биохимические особенности болезни ниманна

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЕЗНИ НИМАННА-ПИКА, СИНДРОМА
ДАБИНА-ДЖОНСА, СИНДРОМА РОТОРА, СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА
Якунина К.П.
Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия
BIOCHEMICAL CHARACTERISTICS NIEMANN-PICK DISEASE, A SYNDROME
DUBIN-JONES, SYNDROME ROTOR, GILBERT'S SYNDROME
Yakunina K.P.
Kursk State Medical University, Kursk, Russia
Ферментопатии – наследственные болезни обмена веществ, в их основе лежат генетически детерминированные нарушения ферментов, наступившие в результате генных
мутаций. При этом происходит синтезирование белка с измененной структурой и нарушенными каталитическими свойствами или синтез нестойкого и быстро распадающегося
структурного белка, или же подавление и полное прекращение синтеза ферментного белка
[18].
При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать молекулярно-генетическими и биохимическими методами. Важным методом диагностики является исследование ферментативной активности клеток. Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов
не только в тканях, но и в биологических жидкостях [2].
Несмотря на значительное многообразие клинических проявлений наследственных
болезней обмена, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболического нарушения у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам могут быть отнесены: задержка умственного развития; атетозы; атаксия; судорожный синдром; повторные коматозные состояния; рецидивы кетоацидоза; специфический запах мочи, тела; миопатии; аномалии скелета; изменения
волос и кожи; катаракта; увеличение размеров печени и селезенки; синдром мальабсорбции; необъяснимые случаи смерти сибсов.
Цель: Исследовать биохимические особенности болезни Ниманна-Пика, синдрома
Дабина-Джонса, синдрома Ротора, синдрома Жильбера [5].
Задачи: Изучить этиологию, патогенез, диагностику, клиническую картину, лечение таких ферментопатий как, болезнь Ниманна-Пика, синдром Дабина-Джонса, синдром
Ротора, синдром Жильбера.
1. Болезнь Ниманна-Пика
Болезнь Ниманна-Пика - наследственное заболевание обмена сфингофосфолипидов, при котором происходит накопление сфингомиелина (продукта расщепления жиров)
в лизосомах мозга, печени, ретикуло-эндотелиальной системе.
Впервые болезнь Ниманна – Пика была описана сравнительно давно, в 1914 г., когда немецким педиатром А. Niemann (1880 – 1921) были представлены характерные клинические проявления заболевания. В 1927 г. немецкий патологоанатом L. Pick (1868 –
1935) описал патоморфологические признаки заболевания и на основании морфологических данных отграничил его от болезни Гоше. В 1961 г. А. Crocker выделил 4 клинические
формы болезни Ниманна – Пика: типы А, В, С, D. Инфантильный, нейродегенеративный
фенотип, описанный A. Niemann, был обозначен как тип А. Тип В отличался поздней манифестацией, отсутствием первичного поражения нервной системы, гепатоспленомегалией, вовлечением в патологический процесс легких и встречался у взрослых. Эти варианты
заболевания были связаны с генетически обусловленным дефицитом кислой сфингомиелиназы (мутация гена SMPD 1). Типы С и D вначале расценивались как аллельные варианты типов А и В. Это мнение было основано на сходстве морфологических и клинических данных, но в настоящее время они рассматриваются как отдельные состояния [3; 11].
Врачам – педиатрам и врачам генетикам хорошо известны типы А и В болезни Ниманна – Пика. Однако в последние годы, благодаря усилиям ученых многих стран мира,
среди наследственных болезней накопления идентифицирована «новая» форма патологии
– болезнь Ниманна – Пика типа С. По формальным признакам заболевание не относится к
ферментопатиям, но по клиническим проявлениям имеет значительное сходство с болезнью Ниманна – Пика типов А и В. С точки зрения приоритетности клинические черты болезни Ниманна – Пика типа С не описаны Ниманном и Пиком, а нашли отражение в работах авторов главным образом последних лет. Возможно, что классическая клиническая
картина заболевания, которая была представлена Ниманном и Пиком, отражает фенотипические проявления типов А и В, в то время как клинические признаки при типе С являются лишь «маской» болезни Ниманна – Пика типов А и В. Только после открытия молекулярно – генетической природы заболеваний произошло их разделение.
Этиология и патогенез:
Болезнь Ниманна-Пика связана с дефицитом активности сфингомиелиназы и накоплением сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы и клетках других
органов.
Клетка имеет характерный вид: бледная, овальной или округлой формы, диаметром
20-40 мкм. В нефиксированном состоянии в ней видны гранулы; при фиксации жировыми
растворителями гранулы растворяются, придавая тем самым клетке вакуолизированный и
пенистый вид. Обычно имеется только одно или два ядра. При электронномикроскопическом исследовании лизосомы видны как пластинчатые миелиноподобные
образования. Они содержат аномальные липиды.
Ген кислой сфингомиелиназы находится на хромосоме 11. Типы А и В болезни
Ниманна-Пика – аутосомно – рецессивные лизосомальные нарушения, их гены расположены на аллельных участках хромосомы 11. Ген клонирован, описано большое количество мутаций. Ген типа С болезни Ниманна-Пика картирован, он находится на хромосоме 18
и кодирует белок, который переносит через цитоплазматическую мембрану холестерин и
гликолипиды, поэтому при типе СЧ накапливается не только сфингомиелин, но и холестерин. В норме сфингомиелин содержится в мозге, печени, почках и селезенке [10].
Клиника:
Дети с данной патологией рождаются доношенными. Первые клинические проявления болезни Ниманна-Пика чаще всего отмечаются в раннем возрасте.
На фоне полного благополучия, которое отмечалось на протяжении первых нескольких недель жизни ребёнка, внезапно ухудшается аппетит ребёнка, он начинает отставать в росте, терять массу тела. При осмотре ребёнка в период разгара заболевания обращает на себя внимание атрофия жировой клетчатки, истощённые конечности, резко
увеличенные размеры живота [19].
Кожные покровы теряют свою эластичность, приобретают желтоватую окраску,
становятся сухими. Иногда определяются сероватые или желтовато-грязные пятна различной величины. При данном липидозе наблюдается задержка психомоторного развития,
ригидность мышц нижних и верхних конечностей, спастические парезы, эпилептические
припадки, увеличение селезёнки и печени.
На сетчатке у части детей визуализируется пятно вишнево - красного цвета. Ребёнок в период разгара заболевания становится безразличен к происходящим вокруг него
событиям, взгляд часто направлен вверх, в результате чего видны только склеры, рот приоткрыт, крупные и мелкие движения плохо координируются, развивающиеся изменения в
легочной ткани сопровождаются температурными реакциями.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (временем начала, течением и тяжестью неврологических и висцеральных проявлений) и имеющих, повидимому, различную генетическую природу.
Заболевание встречается во всех этнических группах, однако частота типа А выше
среди евреев-ашкенази и составляет 1: 100 [9; 12].
В основу нозологического подразделения всей болезни Ниманна – Пика на четыре
типа положены данные молекулярно–генетического анализа заболевания, выполненного
преимущественно за последние годы. Два типа болезни Ниманна – Пика – А и В связаны с
дефицитом фермента сфингомиелиназы. Болезнь Ниманна – Пика типа С в настоящее
время подразделяется еще на два типа: болезнь Ниманна – Пика типа С1 и болезнь Ниманна – Пика типа С2, которые с точки зрения генетической природы заболевания отличаются от типов А и В. Тип D не рассматривается как отдельный, так как он представляет
собой вариант типа С, встречающийся у представителей Шотландии, и обусловлен мутацией того же гена NPC1 [11].
1.1. Болезнь Ниманна-Пика тип А.
Три мутации составляет примерно 90% аллелей вызывающих болезнь НиманнаПика в популяции евреев Ашкенази. Тип А (классическая инфантильная форма, острая
нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и центральной нервной системы. Из неврологических нарушений отмечаются мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, отсутствие реакции на окружающее, остановка моторного развития,
затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух. Кожа приобретает коричневато-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина.
Клиника:
Гепатоспленомегалия. Первым симптомом у большинства лиц с болезнью Ниманна-Пика типа А является гепатоспленомегалия, которую обычно замечают в возрасте трех
месяцев. Клинические симптомы включают проблемы с вскармливанием, плохую прибавку веса, желудочно-кишечные проблемы (запоры, диарею, рвоту), рекуррентные респираторные инфекции, раздражительность. Частые рвоты могут содействовать задержке физического развития. Гепатоспленомегалия прогрессирует со временем; в итоге, печень и селезенка становятся массивными.
Легочные заболевания. Больные младенцы имеют очевидные проявления интерстициального заболевания легких на рентгенограммах грудной клетки, причиной чего
служит накопление сфингомиелина в легочных макрофагах. Низкое рО2 газов артериаль-
ной крови, обычно обнаруживается при дальнейшем течении заболевания. Обычны частые респираторные инфекции, а дыхательная недостаточность может приводить к смерти.
Глазные симптомы. При исследовании глазного дна к моменту постановки диагноза у большинства детей обнаруживаются изменения сетчатки. Аккумуляция липидов в
ганглионарных клетках сетчатки в результате возникает белое кольцо нагруженных липидами нейронов опоясывающих красную ямку без ганглионарных клеток и появляется как
один из двух вариантов макулярный венчик или вишнево-красная макула. Хотя классическое вишнево-красное пятнышко часто не определяется на ранних стадиях, у всех детей с
болезнью Ниманна-Пика типа А оно развивается со временем.
Неврологическая симптоматика. При неврологическом обследовании к моменту
первых проявлений заболевания может не выявляться отклонений, за исключением легкой
гипотонии. Гипотония прогрессирует, и глубокие сухожильные рефлексы со временем
пропадают. Функции черепных нервов остаются незатронутыми.
Психомоторное развитие обычно не нарушается до 12-месячного возраста для некоторых параметров, и навыки теряются только при прогрессировании заболевания у детей более старшего. Возрастное развитие обычно не нарушается далее десяти месяцев для
адаптивного поведения, 12 месяцев для «экспрессивной речи», девяти месяцев для грубых
моторных навыков и десяти месяцев для тонких моторных навыков. Неврологическое
ухудшение неизбежно и большинство детей не доживает до трехлетнего возраста.
Рост. Показатели линейного роста находится в пределах нормального диапазона,
несмотря на то, что на первом году жизни замечается отставание прибавки в весе.
Питание. Трудность вскармливания состоит в обеспечении адекватной калорийности, в чем и состоит главная проблема. Необходимы регулярные консультации с диетологом. Вопросы об использовании зондового питания или хирургического размещения зонда
должны решаться с семьей.
Нарушения сна. Раздражимость и расстройства сна, влияющие на качество жизни
всей семьи, иногда решается путем назначения седативных средств [5; 7; 15].
1.2. Болезнь Ниманна-Пика тип В. Мутация p.R608del (так же известная как
DeltaR608) может отвечать за:
- почти 90% мутантных аллелей болезни Ниманна-Пика типа В у лиц из региона
Магриба (т.е. Алжира, Марокко и Туниса);
- 100% мутантных аллелей болезни Ниманна-Пика типа В на Большом Канарском
острове ;
- около 20-30% мутантных аллелей болезни Ниманна-Пика типа В у лиц северноафриканского происхождения проживающих в США.
Клиника:
При типе В (висцеральная форма, хроническая форма без вовлечения нервной системы) основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2-6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения центральной
нервной системы отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена.
Болезнь Ниманна-Пика типа В начинается позднее и протекает легче чем при болезнь Ниманна-Пика типа А и характеризуется гепатоспленомегалией с прогрессирующим гиперспленизмом, ухудшением атерогенных показателей липидного профиля, постепенным ухудшением легочной функции и стабильной дисфункцией печени. У пациентов с
недостаточностью кислой сфингомиелиназы, которые переживают раннее детство, могут
присутствовать прогрессирующие и/или клинически значимые неврологические проявления. Обычно больные доживают до взрослого состояния.
Гепатоспленомегалия. Степень гепатоспленомегалии может находиться в пределах
от умеренной до массивной. Важным проявлением органомегалии является гиперспленизм с вторичной тромбоцитопенией. Инфаркт селезенки может служить причиной острых болей в животе. Увеличение печени характерно, хотя цирроз и печеночная недостаточность редки.
Вовлечение легких. Вовлечение легких обычно для больных лиц всех возрастов.
Клиническая выраженность дыхательной недостаточности лежит в диапазоне без кислородной зависимости и до выраженного ограничения подвижности. Многие больные лица
имеют очевидное поражение легочной ткани на рентгенограммах грудной клетки и при
исследовании на КТ. Хотя многие лица имели прогрессирующие нарушение газового обмена, степень рентгенографических признаков может не коррелировать с ухудшением легочной функции. Так же могут быть обнаружены кальцифицированные легочные узлы.
Глазные проявления. Более одной трети пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа
В имеют макулярный венчик или вишнево-красную макулу. Большинство не имеют признаков прогрессирования неврологического заболевания; наличие макулярного венчика
или вишнево-красной макулы - не абсолютный предвестник нейродегенерации.
Неврологические знаки. Неврологические симптомы могут включать мозжечковые
знаки и нистагм, экстрапирамидные нарушения, задержку психического развития и психиатрические заболевания. В обзоре 64 пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа В,
Wasserstein et al (2006) определили, что 19 (30%) имели неврологические аномалии. Из
них у 14 (22%) отмечались малые и не прогрессирующие проявления, и пять (8%) имели
глобальные и прогрессирующие проявления (периферическая невропатия, аномалии сетчатки) с началом в возрасте между двумя и семью годами. У пятерых с прогрессирующими признаками имелась мутация p.Q292K.
Рост. Аномальный линейный рост и задержка созревания скелета обычны для детей
и подростков и могут приводить к значительному снижению роста у взрослых. В одном
исследовании средняя Z распределения роста и веса была -1,24 (29 центиль) и -0,75 (34
центиль) соответственно и костный возраст в детей до 18 лет был задержан в среднем на
2,5 года [Wasserstein et al 2003]. Низкий рост и вес коррелируют с большим объемом органов, задержкой костного возраста, низкой сывороточной концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1.
Гиперлипидемия. Для болезни Ниманна-Пика типа В характерна низкая концентрация в сыворотке холестерина липопротеидов высокой плотности. У большинства низкая сывороточная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности сопровождается гиперлипидемией, которая характеризуется гипертриглицеридемий и повышением сывороточной концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности. Липидные аномалии выражены при исследованиях в самом раннем возрасте.
Раннее поражение коронарных артерий определено у некоторых взрослых с болезнью Ниманна-Пика типа В и, вероятно, связанно с дислипидемией.
Описаны кальцификаты в других органов помимо легких.
Беременность и роды. Имеются сообщения о беременностях у умеренно пораженных женщин и мониторированы 14 успешных беременностей у женщин с широким спектром соматических манифестаций. Большинство больных женщин, даже при наличии
признаков легочного заболевания, могут иметь нормальную беременность и роды. Гепатоспленомегалия обычно не мешает росту плода.
Кровотечения. У большинства больных лиц отмечается тромбоцитопения. Когда
кровотечения приобретают угрожающий жизни характер, показана трансфузия продуктов
крови. Несмотря на то, что частичная или тотальная спленэктомия является последним
средством спасения необходимо учитывать, что это обостряет лёгочную патологию.
Поражение легких. Лица с симптоматикой легочного заболевания могут потребовать дополнительной оксигенации. Другие меры лечения интерстициального поражения
легких, такие как стероиды, к настоящему моменту недостаточно изучены. Несколько лиц
перенесли бронхолегочный лаваш с различными результатами [Nicholson et al 2002].
Гиперлипидемия. Взрослые с гиперлипидемией должны быть пролечены с доведением показателей сывороточного холестерина до нормальных показателей.
Задержка роста. Диета должна быть подобрана таким образом, чтобы её калорийность была адекватной для роста.
Предотвращение первичных проявлений.
Трансплантация костного мозга. Доложено о различных результатах при трансплантации костного мозга. Успешное приживление костного мозга может корригировать
метаболический дефект, улучшать показатели формулы крови, уменьшать увеличение
объема печени и селезенки. Однако нет сведений о нормализации неврологического компонента после пересадки костного мозга; поэтому, любые попытки применения трансплантации костного мозга у лиц с клинически выраженной неврологической симптоматикой должно рассматриваться инидивидуально. Заболеваемость и смертность, связанные с
трансплантацией костного мозга являются лимитирующими в её использовании.
Предотвращение вторичных осложнений.
Функция печени нуждается в мониторировании у больных, получающих медикаменты с известными гепатотоксическими свойствами ( к примеру, статины для лечения
гиперхолестеринемии) [7;15].
1.3. Болезнь Ниманна-Пика тип С (подострая, юношеская форма, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1-2 года и характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала появляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с
типами А и В), может наблюдаться холестаз. Неврологические симптомы развиваются на
фоне поражения внутренних органов, отмечаются мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, а также интенционный тремор, умеренная атаксия, судороги. Большинство больных погибает в возрасте 5-15 лет.
Генетика: 95% случаев приходится на болезнь НП-С тип 1 (NPC1; MIM 607623),
связанный с мутациями в гене NPC1 в локусе 18q11-q12. Около 5% случаев приходится на
болезнь НП-C 2-го типа (NPC2; MIM 607625), связанную с мутациями в гене NPC2 (HE1)
в локусе 14q24.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Частота: редкое наследственное заболевание. Частота встречаемости 1:120 000 новорожденных.
Патогенез: NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембрано-связанные
стерол-чувствительные белки, в результате дефекта белка происходит нарушение внутриклеточного транспорта липидов, приводящее к внутpилизосомному накоплению холестерина и гликолипидов в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почках) и
нервной системы. Вторично, внутрилизосомное накопление холестерина ингибиpует ак-
тивность сфингомиелиназы и приводит также к накоплению сфингомиелина в клетках
нервной системы.
Клинические проявления: Выделяют несколько форм заболевания в зависимости от
возраста:
•Неонатальная ≤ 3 месяцев: затяжная желтуха новорожденных, гепатоспленомегалия, асцит, инфильтраты в легких, мышечная гипотония, задержка психомоторного развития.
•Ранняя детская от 3 месяцев до 2 лет: экстрапирамидные расстройства, эпилептические приступы, гепатоспленомегалия, задержка психомоторного развития, мышечная
гипотония.
•Поздняя детская от 2 до 6 лет: Медленно прогрессирующие мозжечковые симптомы (неловкость при выполнении мелких движений, тремор и дизартрия, атаксия), экстрапирамидные расстройства, эпилептические приступы, гепатоспленомегалия, прогрессирующее снижение интеллекта вплоть до деменции, вертикальный паралич взора, утрата
ранее приобретенных моторных навыков.
•Ювенильная от 6 до 15 лет Прогрессирующие мозжечковые и экстрапирамидные
расстройства, различные типы эпилептических судорог, геластические приступы, замедление движения глазных яблок по вертикали, постепенно прогрессирующее до полного
ограничения вертикального, а иногда горизонтального взора, 50% -гепатоспленомегалия,
специфичным симптомом на поздних стадиях заболевания является— катаплексия, психиатрические нарушения (снижение успеваемости в школе, поведенческие нарушения,
аутизм, прогрессирующее снижение когнитивных функций).
•Взрослая >15 лет: психиатрические нарушения (психоорганический и шизофреноподобный синдромы, биполярные расстройства, прогрессирующее снижение когнитивных функций), замедление движения глазных яблок по вертикали, постепенно прогрессирующее до полного ограничения вертикального, а иногда горизонтального взора, мозжечковые нарушения (атаксия, дисфагия, дизартрия), геластическая катаплексия, судороги,
экстрапирамидные расстройства, может наблюдаться невыраженная спленомегалия (реже
гепатоспленомегалия).
Лечение: Субстрат редуцирующая терапия. Препарат Завеска (миглустат), производства компании Актелион Фармасьютикалз (Швейцария) капсулы 100 мг № 84 [10; 14].
1.4. Болезнь Ниманна-Пика тип D описан в семьях Новой Шотландии. D Nova
Scotian формируется у детей старшего возраста, характеризуется медленно прогрессирующим нарастанием неврологической симптоматики. Тип Д представлен атипичными
случаями, протекающими по типу подострого гепатита с переходом в цирроз [1].
1.5. Болезнь Ниманна-Пика тип Е Наблюдается у взрослых [11; 16].
Диагностика:
Сочетание прогрессирующего снижения психических функций с гепатоспленомегалией и анемией должно настораживать в отношении болезни Ниманна-Пика. Диагноз
подтверждается биопсией костного мозга, периферических нервов или лимфатических
узлов. При исследовании крови больных выявляются гипохромная анемия, тромбоцитопения. В периферической крови могут обнаруживаться вакуолизированные лимфоциты.
Содержание свободного холестерина в крови повышено, иногда обнаруживается увеличение концентраций лецитина и сфингомиелина. Рентгенологически в костях обнаруживаются признаки остеопороза и остеомаляции. В пренатальной диагностике определяется
уровень сфингомиелиназы в культуре амниотических фибробластов.
Лечение:
Специфическое лечение при данной патологии не разработано, проводится симптоматическое лечение, направленное на повышение качества жизни и увеличение её
продолжительности. Трансплантация костного мозга и печени оказались неэффективной.
Заместительная ферментотерапия также находится на стадии эксперимента. Был получен
положительный эффект от применения прегландола (препарата, содержащего гормоны
передней доли гипофиза). Показаны витаминотерапия, применение биологически активных веществ [3; 9].
Прогноз:
Прогноз зависит от сроков манифестации клинических симптомов и от типа патологии. У тех детей, которые являются гомозиготами по патологическому гену, прогноз
неблагоприятный, продолжительность жизни ограничивается тремя годами.
При гетерозиготном положении дефектного гена патологические симптомы манифестируют в более поздние сроки или даже после совершеннолетия.
Профилактика:
Профилактика болезни Ниманна - Пика заключается в проведении медикогенетического консультирования и обследования в специализированных клиниках с целью выявления гетерозигот по аутосомно-рецессивному гену. Проводится также пренатальная диагностика: определяют активность сфингомиелиназы в культуре амниотических клеток [20].
Синдром Дабина-Джонсона
Синдром Дабина-Джонсона - хроническое доброкачественное заболевание, проявляющееся непостоянной желтухой с повышением уровня преимущественно конъюгированного билирубина и билирубинурией. Особый тип желтухи описан в 1954 г. двумя
группами авторов — Dubin и Johnson, а также Sprinz и Nelson. Mandema, Freiture, Neiweg,
Arends, изучая экскреторную способность печени у больных с синдромом Дубина —
Джонсона, отметили резко сниженную экскрецию с желчью конъюгированного бромсульфофталоина. В 1958 г. Dubin сообщил о 23 собственных и 27 литературных наблюдениях наследственности при данном заболевании. Описаны семьи с доминантным наследованием (Wolf). В других семьях, хотя и отмечено неоднократное появление случаев желтухи, однако характер наследования не установлен (Dubin, 1958; Mandema et al.). Размеры
печени у больных увеличены. При биопсии печени отмечено скопление пигмента в центре
доли, наличие липотропных гранул в купферовских клетках. Химическая природа этого
пигмента еще но ясна. Dubin и Johnson высказали предположение, что это липофусцин.
Как у большинства больных имеет обычную окраску и лишь у некоторых детей слегка
обесцвечен[2; 8].
Этиология и патогенез:
Синдром Дабина-Джонсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации гена, детерминирующего протеин,
который является канальцевым транспортером органических анионов (cMOAT). В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается. В крови увеличивается содержание фракции конъюгированного билирубина, в моче – билирубинурия.
В биоптатах печени обнаруживаются (макроскопические) темные пятна ("шоколадная печень"), появление которых связывают с нарушением экскреции метаболитов
эпинефрина (тирозина, триптофана, фенилаланина) и накоплением пигмента, содержащего меланиноподобный компонент.
Пигмент располагается в лизосомах гепатоцитов (как и липофусцин), преимущественно в центре долек.
Клиника и осложнения:
Синдром Дабина - Джонса - очень редкое заболевание. Клиническая симптоматика
более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Печень больных не
может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалсин и контрастные препараты
для холецистографии. Вследствие этого выявляют отклонение от нормы содержания билирубина, активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии. При раздельном исследовании фракции билирубина преобладает прямой билирубин. В соответствии с этим при синдроме Дабина-Джонсона наблюдается билирубинурия [13].
Клинические проявления синдрома чаще развиваются в подростковом возрасте ( в
70% случаев синдром проявляется в молодом возрасте, очень редко у людей старше 50
лет). Заболевание возникает с одинаковой частотой, как у мужчин, так и у женщин. Начало заболевания протекает как инфекция верхних дыхательных путей, которая длится около двух недель. Отмечается лихорадка, общая слабость, кашель, боль в горле, диарея, рвота, боль в суставах. Заболевание проявляется желтухой без зуда или с небольшим зудом,
болями в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, выраженными диспептическими явлениями, утомляемостью, плохим аппетитом, субфебрилитетом. В некоторых случаях наблюдаются тошнота и рвота. Желтуха может усиливаться
после интеркуррентных инфекций, физической нагрузки или стрессов.
Кожные проявления развиваются на 4-6 день заболевания. Чаще они появляются в
виде симметричных высыпаний, сопровождающихся зудом и жжением. Частой локализацией является разгибательная поверхность предплечий, голени, а также тыл кистей и стоп,
лицо, половые органы, слизистые оболочки. В отёчных, чётко отграниченных уплощённых папулах розово-красного цвета, имеющих диаметр от 2 до 5 см, можно выделить 2
зоны: внутренняя зона папулы имеет в центре пузырёк, наполненный серозным или геморрагическим содержимым, цвет второй зоны - серовато-синюшный [20].
Дифференциальный диагноз синдрома Дабина-Джонсона проводится с другими
синдромами, сопровождающимися появлением неконъюгированной гипербилирубинемией (синдром Ротора).
Диагностика:
Диагностика Синдрома Дабина-Джонсона:
Физикальные методы обследования:

осмотр – желтушность кожных покровов и слизистых
Лабораторные исследования:
Обязательные:

общий анализ крови;

общий анализ мочи;

билирубин крови – повышение конъюгированного билирубина;

билирубин мочи – повышен;

проба с фенобарбиталом – снижение уровня билирубина на фоне;
приема фенобарбитала;

ферменты крови (АсНТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) – возможно умеренное повышение;

бромсульфалеиновая проба – повышение уровня в сыворотке кривой выведения через 90 мин в сравнении с таковым через 45 мин;

уровень общего копропорфирина в суточной моче – не изменен;

уровень изомера копропорфирина типа I в суточной моче – увеличение;

при наличии показаний: маркеры вирусов гепатита В, С, D – для исключения вирусных гепатитов.
Инструментальные и другие методы диагностики.
Обязательные:

УЗИ органов брюшной полости (определение размеров и состояния паренхимы печени – обычно умеренно увеличены; размеры, форма, толщина стенок желчного пузыря и желчных протоков – не изменены, конкременты отсутствуют; размеры селезенки – нередко бывают увеличены);

пероральная или внутривенная холецистография – запаздывание или полное
отсутствие контрастирования желчного пузыря и желчных протоков [9].
Дифференциальная диагностика:
Проводится с другими гипербилирубинемиями (синдром Криглера-Найяра, Жильбера, Ротора), вирусным гепатитом, хроническим гепатитом проявляющимся холестатическим синдромом, механической желтухой, первичным билиарным циррозoм. В диагностике помогают особенности бромсульфанеиновой пробы, малоизменены другие функциональные пробы, чaсто семейный характер и начало болезни в детстве или юношеском
возрасте. При необходимости - лапароскопия, пункционная биопсия. При подозрении на
синдром Дабина-Джонсона необходимо определить соотношение копропорфиринов I и III
в моче. Уровень общего копропорфирина у пациентов с синдромом Дабина-Джонсона находится в пределах нормы; содержание копропорфирина I составляет 80%; копропорфирина III - 20%. У здоровых людей эти показатели составляют 25 и 75% соответственно.
Проведение биопсии печени для установления диагноза не требуется [5].
В анамнезе больных имеются указания на периодические эпизоды умеренной желтухи. Важно получить информацию о родственниках пациентов с синдромом ДабинаДжонсона, у которых также имелись эпизоды желтухи. Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а показатель общего сывороточного билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если содержание прямой фракции билирубина
составляет более 15% от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.
Лечение:
1. Гемоиммуносорбция или мембранный плазмоферез(по показаниям), в результате
процедур значительно снижается содержание билирубина в крови.
2. Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, и гепатотоксичных лекарств).
3. Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов, содержащих консерванты. Витамины группы В.
4. Рекомендуются желчегонные средства или зондирующие процедуры.
5. Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
Критерии эффективности лечения:
Уменьшение интенсивности или устранение желтухи. Нормализация (достоверное
уменьшение) уровня билирубина в крови. Продолжительность лечения – в течение всей
жизни. Средств патогенетической терапии нет [18-20].
Прогноз:
Прогноз не определенный. Больные относятся к группе обычного риска.
Течение синдрома Дабина-Джонсона хроническое, благоприятное. Обострения заболевания связаны с интеркуррентными инфекциями, физическим перенапряжением, психоэмоциональным стрессом, приемом алкоголя, анаболических стероидов, операциями.
Нередко синдром Дабина-Джонсона осложняется развитием желчнокаменной болезни.
Заболевание имеет доброкачественный характер, длится многие годы, прогрессирования симптоматики не наблюдается. Функция печени не страдает.
Заболевание не влияет на продолжительность жизни пациентов [2].
Профилактика:
Профилактики не существует.
Родители, имеющие детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом
следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром Дабина-Джонсона [15].
Синдром Ротора
Синдром Ротора - хроническая семейная негемолитическая желтуха с конъюгированной гипербилирубинемией и нормальной гистологической картиной печени [18].
Первые клинические признаки синдрома Ротора появляются в детском возрасте,
болеют одинаково часто мальчики и девочки.
Артуро Беллеза Ротор (англ. Arturo Belleza Rotor; 7 июня 1907 — 9 апреля 1988) —
филиппинский врач, государственный служащий, музыкант и писатель. Известен, как
ученый, впервые открывший редкую форму наследственной гипербилирубинемии, теперь
— синдром Ротора. Синдром Ротора наблюдали в одной филиппинской семье. Болезнь
характеризовалась постоянной умеренно выраженной желтухой. Общее состояние, как
правило, не нарушалось, лишь временами отмечалось небольшое ухудшение. олезнь напоминала синдром Дабина-Джонсона, но тем не менее отличающегося от последнего по
некоторым признакам:

дефект экскреции билирубина менее вырыжен;

отсутствие 2-го пика на кривой выделения бромсульфалеина [1].
Этиология и патогенез:
Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Эта форма хронической
семейной гипербилирубенемии напоминает синдром Дабина-Джонса, но дефект экскреции билирубина выражен меньше. Патогенез связан не только с нарушением экскреции
билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов.
Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а
показатель общего сывороточного билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если
доля прямой фракции билирубина составляет более 15% от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.
В биоптатах печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, преимущественно по ходу желчных капилляров. Основным отличием синдрома Ротора от синдрома Дабина-Джонса служит гистологический признак, обнаруживаемый при
биопсии печени - отсутствие коричневого пигмента в гепатоцитах [18; 19].
Клиника:
Первые симптомы данного патологического состояния появляются в детском возрасте. Обычно наблюдается не резко выраженная иктеричность кожных покровов и склер,
на фоне периодически появляющихся болей в животе, ощущения тяжести в этой области,
иногда рвоты и тошноты [6].
Кроме того, дети с синдромом Ротора могут жаловаться на горечь во рту, повышенную утомляемость, незначительное снижение аппетита. Обычно желтуха носит интермиттирующий характер. У части детей эпизоды желтухи могут протекать бессимптомно.
Появление симптомов желтухи может быть спровоцировано интеркуррентными заболеваниями, нервными и физическими перегрузками, переохлаждением или употреблением лекарственных препаратов, метаболизм которых предъявляет повышенные требования к структурам печени.
При пальпации печени её ткань обычной плотности, размеры органа соответствуют
возрастным нормам. Чрезвычайно редко на фоне эпизода желтухи печень незначительно
выступает из-под края реберной дуги.
Дифференциальный диагноз синдрома Ротора проводится с другими синдромами,
сопровождающимися появлением неконъюгированной гипербилирубинемией ( синдром
Дабина-Джонсона ); гепатоцеллюлярной патологией (вирусные и алкогольные гепатиты),
печеночными метастазами и абсцессами.
Диагностика:
Общий анализ крови и функциональные пробы печени обычно в норме. В крови
повышено содержание билирубина преимущественно за счет прямой фракции. В общем
анализе мочи выявляются билирубин, периодически-уробилин. Пероральная холецистография, в отличие от синдрома Дабина-Джонса, дает нормальные результаты. При бромсульфалеиновой пробе отмечается задержка красителя через 45 минут после введения.
При биопсии печени - нормальная гистологическая картина.
Программа обследования больных пигментным гепатозом.

Общий анализ крови, мочи, кала.

Определение содержания в моче билирубина, уробилина.

Определение стеркобилина в кале.

Биохимический анализ крови: содержание билирубина и его фракций, холестерина, липопротеинов, триглицерадов, мочевины, креатинина, аланиновой
и аспарагиновой аминотрансфераз, печеночно-специфических ферментов
(фруктозо-1-фосфатальдолаза, орнитинкарбамоилтрансфераза, аргиназа).

УЗИ печени и желчевыводящих путей.

Радиоизотопная гепатография.

Бромсульфалеиновая проба.
Бромсульфалеин краска, которая выделяется печенью подобно билирубину. После
внутривенного введения краска быстро захватывается из крови печенью и затем более
медленно выделяется в желчь. Внутривенно вводят 5% стерильный раствор бромсульфалеина в количестве 5 мг/кг массы тела. Кровь для исследования берут из локтевой вены
другой руки через 3 и 4.5 мин. Показатель концентрации бромсульфалеина через 3 мин
принимают за 100%; по отношению к нему вычисляют процент красителя, оставшегося
через 45 мин. В норме через 45 мин остается около 5% краски. При нарушении экскреторной функции печени процент оставшейся в крови краски значительно больше.
Пункционая биопсия печени с гистологическим и гистохимическим исследованием
биоптата.
Анализ крови на серологические маркеры вирусов гепатита В, С, D [7; 10].
Лечение:

выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, акти-
вированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);

связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение аль-
бумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение
альбумина перед заменным переливанием крови;

разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым осво-
бождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые
порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект
наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны,
однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на
расстоянии 40 — 45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Необходимая длительность фототерапии уменьшается и при добавлении холестирамина, хотя этот препарат менее физиологичен, чем рибофлавин. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина;

стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, пере-
грузки), препаратов — конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепа-
рин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной
проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);

использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдро-
ма сгущения желчи);

противопоказана инсоляция

диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов содержащих
консерванты. Витамины группы В.

рекомендуются желчегонные средства.

санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патоло-
гии желчевыводящих путей.

в критических случаях — обменное переливание крови.
Прогноз:
Прогноз благоприятный, заболевание имеет многолетнее течение с периодическими обострениями. Синдром Ротора может существовать длительное время, не ухудшая
качества жизни и не вызывая серьёзных изменений в клетках печени с сохранением функции этого органа. У детей с синдромом Ротора повышается риск развития желчнокаменной болезни.
Профилактика:
Основной задачей профилактических мероприятий является предупреждение появления новых эпизодов желтухи. Это достигается путём исключения чрезмерных эмоциональных и физических нагрузок, соблюдением оптимального пищевого рациона, обоснованным приёмом лекарственных препаратов при различных заболеваниях и патологических состояниях. Также в предупреждении развития повторных эпизодов желтухи играет
важную роль своевременное выявление и лечение заболеваний органов желудочнокишечного тракта [17].
Синдром Жильбера
Синдром Жильбера - доброкачественная функциональная гипербилирубинемия.
Данное состояние обусловлено мутацией гена, который кодирует фермент - уридиндифосфат. Дефектный ген расположен на 2-й хромосоме. Синдром Жильбера обусловлен
снижением активности (до 30% от нормы) печеночного фермента УДФГТ. В результате
печеночные клетки не могут преобразовывать непрямой билирубин в прямой, поэтому его
выведение из печени с желчью затрудняется [11].
Этиология и патогенез:
Частота встречаемости синдрома Жильбера в популяции составляет 2 – 5%. Чаще
болеют юноши.
Синдром Жильбера характеризуется:
• умеренным повышением содержания непрямого (несвязанного) билирубина в
крови;
• частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы, активность которой составляет приблизительно 30% от нормы;
• уменьшением повышенного билирубина под действием фенобарбитала;
• отсутствием других функциональных или морфологических изменений печени;
• аутосомно-доминантным типом наследования [8].
Однако для развития синдрома Жильбера одного только снижения синтеза ферментов недостаточно; необходимо также наличие других генетически детерминированных
нарушений, например, скрытого гемолиза и нарушения транспорта билирубина в печени;
отмечается также небольшое нарушение выделительной функции печени. Впервые это
нарушение обмена билирубина было описано в 1901 году французскими врачами Gilbert
Nicolas Augustin и Lereboullet P, которые обозначили его как «семейная холемия». Впоследствии предлагались разные названия, но закрепилось - синдром Жильбера.
Симптомы:
Характерные жалобы: быстрая утомляемость, дискомфорт в правом подреберье.
Основное проявление синдрома Жильбера - иктеричность и субиктеричность склер (желтушное окрашивание кожи отмечается лишь у некоторых больных). Лёгкая желтуха остаётся незамеченной и выявляется при биохимическом исследовании [19].
Желтуха может быть хронической или эпизодической. Желтуха не сопровождается
зудом кожи; она появляется или усиливается при физическом напряжении, во время инфекционных заболеваний (например, грипп).
Диагностика:
Обычно Синдром Жильбера у подростков выявляется случайно при профилактическом медицинском осмотре либо при обследовании по поводу другого заболевания.
Общий анализ крови – без существенных изменений. В некоторых случаях увеличиваются уровень гемоглобина и число эритроцитов; при этом снижается СОЭ.
Общий билирубин при синдроме Жильбера колеблется на уровне от 21 до 51
мкмоль/л и периодически (под влиянием физического напряжения или заболеваний) повышается до 85-140 мкмоль/л. У 30% пациентов показатели билирубина остаются в пределах нормальных значений. При синдроме Жильбера активность лактатдегидрогеназы
остается нормальным, а у пациентов с гемолизом можно выявить увеличение показателей
лактатдегидрогеназы [16].
Другие биохимические параметры ( общий белок и белковые фракции, аминотрансферазы ( АСТ , АЛТ ), холестерин , показатели тимоловой пробы), отражающие
функцию печени, не изменены. У пациентов с семейными формами синдрома Жильбера
могут быть повышена активность щелочной фосфатазы.
Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами ДабинаДжонсона и Ротора:

Боли в правом подреберье - редко, если есть - ноющие.

Зуд кожи - отсутствует.

Увеличение печени - типично, обычно незначительно.

Увеличение селезёнки - нет.

Повышение билирубина в сыворотке крови - преимущественно непрямой
(несвязанный)

Билирубинурия - отсутствует.

Повышение копропорфиринов в моче - нет.

Активность глюкуронилтрансферазы - снижение.

Бромсульфалеиновая оба - чаще норма, иногда незначительное снижение
клиренса.

Холецистография - нормальная.

Биопсия печени - нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия.
Физикальные методы обследования:

опрос - указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи,
возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного
заболевания, в том числе гриппа;

осмотр - субиктеричность слизистых и кожных покровов.
Лабораторные исследования:
Обязательные:

общий анализ крови;

общий анализ мочи;

уровень билирубина в крови - повышение уровня общего би-
лирубина за счет непрямой фракции;

проба с голоданием - повышение уровня билирубина на фоне
голодания - В течение 48 часов больной получает питание энергетической
ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 - 100%
проба считается положительной.

проба с фенобарбиталом - снижение уровня билирубина на
фоне приема фенобарбитала за счет индуцирования конъюгирующих ферментов печени;

проба с никотиновой кислотой - в/в введение вызывает повы-
шение уровня билирубина за счет уменьшения осмотической резистентности эритроцитов;

анализ кала на стеркобилин - отрицательный;

молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (в одном
из аллелей обнаруживается мутация ТАТАА-уровень);

ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ - как правило, в
пределах нормальных значений или незначительно повышены.
При наличии показаний:

белки сыворотки крови и их фракции - может наблюдаться
увеличение общего белка и диспротеинемия;

протромбиновое время - в пределах нормы;

маркеры вирусов гепатита В, С, D - отсутствие маркеров;

бромсульфалеиновая проба - снижение выделения билирубина
на 20 %.
Инструментальные и другие методы диагностики:
Обязательные:
УЗИ органов брюшной полости - определение размеров и состояние паренхимы
печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и
желчных протоках.
При наличии показаний:
чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата - для исключения хронического гепатита, цирроза печени [3].
Лечение:
Пациенты в специальном лечении, как правило, не нуждаются, поскольку синдром
Жильбера - это не заболевание, а индивидуальная особенность организма.
Основное значение имеет соблюдение режима труда, питания, отдыха. Крайне нежелательны жирная пища, не рекомендуются физические перегрузки, большие перерывы
в еде, ограничение жидкости. Синдром Жильбера не является поводом для отказа от прививок [15].
В период обострения (усиление желтухи) назначают витаминотерапию, желчегонные средства. Но, как правило, не требуется и этого: эпизод желтухи разрешается самостоятельно.
Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием можно провести процедуру гемосорбции, при которой, содержание билирубина, снижается до нормы и состояние пациента улучшается за время проведения самой процедуры.
Также возможен курсовой приём гепатопротекторов.
Любые тепловые физиопроцедуры на область печени вредны.
При повышении билирубина необходимо принимать сорбент «Сорбовит-К» лечебным курсом, после снижения билирубина, перейти на профилактический прием.
Разница лечения у детей состоит в дозировке медикаментов и процедур, которые
зависят от возраста ребенка[12].
Профилактика:
Следует избегать значительных физических нагрузок, нагрузки должны быть значительно уменьшены. Противопоказано долгое нахождение под прямыми солнечными лучами.
Синдром Жильбера не является поводом для отказа от прививок.
Прогноз:
Прогноз благоприятный, поскольку синдром Жильбера можно считать вариантом
нормы. Дети с синдромом Жильбера практически здоровы и они не нуждаются в лечении.
Хотя гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, синдром Жильбера не сопровождается повышением смертности. Возможно развитие холелитиаза, психосоматических расстройств. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей их относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Отмечена высокая чувствительность больных к
различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, желчнокаменной болезни, психосоматических расстройств. Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным
образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь
детей, диагностирован синдром [13].
Таким образом, нарушение обмена веществ по своей природе и внешним проявлениям чрезвычайно многообразны. Среди наиболее действенных мер профилактики таких
болезней в настоящее время можно выделить:
1)
Медико-генетическое консультирование;
2)
Пренатальная диагностика.
Точных данных о частоте врожденных дефектов обмена веществ пока не разработано. Теоретическая вероятность такого нарушения в каждом случае колеблется от 0 до
100%. Задача специалистов – в конкретных случаях определить точную вероятность рождения больного ребенка и выбрать профилактические мероприятия по предотвращению
такой возможности. Некоторые из болезней этой группы внешне либо не проявляются,
либо не наносят значительного ущерба здоровью. Однако другие – а их как раз большая
часть – вызывают значительное отставание в умственном развитии и нередко заканчиваются смертью уже в раннем возрасте. В целях уменьшения частоты рождения детей с наследственной патологией в настоящее время проводятся мероприятия по информированию будущих родителей о степени подобного риска. Такую функцию сейчас осуществляют кабинеты медико-генетического консультирования. Здесь можно получить исчерпывающую информацию о вероятности проявления у потомства какого - либо конкретного
заболевания.
Возможность самого раннего выявления подобных аномалий в последние годы
становиться реальностью для выявления некоторых врожденных нарушений обмена веществ. Обследования амниотической жидкости следует проводить только при наличии
определенных показаний. В основном это исследование показано в случаях, когда в семье
(по данным предыдущих беременностей и родов) имеется повышенная опасность наследственного заболевания. Такое обследование помогает врачам решить, следует ли прерывать беременность, если установлен определенный дефект.
Проблема полноценной наследственности равноценна сохранению здоровья человечества. Число различных вредных воздействий на наследственность человека все увеличивается. Имеет место постепенное увеличение количества скрытых дефектов обмена
среди населения, которые рано или поздно могут проявить себя. Все это ставит перед учеными задачу создания условий в будущем для разумного и в то же время достаточно
безопасного вмешательства в материальную основу наследственности с целью исправления этих дефектов. Это – задача специалистов генной инженерии [6].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Болезни подростков. Руководство для врачей // под ред. П.В. Глыбочко, И.В. Козловой.– СПб.: Фолиант, 2005. – 515 с.
2.
Бородин Е.А. Биохимический диагноз (физиологическая роль и диагностическое
значение биохимических компонентов крови и мочи): учеб. пособие в 2-ух ч.– Благовещенск, 1998. – 13 с.
3.
Внелабораторная диагностика и врожденные заболевания в работе врача общей
практики: учебное пособие / под ред. Ф.Н. Гильмияровой. – Самара: Содружество,
2006. – 190 с.
4.
Жученко А.А., Гужков Ю.Л., Пухальский В.А. и др. Генетика. – М.: Колос, 2004. –
480 с.
5.
Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Д.Е. ДНК-диагностика и
медико-генетическое консультирование. – М.: Медицинское информационное
агенство, 2001. – 590 с.
6.
Козлова С.И. Генетическое консультирование в системе медицинской помощи населению // Врач. – 2001. №10 – 38-40 с.
7.
Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. – М.: Логос, 2005. – 364с.
8.
Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. – М., 1999. – 304 с.
9.
Меньшикова В.В. Клинические диагноз – лабораторные основы. – М.: Лабинформ,
2001. – 320 с.
10.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина Т.М. и др. Болезнь Ниманна-Пика,тип С.
Клинические примеры // Пед. Фармкология, 2010. № 5. – 2-7 с.
11.
Неонтология: учеб. пособ. / Н.Н. Володин, В.Н. Чернышов, Д.Н. Дегтярева. – М.:
Академия, 2005 – 448 с.
12.
Новиков П.В. Редкие наследственные и врожденные болезни у детей: проблемы и
задачи на современном этапе// Вопросы практической педиатрии, 2011 – 34-44 с.
13.
Подымова С.Д. Болезни печени. – М.: Медицина, 2005. – 768 с.
14.
Руденская Г.Е. и др. Болезнь Ниманна-Пика, тип С (ювенильный дистонический
липидоз) // Журн. Неврол. Психиат. Им. С.С. Корсакова, 2008. №5. – 76-79 с.
15.
Современная терапия в неонатологии / под. ред. Η.Π. Шабалова. – Μ.: МЕДпресс,
2000 – 259 с..
16.
Циганенко А.Я., Жуков В.И, Мясоедов В. В., Завгородний И.А. Клиническая биохимия (учебное пособие для студентов медицинских вузов).– М.: Триада-Х, 2002. –
504 с.
17.
Шабалов Η Π , Любименко В А, Пальчик А Б , Ярославский В К. Асфиксия новорожденных — Μ.: МЕДпресс-информ, 2003. – 364 с.
18.
Шабалов Н.П. Детские болезни: учебник, 5-е изд. в 2 т., Т.1.– СПб.: ПИТЕР, 2002. –
832 с.
19.
Шабалов Н.П. Неонтология. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 456 с.
20.
Шерлок Л. Заболевания печени и желчевыводящих путей. – М.: ГЭОТАР, 1999. –
859 с.