму [203] и образованием в ней пенистых клеток [174, 304, 316], что является ранним этапом формирования атеросклеротической бляшки. Помимо воспаления, изменения толщины КИМ могут быть обусловлены воздействием на сосудистую стенку и пульсаций кровяного давления [162, 324], в результате чего происходят процессы ремоделирования сосудистой стенки у пациентов, страдающих АГ. Выявлено также, что толщина КИМ варьирует в зависимости от возраста [182], курения сигарет [325, 331], нарушения липидного обмена [152], индекса массы тела (особенно у женщин) и патологии коронарных артерий [183, 244], физической нагрузки и уровня фибриногена в крови [312, 351]. Большинство работ показало, что толщина КИМ имеет сильную взаимосвязь с риском ИМ и инсультов [180, 184, 192]. По данным Роттердамского исследования [177] утолщение КИМ уже в диапазоне нормальных значений (0,75-0,91 мм) сопро- 30 вождается возрастанием относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза, а частоты развития ИБС в 4,3 раза у мужчин и 19,5 раза у женщин при увеличении КИМ в диапазоне 0,6-1,0 мм по данным исследования ARIC [158]. Динамическое наблюдение за состоянием толщины КИМ проводится при оценке адекватности назначаемой медикаментозной терапии или наблюдении за естественным течением атеросклероза [177, 181]. Имеются прямые доказательства того, что применение статинов приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза сонных и других артерий по данным УЗИ [213, 221, 226], при этом была показана прямая зависимость между снижением уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови и замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий [334]. В соответствии с программой GALAXY, изучению влияния розувастатина на атеросклероз в коронарных и сонных артериях посвящено четыре специально спланированных исследования, проводимых в течение двух лет (METEOR, ORION, ASTEROID, SATURN), в которых доказана возможность обратного развития толщины КИМ сонных артерий при терапии розувастатином [151, 165, 223, 224, 227]. В исследовании ASTEROID показано, что, как значительное уменьшение концентрации ХС ЛПНП (в среднем до 1,6 ммоль/л), так и повышение уровня ХС ЛПВП при назначении розувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет способствовало статистически значимой регрессии атеросклеротических бляшек [227]. Это еще раз подтверждает факт, что «чисто» гипохолестеринемическое воздействие, то есть только снижение уровня ХС ЛПНП не ведет к регрессу атеросклероза. Для обратного развития атеромы необходимым условием является повышение уровня антиатерогенных ХС ЛПВП и АпоA1. Сходным образом в работе Y.J. Hong и соавторов данными интракоронарного УЗИ был доказан регресс атеросклеротических поражений коронарного русла на фоне приема розувастатина в дозе 20 мг/сут на протяжении 12 мес [196]. 31 В рандомизированном двойном слепом проспективном исследовании ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, 325 больных с семейной гиперхолестеринемией (СГХЕ), 2 года наблюдения, 2001 г.) при сравнении применения 80 мг/сут аторвастатина и 40 мг/сут симвастатина, толщина КИМ сонных артерий на фоне терапии аторвастатином достоверно уменьшилась (-0,031 мм, p=0,0017), в то время как через 2 года приема симвастатина увеличилась (+0,036 мм, p=0,0003) [214]. Аналогичный эффект аторвастатина доказан в исследовании ARBITER, где были обследованы больные, не страдающие СГХЕ, но имеющие атеросклероз сонных артерий [159]. Однако ряд исследований с применением симвастатина, в частности, CIS (Coronary Intervention Study, 1997) [342], JUST (Japanese utilization of simvastatin therapy, 2004) [289], SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial, 2003) [233] доказали регресс атеросклеротических поражений коронарного русла у больных с ИБС и ГХЕ. Хотя в исследовании JUST, прием симвастатина и привел к замедлению атеросклеротического процесса, но достоверные изменения были получены только для показателя минимального диаметра обструкции (p=0,034). Что же касается исследований дженерических статинов, то их не так уж и много. Одним из них является исследование Э.Олейникова, в котором было обследовано 40 табакозависимых пациентов, страдающих метаболическим синдромом. В группе пациентов, получавших, помимо стандартной терапии, Аторвастатин-Тева в дозе 23,5±7,9 мг/сут, через 16 недель наблюдалось статистически значимое уменьшение толщины КИМ на 12,2% [99]. Влияние Торвакарда и Симвакарда на изменение толщины КИМ не изучены, тем более не известно будет ли наблюдаться динамика этого показателя через 3 мес терапии исследуемыми препаратами при их использовании в малых и средних дозах. 32 1.6. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС В последние годы значительную роль в патогенезе ИБС отводят эндотелиальной дисфункции (ЭД), являющейся системной патологией, сопряженной с нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток. По современным представлениям эндотелий – более чем просто барьер или фильтр [35]. Это активный эндокринный орган, представляющий собой монослой клеток, длиной 7 км, выстилающий внутреннюю поверхность сердца и сосудов, непрерывно вырабатывающий большое количество важнейших биологически активных веществ, выполняющих многочисленные регуляторные функции в организме [125, 138, 176]. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих (простациклин I2, монооксид азота, фактор гиперполяризации эндотелия, натрийуретический пептид С типа, адреномедулин) и сосудосуживающих факторов (эндотелин-1, тромбоксан А2, простациклин Н2, эндопероксиды и другие) и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [285]. Особое внимание заслуживает один из релаксирующих факторов эндотелиального происхождения – монооксид азота (NO) [210, 230], который в нормально функционирующем эндотелии постоянно высвобождается в незначительном количестве для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Различные сосудистые заболевания приводят к дисбалансу в работе эндотелиальных клеток, при этом выработка релаксирующих эндотелиальных факторов уменьшается, а образование сосудосуживающих факторов сохраняется или повышается, то есть возникает состояние, определяемое как дисфункция эндотелия, которое рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [348]. Так, в условиях ГХЕ, с одной стороны, увеличивается экспрессия гена кавеолина-1 [270], инактивирующего NO-синтазу, которая является мембраносвязывающим белком с локализацией в кавеолах и регулируется кавеолярными протеинами, с другой стороны, подавление NO-синтазы происходит окислен- 33 ными ХС ЛПНП, в частности, их основным повреждающим компонентом – лизофосфатидилхолином [356], который в низких и умеренных концентрациях снижает активность и количество NO-синтазы [154]; подавляет выработку циклического 3'-5'-гуанозинмонофосфата [34, 355] – основного внутриклеточного мессенджера в сердечно-сосудистой системе (ССС) [356], обуславливающего расслабление сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов; оказывает негативное воздействие на обратный захват эндотелиоцитами единственного источника синтеза NO – L-аргинина [284]; а также способствует поддержанию высокого уровня свободных радикалов в плазме крови [323]. На фоне этих процессов в сосудистой стенке и просвете сосуда окисленные ХС ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрикторов [30, 235], которые действуют на гладкомышечные клетки, вызывая их сокращение, что ведет к дальнейшему нарастанию оксидантного стресса и, в конечном счете, приводит к спазму. Эндотелин-1 является главным вазоконстрикторным пептидом, сократительный потенциал которого в 10 раз выше, чем у ангиотензина II – гормона, известного своими сильными сосудосуживающими эффектами [36]. G.Rubanyi, P.Vanhoute в 1985 г. обнаружили, что при гипоксии первоначальное расширение сосудов сменяется их сужением, причем этот эффект наблюдается только в тех сосудах, где сохранился эндотелий [322, 354]. А несколько позже K.Hickey (1987), культивируя эндотелиальные клетки в гипоксической среде, обнаружил стабильное вазоконстрикторное вещество [188], структуру которого затем расшифровали M.Yanagisawa и соавторы (1988), а вещество, авторы назвали эндотелином [148]. В физиологических условиях эндотелин-1 синтезируется в небольшом количестве, преимущественно в эндотелии сосудов и утилизируется легкими [113]. В низких концентрациях эндотелин-1 обеспечивает вазодилатирующий эффект, а в высоких способствует вазоконстрикции артерий и вен путем активации Ca2+ -каналов, вызывает пролиферацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стенки [318]. Возрастание синтеза эндотелинов происходит при гипоксии, ишемии, оксидантном стрессе, 34 повышении концентрации вазоконстрикторов, тромбина, высоких концентрациях глюкозы, ХС ЛПНП и других тяжелых нарушениях гомеостаза. При этом эндотелины начинают оказывать повреждающее действие [140] и эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность, способствуя синтезированию, выделению и привлечению многих прокоагулянтных веществ, таких как тканевого фактора, фактора Виллебранда, фактора V, ингибиторов активатора плазминогена, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли. Все это приводит к адгезии тромбоцитов и лейкоцитов [105, 106, 260], развитию атеросклеротической бляшки с ее последующим разрывом и формированию ОКС [1, 178, 248]. В связи с этим возможность коррекции ЭД представляется важным звеном профилактики прогрессирования атеросклероза и ИБС. Доказано, что статины, помимо гиполипидемического действия, оказывают влияние на сосудистый эндотелий, увеличивают выработку NO путем стабилизации матричной РНК эндотелиальной NO-синтазы [274], повышая функциональную активность последней в результате ее фосфорилирования с участием протеинкиназы В эндотелиальных клеток [346]. Кроме того, статины подавляют клеточную экспрессию кальвеолина–1, ингибирующего активность NO–синтазы [255] и препятствуют лейкоцитарно–эндотелиальному взаимодействию [327]. Еще одним механизмом, посредством которого статины оказывают положительное воздействие на биодоступность NO, являются их антиоксидантные свойства и снижение образования супероксидного аниона в клетках эндотелия [257], в результате чего не происходит инактивации NO супероксидным анионом, образования токсического пероксинитрита (ONOO–), и тем самым достигается вазодилатирующий и антиишемический эффекты [218]. Обсуждается также способность статинов и, в частности, симвастатина, уменьшать синтез эндотелина–1, что не зависит от влияния на биодоступность NO [255]. Результаты клинических исследований, изучавших влияние гиполипидемической терапии статинами на функциональное состояние эндотелия у пациентов с ГХЕ и ИБС, неоднозначны [57, 82]. 35 Нормализующее влияние статинов на ЭД установлено в исследовании Laufs et al. (1998) [27]. Авторы пришли к выводу, что подавление ГМГ–КоА редуктазы статинами увеличивает экспрессию эндотелиальной NO–синтазы не зависимо от гиполипидемического эффекта препарата и, в то же время, был доказан факт нормализации функции эндотелия и под влиянием улучшения липидного профиля крови. Снижение ЭЗВД ПА у больных ИБС было выявлено в ряде работ [243, 352]. O’Driscoll и соавторами (1997) установлено, что назначение симвастатина лицам с ГХЕ, но без признаков ССЗ улучшает исходно нарушенную ЭФ, оцениваемой по вазодилататорной реакции на ацетилхолин, уже через 1 мес приема 20 мг/сут симвастатина [330]. При этом улучшение функции эндотелия на фоне терапии симвастатином не зависело от сопутствующего снижения уровня ХС плазмы. Другие исследования также подтверждают этот факт [149, 272], однако есть данные, что не снижение концентрации атерогенных липидов, а повышение уровня именно ХС ЛПВП на фоне терапии статинами является причиной усиления выработки NО [5]. В мировой литературе есть данные о положительном влиянии статинов на функцию эндотелия у больных с СГХЕ и ИБС [25, 175], у пациентов с СД 2 типа [4, 24], с ХСН ишемической природы [199, 229, 231, 307, 328], у больных с инсультами [143, 261]. Доказано, что симвастатин в дозе 20 мг/сут улучшает функцию эндотелия, уменьшает ишемию миокарда и у больных с кардиальным синдромом Х в сочетании с гиперлипидемией [28]. В ряде работ дженерический симвастатин способствовал увеличению ЭЗВД и диаметра ПА в ответ на пробу с РГ [24, 29, 99]. Однако в исследовании J.A. Vita et al. (2000) [219] у больных ИБС после приѐма симвастатина в течение 6 месяцев значимого улучшения ЭЗВД не отмечалось, несмотря на достоверное снижение концентраций ОХС и ХС ЛПНП. Во II части исследования ФАРВАТЕР оценивалась эффективность 10 и 20 мг/сут Аториса на функцию эндотелия у больных ИБС с дислипидемией, при этом выявлено, что через 3 мес лечения в группе пациентов, получавших 10 мг/сут аторвастатина, ЭЗВД увеличилась на 40,2%, в груп- 36 пе 20 мг/сут – на 51,3% [112]. Полученные результаты согласуются с рядом работ зарубежных авторов [187, 252, 340]. В исследовании ФАРВАТЕР авторы не получили какого-либо преимущества аторвастастина 20 мг/сут перед начальной дозой этого препарата 10 мг/сут в улучшении функционального состояния эндотелия. Единственное исследование по изучению плейотропных эффектов Торвакарда в дозе 20 мг/сут, в частности, его влиянию на функцию эндотелия было проведено Мальгиной М.П. и соавторами у больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства. На фоне лечения обнаружена тенденция к увеличению ЭЗВД, что косвенно свидетельствовало об улучшении сосудодвигательной функции эндотелия на фоне длительного приема аторвастатина [55]. При этом нет данных о том, как действует Торвакард у пациентов не подвергшихся АКШ, страдающих стабильной стенокардией напряжения в сочетании с ГХЕ. По результатам отечественной и зарубежной литературы уровень эндотелина-1 является важным прогностическим фактором ишемии миокарда, причем концентрация пептида коррелирует с тяжестью состояния пациента [126]. Даже при неосложненном течении ИМ уровень эндотелина-1 уже в первые сутки заболевания значительно возрастает и сохраняется высоким до окончания острого периода [64, 137]. Подобное увеличение уровня эндотелина-1 свидетельствует о выраженной ЭД, которая усугубляется по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, эндотелин-1 оказывает влияние на процессы формирования атеросклеротической бляшки, и ее дестабилизацию. Это подтверждает тот факт, что уровень эндотелина-1 в нестабильных атеросклеротических бляшках намного выше, чем в стабильных [16]. Доказано наличие тесной взаимосвязи между содержанием эндотелина-1 в плазме крови и выраженностью симптомов при стенокардии напряжения [67]. Так, при прогрессировании стенокардии одновременно с увеличением концентрации эндотелина-1 существенно ухудшается ЭЗВД сосудов [311]. 37 Установлено положительное влияние аторвастатина на уровень эндотелина-1, проявляющееся его снижением у пациентов с СД 2 типа [345], больных при патологии ССС, не связанной с атеросклерозом (сердечная недостаточность при идиопатической кардиомиопатии) [240], причем для поддержания достигнутого улучшения функции эндотелия требуется продолжение применения статинов, так как через 36 часов после прекращения приема препарата, вазодилатирующий эффект аторвастатина исчезает [340]. Данных о том, как статины влияют на уровень эндотелина-1 у больных ИБС в сочетании с ГХЕ в мировой литературе немного, а доказательная база влияние дженерических статинов на ЭД практически отсутствует, в связи с этим, данная проблема требует дополнительного изучения и проведения сравнительного анализа влияния разных групп дженерических статинов на ЭЗВД сосудов и уровень эндотелина-1 у больных хронической ИБС. 1.7. Прогностическая значимость эластических свойств сосудистой стенки Исторически, крупные артериальные сосуды считались пассивными участниками транспорта и перераспределения крови. Однако установлено, что артерии представляют собой самостоятельно функционирующий орган, который обеспечивает не только перераспределение крови, но и обладает эндокринными и паракринными функциями, а также способствует превращению пульсирующего потока крови в непрерывное течение в микроциркуляторном русле. Эти механизмы обеспечиваются благодаря особому строению сосудистой стенки, которая состоит из нескольких слоев: внутреннего (tunica intima), содержащего эндотелий, подэндотелиальный слой и внутреннюю эластическую мембрану; среднего (tunica media), образованного гладкомышечными клетками и эластическими волокнами; наружного (tunica externa), представленного рыхлой соединительной тканью, в которой находятся нервные сплетения и vasa vasorum. Основными компонентами артериальной стенки являются: коллаген, эластин, 38 гладкая мускулатура. В зависимости от относительного количества различных волокон в стенке, кровеносные сосуды делят на сосуды эластического, мышечного и смешанного типов. Благодаря такому строению они выполняют основные функции артериального русла: проводящую и демпфирующую [211, 299]. В основе подавляющего числа заболеваний ССС лежит нарушение эластичности крупных артериальных сосудов. Возрастные изменения, нарушение соотношения эластина и коллагена в сосудистой стенке, развитие атеросклероза способствуют уплотнению стенки артерий, то есть повышению жесткости и твердости тканей [8, 39]. На начальных этапах атеросклероза образуется фиброатерома, а в развернутой стадии возникает окклюзия, которая нарушает проводящую функцию сосудов. Пусковым фактором этих процессов является дисфункция эндотелия, приводящая к гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активации синтеза соединительного матрикса, утолщению медии артерий и, в итоге, к нарушению упруго-эластических свойств сосуда. Известно, что на жесткость стенки артерий влияют многие метаболические факторы. Повышение уровня ХС ЛПНП, глюкозы или инсулина в плазме крови приводит к снижению податливости артериальной стенки. Обратная зависимость выявлена для ХС ЛПВП. В последнее время к числу факторов риска ССЗ стали относить абдоминальное ожирение, которое также влияет на жесткость артериальной стенки [89]. На сегодняшний день не существует однозначного мнения о взаимоотношениях между артериальной жесткостью и атеросклеротическим поражением сосудистой стенки. Однако исследования Rotterdam Study [167] и ARIC [158] свидетельствуют о наличии статистически значимой связи между этими процессами. Для оценки состояния сосудистой стенки в течение многих лет использовался метод сфигмографии для определения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) [51, 107, 353], который считался «золотым стандартом» еще со времен Г.Ф. Ланга, а затем был усовершенствован Н.Н. Савицким [115] и 39 В.П. Никитиным [93]. В настоящее время используется метод объемной сфигмографии, позволяющий оценить СРПВ на плече-лодыжечном сегменте. Определение этого параметра осуществляется прибором «VaSera-1000» (VS-1000, «Fucuda Denshi», Япония), являющимся сфигмоманометром и сфигмографом одновременно. Аппарат измеряет и автоматически регистрирует артериальное давление (АД) осциллометрическим методом, плетизмограммы на 4-х конечностях (с помощью манжет), электрокардиографию (ЭКГ) и фонокардиографию. Метод позволяет определить не только СРПВ, но и индекс AI на плечевых и сонных артериях, индекс CAVI – параметр истинной жесткости артерий, не зависящий от уровня АД и отраженной волны в сосуде между клапаном и голенью, вычисляется автоматически [86]. Кроме этого, автоматически определяется биологический возраст, лодыжечно-плечевой индекс ABI, а также показатели, отражающие сократительную функцию сердца: время изгнания ET, время напряжения PEP [147, 326]. Исследования последних лет установили способность некоторых препаратов уменьшать ЖСС. Доказано положительное влияние на параметры сосудистой стенки ингибиторов ангеотензин-превращающего фермента (ингибиторов АПФ) [26], антагонистов кальциевых каналов, описано улучшение растяжимости аорты на фоне приема индапамида. Бета-адреноблокаторы, напротив, не уменьшают и даже способны увеличить ЖСС, несмотря на хороший гипотензивный эффект [38]. Что же касается группы статинов, то установлено, что они улучшают показатели эластичности сосудистой стенки. X. Meng и соавторы провели исследование оценки СРПВ у пациентов с дислипидемией и ИБС на фоне приема 10 мг/сут аторвастатина. Основные параметры сравнивали с контрольной группой, в которой пациенты придерживались строгой диеты. В результате, при равном снижении ОХС, ТГ и ХС ЛПНП, СРПВ достоверно снижалась только в группе пациентов, принимавших аторвастатин. В группе контроля такого снижения, по сравнению с исходным уровнем, не было отмечено [164]. В исследовании ФАРВАТЕР положительная динамика параметров, ха- 40 рактеризующих состояние сосудистой стенки была обнаружена спустя 6 мес гиполипидемической терапии, и при анализе результатов не было доказано дозозависимого эффекта аторвастатина на сосудистые показатели [112], такого же эффекта не было получено и в исследовании Karter Y. при назначении аторвастатина в дозе 20 и 80 мг/сут [234]. На фоне 8-ми недельного лечения Липтонормом 10 мг/сут у больных ИБС и АГ с дислипидемией типа IIb и высоким риском ССО также отмечалось улучшение эластических параметров артерий, проявляющееся снижением индекса ригидности сосудистой стенки на 22,3% по отношению к исходному уровню. Исследование проводилось на аппарате Pulse Trace PCA (Великобритания) [37]. Положительное влияние статинов на параметры ЖСС доказаны в исследовании С.В. Недогода [12], Е.В. Соболевой [118], где назначали дженерический симвастатин Вазилип у больных ИБС. Оценивали влияние терапии симвастатином и аторвастатином 40-80 мг/сут на параметры ЖСС у пациентов с СГХЕ. Через 12 мес лечения показатели жесткости общей бедренной артерии увеличились на 15,0%, а значимых изменений со стороны общей сонной артерии (ОСА) отмечено не было [314]. В исследовании ESCAPE, у больных с СГХЕ, также была получена положительная динамика показателей жесткости ОСА, но не ранее чем через год от начала приема симвастатина Зокор 20 мг/сут, 80 мг/сут [225]. А в исследовании Kurpesa M. и соавторов терапия симвастатином 20 мг/сут снизила СРПВ в аорте на 28,0% уже через 6 недель [262]. В исследовании, проведенной В.В. Цома, при детальном сравнительном анализе влияния ловастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и ципрофибрата на СРПВ сосудов эластического и мышечного типов и на ЭЗВД артерий значимых изменений показателя СРПВ на каротидно-радиальном участке через 3 мес лечения ловастатином 20 мг/сут, флувастатином 80 мг/сут, аторвастатином 10 мг/сут выявлено не было, однако наибольшее снижение жесткости сосудов эластического типа на каротидно-феморальном участке наблюдалось 41 после курсовой терапии аторвастатином [135]. В многоцентровом открытом рандомизированном сравнительном проспективном исследовании ЭЛАСТИКА [141] изучались положительные сосудистые эффекты у больных с АГ и умеренной ГХЕ при применении симвастатина Симвастола и ингибитора АПФ лизиноприла. При оценке измерений объемной сфигмографии с определением плече–лодыжечной скорости пульсовой волны, установлено, что СРПВ достоверно снижалась как в группе моно – (лизиноприл), так и комбинированной терапии (лизиноприл, симвастатин), при этом комбинированный прием лизиноприла с симвастатином имел преимущество, по сравнению с терапией лишь только ингибитором АПФ [46]. Одним из исследований, в котором эластические свойства сосудов оценивали прибором «VaSera-1000» («Fukuda Denshi», Япония) является работа В.Э. Олейникова с соавторами, где показно положительное влияние Аторвастатина – ТЕВА 20-40 мг/сут в составе комплексной терапии у курящих пациентов с метаболическим синдромом и компенсированным СД 2 типа на показатели ЖСС, проявлявшееся снижением СРПВ, индексов CAVI, AI [99]. Исследований по влиянию дженерических средств на жесткостноэластические свойства сосудистой стенки не мало, но при этом учитывался, в основном, такой параметр, как СРПВ на различных участках, во многом зависящий от уровня АД, при этом никто не исследовал истинную ЖСС, которая играет важную прогностическую роль в раннем выявлении атеросклеротических процессов и связанных с ним ССЗ, кроме того доказательная база исследуемых нами статинов – Торвакарда и Симвакарда – недостаточна, а в связи с появлением аппарата «Fukuda Denshi» возникает возможность оценить состояние сосудистого русла, а значит максимально рано выявить дополнительную группу риска среди населения, проанализировать эффективность назначенной терапии и тем самым предупредить процесс формирования и прогрессирования атеросклероза и ССЗ на ранних стадиях развития. 42 Заключение Таким образом, несмотря на проведение десятков многоцентровых исследований, доказавших гиполипидемические свойства статинов, в частности, аторвастатина и симвастатина [242, 265, 273], вопросы их в отношении коррекции ЭФ, процессов СРО липидов, воспалительной реакции в месте атерогенеза остаются недостаточно изученными, а это, в свою очередь, имеет важное прогностическое значение. Обращает внимание, что абсолютное большинство исследований по данным вопросам относятся к брендовым препаратам [128], в то время как в реальной клинической практике до 70% от общего объема этой группы лекарственных средств отводится именно дженерикам. Исследования дженерических статинов посвящены исключительно их биоэквивалентности, фармакокинетики, а также влиянию высоких доз на липидный профиль крови и оценки их с брендовыми препаратами. Вопрос эндотелийпротективной эффективности дженериков, их влияние на эластические свойства сосудистой стенки, активность воспалительных процессов эндотелия, степень выраженности состояния параметров хронического окислительного стресса практически не изучены. Вместе с тем, состояние ЖСС является важным фактором риска развития атеросклероза, и представляется весьма перспективным изучение влияния дженерических статинов на эластические свойства сосудов с целью раннего выявления и предупреждения дальнейшего прогрессирования атеросклеротического процесса. В настоящее время акцент в исследованиях делается в применении средних и высоких доз препаратов, в то же время, учитывая негативные побочные эффекты статинов (инактивация цитохромной цепи, включая коэнзим Q10 , метаболические процессы, миопатия, рабдомиолиз), которые могут проявляться при использовании высоких доз, представляется целесообразным изучение малых доз статинов у больных с нетяжелой дислипидемией, либо повышенным уровнем атерогенных ЛП, значительно не превышающих целевые значения. 43 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика больных Основной комплекс исследований, представленный в работе, выполнен на базе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи». Под наблюдением находилось 116 пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. ХСН I-IIА стадии, в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ. Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял от 53 до 64 лет (58,5 ± 5,5 лет). Половой состав пациентов, включенных в исследование: 67 мужчин, 49 женщин в состоянии менопаузы. Диагноз стабильной стенокардии напряжения был подтвержден клинически и результатами суточного мониторирования ЭКГ. У 102 больных (88 %) отмечена гипертоническая болезнь 1-2 степени, III стадии, медикаментозно скорригированная до целевых значений АД. Критерии включения пациентов в исследование: женщины (в постменопаузе) и мужчины в возрасте 53-64 лет; наличие ИБС, стабильной стенокардии напряжения II-III ФК; наличие ГХЕ; остутствие систематического приема статинов не позднее чем за 3 мес до прескрининга; отсутствие противопоказаний к терапии статинами; наличие информированного согласия пациента. Критерии исключения пациентов из исследования: индивидуальная непереносимость статинов; побочные эффекты от проводимой терапии: повышение трансаминаз в 2 раза выше верхнего предела нормы, миопатии и повышение креатинфосфокиназы (КФК) более 5 раза выше верхнего предела нормы, повышение креатинина более 300 мкмоль/л; 44 наследственная гиперлипидемия; эндокринная патология; выраженная патология со стороны дыхательной, пищеварительной и гепато-ренальной систем; ХСН более IIА стадии, III-IV ФК в соответствии с классификацией ХСН ОССН 2002 года [88]; ИМ и инсульт в анамнезе; сопутствующие хронические заболевания в стадии обострения; отказ пациента от проводимого лечения. 2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия Скрининг пациентов проходил с октября 2010 г. по декабрь 2011 г. Исследование проводилось по заранее разработанному дизайну (рис.1), одобренным этическим комитетом (выписка из заседания этического комитета III группа Включение II группа до 4-х недель I группа при КГМУ от 03.09.2010 г.). Торвакард 10 мг/сут Торвакард 10 мг/сут Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут Симвакард 20 мг/сут Симвакард 20 мг/сут Липримар 20 мг/сут Липримар 20 мг/сут Липримар 20 мг/сут 1 месяц 3 месяца лечения лечения исходно Рисунок 1. Дизайн исследования. 45 Срок наблюдения больных составил 4 мес, включая 1 мес периода прескрининга. Распределение пациентов по группам проводилось методом стратификационной рандомизации. Критериями рандомизации являлись: возраст (5364 года), исходный уровень ОХС: от 5,0 до 6,50 ммоль/л и от 6,51 до 8,0 ммоль/л. Включенные в исследование больные, по всем определяемым параметрам, имели нормальное распределение, которое оценивали методом Колмогорова-Смирнова. Все пациенты были рандомизированы на три группы, получавшие в качестве гиполипидемической терапии дженерический аторвастатин Торвакард (I группа), дженерический симвастатин Симвакард (II группа) или оригинальный аторвастатин Липримар (III группа). Группы пациентов, получавшие Торвакард или Симвакард были разделены на 2 подгруппы, в зависимости от исходного уровня ОХС. Пациентам с уровнем ОХС от 5,0 до 6,50 ммоль/л назначали Торвакард 10 мг/сут (20 человек), либо Симвакард 10 мг/сут (20 человек), пациенты с уровнем ОХС от 6,51 до 8,0 ммоль/л принимали Торвакард 20 мг/сут (32 человека) или Симвакард 20 мг/сут (20 человек). В группу больных, принимавших Липримар (24 человека), были включены пациенты с уровнем ОХС от 6,51 до 8,0 ммоль/л, которые получали оригинальный аторвастатин в дозе 20 мг/сут. Не менее чем за месяц до включения в исследование всем больным назначали базисную терапию, включающую кардиоселективный бета-блокатор (бисопролол 2,5-5 мг/сут), ингибитор АПФ (периндоприл 10 мг/сут), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин 2,5-5 мг/сут); антиагреганты (кардиомагнил 75 мг/сут), при необходимости лечение дополнялось пролонгированными нитратами (изосорбид-мононитратом 20-40 мг/сут). Дозы препаратов корригировались с учетом достижения целевых значений частоты сердечных сокращений (ЧСС), АД, антиангинального эффекта. Лица, нуждавшиеся в назначении других препаратов, в исследование не включались. По окончании 3-х мес терапии пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛПНП, доза статинов была увеличена до 20-40 мг/сут, с последующим контролем уровня липидов. 46 2.3. Методы обследования Лабораторно-функциональные исследования проводились до начала приема статинов, через 1 и через 3 мес терапии и включали: определение липидного спектра крови (ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоА1, АпоB, АпоB/АпоА1, КА, Лп (a)); определение продуктов деградации липопероксидов в крови: общих липидов, ДК и МДА; определение концентрации эндотелина-1 в крови; определение уровня hs СРБ в крови; определение параметров ЖСС (CAVI, ABI, AI, ET, PEP, PEP/ET); определение толщины КИМ сонных артерий; оценку состояния функции эндотелия при помощи УЗИ ПА; определение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), креатинина, КФК. 2.3.1. Методы оценки липидного состава крови Оценка липидного спектра крови включала определение содержания в сыворотке ОХС, ТГ на автоматическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды) прямым ферментативным методом (метод CHOD-PAP) при длине волны D500-550 нм с использованием реагентов фирмы «Analitycon» (Германия). При этом использовалась венозная кровь, которая забиралась у пациентов утром натощак (через 12 ч после последнего приема пищи) из кубитальной вены. Пациент обязательно соблюдал подготовку перед забором крови для оценки липидного спектра, не употреблял продукты, содержащие жиры. Метод CHOD-PAP – ферментативный, кoлориметрический, соответствует международным требованиям. Принцип метода заключается в определении ХС ферментативным гидролизом и окислением [161]. Тест разработан для оп- 47 ределения уровня ОХС в диапазоне измерений от 0,08 до 19,4 ммоль/л. Метод характеризует высокая чувствительность, специфичность и воспроизводимость. ТГ определяли ферментативным методом с глицерол-3- фосфатоксидазой. Диапазон измерений от 0,1 до 11,3 ммоль/л. Также характерна высокая специфичность и воспроизводимость метода [190]. ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, концентрацию АпоА1, АпоВ определяли прямым иммунотурбидиметрическим методом без предварительного осаждения (Directметод прямой элиминации) при длине волны D600-650 нм реагентами фирмы «Roche Diagnostics» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas c 311» (Германия). Уровень ХС ЛПОНП (ммоль/л) рассчитывали по формуле Фридвальда [246], при концентрации ТГ, не превышавшей 4,5 ммоль/л: ХСЛОНП (ммоль/л) = ТГ (ммоль/л)/2,2 Рассчитывали соотношение АпоВ/АпоА1, а также КА по формуле А.М. Климова [60]: КА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП Индекс атерогенности (КА) – чувствительный показатель, свидетельствующий о наличии и прогрессировании атеросклероза, а также адекватно проводимой гиполипидемической терапии. КА у больных ИБС и лиц, предрасположенных к ССЗ, не должен превышать 4. Критериями оптимальных значений липидного спектра крови, согласно Российским рекомендациям ВНОК IV пересмотра 2009 года являлись параметры, представленные в таблице 1 [40]. Таблица 1. Оптимальные значения липидных параметров крови у практически здоровых людей Липидные параметры Ммоль/л Мг/дл ОХС ХС ЛПНП ХС ЛПВП ТГ <5,0 <3,0 муж.>1.0 жен.>1.2 <1.7 <190 <115 муж.>40 жен.>46 <1.7 48 2.3.2. Методика определения уровня липопротеида (а) Для оценки уровня Лп (а) использовали венозную кровь. Лп (а) определяли иммунотурбидиметрическим методом при D340 нм реагентами фирмы «Roche Diagnostics» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas c 311» (Германия). Метод основан на взаимодействии Лп (а) со специфическими антителами с образованием иммунокомплексов, преципитация которых приводит к увеличению мутности раствора пропорционально концентрации Лп (a) в образце. Референтные значения Лп (а): целевой уровень ниже 14 мг/дл, риск сосудистых осложнений пограничный – 14-30 мг/дл, высокий риск – 31-50 мг/дл и очень высокий риск более 50 мг/дл [23]. 2.3.3. Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов Активность процессов ПОЛ в сыворотке крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации: ДК и МДА. Концентрацию ДК и МДА определяли с помощью набора «ТБК – Агат» (Россия) на спектрофотометре «Apel АР-303» (Япония). ДК оценивали после предварительной экстракции смесью гептана и изопропанола при D233 нм и выражали в условных единицах (усл. ед.) [9, 110]. Содержание МДА (мкмоль/л) определяли после экстракции бутанолом при D532 нм [33]. Референтные значения ДК 0,06-0,12 усл. ед., МДА 2,2-4,8 мкмоль/л. Кроме того, определяли количественное содержание общих липидов (г/л) в крови колориметрическим методом при D520 нм и температуре 370 C с использованием диагностического, многокомпонентного набора для определения общих липидов, производителя фирмы «ЭКОлаб» (Россия). В основе метода лежит реакция взаимодействия ненасыщенных липидов, жирных кислот, фосфолипидов, ХС с концентрированной серной кислотой [292, 358]. Диапазон измерения: от определяемого уровня в 7,7 мг/дл (0,077 г/л) 49 до предела линейности 1500 мг/дл (15,00 г/л). Референтные значения общих липидов в сыворотке крови 450 – 800 мг/дл; 4,5–8,0 г/л. 2.3.4. Оценка показателей эндогенного воспаления Уровень СРБ определяли количественно высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды) с использованием многоточечной калибровки, набором «Analiticon» (Германия) при длине D340 нм и выражали в мг/л. Интервал линейности набора 1,0-20,0 мг/л. Его принцип: вычисление концентрации hs СРБ методом кинетики фиксированного времени путем фотометрического измерения реакции антиген-антитело между антителами к человеческому СРБ, иммобилизованными на полистироловых частицах, и СРБ, присутствующего в пробе. [22, 70]. При интерпретации результатов придерживались следующих рекомендаций: при hs СРБ < 1 мг/л – риск сосудистых осложнений низкий, при hs СРБ 13 мг/л – средний риск, при hs СРБ > 3 мг/л – высокий. Если уровень hs СРБ составлял > 10 мг/л, измерение повторяли и проводили обследование пациента для выявления инфекционных и воспалительных заболеваний [42, 275]. 2.3.5. Методы определения уровня эндотелина-1 Исследование уровня эндотелина-1 (пг/мл) в крови выполнено методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением набора «Biomedica» (Австрия) на полуавтоматическом анализаторе «Tecan» (Австрия) при D405 нм. Референтные значения эндотелина 0,3-7,0 пг/мл. 50 2.3.6. Общелабораторные методы обследования В процессе курсовой терапии проводился контроль безопасности применения препаратов группы аторвастатина и симвастатина в виде ежемесячной оценки уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), КФК и уровня креатинина. Активность ферментов АлАТ, АсАТ, КФК определяли кинетическим методом при D340 нм наборами реагентов «Analiticon» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды). Референтные значения АлАТ для мужчин составляли 0-40 Ед/л, для женщин – 0 - 32 Ед/л; АсАТ для мужчин – 15-31 Ед/л, для женщин – 20-40 Ед/л. Нормальные значения КФК для мужчин – 0-190 Ед/л, для женщин – 0-167 Ед/л. Концентрацию креатинина определяли с использованием реагентов фирмы «Analiticon» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды) при D520 нм [58]. Референтные значения креатинина в сыворотке крови для мужчин составляли 44-100 мкмоль/л; для женщин – 44-88 мкмоль/л. 2.3.7. Методы оценки эндотелиальной дисфункции сосудов Для выявления эндотелий-зависимой дисфункции исходно и через 3 мес терапии статинами проводили пробу с РГ, основанную на способности эндотелия высвобождать NO в условиях РГ при сохраненной функции эндотелия, что приводит к дилатации артерии [207, 297]. ЭД определяли при помощи оценки ЭЗВД ПА по методу, описанному ранее Celermajer D.S. et al. 1992 [297]. Исследование проводилось в утренние часы, после 10 минут отдыха пациента в положении лежа на спине с помощью линейного датчика 7 МГц в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока) на аппарате «Vivid S5», американской компании «General Electric» (США). В исходном состоянии измеряли диаметр (D) ПА и максимальную скорость артериального кровотока. Правая ПА сканировалась в 51 продольном сечении на 3-5 см выше локтевого сгиба. Для оценки одного и того же сегмента в ходе исследования фиксировали анатомические ориентиры, вены или связки. Для получения увеличенного кровотока накладывали манжету сфигмоманометра на предплечье (дистальнее места сканирования артерии) и накачивали ее на 5 минут до давления, на 50 мм. рт. ст., превышавшего систолическое АД. Через 5 минут проводили декомпрессию манжеты, что способствовало расслаблению артерии. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 секунд записывали диаметр артерии. D ПА оценивали исходно, через 60 сек и 90 сек после декомпрессии манжеты. Еще одним способом этого метода является наложение манжеты выше места измерения ПА. При проведении сравнительного анализа модифицированной методики и стандартной были получены сопоставимые результаты [119]. Однако большинство авторов предпочитают накладывать манжету на предплечье, объясняя это тем, что ПА в этом случае не подвергается метаболитам ишемии, которые могут оказывать прямое вазодилатирующее действие на стенку артерии [56]. В 2002 г. были опубликованы современные международные рекомендации по ультразвуковому исследованию ЭЗВД, а указанный метод признан безопасным и высокоспецифичным в оценке степени выраженности дисфункции эндотелия [52, 189]. Степень изменения диаметра ПА ∆ D (%) вычисляли по формуле: при РГ – ∆ D02 = (D0 - D2) * 100/D0, где - D0 – диаметр ПА исходно; - D2 – диаметр ПА при РГ. Степень изменения скорости кровотока в ПА ∆ V (%): При РГ – ∆ V02 = (V0 - V2) * 100/V0, где - V0 – скорость кровотока в ПА исходно; - V2 – скорость кровотока при РГ. Кроме того, рассчитывали напряжение сдвига кровотока на эндотелий τ (дин/см2) и коэффициент ЭД (К, ед.), K= ((D0 - D2)/D0)/(( τ 0 - τ2)/ τ0) [52]. 52 Изменения диаметра сосуда и скорости кровотока при РГ оценивали в процентном отношении к исходной величине. ЭЗВД в норме составляет 10 % и более. При дисфункции эндотелия значения ЭЗВД снижаются. В таблице 2 представлены показатели эндотелий-зависимого ответа ПА в норме [91]. Таблица 2. Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации ПА в норме Авторы, год публикации Celermajer D.S. et al, 1993 Sorensen К.Е. et al., 1995 ЭЗВД % 10,0 ± 3,3 7,0 ± 1 По результатам манжеточной пробы выделяют следующие степени тяжести ЭД: 0 степень ЭД – дилатация ПА в манжеточной пробе составляет ≥ 9,0%, I степень ЭД – 9,0% - 7,5%; II степень – 7,5% - 3,0%; III степень – 3,0% - 2,0%; IV степень – < 2,0% или констрикция [48, 121, 186, 297]. 2.3.8. Оценка выраженности атеросклеротического поражения общих сонных артерий Для оценки выраженности атерогенеза проводили ультразвуковое дуплексное сканирование ОСА на аппарате «Vivid S5» («General Electric», США) с использованием линейного датчика 7 МГц. Толщину КИМ ОСА определяли в положении больного лежа, при незначительном отклонении головы в противоположную сторону. Измерения осуществлялись на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА по ее задней стенке. Измерения производились в конце диастолы. Толщина КИМ определялась как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда по методике P. Pignoli и соавторов [296, 300]. Первая линия представляла собой границу между стенкой сосуда и его просветом (tunica intima), а вторая – прослойку коллагена по краю адвентиции (tunica adventicia). Согласно IV пересмотру Российских рекомендаций ВНОК 53 принято оценивать пороговую величину КИМ у мужчин и женщин до 40 лет как 0,7 мм, для мужчин от 40 до 50 лет – 0,8 мм, старше 50 лет – 0,9 мм, для женщин 40–60 лет – 0,8 мм, старше 60 лет – 0,9 мм [40]. 2.3.9. Методы оценки показателей жесткости сосудистой стенки Для оценки состояния сосудистой системы использовали метод объемной сфигмографии. Жесткость магистральных артерий измеряли с помощью аппарата «VaSera-1000» («Fukuda Denshi», Япония). Достоинством метода является то, что регистрация пульсовых волн осуществляется на 4-х конечностях (с помощью манжет для измерения АД) и, в отличие от каротидно-феморального метода, результаты исследования не зависят от точности наложения сфигмографических датчиков над исследуемыми сосудами [86]. Аппарат автоматически осциллометрическим методом измеряет АД, регистрирует пульсовые волны, биологический возраст артерий и осуществляет измерения, характеризующие жесткость магистральных сосудов. Оценивали следующие параметры: Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) на правых (R- CAVI) и левых (L-CAVI) конечностях. Это новый параметр для диагностики атеросклероза, является заменой метода определения СРПВ. Индекс оценивает истинную жесткость артериальной стенки, обусловленную ее морфологическими изменениями и, в меньшей степени, сосудистым тонусом. Вычисляется автоматически, и чем выше показатель CAVI, тем выше жесткость стенки артерии. Лодыжечно-плечевой индекс (R/L-ABI) справа/слева – вычисляется по формуле: систолическое АД на лодыжке / систолическое АД на плече. Показатель оценивает степень стеноза или окклюзии сосудов нижних конечностей в результате атеросклероза. Индекс аугментации (AI) – показатель растяжимости сосудистой стенки, позитивно коррелирующий с жесткостью аорты. Видоизмененный ме- 54 тод определения эластичности/упругости сосудистой стенки. Вычисляется, как отношение ударной (вперед идущей) волны, которая возникает во время увеличения давления в аорте, к отраженной волне, регистрируемой на сонной и правой ПА во время систолы. Индекс AI, прежде всего, дает информацию о сопротивлении периферических сосудов. И чем больше индекс AI, тем больше сопротивление артериол (сопротивление сосудов). Показатель увеличивается с возрастом и при прогрессировании атеросклероза. А также оценивали показатели, отражающие сократительную функцию левого желудочка (ЛЖ): Время изгнания (ЕТ) – время между началом открытия аортального клапана и его закрытием. Вычисляется как время между началом подъема пульсовой волны на сонной и плечевой артериях и дикротической выемкой. Время напряжения (РЕР) – время между началом зубца Q на ЭКГ и началом открытия аортального клапана. Вычисляется путем вычитания времени изгнания ЕТ из времени между началом зубца Q на ЭКГ и II тоном на фонокардиографии. Соотношение РЕР/ЕТ повышается при снижении венозного притока и наоборот – снижается при увеличении венозного притока, стенозе аортального клапана [86]. 2.3.10. Методы статистической обработки результатов Статистическую обработку результатов проводили методами параметрической статистики с использованием программ StatSoft Statistica 6.0 и Microsoft Excel с расчетом критериев Стьюдента и коэффициента корреляции (R ± r) [117]. Нормальность распределения основных исследуемых параметров оценивали методом Колмогорова-Смирнова. 55 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Исходное состояние параметров липидного спектра крови, активности свободно-радикальных процессов, функционального состояния эндотелия сосудов, толщины комплекса интима-медиа и жесткости сосудистой стенки артерий эластического и мышечного типов у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом и Липримаром У включенных в исследование больных средний уровень содержания ОХС в сыворотке крови превышал норму и соответствовал легкой или умеренной степени ГХЕ. 25% пациентов с дислипидемией IIa и 75%, соответственно, IIb типа по классификации гиперлипидемий ВОЗ, 1970 г., на основании классификации Фредриксона [76, 245]. При оценке исходных показателей фракций липидного спектра крови у всех пациентов отмечалось повышенное содержание ХС ЛПНП, ТГ, АпоВ, пограничные значения ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, АпоА1, высокие значения индекса атерогенности и АпоB/АпоА1 (таблица 3,4) При анализе исходного состояния параметров, отражающих процессы СРО липидов, в сыворотке крови обследованных больных выявлено высокое содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ – ДК и МДА, что свидетельствует о наличии хронического окислительного стресса (таблица 3). Отмечался повышенный уровень СРБ (hs СРБ > 3 мг/л), эндотелина-1 в сыворотке крови, а также пограничные значения КИМ с обеих сторон ОСА. Из-за отсутствия различий между значениями КИМ слева и справа, результаты были усреднены (таблица 3). При оценке ЭЗВД в пробе с РГ значения D0 ПА не различались между группами, а степень дилатации ∆ D02 ПА обследуемых больных составляла менее 10,0%, среди всех пациентов преобладали лица со степенью дилатации ПА в манжеточной пробе 7,5%-3,0%. Средние исходные значения ∆ D02 (%) в группах пациентов, принимавших аторвастатин 10 и 20 мг/сут, составили 6,8% и 56 5,4%, соответственно, в группах пациентов, принимавших симвастатин 10 и 20 мг/сут – 7,4% и 5,7%, соответственно. Исходные показатели величины напряжения сдвига кровотока на эндотелий (τ, дин/см2) и прироста линейной скорости (∆ V02 (%)) представлены в таблице 3. Исходные значения коэффициента ЭД (К) в группах пациентов, принимавших Торвакард 10 и 20 мг/сут, составили 0,414 и 0,650 усл.ед., соответственно, в группах пациентов, принимавших Симвакард 10 и 20 мг/сут – 0,586 и 0,593 усл.ед., соответственно (таблица 3). При оценке параметров ЖСС установлено, до начала исследования уровень R- и L- CAVI в группах пациентов, принимавших аторвастатин 10 и 20 мг/сут, колебался в пределах от 8,20 до 8,40 в группах пациентов, принимавших симвастатин 10 и 20 мг/сут) – от 7,90 до 8,30. Значения лодыжечно-плечевого индекса (R-ABI и L-ABI) у пациентов обеих групп были в пределах нормальных значений (N = 0,9-1,3; таблица 3), что свидетельствует об отсутствии значимой окклюзии сосудов нижних конечностей. При сравнительной оценке исходных показателей параметров сердечной деятельности, определяемых методом объемной сфигмографии, таких как времени напряжения РЕР, времени изгнания ЕТ, их соотношения РЕР/ЕТ, а также значений AI, сделать заключение об относительном уровне их величины не представлялось возможным ввиду отсутствия общепринятых норм. Различий между основными параметрами липидного спектра крови, ЖСС и ЭФ в группах пациентов, получавших 10 мг/сут, 20 мг/сут аторвастатина и 10 мг/сут, 20 мг/сут симвастатина выявлено не было. Отсутствие статистически достоверных различий между большинством значений основных исходных показателей в указанных группах, наличие единых критериев включения больных в исследование, их рандомизация позволяет считать эти группы сопоставимыми и проводить сравнительный анализ характера динамики исследуемых параметров на фоне терапии используемых препаратов. 57 Таблица 3. Исходные показатели липидного профиля, параметров ЖСС, активности свободно-радикальных процессов, функционального состояния эндотелия сосудов и толщины КИМ в сравниваемых группах пациентов, (M ± m) Группа наблюдений Показатель ОХС (ммоль/л) Липидный профиль Среактивный белок Показатели ЭД Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут 5,70 ± 0,37 7,40 ± 0,38 5,86 ± 0,13 6,70 ± 0,32 ХС ЛПВП (ммоль/л) ХС ЛПНП (ммоль/л) ХС ЛПОНП (ммоль/л) 0,97 ± 0,03 0,99 ± 0,04 1,06 ± 0,06 0,97 ± 0,02 3,65 ± 0,13 5,23 ± 0,19 3,90 ± 0,12 4,87 ± 0,25 1,08 ± 0,04 1,0 ± 0,04 0,90 ± 0,03 0,74 ± 0,02 ТГ (ммоль/л) 2,38 ± 0,09 2,20 ± 0,08 1,98 ± 0,06 1,63 ± 0,06 АпоА1 (г/л) 0,91 ± 0,03 1,06 ± 0,04 1,08 ± 0,03 1,40 ± 0,05 АпоВ (г/л) 1,35 ± 0,05 1,30 ± 0,04 0,94 ± 0,04 1,02 ± 0,05 КА 4,88 ± 0,20 6,47 ± 0,30 4,53 ± 0,24 5,91 ± 0,32 АпоВ/АпоА1 1,48 ± 0,06 1,23 ± 0,06 0,87 ± 0,04 0,73 ± 0,03 СРБ (мг/дл) 4,0 ± 0,24 3,29 ± 0,13 6,60 ± 0,15 3,36 ± 0,19 Эндотелин-1 пг/мл 8,56 ± 0,61 8,69 ± 0,58 6,98 ± 0,38 8,49 ± 0,53 КИМ (мм) 0,823 ± 0,03 0,763 ± 0,02 0,767 ± 0,03 0,746 ± 0,03 ∆ D02, (%) 6,80 ± 0,20 5,40 ± 0,19 7,40 ± 0,17 5,70 ± 0,15 τ 0, (дин/см2) 362,84±47,2 345,24±36,8 315,12±51,1 397,44±45,6 τ 2, (дин/см2) 420,24±52,3 389,73±24,1 355,88±47,3 443,46±22,8 ∆V02, (%) 33,5 ± 2,4 17,1 ± 1,2 27,9 ± 1,6 46,9 ± 2,3 K (усл. ед.) 0,414 ± 0,02 0,650 ± 0,06 0,586 ± 0,09 0,593 ± 0,05 58 продолжение таблицы 3 Группа наблюдений Показатель Продукты ПОЛ Жесткость сосудистой стенки Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут ДК (усл.ед.) 0,81 ± 0,03 1,25 ± 0,02 1,30 ± 0,02 МДА (мкмоль/л) 5,0 ± 0,13 5,30 ± 0,12 5,50 ± 0,13 5,70 ± 0,16 R-CAVI 8,40 ± 0,40 8,30 ± 0,32 8,10 ± 0,43 8,30 ± 0,26 L-CAVI 8,20 ± 0,25 8,20 ± 0,24 7,90 ± 0,17 7,90 ± 0,17 R-ABI 1,08 ± 0,05 1,06 ± 0,02 1,03 ± 0,07 1,03 ± 0,06 L-ABI 1,05 ± 0,03 1,06 ± 0,02 1,01 ± 0,04 1,0 ± 0,04 AI 1,19 ± 0,02 1,13 ± 0,05 1,11 ± 0,03 1,07 ± 0,03 PEP 109,8 ± 3,4 123,1 ± 3,8 125,2 ± 3,2 105,3 ± 3,4 ET 291,3 ± 8,4 286,9 ± 6,5 271,4 ± 8,4 289,3 ± 8,9 PEP/ET 0,42 ± 0,06 0,43 ± 0,06 0,51 ± 0,05 0,39 ± 0,04 1,47 ± 0,03 Таблица 4. Исходные показатели липидного профиля крови у пациентов, принимавших Липримар 20 мг/сут, (M ± m) Показатель Липидный профиль ОХС (ммоль/л) ХС ЛПВП (ммоль/л) ХС ЛПНП (ммоль/л) ХС ЛПОНП (ммоль/л) ТГ (ммоль/л) АпоА1 (г/л) АпоВ (г/л) КА АпоВ/АпоА1 Группа наблюдений Липримар 20 мг/сут 7,64 ± 0,39 0,94 ± 0,03 5,45 ± 0,24 1,20 ± 0,05 2,63 ± 0,15 0,94 ± 0,08 1,45 ± 0,04 7,13 ± 0,39 1,54±0,07 59 3.2. Влияние Торвакарда, Симвакарда и Липримара на показатели липидного спектра крови у больных ИБС На фоне комплексной терапии, включающей гиполипидемические препараты Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримар (20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), было установлено изменение основных фракций липидного профиля крови. Результаты оценки изменения холестеринового спектра в сыворотке крови больных, включенных в исследование, представлены в таблице 5. Таблица 5. Содержание липидов в сыворотке крови у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом или Липримаром с различным исходным уровнем холестерина, (M ± m) Сроки исследования Показатель Общий холестерин ммоль/л ХС ЛПВП ммоль/л Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 5,70 ± 0,37 5,08 ± 0,23* 4,52 ± 0,21* 5,86 ± 0,13 5,42 ± 0,12* 4,86 ± 0,13* 7,40 ± 0,38 5,40 ± 0,28* 4,96 ± 0,14* 6,70 ± 0,32 5,34 ± 0,15* 5,07 ± 0,11* 7,64 ± 0,39 5,61 ± 0,26* 5,08 ± 0,17* 0,97 ± 0,03 0,99 ± 0,03 1,06 ± 0,03* 1,06 ± 0,06 1,10 ± 0,05 1,12 ± 0,03 0,99 ± 0,04 1,02 ± 0,03 1,07 ± 0,04 0,97 ± 0,02 1,0 ± 0,09 1,03 ± 0,05 0,94 ± 0,03 0,96 ± 0,02 1,0 ± 0,04 60 продолжение таблицы 5 Сроки исследования Показатель Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,5 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,5 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут ХС ЛПНП (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) ммоль/л Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут ХС ЛПОНП (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) ммоль/л Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут ТГ (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) ммоль/л Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,51 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут АпоА1 (г/л) (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 3,65 ± 0,13 3,16 ± 0,13* 2,64 ± 0,16* 3,90 ± 0,12 3,56 ± 0,12* 2,98 ±0,13* 5,23 ± 0,19 3,44 ± 0,13* 3,19 ± 0,11* 4,87 ± 0,25 3,74 ± 0,11* 3,48 ± 0,12* 5,45 ± 0,24 3,54 ± 0,09* 3,37 ± 0,07* 1,08 ± 0,04 1,02 ± 0,02 0,97 ± 0,02* 0,90 ± 0,03 0,86 ± 0,03 0,81 ± 0,02* 1,0 ± 0,04 0,93 ± 0,03 0,84 ± 0,02* 0,74 ± 0,02 0,70 ± 0,03 0,65 ± 0,01* 1,20 ± 0,05 1,09 ± 0,06 1,0 ± 0,02* 2,38 ± 0,09 2,24 ± 0,05 2,13 ± 0,04* 1,98 ± 0,06 1,89 ± 0,03 1,78 ± 0,07* 2,20 ± 0,08 2,05 ± 0,07 1,85 ± 0,08* 1,63 ± 0,06 1,54 ± 0,04 1,43 ± 0,06* 2,63 ± 0,15 2,39 ± 0,09 2,21 ± 0,08* 0,91 ± 0,03 0,94 ± 0,03 0,95 ± 0,02 1,08 ± 0,03 1,06 ± 0,04 1,12 ± 0,05 1,06 ± 0,04 1,08 ± 0,02 1,04 ± 0,03 1,40 ± 0,05 1,39 ± 0,04 1,37 ± 0,03 0,94 ± 0,08 0,96 ± 0,03 0,98 ± 0,03 61 продолжение таблицы 5 Сроки исследования Показатель АпоВ (г/л) КА АпоВ/АпоА1 Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 1,35 ± 0,05 1,30 ± 0,04 1,18 ± 0,03* 0,94 ± 0,04 0,91 ± 0,01 0,88 ± 0,01* 1,30 ± 0,04 1,20 ± 0,07 1,03 ± 0,03* 1,02 ± 0,05 1,0 ± 0,03 0,91 ± 0,04* 1,45 ± 0,04 1,38 ± 0,04 1,10 ± 0,03* 4,88 ±0,20 4,10 ± 0,19* 3,26 ± 0,14* 4,53 ± 0,24 3,93 ± 0,18* 3,34 ± 0,14* 6,47 ± 0,30 4,29 ± 0,23* 3,77 ± 0,19* 5,91 ± 0,32 4,34 ± 0,24* 3,92 ± 0,16* 7,13 ± 0,39 4,84 ± 0,24* 4,08 ± 0,20* 1,48 ± 0,06 1,38 ± 0,06 1,24 ± 0,05* 0,87 ± 0,04 0,86 ± 0,03 0,79 ± 0,03* 1,23 ± 0,06 1,11 ± 0,07 1,0 ± 0,03* 0,73 ± 0,03 0,72 ± 0,02 0,66 ± 0,03* 1,54 ± 0,07 1,44 ± 0,06 1,12 ± 0,04* Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данными Через 1 мес приема Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) значения ОХС снизились на 10,9%; 27,0% и 7,5%; 20,3% (p<0,05), соответственно, ХС ЛПНП на 13,4%; 34,2% и 8,7%; 23,2% (p<0,05), соответственно, значения КА уменьшились, соответственно, на 16,0%; 33,7% и 13,2%; 26,6% (p<0,05; рис.2-5). Содержание в сыворотке крови ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, ТГ, АпоА1 и АпоВ к 1 мес терапии ни в одной из групп не изменилось. 62 Продолжение терапии в течение 3 мес Торвакардом 10 мг/сут привело к снижению уровня ОХС на 20,7%, ХС ЛПНП – на 27,7%, ХС ЛПОНП – на 10,2% (p<0,05), ТГ на 10,5%, КА сократился на 33,2%, по сравнению с исходным значением (p<0,05). В результате 3 мес терапии Торвакардом 10 мг/сут концентрация АпоВ уменьшилась на 12,6%, АпоВ/АпоА1 – на 16,2% (p< 0,05). Содержание ХС ЛПВП повысилось на 9,3% (p<0,05) от исходного уровня и составило 1,06 ммоль/л. Под влиянием Симвакарда 10 мг/сут к 3 мес терапии уровень ОХС снизился на 17,1%, ХС ЛПНП – на 23,6%, ХС ЛПОНП – на 10,0%, ТГ – на 10,1%, КА сократился на 26,3%, АпоВ – на 6,4%, АпоВ/апоА1 – на 9,2% (p< 0,05; рис. 2-5). Содержание ХС ЛПВП достоверно не изменилось. У пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут уровень ОХС к 3 мес терапии снизился на 32,9%, ХС ЛПНП – на 39,0%, ХС ЛПОНП – на 16,0%, ТГ – на 15,9%, величина КА сократилась на 41,7% (p<0,05), концентрация АпоВ уменьшилась на 20,8%, а АпоВ/АпоА1 – на 18,7% (p<0,05). Содержание ХС ЛПВП не изменилось. В группе пациентов, принимавших Симвакард 20 мг/сут к 3 мес терапии зафиксировано снижение уровня ОХС на 24,3%, ХС ЛПНП – на 28,5%, ХС ЛПОНП – на 12,2%, ТГ снизились на 12,3%, КА сократился на 33,7%, АпоВ – на 10,8%, соотношение АпоВ/АпоА1 – на 9,6% (p<0,05; рис. 2-5). Изменения уровня ХС ЛПВП не происходило. Показатели АпоА1 ни в одной из групп за весь период наблюдения не изменились. Несмотря на выраженный гиполипидемический эффект, как со стороны Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), так и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), целевые значения ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л, согласно Российским рекомендациям ВНОК IV пересмотра 2009 г.3 [40], через 3 мес наблюдения были достигнуты у 75,0%; 84,4% и 65,0%; 75,0% пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), соответственно. Пациентам, не достигшим целевых значений ХС ЛПНП к 3 мес терапии, доза исследуемых препаВключение пациентов в исследование проводилось в период 2010-2011 гг. и оценка эффективности гиполипидемической терапии определялась в соответствии с Российскими рекомендациями ВНОК IV пересмотра, 2009 г. 3 63 ратов была увеличена до 20 – 40 мг/сут. При повторном обследовании целевые значения ХС ЛПНП были достигнуты у 95,0%; 90,6% и 85,0%; 90,0% пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), соответственно. 5 0 -5 Торвакард 10 мг/сут -7,5 ∆ % ОХС -10 Торвакард 20 мг/сут -15 -10,9 -20 -20,3 -25 -17,1 Симвакард 10 мг/сут -20,7 -24,3 Симвакард 20 мг/сут -30 -27,0 -35 -32,9 -40 исходно 1 месяц 3 месяца Рисунок 2. Изменение уровня ОХС у больных ИБС на фоне приема Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) или Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут). 5 0 ∆ % ХС ЛПНП -5 -8,7 -10 Торвакард 10 мг/сут -15 -13,4 -20 -23,6 Торвакард 20 мг/сут -27,7 Симвакард 10 мг/сут -25 -23,2 -30 -28,5 -35 Симвакард 20 мг/сут -34,2 -40 -39,0 -45 исходно 1 месяц 3 месяца Рисунок 3. Изменение уровня ХС ЛПНП у больных ИБС на фоне приема Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) или Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут). 64 -1 -3 ∆ % ТГ -5 -7 -9 -10,1 -11 -10,5 -13 ∆ % ХС ЛПОНП 1 -12,3 -15,9 -15 -17 1 -1 -3 -5 -7 -9 -11 -13 -15 -17 -19 -10,0 -10,2 -12,2 -16,0 исходно -19 исходно 1 месяц 1 месяц 3 месяца Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут 3 месяца Рисунок 4. Динамика показателей ТГ, ХС ЛПОНП у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах. 2 1 ∆ % АпоВ -4 -7 -6,4 -10 -10,8 -13 -12,6 -16 -19 -20,8 -22 ∆ % АпоВ/АпоА1 -1 -5 -9,2 -8 -11 -9,6 -14 -16,2 -17 -18,7 -20 -25 исходно ∆ % КА -2 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 исходно 3 месяца 3 месяца Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут -13,2 Симвакард 10 мг/сут -16,0 -26,3 -26,6 -33,7 исходно 1 месяц Симвакард 20 мг/сут -33,2 -33,7 -41,7 3 месяца Рисунок 5. Динамика показателей АпоВ, АпоВ/АпоА1 и КА у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах. 65 Таким образом, при 3-х мес терапии Торвакардом либо Симвакардом, выявлен более выраженный гиполипидемический эффект со стороны Торвакарда, чем Симвакарда в обоих дозовых режимах при влиянии на уровень ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, КА, АпоВ/АпоА1, однако на уровень ТГ и ХС ЛПОНП, как Торвакард, так и Симвакард в дозе 10 мг/сут к 3 мес терапии оказывали равноценный эффект. Обращало внимание, что повышение уровня ХС ЛПВП на 9,3% наблюдалось только после 3 мес терапии Торвакардом 10 мг/сут у больных с исходно легкой ГХЕ (5,0 – 6,50 ммоль/л), прием Торвакарда 20 мг/сут и Симвакарда 10 и 20 мг/сут на уровни ХС ЛПВП не влияли. При сравнительной оценке гиполипидемической эффективности дженерического аторвастатина Торвакарда и оригинального препарата Липримара в дозе 20 мг/сут у пациентов с исходным уровнем ОХС > 6,51ммоль/л к 1 мес терапии Липримаром 20 мг/сут уровень ОХС снизился на 26,6%, ХС ЛПНП – на 35,0%, значение КА сократилось на 32,1% (p<0,05). У пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут, уровень ОХС снизился на 27,0%, ХС ЛПНП на 34,2%, КА – на 33,7% (p<0,05; рис. 6), Содержание ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, ТГ, апобелков сыворотки крови АпоА1 и АпоВ не изменилось ни в одной из сравниваемых групп. Продолжение терапии в течение 3 мес Липримаром привело к снижению уровня ОХС на 33,5%, ХС ЛПНП - на 38,2%, ХС ЛПОНП - на 16,7%, ТГ снизились на 16,0% (p<0,05), содержание ХС ЛПВП, АпоА1, также, как и в группе сравнения, не изменилось, величина КА сократилась на 42,8% (p<0,05). При лечении Торвакардом 20 мг/сут уровень ОХС снизился на 32,9%, основной атерогенной фракции ХС ЛПНП - на 39,0%, ХС ЛПОНП - на 16,0%, ТГ на 15,9%, значение КА сократилось на 41,7% (p<0,05; рис. 6,7). На фоне терапии Липримаром 20 мг/сут целевые значения ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л через 3 мес лечения были достигнуты у 83,3% пациентов. Лицам, не достигшим целевых значений ХС ЛПНП к 3 мес терапии, доза исследуемого препарата была увеличена до 40 мг/сут. При повторном обследовании целевые значения ХС ЛПНП были достигнуты у 95,8% пациентов. 66 Равнозначность гипохолестеринемической активности Торвакарда и Липримара демонстрирует динамика ХС ЛПНП в исследуемых группах (рис. 6). 110 110 100 100 90 100 80 70 73,0 73,4 60 67,1 66,5 50 ∆ % ХС ЛПНП ∆ % ОХС 100 100 90 100 80 70 60 65,8 65,0 61,0 61,8 50 40 исходно 1 месяц 3 месяц исходно 1 месяц 3 месяц 110 ∆ % КА 100 90 100 Торвакард 20 мг/сут 100 80 Липримар 20 мг/сут 70 60 66,3 67,9 50 58,3 57,2 40 исходно 1 месяц 3 месяц Рисунок 6. Динамика показателей ОХС, ХС ЛПНП, КА у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом 20 мг/сут или Липримаром 20 мг/сут. Гиполипидемические эффекты исследуемых медикаментозных форм аторвастатина сопровождались снижением концентрации АпоВ, отношением АпоВ/АпоА1 которое в равной степени наблюдалось в двух сравниваемых группах и проявлялось лишь к 3 мес терапии. При лечении Торвакардом уровень АпоВ снизился на 20,8%, АпоВ/АпоА1 – на 18,7% (p<0,05), при приеме Липримара – на 24,1% и 27,3% (p<0,05; рис. 7), соответственно. Обращает внимание, что достоверных различий в характере и степени выраженности изменений указанных параметров между группами при терапии Торвакардом либо Липримаром через 1 мес и через 3 мес не найдено (р>0,05). Сравнительного анализа Торвакарда и Липримара в дозе 10 мг/сут не проводилось. 67 105 110 95 100 100 100 ∆ % АпоВ ∆ % ХС ЛПОНП 100 90 85 90 100 100 80 80 84,0 75 83,3 70 исходно 79,2 70 75,9 60 3 месяц исходно 3 месяц 110 ∆ % АпоВ/ АпоА1 100 90 100 Торвакард 20 мг/сут 100 Липримар 20 мг/сут 80 81,3 70 72,7 60 исходно 3 месяц Рисунок 7. Изменение уровня ХС ЛПОНП, АпоВ и АпоВ/АпоА1 у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом 20 мг/сут или Липримаром 20 мг/сут. 3.3. Изменение уровня липопротеида (а) на фоне гиполипидемической терапии статинами При оценке уровня Лп (а) в крови больных стабильной стенокардией напряжения на фоне лечения Торвакардом или Симвакардом, его содержание было выявлено лишь у 7 пациентов, у 2-х пациентов уровень Лп (а) находился в пределах 0-14 мг/дл, у 3-х – в диапазоне 14-30 мг/дл и 2-х пациентов уровень Лп (а) был > 30 мг/дл. У этих же пациентов, отмечались и более высокие цифры ОХС (7,55 ± 0,24 ммоль/л), ХС ЛПНП (5,40 ± 0,16 ммоль/л), в отличие от пациентов, у которых Лп (а) отсутствовал, но на фоне терапии статинами, значения 68 этих показателей уменьшались как и у других пациентов, к 3 мес терапии уровень ОХС составил (4,62 ± 0,15 ммоль/л), ХС ЛПНП – (3,41 ± 0,19 ммоль/л), однако за время всего периода лечения значения Лп (а) не изменились ни у одного из пациентов, как на фоне терапии Торвакардом, так и Симвакардом. 3.4. Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабильной стенокардией напряжения При оценке концентраций продуктов деградации пероксидов – ДК и МДА, выявлено снижение этих показателей уже к 1 мес лечения (таблица 6). До начала терапии средний уровень ДК у пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) составил 0,81 и 1,25 усл. ед., в группе пациентов, принимавших Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) – 1,30 и 1,47 усл.ед., соответственно. Таблица 6. Влияние Торвакарда или Симвакарда на содержание конечных продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ИБС, (M ± m) Сроки исследования Показатель Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) ДК (усл.ед.) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) МДА (мкмоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 3 мес терапии 3 мес терапии 0,81 ± 0,03 0,70 ± 0,01* 0,49 ± 0,02* 1,30 ± 0,02 0,84 ± 0,02* 0,81 ± 0,03* 1,25 ± 0,02 0,97 ± 0,04* 0,86 ± 0,02* 1,47 ± 0,03 0,92 ± 0,02* 0,84 ± 0,03* 5,0 ± 0,13 4,42 ± 0,15* 4,16 ± 0,09* 5,50 ± 0,12 4,48 ± 0,11* 3,92 ± 0,15* 5,30 ± 0,13 4,35 ± 0,12* 4,19 ± 0,09* 5,70 ± 0,16 4,16 ± 0,13* 3,90 ± 0,12* Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данным 69 К 1 мес лечения Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) концентрация ДК снизилась на 13,6% и 22,4% (p<0,05), соответственно, а к 3 мес терапии – на 39,5% и 31,2% (p<0,05), соответственно. У пациентов, принимавших Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) изменение уровня ДК было более выражено к 1 мес терапии, чем у Торвакарда, уровень ДК сократился на 35,4% и 37,4% (p<0,05), соответственно, а к 3 мес терапии практически не изменился и снизился на 37,7% и 42,9% (p<0,05), соответственно, от исходных значений (рис. 8). 4 -1 -6 ∆ % ДК -11 -13,6 -16 Торвакард 10 мг/сут -21 -26 -22,4 -31 -31,2 -35,4 -36 Симвакард 10 мг/сут -37,7 -41 -37,4 -46 Торвакард 20 мг/сут -39,5 Симвакард 20 мг/сут -42,9 исходно 1 месяц 3 месяца Рисунок 8. Динамика показателей ДК у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах. Через 1 мес приема Торвакарда в дозе 10 мг/сут у пациентов с уровнем ОХС ниже 6,50 ммоль/л и со средним исходным значением МДА 5,0 мкмоль/л, отмечено его снижение на 11,6%, а к 3 мес терапии на 16,8% (p<0,05). В группе, где пациенты получали Торвакард 20 мг/сут, а средний исходный уровень МДА составил 5,3 мкмоль/л, к концу 1 мес терапии концентрация МДА уменьшилась на 17,9% и на 20,9% (p<0,05) к 3 мес лечения, соответственно. Такая же положительная динамика наблюдалась и у пациентов, принимавших Симвакард 10 мг/сут, при этом уровень МДА, при средних исходных его значениях 5,5 мкмоль/л, сократился на 18,5% (p<0,05) через 1 мес терапии и на 28,7% (p<0,05) через 3 мес лечения. При приеме Симвакарда 20 мг/сут пока- 70 затель МДА уменьшился на 27,0% и 31,6% (p<0,05) к 1 мес и 3 мес лечения, соответственно (рис.9). Показатели общих липидов на фоне терапии, как Торвакардом, так и Симвакардом, не изменились. 5 0 Торвакард 10 мг/сут ∆ % МДА -5 -10 Торвакард 20 мг/сут -11,6 -15 -17,9 -20 -16,8 Симвакард 10 мг/сут -20,9 Симвакард 20 мг/сут -18,5 -25 -28,7 -30 -27,0 -31,6 -35 исходно 1 месяц 3 месяца Рисунок 9. Динамика показателей МДА у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах. 3.5. Противовоспалительная эффективность дженерических статинов у больных ИБС При оценке концентрации СРБ сыворотки крови больных стабильной стенокардией напряжения на фоне лечения Торвакардом или Симвакардом отмечалось его снижение. Так, через 1 мес приема Торвакарда в дозе 10 мг/сут уровень СРБ уменьшился на 25,3%, а к 3 мес терапии на 45,5% (p<0,05) от исходных значений. У пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут показатели СPБ сократились на 17,3% и на 44,1% (p<0,05) к 1 мес и 3 мес лечения, соответственно. В группе пациентов, принимающих Симвакард 10 мг/сут СРБ снизился на 29,1% и на 37,3% (p<0,05) через 1 мес и 3 мес терапии, соответственно. При приеме 20 мг/сут Симвакарда показатели СРБ уменьшились на 16,4% и 25,0% (p<0,05) к концу 1 мес и 3 мес лечения, соответственно (таблица 7; рис.10). 71 Таблица 7. Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень СРБ в сыворотке крови больных ИБС, (M ± m) Сроки исследования Показатель Группы больных СPБ (мг/дл) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 4,0 ± 0,24 2,99 ± 0,15* 2,18 ± 0,13* 6,60 ± 0,15 4,68 ± 0,26* 4,14 ± 0,19* 3,29 ± 0,13 2,72 ± 0,15* 1,84 ± 0,14* 3,36 ± 0,19 2,81 ± 0,14* 2,52 ± 0,13* Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данными 5 0 -5 ∆ % СРБ -10 Торвакард 10 мг/сут -16,4 -15 -20 -25,3 -17,3 -25,0 -25 Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут -30 -29,1 -35 -37,3 -40 Симвакард 20 мг/сут -44,1 -45 -45,5 -50 исходно 1 месяц 3 месяца Рисунок 10. Изменение уровня СРБ у больных ИБС на фоне приема Торвакарда либо Симвакарда в течение 3 мес лечения. 72 3.6. Влияние Торвакарда и Симвакарда на показатели эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией напряжения 3.6.1. Состояние показателей функциональной активности сосудистого эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии статинами в пробе с реактивной гиперемией При оценке показателей функции эндотелия в пробе с РГ исходно, в покое средний диаметр ПА достоверно не различался между группами и составил 3,92 ± 0,30 мм (таблица 8). При проведении пробы с РГ через 3 мес терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) достоверного увеличения диаметра ПА не выявлено, наблюдалось расширение ПА на 9,7 % в группе пациентов, принимавших Торвакард в дозе 20 мг/сут. Анализируя прирост линейной скорости кровотока ∆V02, (%) в группах пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), установлено, что через 3 мес лечения Торвакардом 20 мг/сут прирост ∆V02 увеличился на 49,1%, а в группе пациентов, принимавших Симвакард 20 мг/сут ∆V02 снизился на 24,7%. Достоверного прироста скорости кровотока на фоне терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не выявлено (таблица 8). Средние исходные значения ∆D02 в группах пациентов, получавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) или Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), составили 6,8%; 5,4% и 7,4%; 5,7%, соответственно. Через 3 мес приема Торвакарда 20 мг/сут прирост ∆ D02 ПА в пробе с РГ составил 46,3% (p<0,05) и 43,9 % (p<0,05) при приеме Симвакарда 20 мг/сут (таблица 9). Достоверного прироста ∆ D02 ПА на фоне терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не наблюдалось. 73 Таблица 8. Показатели исследования ПА на ЭЗВД в пробе с РГ, (M ± m) Сроки исследования Показатель Исходный диаметр (D0 ) ПА (мм) Диаметр ПА после декомпрессии (D2 ), мм Исходная скорость кровотока (V0) м/с Прирост линейной скорости кровотока ∆V02, (%) Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Исходно 3 месяца терапии 3,86 ± 0,20 3,94 ± 0,20 4,04 ± 0,10 4,06 ± 0,12 4,11 ± 0,20 4,40 ± 0,21 3,68 ± 0,22 3,77 ± 0,13 4,12 ± 0,20 4,20 ± 0,23 4,34 ± 0,21 4,37 ± 0,12 4,33 ± 0,24 4,75 ± 0,11* 3,89 ± 0,12 4,08 ± 0,20 0,47 ± 0,02 0,45 ± 0,01 0,39 ± 0,03 0,37 ± 0,02 0,42 ± 0,02 0,39 ± 0,02 0,54 ± 0,02 0,53 ± 0,02 33,5 ± 2,4 33,8 ± 1,7 27,9 ± 1,6 26,1 ± 1,9 17,1 ± 1,2 25,5 ± 1,2* 46,9 ± 2,3 35,3 ± 1,7* Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данными 74 Таблица 9. Изменение диаметра ПА, напряжения сдвига и К в пробе с РГ у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом, (M ± m) Сроки исследования Показатель ∆ D02, (%) τ 0, (дин/cм2) τ 2, (дин/cм2) K, (усл.ед.) Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Исходно 3 мес терапии 6,80 ± 0,20 6,60 ± 0,23 7,40 ± 0,17 7,60 ± 0,27 5,40 ± 0,19 7,90 ± 0,18* 5,70 ± 0,15 8,20 ± 0,16* 362,84 ± 47,2 354,6 ± 41,3 315,12 ± 51,1 300,44 ± 43,1 345,24 ± 36,8 343,20 ± 43,9 397,44 ± 45,6 399,62 ± 47,5 420,24 ± 52,3 403,20 ± 42,1 355,88 ± 47,3 340,86 ± 43,5 389,73 ± 24,1 342,0 ± 22,6* 443,46 ± 22,8 391,68 ± 27,5* 0,414 ± 0,02 0,395 ± 0,09 0,586 ± 0,09 0,657 ± 0,13 0,650 ± 0,06 1,050 ± 0,08* 0,593 ± 0,05 0,941 ± 0,04* Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данными Оценивая степень изменения величины действия напряжения сдвига кровотока на эндотелий (τ, дин/см2) со средними исходными его значениями от 315,12 до 397,44 дин/см2 в состоянии покоя (τ 0) и от 355,88 до 443,46 дин/см2 после РГ (τ 2) установлено, что терапия Торвакардом и Симвакардом в двух до- 75 зовых режимах не оказывала влияния на уровень напряжения сдвига в покое. В пробе с РГ на фоне 3-х мес терапии Торвакардом 20 мг/сут и Симвакардом 20 мг/сут отмечалось снижение τ 2 на 12,2% и на 11,7% (p<0,05), соответственно (рис. 11). При приеме Торвакарда и Симвакарда в дозе 10 мг/сут изменений τ 2 не происходило. Коэффициент ЭД (К) в группе пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут к концу курса лечения превышал исходный уровень на 61,5% и на 58,7% (p<0,05) в группе пациентов, принимавших Симвакард 20 мг/сут (рис. 11). Изменений К на фоне лечения Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не выявлено. При статистическом анализе изменений диаметра ПА и К в пробе с РГ под влиянием Торвакарда или Симвакарда в дозе 20 мг/сут достоверные различия в характере изменений ∆ D02 , τ 2 и К между группами пациентов, принимавших Торвакард либо Симвакард, отсутствовали (р>0,05). 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 ∆ D02 (%) 143,9 % 100 % 100 70 80 115 130 145 160 90 100 110 ∆ τ 2 (%) 87,8 % 88,3 % исходно исходно 100 % 85 60 3 месяца 3 месяца 146,3 % 70 50 100 % 100 % 175 ∆ К (%) 3 месяца 161,5 % 158,7 % исходно 100 % 100 % Торвакард 20 мг/сут Симвакард 20 мг/сут Рисунок 11. Изменение прироста диаметра ПА (∆D02), величины напряжения сдвига кровотока на эндотелий (τ 2) и коэффициента ЭД (К) у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом в дозе 20 мг/сут. 76 3.6.2. Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне терапии статинами При лечении Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах к 1 мес терапии значения КИМ не изменились, однако к 3 мес терапии отмечалась положительная динамика (таблица 10). Толщина КИМ снизилась на 6,56% (p<0,05) у пациентов при лечении Торвакардом 10 мг/сут и на 9,23% (p<0,05) в группе пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут. Аналогичные изменения наблюдались и при лечении Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут): толщина КИМ уменьшилась на 10,17% и 10,05% (p<0,05), соответственно (таблица 10; рис. 12). При сравнительной оценке результатов изменения толщины КИМ при 3 мес терапии Торвакардом или Симвакардом, не было получено дозозависимого эффекта со стороны Симвакарда. Таблица 10. Изменение толщины КИМ у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом либо Симвакардом с различным исходным уровнем холестерина, (M ± m) Сроки исследования Показатель Группы больных КИМ (мм) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 0,823 ± 0,03 0,817 ± 0,02 0,769 ± 0,01* 0,767 ± 0,03 0,728 ± 0,02 0,689 ± 0,02* 0,769 ± 0,02 0,752 ± 0,03 0,698 ± 0,01* 0,746 ± 0,03 0,723 ± 0,03 0,671 ± 0,03* Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данными. 77 2 ∆ % КИМ 0 -2 Торвакард 10 мг/сут -4 Торвакард 20 мг/сут -6,56 -6 Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут -8 -9,23 -10 -10,05 -10,17 -12 исходно 1 месяц 3 месяца Рисунок 12. Динамика толщины КИМ у больных ИБС на фоне приема Торвакарда либо Симвакарда через 3 мес лечения. 3.6.3. Изменение уровня эндотелина-1 на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом или Липримаром у больных ИБС При оценке уровня эндотелина-1 в крови больных стабильной стенокардией напряжения на фоне гиполипидемической терапии статинами, средняя исходная его концентрация составляла 8,56 пг/мл и 8,69 пг/мл в группах пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), соответственно. В группах, где пациенты принимали Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), средние исходные значения уровня эндотелина-1 составили 6,98 пг/мл и 8,49 пг/мл, соответственно. Кроме того, был проведен сравнительный анализ влияния оригинального аторвастатина Липримара 20 мг/сут на концентрацию эндотелина-1 в крови больных, страдающих стабильной стенокардией напряжения. В ходе исследования установлено: к 3 мес терапии Торвакардом 10 мг/сут уровень эндотелина-1 снизился на 63,9% (p<0,05) и составил 3,09 пг/мл, при лечении Торвакардом 20 мг/сут – на 50,6% (p<0,05), по сравнению с исходными значениями, и составил 4,29 пг/мл. На фоне приема Симвакарда 10 мг/сут уровень эдотелина-1 снизился на 33,4% (p<0,05) и составил 4,65 пг/мл, при терапии Симвакардом 20 мг/сут – на 41,3% (p<0,05) и его значения уменьшились до 4,98 78 пг/мл. На фоне приема Липримара, при среднем исходном значении эндотелина-1 9,85 пг/мл, его уровень снизился на 33,1%, по сравнению с исходными показателями, и составил 6,59 пг/мл (таблица 11; рис.13). Таблица 11. Изменение концентрации эндотелина-1 в крови у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом либо Симвакардом, (M ± m) Сроки исследования Показатель Группы больных Эндотелин-1 пг/мл Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Липримар 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 3месяца терапии 8,56 ± 0,61 3,09 ± 0,37* 6,98 ± 0,38 4,65 ± 0,24* 8,69± 0,58 4,29 ± 0,35* 8,49 ± 0,53 4,98 ± 0,34* 9,85 ± 0,43 6,59 ± 0,31* Примечание: * -p<0,05 – достоверность различий с исходным значением Торвакард Симвакард 3 мес терапии 0 0 -10 Торвакард 20 мг/сут -10 -20 -30 -40 10 мг/сут -20 20 мг/сут -30 Липримар 20 мг/сут -33,4 % -50 -40 -41,3 % -60 -70 -50,6 % -63,9 % -80 -33,1 % -50 -60 -50,6 % Рисунок 13. Изменение уровня эндотелина-1 в крови у больных ИБС при приеме Торвакарда, Симвакарда или Липримара через 3 мес терапии. Таким образом, к 3 мес терапии все 3 препарата Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримар (20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) однонаправлено снижали уровень эндотелина-1. 79 3.7. Состояние параметров, характеризующих жестко-эластические свойства сосудистой стенки, у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне гиполипидемической терапии статинами При оценке динамики CAVI, только к 3 мес лечения отмечалось его снижение на фоне гиполипидемической терапии статинами. При лечении Торвакардом 10 мг/сут значения CAVI справа и слева уменьшились на 10,7% (p<0,05) и 8,5% (p<0,05), соответственно. Через 3 мес терапии Торвакардом 20 мг/сут показатели R-CAVI и L-CAVI снизились на 10,8% и 8,5% (p<0,05), соответственно (таблица 12; рис.14). Изменения показателей R-CAVI и L-CAVI на фоне приема Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) не выявлено. За весь период лечения Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах показатели лодыжечноплечевого индекса R-, L- ABI не изменились (таблица 12). При оценке результатов объемной сфигмографии установлена способность Торвакарда снижать величину индекса AI. К концу 3 мес лечения Торвакардом (10 мг/сут и 20 мг/сут) индекс AI снизился на 5,9% и 7,1% (p<0,05), соответственно. В группах, где пациенты принимали Симвакард, показатели AI в процессе исследования достоверно не изменились (таблица 12). 2 ∆ % R-, L-CAVI 0 Торвакард 10 мг/сут CAVI слева -2 -4 Торвакард 10 мг/сут CAVI справа -6 -8,5 -8 -8,5 -10 -10,7 -10,8 -12 исходно 1 месяц Торвакард 20 мг/сут CAVI слева Торвакард 20 мг/сут CAVI справа 3 месяца Рисунок 14. Изменение показателя CAVI слева и справа у больных ИБС, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут). 80 Таблица 12. Динамика основных показателей ЖСС у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом, (M ± m) Сроки исследования Показатель R-CAVI L-CAVI R-ABI L-ABI Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,5-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 8,40 ± 0,40 7,80 ± 0,28 7,50 ± 0,22* 8,10 ± 0,43 7,90 ± 0,46 8,0 ± 0,41 8,30 ± 0,32 7,80 ± 0,19 7,40 ± 0,12* 8,30 ± 0,26 8,10 ± 0,31 7,90 ± 0,29 8,20 ± 0,25 7,90 ± 0,20 7,50 ± 0,23* 7,90 ± 0,17 7,80 ± 0,29 7,80 ± 0,19 8,20 ± 0,24 7,80 ± 0,16 7,50 ± 0,21* 7,90 ± 0,17 8,0 ± 0,21 7,70 ± 0,19 1,08 ± 0,05 1,03 ± 0,05 1,04 ± 0,08 1,03 ± 0,07 1,0 ± 0,05 1,0 ± 0,15 1,06 ± 0,02 1,04 ± 0,06 1,05 ± 0,09 1,03 ± 0,06 1,0 ± 0,09 1,01 ± 0,12 1,05 ± 0,03 1,04 ± 0,03 1,03 ± 0,03 1,01 ± 0,04 1,03 ± 0,04 1,03 ± 0,06 1,06 ± 0,02 1,08 ± 0,03 1,07 ± 0,03 1,0 ± 0,04 1,03 ± 0,04 1,02 ± 0,05 81 продолжение таблицы 12 Сроки исследования Показатель AI PEP ET PEP/ET Группы больных Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,5-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Торвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Симвакард 10 мг/сут (уровень ОХС 5,0-6,50 ммоль/л) Торвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) Симвакард 20 мг/сут (уровень ОХС 6,51-8,0 ммоль/л) До лечения 1 месяц терапии 3 месяца терапии 1,19 ± 0,02 1,17 ± 0,02 1,12 ± 0,01* 1,11 ± 0,03 1,14 ± 0,02 1,11 ± 0,02 1,13 ± 0,05 1,09 ± 0,02 1,05 ± 0,01* 1,07 ± 0,03 1,15 ± 0,06 1,08 ± 0,05 109,8 ± 3,4 112,3 ± 3,2 129,6 ± 3,9* 125,2 ± 3,2 123,2 ± 3,8 131,4 ± 2,4* 123,1 ± 3,8 130,5 ± 4,2 139,4 ± 3,5* 105,3 ± 3,4 112,5 ± 4,3 114,9 ± 2,9* 291,3 ± 8,4 303,9 ± 5,3 289,9 ± 6,4 271,4 ± 8,4 286,8 ± 8,4 287,8 ± 9,3 286,9 ± 6,5 294,3 ± 7,4 292,8 ± 6,4 289,3 ± 8,9 305,1 ± 9,3 294,7 ± 7,4 0,42 ± 0,06 0,38 ± 0,04 0,46 ± 0,05 0,51 ± 0,05 0,44 ± 0,06 0,50 ± 0,05 0,43 ± 0,06 0,44 ± 0,05 0,47 ± 0,07 0,39 ± 0,04 0,40 ± 0,07 0,39 ± 0,05 Примечание: *-p< 0,05 достоверность различий с исходными данными На фоне терапии статинами была выявлена положительная динамика времени напряжения PEP. До начала лечения средние значения PEP составили 109,8 и 123,1 в группах пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и 125,2; 105,3 в группах, где пациенты принимали Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), соответственно (таблица 12). К 3 мес терапии Торвакардом 82 (10 мг/сут; 20 мг/сут) значения PEP увеличились на 18,0% и 13,2% (p<0,05), соответственно. У пациентов, принимавших Симвакард, также выявлено изменение показателя PEP, но в меньшей степени: к 3 мес лечения Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) значения PEP увеличились на 5,0% и 9,1% (p<0,05), соответственно (рис.15). Достоверного изменения показателя ET, соотношения PEP/ET у пациентов, принимавших Торвакард либо Симвакард в двух дозовых режимах, за весь период лечения не выявлено (р>0,05, таблица 12). 80 85 90 ∆ PEP (%) 95 100 105 110 115 105,0 % 100 % Симвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут исходно исходно 100 % 80 90 100 110 120 130 3 месяца 3 месяца 109,1 % 70 ∆ PEP (%) 118,0 % 113,2% 100 % 100 % Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Рисунок 15. Изменение показателя PEP у больных ИБС, принимавших Торвакард либо Симвакард в двух дозовых режимах к 3 мес терапии. Таким образом, препараты группы аторвастатина и симвастатина оказывают избирательный эффект на отдельные параметры ЖСС: Торвакард в большей степени влиял на CAVI, AI и показатели PEP к 3 мес терапии. Симвакард оказывал воздействие лишь на величину PEP. Установлено, что оба препарата (Торвакард в большей степени) увеличивают PEP, что свидетельствует об улучшении пропульсивной способности ЛЖ. На фоне курсового лечения Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Липримаром 20 мг/сут в течение 3 мес отмечена хорошая переносимость препаратов. В течение всего периода наблюдения проводился контроль безопасности применения препаратов группы аторвастатина и симвастатина в виде ежемесячной оценки уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), КФК и уровня креатинина. Через 3 мес терапии статинами уро- 83 вень АлАТ и АсАТ находился в пределах нормальных значений (0-37 МЕ/л и 043 МЕ/л, соответственно) и их показатели не увеличивались выше верхней границы нормы более чем в 2 раза, показатели КФК также находились в пределах нормы (ж. – 10-70 МЕ/л; м. – 25-90 МЕ/л), уровень креатинина не повышался более 300 мкмоль/л. Данных за нежелательные явления и побочные эффекты в ходе наблюдения не было. За весь период лечения самочувствие пациентов расценивалось как удовлетворительное. 3.8. Корреляционная взаимосвязь между изменениями уровня липидного спектра крови, концентрацией в крови СРБ, продуктов перекисного окисления липидов, эндотелина-1 и параметрами жесткости сосудистой стенки При анализе корреляционных взаимосвязей между изменением AI и содержанием липидов в крови, уровнем СРБ и параметрами функции эндотелия, а также изменением уровня ХС ЛПНП и концентрацией продуктов ПОЛ, динамикой уровня СРБ, эндотелина-1 и параметров ЖСС на фоне терапии статинами в разных дозовых режимах, представленных в таблицах 13 и 14, видно наличие прямой сильной связи между изменением уровня ХС ЛПНП и содержанием ДК (R = 0,76 ± 0,02), прямой умеренной силы связи между изменением концентрации ХС ЛПНП и уровнем СРБ (R = 0,66 ± 0,02) у пациентов, принимавших Симвакард 10 мг/сут. В группе пациентов, получавших Симвакард 20 мг/сут такой зависимости выявлено не было, хотя отмечалась корреляционная связь умеренной силы между динамикой AI и изменением концентрации ХС ЛПНП (R = 0,62 ± 0,02). Аналогичная ситуация наблюдалась в группе пациентов, принимавших Торвакард 10 мг/сут, где выявлены прямые умеренной силы корреляционные связи между изменением уровня ХС ЛПНП и динамикой индекса AI (R = 0,61 ± 0,02), уровня ХС ЛПНП и ДК (R = 0,61 ± 0,02), и уровня ХС ЛПНП и СРБ (R = 0,61 ± 0,02). В группе пациентов, принимавших Торва- 84 кард 20 мг/сут корреляционная связь между изменением уровня ХС ЛПНП и СРБ несколько выше (R = 0,67 ± 0,03), чем в группе больных, получавших Торвакард 10 мг/сут, кроме того в этой группе выявлена сильная корреляционная связь между изменением индекса AI и динамикой уровня СРБ (R = 0,72 ± 0,03). Таблица 13. Корреляционная взаимосвязь между изменением индекса аугментации AI и динамикой уровня липидов крови, концентрацией СРБ, параметров ЭД на фоне терапии статинами в разных дозовых режимах, (R ± r) Принимаемый препарат показатель ХС ЛПНП (ммоль/л) ОХС (ммоль/л) СРБ (мг/дл) КИМ (мм) эндотелин1 (пг/мл) Симвакард 10 мг/сут AI R=0,23±0,04 R=0,33±0,02 R=0,10±0,02 R=0,22±0,04 R=0,21±0,02 Симвакард 20 мг/сут AI R=0,62±0,02 R=0,51±0,02 R=0,27±0,02 R=0,11±0,04 R=0,50±0,02 Торвакард 10 мг/сут AI R=0,61±0,02 R=0,33±0,02 R=0,35±0,02 R=0,08±0,04 R=0,04±0,02 Торвакард 20 мг/сут AI R=0,30±0,02 R=0,37±0,02 R=0,72±0,03 R=0,10±0,04 R=0,29±0,02 Таблица 14. Корреляционная взаимосвязь между изменением уровня ХС ЛПНП и динамикой концентрации продуктов ПОЛ, уровня СРБ, параметров ЭД и ЖСС на фоне терапии статинами в разных дозовых режимах, (R ± r) Принимаемый препарат Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут показатель МДА (мкмоль/л) Эндотелин-1 (пг/мл) СРБ (мг/дл) ДК (усл.ед.) R-, L- CAVI ХС ЛПНП (ммоль/л) R=0,40±0,02 R=-0,24±0,04 R=0,66±0,02 R=0,76±0,02 R=0,30±0,03 ХС ЛПНП (ммоль/л) R=0,09±0,02 R=-0,48±0,02 R=0,14±0,02 R=0,08±0,02 R=0,18±0,03 ХС ЛПНП (ммоль/л) R=0,32±0,02 R=-0,05±0,02 R=0,61±0,02 R=0,61±0,02 R=0,08±0,03 ХС ЛПНП (ммоль/л) R=0,10±0,02 R=-0,21±0,02 R=0,67±0,03 R=0,21±0,02 R=0,09±0,03 85 В ходе исследования установлено, что степень снижения ХС ЛПНП на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом в малых и средних дозах (10 мг/сут; 20 мг/сут) зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в достаточно высокой обратной корреляционной связи (таблица 15; рис. 16). Таблица 15. Изменение уровня ХС ЛПНП в зависимости от исходного значения CAVI у больных ИБС на фоне 3-х мес терапии Торвакардом либо Симвакардом Препарат Торвакард 10 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 20 мг/сут R±r -0,83 ± 0,02 -0,80 ± 0,02 -0,78 ± 0,03 -0,76 ± 0,03 CAVI исходное 11 10 9 8 7 6 5 15 20 25 30 35 40 45 50 ∆ ХС ЛПНП (%) Рисунок 16. Изменение уровня ХС ЛПНП на фоне терапии Торвакардом 20 мг/сут в зависимости от исходного значения CAVI у больных ИБС. Полученные результаты свидетельствуют о наличии корреляционных связей между динамикой AI и изменением уровня ХС ЛПНП у пациентов, принимавших Торвакард 10 мг/сут и Симвакард 20 мг/сут, а также между изменением уровня ХС ЛПНП и концентрацией СРБ во всех исследуемых группах, за исключением группы больных, которые принимали Симвакард в дозе 20 мг/сут. 86 Кроме того, в группах пациентов, принимавших Симвакард и Торвакард в дозе 10 мг/сут установлены корреляционные связи между изменением уровня ХС ЛПНП и концентрацией ДК. Иных корреляционных связей между параметрами AI и КИМ, уровнем эндотелина-1, СРБ, между динамикой ХС ЛПНП и МДА, эндотелина-1 и параметрами ЖСС не выявлено, за исключением группы пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут, где имеется сильная прямая корреляционная связь между динамикой AI и уровнем СРБ. Кроме того, нами установлена обратная корреляционная взаимосвязь между исходными значениями CAVI и степенью снижения уровня ХС ЛПНП, которая позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую эффективность препарата при назначении малых и средних доз статинов, так как использование малых доз обусловлено стремлением избежать побочные эффекты. 3.9. Клинический пример Больной К. 57 лет. Жалобы на момент включения в исследование: на периодически появляющееся чувство дискомфорта за грудиной, боли ангинального характера не беспокоят, однако возникают при чрезмерной физической нагрузке, а также при эмоциональном напряжении, иррадиирующие в левое плечо, купирующиеся самостоятельно в покое, или после приема 1 таблетки нитроглицерина под язык; одышку смешанного характера при умеренной физической нагрузке; повышение цифр АД до 170/90 мм. рт. ст. Из анамнеза болезни: с 2008 года страдает стабильной стенокардией напряжения. Диагноз: ИБС: стабильная стенокардия напряжения II ФК. ХСН IIА. Функциональный класс стенокардии подтвержден клинически и по результатам суточного мониторирования ЭКГ. Неоднократно находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении ОБУЗ КГКБ СМП. Амбулаторно принимал конкор 2,5 мг/сут; периндоприл 5 мг 2 раза/сут; амлодипин 2,5 мг/сут; 87 кардиомагнил 75 мг/сут; при необходимости нитроглицерин 1 таблетку под язык. Препараты из группы статинов не принимал из-за не соблюдения рекомендаций врача. Из анамнеза жизни: 7 лет страдает гипертонической болезнью, максимальные цифры АД до 170/100 мм. рт. ст. Вредные привычки отрицает. Оперативных вмешательств не было, аллергологический анамнез не отягощен. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Масса тела 79 кг, рост 172 см. Одышки в покое нет. В легких дыхание везикулярное, ослабленное в нижне-боковых отделах, хрипов нет. Аускультативно: тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, ритм сердца правильный. Частота дыхательных движений = 18 в минуту. ЧСС = Ps = 76 уд. в мин. АД 140/90 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Размеры печени по Курлову 10 х 9 х 8. Отеков нет. Симптом поколачивая отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа без особенностей. Лабораторно-инструментальные данные: общий анализ крови и мочи без патологии. Биохимический анализ крови: отмечается умеренная ГХЕ: ОХС – 7,36 ммоль/л; ХС ЛПНП – 5,13 ммоль/л; ТГ – 1,92 ммоль/л, ХС ЛПВП – 0,92 ммоль/л; АпоА1 – 1,24 ммоль/л; АпоВ – 1,31 ммоль/л, Лп (а) – 33 мг/дл. В сыворотке крови выявлено высокое содержание эндотелина-1 – 9,2 пг/мл, что подтверждает наличие выраженной ЭД, уровень hs СРБ – 3,9 мг/дл, ДК – 1,47 усл.ед., МДА – 5,7 мкмоль/л, повышенные значения данных показателей свидетельствуют о высоком риске ССО. ЭКГ: ритм синусовый, правильный. Электрическая ось сердца отклонена влево. Симптомы гипертрофии миокарда ЛЖ. ЧСС = Ps = 76 уд. в мин. Рентгенография легких: усиление легочного рисунка за счет сосудистого компонента, сердечная тень расширена влево, контуры диафрагмы четкие, синусы свободные. Эхокардиография: гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция I типа. Зон гипо- и акинезии не выявлено. Толщина КИМ справа – 8,25 мм; 88 слева – 9,0 мм. При исследовании функции эндотелия исходный диаметр ПА (D0) – 3,64 мм, диаметр артерии после РГ (D2) – 3,81 мм. По формуле производился подсчет % прироста диаметра сосуда: ЭЗВД (∆ D02) = (D0 - D2) x 100/D0, который составил 4,67%, что соответствует II степени ЭД (Табл. 2). При оценке данных объемной сфигмографии значение ABI слева и справа в пределах нормы. Индекс CAVI справа и слева 8, 40 и 8, 30, соответственно. Оценить значение индекса AI, времени напряжения, изгнания и их отношения не представляется возможным в связи с отсутствием возрастных норм. Диагноз: ИБС, стабильная стенокардия напряжения, II ФК. Гипертоническая болезнь 2 степень, III стадия, риск 4, гипертрофия миокарда левого желудочка. ХСН IIА ст. (II ФК). После включения больного в исследование базовая терапия в течение 3 мес была дополнена Торвакардом 20 мг/сут после ужина и нитросорбидмононитратом 20 мг/сут при необходимости. Через 1 мес лечения общее состояние пациент К. оценивал как удовлетворительное, которое сохранялось на протяжении всего курса терапии. Ангинальные боли, одышка за весь период наблюдения не беспокоили, цифры АД были скорригированы до целевых значений. Объективно: В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС = Ps = 64 уд. в мин. АД 125/80 мм. рт. ст. По результатам биохимического анализа крови: уровень ОХС снизился на 23,0%, что составило 5,7 ммоль/л, при этом содержание ХСЛНП уменьшилось на 32,0% (3,49 ммоль/л), значения ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоА1 и АпоВ практически не изменились. Показатели ДК снизились на 24,0%, что составило 1,12 усл.ед., МДА на 16,7% (4,75 мкмоль/л), уровень hs СРБ уменьшился на 15,3% (3,3 мг/дл). Значения Лп (а) и толщины КИМ не изменились. Показатели ЖСС: значения ABI, CAVI, AI, ET, PEP, PEP/ET к концу 1 мес лечения не изменились. Через 3 мес комплексной терапии Торвакардом 20 мг/сут отмечалось улучшение биохимических показателей крови: уровень ОХС снизился на 89 32,5%, при этом значения составили 4,95 ммоль/л, ХСЛПНП на 37,4% (3,2 ммоль/л), ТГ на 16,3% (1,61 ммоль/л), АпоВ снизился на 19,3% (1,06 ммоль/л), а АпоА1 не изменился, уровень ХСЛПВП по сравнению с исходными значениями увеличился на 6,0%, что составило 0,98 ммоль/л. Показатели Лп (а) не изменились. Уровень ДК и МДА уменьшился на 24,6% и 19,4%, соответственно, что составило 1,11 усл.ед. и 4,59 мкмоль/л. Концентрация hs СРБ снизилась на 41,2% (2,29 мг/дл), а уровень эндотелина-1 на 43,0% (5,24 пг/мл), достигнув нормальных значений, что свидетельствовало об улучшении функции сосудистого эндотелия у больного. При исследовании функции эндотелия исходный диаметр ПА (D0) – 3,66 мм, диаметр артерии после проведения пробы с РГ (D2) – 3,92 мм. Прирост диаметра сосуда составил 7,11%, что по сравнению от исходного значения увеличился на 34,0%. Толщина КИМ справа – 8,20 мм; слева – 8,79 мм. Индекс CAVI справа уменьшился на 10,2%, слева – на 7,4%. Индекс ABI не изменился, индекс AI снизился на 6,5%, показатель PEP повысился на 11,8%, ET и PEP/ET не изменились. Таким образом, проведенное лечение позволило стабилизировать течение ИБС, что проявлялось в улучшении состояния эластических свойств сердца и сосудов, были скорригированы значения ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоВ, ДК, МДА, уровня эндотелина-1 и показатели СРБ, частично восстановлена функция сосудистого эндотелия, проявляющаяся увеличением ЭЗВД ПА. Полученные результаты свидетельствует об улучшении прогноза в отношении ССЗ для этого больного. 90 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В основе атерогенеза и связанных с ним ССЗ лежит целый ряд факторов, таких как: нарушение липидного обмена с повышением концентраций ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, АпоВ, активация процессов СРО липидов, вовлечение воспалительных факторов в формирование атеросклеротической бляшки, повреждение клеток сосудистого эндотелия, изменение жесткостно-эластических характеристик сердца и сосудов. С учетом этих фактов представляется важным и актуальным для практической кардиологии исследование препаратов группы статинов, которые способны воздействовать сразу на несколько звеньев атеросклеротического процесса: дислипидемию, рост атеросклеротической бляшки, дисфункцию сосудистого эндотелия, оксидативный стресс, воспалительную активность в сосудистой стенке [111, 150, 344]. В настоящее время в клинической практике проблема выбора статинов является довольно злободневной. В качестве критериев предпочтительности того или иного препарата, как правило, выступает их клинико-лабораторная эффективность и способность снижать сердечно-сосудистую летальность. На сегодняшний день дженерические препараты занимают ведущее место на фармакологическом рынке и в клинической практике [47, 65], однако большинство исследований посвящено изучению свойств именно оригинальных препаратов, а об эффективности дженериков имеются весьма противоречивые сведения. И несмотря на достаточную доказательную базу фармакокинетической активности и фармацевтической идентичности дженерических статинов, в частности, аторвастатина и симвастатина, эффективность дженериков в отношении их фармакодинамики, и тем более плейотропные их эффекты остаются малоизученными. В этой связи, целью настоящей работы явилось сравнительное изучение плейотропных эффектов дженерических аторвастатина Торвакарда и симвастатина Cимвакарда в двух дозовых режимах (10 мг/сут и 20 мг/сут) у пациентов с хронической ИБС в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ. Оценивалось их влияние на липидный профиль крови, показатели ЖСС, уровень про- 91 дуктов ПОЛ, а также их противовоспалительная и эндотелийпротективная активность. Кроме того, проводили сравнительный анализ гиполипидемической и эндотелийпротективной эффективности оригинального аторвастатина Липримара и дженерического препарата Торвакарда у больных хронической ИБС в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ. В исследовании использованы три препарата (Торвакард, Симвакард и Липримар), эффект их заключается в том, что они являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, которая является предшественником ХС. Активным веществом Торвакарда и Липримара является аторвастатин, а Симвакарда – симвастатин. При этом симвастатин Симвакард поступает в организм в неактивной форме (pro-drugs/пролекарство) и превращается в активный метаболит только в печени, получают его из продукта ферментации Aspergillus terreus синтетическим способом. Препараты группы аторвастатина, Торвакард и Липримар - аторвастатин в форме кальциевой соли, поступают в организм уже в виде активных метаболитов. Период полувыведения Торвакарда и Липримара - 14 часов. Период полувыведения активных метаболитов Симвакарда составляет 1,9 часа. Если рассматривать фармакокинетику аторвастатина и симвастатина, то эффект аторвастатина очевиден, однако преимущество симвастатина заключается в том, что активные компоненты препарата действуют только в печени и периферических тканей не достигают, что значительно уменьшает риск серьезных побочных эффектов, таких как рабдомиолиз и миопатия, и, к тому же, более короткий период полувыведения также важен для снижения риска нежелательных эффектов. Нами обследовано 116 пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. ХСН I-IIА стадии с легкой и умеренной ГХЕ. Распределение больных по группам проводилось методом стратификационной рандомизации. Критериями рандомизации являлись: возраст больных и исходный уровень ОХС. 92 В ходе исследования при сравнении гиполипидемического эффекта препаратов: Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) были получены следующие результаты. При оценке исходных показателей липидного спектра крови у пациентов, включенных в исследование установлено, что уровень ОХС в сыворотке крови превышал норму и соответствовал легкой и умеренной степени ГХЕ, у всех пациентов отмечалось повышенное содержание ХС ЛПНП, ТГ, АпоВ, а ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, АпоА1 имели пограничное значение, отмечались повышенные значения КА и АпоB/АпоА1, что свидетельствовало о высоком атерогенном риске. Снижение ОХС к 1 мес лечения Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) составило, соответственно, на 10,9%, 27,0%, 26,6% и 7,5%, 20,3% (p<0,05). Динамика ХС ЛПНП на фоне курсовой терапии Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) также характеризовалась снижением, соответственно, на 13,4%, 34,2%, 35,0% и 8,7%, 23,2% (p<0,05). При этом содержание ХС ЛПОНП, ТГ, ХС ЛПВП, анти- и проатерогенных белков сыворотки крови АпоА1 и АпоВ через 1 мес терапии не изменилось ни в одной из групп. Величина КА при лечении Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) уменьшилась, соответственно, на 16,0%, 33,7%, 32,1% и 13,2%, 26,6% (p<0,05). Продолжение терапии в течение 3 мес Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) привело к дальнейшему снижению уровня ОХС на 20,7%, 32,9%, 33,5% и 17,1%, 24,3% (p<0,05), соответственно. Показатели ХС ЛПНП уменьшились на 27,7%, 39,0%, 38,2% и 23,6%, 28,5% (p<0,05), соответственно. Динамика ХС ЛПОНП и ТГ на фоне курсового приема Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) характеризовалась снижением уровня ХС ЛПОНП на 10,2%; 16,0%; 16,7% и 10,0%; 12,2% (p<0,05), соответст- 93 венно, ТГ – на 10,5%; 15,9%; 16,0% и 10,1%; 12,3% (p<0,05), соответственно, концентрация АпоВ уменьшилась на 12,6%; 20,8%; 24,1% и 6,4%; 10,8% (p<0,05), соответственно, АпоВ/АпоА1 – на 16,2%; 18,7%; 27,3% и 9,2%; 9,6% (p<0,05), соответственно, а значения КА – на 33,2%; 41,7%; 42,8% и 26,3%; 33,7% (p<0,05), соответственно. Полученные нами результаты согласуются с современными литературными данными, аналогичный эффект был достигнут в исследованиях с применением оригинальных статинов (симвастатина и аторвастатина) в исследовании 4S [313], сравнительном и титрационном исследовании CURVES [194], GREACE study [288], в 8–недельном исследовании с оригинальным аторвастатином NASDAC [146] в исследовании ФАРВАТЕР с дженерическим статином Аторисом [111], однако в нашем исследовании мы не получили такого выраженного уменьшения уровня ТГ, как в исследованиях ФАРВАТЕР [111], исследовании CHALLENGE [264] и ASSET [267], где при терапии 10 мг/сут аторвастатином средний процент снижения уровня ТГ составил 18,0-21,0%, 18,0% и 22,0%, соответственно, в нашем исследовании показатели ТГ на фоне лечения Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Липримаром (20 мг/сут) уменьшились на 10,5%; 15,9% и 16,0%, соответственно. В крупных рандомизированных исследованиях с аторвастатином ASCOT [162, 315], TNT [222], CARDS [310] снижение уровня ХС ЛПНП составило 33,9%; 35,0%, и 40,0%, соответственно, что также согласуется с нашими результатами, хотя целевой уровень ХС ЛПНП< 3,0 ммоль/л к 3 мес терапии у пациентов с высоким риском ССО был достигнут не у всех. В связи с этим, после окончания основного периода наблюдения была проведена титрация доз назначаемых оригинального и дженерического аторвастатина и симвастатина с последующим контролем уровня липидов. Обращало внимание, что повышение уровня ХС ЛПВП наблюдалось только после 3-х мес приема Торвакарда 10 мг/сут у больных с исходно легкой ГХЕ (от 5,0 до 6,50 ммоль/л), прием Торвакарда 20 мг/сут и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на уровень ХС ЛПВП не влияли, хотя в исследовании CURVES лечение оригинальным аторвастатином сопровождалось достоверным 94 увеличением уровня ХС ЛПВП на 3,0–9,0% [194]. Согласно результатам других работ симвастатин также способствует повышению уровня ХС ЛПВП [142, 228, 313], возможно для его увеличения требуется более длительная терапия и назначение более высоких доз. Таким образом, при сравнительной оценке результатов изменения ОХС и его фракций в сыворотке крови при 3-х мес терапии Торвакардом либо Симвакардом, выявлен более выраженный гиполипидемический эффект со стороны Торвакарда, чем Симвакарда в обоих дозовых режимах при влиянии на уровень ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, КА, АпоВ/АпоА1, однако на уровень ТГ и ХС ЛПОНП, как Торвакард, так и Симвакард в дозе 10 мг/сут к 3 мес терапии оказывали равноценный эффект. Характер изменения уровня АпоВ соответствовал во всех группах динамике ХС ЛПНП. Изменения концентрации АпоА1 в сыворотке крови как под влиянием Торвакарда, Липримара, так и Симвакарда в обоих дозовых режимах не отмечалось, что согласуется с изменением уровня ХС ЛПВП. Сравнивая гиполипидемическую эффективность Торвакарда и Липримара, установлено, что достоверных различий между указанными препаратами не обнаружено (р>0,05), то есть по гиполипидемической активности Торвакард не уступает Липримару, что свидетельствует о равнозначности Торвакарда и Липримара, как липидкорригирующих средств. Результаты настоящего исследования сопоставимы с результатами уже опубликованных ранее работ по гиполипидемической активности Аториса и оригинального аторвастатина [101, 277, 278 ]. При анализе уровня Лп (а) в крови больных стабильной стенокардией напряжения лишь только у 7 пациентов было повышено его содержание. Интересно отметить то, что у этих пациентов, отмечались и более высокие цифры ОХС, ХС ЛПНП, в отличие от пациентов, у которых Лп (а) отсутствовал, но на фоне терапии статинами, значения этих показателей уменьшались так же, как и у других пациентов, однако содержание Лп (а) не изменилось ни у одного из пациентов за весь период лечения, что согласуется с данными мировой литера- 95 туры об отсутствии эффективного влияния статинов на уровень Лп (а) [41, 124, 290], в этой связи лечение пациентов с повышенным уровнем Лп (а) необходимо направлять на коррекцию традиционных факторов риска, в первую очередь на снижение ХС ЛПНП. По результатам проведенного сравнительного анализа в рамках настоящего исследования установлена противовоспалительная эффективность, как Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), так и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), которая в наибольшей степени проявлялась к 3 мес терапии. Уже к 1 мес лечения Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) уровень СРБ сократился на 25,3%, 17,3% и 29,1%, 16,4% (p<0,05), соответственно, а к 3 мес терапии на 45,5%, 44,1% и 37,3%, 25,0% (p<0,05), соответственно. Противовоспалительная эффективность статинов доказана и в ряде других исследований: например, в работе с дженерическим симвастатином Симгалом 40 мг/сут [77], в исследовании ФАРВАТЕР с Аторисом [111], однако в последней работе было получено недостоверное снижение концентрации СРБ на 15,0-20,0% у больных, которым назначали аторвастатин в дозах 10 и 20 мг/сут, результаты нашего исследования продемонстрировали более существенное снижение уровня СРБ. Вполне вероятно, что влияние аторвастатина на величину СРБ зависит от клинического состояния пациента (ОКС или стабильная ИБС) и активности атерогенного процесса [201]. Таким образом, установлено, что применение препаратов групп аторвастатина и симвастатина сопровождалось противовоспалительным эффектом, проявляющимся снижением уровня СРБ у больных, страдающих ИБС, при этом прием Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) к 3 мес терапии в большей степени, чем прием Симвакарда в тех же дозовых режимах снижал уровень СРБ. Влияние Торвакарда на концентрацию СРБ к 3 мес терапии не зависело от дозы препарата. В ряде исследований была установлена достоверная связь между уровнем СРБ и ОХС, ТГ, Лп (а), АпоВ [319]. Выявлена прямая зависимость между содержанием СРБ и ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоВ, массой тела [133]. Данные 96 относительно корреляционных взаимоотношений СРБ с показателями липидного спектра крови, представленные в литературе, весьма противоречивы. Так, в работе Ridker P.M. и соавторов [195] СРБ и ХС ЛПНП минимально коррелировали (R = 0,08). В нашей работе отмечено наличие умеренных прямых связей между изменением концентрации СРБ и динамикой ХС ЛПНП во всех исследуемых группах пациентов, за исключением больных, принимавших Симвакард 20 мг/сут. Это может быть связано с отсутствием прямой зависимости снижения уровня СРБ от дозы принимаемого препарата. В недавно закончившемся исследовании TIGER, с применением розувастатина также обнаружена тесная корреляционная связь между уровнем ХС ЛПНП и уровнем СРБ не имеющая дозовой зависимости [53, 271]. При анализе содержания продуктов ПОЛ в крови больных стабильной стенокардией напряжения до начала исследования были выявлены характерные высокие показатели ДК и МДА у всех пациентов, что согласуется с данными мировой литературы [61, 84]. Высокий уровень липопероксидов крови обусловлен высокой активностью процессов СРО, имеющих место у больных ИБС [49, 74, 87]. Оценка влияния комплексного лечения на параметры ПОЛ показала, что терапия любым из изученных препаратов, Торвакардом, либо Симвакардом в двух дозовых режимах, замедляет процессы ПОЛ, о чем свидетельствует снижение содержания в крови уровня ДК и МДА вплоть до нормализации показателей МДА (N = 2,2-4,8 мкмоль/л), и значительном снижении уровня ДК, хотя и не достигших нормальных значений (N = 0,06-0,12 усл. ед.), показатели колебались от 0,49 до 0,86 ± 0,02 усл.ед. Рядом других исследований доказан антиоксидантный эффект статинов [2, 134, 212], однако в нашем исследовании отмечалось более значимое снижение уровня ДК и МДА, в отличие от исследования В.И. Целуйко, где использовался симвастатин Зокор и показатели МДА снизились на 10,0% [134], а в исследовании Адашевой Т.В. (испытание проходило на Вазилипе) на 26,7% [2]. 97 Таким образом, во всех группах пациентов отмечалось снижение уровня ДК и МДА, причем антиоксидантный эффект был достоверно более выраженным на фоне терапии Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), чем Торвакардом в тех же дозовых режимах. Снижение уровня ДК и МДА косвенно свидетельствует о стабилизации течения атеросклеротического процесса и подтверждает факт влияния статинов не только на содержание в крови атерогенных форм ЛП, но и на их окислительное модифицирование. Антиоксидантное действие статинов обусловлено, главным образом, предотвращением образования атерогенных липидов ХС ЛПНП, путем ингибирования синтеза мевалоната. Именно ХС ЛПНП служит легким субстратом для ПОЛ [49, 287], подвергаясь химическому модифицированию при помощи МДА или ацетилирования. Доказано, что статины подавляют процессы ПОЛ за счет активации ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной системы [185]. Замедляя процессы ПОЛ, статины тем самым предотвращают прогрессию атерогенеза. При анализе корреляционной взаимосвязи полученных результатов была выявлена прямая связь между изменением уровня ХС ЛПНП и динамикой концентрации ДК в группах пациентов, принимавших Симвакард и Торвакард в дозе 10 мг/сут, в этих же группах пациентов отмечены слабые корреляционные связи между изменением концентраций МДА и ХС ЛПНП, обусловленные тем, что МДА является вторичным продуктом ПОЛ и не всегда его концентрация достоверно отражает активность свободнорадикальных процессов. Полученные результаты позволяют заключить, что уровень модифицированных ХС ЛПНП сопряжен с более выраженной активностью процессов липопероксидации [74]. Высокая активность процессов ПОЛ и накопление свободных радикалов в ишемизированных тканях и сосудистом русле ускоряет распад эндогенного и экзогенного NO, подавляет активность NO-синтазы и экспрессию NO в кровоток. Нарушение метаболизма факторов регуляции тонуса сосудов, в частности, эндотелий релаксирующего фактора – NO [50, 153, 250], является одним из 98 этапов в патогенезе ЭД [270], которая рассматривается как одно из ключевых звеньев в развитии многих ССЗ, прежде всего, в патогенезе атеросклероза и его осложнений [116]. Динамика показателей ЭД на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах была оценена при помощи ЭЗВД через 3 мес лечения. Практически у всех пациентов степень дилатации ПА в манжеточной пробе составила 7,5%-3,0%. Через 3 мес приема Торвакарда 20 мг/сут прирост диаметра ПА в пробе с РГ составил 46,3% и 43,9 % (p<0,05) при применении Симвакарда 20 мг/сут. Достоверного прироста диаметра ПА на фоне терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не наблюдалось, хотя в исследовании ФАРВАТЕР, где оценивались эффекты 10 и 20 мг/сут Аториса увеличение ЭЗВД наблюдалось при назначении 10 мг/сут аторвастатина [112], также как и в исследовании, проведенном Hsu H.Y.с участием пациентов с атеросклерозом сонных артерий и нормальным уровнем ОХС [187]. Анализируя прирост линейной скорости кровотока ∆V02, (%) в группах пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), установлено, что через 3 мес терапии Торвакардом 20 мг/сут прирост линейной скорости кровотока увеличился на 49,1%, а в группе пациентов, принимавших Симвакард 20 мг/сут ∆V02 снизилась на 24,7%. Полученные результаты могут быть обусловлены разным исходным диаметром ПА. Достоверного прироста скорости кровотока на фоне лечения Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не выявлено. Терапия Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах не оказывала влияния на уровень напряжения сдвига в покое τ 0, но отмечалось достоверное снижение напряжения сдвига кровотока на эндотелий после РГ τ 2 на 12,2% и на 11,7% (p<0,05) при лечении Торвакардом 20 мг/сут и Симвакардом 20 мг/сут, соответственно. В группах пациентов, принимавших Торвакард или Симвакард в дозе 10 мг/сут изменения τ 2 не происходило. Терапия как Торвакардом, так и Симвакардом в дозе 20 мг/сут способствовала увеличению коэф- 99 фициента ЭД, однако изменения К у пациентов, принимавших Торвакард или Симвакард в дозе 10 мг/сут не выявлено. Таким образом, 3-х мес терапия Торвакардом или Симвакардом сопровождалась улучшением функциональных параметров сосудистой стенки: способствовала увеличению ЭЗВД ПА, причем данный эффект проявлялся у пациентов, принимавших аторвастатин и симвастатин только в дозе 20 мг/сут. Нормализующее влияние статинов на ЭД установлено рядом авторов [25, 29, 241, 352]. Причем большинством авторов доказано липиднезависимое действие статинов на функцию эндотелия, то есть плейотропный эффект [14, 169, 314]. Улучшение ЭФ, возможно, обусловлено уменьшением перекисной модификации NO [154, 284, 323, 356] о чем свидетельствует снижение уровня продуктов ПОЛ. С другой стороны, подавляя синтез L–мевалоновой кислоты, статины не только сокращают уровень липидов, но и предотвращают процесс образования других промежуточных продуктов ХС – изопренов. Считают, что именно блокада образования промежуточных продуктов синтеза ХС обусловливает плейотропные эффекты статинов. Применение препаратов, которые обладают антиоксидантными свойствами способствует снижению активности процессов ПОЛ, что тормозит распад и увеличивает продолжительность жизни NO, способствуя повышению его биодоступности [269, 270], в тоже время снижается выработка прессорных субстанций. Снижение активности ПОЛ улучшает микрореологию крови [44] и приводит к улучшению коронарного кровотока. В результате улучшается сосудодвигательная функция, что способствует адекватной перфузии тканей, в том числе и миокарда. Положительный баланс между доставкой и потребностью сердечной мышцы в кислороде, нормализация процессов внутриклеточного дыхания и окислительного фосфорилирования играют определяющую роль в восстановлении функциональной активности миокарда. В литературе обсуждается способность статинов снижать синтез эндотелина-1 в экспериментальных исследованиях [237], в клинических исследовани- 100 ях у больных с ССЗ [255] и даже у пациенток с раком молочной железы [62]. Однако есть данные и об отрицательных эффектах статинов при СД, в частности, увеличение уровней эндотелина-1 при использовании высоких доз аторвастатина [345], хотя плейотропные эффекты статинов, а именно влияние на функцию эндотелия, у больных с СД могут отличаться от таковых у пациентов, не страдающих СД [253], в некоторых работах доказано отсутствие влияния статинов на функциональное состояние эндотелия [343]. В проведенном нами исследовании при оценке содержания эндотелина-1 в сыворотке больных ИБС в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ, исходный его уровень был повышен у всех пациентов, что свидетельствует о наличии у них ЭД. В ходе исследования к 3 мес терапии все 3 препарата Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримар (20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) однонаправлено снижали концентрацию эндотелина-1. При этом Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) оказывал менее выраженное влияние на уровень эндотелина-1, чем Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут; р<0,05), а отмеченный менее значимый эффект Липримара в отношении снижения эндотелина-1, по сравнению с Торвакардом 20 мг/сут, вероятно, связан с более высокой исходной концентрацией эндотелина-1 в этой группе пациентов. Такой плейотропный эффект статинов обуславливается, вероятно, за счет того, что, с одной стороны, они ингибируют процесс образования изопреновых производных белков Rho, а с другой, уменьшают экспрессию матричной РНК препроэндотелина-1 [237], однако есть мнение, что статины оказывают корригирующий эффект опосредованно через нормализацию липидного спектра крови, путем прямого воздействия на эндотелий, повышая продукцию NO-синтазы и оксида азота и подавляя синтез эндотелина-1 и супероксиданиона [171, 216]. При анализе корреляционных взаимодействий достоверных связей между динамикой уровня ХС ЛПНП и изменением концентрации эндотелина-1 не выявлено. 101 Еще одним маркером раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки является толщина КИМ, которая входит в «золотой стандарт» оценки степени ЭД и выраженности предатеросклеротического поражения артериального русла. В исследовании, из-за отсутсвия различий между значениями КИМ слева и справа, результаты были усреднены. При лечении Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах к 1 мес терапии значения КИМ не изменились, однако к 3 мес терапии отмечалась положительная динамика. Замедление прогрессирования атеросклероза были получены в исследованиях ESTABLISH с применением оригинального аторвастатина 20 мг/сут [213], ARBITER, где использовался симвастатин 20 мг/сут в комбинации с никотиновой кислотой [159], ASAP у больных с СГХЕ [214] на фоне терапии оригинальным аторвастатином наблюдался регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке, аналогичные данные получены в исследованиях с использованием симвастатина ENHANCE [329], MARS [268], правастатина в исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin study) [124] в четырех исследованиях программы GALAXY (METEOR, ORION, ASTEROID, SATURN), где использовался розувастатин, также наблюдалась тенденция к уменьшению толщины КИМ [151, 165, 223, 224, 227]. Однако во всех этих исследованиях эффект наблюдался не ранее, чем через 12 мес от начала гиполипидемической терапии. В нашем исследовании положительный эффект появился уже к 3 мес лечения. Раннее изменение толщины КИМ на фоне терапии статинами также было отмечено в исследовании Э. Олейникова, где положительный результат был получен через 4 мес терапии АторвастатиномТева у курящих пациентов с метаболическим синдромом, включая компенсированный СД 2 типа (статистически значимое уменьшение ТИМ на 12,2%) [99]. Ранний положительный эффект, возможно обусловлен тем, что изначально показатели КИМ имели пограничные значения и атеросклеротический процесс был выражен не значительно, кроме того в нашем исследовании мы не рассматривали пациентов с СГХЕ, как в исследовании ESCAPE [225], ENHANCE 102 [329], ASAP [214]. Таким образом, как Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), так и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) однонаправлено оказывали влияние на толщину КИМ. Анализ полученных результатов позволил заключить, что терапия Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не оказывала влияние на ЭЗВД ПА в пробе с РГ, однако у этих пациентов мы наблюдаем снижение толщины КИМ ОСА, объяснить это можно тем, что параметр КИМ отражает изменение локально, то есть в области ОСА и не определяет степень распространенности и системной выраженности атеросклеротического процесса в сосудистом русле в целом, в частности, в магистральных сосудах тела человека и, в особенности, конечностях, о последнем может свидетельствовать хорошо известный факт выраженности атеросклеротического поражения магистральных сосудов нижних конечностей, имеющий яркие клинические проявления и соответствующую симптоматику при отсутствии клинических признаков атеросклеротического поражения коронарных, церебральных артерий и артерий других локализаций [18, 19]. Иначе говоря, индекс интима-медиа отражает степень выраженности предатеросклеротических изменений, либо ассоциируется с наличием атеросклеротических поражений, но не показывает протяженность, локализацию и системность атеросклеротических процессов [18]. Полученные нами данные подтверждают вышеуказанные положения, в частности, отсутствие взаимосвязи степени ЭЗВД и толщины КИМ. В основе подавляющего числа заболеваний ССС лежит нарушение эластичности крупных артериальных сосудов. Возрастные изменения, нарушение соотношения эластина и коллагена в сосудистой стенке, развитие атеросклероза способствуют повышению жесткости и снижению эластичности сосудистой стенки. В большинстве эпидемиологических исследований для оценки состояния центральных артерий использовался показатель – СРПВ [156, 158, 306, 353], который у больных с ССЗ сопоставим по прогностической ценности с гипертрофией ЛЖ (по данным эхокардиографии) и толщиной КИМ сонных арте- 103 рий [103]. В последние годы все чаще используется объемная сфигмография – оценка СРПВ на плече-лодыжечном сегменте [86]. Простота в применении, лучшая воспроизводимость и экономичность этого метода позволяют широко использовать объемную сфигмографию в рутинной амбулаторной практике [100]. Помимо СРПВ объемная сфигмография позволяет рассчитывать новые индексы жесткости артерий, например индекс CAVI, который является предиктором ССО у лиц с уже имеющимися ССЗ [160, 167, 193, 286]. В мировой научной литературе представлены работы, посвященные исследованию параметров ЖСС под влиянием гиполипидемической терапии статинами [94, 135, 141, 232] и все они свидетельствуют о положительном воздействии ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на жесткостно-эластические свойства сосудов. Можно предположить, что эти эффекты не зависят от гиполипидемического эффекта статинов, а реализуются через нелипидные механизмы: снижение активности воспаления в подинтимальном пространстве, тонуса гладкой мускулатуры, оксидативного стресса и т.д. Так, терапия Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) оказывала влияние на отдельные параметры эластических свойств сосудов. К 3 мес лечения Торвакардом (10 мг/сут, 20 мг/сут) отмечались заметные эффекты, характеризующиеся значимым снижением индекса CAVI. Показатели R-CAVI и L-CAVI на фоне приема Симвакарда (10 мг/сут и 20 мг/сут) не изменялись. При оценке результатов объемной сфигмографии установлена способность Торвакарда в дозах 10 и 20 мг/сут снижать величину AI к 3 мес лечения. В группах, где пациенты принимали Симвакард, показатели AI в процессе исследования достоверно не изменились. Показатели ABI за весь период лечения Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах не изменились. На фоне терапии как Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), так и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) была выявлена положительная динамика времени напряжения PEP, характеризующаяся его увеличением к 3 мес терапии, причем на 104 фоне приема Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) показатель PEP увеличился в большей степени, чем при приеме Симвакарда в тех же дозовых режимах. Возможно, увеличение показателей PEP обусловлено тем, что статины опосредованно, через гиполипидемический эффект увеличивают эластичность аорты, замедляя тем самым СРПВ, что приводит к более позднему возвращению отраженной волны, которая при этом совпадает с систолической фазой ударной волны, при этом снижается постнагрузка ЛЖ и его конечные систолический и диастолический объемы, в итоге, это приводит к увеличению времени напряжения PEP [295]. Достоверного изменения времени изгнания ET, соотношения PEP/ET у пациентов, принимавших Торвакард либо Симвакард в двух дозовых режимах, за весь период терапии не выявлено (р>0,05). Кроме того, в ходе нашего исследования установлено наличие прямых умеренной силы корреляционных связей между динамикой AI и изменением концентрации ХС ЛПНП у пациентов, принимавших Торвакард 10 мг/сут и Симвакард 20 мг/сут, а это подтверждает, что улучшение параметров ЖСС является не только плейотропным эффектом, но и напрямую зависит от снижения модифицированных ХС ЛПНП, окисленных в результате пероксидации. Кроме того, в группе пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут выявлена корреляционная связь между изменением AI и динамикой уровня СРБ (R = 0,72 ± 0,03). Установлено, что степень снижения ХС ЛПНП на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом в малых и средних дозах (10 мг/сут; 20 мг/сут) зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в достаточно высокой обратной корреляционной связи. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что препараты группы аторвастатина и симвастатина оказывают избирательное воздействие на отдельные параметры эластических свойств сосудов: Торвакард в большей степени влиял на CAVI, индекс AI и показатели PEP. Симвакард оказывал влияние лишь на величину PEP. 105 Побочных эффектов со стороны исследуемых препаратов, Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), за весь период наблюдения выявлено не было. Проводился биохимический контроль безопасности терапии, при этом значимых изменений в уровнях печеночных трансаминаз, креатинина и КФК после курса терапии по сравнению с исходными показателями не выявлено. В литературе имеются данные о проявлении диспепсических расстройств, сопровождающиеся метеоризмом, болями в животе, запорами, редко (0,1–0,5%) наблюдаются миалгия и миопатия, которые сопровождаются повышением уровня КФК в 10 раз и требуют отмены препарата [40, 85]. В ходе нашего наблюдения подобных нежелательных явлений выявлено не было. Таким образом, в проведенном нами исследовании дозы гиполипидемических препаратов были стартовыми, то есть низкими или средними, а пациенты, включенные в исследование в стабильном состоянии. Мы изучали препараты – дженерики аторвастатина Торвакард и симвастатина Симвакард в двух дозовых режимах 10 и 20 мг/сут, проводили сравнительный анализ дженерического аторвастатина Торвакарда 20 мг/сут и оригинального препарата Липримара 20 мг/сут. Обобщая все вышеизложенное, следует подчеркнуть, что дженерические статины, Торвакард и Симвакард, оказывают позитивное воздействие на течение ИБС: нормализуют липидный состав крови, подавляют воспалительную активность в сосудистой стенке, замедляют процессы СРО липидов, за счет снижения уровня ДК и МДА, восстанавливают функцию эндотелия, уменьшают уровень эндотелина-1, улучшают отдельные параметры эластических свойств сердца и сосудов: сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, индекс AI, время напряжения PEP. Необходимо отметить, что Симвакард оказывает наиболее выраженный антиоксидантный эффект, чем Торвакард, однако по гиполипидемической, эндотелийпротективной активности (снижение уровня эндотелина-1), а также по влиянию на жесткостно-эластические свойства сосудов Симвакард уступает Торвакарду. 106 При сравнительном анализе дженерического и оригинального аторвастатина установлено, что по гиполипидемической и эндотелийпротективной активности Торвакард не уступает Липримару, что свидетельствует о равнозначности Торвакарда и Липримара, как липидкорригирующих и эндотелийпротективных средств. Кроме того, доказано наличие обратной корреляционной связи между исходными значениями CAVI и степенью снижения уровня ХС ЛПНП, что позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую эффективность препарата при назначении малых и средних доз статинов, использование которых обусловлавливает нивелирование нежелательных побочных эффектов. Полученные результаты позволяют рекомендовать широкое применение дженерических статинов Торвакарда и Симвакарда в кардиологической практике для вторичной профилактики атеросклероза и ИБС, хотя при выборе дженерических статинов для гиполипидемической терапии предпочтение следует отдавать Торвакарду, в сравнении с Симвакардом. 107 ВЫВОДЫ 1. Включение дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в комплексную терапию больных ИБС стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается снижением уровня СРБ без дозозависимого эффекта со стороны Торвакарда, проявляющегося к 3-ему мес терапии. 2. Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии обладают эндотелийпротективным эффектом у больных хронической ИБС с ГХЕ, что проявляется снижением эндотелина-1 в сыворотке крови, повышением ЭЗВД в пробе с РГ, наблюдающейся при приеме препаратов только в дозе 20 мг/сут. Терапия Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах сопровождается уменьшением толщины КИМ. 3. Применение Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС в сочетании с ГХЕ приводит к улучшению эластических свойств стенки артерий, что сопровождается снижением CAVI, AI. Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) такой способностью не обладает. 4. Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) в большей степени, чем Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) при 3-х мес терапии снижает уровень ДК и МДА. 5. Дженерический аторвастатин Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) обладает более выраженным гиполипидемическим эффектом, чем дженерический симвастатин Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) у больных хронической ИБС с ГХЕ. Торвакард 20 мг/сут не уступает Липримару 20 мг/сут по гиполипидемической активности и эндотелийпротективной способности снижать уровень эндотелина-1 у больных хронической ИБС с ГХЕ. Степень снижения ХС ЛПНП на фоне терапии исследуемыми препаратами в малых и средних дозах зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в обратной корреляционной связи. 108 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ У больных хронической ИБС стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной степенью ГХЕ представляется оправданным включение в состав комплексного лечения дженерического аторвастатина Торвакарда, который по гиполипидемической и эндотелийпротективной эффективности эквивалентен оригинальному препарату Липримару. При выборе для гиполипидемической терапии дженерических статинов предпочтение следует отдавать Торвакарду, в сравнении с Симвакардом (дженерическим симвастатином), так как применение Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) позволит обеспечить более выраженный гиполипидемический эффект, превосходящий эффект Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), а так же добиться более значимых, в сравнении с Симвакардом, плейотропных эффектов: обеспечить устойчивую эндотелийпротективную активность в отношении снижения уровня эндотелина-1 в крови, улучшить эластические свойства сосудистой стенки (сократить CAVI, AI, увеличить сократимость ЛЖ). В то же время следует учитывать, что Симвакард в дозе 20 мг/сут не уступает Торвакарду по влиянию на параметры ЭЗВД. Наличие обратной корреляционной связи между значениями CAVI до начала терапии статинами и степенью снижения уровня ХС ЛПНП на фоне приема препарата позволяет по величине CAVI прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую эффективность Торвакарда или Симвакарда при назначении их в малых и средних дозах, так как использование невысоких доз статинов позволит уменьшить возможные нежелательные побочные эффекты. 109 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Адашева, Т.В. NO и сердечно-сосудистая патология [Электронный ресурс] / Т.В. Адашева//ANGIOLOGIA.ru: электрон. журн. – 2010. – № 1. – Режим доступа: http://www.angiologia.ru/journal_angiologia/001_2010/. 2. Адашева, Т.В. Российский опыт применения Вазилипа / Т.В. Ада- шева. – Мед. совет. – 2009. – № 1. – С. 58-60. 3. Алексанян, Л.А. Статины и «бремя» цивилизации: доказанная вы- года при атеросклеротических заболеваниях / Л.А. Алексанян, Е.Г. Силина // РМЖ. – 2011. – Т. 19, №4. –С. 186-190. 4. Аметов, А.С. Статины в управлении сахарным диабетом 2 типа / А.С. Аметов, Е.В. Сокарева //РМЖ. – 2006. – Т. 14, № 26. – С. 1-4. 5. Аронов, Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // РМЖ.– 2001. – Т. 9, №13. – С. 578-582. 6. Аронов, Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний / Д.М. Аронов // Consilium medicum. – 2001. – Т. 1, №10. –C. 43-47. 7. Аронов, Д.М.Статины - основное лекарственное средство для ре- ального снижения смертности от атеросклеротических заболеваний / Д.М. Аронов // РМЖ. –2012. – Т. 20, № 14. – С. 698-703. 8. Артериальная жесткость и сосудистое старение /Л.М. Ена, В.О. Ар- теменко, П.П. Чаяло, В.Н. Грушовская//Практ. ангиология.– 2010.– № 2.– С. 15-19. 9. Арутюнян, А.В. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма : метод.реком. /А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. – СПб.: Фолиант, 2000. – 104 с. 10. Аторвастатин vs симвастатин: сравнительный анализ с позиции до- казательной медицины / В.С. Задионченко, Г.Г. Шехян, А.А. Снеткова, А.А. Ялымов // ConsiliumMedicum. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 31-40. 11. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и дислипидемией и высоким общим риском: оценка эффективности и безопас- 110 ности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА / Ю.В. Мареев, Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов, Б. Барик-Жагар // Кардиология.– 2008. –№ 11. –С. 1-14. 12. Аторвастатин и улучшение эластичности сосудов при гиперлипи- демии / С.В. Недогода, В.В. Цома, Т.А. Чаляби, У.А. Брель // Болезни сердца и сосудов. – 2007. –Т. 2, № 1. –С. 33-35. 13. Багрий, А.Э. Статины: три дискуссии 2008 года / А.Э. Багрий // Здоровье Украины. – 2009. – март, № 3/1. – С. ЗЗ-34. 14. Беловол, А.Н. Эффективность симвастатина в профилактике и ле- чении атеросклеротических заболеваний / А.Н. Беловол, И.И. Князькова // Внутренняя медицина. – 2009. – № 1/2. – С. 13-14. 15. Белоусов, Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии / Ю.Б. Белоусов //Ремедиум. –2003. – № 7/8. – С.4 –10. 16. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, В.П. Масенко // Кардиология. – 2000. – Т.40, № 6. – С. 78-85. 17. Бойцов, С.А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе «нового» со «старым» и шаг к переоценке «системы ценностей» / С.А. Бойцов // ConsiliumMedicum. – 2006. – Т. 8, № 11. – С. 5-11. 18. Бойцов, С.А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипер- тонии / С.А. Бойцов // Болезни сердца и сосудов. – 2006. – Т. 1, № 3. – С. 35-40. 19. Бойцов, С.А. Что нового дает нам информация о жесткости стенки артерий и об отраженной пульсовой волне? / С.А. Бойцов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2009. – Т. 95, № 5. – С. 516-531. 20. Васюк, Ю.А. Плейотропные эффекты статинов – данные фундамен- тальных исследований / Ю.А. Васюк, Е.С. Атрощенко, Е.Н. Ющук // Сердце.– 2006. – Т. 5, № 5. –С. 228-237. 21. Ваулин, Н.А. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза: как выбрать статин?/Н.А. Ваулин//Consilium Medicum. – 2012. – Т.14, № 10 - С. 26-31. 111 22. Вельков, В.В. С-реактивный белок – структура, функция, методы определения, клиническая значимость / В.В. Вельков // Лабораторная медицина. – 2006. – №8. – С. 1-7. 23. Вельков, В.В. Этот загадочный липопротеин (а) / В.В. Вельков // Коммерческая биотехнология: интернет-журн. [Электронный ресурс]. – 2007. – Режим доступа: http://cbio.ru/page/43/id/4906/, свободный. 24. Влияние 6–месячной терапии симвастатином на липидтранспорт- ную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, Т.Е. Суслова [и др.] // Кардиология. – 2006. – № 1. –С. 27-31. 25. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова, Т.В. Погорелова, А.В. Сусеков [и др.] // Кардиология. – 2002. – № 1.– С.15-21. 26. Влияние ингибитора АПФ спираприла на структурно- функциональные свойства сосудистой стенки при метаболическом синдроме и эссенциальной гипертонии / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская, А.С. Герасимова // Рос. кардиол. журн. – 2006. – № 2. – С. 36-41. 27. Влияние симвастатина на маркѐры риска атеросклероза/ Н.В. Перо- ва, Е.И. Соколов, Г.Н. Щукина, В.А. Метельская// Рацион. фармакотерапия в кардиологии. –2010. – № 6. –С. 543-549: 28. Влияние симвастатина на показатели липидного обмена и толе- рантность к физической нагрузке у больных кардиальным синдромом Х. Атмосфера / Г.Н. Соболева, Е.А. Ерпылова, Г.В. Рябыкина[и др.] // Кардиология. – 2005. – № 3. – С. 44-46. 29. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / О.А. Беркович, О.Д. Беляева, Е.А. Баженова [и др.] // РМЖ. – 2002. – Т. 10, № 19. –С. 874-877. 30. Волошин, П.В. Эндотелиальная дисфункция при церебральной па- тологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя.–Харьков, 2006. – 92с. 112 31. Время разбрасывать камни: расширение показаний к применению статинов / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов, М.В. Голшмид, И.М. Кузьмина // ConsiliumMedicum. – 2012. – Т. 14, № 1. – С. 18-22. 32. Высокая смертность от ИБС в Российской Федерации: проблемы формирования статистических данных (по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС–Резонанс) / С.А. Бойцов, Н.Н. Никулина, С.С. Якушин [и др.] // Сердце. – 2010. – № 1. – С. 19–25. 33. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов ПОЛ в сы- воротке крови по тесту с ТБК / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии. – 1987. – Т.33, №1. – С. 118-122. 34. Гомазков, О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндо- телиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О.А. Гомазков // Успехи физиол. наук. – 2000. – Т.31, № 4. – С.48-61. 35. Гомазков, О.А. Эндотелий - "эндокринное дерево" / О.А. Гомаз- ков // Природа. – 2000. – № 5. – С.38-46. 36. Гомазков, О.А. Эндотелий в кардиологии: молекулярные, физиоло- гические ипатологические аспекты О.А. Гомазков // Кардиология. – 2001. – № 2. – С.50-57. 37. Гуляева, Е.Н. Опыт коррекции уровня липидов и сосудистой жест- кости в поликлинических условиях / Е.Н. Гуляева, С.А. Чорбинская // Cardioсоматика. – 2012. – №1. – С. 11-14. 38. Дабровски, А. Суточное мониторирование ЭКГ / А. Дабровски, Б. Дабровски, Р. Пиотрович. – М.: Медпрактика, 2000. – 208 с. 39. Дзизинский, А.А. Артериальная жесткость как новый фактор оцен- ки прогноза артериальной гипертонии (обзор литературы) / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов // Бюл. СО РАМН. – 2006. – № 6. – С. 209-215. 40. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рос. реком. (IV пересмотр) // Кардио- 113 васкулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 6. – (Прил. 3). – С.58 41. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рос. реком. (V пересмотр) // Атеросклероз и дислипидемии. –2012. – №4. – С. 1-25. 42. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков: учеб. пособие / В.В. Долгов, О.П. Шевченко. – М., 2002. – 67с. 43. Дриницына, С.В. Антиоксидантные свойства статинов / С.В. Дри- ницына, Д.А. Затейщиков // Кардиология. – 2005. – № 4. – С. 65-72. 44. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС /К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. – М., 1995. – 271 с. 45. Евдокимова, А.Г.Дислипидемия как фактор риска развития сердеч- но-сосудистых заболеваний и осложнений / А.Г. Евдокимова // ConsiliumMedicum. –2009. – № 10. – С. 93-99. 46. Ершова, А.К. О применении статинов у больных с артериальной гипертонией / А.К. Ершова //РМЖ. – 2010. – Т. 18, № 22. – С. 1389-1392. 47. Житникова Л.М. «Новые» статины – новые возможности для врача и пациента. // Рос.мед. журн. – 2011. –Т. 19, №29. – С. 1832-1834. 48. Затейщиков, Д.А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова //Кардиология. –2000. –№ 2. – С. 14-17. 49. Зенков, Н.К. Окислительный стресс:биохимические и патофизиологи- ческие аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меншикова. – М.: Наука / Интерпериодика, 2001. – 343 c. 50. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атерогенеза / Н.В. Зо- това, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко//Кардиология. – 2002. – № 4. – С. 58-67. 51. Иванов, С.В. Жесткость сосудистой стенки и отражение пульсовой волны в связи с артериальной гипертензией / С.В. Иванов, А.Н. Рябиков, С.К. Малютина // Бюл. СО РАМН. – 2008. – № 3 (131). – С. 9-12. 52. Иванова, О.В. Определение чувствительности плечевой артерии к 114 напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией / О.В. Иванова, А.Н. Рогозова, Т.В. Балахонова // Кардиология. – 1998. – Т.38, № 3.– С.37-41. 53. Изучение гиполипидемических свойств розувастатина: клиническое исследование TIGER // Справ. поликлин. врача. – 2013. – № 3. – C. 22-27. 54. Иммуноферментный метод определения липопротеида (а) / О.И. Афанасьева, И.Ю. Адамова, Г.Ф. Беневоленская, С.Н. Покровский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 1995. –№ 10. – С. 398-401. 55. Исследование эффективности, безопасности и влияния на функцио- нальное состояние эндотелия гиполипидемической терапии аторвастатином у больных ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожные коронарные вмешательства / М.П. Мальгина, О.И. Игнатьева, Н.В. Морошкина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.– 2007. –Т. 6, № 3. – С. 50-55. 56. К методологии проведения пробы и оценки эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии. / Ю.Г. Терегулов, Д.К. Хусаинова, И.Г. Салихов [и др.] // Эхография. – 2004. – № 5. – С. 217-221. 57. Казачкина, С.С. Функция эндотелия при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и влияние на нее различных сердечно-сосудистых препаратов / С.С. Казачкина, В.П. Лупанов // Сердечная недостаточность. – 2003. – Т.4, №6. – С. 315-317. 58. Камышников, В.С. Справочник по клинико-диагностической лабо- раторной диагностике: в 2 т. / В.С. Камышников. – Минск: Беларусь, 2000. – Т. 2. – 463 с. 59. Карпов, Ю.А. Симвастатин: актуальная классика гиполипидемиче- ской терапии / Ю.А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии [Электронный ресурс]. –2012. – №3. – Режим доступа: http://www.atmosphere- ph.ru/modules/Magazines/articles/cardio/ac_3_2012_02.pdf, свободный. 60. Климов, А.М. Оценка липидных показателей и индексов при 115 ишемической болезни сердца / А.М. Климов, В.Д. Деев, Д.В. Шестов // Кардиология. – 1983. – № 10. – С. 82-83. 61. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. – СПб.: Питер, 1995. – 198 с. 62. Клинико-лабораторное обоснование применения симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимиотерапией рака молочной железы / И.М. Радюкова, Г.И. Нечаева, О.Ю. Кореннова [и др.] // Лечащий врач. – 2012.– №5. – С. 80-83. 63. Клиническая фармакология: учебник / под ред. В.Г. Кукеса. – 4-е изд., перераб. и доп.. –М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. – 1056 с. 64. Князькова, И.И. Влияние каптоприла на изменение эндотелиальных факторов у больных с острым инфарктом миокарда / И.И. Князькова, А.И. Цыганков, С.Р. Далашзаде // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 7. – С. 34-38. 65. Комбинированное фармакоэпидемиологическое и фармакоэконо- мическое исследование ОРКЕСТР: оценка реальной клинической практики использования генерических лекарственных средств (на примере симвастатина) в Российской Федерации (Москва 2010 г.) [Электронный ресурс] // Фармакоэкономика. Эпидемиология: сайт. – Режим доступа : http://costeffectiveness.ru/region_projects/orkestr_simvastatin/. 66. Кондратьева, Л.В. Статины – обязательный компонент терапии са- харного диабета 2-го типа / Л.В. Кондратьева // Лечащий врач. –2013. –№ 3. –С. 12-18. 67. Концентрация эндотелина-1 в плазме крови больных с вираженны- ми клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения / М.И. Лутай, В.А. Слободський, Т.И. Гавриленко [и др.] // Укр. мед. часопис. – 2004. – № 4(42). – С. 105-108. 68. Коррекция антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией / Н.Е. Артамошина, О.Л. Белая, А.Э. Радзевич [и др.] // Клин. медицина. –2009. – № 11. – С. 25-29. 116 69. Кухарчук, В.В. Итоги XIV Международного конгресса по атеро- склерозу / В.В. Кухарчук // Кардиол. вестн. – 2006. – Т. 1, № 2. –С. 68-71. 70. Лабораторная диагностика / под ред. В.В. Долгова, О.П. Шевченко. – М.: Реафарм, 2005. – 440 с. 71. Ланкин, В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: proetcontra. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. – 2004. – Т. 44, № 2. – С. 72-81. 72. Ланкин, В.З. Особенности модификации липопротеинов низкой плотности в развитии атеросклероза и сахарного диабета типа 2 / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Е.М. Кумскова // Кардиол. вестн. – 2008. – Т. 1, № 1. – С. 60-67. 73. Ланкин, В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Гипотеза: роль хо- лестерина и свободнорадикального перекисного окисления липидов в изменении клеточных мембран при гиперхолестеринемии и атеросклерозе / В.З. Ланкин // Кардиология. – 1980. – Т. 20, № 8. – С. 42-48. 74. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при пато- логических состояниях: пособие для врачей / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. – М., 2001. – 78 с. 75. Леонова, М.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: вопросы безопас- ности и лекарственного взаимодействия / М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, Н.Ю. Ханина // Фарматека. – 2001. – №4. – С. 46-49. 76. Либов, И.А. Современные аспекты дислипопротеинемий и практи- ческие подходы к их лечению / И.А. Либов, С.В. Черкесова, А.П. Ройтман // Московский мед. журн. – 1998. – № 3. –С. 34-37. 77. Ломаковский, А.Н., Противовоспалительное и антиоксидантное действие симвастатина у пациентов со стабильной формой ишемической болезни сердца / А.Н. Ломаковский // Новости медицины и фармации. – 2008. – №15 (252). – С. 6-8. 78. Лутай, М.И. Исследование JUPITER: новые горизонты первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / М.И. Лутай // Здоровье 117 Украины. – 2009. – № 3/1. – С. 11-12. 79. Лякишев, А.А. Практические аспекты лечения статинами / А.А Ля- кишев // Болезни сердца и сосудов. – 2007. – Т. 2, № 1. – С. 24-27. 80. Мазур, Н.А. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных / Н.А. Мазур // Болезни сердца и сосудов.– 2006. – № 1. –С. 25-32. 81. Мазур, Н.А. Практическая кардиология / Н.А. Мазур. – М.: Мед- практика-М, 2012 – 680 с. 82. Мартынов, А.И. Лечение атеросклероза: направления исследований и клинические вопросы / А.И. Мартынов, Ю.А. Шахов, Г.П. Арутюнов // Клин. фармакология и терапия. – 1997. – № 2. – С.71-76. 83. Медициские лабораторные технологии: справочник: в 2 т. / под ред. А.И. Карпищенко. – СПб.: Интермедика, 2002. – Т.2. – 600 с. 84. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишеми- ческих повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. – М., 1984. – 272с. 85. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердеч- но-сосудистых средств / В.И. Метелица. – М.: Медпрактика, 2005. – 1540 с. 86. Милягина, И.В. Оценка баланса артериального давления и эласти- ческих свойств сосудов в клинике внутренних болезней / И.В.Милягина. – Смоленск, 2008. – 142 с. 87. Мингазетдинов, Л.Н. Роль перекисей липидов и гемореологиче- скихрасстройств в патогенезе и клиническом течении ИБС / Л.Н. Мингазетдинов,A.M. Закирова, В.З. Ланкин // Терапевт, арх. – 1993. – № 8. – С. 12-15. 88. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и ле- чению ХСН (III пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2010. – Т. 11, № 1. – С. 64-103. 89. Небиеридзе, Д.В. Клиничекое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Системные гипертензии. – 2005. – № 1. – С. 31-38. 118 90. Недогода, С.В. Приверженность к терапии статинами и возмож- ность ее улучшения в условиях реальной клинической практики / С.В. Недогода, В.В. Цома, А.А. Ледяева // РМЖ. –2009. – Т. 17, № 18. – С. 1086-1089. 91. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гиперто- нической болезнью и гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова, О.А. Погорелова, Х.Г. Алиджанова [и др.] // Терапевт. арх. – 1998. – № 4. – С. 15-19. 92. Нестеров, Ю.И. Атеросклероз: диагностика, лечение, профилактика / Ю.И. Нестеров. – М.: Феникс, 2007. – 256 с. 93. Никитин, В.П. Опыт изучения функционального состояния артери- альной системы / В.П. Никитин // Клин. медицина. – 1959. – №6. – С. 141-148. 94. Новые возможности оценки артериальной ригидности – раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний: материалы симпозиума XIV Рос. нац. когнр. «Человек и лекарство (Москва, 19 апр. 2007 г.). – М.: Русский врач, 2007. – 48 с. 95. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России / Р.Г. Оганов // Терапевт. арх. – 2004. –№ 6. –С. 22-24. 96. Оганов, Р.Г. Профилактическая кардиология: рук. для врачей / Р.Г. Оганов, А.М. Калинина, Ю.М. Поздняков. – М., 2007. – 216 с. 97. Оганов, Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хрониче- ских неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2002. – № 3. – С. 4-8. 98. Олейникова, Г.Л.Ишемическая болезнь сердца: место статинов / Г.Л. Олейникова // РМЖ. –2010. – Т. 18, № 3. –153-156. 99. Опыт применения аторвастатина у табакозависимых пациентов с метаболическим синдромом / В.Э. Олейников, И.Б.Матросова, И.В.Елисеева[и др.] // ConsiliumMedicum. – 2010.– Т. 12, №10. – С.82-86. 100. Орлова, Я.А. Жесткость магистральных сосудов при ИБС: связь с атеросклерозом коронарных артерий, прогностическая значимость, возмож- 119 ность выявления и коррекции в амбулаторной практике: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.01.05 / Я.А. Орлова. – М., 2010. –46 с. 101. Основные результаты Московского исследования по статинам (MoscowStatinSurvey, MSS) / А.В. Сусеков, М.Ю. Зубарева, А.Д. Деев [и др.] // Сердце. – 2006. – Т. 5, № 6. – С. 324-328. 102. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина / Е.В. Покровская, Н.А. Ваулин, Н.А. Грацианский [и др.] // Кардиология. – 2003. – № 1. – С. 7-18. 103. Оценка артериальной жесткости, как метод стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ишемической болезнью сердца: пособие для врачей / Ф.Т. Агеев, Я.А. Орлова., Е.Б. Яровая, А.Е. Кузьмина. – М., 2009. – 30 с. 104. Палаткина, Л.О.Окислительный стресс - роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности, возможности коррекции / Л.О. Палаткина, О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11, № 6. – С. 91-94. 105. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития ивозможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. – М.: Спорт и культура, 1999. – 464 с. 106. Патофизиология крови. Перевод с английского / Ф. Дж Шиффман, С. Дж. Стивен, М. Дж. Роуз [и др.]; пер. с англ. Ю.В. Наточина. – М.: БИНОМ, 2001. – 444 с. 107. Поливода, С.Н. Методические подходы к обследованию больных и клинической интерпретации данных при оценке эластических свойств артериальных сосудов на современном этапе / С.Н. Поливода, А.А. Черепок, Р.А. Сычев // Український кардіологічний журнал. – 2003. – № 2. – С. 109-117. 108. Получение поликлональных антител, специфичных к липопротеиду Лп (а) плазмы крови человека / И.Ю, Адамова, О.И. Афанасьева, 120 Г.Ф. Беневоленская [и др.]. // Иммунолог. – 1990. – № 4. –С. 71-73. 109. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / И.В. Осипова, Н.В. Пырикова, О.Н. Антропова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. –2013. – Т. 12, № 1. –С. 54-59. 110. Рагино, Ю.И. Резистентность к окислению гепаринрезистентных Влипопротеидов сыворотки крови при ишемической болезни сердца / Ю.И. Рагино, М.И. Душкин // Клин. лаб. диагностика. – 1998. – №11. –С.3-5. 111. Рандомизированное исследование «ФАРВАТЕР». Часть 1. Влияние аторвастатина 10-20 мг/сут. на уровень липидов, С-реактивного белка и фибриногена у больных ишемической болезнью сердца и дислипидемией / А.В. Сусеков, М.Ю. Зубарева, М.И. Трипотень [и др.]//Кардиология. – 2006. – № 9. – С. 4-10. 112. Рандомизированное исследование «Фарватер». Часть 2. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки / А.В. Сусеков, Т.А. Рожкова, М.И. Трипотень [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.– 2007. – Т. 6, № 3. – С. 68-75. 113. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии / Н.А. Миронова, В.П. Масенко, А.Н. Самко [и др.] // Кардиология. – 2000. – № 8. – С. 13-15. 114. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фесенко [и др.]. – М.: Ремедиум, 2000. – 398 с. 115. Савицкий, Н.Н. Некоторые методы исследования и функциональной оценки системы кровообращения /Н.Н. Савицкий.– Л.: Медгиз, 1956. –329с. 116. Сидоренко, Б.А.Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клин. вестн. – 1999. – № 2. – С. 18-24. 117. Сидоренко, Е.В. Методы математической обработки в психологии / Е.В. Сидоренко. – СПб. : Речь, 2000. – 350 с. 118. Соболева, Е.В. Гомоцистеинемия как мишень терапевтического 121 воздействия у больных ишемической болезнью сердца. Эффекты симвастатином / Е.В. Соболева // РМЖ. – 2007. – Т. 15, № 5. – С. 34-39. 119. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия / Г.И. Марцинкевич, И.А. Коваленко, А.А. Соколов [и др.] // Терапевт. арх. – 2002. – №4. –С. 16-18. 120. Сорбционные технологии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний» / С.Н. Покровский, И.Ю. Адамова, О.И. Афанасьева [и др.] // Кардиол. вестн. – 2006. – Т. 13, №1.–С. 47-51. 121. Состояние эндотелиальной функции у больных хронической ишемической болезнью сердца на фоне применения коэнзима Q10 / В.П. Михин, А.В. Харченко, В.Г. Шарова [и др.] [Электронный ресурс] // MedLinks.ru: сайт. – Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=44542. 122. Сравнение трех методов выделения липопротеида (а) из плазмы крови человека / О.И. Афанасьева, И.Ю, Адамова, Г.Ф. Беневоленская, С.Н. Покровский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 1992. – № 3. – С. 268-70. 123. С-реактивный белок и интерлейкин-6 при поражении органов мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью/В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов [и др.]// Кардиол. вестн. – 2007. – Т.2, №2. –С. 55-61. 124. Статины в современной кардиологической практике/Ю.Н. Беленков, И.В. Сергиенко, А.А. Лякишев, В.В. Кухарчук: монография.–М.,2007.–64 с. 125. Сторожаков, Г.И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста // Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.В. Малышева // Клин. геронтология. – 2003. – Т. 9, № 1. – С. 23-28. 126. Суворов, А.В. Изменение липидного профиля, пероксидазных свойств крови и уровня эндотелина-1 у больных стенокардией напряжения при лечении нифедипином GITS и фелодипином / А.В. Суворов, В.В. Горева, М.А. Суворов // Нижнегород. мед. журн. – 2002. – № 3. – С. 7-11. 127. Cумароков, А.Б. С–реактивный белок и сердечно-сосудистая пато- логия /А.Б. Cумароков, В.Г. Наумов, В.П. Масенко.–Тверь:Триада, 2006. –180 с. 122 128. Сусеков, А.В. Липримар. Пятнадцать лет убедительных доказательств / А.В. Сусеков, Н.В. Хохлова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии –2011. – Т. 7, № 2. – С. 231-240. 129. Сыркин, А.Л.Антиишемические препараты метаболического действия / А.Л. Сыркин, А.В. Добровольский // ConsiliumMedicum. – 2002. –Т. 4, №11. – С. 572-575. 130. Титов, В.Н. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот / В.Н. Титов. – М.: Фонд «Клиника XXI века», 2004. – 279 с. 131. Титов, В.Н. Методические вопросы и диагностическое определение перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности. Олеиновая жирная кислота, как биологический антиоксидант /В.Н. Титов, Д.М. Лисицын, С.Д. Разумовский // Клин. лаб. диагностика. – 2005. – №4. – С. 3-10. 132. Титов, В.Н. Особенности структуры, функции пулов межклеточной среды организма и их роль в патогенезе различных форм артериальной гипертонии / В.Н. Титов // Клин. лаб. диагностика. – 2007. – № 7. – С.7-18. 133. Титов, В.Н. С-реактивный белок – тест нарушения «чистоты» меж- клеточной среды организма при накоплении «биологического мусора» большой молекулярной массы/В.Н. Титов//Клин. лаб. диагностика. – 2008. –№2.–С. 3-14. 134. Целуйко, В.И. Применение симвастатина в лечении нестабильной стенокардии / В.И. Целуйко, Т.В. Мотылевская // Укра'шський кардюлопчний журнал. – 2003. – № 1. – С. 42-46. 135. Цома, В.В. Возможности медикаментозной коррекции жесткости сосудов при дислипидемии / В.В. Цома // Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2008. – № 6(18).– С. 47-86. 136. Шальнова, С.А.Использование аторвастатина и симвастатина в клинической практике у пациентов высокого риска / С.А. Шальнова,А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, №1. – С. 62-66. 123 137. Шелест, А.Н. Состояние эндотелин-связанного вазоконстрикторного фактора у пациентов с ишемической болезнью сердца / А.Н. Шелест // Український кардіологічний журнал. – 2002. – № 4. – С. 36-38. 138. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно- сосудистой системы и методы ее коррекции/Е.Н. Ющук, Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова [и др.] // Клин. фармакология и терапия. – 2005. – Т. 14, № 3. – С. 85-88. 139. Эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов и уровень С-реактивного белка у больных с артериальной гипертензией / Т.А. Дронова, Н.В. Юдина, В.Г. Козицкая [и др.] // Курск. науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». – 2012.– №1. – С. 82-88. 140. Эндотелий. Функция и дисфункция / З.А. Лупинская, А.Г. Зарифьян, Т.Ц. Гурович, С.Г. Шлейфер. – Бишкек, 2008. – 373 c. 141. Эффективность и безопасность комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином – результаты исследования «ЭЛАСТИКА» / Ф.Т. Агеев, А.Г. Плисюк, Б.Д. Кулев [и др.]// Рос.кардиол. журн.– 2009. – № 1. –С. 42-48. 142. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) / В.В. Кухарчук, М.Г. Бубнова, Л.И. Кательницкая [и др.] // Кардиология. –2003. – № 5. – С. 42-47. 143. Эффективность симвастатина в комплексной терапии острого ишемического инсульта при его назначении в острую фазу болезни / В.В. Якусевич, А.Ю. Малыгин, А.С. Петроченко, С.В. Лыченко // ConsiliumMedicum. – 2011. – Т. 13, №5. –С. 71-75. 144. Юбицкая, Н.С. Коррекция антиоксидантного статуса при применении аторвастатина у пациентов с метаболическим синдромом / Н.С. Юбицкая, М.В. Антонюк, В.И. Янькова // Рос. кардиол. журн. –2013. – № 3. – С. 51-55. 145. A cell-free assay for detecting HDL that is dysfunctional in preventing the formation of or inactivating oxidized phospholipids / M. Navab, S.Y. Hama, G.P. Hough [et al.] // J. Lipid Res. – 2001. – Vol. 42. – P. 1308-1317. 124 146. A Multicenter, Placebo–Controlled, Dose– Ranging Study of Atorvastatin / H. Schrott, A.G. Fereshetian, R.H. Knopp [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 1998. –Vol. 3, N 2. – P. 119-124. 147. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter: cardio-ankle vascular index (CAVI) / K. Shirai, J. Utino, K. Otsuka, M. Takata // J. Atheroscler. Thromb. – 2006. – Vol. 13. – Р. 101-107. 148. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura [et al.] // Nature. – 1988. –Vol. 332. – P. 411-415. 149. A randomized multicentre trial comparing the efficacy of simvastatin and fluvastatin / E.E. Steain, R.H. Knopp [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 1996. – N 1.–Р. 23-30. 150. Active metabolite of atorvastatin inhibits memrane cholesterol domain formation by an antioxidant mechanism / R.P. Mason, M.F. Walter, C.A. Day, R.F. Jacob // J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281, N 14. – P. 9337-9345. 151. Algorithms to measure carotid intima-media thickness in trials: a comparison of reproducibility, rate of progression and treatment effect/S. Dogan, Y. Plantinga, J.R. Crouse 3rd. [et al.] // J. Hypertens. – 2011. –Vol. 29, N 11. – P. 2181-2193. 152. Amarenco, P. High- density lipoprotein-cholesterol and risk of stroke and carotid atherosclerosis: a systematic review / P. Amarenco, J. Labreuche, P.J. Touboul // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 196, N 2. – P. 489-496. 153. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumours/ E.A. Carwell, L.J. Old, R.L. Kassel [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). – 1975. –Vol. 72. – P. 3666-3670. 154. Anderson, T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans / T.E. Anderson// J. Amer. Coll. Cardiol.– 1999. –Vol. 34, N 3. – P. 631-638. 155. Anti-inflammatory effects of atorvastatin: modulation by the T-786C polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene / D.C. Souza-Costa, V.C. Sandrim, L.E. Lopes [et al.] // Atherosclerosis, 2007. – Vol. 193, N 2. –P. 438-444. 125 156. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients / J. Blacher, R. Asmar, S. Saliha Djane [et al.] // Hypertension. – 1999. – Vol. 33. – P. 1111-1117. 157. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the Thirty-Person/Ten-Country Panel / P.J. Barter, C.M. Ballantyne, R. Carmena [et al.] // J. Intern. Med. – 2006. – Vol. 259. – P. 247-258. 158. ARIC Investigators. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: design and objectives // Am. J. Epidemiol. – 1989. – Vol.129. – P. 687-702. 159. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extendedrelease niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins / A.J. Taylor, L.E. Sullenberger, H.J. Lee [et al.] // Circulation. – 2004. – Vol. 110, N 23. – P. 3512-3517. 160. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease / T. Weber, J. Auer, M.F. O’Rourke [et al.] // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 184-189. 161. Artiss, J.D. Measurement of cholesterol contentration / J.D. Artiss,B. Zak // Handbook of lipoprotein testing / ed. N. Rifai, G.R. Warnick, M.H. Dominiczak. – Washington: AACC Press, 1997. – P. 99-114. 162. ASCOT investigators.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the Anglo– Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm. (ASCOT –LLA): a Multicentre controlled lipid–lowering trial / P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter [et al.] // Lancet. – 2003. –Vol. 361. – P. 1149-1158. 163. Assessing risk of myocardial infarction and stroke: new data from the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study / G. Assmann, H. Schulte, P. Cullen, U. Seedorf // Eur. J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 37. – P. 925-932. 164. Assessment of arterial stiffness affected by atorvastatin in coronary artery disease using pulse wave velocity / X. Meng, L. Qie, Y. Wang [et al.] // Clin. 126 Invest. Med. –2009. – Vol. 32, N 6. – P. E238. 165. Assessment of rosuvastatin treatment on carotid atherosclerosis in moderately hypercholesterolemic subjects using high–resolution magnetic resonance imaging / T.S. Hatsukami, X-Q. Zhao, L.W. Kraiss [et al.] // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26 (Suppl). – P. 626. 166. Assmann, G. Pro and con: high-density lipoprotein, triglycerides, and other lipid subfractions are the future of lipid management / G. Assmann // Amer. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 87. – P. 2-7. 167. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study / N.M. Popele van, D.E. Grobbee, M.L. Bots [et al.] // Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 454-460. 168. Atherosclerosis measured by B-mode ultrasonography:effect of statin therapy on disease progression / J. Kastelein [et al.] // Am. J. Med. –2004. –Vol. 116 (Suppl 6A). – P. 31S-36S. 169. Atorvastatin restores endothelial function in normocholesterolemic smokers independent of changes in low-density lipoprotein / J.A. Beckman, J.K. Liao, S.H. Hurley [et al.] // Circ. Res. – 2004. –Vol. 95. –P. 217-223. 170. Baigent, C. Efficasy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins /C. Baigent, A. Keech, P. Kearney//Lancet.–2005. – Vol. 366. – P. 1267-1278. 171. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr. Hypertens. Rep. – 2001. – N 3. –P. 322-330. 172. Betteridge, D.J. Effect of rosuvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study / D.J. Betteridge, M. Gibson // Atherosclerosis. – 2004. –N 5 (Suppl). –P. 107-108. 173. Beyond low-density lipoprotein cholesterol – defining the role of lowdensity lipoprotein heterogeneity in coronary artery disease / J.O. Mudd, B.A. Bor- 127 laug, P.V. Johnston [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50, N 18. – P. 1735-1741. 174. Blake, G.J. Novel clinical markers of vascular wall inflammation / G.J. Blake, P.M. Ridker // Cir. Res. – 2001. – Vol. 89. – P. 763-771. 175. B-mode ultrasound images of the carotid artery wall: correlation of ultrasound with histologic measurements / G.D. Gamble, B. Beaumont, H. Smith [et al.] // Atherosclerosis. – 1993. –Vol. 102. –P. 163-73. 176. Born, G. Vascular endothelium / G. Born, C. Schwartz. –Stuttgart: Schattauer, 1997. – 390 p. 177. Bots, M. Common carotid artery intima-media thickness predict stroke. The Rotterdam study / M. Bots, A. Hoes // Cerebrovasc. Dis. – 1996. –Vol. 65. –P. 1000-1004. 178. Boulanger, C.The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity / C. Boulanger, P.M. Vanhoutte // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1991. –Vol. 84, N 1. – P. 35-44. 179. Campbell, J. Lipid accumulation in arterial smooth muscle cells. Influence of phenotype / J. Campbell, L. Popadinec, P. Nestel // Atherosclerosis. – 1983. – Vol. 47. – P. 279-295. 180. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in population: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study / G. Heiss, A.R. Sharret, R. Barnes [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 1991. –Vol. 134. –P. 250-256. 181. Carotid intima-media thickness measurement in intervention studies / M. Bots, G. Evans, W. Riley [et al.] // Stroke. – 2003. –Vol. 34. –P. 2985-2994. 182. Carotid plaque and intima-media thickness assessed by b-mode ultrasonography in subjects ranging from young adults to centenarians / S. Homma, N. Hirose, H. Ishida [et al.] // Stroke. – 2001. – Vol. 32, N 4. – P. 830-835. 183. Carotid plaque, intima-media thickness, cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease in men and women / S. Ebrahim, O. Papacosta, P. Whincup [et al.] // Stroke. – 1999. –Vol. 30. –P. 841-850. 128 184. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group / D.H. O'Leary, J.F. Polak, R.A. Kronmal [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 14-22. 185. Castro, M.M. Atorvastatin enhances sildenafil-induced vasodilatation through nitric oxidemediated mechanisms / M.M. Castro, E. Rizzi, R.R. Rascado // Eur. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 498, N 1/3. – P. 189-194. 186. Celermajer, D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? / D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. – 1997. –Vol. 30, N 3. –P. 325-333. 187. Changes in flow-mediated dilatation, cytokines and carotid arterial stenosis during aggressive atorvastatin treatment in normocholesterolemic patients/ H.Y. Hsu, P.Y. Wang, Y.T. Chen [et al.] // J. Chin. Med. Ass. – 2005. –Vol. 68, N 2. –P. 53-58. 188. Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells / K.A. Hickey, G.M. Rubanyi, R.J. Paul [et al.] // Amer. J. Physiology. – 1985. – Vol. 248. – P. 550-556. 189. Close relationship of endothelial dysfunction in coronary and brachial artery / A. Uehata, M.D. Gerhard, I.T. Mezerdith [et al.] // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – Р. 611-618. 190. Cole, T.G. Measurement of triglyceride concentration/ T.G. Cole, S.G. Klotzsch, J.R. McNamara // Handbook of lipoprotein testing /ed. N. Rifai, G.R. Warnick, M.H. Dominiczak. – 2nd ed. – Washington: AACC Press, 1997. – P. 115-126. 191. Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double -blind randomised trial Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) // Lancet. – 2010. –Vol. 376, N9753. – P. 1658-1669. 192. Common carotid artery intima-media thickness is an independent predictor of long-term recurrence in stroke patients / K. Spengos, G. Tsivgoulis, E. Manios [et al.] // Stroke. – 2003. –Vol. 34. –P. 1623-1627. 129 193. Common carotid intima-media thickness and arterial stiffness / P. Simons, A. Algra, M. Bots [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 951-957. 194. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study) / P. Jones, S. Kafonek, I. Laurora, D. Hunnghake // Am. J. Cardiol. – 1998. –Vol. 81, N 5. – P. 582-587. 195. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose [et al.] // Engl.J. Med. – 2002. – Vol. 347. –P. 1557-1565. 196. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in korean patients with untreated intermediate coronary stenosis / Y.J. Hong, M.H. Jeong, D. Hachinohe [et al.] // Circ. J. – 2011. – Vol. 75. – P. 398-406. 197. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation / S. Bhakdi, M. Torzewski, M. Klouche, M. Hemmes // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 2348-2354. 198. Concordance/discordance between plasma apolipoprotein B levels and the cholesterol indexes of atherosclerotic risk / A.D. Sniderman, A.C. St-Pierre, B. Cantin [et al.] // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 91. – P. 1173-1177. 199. Contribution of vascular NAD(P)H oxidase to endothelial dysfunction in heart failure and the therapeutic effects of HMG–CoA reductase inhibitor / T. Takayama, A. Wada, T. Tsutamoto [et al.] // Circ. J. – 2004. –Vol. 68. –P. 1067-1075. 200. Core components of cardiac rehabilitation/secondary prevention programs: 2007 update: a scientific statement from the American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee, the Council on Clinical Cardiology; the Councils on Cardiovascular Nursing, Epidemiology and Prevention, and Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; and the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation / G. Balady, M. Williams, P. Ades [et al.] // Circulation. – 2007. – Vol. 115, N 20. – P. 2675-2682. 130 201. C-reactive protein as a novel risk factor for cardiovascular disease: is it ready for prime time? / B.J. Willcox, R.D. Abbott, K. Yano [et al.] // Cardiovasc. Rev. Rep. – 2004. – Vol. 25. – P. 66-69. 202. C-reactive protein directly induces the activation of the transcription factor NFкВ in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes? / G. Liuzzo, C. Colussi, F. Ginnetti [et al.] // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22 (Suppl.). – P. 372. 203. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor – dependent monocyte recruitment in atherogenesis/M. Torzewski, C. Rist, R.F. Mortensen [et al.] // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol.– 2000.–Vol. 20.– P. 2094-2099. 204. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy / P.M. Ridker, C.P. Cannon, D. Morrow [et al.] // N. Engl. J. Med.– 2005. –Vol. 352, N1. –P. 20-28. 205. C-reactive protein, carotid intima – media thickness and incidence of ischemic stroke in the elderly: the Cardiovascular Health Study / J.J. Cao, C. Thach, T.A. Manolio [et al.] // Circulation. – 2003 – Vol. 108 – P. 166-170. 206. CRP is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy / D.A. Morrow, N. Rifai, E.M. Antman [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 1460-1465. 207. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo / U. Pohl, J. Holtz, R. Busse [et al.] // Hypertension. – 1986. – Vol. 8, N 1. – P. 37-44. 208. Denisov, E.T. Handbook of Antioxidants / E.T. Denisov, T.G. Denisova. – N.Y.: CRC Press, 2002. – 185 p. 209. Dong, Q. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages / Q. Dong, J.R. Wright // J. Immunology. – 1996. – Vol. 156. – P. 4815-4820. 210. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / H. Drexler // Rev. Cardiovasc. Res.– 1999. – Vol.43, N 3. – P.572-579. 131 211. Dzau, V. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension/V. Dzau, G. Gibbons //Hypertension. – 1991. – Vol.18, suppl. III. – P. 111-115. 212. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects / M.E. Marcetou, E.A. Zacharis, D. Nokitovich [et al.] // Angiology. – 2006. –Vol. 57. – P. 211-218. 213. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome. demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH Study / S. Okazaki, T. Yokoyama, K. Katsumi Miyauchi [et al.] // Circulation. – 2004. –Vol. 110. –P. 1061-1068. 214. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomized, double–blind trial / T.J. Smilde, S. van Vissen, H. Wollersheim [et al.] // Lancet. – 2001. –Vol. 357. –P. 577-581. 215. Effect of atorvastatin (10 mg/day) on glucose metabolism in patients with the metabolic syndrome / S. Huptas, H.C. Geiss, C. Otto, K. Parhofer // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98, N 1. – P. 66-69. 216. Effect of atorvastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endohelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia / L.A. Simons, D. Sullivan, J. Simons, D.S. Celermajer // Atherosclerosis. – 1998. – Vol. 137, N 1. – P. 197-203. 217. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract) / S. Kinlay, N. Rafai, P. Libby [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 34. – P. 304. 218. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris / P. Bogaty, G.R. Dagenais, P. Poirier [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92, N 10. – P. 1192-1195. 219. Effect of cholesterol-lowering therapy on coronary endothelial vasomotor function in patients with coronary artery disease / J.A. Vita, A.C. Yeung, 132 M. Winniford [et al.] // Circulation. – 2000. – Vol. 102, N 8. – P. 846-851. 220. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on HighSensivity C-Reactive Protein / P.T. Sager,L. Melani, L. Lipka [ еt al.] // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92, N 12. –P. 1414-1418. 221. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial / S.E. Nissen, E.M. Tuzcu, B.G. Beown [et al.] // JAMA. – 2004. –Vol. 291. –P. 1071-1080. 222. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes. The Treating to New Targets (TNT) study / J. Shepherd, P. Barter, R. Carmena [et al.] // Diabetes Care. – 2006. –Vol. 29. –P. 1220-1226. 223. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima–media thickness in low–risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial/J.R. Crouse 3rd, J.S. Raichlen, W.A. Riley [et al.]//JAMA.– 2007.– Vol. 297.– P. 1344-1353. 224. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high–resolution magnetic resonance imaging trial / H.R. Underhill, C. Yuan, X.Q. Zhao [et al.] // Am. Heart J. – 2008. – Vol. 155, N 584. – P. e1-e8. 225. Effect of Simvastatin 20 and 80 mg/day on vascular function and structure in chd patients with familial hypercholesterolaemia. final results of the ESCAPE Study /A. Sussekov, B. Kulev, M. Zubareva [et al.] // Circulation Supplement – 2006. – Vol. 114,N 18. – P. 318. 226. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease / S.J. Nicholls, C.M. Ballantyne, P.J. Barter [et al.] // N. Engl. J. Med. –2011. Vol. 365. –P. 2078-2087. 227. Effect of very high intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial / S.E. Nissen, S.J. Nicolls, I. Sapahi [et al.] // JAMA. – 2006. –Vol. 296, N 13. –P. 1556-1565. 133 228. Effect on high–density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS) / C.M. Ballantyne, M.A. Blazing, D.B. Hunninghake [et al.] // Am. Heart. J. – 2003. – Vol. 146, N 5. – P. 862-869. 229. Effects of atorvastatin on reactive hyperaemia and the thrombosis– fibrinolysis system in patients with heart failure / D. Tousoulis, C. Antoniades, E. Bosinakou [et al.] // Heart. – 2005. –Vol. 91. – P. 27-31. 230. Effects of atrial and brain natriuretic peptides on lysophosphatidylcholine-mediated endothelial dysfunction / T. Murohara, K. Kugiyama, Y. Ota [et al.] // J. Cardiovasc Pharmacol. – 1999. – Vol.34, N 6. – P.870-878. 231. Effects of combined administration of low dose atorvastatin and vitamin E on inflammatory markers and endothelial function in patients with heart failure / D. Tousoulis, Ch. Antoniades, C. Vassiliadou [et al.] // Eur. J. Heart Fail. – 2005. – N 7. –P. 1126-1132. 232. Effects of initial and long-term lipid-lowering therapy on vascular wall characteristics / F.L. Ubels, J.H. Muntinga, J.J. van Doormaal [et al.] // Atherosclerosis. – 2001. –Vol. 154, N 1. –P. 155-161. 233. Effects of long term cholesterol lowering on coronary atherosclerosis in patient risk factor subgroups: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) / J.R. Burton, K.K. Teo, C.E. Buller [et al.] // Can. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 19. – P. 487-491. 234. Effects of low and high doses of atorvastatin on arterial compliance / Y. Karter, A. Curgunlu, N. Erturk [et al.] // Jpn. Heart J.– 2003. –Vol. 44, N 6. –P. 953-961. 235. Effects of nitric oxide synthase inhibition on basal function and the force-frequence relationship in the normal and failing human heart in vivo / J.M. Cotton, M.T. Keamey, P.A. Mac Carthy [et al.] // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2318-2323. 236. Effects of simvastatin on C-reactive protein in mixed hyperlipidemic and hypertriglyceridemic patients / H.E. Bays, E.A. Stein, A.K. Shah [et al.] // 134 Am. J. Cardiol. – 2002. –Vol. 90. –P. 942-946. 237. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells / O. Hernandez-Perera, D. Perez-Sala, J. Navarro-Antolin [et al.] // J. Clin. Invest. – 1998. –Vol. 101. –P. 2711-2719. 238. Eganyan, R.A. Lipid-lowering therapy using statins in primary prevention in the context of evidence-based medicine and economic expediency (a review) / R.A. Eganyan // Preventive Medicine. – 2012. – N 6. – P. 57-60. 239. Endothelial dysfunction markers in stroke patients / B. Fuentes, V.C. Garces, E. Diez Tejedor [et al.]//Cerebrovasc. Dis. – 2002. – Vol.13 (Suppl 3). – P.31 240. Endothelium–ameliorating effects of statin therapy and coenzyme Q10 reductions in chronic heart failure / C.H. Strey, J.M. Young, S.L. Molyneux [et al.]// Atherosclerosis. – 2005. –Vol. 179. – P. 201-206. 241. Fabian, E. Effect of simvastatin therapy on endothelial function of hypercholesteremic patients with syndrome-Х / E. Fabian, A. Varga // Orv. Het. J. – 2002. – Vol. 143. – P. 2067-2071. 242. Farmer, J.A. The Heart Protection Study: expanding the boundaries for high-risk coronary disease prevention / J.A. Farmer, A.M.Jr. Gotto // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92. – P. 3i–9i. 243. Flow–induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients < 40 years of age with coronary artery disease / E.H. Lieberman, M.D. Gerhard, A. Uehata [et al.] // Am. J. Cardiol. –1996. – Vol. 78, N 11. – Р. 1210-1214. 244. For the Atherosclerosis Risk in communities (ARIC) Study Investigators Relation of carotid artery wall thikness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity / A.R. Folsom, J.H. Eckfeldt, S. Weitzman [et al.] // Stroke. – 1994. –Vol. 25. –P. 66-73. 245. Fredrickson, DS. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia/ D. Fredrickson, R. Lees // Circulation. – 1965.–Vol. 31.– P. 321-327. 135 246. Friedewald, W.T. Estimation on the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Friedewald, R.I. Levy, D.S. Freidricksen // Clin. Chem. – 1972. – Vol. 18. – P. 499-502. 247. Grines, C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show /C.L. Grines //J. Interv. Cardiol. – 2006. – Vol. 19. – P. 3-9. 248. Haller H. Endothelial function. General considerations / H. Haller // Drugs. – 1997. –Vol. 53 (Suppl 1). –P. 1-10. 249. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHR Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol.360. – P. 7-22. 250. Heinecke, J.W. Free radical modification of low – density lipoprotein: mechanismand biological conseguences / J.W. Heinecke // Free Rad.Biol. Med. – 1987. – Vol. 3. – P.65-73. 251. High dose atorvastatin vs usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction / T.R. Pedersen, O. Faergeman, J.P. Kastelein [et al.] // JAMA. – 2005. – Vol. 294, N 19. – P. 2437-2445. 252. High-dose atorvastatin therapy is required for significant improvement of endothelial function in heterozygous familial hypercholesterolaemic patients / S.L. Brown, F.J. Raal, V.R. Panz [et al.] // Cardiovasc. J. South. Africa. – 2004. –Vol. 15, N 2. –P. 70-75. 253. Howes, L.G. The effects of lipid-lowering drug therapy on cardiovascular responsiveness in type 2 diabetic patients / L.G. Howes // Diabetes Obes. Metab. – 2006. – Vol. 8, N 1. – P. 8-14. 254. Human lymphocytes synthesize C-reactive protein / T. Ikuta, H. Okubo, H. Ishibashi [et al.] // Inflammation. – 1986. – Vol. 10. – P. 223-232. 255. Hydroxy–methylglutarylcoenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J.P. Desager [et al.] // Circulation. – 2001. –Vol. 103. –P. 113-118. 136 256. Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and atorvastatin on atherosclerosis in rabbits / S.J. Nicholls, B. Cutri, S.G. Worthley [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 2416-2421. 257. Improvement of nitric oxide–dependent vasodilation by HMG–CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation / A.H. Wagner, T. Kohler, U. Ruckschloss [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. –Vol. 20. –P. 61-69. 258. Increased small low-density lipoprotein particle number: a prominent feature of the metabolic syndrome in the Framingham Heart Study / S. Kathiresan, J.D. Otvos, M.L. Sullivan [et al.] // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 20-29. 259. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction / R.L. de Winter, R. Bholasigh, J.G. Lijmer [et al.] // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 42. – P. 240-245. 260. Inflammation, endothelium, andcoagulation in sepsis/ M. Schouten, W.J. Wiersinga, M. Levi, T. van der Poll // J. Leukoc. Biol. – 2008. –Vol. 83, N 3. –P. 536-545. 261. Influence of atorvastatin treatment on L-arginine cerebrovascular reactivity and flow-mediated dilatation in patients with lacunar infarctions / J. PretnarOblak, M. Sabovic, M. Sebestjen [et al.] // Stroke.– 2006.–Vol. 37.–P. 2540-2545. 262. Influence of prolonged statin therapy on the arterial distensibility in stable ischemic heart disease / M. Kurpesa, M. Tyminski, E. Trzos [et al.]// Przegl. Lek. – 2005. – Vol. 62, N 4. –P. 210-213. 263. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease / J.C. LaRosa, S.M. Grundy, D.D. Waters // N. Engl. J. Med. – 2005. –Vol. 352, N 14. – P. 1425-1435. 264. Jones, P.H. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia / P.H. Jones, J.M. McKenney, D.G. Karalis// Evide. Based Cardiovasc. Med. – 2005. –Vol. 9, N 2. – P. 98-101. 265. Kaplan, N.M. The ASCOT trial: a closer look / N.M. Kaplan // J. Hypertens. – 2006. – Vol. 24, N 2. – P. 211-214. 137 266. Kappagoda, C.T. Another look at the results of the JUPITER trial / C.T. Kappagoda, E.A. Amsterdam // Am. J. Cardiol. – 2009. –Vol. 104, N 11. – P. 1603-1605. 267. Karalis, D.G. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dyslipidemia with and without coronary heart disease / D.G. Karalis, A.M. Ross, R.M. Vacari // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89, N 6. –P. 667-671. 268. Kastelein, J. Surrogate markers of atherosclerosis: impact of statins / J. Kastelein, A. Wiegman, E. de Groot // Atherosclerosis. – 2003 (Suppl 4). – P. 31-36. 269. Kastle, T. Potentiation of nitric oxide mediated vascular relacsation by superoxide dismutase mimic / T. Kastle, S. Settle, T. Mako // Proc. Soc. Exp. Biol.Med. – 1995. – Vol. 208. – P. 170-177. 270. Kazuhiro, S. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / S. Kazuhiro, T. Michel // TCM. – 1997. –Vol. 7, N 1. – P. 28-37. 271. Kekes E., Csaszar А. Testing the anti–lipid properties of rosuvastatin – a non–interventional, observational clinical study (TIGER) // Cardiol. Hungarica. 2012. Vol. 42–2. P. 61–67. 272. Keller R. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic effect of lovastatin, pravastatin and simvastatin. // Lancet. – 1994. – V. 343. – Р.1554–55 273. LaRosa, J.C. Effect of statins on risk of coronary disease: A metaanalysis of randomized controlled trials / J.C. LaRosa, H. Jiang, S. Vupputuri // JAMA, Dec – 1999. – Vol. 282. – P. 2340–2346. 274. Laufs, U. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)–CoA reductase blocks hypoxia–mediated down–regulation of endothelial nitric oxide synthase / U. Laufs, V.L. La Fata, J.K. Liao // J. Biol. Chem. – 1997. –Vol. 272. –P. 3172531729. 275. Ledue, T. Preanalytic and analytic sources of variations in CRP measurement: implications of cardiovascular disease risk assessment / T. Ledue, N. Rifai // Clin. Chem. – 2003. – Vol.49,N 8. – P. 1258-1271. 138 276. Lewis, G.F. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport / G.F. Lewis, D.L. Rader // Circ. Res. – 2005. – Vol. 96. – P. 1221-1232. 277. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies inn coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programm // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 554-572. 278. Lipid–modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe:the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study / E. Ganse van, L. Laforest,E. Alemao [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. – 2005. – Vol. 21, N 9. – P. 1389-1399. 279. Lipoprotein particle concentrations may explain the absence of coronary protection in the Women’s Health Initiative Hormone Trials / J. Hsia, J.D. Otvos, J.E. Rossouw [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 1666-1671. 280. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation / J. Loscalzo, M. Weunfeld, G.M. Fless, A.M. Scanu //Arteriosclerosis.–1990. – N 10. –P. 240-246. 281. Low-density lipoprotein particle concentration and size as determined by NMR spectroscopy as predictors of cardiovascular disease in women / G.J. Blake, J.D. Otvos, N. Rifai, P.J. Ridker // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 1930-1937. 282. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men13-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study / A. St-Pierre, B. Cantin, G.R. Dagenais [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 553-559. 283. Lp(a) lipoprotein as a risk factor for myocardialinfarction / G.G. Rhoads, G. Dahlen, K. Berg [et al.] // JAMA. – 1986. – Vol. 256. – P. 2540-2544. 284. Luscher T.F., Tanner F.C., Noll G. Lipids and endothelial function: effects of lipid lowering and therapeutic intervention / T.F. Luscher, F.C. Tanner, G.D. Noll // Curr. Opin. Lipidol. – 1996. –N 7. – P. 234-240. 139 285. Luscher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T.F. Luscher, G.D. Noll // Atherosclerosis. – 1995. –Vol. 118 (Suppl.). –P. S81-S90. 286. Mackenzie, I.S. Assessment of arterial stiffness in clinical practice / I.S. Mackenzie, I.B. Wilkinson, J.R. Cockcroft // Q. J. Med. – 2002. – Vol. 95. – P. 67-74. 287. Malondialdehyde alteration of LDL leads to cholesterol ester accumulation in human monocytes/macrophages / A.M. Fogelman, J.A. Berliner, M. Navab [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). – 1980 – Vol. 77. – P. 2214-2218. 288. Mikhailidis, D.P. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study / D.P. Mikhailidis, A.S. Wierzbicki // Curr. Med. Res. Opin. – 2002. –Vol. 18, N 4. – P. 215-219. 289. Mizuno, K.Y. A randomized, open–label, comparative study of simvastatin plus diet versus diet alone on angiographic retardation of coronary atherosclerosis in adult Japanese patients: Japanese utilization of simvastatin therapy (JUST) study / K. Mizuno, H. Nakamura, Y. Ohashi // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26. – P. 878-888. 290. Multiple coronary heart disease risk factors are associated with menopause and influenced by substitutive hormonal therapy in a cohort of French women / J. Dallongeville, N. Marecaux, D. Isorez [et al.] // Atherosclerosis. – 1995. –Vol. 118. –P. 123-133. 291. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. (MIRACLE) study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial / G.G. Schwartz, A.G. Ollson, M.D. Ezekowitz [et al.] // JAMA. – 2001. – Vol. 285. –N 13. – P. 1711-1718. 292. Naito, K.N. Lipids / K.N. Naito // Clin Chem / A. Kaplan [et al.]. – The C.V. Mosby Co. St Louis. Toronto. Princeton, 1984. – P. 918-919; 570-572. 293. Nakamura, H. Predictive value of cardiovascular events by high sensitivity CRP / H. Nakamura, T. Yamashita // Nippon. Rinsho. – 2002. – Vol. 60, N 5. – P. 916-921. 140 294. National guidelines for the All-Russian Scientific Society for Cardiovascular Prevention // Cardiovasc. Ther. Prevention. – 2011. – Vol. 10, N 6 (Suppl. 2). – P. 64. 295. Nichols, W.W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms / W.W. Nichols // Am. J. Hypertens. – 2005. – Vol.18. – P. 3S-10S. 296. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men / P. Pignoli, E. Tremoli, A. Poli [et al.] // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 3375-3383. 297. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch [et al.] // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115. 298. Oganov, R.G.Prevention of cardiovascular disease: the development / R.G. Oganov,N.F. Gerasimenko, G.V. Pogosova // Cardiovasc. Ther. Prevention. – 2011. –N 3. – P. 5-7. 299. Or,Rourke, M.F. Arterial function in health and disease / M.F. Or,Rourke. – Edinburgh: Churchill, 1982. – 288 p. 300. Oreste, P.Intimal plus medial thickness of arterial wall: the direct measurement with ultrasound imaging / P. Oreste, R. Paoletti // Circulation.– 1986. – Vol. 74. – P. 1339-1408. 301. Otvos, J.D. Measurement issues related to lipoprotein heterogeneity / J.D. Otvos, E.J. Jeyarajah, W.C. Cromwell // Am. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 90 (Suppl.). – P. 22-29. 302. Palomaki, A. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo / A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi // J. Lipid. Res. – 1998. – Vol. 39. – P. 1430-1437. 303. Pasceri, V.Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T.H. Yeh // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2165-2168. 141 304. Pepys, M.B. C – reactive protein: a critical update / M.B. Pepys, G.M. Hirschfield // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 11. – P. 1805-1812. 305. Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy– thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid–lowering with statins after acute coronary syndromes / C.P. Cannon, E. Braunwald, C.H. McCabe [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2004. –Vol. 350. – P. 1495-1504. 306. Prediction of mechanical properties of human atherosclerotic tissue by high-frequency intravascular ultrasound imaging: an in vitro study / R.T. Lee, G. Richardson, H.M. Loree [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. – 1992. – Vol. 12. – P.1-5. 307. Preservation of NO production by statins in the treatment of heart failure / J.N. Trochu, S. Mital, X. Zhang [et al.]// Cardiovasc. Res. – 2003. –Vol. 60. –P. 250-258. 308. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia / J. Shepherd, S.M. Cobbe, I. Ford [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 1301-1307. 309. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS / J.R. Downs, M. Clearfield, S. Weis [еt al.] // JAMA – 2001. – Vol. 279. – P. 1615-22. 310. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo–controlled trial / H.M. Collhoun, D.J. Betteridge, P.N. Durrington [et al.] // Lancet. – 2004. –Vol. 364, N 9435. – P. 685-696. 311. Prognostic value of circulating levels of endothelin-1 in patients after acute myocardial infarction undergoing primary coronary angioplasty / H.K. Yip, C.J. Wu, H.W. Chang [et al.] // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 1491-1497. 312. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, M.J. Stampfer [et al.] // Lancet. – 1994. –Vol. 343. –P. 940-943. 142 313. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389. 314. Rapid effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on coronary endothelial function / S. Wassmann, A. Faul, B. Hennen [et al.] // Circ. Res. – 2003. – Vol. 93, N 9. – P. 98-103. 315. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA) / P.S. Sever, N.R. Poulter, B. Dahlof [et al.] // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, N 5. – P. 1151-1157. 316. Relation of left ventricular concentric remodeling to levels of C – reactive protein and serum amyloid A in patients with essential hypertension / C. Tsioufis, P. Stougiannos, A. Kakkavas [et al.] // Am. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 96, N 2. – P. 252-256. 317. Relationship between uncontrolled risk-factors and C-reactive protein levels in patients receiving standard or intensive statin therapy for acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 trial / K.K. Ray, C.P. Cannon, R. Cairns [et al.] // JACC – 2005. – Vol. 46, N 8. – P. 1417-1424. 318. Remuzzi, G. Endothelins in the control of cardiovascular and renal function / G. Remuzzi, M.A. Polokoff // Lancet. – 1993. –Vol. 342. – P. 589-592. 319. Ridker, P.M. C-reactive protein: eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease / P.M. Ridker // Clin. Chemistry. – 2009. –Vol. 55. –P. 209-215. 320. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 252-257 321. Rosuvastatin to prevent vascular event in men and women with elevated C-reactive protein / P. Ridker [et al.] // N.J. Med. –2008. – Vol. 359. – P. 2196-2207. 322. Rubanyi, G.M. Enlothelin: moleculer biology biochimistuy. Pharmacolagy, physiology and pаthophysiology / G.M. Rubaniy, M.A. Polokofe // Pharmacol. 143 Rew.– 1994. – Vol. 46. –Р.325-415. 323. Rubanyi, G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases / G.M. Rubanyi // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1993. – Vol. 22 (Suppl. 4). – P. S1-S4. 324. Salonen, R. Measurement of intima-media thickness of common carotid arteries with high resolution B-mode ultrasonography: inter and intraobsever variability / R. Salonen, A. Hapenen, J.M. Salonen // Ultrasound Med. Biol. – 1991. – Vol. 17. – P. 225-230. 325. Salonen, R. Progression of carotid atherosclerosis and its determinants: a population-based ultrasonography study / R. Salonen, J.T. Salonen // Atherosclerosis. – 1990. – Vol. 81, N 1. – P. 33-40. 326. Shirai, K. A New World of Vascular Function Developed by CAVI / K. Shirai // CAVI as a novel indicatior of vascular function. – Japan : Toho University, 2009. – Р. 16-29. 327. Simvastatin exerts both anti–inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein E deficient mice / R. Scalia, M.E. Gooszen, S.P. Jones [et al.] // Circulation. – 2001. –Vol. 103. –P. 2598-2603. 328. Simvastatin restores endothelial NO–mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction / K. Bates, C.E. Ruggeroli, S. Goldman, M.A. Gaballa // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2002.– Vol. 283.– P. H768-H75. 329. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. –P. 1431-1443. 330. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R.R. Taylor // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1126-1131 331. Smoking cessation and decreased risk of stroke in women / L. Kowachi, G.A. Colditz, M.J. Stampfer [et al.] // JAMA. – 1993. –Vol. 269. –P. 232-236. 332. Sniderman, A.D. Hypertriglyceridemic hyperapoB: the unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes / A.D. Sniderman, T. Scantlebury, 144 K. Cianflone // Ann. Intern. Med. – 2001. – Vol. 135. – P. 447-459. 333. Spatz, E.S. From here to JUPITER: identifying new patients for statin therapy using data from the 1999-2004 National Health and Nutrition Examination Survey / E.S. Spatz, M.E. Canavan, M.M. Desai // Circ.Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2009. –N 2. –P. 41-48. 334. Statin in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and meta-analysis / P. Amarenco, J. Labreuche, P. Lavalle' e, Touboul, P.-J. // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 2902-2909. 335. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease / S.E. Nissen,E. Tuzcu, P. Schoenhagen [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352, N 1. –P. 29-38. 336. Steinberg, D. Beyond cholesterol: modifications of low densiry lipoprotein thatincrease its atherogenecity / D. Steinberg, S. Parthhhaseramy, T. Carew // N. Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 320. – P. 915-924. 337. Steinberg, D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. / D. Steinberg // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1062-1071. 338. Steinberg, D. Role of oxidized LDL and antioxidants in atherosclerosis / D. Steinberg // Nutrition and biotecnology in heart desease and cancer / ed.J.B. Longenecker [et al.]. – N.Y.: Plenum Press, 1995. – P. 39-48. 339. Summury of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497. 340. Taneva, E. Early effects on endothelial function of atorvastatin 40 mg twice daily and its withdrawal / E. Taneva, K. Borucki, L. Wiens // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97, N 7. – P. 1002-1006. 341. The effect of cholesterol lowering on carotid and femoral artery wall stiffness and thickness in patients with familial hypercholesterolaemia / T.J. Smilde, F.W. van den Berkmortel, H. Wollersheim [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. – 2000. – Vol. 30, N 6. –P. 473-480. 145 342. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter coronary Intervention Study (CIS) / H.P. Bestehorn, U.F. Rensing, H. Roskamm [еt al.] // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 226-234. 343. The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease / E.D. Beishuizen, J.T. Tamsma, J.W. Jukema [et al.] // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, N 7. – P. 1668-1674. 344. The effects of atorvastatin on coronary endothelial function in patients with recent myocardial infarction / S. Hosokawa, Y. Hiasa, T. Tomokane [et al.] // Clin. Cardiol. – 2006. – Vol. 29, N 8. – P. 357-362. 345. The effects of different doses of atorvastatin on plasma endothelin-1 levels in type 2 diabetic patients with dyslipidemia / H.C. Lam, C.H. Chu, M.C. Wei [et al.] // Exp. Biol. Med. – 2006. –Vol. 231, N 6. – P. 1010-1015. 346. The HMG–CoA reductase inhibitors simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima [et al.] // Nat. Med. – 2000. –N 6. –P. 1004-1010. 347. The Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): effect of pravastation treatment on lipids, oxydation resistance of lipoproteins, and atherosclerotic progression / R. Salonen, K. Nysonen, E. Porkala-Sarataho, J. Salonen // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 76. – P. 34c-39c. 348. The pivotal role of endotelmm in hypertension / S. Taddei,A. Virdis, L. Chiadoni, A. Salvetti // Medicographia. – 1999. – Vol. 21, N 1. – P. 22-29. 349. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A with recurrent coronary events in stable patients after healing of acute myocardial infarction / G. Liuzzo, L.M. Biasucci, J.R. Gallimore [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P.216-221. 350. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies / N. Sarwar, J. Danesh, G. Eiriksdottir [et al.] // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 450-458. 146 351. Ultrasonographic manifestation of common carotid atherosclerosis in eldery Eastern Finish men. Prevalence and association with cardiovascular disease and risk factors /R. Salonen, M. Tervahauta, J.T. Salonen [et al.] // Arterioscler. Thromb. – 1994. –Vol. 14. –P. 1631-1640. 352. Usefulness of brachial artery reactivity to isometric handgrip exercise in identifying patients at risk and with coronary artery disease / M. Rubenfire, N. Cao, D.E. Smith, L. Mosca // Am. J. Cardiol.– 2000. – Vol. 86, N 11. – Р. 1161-1165. 353. Validity, reproducibility, and clinical significance of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement / A. Yamashina, H. Tomiyama, K. Takeda [et al.] // Hypertens. Res. – 2002. – Vol. 25. –P. 359-364. 354. Vanhoutte, P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors / P.M. Vanhoutte // Circulation. – 1993. – Vol. 87(Suppl.V). – Р.9-17. 355. Warner, T.D. Relationships between the endothelin and nitric oxide pathways / T.D. Warner // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 1999. – Vol.26, N 3. – P.247-252. 356. Wever, R. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation and reduction? / R. Wever, E. Stoes, T.J. Rabelink // Atherosclerosis. – 1998. –Vol. 137 (Suppl.). – P. 51S-60S. 357. Witztum, J.L. Role of oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis / J.L.Witztum, D. Steinberg // J. Clin. Invest. – 1991. – Vol. 88. – P. 1785-1792. 358. Young, D.S. Effects of disease on clinical laboratory tests / D.S. Young, R.B. Friedman – 4th ed. – Washington :AACC Press, 2001. – 2200 p.