глава 1 краткая характеристика серотонина

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов
и теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой
недостаточности в организме человека и животных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2. Теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой
недостаточности в организме человека и животных . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.3. Серотониновые циклы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.4. Перечень патологических процессов (нарушений звеньев
серотониновых циклов), которые могут приводить к появлению
в организме животных и человека серотониновой недостаточности . . 14
Глава 2. Генез и диагностика синдрома серотониновой недостаточности
у животных и человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18
2.1. Генез синдрома серотониновой недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.1.1. Моделирование относительной серотониновой
недостаточности на гладкой мускулатуре животных . . . . . . . . . . . 18
2.1.2. Моделирование дисфункции гладкой мускулатуры
на изолированных отрезках кишок кролика . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.1.3. Влияние свободного гемоглобина и свободного
миоглобина на выход серотонина из тромбоцитов
и на их разрушение (моделирование абсолютной
серотониновой недостаточности вне ЦНС). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.1.4. Моделирование относительной серотониновой
недостаточности в ЦНС (подавление электрической
активности головного мозга антагонистом серотонина
нембуталом и восстановление её серотонином) . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.2. Диагностика серотониновой недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Глава 3. Профилактика и лечение серотониновой
недостаточности вне ЦНС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
3.1. Применение серотонина адипината для профилактики
и лечения серотониновой недостаточности у больных
с функциональной кишечной непроходимостью
и сосудистой недостаточностью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.2. Механизм эндогенной вазомоторики микроциркуляторного русла,
или роль серотонина и его рецепторов в функционировании
гладкой мускулатуры в норме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4
Синдром серотониновой недостаточности
Глава 4. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
как проявление серотониновой недостаточности вне ЦНС. . . . . . . . . . . . . . . .43
Глава 5. Клинические проявления синдрома серотониновой
недостаточности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
5.1. Нарушение сознания, функциональная кишечная непроходимость
и диссеминированное внутрисосудистое свертывание
крови (ДВС-синдром), возникающие при отравлении
психофармакологическими веществами, как проявление
синдрома серотониновой недостаточности всего организма . . . . . . . . . 49
5.2. Уникальное наблюдение устранения серотониновой
недостаточности серотонина адипинатом у больного,
перенесшего длительную (45-минутную) сердечно-легочную
реанимацию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Глава 6. Уточнение классификации гипоксических состояний
на основе клинических проявлений синдрома серотониновой
недостаточности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
Глава 7. Роль серотониновой недостаточности в развитии
диабетической и возрастной ангиопатии, ишемической болезни
сердца, локальных нарушений микроциркуляции в области ран . . . . . . . . . . .60
7.1. Роль серотониновой недостаточности в развитии диабетической
и возрастной ангиопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
7.2. Применение серотонина адипината при ишемической
болезни сердца1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
7.3. Применение серотонина адипината при комплексном
лечении ран . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Глава 8. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых
данных о генезе тканевой гипоксии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70
Глава 9. Современная теория старения с учетом новых данных
о роли серотонина в организме человека и животных. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
1
Раздел 7.2 написан совместно А.П. Симоненковым, В.М. Клюжевым, О.Ю. Врублевским
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БСЦ
ГМ
ГЭБ
ДВС
ЖКТ
ИБС
ИВЛ
КПД
МСЦ
НВ
ОСЦ
ПДР
СА
сМг
сНВ
СР
Тр
ФКН
ЦНС
ЭА
ЭВ
ЭМГ
ЭЭГ
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
большой серотониновый цикл
гладкая мускулатура
гематоэнцефалический барьер
диссеминированное внутрисосудистое свертывание
желудочно-кишечный тракт
ишемическая болезнь сердца
искусственная вентиляция лёгких
коэффициент полезного действия
малый серотониновый цикл
гемоглобин
общий серотониновый цикл (всего организма)
панкреатодуоденальная резекция
серотонина адипинат
свободный миоглобин
свободный гемоглобин
серотониновые рецепторы
тромбоциты
функциональная кишечная непроходимость
центральная нервная система
электрическая активность
эндогенная вазомоторика
электромиограмма
электроэнцефалограмма
5
ВВЕДЕНИЕ
Наша работа по изучению роли серотонина в организме человека и животных
началась в 1978 г. с разработки нового метода профилактики и лечения послеоперационной функциональной кишечной непроходимости (ФКН). Ранее считалось, что в основе любой ФКН лежит нарушение функции вегетативной нервной
системы. Нашими работами показано, что в основе ФКН лежит серотониновая
недостаточность, возникающая при нарушении взаимодействия серотонина
с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры кишечника и сосудистого
русла. Экзогенное введение серотонина адипината не только нормализует нарушенную функцию гладкой мускулатуры кишечника, устраняя клинические
проявления ФКН, но также и улучшает функцию органов и систем, содержащих
серотониновые рецепторы (тромбоциты, нейтрофилы, ЦНС и т. д.).
В 1993 г. (11 февраля) на заседании бюро Отделения клинической медицины
РАМН авторами (А.П. Симоненков и др.) были доложены материалы заявки
на открытие. После их обсуждения было принято Постановление № 14 о признании материалов заявки открытием с названием: «Синдром серотониновой
недостаточности» (диплом на открытие № 276).
Учитывая большую научную и социальную значимость серотонина в организме человека, Постановлением Президиума РАМН за № 25 (08.04.92 г.)
была создана временная межинститутская научная группа, в дальнейшем Постановлением Президиума РАМН за № 75 (13.09.95 г.) эта группа была реорганизована в Научно-исследовательский центр при институте хирургии им.
А.В. Вишневского РАМН (руководитель НИЦ — д-р мед. наук А.П. Симоненков, ведущий научный консультант — академик РАМН В.Д. Фёдоров).
Результаты наших исследований были доложены 18.12.2003 г. на Специальной фармакологической комиссии Минздрава России и Гостехкомиссии при
Президенте РФ для внесения новых показаний в инструкцию по применению
серотонина адипината. Инструкция по новым показаниям была утверждена
Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 24.02.2004 г., и 10.06.2005 г. утверждение было продлено. Новая инструкция по применению серотонина адипината отражает неизвестную ранее важную функцию серотонина в организме человека.
Изучению роли серотонина в организме полностью или частично посвящены 20 защищенных диссертаций. Результаты совместных многоцентровых исследований опубликованы в более чем 120 печатных работах, включая
методические рекомендации, и по результатам совместной работы получено
14 патентов. На настоящее время серотонина адипинат использован для профилактики и лечения серотониновой недостаточности у более чем 5000 больных по различным показаниям в более чем 20 лечебных учреждениях РФ.
Введение
7
Президент РАМН в своем выступлении в Госдуме РФ (Российские медицинские вести, 1997, №3, с. 29) отметил значимость нашего открытия: «В этом
же институте впервые в мире открыт ранее неизвестный синдром серотониновой недостаточности, профилактика и лечение которого позволяют увеличить
среднюю продолжительность жизни на 20–30 лет. Развитие этого направления
имеет огромное социальное значение, так как способствует значительному
уменьшению инвалидизации больных».
Учитывая приоритетность и научно-практическую значимость полученных
нами результатов, Постановлением Президиума РАМН за № 258 от 28.12.05 г.
серотонина адипинат рекомендовано применять во всех лечебных учреждениях РФ. Данным постановлением формально завершен процесс разработки нашей идеи и открытия синдрома серотониновой недостаточности, его
экспериментально-клинического описания, разработки методов его применения для профилактики и лечения, внесения новых показаний в инструкцию
по применению серотонина адипината. Восстановление производства серотонина адипината в ампулах (1%–1,0) в промышленных масштабах позволило
использовать его в клинической практике для профилактики и лечения серотониновой недостаточности при различных хирургических и терапевтических
заболеваниях.
ГЛАВА 1
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРОТОНИНА
И ЕГО РЕЦЕПТОРОВ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
ПОИСКА ПРОЯВЛЕНИЙ СЕРОТОНИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ
1.1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов
В 1948 г. M. Rapport, A. Green, J. Pagе выделили из сыворотки крови высокоактивное вещество, вызывающее сокращение гладких мышц. По источнику его получения и характеру действия на гладкие мышцы авторы назвали это
вещество серотонином (serum+tonus). В течение последующих 3–4 лет было
установлено строение серотонина и показано, что он не отличается от выделенных ранее, но не идентифицированных веществ: тромбоцитина и энтерамина.
В 1951 г. K. Hamlin и соавт. и M. Speeter и соавт. провели синтез серотонина.
В последующем серотонин (5-окситриптамин) был обнаружен практически
у всех видов животных: от древнейшего членистоногого мечехвоста до человека. Результаты многочисленных работ показали, что серотонин вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, сосудов и других органов,
имеющих ее. Данный эффект отмечается как в изолированных органах, так
и в целостном организме животных и человека. В плаценте серотонин вызывает спазм сосудов, лишенных нервных окончаний, т. е. сокращение гладкой
мускулатуры под влиянием серотонина обусловлено его взаимодействием с серотониновыми рецепторами (СР) миоцитов, причем он действует на них, минуя синапсы вегетативной нервной системы, что и отличает механизм «серотонинового» сокращения от других. Первоначальное название серотониновых
рецепторов — «серотонинореактивные структуры» — сейчас практически не
используется. В настоящее время термином «серотониновые рецепторы» обозначают те молекулярные структуры клеток, с которыми серотонин реагирует
первично, включая цепь энзимохимических реакций, приводящих к тем или
иным функциональным изменениям.
На изолированные отрезки артерий серотонин оказывает отчетливо суживающее действие. Однако при введении серотонина в целостный организм его
влияние на сосудистый тонус вариабельно. При внутривенном введении у человека и большинства животных обнаружены фазные изменения артериального давления: кратковременное снижение, затем повышение выше исходного,
после чего вновь снижение. Степень выраженности этих изменений зависит
от вида животных, дозы и способа введения препарата, а также от исходного
состояния гемодинамики.
8
Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов...
9
В норме у человека на образование серотонина расходуется 1–3% L-триптофана, поступающего с пищей. Серотонин, введенный внутривенно, не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому его центральное
и периферическое происхождение и действие рассматривают по отдельности.
От 80 до 95% общего количества серотонина в организме синтезируется и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, и откладывается в запасающие гранулы этих клеток. Из энтерохромаффинных клеток
желудка и кишечника большая часть серотонина адсорбируется тромбоцитами и поступает в кровеносное русло. Еще в первые годы изучения действия
серотонина на организм было выявлено, что при геморрагическом синдроме
количество серотонина в крови уменьшается. Введение же серотонина таким
больным вызывает уменьшение кровоточивости. Серотонин метаболизируется в плазме крови, в печени и других органах. В связи с этим содержание серотонина в плазме очень невелико. В головном мозге серотонин содержится
в основном в зонах, осуществляющих регуляцию вегетативных функций. Наибольшее его количество (до 1,96 мкг/г ткани) содержится в области зрительного бугра и подбугорной области. Содержание серотонина в крови (тромбоцитах) человека в норме колеблется от 20 до 200 мкг/л. Содержание серотонина в
крови при карциноидном синдроме возрастает до 5200 мкг/л [Меньшиков В.В.
и др. 1972].
В настоящее время известен целый ряд превращений свободного серотонина. Наиболее хорошо изучено его превращение в 5-оксииндол-уксусную
кислоту (5-ОИУК) под действием МАО (моноаминоксидазы). Таким путем в
организме у человека метаболизируется 20–52% серотонина, у собак — 25%,
у крыс — 5,5–33%, у кроликов — 1–1,5%, у морских свинок — 0,5–1%. Гемоглобин реагирует с группой -ОН серотонина с образованием окрашенного
продукта. Серотонин метаболизируют также цитохром C и цитохромоксидаза. Церулоплазмин также инактивирует серотонин через -ОН группу. Одним
из промежуточных продуктов обмена серотонина является высокоактивное
биологическое вещество — мелатонин. В процессе обмена серотонина образуются и другие, пока неизвестные, вещества. Считается общепризнанным,
что период полураспада серотонина в тромбоцитах составляет 33–48 часов,
в желудке — 17 часов, в кишечнике — 11 часов, в ткани мозга — от 2 до 20 минут [Dagliesh C.E., 1957; Espamer V., 1961; Пидевич И.Н., 1977; Курский М.Д.
и др. 1974; McMurray W.C., 1977, 1980, и др.]. В литературе описано развитие гиперсеротонинемии без увеличения выработки 5-ОИУК [Davis R. et al.,
1961; R. Levine et al., 1963, и др.].
В первые годы изучения серотонина выделяли три типа серотониновых
рецепторов: М-рецепторы (названные так, потому что одним из их антагонистов является морфин) — локализованы главным образом в ЦНС; D-рецепторы (антагонист: диэтиламид лизергиновой кислоты) — содержатся в ЦНС
и гладких мышцах; Т-рецепторы — находятся главным образом в окончаниях
афферентных нервов. В последнее время выявлены многочисленные подтипы
серотониновых рецепторов (5-окситриптаминовые, 5-НТ, 5-НТ1, 5-НТ2 рецепторы и т.д.). Наиболее полная их классификация представлена в следующих
монографиях: Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. —
10
Синдром серотониновой недостаточности
«Очерки биохимической фармакологии», 1996; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.,
Петров В.И. — «Рецепторы», 1999.
Серотониновые рецепторы являются молекулами-мишенями не только
для серотонина и его агонистов, но и для многих лекарственных препаратов — антагонистов серотонина, которые, взаимодействуя с серотониновыми
рецепторами гладкой мускулатуры, тромбоцитов, ЦНС, ослабляют или извращают его действие. Антагонистами серотонина являются психотропные
препараты, адреналин, аминазин, ампициллин, атропин, верапамил, гаммааминомасляная кислота, гентамицин, гидрокортизон, дикаин, димедрол, прометазин, изопреналин, кетансерин, кокаин, мексамин, морфин, новокаин, гуанетидин, ципрогептадин, совкаин, изониазид и др.
Несмотря на многочисленные работы в различных областях, роль серотонина в ЦНС и вне ее до настоящего времени остается не до конца ясной [Лабори А., 1970; Меньшиков В.В. и др., 1972; Пидевич И.Н., 1977; Раевский К.С.,
1982; Ноздрачев А.Д., 1983; Баркаган З.С., 1988; Бархатова В.П., 1988; Сергеев П.В. и др., 1987; 1996; 1999; Катцунг Б.Г., 1998; Машковский М.Д., 1988;
2000; Ormsbee H.S. III, Fondacaro J.D., 1985; Hucho F., 1986; 1990; Сергеев П.В.
и др., 1996, 1999, и др.].
В частности, H.S. Ormsbee III, J.D. Fondacaro в обзоре «Action of Serotonin
on the Gastrointestinal Tract» (1985) отмечали: «Несмотря на многочисленные
попытки использовать серотонин или антагонисты для лечения, до настоящего времени не существует четких показаний или заболеваний желудочнокишечного тракта, при котором он мог бы использоваться». Б.Г. Катцунг (1998)
в монографии «Базисная и клиническая фармакология», переведенной с английского, в разделе «Клиническая фармакология серотонина» пишет: «Сам
серотонин не применяется в клинической практике».
Отсутствие видимого прогресса в изучении серотонина, на наш взгляд,
объясняется тем, что, несмотря на большое количество работ по серотонину,
в клинической практике известен «карциноидный синдром», сопровождающийся гиперсеротонинемией, но не описан синдром серотониновой недостаточности, без чего, естественно, выяснить роль серотонина в организме человека и животных нельзя. Поэтому для уточнения и получения новых данных
о роли серотонина в организме человека и животных необходимо создать концепцию о синдроме серотониновой недостаточности.
1.2. Теоретическое обоснование поиска проявлений
серотониновой недостаточности в организме
человека и животных
В литературе описан патологический процесс, сопровождающийся гиперсекрецией серотонина и гиперсеротонинемией (карциноидный синдром), но
в то же время не описаны клинические проявления серотониновой недостаточности в организме, а также возможность ее возникновения и ее динамика.
Для более объективного понимания места и роли серотонина в организме не-
Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов...
11
обходимо, кроме анализа и интерпретации имеющихся научных данных, создание новой гипотезы, объективность которой должна быть подтверждена экспериментально и клинически.
1.3. Серотониновые циклы
Для выявления общих закономерностей и лучшего понимания места
и роли серотонина в организме известные ранее данные о серотонине и серотониновых рецепторах в организме мы объединили под общим названием
«серотониновые циклы». Серотонин в норме не проникает через ГЭБ, но его
предшественники, метаболиты и лекарственные препараты — антагонисты
серотонина — легко проникают через него, т.е. гематоэнцефалический барьер
является естественной границей, разделяющий запасы серотонина и серотониновые рецепторы (серотонинореактивные структуры) в организме на две
части: серотонин и СР в ЦНС и серотонин и СР вне ЦНС (рис. 1.1).
Запасы серотонина и СР, находящиеся вне ЦНС, мы назвали «большим серотониновым циклом» (БСЦ), а серотонина, который синтезируется в ЦНС,
и СР ЦНС — «малым серотониновым циклом» (МСЦ); совокупность же содержания серотонина и СР в организме мы назвали «общим серотониновым
циклом». Объединение в циклы позволяет более прицельно выделять общие
закономерности взаимодействия серотонина с СР в организме с учетом особенностей каждого из них.
Рис. 1.1. Серотониновые циклы
12
Синдром серотониновой недостаточности
«Большой серотониновый цикл» включает в себя: а) синтез, хранение и выделение серотонина энтерохромаффинными клетками ЖКТ; б) адсорбцию,
хранение, транспортировку и выделение серотонина тромбоцитами; в) взаимодействие серотонина с СР гладкой мускулатуры и тромбоцитов и возникновение биологически активных веществ (мелатонин и др.) в результате метаболических превращений серотонина.
«Малый серотониновый цикл» включает в себя: а) синтез, хранение и выделение серотонина клетками ЦНС; б) транспортировку серотонина от места его
синтеза и выделения до серотониновых рецепторов ЦНС; в) взаимодействие
серотонина с серотониновыми рецепторами (структурами) в ЦНС и возникновение биологически активных веществ (мелатонин и др.) в результате метаболических превращений серотонина.
В ЦНС транспортную функцию вместо тромбоцитов могут играть те или
иные вещества, находящиеся в спинномозговой жидкости. Кроме того, принципиальным отличием является скорость метаболизма серотонина: в ЦНС период
полураспада равен 2–20 мин, в энтерохромаффинных клетках — 11–17 часов,
а в тромбоцитах — 33–48 часов, т. е. в «большом серотониновом цикле» период полураспада равен 11–48 часов, что в сотни и тысячи раз медленнее, чем
в ЦНС [Пидевич И.П., 1977; Ноздрачев А.Д., 1983; Espamer V., 1961; 1966; Schubert J., Sedvall G., 1972, и др.].
Таким образом, при нарушении проницаемости ГЭБ к нарушению жизненно важных функций организма может привести даже то, как изменяется скорость метаболизма серотонина.
На основании гипотезы о серотониновых циклах мы предположили, что
взаимодействие серотонина с СР, локализованными в ЦНС, имеет как общие,
так и отличительные черты от аналогичного взаимодействия с СР вне ЦНС,
и для объективного понимания роли серотонина в организме животных и человека эти различия необходимо учитывать.
По всей видимости, синтез и метаболизм серотонина в этих структурах протекают одинаково, и принципиально важно, что фармакологические закономерности влияния антагонистов и/или агонистов серотонина на взаимодействие серотонина с СР, локализованным как в ЦНС, так и вне ее, по-видимому,
одинаковы, т. е., изучая их действие на изолированных отрезках кишок (наиболее удобная модель для их изучения), выявленные закономерности можно
экстра- и интерполировать также и на ЦНС.
Различными, на наш взгляд, являются закономерности биотранспорта
и чувствительность СР к тем или иным антагонистам и агонистам.
Взаимодействие же серотонина с СР приводит к тому или иному биологическому ответу в зависимости от их локализации, а также количества серотонина
и его антагонистов [Пидевич И.Н., 1977; Раевский К.С., 1982; Сатоскар Р.С.
и др., 1986; Ноздрачев А.Д., 1983; Чекман И.С. и др., 1987; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987; Vanhoutte P.M., 1985, и др.].
Повышение абсолютных значений содержания серотонина в спинномозговой жидкости может говорить не только о повышенном его количества в ней,
но также о замедлении его метаболизма (период полураспада возрастает до более чем 20 мин) и о том, что СР блокированы антагонистами серотонина или
Глава 1. Тканевая принадлежность сосудистого эндотелия
13
его метаболитами, имеющими по сравнению с ним меньшую фармакологическую активность. В результате как в первом, так и во втором случае нарушается физиологическое действие серотонина, а следовательно, и функция ЦНС.
При нарушении одного или нескольких звеньев МСЦ в ЦНС может возникнуть относительная и абсолютная серотониновая недостаточность, которая будет в той или иной степени приводить к нарушению функции ЦНС.
При возникновении относительной или абсолютной гипосеротонинемии
(нарушений в одном или нескольких звеньях БСЦ) возможно нарушение взаимодействия серотонина с СР гладкой мускулатуры и тромбоцитов, что будет
приводить к нарушению их нормальной (физиологической) функции. Нарушение же сократительной способности гладкой мускулатуры одного или нескольких органов в конечном итоге должно привести к нарушению гомеостаза
и к смерти организма.
Широко применяемые в клинической практике лекарственные препараты — антагонисты серотонина, особенно анестетики и психотропные препараты, вводимые парентерально или энтерально, вначале будут взаимодействовать
с серотониновыми рецепторами БСЦ (на тромбоцитах и гладкой мускулатуре),
а в последующем, проникая через ГЭБ, с серотониновыми рецепторами ЦНС
(МСЦ), нарушая ее функцию.
По нашему мнению, на основании представления о серотониновых циклах,
наиболее рельефно это взаимодействие, по-видимому, будет проявляться при
отравлении психотропными препаратами — антагонистами серотонина, хорошо проникающими через ГЭБ (анестетики и все др. психотропные препараты). При их взаимодействии с серотониновыми рецепторами ОСЦ (всего организма) и будет проявляться весь спектр патологических процессов: начиная
с нарушения сознания, ФКН и до так называемой токсической коагулопатии
(один из синонимов ДВС-синдрома).
Можно предположить, что при возникновении патологических процессов,
приводящих к возникновению в БСЦ или МСЦ относительной или абсолютной серотониновой недостаточности, процесс, генерализуясь, будет захватывать оба цикла, нарушая взаимодействие серотонина с СР всего организма, что
в конечном итоге должно привести к общей (тотальной) серотониновой недостаточности и летальному исходу.
Кроме того, необходимо учитывать, что проницаемость ГЭБ может изменяться в ту или иную сторону, чем и объясняется отек головного мозга или
его значительное уменьшение в объеме при введении гипотонических или
гиперосмолярных растворов. При применении ряда лекарственных препаратов (психотропных и др.), а также при различных патологических процессах происходит нарушение проницаемости ГЭБ. При этом можно ожидать,
что клиническая картина будет всегда мозаичной как по симптомам, так
и по тяжести их проявлений. Это связано с тем, что резервы, противостоящие
патологическим процессам, приводящим к абсолютной или относительной
серотониновой недостаточности, у разных людей различны; следовательно,
более слабые звенья ОСЦ будут нарушаться раньше, с появлением той или
иной симптоматики.
14
Синдром серотониновой недостаточности
1.4. Перечень патологических процессов (нарушений
звеньев серотониновых циклов), которые могут приводить
к появлению в организме животных и человека
серотониновой недостаточности
Как говорилось выше, из литературы известен патологический процесс,
сопровождающийся гиперсекрецией и гиперсеротонинемией (карциноидный синдром), но в то же время фармакологические и клинические проявления серотониновой недостаточности в организме человека и патологические процессы, при которых она возникает, не описаны. Поэтому вначале
необходимо рассмотреть, при каких условиях может возникать серотониновая недостаточность (относительная или абсолютная) и какие жизненно
важные функции при этом нарушаются. Общая методика нашего дальнейшего исследования заключается в использовании рабочей гипотезы о наличии
в биологических объектах, имеющих ЦНС, «серотониновых циклов», а также
о возможности предсказать (прогнозировать) их наиболее уязвимые участки
(звенья) и затем моделировать тот или иной известный патологический процесс или его часть. Определение роли серотонина при патофизиологических
процессах в биологических объектах требует комплексного подхода, начиная с:
а) синтеза, хранения, выделения энтерохромаффинными клетками ЖКТ;
б) адсорбции, хранения, транспортировки и реакции высвобождения тромбоцитами; в) взаимодействия серотонина с СР тромбоцитов и гладкой мускулатуры микрососудов; г) метаболизма серотонина до и после взаимодействия
с серотониновыми рецепторами.
В ЦНС подлежат изучению следующие процессы: а) синтез, хранение, выделение; б) свободное распространение серотонина в ликворе или его транспортировка белками и др. веществами; в) взаимодействие серотонина с серотониновыми рецепторами головного мозга; г) метаболические превращения
серотонина до и после взаимодействия с СР. Данные процессы протекают непрерывно и с различной скоростью как в ЦНС, так и вне ее, и к нарушению
жизненно важных функций в организме будет, по-видимому, приводить только изменение времени метаболизма серотонина, по сути, оказываясь одним
из неизвестных ранее механизмов танатогенеза. Как видно из рис. 1.1, если
нормальный (физиологический) процесс взаимодействия серотонина с СР
в организме будет на различных этапах, начиная с синтеза, хранения, выделения, транспорта и его взаимодействия с СР тромбоцитов, гладкой мускулатуры и ЦНС, нарушаться, в конечном счете в организме разовьется
относительная или абсолютная серотониновая недостаточность. Наиболее
вероятно, что возникновение относительной серотониновой недостаточности в клинической практике будет реализовываться симптомокомплексами,
в основе которых будет лежать нарушение сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника, микроциркуляторного русла и т. д. (например,
ФКН). Появление же абсолютной серотониновой недостаточности как самостоятельно, так и на фоне относительной серотониновой недостаточности, по-видимому, должно привести к нарушению метаболизма серотонина
Глава 1. Тканевая принадлежность сосудистого эндотелия
15
в тромбоцитах с их последующим ускоренным разрушением. Кроме того,
по нашим представлениям, клиническая картина, возникающая при отравлении психотропными препаратами — антагонистами серотонина, может
соответствовать проявлениям относительной серотониновой недостаточности в организме, с нарушением его нормального взаимодействия с СР
гладкой мускулатуры, тромбоцитов и ЦНС. Возникающая при применении
психотропных препаратов, особенно при отравлении ими (передозировке),
относительная серотониновая недостаточность вначале будет приводить
к нарушению сознания, ФКН, а в дальнейшем, с присоединением абсолютной серотониновой недостаточности, — и к токсической коагулопатии (один
из синонимов ДВС-синдрома). Поэтому, исходя из теоретических предпосылок, применение серотонина адипината (лекарственной формы серотонина) при отравлении психотропными препаратами должно восстанавливать
моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ и улучшать неврологическую симптоматику со стороны ЦНС. Таким образом, не исключено, что, казалось бы,
формально не связанные между собой патологические процессы, известные
как ФКН, ДВС-синдром и симптомокомплекс, возникающий при отравлении
психотропными препаратами, являются составными звеньями общего патологического процесса — серотониновой недостаточности. Исходя из этой рабочей гипотезы, мы составили перечень патологических процессов, которые
вызывают развитие серотониновой недостаточности в организме человека,
с учетом как морфологических, так и функциональных их особенностей.
Данный перечень мы рассматривали как рабочую программу дальнейших исследований роли и места серотонина в организме животных и человека.
Перечень патологических процессов (нарушений звеньев «большого серотонинового цикла»), которые могут приводить к возникновению относительной или абсолютной серотониновой недостаточности вне ЦНС:
1. Патологические процессы в желудочно-кишечном тракте, приводящие
к нарушению синтеза, хранения и выделения серотонина энтерохромаффинными клетками.
2. Тромбоцитопении и тромбоцитопатии различного генеза, приводящие
к гипосеротонинемии, вследствие снижения адсорбции, хранения, транспортировки серотонина и его выделения в микроциркуляторное русло.
3. Нарушение нормальной транспортировки, хранения и выделения серотонина нормальными тромбоцитами при адсорбции на них вирусов, бактерий,
токсинов, антител и др. веществ.
4. Патологические процессы, приводящие к появлению в крови веществ,
ускоряющих метаболизм серотонина и нарушающих его взаимодействие с серотониновыми рецепторами тромбоцитов и гладкой мускулатуры.
5. Блокирование СР тромбоцитов и гладкой мускулатуры, а также ускорение метаболизма серотонина свободными радикалами при радиационном поражении организма.
6. Применение лекарственных препаратов и др. химических веществ — антагонистов и/или агонистов серотонина, нарушающих взаимодействие серотонина с СР в организме животных и человека, включая отравление психотропными препаратами.
16
Синдром серотониновой недостаточности
7. Микротромбоваскулиты различного генеза с преимущественным поражением СР гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла, приводящие
к нарушению взаимодействия СР гладкой мускулатуры с серотонином, а также
к абсолютному или относительному увеличению массы гладкой мускулатуры.
8. Сочетание двух и более патологических факторов, которые в отдельности
были компенсированы, но в совокупности вызывающих относительную и абсолютную гипосеротонинемию.
Серотониновая недостаточность в БСЦ будет приводить к нарушению взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры
и тромбоцитов, что клинически должно выражаться нарушением сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника и микроциркуляторного
русла, а также возникновением феномена «потребления тромбоцитов». Таким
образом, серотониновая недостаточность, по нашему мнению, должна клинически проявляться под «маской» ФКН и/или ДВС-синдрома.
Перечень патологических процессов (нарушений звеньев «малого серотонинового цикла»), которые могут приводить к появлению относительной или
абсолютной серотониновой недостаточности в ЦНС:
1. Патологические процессы в ЦНС, приводящие к нарушению синтеза,
хранения и выделения серотонина.
2. Патологические процессы различного генеза, нарушающие транспортировку серотонина в ликворе и приводящие к серотониновой недостаточности.
3. Патологические процессы, сопровождающиеся появлением в ликворе
экзогенных и/или эндогенных веществ, ускоряющих или замедляющих метаболизм серотонина.
4. Применение лекарственных препаратов и др. химических веществ — антагонистов и/или агонистов серотонина, блокирующих взаимодействие серотонина с серотониновыми рецепторами в ЦНС, включая отравление (передозировку) этими препаратами.
5. Сочетание двух и более патологических факторов, которые в отдельности
были компенсированы, но в совокупности приводящих к появлению в ЦНС
относительной и абсолютной гипосеротонинемии.
Нарушенное сознание (нарушение функции ЦНС), возникающее после
применения психотропных препаратов вследствие нарушения взаимодействия
серотонина с серотониновыми рецепторами ЦНС, привлекает внимание клиницистов в первую очередь. Хотя после применения психотропных препаратов, если их вводили не интракраниально, по-видимому, вначале нарушается
взаимодействие серотонина с СР тромбоцитов и гладкой мускулатуры, а только потом, после проникновения через ГЭБ, его взаимодействие с серотониновыми рецепторами в ЦНС.
Поэтому на основании вышеизложенного мы предположили, что клиническая картина, возникающая при отравлении психотропными препаратами,
фактически отражает развитие серотониновой недостаточности в ЦНС, которая вначале оказывается относительной, в дальнейшем же — в той или иной
степени абсолютной.
При этом необходимо учитывать, что СР находятся как в ЦНС, так и вне
её, и нарушение одного или нескольких звеньев БСЦ приводит к нарушению
Глава 1. Тканевая принадлежность сосудистого эндотелия
17
в МСЦ, и наоборот, если первичное нарушение произошло в МСЦ, то оно распространяется и на БСЦ. Распространение же и суммация этих нарушений
проявляются во всем «общем серотониновом цикле», т.е. клинической картиной серотониновой недостаточности различной выраженности.
Клинические проявления синдрома серотониновой недостаточности могут реализовываться в виде нарушений функции ЦНС (нарушение сознания),
ФКН и ДВС-синдрома, тогда как мозаичность и тяжесть клинической картины будут зависеть, в частности, от способности того или иного психотропного препарата как проникать через ГЭБ, так и связываться с СР тромбоцитов
и гладкой мускулатуры.
Данный подход, с использованием представления о «серотониновых циклах», должен помочь нам в МОДЕЛИРОВАНИИ патологических процессов или их компонентов, приводящих в организме животных и человека к относительной или абсолютной серотониновой недостаточности. Кроме того,
с учетом представления о целостности организма, данный методологический
подход позволит нам предположить, что существуют вещества, которые ускоряют метаболизм серотонина вне ЦНС до уровня, максимально возможного
и характерного для ЦНС. Данное предположение является теоретической
предпосылкой для экспериментального поиска этих веществ и выяснения их
роли в танатогенезе.