Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи КУРУМЛИДУ Елисавет Георгиевна ХАРАКТЕР СУТОЧНОГО ПОВЫШЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ Кардиология - 14.01.05 Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор Теплова Наталья Вадимовна Москва – 2015 г. 1 Сокращения, принятые в диссертации АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АПФ – ангиотензин-превращающий фермент вар. АД, ЧСС – вариабельность АД, ЧСС ВОЗ - Всемирная Организация здравоохранения ВУП АД – величина утреннего подъема АД ДАД – диастолическое АД ДМСА-99m Тс – димеркаптосукцинаацетат-технеций-99 ДТПА-99m Тс – диэтилентриаминопентаацетат-технеций-99 ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗАГ – злокачественная артериальная гипертензия ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка ИБС – ишемическая болезнь средца ИВ САД, ДАД – индекс времени повышенного АД IgA – иммуноглобулин А ИМТ – индекс массы тела ИУЧ АД – индекс увеличения отношения ЧСС /АД ЛЖ - левый желудочек макс. АД – максимальные значения АД МЖП – межжелудочковая перегородка мин. АД – минимальные значения АД ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка НЗ АД - наибольшее значение утреннего подъема АД НЗ ИУЧ – наибольшее значение ИУЧ АД НИП САД и ДАД – нормированный индекс площади систолического и диастолического АД. НЦД – нейроциркуляторная дистония ОПСС – общее периферическое сопротивление кровотоку ОЦК – объем циркулирующей крови 2 ПАД – пульсовое АД ПГЕ – простагландин Е ПГF – простагландин F ПР АГ – «псевдорезистентная» артериальная гипертензия РАГ – резистентная артериальная гипертензия РАС – ренин-ангиотензиновая система САД – систолическое АД СД – сахарный диабет СИ – сердечный идекс СКФ – скорость клубочковой фильтрации СМАД – суточное мониторирование АД ср.АД – средние значения АД СУП АД – скорость утреннего подъема АД ТАГ – тяжелая артериальная гипертензия УО – ударный объем левого желудочка ХБП – хроническая болезнь почек ХПН – хроническая почечная недостаточность ЧСС – число сердечных сокращений ЭГ – эссенциальная гипертензия ЭКГ - электрокардиограмма эхоКГ - эхокардиография 3 Оглавление Стр. ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………. 6 Глава 1. Вопросы диагностики и классификации тяжелых и резистентных к гипотензивной терапии форм первичной артериальной гипертензии. Значение метода автоматического суточного мониторирования артериального давления (обзор литературы)………………………………………………. 12 1.1. Место резистентных к гипотензивной терапии гипертензий в современных классификациях. Частота и характер их развития у больных с первичной артериальной гипертензией ……………………………………………….. 12 1.2. Вазоренальные и нефрогенные причины и механизмы в развитии синдрома резистентной артериальной гипертензии ………………………………………………… 14 1.3. Значение метода суточного мониторирования артериального давления для прогнозирования и выявления поражений органов-мишеней и оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных резистентной и тяжелой артериальной гипертензией……………………………….. 20 Глава 2. Материал и методы исследования 2.1. Общая характеристика исследованных больных………….. 24 2.2. Характеристика больных в выделенных группах………… 26 2.3. Методы исследования……………………………………… 33 2.3.1. Суточное мониторирование артериального давления…. 34 2.3.2. Исследование центральной и внутрисердечной гемодинамики. Эхокардиография………………………………………… 34 2.3.3. Исследование функции и структуры почек и органов мочевыведения....................................................................... 35 2.3.4. Методы статистической обработки полученных данных……………………………………………………. 39 Глава 3. Результаты собственных исследований 4 3.1. Характер поражения «органов-мишеней» в группах больных артериальной гипертензией с резистентностью к гипотензивной терапии…………….. 3.2. Результаты суточного мониторирования артериального давления в группах больных с различной чувствительностью к гипотензивной терапии и с резистентностью к ней ……………………………………………….. 3.3. Характер корреляционной зависимости между показателями СМАД и инструментальными и клинико-лабораторными критериями поражений «органов-мишеней» у больных АГ с различной чувствительностью к гипотензивной терапии…………… Глава 4. Обсуждение полученных результатов………………. 4.1. Патология почек и нарушения азотовыделительной функции, как возможный фактор резистентности к гипотензивной терапии в группах больных хронической первичной АГ………….. 4.2. Изменения структуры левого желудочка сердца и сосудов глазного дна группах больных хронической первичной АГ с признаками резистентности к гипотензивной терапии ……………………………………. 4.3. Характер корреляционной зависимости между показателями СМАД и инструментальными и клинико-лабораторными критериями поражений «органов-мишеней» у больных АГ с различной чувствительностью к гипотензивной терапии……………………………………………………… Выводы…………………………………………………………….. 40 44 48 52 53 57 59 64 Практические рекомендации……………………………………… 65 Таблицы и рисунки ……………………………………………….. 67 Список литературы ……………………………………………….. 96 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Артериальная гипертензия остается до настоящего времени одной из самых распространенных форм сердечно-сосудистой патологии, причин инвалидизации и смертности населения в России и зарубежных странах. По данным эпидемиологических исследований в различных регионах России и странах СНГ, проведенным в центре профилактической медицины МЗ РФ распространенность АГ составляла в конце ХХ века, среди мужского населения в возрасте 20-54 лет - 23,6-26,9% [19,24,71,72]. Сравнительных данных по распространенности АГ и временной динамике показателей АД в разных странах Европы немного [147]. В целом, распространенность АГ находится в диапазоне 30–45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения. По-видимому, в разных странах также имеются заметные различия средних значений АД, без каких-либо системных тенденций к изменению АД за последние десять лет [82,101,113,126,150]. В ряде развитых стран мира наблюдаются еще более высокие цифры распространенности заболевания.Так, уровень АД выше 140/90 мм рт.ст. выявляется у 30-40% взрослого населения США, в возрастной группе 60-74 лет – до 50%, в возрасте 74-89 лет – до 60% [83]. По данным исследования населения ряда регионов Китая, в возрасте старше 15 лет повышение систолического АД выше 140 мм рт.ст. и диастолического выше 90 мм рт.ст. выявлялось у 12% мужчин и 10% женщин [134]. Высокий уровень заболеваемости был отмечен и в некоторых странах Африки. Исследования проведенные в ряде городов Египта в 1991-1994 гг. позволили отметить, что показатель распростра- ненность этого заболевания в возрастной группе 25-95 лет составлял 25% у мужчин и 26,9% - у женщин [123]. В связи с трудностями в получении сопоставимых результатах в разных странах и в разное время, было выдвинуто предложение опираться на некий суррогатный показатель АГ [99]. Хорошим кандидатом на роль такого показателя является инсульт, так как общепризнано, что АГ является самой важной его причиной. Описана 6 тесная зависимость между распространенностью АГ и смертностью от инсульта [158]. Частота инсульта и динамика смертности от него в Европе были проанализированы по статистическим данным Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ). В странах Запада отмечается тенденция к снижению этого показателя, в отличие от восточно-европейских стран, где смертность от инсульта явно растет [149]. На долю тяжелых и резистентных к гипотензивной терапии форм артериальной гипертензии приходится около 3-5% от общего их числа [6770,115]. С этими формами АГ связан высокий риск развития у больных таких угрожающих жизни и инвалидизирующих осложнений, как инфаркт миокарда, острая левожелудочковая и почечная недостаточность, геморрагический инсульт, нарушения зрения [12,13]. Причины резистентности к комбинированной гипотензивной терапии АГ в начальный период изучения вопроса считали, в основном, связанным с развитием хронической гиперволемии [29,37,118]. Среди основных факторов патогенеза резистентной АГ исследователи также называют ишемию мозгового вещества почек, с развитием активации РАС и декомпенсации простагландин-синтетической функции ишемизированной почки [27]. По данным А.В.Покровского и Ю.П.Богатова [40] резистентное к терапии течение АГ является одним из признаков реноваскулярной гипертензии, чаще при двухстороннем стенозе почечной артерии или стенозе сосуда единственной почки. Высокие уровни АД, часто не снижающиеся даже при назначении комбинированной антигипертензивной, терапии характерны для прогресссирующих паренхиматозных поражений почек (нефропатий), [66]. Причины резистентности к медикаментозному лечению у больных с первичной артериальной гипертензией изучены меньше. Большинство авторов констатирует, что диагностика причин резистентного к гипотензивной терапии течения первичной хронической АГ, как и лечение таких форм заболевания является большой медицинской проблемой [44,70]. Поэтому изучение природы и механизмов развития резистентности к гипотензивной 7 терапии у больных с первичной артериальной гипертензией является современной и актуальной задачей. Цель настоящего исследования - изучить характер поражений органовмишеней артериальной гипертензии у больных с хронической первичной АГ (гипертонической болезнью) резистентного к комбинированной гипотензивной терапии и тяжелого течения. Оценить значимость суточного автоматического мониторирования артериального давления для диагностики синдрома лекарственной резистентности, для выявления и прогнозирования органных повреждений и дисфункций. Задачи исследования: 1. Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики, геометрию отделов и камер сердца, и оценить выраженность поражения сосудов глазного дна у больных с тяжелым и резистентным к гипотензивной терапии течением артериальной гипертензией. 2. Изучить возможную связь между суточным ритмом АД и состоянием почечной функции у больных с тяжелой и резистентной к терапии артериальной гипертензией. 3. Определить информативность показателей суточного артериального мониторирования давления, отражающих устойчивость гипертензии в дневной и ночной периоды суток, для оценки характера резистентности к проводимой многокомпонентной гипотензивной терапии у больных с различной тяжестью первичной артериальной гипертензии. 4. Оценить, по данным СМАД, диагностическую значимость показателей выраженности ночного снижения, скорости утреннего подъема АД и ЧСС для прогнозирования развития микропротеинурии, снижения скорости клубочковой фильтрации и нарушений почечного азотовыведения у больных гипертензией с различной выраженностью резистентности к гипотензивной терапии. 8 Научная новизна исследования 1. Впервые в клиническом исследовании показано, что резистенность к медикаментозной гипотензивной терапии у больных с первичной АГ тяжелого течения тесно связана с нарушениями азотовыделительной функции почек в исходе ряда малосимптомных поражений и заболеваний, в первую очередь, связанных с уменьшением артериальной перфузии почек и их кистозными изменениями. 2. Установлено, что состояние резистентности к гипотензивной терапии в наибольшей степени отражают такие показатели СМАД, как индекс времени САД и ДАД в дневные и ночные часы, нормированный индекс площади САД и ДАД в дневные и ночные часы, максимальные и минимальные значения САД в дневные и ночные часы, пульсовое АД в ночные часы, величина утреннего подъема САД и наибольшие значения САД с 6 до 12 часов утра. Значения этих показателей находятся в прямой связи с такими признаками поражения «органов-мишеней», как гипертрофия левого желудочка сердца, снижение скорости клубочковой фильтрации и уровень микропротеинурии. Практическая значимость исследования 1. По результатам исследования определены параметры суточного АД, характеризующие состояние резистентности к проводимой гипотензивной терапии. Их взаимосвязь с нарушениями азотовыделительной функции почек и микроальбуминурией предполагает обязательную идентификацию причин почечной дисфункции, в том числе при проведении ультразвуковой, радионуклидной и ангиографической инструментальной диагностики. Выявление характера почечных поражений у таких больных является основанием для введения в комплексную терапию диуретиков, прямых антагонистов ренина и вазодилататоров. 2. Выявление признаков увеличения массы миокарда левого желудочка сердца, признаков расширения и дилятации его полости у больных с 9 резистентными вариантами первичной АГ позволяет проводить у такой части больных коррекцию терапии с упором на препараты уменьшающие постнагрузку на левый желудочек сердца и урежающих сердечный ритм, в первую очередь - на селективные бета-адреноблокаторы. 3. Применение метода СМАД для диагностики недостаточного ночного снижения АД и избыточного его прироста в утренние часы у больных с резистентными и тяжелыми формами первичной гипертензии может быть основанием для коррекции ритмов гипотензивной терапии, с назначением максимальных доз препаратов в период предшествующий ночному сну и ранний период пробуждения пациента. Положения, выносимые на защиту 1. Более чем у половины больных первичной гипертензией с синдромом резистентности к проводимой гипотензивной терапии в его основе лежат измения почечной функции с развитием микроальбуминурии и нарушением функции азотовыведения, которые связаны с нарушениями артериальной перфузии и кистозным перерождением почек. 2. Характерными изменениями сердечно-сосудистой системы у больных с резистентной и тяжелой артериальной гипертензией являются более высокие значения показателя массы миокарда левого желудочка сердца по данным эхокардиографии, тенденция к увеличению объема и расширению его полости, по сравнению с пациентами без явлений резистентности. По данным офтальмоскопии их отличает более часто диагностируемые признаки ангиосклероза артерий сетчатки, более чем у 20% пациентов. 3. Основными критериями резистентности первичной артериальной гипертензии, по данным метода суточного мониторирования, являются признаки недостаточного снижения систолического и диастолического АД в ночной период суток и высокая скорость и степень его повышения в утренние часы. Пиковые варианты повышения АД и частоты сердечных сокращений во время ночного сна диагностируется не более чем у 1/5 10 части таких больных, их частота не превышает показатель больных с группы синдромом «псевдорезистентности» артериальной гипер- тензии. Внедрение в практику Метод диагностики резистентных форм первичной артериальной гипертензии, по данным СМАД и эхокардиографии, внедрен в клиническую практику 2 и 6 кардиологических отделений 15 городской клинической больницы им. О.М.Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы, для коррекции проводимого лечения и подбора рациональных схем гипотензивной терапии. Апробация работы Апробация работы состоялась 30 июня 2015 года на совместной конференции кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ и сотрудников кардиологических отделений № 2,6,20; отделения анестезиологии и реанимации №9, терапевтического отделения №23 ГКБ№15 им.О.М.Филатова г. Москвы. 11 Глава 1. Вопросы классификации и диагностики тяжелых и резистентных к гипотензивной терапии форм первичной артериальной гипертензии. Значение метода автоматического суточного мониторирования артериального давления (обзор литературы) 1.1. Место резистентных к гипотензивной терапии АГ в современных классификациях и частота их развития при первичной артериальной гипертензии Одним из основных признаков и составляющих при тяжелой и устойчивой к лечению АГ при хронической гипертензии является резистентность к основным типам медикаментозной гипотензивной терапии. Критериями низкой чувствительности к лечению современные международные классификации АГ называют: отсутствие снижения АД менее 140/90 мм рт.ст., при терапии тремя гипотензивными препаратами различных механизмов действия, включая диуретик, в дозах близких к максимальным [46]. Тех больных АГ, у которых удается контролировать АД только с применением комбинации из 4 и более препаратов, также следует считать больными с резистентным течением АГ [44]. В современных российских классификациях АГ последнего периода одновременно были приведены характеристики и резистентной, и тяжелой АГ - первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальных гипертензий, ВНОК и МС ССЗ (ДАГ 1), [42]. Резистентным к проводимой гипотензивной терапии, согласно этим документам, рекомендуется считать такое течение АГ, при котором снижение систолического АД, на фоне рациональной терапии с использованием адекватных доз трех и более гипотензивных препаратов, составляет меньше 15%, а диастолического – 10%, от исходного уровня. Критериями же тяжелой АГ авторы доклада считают повышение АД более 220/130 мм рт.ст., в сочетании с ретинопатией III-IV степени по Кейту-Вегенеру, фибриноидным артериоло-некрозом, выявляемым при микроскопии биоптатов почек. При этом, у больных с 12 тяжелой, резистентной в гипотензивной терапии АГ (РАГ), в большинстве случаев выявляются – гипертрофия миокарда, нарушения ритма сердца, предрасположеность к фибрилляции желудочков, к развитию инфаркта миокарда, нарушению мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, протеинурии, почечной недостаточности [42]. По немногочисленным данным литературы, частота резистентных АГ в популяции составляет от 11 до 19%, что в несколько превышает частоту тяжелых АГ и ЗАГ [ 90, 117]. Исследователи вопроса обращают внимание на то обстоятельство, что резистентность к терапии может быть связана как с методологией измерения АД, характером гипотензивной терапии, отношением пациента к выполнению рекомендаций врача, так и с патогенети- ческими особенностями самой АГ. В первом случае, подбор схемы гипотензивного лечения в специализированном стационаре позволяет добиться удовлетворительного контроля АД и такие случаи трактуются как «псевдорезистентность». Во втором случае, даже направленный подбор комбинации гипотензивных средств, может не привести к полной нормализации АД и снижению риска развития сосудистых осложнений, так называемая «истинная» резистентность. Детальный анализ причин «псевдорезистентности» АГ был проведен в исследовании северо-американских авторов Garg J.P. и соавт.[116]. Оценив эффективность лечения у 1281 больных с резистентной АГ, направленных для обследования и подбора гипотензивной терапии в отделение артериальных гипертензий стационара, исследователи установили, что доля больных с «истинной» резистентностью составила в выборке 11% (141 больной), при этом у половины из них - у 53% - удалось добиться эффективного контроля АД, путем оптимизации гипотензивной терапии. Большая часть исследованных больных - 58%, исходно не получали терапию адекватную тяжести АГ, еще четверть больных (25%) или не принимали гипотензивные средства, или лечились эпизодически. Вторичный характер АГ был выявлен у 64 больных, то есть у 45% больных с «истинной» резистентностью [116]. 13 В другом исследовании, проведенном кардиологами США, было установлено, что доля больных АГ с «истинной» резистентностью к гипотензивной терапии, в выборке из более чем 600 пациентов, составила 19,3% [90]. Причины «истинной» резистентности к гипотензивной терапии мало изучены и, в основном, называются авторами предположительно. Так, эксперты комитета по профессиональному образованию при Совете по исследованиям в области повышенного АД Американской Ассоциации Сердца называют в числе основных причин резистентности - вторичные АГ, в том числе связанные с синдром обструктивного апноэ, с ренопарен- химатозными поражениями, первичным гиперальдостеронизмом, стенозами почечных сосудов [46]. Реже среди причин фигурируют - феохромоцитома, болезнь Кушинга, гиперпаратиреоз, коарктация аорты, опухоли мозга. Наиболее значимыми причинами псевдорезистентности авторы считают: отсутствие приверженности к лечению, перегрузку объемом лекарственные причины, сопутствующие заболевания и жидкости, патологические состояния, в первую очередь – сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром [46]. 1.2. Вазоренальные и нефрогенные причины и механизмы в развитии синдрома резистентной артериальной гипертензии Практически все крупные исследования по проблемам вазоренальных АГ указывают на тесную связь между развитием тяжелых и резистентных к терапии АГ и типом сосудистых поражений, характер которых значительно отличается в различные периоды жизни [89,125,130,153]. Полученые данные свидетельствуют о том, что тяжелая, резистентная к терапии вазоренальная АГ у детей чаще обусловлена фибромускулярной дисплазией почечных артерий [89], которая не менее чем в 10% носит семейный характер [125] и часто имеет двухстороннюю локализацию [130,153]. У пожилых больных наиболее частой причиной реноваскулярных АГ, с резистентным к гипотензивной терапии течением, является атеросклероз аорты и почечных артерий [66,80]. Эти сведения были получены северо-аме14 риканским и европейскими исследователями по данным ангиографического исследования большого контингента больных АГ. Так, в исследовании Anderson G.H.Jr. и соавт.(1994), проведенном в большой группе больных АГ в возрасте старше 50 лет было установлено, что у 12,7% из 4429 больных с резистентной АГ она носила вторичный характер и у 35% этих пациентов выявлены реноваскулярные ее причины [80]. Показатель частоты РАГ у больных с вазоренальными АГ, видимо, в большой степени зависит от выраженности нарушений почечной гемодинамики и в меньшей - от характера патологии вызывающей стенозирование и деформацию почечных артерий. Так, Арабидзе Г.Г. и соавт.(1978), установили, что стенотическое поражение почечных артерий при синдроме тяжелой и РАГ было связано с атеросклерозом в 25% случаев, с фибромускулярной дисплазией – в 33%, с панартериитом аорты и ее ветвей – в 30% [2]. Методы хирургического лечения вазоренальных гипертензий, в том числе реконструкция, ангиопластика, стентирование почечных артерий позволяют улучшить течение тяжелой и РАГ [77,79,85]. При фибромускулярной дисплазии гипотензивный эффект от реваскуляризации почек методом пластики почечных артерий оказался выше, чем при атеросклеротическом стенозе почечных артерий и аортоартериите Такаясу[77]. После вазоренальных, нефрогенные причины развития синдрома тяжелой и РАГ называют среди наиболее значимых и часто диагностируемых. Cиндром резистентности АГ тесно связан с патологией почек и их сосудов, однако описывается и у больных с интактной функцией и неизмененной морфологией почек [2, 3, 8, 9, 10 ]. Самыми частыми нефрогенными гипертензиями, осложняющимися развитием РАГ, являются паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярные причины, эмболии мелких ветвей почечных артерий, опухоли почек, поражения почек и их сосудов при склеродермии, узелковом периартериите, системной красной волчанке и др. [12,14]. 15 Больные СД имеют более высокие финальные цифры АД и являются более резистентной категорией при лечении АГ, по сравнению с больными без диабета [5, 91]. Выявляемость АГ при СД связана с длительностью заболевания и стадией диабетической нефропатии [17]. В работе Klein R. e.a.(1996) было отмечено, что в группе больны диабетом 1 типа, при первичном обследовании, была выявлена АГ в 17% случаев, а через 10 лет их доля уже составляла 26%[128]. Видимо частота АГ при СД 1 типа растет параллельно с развитием диабетической нефропатии, так при нормоальбуминурии исследователи выявили эту патологию у 19% больных, при микроальбуминурии – у 30%, а при лабораторно распознаваемой протеинурии - уже у 65% пациентов [15,16]. Распространенность АГ у больных диабeтом 2 типа выше в 2-3 раза, чем при СД 1 типа и составляет около 70%. При физиологической потере белка с мочой этот процент ниже, а при наличии микроальбуминурии показатель составляет около 90% [15, 60]. Не только характер почечного поражения, но и выраженность изменений азотовыделительной функции, как проявления хронической почечной недостаточности (ХПН), тесно связаны с риском развития синдрома РАГ. В ряде работ была показана связь между тяжестью и резистентностью АГ и характером прогрессирования почечной недостаточности. Так, Bengtsson U. (1979), длительно наблюдал 79 больных с хроническим пиелонефритом и отметил быстрое снижение СКФ при наличии у них тяжелой АГ и РАГ протекавших с выраженной ретинопатией [84]. Mogensen C.E. (1976), у больных с диабетической нефропатией отметил, что снижение уровня клубочковой фильтрации, за период длительного наблюдения, существенно зависело от тяжести АГ и степени компенсации АД [141]. Исследователи из Южной Африки приводят данные о том, что частота развития РАГ у больных с терминальной ХПН составляет в среднем 16%, а у лиц негроидной расы почти в два раза выше - 35% [139]. Формирование резистентности к многокомпонентной гипотензивной терапии у больных с хронической АГ также может быть связано с выражен16 ностью нарушений азотовыделения почками. Так, по данным многоцентрового исследования ALLHAT, развитие у больных АГ с хроническими паренхиматозными поражениями почек ХПН, при увеличении креатинина свыше 1,5 мг/дл, являлось значительным предиктором формирования резистентности к гипотензивной терапии [101]. В развитии синдрома РАГ у больных с конечными стадиями почечных паренхиматозных заболеваний большое значение придается объемному фактору [37,118,136]. У большинства больных с почечной недостаточностью и синдромом тяжелой и РАГ в исследовании Luft F.C. и соавт.(1978), было отмечено, что сокращение внутрисосудистого объема жидкости сопровождалось повышением чувствительности к проводимой гипотензивной терапии, и одновременно, приводило к улучшению азотовыделительной функции почек [136]. Значительное увеличение объема циркулирующей крови было выявлено северо-американскими авторами Graves J.W. e.a. (1989) и у части больных эссенциальной гипертензией с резистентным к терапии течением АГ [118]. Исследователи констатировали, что расширение объема внутрисосудистой жидкости у таких больных может быть одной из существенных причин формирования резистентности к проводимому гипотензивному лечению и обосновывали целесообразность проведения в таких случаях массивной дегидратационной терапии. Тесную связь между расширением внутрисосудистого объема (ОЦК, сердечный выброс, ОПСС) и устойчивостью к гипотензивной терапии выявили у больных с резистентным течением АГ исследователи из клиники Мейо (США) Taler S.J. е.а. (2002). При увеличении дозы назначаемого диуретика эта зависимость существенно уменьшалась [156]. Применение способов уменьшения объема внутрисосудистой жидкости, чаще всего диуретической терапии, значительно снижает РАГ. Практически все современные выраженность международные методические реко- мендации называют использование диуретической терапии в комплексе 17 гипотензивного лечения одним из основным способов преодоления состояния рефрактерности [42,46,47,119]. Обязательное применение диуретиков в максимальных дозах рассматривается английскими кардиологами, как одна из мер преодоления резистентности АГ [116,121]. Большая роль в формировании синдрома РАГ при нефрогенных АГ принадлежит и механизмам активации гуморальных прессорных систем почки, в первую очередь РАС и симпатико-адреналовой системы. Уже в начале 70-х годов XX столетия, когда в клиническую практику для диагностики вазоренальных гипертензий стали широко внедряться ангиографические методы и появилась возможность исследовать уровень ренина в плазме крови, сформировалось представление о ведущей роли активации этой системы в механизмах формирования стойкой и высокой почечной АГ [29,57,131-134]. Результаты ряда клинических работ подтвердили значение активации ренин-ангиотензиновой системы почек в развитии устойчивой периферической вазоконстрикции и формировании РАГ при различных типах стенотических изменений почечных артерий [2,59,94]. Изменение активности РАС почек было отмечено и у больных с нефрогенными АГ, осложненными резистентным к терапии гипертензивным синдромом. Авторы цитированного выше исследовании Арабидзе Г.Г. и соавт.[1978], установили, что при синдроме тяжелой и резистентной АГ нефрогенного происхождения имеет место снижение почечного кровотока, повышение суммарной секреции ренина почками и увеличение концентрации альдостерона в крови взятой из правого предсердия. Было также отмечено, что в группе больных с синдромом РАГ неустановленного генеза, с первичной АГ (гипертонической болезнью) эти изменения не были выраженными [2, 27]. Данные о роли и активности РАС при нефрогенных и вазоренальных АГ послужили теоретическим основанием для создания класса гипотензивных препаратов подавляющих активность этой системы, в том числе конку18 рентных антагонистов ангиотензина – саралазина [155], ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов ангиотензиовых рецепторов [4,22,33,93]. Широкое внедрение в клиническую практику названных классов гипотензивных препаратов ряд исследователей вопроса считает одной из причин уменьшения, к настоящему времени, распространенности тяжелых и резистентых к терапии форм АГ [14, 42]. Значимость альдостеронового механизма в развитии синдрома РАГ при нефрогенных АГ до настоящего времени уточняется. Большинство исследований, проведенных у больных с синдромом резистентности различного генеза выявило тенденцию к увеличению плазменной концентрации гормона и мочевого выведения основных его метаболитов [2, 55, 62, 63, 92, 134], что позволило Laragh J.H.и соавт. (1976), cформулировать концепцию o гиперфункции и однонаправленном участии почечно-надпочечниковой гор- мональной системы в патогенезе тяжелой АГ при синдроме РАГ [133]. В немногочисленных работах у больных с резистентной АГ оценивались не только активность гормональной функции надпочечников, но и визуальные признаки их увеличения. В исследовании В.В.Селезнева (1990), частота обнаружения ультразвуковых признаков гиперплазии надпо- чечников составляла у больных с нефроптозом, осложненным синдромом РАГ - 42%, а с нефроптозом и стабильной АГ – только 9% [53]. То есть, развитие тяжелой, резистентной к терапии АГ могло быть существенно связано у них с изменениями размеров и структуры этих эндокринных желез. Развитие представлений о роли почечно-надпочечниковой гормональной системы в патогенезе тяжелых форм АГ и синдрома РАГ позволили специалистам предложить хирургическую тактику удаления и частичной резекции надпочечников у части больных с неконтролируемым течением АГ и высоким уровнем экскреции альдостерона с мочой [11,31,61,64]. Однако, исследователи не получили достаточно убедительных данных о выраженном гипотензивном эффекте подобных вмешательств. Доля «хороших» результатов у прооперированных больных не превышала 15-25%. 19 Другим обсуждаемым в литературе нефрогенным механизмом патогенеза синдрома резистентной АГ является уменьшение продукции в почках больных депрессорных веществ – простагландинов и кининов. Исследования этого плана при синдроме РАГ практически отсутствуют, но в отдельных работах было показано, что более тяжелые формы АГ характеризуются снижением суточной экскреции с мочой калликреина, уменьшением концентрации в плазме периферической крови простагландиноподобных субстанций серий А и Е, увеличением уровня простагландина F и возрастанием коэффициента ПГF/ПГЕ [36,39,75]. У больных с кризовым течением АГ уровень простагландинов в плазме крови вне криза не отличался от группы больных со сходной тяжестью течения АГ, а в период криза наблюдалось резкое возрастание уровня ПГЕ, со снижением коэффициента ПГF/ПГЕ, что авторы связывали со стимуляцией синтеза этого класса простагландинов в почках, в условиях значительного повышения активности симпатико-адреналовой системы [76]. Таким образом, нефрогенный и вазоренальный факторы рассматриваются в научной литературе в качестве самых значимых в развитии синдрома РАГ и тяжелой АГ, а среди конкретных механизмов утяжеления течения АГ и развития резистентности к гипотензивной терапии называются объем(натрий)-зависимый и гуморальный, связанные с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем почек и надпочечников. Однако, до настоящего времени нет четких представлений по вопросу, чем отличаются механизмы утяжеления и перехода в резистентное к медикаментозной терапии течение АГ при первичных, нефрогенных, и вазоренальных гипертензиях. 1.3.Значение метода суточного мониторирования артериального давления для прогнозирования и выявления поражений органовмишеней и оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных резистентной и тяжелой артериальной гипертензией Изучение прогностических возможностей метода СМАД у больных с хронической АГ показало его высокую значимость в оценке риска 20 кардиоваскулярных осложнений и смертности. Так в работе Ohkubo e.a. (1998) , было отмечено, что среднесуточные значения АД выше 134/79 мм рт. ст. связаны с повышенным риском кардиоваскулярной смертности, а значения ниже 119/64 мм рт.ст. – с риском смерти не связанным с патологией сердечно-сосудистой системы [144]. В целом ряде современных исследований было показано, что показатели СМАД хронической АГ хорошо коррелируют с у больных с такими признаками поражения органов-мишеней, как гипертрофия левого желудочка сердца и патология мозговых сосудов [87,115]. Было отмечено, что показатели амбулаторного АД лучше, чем офисного, коррелируют со степенью гипертрофии левого желудочка сердца сонной и увеличением отношения толщины интима-медия артерии. Параметры средне-суточного АД отличаются более высокой корреляционной связью с показателями заболеваемости АГ в популяции и смертности от ее осложнений, чем офисные параметры АД [97,106,109,151,154]. Данные амбулаторного измерения АД и СМАД являются более чувствительными, чем другие методы оценки АД в прогнозировании риска коронарные осложнения таких осложнений хронической АГ, как и смертность от всех форм ИБС, частота инсульта и смертность от него [88,98,112]. Высокая информативность СМАД в оценке риска неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений была показана и в группах больных с высокими его значениями, в том числе у страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и имеющими признаки ХБП и почечной недостаточности [88,110,111,122,140,152]. Было установлено, что значения ночного АД у больных АГ являются более значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, чем средне- суточное АД [112,122]. Величина отношения ночного АД к дневному – один из самых значимых показателей предсказательного риска сердечнососудистых осложнений АГ, однако и уровень средне-суточного АД является высокоинформативным показателем такого плана [110,122]. 21 Существующие исследования данного вопроса позволяют считать, что больные с хронической АГ, с недостаточным снижение АД ночью (менее 10% от дневных значений), имеют более высокий риск развития инсульта и инфаркта миокарда в ночные часы суток, чем больные категории «диппер» [88, 110, 111, 137, 140]. У больных с максимально выраженным «диппингом» (ночным повышением АД) може повышаться частота развития инсульта [127]. В то же время, большинство исследователей вопроса отмечают низкую воспроизводимость феномена «диппинга» у больных и с нелеченной, и с леченной АГ [88, 110, 111, 140] и считают целесообразным проведение дополнительных исследований для уточнение клинической значимости этого показателя СМАД [88,110]. Работами исследователей начала 21 века было выявлено значительное увеличение доли лиц с ночным типом повышения АД среди больных АГ и сахарным диабетом [52,56,77,97,102,120]. Как для больных СД 1 типа, так и 2 типа характерно недостаточное снижение АД в ночные часы. Более детально в этом плане были изучены показатели СМАД у больных СД 2 типа и АГ. Было показано, что доля больных СД 2 типа с суточным индексом АД менее 10% составляет в исследовании более 55%, в то время как у больных с эссенциальной гипертензией - 15-25%. При умеренной, чувствительной к гипотензивной терапии ЭГ процент больных типа «нондиппер» не превышает 3%, в то время как в группах больных СД и АГ он может составлять более 20%. Изменение суточного профиля АД при СД часто предшествует появлению микроальбуминурии [129]. Предполагается, что применение СМАД у больных СД позволяет более точно установить ранние стадии диабетической нефропатии. На этом основании, наличие у пациента диабета 1 типа является показанием к проведению СМАД [50]. У больных СД 1 типа с микроальбуминурией выше, чем в группах пациентов с нормоальбуминурией, показатели среднесуточного и ночного САД, у них был нарушен суточный 22 ритм САД и повышена «нагрузка систолическим и диастолическим АД» [1, 85]. К настоящему времени показана информативность методики СМАД для контроля за эффективностью лечения АГ при таких нефрогенных гипертензиях, как гломерулонефрит, IgA нефропатия у детей, у лиц на гемодиализе [7, 13, 23,74, 81, 148]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что применение метода СМАД имеет большое значение в прогнозировании риска развития разнообразных поражений «органов-мишеней» у больных АГ, но нет единого мнения по вопросу какие параметры и индексы оценки суточной динамики АД и ЧСС у больных имеют наибольшую диагностическую ценность в выявлении состояния истинной резистентности при тяжелых формах первичных и симптоматических гипертензий. 23 Глава 2. Материал и методы исследования 2.1. Общая характеристика исследованных больных Исследование было проведено у 106 больных с синдромом хронической АГ, с признаками резистентности к проводимой гипотензивной терапии на догоспитальном этапе. В число больных АГ вошли 47 мужчин и 59 женщины в возрасте от 18 до 75 лет, в среднем 39,7+2,8 года, с АГ 1-3 степени тяжести по классификации ESH /ESC 2013[109]. По критериям классификации считали уровнем высокого нормального АД – значения САД в пределах 130-139 мм рт.ст. или ДАД 80-89 мм рт.ст. Признаками АГ 1 степени – уровень САД в пределах 140-159 мм рт.ст. или ДАД 90-99 мм рт.ст. Критериями АГ 2 степени тяжести – значения САД в пределах 160-179 мм рт. ст. или ДАД 100-109 мм рт.ст. Признаками АГ 3 степени – уровень САД равный или превышающий 180 мм рт.ст. или ДАД равный или выше 110 мм рт.ст. Пациентов с АГ 1 степени было в исследовании 40, в том числе 15 мужчин и 25 женщин, возраст от 21 до 65 лет. С АГ 2 степени тяжести – 29 (15 мужчин и 14 женщин, возраст 18-66 лет) и АГ 3 степени – 37 (мужчин 17 и женщин – 20, возраст 47-75 лет). Характеристика исследованных больных приведена в табл.1. Дизайн исследования Всем больным АГ 1-3 степени, с признаками резистентности к проводимой на догоспитальном этапе гипотензивной терапии, в период настоящей госпитализации индивидуально подбирали медикаментозное гипотензивное лечение, ориентируясь на рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH /ESC (2013), [109], в том числе монотерапию АПФ-ингибитором или блокатором АI, или антагонистом кальция, или бета-адреноблокатором: у больных АГ 1 ст. – в 7 случаях из 40; 2 ст. – в 8 из 29 и 3 ст. – в 14 из 37. Дозу препарата при необходимости увеличивали, в том числе до максимальной терапевтической (у 6 больных). Во всех других 77 случаях АГ 24 гипотензивную терапию начинали с комбинации двух препаратов: ингибитор АПФ и диуретик, иАПФ и антагонист кальциевых каналов, иАПФ и бета-адреноблокатор или бета-блокатор и диуретик. Целевых значений уровня АД (120/80 мм рт.ст. и ниже) удалось достичь на такой гипотензивной терапии у 29 больных с АГ 1 ст. – они составили 1 группу исследования – пациенты с псевдорезистентной АГ (ПР АГ). Частичная нормализация АД - с уровнем не выше 140/90 мм рт.ст. была достигнута у 53 больных (4 с АГ 1 ст., 29 – АГ 2 ст. и 13 – АГ 3 ст.), 2 группа - больные с резистентной АГ (РАГ). У 24 больных с АГ 3 ст. не удалось добиться устойчивой нормализации АД, даже при использовании 3-4 компонентной комплексной гипотензивной терапии. Уровень АД по результатам 6-8 офисных измерений за сутки достигал в этой группе - САД 180 и (или) ДАД 110 мм рт.ст. – 3 группа - с тяжелой АГ (ТАГ). У всех 106 больных через 5-7 дней после достижения суточное устойчивого гипотензивного эффекта проводили мониторирование АД для оценки полноты достигнутого гипотензивного эффекта, в том числе в ночные часы суток. В трех группах больных АГ, выделенных на основании оценки эффективности их стационарного гипотензивного лечения, анализировали особенности суточных изменений АД, которые сопоставляли с характером изменений внутрисердечной гемодинамики и типами поражений таких органов- мишеней, как левый желудочка сердца, сосуды глазного дна и почки. Критерии исключения В исследование не включали больных артериальной гипертензией с ранее верифицированным диагнозом нефрогенной, вазоренальной, надпочечниковой гипертензией, с клинически выраженным гипертиреозом, микседемой, постоянной формой фибрилляции предсердий, коарктацией аорты выраженным отечным синдромом, декомпенсированной сердечной и почечной недостаточностью, тяжелым сахарным диабетом, кетоацидозом, перенесенным ишемическим и геморрагическим инсультом, с желтухой, пече25 ночно-клеточной недостаточностью, декомпенсированным легочным сердцем, генерализованной формой псориаза. 2.2. Характеристика больных в выделенных группах Клиническая характеристика больных АГ с различной чувствительностью к гипотензивной терапии приведена в табл.2. В первую группу включили 29 больных с АГ 1 ст., в том числе 15 мужчин и 14 женщин в возрасте от 21 до 75 лет, в среднем 43,3+2,4 года, с полной нормализацией показателей АД по данным ежедневного офисного измерения. Во 2 группу группу с резистентной АГ и только с частичной нормализацией АД под влиянием гипотензивной терапии включили 53 больных с АГ 1-3 ст., в том числе 21 мужчину и 32 женщины в возрасте от 18 до 65 лет, в среднем 34,5+1,7 года. В 3 группу с тяжелым и резистентным к гипотензивной терапии течением АГ вошли 24 больных, в том числе 11 мужчин и 13 женщин в возрасте от 19 до 66 лет (в среднем 41,4±3,2 года). Для характеристики ожирения использовали классификации ВОЗ (19982000), в которых градации оцениваются по индексу Кетле (соотношение масса в кг/рост в м2), [143,159]. Индекс массы тела (ИМТ) 18,5 кг/м2 и менее – дефицит массы от 18,6 до 25 кг – норма, 25,1 – 30 кг/м2 – избыток массы тела (ожирение 0), 30,1- 35 кг/м2 – ожирение 1, 35,1- 40 кг/м2 – ожирение 2, свыше 40 кг/м2 – ожирение 3. В первой группе с ожирением было 8 (27,6%) больных, с нормальной массой тела – 20 и с дефицитом массы – 1 больная. Индивидуальные показатели выраженности ожирения колебались от 26,3 до 39,2 кг/м 2, составив в среднем 32,2±0,87 кг/м2. Наследственная отягощенность по артериальной гипертензии в 3,2 раза чаще отмечалась по женской линии, чем по мужской. Доля больных без наследственной отягощенности по АГ составила в этой группе более половины - 60,5%. У 20% (6 больных) имелась информация о наследственной отягощенности по таким формам ИБС, как стенокардия и инфаркт миокарда 26 у родителей. По сахарному диабету наследственная отягощенность была выявлена у 4 больных (9,3%). Реже всего наследственная отягощенность была связана у больных этой группы с патологией почек – 1 случай. Наиболее частыми формами заболеваний в группе больных с псевдорезистентной АГ были поражения сердечно-сосудистой системы, при этом наиболее часто диагностировались такие формы ИБС, как постинфарктный кардиосклероз – 4 случая (9,3%), стенокардия напряжения I-III функциональных классов – 3 случая. Средний уровень концентрации холестерина в сыворотке был в группе выше, чем в норме – 6,09±0,29 ммоль/л. Частота случаев одновременного повышения в сыворотке и холестерина и триглицеридов составила в группе 39,3% (11 случаев). Боли в сердце при повышении АД отмечали 8 из 43 (18,6%) больных этой группы. Из сопутствующих заболеваний в 1 группе часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта. Так, хронический холецистит, желчекаменная болезнь были диагностированы у 5 больных(17,2%), хронический гастрит, полипы слизистой желудка – у 3(10,3%), хронический гепатит, стеатоз печени, гемангиома печени были выявлены у 2(6,7%) больных. Хронический панкреатит, уплотнение ткани поджелудочной железы были диагностированы у 3 больных в группе, реже – хроническая язва 12-перстной кишки, кровоточащий геморрой – по 2 случая. Патология органов дыхания была выявлена у 3 больных в этой группе, в том числе хронического обструктивного бронхита, 2 случая эмфиземы и пневмосклероза и один случай с начальной стадией застоя в легких. Заболевания органов мочевыделения диагностировались у 24 больных в 1 группе, из них чаще всего – мочекаменная болезнь и почечная колика – у 7 больных, нефропатия беременных в анамнезе – у 6 женщин (13,9%), хронический цистит и цистопиелит – у 6, нефрит – у 2 больных. Неврологическая патология в группе выявлялась у 17 больных, в том числе 2 больных в анамнезе отмечены транзиторные ишемические атаки, у 12 больных имелись различные проявления дорсопатии с поражением шейного 27 (7 случаев), грудного и поясничного отделов позвоночника с корешковым синдромом. Наиболее частыми вариантами патологии костно-мышечной системы были остеохондроз шейного и грудного отделов позвоночника – 9 случаев (20,9%), по одному случаю – грыжа диска, инфекционно-аллергический артрит и подагра. Интенсивные головные боли при повышении АД, с локализацией преимущественно в теменной и затылочной области, отмечали 6 пацентов в группе. У 11 больных из группы были диагностированы изменения психики, в том числе – признаки астено-невротического синдрома – у 6, депрессия –у 2, психопатия и истерия – по одному случаю. В I группе у 6 женщин (42,8%) был репродуктивный период жизни, у 7 – менопауза и у одной – период пременопаузы. В трех случаях наблюдалась симптоматика климактерического синдрома, две больные перенесли прежде операцию гистрэктомии. В 6 случаях диагностировалась миома матки, в одном – полипоз эндометрия. Из патологии яичников в этой группе чаще всего выявлялись кистомы, поликистоз – 5 случаев, хронический аднексит – 4 случая, которые в 2 случаях сопровождались дисфункцией яичников. Во второй группе ожирения было выявлено у 14 (26,4%) больных, у подавляющего большинства ожирение было по этиологическому признаку алиментарным I-II степени (индекс массы тела не выше 40 кг/м2) – у 6 из 53(11,3%), а у 8 (15,3%) больных он превышал эти значения. Наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям и болезням почек выявлялась более чем у 80% больных в этой группе. Наиболее часто семейный анамнез был отягощен по артериальным гипертензиям – у 44,4% больных, на втором месте по частоте – формы ишемической болезни сердца – 15,5% и заболевания почек – 11,1% случаев. Из сопутствующих заболеваний во 2-й группе больных наиболее часто выявлялись сердечно-сосудистые, заболевания желудочно-кишечного тракта, неврологическая патология и у женщин – патология репродуктивной системы. Из симптомов поражения и заболеваний сердечно-сосудистой 28 системы наиболее часто встречались боли в сердце, чаще связанные с резким повышением АД (5 случаев) и с физической нагрузкой (3 случая). При этом в двух последних случаях была диагностирована с помощью нагрузочных проб стенокардия напряжения I-II функциональных классов. В 4-х случаях был диагностирован постинфарктный кардиосклероз, в том числе с мерцательной аритмией 3 случая. Всего мерцание предсердий в этой группе диагностировалась в 6 случаях, из которых в 4-х имели место пароксизмы трепетания предсердий, купировавшиеся препаратами кордарон, новокаинамид и соталекс. Число больных с дислипопротеидемией (с патологическими уровнями сывороточного холестерина и (или) триглицеридов) составляло 45,2% от всех исследованных. Только в этой группе были выявлены такие поражения сердечно-сосудистой системы, как извитость сонных, позвоночных и подключичных артерий (1 случай), перенесенный постгриппозный миокардит (1 случай) и бактериальный эндокардит в ремиссии с пороком сердца (недостаточностью аортального клапана). Из заболеваний ЖКТ в группе редко выявлялись клинические признаки хронического гастрита, эндоскопическая картина полипоза желудка (1 случай), дуоденальная язва в стадии ремиссии (2 случая), в анамнезе хронический гепатит, стеатоз печени (2 случая), хронический панкреатит и изменения поджелудочной железы (1 случай) – все в стадии ремиссии, верифицированные только по данным инструментального обследования ЖКТ. Самыми частыми неврологическими заболеваниями и симптомами у больных в группе были цереброваскулярная болезнь - 3 случая, частые головные боли - 6 случаев, чаще отмечавшиеся в период быстрого повышения АД (4 случая) и реже - независимо от уровня давления - 2 случая). Транзиторную ишемическую атаку в анамнезе отмечали 2 больных с верифицированным диагнозом хронической ишемии головного мозга. Признаки вертебро-базилярной недостаточности были выявлены у 2 больных этой группы, повторяющиеся синкопальные состояния – у одного. 29 Наиболее частой формой эндокринной патологии был в группе сахарный диабет – легкая форма – у 9 и средне-тяжелая форма – у 2 больных. Изменения щитовидной железы были выявлены у 7 больных, в том числе зоб и гипертиреоз – у 4-х, гипотиреоз – у одного больного. Изменение гипофиза – микропролактинома - была диагностированы у одной больной, изменений надпочечников в группе выявлено не было. Из 32 женщин в этой группе у 21(65,6%) женщины был репродуктивный период жизни, у 11 - пре- и менопаузальный, в том числе у одной больной наблюдалась симптоматика климактерического синдрома с частыми «приливами» и повышением АД в этот период. Гистрэктомия ранее была выполнена у 4 женщин в группе. Наиболее частой формой патологии была миома матки – у 6 женщин. Аднексит, кистома яичников, сальпингоофорит были диагностированы у 4-х женщин. Хроническая патология органов дыхания выявлялась у небольшой части больных этой группы – у 10 (18,9%), в основном - хронический бронхит 7 случаев (один в стадии обострения), эмфизема легких, пневмосклероз – 2 случая, у одной пациентки с пороком сердца были выявлены признаки застоя в легких. Заболевания костно-мышечной системы в группе, в основном были связаны с остеохондрозом шейного и грудного отделов позвоночника – 9 случаев), у одной пациентки за 7 лет до госпитализации была симптоматика перелома тел двух грудных позвонков, без явлений компрессии спинного мозга. Из заболеваний и изменений психики в группе были выявлены нейроциркуляторная дистония (НЦД) и астено-невротический синдром - 14 случев, фобический синдром и психическая депрессия – 3 случая. В третьей группе больных, с тяжелым и резистентным к гипотензивной терапии течением АГ, с ожирением было 7 человек (17,2%), без ожирения – 17. В подгруппе больных с ожирением ИМТ колебался в пределах от 26,8 до 30 48 кг/м2, в среднем 35,6±1,56 кг/м2, что было на 3,4 кг больше, чем в 1 группе (р>0,05). Анамнестические сведения о наследственной отягощенности в этой группе встречались значительно чаще, чем у больных в 1-й группе, как по женской линии, на 16,1%,так и по мужской – на 20%, в целом - на 36,1%. Напротив, другие формы наследственной отягощенности встречались чаще в 1 группе больных, в том числе отягощенность по ИБС, сахарному диабету, патологии почек. Частота сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы была в группах примерно сходной, по сравнению с группой больных с ПР АГ. Так, количество больных по всем формам ИБС составило в 3 группе - 12 случаев (50%), в том числе с кардиосклерозом – 12 (50%) случаев, со стенокардией – 1(4,1%). Уровень сывороточного холестерина в 3 группе превышал достоверно средние значения I группы, на 0,97 ммоль/л (р<0,05). Частота случаев с патологическими значениями уровней сывороточного холестерина и триглицеридов была немного выше в группе с тяжелой и резистентной к лечению АГ – 14 против 11. Различия касались таких осложнений, как мерцательная аритмия – 3 случая в группе с ТАГ и ни одного случая в 1 группе больных с ПР АГ. Только в группе больных ПР АГ был диагностирован случай аневризмы бедренной артерии, перенесенный геморрагический васкулит и митральный порок (с недостаточностью клапана). Значительно чаще, чем у группе с ПР АГ, диагностировалась в группе с ТАГ гипертонические кризы: 45,8% (11 случаев) в 3 группе и 29% (10 случаев) – в 1 группе и 26,4%(14 случаев) во второй группе с РАГ. Варикозная болезнь вен нижних конечностей и хроническая венозная недостаточность чаще выявлялись в 1 группе больных – суммарно у 20,7% исследованных, а в группе с РАГ (2 группа) – у 7,5% и в группе ТАГ – у 3 больных(12,5%) случаев. 31 Заболевания и изменения поджелудочной железы чаще диагностировались в 1 группе больных с ПР АГ, напротив, у больных с тяжелой АГ они не были диагностированы. Реже в 3 группе выявлялись и поражения желудка, в том числе хроническая язва 12-перстной кишки, гастриты, полипы желудка и заболевания желчного пузыря – почти в два раза реже. Значимо реже встречались в группе больных с тяжелой АГ болезни органов дыхания – только у одного больного из 24(4,2%), а в 1 группе – у 3 из 29 (10,3%). Сопутствующие неврологические заболевания в 3 группе не имели выраженных отличий по частоте и структуре поражений церебральных сосудов от больных в группе с ПР АГ. Так, частота цереброваскулярной болезни и хронической ишемии головного мозга была практически идентичной: 16,7% в 3 группе и 17,2% - в первой. Данные больных с перенесенным инсультом и частыми транзиторными ишемическими нарушениями при анализе полученных данных из выборки направленно исключали. Признаки вертебро-базилярной недостаточности и синкопальные состояния чаще встречались в группе с ТАГ. Только в группе больных с ПР АГ выявлялись признаки посттравматической энцефалопатии, перенесенного арахноидита и субарахноидальная киста – по 1 случаю. По частоте головных болей, закономерно возникающих в период резкого повышения АД, все три сравниваемые группы были практически идентичны. По частоте выявляемой патологии мочевыводящей системы больших различий в двух группах выявлено не было. При этом сведения о перенесенном нефрите чаще имелись в группе больных с тяжелой АГ – 4 случая, против 2 – в группе с ПР АГ. Случаи эклампсии в анамнезе были отмечены только у женщин больных с тяжелой АГ – 2 случая, но нефропатия беременных в анамнезе в 2 раза чаще встречалась у больных с ПР АГ, так же как хронический цистит и цистопиелит. 32 Из сопутствующих эндокринных заболеваний в 3 группе с ТАГ чаще всего выявлялся сахарный диабет и гипергликемия – у 5 больных из 24 (17,2%). В группе с ПР АГ эти нарушения углеводного обмена встречались в 2 раза реже у 8,3% больных. Увеличение и изменение структуры надпочечников выявлялось только у больных с тяжелой АГ – 3 случая (12,5%), как и признаки кальцификации гипофиза и гипоталамический синдром – 2 случая (6,2%). Напротив, для больных с тяжелой АГ не было характерным изменение функции и размеров щитовидной железы, в то время как в группе с РАГ наблюдалось 4 случая (7,5%) узлового зоба и 3 случая (5,7%) тиреоидита. Психические изменения типа астено-невротического синдрома значительно реже встречались в 3 группе – у одного больного (4,2%). В группе с ПР АГ – у 11 больных(37,9%), в группе с РАГ также значительно чаще – у 17(32,1%). В группе больных с ТАГ частота дорсопатий, в том числе остеохондроза шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника была минимальной, а самой высокой - в 1 группе – 41,3% и второй по частоте – в группе с РАГ – 17%. Из 13 женщин в 3 группе - у 4 (30,8%) был период менопаузы, у 1 – пременопауза, у 4-х – гистрэктомия в анамнезе. В репродуктивном периоде жизни были обследованы 8 женщин этой группы. Симптоматика климактерического синдрома отмечалась у 3 женщин из группы. Заболевания гениталий в этой группе выявлялись несколько реже, чем у больных с псевдорезистентной АГ - миома матки у одной больной (в 1-й группе – у 6), хронический аднексит – у 1(4), поликистоз, кистома яичников – у 1(5), но дисфункция яичников чаще выявлялась у женщин с тяжелой АГ – у 4(2). 2.3 . Методы исследования Исследование проводили на 2-5 день от момента поступления больного в стационар. В период до исследования у больных 1 группы гипотензивную 33 терапию не назначали. У больных 2 и 3 группы с резистентной и тяжелой АГ назначали стандартную терапию ингибиторами АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл) и диуретиком. 2.3.1. Суточное мониторирование артериального давления Для суточного мониторирования артериального давления использовали мониторы ABPM-04 (Венгрия) и «МД-110» фирмы «Медиком» (Россия), работающие по осциллометрическому принципу и соответствующий стандартам «Association for the Advancement of Medical Instrumentation» (AAMI) и «British Hypertensive Мониторы Society»(BHS). были запрограммированы для измерения АД в дневное время (7.00 –23.00) каждые 15 минут, в ночное время (23.00 – 7.00) – каждые 30 минут [49]. Пациенты вели индивидуальные дневники, где фиксировали свою активность в дневное время, а также время отхода ко сну и подъем. После каждого исследования данные монитора переносились в компьютер для последующего анализа с помощью программного обеспечения к монитору фирмы «Медиком». При анализе результатов суточного мониторирования АД оценивались средние значения АД (систолического, диастолического, пульсового) за сутки, день и ночь; максимальные и минимальные значения АД в разные периоды суток; показатели «нагрузки давлением» (индекс времени гипертензии, индекс площади гипертензии) за сутки, день и ночь; суточный индекс (степень ночного снижения АД). У лиц старше 18 лет оценка данных показателей проводилась согласно нормативным значениям, предложенным в методических рекомендациях Европейского общества по изучению гипертонии (ESH) 2003г.[108]. Всего исследование было выполнено у 106 пациентов. 2.3.2. Исследование центральной и внутрисердечной гемодинамики. Эхокардиография Эхокардиографию у пациентов с артериальной гипертензией выполняли на аппарате «Acuson – 128XP» фирмы «Acuson Corporation» (USA) в 34 двухмерном и М-модальном режимах. Систолическую функцию левого желудочка оценивали в В-режиме по методу Simpson [146]. Высчитывали такие показатели насосной функции, как ударный объем левого желудочка (УО) в мл, который относили на квадратный метр поверхности тела – показатель сердечного индекса (СИ) в мл/м². Оценивали размеры левого предсердия (ЛП), конечный диастолический и конечный систолический размеры левого желудочка в см, толщину задней стенки (ЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП) по методике, приведенной в «Руководстве по кардиологическим расчетам Системы Компьютерной Сонографии Акусон 128XP»[51]. Для оценки выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка применяли методику расчета массы левого желудочка (LVmass) по формуле Devereux R.B. et al.[103,104]: LVmass ═ 1,04 х [( STd + PWTd + LVIDd)³ – (LVIDd)³] - 13,6 g.,где STd – толщина МЖП в диастолу в см, PWTd – толщина ЗСЛЖ в диастолу в см, LVIDd – конечный диастолический размер ЛЖ в см. Показатель рассчитывали на 1 м2 площади поверхности тела – индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) в г/м², в соответствии с имеющимся рекомендациям по оценке выраженности ремоделирования сердца у больных АГ[41,105]. Исследование было выполнено у 106 больных. 2.3.3. Исследование функции и структуры почек и органов мочевыведения Выполняли комплексное исследование функции и структуры органов МВС, которое включало исследование мочи и мочевого осадка, анализ по Нечипоренко, Зимницкому, оценку скорости клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина, микроальбуминурии в утренней моче, определение уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови. В комплексе эти исследования были выполнены у всех пациентов. Инструментальная диагностика включала ультразвуковое исследование 35 почек и органов МВС, цветную допплерографию сосудов почек, динамическую сцинтиграфию почек, статическую сцинтиграфию почек, экскреторную урографию и по показаниям – ангиографию сосудов почек. Динамическая сцинтиграфия почек и радионуклидная ангиография Исследование проводили на сцинтилляционной гамма-камере «МБ9200», «Гамма» (Венгрия) по методике описанной в работах Зубовского Г.А. [20,21], в модификации Евсикова Е.М. [18], по компьютерным программам разработанным Сошиным Л.Д. и Махнушевым В.П. [58]. В качестве индикатора использовали препарат ДТПА-технеций-99m. На одно исследование вводили препарат в дозе 40-80 МБк, лучевая нагрузка на почки 1,9 МЗв, на все тело – 0,16 МЗв. Методика позволяет оценивать состояние абдоминальной аорты, симметричность кровотока по внутрипочечным артериям, динамику накопления и выведения радионуклида в ткани почек и скорость его выделения в чашечно-лоханочную систему. Сосудистую фазу оценивали по динамике накопления препарата в абдоминальной аорте и почечных сосудах в первые 40-60 секунд, после чего регистрировали его накопление и выведение над зонами интереса, суммируя число гаммаимпульсов за интервалы длительностью 60 секунд за период регистрации 20 минут. Полученные при регистрации кривые накопления – выведения индикатора обрабатывали в автоматическом режиме по компьютерной программе описанной в выше цитируемой работе [58]. При обработке двух симметричных кривых захвата-выведения нуклида программа позволяет оценить следующие параметры почечного кровотока – время достижения максимальной активности, распределение кровотока между почками в процентах, захват индикатора из кровотока за первые 1-3 минуты регистрации. Обработка кривых захвата-выведения ДТПА-99mTc почками позволяет определить выделительной функции два почек основных – время параметра достижения поглотительномаксимальной активности (нормальные значения от 3 до 7 минут) и период полувыведения 36 индикатора почкой (нормальные значения от 8 до 15 минут). Патологическими считали значения параметров при их различии на 30% и более. Всего данным методом исследовали 78 человек. Статическая сцинтиграфия почек Исследование проводили на сцинтилляционной гамма-камере, в качестве трейсера использовали препарат Tc-DMSA (ДМСА – димеркапто-янтар- 99m ная кислота) ТСК-12. Препарат вводили внутривенно общей активностью 74 МБк (2мКи) на одно исследование, через 4-6 часов регистрировали изображение почек по методике описанной в работах [6,18] и анализировали характер распределения радионуклида в обеих почках во фронтальной и саггитальной плоскостях. Метод позволяет оценить распределение препарата в капиллярном кровотоке, ретикуло-эндотелиальной системе и канальцевом аппарате почек, выявить зоны гипофиксации препарата, он высокочувствителен при определении дистопии, нефроптоза, сморщивания и отсутствия почки после нефрэктомии, при нефункционирующей почке в результате окклюзии почечной артерии [18]. Всего данным методом были обследованы 78 пациентов. Ультразвуковое исследование почек Исследование выполняли на ультразвуковом сканере «Lojik – 400», производимом компанией «General Electric» (USA), в В-режиме и реальном масштабе времени, транслюмбальным и трансабдоминальным доступами. Оценивали размеры, положение почек и состояние их чашечно-лоханочной системы. Толщину паренхимы почек измеряли в средней трети почек на границе пирамидок и мозгового слоя по методике описанной в руководстве под редакцией академика РАМН проф. Н.А. Мухина и соавт.[35]. Критерием патологических изменений размеров почек считали отклонение от нормальных величин продольного размера 90-120 мм (правая меньше на 1015 мм) и толщины паренхимы (норма 15- 22 мм) на 15%. Для оценки нефроптоза применяли ортостатическую прoбу [65]. Всего исследование было проведено у 106 человек. 37 Цветная доплерография почечных артерий Исследование выполняли на ультразвуковом аппарате «Esaote Technos MP» (Япония) в режиме цветного доплеровского картирования с использованием доступа из правого подреберья и из боковых проекций по подмышечным линиям. Оценивали тип кровоснабжения, сосудистую архитектонику обеих почек, определяли такие показатели, как пиковая скорость кровотока в систолу и в диастолу, резистивный индекс, время ускорения, ренально-аортальный индекс, диаметр артерии. Данные показатели измеряли на основной почечной артерии, а также на артериях I и II порядка обеих почек по методике описанной в работе проф. В.П. Куликова [25]. Диагностическими критериями гемодинамически значимого стеноза почечных артерий являлись наличие турбулентного кровотока с локальным увеличением его систолической скорости выше 180 см/с, величина ренальноаортального индекса более 3,3-3,5 и время ускорения более 0,07с. Метод высокоспецифичен для определения стенозирующих поражений почечных артерий, наличия добавочных почечных артерий и другой сосудистой патологии [22]. Всего данным методом были исследованы 58 больных. Метод оценки скорости клубочковой фильтрации Скорость клубочковой фильтрации(СКФ) оценивали с помощью клиренса эндогенного креатинина. Исследование проводили 2-6 раз за период нахождения больного в стационаре. Определяли концентрацию креатинина в плазме крови и в суточной моче с помощью цветной реакции Яффе со щелочным пикратом спектрофотометрическим методом. Клиренс эндогенного креатинина рассчитывали по методикам предложенным О.Шюк [38], с коррекцией показателей по площади поверхности тела, с учетом пола и возраста, согласно рекомендациям проф.Мухин Н.А. и соавт. [35]. Скорость клубочковой фильтрации выражали в мл/мин и в г/л. Одновременно вычисляли показатель канальцевой реабсорбции воды. Всего было проведено 148 определений СКФ. 38 Метод оценки экскреции альбуминов в суточной моче. Исследование выполняли на биохимическом анализаторе «Hitachi 912» (Япония) с использованием иммунотурбидиметрического метода стандартными реактивами фирмы «Roche» (Франция). Принцип метода, описанный А.Ю. Литвиным [30], заключается в способности человеческого альбумина связываться со специфическим антителом, в результате чего в присутствии этиленгликоля происходит быстрая преципитация иммунных комплексов. Если имеется значительный избыток антитела, преципитат вызывает турбидность (поглощение света), степень которой зависит от концентрации альбумина в образце. Турбидность регистрировали фотометрически при длине световой волны 340 нм. Содержание альбумина определяли в первой утренней порции мочи по калибровочной кривой, которую строили по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Уровень экскреции альбумина с мочой выражали в мг на 1 л мочи. Микроальбуминурией считали уровень экскреции альбуминов с мочой от 20 до 300 мг/л. Чувствительность и специфичность метода приближаeтся к 100%. Всего было проведено 89 исследований. 2.3.4. Методы статистической обработки полученных данных Все результаты исследования были обработаны статистически с помощью пакета компьютерных программ «Ехсеl» и «Statgraphics» (версия 2.6). Для сравнения непрерывных переменных использовали «t-критерий» Стьюдента. Для оценки признака характеризующего частоту явления – применяли критерий хи-квадрат или точный тест Фишера. Сравнение величин с негауссовским распределением проводили с помощью «U-критерия» МаннаУитни. Проводили корреляционный анализ методом Спирмана между показателями СМАД, СКФ и ММЛЖ. Достоверными считали различия при р<0,05 [54]. 39 Глава 3. Результаты собственных исследований 3.1 . Характер поражения «органов-мишеней» в группах больных артериальной гипертензией с резистентностью к гипотензивной терапии В группах больных оценивали состояние таких «органов-мишеней» хронической артериальной гипертензии, как почки, левые отделы сердца, и сосуды глазного дна. Данные сравнения представлены в табл.3. Наиболее высокие значения плазменной концентрации таких азотистых метаболитов, как мочевина и креатинин были выявлены в 3-й группе больных АГ с тяжелым течением АГ. Средние значения показателя концентрации креатинина были выше в 3-й группе, чем во 2-й на 16,2% (р>0,1, недостоверно) и на 30,2% (р<0,01, достоверно), по сравнению с 1-й группой, рис.1. Аналогично, средние значения концентрации мочевины были в группе ТАГ самыми высокими среди сравниваемых групп больных, на 32,3% выше, чем во 2-й группе (р<0,05), достоверно и на 39,4%(р<0,01), достоверно,чем в 1-й группе, рис.2. Напротив, показатели скорости клубочковой фильтрации были минимальными в группе больных ТАГ, по сравнению в двумя другими группами. Средние значения показателя СКФ составили 57 мл/мин, что на 17,2% было меньше, чем во 2-й группе (р>0,1, недостоверно) и на 25,4% (р<0,05, достоверно). Доля больных с уровнем СКФ ниже границы нормы (60 мл/мин) была самой высокой у больных ТАГ – 33,3%, во 2-й группе – 11,3% и в первой – 6,9%. Только в группе больных ТАГ была диагностирована хроническая почечная недостаточность 2 стадии (6 случаев), в том числе у 2-х больных с хроническим пиелонефритом, у 2-х с диабетическим нефросклерозом, у двух больных с поликистозом почек. Частота различных поражений почек, выявляемых при инструментальной диагностике в группах больных с псевдорезистентностью и синдромом истинной резистентности к гипотензивной терапии, была достаточно разнородной. Так, процент больных с признаками патологии почек по 40 данным метода УЗИ был максимальным в 1-й группе – 93%, в 3-й группе он составил 67% и был минимальным во 2-й группе, с частичной нормализацией АД, составив 49%. Напротив, по данным динамической сцинтиграфии почек, признаки патологии и нарушения поглотительно-выделительной их функции чаще выявлялись в группе больных ТАГ – у всех 100% исследованных - и в 86 и 89% случаев в группах 2-й и 1-й, соответственно, но различия не были статистически достоверными. Самой частой формой патологии почек у больных ТАГ, по данным метода УЗИ, были кисты одной почки и поликистоз двух почек, суммарный показатель – 20,8%, второй по частоте - нефроангиосклероз (в том числе диабетический) – у 16,7% больных и хронический пиелонефрит – 12,5% случаев. В группе больных АГ с синдромом псевдорезистентности к гипотензивной терапии самыми частыми патологическими изменениями по данным УЗИдиагностики были – врожденные аномалия развития почек – неполное удвоение почки и ее чашечно-лоханочной системы – у 48,2% больных (не выявлены в группе больных ТАГ), хронический пиелонефрит – 37,9% (в 3 раза чаще, чем в группе ТАГ) и нефроангиосклероз – у 13,8% больных (в группе больных ТАГ – у 16,7%). У больных АГ с РАГ (2-я группа), по данным этого метода, с примерно одинаковой частотой выявлялись – аномалии развития почек – у 9,4% больных, хронический пиелонефрит – 7,5% и по 5,7% - кисты одной почки и нефроптоз. По данным метода динамической сцинтиграфии почек у больных с ТАГ самым частым изменениями были признаки нарушения артериальной перфузии почек – у 25%, в 1-й группе эти нарушения встречались в 3,6 раза реже. Уровень суточной альбуминурии был самым высоким в группе больных с тяжелым течением АГ – в 3-й, превышая в среднем уровень 2-й группы на 41 47,9% (р<0,02), достоверно, уровень 1-й группы – на 77% (р<0,001), достоверно. Изменения мочевого осадка выявлялись несколько чаще в группе больных ТАГ - в 54% случаев, во 2-й группе - в 45%, в 3-й – в 44%. Различия не были статистически значимыми. Самой высокой была частота протеинурии у больных в 1-й группе – 20,7%, лейкоцитурии - у больных 3-й группы – 12,5%, эритроцитурии - 15,1% и цилиндрурии – 11,3% - во 2-й группе. Статистической разницы между группами по этим показателям выявлено не было. Таким образом, частота изменения показателей нарушения азотовыделения и частота более тяжелых форм хронической почечной недостаточности были значительно выше у больных с ТАГ, как и уровень суточной микропротеинурии. Самой частой формой патологии почек у больных тяжелой АГ были кистозные поражения и нефроангиосклероз (в том числе диабетический), а в группе больных с псевдорезистентной АГ - хронический пиелонефрит. Наиболее часто у больных с ТАГ нарушения поглотительно-выделительной функции почек были связаны с признаками снижения артериальной перфузии почек, в то время как в группе больных с псевдорезистентностью к гипотензивной терапии эти нарушения выявлялись в несколько раз реже. Анализ данных эхокардиографии, ЭКГ и офтальмоскопии в трех выделенных группах больных позволил установить, что средние значения показателя массы миокарда левого желудочка сердца были самыми высокими в группе ТАГ, составив в среднем по группе 227±13,5 г, что было на 9,7% выше, чем во 2-й группе (р>0,3, недостоверно) и на 14,9% выше, чем в первой группе (р<0,05, достоверно), рис.3. Случаи дилятации ЛЖ были диагностированы только в группе больных ТАГ – 12,5%. Увеличение полости ЛЖ было диагностировано почти у трети больных в 3-й группе (29,2%), в то время как в 1-й группе таких случаев выявить не удалось (р<0,05, достоверно). Увеличение показателей гипертрофии ЛЖ более чем 42 на 15% от верхних значений нормальных показателей группы здоровых лиц диагностировалось у 37,5% больных в группе ТАГ и не было выявлено в группах 1 и 2 (табл. 4). Напротив, частота признаков гипертрофии ЛЖ не выше 5% от верхних значений нормальных показателей группы здоровых лиц составляла в 1-й группе больных АГ 52%, что было в 2,5 раза выше, чем в группе больных ТАГ (р<0,05, достоверно). Без признаков гипертрофии ЛЖ, по данным эхо-КГ, в 3-й группе было 42%, во 2-й – 58%, в 3-й - 48 больных, статистическое различие между группами недостоверное. По ЭКГ-критериям гипертрофии ЛЖ (индекс Соколова-Лайона - SV1 +RV5) самые высокие средние значения показателя были отмечены у больных 3-й группы - 32,5±2,3 мм, что было на 16% больше, чем во 2-й группе (р>0,2, недостоверно) и на 31,1% выше, чем в 1-й группе (р< 0,001, достоверно). Данные инструментальной офтальмоскопии позволили установить, что самая низкая частота признаков изолированной ангиопатии сосудов сетчатки (бз признаков ангиосклероза) была выявлена в группе ТАГ – 25%, что было в 1,8 раза меньше, чем во 2-й группе (р<0,05, достоверно) и в 2,6 раза ниже, чем в 1-й группе больных (р<0,01, достоверно), рис.4. Напротив, признаки ангиопатии в сочетании с ангиосклерозом сосудов сетчатки наиболее часто выявлялись в 3-й группе – у 29% больных, что было в 1,5 раза выше, чем у больных 2-й группы (р>0,2, недостоверно) и в 2,8 раза выше, чем в 1-й группе (р<0,05, достоверно). В группе больных ТАГ также чаще выявлялись признаки миопатии (выше 3 диоптрий), чем у больных 2-й группы – в 3,9 раза (р<0,02, достоверно) и в 8,5 раза, чем у больных в 1-й группе (р<0,001). Без признаков патологии сосудов глазного дна, сетчатки и миопии в 3-й группе было 17% больных, как и в 1-й группе, а во 2-й группе показатель был выше – составляя 26% . Однако, отличие показателей от 1-й и 3-й группы было недостоверным. Таким образом, анализ полученных данных позволил установить, что выраженность гипертрофии миокарда в группе больных с тяжелой АГ значительно превышает показатели группы больных АГ чувствительных к 43 гипотензивной терапии, также для этой категории больных более характерны изменения приводяшие к расширению и дилятации полости левого желудочка сердца. Оценка состояния сосудов мозга (глазного дна) у таких больных позволяет считать, что признаки ангиосклероза встречаются достоверно чаще у больных с тяжелой АГ, чем у больных с псевдорезистентностью к гипотензивной терапии, а признаки изолированной «гипертензивной ангиопатии», без ангиосклероза, но с изменением размеров и геометрии стенки артерий и вен, напротив, в несколько раз чаще диагностируются у тех больных АГ, у которых удается снизить АД до целевых значений. 3.2. Результаты суточного мониторирования артериального давления в группах больных с различной чувствительностью к гипотензивной терапии Изучение основных показателей суточного мониторирования АД в группах больных с различной чувствительностью к гипотензивной терапии позволило оценить их диагностическую значимость, в зависимости от времени суток измерения АД, оценки показателей вариабельности АД, степени его ночного снижения и скорости утреннего прироста. Анализ данных мониторирования АД в дневные часы позволил установить, что средние значения САД были значительно, статистически достоверно выше в группе больных ТАГ по сравнению и с группой 1, и группой 2, в среднем на 27,4% (р<0,001) и на 14,4% (р<0,01), соответственно. Различия средних значений ДАД были примерно сходными между группой ТАГ и 1-й группой, в среднем на 21,7% (р<0,01, достоверно), а между группами ТАГ и 2-й группой различия были менее выраженными – на 5,8% (р>0,3 и недостоверными), табл.5. Показатели времени и площади АГ оценивались в программе СМАД по значениям превышающим в дневное время 140/90 мм рт.ст., в ночное – 120/80 мм рт.ст. Различия показателя ИВ САД было наиболее значимым между группами ТАГ и 1-й их всех анализируемых показателей гипертензии в дневные часы мониторирования, так средние значения в группе ТАГ 44 составили 78,3±5,7%, что было в 8,5 раз выше, чем в 1-й группе (р<0,001, достоверно), по сравнению со 2-й группой – в 2,3 раза (р<0,01, достоверно). Аналогичная закономерность была отмечена и при анализе нормированного индекса площади АД, отражающего степень превышения нормальных значений АД у пациентов. В группе больных ТАГ НИП САД в среднем был самым высоким, составляя 13,4±5,5 мм рт.ст., что было 36 раз выше, чем в 1й группе (р<0,001, достоверно) и в 5 раз выше, чем во 2-й группе (р>0,05, с переходной тенденцией к достоверности). Показатель вариабельности САД был по средним значениям самым высоким в группе больных ТАГ - 18,7±1,9, что было на 32% выше, чем в 1-й группе (р<0,03, достоверно) и на 28,3% больше, чем во 2-й группе(р<0,02, достоверно). Средние значения показателя вариабельности ДАД не различались в группах так значительно средний уровень его составлял в группе больных ТАГ 11,1±0,6 мм рт.ст., что было выше уровня 1-й группы на 9%(р>0,3, недостоверно), как и различие между группой больных ТАГ и 2-й группой – на 1,8% (недостоверно). Результаты мониторирования АД, проведенного в ночные часы, отражали различия в группах больных сходного характера с данными дневного измерения. Наиболее значимыми между группами больных были различия по значениям индекса времени САД и ДАД и площади нормированного индекса систолического и диастолического АД (табл.6). Так, индекс времени САД в период ночного сна пациентов был максимальным в группе больных РАГ, составляя в среднем 91±6,1%, что было в 9,3 раза больше, чем в 1-й группе больных (р<0,001, достоверно) и в 2,1 раза больше чем во 2-й группе больных (р<0,001, достоверно). Показатель ИВ ДАД в группе больных ТАГ составил 50,9±13,3% и был выше, чем в 1-й группе в 6,7 раза (р<0,001, достоверно) и выше, чем во 2-й в 2,2 раза (р>0,1, недостоверно). Нормированный индекс площади САД был самым высоким в группе больных ТАГ, в среднем 52,8±9,2 мм рт.ст., что было выше чем в 1-й группе более чем в 50 раз (р<0,001, достоверно) и в 7,9 раза выше, чем во 2-й группе 45 больных (р<0,001, достоверно). Средние значения показателя НИП ДАД в 18 раз превышали значения 1-й группы (р<0,001) и в 6,3 раза показатель 2-й группы (р>0,2, недостоверно). Аналогичную направленность в группах имели различия по показателям максимального САД, ДАД, минимального САД и ДАД и пульсового АД. Средние значения показателя вариабельности САД были самыми высокими также в группе больных ТАГ, превышая значения показателя в 1-й группе на 38,4% (р<0,03, достоверно) и во 2-й группе на 34,7% (р>0,2, недостоверно). Показатель вариабельности ДАД в группе больных ТАГ превышал на 26,7% значения показателя в 1-й группе (р>0,3, недостоверно), а уровень во 2-й группе – на 23,3% (р>0,3, недостоверно). Средние значения показателя пульсового АД были также максимальными в группе больных ТАГ - 65,3±4,8 мм рт.ст., превышая значения в 1-й группе в 1,7 раза (р<0,001, достоверно) и 2-й группы больных в 1,37 раза (р<0,001, достоверно ). То есть, показатели гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую артериальную систему больных АГ были максимальными в группе больных ТАГ и минимальными в группе больных с псевдорезистентностью к гипотензивной терапии. Для выявления этих различий наибольшую диагностическую значимость имели такие показатели СМАД, как ИВ САД и ДАД, НИП САД и ДАД, показатели минимального и максимального САД и пульсового АД. Параметры гипотензии оценивались в программе СМАД по значениям АД ниже 90/50 мм рт. ст. – в дневное и 80/40 мм рт. ст. - в ночное время. В группе больных ТАГ достижения уровня гипотензии по САД не наб- людалось ни в одном случае, во 2-й группе таких случаев было 5,7%, а в 1-й – 20,7%. Отличие от 3-й группы было достоверным ( р<0,05), (табл.7). Частота случаев снижения ДАД до уровней гипотензии в дневное время была минимальной в группе больных ТАГ – 12,5% и максимальной во 2-й группе – 41,3%, различие достоверное (р<0,02). В то же время средние значения показателя индекса времени снижения ДАД в группах больных АГ существенно и достоверно не различались. Так же не было существенных 46 различий в этих группах больных средних значений таких показателей, как средняя частота сердечных сокращений и вариабельности ЧСС. Параметры гипотензии в ночное время не имели существенной связи с показателями резистентности АГ к гипотензивной терапии. Снижение САД ниже пороговых значений регистрировалось только в 1-й группе – у 20,6% больных, в снижение ДАД – только в группе ТАГ – у 12,5% больных. Средние значения показателя вариабельности ЧСС в ночное время были максимальными в 1-й группе больных - 9,2±1,8 уд/мин, что было на 8,7% выше чем во 2-й группе (р>0,3, недостоверно, и на 40,2% выше, чем в 3-й группе (р>0,1, недостоверно). Оценка выраженности ночного снижения АД в группах больных АГ позволила отметить, что степень снижения САД была по средним значениям индекса минимальной в группе ТАГ и на 65 % более выраженной во 2-й и на 61,4% - в 1-й группе, однако отличия от группы ТАГ не были статистически достоверными (табл.8). Степень снижения ДАД в ночные часы была в 1 и 3й группах примерно сходной, при максимальных средних значениях во 2-й группе, однако без статистической достоверности этих различий. При анализе динамики САД нами отмечено, что доля «найтпикеров», была минимальной во 2-й группе: 9,4% и 5,7%, соответственно, а по данным оценки ДАД: в 1-й и 3-й группах больных, составляя 16-25%, но эти различия не были статистически значимыми. Данные суточного мониторирования по таким параметрам, отражающим утреннюю динамику АД, как величина утреннего подъема САД и ДАД, наибольшее значение САД и ДАД, хорошо соотносились с выраженностью резистентности к гипотензивной терапии и тяжестью гипертензии в группах больных АГ (табл. 9, рис.5). Так, средние значения показателя ВУП САД были максимальными в группе ТАГ, составляя 53,0±3,9 мм рт.ст., что было на 54,9% выше чем в 1-й группе (р<0,001, достоверно) и на 24,1% выше, чем во 2-й группе (р<0,05, достоверно). Величина показателя ВУП ДАД в группе 47 ТАГ превышала его значения в 1-й группе на 50,1% (р<0,001), а значения показателя 2-й группы –на 13,4% (р>0,3, недостоверно). Средние значения показателей НЗ АД с 6 до 12 часов утра были так же максимальными в группе больных РАГ и превышали среднюю величину показателей 1-й группы. Так, показатель НЗ АД САД превышал на 31,5% (р<0,001, достоверно), показатель 1-й группы, а показатель 2-й группы - на 13,4% (р<0,01, достоверно). Аналогично показатель НЗ АД ДАД был выше в 3-й группе - на 25,3% (р<0,01, достоверно), но по сравнению со 2-й группой – только на 2,7% (р>0,5; различие недостоверно). Показатели отражающие пропорциональность утреннего подъема АД и ЧСС (НЗ ИУЧ), как систолического, так и диастолического АД были выше в группе ТАГ, чем в 1-й и 2-й группах, НЗ ИУЧ САД на 50,2% (р>0,2, недостоверно) и на 52,6% (p>0,1, недостоверно), а НЗ ИУЧ ДАД на 40,7% (р>0,1, недостоверно) и на 36,7% (р<0,05, достоверно). При анализе данных не было отмечено существенной и однонаправленной зависимости в группах больных АГ между показателями отражающими резистентность к гипотензивной терапии и таким показателем утренней динамики АД, как скорость утреннего подъема САД и ДАД. Таким образом, из рассчитанных показателей СМАД у больных АГ наиболее точно характеризовали состояние резистентности к гипотензивной терапии такие, как индекс времени САД и ДАД в дневные и ночные часы, нормированный индекс площади САД и ДАД в дневные и ночные часы, максимальные и минимальные значения САД в дневные и ночные часы, пульсовое АД в ночные часы, величина утреннего подъема САД и наибольшие значения САД с 6 до 12 часов утра. 3.3.Характер корреляционной зависимости между показателями СМАД и инструментальными и клинико-лабораторными критериями поражений «органов-мишеней» у больных АГ с различной чувствительностью к гипотензивной терапии Корреляционный анализа по Спирману был проведен нами в 3-х группах больных АГ с различной тяжестью и чувствительностью к гипотензивной 48 терапии - между показателем массы миокарда левого желудочка сердца в граммах, по данным УЗИ сердца, и показателями СМАД в дневные и ночные часы (табл. 10-13, рис.6, 7), что позволило нам оценить возможное влияние избы-точного повышения АД и устойчивости этого повышения на процессы гипертрофии миокарда ЛЖ сердца. Аналогичного характера корреля- ционный анализ в группах больных был проведен между показателем функции азотовыведения почек – скоростью клубочковой фильтрации (в мл/мин) и показателями СМАД в дневные и ночные часы (табл. 14-17, рис.8, 9), что позволило оценить влияние повышенного АД на функцию почек при различной тяжести АГ и чувствительности к гипотензивной терапии этих больных. Проведение анализа позволило установить существенную и достоверную корреляционную связь средней силы в группах больных с тяжелой и резистентной АГ между такими показателями гемодинамической нагрузки на ЛЖ сердца, как среднее ДАД, индекс времени ДАД, нормализованный индекс площади САД, НИП ДАД, максимальное ДАД, вариабельность САД и ДАД в дневные часы суток; в ночные часы - ср.САД, ср.ДАД, ИВ ДАД, НИП САД и ДАД, максимальное ДАД и вариабельность САД и ДАД. В группах больных АГ с псевдорезистентностью и полной нормализацией АД при проведении гипотензивной терапии (группа 1) эти корреляционные связи были менее выраженными, чем в группах с резистентной и тяжелой АГ, только показатели ср.ДАД, НИП ДАД, ИВ ДАД в дневные часы и максимальное ДАД в ночные часы находились в существенной корреляционной связи средней силы, на грани статистической достоверности (значения коэффициента корреляции « r» в пределах 0,390,42; значения показателя вероятности «р» в пределах >0,05 - >0,1) с показателем массы миокарда ЛЖ (табл.10,11). Значимых и статистически достоверных корреляционных зависимостей не было выявлено нами во всех трех группах больных АГ между показателем массы миокарда ЛЖ и степенью ночного снижения САД, ДАД и ЧСС по данным СМАД (табл. 12). 49 Из показателей СМАД, отражающих динамику утреннего повышения АД, достоверно коррелировал с величиной массы миокарда ЛЖ в группе больных ТАГ только показатель выраженности утреннего повышения ДАД (табл.13). Таким образом, наши данные позволяют считать информативными для диагностики имеющейся гипертрофии миокарда левого желудочка сердца и прогнозирования риска ее развития у больных с резистентными формами АГ увеличение выше нормальных значений таких параметров СМАД, отражающих гемодинамическую нагрузку на ЛЖ, как среднее ДАД, индекс времени ДАД, нормализованный индекс площади САД, НИП ДАД, максимальное ДАД, вариабельность САД и ДАД - в дневные часы суток и показатели - ср.САД, ср.ДАД, ИВ ДАД, НИП САД и ДАД, максимальное ДАД и вариабельность САД и ДАД - в ночные часы и возможно показатель выраженности утреннего повышения ДАД. Анализ корреляционной зависимости в группах больных АГ между показателем интенсивности азотовыведения почками (СКФ) и параметрами СМАД позволил нам выявить существенную и достоверную обратную корреляционную зависимость средней силы в группах больных ТАГ и РАГ по таким параметрам, как ср.ДАД, ИВ ДАД, НИП ДАД, вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы, а в группе больных АГ с полной нормализацией АД только между одним показателем СМАД – НИП ДАД в ночные часы (табл.14,15). Показатели СМАД, отражающие степень ночного снижения АД и ЧСС существенно и достоверно не коррелировали с показателем СКФ ни в одной из трех исследованных групп больных АГ (табл. 16). Между показателями СМАД отражающими утреннюю динамику АД и ЧСС и показателем СКФ в группах больных АГ достоверной и значимой была только корреляция между СКФ и НЗ АД ДАД в группе больных с частичной нормализацией АД (табл.17). 50 Таким образом, проведенный анализ показал, что у больных АГ с резистентным к терапии и тяжелым течением заболевания характер изменений уровня АД в различные периоды суток может быть информативным критерием для выявления нарушений азотовыделительной функции почек и прогнозирования риска их развития. Наиболее значимыми в этом аспекте могут быть такие показатели СМАД, как ср. ДАД, ИВ ДАД, НИП ДАД, вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы. 51 Глава 4. Обсуждение полученных результатов Проведенное исследование взаимосвязь между синдромом позволило выявить существенную резистентности к медикаментозной гипо- тензивной терапии у больных с тяжелым течением АГ и характером поражения таких «органов-мишеней», как почки, левый желудочек сердца и сосуды глазного дна. Эти данные согласуются с современными концепциями отечественной и европейской кардиологических школ о роли поражений «органов-мишеней» артериальной гипертензии в формировании резистентности к гипотензивной терапии и увеличении риска развития сердечнососудистых осложнениях заболевания. На этом основании формировать принципы предлагается диетологической и медикаментозной терапии гипертензии и определять последовательность применения различных схем гипотензивного лечения заболевания [109]. В основных документах по диагностике и лечению АГ российского общества кардиологов было отмечено, что имеются клинические данные о том, что формы тяжелой и резистентной к гипотензивной терапии АГ в большинстве случаев характеризуются наличием гипертрофии нарушениями ритма сердца, предрасположеность желудочков, к развитию инфаркта миокарда, кровообращения, сердечной недостаточности, к миокарда, фибрилляции нарушению мозгового протеинурии, недостаточности [42]. Однако прямые подтверждения почечной наличия такой закономерности были получены только в единичных работах современных исследователей. В рекомендациях Европейских обществ по АГ и кардиологии постулируется, что у больных АГ из категории высокого риска, тактика антигипертензивной терапии (начало и интенсивность лечения, использований комбинаций препаратов и т.д.), а также других видов лечения может отличаться от таковой у пациентов из группы низкого риска. Есть данные о том, что у больных из группы высокого риска достичь контроля АД 52 труднее, и они чаще нуждаются в назначении антигипертензивной медикаментозной терапии в сочетании с другими препаратами, например, вместе с активной гиполипидемической терапией [109]. Уменьшение вызванных АГ поражений органов-мишеней (ГЛЖ, протеинурии) может сопровождаться снижением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых исходов заболевания [105,124]. 4.1. Патология почек и нарушения азотовыделительной функции, как возможный фактор резистентности к гипотензивной терапии в группах больных с первичной АГ В данной работе было установлено, что состояние почечной функции у больных с резистентной и тяжелой АГ характеризуется достоверно более частыми признаками нарушения азотовыделения, по сравнению с группами больных с псевдорезистентностью при гипотензивной терапии. Средний сохранной чувствительности к уровень значений концентрации креатинина и мочевины в плазме увеличивается в направлении от группы больных с полной нормализацией АД под влиянием гипотензивной терапии до группы больных с тяжелой АГ, так же как и частота случаев патологического снижения показателя СКФ и прогрессирующих вариантов хронической почечной недостаточности. В ряде проведенных другими авторами исследований было также отмечено, что не только характер почечного поражения, но и выраженность изменений азотовыделительной функции, в том числе проявления хронической почечной недостаточности, тесно связаны с риском развития синдрома резистентной и тяжелой АГ. Была показана связь между тяжестью и резистентностью к терапии АГ и характером прогрессирования почечной недостаточности. Так, Bengtsson U. [84] длительно наблюдал 79 больных с хроническим пиелонефритом и отметил быстрое снижение СКФ при наличии у них тяжелой и резистентной АГ, признаков выраженной ретинопатии. В исследовании Mogensen C.E., при изучении условий формирования резистентности к терапии у больных с различной сохранностью почечной 53 функции при диабетической нефропатии было отмечено, что снижение уровня клубочковой фильтрации за период длительного наблюдения существенно зависело от тяжести АГ и степени компенсации АД [141]. Исследователи из Южной Африки опубликовали данные о том, что частота развития резистентной и тяжелой АГ у больных с терминальной ХПН составляет в среднем 16%. Вторым выявленным фактором была расовая принадлежность, так у больных с ХПН, относившихся к лицам негроидной расы, показатель был выше почти в два раза - 35% [139]. Вопросы сохранности почечной функции, темпы развития ХПН, при формирование резистентности к многокомпонентной гипотензивной терапии у больных с хронической АГ были изучены исследования ALLHAT. Связь между и в многоцентровом выраженностью азотовыделения почками была отмечена у больных АГ с нарушений хроническими паренхиматозными поражениями почек. Так, ХПН с уровнем креатинина свыше 1,5 мг/дл, являлась значительным предиктором формирования резистентности к гипотензивной терапии [100]. Учитывая возможное значение нарушений почечного азотовыведения в развитии тяжелой и резистентной АГ, в основе которой лежат такие механизмы повышения АД, как повышения активности ангиотензинрениновой системы, вазоконстрикция и увеличение объема внеклеточной и внутрисосудистой жидкости, исследователями были оценены возможности дополнительного снижения АД в случаях с резистентным течением АГ за счет воздействия на описанные механизмы патогенеза. Так, многоцентровом исследовании ASCOT оценивался эффект присоединения спиронолактона у 1411 больных, у которых за период 3,2 года после рандомизации не удалось достичь контроля АД с помощью 2,9±0,9 препаратов. Включение препарата в комплексную терапию обеспечило существенное дополнительное снижение и САД, и ДАД [95]. Прямой ингибитор ренина алскирен - у больных с резистентным вариантом первичной АГ оказывал выраженное дополнительное гипотензивное 54 действие в сочетании с тиазидным диуретиком [157] и валсартаном [145], на основании чего исследователи прогнозируют его высокую эффективность при гиперренинемии, в том числе типичной реноваскулярной АГ[117]. Самыми частыми формами патологии почек, выявленными нами в проведенном исследовании у больных с тяжелой АГ были кистозные поражения и нефросклероз, в том числе и диабетический. При этом, в группе больных с псевдорезистентной АГ, самой частой выявляемой причиной почечных нарушений был хронический пиелонефрит. По имеющимся данным литературы, резистентность к гипотензивной терапии может встречаться при целом ряде почечных поражений, в том числе при диабетическом нефросклерозе. В исследовании Brown M.J. e.a.[91], было установлено, что наиболее резистентной к терапии группой при лечении АГ являются больные с сахарным диабетом. В то же время, в исследовании А.Б.Бакирова и соавт.[5], в котором оценивались показатели СКФ и суточная динамика АД методом СМАД у больных с хроническим пиелонефритом, гломерулонефритом и нефросклерозом при СД 1 и 2 типов, было отмечено, что устойчивость к гипотензивной терапии взаимосвязана с функциональной способностью почек, независимо от природы АГ, в том числе и у больных СД 1 и 2 типов, за исключением группы больных с хроническим гломерулонефритом. Используя методику СМАД для контроля за течением АГ при таких нефрогенных гипертензиях, как гломерулонефрит, IgA нефропатия у детей, у лиц на гемодиализе, целая группа авторов не отметили связи между характером почечного повреждения и развитием резистентности к гипотензивной терапии [7, 23, 74, 81,114,148]. Оценив в данном исследовании патогенетическую роль выявленных почечных заболеваний и поражений в группах больных в развитии АГ мы отметили, что в группе больных с тяжелой АГ только 33,3% случаев можно было считать случаями недиагностированных ранее симптоматических АГ, в том числе хронический пиелонефрит (12,5%), киста одной почки (12,5%) и 55 поликистоз почек (8,3%), а значительное число случаев - 66,7%, даже после проведения клинико-лабораторного и инструментального исследования можно отнести к вариантам первичной АГ (гипертонической болезни). В 1-й группе больных, с псевдорезистентной АГ и достигнутой нормализацией АД под влиянием гипотензивной терапии, доля случаев симптоматических АГ, распознанных по результатам диагностического поиска, была существенно выше: 82,6%, в том числе - хронический пиелонефрит (37,9%), удвоение ЧЛС (27,6%), удвоение почки (10,3%), киста одной почки (3,4%) и ангиолипома (3,4%), а доля больных с первичной АГ составляла только 17,3%, с высокой статистической достоверностью различий между 3-й и 1-й группой по этому показателю. Из полученных нами данных можно сделать предположение, что в патогенезе развития резистентных и тяжелых форм хронических АГ имеют значение, в первую очередь, такие патофизиологические изменения, как нарушение артериальной перфузии почки, в том числе при развитии нефроангиосклероза, изменение проницаемости базальной мембраны клубочков для альбумина и причиной которого является нарушение почечного азотовыведения, сокращение числа действующих нефронов. Напротив, чаще выявлемые у больных АГ с псевдорезистентностью и хорошей чувствительностью к медикаментозной гипотензивной терапии, такие выявленные поражения почек, как врожденные аномалии развития самих почек и их фиксирующего аппарата, в том числе удвоение ЧЛС, вещества почек, канальцевого нефроптоз, аппарата почек хронические и их воспалительные чашечно-лоханочной изменения системы сопровождаются более благоприятным течением гипертензии и сохранной чувствительностью к терапии. Более чем у 65% больных в группе с тяжелой АГ выявить ее причину, т.е. идентифицировать вторичный характер АГ нам не удалось. Предположительно, часть из них может быть связана с патологией сосудов микроциркуляции диабетического генеза. Так, нарушения углеводного 56 обмена выявлялись чаще в группах с резистентной и тяжелой АГ, чем у больных с достигнутой нормализацией АД до целевых значений: в 3 и 2 раза, соответственно. Еще одной из причин формирования сосудистых механизмов резистентной и тяжелой АГ в исследованных группах могут быть нарушения липидного обмена. Так, частота гиперхолестеринемии и дислипопротеидемий была наиболее высокой в группе больных ТАГ и РАГ, а наиболее низкой – в группе с псевдорезистентной АГ и полной нормализацией АД (отличие статистически достоверное; p<0,05). Соответственно, частота атероскле- ротического поражения коронарных артерий, с развитием кардиосклероза и коронарной болезни сердца, была достоверно более высокой в группе больных ТАГ составив 50%, что было выше показателя 1-й и 2-й группы в 2,9 раза ( различия статистически достоверные; р<0,01). Следовательно, для выявление причин развития и прогрессирования АГ у этой части больных с явлениями резистентности к терапии требуются дополнительные методы диагностики, в том числе, возможно, ангиологические. 4.2. Изменения структуры левого желудочка сердца и сосудов глазного дна в группах больных хронической первичной гипертензией с тяжелым и резистентным к гипотензивной терапии течением В проведенном исследовании нами была выявлена однонаправленая существенная связь между чувствительностью к гипотензивной терапии и характером изменения геометрии левого желудочка сердца по данным инструментальной диагностики (эхокардиографии и электрокардиографии) в группах больных с различной чувствительностью к медикаментозной гипотензивной терапии. Соответственно, для группы больных с тяжелой АГ были характерны самые высокие средние значения массы миокарда левого желудочка, наибольший процент случаев с выраженной ГЛЖ, с расши- рением и дилятацией ЛЖ, самые высокие значения ЭКГ-индекса СоколоваЛайона. 57 Полученные нами данные подтверждаются и результатами большинства исследований по данному вопросу у больных с резистентными вариантами АГ. В отдельных современных исследованиях было показано, что показатели СМАД у больных с хронической АГ хорошо коррелируют с такими признаками поражения органов-мишеней, как гипертрофия левого желудочка сердца и патология мозговых сосудов [87,115]. Для строгой доказательности существования прямой связи между выраженностью гипертрофии ЛЖ сердца и резистентностью течения АГ у исследованных нами больных требовалось проанализировать в выделенных группах частоту патологии сердца, которая закономерно сопровождается развитием ГЛЖ при прогрессировании заболевания, в том числе клапанных и неклапанных пороков сердца, форм коронарного атеросклероза, миокардитов, дистрофий миокарда и кардиопатий. Анализ данных проведенной у больных инструментальной и клини- ческой диагностики позволил нам установить, что клапанные пороки сердца, такие как пролапс митрального клапана с наличием регургитации 1 ст. и без регургитации, добавочная хорда к митральному клапану, трабекулярность ЛЖ не были диагностированы методом эхокардиографии ни в одном случае в группе ТАГ, в то время как в 1-й группе частота такой патологии составила 6,9%, а во 2-й группе с резистентной АГ – 28,3%. Патология грудного отдела аорты (уплотнение стенок) регистрировались в группе больных с псевдорезистентной АГ – у 20,7% и в группе РАГ – у 5,6% больных. Кардиосклероз, в том числе постинфарктный (12,5%), был выявлен у 50% больных в группе ТАГ, в двух других группах он был диагностирован в 2,9 раза реже и во всех случаях без упоминания о перенесенном инфаркте миокарда. Стенокардия напряжения 1-2 функциональных классов была выявлена в группе ТАГ в 4,1% случаев, в группе РАГ - в 3,8%, в группе ПР АГ – у 20,7% больных. Сердечная недостаточность 1-3 ФК по NYHA была диагностирована у 31% больных с группе с полной нормализацией АД, в 9,4% случаев – в группе с резистентной АГ и ни в одном случае у больных в группе ТАГ. 58 Ожирение 1-2 степени было выявлено в 1- 3 группах больных с примерно сходной частотой: в 27,6; 26,4 и 29,2% случаев, соответственно. Полученные данные позволяют сделать вывод, что такие факторы, как пороки сердца, патология выходного тракта левого желудочка сердца, изолированная гипертрофия межжелудочковой перегородки, аневризма левого желудочка сердца, ожирение не оказывали существенного влияния на полученную статистику выявления гипертрофии миокарда в исследованных группах больных АГ. Результаты анализа данных офтальмоскопии, в группах больных АГ с различной выраженностью гипотензивного ответа на медикаментозную терапию, по ряду показателей не соответствовали имеющимся представлениям о характере поражения сосудов глазного дна при тяжелых и резистентных к гипотензивной терапии формах АГ. Так, с увеличением тяжести АГ и резистентности к терапии в группах больных нарастали показатели частоты ангиосклероза сосудов сетчатки, но не частоты выявления признаков ангиопатии артериальных и венозных ее сосудов, которые напротив, достоверно более часто выявлялись методом офтальмоскопии в группе больных с полной нормализацией АД и реже всего в группе больных ТАГ, в 2,5 раза по сравнению с 1-й группой. Достоверно выше, чем в группах ПР АГ и РАГ, был в группе больных ТАГ и показатель отражающий частоту диагностики высоких градаций миопии. Таким образом, на основании полученных данных мы можем предположить, что с резистентным и тяжелым течением АГ связаны, в основном патологические процессы приводящие к склерозированию сосудов сетчатки, а изменения тонуса и геометрии артериальных и венозных сосудов сетчатки, могут не иметь в своей основе связи с устойчивым повышением АД в системе артериальных сосудов большого круга кровообращения. 4.3.Характер корреляционной зависимости между показателями СМАД, инструментальными и клинико-лабораторными критериями поражений «органов-мишеней» у больных хронической 59 первичной гипертензией с тяжелым и резистентным к гипотензивной терапии течением В проведенном нами исследовании удалось установить, что для характеристики тяжелой и резистентной к гипотензивной терапии гипертензии у больных с первичным ее вариантом наиболее информативными являются такие показатели СМАД, как индекс времени САД и ДАД в дневные и ночные часы, нормированный индекс площади САД и ДАД в дневные и ночные часы, максимальные и минимальные значения САД в дневные и ночные часы, пульсовое АД в ночные часы, величина утреннего подъема САД и наибольшие значения САД с 6 до 12 часов утра. По имеющимся в литературе немногочисленным данным, авторы в качестве критериев резистентности, при 24-часовом мониторировании АД, называют различные параметры и индексы. Так, по данным исследования 118 больных резистентной АГ, были названы в качестве критериев резистентности - средние дневные и ночные значения, индексы времени и площади параметров систолического, но не диастолического АД, в работе [90]. Другая группа исследователей отметила, что у больных с истинной резистентной АГ снижение систолического и диастолического АД на протяжении 24 часов наблюдения имеет менее выраженный характер, чем в норме, и для них характерны более высокие значения пульсового АД, а более чем в 65% случаев выявляется ночной тип АГ и вариант «non-dipper» суточной кривой, помимо этого у 50% из них по данным СМАД диагностируется АГ типа реакции на «белый халат» [142]. Полученные нами данные позволяют считать, что основным признаком характеризующим резистентность АГ по данным СМАД является недо- статочное снижение САД и ДАД в ночные часы суток, а не тенденция к повышению АД в ночные часы. Так в группе больных ТАГ степень снижения САД в ночное время была в 2,5 раза меньшей, чем в группах с псевдорезистентной и резистентой АГ. Доля больных найтпикеров по 60 параметру САД была одинаковой в группах ТАГ и ПР АГ. Средняя степень ночного снижения ДАД была практически идентичной в группах ТАГ и ПР АГ, как и доля пациентов с повышением ДАД в ночные часы (найтпикеров), но число больных с недостаточным снижением ДАД в группе больных ТАГ превышало в 1,5 раза их количество по сравнению с 1 и 2-й группами. Многообразие патогенетических форм хронической АГ, выявленных нами в исследовании с применением метода СМАД, как и в работах аналогичной направленности других авторов, позволяет считать, что для характеристики истинной резистентности АГ следует использовать и параметры дневного мониторинга АД, и оценки его ночного снижения, и характеристики утреннего его повышения. Следующий вопрос, который мы решали в данном исследовании был вопрос о том, как параметры измерения АД при СМАД соотносятся с имеющимися у больных признаками поражений «органов-мишеней», в первую очередь левого желудочка сердца, почек и сосудов глазного дна и какие показатели информативны в плане их прогнозирования. Выявив у значительной части больных ТАГ выраженные изменения геометрии и структуры левого желудочка сердца, а так же нарушения функции почек, в виде снижения их функции азотовыведения и микроальбуминурию, мы провели корреляционный анализ между параметрами массы миокарда, скорости клубочковой фильтрации – с одной стороны и показателями суточной динамики АД и ЧСС по данным СМАД – с другой стороны. Данные анализа в нашем исследовании позволили установить, что значения массы миокарда и в группах больных с резистентной и тяжелой АГ существенно и достоверно коррелируют с параметрами СМАД, отражающими гемодинамическую нагрузку на левый желудочек сердца, как в дневные, так и ночные часы суток, в то время, как показатели отражающие степень гипотензии, скорость и выраженность повышения АД в утренние часы - были в незначительной степени связаны с параметрами массы ЛЖ и выраженности его гипертрофии. 61 Наши данные согласуются со сведениями последнего периода времени, опубликованными в материалах европейских обществ гипертензии и кардиологии в 2003, 2007 и 2013 гг. Так в документах ЕОГ/ЕОК [109], было отмечено, что значения ночного АД у больных АГ являются более значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, чем средне-суточное АД [112, 122]. Величина отношения ночного АД к дневному – один из самых значимых показателей предсказательного риска сердечно-сосудистых осложнений АГ [110,122]. Однако и уровень средне-суточного АД является высокоинформативным показателем такого плана [109]. По данным исследования Бакирова А.Б. и соавт. [5], для формирования ГЛЖ при ГБ имеет значение нагрузка САД (индексы времени и площадь), а при нефрогенных АГ, независимо от их этиологии, в процессе формирования ГЛЖ у больных наибольшее значение имеют индексы нагрузки САД и ДАД. В сообщении сотрудников отдела новых методов диагностики НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова было отмечено, что изменения временных нормативов вариабельности АД, оцениваемой как среднеквадратичное отклонение отдельных значений АД от среднего за день и (или) ночь значения (STD), тесно коррелируют с риском развития атеросклеротического поражения сонных артерий, изменений сосудов глазного дна и гипертрофии ЛЖ сердца. Для пациентов с повышенной вариабельностью АД, при превышении хотя бы одного из четырех критических значений, ожидать существенного увеличения частоты следует атеросклеротического поражения сонных артерий, изменений сосудов глазного дна и гипертрофии ЛЖ сердца [50]. Сравнив в проведенной нами работе характер корреляционной взаимосвязи между величинами СКФ и параметрами АД и ЧСС по СМАД мы установили, что степень снижения СКФ у больных у больных АГ с тяжелым и резистентным к терапии течением заболевания значимо связана с такими показателями СМАД, как ср.ДАД, ИВ ДАД, НИП ДАД, вари- абельность САД и ДАД в дневные и ночные часы, то есть с показателями 62 отражающими гемодинамическую нагрузку на сердечно-сосудистую систему исследованных. По немногочисленным литературным данным, посвященным изучению функции почек у больных с различными типами АГ в сопоставлении с параметрами СМАД, имеется существенная связь между повреждением почек при хронической АГ, нарушением их функции азотовыделения и суточным характером изменения АД. Так, по данным исследования Бакирова А.Б. и соавт. [5], проводивших оценку показателя СКФ и параметров суточного мониторирования АД в группах больных ГБ, с хроническим пиелонефритом, гломерулонефритом, СД и 2 типа, осложненным АГ, такие показатели СМАД, как САД (средние и индексы нагрузки давлением) были связаны достоверной корреляционной зависимостью с функциональной способностью почек и величиной СКФ, независимо от этиологии АГ. Основываясь на данных проведенного нами корреляционного анализа, мы можем утверждать, что характер изменений уровня АД в различные периоды суток может быть информативным критерием для выявления нарушений азотовыделительной функции почек и прогнозирования риска их развития у больных АГ с тяжелым ее течением и признаками истинной медикаментозной резистентности. 63 Выводы 1. Основным признаком тяжелых и резистентных форм заболевания у больных с первичной артериальной гипертензией является, по данным СМАД, недостаточное снижение систолического и диастолического АД в ночные часы суток и избыточное их утреннее повышение. 2. Для больных с тяжелой и резистентной артериальной гипертензией характерны более высокие значения креатинина и мочевины в плазме крови, суточной экскреции альбумина с мочой и более низкий уровень скорости клубочковой фильтрации, по сравнению с группой больных с синдромом псевдорезистентности к гипотензивной терапии. Нарушения азотовыделительной функции почек у больных с тяжелой и резистентной к терапии гипертензией чаще всего сочетаются с нарушениями артериальной перфузии почек и иструментальными признаками их кистозного перерождения. 3. Пациентов первичной артериальной гипертензией с тяжелым и резистентным к терапии течением заболевания характеризуют увеличенные значения массы миокарда левого желудочка, а у значительной части больных – имеется расширение и дилятация его полости. Между этими изменениями и показателями гемодинамической нагрузки систолическим и диастолическим АД в дневные и ночные часы суток, по данным метода СМАД, выявляется существенная корреляционная зависимость средней силы. 4. Варианты артериальной гипертензии с пиковым повышением систолического и диастолического АД в ночные часы диагностируются по данным метода СМАД у 6-25% больных первичной гипертензией и без четкой связи с тяжестью АГ и резистентностью к проводимой гипотензивной терапии. 64 Практические рекомендации 1. Методика суточного мониторирования АД является эффективной в диагностике тяжелых и резистентных к многокомпонентной гипотензивной терапии форм первичной артериальной гипертензии. Для диагностики резистентных форм АГ наиболее информативны такие показатели гемодинамической нагрузки на артериальную систему пациентов за дневной период измерения, как среднее САД 131 мм рт.ст. и выше, среднее ДАД 82 мм рт.ст., индекс времени САД 33%, ИВ ДАД 33%, нормализованный индекс площади САД 2,6 мм рт.ст., НИП ДАД 1,8 мм рт.ст., а за ночной период измерения: ср.САД - 119 мм рт.ст. и выше, ср.ДАД 72 мм рт.ст.,ИВ САД 43 %, ИВ ДАД 23%, НИП САД 6,7 мм рт.ст., НИП ДАД 1,7 мм рт.ст. и показатели выраженности утреннего ( в период с 6 до12 часов) повышения АД: выраженность утреннего повышения САД 40 мм рт.ст. и выше, ВУП ДАД 33 мм рт.ст., наибольшого значения САД 148 мм рт.ст. и выше и НЗ ДАД 96 мм рт.ст. и выше. 2. Уровень показателей СМАД свыше значений за дневной период: среднего САД 153 мм рт.ст., среднего ДАД 87 мм рт.ст., индекса времени САД 78%, ИВ ДАД 46%, нормализованного индекса площади САД 13 мм рт.ст., НИП ДАД 3,6 мм рт.ст., за ночной период измерения: ср.САД - 148 мм рт.ст., ср.ДАД 78 мм рт.ст.,ИВ САД 91 %, ИВ ДАД 50%, НИП САД 52 мм рт.ст., НИП ДАД 11 мм рт.ст. и показателей утреннего (в период с 6 до12 часов) повышения АД: выраженности утреннего повышения САД 53 мм рт.ст., ВУП ДАД 38 мм рт.ст., наибольшого значения САД 171 мм рт.ст. и НЗ ДАД 99 мм рт.ст. у больных с тяжелым течением первичной АГ должен рассматриваться, как значимый риск развития гипертрофии миокарда левого желудочка, расширения его полости и дилятации, а так же патологического снижения скорости клубочковой фильтрации. Для идентификации таких форм ремоделирования левого желудочка сердца 65 рекомендуется проведение эхокардиографии с рассчетом массы миокарда левого желудочка, а для диагностики гипертензивной нефропатии - проведение пробы Реберга с вычислением скорости клубочковой фильтрации и оценка суточной потери альбумина с мочой. 3. Резистентный и тяжелых характер течения первичной артериальной гипертензии, подтвержденный данными метода СМАД, может потребовать проведения дополнительной диагностики для иденти- фикации ее основных причин и механизмов. В первую очередь такими причинами могут быть выявления нефрогенные и вазоренальные. Для их рекомендуется проведение цветной допплерографии почечных артерий, динамической и статической сцинтиграфии почек, а по показаниям - рентгеноконтрастная аортография и селективная ангиография почечных сосудов. 66 Таблица 1 Характеристика исследованных больных с первичной артериальной гипертензией при резистентности к гипотензивной терапии Показатели АГ 1 ст. АГ 2 ст. АГ 3 ст. Число больных Мужчин Женщин Возраст (годы) Длительность АГ 40 15 25 44,9±2,6 (21-65) 5,2±1,4(0,5-22) 29 15 14 35,8±2,2(18-66) 7,3±2,6(1,5-30) 37 17 20 41,3±3,2(47-75) 5,8±1,9(1-18) 67 Таблица 2 Клиническая характеристика больных артериальной гипертензией 1-3 степени тяжести в группах с различной чувствительностью к гипотензивной терапии Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) Число больных 29 (м.15, ж.14) 53 (м. 21, ж.32) 24 (м.11, ж.13) Возраст (годы) 43,3±2,4(21-75) 34,5±1,7(18-65) 41,4±3,2(19-66) Число больных 1 ст. - 29 1 ст.- 4 3 ст. - 24 с различной тя2 ст. – 29 жестью АГ 3 ст. – 13 Женщины: 12 32 13 репродуктивный 5 21 8 период менопауза 7 11 5 Сахарный диабет 0 11(легк.9,ср.тяж.2) 3 Гипергликемия 2 3 2 Изменения 8,3% 26,4% 17,2% Гиперхоле9(31%) 26(49%) 12 (50%) стеринемия Ожирение Нет – 21 Нет – 39 Нет – 17 (степень) 1 ст. – 2 1 ст. – 3 1 ст. – 1 2 ст. – 6 2 ст. – 3 2 ст. – 6 Есть - 27,6% 3 ст. - 8 Есть – 29,2% Есть – 26,4% Гипертонические 10(29%) 14(26,4%) 11 (45,8%) кризы Варикозные вены 6(20,7%) 4(7,5%) 3(12,5%) ХВН 3(10,3%) 1(1,9%) 2(6,2%) Сердечнососудистая патология: ИБС: 11(37,9%) 11(20,7%) 12(50%) стенокардия 6(20,7%) 2(3,8%) 1(4,1%) кардиосклероз 5(17,2%) 9(17,0%) 12(50%) 68 Порок сердца НК Патология аорты Легочное сердце Патология ЦНС: ЦВБ, ХИГМ ОНМК Дорсопатии Полинейропатии Патология психики: НЦД психастения фобический с-м Патология органов дыхания: хр.бронхит ХОБЛ Патология органов ЖКТ: хр.гастрит хр.панкреатит Патология щитовидной железы: Тиреоидит Узловой зоб Анемии Эритроцитозы 2(6,9%) 9(31%) 2(6,9%) 0 15(28,3%) 5(9,4%) 0 2(3,8%) 0 0 0 0 5(17,2%) 6(20,7%) 12(41,3%) 0 3(5,7%) 3(5,7%) 9(17%) 2(3,8%) 4(16,7%) 3(12,5%) 0 0 9(31%) 2(6,9%) 0 14(26,4%) 0 3(5,7%) 1(4,2%) 0 0 3(10,3%) 0 7(13,2%) 3(5,7%) 1(4,2%) 0 2(6,9%) 3(10,3%) 1(1,9%) 0 1(4,2%) 0 0 1(3,4%) 0 0 3(5,7%) 4(7,5%) 2(3,8%) 3(5,7%) 0 1(4,2%) 3(12,5%) 0 69 Таблица 3 Характер изменений показателей азотистого обмена и структуры почек по данным биохимической и инструментальной диагностики в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (значения показателей, частота изменений в процентах) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 Креатинин 106,2±6,8 127,4±5,5** 152,1±14,2* плазмы (80-167) (98-297) ( 85-350) (мкмоль/л) Выше 115 1(3,4%) 6(11,3%) 7(29,2%)* мкмоль/л CКФ(мл/мин) 76,3±6,3 68,7±5,1 56,9±5,4* (23-170) (26-128) (22-105) Менее 60 мл/мин 2(6,9%) 7(13,2%) 8(33,3%) Мочевина плазмы 5,89±0,43 6,59±0,81¥ 9,73±0,98* (ммоль/л) (4-8,2) (4,1-19,1) (4,8-22) Выше 8,5 0 2(3,8%)¥ 11(45,8%)* ммоль/ /л УЗИ почек: -хронический 11 (37,9%) 4(7,5%)** 3(12,5%)* пиелонефрит -удвоение почки 3(10,3%) 5(9,4%) 0 -удвоение ЧЛС 8(27,6%) 0** 0* -нефроангио4(13,8%) 0 4(16,7%) склероз -киста одной 1(3,4%) 3(5,7%) 3(12,5%) почки -поликистоз 0 0 2(8,3%) -ангиолипома 1(3,4%) 0 0 -изменение 0 2(3,8%) 0 пирамид почки -вклинение 0 2(3,8%) 0 паренхимы - нефроптоз 2(6,8%) 3(5,7%) 0 Без изменений 2(6,8%) 27(50,9%)** 8(33,3%)* 70 Сцинтиграфия почек: -снижение перфузии одной почки -мочеточниковолоханочный рефлюкс -неравномерное распределение РФП в паренхиме -замедление фаз секреции и экскреции -замедление экскреции двух почек -без изменений 2(6,8%) 9(17%) 6(25%)* 3(10,3%) 8(15,1%) 0 0 1(1,9%) 3(12,5%) 0 1(1,9%) 3(12,5%) 0 3(5,7%) 0 3(10,3%) 7(13,2%) 0 Изменения в моче: -протеинурия 6 (20,7%) 9(17%) 4(16,7%) -лейкоцитурия 3(10,3%) 1(1,9%) 3(12,5%) -эритроцитурия 2(6,8%) 8(15,1%) 1(4,1%) -цилиндрурия 2(6,8%) 6(11,3%) 1(4,1%) Без изменений 16(55,2%) 29(54,7%) 11(45,8%) Экскреция 7,3±4,1 16,5±3,8**¥ 31,7±4,9* альбумина (0,2-34) (0,7-59) (0,6-86) (мг/сут.) ХПН: 1 ст. 2(6,8%) 9(17%) 0 2 ст. 0 0¥ 6(25%)* Обозначения: * - достоверное отличие показателей между группами 1 и 3; ** - между группами 1 и 2; ¥ - между группами 2 и 3 (р<0,05). 71 Таблица 4 Частота и характер изменений левого сердца по данным эхокардиографии и сосудов глазного дна по результатам офтальмоскопии в группах больных АГ с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (значения показателей, частота изменений в процентах) Показатели Эхокардиография Масса миокарда левого желудочка (в граммах) Расширение ЛЖ, (случаи, процент) Дилятация ЛЖ, (случаи,процент) Гипертрофия ЛЖ (случаи,процент): умеренная (5%) выраженная (15%) Без ГЛЖ Индекс СоколоваЛайона(SV1 +RV5 ), Мм Офтальмоскопия (случаи,процент) -ангиопатия сосудов сетчатки Группа 1 (ПР АГ) п = 29 Группа 2 (РАГ) п = 53 Группа 3 (ТАГ) п = 24 193±8,7 (163-217) 205±11,3 (185-232) 227±13,5* (186-254) 0 3(5,7%) ¥ 7(29,2%)* 0 0 3(12,5%) 15(51,7%) 0 22(41,5%) 0 5(20,8%)* 9(37,5%)* 14(48,3%) 22,4±1,7 (17- 36) 31(58,5%) 27,3±2,8 (19-43) 10(41,7%) 32,5±2,3* (19-47) 19(65,5%) 24(45,3%)**¥ 6(25%)* -ангиосклероз 3(10,3%) 10(18,9%) 7(29,1%)* -хориоретиналь2(6,9%) 1(1,9%) 0 ная дистрофия Миопия 1(3,4%) 4(7,5%) 7(29,1%)* Без изменений 5(17,2%) 14(26,4%) 4(16,7%) Обозначение: * - достоверное различие между показателями 1 и 3; ** - между 1 и 2; ¥ - между 2 и 3 группы (р<0,05). 72 Таблица 5 Данные мониторирования АД в дневные часы в группах больных АГ с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 День, ср.САД(мм рт.ст) 111±3,5(94-123) 131±1,8(125153±2,7(142-159)* 144)**¥ ср.ДАД(мм рт.ст) 68,2±3,1(56-80) 82,0±2,3(66-93)** 87,1±5,5(61-105)* ИВСАД (%) 9,2±5,2(0-40) 33,4±5,3(778,3±5,7(52,9-95)* 72,7)**¥ ИВДАД (%) 4,2±2,5(0-22,4) 33,1±6,0(0-91)** 46,7±11,1(0-91)* НИП САД (мм 0,07±0,05(0-0,4) 2,65±0,62(0-5,8)** 13,4±5,5(-8,5 рт.ст.) +31,5* НИП ДАД (мм 0,10±0,10(0-0,8) 1,87±0,86(-2,2 3,68±2,63(-1,7 рт.ст.) +9,8)** +15,9) Макс. САД(мм 142,3±4,3(114155,4±1,8(142185,5±2,4(178рт.ст) 163) 165)**¥ 193)* Макс. ДАД (мм 88,1±2,0(76-93) 106,1±2,8(86119,8±5,8(102рт.ст) 124)** 143)* Мин. САД (мм 93,8±4,4(79-113) 101,5±2,3(90122,3±5,5(100рт.ст) 111)¥ 142)* Мин. ДАД (мм 52,6±3,2(37-65) 61,7±2,7(43-77) 68,0±7,4(38-92) рт.ст) Вар. САД (мм 12,7±1,5(7-19) 13,4±1,0(7-19)¥ 18,7±1,9(11-27)* рт.ст) Вар. ДАД (мм 10,1±1,6(9-19) 10,9±0,8(6-15) 11,1±0,6(9-13) рт.ст) ПАД (мм рт.ст) 40,6±2,5(31-51) 47,8±2,3(36-64)¥ 69,7±6,5(61-98)* Сокращения: ср.АД – средние значения АД; ИВ САД, ДАД – индекс времени повышенного АД; макс. АД – максимальные значения АД; мин. АД – минимальные значения АД; вар. АД, ЧСС – вариабельность АД, ЧСС; ПАД – пульсовое АД; НИП САД и ДАД – нормированный индекс площади систолического и диастолического АД. Обозначения: *- достоверное различие показателей между группами 1 и 3; ** - между группам 1 и 2; ¥ - между группами 2-3 (р<0,05) . 73 Таблица 6 Данные мониторирования АД в ночные часы в группах больных АГ с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 Ночь, 100,1±2,3(95119,1±2,6(104148,2±6,1(124ср.САД(мм рт.ст) 108) 140)** 169)* ср.ДАД(мм рт.ст) 62,9±3,1(50-78) 72,1±2,0(56-83)** 78,8±5,4(68-103)* ИВСАД (%) 9,7±4,3(0-33,3) 43,0±7,8(6,791±6,1(50-100)* 100)** ИВДАД (%) 7,5±5,4(0-44,4) 23,3±6,3(0-66,7) 50,9±13,3(0-100)* НИП САД (мм -0,3±0,57 (-4,2 6,7±2,3(0,152,8±9,2(15,4рт.ст.) +1,0) 25,3)** 79,9)* НИП ДАД (мм -0,6±0,98 (-7,3 1,75±0,68(0-7,4) 11,0±5,8(0-36,9)* рт.ст.) +1,4) Вар. САД (мм 10,1±1,2(7-17) 10,7±1,1(6-21) 16,4±2,3(8-26) рт.ст) Вар.ДАД(мм 8,5±0,8(4-11) 8,9±0,7(5-12) 11,6±2,6(5-25) рт.ст) Макс.САД(мм 118,6±2,9(106138,8±4,6(123176±8,0(146-204)* рт.ст) 127) 181)** Макс.ДАД(мм 77,9±3,6(56-89) 86,5±2,5(73-102) 93,3±5,7(81-109)* рт.ст) Мин.САД(мм 85,7±2,8(72-94) 102,9±2,7(91127,1±4,7(112рт.ст) 127)** 141)* Мин.ДАД(мм 49,7±1,8(43-58) 57,3±1,8(46-65)** 66,2±3,8(50-93)* рт.ст) ПАД (мм рт.ст) 38,2±2,4(30-47) 47,5±2,0(32-60)** 65,3±4,8(57-88)* Обозначения: *- достоверное различие показателей между группами 1 и 3; ** - между группам 1 и 2. 74 Таблица 7 Показатели СМАД в дневной и ночной период суток, характеризующие параметры гипотензии и частоту сердечного ритма в группах больных АГ с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 День, ИВСАД (%) 5,36±3,53(0-23,9) 0,23±0,22(0-3,4) 0 число случаев 6(20,7%) 3(5,7%) 0* ИВДАД (%) 3,71±2,43(0-15,4) 1,28±0,57(0-5,1) 2,93±2,93(0-17,6) число случаев 7(24,1%) 12(41,3%) 3 (12,5%) Ср.ЧСС (уд/мин) 73,8±4,2(56-95) 75,5±2,9(57-95) 70,3±4,1(57-87) Вар.ЧСС(уд/мин) 11,7±1,3(9-17) 12,4±1,5(7-25) 13,3±3,5(6-29) Ночь, ИВСАД (%) 2,69±2,1(0-16,7) 0 0 число случаев 6(20,6%) 0 ** 0* ИВДАД (%) 0 0 3,33±3,33(0-20) число случаев 0 0 3(12,5%) Ср. ЧСС(уд/мин) 68,7±4,6(53-86) 64,5±1,6(54-74) 62,5±5,8(45-88) Вар.ЧСС(уд/мин) 9,2±1,8(4-19) 8,4±1,1 (3-18) 5,5±1,0(3-9) Обозначения: *- достоверное различие показателей между группами 1 и 3; ** - между группам 1 и 2. 75 Таблица 8 Степень ночного снижения АД и ЧСС по данным суточного мониторирования АД в группах больных АГ с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 Степень ночного 8,15±2,59(-4,2 8,99±1,46(-2 3,14±3,34(-18,8 снижения САД +17,1) +21,6) +21) (%) Число пациентов: с недостаточным 5(17,2%) 26(49%)** 11(45,8%)* снижением САД (>0% и <10%) с избыточным 0 5(9,4%) 2(8,3%) с нормальным 17(58,6%) 17(32%)** 5(20,8%)* с повышением 7(24,2%) 5(9,4%) 6(25%) САД («найтпикеры») Степень ночного 8,56±4,30(-7,3 11,4±1,9(-8,9 8,94±4,69(-11,5 снижения +21,4) +23,6) +30) ДАД (%) Число пациентов: с недостаточным 8(27,6%) 16(30,2%) 12(50%)* снижением ДАД (>0% и <10%) с избыточным 6(20,7%) 6(11,3%) 3(12,5%) с нормальным 9(31%) 28(42,8%) 5(20,8%) с повышением 6(20,7%) 3(5,7%) 4(16,7%) ДАД («найтпикеры») Степень ночного 13,2±4,4(4-37,6) 13,6±2,2(4,5-31,2) 11,7±3,5(-1,2 снижения +21,1) ЧСС (%) Обозначения: *- достоверное различие показателей между группами 1 и 3; ** - между группам 1 и 2. 76 Таблица 9 Показатели утренней динамики АД по данным суточного мониторирования в группах больных АГ с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 Утро, ВУП САД (мм 23,9±5,3(0-40) 40,2±4,7(12-79) 53,0±3,9(34-61)* рт.ст.) ВУП ДАД (мм 19,3±3,8(1-39) 33,5±3,2(19-49) 38,7±5,4(20-59)* рт.ст.) СУП САД (мм 9,7±3,3(-7,8 36,3±17,6(-58,2 -8,6±13,2(-55,9 рт.ст.) +18,8) +137) +23,9) СУП ДАД (мм 0,6±3,9(-18 23,1±10,0(-19 1,5±11,2(-54,5 рт.ст.) +12) +98) +14,6) НЗ САД (мм 117±5,5(93-132) 148±4,2(124171±5,9(158-196)* рт.ст.) 181)**¥ НЗ ДАД (мм 74,1±5,3(49-95) 96,5±2,4(7999,2±5,5(76-115)* рт.ст.) 106)** НЗ ИУЧ САД (мм рт.ст./мин) 848±440(-931 807±181(41,61703±494(826+2699) 1757) 4067) НЗ ИУЧ ДАД (мм рт.ст./мин ) 417±147(-440 445±79(51-992) 704±86(394-910) +888) Сокращения: ВУП АД – величина утреннего подъема АД; СУП АД – скорость утреннего подъема АД; НЗ САД, ДАД - наибольшее значение утреннего подъема АД; НЗ ИУЧ – наибольшее значение ИУЧ АД; ИУЧ АД – индекс увеличения отношения ЧСС /АД. Обозначения: *- достоверное различие показателей между группами 1 и 3; ** - между группам 1 и 2; ¥ - между группами 2-3 (р<0,05). 77 Таблица 10 Характер корреляционной связи между показателями АД по данным СМАД в дневные часы и массой миокарда левого желудочка (в граммах) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Группа 1 Группа 2 Группа 3 Показатели (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) n = 29 n = 53 n = 24 r (р) r (р) r ( р) День, ср.САД(мм рт.ст) 0,27 (р>0,1) 0,37 (р>0,1) 0,39 (p>0,1) ср.ДАД(мм рт.ст) 0,35 (p>0,1) 0,41 (p<0,05) * 0,52 (p<0,05) * ИВСАД (%) 0,33 (p>0,2) 0,25 (p>0,3) 0,44 (p>0,1) ИВДАД (%) 0,39 (p>0,1) 0,38 (p<0,05) * 0,48 (p<0,05) * НИП САД (мм 0,32 (p>0,1) 0,31 (p>0,1) 0,42 (p<0,05) * рт.ст.) НИП ДАД (мм 0,40 (p>0,05) 0,48 (p<0,02) * 0,47 (p<0,05) * рт.ст.) Макс. САД (мм 0,27 (p>0,3) 0,26 (p>0,2) 0,33 (p>0,2) рт.ст) Макс. ДАД (мм 0,29 (p>0,3) 0,46 (p<0,02) * 0,50 (p<0,03) * рт.ст) Мин. САД (мм 0,22 (р>0,5) 0,27 (p>0,2) 0,36 (p>0,1) рт.ст) Мин. ДАД (мм 0,34 (p>0,2) 0,40 (p<0,05) * 0,44 (p>0,05) рт.ст) Вар. САД (мм 0,37 (p>0,1) 0,39 (p<0,05) * 0,47 (p<0,05) * рт.ст) Вар. ДАД (мм 0,29 (p>0,2) 0,42 (p<0,03) * 0,57 (p<0,02) * рт.ст) ПАД (мм рт.ст) 0,16 (p>0,5) 0,25 (p>0,1) 0,22 (p>0,2) Обозначения: * - достоверность коэффициента корреляции (р<0,05) 78 Таблица 11 Характер корреляционной связи между показателями АД по данным СМАД в ночные часы и массой миокарда левого желудочка (в граммах) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) n = 29 n = 53 n = 24 r (р) r (р) r (р) Ночь, ср.САД(мм рт.ст) 0,27 (p>0,2) 0,33 (p>0,1) 0,46 (p<0,05) * ср.ДАД(мм рт.ст) 0,30 (p>0,1) 0,42 (p<0,05) * 0,53 (p<0,03) * ИВСАД (%) 0,33 (p>0,1) 0,32 (p>0,1) 0,39 (p>0,1) ИВДАД (%) 0,36 (p>0,1) 0,44 (p<0,05) * 0,57 (p<0,02) * НИП САД (мм 0,32 (p>0,3) 0,33 (p>0,1) 0,44 (p<0,05) * рт.ст.) НИП ДАД (мм 0,30 (p>0,1) 0,39 (p<0,05) * 0,49 (p<0,05) * рт.ст.) Вар. САД (мм 0,33 (p>0,2) 0,44 (p<0,02) * 0,43 (p<0,05) * рт.ст) Вар.ДАД(мм 0,35 (p>0,1) 0,47 (p<0,05) * 0,47 (p<0,03) * рт.ст) Макс.САД(мм 0,25 (p>0,2) 0,29 (p>0,2) 0,34 (p>0,1) рт.ст) Макс.ДАД(мм 0,37 (p>0,1) 0,33 (p>0,1) 0,41 (p<0,05) * рт.ст) Мин.САД(мм 0,22 (p>0,3) 0,29 (p>0,1) 0,23 (p>0,3) рт.ст) Мин.ДАД(мм 0,42 (p>0,1) 0,44 (p<0,03) 0,35 (p>0,1) рт.ст) ПАД (мм рт.ст) 0,19 (p>0,3) 0,30 (p>0,2) 0,27 (p>0,3) Обозначения: * - достоверность коэффициента корреляции (р<0,05) 79 Таблица 12 Характер корреляционной связи между степенью ночного снижения АД (СМАД) и массой миокарда левого желудочка (в граммах) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Показатели Группа 1 ПР АГ n = 29 r (р) Степень ночного снижения 0,27 (р>0,2) CАД (%) Степень ночного снижения 0,33 (р>0,3) ДАД (%) Степень ночного снижения 0,14 (p>0,5) ЧСС (%) Группа 2 РАГ n = 53 r (р) Группа 3 ТАГ n = 24 r (р) 0,22 (p>0,1) 0,35 (p>0,1) 0,29 (p>0,1) 0,30 (p>0,2) 0,21 (p>0,2) 0,18 (p>0,2) 80 Таблица 13 Характер корреляционной связи между показателями утренней динамики АД по данным суточного мониторирования и массой миокарда левого желудочка (в граммах) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Группа 1 Группа 2 Группа 3 Показатели (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 r (р) r (р) r (р) Утро, ВУП САД (мм 0,35 (р>0,1) 0,29 (p>0,3) 0,38 (р>0,2) рт.ст.) ВУП ДАД (мм 0,37 (p>0,3) 0,34 (p>0,1) 0,43 (p<0,05) * рт.ст.) СУП САД (мм 0,31 (p>0,1) 0,29 (p>0,1) 0,30 (p>0,1) рт.ст.) СУП ДАД (мм 0,39 (p>0,1) 0,34 (p>0,2) 0,37 (p>0,1) рт.ст.) НЗ АД САД (мм 0,26 (p>0,2) 0,27 (p>0,2) 0,32 (p>0,1) рт.ст.) НЗ АД ДАД (мм 0,23 (p>0,1) 0,31 (p>0,1) 0,39 (p>0,1) рт.ст.) НЗ ИУЧ САД 0,29 (р>0,2) 0,19 (p>0,3) 0,25 (p>0,3) (мм рт.ст./мин) НЗ ИУЧ ДАД 0,31 (p>0,1) 0,27 (p>0,1) 0,30 (p>0,2) (мм рт.ст./мин ) Обозначения: * - достоверность коэффициента корреляции (р<0,05) 81 Таблица 14 Характер корреляционной связи между показателями АД по данным СМАД в дневные часы и cкоростью клубочковой фильтрации (в мл/мин) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Группа 1 Группа 2 Группа 3 Показатели (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) n = 29 n = 53 n = 24 r (р) r (р) r ( р) День, ср.САД(мм рт.ст) - 0,06 (р>0,5) -0,18 (р>0,3) - 0,24 (p>0,1) ср.ДАД(мм рт.ст) - 0,19 (p>0,3) -0,31 (p<0,05) * - 0,37 (p<0,05) * ИВСАД (%) - 0,13 (p>0,2) -0,29 (p>0,1) - 0,24 (p>0,1) ИВДАД (%) - 0,09 (p>0,5) -0,35 (p<0,05) * - 0,41 (p<0,05) * НИП САД (мм - 0,22 (p>0,3) -0,24 (p>0,1) - 0,22 (p>0,2) рт.ст.) НИП ДАД (мм - 0,24 (p>0,2) -0,28 (p>0,2) -0,36 (p<0,05) * рт.ст.) Макс. САД (мм - 0,12 (p>0,3) -0,19 (p>0,3) -0,23 (p>0,2) рт.ст) Макс. ДАД (мм - 0,19 (p>0,3) -0,36 (p<0,05) * -0,30 (p>0,2) рт.ст) Мин. САД (мм - 0,25 (р>0,2) -0,09 (p>0,5) -0,17 (p>0,3) рт.ст) Мин. ДАД (мм - 0,17 (p>0,2) -0,19 (p>0,5) -0,31 (p>0,05) рт.ст) Вар. САД (мм - 0,26 (p>0,2) -0,31 (p>0,1) -0,42 (p<0,05) * рт.ст) Вар. ДАД (мм -0,29 (p>0,1) -0,32 (p<0,05) * -0,37 (p<0,05) * рт.ст) ПАД (мм рт.ст) - 0,16 (p>0,3) -0,26 (p>0,1) -0,19 (p>0,2) Обозначения: * - достоверность коэффициента корреляции (р<0,05) 82 Таблица 15 Характер корреляционной связи между показателями АД по данным СМАД в ночные часы и cкоростью клубочковой фильтрации (в мл/мин) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Группа 1 Группа 2 Группа 3 Показатели (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) n = 29 n = 53 n = 24 r (р) r (р) r ( р) День, ср.САД(мм рт.ст) - 0,25 (р>0,1) -0,30 (р>0,1) - 0,26 (p>0,1) ср.ДАД(мм рт.ст) - 0,32 (p>0,1) -0,36 (p<0,05) * - 0,39 (p<0,05) * ИВСАД (%) - 0,23 (p>0,2) -0,31 (p>0,1) - 0,28 (p>0,1) ИВДАД (%) - 0,26 (p>0,1) -0,29 (p>0,1) - 0,43 (p<0,05) * НИП САД (мм - 0,18 (p>0,3) -0,26 (p>0,1) - 0,31 (p>0,1) рт.ст.) НИП ДАД (мм - 0,34 (p<0,05) * -0,38 (p<0,05) * -0,46 (p<0,03) * рт.ст.) Макс. САД (мм - 0,07 (p>0,5) -0,15 (p>0,3) -0,20 (p>0,2) рт.ст) Макс. ДАД (мм - 0,24 (p>0,1) -0,22 (p>0,3) -0,36 (p>0,05) рт.ст) Мин. САД (мм - 0,13 (р>0,3) -0,16 (p>0,5) -0,24 (p>0,2) рт.ст) Мин. ДАД (мм - 0,27 (p>0,1) -0,27 (p>0,1) -0,22 (p>0,2) рт.ст) Вар. САД (мм - 0,29 (p>0,1) -0,42 (p<0,03) * -0,55 (p<0,02) * рт.ст) Вар. ДАД (мм -0,33 (p>0,1) -0,30 (p<0,05) * -0,39 (p<0,05) * рт.ст) ПАД (мм рт.ст) - 0,07 (p>0,5) -0,13 (p>0,3) -0,02 (p>0,5) Обозначения: * - достоверность коэффициента корреляции (р<0,05) 83 Таблица 16 Характер корреляционной связи между степенью ночного снижения АД (СМАД) и cкоростью клубочковой фильтрации (в мл/мин) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Показатели Группа 1 (ПР АГ) n = 29 r (р) Степень ночного снижения -0,09 (р>0,5) CАД (%) Степень ночного снижения -0,21 (р>0,3) ДАД (%) Степень ночного снижения -0,16 (p>0,5) ЧСС (%) Группа 2 (РАГ) n = 53 r (р) Группа 3 (ТАГ) n = 24 r (р) -0,14 (p>0,5) -0,21 (p>0,3) -0,17 (p>0,3) -0,29 (p>0,1) -0,06 (p>0,5) -0,11 (p>0,5) 84 Таблица 17 Характер корреляционной связи между показателями утренней динамики АД по данным суточного мониторирования и cкоростью клубочковой фильтрации (в мл/мин) в группах больных с псевдорезистентностью (ПР АГ), с резистентной (РАГ) и тяжелой гипертензией (ТАГ); (n - число исследованных; коэффициент корреляции – r и показатель достоверности коэффициента корреляции – р) Группа 1 Группа 2 Группа 3 Показатели (ПР АГ) (РАГ) (ТАГ) п = 29 п = 53 п = 24 r (р) r (р) r (р) Утро, ВУП САД (мм -0,06 (р>0,5) -0,17 (p>0,3) -0,22 (р>0,2) рт.ст.) ВУП ДАД (мм -0,18 (p>0,3) -0,25 (p>0,1) -0,28 (p>0,1) рт.ст.) СУП САД (мм -0,26 (p>0,1) -0,14 (p>0,5) -0,16 (p>0,3) рт.ст.) СУП ДАД (мм -0,22 (p>0,1) -0,30 (p>0,1) -0,28 (p>0,1) рт.ст.) НЗ АД САД (мм -0,11 (p>0,5) -0,14 (p>0,3) -0,21 (p>0,3) рт.ст.) НЗ АД ДАД (мм -0,32 (p>0,1) -0,39 (p<0,05) * -0,30 (p>0,1) рт.ст.) НЗ ИУЧ САД -0,14 (р>0,5) -0,22 (p>0,3) -0,19 (p>0,3) (мм рт.ст./мин) НЗ ИУЧ ДАД -0,27 (p>0,1) -0,31 (p>0,1) -0,24 (p>0,2) (мм рт.ст./мин ) Обозначения: * - достоверность коэффициента корреляции (р<0,05) 85 Р1-3<0,01 Р1-3<0,01 P2-3<0,05 Рис. 1. Концентрация креатинина в плазме крови (мкмоль/л) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в мл/мин в группах больных АГ с различной чувствительностью к гипотензивной терапии (ПР АГ – псевдорезистентная; РАГ – резистентная; ТАГ – тяжелая АГ). Обозначения: р – достоверность различия показателей между группами больных). 86 P1-3<0,001 P2-3<0,02 p1-3<0,01 Рис. 2. Концентрация мочевины в плазме крови (ммоль/л) и суточная альбуминурия (мг/сут.) в группах больных с различной чувствительностью в терапии (псевдорезистентная АГ; резистентная АГ; тяжелая АГ). Обозначения: р – достоверность отличия между группами. 87 Р1-3<0,001 Р1-3<0,05 Рис.3. Масса миокарда ЛЖ(в г), и индекс Соколова-Лайона (в ммх10) в трех группах больных АГ. 88 89 Р1-2<0,05 Р1-3<0,001 Р2-3<0,05 P1-3<0,05 P1-3<0,02 P2-3<0,05 Рис.4. Частота случаев (в %) ангиопатии, ангиосклероза cосудов глазного дна, хориоретинальной дистрофии (ХРД) и миопии у больных АГ 90 P1-3<0,001 P1-2<0,01 P2-3<0,01 Р1-3<0,01 P1-2<0,001 P1-3<0,001 P1-3<0,01 Рис. 5. Показатели выраженности утреннего повышения (ВУП АД) и наибольшего утреннего значения (НЗ) САД и ДАД по данным СМАД в группах больных АГ 91 Рис. 6. Достоверные корреляционные связи между показателем ММЛЖ и параметрами СМАД в группе больных с тяжелой АГ в дневные и ночные часы суток (ср.АД – средний уровень систолического и диастолического АД за дневное и ночное время; ИВ АД – индекс времени АД; Вар.АД – вариабельность АД; НИП САД,ДАД - нормированный индекс площади САД и ДАД) 92 Рис.7. Достоверные корреляционные связи между показателем ММЛЖ и параметрами СМАД в группе больных с резистентной АГ в дневные и ночные часы суток (ср.АД – средний уровень САД и ДАД в дневное и ночное время; ИВ АД – индекс времени АД; НИП АД – нормализованный индекс площади САД и ДАД; мин. и макс. АД – минимальный и максимальный уровень АД за дневной и ночной период измерения) 93 Рис.. 8. Достоверные корреляционные связи (обратные) между показателями СКФ и СМАД в группе больных с тяжелой АГ в дневные и ночные часы суток 94 Рис. 9. Достоверные корреляционные связи (обратные) между показателями СКФ и СМАД в группе больных с резистентной АГ в дневные и ночные часы суток 95 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аллабердина Д.У. Особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете 1 типа: суточный профиль артериального давления, прогностическое значение показателей нагрузки давлением. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. - Уфа. - 2005 - 30 с. 2. Арабидзе Г.Г., Матвеева Л.С., Куценко А.И., Спивак Г.Л. и соавт. Синдром злокачественной артериальной гипертензии (раздельная почечная гемодинамика и ренин-ангиотензинная система) // В кн. Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума. Сочи.- 1978.М.- 1980. - С. 282-291. 3. Арабидзе Г.Г., Соколова Р.И.,Титов В.Н.,Тарасов А.В. Диагностика гипертонической болезни (исследование биоптатов почек и микроальбуминурии). // Тер.архив.-1989.- № 9.- С.8-12. 4.Арабидзе Г.Г., Новикова Л.С. Применение ингибиторов АПФ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Проблемы кардиологии. - М., НПО «Союзмединформ».1990.- 79 стр. 5. Бакиров А.Б., Люсов В.А., Ахметзянова Э.Х. Суточное монитрирование артериального давления: значение метода в диагностике артериальных гипертензий различного генеза. - Уфа. – 2010. – 156 стр. 6. Беличенко О.И. Сцинтиграфия почек в диагностике и оценке эффективности лечения симптоматических почечных гипертоний. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Москва. -1982. 7. Бургал Аймак. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления у детей с гломерулонефритом. // Автореф. дис… канд. мед. наук. - М. - 2002. - 26 с. 8. Вихерт А.М., Коздоба О.А., Спивак Г.Л. Синдром злокачественной гипертонии. // Клин.медицина. -1978.- № 1.- С. 54-59. 9. Вихерт А.М., Коздоба О.А. Морфологические аспекты злокачественной артериальной гипертензии(по данным операционной и пункционной биопсии почек. // В сб. Артериальная гипертензия. Материалы советскоамериканского симпозиума. - Сочи. -1978.- М.- 1980.-С. 292-300. 10. Вихерт А.М., Соколова Р.И. Патологическая анатомия гипертонической болезни. // В кн: Руководство по кардиологии / Под ред. акад. Е.И.Чазова.- М.-1982.-Т.1.-С. 495-506. 11. Герасименко П.П. 96 Гипотензивный эффект хирургического лечения надпочечниковой гипертонии // Тер.архив.- 1980.- №5. - С.100-103. 12. Гогин Е.Е., Сененко А.Н., Тюрин Е.И. Гипертоническая болезнь. Классификация, клиника, диагностика, варианты течения. Злокачественный гипертензивный синдром. // В кн. Артериальные гипертензии. - Ленинград. - Медицина.-1983.-гл. 23.- С. 222-231. 13. Гогин Е.Е. Участие почек в гипертонической болезни // В кн. Гипертоническая болезнь. - М. - 1997.- Гл.9.- С.142-160. 14. Гогин Е.Е. Структурно-функциональные изменения артерий при гипертонической болезни, подходы к их оценке. // В кн. Гипертоническая болезнь. Новое в диагностике и лечении. Клиническая оценка причин и механизмов развития.- Москва.-1997.- Гл.4. - С.55-75. 15. Дедов И. И. Эпидемиология сахарного диабета: Пособие для врачей. // ред. И.И. Дедов, И.Е. Чазова, Ю.И. Сунцов. М . 2003. - 86 с. 16. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. - Москва.- 2006.- С. 4-6. 17. Добронравов В. А. Эпидемиология диабетической нефропатии: общие и региональные проблемы. // Нефрология. - 2002. - Т.6., № 1.- С. 16-22. 18. Евсиков Е.М. Гормональные, гемодинамические и водно-электролитные факторы и механизмы развития и прогрессирования гипертонической болезни у женщин // Автореф. дисс… докт. мед. наук. - М. - 1994. 19. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А., Капустина А.В.. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах. // Русский мед. журнал. – 1997 - № 9. - С. 551-558. 20. Зубовский Г.А. Гаммасцинтиграфия. М. 1978: 247стр. 21. Зубовский Г.А. Новые методы в радионуклидной диагностике // Мед. радиология. 1992. - № 3-4. – С. 5-6. 22. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. - М. Изд. «Миклош». -1998. - 158 стр. 23. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Пилипенко В.В. и др. Суточная вариабельность артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом // Нефрология. - 2003.- № 2. - С. 50-54. 24. Константинов В.В., Жуковский Г.С.,Тимофеева Т.Н., Капустина А.В. Распространенность артериальной гипертензии и ее связь со смертностью и факторы риска среди мужского населения в городах разных регионов. // Кардиология. 2001; 4: 39-43. 25. Куликов В.П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний - Новосибирск. 1997: 253 стр. 97 26. Кунцевич Г.И., Бурцева Е.А. Ультразвуковая диагностика // В кн.: Клиническая ангиология. / Руководство под редакцией А.В. Покровского.- 2004. 27. Куценко А.И., Шпилькин В.М., Бояджан П.П., Левицкая Ю.В. и соавт. Почечная гемодинамика, ренин-ангиотензиновая система и простагландины при злокачественном и стабильном течении артериальной гипертонии // Кардиология.-1980.- №4.- С.41-46. 28. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике. УЗИ почек. Под редакцией В.Н. Титова // М.-ГЭОТАР-МЕД.-2004.-С.671-672. 29. Лара Дж.Х., Сили Дж.Е. Использование ренин-натриевого профиля для диагностики и лечения гипертензии. // В сб. Артериальная гипертензия. Материалы советскоамериканского симпозиума. Сочи.- 1978.- М.- 1980.- С.215-244. 30. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение // Артериальная гипертензия.- 2001.-Т.3, №13. – С.28-32. 31. Люсов В.А., Евсиков Е.М., Машукова Ю.М., Шарипов Р.А., Теплова Н.В. Этиологические и патогенетические факторы в развитии гипертонических кризов у больных первичной артериальной гипертензией // Росс. кардиол. журнал. 2008; 4 : 5-15. 32. Мазо Е.Б., Акопян А.С., Анахасян Р.В., Корякин М.В. и соавт. Рентгеноэндоваскулярное лечение ренин-зависимой артериальной гипертензии с вторичным альдостеронизмом у больных без вазоренального поражения // Урология и нефрология. -1991.- №3.- С.33-41. 33. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II // Тер.архив.-1996.- №8.- С.64-67. 34. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д . Гипертонические кризы // В кн. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. - М.: МИА. 2002; гл.5.2: С.175-189. 35. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Клиническая оценка основных методов исследования в нефрологии. // Диагностика и лечение болезней почек.- М.- ГЭОТАР-МЕД.- 2002.- С.62-65. 36. Некрасова А.А., Клембовский А.А., Левицкая Ю.В. Простагландины почек и гипертоническая болезнь // Кардиология.- 1986.№3.- С.13-21. 37. Орт Х., Меринг И., Ритц Э. Злокачественная гипертония // Sandoz Revue.-1977.-; N2.- М.- 1980; C.1-5. 38. Ота Шюк. Клубочковая фильтрация // Функциональное исследование почек.- Прага.- Авиценум.-1975.- С.131-167. 39. Панфилов В.В., Некрасова А.А. 98 Простагландины плазмы крови при гипертонической болезни // Тер.архив.1977.- №4.- С.75-78. 40. Покровский А.В., Богатов Ю.П.. Вазоренальная гипертония. // В кн.: Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. проф. И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика. 2005: С. 95-116. 41. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть I. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность. // Кардиология.2003.- №10.- С.99-104. 42. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации // Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1) / М. Изд. «Русский врач».- 2000.- С.62-65. 43. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации (второй пересмотр), разработанные Комитетом экспертов ВНОК.- Москва.- 2004. 44. Резистентная артериальная гипертензия: диагностика, тактика и лечение. Научный доклад Профессионального комитета по профессиональному образованию при Совете по исследованиям в области повышенного артериального давления //Артериальная гипертензия. СП. - 2008; т .14, №3. С.187-202. 45. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008; 1-2 (приложение): С. 276. 46. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. VI отчет объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике и лечению повышенного артериального давления. 1997. Материалы VI отчета Национального комитета США, JNC-VI, 1997 // Клиническая фармакология и терапия- 1999.- №3.- С.18-22 47. Рекомендации ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (проект второго пересмотра) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-№3.-С.105-120. 48. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) // 99 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008, №1-2, Приложение, С.276. 49. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления (по материалам методических рекомендаций ESH 2003). // Функциональная диагностика.- 2004.- №4.- С.29-44. 50. Рогоза А.Н., Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. // 2005. – Нижний Новгород. - С.16-17. 51. Руководство по кардиологическим расчетам Системы Компьютерной Сонографии Акусон 128XP // Инструкция для пользователя. «Acuson Corporation». -США.- 1996. 52. Сарвилина И.В., Макляков Ю.С. Диабетическая нефропатия, новые возможности фармакологической коррекции // Проблемы эндокринологии 200З. - Т. 49, №4. - С. 8-12. 53. Селезнев В.В. Нефроптоз осложненный артериальной гипертензией. Клиникофункциональная характеристика. Показания к оперативному лечению // Дис…канд. мед. наук.- Минск.-1990. 54. Сергиенко ВИ., Бондарева ИБ. Математическая статистика в клинических исследованиях. ГЭОТАР Медицина. М. 2000. 256 стр. 55. Cеребровская Ю.А., Беличенко И.А., Арабидзе Г.Г. Активность ренина в плазме крови у больных реноваскулярной гипертонией // Кардиология.-1970.- № 4.- С. 87-95. 56. Сидорова Н. В., Белькин Ю.А.. Мониторирование артериального давления: учебное пособие для врачей. М. - 2001. - 43 с. 57. Cили Дж., Левитт М., Лара Дж.Х. Методы для оценки состояния компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой и автономной нервной системы у больных гипертензией // В кн. Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума.- Сочи.-1978.- М.-1980.- С.29-62. 58. Сошин Л.Д., Махнушев В.П. Компьютерное обеспечение методов радионуклидной диагностики // Методическое руководство по радионуклидной диагностике.- М.- Госатомнадзор.-1996.- С.15-27. 59. Стронг Дж., Хант Дж.К. Реноваскулярная гипертензия // В сб. Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума. - Сочи. -1978.- М.-1980.- С.301-331. 60. Сунцов Ю.Н., Кудрякова С.В., Болотская Л.Л. Значение государственного регистра больных сахарным диабетом в развитии 100 диабетологической службы // Сахарный диабет. - 2002. - № 1. - С. 28- 31. 61. Сырнев В.В., Чеснокова Л.Д., Путинцев А.М., Ефименко А.М. и соавт. Лечение больных артериальной гипертонией с использованием хирургической коррекции гиперальдостеронизма // Материалы Ш Всероссийского съезда кардиологов. - Свердловск.- 1985.- С.642-643. 62. Тернер А.Я., Коган А.С., Куликов Л.К. Изменение эндокринного профиля и реакции почек на солевую нагрузку после хирургического лечения эссенциальной гипертонии // Актуальные вопросы кардиологии.- 1991- №6.- С.79-83 63.Трусов В.В., Филимонов М.А., Голубева Л.В. Сочетанное применение гемосорбции и плазмафереза в комплексной терапии гипертонической болезни // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Патология почек.- С.Петербург.-1995.- С. 266-267. 64.Торгунаков А.П. Портализация надпочечниковой и почечной крови в хирургическом лечении стабильной артериальной гипертонии // Дисс…докт. мед. наук. - Кемерово.1981. 65. УЗИ почек. // В кн. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике. / Под ред. В.Н.Титова. Москва.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД». 2004; гл.11: С. 671-672. 66. Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю. и др. Артериальная гипертония при ишемической болезни почек: клинические особенности и течение // Тер.архив. – 2005. - № 6. – С. 27-31. 67. Чазова ИЕ., Фомин В.В.. Резистентная артериальная гипертензия // Тер.архив. - 2008.- № 6.- С. 80-85. 68. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А.В.. Регистр резистентной артериальной гипертонии. РЕзистентная Гипертония АрТериАльная (РЕГАТА): программа исследования // Consilum Medicum. 2009; 11(10): 5-9. 69. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А.В.. Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертонии в Российской Федерации // Системные гипертензии. 2010; 3: 34-41. 70. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А.В. Резистентная и неконтролируемая артериальная гипертензия: проблема XXI века // Фарматека. 2011; 5(218): 8-13. 71. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В.. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2: 3-7. 101 72. Шальнова C.А., Баланова Ю.А.. Константинов В.В.. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффктивность лечения среди населения Российской Федерации. // Росс. кардиол. журнал. - 2006. - № 4 - С. 45-50 73. Шальнова С.А., Кукушкин С.В., Моношкина Е.Н., Тимофеева Т.А.. Артериальная гипертония и приверженность к терапии. // Врач. 2009; 12: 3942. 74. Шутов A.M., Кондратьева Н.И., Куликова Е.С., Ивашкина Т.Н.. Влияние межсуточной вариабельности артериального давления на геометрию левого желудочка у больных с диализной хронической почечной недостаточностью // Терапевтический архив. - 2002. - № 6. - С. 42-45. 75. Шхвацабая И.К., Некрасова А.А., Устинова С.Е., Учитель И.А. и соавт. Прессорные и депрессорные гуморальные системы при гипертонической болезни,протекающей с лабильным и стабильным повышением артериального давления. // В кн. Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума. - Сочи.- 1978.- М.- 1980.- С.245-258. 76. Эрина Е.В., Некрасова А.А., Першакова Л.П., Лабеева Т.Н. и соавт. Состояние гипоталамо-гипофизарных механизмов и ряда гуморальных систем при артериальной гипертензии, протекающей с кризами // В сб. Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума. -Сочи.1978.- М. Медицина.- 1980.-С.259-271. 77. Airoldi F., Palatresi S., Marana I. et al. Angioplasty atherosclerotic and fibromascular renal artery stenosis: time course and predicting factors of the effects on renal function. // Am. J. Hypertens. 2000; 13(11); 1210-1217. 78. Alcazar J.M., Marin R., Gomez-Campedra F. et al. Clinical characteristics of ischemic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16(suppl.1); 74-77. 79. Alhadad A., Mattiasson I., Ivancev R. et al. Revascularisation of renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia: effects on blood pressure during 7year follow-up are influenced by duration of hypertension and branch artery stenosis // J. Hum. Hypertens. 2005; 19(10); 761-767. 80. Anderson G.H. Jr., Blakeman N., Stretten D.H. The effects of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutivele referred patients. // J. Hypertens. - 1994; 12: 609-615. 81. Baguet J.P., D. Costc, F. Bayle et al. Ambulatory blood pressure variations relative to sitting or standing position in renal transplant patients // Blood Press. Monitor. 2005. - Vol. 10. , N 2. - P 93-96. 82. Banegas JR, Graciani A, de la Cruz-Troca JJ, Leon-Munoz LM, GuallarCastillon P, Coca A, et al. Achievement of cardiometabolic targets in aware 102 hypertensive patients in Spain: a nationwide population-based study. // Hypertension. 2012; 60: 898–905. 83. Benetos A. Pulse pressure and cardiovascular risk. // J.Hypertens.- 1999; Suppl.5, Pt.3.- C.21-24 84. Bengtsson U. Long term pattern in chronic pyelonephritis. // Contr.Nephrol.1979.-V.13.-C.31-36. 85. Berrut O., M. Hallah, B. Bouhanick et al. Value of ambulatory blood pressure monitoring in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with incipient diabetic nephropathy // Am J. Hypertens. - 1994. - Vol. 7, N 3. - P. 222- 227. 86. Beseth B.D., Quinomes-Baldrich W.J. Renal artery aneurysm secondary to fibromuscular dysplasia in young patients. //Ann.Vas.Surg. 2005; 19(5); 605-608 . 87. Bliziotis IA, Destounis A, Stergiou GS. Home vs. ambulatory and office blood pressure in predicting target organ damage in hypertension: a systematic review and meta-analysis. // J Hypertens. 2012; 30: 1289–1299. 88. Boggia J, Li Y, Thijs L, Hansen TW, Kikuya M, Bjorklund-Bodegard K, et al. Prognostic accuracy of day vs. night ambulatory blood pressure: a cohort study. // Lancet. 2007; 370: 1219–1229. 89. Broekhuizen-de Gast H.S.,Tiel-van Buul M.M.,Van Beek E.J. Severe hypertension in children with renovascular disease. // Clin. Nucl.Med. 2001; 26(7); 606-609. 90. Brown M.A, Buddie M.L., Martin A. Is resistant hypertension really resistant? // Am. J. Hypertens. 2001; 14(12); 1263-1269. 91. Brown M. J., A. Castaigne, P. de Leeuw et al. Influence of Diabetes ami Type of Hypertentsion on Response to Antihypertensive Treatment / // Hypertension. 2000 - Vol. 35. - P. 1038 92. Brunner HR., Sealy JE., Laragh JH. Renin and aldosterone in etiology and prognosis of essential hypertension: their relation to vascular complications // In: Hypertension / Eds.J.Genest, E.Koiw.N.Y.-1972.-P.262-276. 93. Brunner HR., Burnier M. Selective angiotensin II type 1 receptor antagonist: hystory and autlook / In:100 years of the renin-angiotensin system // Eds. MG. Nicholls et al.-MERC & Co.,Inc.,Whitehouse Station, N.Y.,U.S.A.- 1998.- C.7580. 94. Bumpus FM., Khosla MC. Pathogenic factors involved in renovascular hypertension: State of the art. // Mayo Clin. Proc.-1977.-V.52.-C. 417-423. 95. Chapman N., Dobson J., Wilson S. Effect of spironolactone of blood pressure in subjects with resistant hyperetension // Hyperetension. 2007; 49 (4): 839-845. 103 96. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW, Duprez DA, Fagard RH, et al. Office vs. Ambulatory Pressure Study Investigators. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. // N Engl. J. Med. 2003; 348: 2407–2415. 97. Cohen C.N., P.M. Filho, M. de Fatima Goncalves M., de Brito Gomes. Early alterations of blood pressure in normotensive and normoalbuminunc Type I diabetic patients. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2001. - Vol. 53; N2. - P. 85-90. 98. Conen D., Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. // J. Hypertens. 2008; 26: 1290–1299. 99. Cooper RS. Using public health indicators to measure the success of hypertension control. Hypertension. 2007; 49: 773–774. 100. Cushman WC., Ford CE., Curler JA., Margolis KI., Davis BR., Grimm RH., Blak HR., Hamilton BP., Holland J., Nwahuku C., Papadimetriou V., Probstfeld J., Wright JT., Alderman MH., Weiss RJ., Piller L., Bettencourt J., Walsh SM. for the ALLHAT Collabrative Research Group .Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings :the antihypertensive and LipidLowering and Treatment to Prevent Heart AttackTrial (ALLHAT). // J. Clin. Hypertens. 2002; 4: 393-404. 101. Danon-Hersch N, Marques-Vidal P, Bovet P, Chiolero A, Paccaud F, Pecoud A, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of high blood pressure in a Swiss city general population: the Co Laus study. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009; 16: 66–72. 102. Dettori N, Flook BN, Pessal E., Quesenberry K. et.al. Improvements in care and reduced self-management barriers among rural patients with diabetes. // J. Rural Health. 2005. Spring. 21(2): 172-7. 103. Devereux R.B., Lutas E.M., Casale P.N. Standartization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurement. // J.Am. Coll. Cardiol.1984. - №4. - P.1222-1230. 104. Devereux R.B., de Simone G., Koren M.S. et al. Left ventricular mass as a predictor of development of hypertension. // Am. J. Hypertens.-1991.№4.- P.603-607. 105. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V. et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. // JAMA . 2004; 292: 2350–2356. 106. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S. et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. // Hypertension. 2005; 46: 156–161. 104 107. Eoin O'Brien et al. on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. // European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. // J. Hypertension.- 2003.- №21.- P.821-848. 108. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. // J. Hypertens. 2003; 21: 1011–1053. 109. 2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension. // J. Hypertension. 2013; 31 (7); 1281-1357. 110. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Daytime and night-time blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. // Hypertension. 2008; 51: 55–61. 111. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Prognostic significance of ambulatory blood pressure in hypertensive patients with history of cardiovascular disease. // Blood Press Monit. 2008; 13: 325–332. 112. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Night-day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension. // J. Hum. Hypertens. 2009; 23: 645–653. 113. Falaschetti E, Chaudhury M, Mindell J, Poulter N. Continued improvement in hypertension management in England: results from the Health Survey for England 2006. // Hypertension. 2009; 53: 480–486. 114. Flynn J.T. Differentiation between primary and secondary hypertension in children using ambulatory blood pressure monitoring. // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110, N 1. - P. 89 - 93. 115. Gaborieau V, Delarche N, Gosse P. Ambulatory blood pressure monitoring vs. self-measurement of blood pressure at home: correlation with target organ damage. Hypertension revisited: a comparison of two university-based cohorts. // Am. J. Hypertens. 2005: 18 (5 pt.1); 619-626. 117. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability hypertensive patients . // Circulation. 2005; 111 (8): 10121018. 118. Graves J.W, Bloomfield R.I, Buckalew V.M. Plasme volume in resistant hypertension: Guide to pathophysiology and therapy // Amer. J. Med. Sci.- 1989.- V.298, N6.- C.361-365. 119. Guidelines Subcommittee.1993.Guidelines for the management of milde hypertension: memorandum from a World Health Organization // Am. Heart J.1993.- N11.- C.905-918. 105 120. Guntsche Z., F.D. Saravi., E.A. Reynals et al. Parental hypertension and 24h-blood pressure in children prior to diabetic nephropathy // Pediatr. Nephrol. – 2002. - Vol 17, N 3. - P. 157-164 121. Handler J. Maximizing diuretic therapy in resistant hyperten-sion. // J.Clin. Hypertens. (Greenwich). 2007; 9(10); 802-806. 122. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the night-time blood pressure. // Hypertension. 2011; 57: 3–10. 123. Ibrahim M.M. Epidemiology of hypertension in Egypt // J.Hypertens.-1998; V.16 (Suppl.2).-S.31 124. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. // Hypertension. 2005; 45: 198–202. 125. Kaneko K., Someya T., Ohtaki R. et al. Congenital fibromuscular dysplasia involving multivessels in an infant with fatal outcome. // Eur. J. Pediatr. 2004; 163 (4-5): 241-244. 126. Kastarinen M, Antikainen R, Peltonen M, Laatikainen T, Barengo NC, Jula A. et al. Prevalence, awareness and treatment of hypertension in Finland during 1982–2007. // J. Hypertens. 2009; 27: 1552–1559. 127. Kario K, Pickering TG, Matsuo T, Hoshide S, Schwartz JE, Shimada K. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in older hypertensives. // Hypertension. 2001; 38: 852–857. 128. Klein R., B.E.K Klein, K.E. Lee et al. The incidence of hypertension in Insulin-dependent diabetes // Arch. Intern. Med. - 1996. - Vol. 156. - P. 622-627. 129. Laffеrty A.R. G.A Werther, C.F. Clarke. Ambulatory blood pressure, microalbuminuria, and autunomic neuropathy in adolescents with type 1 diabetes. // Diabetes Care. - 2000; Vol. 23, N 4. - P. 533- 538. 130. Lascher T.F., Keller H.M., Imhof H.E. Fibromuscular hyperplasia: extension of the disease and therapeutic outcome: results of the University Hospital Zurich Cooperative Study of Fibromuscular Hyperplasia. // Nephron; 1986; 44: 109-114. 131. Laragh JH., Sealey JE., Brunner HR. The control of aldosterone secretion in normal and hypertensive man: abnormal renin-aldosterone patterns in low renin hypertension. // Am. J. Med.- 1972.- V.53.P.649-662 132. Laragh JH., Sealey JE., Bühler FR., Vaugchan ED. et al. The renin axis and vasoconstriction volume analyse for understanding and treating renovascular and renal hypertension. // Am. J. Med.- 1975.- V.58.- P.4-13. 106 133. Laragh JH. Modern system for treating high blood pressure based on renin profiles and vasoconstriction-volume analysis: a primary role for β-blocking drugs such as propranolol. // Am. J. Med.- 1976.- V.61.- P.797-809. 134. Laragh JH. The meaning of plasma renin measurements: renin and sodium volume-mediated (lov renin) forms of vasoconstriction in experimental and human hypertension and in the oedematosus states of nephrosis and heart failure. // Hypertension.- 1984.N2, Suppl.1.- C.141-150 135. Lisheng L. The epidemiology of hypertension in China // J.Hypertens.- 1998; V.16 (Suppl.2).- S.28 136. Luft FC., Bloch R., Szwedel JJ. Minoxidil treatment of malignant hypertension. Recovery of renal function. // JAMA.- 1978.- V.240.- C.1985-1987. 137. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). // J. Hypertens. 2007; 25: 1105–1187. 138. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G, Trevano FQ, et al. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. // Hypertension. 2007; 49: 1265–1270. 139. Milne FJ., James SH., Veriava Y. Malignant hypertension and its renal complications in black South Africans. // S.Afr. Med. J.-1989.- V.76, N4.- C.164167. 140. Minutolo R, Agarwal R, Borrelli S, Chiodini P, Bellizzi V, Nappi F, et al. Prognostic role of ambulatory blood pressure measurement in patients with nondialysis chronic kidney disease. // Arch. Intern. Med. 2011; 171: 1090–1098. 141. Mogensen CE. Progression of nephropathy in long-term diabetics with proteinuria and effect of initial anti-hypertensive treatment // Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1976.- V.36.- P.383-388. 142. Muxfeldt E.S., Bloch K.V., Nogueira A.R. e.a. Twenty-for hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension. // Blood Press. Monit. 2003; 8 (5): 181-185 143. Obesity – preventing and managing the global epidemic // WHO Report.1998. 144. Ohkubo T., Y. Imai, I. Tsuji et al. // Reference Vailues for 24-Hour Ambulatory Blood Pressure Monitoring Based on a Prognostic Criterion. The Ohasama Study. // Hypertension - 1998. - Vol. 32. - P. 255-259 107 145. Oparil S.,Yarow S.A.,Patel S.e.a. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients of hypertension: a randomized, double-blind trial. // Lanzet. 2007; 307: 221-229. 146. Otto C.M., Pearlmean A.S. Texbook of clinical echocardiography. // Philadelphia, London, Toronto et al.-W.B. Saunders Co.- 1995.- P.255-263. 147. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension between developing and developed countries. // J. Hypertens. 2009; 27: 963–975. 148. Rahman M., V. Griffin, R. Heylka, B. Hoit Diurnal variation of blood pressure, reproducibility and association with left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients // Blood Press Monit. - 2005. - Vol 10. I. - P. 25 - 32. 149. Redon J, Olsen MH, Cooper RS, Zurriaga O, Martinez-Beneito MA, Laurent S, et al. Stroke mortality trends from 1990 to 2006 in 39 countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood pressure. // Eur. Heart J. 2011; 32: 1424–1431. 150. Scuteri A, Najjar SS, Orru M, Albai G, Strait J, Tarasov KV, et al. Ageand gender-specific awareness, treatment and control of cardiovascular risk factors and subclinical vascular lesions in a founder population: the Sardinia Study. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009; 19: 532–541. 151. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. // Circulation. 2005; 111: 1777–1783. 152. de la Sierra A, Banegas JR, Segura J, Gorostidi M, Ruilope LM. Ambulatory blood pressure monitoring and development of cardiovascular events in high-risk patients included in the Spanish ABPM registry: the CARDIORISC Event study. // J. Hypertens. 2012; 30: 713–719. 153. Slovut D.P., Olin J.W. Fibromascular dysplasia. // N.Engl.J.Med.- 2004; 350: 1862-1871. 154. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O’Brien ET, Clement D, de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. // JAMA. 1999; 282: 539–546. 155. Streeten DHP., Anderson GH., Freiberg JM., Dalakos TG. Use of an angiotensin II antagonist (saralasin) in the recocognition of “angiotensinogenic” hypertension // N. Engl. J. Med.-1975.-V.292.- C.657-662. 156. Taler S.J., Textor S.C., Augustine J.E. Resistant hypertension comparing hemodynamic management to special care // Hypertension. 2002: 39; 982-988. 108 157. Villamil A., Chrysant S.G., Calchoun D.e.a. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorthiazide. // J.Hypertens. 2007; 25(1): 217-226 158. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW, Joffres M, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. // JAMA 2003; 289: 2363–2369. 159. World Health Organization: Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation // Tech. Rep. Ser. – 2000. – 694: i-xii, 1. 109
