Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет
advertisement
12 WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс гастроэнтерология CM Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: возможные риски, механизмы развития и способы коррекции Е.В. Колесникова ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины» И сторически сложилось так, что термин «инсулинорезистентность» (ИР) является популярным понятием среди диабетологов, которые, особенно в течение последних двух десятилетий, внесли существенный вклад в его осмысление. На протяжении этого же периода времени состояние инсулинорезистентности стало предметом пристального изучения гепатологов. Это обусловлено тем, что стало понятно, что ИР играет ключевую роль в патогенезе развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), а также может выступать в качестве кофактора прогрессирования и плохого ответа на терапию хронического вирусного гепатита С. Такие взаимосвязи между ИР и двумя наиболее часто встречающимися заболевания печени в странах Западной Европы, вероятно, объясняют, почему диабет в большинстве случаев почти неизменно следует за хронической патологией печени, а также почему, в частности, цирроз печени у пациентов с нарушениями углеводного обмена трактовался как «диабетогенный» до тех пор, пока Reaven осмыслил важность ИР в развитии заболевания [1]. И наконец, в этом порочном круге появились доказательства того, что увеличение стадии фиброза печени тесно связано с вероятным риском развития сахарного диабета типа 2 (СД-2) в условиях повышения уровня ИР. Возможно, исследование Donadon V. (2009) позволит в будущем объяснить патогенетический каскад событий, происходящих при ИР. Что же нам известно сегодня? Что первично: накопление жира, которое приводит к формированию НАЖБП и как следствие к нарушениям углеводного обмена, или ИР, которая ведет к формированию НАЖБП? НАЖБП является одной из ведущих причин хронических заболеваний печени в развитых странах, охватывающая около 20-40% взрослого населения. Повсеместное распространение ожирения сделало проблему НАЖБП актуальной и серьезной не только среди взрослого населения, но и в детском возрасте. На сегодняшний день НАЖБП ассоциирована с системной и печеночной ИР и рассматривается как одно из манифестирующих проявлений метаболического синдрома [2]. НАЖБП, как правило, развивается на фоне крупнокапельного ожирения печени у лиц с избыточной массой тела и(или) СД-2. Стеатоз обнаруживают у 70% больных, чья масса тела превышает на 110–200% идеальную. Только у 1–4% тучных больных морфологическая активность НАСГ отражает выраженность избытка массы тела. У 20– 70% больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) выявляется СД, а у остальных в различные сроки развития болезни диагностиру- НАЖБП – это совокупность последовательных патологических изменений в печени, развивающихся на фоне жировой дистрофии печени (стеатоз) и приводящих к воспалительной инфильтрации гепатоцитов (стеатогепатит), фиброзу с последующей трансформацией в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГКЦ). НАЖБП – это совокупность последовательных патологических изменений в печени, развивающихся на фоне жировой дистрофии печени (стеатоз) и приводящих к воспалительной инфильтрации гепатоцитов (стеатогепатит), фиброзу с последующей трансформацией в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГКЦ). До 80-х годов прошлого века основным этиопатогенетическим фактором развития жировой дистрофии печени считался алкоголь. Однако наличие гепатоцеллюлярного стеатоза, т.е. скопления триглицеридов внутри гепатоцитов у лиц, не злоупотребляющих алкоголем (> 40 г в пересчете на чистый этанол для мужчин и >20 г – для женщин), позволило внедрить в практику термин «НАЖБП» [3, 4]. ется нарушение толерантности к глюкозе. Таким образом, пациенты с наличием этих 2-х факторов входят в группу высокого риска по НАСГ [5-8]. Результаты исследований позволили выделить так называемые предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НАЖБП с формированием фиброза [9, 10]. К ним относят: возраст старше 45 лет; женский пол; СД типа 2; индекс ИР (НОМА-IR) более 5; ИМТ более 28 кг/м2; увеличение активности АЛТ в 2 раза и более; уровень ТГ более 1,7 ммоль/л; наличие артериальной гипертензии. Наличие более 2-х критериев свидетельствует о высоком риске развития фиброза печени. CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA ummedicum.com.ua WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинскийwww.consili­ Интернет-конгресс WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс гастроэнтерология CM Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что жировая инфильтрация печени и ожирение тесно связаны с ИР, которая играет доминирующую роль в механизме развития СД-2. По данным исследований, проводимых на лабораторных животных, показано, что накопление жира в печени приводит к ингибированию передачи инсулина в гепатоциты [7, 11]. В частности, печеночная ИР может быть связана с недостаточностью инсулинстимулированного тирозин-фосфо­р и­ лиро­вания субстрата 1 и 2 рецепторов инсулина, что вызывает усиление глюконеогенеза. Установлена четкая взаимосвязь между накоплением жира в печени и общей ИР в организме человека. Более того, стеатоз печени коррелирует с ИР независимо от массы висцеральной жировой ткани, основного регулятора как печеночного стеатоза, так и ИР. Измерение выраженности подавления выработки эндогенной глюкозы радиоизотопными методами (что позволяет судить о чувствительности печени к инсулину) свидетельствует о сильной взаимосвязи между стеатозом печени и чувствительностью печени к инсулину [9, 12]. В то же время при одной и той же степени стеатоза печени могут наблюдаться больные как с очень высокой, так и минимальной ИР, что позволило предположить наличие диссоциации между стеатозом печени и ИР. Высказывается мнение о том, что это может быть связано с липотоксичностью. Этот термин был предложен Roger Unger для описания вредного воздействия накопления липидов в различных тканях. Согласно этой теории, триглицериды, вероятно, являются наименее токсичной формой, в которой избыток липидов может сохраняться в эктопических тканях некоторое время. Таким образом, ассимиляция жирных кислот в триглицериды, наряду с их окислительной деградацией, является способом защиты от липотоксичности. Однако при истощении данных компенсаторных механизмов жирные кислоты начинают повреждать клетки, приводя к метаболическим нарушениям [13, 14]. Каковы же метаболические последствия стеатоза печени? Аккумуляция жира в печени вызывает гипергликемию, субклиническое воспаление, дислипидемию и выработку так называемых «гепатокинов» (например, фетуин-А), что приводит к ИР, атеросклерозу и, возможно, к дисфункции β-клеток и апоптозу. Когда выраженность этих изменений умеренная, развивается так называемая «доброкачественная» жировая инфильтрация пече- ни. Однако та же степень выраженности стеатоза может сопровождаться значительной липидотоксичностью печени, что приводит к усугублению гипергликемии, воспаления, дислипидемии, несбалансированной выработке гепатокинов и вызванных ими последующих метаболических нарушений. Это состояние рассматривается как прогрессирующая или «злокачественная» жировая инфильтрация печени [9]. Учитывая, что клиника НАЖБП скудная, наличие метаболических нарушений заставляет чаще обращаться пациента к врачу по поводу СД-2, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, холелитиаза и др. Не установлено достоверных клинических различий в группах пациентов с НАЖБП с преобладанием СД-2 и дислипидемии. Тем не менее тщательный расспрос пациента с СД позволяет выявить наличие таких жалоб, как слабость, повышенная утомляемость, сонливость днем, которая сочетается с обтруктивным апноэ во время сна, что должно обратить внимание эндокринолога и может свидетельствовать о ранних проявлениях НАЖБП. Ряд авторов указывают на то, что на ранних стадиях формирования НАЖБП может присутствовать дисфункция автономной нервной системы, проявлением которой является постуральное головокружение и синкопы. Эти симптомы могут наблюдаться как при заболеваниях печени, так и при когнитивных нарушениях у пациентов без патологии печени [6, 15-17]. При обследовании этой категории пациентов не стоит ограничиваться только проведением УЗИ печени, а целесообразно рекомендовать исследование активности трансаминаз, билирубина, системы коагуляции, в полном объеме липидного спектра, эндоскопическое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию. Обязательным у пациентов с СД-2 и стеатозом печени является определение маркеров гепатита С (anti-HCV, HCV-RNA), а также гепатита В (HbsAg, anti-HBV, HBV-DNA), т.к. в отношении вируса гепатита С установлены его «диабетогенные» свойства. Характерной особенностью НАЖБП у пациентов с СД-2 являются более выраженные биохимические изменения в сравнении с группой пациентов с дислипидемией. Возможно повышение АСТ, АЛТ до 4-5 норм, соотношение АСТ/АЛТ<1, щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Подтверждением этого являются результаты Potsdam Study (2008), в котором приняли участия 787 пациентов с СД и 2 224 тыс. человек без СД в возрасте 35-65 лет, которые продемонстрировали, что концентрации ГГТП и АЛТ можно считать специфическими предикторами развития патологии печени у пациентов с СД [18]. Обнаружение у пациента с СД-2 гипоальбуминемии, повышения уровня билирубина, тромбоцитопении, увеличения протромбинового времени является косвенным свидетельством прогрессирования НАЖБП вплоть до развития фиброза и цирроза печени, что требует проведения консультации с врачомгепатологом. Современные подходы к терапии заболеваний печени и СД-2 базируются на принципах, включающих снижение массы тела, коррекцию гипергликемии и гиперлипидемии, с обязательной отменой потенциально гепатотоксичных препаратов. Помимо модификации образа жизни все пациенты с НАЖБП и СД-2 независимо от тяжести заболевания нуждаются в постоянном динамическом наблюдении и лечении. Несмотря на то что стандарты лечения этой категории пациентов до сих пор отсутствуют, медикаментозная коррекция должна включать использование препаратов, которые повышают чувствительность клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы), секретогенов; для нормализации липидного профиля рекомендуются фибраты, статины [7]. Обязательным у пациентов с НАЖБП и СД-2 является назначение препаратов с цитопротективным действием и антиоксидантов, т.к. коррекция функционального состояния гепатоцитов должна способствовать повышению эффективности терапии за счет косвенного воздействия на состояние ИР. Согласно современным представлениям, жирные кислоты рассматриваются как сигнальные молекулы с системными эндокринными свойствами, которые активируют рецепторы, влияющие на обмен триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС), а также ингибируют глюконео­ генез [19]. Поэтому не только цитопротективное действие, но и способность снижать секрецию ХС в желчи, всасывание его в кишечнике, нивелировать гипертриглицеридемию, индекс насыщения желчи ХС и степень холестаза (литолитический, гиполипидемический, холеретичекий эффекты) делает патогенетически оправданным использование препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), а именно оригинального препарата Урсофальк в терапии НАЖБП и СД-2. CONSILI­ UM MEDICUM UKRA­INA WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс www.consili­ummedicum.com.ua 13 14 WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс гастроэнтерология CM УДХК (Урсофальк) в дозе 1015 мг/кг/сут в течение 6 месяцев оказывает влияние не только на биохимические показатели (уровни АСТ, АЛТ), но и на выраженность стеатоза печени [20]. Тем не менее влияние ее на гистологические характеристики НАСГ требует дальнейшего изучения. Важным с клинической точки зрения влиянием УДХК (Урсофалька) является возможность воздействия на прогрессирование заболевания печени. В исследовании Holoman J. и соавт. показано, что применение УДХК (Урсофалька) у пациентов с НАЖБП сопровождалось снижением сывороточной концентрации N-терминального пептида коллагена III типа (маркер фиброгенеза печени) и матриксных металлопротеиназ при одновременном повышении их тканевых ингибиторов [21]. Эффективность УДХК (оригинальный препарат – Урсофальк) продемонстрирована в трех проспективных контролируемых исследованиях, в ходе которых показано ее влияние на уменьшение выраженности апоптоза [22-24]. Интересные данные, полученные группой исследователей под руководством Balmer M.L. (2008), показали позитивное влияние сочетанного применения УДХК (Урсофалька) в сочетание с витамином Е не только на печеночные пробы, но и на уровни адипонектина, резистина, лептина, TNF-α – гормоны жировой ткани, которые «ответственны» за инициацию развития и прогрессирование НАЖБП [25]. С момента появления первых показаний к применению УДХК (Урсофалька) при билиарной патологии спектр ее терапевтического применения существенно расширился. Речь идет о билиарном сладже, который является не только ключевым звеном патогенеза большинства гастроэнтерологических заболеваний, но и одним из наиболее частых изменений со стороны желчевыводящей системы у пациентов с СД-2. К состояниям, которые сопровождаются развитием билиарного сладжа, относятся желчекаменная болезнь, холецистит, холестероз желчного пузыря, холангит и билиарный панкреатит. Наличие однородной желчи в желчном пузыре повышает эффективность терапии Урсофальком и составляет 95,6%, в то время как при неоднородной желчи и взвеси микролитов этот показатель составляет 80%. Длительность терапии – 6 месяцев, при этом частота растворения холестериновых полипов возрастает при увеличении сроков лечения до 10-12 месяцев [26, 27]. Учитывая тот факт, что течение НАЖБП сопряжено с развитием дислипидемии, особенно у пациентов с СД-2, важно обратить внимание на то, что благодаря способности УДХК (Урсофалька) оказывать умеренный подавляющий эффект на продукцию холестерина в печени, тормозя фермент его синтеза – ГМК-КоА-редуктазу, показано положительное ее влияние на липидный спектр сыворотки крови. Кроме этого, в клинической практике показана возможность сочетанного назначения УДХК (Урсофалька) и статинов с целью уменьшения и минимизации нежелательных эффектов последних [28, 29]. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные об эффектах УДХК при НАЖБП являются весомым доказательством целесообразности использования оригинального препарата Урсофальк в терапии заболеваний печени у пациентов с СД-2. Следует помнить, что начиная терапию НАЖБП у пациента с СД-2, обязательным является отказ от употребления препаратов с потенциально гепатотоксическим действием (амиодарона малеата пергексилин, тамоксифен и др.). Кроме того, сами гипогликемизирующие препараты способны вызывать развитие нежелательных эффектов [30]. Так, пациентам с тяжелыми нарушениями белково-синтетической функции печени назначение метформина не рекомендуется из-за увеличения риска развития лактатацидоза [31]. FDA получены извещения о развитие хоть и небольшого числа случаев острой печеночной недостаточности у пациентов, принимавших рози- и пиоглитазон, настоятельно рекомендуется перед началом терапии этими препаратами оценить уровень АЛТ, а также в последующем мониторировать уровень печеночных ферментов [30, 32, 33]. Учитывая, что ежедневно каждый клиницист сталкивается с десятками пациентов с НАЖБП, порой пренебрегая их детальным обследованием, приводим клиническое наблюдение. Мужчина, 48 лет (№ истории бо­ лезни 459), с хроническим повы­ шенным уровнем печеночных фер­ ментов (АСТ— 1,3 ммоль/л, АЛТ— 1,85 ммоль/л), обратился в поли­ клинику по поводу впервые отме­ ченного резко повышенного уровня глюкозы в крови натощак до 7,5 ммоль/л и уровня ТГ до 3,6 ммоль/л. Из анамнеза жизни: пациент не занимался спортом в течение 15 лет, алкоголь употребляет редко. Гепатотоксические препа­ раты не принимал. Наследст­ венный анамнез отягощен по сердечно-сосудистым заболевани­ ям. За последние 5 лет отметил прибавку в весе, колебания АД в пределах 145-150/90 мм рт.ст. В 2008 году обследовался в одном из городских стационаров по по­ воду повышения активности трансаминаз. Маркеры вирусных гепатитов В, С, Д – отрицатель­ ные, спектр аутоантител не из­ менен Был выставлен диагноз: хронический гепатит неясной этиологии. Терапия эссенциальны­ ми фосфолипидами оказалась не­ эффективной, сохранялся повы­ шенный уровень трансаминаз в 2-3 раза. При осмотре – ожирение (ИМТ=31), артериальная гипертензия – АГ (АД 160/90 мм рт.ст.). Живот уве­ личен за счет подкожно-жировой клетчатки, безболезненный. Пе­ чень выступала из-под края ребер­ ной дуги на 1,5 см, поверхность гладкая, край закруглен, конси­ стенция эластичная. При лабораторном обследова­ нии выявлена атерогенная дисли­ пидемия с повышением уровня об­ щего ХС до 7,2 ммоль/л, гипертри­ глицеридемия до 3,8 ммоль/л, а также повышение липопротеи­ дов низкой и очень низкой плот­ ности со снижением уровня липо­ протеидов высокой плотности. Показатели активности сыворо­ точных трансаминаз были повы­ шены более чем в 2,5 раза: АСТ – 1,28 ммоль/л, АЛТ – 1,98 ммоль/л. HbsAg, HCV-RNA – не были обнару­ жены. Определялась гипергликемия натощак: глюкоза – 8,2 ммоль/л. Результаты глюкозотолерант­ ного теста (глюкоза натощак – 7,8 ммоль/л, через 2 часа после еды – 8,6 ммоль/л) указывали на транзиторную гипергликемию. Были повышены показатели инсулинового обмена – инсулин – 27,1 мкМЕ/мл, С-пептид – 1689 пмоль/л. Значение HOMAIR=7,7 МЕ свидетельствовало о наличии ИР. Эхокардиографически определя­ лись признаки атеросклероза аор­ ты, умеренной гипертрофии мио­ карда левого желудочка и сниже­ ния функции диастолического расслабления. При мониторирова­ нии АД выявлена систоло-диасто­ ли­ческая АГ днем и диастоличе­ ская АГ ночью с повышением ин­ дексов гипертонической нагрузки, нарушением суточного профиля. При УЗИ печени определялось не только повышение эхо-сигнала со стороны печени, свидетельству­ ющее о наличии II степени стеа­ тоза, но и отмечались явления билиарного сладжа. При этом об­ ращала на себя внимание гепа­ томегалия, диаметр воротной CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA ummedicum.com.ua WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинскийwww.consili­ Интернет-конгресс WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс гастроэнтерология CM Рисунок 1. Алгоритм курации пациентов с подозрением на НАЖБП на фоне ИР вены не изменен. Желчный пу­ зырь – 60х38 мм, стенки уплотне­ ны, не утолщены, желчь густая, в просвете – средние конкременты до 6 мм, занимающие 1/3 объема пу­ зыря. Селезенка – 100х34 мм, селезе­ ночная вена в воротах – 6,1 мм. Был поставлен следующий кли­ нический диагноз – НАЖБП: НАСГ с минимальной активностью воспа­ лительного процесса. Хронический калькулезный холецистит вне обо­ стрения. Холестероз желчного пу­ зыря. Абдоминальное ожирение. Дислипидемия. Нарушение толе­ рантности к углеводам. Гиперто­ ническая болезнь II степени, очень высокий дополнительный риск. Атеросклероз аорты, коронарных артерий. Атеросклеротический кардиосклероз. Пациенту были разъяснены прин­ ципы гипохолестеринемической и гипокалорийной диеты, рекомендо­ вано увеличение физической актив­ ности, назначена гипотензивная терапия (амлодипин и олмесар­ тан), препарат из группы инсули­ носенситайзеров – метформин (глюкофаж) в дозе 1500 мг/сут, а также препараты, нормализую­ щие функцию печени – УДХК (Урсофальк)– 750 мг/сут в течение 6 месяцев. При контрольном обследовании спустя 6 месяцев отмечалось улучшение не только клиникоантропометрических показате­ лей (отсутствие жалоб, снижение массы тела на 5 кг), но и биохими­ ческих показателей: снижение АСТ до 0,58 ммоль/л, АЛТ – до 0,64 ммоль/л, уровня общего ХС – до 6,6 ммоль/л, ТГ – до 2,2 ммоль/л. Глюкоза натощак – 4,8 ммоль/л, уровень гликозилированного гемо­ глобина – 4,6 ммоль/л; показатель HOMA-IR снизился до 5,0 МЕ и являл­ ся подтверждением уменьшения ИР. При УЗИ сохранялись явления стеатоза печени, холестероза желчного пузыря, конкременты не определялись. Пациенту рекомендо­ вано продолжить прием терапии в таком же составе с уменьшением дозы метформина до 1000 мг/сут с повторной явкой через 6 месяцев. При контрольном сонографическом исследовании спустя 12 месяцев от начала терапии степень стеатоза печени – I, явления билиарного слад­ жа не регистрировались. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует то, что наличие множественной па­ тологии у пациента требовало назначения комплексной безопас­ ной и эффективной терапии, на­ правленной на различные звенья патогенеза, в т.ч. и НАЖБП, что привело к видимым результатам. Дальнейшая судьба пациента, не­ сомненно, зависит как от квали­ фикации врача-специалиста, так и от приверженности его самого к терапии. Алгоритм курации пациентов с подозрением на НАЖБП на фоне ИР приведен на рисунке. Подводя итог, следует отметить, что в процессе механизмов повреждения углеводного обмена печень выступает в роли не только органа, в котором происходит формирование метаболических нарушений, но и сама является органом-мишенью. Развитие жировой болезни печени неразрывно связано с метаболическими показателями, что определяет прогноз заболевания, который проявляется не только в прогрессировании патологического процесса в печени, но и в увеличении частоты осложнений (СД, сердечно-со­с у­д истые заболевания). Особенности клинического течения НАЖБП у пациентов с СД-2 (отсутствие специфических проявлений нарушения функции печени) затрудняют раннюю диагностику. Поэтому все пациенты из групп риска в обязательном порядке должны проходить полный перечень биохимических и инструментальных обследований. Не только модификация образа жизни, но и свое­ временное назначение терапии, которая воздействует на основные патогенетические звенья развития НАЖБП с обязательной цитокоррекцией и нормализацией показателей углеводного обмена и дислипидемии, позволяют добиться предупреждения прогрессирования заболевания. Учитывая, что НАЖБП является междисциплинарной проблемой, только совместные усилия различных специалистов (эндокринологов, гастроэнтерологов, терапевтов и т.д.) дадут возможность на ранних стадиях выявлять пациентов с этой патологией, а значит превентировать возникновение и коварство последствий этого заболевания. Список литературы находится в редакции CONSILI­ UM MEDICUM UKRA­INA WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс www.consili­ummedicum.com.ua 15
