Особенности современной клинической картины синдрома
advertisement
РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени Н.И. ПИРОГОВА. КАФЕДРА ПРОПЕДЕВТИКИ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ, ОБЩЕЙ ФИЗИОТЕРАПИИ И ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА. Особенности современной клинической картины синдрома острой декомпенсации кровообращения. Некоторые пути оптимизации медикаментозного лечения. ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ 14.01.05 КАРДИОЛОГИЯ. ДИССЕРТАНТ доцент Арутюнов А.Г. Научный руководитель профессор Рылова А.К. Москва 2016г. 2 Оглавление Вступление ............................................................................................................................................................. 6 ГЛАВА №1 «Обзор литературных данных» ....................................................................................................... 11 1.1 Дефиниция термина декомпенсация кровообращения ........................................................................ 11 1.2 Анализ крупных регистров, посвященных изучению декомпенсации кровообращения .................. 12 1.2.1. Регистр Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) ....................................... 12 Регистр Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) - ............................................... 12 1.2.2. Регистр Worcester Heart Failure Study .................................................................................. 17 Регистр Worcester Heart Failure Study. ....................................................................................................... 17 1.2.3. Регистр Organized Program to Indicate Life Saving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) ................................................................................................................................... 19 1.2.4. Регистр Euro Heart Failure Survey ...................................................................................................... 22 1.2.5. Факторы прогноза исхода декомпенсации кровообращения....................................................... 24 1.2.6. Сравнительный анализ регистров.................................................................................................... 25 1.3. Клиническая значимость и современные аспекты трактовки синдрома «перегрузки объемом» ... 26 1.3.1. Роль динамики веса пациента с декомпенсацией кровообращения........................................... 30 1.4. Кардиоренальные отношения у больных с декомпенсацией кровообращения ............................... 35 1.4.1. Прогностическая роль динамики уровня креатинина ................................................................... 36 1.4.2.Факторы, детерминирующие ухудшение функции почек при синдроме острой декомпенсации ....................................................................................................................................................................... 38 1.4.3.Прогностическая роль динамики уровня мочевины ...................................................................... 39 1.4.4. Роль петлевых диуретиков у больных с декомпенсацией кровообращения .............................. 42 1.5. Влияние уровня АД и ЧСС на течение синдрома декомпенсации кровообращения......................... 53 1.6. Контролируемые клинические исследования препаратов, коррегирующих декомпенсацию кровообращения ............................................................................................................................................. 58 1.7. Прогностическая роль пневмонии у пациентов с декомпенсацией кровообращения ..................... 61 1.8 Оценка тяжести состояния пациента с декомпенсацией кровообращения ........................................ 78 1.9 Заключение по главе ................................................................................................................................. 81 ГЛАВА 2 Материалы и методы ........................................................................................................................... 89 2.1. Структура и дизайн «Павловского регистра». Регистр Павловской больницы Критерии включения и не включения в регистр ............................................................................................................................... 89 2.1.1. Клиническая характеристика пациентов ......................................................................................... 91 2.1.2. Клиническая характеристика пациентов, сформировавших объединенную базу данных «Павловского регистра» и регистра ОРАКУЛ – РФ................................................................................... 93 2.2. Специальные методы исследования ...................................................................................................... 94 2.2.1. Определение удельной фракции мочевой кислоты ...................................................................... 94 2.2.2. Определение кондуктивности мочи ................................................................................................ 94 3 2.2.3. Определение Na- уреза и осмолярности мочи ............................................................................... 94 2.2.4. Определение МНУП .......................................................................................................................... 95 2.2.5. Посев мокроты пациентов с верифицированной пневмонией..................................................... 96 2.2.6. Рутинные биохимические и клинические анализы крови и мочи ................................................ 96 ГЛАВА 3. Современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения. Результаты анализа «Павловского регистра» ....................................................................................................................... 99 3.1. Динамика физикальных и лабораторных показателей у пациентов, включенных в регистр ......... 101 3.1.1. Динамика веса ................................................................................................................................. 101 3.1.2. Прогностическая роль исходного уровня АД ................................................................................ 103 3.1.3.Роль скорости клубочковой фильтрации и уровня креатинина. .................................................. 104 3.2. Влияние клинических фенотипов пациентов на прогноз при декомпенсации кровообращения .. 106 3.2.1.Ранние предикторы смертности ..................................................................................................... 107 3.2.1.1. Анализ влияния уровня прироста мочевины ................................................................ 107 3.2.1.2. Влияния анемии ..................................................................................................................... 107 3.2.1.3. Анализ уровня ЧСС ................................................................................................................ 108 3.2.2. Поздние предикторы смертности .................................................................................................. 108 3.2.3.Предикторы смертности, влиявшие на исход декомпенсации кровообращения на всем протяжении наблюдения .......................................................................................................................... 108 3.2.3.1.Анализ влияния уровня креатинина ................................................................................. 108 3.2.3.2. Анализ влияния уровня СКФ. ............................................................................................. 109 3.2.4. Влияние комбинаций предикторов (клинические фенотипы пациентов) на смертность ........ 109 3.3 Заключение по главе ............................................................................................................................... 110 ГЛАВА 4 Прогностически значимые клинические фенотипы больных с декомпенсацией кровообращения в РФ ..................................................................................................................................................................... 126 4.1. Клиническая характеристика пациентов, сформировавших объединенную базу данных ............. 127 4.2. Анализ медикаментозной терапии в период госпитализации – выписки и последующего года наблюдения ................................................................................................................................................... 128 4.3. Анализ объединенной базы данных регистров «Павловский регистр» и регистра «ОРАКУЛ-РФ». ......................................................................................................................................................................... 129 4.4. Результаты анализа объединенной базы данных. .............................................................................. 130 Заключение по главе 4 .................................................................................................................................. 134 ГЛАВА 5 ТЭЛА у пациентов «Павловского регистра» в период декомпенсацией кровообращения ......... 140 5.1. Роль продолжительности госпитализации в развитии ТЭЛА ............................................................. 140 5.2. Анализ влияния ацетилсалициловой кислоты на частоту развития ТЭЛА ........................................ 141 5.3. Влияние мочегонных препаратов на вероятность развития ТЭЛА .................................................... 141 5.4. Анализ влияния антикоагулянтов на частоту развития ТЭЛА в период декомпенсации кровообращения ........................................................................................................................................... 142 4 Заключение по главе ..................................................................................................................................... 142 ГЛАВА 6 Клиническое значение повторных госпитализаций у пациентов, выведенных из состояния декомпенсации кровообращения. .................................................................................................................. 148 6.1 уровень регоспитализаций в российской популяции больных ХСН ................................................... 149 6.2 Влияние титрации доз препаратов на риск регоспитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью на постгоспитальном этапе .......................................................................................... 149 Заключение по главе ..................................................................................................................................... 154 ГЛАВА 7 Роль острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей у пациентов с декомпенсацией кровообращения ............................................................................................ 156 7.1. Роль острой внегоспитальной пневмонии в период декомпенсации кровообращения ................ 157 7.1.1. Клиническая характеристика пациентов с декомпенсацией кровообращения и острой внегоспитальной пневмонией (ОВГП) ..................................................................................................... 157 7.1.2. Смертность больных с декомпенсацией кровообращения и пневмонией ............................... 161 7.1.3. Исходы декомпенсации кровообращения у пациентов с пневмонией на фоне цирроза печени и хронической болезнью почек различной степени тяжести................................................................ 162 Заключение по разделу № 7.1 ..................................................................................................................... 166 7.2. Роль хронической инфекции мочевыводящих путей. Клиническое значение асимптомной бактериурии ................................................................................................................................................... 167 Заключение по разделу ИМВП и АБ ............................................................................................................ 171 ГЛАВА 8. Распространенность поражения почек у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности ................................................................................................................................................ 197 Заключение по главе ..................................................................................................................................... 199 ГЛАВА 9. Оптимизация мочегонной терапии у пациентов с декомпенсацией кровообращения ............. 204 9.1 Сравнение влияние двух лекарственных форм одного петлевого диуретика - торасемида: – торасемида IR и торасемида SR на ранний и отсроченный исход декомпенсации кровообращения . 205 9.1.1 Клиническая характеристика пациентов ........................................................................................ 206 9.1.2. Динамика объема мочи в исследуемых группах .......................................................................... 208 9.1.3. Динамика частоты мочеиспусканий .............................................................................................. 208 9.1.4. Динамика веса пациентов .............................................................................................................. 209 9.1.5. Динамика объёма свободной жидкости ....................................................................................... 209 9.1.6 Динамика СКФ и фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA) .......................................... 209 9.1.7. Динамика уровень Ангиотензина II (АТII) ...................................................................................... 210 Заключение по разделу 9.1........................................................................................................................... 211 9.2. Влияние на прогноз комбинированной мочегонной терапии у пациентов, страдающих циррозом печени, ХБП и пневмонией на фоне декомпенсации кровообращения .................................................. 213 9.2.1 Сравнительный анализ 2-х комбинаций мочегонных препаратов на исход декомпенсации кровообращения у пациентов с клиническим фенотипом цирроз печени + ДК + пневмония + ХБП IIIb ..................................................................................................................................................................... 215 5 9.2.2. Дизайн исследования...................................................................................................................... 216 9.2.4. Динамика объема мочи, частоты мочеиспусканий и объёма свободной жидкости ................ 219 9.2.5. Динамика осмолярности мочи ....................................................................................................... 220 9.2.6. Динамика побочных эффектов в исследуемых группах............................................................... 221 9.2.7. Динамика течения пневмонии и уровня СКФ ............................................................................... 221 9.2.8.Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA). .................................................... 222 9.2.9. Годичная смертность и регоспитализации в течение года в группах сравнения ...................... 222 Заключение по разделу 9.2........................................................................................................................... 223 9.2.3. Клиническая характеристика пациентов. ...................................................................................... 223 ГЛАВА 10 Обсуждение полученных результатов ............................................................................................ 243 10.1 определение современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения ........................................................................................................................................... 244 10.2 Роль острой и хронической бактериальной инфекции ...................................................................... 252 10.3 Влияние мочегонной терапии на исходы декомпенсации кровообращения ................................. 258 Выводы ............................................................................................................................................................... 268 Библиография .................................................................................................................................................... 271 Библиография в раздел стратегия выбора петл диурет................................................................................. 297 6 Вступление Знаковые явления последнего десятилетия – достоверное увеличение продолжительности жизни, снижение смертности от острого ИМ и от сердечнососудистых событий в целом, в первую очередь, за счет снижения внезапной сердечной смерти, привели к увеличению в популяции количества пациентов, страдающих ХСН, и, следовательно, к увеличению случаев декомпенсации кровообращения, требующих госпитализации. Современные демографические тенденции, успехи в лечении острых состояний, позволяют предполагать, что рост числа больных ХСН и рост числа госпитализаций по поводу декомпенсации будет продолжаться и в обозримом будущем. (1.2.3.4.5.) Ezekowitz JA, 2009 (6), проанализировав развитие болезни после перенесенного ОИМ у 7733 пациентов старше 65 лет установил, что у 71% пациентов, не имевших клинических признаков недостаточности кровообращения в период госпитализации, эти признаки развились в течение последующих 5 лет, причем 2/3 всех случаев развились в первый год после ОИМ. Смертность в последующие 5 лет составила 39,1% в популяции больных, имевших признаки недостаточности кровообращения в остром периоде болезни и 26,7% в популяции без признаков недостаточности кровообращения в остром периоде. Сопоставляя с предшествующими периодами, автор отмечает, что смертность за десятилетие сократилась на четверть, и на четверть увеличилось количество пациентов с ХСН. Прогноз пациентов, госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения, остается очень тяжелым. Felker GM (2004),(7) анализируя 949 пациентов (исследование OPTIME CHF), установил, что на смертность в течение 60 дней оказывают влияние возраст пациента, низкое систолическое давление, уровень азота мочевины, ФК ХСН и уровень Na+ в плазме крови, в то время, как на частоту госпитализации оказывало влияние помимо перечисленных факторов – количество предшествующих госпитализаций за прошедшие 12 месяцев. Аналогичные прогностически значимые факторы выявлены в регистре OPTOMIZE-HF и ретроспективном исследовании EFFECT (Lee DS - 2003).(8). 7 Уровни летальности в остром периоде декомпенсации достигали в этих исследованиях 9%. Такой уровень смертности остается на протяжении последних десятилетий неизмененным, несмотря на возросший уровень назначения иАПФ, бета-блокаторов, диуретиков - создалась парадоксальная ситуация, когда в лечении хронической недостаточности кровообращения достигнут значимый прогресс, а в лечении острой декомпенсации кровообращения уровень смертности остался без изменений. Не менее парадоксальна ситуация с медикаментозным влиянием на выраженность основных симптомов декомпенсации – одышки и отеков. Современные препараты быстро и эффективно их купируют у большинства больных, но их коррекция не приводит к улучшению исходов заболевания, оцениваемых по уровню смертности и регоспитализаций. В сложившейся ситуации уместен вопрос: «Почему не удается разработать новую тактику лечения и новые препараты для синдрома острой декомпенсации?». По-видимому, однозначного ответа не может быть. Анализ ситуации позволяет предполагать следующее: Пациенты с декомпенсацией кровообращения – это гетерогенная группа пациентов, имеющих схожие клинические проявления манифеста болезни. Различия в группах проявляется в ФВ (ХСНС сохраненной или сниженной ФВ), разной степени перегрузки объемом, различном уровне почечной дисфункции и систолического давления. Трудно предположить, что одинаковые подходы к лечению будут в равной мере эффективны у столь различных пациентов. Возможно, следует идти по пути создания препаратов и стратегий лечения для узких групп пациентов как, например, это произошло в лечении ОКС (с и без подъема ST). Доминирующая концепция, объясняющая развитие декомпенсации – это гемодинамическая концепция, основанная на повышении уровня давления заполнения ЛЖ. К сожалению, эта концепция не учитывает многогранность декомпенсации, в частности, кардиоренальное взаимодействие, системную гипоксию, влияние анемии и т.д. А потому, маловероятно, что один препарат (как 8 правило, прямо или косвенно влияющий на тот или иной параметр) сможет изменить ситуацию. Новый препарат, обычно, сравнивают с плацебо на фоне стандартной терапии. Однако сравнимой стандартной терапии в контролируемых исследованиях, как правило, не бывает, - она значимо разнится из-за гетерогенности групп пациентов. Часто приводится параметр - % пациентов на мочегонной терапии, но дозы мочегонных препаратов рознятся настолько, что можно говорить о множестве подгрупп. Аналогично можно говорить об инотропных препаратах, вазодилятаторах и т.д. Таким образом, проблема стандартизации базовой терапии требует существенной доработки. Не следует забывать, что терапия, предшествующая декомпенсации, разнится настолько, что соответствие двух пациентов одному критерию, например, величине ФВ, позволяет говорить об их клинической идентичности с большим допущением. По-видимому, преодолеть эту сложность можно будет, отказавшись от сравнения одного препарата с плацебо или другим, а перейдя к сравнению стратегий лечения у пациентов, сопоставимых по длительности развития болезни в период до декомпенсации, по выраженности поражения органов-мишеней. Нам представляется, что отказ от методического подхода к группе больных с декомпенсацией как к единой группе и разработка метода градации пациентов с декомпенсацией на основе ведущих клинических признаков позволит оценить эффект лечения в отношении коррекции симптомов декомпенсации и отдаленных результатов. В этой связи анализ клинического «портрета» современного пациента с клиникой декомпенсации кровообращения в условиях реальной клинической практики и формирование клинических фенотипов становится важной задачей.(9) Решение этой задачи видится в создании регистров. Именно в регистрах можно оценить встречаемость признаков в реальной практике и их влияние на прогноз. Все выше изложенное, позволяет считать, что в реальной клинической практике существует проблема – разработка новых подходов к комплексной оценке пациентов с декомпенсацией кровообращения, основанных на анализе 9 современной клинической картины болезни и поиске новых прогностически значимых факторов, влияющих на исход декомпенсации кровообращения. Цель исследования - определение современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения, роли острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей в развитии декомпенсации кровообращения, роли коморбидных состояний (цирроз печени, ХОБЛ, анемии и других) в развитии декомпенсации кровообращения, эффективности и безопасности различных схем мочегонной терапии. Задачи исследования: 1. Создать кровообращения и локальный регистр сформировать пациентов прогностически с декомпенсацией значимые клинические фенотипы пациентов с декомпенсацией кровообращения. 2. Сформировать современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения на основе клинических фенотипов 3. Определить значимость сформированных клинических фенотипов для российской популяции пациентов с декомпенсацией кровообращения. 4. Определить роль острой и хронической бактериальной инфекции в развитии декомпенсации кровообращения и повторных госпитализаций. 5. Определить влияние коморбидных состояний на развитие и исход декомпенсации кровообращения. 6. Определить влияние двух лекарственных форм одного препарата: торасемид IR и торасемид SR на исходы декомпенсации кровообращения. Положения, выносимые на защиту: 1.Современный усредненный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения претерпел радикальные изменения в сравнении с клинической картиной 15 -20 летней давности. До 50% возросло количество пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, превалируют женщины в возрастной группе ≥ 65 лет. Важнейшей чертой современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения является выраженная коморбидность. 10 2. Важным принципом оценки состояния пациента является метод клинического фенотипирования пациента с декомпенсацией кровообращения. 3. Существенно возросла роль острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей в современной клинической картине декомпенсации кровообращения. Асимптомная бактериурия, чаще всего связанна с Escherichia сoli и ассоциируется с большей частотой повторных госпитализаций, чем в случаях отсутствия бактериурии. Антибактериальная терапия не эффективна у пациентов с асимптомной бактериурией. 4. Различные лекарственные формы одного петлевого диуретика Торасемид(IR и SR) у пациентов с декомпенсацией кровообращения имеют идентичный клинический эффект в первые 6 дней лечения и достоверно преимущество формы SR в последующие 60 дней лечения. 5. Комбинированная терапия мочегонными препаратами- спиронолактон + торасемид SR в сравнении с терапией комбинацией спиронолактон + фуросемид приводит к меньшему росту осмолярности плазмы и превалированию процессов экскреции натрия над процессами его реабсорбции у пациентов с циррозом печени и декомпенсацией кровообращения. 11 ГЛАВА №1 «Обзор литературных данных» 1.1 Дефиниция термина декомпенсация кровообращения Синдром острой декомпенсации кровообращения (СОДК) – это острое состояние, часто жизнеугрожающее, характеризующееся быстрым развитием симптомов и признаков сердечной недостаточности на фоне нарушений функции сердца(10.11) Декомпенсация СН может быть вновь возникшей «острая (новая)» - встречается в 28%, и обострением хронической , такая форма встречается в 72% случаев (10). В повседневной практике часто в качестве синонимов (что является методологической ошибкой) используют следующие термины: Обострение СН, Прогрессирующая СН, Рефрактерная СН, Терминальная ХСН. В современной литературе широко используется другой термин – СОДК (синдром острой декомпенсации кровообращения). CОДК – клинический синдром, характеризующийся быстрым прогрессированием симптомов, характерных для нарушенной систолической или/и диастолической функции сердца (снижение сердечного выброса, сниженная перфузия тканей, повышение давления в легочной артерии и давления заклинивания легочной артерии). (11) В европейских рекомендациях по лечению хронической и острой недостаточности кровообращения 2012г.(12) под острой недостаточностью кровообращения понимают, как вновь возникшую, так и ситуацию, обусловленную декомпенсацией ХСН. Бесспорно, такая трактовка вносит сумятицу, так как самыми частыми причинами вновь возникшей острой недостаточности кровообращения являются ОИМ, ТЭЛА, разрыв папиллярной мышцы, приведший к острой митральной недостаточности, острый миокардит. Эти состояния требуют особого лечения,- в то время, как декомпенсация ХСН, напротив требует в основном коррекции синдрома перегрузки объемом и коррекции уровня нейрогормональной гиперактивности. Причем усиление синдрома застоя начинается и продолжает нарастать задолго до манифеста декомпенсации (13.14.). На первых этапах контакта с пациентом уместно использовать термин СОДКтермин отражающий факт острого появления симптомов декомпенсации 12 кровообращения. В последующем необходимо уточнить о какой декомпенсации идет речь: о вновь возникшей или о декомпенсации ХСН. Синдром острой декомпенсации кровообращения (СОДК) является одной из самых частых причин госпитализации в США и во всем мире. Анализ баз данных госпитальной службы США показал, что в год СОДК является основанием для госпитализации в 1 000 000 случаев. Примерно аналогичный уровень госпитализаций отмечается в странах Евросоюза. Данные Euro Heart Failure Survey позволяют считать, что СОДК является доминирующей причиной госпитализаций. Важно отметить, что количество госпитализаций остается высоким и без тенденции к снижению на протяжении последних лет. Таким образом СОДК представляется многогранной проблемой, а изучение истинного положения дел в условиях реальной клинической практики – актуальной клинической проблемой. 1.2 Анализ крупных регистров, посвященных изучению декомпенсации кровообращения Эксперты по лечению недостаточности кровообращения в начале 2000-х годов предположили, что крупные обсервационные исследования смогут оценить эффект различных схем лечения, в том числе и симптоматической мочегонной терапии, и их влияние на прогноз и частоту регоспитализации и позволят оптимизировать лечение СОДК. 1.2.1. Регистр Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Регистр Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) - это самое крупное обсервационное исследование, насчитывающее более 100 000 пациентов, госпитализированных по поводу СОДК.(15.16.17.18. 19) В регистре учитывались данные анамнеза, выраженность симптомов декомпенсации, данные инструментально-лабораторного обследования, исходы декомпенсации, схемы лечения. Регистр позволил оценить демографические и клинические особенности пациентов с синдромом острой декомпенсации, эффективность лечения, сформулировать проблемы, для решения которых 13 необходимо проведение новых контролируемых исследований. Клиническая характеристика пациентов, включенных в регистр ADHERE. В 274 клинических центрах осуществлялось включение пациентов в регистр, что позволяет утверждать главное – регистр отражает реальную клиническую картину, отличную от той, которая складывается из данных контролируемых исследований. Основные отличия касаются: возраста пациентов – средний возраст пациентов в регистре превышает 70 лет (72,4±14,0г.), что существенно превышает возраст пациентов в клинических исследованиях; гендерных различий в регистре 52%включенных пациентов - женщины, а в контролируемых исследованиях доминируют мужчины; коморбидности, которая, как и в реальной клинической практике, существенно выше в регистре, чем в контролируемых исследованиях. Достаточно отметить, что каждый третий пациент в регистре имел ХОБЛ, 31% фибрилляцию предсердий, а 57% ИБС. Такая коморбидность требовала комбинации лекарственных препаратов, коррекцию доз и оказывала существенное влияние на прогноз заболевания. В регистре на основании величины ФВ ЛЖ (> и < 40%) были выделены две группы пациентов. Представляет большой интерес сравнение данных анамнеза, результатов физикального обследования и лабораторных параметров в группах с различной ФВ ЛЖ. Данные представлены в таблице 1 и показывают, что пациенты с большей ФВ ЛЖ были старше пациентов с низкой ФВ в среднем на 4 года. Среди пациентов с большей ФВ достоверно больше было женщин. Аускультация легких выявила одинаковое количество влажных хрипов и примерно одинаковую площадь поверхности грудной клетки, где выслушивались влажные хрипы. Периферические отеки достоверно чаще встречались у пациентов с сохраненной ФВ, а уровень BNP был выше у пациентов с низкой ФВ (647 пг/мл vs 918 пг/мл p<0,0001). Пациенты со сниженной ФВ достоверно чаще имели в анамнезе ИМ и коронарную болезнь сердца. Анализ всей выборки регистра (n=105358) показал, что чувство нехватки воздуха испытывали в момент госпитализации 89% пациентов. Среди госпитализированных с СОДК преобладали пациенты с III-IV ФК по NYHA (87%) 14 ¾ пациентов имели очевидные рентгенологические признаки застоя, а 2/3 – симметричные влажные хрипы над легочными полями. В момент госпитализации каждый второй пациент имел ФВ ЛЖ < 40% (47%). Интересно отметить, что чувство усталости и прогрессирующей слабости отмечал каждый третий пациент (32%), а одышку в покое 34%. Анализ, представленных данных, позволяет отметить, что примерно половина пациентов в регистре имела сохраненную ФВ (> 40%) (как правило, в контролируемых исследованиях анализируются пациенты с ФВ ЛЖ < 35%).Среди пациентов в этой популяции достоверно реже встречались такие симптомы как гипотензия и высокий уровень BNP, но чаще выраженный отечный синдром. Самой частой комбинацией симптомов было сочетание одышки и отеков, что еще раз доказало ведущую роль мочегонных препаратов в коррекции СОДК. 90% всех госпитализированных имели очевидные признаки перегрузки объемом и неэффективную терапию таблетированными формами мочегонных препаратов (Adams K.F., 2005).(15). Функциональное состояние почек. Выраженность застойных явлений потребовала проанализировать состояния почек. 30% включенных в регистр имели до декомпенсации кровообращения - ХБП, у 13% пациентов признаки почечной недостаточности были выявлены впервые при госпитализации, а у 20% пациентов был отмечен рост уровня креатинина более 2 мг/дл (> 177 мкмоль/л). Ухудшение функции почек коррелировало с тяжестью течения болезни и риском развития летального исхода. Чаще всего ухудшение функции почек отмечалось у пациентов с низким систолическим давлением. Пациентов с уровнем систолического давления < 90 мм рт. ст. было примерно 2%, 48% пациентов имели уровень систолического давления в диапазоне 90-140 мм рт. ст., у каждого второго уровень систолического давления превышал 140 мм рт. ст. Исходы лечения. 42% пациентов существенно улучшили состояние: уменьшились или исчезли отеки, уменьшилась или исчезла одышка и признаки застоя по данным рентгенологического исследования и уровень BNP. У 37% пациентов 15 отмечалось частичное снижение выраженности симптомов. У 2 % отсутствовала положительная динамика, либо наступило ухудшение. Динамика маркеров декомпенсации кровообращения. На фоне улучшения симптоматики (4/5 отметили уменьшение одышки) важно проанализировать динамику маркеров застоя. Простой и точный метод – динамика веса пациента, отражающая динамику количества свободной жидкости в организме пациента с отечным синдромом. Анализ 51013 пациентов показал, что 16% пациентов, несмотря на проводимую мочегонную терапию, увеличили вес (отсутствие успеха мочегонной терапии): 11% до 2 кг, 3% до 4,5 кг и 2% более 4,5 кг. У 84% пациентов произошло снижение веса. Чаще всего к моменту выписки вес снижался на 2,3 кг (у 33%). Каждый 5-ый снизил вес на 4,5 кг, каждый 7-ой на 7 кг и 13% пациентов в диапазоне 8-9 и более 9 кг (Fremont C.A., 2004)(20). Анализ связи динамики веса на фоне мочегонной терапии и динамики недостаточности кровообращения показал, что эти параметры связаны тесной прямой связью. Чем меньше снижался вес, тем короче был временной интервал до новой декомпенсации оптимизация и повторной коррекции госпитализации. признаков застоя Можно позволит предполагать, улучшить что прогноз, следовательно, более эффективная мочегонная терапия может влиять на прогноз у пациентов с СОДК. Анализ регистра выявил неизвестный ранее феномен. На прогноз влиял профиль отделения, куда госпитализировался пациент. Исходы различались в зависимости от профиля госпиталя: университетская клиника, муниципальная клиника, многопрофильные стационары. Оказалось, что приверженность стандартам лечения острой декомпенсации кровообращения была выше в Университетских клиниках. Госпитализация в отделение интенсивной терапии приводило к началу внутривенной терапии (в том числе и мочегонной) на 22,2 часа раньше, чем в обычных отделениях. Время начала терапии обладало прогностическим влиянием. Чем раньше начиналась в/в терапия, тем ниже был риск смерти. 88% пациентов получали мочегонные препараты внутривенно. Установлено, что пациенты, получавшие большие дозы мочегонных препаратов, имели большую 16 продолжительность госпитализации, хотя доза мочегонного препарата в целом по группе не оказывала значимого влияния на смертность. Иная связь дозы мочегонного и смертности обнаружена в подгруппе пациентов с ХБП и у пациентов с дисфункцией почек, развившейся при госпитализации, особенно у пациентов с нарастающим уровнем креатинина. Большие дозы мочегонных коррелировали с большим риском развития летального исхода. Смертность (госпитальная) составила 4% (для сравнения в исследовании Euro Heart Failure Survey смертность составила 6,9%, в исследовании OPTIME CHF в группе плацебо – 2,3%).(21.22.23.24.25.) В группе плацебо пациенты получали базовую терапию, что позволяет отожествить эту группу пациентов, с пациентами в наблюдательных исследованиях. Относительно высокая смертность в регистре скорее всего объясняется высокой коморбидностью пациентов и характером лечения на догоспитальном этапе: 70% получали диуретики, 53% иАПФ или АРА, 48% - бета-блокаторы. С учетом того, что 75% имели ХСН, можно считать, что 30% как минимум не получали адекватную терапию. После выписки 86% получали диуретики, 69% - иАПФ или АРА, 59% - бета-блокаторы. Важнейшие выводы из анализа регистра: 53% пациентов имеют сохраненную ФВ ЛЖ; в реальной практике пациенты гораздо старше, чем в контролируемых исследованиях; существенно чаще встречаются женщины, чем мужчины (что не явствует из контролируемых исследований); высокий уровень коморбидности - чаще всего сочетание декомпенсации кровообращения с АГ и ХОБЛ; более 40% имеют выраженную дисфункцию почек более 7% получают необоснованно положительные инотропные препараты (гипотензия зарегистрирована всего у 2% пациентов); самооценка пациента, как правило, основанная на выраженности одышки не может считаться надежным критерием, так как субъективная оценка снижения выраженности одышки не коррелирует со снижением массы тела на мочегонной 17 терапии. Степень снижения веса обладает прогностическим значением. Меньшее снижение веса повышает риск регоспитализации; процент пациентов, получающих полноценную рекомендованную терапию иАПФ и бета-блокаторами остается невысоким, превалирует терапия, направленная на коррекцию симптомов. 1.2.2. Регистр Worcester Heart Failure Study Регистр Worcester Heart Failure Study. (26) Исследование выполнено в городе Worcester – Новая Англия США. Население города составляет 478 000 человек. В 11 медицинских центров города госпитализировано в 1995 году 1950, а в 2000 году 2587 пациентов с синдромом декомпенсации кровообращения (всего 4537 пациентов). Анализ базы данных показал, что средний возраст пациентов составил 76,0 ± 11,8 лет, причем за 5 лет возраст пациентов увеличился примерно на 1 год (75,6 ± 11,0 1995 г. – 76,3 ± 12,3 2000г.). На протяжении всего периода исследования среди госпитализированных пациентов превалировали женщины-57% и 58%. Анализ величины ИМТ показал, что пациентов с ИМТ < 18,5 кг/м2 (уровень может рассматриваться как проявление сердечной кахексии, но не исключает наличие отеков, а скорее свидетельствует о наличии терминальных стадий болезни) за 5 лет стало достоверно меньше, что должно рассматриваться как возросшая эффективность лечения ХСН, приведшая к увеличению продолжительности жизни. (6,3% vs 5,4% p<0,01). Абсолютное большинство пациентов имели нормальные значения ИМТ (18,5-24,9 кг/м2) – 39,4% и примерно треть пациентов имела ИМТ >30 кг/м2, причем количество таких пациентов возросло в среднем на 5%. Следовательно, 55% больных имело увеличенный ИМТ. Эти данные интересно сопоставить с наличием у пациентов отечного синдрома. В целом по группе отеки отмечались у 67,5%. Причем количество больных с отечным синдромом значительно возросло за 5 лет с 63,8% до 70,3%, что косвенно свидетельствует о продлении жизни пациентов с декомпенсацией. Каждый третий пациент имел ортопное (33,5%). Интересно отметить, что одышку отмечали 94,6% 18 пациентов. Нарастание одышки у 8,9% пациентов сопровождалось прибавкой в весе (прогрессия отечного синдрома). Таким образом, доминирующим синдромом был застой. Декомпенсация кровообращения развилась на фоне выраженной почечной дисфункции (СКФ составила 63,1±33,7 мл/мин/1,73 м2) и умеренной гипонатримии 137,2±5,5 мг/дл. Все пациенты с декомпенсацией кровообращения имели тахикардию. ЧСС 89±22,4 в 1 минуту, а у половины пациентов была сохраненная ФВ (<45%). Средняя ФВ составила 46,5±32,5%. Важной особенностью пациентов с синдромом декомпенсации в этом исследовании стала выраженная коморбидность: 62,5% имели АГ, а каждый 6 пациент – болезни периферических сосудов (16,7%). Каждый 7 пациент перенес ОНМК.(27) Количество пациентов с клинически значимой гипотонией было минимальным. Среднее систолическое АД составило 144,6±32,7 мм рт. ст. Смертность составила 5,5%, что достоверно ниже, чем в 1995 г. (8,5%). В исследовании выполнен детальный анализ факторов, повлиявших на риск развития летального исхода. Самым мощным влиянием на риск развития летального исхода обладал возраст пациента и срок после первой декомпенсации. Так через 1 год смертность составила 39%, через 2 года – 54%, а через 5 лет – 77%. ИМТ < 18,5 кг/м2 повышал риск смерти в 4,18 раза, наличие ХОБЛ на 58%, перенесенного инсульта на 49%, наличие СД на 36%, сохраняющийся отечный синдром на 20%. Обращает на себя внимание, проводимое в стационаре лечение: так иАПФ получали 55,9% пациентов (28,7% начато лечение впервые в стационаре, т.е. иАПФ на этапе до декомпенсации не было), 51,8% получали бета-блокаторы, 47,2% дигоксин и 97,7% диуретики. 62,5% пациентов на протяжении всей госпитализации получали нитраты. Таким образом, данные этого наблюдательного исследования подтвердили, что в реальной клинической практике у пациентов с декомпенсацией кровообращения доминирует синдром застоя и выраженная коморбидность. Коррекция застоя мочегонными препаратами требует не только учета, но и знания выраженности 19 почечной дисфункцией, характерной для абсолютного большинства пациентов. Сложность расчета дозы мочегонного препарата с учетом дефицита массы тела пациента и низкой скорости клубочковой фильтрации остается важной проблемой в повседневной практике врача. 1.2.3. Регистр Organized Program to Indicate Life Saving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) Регистр Organized Program to Indicate Life Saving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF).(25.37) Целью этой программы было проанализировать истинную картину, связанную с лечением декомпенсации кровообращения, оценить приверженность пациентов лечению и медицинских работников – рекомендациям и на основании полученных данных оптимизировать лечение и процесс обучения пациентов. В рамках программы предполагалось определить внутригоспитальную, 60- и 90-дневную смертность и выявить новые факторы риска развития летального исхода. Программа выполнялась в 259 госпиталях США. В регистр включено 48612 пациентов (с 01.03.2003 г. По 31.12.2004 г.). Среди включенных в исследование было 21149 пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≥ 40%) и 20118 пациентов с систолической дисфункцией. В ходе выполнения программы удалось увеличить назначение иАПФ до 75,8%, увеличить объем обследования пациентов, в частности, ЭхоКГ выполнялась в 91,1% случаев. Внутригоспитальная смертность была выше у пациентов с систолической дисфункцией, (3,9% vs 2,9%) чем у пациентов с сохраненной систолической функцией. В целом по группе смертность составила 4,7%. Через 60 и 90 дней смертность и % регоспитализаций в этих группах не различались. Интересно, что в группе пациентов с ФВ ≥ 50% был отмечен тот же уровень смертности. Смертность сразу после выписки составила 8,6%, а уровень показателя – «смертность + регоспитализация»-36,2%. 30-дневная смертность составила 11,9%, а годичная смертность - 37,2%. 20 Анализ всей базы данных показал, что назначение бета-блокаторов в период наблюдения в стационаре и сохранение этой терапии после выписки снижает риск летального исхода на 48%, а риск комбинированного показателя «смерть + регоспитализация» на 36%. Особое влияние на смертность у лиц с низкой ФВ продемонстрировал провал карведилол. У 2740 пациентов с ФВ<30% (среднее значение 24,3%) назначение карведилола снизило риск летального исхода на 46%. В регистре впервые было определено влияние уровня Na+ в сыворотке крови на исходы синдрома острой декомпенсации. Оказалось, что низкий уровень Nа+ (<135 ммоль/л) увеличивает риск смерти на 19%, риск развития комбинированного показателя: «смерть + регоспитализация» - на 8% при снижении уровня Na+ в сыворотке крови на каждые 3 ммоль/л. Абсолютное большинство пациентов регистра имело сопутствующие заболевания, больше половины пациентов были женщинами. Таким образом, регистр в целом соответствовал данным других эпидемиологических наблюдений. В 2009 году было проведено сравнение клинической характеристики пациентов, включенных в регистр, с клинической характеристикой 929 161 пациентов с декомпенсацией кровообращения, зарегистрированных в базах данных учреждений практического здравоохранения. (Curtis L.H. 2009).(28) Смысл сопоставления заключался в том, чтобы оценить как регистры отражают истинную (реальную) клиническую практику и как «выглядит» современный пациент с декомпенсацией кровообращения. Сравнение показало, что за последние годы достоверно увеличился средний возраст пациентов (79,5 лет) и возросло количество женщин (количество госпитализированных мужчин в процентном отношении снизилось до 45%). Особое внимание было уделено сравнению сопутствующих заболеваний у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Данные сравнения представлены в таблице 1. Данные сравнения синдромом острой коморбидность. К показывает, что современный декомпенсации кровообращения, традиционным и пациент, страдающий имеет выраженную распространенным сопутствующим 21 заболеваниям АГ, ХОБЛ, ИБС добавляется ХБП, достигающая высоких степеней у каждого 5 пациента, деменция у каждого 10 пациента и выраженные нарушения ритма и проводимости. За последние годы возросло количество пациентов, перенесших операции реваскуляризации миокарда (≈ каждый 10 – й пациент) и количество пациентов с клапанной патологией. Главный итог сравнения – регистр точно описывает клинический портрет современного пациента с декомпенсацией кровообращения характерного для реальной клинической практики. ¾ пациентов имеют выраженный отечный синдром, а 9 из 10 испытывают постоянное чувство нехватки воздуха. Смертность в группах сравнения составила:госпитальная 4,7% и 4,5% соответственно;30-дневная 11,9% и 11,2% соответственно; годичная 37,2% и 35,7% соответственно; регоспитализация за 30 дней 20,8% 22,2% соответственно; регоспитализация годичная 64,2% и 65,8% соответственно. Анализ параметров, характеризующих клинический статус пациента, позволил определить их прогностическую ценность. Так установлено, что риск смерти возрастает на 25% при увеличении возраста на каждые 5 лет. Наиболее значимыми факторами негативного влияния на прогноз являются: кахексия (рост риска смерти на 61%) и ХБП (рост риска смерти на 58%). Наличие клинически значимого цирроза печени увеличивает риск летального исхода на 64%. Три приведенных выше параметра существенно затрудняют проведение мочегонной терапии, поскольку требуют индивидуализировать мочегонную терапию и вести мониторинг ее безопасности и эффективности. Расчет индивидуальных доз мочегонных зависит от веса пациента, СКФ и метаболизма в печени. Роль этих факторов существенно возрастает с учетом того, что определена прогностическая роль уровня креатинина у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Уровни, превышающие 2 мг/дл, значимо увеличивают риск летального исхода. Наличие пневмонии повышает риск смерти на 25%, а ХОБЛ – на 15%. Риск регоспитализации значимо возрастает при наличии ХБП и, как было определено в регистре ADHERE, зависит от эффективности мочегонной терапии. 22 Наличие ХБП и наличие отечного синдрома на момент выписки увеличивают риск регоспитализации более чем на треть. Таким образом, регистр OPTIMIZE-HF оказался исследованием, описавшим клинический портрет современного пациента с декомпенсацией кровообращения, соответствующий реалиям Доминирующими синдромами повседневной при клинической декомпенсации практики. кровообращения в современной клинической картине являются: отечный синдром и одышка. Отличительными особенностями современного пациента стали: – выраженная коморбидность, пожилой возраст, высокая распространенность ХБП и анемии, наличие в половине случаев сохраненной систолической функции ЛЖ. 1.2.4. Регистр Euro Heart Failure Survey Регистр Euro Heart Failure Survey.(21.22.23.24) В рамках регистра анализ клинической характеристики госпитализируемых пациентов позволил оценить эффективность лечения на догоспитальном этапе и дополнить современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения. В 24 странах Европы, 115 госпиталях, было скринировано 46 788 выписанных и умерших в период госпитализации пациентов. 11 327 (1:4) были включены в регистр. 89 стационаров, что составляет 77% от общего числа включенных в регистр медицинских учреждений, соответствовали статусу муниципальных госпиталей, что является наиболее значимым отличием этого регистра, так как в такой госпиталь поступают пациенты наиболее полно отражающие и характеризующие истинное состояние реальной клинической практики по сравнению с пациентами, госпитализируемыми в кардиологические центры (42 стационара – 36%), как правило, имеющих другой уровень медицинского наблюдения и проводимой терапии. Включение пациентов в регистр продолжалось в течение 6 недель. Анализ включенных пациентов показал, что возраст пациентов с декомпенсацией кровообращения в Европе ниже, чем в США и составляет 71 год. Пациенты старше 70 лет превалировали в северных регионах Европы. Половина от всех 23 включенных пациентов были женщины. Наименьшее количество мужчин – 30% отмечено в популяции пациентов старше 75 лет. Важной особенностью европейской популяции является тот факт, что 44% пациентов неоднократно госпитализировались по поводу декомпенсации, а 56% получали регулярное лечение, в частности, мочегонную терапию. 65% пациентов были госпитализированы с декомпенсацией имеющейся ХСН. 40% пациентов имели выраженную дыхательную недостаточность, 35% - усилившуюся перед госпитализацией госпитализации одышку. имели Таким одышку. образом, 75% У пациентов 35% пациентов в момент усилились пред госпитализацией признаки застоя – отеки, у 23% отеки были стабильно выраженными. Измерение ФВ осуществлено у 63% пациентов. В 45% случаев ФВ была менее 40%. Чаще всего низкая ФВ отмечалась у мужчин (61% случаев). 29% всех пациентов имели митральную регургитацию, а каждый 6-й – выраженную легочную гипертензию. Через 12 месяцев ФВ была измерена у 2048 женщин и у 3249 мужчин. Оказалось, что у 51% мужчин и 28% женщин ФВ <40%. 53% пациентов имели АГ, 27% - СД. Интересно, что 50% всех пациентов имели уровень общего ХС >5,0 ммоль/л. У 8% зафиксированы желудочковые нарушения ритма. У 16% зафиксированы потери сознания, пресинкопе и синкопальные состояния (< 1% имели ИКВД). Выраженная коморбидность была свойственна всем пациентам. Наиболее часто отмечались следующие клинические состояния: анемия. У 18% мужчин и 23% женщин уровень Hb был ниже 110 г/л.; ХБП – СКФ ниже 60 мл/мин отмечена в 18% случаев. Уровень креатинина ≥150 мкмоль/л у 16% пациентов, а > 200 мкмоль/л – у 7%; Гипонатримия. Уровень Na+ <135 ммоль/л у 20%; ХОБЛ – 22% случаев; Артриты, требующие применения НПВС у каждого 5-го пациента. 1413 пациентов умерли в интервале от момента включения до конца 12 недели, что составляет 13% (госпитальная летальность 7%). Среди выживших пациентов в течение 12 недель было отмечено 2950 повторных госпитализаций. Более трети всех регоспитализаций декомпенсации. были обусловлены прогрессией симптомов 24 Таким образом, регистр, изучивший клинические особенности пациентов госпитализированных в связи с декомпенсацией кровообращения в странах Европы, в целом подтвердил общие закономерности современной клинической картины декомпенсации ХСН. Современные пациенты с декомпенсацией кровообращения в европейских клиниках имеют выраженную коморбидность, превалируют женщины, примерно каждый второй пациент имеет ФВ ЛЖ > 40%, старше 70 лет, 6 пациентов из 10 страдают АГ и 4 из 10 пациентов страдают ХОБЛ, 7 из 10 пациентов имеют отечный синдром и нуждаются в мочегонной терапии. 1.2.5. Факторы прогноза исхода декомпенсации кровообращения Анализ регистров позволил прийти к следующему заключению: Следующие параметры – обладают прогностическим влиянием: Уровень систолического давления при поступлении: чем выше уровень, тем ниже регоспитализация после выписки. Наличие ИБС (хронические формы в 2 раза увеличивают смертность после выписки). Повышение уровня тропонина. Повышение уровня в период госпитализации повышает в 2 раза риск летального исхода после выписки и в 3 раза риск регоспитализации. Уровень мочевины и азота мочевины. Повышение уровня этих параметров , в период госпитализации повышает в 2-3 раза риски смерти после выписки. Уровень гипонатриемии, наличие уровня Na++ <135 ммоль/л . В 2-3 раза повышает госпитальную смертность и смертность после выписки. Уровень Na-уретических пептидов. Рост их уровня (отражает повышение давления заполнения ЛЖ) коррелирует с ростом госпитальной смертности. Уровень давление заклинивания ЛА. Снижение исходного уровня ДЗЛА, а не повышение ФВ приводит к снижению смертности. Результат 6-минутного теста. Его улучшение (рост дистанции, пройденный за 6 минут) коррелирует со снижением смертности и регоспитализаций. 25 Наличие анемии, СД, стойких желудочковых аритмии увеличивает вероятность госпитальной смертности. 1.2.6. Сравнительный анализ регистров Сравнительный анализ регистров - современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения. Сравнительный анализ трех крупнейших современных регистров представлен в таблице. Данные этой таблицы отражают современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения. (Адаптировано из M.Gheorghiade, 2005) (34). Анализ трех крупнейших регистров показывает, что современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения радикально отличается от традиционных представлений, сформированных на основе прежнего опыта и данных контролируемых исследований. (29.30.31.32.33.) Современный пациент с декомпенсацией это: пожилой пациент, имеющий длительное течение ХСН, но в половине случаев имеющий сохраненную ФВ. Декомпенсация, требующая госпитализации развивается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Основной характеристикой является выраженная коморбидность. Каждый второй пациент имеет ИБС, ¾ пациентов страдают АГ. Каждый третий имеет ХБП или ХОБЛ. Причем у каждого девятого проводится неадекватная мочегонная терапия, приводящая к развитию гипонатриемии (уровень Na+<135 ммоль/л). Вопреки распространенному заблуждению, гипотония отмечена только у 8% пациентов, а у каждого второго систолическое АД > 140 мм рт. ст., что существенно расширяет возможности проведения мочегонной терапии. Выраженный отечный синдром отмечен у 2/3 госпитализированных пациентов. Самым часто назначаемым препаратом является диуретик (как на догоспитальном этапе, так и на госпитальном этапе). Несмотря на современную в/в терапию смертность остается высокой, а процент регоспитализаций в течение первых 3 месяцев достигает 30%. Из стационара выписывается с сохраняющимися симптомами недостаточности кровообращения каждый второй пациент.(35.36.37.) 26 1.3. Клиническая значимость и современные аспекты трактовки синдрома «перегрузки объемом» Перегрузка объемом в традиционной интерпретации – основной синдром декомпенсации. Его развитие традиционно объяснятся избыточным потреблением воды и соли, снижением функции почек и неадекватной мочегонной терапией. Критерием перегрузки объемом всегда являлась прибавка в весе (задержка жидкости). Традиционно считалось, что уровень прибавки в весе ≥ 2 кг/неделю свидетельствует о манифесте декомпенсации. Таким образом, перегрузка объемом воспринималась как синоним задержки жидкости, что предопределяло выбор главного препарата – мочегонного для уменьшения объема жидкости в организме. Данные Euro Heart Survey убедительно это подтверждают – 93% пациентов с декомпенсацией кровообращения получили в качестве первого препарата мочегонный препарат. В последние годы появились публикации, в которых приводятся данные, отличные от традиционной трактовки застоя. Verwey HF (38), мониторируя уровень давления в легочной артерии (применялись инвазивные и неинвазивные методы), установил, что повышение давления всегда предшествовало развитию декомпенсации кровообращения, однако, динамика веса пациента не соответствовала степени повышения давления в легочной артерии. Изменение веса редко достигало 2 кг. Более того, в работе Lewin J (39) сопоставление уровня BNP и веса пациентов (34 пациента со стабильным течением ХСН и 43 с декомпенсацией) показало, что динамика уровня BNP, как и динамика веса не различались между группами, а прибавка в весе не коррелировала с уровнем BNP. Авторы объясняют это явление низкой чувствительностью методов и большой условностью интерпретации параметра «прибавка в весе более 2 кг». Таким образом, значимая прибавка в весе, которая могла бы объяснить застой, перегрузку объемом и декомпенсацию в реальной практике встречается не часто. Современный подход к трактовке этого синдрома (перегрузки объемом) основан на изменении сосудистого сопротивления. Рост сосудистого сопротивления (жесткости сосудистой стенки) приводит к росту 27 артериального сопротивления и снижению объема венозного русла. Эти изменения приводят к росту пре- и постнагрузки. Важно понимать, что сосудистые изменения сочетаются с исходно сниженной сократительной способностью миокарда и неспособностью миокарда адаптироваться к возросшим уровням пре- и постнагрузки. В этой ситуации развивается резкое повышение давления заполнения ЛЖ, транслирующееся на сосуды малого круга кровообращения, что обусловит стойкое повышение уровня давление в малом круге кровообращения, развитие одышки и появление влажных хрипов. Таким образом, не увеличение объема жидкости, как таковое, а перераспределение этого объема приводит к повышению давления в малом круге и развитию одышки. Это предположение подтверждает тот факт, что у большого количества пациентов, госпитализируемых с клинической картиной декомпенсации, уровень систолического давления близок к 140 мм рт.ст., а так же тот факт, что коррекция декомпенсации сопровождается повышением давления уже к концу первых суток лечения. В работе Lewin J (2005 г.) автор не найдя различий в весе пациентов, обнаружил, что уровни систолического давления различались между группами. У большей части пациентов с декомпенсацией уровень систолического давления был >130 мм рт.ст. и превосходил уровень в группе стабильного течения ХСН, что автор объяснил ростом сосудистого сопротивления в период, предшествующий декомпенсации. Исследование Balmain S (40) показывает, что сосудистый тонус различается у пациентов с сохраненной и сниженной систолической функцией. Податливость артериалной стенки (коррелирует со скоростью пульсовой волны) была более выражена у лиц с сохраненной функцией ЛЖ, а венозная емкость - большей у лиц со сниженной систолическоей функцией. Клинический смысл этих теоретических рассуждений становится ясным из результатов исследования (Cotter G) (41) 110 пациентов, госпитализированных в отделение реанимации по поводу декомпенсации кровообращения получали исходно 10 л/мин О2, 40 мг фуросемида и 3 мг морфина, после чего рандомизировались либо в группу А – лечение изосорбидом динитратом 3 мг 28 болюс в/в введение каждые 5 минут или группу В – в/в болюсно 80 мг фуросемида каждые 15 минут и изосорбид динитрат 1 мг/час. Лечение продолжалось до достижения сатурации кислорода 96% или до снижения АД на 30%. В группах оценивали частоту развития смертельных исходов или необходимость перевода на искусственную вентиляцию легких. Таким образом, в исследовании сравнивали две стратегии лечения: высокие дозы вазодилятаторов + низкие дозы мочегонных и низкие дозы вазодилятаторов + высокие дозы мочегонных. Перевод на ИВЛ потребовался в 7 и 21 случаях, ИМ развился в 9 и 19 случаях, летальный исход в 1 и 3 случаях соответственно в группах А и В. Таким образом, стратегия, основанная на применении высоких доз вазодилятаторов, превосходит стратегию, основанную на высоких дозах мочегонных в купировании симптомов декомпенсации кровообращения. Дисфункция ЛЖ, приводящая к повышению давления заполнения ЛЖ и нарушению почечной гемодинамики, в свою очередь, приводящей к усилению ретенции Na+ и воды, формируют III тон и влажные хрипы в легких. Ретроспективный анализ исследования SOLVD показал, что наличие III тона достоверно повышало вероятность госпитализации из-за декомпенсации кровообращения (Drazner MH)(42). Особый интерес представляет длительный мониторинг давления в правых отделах сердца. У 22 пациентов система мониторинга в течение 9 месяцев анализировала уровень давления в ПЖ. У 12 пациентов с декомпенсацией отмечено повышение давления на 25±4%, что сопровождалось ростом ЧСС на 11±2%. Логично, объяснить такое повышение давления задержкой жидкости. (61). Бесспорно, такое перераспределение жидкости имеет большое значение у пациентов с сохраненной функцией ЛЖ, но оно играет значимую роль и у пациентов со сниженной функцией ЛЖ, что важно учитывать в схемах лечения. Роль вазоконстрикции значима у всех пациентов с декомпенсацией, т.к. повышенная активность АII предопределяет высокий сосудистый тонус, ретенцию воды и Na+ и активацию синтеза альдостерона. Понимание того, что традиционная трактовка застоя только избытком жидкости в организм не 29 отражает вся полноту процесса, и признание роли вазоконстрикции, приводящей к перераспределению жидкости, позволяет поставить на 1 место в лечении декомпенсации вазодилятаторы (иАПФ, сартаны, антагонисты альдостерона), а не диуретики. Ряд других механизмов оказывают существенное влияние на развитие перегрузки объемом: - стимуляция барорецепторов приводит к гиперактивации гармон вазопрессин. Вазопрессин, в свою очередь, стимулируя V2 рецепторы, влияет на пассивную реабсорбцию воды. Эти процессы приводят к развитию гипонатриемии и перегрузки объемом. Следует отметить, что применение блокатора V2 рецепторов толваптана не улучшило исходы декомпенсации, хотя значимо изменило объем выделенной мочи и вес пациента; - Na-уретические пептиды. У больных, перенесших декомпенсацию кровообращения очень быстро развивается резистентность к повышенному уровню пептидов, которая проявляется в отсутствие влияния на ретенцию Na+, резко усиленной у пациентов с декомпенсацией. Стимуляция Na-уреза болюсным введением петлевых диуретиков ограничена во времени (как правило, продолжительностью периода полувыведения препарата, т.е. минутами). После завершения действия мочегонного начинается вторая фаза - усиленная реабсорбция Na+. Таким образом, в отсутствие действия Na-уретических пептидов резко возрастает ретенция Na+, которая еще больше усиливается после завершения действия мочегонных препаратов, введенных внутривенно; - Прогрессивно снижающаяся функция почек. У больных с декомпенсацией кровообращения происходит прогрессированное снижение почечного плазмотока, что ухудшает функцию клубочка и стимулирует его склерозирование. Кроме этого, высокие дозы мочегонных с коротким периодом полувыведения оказывают повреждающее действие на функцию клубочка, что так же способствует задержке жидкости в организме. - Ряд исследований (Mullens W)(43) продемонстрировали влияние на функцию почек у больных с декомпенсацией кровообращения уровня давления в 30 центральной вене. Рост центрального венозного давления более 12 мм рт.ст. достоверно повышал риски развития почечной недостаточности, снижения СКФ и роста уровня креатинина. - Итак, современная трактовка перегрузки объемом – это сочетание двух процессов: истинной задержки жидкости и перераспределения объемов жидкости из-за возрастающей вазоконстрикции, приводящей к еще большему возрастанию давления заполнения ЛЖ. 1.3.1. Роль динамики веса пациента с декомпенсацией кровообращения Контроль веса пациентов в домашних условиях является важным способом оценки эффективности мочегонной терапии. Современная стратегия лечения пациента, страдающего ХСН, подразумевает максимально частый (желательно не реже 1-го раза в 3 дня ) контроль веса пациента. Быстрое увеличение веса, например, более 2-х кг./неделю, может быть объяснено только задержкой жидкости. В такой ситуации следует предполагать перегрузку объемом, рост величины давления заполнения ЛЖ, активацию нейрогормонов и последующее ухудшение состояния (декомпенсация кровообращения), а так же рост риска регоспитализации. Чем раньше будет выявлена прибавка в весе, тем более эффективными будут результаты коррекции проводимой терапии- в первую очередь мочегонной терапии, что, как принято считать , в конечном итоге приведет к снижению риска летального исхода и регоспитализации (11.21.44.) Следует помнить, что в ряде ситуаций , особенно на начальных этапах развития декомпенсации кровообращения, перегрузка объёмом не сопровождается нарастанием отеков. Так Androne AS (45) сообщил о выраженной гемодиллюции и отсутствии отеков примерно у трети пациентов на начальных этапах развития декомпенсации кровообращения. Однако у абсолютного большинства пациентов примерно за 10 дней до госпитализации происходит очевидный прирост веса в то время как одышка, отеки и другие показатели усиливаются существенно позже (39.46. 47.). Таким образом, обучение пациента принципам контроля веса является обязательным элементом 31 современного лечения больного ХСН (48. 49.). Приведенные выше данные относятся к пациентам, выписанным из стационара, где были купированы симптомы декомпенсации, и находящихся в стабильном состоянии. В современной доступной нам литературе мы нашли анализ динамики веса пациента в период госпитализации по поводу декомпенсации кровообращения в исследовании EVEREST (ретроспективные данные) (50. 51.) и исследовании ESCAPE (52). Снижение веса пациента на фоне мочегонной терапии не всегда ассоциировалось со снижением выраженности клинической симптоматики в период декомпенсации кровообращения. В исследовании EVEREST применение антагониста вазопрессина – толваптана у 4133 пациентов с декомпенсацией кровообращения и ФВ≤ 40% привело к быстрому и значительному снижению веса, но снижение веса не сопровождалось снижением выраженности одышки. Более того не удалось проследить связь величины потери веса с последующим течение заболевания, в частности, с величиной прибавки веса в последующие 180 дней после выписки. В исследовании ESCAPE анализ динамики веса у 433 пациентов с декомпенсацией кровообращения показал , что в среднем пациенты за период госпитализации потеряли 3.7 кг. Сравнение числа развившихся осложнений в период госпитализации и числа регоспитализациий после выписки из стационара между первой и третьей терцилями пациентов (терцили сформированы по уровню индивидуальной потери веса) не выявил статистически значимых различий. Анализ базы данных университетской клиники Чикаго (9) показал, что примерно у половины пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения, не удается добиться снижения веса. Величина снижения выраженности веса одышки. была сопоставлена Пациентам с предлагалось субъективной оценить оценкой снижение выраженности одышки по следующим критериям: выраженное снижение, умеренное и отсутствие динамики. 57% пациентов отметило уменьшение одышки как выраженное. Корреляционная связь самооценки выраженности снижения одышки с величиной снижения веса отсутствовала. Аналогичные данные были получены в рандомизированных исследованиях MEASURE-AHF и EVEREST. (53. 32 54.). Таким образом, оценка пациентом своего состояния, как правило, основанная на выраженности одышки, не может считаться надежным критерием эффективности мочегонной терапии, так как субъективная оценка снижения выраженности одышки не коррелирует со снижением массы тела на мочегонной терапии. Сопоставление динамики числа дыхательных движений с выраженностью снижения веса выявило прямую корреляционную связь этих параметров только при уровне снижения веса более 5 кг (r =0.56 p = 0.05). Все пациенты получали один и тот же диуретик, а дозы препарата были примерно одинаковыми в группах пациентов с различным уровнем снижения веса. С одной стороны, это свидетельствует об отсутствии титрации дозы мочегонных препаратов в реальной клинической практике и превалировании стандартных доз, редко превышающих 80 -120 мг фуросемида, с другой стороны - позволяет оценить эффект средних доз мочегонных у пациентов с различными клиническими фенотипами. Наименьший эффект средние дозы мочегонных продемонстрировали у пациентов с анемией. 17% пациентов с уровнем снижения веса < 1кг имели анемию. У 26% пациентов с отсутствием клинического эффекта действия мочегонных так же зафиксирована анемия. Даже средние дозы мочегонных препаратов негативно повлияли на функцию почек. Сопоставление динамики веса с динамикой уровня креатинина показывает, что увеличение уровня креатинина произошло практически у всех пациентов, однако в 2-х группах пациентов изменения были наиболее выражены: в группе с минимальным изменением веса, что, по-видимому, свидетельствует об исходно выраженных изменениях почек пациентов и в группе с максимальным снижением веса, что можно объяснить возросшей нагрузкой на почки и, по-видимому, возросшей активностью АII .Сам факт негативного влияния петлевых диуретиков на функциональное состояние почек в период лечения декомпенсации кровообращения хорошо известен (55.56.) Повреждающее действие петлевых диуретиков зависит от клинического фенотипа пациента с декомпенсацией кровообращения и наиболее выражено при анемии. 33 Самый высокий процент регоспитализаций за 30 дней после выписки был в группе пациентов, не продемонстрировавших снижение веса на мочегонной терапии – 46% и в группе с минимальным эффектом мочегонной терапии(< 1 кг) – 21%. В других подгруппах связь между величиной снижения веса пациента и частотой регоспитализаций отсутствовала. Таким образом, динамика веса пациента в период госпитализации по поводу декомпенсации кровообращения бесспорно свидетельствует детерминирована об клиническим эффективности фенотипом мочегонной пациента. терапии и Минимальная эффективность мочегонной терапии отмечена у пациентов с анемией. Сам факт снижения веса вне зависимости от степени снижения, у большинства пациентов ассоциируется с улучшением самочувствия и в первую очередь со снижением одышки, однако самооценка выраженности одышки не может служить надежным критерием эффективности мочегонной терапии. Выраженность снижения веса не является прогностически значимым параметром при оценке риска ранней регоспитализации, однако, минимальное снижение веса или его отсутствие повышают риск ранней регоспитализации. 74 пациента, из числа включенных в регистр, дали согласие на проведение самостоятельного мониторинга веса после выписки из стационара. Вес измерялся 1 раз в 3 дня. В группу вошли 52 пациента, снизившие вес в период госпитализации в диапазоне от 2- до 3 кг (группа А), 13 пациентов, снизивших вес в диапазоне до 2-х кг (группа Б), и 9 пациентов, снизивших вес более чем на 3кг (группа С). Все пациенты получали иАПФ, βблокаторы с персональной титрацией доз. Все пациенты получали торасемид в дозе 5 – 10 мг и на момент выписки из стационара имели стабильный вес. За 180 дней произошли 64 регоспитализации : 9 в группе А, 52 в группе Б и 13 в группе С. У всех регоспитализированных пациентов четко отмечена прибавке в весе. В группе А на 1.85±0.45 кг, в группе Б на 1.62±0.51кг, в группе С на 2.1±0.67кг. В исследовании, построенном по принципу случай-контроль, анализу были подвергнуты 134 пациента, госпитализированные по поводу декомпенсации кровообращения (сравнение со 134 пациентами, не нуждавшиеся в госпитализации). В группе госпитализированных за 30 дней до госпитализации 34 была отмечена прибавка в весе статистически достоверно большая, чем в группе не нуждавшихся в госпитализации. По уровню прибавки веса пациенты были разделены на 3 группы: >2, но <5 фунтов; >5, но <10 фунтов и более 10 фунтов. В каждой группе оценивали риск госпитализации по поводу прогрессии (декомпенсации) ХСН. В зависимости от уровня прибавки в весе риск возрастает в 2,77; 4,46; и 7,65 раз в сравнении с риском госпитализации при прибавке в весе < 2 фунтов (Chaudhry SI).(57). Schiff CD,(58) отметил, что у госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения удается проследить прибавку в весе, которая ассоциируется с усилением одышки. К сожалению, прибавка в весе у пациентов с ХСН, как уже отмечалось выше (Lewin J)(39) имеет высокую специфичность (97%) и очень низкую чувствительность 9% (доля позитивных результатов в популяции больных). Важно, что прибавку в весе может обнаружить любой пациент. В крупном исследовании EVEREST (включено 4133 пациента, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения), анализ смертности и регоспитализаций по поводу декомпенсации ХСН на 60, 120 и 180 день после выписки в зависимости от прибавки в весе показал, что прибавка в весе предшествовала регоспитализации, но она была примерно одинаковой у всех больных соответственно 1,96; 2,07; 1,97 кг. Снижение веса после выписки не приводило к снижению регоспитализаций и смертности. Снижение веса пациента на фоне мочегонной терапии не всегда сопровождается снижением клинической симптоматики декомпенсации. В исследовании EVEREST применение акваретика толваптана привело к быстрому и значительному снижению веса, но снижение веса не сопровождалось снижением выраженности одышки. Таким образом, имеющиеся данные позволяют рассматривать прибавку в весе как симптом, требующий анализа эффективности мочегонной терапии. Прибавка в весе у пациентов с ХСН коррелирует с усилением клинической симптоматики и давления в правом желудочке и ростом риска регоспитализации, но не влияет на смертность). Более того, в исследовании WHARF (Goldberg LR 2003)(59) 35 контроль веса пациентов на основе телекоммуникационной мониторинговой системы показал, что этот параметр не различается в группах с декомпенсацией, потребовавшей госпитализации, и в группе без декоменсации кровообращения. Следовательно, для оценки начала декомпенсации, по-видимому, необходим анализ нескольких симптомов совместно. В исследовании WISH (62) 344 пациента с ФВ менее 30 % получали электронные весы, позволяющие транслировать результаты измерения веса непосредственно врачу. Электронный контроль веса не привел к снижению числа регоспитализаций и смертности. Суммируя противоречивые данные, следует признать, что в соответствии с большинством наблюдений прибавка в весе на постгоспитальном этапе должна рассматриваться как факт, ухудшающий прогноз, увеличивающий риск регоспитализации и требующий немедленной коррекции проводимой мочегонной терапии. 1.4. Кардиоренальные отношения у больных с декомпенсацией кровообращения Впервые влияние измененной функции почек на прогноз больных с декомпенсацией кровообращения было определено в исследовании Second Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and Efficasy (Hillege HL).(60) В исследование включено 1906 пациентов, страдающих декомпенсацией кровообращения, развившейся после перенесенного инфаркта миокарда. По уровню СКФ были выделены группы пациентов >76 мл/мин; 59-67 мл/мин; 44-58 мл/мин; <44 мл/мин. В группах анализировалась частота летальных исходов. Продолжительность наблюдения: максимальная - 1091 день, средняя – 343 дня. Оказалось, что риск летального исхода при СКФ <44 мл/мин по сравнению с группой пациентов, имеющих СКФ >76 мл/мин., возрастает в 2,85 раза. Смертность в группах со СКФ <44 мл/мин. и 44-58 мл/мин. достоверно не различались, однако риск летального исхода во второй группе возрастал по сравнению с группой СКФ >76 мл/мин в 1,91 раз. Анализ влияния ФК ХСН на риск развития летального исхода показал, что риск наивысший у пациентов с IV ФК, он превышает риск развития летального исхода 36 у пациентов с I ФК в 2,13 раза. Самый высокий риск развития летального исхода наблюдался у пациентов при сочетании IV ФК NYHA и низких значений СКФ (<44 мл/мин). При таком сочетании риск смерти был в 6 раз выше, чем при ФК < III NYHA и СКФ >76 мл/мин. Наблюдательные исследования, выполненные в последнее десятилетие, показали, что среди пациентов с декомпенсацией кровообращения СКФ ниже 60 мл/мин встречается с частотой от 30 до 40% (63. 64) В 2006-2007 гг. были выполнены 2 системных анализа и метаанализ, проанализировавшие влияние изменения функционального состояния почек на исходы декомпенсации кровообращения и 6-месячный прогноз после выписки из стационара. Анализ 54 305 пациентов с декомпенсацией кровообращения показал, что снижение СКФ и рост уровня креатинина на 47% увеличивают риск смерти в период 6 месяцев после выписки (Smith GL)(65). В исследовании Damman K(66) было обнаружено, что снижение СКФ в период декомпенсации на 61% увеличивает риск летального исхода в период от 2х до 6 месяцев и на 30% риск повторных госпитализаций. Ряд крупных проспективных исследований позволил прийти к выводу, что мониторинг динамики СКФ и уровня креатинина является необходимой процедурой в период госпитализации пациента по поводу декомпенсации кровообращения, позволяющей анализировать параметры раннего прогноза (67.68.69.70.71.). 1.4.1. Прогностическая роль динамики уровня креатинина Повышение уровня креатинина отмечается у 40% пациентов, госпитализируемых по поводу декомпенсации ХСН. Рост уровня креатинина напрямую связывают с: - применением высоких доз диуретиков.(71.72.) Исследование 318 пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения и находившихся под наблюдением 480±363 дней, показало, что увеличение дозы фуросемида > 100 мг/сут. увеличивало риск роста уровня креатинина в 2,18 раза (в работе анализировались и другие факторы: уровень анемии, давления 37 заполнения ЛЖ, наличие СД и ряд других, но роль дозы петлевого диуретика была самой значимой). - влияние снижения уровня систолического давления. Не меньшую роль в повреждении функции почек играет снижение уровня систолического давления. Так установлено, что снижение систолического давления на 10 мм.рт.ст. увеличивает риск роста уровня креатинина и снижение СКФ у госпитализированных пациентов по поводу декомпенсации кровообращения на 30% (74.75). Снижение систолического давления ассоциировалось с большими дозами мочегонных препаратов и вазодилятаторов, получаемых больным. Степень снижения систолического АД коррелировала со смертностью (Testani JM, 2011). - Исходная ХБП. Исходные значения СКФ <60 мл/мин достоверно увеличивают риски роста креатинина. В исследовании COACH Damman K (66) анализ 1023 пациентов с исходной СКФ≤ 55±21 мл/мин/1,73м 2, страдающих декомпенсацией кровообращения, показал, что снижение СКФ повышает риск летального исхода и прогрессии почечной дисфункции на 63%. Анализ динамики уровня креатинина сложен в реальной практике. Известно, что уровень креатинина повышается после начала лечения иАПФ или сартанами, но эта терапия имеет нефропротективное значение.(77) Кратковременный рост уровня креатинина после форсированной мочегонной терапии не оказывает влияния на отдаленный прогноз.(78.79.80.) Тем не менее, при всех ограничениях, следует считать, что рост уровня креатинина в период синдрома острой декомпенсации кровообращения на фоне абсолютной олигонефронии, как показали исследования PROTEC и EVEREST,(54.78) обладает прогностическим значением. Следовательно, следует различать короткие по времени изменения уровня креатинина, как правило, обусловленные каким-то прямым воздействием на почки и длительные изменения, обусловленные системными изменениями. Можно считать, что для оценки прогноза имеет значение не столько абсолютное значение уровня креатинина, сколько скорость его прироста. Так в исследовании Metra M (82) было установлено, что прирост уровня креатинина превышающий 38 0.3мг/дл за период прогностическим госпитализации влиянием на риск (7 дней), развития обладает летального негативным исхода и регоспитализаций. 1.4.2.Факторы, детерминирующие ухудшение функции почек при синдроме острой декомпенсации Гемодинамические нарушения: следует различать понятия «пре» и «пост» нагрузки для почек. Выраженный венозный застой – обусловит почечную постнагрузку, а низкая фракция выброса – почечную преднагрузку. Известно, что рост центрального давления и рост уровня внутрибрюшного давления приводит к росту уровня креатинина. Превышение внутрибрюшного давления уровня до 8±4 мм рт.ст. сопровождалось ростом уровня креатинина и снижение СКФ. Рост центрального венозного давления >8 мм рт.ст. увеличивает риск роста уровня креатинина. Снижение ФВ ЛЖ ассоциируется со значимым снижение СКФ. Гиперактивация СНС увеличивает выход ренина из ЮГА, повышает тонус приносящих артериол и уменьшает почечный кровоток. Гиперактивация РААС. Избыточная активность АII формирует клубочковую гипертензию, ишемию тубуло-интерстициальной ткани и приводит к абсолютной олигонефронии. Гиперактивация РААС ответственна за развитие необратимых изменений в почках и, в первую очередь, фиброза. Анемия является одним из исходов почечной недостаточности и развивается в результате снижения синтеза эритропоэтина. С другой стороны, сама по себе анемия ухудшает функциональное состояние почки, потенциируя гипоксию ткани почек и увеличивая синтез АII. В период острой декомпенсации кровообращения помимо снижения СКФ и роста уровня креатинина сыворотки крови о почечной дисфункции можно судить по уровню: (1) цистатин-С уровень белка цистацин-С не зависит от массы тела, потребления белка или уровня катаболизма, что оказывает влияние на уровень креатинина. 39 Цистацин-С более точный маркер, чем креатинин, уровня гломерулярной фильтрации; (2) альбуминаурия: уровень альбуминурии возрастает у больных в период острой декомпенсации кровообращения; (3) нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин – маркер острого повреждения почки; (4) молекулы повреждения почек-1 (KIM-1) – маркер ишемии и повреждения проксимальных отделов нефрона; (5) N-ацетил βD-глюкозаминидаза – лизосомальный фермент, свидетельствует о тубулярном повреждении, (6) IL-18 – неспецифический маркер воспаления. Главный вывод всех исследований: ухудшение функции почек в период острой декомпенсации кровообращения, обусловленное высокими дозами мочегонных, анемией, снижением систолического АД, снижением ФВ приводит к росту риска летального исхода, как в период госпитализации, так и в период до 6 месяцев после выписки. Сохранение признаков застоя в момент выписки и снижение функции почек увеличивают риск летального исхода в 5,35 раза (Metra M,)(82) Рост уровня креатинина и протеинурии, снижение СКФ на фоне развивающейся резистентности к диуретикам, являются признаками неблагоприятного прогноза и должны восприниматься как особый фенотип больных с декомпенсацией кровообращения и требуют исходного начала мочегонной терапии с комбинации препаратов. Можно считать, что для оценки прогноза имеет значение не столько абсолютное значение уровня креатинина, сколько скорость его прироста. Изменения функционального состояния почек имеет для прогноза существенно большее значение, чем снижение величины ФВ ЛЖ. 1.4.3.Прогностическая роль динамики уровня мочевины В ходе нормального метаболизма аминокислот образуется аммиак, который транспортируется кровью в печень, где превращается в мочевину. Мочевина – 40 вторичный метаболит, который элиминирует из организма с мочой. Реабсорбция мочевины зависит от скорости секреции мочи и величины тока мочи через канальцы. Активатором реабсорбции выступает аргинин вазопрессин. Мочевина фильтруется в клубочках. Следовательно, количество экскретируемой мочевины зависит от СКФ. Снижение СКФ означает повышение уровня мочевины в сыворотке крови. Клинически значимое повышение уровня мочевины в крови может означать 50% снижение СКФ. Нормальный уровень мочевины в сыворотке крови 2,5-6,5 ммоль/л. Уровень мочевины в сыворотке крови баланс между уровнем ее синтеза в печени и скоростью выведения почками. На уровень мочевины в сыворотке оказывает влияние ряд факторов, напрямую не связанных с функцией почек,: 1) диета с низким содержанием белка приводит к существенному снижению синтеза мочевины; 2) при выраженном циррозе печени синтез мочевины снижается. В повседневной практике трудно интерпретировать состояние почек, при уровне мочевины от 6,5 до 10,0 ммоль/л (при уровне >10,0 ммоль/л следует полагать, что у пациента выраженная почечная недостаточность). Если уровень мочевины 6,5-10,0 ммоль/л не сопровождается ростом уровня креатинина, то можно считать, что у пациента внепочечные причины повышения уровня мочевины. Следует помнить, что диета, богатая балками приводит к росту мочевины; 3) длительное голодание или синдром нарушения абсорбции в кишечнике приводят к усилению катаболизма собственных белков; 4) желудочно-кишечные кровотечения. Увеличение уровня мочевины до 16-20 ммоль/л классифицируется как нарушение функции почек средней тяжести; 21-35 ммоль/л – как тяжелое нарушение функции почек. В ряде лабораторий вместо уровня мочевины определяют уровень азота мочевины. Эти показатели связаны следующим соотношением: Азот мочевины (ммоль/л) = мочевина (ммоль/л)/2,14 41 Азот мочевины в основном отражает состояние белкового обмена. Анализирую уровень мочевины необходимо учитывать, что у пациентов с низкой ФВ ЛЖ стойкая гиперактивация РААС приводит не только к поддержанию кровотока, но и к не осмотическому стимулированию синтеза аргинина вазопрессина (антидиуретического гормона). Рост активности АДГ увеличивает реабсорбцию мочевины и повышает ее содержание в крови. Гиперактивация АII приводит к усилению реабсорбции Na+ и воды в дистальном канальце, что уменьшает количество первичной мочи, поступающей в дистальные отделы канальца. Скорость тока первичной мочи замедляется, что приводит к усилению реабсорбции мочевины и, следовательно, к увеличению ее концентрации в крови. Итак, рост уровня мочевины – это отражение гиперактивации нейрогормонов, нарушения метаболизма белков и функции почек. В исследовании OPTIME-CHF была обнаружена связь между уровнем венозного давления и уровнем азота мочевины. Предполагается, что венозный застой в почке активизирует синтез А II, который в свою очередь влияет на реабсорбцию мочевины. Таким образом, мочевина может рассматриваться как один из показателей, отражающих состояние пациента с синдромом декомпенсации кровообращения. Значение уровня мочевины как предиктора исходов у пациентов с синдромом ОДК было изучено у 26 288 пациентов (Beie K ).(83) Пациенты были рандомизированы в группы в зависимости от уровня азота мочевины: 10-20; 20-40; > 40 мг/дл (при пересчете азота мочевины из мг/дл в ммоль/л используется коэффициент 0,357). В группах анализировалась частота развития летального исхода на 30, 90 и 365 день. Оказалось, что рост уровня азота мочевины > 40 мг/дл повышает риск смерти у пациентов в период декомпенсации по сравнению с уровнем роста азота мочевины до 10-20 мг/дл в 5,12 раза. Значительное количество исследований, выполненных у пациентов с декомпенсацией кровообращения, убедительно доказали, что рост уровня азота мочевины увеличивает риск летального исхода, как в период госпитального наблюдения, так и в интервале 30-90 дней после выписки. Важной особенностью этих исследований стал факт связи роста риска летального исхода у больных с 42 декомпенсацией кровообращения при нормальных значениях СКФ и креатинина с ростом уровня азота мочевины. Так у больных с уровнем креатинина 0,8-1,3 мг/дл рост уровня азота мочевины увеличивал риск смерти в 5 раз. Таким образом, мочевина может рассматриваться как один из показателей, отражающих состояние пациента с синдромом декомпенсации кровообращения(84). 1.4.4. Роль петлевых диуретиков у больных с декомпенсацией кровообращения Цель лечения диуретиками синдрома ОДК быстрая коррекция повышенного объема жидкости. Именно повышение объема жидкости приводит к быстрому усилению выраженности митральной регургитации и, следовательно, давления в малом круге кровообращения (усиление одышки) с последующим повышением давления в правых отделах сердца (застой в большом круге кровообращения). Именно эта последовательность событий требует максимально быстрого уменьшения перегрузки объемом. Современные алгоритмы лечения СОДК требуют введения петлевых диуретиков во всех случаях декомпенсации примерно 90-94% госпитализированных пациентов получают петлевые диуретики.(85.86.87.) Эффект диуретической терапии, оцениваемой по степени коррекции симптомов декомпенсации, отмечается ≈ у 2/3 пациентов. 42% пациентов выписывается из стационара не достигнув эуволемического состояния.(88) Диуретический эффект петлевых диуретиков связан с влиянием на объем выделяемого натрия. Весь профильтрованный Na+ (NaCl Na++Cl-) поступает из первичной мочи в клетки толстого сегмента восходящей петли Генле, а затем удаляется из клеток ферментом перитубулярной мембраны клеток – Na+-K+-АТФаза. Петлевой диуретик тормозит реабсорбцию Na+ (влияние оказывается так же на K+, Сl-, Ca2+, Mg+), тем самым влияя на экскрецию Na+ и вместе c Na+ - воды. Экскреция натрия регулируется в организме Na-уретическими пептидами, вазопрессином и альдостероном. Уровень Na+ в дистальном отделе канальца оказывает влияние на юкстагломерулярный аппарат почки. Чем выше уровень Na+, тем выше синтез и выделение аденозина, влияющего на просвет 43 афферентной артерии, вызывая ее спазм. Таким образом, петлевые диуретики вмешиваются в тубуло-гломерулярный механизм, поскольку спазм афферентной артерии уменьшает фильтрацию Na+. Именно механизм блокады реабсорбции Na+ в восходящем колене петли Генле приводит к росту концентрации Na+ в просвете канальца, что повлечет за собой уменьшение клубочковой фильтрации, которая усилит гипоксию почки и ограничит эффективность диуретиков. Итак, диуретики, влияя на экскрецию Na+ увеличивают объем выделяемой жидкости, но параллельно ухудшает функциональной состояние клубочка. Усиление гипоксии почек вызывает усиление синтеза ренина и увеличение образования AII в ткани почек, что еще более усилит вазоконстрикцию и повлияет на задержку воды и Na+. Терапия петлевыми диуретиками помимо очевидного эффекта – увеличение объема выделяемой мочи оказывает негативное, повреждающее действие на клубочек. Это влияние на клубочек становится наиболее выраженным при использовании высоких доз диуретиков.(56.88.89.90.91.) Петлевые диуретики имеют различные пути выведения из организма. Фуросемид, связываясь с белком, выделяется почками в неизмененном виде (≈50%). У торасемида этот уровень существенно ниже (20%), т.к. этот препарат в основном метаболизируется в печени. При лечение синдрома острой декомпенсации следует помнить, что исходно сниженная СКФ удлиняет период полувыведения препаратов (стандартные Т1/2 фуросемида 90 минут, торасемида 180-240 минут). У пациента с сохраненной функцией почек внутривенное введение фуросемида в дозе 40 мг обеспечит экскрецию 250 ммоль Na+ в объеме 3-4 л мочи за 4 часа. Однако при исходно измененной функции почек ответ на введение обычных доз диуретиков значимо меньший (≈ 20-30% от эффекта при не поврежденной функции почек). Такое положение дел требует увеличивать частоту введения препарата, что более эффективно, чем увеличение дозы, либо комбинирование мочегонных препаратов с различным механизмом действия. Увеличение дозы мочегонных препаратов 44 помимо негативного влияния на состояние клубочка оказывает воздействие на ряд систем и органов пациента с СОДК: Сердечно-сосудистая система: терапия мочегонными приводит к увеличению сердечного индекса. Снижается давление в легочной артерии, что уменьшает степень шунтирования крови и увеличивает оксигенацию тканей. Снижение давления в легочной артерии уменьшает одышку. Влияние на ОЦК приводит к уменьшению регургитации крови на митральным клапане и увеличению синтеза простогландина Е2, снижающего системное сосудистое сопротивление. Снижение ОЦК приводит к стимуляции барорецепторов, которые, в свою очередь, стимулируют высвобождение ренина и активацию РААС. А активация РААС приводит к повышению активности антидиуретического гормона. Таким образом, при коррекции объема жидкости у пациента с синдромом ОДК мочегонные оказывают сложное многогранной действие: уменьшают одышку, но усиливают активацию нейрогормонов. Активация гормонов ослабляет мочегонный эффект и требует увеличения дозы мочегонных – создается патологический круг.(92) Метаболическое влияние мочегонных. Большие дозы петлевых диуретиков вводимых, как правило, болюсно могут привести к развитию метаболического алкалоза. Существенно чаще возникает гипонатриемия и гипокалиемия, резко повышающие риски внезапной смерти. Влияние на почки. «Парадокс мочегонных» - высокие дозы неизменно приводят к снижению фильтрации и необходимости увеличивать дозу мочегонных.(88.89.) Внутривенное введение петлевого диуретика оказывает благотворное влияние на выраженность симптомов декомпенсации (в первую очередь, выраженность одышки) еще до увеличения объема выделяемой мочи за счет увеличения синтеза простагландинов, обладающих вазодилятационным эффектом, приводящих к увеличению объема крови в венозном русле и снижению преднагрузки (давления в легочных копаллярах). 45 Анализ клинических исследований показывает, что дозы петлевых диуретиков, используемых в исследованиях варьируются от 20 мг/сутки до 4000 мг/сутки, что исключает унификацию доз, делая мочегонную терапию строго индивидуальной. Важно помнить, что нет доказательств связи больших доз мочегонных препаратов, большего объема выделенной мочи и быстрого снижения веса пациента со снижением смертности и уровня регоспитализаций. Напротив, большая доза мочегонных препаратов приводит к росту вероятности летального исхода в первую очередь за счет роста риска внезапной смерти. Долго считавшееся неоспоримым преимущество капельного введения мочегонных над болюсным(96. 97. 98. 99. 100.) не было подтверждено в исследовании DOSE(101), однако, это положение требует дополнительных исследований. Сравнение стратегии высоких и умеренных доз мочегонных препаратов (Felker G M 2011) показало, что высокие дозы демонстрируют тенденцию к более быстрому уменьшению одышки, однако, эти различия не достигают статистической значимости. Большие дозы мочегонных препаратов не оказали влияние на улучшение исходов (влияние на смертность) и достоверно чаще приводили к ухудшению функции почек.(102. 103) Сегодняшние рекомендации предписывают назначать петлевые диуретики пациентам с синдромам ОДК и очевидными признаками перегрузки объемом. Предпочтение всегда отдается внутривенному введению (уровень доказанности В). Выбор дозы мочегонного носит индивидуальный характер. Доза мочегонного должна уменьшать выраженность симптомов недостаточности (асцит, одышка, гидроторакс), но не вызывать при этом гипотензии, электролитные нарушения и ухудшение функции почек (уровень доказанности С). Мониторинг веса пациента и оценка симптомов должна выполняться достаточно часто, что позволит улучшить эффективность лечения (уровень доказанности С). Высокие дозы диуретиков требуют мониторинг функции почек и уровня АД (уровень доказанности С). 46 Контроль уровня Na+ и Mg+ необходим при форсированном диурезе (уровень доказанности С). При неэффективности мочегонной терапии необходимо: 1) значимо ограничить потребление NaCl и воды; 2) увеличить дозу петлевого диуретика; 3) перейти на капельное введение диуретика; 4) добавить второй мочегонный препарат (спиронолактон или ГХТЗ), либо применить ультрафильтрацию (уровень доказанности С). Доза NaCl ≤ 2 г/сутки, объем жидкости ≤ 2 л/сутки рекомендуются пациентам с умеренной гипонатриемией (≤ 130 ммоль/л). При наличии признаков гипоксии и перегрузки объемом малого круга кровообращения рекомендуется применение оксигенотерапии, что приводит к уменьшению выраженности застоя в малом круге кровообращения (уровень доказанности С). При неэффективной вентиляции легких показан перевод пациента на вспомогательную вентиляцию легких (уровень доказанности A). В последние годы появились убедительные доказательства эффективности у пациентов с СОДК и почечной рефрактерностью терапии гипертоническим раствором. Так, в исследовании SMAC-HF study (104) 150 мл гипертонического раствора переливалось пациентам с синдромом ОДК на фоне двухкратного в/в введения фуросемида 250 мг (пацииенты снижали потребление Na+ до 120 ммоль/сутки). Группа сравнения не получала в/в гипертонический раствор, но диуретическая терапия была идентичной. В исследование включено 1771 пациент с СОДК и рефрактерной почкой. Терапия гипертоническим раствором привела не только к значимому увеличению объема выделенной мочи, но на протяжении 57 месяцев к достоверному снижению смертности и регоспитализации (12,9% vs 23,8% и 18,5% vs 34,2% соответственно). Вторым направлением в преодолении почечной резистентности R диуретикам стала стратегия сочетания малых доз петлевых диуиретиков с низкими дозами 47 допамина (5 мг/час – фуросемид и 2 мг/кг/мин - допамина). Меньшие дозы мочегонных достоверно реже приводили к ухудшению функции почек (DAD HF Study Elkayan U, 2008 г.) Стратегия выбора петлевого диуретика в современных рекомендациях по лечению ДК упоминаются 2 самых часто используемых петлевых диуретика – торасемид и фуросемид, однако эти препараты существенно различаются по фармакокинетическим показателям. Различия в периоде полувыведения, продолжительности действия и биодоступности привели к существенным различиям в клинической эффективности. Выполненный в 2012г DiNicolantonio J J.(247) сетевой анализ, сравнивший эффективность 2-х препаратов, показал, что приверженность терапии торасемидом приводит к снижению риска регоспитализаций по поводу декомпенсации кровообращения на 41% (RR0.41, 95% CI 0.28-0.61. p<0.0001). Однако, терапия торасемидом не привела к снижению смертности (RR 0.77, 95% CI 0.53-1.39. p=0.54). С другой стороны, в исследовании TORIC сравнение влияния торасемида в дозе 10 мг в сутки с 40 мг фуросемида per os в сутки у 1377 пациентов сХСН II-IIIФК NYHA (778 пациентов получали торасемид,527 фуросемид и 72 любой другой диуретик), получавших лечение 12 месяцев, продемонстрировало снижение общей смертности (в группе лечения торасемидом умерло 17 пациентов-2.2%; в группе лечения фуросемидом умерло 27 пациентов – 4.5% p<0.05), снижение внезапной и кардиальной смертности (276). Выраженное влияние торасемида на регоспитализации во многом объясняется его биодоступностью, составляющей 80-100%, в то время, как биодоступность фуросемида колеблется в значительном диапазоне от 10 до 90%. Продолжительность действия торасемида составляет 18-24 часа, а фуросемида 4-6 часов (248). Биодоступность фуросемида зависит от приема пищи. Прием препарата вместе с едой или после еды понижает биодоступность препарата(249).Препараты различаются и по выраженности ребаунд синдрома (повышение ретенции натрия и воды после завершения мочегонного действия) у фуросемида, как у препарата с более коротким периодом выведения выраженность синдрома большая.(250). Для фуросемида характерно выраженное 48 снижение мочегонного эффекта уже через 4 часа после приема (251).Важнейшее отличие препаратов - это влияние на натрийурез. Торасемид обладает большим, чем фуросемид, влиянием на натрийурез(252). Известно, что блокада рецепторов минералокортикоидов исхода(253.254.255), приводит уменьшает к снижению депозицию риска коллагена летального в миокарде (256.257.258.259.) и гипертрофию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке(259.260.). Торасемид, блокируя действие альдостерона на рецепторном уровне, уменьшает депозицию коллагена, ингибирует эндотелин – 1, индуцирующий вазоконстрикцию, и увеличивает синтез оксида азота. Эти действия результируются в увеличении ФВ(261.262.263.264.). С другой стороны, в исследовании TORAFIC анализ влияния торасемида пролонгированного высвобождения в суточной дозе 10-40мг и фуросемида в суточной дозе 40-160мг на уровень концентрации в плазме крови карбокситерминального пептида проколагена 1-го типа (маркер синтеза и депозиции коллагена 1-го типа) у 142 пациентов (в ряде источников приводится цифра 155 пациентов) с ХСН II-IV ФК NYHA (окончательному анализу подвергнуто 63 пациента в группе торасемида и 64 пациента в группе фуросекмида – 96% пациентов со IIФК NYHA) – не выявил различий и, высвобождения следовательно, влияния на деппозицию синтез и торасемида пролонгированного коллагена.(277.278.279.) Это исследование породило целый ряд вопросов: почему несколько раз менялся дизаин исследования?; почему окончательному анализу доступно на треть меньше пациентов и, главное, почему одна и та же молекула оказала диаметрально противоположное действие в близких по дизайну исследованиях? Эти вопросы остались без ответа. Отличительной особенностью торасемида является почечный механизм выведения препарата. 20% препарата выводится почками, следовательно даже низкие скорости клубочковой фильтрации не оказывают влияние на клинический эффект препарата, напротив, период полувыведения фуросемида существенно увеличивается при низкой СКФ (265.266.). Увеличение периода полувыведения 49 фуросемида приводит к ототоксическому эффекту.(267).Оценка клинического эффекта 10 и 20 мг торасемида в сравнении с фуросемидом -40мг. показала, что: торасемид больше, чем фуросемид, увеличивает объем дневной мочи(на 95% и 114% vs62%) (261); в 4 раза больше, чем фуросемид, увеличивает натрийурез (261); в интервале 12-24 часа после приема препарата объем выделяемой мочи выше, чем на фоне приема фуросемида (268); перевод пациента с фуросемида на торасемид в течении первых дней приводит к достоверно большему снижению веса (269); снижает уровень систолического давления в легочной артерии достоверно более выражено, чем эквивалентные дозы фуросемида (270); в эквивалентных дозах у большего количества пациентов снижает ФК ХСН(265. 271.272); улучшает диастолическую функцию ЛЖ, блокируя депозицию коллагена (258.273.274.275) в эквивалентных дозах лучше переносится(275). Мочегонные препараты у пациентов с циррозом печени и декомпенсацией кровообращения. В последние годы в наблюдательных исследованиях была выявлена большая встречаемость поражения почек у больных с установленным диагнозом цирроз печени (279). Результаты анализа клинических данных этих пациентов позволили сформировать новый формирование отеков, взгляд в том на развитие числе и почечной асцита, у недостаточности больных и циррозом печени.(280.281.282.283.). Ключевым моментом современной теории развития отеков является выраженное снижение системного сосудистого сопротивления (ССС). Снижение ССС у пациентов с портальной гипертензией обусловлено избыточным синтезом оксида азота и эндогенных каннабиоидов (284.285.) эндотелием расширенных сосудов брюшной полости. Снижение ССС приводит к выраженному уменьшению объёма крови в артериальном русле, что обусловлено объёмным распределением крови между сосудами низкого и высокого давления 50 85% и 15% соответственно. Именно уровень объёма крови в артериальном русле определяет выраженность ретенции натрия и воды (286.287.288.). На начальных этапах развития портальной гипертензии повышение ударного объёма компенсирует снижение ССС, поддерживает системное АД и необходимый объём крови в артериальных сосудах брюшной полости. Однако, с прогрессией портальной гипертензии, когда ССС значительно снижается, а дополнительное увеличение ударного объёма уже не приводит к компенсации уровня АД и объёма крови в сосудах брюшной полости, поддержка уровня АД начинает осуществляться за счет гиперактивации РААС (повышение активности АII), САС (повышение активности норадреналина) и повышения уровня активности антидиуретического гормона(289). Такой механизм поддержки уровня АД основан на вазоспазме, тахикардии и резком повышении уровня ретенции натрия и воды в канальцах почек и, в итоге, приводит к развитию стойкой гипоперфузии почек, развитию отеков и асцита. С современной точки зрения, важную роль в изменении ССС играет микрофлора кишечника. При развитии портальной гипертензии начинаются процессы интенсивного роста бактерий (в первую очередь анаэробных) с последующей их транслокацией через кишечную стенку в лимфатические узлы. Процесс транслокации бактерий инициирует и поддерживает воспаление: активируются моноциты, происходит экспрессия toll-like рецепторов и рост уровня нуклеарного фактора Kappa B (NF-kB). Воспалительный процесс запускает синтез вазодилятирующих факторов и поддерживает его на высоком уровне, что, в том числе, приводит к стойкому снижению ССС (280). Изменение растяжения барорецепторов, обусловленное уменьшением объёма крови в артериальном русле, является еще одним фактором, приводящим к развитию асцита у больных с ХСН и портальной гипертензией. Снижение растяжения барорецепторов стимулирует высвобождение вазопрессина. Стимуляция вазопрессином V1 рецепторов, расположенных в сосудистой стенке вызывает вазоспазм, а стимуляция V2 рецепторов, расположенных в собирательных трубочках почек повышает ретенцию натрия и воды.(290.291.292.). Таким образом, основным 51 патофизиологическим механизмом, приводящим к развитию отеков у пациентов с циррозом печени и ДК, является гиперактивация гормональных систем, увеличивающих ретенцию натрия и воды (293), а ключевым моментом в борьбе с асцитом и отеками является контроль уровня ретенции натрия – его снижение за счет увеличения натриуреза (294). Одним из самых мощных влияний на натрийурез обладают петлевые диуретики и спиронолактоны. Еще в начале 80-х годов было установлено, что даже высокие дозы фуросемида у пациентов с циррозом печени и ДК, только в половине случаев приводят к значимому улучшению натриуреза (295.296.). Этот факт объясняют снижением почечного кровотока, уменьшением экскреции фуросемида в петлю Генле и выраженным гиперальдостеронизмом. В этих же исследованиях было показано, что увеличение натриуреза происходило только в комбинации петлевого диуреретика со спиронолактоном. Высокие дозы короткодействующего петлевого диуретика потенцируют активацию РААС и замыкают патологический круг, усиливая синтез альдостерона и тем самым усиливая ретенцию натрия(297.298.299.) и потенцируя повреждение, воспаление и депозицию коллагена в почках(300. 301). Подтверждением этого патологического круга стал анализ результатов лечения в/в формой фуросемида пациентов, включенных в регистр ADHERE: 42% пациентов выписаны из стационара на мочегонной терапии, но с сохраненными симптомами задержки жидкости, 50% пациентов снизили вес менее чем на 5 фунтов, а 20% пациентов отметили прибавку в весе (299). Лечение отеков у этих пациентов подразумевает значимое сокращение потребления соли. Суточная доза натрия должна быть снижена до 2000мг/сутки, что соответствует 88ммоль/день (304.305.306.). Сбор суточной мочи для определения экскреции натрия – важная часть лечения отеков. Мочегонная терапия считается успешной, если суточная экскреция натрия составляет ≥ 78 ммоль/л. (примерно 90% от потребляемого натрия) (302). В небольшом исследовании прямое сравнение торасемида и фуросемида у 46 пациентов, страдающих циррозом печени и ДК, выявило большую эффективность торасемида при такой же, как у фуросемида переносимости (303). Скорость 52 дегидратации, величина натрийуреза важны ещё и потому, что позволяют судить об активности гормона вазопрессина. Еще в1968г. японский исследователь Yamane Y (307) впервые описал значимо увеличенный уровня активности вазопрессина у больных тяжелой ХСН и нашел прямую корреляционную связь уровня активности гормона и смертности. В последующие годы были открыты три типа рецепторов к гормону V1A , V1B , V2. и определена их топика. V1Aэндотелий сосудов, V1B – ЦНС, V2 – собирательная трубочка нефрона. Стимуляция V1A приводит к стойкой вазоконстрикции и потенцирует ремоделирование миокарда, а стимуляция V2 повышает ретенцию натрия и воды, увеличивая объёмную перегрузку. Высокая активность вазопрессина приводит к снижению сердечного выброса, повышению среднего артериального давления, опосредованному повышению ЧСС, повышению давления заклинивания в легочной артерии и увеличению шунтирования крови в легких (308.309). Активность вазопрессина может оцениваться косвенно, по интенсивности мочегонной терапии, потреблению соли и объёму выпиваемой воды в сутки. В исследовании Paterna S (310 ) установлено, что резкое ограничение приема воды до 1-го литра в день на фоне высоких доз фуросемида и ограничение приема соли повышает риск негативного течения недостаточности кровообращения. В метаанализе DiNicolantonio J. 2012г (311) анализ 2747 пациентов показал, что на фоне ограничения объёма выпитой жидкости, снижения приема натрия и увеличения дозы мочегонных прогноз резко ухудшается. Появление жажды на фоне лечения мочегонными прогностически неблагоприятный симптом (312). Жесткое ограничение объёма принимаемой жидкости по сравнению с умеренным ограничением (313), ограничение объёма принимаемой жидкости совместно с ограничением приема натрия (314.315.) – ухудшали течение недостаточности кровообращения. Легко видеть, что уменьшение объёма внутрисосудистой жидкости, вызванное различными воздействиями: ограничением приема жидкости или увеличением дозы мочегонных препаратов приводило к активации вазопрессина, а стимуляция рецепторов V1A и V2. приводила к выраженной вазоконстрикции и ретенции натрия (316.317.318.319.320.321.) Подтверждением 53 этому предположению стали исследования, в которых: увеличение дозы принимаемого ежедневно натрия (NaCl) приводилo к развитию декомпенсации кровообращения (322). Анализ влияния объёма потребляемой жидкости в различных регионах мира с различным климатом на частоту развития и прогрессии ХБП, микроальбуминурии, терминальной почечной недостаточности и коронарной болезни сердца показал, что снижение объёма потребляемой жидкости, уменьшение на этом фоне объёма мочи во всех ситуациях приводит к ухудшению прогноза. На современном уровне знаний этот факт принято объяснять гиперактивацией вазопрессина, оценённой, в том числе, и по активности прекурсора вазопрессина - копептина (323. 324. 325. 326. 327. 328. 329. 330. 331. 332.). Однако, в ряде работ ограничение объёма выпитой жидкости не влияло на течение недостаточности кровообращения (333), а ограничение приёма натрия и воды на фоне умеренных доз мочегонных улучшало прогноз (334). 1.5. Влияние уровня АД и ЧСС на течение синдрома декомпенсации кровообращения Популяционные исследования конца 90 – х годов убедительно доказали факт прямой связи уровня систолического давления и вероятности развития ХСН (105). В нескольких крупных проспективных исследованиях (исследование HYVET, метаанализ Moser M 1996г) (106 107) было показано, что контроль уровня АД снижает риск развития ХСН существенно больше, чем риск развития ОИМ или ОНМК. В последующих популяционных исследованиях, регистрах и проспективных исследованиях ( OPTIMIZE-HF ,ADHERE) было установлено, что смертность (госпитальная и в течение года) у пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения, обратно пропорциональна уровню АД если исходный уровень АД выше 115 мм/рт.ст. (15.37.69.108.109.113.114). Этот факт с учетом изменившегося клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения в современном мире – превалирование пациентов с сохраненной 54 ФВ- привлек к себе самое пристальное внимание, так как из исследования IPRESERVE хорошо известно, что абсолютное большинство пациентов с сохраненной ФВ имеют АГ(111). В рамках National Heart Failure Project (112)было проанализировано влияние исходного уровня систолического, диастолического и пульсового давления в момент госпитализации по поводу ДК на уровень годичной смертности. Возраст пациентов был 79,7±22,8 лет. Средний уровень систолического АД в момент госпитализации был 147,0±92,3 мм рт. ст. (проанализированы данные 56 942 пациентов), диастолического 77,9±55,1 мм рт. ст. (у 15% пациентов уровень систолического АД превышал 180 мм рт. ст.). 30-дневная смертность составила 9,8%, годичная смертность 37,5%. Приняв за референсное значение уровень смертности при систолическом давлении 120-149 мм рт. ст. (т.е. за 1), установлено, что уровень систолического давления <90 мм рт. ст. увеличивает риск смерти в 2,18 раза при уровне 90-119 мм рт. ст. риск летального исхода возрастает в 1,57 раза, при дальнейшем росте давления риск смерти снижался. Так, при уровне 150-179 мм рт. ст. он составил 0,71. Аналогичная динамика отмечена и для диастолического АД. Рост диастолического АД сопровождался снижением смертности. Среднее пульсовое давление было 66 мм рт. ст. Чем выше был уровень пульсового давления, тем ниже был риск летального исхода. Объяснение этого феномена затруднено. Предполагается, что лучший прогноз был обусловлен более молодым возрастом пациентов, меньшей коморбидностью и возможностью более агрессивного применения возодилятаторов. Основные данные, подтверждающие влияние ЧСС на количество регоспитализаций у больных с синдромом декомпенсации кровообращения были получены в рамках контролируемого клинического исследования SHIFT.(115) Это исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо, контролируемым клиническим исследованием в параллельных группах с участием пациентов с синусовым ритмом и умеренной или тяжелой систолической дисфункцией левого желудочка. В исследование включено 6505 55 пациентов из 37 стран (677 медицинских центров) которые были рандомизированы в группы плацебо или терапии ивабрадином (стартовая доза 5 мг 2 раза в сутки, с последующим титрованием до 7,5 или 2,5 мг 2 раза в сутки, либо отменой препарата, в зависимости от ЧСС и переносимости лечения). В исследование включали мужчин или женщин в возрасте ≥18 лет, имевших стабильную симптоматику ХСН давностью ≥4 недель, с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤35%, имевших госпитализации в связи с ухудшением СН за предыдущие 12 месяцев и синусовый ритм с ЧСС в покое ≥70 ударов в минуту (по данным электрокардиографии в 12 отведениях на двух последовательных визитах). Все пациенты получали научно обоснованное базовое лечение ХСН. Если пациент не получал β-адреноблокатор или получал его в дозе меньшей, чем рекомендуемая в руководствах, то перед включением в исследование предпринимались попытки титрации дозы на повышение. В случаях, когда на максимально переносимой дозе β-адреноблокатора ЧСС превышало 70 ударов в 1 минуту, пациент включался в исследование. Первичной конечной точкой в исследовании был комбинированный показатель сердечно-сосудистая смерть и госпитализации в связи с ухудшением СН. Вторичные конечные точки включали отдельные компоненты первичной конечной точки, смерть от СН, госпитализацию в связи с любой причиной, а также комбинации каждого из этих показателей. Главный вывод исследования:контролируемое снижение ЧСС приводит к снижению риска смерти и повторных госпитализаций (116.117.118.124) В исследовании регистрировали все случаи регоспитализаций и летальные исходы. В ходе исследования были проанализированы, госпитализации по причине декомпенсации ХСН, как минимум, один раз в ходе исследования.(119) Таким образом, анализируемые пациенты были госпитализированы в связи с ухудшением СН, как минимум, дважды, учитывая критерий включения – наличие, как минимум, одной госпитализации в связи с ухудшением СН за 12 месяцев до 56 включения в исследование. Были проанализированы также пациенты, которые за период исследования имели как минимум 2 и 3 госпитализации. Влияние ивабрадина на повторные госпитализации в связи с ухудшением СН изучали в следующих аспектах: 1) анализ общего внегоспитального времени, учитывалось время с момента рандомизации до наступления первой, второй, третьей и каждой последующей госпитализации с помощью модели Вэя, Лина и Вейсфельда (Wei, Lin, Weissfeld). Эта модель сохраняет принципы рандомизации, примененные в исследовании, и используется, когда сравнивают результаты в группах, различающихся по методам лечения, что позволило осуществить анализ кумулятивного действия ивабрадина, по сравнению с плацебо, на госпитализации с момента рандомизации Результатом являются соответствующие кумулятивные отношения рисков (ОР), 95%-ные доверительные интервалы (ДИ) и значения p для сравнения групп лечения на момент первой, второй и третьей госпитализаций. 2) анализ времени между событиями использовали у пациентов как минимум с одной госпитализацией в ходе исследования. Этот подход учитывает время от начала первой госпитализации после рандомизации до второй госпитализации с помощью модели пропорциональных рисков Кокса и позволяет проводить нерандомизированное сравнение времени до второго события между группами лечения. Результатом являются соответствующие ОР, 95% ДИ и значения p. Итогом анализа стало общее число дней, когда пациенты жили вне стационара. Этот параметр вычисляли как период времени наблюдения (дата рандомизации до закрытия исследования, 31 марта 2010 года) минус число дней в госпитале минус число дней после смерти до окончания исследования. У пациентов с одной (n = 714), двумя (n = 254) и тремя или более (n = 218) госпитализациями в связи с декомпенсацией СН отмечалось соответственно большее количество маркеров риска неблагоприятного исхода на момент госпитализации (т.е. больший возраст, наличие сахарного диабета, снижения СКФ , перенесенный инсульт, большее ЧСС), чем у пациентов без госпитализации в связи с декомпенсациейХСН (n = 5319) 57 У 1186 из 6505 рандомизированных пациентов была зафиксирована как минимум одна госпитализация в связи с декомпесацией ХСН. Из них у 472 в ходе исследования было как минимум 2 госпитализации, у 218 пациентов – как минимум 3 госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН. Госпитализация в связи с любой причиной отмечалась у 2587 пациентов после рандомизации, у 1328 пациентов было как минимум 2 таких госпитализации и 718 пациентов – три и более. По сравнению с эффектом плацебо, прием ивабрадина ассоциировался с меньшим числом госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (902 в группе ивабрадина против 1211 в группе плацебо, отношение частот 0,75, 95% ДИ: 0,65-0,87, p=0,0002) за период наблюдения 22,9 месяца. Наиболее значимое снижение риска госпитализаций было отмечено у пациентов с ЧСС > 75 в минуту (n = 4150) (отношение рисков 0,73, 95% ДИ: 0,61-0,87, p=0,0006). В группе пациентов, с ЧСС 70-74 уд/мин, были получены одинаково направленные и качественно похожие результаты, как и в группе пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин; хотя различие в группе с более низкой ЧСС не достигало порога статистической значимости. Госпитализации в связи с любой причиной (2661 против 3110; отношение рисков 0,85, 95% ДИ: 0,78-0,94, p=0,001) и госпитализации в связи с сердечно-сосудистой причиной (1909 против 2272; отношение рисков 0,84, 95% ДИ: 0,76-0,94, p=0,002) были достоверно реже в группе ивабрадина, чем в группе плацебо. Важно отметить, что при использовании ивабрадина число госпитализаций в связи с другими причинами, кроме декомпенсации ХСН (1759 в группе ивабрадина против 1899 в группе плацебо, отношение рисков 0,92, 95% ДИ: 0,83-1.02, p=0,12) не увеличилось. Начиная с 6 месяца достоверно снижается число госпитализаций в группе ивабрадина, а, следовательно, увеличивается внегоспитальное время. Регоспитализации пациентов, страдающих ХСН,- тяжелая клиническая проблема, так как любая госпитализация повышает риск исхода(120.121.122.) и ухудшает течение болезни(123). развития летального 58 Таким образом, в современной клинической практике появилась новая цель в лечении – уменьшение числа повторных госпитализаций, что увеличивает не только продолжительность жизни пациента с ХСН, но и её качество.(125.126.127.) 1.6. Контролируемые клинические исследования препаратов, коррегирующих декомпенсацию кровообращения 1) Tezosentan – внутривенно коротко действующей антагонист эндотелииновых рецепторов (исследование VERITAS – 2007г.)(128). 1435 включенных пациентов, в возрасте 70 лет и имеющих ФВ≤29% получали в/в либо tozosentan, либо плацебо. Комбинированный показатель «смерть+ прогрессия недостаточности кровообращения за 7 дней»- был идентичен в двух группах. Препарат не оказал влияния и на выраженность одышки. 2) Levosimendan (исследование LEAV 2013) (129) – сенситизатор кальция, влияющий на величину и выраженность зоны станинга кардиомиоцитов после реперфузии. 61 пациент, у которых развилась симптоматика недостаточности кровообращения через 48 часов после первичного коронарного вмешательства (все больные с ОКС с подъемом ST) были рандомизированы в группу лечения левосименданом или плацебо. Целью исследования была оценка влияния препарата на ЭхоКГ параметр WMSI (wall motion score index). На 5 сутки показатель улучшился в группе лечения, при этом количество гипотензий было больше в группе левосимендана (67% vs 36% p=0,029). Терапия не привела к различию между группами в уровнях NT-proBNP, частоте аритмий и летальных исходов. В исследовании REVIVE-II levosimendan (130)сравнивался с плацебо у пациентов с ФВ < 35%, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения и сохраняющегося чувства нехватки воздуха, несмотря на терапию мочегонными и вазодилятаторами. В исследование включено 600 пациентов (средняя ФВ 23%). 70% имели выраженные отеки. Среднее систолическое АД 116 мм рт.ст. Эффект оценивался пациентами на 6, 24 час и 5 день лечения. Терапия левосименданом привела к улучшению клинического состояния, уменьшению количества 59 пациентов, нуждавшихся во внутривенном введении диуретиков (15% vs 26% на терапии плацебо), но не повлияла на смертность. 35 летальных исходов в группе плацебо и 45 в группе лечения левосименданом (различие недостоверно). В исследовании SUPVIVE (131)сравнивали эффект левосимендана и добутамина у пациентов с острой сердечной недостаточностью и ФВ < 30%, имевших выраженную одышку, холодные кожные покровы, олигурию и низкое систолическое АД. Цель исследования: оценить влияние препарата на общую смертность. В исследование включено 1327 пациентов. За 5 суток в группе левосимендана умерло 29 пациентов, в группе добутамина - 40. В интервале 30180 дней этот показатель сравнялся (94 события в каждой группе). Таким образом, было отмечено короткое положительное влияние. Влияния на отдаленные события не обнаружено. 3) Tolvaptan(132.133.134) – блокатор V2 рецепторов (рецепторов вазопрессина), оказывающий мочегонный эффект. Через 9,9 месяцев лечения в группе применения толваптана умерло 537 пациентов (25,9%), в группе плацебо 26,3% (n=543 пациента). Не различались также частота прогрессии ХСН. 4) Rolofylline (135) – антагонист аденозиновых рецепторов А1 (стимуляция аденозином А1 рецепторов проводит к снижению почечного кровотока через афферентную артерию и снижает гломерулярный кровоток, что делает мочегонные препараты менее эффективными и увеличивает ретенцию Na). Предполагалось, что блокада рецепторов А1 может оказать влияние на почечную функцию и смертность у больных с декомпенсацией. Эффект rolofyllina сравнивался с плацебо. Терапия препаратом не повлияла на смертность или регоспитализацию, но уменьшила выраженность симптомов декомпенсации. 5) Serelaxin – (RLX030)- стимулятор релаксиновых рецепторов RXFP-1. Препарат является рекомбинантной формой человеческого гормона релаксин – 2, синтез которого осуществляется в период беременности. Физиологическая роль гормона - повышение сердечного выброса и почечного кровотока. Взаимодействие с рецепторами RXFP-1 приводит к активации NO-синтазы, увеличению синтеза NO и, следовательно, к вазодилятации. Второй механизм 60 действия препарата Serelaxin – это взаимодействие с эндотелиальными. В рецепторами, что так же усиливает вазодилятацию. Описан еще один механизм действия препарата – повышение чувствительности миофмибрилл к ионам кальция, что повышает сократительную способность миокарда. В исследовании 2ой фазы Pre-RELAX-AHF(137) препарат в дозе 30 МКГ/КГ в день приводил к снижению уровня АД, росту почечного кровотока и уменьшению одышки. В исследовании III фазы RELAX-AHF(136) осуществлялась 48 часовая инфузия препарата в дозе 30 µg/kg/ в день Первичной конечной точкой были: оценка динамики одышки на 5 сутки после госпитализации. Выраженность одышки оценивали по визуально-аналоговой шкале; соотношение количества пациентов с исходно выраженной и умеренной одышкой, уменьшивших выраженность одышки к концу 24 часа. Оценка осуществлялась по шкале Likert. В исследование включали пациентов с исходным уровнем АД ≥ 125 мм.рт.ст. В исследование включен 1161 пациент-581 в группу терапии препаратом Serelaxin и 580 в группу плацебо. Препарат уменьшил степень одышки по данным визуально аналоговой шкалы, но не повлиял на выраженность одышки к концу первых суток, оцениваемой по шкале Likert: улучшение отметили 150пациентов (26%)в группе лечения препаратом serelaxin и 156 пациентов (27%) в группе плацебо p=0·70. Препарат не повлиял на вторичные конечные точки: СС смерть или регоспитализация по поводу декомпенсации кровообращения или почечной недостаточности (в группе плацебо 75 событий – (13.0%) в группе препарата; serelaxin – 76 событий(13·2%);[HR] 1·02 [0·74—1·41], p=0·89] Количество дней проведенных вне стационара за 60 дней после выписки в группе плацебо- 47·7 ± 12·1день в группе препарата serelaxin- 48·3±11·6 дней; (p=0·37). препарат serelaxin, однако, снизил смертность на 180 день после госпитализации (в группе плацебо 65 летальных исходов в группе препарата serelaxin - 42летальных исхода; HR 0·63, 95% CI 0·42—0·93; p=0·019). 61 Таким образом, наиболее успешными препаратами, начиная с 1970-х годов ХХ века по – прежнему остаются: петлевые диуретики, вазодилятаторы и инотропные препараты (Ramires A 1974 г.). 1.7. Прогностическая роль пневмонии у пациентов с декомпенсацией кровообращения Наблюдаемое повсеместно постарение населения, успехи медицины в лечении сердечно – сосудистых заболеваний, приведшие к продлению жизни, привели в современной клинике внутренних болезней к превалированию пациентов с высокой коморбидностью. Наличие двух и более заболеваний у одного пациента стало доминирующим явлением в реальной клинической практике. Сочетание двух и более заболеваний, значимо увеличивающих негативный прогноз относительно жизни, и представляется наиболее опасным, например, сочетание ХСН и пневмонии встречается часто и требует специального рассмотрения. Распространенность этих заболеваний в современном обществе высока и составляет в РФ примерно 8 миллионов пациентов с симптомами ХСН (в Европе распространенность ХСН за последние 40 лет достоверно увеличилась) (138). Заболеваемость ХСН в популяции мужчин и женщин старше 18 лет составляет 4,24 (95% CI 4,05–4,43) и 3,68 (95% CI 3,52–3,84) на 1000 пациентолет, что соответствует уровню у мужчин 2,1 %, а у женщин к 1,8 % всего населения (139), а заболеваемость внегоспитальной пневмонией у взрослых колеблется в РФ диапазоне 25—44%, достигая своего максимума в старших возрастных группах (140.141.). Распространенность внегоспитальной пневмонией в современной Европе достигает уровня 1- на 1000 населения, причем 68.8% из заболевших нуждаются в госпитализации, а смертность среди них достигает 20% (142.143.144.145.). Смертность от пневмонии остается высокой и, несмотря на повсеместное лечение пневмонии антибиотиками, занимает восьмое место в мире среди причин смертности (146.147.). Высокий уровень смертности характерен не только для острого периода болезни, он сохраняется и в течение последующего года, достигая в отдельных популяциях пациентов 40% (148). Хорошо известно, 62 что смертность в отдаленном периоде внегоспитальной пневмонии не связана с резистентностью флоры (145), а это означает, что пневмония должна рассматриваться клиницистом как маркер тяжести основного заболевания и как триггер последующей прогрессии основного заболевания. Иными словами любая пневмония в контексте коморбидности воспринимается терапевтом как факт, ухудшающий течение всех сопутствующих заболеваний, что в конечном итоге повышает риск летального исхода. Анализ некардиальных причин смертности у больных ХСН показал, что инфекционные и неинфекционные заболевания легких являются ведущей причиной летальных исходов, причем как непосредственной, так и обусловленной прогрессией коморбидных состояний (149).Кроме этого пневмония оказывается частой причиной декомпенсации кровообращения у больных ХСН (150.151). Взаимосвязь ХСН в стадии декомпенсации и пневмонии была предметом изучения в крупных наблюдательных исследованиях, выполненных ещё в конце 90 – х годов(152.153.154). Главный вывод этих исследований – пневмония встречается у 3- 16% пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения. Такой разброс частоты регистрации пневмонии зависел от возраста пациентов (частота возрастала в старших возрастных группах), приверженности лечению и наличия фактора риска – курения. В более поздних работах было доказано, что наличие ХСН вообще и, особенно декомпенсации кровообращения, является независимым фактором риска развития пневмонии. Анализ 2400 госпитализированных пациентов с предположительным диагнозом пневмония и 3100 пациентов, проходивших амбулаторное обследование с целью подтверждения диагноза пневмония, показал, что пневмония была верифицирована у 70%. Пневмония чаще регистрировалась у мужчин, чем у женщин. Больше всего пневмоний было зафиксировано в старших возрастных группах, анализ показал, что пневмония развивается с вероятностью 1:20 среди всех пациентов старше 85 лет в течение 1 года. В течение 1 года из числа госпитализированных пациентов с ХСН и пневмонией умерло 12%.(155). Было отмечено, что чаще всего диагноз пневмония подтверждался у пациентов с 63 декомпенсацией кровообращения. В наблюдательном исследовании Cardiovascular Health Study, выполненном в 4-х регионах США (включено 5880 пациентов старше 65 лет, продолжительность наблюдения 10,7 лет) установлено, что пневмония развилась у 10% пациентов с сердечно – сосудистой патологией. Этот уровень существенно превышает встречаемость пневмонии среди других когорт. Сочетание ХСН и пневмонии, потребовавшей госпитализации, повышало риск летального исхода в 4.9 раза. (156. 157.158.). Самая высокая смертность, как в период госпитализации, так и в течение года наблюдалась среди пожилых пациентов, страдающих ХСН. На протяжении последних 10 лет отмечается устойчивая тенденция к росту числа пациентов, страдающих ХСН и пневмонией, как в США, так и в Европе. В исследовании NHANES I Epidemiologic Followup Study 5474 пациентов старше 55 лет наблюдались 12 лет. Оказалось, что пневмония развивалась чаще всего у пациентов с недостаточностью кровообращения -16%, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом и дефицитом мышечной массы.(159.160.161.). В крупном, современном Европейском наблюдательном исследовании была проанализирована связь ХСН и пневмонии. Анализ 67162 госпитализированных пациентов (сравнение осуществлялось с 671620 людьми без ХСН) показало, что ХСН увеличивает риск развития пневмонии в 1.82 раза. Самый высокий риск отмечался среди пациентов, получающих петлевые диуретики. Пневмония развилась у 6.2% пациентов с ХСН.(148). Таким образом, пневмония встречается у каждого 6 –го пациента с декомпенсацией ХСН и у каждого 16 – го со стабильным течением ХСН. ХСН рассматривается как самостоятельный фактор риска развития пневмонии. Развившаяся пневмония повышает риск смерти пациента с ХСН в 1.82 – 4.59 раз. Анализ рисков развития пневмонии актуальная проблема внутренней медицины. Изучение 33,736 историй болезней пациентов, госпитализированных по поводу пневмонии показало, что 3,210 из них имели ХСН различных функциональных классов (9.5%) средний возраст пациентов с ХСН и пневмонией составил 73 года. Сравнение 2-х когорт (имевших и не имевших ХСН) показало, что пациенты с недостаточностью кровообращения достоверно чаще принадлежали к старшим 64 возрастным группам и имели больший индекс коморбидности по Charlson (162). Смертность в период госпитализации в группе ХСН + пневмония составила 24.4%, а в группе пневмония без ХСН – 14.4%.Самым значимым фактором риска развития летального исхода в группе ХСН + пневмония был возраст пациента – наибольший уровень смертности отмечался в возрастной группе старше 75 лет. Изучение влияния особенностей терапии, направленной на коррекцию ХСН, показало, что риск смерти у пациентов, получавших мочегонную терапию, достоверно возрастал по сравнению с не получавшими мочегонные препараты: терапия тиазидными мочегонными увеличивала риск смерти в 1.09 (95% CI: 0.79– 1.50), а лечение петлевыми диуретиками в 1.25 (95% CI: 1.10–1.43), комбинированная мочегонная терапия – тиазиды + петлевые диуретики - в 1.35 (95% CI: 1.18–1.55), а комбинация петлевого диуретика и спиронолактона в 1.72 (95% CI: 1.49–2.00. Лечение дигоксином увеличивало вероятность летального исхода в 1.52 (95% CI: 1.24–1.86), если у пациента не было постоянной формы фибрилляции предсердий, и, напротив, снижало риск летального исхода при постоянной форме фибрилляции предсердий ( 0.81 (95% CI: 0.62–1.06)). Отсутствие лечения по поводу ХСН (при наличии симптоматики ХСН или в период декомпенсации ХСН) в период, предшествующий развитию пневмонии резко увеличивало риск летального исхода (в 1.81 (95% CI: 1.36–2.41)), что было наиболее значимым по влиянию на исход болезни после фактора – возраст пациента. Риск летального исхода возрастал при наличии у пациента клапанных пороков сердца в 1.52 (95% CI: 1.23–1.88)). (162). В небольшом контролируемом исследовании (n=36 пациентов)(163) было установлено, что ФВ и сократительная функция ЛЖ являются самыми мощными факторами риска развития пневмонии при ХСН как при стабильном течении болезни, так и при декомпенсации. Наличие низкой ФВ увеличивало риск развития пневмонии в 5.69, 95 % KI 1.69 - 19.04, p = 0.0048. 19.2% пациентов с ХСН в этом наблюдательном исследовании имели сахарный диабет, однако, 65 смертность в группе с и без сахарного диабета достоверно не различалась. Этот труднообъяснимый факт, противоречащий результатам других наблюдательных исследований, по – видимому, обусловлен разнородностью (не анализировались продолжительность диабета и характер получаемого лечения) и малочисленностью группы пациентов с СД. В крупном когортном исследовании (164) у 2,471 пациентов с внегоспитальной пневмонией анализ влияния на исход болезни уровня триглицеридов и наличия сахарного диабета показал значимый рост риска смерти при наличии СД у пациента с пневмонией. В ходе исследования была определена особая прогностическая роль наличия фибрилляции предсердий у пациента с ХСН и пневмонией. Наличие фибрилляции предсердий увеличивало риск летального исхода в 1.29 (95% CI: 1.06–1.59) независимо от характера и объема лечения. По – видимому, фибрилляции предсердий приводит к быстрому нарастанию застоя в малом круге кровообращения, что усиливает гипоксию и увеличивает риск летального исхода. Близкие к изложенным выше данным были получены в Канадском ретроспективном когортном исследовании - г. Онтарио (8) (- 4031 пациента с ХСН, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения и пневмонии в период с 1999 по 2001 гг.). Когортное исследование было выполнено в рамках the Enhanced Feedback for Effective Cardiac Treatment (EFFECT) study. 30 дневная смертность составила 10.4%, а годичная – 32.9%.Наиболее значимое влияние на рост риска смерти оказали следующие факторы: возраст, низкий уровень систолического давления, высокий уровень ЧДД, гипонатримия и высокий уровень азота мочевины. Наличие в анамнезе нарушения мозгового кровообращения повышало риск летального исхода в 1.43 раза; ХОБЛ в 1.66 раза; цирроза печени в 3.22 раза; деменции в 2.54 раза и онкологического заболевания в 1.86 раза. Исследования последних лет выявили роль социальных факторов в развитии пневмонии: чем ниже социальный статус пациента, страдающего ХСН, тем выше риск развития пневмонии (165). Таким образом, чем большей была тяжесть течения ХСН в период, предшествующий развитию пневмонии – тем выше был риск развития летального 66 исхода. Отсутствие лечения ХСН (Проблема комплаентности пациента? Проблема образования пациента?) или неадекватное лечение увеличивали риск летального исхода при присоединении пневмонии. В исследовании Mortensen EM (166) анализировались причины летального исхода и факторы риска развития смерти в течение 90 дней у пациентов после перенесенной внебольничной пневмонии. Изучение историй болезней 944 амбулаторных и 1343 стационарных пациентов показало, что 208 (9%) из них умерли в течение 90 дней от начала болезни. Самой частой причиной смерти была дыхательная недостаточность (38%). Сердечнососудистые заболевания привели к развитию летального исхода в 13%. Факторами, независимо ассоциировавшимися со смертью, связанной с пневмонией, оказались гипотермия, нарушение сознания, повышенный уровень мочевины в сыворотке крови, хронические заболевания печени, лейкопения и гипоксемия, в то время как факторами, независимо ассоциировавшимися со смертью, не связанной с пневмонией, были деменция, иммуносупрессия, онкологические заболевания, систолическая гипотензия, мужской пол, многодолевая инфильтрация в легких. Пожилой возраст и аспирация являлись независимыми предикторами обеих категорий смерти. Таким образом, наличие ХБП и ХСН существенно повышают риск летального исхода, однако, описанное выше влияние таких факторов, как отсутствие адекватного лечения ХСН в период предшествующий развитию пневмонии, влияние возраста и характера проводимой терапии ХСН на исход болезни, позволяет предположить, что оценка прогноза у больных ХСН и пневмонией, гораздо сложнее, чем у пациентов без ХСН, и может быть только многофакторной. Наиболее приемлемой шкалой для оценки риска может быть pneumonia severity index (PSI) - PORT Score. В этом индексе учтены параметры анамнеза, демографические параметры и особенности клинической картины, что позволяет наиболее полно оценить пациента. (167.168.) В Канадском ретроспективном когортном исследовании (8) были проанализированы исходы пневмонии у пациентов с ХСН и пневмонией в зависимости от величины расчетного индекса 67 (PSI) – когорта пациентов с низким уровнем ≤60 и высоким уровнем индекса ≥ 150. В когорте низкого уровня индекса 30 дневная смертность составила 0.4%, годичная 7.8%, а в когорте высокого уровня риска 59% и 78.8% соответственно. Другой широко применяемой шкалой оценки тяжести состояния пациента, страдающего пневмонией, - является шкала CURB65. В шкалу входят следующие показатели дезориентация пациента (1 балл), уровень мочевины >7 mmol/l (1 балл), ЧДД = 30 в1 минуту (1балл), систолическое АД<90mmHg, Диастолическое АД P<60mmHg (1 балл) и возраст ≥65 лет(1балл). Риск летального исхода в течение 30 дней коррелирует с количеством баллов рассчитанных по шкале. Так при уровне исходной тяжести состояния, оцененной в 0 баллов – риск смерти составит 0.7%, при 1балле—3.2%, при 2—13.0%, при 3—17.0%, при 4—41.5%, при 5—57.0%. Сопоставление двух шкал показало, что шкала PSI более приемлема у менее тяжелых пациентов, а шкала CURB65, соответственно у более тяжелых пациентов(169.170.171.172.). Две другие шкалы SMART-COP(173) и Severe CAP (SCAP) (174) в настоящее время применяются ограничено, преимущественно в отделениях реанимации Ретроспективный стационара, в анализ крупных историй болезней наблюдательных пациентов, выписанных из исследованиях показал, что нозокомиальная пневмония была зарегистрирована только в 13% случаев. Следовательно, абсолютное большинство пациентов, госпитализируемых в стационар с декомпенсацией кровообращения, уже имеют пневмонию (158), а многофакторный анализ исходного состояния пациента позволит с высокой вероятностью заподозрить пневмонию и начать её лечение. В системном мета –анализе Fine MJ (175) 1996г., основанном на 4573 цитированиях, 122 статьях и 127 когортных исследованиях показано, что 11 параметров определяют прогноз пациента с ХСН и пневмонией повышая риск смерти: - мужской пол в 1.3; 95% CI, 1.2 - 1.4;плеврит в 0.5; 95% CI, 0.3 - 0.8; гипотермия в 5.0; 95% CI, 2.4 - 10.4; низкий уровень систолического давления в 4.8; 95% CI, 2.8 - 8.3; высокий уровень ЧДД в 2.9; 95% CI, 1.7 - 4.9; сахарный диабет в 1.3; 95% CI, 1.1 - 1.5; онкологическое заболевание в 2.8; 95% CI, 2.4 - 68 3.1;перенесенный инсульт в 4.6; 95% CI, 2.3 - 8.9; бактеримия (сепсис) в 2.8; 95% CI, 2.3 - 3.6; лейкопения в 2.5, 95% CI, 1.6 - 3.7; многофокусное поражение легких в 3.1; 95% CI, 1.9 - 5.1. Эти данные являются наиболее полными на сегодняшний день и ещё раз доказывают важность комплексной оценки пациента при определении его прогноза. Наличие недостаточности кровообращения в стадии декомпенсации увеличивает риск смерти при пневмонии в среднем в 2.4 раза. Такое выраженное негативное влияние объясняют наличием свободной жидкости, в том числе и в альвеолах, что исключает барьерную роль альвеолярных макрофагов и, следовательно, увеличивает восприимчивость к патогенной флоре (176.). Влияние кардиоваскулярных препаратов на риск развития пневмонии является предметом особого интереса при изучении пневмонии у больных с декомпенсацией ХСН. Влияние статинов на вероятность развития пневмонии изучалось в 2-х крупных мета – анализах, продемонстрировавших диаметрально противоположные результаты. Так в мета-анализе Tleyjeh IM 2009г. показано снижение риска развития пневмонии, в то время как в мета-анализе van den Hoek H L 2011г протективное влияние статинов не выявлено. В этот анализ включено 632 исследования (30 947 пациентов). У 4655 пациентов развились инфекционные заболевания в основном пневмония при этом 2368 из них получали статины , а 2287 не получали. Таким образом, влияние статинов не обнаружено(CI 0.96 to 1.05).(177. 178.). Роль иАПФ в снижении риска развития пневмонии в последние годы широко изучается. Предполагается, что увеличение количества брадикинина на фоне лечения иАПФ окажет благотворное влияние на угасающий с возрастом кашлевой рефлекс и улучшит транспорт мокроты, тем самым снижая риск развития пневмонии (179.180.181.). Однако накопленные данные носят взаимоисключающий характер (182.183.184). В наиболее масштабном метаанализе (182.), включающем в себя 37 контролируемых проспективных исследований, было показано, что применение иАПФ приводит к значимому 34% снижению риска развития пневмонии по сравнению с когортой пациентов, не получающих лечения иАПФ (OR 0.66, 95% CI 0.55 to 0.80; I2=79%). Лечение 65 пациентов с ХСН иАПФ в течение 2-х лет приводило к предотвращению развития 69 1 пневмонии (NNT в течение 2.0 лет - 65 (48 to 112). Сравнение протективной роли иАПФ и АРАII в отношении риска развития пневмонии у пациентов с ХСН показало, что иАПФ на 37% снижают риск развития пневмонии в сравнении с пациентами, получающими сартаны (0.63, 0.47 to 0.84; I2=0%), что доказывает протективную роль брадикинина.(182). Развитие пневмонии всегда повышает риск развития кардиальных осложнений. Анализ базы данных амбулаторной службы США показал, что в течение 1 года в США регистрируется до 6000000 случаев внегоспитальной пневмонии , 1.1 00000 случаев госпитализаций и 60 000 случаев летальных исходов.(185.186). Большинство пациентов это люди старших возрастных групп и страдающие коронарной болезнью сердца и недостаточностью кровообращения (187). Важно помнить, что пневмония оказывает негативное влияние на прогрессию кардиальной патологии, увеличивая вероятность развития ОКС и прогрессии недостаточности кровообращения (188). Данные мета – анализа показывают, что перенесенная пневмония увеличивает риск развития и прогрессии недостаточности кровообращения на 17.7%, риск развития ОКС на 14.1% и риск развития любого нарушения ритма на 5.3%. Влияние пневмонии, в том числе внегоспитальной, на прогрессию недостаточности кровообращения имеет несколько путей реализации: -повышенный уровень воспалительных цитокинов оказывает депрессивное влияние на сократительную функцию сердца(188) - пневмококковый токсин повышает жесткость артериальной стенки, увеличивая значения пульсового давления, центрального артериального давления, уровень общего сосудистого сопротивления и потребление миокардом кислорода (189). -развивающаяся гипоксимия повышает общее легочное сосудистое сопротивление и приводит к росту нагрузки на миокард правого желудочка, что в свою очередь увеличивает потребление кислорода миокардом и приводит к снижению его сократительной способности (167), тахикардия, развивающаяся на фоне пневмонии сокращает продолжительность диастолы, увеличивает потребление кислорода и снижает сократительную способность миокарда (190) 70 - пневмококковый токсин приводит в ряде ситуаций к развитию миокардитов, в том числе повышая риск развития вирусных миокардитов на фоне пневмококковой пневмонии (191). - ухудшая кардиоренальные взаимоотношения (192). - интоксикация, приводящая к прогрессированию эндотелиальной дисфункции и усилению (возникновению) воспаления в атеросклеротической бляшке, повышает вероятность её разрыва и развития ОКС, что в свою очередь приведет к дальнейшему снижению сократительной способности миокарда (193. 194. 195). Выраженность интоксикации является самостоятельным фактором прогноза, сохраняющаяся интоксикация (высокий уровень маркеров воспаления) на момент выписки пациента из стационара рассматривается как предиктор высокого риска летального исхода и регоспитализаций. (196) - токсическое поражение миокарда, приводящее к стойким нарушениям ритма, в первую очередь к фибрилляции предсердий. Еще в начале 20 века Degraff AC 1931г. (197), анализируя ЭКГ пациентов с пневмонией, обратил внимание на высокую частоту развития фибрилляции предсердии. В последующих работах эта закономерность была подтверждена (198). Важно помнить, что выраженность кардиальных осложнений острой пневмонии зависит от исходного состояния сердечно – сосудистой системы пациента. Перенесенный ОКС, выраженное атеросклеротическое поражение сосудов, застойная сердечная недостаточность не только повышают риски развития таких осложнений, но и в случаях их развития делают прогноз относительно жизни крайне тяжелым. (195). Пневмония у пациентов с декомпенсацией ХСН развивается на фоне уже имеющейся патологии, что позволяет рассматривать их как наиболее тяжелых больных с неблагоприятным прогнозом. Наиболее подробно анализ встречаемости пневмонии в реальной клинической практике выполнен в Великобритании. Анализ баз данных национальной службы здравоохранения за период 1997 - 1998гг. и 2004 – 2005гг. показал, что диагноз пневмония был поставлен в 1997- 1998гг. в 72,060 случаях и в 101,381случаях в 2004 – 2005гг. Таким образом, за 6 лет встречаемость пневмонии возросла на 34%, 71 что соответствует 1.98 случая на 1,00 0 стандартного населения. Прирост числа пациентов с пневмонией произошел в первую очередь в возрастной группе старше 70 лет и среди женщин. Важно отметить, что сократилось количество бронхопневмоний и возросло количество долевых и не специфических пневмоний (199). Только в 6% случаев диагноз пневмония имел бактериологическую верификацию S. pneumoniae (37%), Mycoplasma pneumoniae (26%), Staphylococcus spp. (8%), and Haemophilus influenzae (8%).Анализ тяжести исходного клинического состояния в момент госпитализации оценивался по индексу коморбидности Charlson Индекс коморбидности возрос с 1997–98 гг. с уровня 2 до уровня 3 в 2004–05гг. преимущественно в группе пациентов старше 65 лет. Таким образом, тенденция последних лет - увеличение количества пневмоний у пожилых пациентов с выраженной коморбидностью. Такое «утяжеление» пациентов по – видимому можно объяснить большей встречаемостью в популяции пациентов с ХСН факторов, повышающих предрасположенность к возникновению пневмонии. Современный взгляд на эту проблему позволяет выделить следующие факторы: - нарушение функции внешнего дыхания. В основе этого процесса лежит прогрессирующее с возрастом ослабление мышечной силы и уменьшение эластических свойств ткани легкого, что приводит к снижению максимальной жизненной емкости легких, развитию стойких нарушений внешнего дыхания, снижению вентиляции нижних сегментов легкого и развитию системной гипоксии (200.201). - неуклонным развитием гиперинфляции, увеличением объёма альвеол, что ведет к возрастанию остаточного объема и дальнейшему повышению нагрузки на дыхательные мышцы (201) - снижение кашлевого рефлекса у лиц пожилого и старческого возраста, что ведет к неэффективному мукоцилиарному клиренсу (201) - повышенная колонизация ротоглотки респираторными патогенами, что обусловливает уменьшение клиренса слюны и нарушения глотания (202). 72 - Изменения в иммунной системе, связанные со старением, включают в себя, в частности, снижение антигенспецифичной функции Т и В лимфоцитов(203). - развитие ахлоргидрии на фоне приема медикаментов, угнетающих секрецию соляной кислоты в желудке, и дисфагии у большинства пациентов повышает выживаемость бактерий и увеличивает бактериальное обсеменение ротоносоглотки Микроаспирация содержимого желудка или ротоглотки в дыхательные пути приводит к росту риска развития пневмонии (200, 204, 205). - нарушения кашлевого и рвотного рефлексов повышают риск аспирации и развития пневмонии (200. 201). - декомпенсация ХСН, приводящая к легочной гипертензии и усилению шунтирования крови (206.207.). - контакты с детьми, посещающими детские учреждения, значимые изменение температуры в месте пребывания пациента, ингаляционная терапия, кислородотерапию, хронический бронхит (208.) Анализ клинической картины показал, что клиническая картина пневмонии у пациентов, страдающих ХСН, чаще всего носит стертый характер, а симптомы, типичные для манифеста острого заболевания, отсутствуют. В исследовании Riquelme R. 1997г (209) при анализе начальных клинических проявлений пневмонии у 101 пациента старшей возрастной группы (средний возраст 78 лет, 66,3 % — мужчины) самыми частыми симптомами оказались: одышка (72,3 %), кашель (66,3 %), лихорадка (63,4 %), астения (57,4 %), выделение гнойной мокроты (51,5 %), анорексия (49,5 %), нарушение психического статуса (44,6 %) и плеврит (33,7 %). Классическая триада симптомов пневмонии — кашель, одышка и лихорадка — отмечались только у 30,7 % пациентов пожилого и старческого возраста. У 18,8 % больных отсутствовали кашель или гнойная мокрота В исследование Zalacain R, 2003г (210) анализ клинической картины дебюта пневмонии у лиц старшей возрастной группы (включено 503 пациента, средний возраст 76 лет) показал, что самыми частыми оказались следующие симптомы: кашель (80,9 %), лихорадка (75,5 %), одышка (69,8 %), выделение гнойной мокроты (65,8 %), ознобы (53,1 %), плеврит (43,3 %), астения (38,6 %) и 73 нарушение психического статуса (25,8 %). Типичная картина дебюта болезни: кашель, гнойная мокрота и лихорадка развилась только у 30,2 % больных. Еще в 1997г Metlay J.P.(211), сравнивая особенности дебюта пневмонии у пациентов в возрастных группах > 65 лет и < 65 лет, установил, что кашель, одышка и плевральные боли статистически значимо реже встречались в старшей возрастной группе (81,7 vs 87,8 %; 68,8 vs 73,9 % и 31,6 vs 53,3 %). Анализ дебюта пневмонии у госпитализированных пациентов в возрастных группах старше и младше 80 лет (включено 1474 пациентов) показал, что в старшей возрастной группе чаще отмечалось нарушение психического статуса (21,0 vs 10,7 %; p < 0,001) и отсутствие лихорадки (32,1 vs 21,9 %; p < 0,001) (212). Таким образом, дебют пневмонии у пациентов, страдающих ХСН, пациентов старшей возрастной группы клинически атипичен. Классические симптомы дебюта болезни: кашель, гнойная мокрота, лихорадка часто отсутствуют. Атипичность дебюта объясняется ослаблением выраженности местной воспалительной реакции на инфекцию, что приводит к уменьшению кашля и продукции мокроты (213). Снижение выработки цитокинов приводит к ослаблению системного воспалительного ответа: лихорадки и лейкоцитоза. Клинически значимым симптомом дебюта пневмонии у лиц старшей возрастной группы и пациентов с ХСН следует считать усиление одышки. Этот симптом рассматривается как важный индикатор инфекции нижних дыхательных путей (214). Нарушение психического статуса, спутанность сознания, внезапное ухудшение толерантности к физической нагрузке и декомпенсация сопутствующего заболевания могут быть единственными симптомами пневмонии у пациентов с ХСН (209). С другой стороны, многие симптомы, характерные для пневмонии, типичны и часто встречаются у больных с ХСН, что затрудняет своевременную постановку правильного диагноза. Однозначно диагностировать пневмонию в условиях реальной клинической практики только на основании комбинации жалоб и симптомов не представляется 74 возможным. Для верификации диагноза необходимо проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки. Чувствительность клинического диагноза пневмонии колеблется в пределах 70–90 %, специфичность — 40–70% (215.216.). Выявление на рентгенограммах легких инфильтратов является чувствительным, но не специфичным подтверждением пневмонии. На рентгенограммах могут обнаруживаться участки уплотнения, плевральный выпот, абсцесс легкого, некротизирующая пневмония либо многодолевое поражение. При отсутствии симптома уплотнения легочной ткани рентгенологическое заключение о наличии пневмонии неправомерно, хотя клиническое заключение, основанное только на наличии симптомов не только возможно, но и диагностически значимо. Основными видами пневмонических изменений при рентгенологическом исследовании являются плевропневмония, бронхопневмония и интерстициальная пневмония. Рентгенологическая картина внегоспитальной пневмонии (ВП) не коррелирует с этиологией и степенью тяжести заболевания и не позволяет определить прогноз пневмонии (217). Тем не менее, рентгенография может помочь в распознавании этнологии заболевания. Так, для пневмоний, вызванных H.influenzae, характерно перибронхиальное распространение бронхопневмонии; пневмококковая инфекция проявляется либо уплотнением доли легкого, либо бронхопневмонией; при ВП, вызванных атипичными бактериями, может преобладать поражение альвеол или интерстиция; при аспирации чаще всего вовлекаются верхний сегмент нижней доли правого легкого или задний сегмент верхней доли правого легкого; при гематогенном распространении инфекции нередко обнаруживают двусторонние узелковые инфильтраты (218). Формирование полостей или некротизирующая пневмония указывают бактериями или на S.aureus, инфекцию включая анаэробами, грамотрицательными метициллинорезистентные золотистые стафилококки (MRSA).В связи с отсутствием больших клинических исследований по анализу возбудителей пневмонии у больных с ХСН для нужд эмпирической антибактериальной терапии используют данные о возбудителях пневмонии у лиц старшей возрастной группы. В реальной клинической практике этиологический 75 диагноз является редким событием. Так, в обсервационном когортном исследовании у 623 718 госпитализированных больных старшей возрастной группы микробиологический диагноз был установлен только в 30% случаев (219). Не высокий уровень выделения определенного или предполагаемого возбудителя характерен даже для проспективных исследований, где критерием включения в исследование является выявление возбудителя пневмонии на этапе скрининга. Самым частым возбудителем ВП у лиц старшей возрастной группы остается Streptococcus pneumoniae. Среди других патогенов следует упомянуть Haemophilus influenzae, кишечные грамотрицательные палочки, респираторные вирусы, атипичные микроорганизмы, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Moraxella catarrhalis, хотя удельный вес каждого из них в доступных исследованиях различается (220.221.222.) Заболеваемость пневмококковыми пневмониями с возрастом увеличивается (223.224). В 2 –х летнем популяционном проспективном когортном исследовании (223), пневмококковые пневмонии среди лиц старше 75 лет регистрировались в 2 раза чаще, чем в возрастной группе 65–74 гг. Пневмонии вирусной этиологии чаще встречались в возрастной группе старше 65 лет, чем у более молодых пациентов (224). Хорошо известно, что постгриппозные пневмонии часто вызываются стафилококками. С другой стороны, микоплазменные ВП во много раз чаще регистрируются у больных < 60 лет, чем среди лиц старшей возрастной группы (HR= 5,3, 95% CI1,7–16,8) У больных алкоголизмом возбудителями пневмонии нередко оказываются клебсиеллы, при аспирационных пневмониях — анаэробы полости рта, грамотрицательные палочки и стафилококки (221.222.223.). Примерно у 1/3 больных старшей возрастной микроорганизмов группы (225).В заболевание ретроспективном вызывается обсервационном ассоциациями исследовании REACH Retrospective Study to Assess the Clinical Management of Patients With Moderate-to-Severe Complicated Skin and Soft Tissue Infections (cSSTI) or CAP in the Hospital Setting) анализировались: характер лечения, особенности антибактериальной пневмонии и клиническая картина болезни у пациентов, госпитализированных в 128 стационаров Европы в период с марта 2010 по 76 февраль 2011гг. Данные исследования показали, что 56.4% госпитализированных были старше 65 лет. Предположительный диагноз пневмония подтвердился в 78.8%. Коррекция начатой антибактериальной терапии осуществлена в 28.9% случаев, причем чаще всего коррекция осуществлялась у пациентов с высокой коморбидностью, страдающих ХСН, получающих иммуносупрессивную терапию (40.3%), с повторными пневмониями и проживающих в домах престарелых (31.8%). Деэскалационная антибактериальная терапия осуществлялась в 5.1% случаев. Средняя продолжительность госпитализации составила 12.6 дня, а общая смертность 7.2%. В качестве эмпирической стартовой антибактериальной терапии (монотерапия) чаще всего использовались следующие классы антибактериальных препаратов: защищенные амино-пенициллины -54.7%, фторхинолоны – 4.5% , цефалоспорины – 4.0%, макролиды – 3.5% . У 582 (28.5%) пациентов был осуществлен микробиологический анализ - Streptococcus pneumoniae выделялась чаще всего в 39.2%. Превалирование Streptococcus pneumoniae в современной клинике подтверждается во всех крупных наблюдательных исследованиях. S. Aureus выделялся в 7.2%, а Pseudomonas aeruginosa в 7.0 % (226.227.228.). Этот факт лежит в основе современной антибактериальной терапии внегоспитальной пневмонии. Данные, полученные в регистрах, показывают, что эти микроорганизмы чаще всего определяются у пациентов, имеющих по шкале CURB65 уровни, превышающие 3 балла, чем выше был уровень бальной оценки исходного состояния пациента, тем чаще превалировала Грамм – негативная флора (226.227.). Рenicillin-резистентные S. pneumoniae выявлены в 0.3%, а в 12случаях- 2.1% methicillin-резистентные S. Aureus. Этот уровень ниже, отмечаемого в других исследованиях, где он соответствует 4 – 5%. Таким образом, резистентная к антибактериальной терапии флора встречается у каждого 20 пациента с пневмонией(229.230.). Такие микроорганизмы как Haemophilus influenzae, атипичные бактерии Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumonia и Legionella spp, ротоносоглоточные аэробы и анаэробы (при аспирации), респираторные вирусы встречались существенно реже. В последние несколько лет четко отмечается рост числа случаев, когда возбудителем пневмонии 77 становится Staphylococcus aureus, что объясняют ростом в популяции количества штаммов methicillin-резистентных S. Aureus. (231.232.).Частота выявления вирусно – бактериальных ассоциации зависит от времени года и эпидемиологической обстановки, но не превосходит 20% (233.). Чаще всего выявляют следующие вирусы influenza, parainfluenza, respiratory syncytial virus. Антибактериальную терапию начали у 1836 пациентов в первый день болезни (90.0%), у 7.3% (149 пациентов) во второй день и у остальных в третий день наблюдения. Самым часто назначаемым антибиотиком в первые сутки был amoxicillin-clavulanate (n = 409; 20.1%). Самыми частыми антибактериальными препаратами, используемыми в комбинациях, были: фторхинолоны – 29.0%; цефалоспорины – 29.5%; карбопенемы - 1.8%. Продолжительность антибактериальной терапии составила 10 дней (SD: 6.6; медиана: 9.0). Стабилизация состояния на фоне проводимой антибактериальной терапии у 1604 (51.9%) пациентов наступила в интервале 2 – 5 дни лечения (медиана≤4 дня), 97.1% пациентов достигли клинического состояния, определяемого как стабильное, на 15 день лечения, что позволило выписать их из стационара. 0.7% пациентов, госпитализированных по поводу пневмонии не достигли улучшения состояния в интервале до 30 дня. У 355 пациентов течение пневмонии осложнилось развитием гипотонии (85 пациентов- 23.5%) или осложнениями, напрямую связанными с пневмонией (239 пациентов – 67.3%). Анализ историй болезни показал, что более чем в значительном количестве случаев не прослеживалась приверженность в выборе схем лечения и тактики ведения пациента рекомендациям The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Disease (ESCMID)(234), где препаратами выбора у госпитализируемых пациентов с пневмонией являются аминопенициллины с и без беталактамазных ингибиторов или цефалоспорины, но не макролиды. Приверженность в лечении пневмонии схемам руководства позволяет сократить продолжительность лечения (235. 236.) и смертность (237. 238.). Следует отметить, что начало антибактериальной терапии с penicillin + макролид в 32.3%; 78 cephalosporin (кроме cefuroxime) + фторхинолоны в 31.3% чаще, чем другие схемы, приводило к необходимости коррекции антибактериальной терапии. Таким образом, пневмония у пациентов с декомпенсацией кровообращения всегда протекает тяжело, значимо повышает риск развития летального исхода и ухудшает течение ХСН. 1.8 Оценка тяжести состояния пациента с декомпенсацией кровообращения Единой, общепринятой шкалы оценки состояния пациентов с декомпенсацией кровообращения не существует. С учетом гетерогенности группы пациентов, объединенных понятием декомпенсация кровообращения, разработка единой шкалы, скорее всего, невозможна. В современной клинике чаще всего с прогностической целью используют следующие шкалы: Градация по уровню снижения АД. Такой подход к оценке состояния пациента заложен в алгоритме лечения больного с синдромом острой декомпенсации кровообращения, приведенном в европейских рекомендациях 2012г. (12) По сути, алгоритм предназначен для лечения отека легких. В рамках алгоритма выделяют следующие уровни снижения АД:≤ 85 мм.рт.ст. (рекомендовано в/в введение инотропных препаратов; систолическое АД 85-100ммртст (дополнительное лечение не рекомендовано); систолическое АД ≥ 100ммртст (рекомендованы вазодилятаторы). Очевидно, что чем ниже систолическое АД, тем хуже прогноз. По-видимому, шкала имеет очень ограниченное применение, так как её прогностическая ценность ограничена, скорее всего, группой пациентов с очень низким систолическим давлением. Шкала оценки степени застоя. Шкала разработана в 2000г. на основании результатов небольшого проспективного исследования (n=146 пациентов с IV ФК NYHA).(239). Через 4 – 6 недель после выписки из стационара у пациентов оценивали степень застоя по 5 следующим признакам: наличие ортопное, выбухание яремных вен, периферические отеки, увеличение дозы мочегонных за последние дни, увеличение веса за последние дни. Каждый признак оценивался в 1 бал. 0 баллов соответствовал 87% 2-х летней выживаемости; ≤ 2-х балов 67% 2- 79 х летней выживаемости; 3-5 балов 41% выживаемости в течении 2-х лет. Наличие ортопное соответствовало 38% 2-х летней выживаемости. Отсутствие ортопное повышало 2-х летнюю выживаемость до 77%. Наличие ортопное сочеталось с большим количеством случаев: гипонатримии, повышения уровня азота мочевины и большим уровнем ЧСС. Область применения шкалы очень ограничена и может быть рекомендована в первую очередь для выявления пациентов для применения инвазивных методов лечения. Шкала KILLIP.(240.241.) разработана в университетской клинике США в 1967г для оценки прогноза пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследование включено всего 250 пациентов от 28 до 94 лет. Средний возраст составил 64 года. 72% пациентов были мужчины. Шкала основана на визуальной оценке площади грудной клетки, над которой выслушиваются влажные хрипы. Авторы шкалы Killip и Kimball выделили 4 прогностических класса: 1 класс – 81 пациент без аускультативных признаков застоя в легких. Смертность в этой группе составила 6%. 1 класс – 91 пациент, влажные хрипы выслушиваются ниже горизонтальной линии, соединяющей углы лопаток. Смертность составила 17%. 2 класс – 26 пациентов, влажные хрипы выслушиваются выше углов лопаток и занимают до 50% поверхности грудной клетки. Картина отека легких Смертность составила 38% 3 класс - 47 пациентов, влажные хрипы выслушиваются над всей поверхностью легких. Картина кардиогенного шока. Смертность составила 67%. Строго говоря, шкала рассчитана только на пациентов с ОИМ и её применение у пациентов с декомпенсацией кровообращения носит условный характер. Шкала Likert - психометрическая шкала, разработанная в 1932 году. Заполняя шкалу, пациент оценивает степень своего согласия или несогласия с каждым предложенным суждением от «полного согласия» до «полного несогласия». Промежуточные уровни включают следующие ответы: не согласен, затрудняюсь ответить, согласен. Такая шкала была применена только в одном проспективном исследовании III фазы RELAX-AHF, в котором изучался препарат serelaxin. 80 Шкалу в этом исследовании применили с целью оценки выраженности одышки. Следует признать большую условность результатов анализа этой шкалы для практического здравоохранения. Модификации гемодинамической шкалы Forrester(242). Пациенты с декомпенсацией кровообращения могут быть классифицированы на основании уровня сердечного индекса и уровня давления в легочных капиллярах. Величина сердечного индекса позволяет определить степень перфузии органов и тканей. Пальпация конечностей пациента с декомпенсацией кровообращения позволяет ответить на вопрос «теплые» или «холодные» кожные покровы. Наличие «холодных» кожных покровов позволяет с высокой степенью достоверности предполагать, что уровень сердечного индекса <2.2 L/min/m2 ., то есть, наличие гипоперфузии тканей. «Холодные» кожные покровы предполагают наличие у пациента утомляемости, гипотензии, снижение функции почек, снижение когнитивных функций. Уровень давления в легочных капиллярах отражает степень застоя- перегрузки объемом. Если уровень давления в легочных капиллярах >18 mmHg. То при аускультации определяются влажные хрипы. Это состояние условно обозначают термином «мокрый», а отсутствие влажных хрипов термином « сухой». Уровень давления в легочных капиллярах >18 mmHg предполагает наличие у пациента одышки, в ряде случаев пароксизмального ночного удушья, периферические отеки, гепатомегалию и спленомегалию. В современной клинике 2/3 госпитализируемых пациентов соответствуют критериям «теплый и мокрый». Сравнение риска развития летального исхода в группах « теплый и сухой» с группой « мокрый и холодный» показало рост этого параметра в 2.5 раза (243.). Клинический смысл этой шкалы состоит в том, что по превалированию симптома «мокрый / сухой» или «теплый/ холодный» или при сочетании этих симптомов определяется стратегия лечения пациента.(244). Наличие критерия «мокрый» предполагает препарат выбора- петлевой диуретик. Метаанализ 14 исследований (245) показал, что такая стратегия приводит к снижению риска смерти. С другой стороны, в регистре ADHERE было показано, что внутривенное введение мочегонных увеличивает продолжительность 81 пребывания в стационаре. При неэффективности терапии петлевым диуретиком в режиме монотерапии целесообразно присоединение к терапии мочегонного препарата с другим механизмом действия, например, спиронолактона. Наличие критериев, характеризуемых термином «холодный», подразумевает препарат выбора добутамин. Основными критериями для выбора инотропных препаратов являются: систолическое АД ≤90 мм.рт.ст, прогрессирующая почечная недостаточность, отсутствие эффекта от в/в введения вазодилятаторов. Шкала лабораторных параметров, созданная на основе регистра Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)(246). Наличие у пациента азота мочевины ≥43 г/дл, систолического АД <115 мм.рт.ст и уровня креатинина >2.75 мг/дл свидетельствуют о тяжелой декомпенсации кровообращения и негативном прогнозе. 1.9 Заключение по главе Анализ литературных источников позволяет отметить, что: за последнее десятилетие произошло существенное изменение клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения. Современный клинический портрет радикально отличается от традиционных представлений, сформированных на основе прежнего опыта и данных контролируемых исследований. Современный пациент с декомпенсацией это: пожилой пациент, имеющий длительное течение ХСН, но в половине случаев имеющий сохраненную ФВ. Декомпенсация, требующая госпитализации развивается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Основной характеристикой является выраженная коморбидность. Каждый второй пациент имеет ИБС, ¾ пациентов страдают АГ. Каждый третий имеет ХБП или ХОБЛ. Причем у каждого девятого проводится неадекватная мочегонная терапия, приводящая к развитию гипонатриемии (<135 ммоль/л). гипотония отмечена только у 8%, а у каждого второго систолическое АД > 140 мм рт. ст. Прогноз пациентов, госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения, остается очень тяжелым. На смертность в течение 60 дней 82 оказывают влияние возраст пациента, низкое систолическое давление, уровень азота мочевины, ФК ХСН и уровень Na+ в сыворотке крови. Летальность в остром периоде декомпенсации достигает 9 - 15%. Такой уровень смертности остается на протяжении последних десятилетий неизмененным, несмотря на возросший уровень назначения иАПФ, бета-блокаторов, диуретиков. Создалась парадоксальная ситуация, когда в лечении хронической недостаточности кровообращения достигнут значимый прогресс, а в лечении острой декомпенсации кровообращения уровень смертности остался без изменений. В последнее десятилетие значимо возросла роль бактериальной инфекции у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Пневмония вносит существенный вклад в танатогенез синдрома ОДК и оказывает влияние на смертность в отдаленном периоде. Современные (вновь созданные) препараты быстро и эффективно купируют выраженность одышки и отеков у большинства больных, но их коррекция не приводит к улучшению исходов заболевания, оцениваемых по уровню смертности и регоспитализаций. Пациенты с декомпенсацией кровообращения – это гетерогенная группа пациентов, имеющих схожие клинические проявления манифеста болезни. Различия в группах проявляется в ФВ (сохраненная или систолическая дисфункция), разной степени перегрузки объемом, различном уровне почечной дисфункции, систолического давления и существенно разнящейся коморбидности (ХБП, ХОБЛ, анемия, постоянная форма фибрилляции предсердий и др.). Именно гетерогенность группы делает малоперспективной попытку прогнозирования исходов синдрома ОДК по отдельным параметрам. Клинически значимым нам видится другой подход, основанный не на комбинациях отдельных, как правило, лабораторных параметров, а на клинических «фенотипах». Клинический смысл этого термина несколько отличается от общепринятого биологического и предполагает, что это характерный признак или комбинация таких признаков, которые описывают различия между пациентами с декомпенсацией кровообращения, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, 83 обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания, смерть). Фенотипирование пациентов дает возможность формировать группы пациентов со сходными прогностическими, клиническими и иными характеристиками, что в повседневной практике позволит выбрать оптимальную тактику лечения. 84 Таблица 1.1 ФВ ЛЖ > 40% Исследуемые параметры ФВ ЛЖ < Р n=7829 40% n=8245 Возраст (годы) 73,9 69,9 Пол Ж (%) 63 40 ИБС (%) 52 61 < 0,0001 ОИМ (%) 47 61 < 0,0001 СД (%) 45 41 < 0,0001 71 69 < 0,0001 Периферические отеки (%) 70 64 < 0,0001 Уровень BNP пг/мл 647 918 < 0,0001 Влажные хрипы госпитализации(%) при 85 Таблица 1.2 - Сопутствующие заболевания у пациентов с декомпенсацией кровообращения Пациенты Анализируемые параметры OPTIMIZE-HF реальной n=25245 клинической практики n=929161 ЧКВ+АКШ, % 9,3 8,2 ИКВД, % 2,8 1,9 ИБС, % 62,6 58,1 35,1 29,4 АГ, % 60,7 59,2 ОНМК, % 3,0 3,1 ХБП, % 28,4 22,9 ХОБЛ, % 39,1 36,3 Пневмония, % 22,2 20,6 СД, % 40,1 38,9 Кахексия, мальнутриция, % 5,2 4,1 Деменция, % 10,8 11,8 Плегии, % 4,9 5,0 18,4 16,3 70,8 64,4 Клапанные поражения любой этиологии, % Болезни периферических артерий, % Аритмии и нарушения проводимости, % 86 Таблица 1.3 – Сравнительный анализ клинической характеристики пациентов, включенных в регистры Регистры Параметры сравнения ADHERE Euro HF OTTIMIZE-HF Численность 110 000 11 000 48 612 75 71 73 52 47 52 75 65 87 40 54 49 Средний возраст (годы) Женщины (%) Декомпенсация ХСН (%) ФВ >40 % (%) Коморбидность ИБС (%) 57 68 50 АГ (%) 72 53 71 CД (%) 44 27 42 ФП (%) 31 43 31 ХБП (%) 30 17 30 ХОБЛ (%) 31 ---- 28 25 20 25 30 ---- ---- Na+ < 135 мл/л (%) QRS > 120 мс (%) Клиническая картина в момент госпитализации САД, мм рт. ст. САД > 140 мм рт. ст. (%) 145 133 142 50 29 48 34 40 44 89 35 61 Выраженная одышка в покое (%) Одышка при 87 нагрузке (%) Влажные хрипы (%) Вздутие шейных вен (%) Отечный синдром (%) 67 ---- 64 ---- ---- 28 66 20 65 Проводимая терапия на догоспитальном этапе Диуретики (%) 70 87 иАПФ (%) 40 62 40 Сартаны (%) 12 5 12 48 37 53 Дигоксин (%) 28 36 23 АРМК (%) ---- 21 7 Гидралазин (%) ---- ---- 3 Нитраты (%) 26 32 22 Бета-блокаторы (%) 66 Терапия на этапе госпитализации Диуретики в/в 70 87 66 Нисеретид (%) 8 ---- 11 Инотропы в/в (%) 10 ---- 9 5 ---- 4 2 4 2 ---- ---- 2 (%) Катетеризация легочной артерии (%) Реваскуляризация (%) ИКВД (%) Смертность 88 Госпитальная (%) 4 8 4 60-90 дней (%) ---- 6,5 9 Регоспитализация 60-90 дней (%) ---- 24 30 Клиническая симптоматика при выписке Ухудшение либо без динамики (%) <1 ---- <3 40 ---- 42 50 ---- 50 50 ---- 50 Улучшение, но сохранение одышки и отеков (%) Отсутствие симптомов (%) Снижение веса > 2 кг (%) 89 ГЛАВА 2 Материалы и методы 2.1. Структура и дизайн «Павловского регистра». Регистр Павловской больницы Критерии включения и не включения в регистр Регистр включает в себя 1001 пациента с декомпенсацией ХСН. Наблюдение за пациентами продолжалось 1 год с контрольными точками на 30 день, 90 день, 180 день и 360 день со дня выписки. Цели создания регистра: оценить демографические, анамнестические и клинические характеристики пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения (ДК); оценить встречаемость сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных, у пациентов с декомпенсацией кровообращения; оценить уровень смертности пациентов с декомпенсацией кровообращения, как в период госпитализации, так и в течении 1 года; оценить уровень смертности и регоспитализации на 30,90,180,360 дни после начала наблюдения; оценить прогностическую роль ряда лабораторных показателей. изучить частоту назначения препаратов, их дозы и терапевтические подходы в зависимости от профиля отделения, в которое осуществлена госпитализация; оценить степень и полноту использования рекомендаций по лечению пациентов с декомпенсацией кровообращения оценить качество лечения на постгоспитальном этапе Критерии включения: Мужчины и женщины старше 18 лет с симптомами застойной сердечной недостаточности в анамнезе. Должны иметь ДК, требующую госпитализации, с клиническими признаками перегрузки объемом, что подтверждается, по крайней мере тремя параметрами из нижеперечисленного. 90 1. Одышка или положение ортопное 2. Влажные хрипы 3. Периферические отеки 4. Пульсации яремных вен 5. Рентгенограмма органов грудной клетки, демонстрирующая признаки застоя по МКК 6. Содержание в плазме BNP> 150 pg\ml или NT-proBNP > 450 pg\ml. Критерии не включения. Декомпенсация ХСН, обусловленая миокардитом, острым перикардитом, клапанной патологией, ИЭ, коллагенозом или кардиопатией. Продолжительность наблюдения. Минимальная – < 1 недели, максимальная – 12 месяцев. На 30 , 90, 180, 365 дни после выписки осуществлялся визит пациента либо телефонный контакт с пациентом или родственниками пациента. В ходе беседы выяснялись следующие вопросы: количество регоспитализаций , принимаемые препараты, активность пациента, вес и чсс. В случаях летального исхода уточнялась причина смерти Статистическая обработка базы данных: Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 10.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка и критерия Колмогорова-Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме: среднее значение (M) ± стандартное отклонение (S) или медиана и 25; 75 процентиль. Задачи классификации решались с помощью модуля Data Mining методами деревьев классификации C&RT; CHAID. Кластерный анализ методом kсредних. Влияние факторов на смертность определялось с помощью построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05. 91 2.1.1. Клиническая характеристика пациентов Анализ базы данных показал, что средний возраст пациентов составил 69,4 ± 11,8 лет. Количество женщин, включенных в регистр, составило 58%. Средний возраст женщин составил 73.6±8.7 лет, а мужчин 65.2±9.8 лет. (р=0.0043) Таким образом, основной контингент госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения - женщины старших возрастных групп. 91% пациентов был госпитализирован в терапевтические отделения, 9% в отделения реанимации. ИМТ у 32.4% пациентов находился в интервале от 18,5-24,9 кг/м2 , у 6.5% - был ≤ 18.5 кг/м2. Таким образом, абсолютное большинство пациентов –(61.1%) имели ИМТ больше 25 кг/м2 , что объясняется высокой частотой встречаемости отеков. Динамику веса в домашних условиях контролировало всего 16 пациентов, у 14 из них в период, предшествующий госпитализации, отмечена прибавка в весе более 2-х кг за неделю. Курили 19% пациентов. АГ имели 73% пациентов, включенных в регистр (регулярный прием препаратов 23%). Острый инфаркт миокарда перенесли 62%. АГ и ИМ отмечены у 57% пациентов, стенокардия различных функциональных классов у 45%. Продолжительность существования симптомов недостаточности кровообращения составила 39,4±23.7 месяца. Чувство нехватки воздуха на момент госпитализации отмечали 100% пациентов, при этом число дыхательных движений более 16 в минуту зафиксировано у 73% пациентов. Примерно у такого же количества пациентов (79%) регистрировались влажные звонкие хрипы ниже горизонтальной линии, соединяющей углы лопаток. Плотные, симметричные отеки ног зафиксированы у 63%, отеки рук и ног у 23%, отеки ног + гепатомегалия у 74%, отеки ног + гепатомегалия + влажные хрипы в легких у 73%, асцит (разная степень выраженности) зафиксирован у 24% пациентов. Таким образом , абсолютное большинство пациентов ( ≈ ¾) имели четкие клинические признаки перегрузки объемом. Непосредственно перед госпитализацией спали с приподнятым изголовьем 87% пациентов (+ вторая подушка у 34%), ночное удушье отмечало 36%, сон сидя зафиксирован у 7%. 92 Исходное состояние 71% пациентов в момент госпитализации оценено, как соответствующее III-IV ФК по NYHA. ФВ, измеренная в период госпитализации (1- 15 дни) составляла 42.5±22.4%; 28% пациентов имело ФВ ≤35%, 36%- в диапазоне от 36 до ≤ 45%. Таким образом, ¾ пациентов имело ФВ ≥35%. Каждый 6 – ой пациент имел постоянную форму мерцательной аритмии. 100% пациентов имели чсс в момент госпитализации ≥ 70 мин.⁻¹, а 2⁄3 пациентов чсс больше 100 в 1 минуту. Уровни систолического АД, зафиксированные у пациентов в момент госпитализации, распределились следующим образом: ≤ 115 ммртст -19%, 116 – 140 ммртст – 37%, 141 – 159ммртст – 31%, ≥ 160ммртст – 13%. Аускультация сердца выявила ритм галопа у 8% пациентов, а шум митральной регургитации у 35 % пациентов. 988 пациентов имели более 1-го заболевания: уровень гемоглобина ≤ 110г/л отмечен у каждой 5 женщины (21%) и каждого 6 –го мужчины (18%); скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин у 63% (≤ 30 мл/мин -18%). 4% наблюдались у терапевта по поводу ХОБЛ и получали комбинированные препараты. 11 пациентов отмечало боли в ногах при ходьбе, проходящие в покое, что было расценено как болезнь периферических артерий. 13% пациентов сообщили о перенесенном ОНМК или ТИА. Очевидный неврологический дефицит наблюдался у 76 пациентов. Сахарный диабет, требующий постоянного приема препаратов, отмечен у 23%. В течение первых 7 дней после госпитализации у 43% пациентов была диагностирована пневмония. 31% пациентов имел сочетание декомпенсации 93 кровообращения с ХБП и пневмонией, а 15% - сочетание декомпенсации кровообращения с ХБП, пневмонией и анемией. Таким образом, высокая коморбидность свойственна абсолютному большинству пациентов и является доминирующей клинической характеристикой пациента с декомпенсацией кровообращения. Клиническая характеристика пациентов, включенных в регистр, представлена в таблице 3.1. 2.1.2. Клиническая характеристика пациентов, сформировавших объединенную базу данных «Павловского регистра» и регистра ОРАКУЛ – РФ Для реализации, поставленной в исследовании цели, были объединены и проанализированы базы данных 2-х регистров: «Павловский регистр» и независимого регистра «ОРАКУЛ-РФ», выполненного в 40 центрах в 20 городах РФ. В «Павловский регистр» регистр был включен 1001 пациент, в регистр «ОРАКУЛ-РФ» - 2450 пациентов с декомпенсацией ХСН. Общность двух регистров позволила объединить базы данных и провести совместный анализ, с целью выявления новых предикторов смертности пациентов. Суммарная база данных составила 3451 пациентов. Критерии включения в регистры были идентичны. Анализ базы данных показал, что средний возраст пациентов составил 68,7 ± 12,4 лет. Количество женщин в регистре составило 52%. Средний возраст женщин составил 76,2±6,4 лет, а мужчин 63,6±7,9 лет. Таким образом, основным контингентом госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения женщины старших возрастных групп. ИМТ в интервале от 18,5-24,9 кг/м2 имели 37,8% пациентов, 7,4% - ≤ 18.5 кг/м2. Таким образом, абсолютное большинство пациентов (54,8%) имело ИМТ больше 25 кг/м2, что объясняется высокой частотой встречаемости отеков. Курило 21% пациентов. Артериальную гипертензию имело 78% включенных в регистр. Острый инфаркт миокарда перенесло 68%. АГ + ОИМ отмечены у 59% пациентов, стойкая стенокардия 94 различных функциональных классов у 51%. Чувство нехватки воздуха на момент госпитализации отмечало 100% пациентов, при этом число дыхательных движений более 16 в минуту зафиксировано у 83% пациентов. Примерно у такого же количества пациентов (81%) регистрировались влажные звонкие хрипы ниже горизонтальной линии, соединяющей углы лопаток. Отеки ног зафиксированы у 68%, отеки рук и ног у 29%, отеки ног + гепатомегалия у 77%, отеки ног + гепатомегалия + влажные хрипы в легких у 78%, асцит (разная степень выраженности) зафиксирован у 29% пациентов. 2.2. Специальные методы исследования 2.2.1. Определение удельной фракции мочевой кислоты 2.2.2. Определение кондуктивности мочи 2.2.3. Определение Na- уреза и осмолярности мочи Больному на фоне отмены диуретической терапии проводятся измерения уровня натрия в восьми порциях мочи, собранных в интервалах, равных 3-м часам в течение суток, количество потребляемой жидкости не должно быть менее 1500мл/сут; исследования проводятся на фоне обычного уровня потребления соли. В качестве контроля, нами определялись: плотность мочи, отношение альбумин/креатинин, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Майо. Результаты исследования интерпретировались по колебаниям экскретируемого натрия в пробах мочи в течение суток. 1- Поражение ТИТ тяжелой степени расценивается при крайне низких концентрациях натрия во всех порциях мочи 0-50 ммоль/л и отсутствии колебаний концентрации натрия более 50 ммоль/л при сравнении проб (изогипонатрийурия). При данной картине можно говорить о значительной задержке натрия и воды в организме, выраженном нарушении процессов 95 реабсорбции и экскреции натрия, что в свою очередь соответствует тяжелому поражению ТИТ. 2- Поражение средней степени тяжести расценивается при концентрациях натрия равных 50-100 ммоль/л (гипонатрийурия), и умеренных колебаниях натрия в моче в течение суток равных 100 ммоль/л и отсутствии колебаний натрия в течение суток при сравнении проб. При такой картине можно судить о задержке натрия и воды в меньшем объеме, чем в первом случае. 3- Поражение легкой степени расценивается при умеренном снижении концентрации натрия от 100-200 ммоль/л, и отсутствии колебаний натрия в пробах мочи более 100 ммоль/л (изонатрийурия). В зависимости от полученных результатов можно объективно выявить степень поражения ТИТ у больных ХСН, что в свою очередь позволит корректировать лечение в зависимости от степени поражения ТИТ. Уровень натрийуреза EASYLYTE Na/K. ионоселективный электродами. определяли EASYLYTE анализатор Достоинства с с Na/K помощью – анализатора полностью автокалибровкой анализатора: точность и электролитов автоматизированный высокоселективными измерения, простота эксплуатации. Собранную пациентом мочу перемешивали. Зонд пробы погружали в мочу. Измерения проводилось автоматически. Результат измерения отображался на дисплее прибора. После серии измерений прибор промывали согласно инструкции. 2.2.4. Определение МНУП 1. Определение фракционной экскреции мочевой кислоты проводились методом ИФА в суточной моче и крови, с дальнейшим расчетом фракционной экскреции мочевой кислоты (EF UA): 𝐹𝐸 𝑈𝐴 = 𝑈𝑈𝐴×𝑃𝐶𝑟 𝑃𝐶𝑟×𝑈𝑈𝐴 × 100%, где UUA – уровень мочевой кислоты в моче UCr – креатинин в моче 96 PUA – мочевая кислота в плазме PCr – креатинин плазмы У здорового человека фракционная экскреция мочевой кислоты составляет в среднем 10%, у пациентов с натрийурезом значительно превышающим 30 ммоль/л в сутки EF UA значительно больше 12%, тогда как у пациентов с натрийурезом менее 30 ммоль/л сутки EF UA меньше 12%, как правило, меньше 8% [Fenske W., Stork S., Koschker A.C. et. al.] Value of fractional uric acid excretion in differential diagnosis of hyponatremic patients on diuretics. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008;93:2991-2997.]. Диагностически значимый уровень EF UA = 12% был выбран из-за его высокой чувствительности = 86% и специфичности = 100%. 2.2.5. Посев мокроты пациентов с верифицированной пневмонией Уровень кондуктивности мочи определяли с помощью портативного кондуктометра EC-3. Кондуктометрия – метод физико-химического анализа, основанный на измерении электропроводности растворов и позволяющий определять содержание индивидуального вещества (например, натрия) в растворе простым измерением кондуктометрии электропроводности являются высокая раствора. чувствительность Достоинствами (нижняя граница определяемых концентраций ~10-4-10-5 М), достаточно высокая точность (относительная погрешность определения 0,1-2%), простота методики, доступность аппаратуры. Используемый прибор калиброван в заводских условиях и не требует калибровки после каждого измерения. Собранную пациентом мочу перемешивали, погружали в нее электрод (нижнюю часть) кондуктометра. Измерения проводили в течение 30 секунд, затем фиксировали результат измерения на дисплее прибора. После каждого измерения электрод промывали дистиллированной водой согласно инструкции. Результат оценивался по таблице 2.1 соответствия (100 ммоль/л натрия соответствует 12,7 мСм/см кондуктивности мочи). 2.2.6. Рутинные биохимические и клинические анализы крови и мочи 97 Уровень NT-proBNP определялся стандартным электрохемилюминесцентный метод тест-системами на иммунохимических анализаторах линии Elecsys (Roche Diagnostic GmbH, Mанхайм, Германия). Тест-система содержит два поликлональных антитела к определенным эпитопам, локализующиеся в Nтерминальной части (1–76) proBNP (1–108). Около 90–100% измеряемой концентрации находится в пределах 2-х сигм с аналитической чувствительности с коэффициентом корреляции >0,95. Минимально детектируемая концентрация (нижний предел определения) составляет 5 пг/мл. Аналитическая специфичность теста определяется в пределах 300–3000 пг/мл. Тест-система позволяет определять концентрацию NT-proBNP в сыворотке и в гепаринизированной плазме. 98 Таблица 2.1 - Пересчет показателей проводимости Концентрация хлора/ ммоль/л Кондуктивность, мСМ/см 98 12,5 99 12,6 100 12,7 101 12,8 102 13 103 13,1 104 13,2 105 13,3 106 13,5 107 13,6 108 13,7 109 13,8 110 14 111 14,1 112 14,2 99 ГЛАВА 3. Современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения. Результаты анализа «Павловского регистра» В таблице 3.1 представлены некоторые клинические симптомы у пациентов, включенных в регистр. Из данных, приведенных в таблицах видно, что абсолютное большинство пациентов отмечало выраженную слабость, утомляемость, признаки перегрузки объемом. Анализ получаемой терапии на момент госпитализации показал, что: иАПФ получали 65% пациентов, причем в дозе, превышающей 50% от терапевтической 7%. β-блокаторы -54%, причем в дозе, превышающей 50% от терапевтической 4%. Спиронолактоны/Блокаторы рецепторов минералокортикоидов – 21% (93% получали спиронолактон в дозе 63.1±17.8мг. Чаще всего назначалась доза 25мг х 3 р/сутки). 100 Дигоксин получали 14% пациентов Нитраты регулярно получали 37%, Статины получали 3%, Мочегонная терапия регулярно принималась 78% пациентами. 63% пациентов получали петлевые диуретики, в 23% комбинацию ГХТЗ + петлевой диуретик и в 14% ГХТЗ. Анализ клинической характеристики пациентов, включенных в регистр показывает, что современный клинический портрет радикально отличается от традиционных представлений, сформированных на основе прежнего опыта и данных контролируемых исследований. Современный пациент с декомпенсацией это: пожилой пациент, имеющий длительное течение ХСН, основной причиной, которой является ИБС и АГ, и в большинстве случаев имеющий сохраненную ФВ. Декомпенсация, требующая госпитализации развивается чаще у женщин. Женщины доминируют среди госпитализируемых пациентов и их возраст превышает возраст мужчин, что, по-видимому, можно объяснить большей смертностью среди мужчин, страдающих недостаточностью кровообращения. Основной характеристикой является выраженная коморбидность. Каждый второй пациент имеет ИБС, ¾ пациентов страдают АГ. Каждый третий имеет ХБП или ХОБЛ. Причем у каждого четвертого проводимся неадекватная мочегонная терапия. Вопреки распространенному мнению о превалировании гипотонии, гипотония отмечена всего у 19% пациентов, а у каждого второго систолическое АД > 120 мм рт. ст., что существенно расширяет возможности проведения мочегонной терапии. Выраженный отечный синдром отмечен у 2/3 госпитализированных пациентов. Самым часто назначаемым препаратом является диуретик (как на догоспитальном этапе, так и на госпитальном этапе). 101 3.1. Динамика физикальных и лабораторных показателей у пациентов, включенных в регистр 3.1.1. Динамика веса Анализ данных показал, что за период пребывания в стационаре вес пациентов снизился на 1.72±0.93кг (интерпретация представленных данных имеет ограничения, так как вес при госпитализации измерялся в первые - вторые сутки и в ряде ситуаций на фоне начатой мочегонной терапии). Анализ индивидуальных колебаний веса, представленный в таблице 3.2 выявил, что у каждого пятого пациента в момент выписки изменения веса либо отсутствовало, либо были минимальным и находились в диапазоне от 0 до -1кг. У 2.6% пациентов отмечена неэффективность проводимой мочегонной терапии – отмечен дальнейший рост веса пациента до +1кг и более. 15% пациентов понизили свой вес в диапазоне от 3- до 5 кг и 5% более 5кг. Абсолютное большинство пациентов – (38%) понизило вес в диапазоне 2 – 3 кг. (У 81 пациента была выполнена пункция плевры по поводу гидроторакса и у 23 пункция брюшной полости по поводу асцита. Эти пациенты исключены из анализа динамики веса в связи с его разовым существенным изменением.). Величина снижения веса была сопоставлена с субъективной оценкой выраженности одышки. Пациентам предлагалось оценить снижение выраженности одышки по следующим критериям: выраженное снижение, умеренное и отсутствие динамики. 57% пациентов отметило уменьшение одышки как выраженное. Корреляционная связь самооценки выраженности снижения одышки, оцененное как «выраженное» и как «умеренное» с величиной снижения веса, измеренной в кг, отсутствовала. Сопоставление динамики числа дыхательных движений с выраженностью снижения веса выявило прямую корреляционную связь этих параметров только при уровне снижения веса более 5 кг (r =0.56 p = 0.05). Таким образом, оценка пациентом своего состояния, как правило, основанная на выраженности одышки не может считаться надежным критерием эффективности 102 мочегонной терапии, так как субъективная оценка снижения выраженности одышки не коррелирует со снижением массы тела на мочегонной терапии. Данные, представленные в таблице 3.2, показывают, что: все пациенты получали один и тот же петлевой диуретик; дозы препарата были примерно одинаковыми в группах пациентов с различным уровнем снижения веса. С одной стороны, это свидетельствует об отсутствии титрации дозы мочегонных препаратов в реальной клинической практике и превалировании стандартных доз, редко превышающих 80 -120 мг фуросемида, с другой стороны, позволяет оценить эффект средних доз мочегонных препаратов у пациентов с различными фенотипами. Наименьший эффект средние дозы петлевых диуретиков продемонстрировали у пациентов с анемией. 17% пациентов с уровнем снижения веса < 1кг имели анемию. У 26% пациентов с отсутствием клинического эффекта действия мочегонных так же зафиксирована анемия. Даже средние дозы мочегонных препаратов негативно повлияли на функцию почек. Сопоставление динамики веса с динамикой уровня креатинина показывает, что увеличение уровня креатинина произошло практически у всех пациентов, однако в 2-х группах пациентов изменения были наиболее выражены: в группе с минимальным изменением веса, (прирост уровня креатинина составил 0,83±0,17 мг/дл) что, по-видимому, свидетельствует об исходно выраженных изменениях почек пациента и в группе с максимальным снижением веса, (прирост уровня креатинина составил 0,59±0,23 мг/дл) что можно объяснить возросшей нагрузкой на почки и, по-видимому, возросшей активностью АII (для сравнения в группе с динамикой веса 2-3 кг. Прирост уровня креатинина составил 0,23±0,19 мг/дл). Выраженность негативного влияния петлевых диуретиков на функциональное состояние почек в период лечения декомпенсации кровообращения зависит от фенотипа пациента с декомпенсацией кровообращения и наиболее выражено при анемии. У пациентов с анемией прирост уровня креатинина составил 0,85±0,14 мг/дл. Самый высокий процент регоспитализаций за 30 дней после выписки был в группе пациентов, не продемонстрировавших снижение веса на мочегонной 103 терапии – 46% и в группе с минимальным эффектом мочегонной терапии(< 1 кг) – 21%. В других подгруппах связь между величиной снижения веса пациента и частотой регоспитализаций отсутствовала. Таким образом, динамика веса пациента в период госпитализации по поводу декомпенсации кровообращения, бесспорно, свидетельствует об эффективности мочегонной терапии и, по – видимому, детерминирована фенотипом пациента. Минимальная эффективность мочегонной терапии отмечена у пациентов с анемией. Сам факт снижения веса, вне зависимости от степени снижения, у большинства пациентов ассоциируется с улучшением самочувствия и в первую очередь со снижением одышки, однако самооценка выраженности одышки не может служить надежным критерием эффективности мочегонной терапии. Выраженность снижения веса является прогностически значимым параметром при оценке риска ранней регоспитализации, однако, минимальное снижение веса или его отсутствие повышают риск ранней регоспитализации . 74 пациента из числа включенных в регистр дали согласие на проведение самостоятельного мониторинга веса после выписки из стационара. Вес измерялся 1 раз в 3 дня. В группу вошли 52 пациента, снизившие вес в период госпитализации в диапазоне от 2- до 3 кг (группа А), 13 пациентов, снизивших вес в диапазоне до 2-х кг (группа Б), и 9 пациентов, снизивших вес более чем на 3кг (группа С). Все пациенты получали иАПФ, βблокаторы с персональной титрацией доз, торасемид в дозе 5 – 10 мг и на момент выписки из стационара имели стабильный вес. За 180 дней произошло 37 регоспитализации: 9 в группе А, 22 в группе Б и 6 в группе С. У всех регоспитализированных пациентов четко отмечена прибавке в весе. В группе А на 1.85±0.45 кг, в группе Б на 1.62±0.51кг, в группе С на 2.1±0.67кг. Таким образом, имеющиеся данные позволяют рассматривать прибавку в весе на постгоспитальном этапе как симптом, требующий анализа эффективности проводимой мочегонной терапии. Прибавка в весе у пациентов с ХСН коррелирует с ростом частоты регоспитализации. 3.1.2. Прогностическая роль исходного уровня АД 104 Анализ смертности пациентов (исходя из того, что на уровень смертности существенное влияние оказывает приверженность пациента лечению, мы выбрали для анализа точку – 30 дневная смертность, где роль комплаентности пациента относительно не высока, что обусловлено его пребыванием в стационаре) в зависимости от уровня исходного, зафиксированного в момент госпитализации, уровня АД показал: частота летальных исходов в группах составила: при уровне АД ≤ 115 мм. рт. ст. - 27%, при уровне АД 116 – 140 мм. рт. ст. – 15%, при уровне АД 141 – 159 мм. рт.ст. -13%, при уровне АД ≥ 160 мм. рт. ст. – 7.5%. достоверно различались только полярные группы (р = 0.0001). Сравнение групп по возрасту, полу, принимаемым препаратам и их дозам не выявило достоверных различий. Полярные группы различались только по продолжительности заболевания : у пациентов с уровнем АД ≥ 160 мм. рт. ст. продолжительность существования симптомов ХСН была на 13.5±5.6 месяцев меньшей( р< 0.05). Данные регистра подтвердили неблагоприятное влияние на прогноз у больных с декомпенсацией кровообращения уровня АД менее 115 мм.рт.ст. 3.1.3.Роль скорости клубочковой фильтрации и уровня креатинина. Скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин зафиксирована у 63% , а меньше 30 мл/мин у -18% пациентов. Уровень креатинина в момент госпитализации превышал 1.5 мг/дл у 56 % пациентов. Уровень мочевины превышал 6.5 ммоль/л у 43%. За период госпитализации прирост уровня креатинина различной степени отмечен у 82% пациентов. Медиана уровня прироста креатинина составила 0.3 мг/дл. Анализ частоты развития комбинированного показателя – «частота регоспитализаций + частота летальных исходов» за период 30 дней после выписки в зависимости от уровня прироста креатинина был проведен в следующих группах: < 0.3 мг/дл , 0.3 – 0.5 мг/дл, > 0.5 мг/дл показал, что встречаемость изучаемого комбинированного показателя составила: 9%, 19%, 43%. Анализ 105 взаимосвязи изучаемых параметров выявил их тесную прямую корреляционную связь (r = 053. P<0.05). Таким образом, данные регистра выявили отрицательное прогностическое значение прироста уровня креатинина в период госпитализации. Динамика уровня мочевины соответствовала динамике уровня креатинина у абсолютного большинства пациентов, однако у 27 пациентов были отмечен значимый прирост уровня мочевины и незначительный прирост уровня креатинина. С учетом того, что у пациентов было исключено ЖКК и пациенты не находились на преимущественно белковом питании, эта группа пациентов представляла большой клинический интерес и была изучена вне программы регистра. Анализ показал, что 23 пациента умерли в период декомпенсации, а 4 пациента в ранний период после выписки. Результаты аутопсии не дали объяснения обнаруженным изменениям. Нами при трактовке этой ситуации было предположено, что произошло резкое повышение катаболизма собственного белка на фоне malnutrition и гиперактивация антидиуретического гормона на фоне проводимой терапии. Истинная частота встречаемости такого симптома остается не ясной и, по – видимому, требует дальнейшего изучения. Однако, можно предположить, что сам факт увеличения уровня мочевины может быть прогностическим предвестником неблагоприятного течения болезни. Таким образом, мочевина может рассматриваться как один из показателей, отражающих состояние пациента с синдромом декомпенсации кровообращения. Данные регистра позволяют считать, что учет просто определяемых параметров состояния пациента с декомпенсацией кровообращения: АД, уровень креатинина и мочевины, динамика веса, СКФ, чсс позволят врачу уже в ходе первого контакта с пациентом определить клинический фенотип пациента. Стойко сниженное систолическое АД, стойкая тахикардия, быстро прогрессирующее увеличение уровня креатинина, выраженное и быстрое увеличение веса пациента, отсутствие динамики веса на фоне проводимой мочегонной терапии во многом определяют его прогноз. 106 3.2. Влияние клинических фенотипов пациентов на прогноз при декомпенсации кровообращения В нашей работе мы использовали термин «фенотип» пациента. Клинический смысл этого термина несколько отличается от общепринятого биологического – « Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов»- и предполагает, что это характерный признак или комбинация таких признаков, которые описывают различия между пациентами с декомпенсацией кровообращения, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания, смерть). Фенотипирование дает возможность формировать группы пациентов со сходными прогностическими, клиническими и иными характеристиками, что в повседневной практике врача позволяет уточнить прогноз и выбрать оптимальную тактику лечения. Анализ регистра показал, что наиболее частые сочетания декомпенсации кровообращения и какого-либо заболевания или синдрома, или лабораторного показателя являются параметры, приведенные в таблице 3.3. * Частота представленных фенотипов более 5% случаев Таким образом, самыми частыми компонентами клинических фенотипов являются сочетания декомпенсации кровообращения с: пневмонией; с хроническая болезнью почек (ХБП). С целью выделения наиболее значимых предикторов смертности у больных с ХСН была построена модель пропорциональных интенсивностей Кокса с зависящими от времени ковариатами (таблица №.3.4.). Как можно видеть из таблицы модель является достоверной (p<0,001), наиболее значимыми оказались следующие предикторы (значимость указана в порядке убывания) цирроз печени, пневмония, альбуминурия, прием тиазидного диуретика на догоспитальном этапе, мерцательная аритмия постоянная форма, повышение уровня креатинина и Na+ плазмы на этапе госпитализация – выписка, 107 наличие ХБП, дефицит тощей массы тела (кахексия), исходный уровень Hb<110 г/л, уровень ЧСС>70 уд. в мин на момент выписки. Было проанализировано влияние комбинации предикторов на смертность в течение года. Анализ позволил выявить комбинации предикторов, оказывающих преимущественное влияние на ранний прогноз (в течение первых 6 месяцев), на поздний прогноз (после 6 месяцев) и оказывающие одинаковое влияние на всем этапе наблюдения. 3.2.1.Ранние предикторы смертности 3.2.1.1. Анализ влияния уровня прироста мочевины Анализ влияния уровня прироста мочевины на этапе госпитализация – выписка на смертность пациентов с декомпенсацией ХСН (рис. № 3.1) показал, что смертность начинает повышаться с 30 дня после выписки из стационара, значимость влияния сохраняется до 150 дня наблюдения. Основная масса летальных исходов (48%) приходилась на период времени от 3 до 6 месяцев. 24% смертей приходилось на период до 60 дня наблюдения. Менее значимым оказался период после 6 месяцев наблюдения, т.к. смертность в этот период времени составила 28%. 3.2.1.2. Влияния анемии Влияние анемии (исходный уровень гемоглобина <110г/л) на смертность пациентов с декомпенсацией ХСН представлено на рисунке 3.2. Данные, представленные на рисунке показывают, что снижение уровня гемоглобина также является раннем предиктором смертности пациентов. Как можно видеть из рисунка, расхождение кривых смертности начинается с первых дней от момента выписки и продолжается вплоть до 150 дня наблюдения. Наиболее значимым уровень смертности оказался в первые 30 дней и составил 20%. Примерно тот же уровень смертности сохранялся на этапе с 60 по 90 день наблюдения (25%). На последующих этапах процент летальных исходов был 108 существенно меньшим. С 200 дня наблюдения отмечается рост смертности у пациентов, без исходной анемии. 3.2.1.3. Анализ уровня ЧСС Анализ уровня ЧСС показал, что у пациентов с ЧСС > 70 уд в мин на момент выписки смертность существенно выше, чем у пациентов, имевших ЧСС < 70 уд в мин (рис. №3.3). Как можно видеть из рисунка, кривые смертности начинает расходиться сразу же с момента выписки из стационара. Эта динамика продолжает сохраняться до 90 дня наблюдения. В этот период зафиксировано 20% летальных исходов. В последующем периоде анализируемые кривые пересекаются, что позволяет предполагать существенный вклад иных факторов. 3.2.2. Поздние предикторы смертности 3.2.2.1. Анализ влияния ХОБЛ на смертность С учетом сложности унификации пациентов, страдающих ХОБЛ, для дальнейшего анализа было сформировано 2 группы пациентов: получающих ингаляционную терапию (глюкокортикостедоид +β2агонист) и не получающих эту терапию. Анализ годичной использующих смертности в группах комбинированную пациентов использующих/не ингаляционную терапию: глюкокортикостероид + β2агонисты и приведен на рисунке № 3. 4. Данные, приведенные на рисунке, показывают, что до 100 дня наблюдения достоверных различий между группами нет. В последующем периоде смертность возрастает в группе пациентов, использующих ингаляционную терапию, достоверность различий наступает с 170 дня наблюдения. 3.2.3.Предикторы смертности, влиявшие на исход декомпенсации кровообращения на всем протяжении наблюдения 3.2.3.1.Анализ влияния уровня креатинина 109 Анализ уровня креатинина (прирост креатинина > 0,3 мг/дл в интервале госпитализация – выписка) приведен на рисунке № 3.5. Данные, приведенные на рисунке, показывают, что смертность в когорте пациентов с приростом уровня креатинина > 0,3 мг/дл была достоверно выше на всем протяжении наблюдения. Интересно отметить, что 42% летальных исходов приходилось на первые 90 дней наблюдения. 3.2.3.2. Анализ влияния уровня СКФ. Анализ влияния уровня СКФ на смертность приведен на рисунке № 3.6. Данные, приведенные на рисунке показывают, что в когорте пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73м2 смертность достоверно выше на всем протяжении наблюдения. Интересно отметить, что в первые 180 дней этот предиктор имел наибольшую значимость, в последующие 180 дней достоверность различий сохранялась, однако влияние предиктора ослабло. Анализ доверительных интервалов в обеих группах выявил их пересечения, что, несомненно, снижает ценность этого предиктора. 3.2.3.3.Анализ влияния дефицита тощей массы тела (>10% от должного) Анализ влияния дефицита тощей массы тела (>10 % от должного) приведен на рисунке № 3. 7. Данные рисунка показывают, что в когорте пациентов, имеющих дефицит тощей массы тела, летальный исход развивался достоверно чаще, чем у пациентов без дефицита на всем протяжении наблюдения. Наибольшее количество летальных исходов - 69% развилось в первые 180 дней наблюдения. В последующий период наблюдения роль предиктора сохранялась, однако его значение ослабло. 3.2.4. Влияние комбинаций предикторов (клинические фенотипы пациентов) на смертность Анализ комбинаций перечисленных выше предикторов показал, что самыми значимыми являются следующие фенотипы: декомпенсация ХСН + ХБП + 110 пневмония, декомпенсация ХСН + пневмония, декомпенсация ХСН + цирроз печени, декомпенсация ХСН + ХБП + альбуминурия. Анализ смертности пациентов, имевших фенотип декомпенсация ХСН + ХБП + альбуминурия (>30 и <30 мг альбумина/ 1 грамм креатинина /сут) показал, что наличие альбуминурии в период декомпенсации кровообращения и в последующие периоды достоверно увеличивает риск развития летального исхода на всем протяжении наблюдения рис. № 3.8. Анализ смертности в когорте пациентов, имеющих фенотип декомпенсация ХСН + ХБП + пневмония (рис №3.9) показал, что риск смерти достоверно выше за весь период наблюдения. Интересно отметить, что риск смерти был достоверно выше у пациентов, получавших гидрохлоротиазид на догоспитальном этапе, чем у пациентов, получавших петлевой диуретик – торасемид. Анализ смертности у пациентов, имевших фенотип декомпенсация ХСН + пневмония, показал, что фенотип декомпенсация ХСН + пневмония также влиял на риск развития летального исхода (сравнение с пациентами, имеющими фенотип декомпенсация ХСН без пневмонии, так и имеющими фенотип ХСН + ХБП + пневмония), однако отношение риска при этом фенотипе составляло 1,01, а при фенотипах сравнения 0,8 и 2,3, соответственно. Анализ смертности в когорте пациентов, имеющих фенотип декомпенсация ХСН + цирроз печени (рис.№3.10) показал, что риск смерти был наибольшим из всех изучаемых фенотипов. 3.3 Заключение по главе Анализ предикторов смертности показал, что ряд предикторов наиболее значим в ранний период декомпенсации кровообращения, а ряд предикторов имеет значение только на более поздних этапах. Ряд предикторов сохраняет свое прогностическое значение на протяжении всего периода наблюдения длиной в один год. К числу ранних предикторов смертности относится динамика уровня мочевины, оказалось, что прирост мочевины более 7,5 мг/дл (1,2 ммоль/л) обладает отрицательным прогностическим значением. Важно подчеркнуть, что 111 большим прогностическим значением обладал не исходный уровень мочевины, а динамика этого показателя. Прирост мочевины свидетельствует не только о функции почек, но и о функции печени, что по нашему мнению более значимо. СКФ обладает сложным прогностическим влиянием, так как доверительные интервалы этого параметра пересекаются со сравниваемыми, что вызывает необходимость его совместного анализа с другими маркерами, например, с альбуминурией. Таблица 3.1 - Клинические симптомы у пациентов, включенных в регистр Симптомы Частота встречаемости в % Одышка 100 Ортопноэ 36 Пароксизмальная ночная одышка 34 Снижение переносимости физических нагрузок 71 Общая слабость, утомляемость, увеличение времени для восстановления после 94 нагрузки Третий тон сердца (ритм галопа) 8 112 Шумы в сердце при аускультации 35 Ночной кашель 34 Спутанность сознания в ночные часы 9 Сердцебиение 100 Обмороки 2 Периферический отек лодыжек 63 Влажные хрипы в легких при аускультации 79 Тахипноэ (>16 дыханий/мин) 73 Гепатомегалия 74 Асцит 24 Истощение (кахексия) 6.5 1 Таблица 3.2 - Динамика веса пациентов 113 Доза мочегонного Динамика % веса Пациентов % петлевого диуре- % ФВ (%) СКФ Динамика пациентов уровня мл/ мин пациентов без визуа креа- тика с анемией -льных тинина фуро отеков Δ-мг/дл Регоспита лизации за 30 дней % семида мг. < - 1кг 18 83±25 32±12 43±8 26 54 0.41±0.05 21 -1–2 кг 15 85±19 42.5±13 51±11 5 64 0.21±0.04 11 - 2 – 3 кг 38 99±27 44±14 48±9 11 74 0.35±0.05 9 -3 – 5 кг 21 79±21 45±15 49±15 6 76 0.37±0.1 12 > - 5 кг 5 98±31 39±13 52±12 5 85 0.39±0.12 4 2.6 105±17 33±14 41±14 41 34 0.46±0.3 46 0-+1и >кг. 114 Таблица 3.3. - Наиболее частые компоненты клинических фенотипов регистра ХСН, стадия декомпенсации* Пневмония ХБП Цирроз печени ХОБЛ + + + + + + + + + + + + + Мерцательная + + аритмия Анемия + + Альбуминурия + Снижение СКФ + Повышение + креатинина + Повышение мочевины ЧСС > 70 уд + + в мин Кахексия * Частота представленных фенотипов более 5% случаев + + 115 Таблица 3.4 - Многофакторный анализ Кокса Многофакторный анализ Кокса Влияние различных предикторов на смертность χ2= 387.514, p < 0.001 Beta p Отношение 95% ДИ рисков (RR) Пневмония 0.970 p<0.05 2.66 2.08 3.40 ХБП 0.090 p>0.05 1.09 0.75 1.59 Цирроз печени 3.730 p<0.05 41.90 26.8 65.51 Альбуминурия 0.630 P<0.05 1.88 1.64 2.17 Анемия 0.005 p<0.05 1.00 1.00 1.01 ХОБЛ -0.520 p<0.05 0.59 0.45 0.76 ∆мочевина>7,5 -0.680 p>0.05 0.50 0.39 0.63 0.190 P<0.05 1.21 0.98 1.48 0.97 0.98 мг/дл ∆креатинин 0,5мг/дл СКФ, мл/мин/1,73м2 -0.020 p>0.05 0.98 Гипотиазид 0.620 p<0.05 1.86 1.48 2.32 ЧСС > 70 уд в мин 0.008 p<0.05 1.00 1.00 1.01 Кахексия 0.012 p>0.05 1.01 0.99 1.02 Na плазмы 0.090 p<0.05 1.10 1.07 1.13 Мерцательная 0.180 p<0.05 1.20 1.01 1.44 аритмия 116 Рисунок 3.1. Влияние прироста уровня мочевины на смертность пациентов с декомпенсацией ХСН 117 Рисунок 3.2. Влияние уровня гемоглобина менее 110мг/дл на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 118 Влияние ЧСС>70 уд. в мин. на смертность (P<0,05) Complete Censored 1.0 0.9 Кумулятивный процент 0.8 0.7 0.6 0.5 ЧСС<70 уд. в мин. 0.4 ЧСС>70 уд. в мин. 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Дни Рисунок 3.3 Влияние уровня ЧСС на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 119 Рисунок 3.4 Влияние ХОБЛ( ингаляционная терапия) на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 120 Рисунок 3.5 Влияние прироста уровня креатинина на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 121 Рисунок 3.6 Влияние уровня СКФ на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 122 Влияние кахексии на смертность (p<0,05) Complete Censored 1.0 0.9 Кумулятивный процент 0.8 0.7 0.6 нормальный ИМТ 0.5 0.4 Кахексия 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Дни Рисунок 3.7 Влияние уровня дефицита тощей массы тела на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 123 Рисунок 3.8 Влияние фенотипа: декомпенсация ХСН + ХБП + альбуминурия (>30 и <30 мг альбумина/ 1 грамм креатинина /сут ) на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 124 Смертность в гру ппах ХБП и Пнев мония + ХБП (p<0,05) 1.0 0.9 Кумулятивный процент 0.8 ХБП 0.7 0.6 0.5 0.4 Пнев мония и ХБП 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Д ни Рисунок 3.9 Влияние фенотипа декомпенсация ХСН + ХБП + пневмония на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 125 Рисунок 3.10 Влияние фенотипа декомпенсация ХСН + ХБП + цирроз печени + пневмония на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения 126 ГЛАВА 4 Прогностически значимые клинические фенотипы больных с декомпенсацией кровообращения в РФ Принцип клинического фенотипирования в современной реальной повседневной врачебной практике является одним из наиболее перспективных методов определения прогноза исхода заболевания при первом контакте с пациентом, госпитализированным по поводу декомпенсации кровообращения. Необходимость оптимизации раннего прогноза обусловлена отсутствием реальных успехов в снижении смертности у этой категории больных. Известно, что у больных с декомпенсацией кровообращения смертность и потребность в повторных госпитализациях составляет 15 и 30% соответственно Наибольшая часть всех повторных госпитализаций происходит в первые 30 дней после выписки, причем за последние 22 года этот показатель значимо не изменился. Именно такие госпитализации по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) доминируют в стационарах большинства стран, а сам факт госпитализации является независимым предиктором роста риска смерти у пациентов с ХСН. В ряде работ показана прогностическая роль таких клинических фенотипов как частые (более 2-х) декомпенсации за предшествующий год, развитие пневмонии в остром периоде декомпенсации, наличие цирроза печени и ряд других. Обоснованность и объективность выбора компонентов клинических фенотипов, оценка значимости клинических фенотипов для прогноза и реальное внедрение сформированных клинических фенотипов в повседневную практику может быть достигнуто только при одновременном соблюдении следующих условий: - анализ большой однородной базы данных пациентов с декомпенсацией кровообращения; - анализ пациентов типичных (характерных) для данного региона или страны, то есть отказ от автоматического переноса результатов исследований, выполненных в других регионах на нашу популяцию; 127 - отказ при формировании клинических фенотипов от субъективного принципа учета влияния только одного или 2-х факторов, очевидных и логически согласующихся с общепризнанным клиническим опытом, и проведение объективного анализа на основе одновременного учета большого (10-20 параметров) количества клинических, инструментальных и лабораторных параметров, выполняемого независимо от исследователя, современными статистическими классификаторами. Такой принцип позволит избежать субъективного, основанного преимущественно на традиционной клинической оценке пациента, взгляде исследователя и определить новые, реально существующие фенотипы в российской популяции больных с декомпенсацией кровообращения. Целью исследования является определение клинических фенотипов, обладающих значимым отрицательным прогностическим влиянием на риск развития летального исхода у пациентов с острой декомпенсацией кровообращения, характерных для РФ. 4.1. Клиническая характеристика пациентов, сформировавших объединенную базу данных Анализ базы данных показал, что средний возраст пациентов составил 68,7 ± 12,4 лет. Количество женщин в регистре составило 52%. Средний возраст женщин составил 76,2±6,4 лет, а мужчин 63,6±7,9 лет. Таким образом, основным контингентом госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения являются женщины старших возрастных групп. ИМТ в интервале от 18,5-24,9 кг/м2 имели 37,8% пациентов, 7,4% - ≤ 18.5 кг/м2. Таким образом, абсолютное большинство пациентов (54,8%) имело ИМТ больше 25 кг/м2, что объясняется наличием у большинства из них отеков. Курили 21% пациентов. Артериальную гипертензию и 78% включенных в регистр. Острый инфаркт миокарда перенесли 68%. АГ + ОИМ отмечены у 59% пациентов, стойкая стенокардия различных функциональных классов у 51%. Чувство нехватки воздуха на момент госпитализации отмечали 100% пациентов, при этом число дыхательных 128 движений более 16 в минуту зафиксировано у 83% пациентов. Примерно у такого же количества пациентов (81%) регистрировались влажные звонкие хрипы ниже горизонтальной линии, соединяющей углы лопаток. Отеки ног зафиксированы у 68%, отеки рук и ног у 29%, отеки ног + гепатомегалия у 77%, отеки ног + гепатомегалия + влажные хрипы в легких у 78%, асцит (разная степень выраженности) зафиксирован у 29% пациентов. 4.2. Анализ медикаментозной терапии в период госпитализации – выписки и последующего года наблюдения Оценка получаемой терапии показала, что 84% пациентов получали иАПФ. В 67% случаев был назначен эналаприл, лизиноприл получали 15%, фозиноприл - 8%, периндоприл - 1,4%, рамиприл - 2,6%, другие иАПФ получали 4%. У 38% пациентов доза иАПФ превышала 50% от терапевтической дозы. У 90% пациентов терапия иАПФ началась на 1 сутки, у 5,6% - на 2-3 сутки, у 1% - на 510 сутки и на 10-15 сутки - у 1% от момента госпитализации. 14% пациентов получали АРА: в 85% случаев был назначен лозартан, 14% получали вальсартан и другие АРА в 1% случаев. У 97% пациентов терапия была начата в 1 сутки, в 1% случаев была начата на 5-10 сутки, в 2% с 10 по 30 сутки от момента госпитализации. Медианы доз на момент поступления иАПФ (эналаприла и лизиноприла) составляли 10 [5; 20] мг, наиболее частой была дозировка 10 мг в сутки (мода=10 мг), средняя доза фозиноприла составляла 9,5±7,12 мг, периндоприла 4,6±3,07 мг. Для лозартана медиана дозы составляла 50 [25;50] мг, средняя доза 45±26 мг, наиболее частой дозой была 50 мг. Средняя доза вальсартана составляла 117±43 мг. Терапия бета-блокаторами проводилась у 79% пациентов, чаще других назначались метопролол тартрат (46%) и бисопролол (43%). Карведилол был назначен в 9%, метопролол сукцинат в 4,9 %, меньше 1% пациентов получали небиволол (0,8%), другие β-блокаторы в 0,3% . В первые сутки терапия βблокаторами начата у 90% пациентов, со 2-х суток – у 4% пациентов, 2% с 3-х суток, 1% с 4 и с 5 суток и 1% с 7-х суток, остальные временные интервалы 129 составляли более 7 суток. Медиана дозы метопролола тартрат составляла 50 [25; 50] мг, максимальная дозировка составляла 200 мг в сутки, наиболее частой была дозировка 50 мг в сутки. Для бисопролола средняя доза составляла 3,6±1,7 мг, при этом медиана дозы составляла 2,4 мг, верхний квартиль 5 мг в сутки, максимальная доза была 10 мг, то есть 75% пациентов получали 5 мг бисопролола и менее. Медиана дозы для карведилола составляла 12,5 [6,25;25] мг, 12,5 мг была наиболее часто назначаемая дозировка. Диуретики получали 86% пациентов, доля назначения фуросемида составляла 94%, гипотиазид получали 5% и 3% получали торасемид. Фуросемид при поступлении в стационар в основном назначался в/в струйно (76,9% случаев), капельно или через перфузор в 27,9% случаев и в 2% случаев фуросемид был назначен перорально. С первых суток терапия фуросемидом была начата у 87% пациентов, у 7% - со вторых суток, с третьих суток - у 3,5 % , с 4 по 30 сутки пациентов терапия была начата 2.5% пациентов. Наиболее частая доза фуросемида 40 мг в сутки, медиана также составляла 40 [20;40] мг. Верошпирон был назначен в 97% случаев медиана дозы составила 25 [25; 50] мг, наиболее часто назначался в дозе 25 мг в сутки. Доля пациентов, получавших антагонисты Ca, составляла 22%. Чаще других назначался амлодипин (94%). Верапамил был назначен в 6% случаев. В 92% случаев препарат был назначен до периода развития декомпенсации, потребовавшей госпитализации. 4.3. Анализ объединенной базы данных регистров «Павловский регистр» и регистра «ОРАКУЛ-РФ». Традиционный подход к анализу факторов, влияющих на смертность пациентов, основан на индивидуальном клиническом опыте исследователя. В настоящей работе, основанной на совместном анализе баз данных двух регистров, мы предприняли попытку объективизировать процесс поиска предикторов неблагоприятного прогноза с помощью современных методов статистической обработки больших баз данных. 130 Для решение поставленной задачи был использован программный модуль Data Mining и современные статистические способы классификации и кластеризации данных. Статистическая обработка базы данных. Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 10.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка и критерия Колмогорова-Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме: среднее значение (M) ± стандартное отклонение (S) или медиана и 25; 75 процентиль. Задачи классификации решались с помощью модуля Data Mining методами деревьев классификации C&RT; CHAID. Кластерный анализ методом kсредних. Влияние факторов на смертность определялось с помощью построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05. 4.4. Результаты анализа объединенной базы данных. На смертность пациентов с декомпенсацией ХСН влияют различные факторы. Наиболее значимыми бинарными факторами являются: пневмония, анемия, цирроз печени, ХБП, сахарный диабет 2 типа, хронический пиелонефрит, фибрилляция предсердий. Наиболее значимыми непрерывными факторами являются: уровень мочевины при поступлении, уровень СКФ при поступлении, ИМТ, ЧСС, ФВ, САД, ДАД. Для объективного выявление клинических фенотипов пациентов, обладающих наиболее значимым негативным влиянием на исход декомпенсации кровообращения, был проведен интеллектуальный анализ (Data Mining), для бинарных и непрерывных данных. Метод статистической обработки базы данных - Data Mining был выбран в связи с тем, что он позволяет выявить имеющиеся скрытые закономерности, не очевидные при традиционных подходах к анализу баз данных, и объективно 131 сформировать клинические фенотипы пациентов. Анализ базы данных предикторов смерти пациентов с декомпенсацией ХСН с помощью модуля Data Mining состоял из двух этапов: На первом этапе был применен метод «деревьев классификации» (предварительный этап), на втором – кластерный анализ методом k-средних. Первый этап («метод деревьев классификации») позволил сформировать 32 группы на основе анализа бинарных переменных и 4 группы пациентов на основе анализа непрерывных переменных (рис № 4.1 и № 4.2), различающиеся по предикторам летального исхода. В пяти из сформированных групп одним из предикторов, значимо влиявших на прогноз, была гипотония (САД менее 105 мм рт. ст.), в трех группах – сниженная ФВ менее 30%. Очевидность влияния этих предикторов на прогноз позволила нам с целью упрощения поиска новых закономерностей исключить эти группы из дальнейшего анализа. Таким образом, анализ исходных данных и формирование клинических фенотипов осуществлялось на основе 24 групп (исходные 32 группы – (5 + 3) = 24), сформированных на основе бинарных факторов и 4 группы, сформированных на основе непрерывных факторов. Для поиска комбинаций различных предикторов (кроме САД и ФВ), обладающих максимальным влиянием на смертность, был применен метод деревьев классификации C&RT; CHAID. На втором этапе был проведен кластерного анализа, методом k-средних, позволяющий объективно сформировать относительно однородные группы пациентов (кластеры). В процессе формирования окончательного количества кластеров был начат, как говорилось выше, с выполнения предварительного, «разведочного» анализа, основанного на программном (не предполагающем участия исследователя) построении деревьев классификации на первом этапе было сформированных групп 24 + 4. 132 Предварительный анализ позволил определить оптимальное число задаваемых кластеров для второго этапа анализа. Последовательно варьируя число формируемых кластеров, из 24 групп, сформированных на основе бинарных факторов, и 4 группы сформированных на основе непрерывных факторов – мы анализировали количество пациентов, вошедших в формируемые кластеры, стремясь выявить кластеры, включающие в себя наибольшее число пациентов. В результате последовательного анализа было сформировано 5 кластеров (табл. №4. 1), включивших в себя максимальное количество пациентов из анализируемой популяции - 64% (окончательно сформированная популяция). Анализ сформированных фенотипов показал в Таблице 4. 1) Фенотип 1: анемия + хронический пиелонефрит + гиперфильтрация Фенотип 2: пневмония + сахарный диабет + снижения СКФ + повышение мочевины Фенотип 3: отсутствие острой и хронической инфекции, сахарного диабета и наличие ФВ 26 ± 2,3% Фенотип 4: пневмония + анемия + ХБП + фибрилляция предсердий + тахикардия + снижения СКФ + повышение мочевины Фенотип 5: фибрилляция предсердий тахисистолическая форма. Наибольшими по численности оказались кластеры (Фенотипы) №3 и №5, включившие в себя 78% и 74% пациентов от окончательно сформированной популяции. Минимальная группа пациентов сформировала кластер №1 - 4,94% от окончательно сформированной популяции. Кластеры №2 и №4 включили в себя 8,82 и 7,51% соответственно от окончательно сформированной популяции. Для анализа смертности в каждом из пяти кластеров была построена модель Кокса. Данные, представленные на рисунке № 4. 3, показывают, что во всех сформированных кластерах отмечено значимое и достоверное увеличивали смертность пациентов. Самый высокий уровень смертности отмечен в кластерах № 4 и № 1. Самый низкий – в кластерах № 3 и № 5. 133 Клиническая характеристика пациентов, основанная на совместном учете предикторов, на основании которых сформированы кластеры, позволяет, по сути, считать кластеры - клиническими фенотипами и осуществлять ранний объективный прогноз. Самый высокий уровень смертности отмечен в клинических фенотипах пациентов, включающих в себя такие предикторы как пневмония, хронической инфекция, либо анемия, либо тахисистолия. Ряд предикторов, использованных в прогнозе исхода декомпенсации кровообращения, потребовали дополнительного анализа: вопреки ожиданием в первом кластере, где была выявлена достаточно значимая смертность вместо снижения СКФ была выявлена гиперфильтрация при анализе этой группы пациентов было обнаружено, что пациенты получали высокие дозы мочегонных (доза фуросемида 88,6±12,8 мг) У пациентов, вошедших в клинические фенотипы, – (кластеры) №1,2,4 отмечено наличие острой и хронической инфекции (пневмония, хронический пиелонефрит) в сочетании с анемией. Именно такая комбинация приводила к самому значимому росту летальности. В третьем по уровню негативного прогностического влияния фенотипе ведущую роль принадлежала фибрилляции предсердий с неконтролируемой частотой сердечных сокращений. В пятом по уровню негативного прогностического влияния фенотипе основными предикторами были: фибрилляция предсердий +тахикардия, пневмония. Таким образом, проведенный анализ позволяет считать, что помимо традиционно используемого фактора неблагоприятного прогноза исхода декомпенсации кровообращения низкой ФВ и выраженной гипотонии, значимый вклад в исход декомпенсации вносят пневмония и хроническая инфекции в сочетании с анемией и тахикардией, то есть условно «вне кардиальные» факторы. 134 Заключение по главе 4 Анализ объединенной базы данных 2-х регистров показал, что наряду с описанными выше в главе 3 фенотипами, клиническое значение приобретают еще несколько новых фенотипов, в которых значимую роль помимо острой пневмонии приобретает анемия, хроническая уроинфекция и фибрилляция предсердий. Можно предполагать, что анализ 3500 пациентов позволил сформировать достаточно полный перечень клинически значимых фенотипов характерных для российской популяции. Значимость сформированных клинических фенотипов пациентов с декомпенсацией кровообращения для практики подчеркивает тот факт, что анализ базы данных выполнен статистической программой Data Mining, позволяющей полностью исключить субъективность в классификации исходных клинических данных, то есть сформировать клинические, прогностически значимые, фенотипы полностью соответствующие реальной практике. Объективная классификация исходных клинических параметров (перечень фенотипов, характерных для российской популяции) имеет значение не только для существенно более глубокой и полноценной интерпритации клинической картины в остром периоде декомпенсации кровообращения, но и для построения новых звеньев патогенеза прогрессии ХСН. Сегодняшние теории, основанные на логической взаимосвязи нарушений контрактильной и релаксационной функций миокарда с опосредованными нейрогормональными изменениями, не могут объяснить появление такого большого количества новых «внекардиальных» факторов прогноза (дефицит тощей массы тела, изменение пейзажа кишечной флоры, анемии, острой и хронической инфекции и т.д.), объединенных нами в понятие « клинические фенотипы». Создается впечатление, что в прогрессии клинической картины ХСН начинают доминировать процессы дезинтеграции и хаоса, проявляющиеся: 135 в отсутствии равнозначных по своей выраженности («амплитуде») изменений одномоментно во всех органах и системах пациента с декомпенсацией кровообращения (что было бы логично ожидать, основываясь на постулатах общепризнанной нейрогормональной теории); в развитии четкого «не симметричного» превалирования одного или нескольких патологических процессов, клинически проявляющихся различными фенотипами. Высокая отрицательная прогностическая роль острой и хронической инфекции, а так же факторов, описных выше бесспорно, свидетельствует о роли дезорганизации и хаоса. В большинстве случаев именно такая дезорганизация в функционировании органов и систем приводит к декомпенсации кровообращения, а не критическое снижение интегрального показателя сократительной функции сердца – ФВ. 136 Рисунок 4.1 Клинические группы, сформированные на основе бинарных и непрерывных параметров прогноза 137 Рисунок 4.2 Окончательно сформированные кластеры 138 Рисунок 4.3 Выживаемость пациентов в различных (кластерах) фенотипах 139 Таблица 4.1 сформированные клинические фенотипы Пнев мон ия (да/ нет) Сахарн Цирр Ане оз мия печен (да/ и нет) (да/н ый Хрониче Мерцат ХБП диабе ский ельная (да/ т2 пиелоне аритми нет типа фрит я (да/не (да/нет) (да/нет) ет) т) Нет Да Нет Нет Нет Да Нет Да Нет Нет Нет Да Да Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Да Да Нет Да Нет Нет Да Нет Нет Нет Нет Нет Нет Да Мочевин а (ммоль/л ) при поступле нии СКФ (мл/ми н) при поступл ении И М Т (кг /м 2 ) ЧС Коли Пр С (в честв оц ми о ен нут челов т( у) ек (n) %) 28, 6,89 152,25 06 4,9 85 98 31, 9,34 83,41 08 8,8 84 175 29, 6,07 104,23 22 80,69 83 81 770 106,83 23 79 7,5 92 149 30, 6,28 2 38, 29, 9,71 4 1 39, 94 793 95 140 ГЛАВА 5 ТЭЛА у пациентов «Павловского регистра» в период декомпенсацией кровообращения Настоящий анализ был проведен в рамках «Павловского регистра» с целью изучения распространенности ТЭЛА у пациентов с острой декомпенсацией кровообращения. В госпитальный период умерло 149 человек, вскрыто 132 человека, из них ТЭЛА, как основная причина смерти, оказалась у 12 человек, у 81 пациента отмечено субклиническое течение ТЭЛА посмертно. Прижизненно диагноз поставлен в 17 случаях, из них 7 - летальные исходы. Из 132 больных с верифицированной ТЭЛА 9 пациентов имели ХОБЛ, требующую применения ингаляционных ГКС, 63 пациента имели ХБП со СКФ ниже 60 мл/мин, 16 пациентов имели цирроз печени. Анализ встречаемости коморбидных состояний в группах пациентов, имевших верифицированную посмертно ТЭЛА и не имевших признаков ТЭЛА (вся группой включенных пациентов) показан в таблице № 5.1. Данные таблицы показывают, что у пациентов с ТЕЛА частота встречаемости коморбидных состояний достоверно выше. Представляло интерес оценить прогностическую роль отдельных нозологических единиц в развитии ТЭЛА. Так наличие ХОБЛ повышало риск развития ТЭЛА в период декомпенсации кровообращения в 13.7 раза, а наличие клинически значимой ХБП в 30.3 раза. 5.1. Роль продолжительности госпитализации в развитии ТЭЛА Анализ влияния продолжительности госпитализации представлен на рисунке № 5.1. Данные представленные на рисунке показывают, что продолжительность пребывания в стационаре у больных, имевших субклиническое течение и фатальную ТЭЛА, в сравнении с не имевшими ТЭЛА, различаются достоверно. Среднее количество койко-дней пациентов с ТЭЛА составило 16 ± 11 дней, не имевших ТЭЛА – 15±5 дней. Таким образом, больные, имевшие ТЭЛА, в том числе и с субклиническим течением, находились в стационаре дольше. Средняя 141 продолжительность койко-дня у пациентов, имевших ТЭЛА, превосходила на 6 дней продолжительность койко-дня у пациентов, не имевших ТЭЛА. 9 из 13 пациентов, умерших от ТЭЛА и 57 из 81пациента с субклиническим течением ТЭЛА имели продолжительность койко – дня более 16 дней. Анализ роста риска развития ТЭЛА при продолжительности госпитализации в стационаре свыше 16 дней показал, что увеличение продолжительности пребывания в стационаре на каждый день свыше 16-го дня - увеличивает риск возникновения ТЭЛА на 4,36%. 5.2. Анализ влияния ацетилсалициловой кислоты на частоту развития ТЭЛА 11 из 13 пациентов, умерших от ТЭЛА, и 64 из 81пациента с субклиническим течением ТЭЛА получали ацетилсалициловую кислоту. Анализ доз ацетилсалициловой кислоты в группе не имевших ТЭЛА (91±48мг) и имевших ТЭЛА (93±51мг) показал, что различие между группами статистически недостоверно (р>0,05). Влияние ацетилсалициловой кислоты на частоту развития ТЭЛА представлено на рисунке №5.2. Данные рисунка показывают, что дозы ацетилсалициловой кислоты близкие к уровню 100мг в сутки не обладают влиянием на вероятность развития ТЭЛА. Таким образом, влияние ацетилсалициловой кислоты на профилактику ТЭЛА не отмечено. 5.3. Влияние мочегонных препаратов на вероятность развития ТЭЛА Анализу были подвергнуты следующие параметры: дозы препарата, продолжительность лечения и способ введения препарата (болюс или капельно). 100% пациентов получали фуросемид в инъекционной форме. Подсчет дозы петлевого диуретика у пациентов с ТЭЛА (50±30 мг) и без ТЭЛА (38±32мг) показал их достоверное различие. Сравнение доз представлено на рисунке №5.3. Данные рисунка показывают, что пациенты с развившейся ТЭЛА получали дозу препарата в среднем на 19.7мг в сутки больше, чем пациенты без ТЭЛА. 142 93% пациентов получали боллюсное введение препарата. Капельное внутривенное введение препарата осуществлялось преимущественно в первые сутки пребывания в стационаре. Сравнение 2-х групп пациентов по частоте возникновения ТЭЛА показало, что боллюсное введение мочегонных увеличивало риск ТЭЛА в 1,2 раза, причем риск развития ТЭЛА остается повышенным на протяжении всего периода пребывания в стационаре. Анализ продолжительности мочегонной терапии показал, что в группе без ТЭЛА она продолжалась 6,1±1,7 дней, а в группе с ТЭЛА - 8,7±2,6 дней. Различие между группами статистически достоверно. Увеличение продолжительности лечения мочегонными препаратами, вводимыми парентерально ежедневно более 5 дней увеличивает вероятность ТЭЛА на 4,9%. 5.4. Анализ влияния антикоагулянтов на частоту развития ТЭЛА в период декомпенсации кровообращения Из 1001 пациента, включенного в регистр, антикоагулянты: Гепарин и НМ гепарины; оральные антикоагулянты - получали всего 107 пациентов, из них 42 пациента имели постоянную форму фибрилляции предсердий. Из 93 умерших пациентов, с верифицированной на аутопсии субклинической и фатальной ТЭЛА, 42 пациента не получали лечение антикоагулянтами. Среди 51 пациента, получавших постоянное лечение антикоагулянтами, гепарин получало 33, варфарин 15 и НМ гепарины 3 пациента. НОАК не получал ни один пациент. Средняя доза гепарина составила 3534±1380 ЕД, 31 пациент получал гепарин п/к (93%), 2 пациента - в/в. Средняя доза варфарина составила 2,5±2,24 мг., а уровень МНО 1.78±1.31. Анализ влияния приведенных выше доз препаратов на исходы ТЭЛА не выявил статистически значимого влияния. Заключение по главе У больных в период декомпенсации ХСН ТЭЛА является частым осложнением, плохо верифицированным прижизненно. Абсолютное большинство пациентов с 143 субклиническим течением ТЭЛА и с длительными сроками иммобилизации вследствие основного заболевания не получали профилактику ТЭЛА. Так по данным «Павловского регистра» из 1001 пациента госпитализированного по поводу декомпенсации кровообращения антикоагулянты были назначены 10,7%. Эти данные однозначно позволяют считать, что низкий уровень профилактики ТЭЛА является существенным фактором в тонатогенезе развития летального исхода у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Сложно интерпретировать в практическом плане роль продолжительности госпитализации, поскольку этот параметр индивидуальный и регламентируется исходной тяжестью заболевания, однако стремление к сокращению сроков постельного режима пациентов остается главным направлением. Другим фактором, обладающим существенным влиянием на частоту ТЭЛА, является неоправданно частая форсированная диуретическая терапия, осуществляемая, как правило, боллюсным введением препарата. Сравнение влияния формы введения мочегонного препарата, в/в капельно или боллюсно, показало, что боллюсное введение препарата повышает риск развития ТЭЛА в 1,2 раза. 144 Таблица 5.1 Частоты встречаемости коморбидных состояний в изучаемых группах Нозология Вся группа Группа пациентов, OR пациентов, включенных имевших в верифицированную «Павловский посмертно регистр» (n=132) ТЭЛА (n=1001) ХОБЛ 4 7 13,7[7,04; 25] ХБП 12 48 30,3[21,6; 42,4] Цирроз печени 4,5 12 20,2[11,5; 35,4] 145 Рисунок 5.1 Продолжительность госпитализации у пациентов с и без ТЭЛА 146 Рисунок 5.2 Сравнение доз ацетилсалициловой кислоты в группах с и без ТЭЛА 147 120 100 Диуретики (доза) 80 60 p = 0,00001; 40 20 0 -20 -40 Нет Да ТЭЛА Mean Mean±SD Рисунок 5.3 Сравнительный анализ доз диуретика у пациентов с и без ТЭЛА 148 ГЛАВА 6 Клиническое значение повторных госпитализаций у пациентов, выведенных из состояния декомпенсации кровообращения. Данные крупных эпидемиологических исследований позволяют считать, что – госпитализации по поводу ХСН доминируют в современных стационарах, а сам факт госпитализации является независимым фактором роста риска развития смерти у пациентов с ХСН. Легко предположить, что каждая последующая госпитализация только увеличивает риск летального исхода. Таким образом, в современной клинике появился новый, выявленный в ходе эпидемиологических госпитализаций, исследований рассматриваемый параметр, сегодня – как частота новый, повторных независимый прогностический параметр. Осознание того факта, что исходы у амбулаторных больных со стабильной ХСН и пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН, принципиально разнятся, стало основанием для внедрения нового параметра оценки эффективности лечения больных ХСН – количества повторных госпитализаций и, соответственно, новой цели в лечении ХСН – снижении числа повторных госпитализаций. Более того, было определено, что прогностическое значение первой, второй и последующей госпитализаций вслед за синдромом острой декомпенсации различается. Каждая последующая регоспитализация повышает риск летального исхода. В исследовании OPTIMIZE-HF предложено учитывать следующие факторы, ускоряющие регоспитализацию: 1) миокардиальные, включающие в себя ишемию миокарда, фибрилляцию предсердий, неконтролируемую АГ, стойкую тахикардию; 2) немиокардиальные факторы – обострение ХОБЛ, инфекции; 3) личностные особенности - низкая комплаентность, несоблюдение диеты, злоупотребление алкоголем, курение; 4) ятрогенные факторы – назначение НПВС; 149 5) системные факторы – в первую очередь, отсутствие преемственности в ведении пациента. К сожалению, анализ частоты регоспитализаций в популяции российских пациентов с декомпенсацией кровообращения не проводился. Не исследована и роль врача в развитии новой декомпенсации кровообращения, требующей повторной госпитализации. 6.1 уровень регоспитализаций в российской популяции больных ХСН С учетом того, что на частоту регоспитализаций оказывает прямое влияние целый ряд факторов: индивидуальная комплаентность, качество медицинской помощи, семейное положение, уровень образования можно предположить, что более корректно проанализировать этот параметр в первые 30 дней после выписки, когда влияние практически всех перечисленных выше факторов минимально. За период 30 дней после выписки из стационара повторно из 2196 пациентов было госпитализировано 686 пациентов, что составляет 31% от всех пациентов. 657 пациентов были госпитализированы по поводу декомпенсации кровообращения, 3 пациента в онкологические отделения, 4 в общие хирургические отделении, 9 пациентов в кардиологическое отделение: 3 по поводу гипертонического криза, 5 пациентов по поводу ОИМ и 1 по поводу установки ЭКС, 6 в пульмонологические отделении, 3 в гастроэнтерологическое отделение, 2 в сосудистые отделения и по одному пациенту в травматологическое и неврологическое отделение. Таким образом, за первые 30 дней после выписки из стационара был вновь госпитализирован каждый пятый пациент, причем 95.77% из них по поводу декомпенсации кровообращения, что говорит о масштабе этой проблемы. 6.2 Влияние титрации доз препаратов на риск регоспитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью на постгоспитальном этапе По данным регистра «Павловский регистр» была проведена оценка лечения пациентов с ХСН. С целью оценки риска регоспитализации пациентов в 150 зависимости от дозы препарата, все дозы были представлены в процентом отношении в зависимости от максимальной терапевтической дозы препарата. Как можно предполагать, возможными причин высокого числа регоспитализаций могут стать изменения, вносимые в схемы терапии, применявшиеся в лечении пациентов на этапе госпитализация – выписка, а также формальный подход к дозам препаратов (отказ от титрации доз), назначаемых на амбулаторном этапе. С целью оценки риска регоспитализации пациентов в зависимости от дозы препарата и учитывая сложности анализа схем титрации препаратов, все дозы были представлены в процентном отношении в зависимости от максимальной терапевтической дозы препарата: 100, 50, 25% от терапевтической дозы. Максимальная доза составляла 100%, средняя терапевтическая дозировка 50% и ¼ от рекомендуемой суточной дозировки составляла 25%. Учитывались регоспитализации за 6 месяцев наблюдения. Анализировали дозы препаратов, превышающие 50% от максимальных дневных терапевтических доз, или не достигшие этого уровня. С известной долей условности и с поправкой на показатели гемодинамики в ситуациях, когда уровни доз препаратов были ниже 50% или ниже ¼ от рекомендуемой суточной дозировки (от максимальной терапевтической дозы) – предполагали отсутствие титрации доз. Такой подход позволил изучить влияние доз, достигнутых в ходе титрации препаратов и составляющих уровни менее и более 50 % от максимальных терапевтических, на риск развития регоспитализации пациентов с ХСН. Оценка получаемой терапии показала, что 83% пациентов получали иАПФ. В 69% случаев был назначен эналаприл, лизиноприл получали 14%, фозиноприл 9%, периндоприл - 1,4%, рамиприл - 2,6%, другие иАПФ получали 4%. У 39% пациентов доза иАПФ превышала 50% от терапевтической дозы. У 90% пациентов терапия иАПФ началась на 1 сутки, у 5,5% - на 2-3 сутки, у 1% - на 510 сутки и на 10-15 сутки - у 1% от момента госпитализации. 12% пациентов получали АРА: в 83% случаев был назначен лозартан, 16% получали вальсартан и другие АРА в 1% случаев. У 97% пациентов терапия была начата в 1 сутки, в 1% случаев на 5-10 сутки, в 2% с 10 по 30 сутки от момента госпитализации. 151 Медианы доз на момент поступления иАПФ (эналаприла и лизиноприла) составляли 10 [5; 20] мг, наиболее частой была дозировка 10 мг в сутки (мода=10 мг), средняя доза фозиноприла составляла 9,5±7,09 мг, периндоприла 4,6±3,03 мг. Для лозартана медиана дозы составляла 50 [25;50] мг, средняя доза 49±26 мг, наиболее частой дозой была 50 мг. Средняя доза вальсартана составляла 128±43 мг. Терапия бета-блокаторами проводилась у 77% пациентов, в основном был назначен метопролол тартрат (44%), также назначались бисопролол (42%), карведилол (8 %), метопролол сукцинат (4,7 %), меньше 1% получали небиволол (0,9%) и другие β-блокаторы. В первые сутки терапия β-блокаторами начата у 90% пациентов, со 2-х суток – у 4% пациентов, 2% с 3-х суток, 1% с 4 и с 5 суток и 1% с 7-х суток, остальные временные интервалы составляли более 7 суток. Медиана дозы метопролола тартрат составляла 50 [25; 50]мг, максимальная дозировка составляла 200 мг в сутки, наиболее частой была дозировка 50 мг в сутки. Для бисопролола средняя доза составляла 3,4±1,8 мг, при этом медиана дозы составляла 2,5 мг, верхний квартиль 5 мг в сутки, максимальная доза была 10 мг, то есть 75% пациентов получали 5 мг бисопролола и менее. Медиана дозы для карведилола составляла 12,5 [6,25;25] мг, 12,5 мг была наиболее часто назначаемая дозировка. Для диуретиков невозможно применение деления по принципу 100 или 50% от терапевтической дозы, так как доза мочегонного является индивидуальной в каждом случае, что является ограничением исследования. Диуретики получали 85% пациентов, доля назначения фуросемида составляла 93%, гидрохлортиазид получали 3% и 4% получали торасемид. Фуросемид при поступлении в стационар в основном назначался в/в струйно (75,6% случаев), капельно или через перфузор фуросемид назначался в 21,4% случаев и в 3% случаев фуросемид был назначен перорально. С первых суток терапия фуросемидом была начата у 87% пациентов, у 5% - со вторых суток, с третьих суток - у 1,5 % , с 4 по 30 сутки пациентов терапия была начата у менее 1% пациентов. Наиболее частая доза фуросемида 40 мг в сутки, медиана также 152 составляла 40 [20;40] мг. Верошпирон был назначен в 97% случаев, медиана дозы составила 25 [25; 50] мг, наиболее часто назначался в дозе 25 мг в сутки. Доля пациентов, получавших антагонисты Ca, составляла 22%, основным препаратом из этой группы был назначен амлодипин (94%). Из всех пациентов, выписанных из стационара (1ФК -1,6% 2ФК -18,2, 3ФК- 55,5, 4ФК-24,4 %) 78% получали иАПФ и 10,9% АРА. У 24% пациентов доза препарата после выписки не изменилась по отношению к максимальной терапевтической дозе, у 68% доза возросла, у 32% доза была понижена. У пациентов, получавших иАПФ, риск 6 месячной госпитализации при дозировке 25% и менее от терапевтической составлял 21,18% (OR = 1,41 95%), при дозировке 50% от терапевтической - составлял 16% (OR = 0,71 95% ДИ = 0,56; 0,88), при дозировке 100% терапевтической -составил 34% (OR = 0,51 95% ДИ = 0,43; 0,60). Высокий процент регоспитализации можно объяснить тем, что в группе, получавшей 100% терапевтической дозы, гипотония встречалась в 73% случаев, тогда как в группе пациентов, получавших 50% от терапевтической дозы, процент гипотонии составлял 9,52. Риск 6 месячной госпитализации у пациентов, находящихся на терапии АРА, при дозировке препарата 25% от терапевтической составлял 24%, у пациентов с дозировкой 50% от терапевтической - 38,9% и 39% при дозировке более 100% терапевтической дозы (p>0,05). При этом дозировку равную 25% и менее от терапевтической получало 92% пациентов, дозировки 50% и 100% терапевтической дозы получали 8% пациентов, риск госпитализации составил OR = 0,49 (95% ДИ = 0,36; 0,67). Абсолютное большинство пациентов получало недотитровынные дозы препарата, и оценить влияние на риск не представляется возможным в связи с недостаточным количеством пациентов в группе с дотитроваными дозами препарата. Пациенты, выписанные из стационара, в 73,1% получали β-блокаторы. У 31% пациентов доза препарата не изменилась по отношению максимальной терапевтической дозе, у 52% доза возросла, у 17% доза была понижена. 153 Оценка риска регоспитализации у пациентов, получавших β-блокаторы, показала, что самый высокий процент (26%) регоспитализированых пациентов был в группе, получавшей 25% от терапевтической дозировки, при этом эту дозировку получали 75% всех пациентов, включенных в анализ (OR = 1,05 95% ДИ = 0,94; 1,17). В группе пациентов, получавших дозировку 50% от терапевтической (22,8% случаев), риск госпитализации составил 23% (OR = 0,902 95% ДИ= 0,75; 1,07). Наименьший риск регоспитализации был у пациентов, получавших 100% дозировку, и составлял 6,25% (OR = 0,19 95% ДИ = 0,07; 0,56), однако таких пациентов было наименьшее количество 1,63%. Таким образом, наибольший риск регоспитализации был у пациентов, получавших 25% и менее от рекомендуемых терапевтических доз. Выписанные, из стационара, в 80% получали мочегонные препараты (из них 97% получали фуросемид 2,3% торасемид – в связи с этим оценивались только пытливые диуретики). У 61% пациентов доза препарата была снижена, 34% отменена, у 5% - увеличена. Ежедневно мочегонные получали 42% пациентов, 2 раза в неделю - 21% и 1 раз в неделю - 37%. Дозу до 40 мг получало 86% пациентов, дозу 60-80 мг получало 9%, дозу фуросемида более 100 мг - 5% пациентов. Риск регоспитализации возрастал линейно с увеличением дозы препарата: при дозе 40 мг – 21%, при дозе 60-80 мг – 29%, при дозе 100 мг риск регоспитализации составил 30,6% (OR = 1,33 95% ДИ = 0,97; 1,83). Было показано, что режим назначения мочегонных влияет на риск регоспитализации. Совместный анализ дозы и частоты назначения данной дозы показал, что самый высокий риск регоспитализации оказался у больных, получавших однократно 100 мг (4,2% случаев) один раз в неделю, и достиг 39% (OR = 1,45 95% ДИ = 1,04; 1,98). Риск регоспитализации у пациентов, получавших дозировки более 50% иАПФ и β-блокаторов, при нерегулярном приеме высоких доз мочегонных увеличивался на 33% (OR 1,26 95% ДИ = 1,05; 1,88). На амбулаторном этапе спиронолактоны получало 64% пациентов из них 89% получало стандартную дозировку 25 мг. Абсолютным доминированием одной 154 дозировки препарата объясняется отсутствие достоверной разницы в риске регоспитализации при сравнении с другими дозировками спиронолактонов (p=0,8). Анализ частоты назначения и доз не рекомендованных препаратов для лечения ХСН показал, что пролонгированные 31,6% нитраты, пациента риск 6 получали месячной на амбулаторном этапе регоспитализации. Риск регоспитализации у этих пациентов был повышен и составил 26% (OR =1,09 95% ДИ = 0,92; 1,28). Таким образом, назначение нитропрепаратов повышало риск регоспитализации. Водорастворимые сердечные гликозиды (строфантин, коргликон) были назначены 2,26% пациентов, из них 23,1% пациентов имели мерцательную аритмию. В группе пациентов, получавших водорастворимые сердечные гликозиды, 6 месячной риск регоспитализации возрастал до 66,7% (OR = 6,31 95% ДИ = 3,94; 10,09). Заключение по главе Для унификации анализа изучались назначаемые дозы препаратов не в мг/сутки, а процентах от максимальной суточной терапевтической дозы. Такой подход позволяет абстрагировать от весьма условного понятия « большая – малая доза» и оценить влияние всех препаратов, входящих в классы: иАПФ, βблокаторов, мочегонных, на частоту регоспитализации. Распределение популяции в координатах доза-количество пациентов показало, что 21,18% получают дозы иАПФ меньше 50% от максимальной. Это позволяет считать, что процесс титрации дозы на амбулаторном этапе практически отсутствует. Сравнение доз меньше 25% и больше 50% показало, что при достижении большего уровня доз - риск развития регоспитализации снижается на 16% (OR = 0,71 95% ДИ = 0,56; 0,88). В исследовании получен парадоксальный результат: так у пациентов с дозировкой 100% от терапевтической дозы отмечена тенденция к росту количества регоспитализации. Эти данные потребовали углубленного 155 анализа. Было установлено, что количество пациентов, имевших эпизоды гипотензии, составило 73%, что стало причиной регоспитализации в 42% случаев. Сравнение первой и третьей терцили принимаемых доз βблокаторов, показало, что риск регоспитализации составлял 6,25%. в первой терцили и 1,63% в третьей терцили Таким образом, пациенты, получавшие максимальную терапевтическую дозу, имели меньший риск регоспитализации, В популяции получавших максимальный уровень доз βблокаторов сохранялось снижение риска регоспитализации в отличие от популяции больных, получавших максимальную терапевтическую дозу иАПФ. Это еще раз подчеркивает высокую роль гипотензии, а не брадикардии как причины регоспитализации. Анализ влияния на регоспитализацию нерекомендуемых для лечения ХСН препаратов показал, что: - назначение водорастворимых сердечных гликозидов (по данным регистра в 2,26% случаев был назначен строфантин и коргликон) увеличивало риск регоспитализации в 6,3 раза. - назначение нитропрепаратов (31,6% пациентов) привело к увеличению риска регоспитализации в первую очередь за счет гипотоний в 1,09 раз. Важно отметить, что нитропрепараты получали 62% больных, получавших дозу иАПФ меньше 50% и 58%, получавших дозу β-блокаторов меньше 50%. Самое неблагоприятное влияние на риск регоспитализации оказал факт нерегулярного приема мочегонных препаратов. В подгруппе пациентов, получавших максимальные дозы иАПФ и βблокаторов - однократный прием мочегонных в неделю приводил к увеличению риска регоспитализации на 33%. 156 ГЛАВА 7 Роль острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей у пациентов с декомпенсацией кровообращения Летальность от пневмонии остается высокой и, не смотря на повсеместное лечение пневмонии антибиотиками, - занимает восьмое место в мире среди причин смертности. Высокий уровень смертности характерен не только для острого периода болезни, он сохраняется и в течение последующего года, достигая в отдельных популяциях пациентов уровня 40% смертности. Известно, что смертность в отдаленном периоде внегоспитальной пневмонии не связана с резистентностью флоры, а это означает, что пневмония должна рассматриваться клиницистом как маркер тяжести основного заболевания и как триггер последующей прогрессии НК. Итак, любая пневмония в контексте коморбидности становится фактом, ухудшающий течение всех сопутствующих заболеваний, что в конечном итоге повышает риск летального исхода. Анализ некардиальных причин смертности у больных ХСН показал, что инфекционные и неинфекционные заболевания легких являются ведущей причиной летальных исходов, причем как непосредственной, так и обусловленной прогрессией коморбидных состояний. Сочетание ХСН и пневмонии не только оказывает выраженное негативное влияние на отдаленный и ранний прогноз, но и видоизменяет типичную клиническую картину, что в свою очередь затрудняет диагностику и лечение. Среди причин прогрессии ХСН и развития декомпенсации кровообращения может считаться повышение уровня цитокинов в ответ на рост уровня бактериальных эндотоксинов. Одним из путей проникновения бактериальных эндотоксинов в организм является отечная стенка кишечника. Установлено, что с нарастанием функциональных классов ХСН увеличивается бактериальная масса кишечника, в основном за счет грамотрицательной флоры. Возрастающий пул грамотрицательной флоры кишечника у больных III-IV ФК коррелирует с возрастающим уровнем эндотоксина крови и С-реактивного белка. 157 По-видимому, существует и другой источник роста уровня эндотоксинов, не связанный с энтеральным путем проникновения, но обусловленный, в частности, наличием инфекционного заболевания, характеризующегося хроническим течением и вызываемым по преимуществу грамотрицательной флорой. Отвечает этим критериям и совпадает по возрастной распространенности с ХСН инфекции мочевыводящих путей (ИМВП). Изучение роли острой внегоспитальной пневмонии и ИМВП в реальной клинической практике у пациентов с декомпенсацией кровообращения приведено в этой главе. 7.1. Роль острой внегоспитальной пневмонии в период декомпенсации кровообращения У включенных в регистр пациентов пневмония была диагностирована в 317 случаях, причем у женщин примерно в два раза чаще, чем у мужчин. У 301 пациента пневмония была внегоспитальной, а 16 у нозокомиальной. 7.1.1. Клиническая характеристика пациентов с декомпенсацией кровообращения и острой внегоспитальной пневмонией (ОВГП) Основной контингент пациентов с ОВГП был старше 60 лет (64±11.3г). У 290 пациентов причиной развития ХСН была ИБС. Каждый 4-й пациент имел образование ниже среднего, что влияло на приверженность к лечению. Важно отметить, что 53 пациента из числа имевших образование ниже среднего были одиноки или проживали в интернате. Встречаемость пневмонии в группах пациентов с различной продолжительностью диагностированной ХСН в целом отражала закономерности выживания больных ХСН: больше всего было пациентов в группе с продолжительностью ХСН до 5 лет и меньше всего в группе продолжительности ХСН более 10 лет. 184 пациента были госпитализированы в стационар в сроки за 1 - 3 месяца до настоящей декомпенсации по различным причинам (108 по поводу прогрессии ХСН, 51 – по поводу прогрессии ИБС, 6 по поводу обострения пиелонефрита, 2 госпитализации в гинекологическое 158 отделение, 8 госпитализаций в отделение неврологии, 4 госпитализации в гастроэнтерологическое отделение, 3 госпитализации в хирургические отделения и 2 госпитализации в ревматологическое отделение). Таким образом, с учетом госпитализации в гинекологическое отделение всего 5 человек были госпитализированы в хирургические отделения. 41 пациент получал терапию антибиотиками (в 7 случаях фторхинолоны, в 27 случаях – аминопенициллины, в 5 случаях цефалоспорины и в 1 случае аминопенициллин) в сроки за 1 – 3 месяца до декомпенсации кровообращения. Абсолютное большинство пациентов отмечало ухудшение самочувствия за 3 – 5 дней до госпитализации с прогрессирующей симптоматикой застойных явлений. Анамнестически чаще всего встречался перенесенный ОИМ – 294 случая из них в 17 случаях пациенты перенесли ОИМ и ОНМК. У11 пациентов была диагностирована болезнь периферических артерий, причем 7 из них перенесли ОИМ. Таким образом, сосудистая патология была основной в когорте больных с декомпенсацией кровообращения и пневмонией. Каждый 5 пациент имел сахарный диабет 2- го типа. Инсулинотерапию получали 8 пациентов. У каждого 10 пациента (п = 37) была постоянная форма фибрилляции предсердий, при этом варфарин получали только 9 пациентов. Анализ пациентов с ХОБЛ сложен в реальной практике из – за необходимости учета тяжести заболевания, фенотипа ХОБЛ. В этой связи мы учитывали только пациентов, регулярно использующих ингаляции комбинированных бронхолитиков - таких пациентов оказалось 7. Важно отметить, что курили 179 пациентов и 56 из них сохранили активную форму курения в момент госпитализации. Анамнестические данные представлены в таблицах №№ 7.1 и 7.2. Анализ медикаментозного лечения представлен в таблице № 7.3 Данные таблицы показывают, что иАПФ регулярно принимал 231 пациент, но только 43 из них достигли дозы, превышающей 50% от терапевтической дозы. Сартаны назначались только 5% пациентов. βблокаторы регулярно принимали 199 пациентов, при этом 102 пациента – рекомендованные лекарственные формы для лечения ХСН, а 97 иные βблокаторы. Только 15 пациентов превзошли 50% от терапевтической дозы. Частота назначения нитратов примерно соответствовала 159 частоте назначения βблокаторов. Каждый третий пациент получал АСК и метаболические препараты. 198 пациентов получало мочегонную терапию, причем на регулярной основе (ежедневно) – 83. Петлевые диуретики назначались в 137 случаях ( назначение фуросемида превалировало над назначением торасемида 125 vs 12 ), ГХТЗ назначался в 61 случае при этом каждый второй пациент получал дозу превышающую 25 мг. 46 пациентов принимали НПВ- в подавляющем большинстве случаев по поводу мышечных болей. Клиническая картина пациентов в момент госпитализации представлена в таблице №№ 7.4 и 7.5. Данные таблиц показывают, что абсолютное большинство пациентов имело выраженную одышку и тахикардию, а выраженная гипотония ( систолическое АД менее 110 мм.рт.ст.) отмечена у 21 пациента. Среднее АД составило 132±17/ 93±11 мм.рт.ст. Каждый второй пациент имел нормальные значения температуры тела, а каждый 6 уровень лейкоцитов менее 5х 109/л. Таким образом, у значительного количества пациентов отсутствовали типичные признаки дебюта пневмонии – лейкоцитоз и температурная реакция. Тяжесть состояния была в первую очередь обусловлена выраженной коморбидностью;- так пневмония развилась в 57 случаях на фоне выраженной анемии и в 61 случае на фоне дефицита тощей массы тела. В изучаемой популяции пациентов отмечен высокий уровень встречаемости ХБП, которая отмечена в каждом третьем случае. Особое внимание было обращено на уровень натрия плазмы крови. У 44 пациентов отмечена гипонатримия, что является, по-видимому, результатом форсированной мочегонной терапии. Выраженность легочной гипертензии у пациентов с декомпенсацией кровообращения и пневмонией оценивали косвенно по выраженности митральной регургитации- у каждого 4 пациента аускультативно определялся систолический шум на 1-ой точке аускультации сердца, что подтверждает исходную тяжесть состояния пациентов. У 37% пациентов тяжесть состояния по шкале PSI была выше 90 баллов, а по шкале CURB65- 2.2±0.9. приведенные выше данные показывают, что исходная объективная характеристика состояния пациентов в этой популяции 160 соответствует критерию - тяжелое состояние. Оценка состояния пациентов по пропедевтическому критерию «мокрый – холодный» («мокрый» - соответствует застою в малом круге кровообращения определяется по влажным хрипам в легких. «холодный» - признак гипоперфузии определяется пальпаторно по температуре кожных покровов конечностей) показала, что комбинация этих признаков встречалась в 29 случаях. Таким образом, различные шкалы оценки исходного состояния пациентов показали примерно одинаковые результаты. Не смотря на общее исходно тяжелое состояние пациентов дебют болезни у абсолютного большинства пациентов носил постепенное начало чаще всего проявлявшееся в усилении кашля ночью и одышки, как в дневное, так и в ночное время. В 100% случаев при физикальном осмотре были зафиксированы влажные хрипы. Применение специальной анкеты осмотра пациента, в которой требовалось оценить влажные хрипы по признаку симметрии – позволило отметить, что их отличительной особенностью является ассиметрия – то есть превалирование с одной стороны, которая четко определяется уже в первые сутки болезни. Таким образом, единственным из типичных признаков пневмонии у пациентов с декомпенсацией кровообращения были влажные хрипы. Сложность диагностики пневмонии на основе интерпретации влажных хрипов у пациентов с декомпенсацией кровообращения требует применения дополнительных методов оценки пациента «мокрый – холодный» и принципа асимметрии влажных хрипов. Этот принцип подтверждает анализ рентгенологической картины – в ¾ всех случаев пневмония была односторонней, но в каждом 3 случае полисегментарной. Сложность диагностики пневмонии при декомпенсации кровообращения привела к тому, что 48% пневмоний были диагностированы позже 48 часа от момента госпитализации, что привело к задержке начала антибактериальной терапии. Чаще всего примерно с равной частотой назначались макролиды и аминопенициллины (эритромицин 23% и ампициллин 21%).только в 14% случаев в лечении пневмонии применялась комбинированная антибактериальная терапия, в каждом 3 случае происходила смена стартового антибактериального препарата. Самой неэффективной стартовой терапией были макролиды. (таблица№7. 6) . 161 В 86 случаях микробиологический анализ мокроты был выполнен в микробиологической лаборатории НИИ геронтологии. Самым часто высеваемым микроорганизмом был Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza. Ассоциация возбудителей отмечена в 37случаях. (таблица № 7.7) Осложненное течение пневмонии отмечалось у абсолютного большинства пациентов. Чаще всего развивался выпотной плеврит и нарушения ритма (оценивались только вновь возникшие); гипоксия мозга, ТЭЛА встречались существенно реже. 7.1.2. Смертность больных с декомпенсацией кровообращения и пневмонией Смертность составила 13% . Динамика выживаемости представлена на рисунке с № 7.1. Данные, представленные на рисунке, показывают, что к концу 4 недели от момента госпитализации в живых осталось 87%, а к концу периода наблюдения смертность составила 27%. Представляло большой интерес изучить влияние отдельных параметров, определенных как при сборе анамнеза, так и в ходе лабораторного исследования на риск развития летального исхода. Всего было проанализировано 20 параметров. Результаты анализа влияния изучаемого параметра у пациента с декомпенсацией кровообращения и пневмонией представлены в таблице №7.8. 11 параметров оказали значимое влияние на вероятность развития летального исхода. Наиболее выраженным неблагоприятным прогностическим влиянием обладали следующие параметры: анемия, прирост уровня мочевины, отсутствие температурной реакции, развитие гипонатримии и МАУ. Приведенные в таблице данные позволяют выделять клинические фенотипы пациентов с неблагоприятным прогнозом. Так фенотипы: 1. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + анемия; 2. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + прирост уровня мочевины; 162 3. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + гипонатримия; 4. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + МАУ; 5. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + отсутствие лихорадки. - обладают самым выраженным негативным прогностическим влиянием. На рисунке №7.2 представлена выживаемость пациентов в сформированных фенотипах с выраженным негативным прогностическим влиянием. Сравнение проведено с пациентами без изучаемых параметров (красная линия). Легко видеть, что присоединение к декомпенсации кровообращения одного из изучаемых параметров с негативным влиянием на исход заболевания, на фоне пневмонии имеет максимально выраженный эффект в первые 180 дней после эпизода декомпенсации. Анализ исходного состояния пациента в момент госпитализации и его состояния в момент выписки из стационара позволил отметить следующее: у каждого 3 пациента присоединение пневмонии к декомпенсации кровообращения привело к увеличению ФК NYHA и снижению скорости клубочковой фильтрации в среднем на 5 мл/мин.(4.8±2.01 мл/мин.) Наличие пневмонии у пациента с декомпенсацией существенно продлило период пребывания в стационаре по сравнению со стандартом (на 2.3± 0.6 дня) и на 2.5±1.6 дня замедлило наступления стабилизации состояния. 7.1.3. Исходы декомпенсации кровообращения у пациентов с пневмонией на фоне цирроза печени и хронической болезнью почек различной степени тяжести Абсолютное большинство пациентов с декомпенсацией кровообращения нуждаются в мочегонной терапии. Доминирующим мочегонным препаратом стали петлевые диуретики. Метаболизм петлевых диуретиков (более 80%) происходит в печени. С мочой выделяется примерно 20% мочегонного препарата. 163 Постулаты мочегонной терапии, с одной стороны, требуют резкого увеличения доз мочегонного препарата при низких скоростях клубочковой фильтрации, а с другой стороны, отказ от увеличения доз мочегонных препаратов при выраженном циррозе печени. Оценка прогностической роли цирроза печени и ХБП у пациентов с декомпенсацией кровообращения на фоне адекватной мочегонной терапии представлена в этом разделе. Степень тяжести цирроза печени оценивали по классификации Чайлд-Пью. Все больные были разделены на группы в зависимости от тяжести состояния: класс А - первая группа и класс В – вторая группа. Класс С в анализ не включались в связи с очевидностью прогноза. Тяжесть течения хронической болезни почек (ХБП) определялась ее стадией. Все больные были разделены на группы в зависимости от стадии ХБП. Первая группа стадии 1-3а, вторая группа – 3б и 4 стадии. Пациенты с 5-й стадией были исключены из анализа. Тяжесть пневмонии оценивали по индексу PSI (Pneumonia Severity Index). В зависимости от количества набранных баллов (больше или меньше 70) больные были разделены на две группы. Больные с тяжестью более 130 баллов в исследование не включались. Для упрощения анализа тяжесть сердечная недостаточности определялась по классификации Forrester. Пациенты были разделены на 2-ве группы A и L – первая группа, B и C – вторая. Анализировалась совместная база данных двух регистров « Павловского регистра» и ОРАКУЛ-РФ. Проводился многофакторный анализ с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Анализ выживаемости оценивался с помощью метода Каплана – Мейера. Статистически значимыми признавали значения р<0,05. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице №7.9 Средний возраст пациентов составлял 71,5 лет, что указывает на превалирование пациентов старших возрастных групп. В популяции 164 пациентов преобладали женщины – 53%. Интересно отметить, что 49,7% пациентов было старше 70 лет. У большинства пациентов этиологической основой развития ХСН была артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). У каждого 8 пациента уровень систолического давления был ниже 110 мм. рт. ст., а каждый 5 пациент имел уровень гемоглобина ниже 110 г/л. Абсолютное большинство пациентов имело выраженную одышку и отеки нижних конечностей. Только 39,6% имело фракцию выброса (ФВ) <30%. Выраженную тахикардию, более 100 ударов в 1 минуту, имело ¾ пациентов. ХБП выявленную по результатам расчета СКФ имели 23%. Преимущественно диагностировалась правосторонняя нижнедолевая пневмония, что соответствует наиболее частой зоне локализации гидроторакса, либо двусторонняя нижнедолевая пневмония, выставленная по данным рентгенографии и/или клинической картины. Клиническая характеристика сформированных групп (по тяжести пневмонии, тяжести цирроза печени и тяжести ХБП). В целом различия в клинических характеристиках групп не были, значимыми (таблица № 7.10). В основном различия были обусловлены превалирующий патологией, так в группах с ХБП уровень креатинина и мочевины был выше, чем в группах без ХБП. В группах с пневмонией и с циррозом печени уровни маркеров воспаления были выше, чем в группах без пневмонии и цирроза печени. Наибольшие различия были выявлены в уровне СРБ. Анализ общей смертности в группах с пневмонией (тяжесть клинического течения по шкалеPSI больше или меньше 70 баллов) показал статистически значимые различия у пациентов с ХСН классов A и L по Forrester. Рост общей смертности наблюдался в этих классах в период с 30 по 180 день наблюдения, в дальнейшем смертность в этих группах не различалась (рисунок №7. 3). Анализ смертности в группах с ДК ХСН классов A и L и ХБП с 1-2 стадией и без ХБП показал, что наличие ХБП 1-2 стадии значимо на смертность не влияет (рисунок №7.4), при этом, если у пациентов присутствует пневмония (тяжесть клинического течения по шкале PSI меньше 70 баллов), смертность начинает 165 прогрессивно увеличиваться, начиная с 30 дня наблюдения (рисунок №7. 5). Таким образом, присоединение пневмонии даже легкого течения радикально ухудшает прогноз при декомпенсации кровообращения. Анализ смертности у больных с циррозом печени и пневмонией показал, что смертность в группе пациентов с циррозом печени зависит от выраженности цирроза (класса по Чайлд-Пью). У пациентов, сформировавших класс В, смертность достоверно увеличивалась, начиная с 30 дня наблюдения и была достоверно большей, чем смертность в этом же временном интервале у пациентов, сформировавших класс А по Чайлд-Пью. (рисунок №7.6). На рисунке№7.7 представлена смертность в кагорте пациентов с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) и пневмонией (PSI<70 баллов) в сравнении со смертность у пациентов с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) без пневмонии. Данные, приведенные на рисунке, убедительно показывают, что присоединение пневмонии значимо повышает смертность (33% OR= 1,5 (ДИ 0,6;3,7). При сравнении средних значении ряда ферментов (АСТ, АЛТ), биохимических параметров (билирубин), параметров, определенных в ходе физикального и лабораторного обследования (температура тела, уровень лейкоцитов) достоверных различий между группами не получено, в связи с чем, эти временные коварианты в дальнейшем анализе не оценивались. Единственным параметром, достигшим достоверного различия между группами, был уровень активности СРБ. В группе с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) он составлял 1,92±5,37мг/л, а в группе пациентов с циррозом печени ( класс А по Чайлд-Пью) и пневмонией (PSI<70баллов) он достигал уровня 12,26±8,99 мг/л ( p=0,0001). Однако, не смотря на достоверное различие между группами, этот параметр не обладал прогностическим влиянием - HR 0,78 (ДИ 0,60; 1,02). Таким образом, так же, как и в случаи с ХБП- (до степени 3- а) при циррозе печени (класс А по Чайлд-Пью) присоединение даже пневмонии легкого течения приводило к росту смертности. Анализ смертности в кагорте пациентов с декомпенсацией кровообращения, циррозом печени (класс В по Чайлд-Пью) и пневмонией (PSI> 70 баллов) по 166 сравнению с кагортой пациентов с декомпенсацией кровообращения, циррозом печени (класс В по Чайлд-Пью), но без пневмонии показал достоверное отличие этого параметра между группами. Присоединение пневмонии приводило к повышению относительного риска летального исхода в 1,82 раза, что соответствовало смертности -78%. Анализ смертности в когорте пациентов с декомпенсацией кровообращения, циррозом печени (класс В по Чайлд-Пью) и пневмонией (PSI ≤ 70 баллов) по сравнению с когортой пациентов с декомпенсацией кровообращения, циррозом печени (класс В по Чайлд-Пью), но без пневмонии показал достоверное отличие этого параметра между группами. Присоединение пневмонии приводило к повышению относительного риска летального исхода в 1,45 раза, что соответствовало смертности -43%. Для сравнения смертность в когорте пациентов с циррозом печени (класс. В по ЧайлдПью) без пневмонии составила 27.7%. Заключение по разделу № 7.1 Таким образом, пневмония встречается у каждого 6 – го пациента с декомпенсацией кровообращения. Факторами, независимо ассоциированными со смертью, связанной с пневмонией, оказались гипотермия, нарушение сознания, повышенный уровень мочевины в сыворотке крови, хронические заболевания печени, лейкопения и гипоксемия. Дебют пневмонии у пациентов, страдающих ХСН, и пациентов старшей возрастной группы клинически атипичен. Классические симптомы дебюта болезни: кашель, гнойная мокрота, лихорадка часто отсутствуют. В реальной клинической практике этиологический диагноз является редким событием. Самым частым возбудителем пневмонии стал Streptococcus pneumoniae. Наличие у пациента цирроза печени и ХБП, не смотря на адекватную мочегонную терапию существенно повышают риск развития летального исхода. Самый высокий негативный прогноз при декомпенсации кровообращения и пневмонии отмечен у пациентов со следующими фенотипами: декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + анемия; 167 декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + прирост уровня мочевины; декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + гипонатримия; декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + МАУ; декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + отсутствие лихорадки. 7.2. Роль хронической инфекции мочевыводящих путей. Клиническое значение асимптомной бактериурии Пациентам с декомпенсацией ХСН (II-IV ФК) n=116 больных ишемической этиологии, находившимся на стационарном лечении в терапевтическом отделении, не имевшим антибактериальной терапии в течение 3 дней и более до госпитализации, не подвергавшимся катетеризации мочевым катером, был проведен лабораторный скрининг: общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологический бактериологического исследования посев забор мочи, мочи УЗИ проводился почек. в Для условиях, исключающих контаминацию; у женщин производилось два последовательных забора мочи, у мужчин – один. Анализировалась средняя порция утренней мочи после тщательного туалета наружных мочеполовых органов. Объём мочи составлял не менее 3 - 5 мл и обрабатывался в лаборатории в течение одного часа. Посев мочи выполнялся в первые 48 часов после госпитализации и до начала антибактериальной терапии, а также на 10-ый день и 30-ый дни. В бактериологической лаборатории в первый день исследования производился посев мочи на 3-5% кровяной агар или простой агар и на среду Эндо с целью выявления бактерий семейства Enterobacteriaceae, а на второй день определялась степень бактериурии. После подсчета количества микробных клеток в 1 мл проводилось выделение чистой культуры для дальнейшей идентификации и определения чувствительности к антибиотикам. В случае отсутствия роста чашки выдерживались в термостате 48 часов. Асимптомная бактериурия идентифицировалась в соответствии с рекомендациям Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA), при 168 наличии изолированной бактериурии в образце мочи, полученном в условиях, исключающих контаминацию, при обнаружении одного и того же штамма бактерий в количестве ≥ 105 КОЕ/мл и при отсутствии клинических симптомов мочевой инфекции. Всем больным с пневмонией и инфекциями мочевыводящих путей в стадии обострения назначалась антибактериальная терапия. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице №7.11. У 44 пациентов (37,5%) была верифицирована инфекция мочевыводящих путей. Хронический пиелонефрит встречался чаще всего– 79,5% от всех инфекций мочевыводящих путей. Интересно отметить, что у пациентов с II ФК хронический пиелонефрит встречался в 38,5% случаев, с III ФК – 26,4%, в IV ФК – 29,7%. Хронический простатит и хронический цистит встречались в 6,0% и 7,8% соответственно. В группе с наличием ИМВП больные имели более низкий показатель теста 6-ти минутной ходьбы, более низкую СКФ, однако ИМТ и ФВ достоверно не различались. У пациентов с ИМВП была статистически достоверно большая частота госпитализаций за предшествующий год 2,23±0,2, vs 1,51±0,3 (р=0,032). У 13 больных, было сочетание двух заболеваний: ИМВП и пневмонии. В 43,1% случаев при бактериологическом исследовании мочи, был выявлен положительный результат. Спектр возбудителей по результатам бактериологического посева в первый день госпитализации составили: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Staphylococcus sp., Klebsiella, Staphylococcus aureus, Enterococcus sp., Corynebacterium sp., Streptococcus sp. Асимптомная бактериурия (АБ) была выявлена у 30 больных (25,9%) (14 мужчин, 16 женщин). Анализ спектра возбудителей ИМВП и АБ у больных ХСН, нами были получены результаты, представленные на рисунке 1. Наиболее частым возбудителем как ИМВП, так и асимптомной бактериурии при госпитализации была Escherichia coli, на долю которой пришлось 65% и 63,3% случаев соответственно, далее по частоте встречаемости Klebsiella, Prоteus mirabilis, Staphylococcus sp. (20% и 6,7%; 10% и 6,7%; 5,0% и 6,7% соответственно). 169 Больные с ИМВП в стадии обострения получали антибактериальную терапию в течение 10 дней. После курса антибактериальной терапии при повторном бактериологическом исследовании мочи клинически значимого роста флоры выявлено не было. Согласно рекомендациям IDSA больным с АБ антибактериальная терапия не проводилась. Однако из 30 больных с АБ у 13 была диагностирована внегоспитальная очаговая пневмония, по поводу которой эти пациенты получали антибактериальную терапию двумя группами препаратов: защищенные пенициллины (8 больных) и цефалоспорины третьего поколения (5 больных). В связи с этим больные были разделены на две группы: 13 больных, которые получали антибактериальную терапию (группа А) и 17 больных, не получающие антибактериальной терапии (группа Б). Важно отметить, что при бактериологическом исследовании мочи на 10-ый день в группе А у 9 больных не было выявлено диагностически значимой бактериурии Escherichia coli 3,2*103 КОЕ/мл, Prоteus mirabilis 4,1*102 КОЕ/мл, Staphylococcus sp. 1,2*102 КОЕ/мл, однако на 30-ый день бактериурия вновь была выявлена у 11 больных в количестве ≥ 105 КОЕ/мл. В группе Б на 10 день бактериурия была выявлена у всех 17 больных, а к 30-му дню лишь у 15. При анализе возбудителей асимптомной бактериурии в группе А было выявлено, что у 4-х пациентов, с резистентной к лечению асимптомной бактериурией, возбудителем была Escherichia сoli, среди 9 пациентов, у которых на десятый день бактериурии выявлено не было возбудителями были: в пяти случаях Escherichia сoli, в двух – Klebsiella, и по одному случаю Proteus mirabilis и Staphylococcus sp. У 7-ми больных, у которых на 30-ый день вновь была выявлена АБ, у 4-х больных возбудителем была Escherichia сoli, у одного больного – Klebsiella и у двух больных была выявлена микс-флора (Escherichia Сoli и Staphylococcus sp. и Escherichia сoli и Proteus mirabilis). У двух больных из группы Б, у которых к 30-му дню бактериурия исчезла при госпитализации и на день 10 высевались: Proteus mirabilis и Staphylococcus sp. Из 170 15 оставшихся больных в этой группе у двух была выявлена смена микрофлоры к 30 дню: Enterococcus sp. на Escherichia coli и Proteus mirabilis на Escherichia Coli, у одного больного микс-флора (Escherichia Сoli и Staphylococcus sp.) Таким образом, констатирован факт смены патогенной флоры после госпитализации, как в группе антибактериальной терапии, так и в группе, без антибактериальной терапии. Характер смены флоры заключался в преобладания грамотрицательной и микс-флоры. У 11 больных, не смотря на антибактериальную терапию, сохранилась бактериурия. В ходе анализа влияния ИМВП и асимптомной бактериурии на частоту повторной госпитализации сравнивались две группы пациентов III-IV ФК с наличием и без ИМВП или АБ. Частота повторных госпитализаций в группе больных III-IV ФК с ИМВП составила 58,6%, а в группе больных без ИМВП – 54,1%. Различия сравниваемых величин статистически не достоверны (р=0,11). Частота повторных госпитализаций в группе больных с АБ была достоверно выше - 70,4%, чем в группе без асимптомной бактериурии – 39,7% (p=0,007) (рисунок № 7.10). Бактериурия, связанная с Escherichia сoli, ассоциировалось с большой частотой повторных госпитализаций, чем в случаях, связанных с Proteus и Klebsiella, (48,1% vs 17,4%; р=0,04). ИМВП и АБ не оказали статистически достоверного влияния на частоту летальных исходов. Многофакторный анализ параметров (пол, возраст старше 75 лет, наличие пневмонии, ИМВП, сахарного диабета, асимптомной бактериурии, ФК по NYHA ≥ III, фракции выброса ≤ 35%.), возможно влияющих на повторные госпитализации, приведен в таблице №7.12. Данные, приведенные в таблице, показывают, что статистически значимое влияние на наличие повторной госпитализации оказали: наличие пневмонии (ОШ 9,4, p=0,039), ИМВП (ОШ 4,7, p=0,043), АБ (ОШ 4,3, p<0,029), возраст старше 75 лет (ОШ 3,1, р=0,036). 171 При построении модели процесса для комбинированно показателя (частота повторных госпитализаций и летальных исходов) статистически значимая связь была выявлена для таких параметров, как сочетание двух заболеваний: пневмония и ИМВП (ОШ 7,3, p=0,038) и АБ (ОШ 3,9 , p<0,031). Заключение по разделу ИМВП и АБ Бактериологическое исследование мочи выявило широкий спектр возбудителей, таких как Escherichia coli(чаще других), Proteus mirabilis, Staphylococcus sp., Klebsiella, Staphylococcus aureus, Enterococcus sp., Corynebacterium sp., Streptococcus sp. высевалась Escherichia сoli. Преобладание Escherichia coli отмечено как у пациентов с ИМВП, так и в группе с асимптомной бактериурией, ( 65,0% и 63,3% соответственно). По-видимому, этиологическая связь с грамотрицательной флорой, (прежде всего Escherichia coli), ИМВП и АБ могут рассматриваться как источник эндотоксинов грамотрицательных бактерий, повышение их концентрации у больных с ХСН может приводить к последующей активации системного воспаления и дальнейшей прогрессии ХСН (? декомпенсации кровообращения). Оценка целесообразности антибактериальной терапии АБ приобретает в этой связи дополнительное значение, поскольку эрадикация грамотрицательного возбудителя может приводить к прерыванию эндотоксинового раздражения. Наименее изученным и не нашедшим единого подхода является вопрос об этиологическом лечение АБ, диагностированной у больных ХСН. При выборе тактики ведения больных ХСН с асимптомной бактериурией мы руководствовались рекомендациями IDSA, согласно которым больные с АБ не нуждаются в антибактериальной терапии. При этом у части больных с АБ была диагностирована внегоспитальная пневмония и, эта группа больных с АБ, соответственно, получала антибактериальную терапию. Согласно полученным нами данным, АБ у подавляющей части больных с ХСН оказалось резистентной к антибактериальной терапии. К 30-ому дню лечения из 13 пролеченных больных лишь у двоих не было выявлено АБ, как на 10 день лечения, так и на 30 день 172 наблюдения. У 11 больных бактериурия сохранялась и соответствовала критериям постановки диагноза АБ. При этом имел место факт смены уропатогенной флоры как у пациентов, которым проводилась, так и пациентам, которым не проводилась антибактериальная терапия в сторону дальнейшего преобладания грамотрицательной и микс-флоры. Полученные данные позволяют высказаться в пользу точки зрения о нецелесообразности антибактериальной терапии АБ, в частности, в нашем случае, при ХСН. АБ у больных с ХСН не требует антибактериальной терапии, так как несмотря на возможный положительный эффект в 70% случаев, на 30 день лечения лишь у 15% больных сохранился положительный эффект. Таким образом, антибактериальная терапия оказывается неэффективной и приводит у больных с ХСН к повышению резистентности к антибактериальным препаратам. 173 Таблица 7.1 Характеристика пациентов. Данные анамнеза № Изучаемые параметры Показатели 1. Количество пациентов. Мужчины / женщины 317. 113 / 204. 2. Возраст (г) 64.7±11.3 3. Этиология ХСН : ИБС - ОИМ/ ИБС + АГ / ИБС + 254/ 191/ 261 стенокардия 4. Образование пациента: высшее/ среднее/ неполное 142/ 99/ 76. 5. Проживание пациента: с семьёй/ одинокий/ в интернате. 237/ 71/ 9 6. Продолжительность ХСН: < 1 г. / 1 - 3г. / 3 – 5 лет / 5 – 10 113/ 68 / 56/ 41 / лет /> 10 лет. 39. Предшествующая госпитализация в терапевтический 68 / 118 7. стационар: < 1 / 1 - 3 месяца 8. Предшествующая госпитализация в хирургический 3/2 стационар: < 1 / 1 - 3 месяца 9. Терапия антибиотиками за 1 месяц до настоящей 41 госпитализации (n=) 10 Продолжительность ухудшения до госпитализации я( дни) 3.6 ±2.8 174 Таблица 7.2 Характеристика пациентов. Данные анамнеза № Изучаемые параметры (n= ) показатели 1. Перенесенный ОИМ 254 2. Перенесенное ОНМК + ТИА / ОИМ + ОНМК 65 /17 3. Болезни периферических артерий 11 4. СД - 2-го типа 59 5. Фибрилляция предсердий постоянная форма 37 6. Наблюдение у онколога на постоянной основе 3 7. Пиелонефрит – хроническая форма 23 8. ХОБЛ – постоянная терапия ингаляторами 7 9. Курение в анамнезе/курение в настоящее время 179/56 10. Регулярная вакцинация против гриппа 3 175 Таблица 7.3 Характеристика пациентов. Данные анамнеза. Терапия на догоспитальном этапе № Изучаемые параметры (n= ) показатели 1. 231/188/43 Регулярный прием иАПФ n = / в дозе< 50% от max терапевтической / в дозе> 50% от max терапевтической. 2. β-блокаторы: метопролол сукцинат, бисопролол, карведилол, 102/ 87/15 небиволол / в дозе< 50% от max терапевтической / в дозе> 50% /97 от max терапевтической. / другие β-блокаторы 3. Статины n = / в дозе > стартовой 47 / 11 4. Антагонисты Ca⁺ ² 68 5. Мочегонные препараты: ГХТЗ n = / > 25мг в день /;фуросемид 81/ 36; n = / в дозе > 40мг в день / внуривенно n = / ; торасемид n = / в 75/21/0; дозе > 10 мг в день / в дозе > 20 мг в день. 42/ 29/5; 6. Сартаны 17 7. НПВС регулярный ежедневный прием / 1-2 раза внеделю / > 3- 6/ 21/19 х раз в неделю. 8. Варфарин 9 9. Нитраты регулярный прием / АСК / метаболические 197/131/102 препараты// 10 Антибиотики за 30 дней до госпитализации 41 176 Таблица 7.4 Характеристика пациентов. Клиническое состояние на момент госпитализации № Изучаемые параметры показатели 1. 93±11./ ЧСС В 1 минуту/ ФВ %/ ФК NYHA III – IV (%) 41±9/53 2 ЧДД в 1 минуту 18±6 3. АД систолическое / АД диастолическое (ммртст) 132±17/ 93±11 4. Уровень лейкоцитов: < 5х 10⁹ / >5 -10x 10⁹/ >10 – 20x10⁹/> 38/1 65 / 96/1 20x10⁹ (%) 8. 5. Уровень гемоглобина < 110г/л (n=) 57 6. Уровень мочевины > 7,5 ммоль/л (n=) 87 7. Уровень креатинина мкмоль/л ; СКФ : n= < 60мл/минуту ; n= 141±35; < 30мл/минуту 159;41 8. Дефицит тощей массы тела n= /< 10%/ >10% 61/ 47/ 14 9. Уровень температуры тела > 38°C< 37°C (%) 61/55 10 Уровень глюкозы крови >5,6 ммоль/л (n=) 46 11 Уровень Na⁺ в сыворотке < 135ммоль/л (n=) 44 12 МАУ/ ПРОТЕИНУРИЯ/бактериурия (n=) 94/13/49 177 Таблица 7.5 Характеристика пациентов. Клиническое состояние на момент госпитализации № Изучаемые параметры показатели 1. 11/14/38/26/11 Степень тяжести по шкале PSI: <70 / 70 – 90 / 91 – 130/ >130 (баллы) 2. Степень тяжести по шкале CURB65 2.2±0.9 % пациентов соответствующих критерию «мокрый - 29 холодный» 3. Начало декомпенсации: внезапное/ постепенное 53/264 4. Усиление кашля: n= /только ночью / ночью и днем/ только 123/86/29/8 днем 5. Усиление одышки n= /только ночью / ночью и днем/ только 275/127/116/32 днем 6. Влажные хрипы : выше / ниже линии, соединяющей углы 317/87/230 лопаток 7. Выпот в плевральной полости n= / выпот в левую 291/92 плевральную полость 8. 6 – минутный тест (м) 156±49 178 Таблица 7.6 Характеристика пациентов. Начало лечения в стационаре № Изучаемые параметры Показатели 1. 71/35/; Рентгенологическая картина: ОДНОСТОРОННЯЯ/левосторонняя: ДВУХСТОРОННЯЯ; Полисегментарная (%) 29; 38 2. Митральная регургитация (%) 77 3. Верификация пневмонии : 1 день/ 2-3 день/ >3дня 52/31/17 (%) 4. Начало антибактериальной терапии: 1 день/ 2-3 52/31/17 день/ >3дня (%) 5. Самые часто назначаемые классы Макролиды – 43%; антибактериальных препаратов аминопенициллины 35% 6. 7. Самые часто назначаемые антибактериальные Эритромицин 23%; препараты ампициллин 21% Комбинированная антибактериальная терапия: день 0/ 3/11 лечения < 3/ >3-5/ >5 (%) 8. Смена антибактериальной терапии (%) 31 9. Смена антибактериальной терапии при стартовой 64/23/13 терапии макролидами/ аминопенициллинами /фторхинолонами (%) 179 Таблица 7.7 Характеристика пациентов. Клиническое течение заболевания № Изучаемые параметры Показатели 1. 39/8/3 /17 Самые часто высеваемые возбудители:Streptococcus pneumoniae , /S. Aureus ,/ Haemophilus influenzae / ассоциация возбудителей. (%) . Посев выполнен у 86 пациентов 2. Осложнения пневмонии: гипотония / 16/291/47/56/19/31/43/9/89 плеврит/гипоксия головного мозга дезориентация/ ТЭЛА/ОИМ/появление второго очага на рентгенограмме/перевод в отделение реанимации/ абсцедирование/нарушения ритма 3. Летальный исход по всей группе (%) 21 4. Динамика ФК NYHA; динамика стадии ХСН ↑у 31%; ↑35% 5. Динамика уровня СКФ мл/минуту ↓у 42% Δ=5.1±2.7мл/мин 6. Динамика 6 – минутного теста (метры) ↓у 35%Δ= 14±6м 7. День стабилизации пациента 5.6±2.3 8. Продолжительность госпитализации (дни) 18.9±5.6 180 Функция Выживаемости Заверш. Цензурир. 1,10 Кумулятивная доля выживших 1,05 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Время жизни Рисунок № 7.1 Выживаемость пациентов с декомпенсацией кровообращения и острой внегоспитальной пневмонией 181 Таблица 7.8. Риск развития летального исхода Изучаемый параметр Риски развития летального исхода Анемия Hb<110 г/л OR 2,7 [1,9 - 2,7] ЧДД >25 мин-1 OR 1,077 [0,8 - 1,4] ЧСС>100 мин-1 OR 0,5 [0,4 - 0,7] САД <110 мм рт ст OR 1,0 [0,7 - 1,3] Лейкоциты<5000*109/л OR 1,2 [0,8 - 1,8] Мочевина (прирост более 0,5 мг/дл) OR 2,5 [1,9 - 3,4] Креатинин OR 0,8 [0,6 - 1,09] (прирост более 0,3 мг/дл) дефицит ТМТ >10% от должного OR 1,1 [0,8 - 1,6] Температура <37 Co OR 1,5 [1,1 - 2,1] Температура >39 Co OR 0,3 [0,2 - 0,5] Na<135 ммоль/л OR 4,9 [3,5 - 7,05] МАУ 30-300 мг/24 часа OR 1,3 [1,0 - 1,7] ХБП (СКФ<60мл/мин-1) OR 0,5 [0,4 - 0,7] ФВ<40% OR 1,035 [0,7 - 1,36] ФВ>40% OR 0,9 [0,7 - 1,2] Лет<65 OR 1,3 [0,9 - 1,8] Лет>65 OR 0,7 [0,5 - 1,0] смена антибактериальной терапии OR 0,6 [0,4 - 0,8] стертое начало пневмонии OR 0,5 [0,3 - 0,6] госпитализация за 30 дней OR 3,7 [0,9 - 15,6] в стационар 182 Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Группа МАУ Заверш. Цензурир. Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Группа Na<135 ммоль/л Заверш. Цензурир. 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Время Группа1, Группа0, Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Группа Мочевина>0,5 мг/дл Заверш. К умул ятивная д ол я выживших К умул ятивная д ол я выживших 1,0 0,1 0,0 -0,1 Цензурир. 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0,0 150 200 Время 250 300 350 400 Группа1, Группа0, К умул ятивная д ол я выживших К умул ятивная д ол я выживших 0,9 100 150 Заверш. 0,9 50 100 200 250 300 350 400 Группа1, Группа0, 350 400 Группа1, Группа0, Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Группа анемия 1,0 0 50 Время 1,0 -0,1 0 Цензурир. 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 Время Рисунок № 7.2 Выживаемость пациентов в зависимости от фенотипа 183 Таблица№ 7.9 Клиническая характеристика пациентов Значение Возраст, годы 71,5±48 ИМТ, кг/м2 29,5±6,8 САД, мм рт ст 140±27 ДАД, мм рт ст 84±14 ЧСС, уд в мин 91±19 ЧДД, дых в мин 21±5 Температура тела, С0 36,6±0,33 ФВ, % 48±13 ОАК Лейкоциты, 109 (при поступлении) 7,8±3,15 Эритроциты, 1012 (при поступлении) 4,4±0,7 Гемоглобин, г/л (при поступлении) 132±22 Тромбоциты, 109 (при поступлении) 224±72 СОЭ, мм/ч (при поступлении) 19,4±12 Гематокрит, % (при поступлении) 41±6,5 б/х Глюкоза, мм/л (при поступлении) 5,3 [4,6;6,6] Креатинин, мкмоль/л (при 97,0 [80,0;102,0] поступлении) СКФ (MDRD), мл/мин (при 84,5 [62,0;116,5] поступлении) Мочевина, ммоль/л (при 7,0 [5,4;9,6] поступлении) АСТ, ед/л (при поступлении) 25,0 [18,6;38,0] 184 АЛТ, ед/л (при поступлении) 22,0 [15,0;35,0] КФК, ед/л (при поступлении) 84,3 [55,0;133,0] СРБ, мг/л (при поступлении) 6,0 [4,0;16,0] Общий холестерин, ммоль/л (при 4,7[3,8;5,6] поступлении) Общий билирубин, ммоль/л (при поступлении) 14,7[11,0;21,0] 185 Таблица 7.10 Клин характеристика пациентов в сформированных группах ХСН А и L ХБП 1-2 ХСН В и С Цирроз по ХБП 3-4 Чайлд-Пью А Цирроз по Чайлд-Пью В Пневмония Нет Пневмония Нет Пневмония Нет Пневмония Нет PSI<70 пневмонии PSI<70 пневмонии PSI>70 пневмонии PSI>70 пневмонии Возраст 77±6,2 67±12 83±14 62±11 71[61;68] 63[59;75] 64±7 64±6 САД 138±24 140±28 141±22 150±35 134±33 137±27 129±28 121±24 ДАД 80±13 84±13 86±8,9 90±17 78±18 82±15 80±18 77±12 ЧСС 88±16 84±20 78±11 91±15 77±18 87±22 92±24 91±32 Лейкоциты 8,3±2,3* 7,3±2,7 7,4±2,4 6,2±2,1 8,4±3,6 7,8±4,3 7,1±2,4 5,5±1,9* СОЭ 20±10 16±11 20±10 17±12 25±18 17±12 15±8 16±9 Температура 36,6±0,36 36,4±0,52 36,8±0,52 36,5±0,39 36,5±0,57 36,2±0,79 36,4±0,47 36,6±0,17 Креатинин 105±10 101±11 119±26 93±42 244±73* 142±24 124±35 111±49 Мочевина 8,1±3,2 6,1±5,8 9,5±2,2 4,8±4,02 13,8±8,5* 9,7±6,05 7,4±3,8 4,8±1,05 АСТ 28[20;45] 25[18;36] 23[22;23,5] 16[11;28] 29[20;44] 22[18;43] 33[17;34] 20[15;26] АЛТ 23[17;44] 22[14;34] 15[15,7;17] 14[11;23] 23[16;40] 17[13;32] 20[13;28] 14[12;18] ЦРБ 5,8±8,1 1,5±2,6 12,2±8,9* 1,9±5,3 6,6±2,3 3,02±1,7 5[1;6] 3.9±1.0 тела 186 Смертность пациентов с тяжолой и легкой пневмонией Complete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 PSI>70 PSI<70 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 Time Рисунок № 7.3 Общая смертность у пациентов с пневмонией (тяжесть клинического течения по шкалеPSI больше или меньше 70 баллов) 400 187 Смертност пациентов с 1-2 стадией ХБП и без ХБП Complete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 ХБП 1-2 стадия Нет ХБП 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Дни Рисунок № 7.4 Смертность у пациентов с декомпенсацией кровообращения и ХБП 1-2 групп ( 2-3а степень) 188 Смертность больных с ХБП и легкой пневмонией и без пневмонии. Complete Censored 1,0 ХБП 1-2 стадии с пневмонией PSI<70 ХБП 1-2 стадия без пневмонии 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Time Рисунок № 7.5 Смертность у пациентов с декомпенсацией кровообращения и ХБП 1-2 групп (2-3а степень) и пневмонией (тяжесть клинического течения по шкале PSI меньше 70 баллов) 189 Смертность пациентов с Циррозом печени Чайлд-Пью А и В Complete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 Чайлд-Пью В Чайлд-Пью А 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 Time Рисунок № 7.6 Влияние степени тяжести цирроза печени на смертность у пациентов с декомпенсацией кровообращения 400 190 Смертность Цирроз класс А по Чайлд-Пью с пневмонией и без пневмонии. Complete Censored 1,0 0,9 Пневмония (PSI<70) и Цирроз Цирроз без пневмонии Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Месяцы Рисунок № 7.7 Смертность в кагорте пациентов с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) и пневмонией (PSI<70 баллов) в сравнении со смертность у пациентов с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) без пневмонии 191 Таблица № 7.11 Клиническая характеристика пациентов II ФК по III ФК по IV ФК по NYHA NYHA NYHA (n=26) (n=53) (n=37) мужчин, % 42,3 34,0 40,5 женщин, % 57,7 66,0 59,5 74 79 76 Постинфарктный кардиосклероз, % 42,3 53,4 59,5 Гипертоническая болезнь, % 30,5 26,4 24,3 40,0 53,5 58,1 2,3 7,5 5,4 15,4 37,7 56,8 53,8 30,2 37,8 Хронический пиелонефрит, % 38,5 26,4 29,7 Хронический простатит, % 11,5 3,8 10,8 Хронический цистит, % 7,7 3,8 8,1 Сахарный диабет 2 типа, % 11,5 20,8 54,1 АБ 11,5 28,3 32,4 83,1±9,3 117,5±16,3 136,2±14,7 СКФ мл/мин 78,3±7,8 56,4±8,3 39,6±8,9 ФВ, % 57,8±7,8 49,3±10,1 42,1±11,8 ИМТ 25,2±1,1 23,1±1,7 21,6±1,3 382,6±34,2 258,6±38,4 102,3±25,1 Показатель Медиана возраста, лет Постинфарктный кардиосклероз и гипертоническая болезнь, % Пороки сердца, % Пневмония на этапе госпитализации, % Инфекция мочевыводящих путей, % Уровень креатинина, мкмоль/л 6-ти минутный тест ходьбы, м 192 Рисунок № 7.8 Возбудители ИМВП, и асимптомной бактериурии на этапе госпитализации 193 Рисунок № 7.9 Динамика флоры 194 70,4% 70,0% 60,0% 58,6% р=0,11 54,1% р=0,007 50,0% 39,7% 40,0% III-IV ФК 30,0% 20,0% группа группа больных больных с ИМВП без ИМВП группа группа больных больных с АБ без АБ Рисунок № 7.10 Частота повторных госпитализаций больных хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса в зависимости от наличия инфекции мочевыводящих путей и асимптомной бактериурии 195 Таблица № 7.12. Влияние некоторых клинических показателей на наличие и частоту поворных госпитализаций и летальных исходов у больных хронической сердечной недостаточностью по результатам многофакторного анализа 95% Фактор Влияние на Отношение ДИ шансов (Доверительный р интервал) Пневмония Повторную госпитализацию Повторную ИМВП госпитализацию Повторную АБ госпитализацию Возраст 9,4 1,14 43,61 0,039 4,7 1,24 25,85 0,043 4,3 1,11 12,29 0,029 3,1 1,53 37,15 0,036 6,4 1,34 11,23 0,009 5,8 1,53 18,56 0,017 7,3 1,72 20,53 0,038 3,9 1,24 15,68 0,031 2,3 1,42 27,81 0,041 Повторную старше 75 госпитализацию лет Антибактер Частота иальная летальных терапия исходов III-IV ФК ХСН Частота летальных исходов Пневмония Комбинирован- и ИМВП ный показатель* АБ Комбинированный показатель Возраст Комбинирован- 75лет-84 ный показатель года 196 III-IV ХСН * ФК Комбинированный показатель 2,0 1,16 20,32 Комбинированный показатель – частота повторных госпитализаций и летальных исходов 0,012 197 ГЛАВА 8. Распространенность поражения почек у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности Анализ данных «Павловского регистра» показал, что 37% пациентов имели СКФ > 60 мл/мин/1,73м2, из них только 6% имели уровень альбуминурии А1 и 14% уровень альбуминурии А2, сморщенная почка по данным УЗИ оказалась у 12% пациентов. СКФ<60 мл/мин/1,73м2 имели 63% пациентов, при этом СКФ<30 мл/мин/1,73м2 была у 18% включенных в регистр и только у 1% пациентов СКФ<15 мл/мин/1,73м2, при этом на этапе стационарного лечения не одному пациенту не понадобилось проведение заместительной почечной терапии. У пациентов со СКФ<30 мл/мин/1,73м2 в два раза чаще встречались рефрактерные отеки, и средняя доза фуросемида у этой группы пациентов составляла 140±34 мг, продолжительность регистрации отечного синдрома была достоверно большей (в средним на 4 дня больше), чем у пациентов со СКФ>60 мл/мин/1,73м2. Первично сморщенная почка встречалась у пациентов со СКФ>60 мл/мин/1,73м2 в 20% случаев, у пациентов со СКФ < 30 мл/мин/1,73м2 – в 13%. Все пациенты, с контролируемым уровнем креатинина крови (база регистра ОРАКУЛ-РФ) в течение 48 часов наблюдения были, стратифицированы по шкале AKIN (Acute Kidney Injury Network) . У 2134 (97%) пациентов признаков острого почечного поражения (ОПП) не выявлено, AKIN 1 стадии определен у 25 (1,1%) пациентов, AKIN 2 стадии – у 35 (1,6%) и AKIN 3 стадии у 1 пациента. Риск смерти с AKIN 1 стадии составлял OR =1,7 (1,1; 2,5), с AKIN 2 стадии OR = 1,4 (1,02; 2,01). Анализ выживаемости пациентов показал, что наибольший риск смерти отмечен в группе с ОПП 2 стадии. Смертность в группе с 1 стадией ОПП имела четкий рост, начиная с 90 дня наблюдения. Пациент, с AKIN 3 стадией, умер на 30 день наблюдения, находясь на заместительный почечной терапии (рисунок № 8. 1). Данные, приведенные выше, позволяют заключить, что ОПП в 198 ходе лечения декомпенсации кровообращения развивается у каждого 33 пациента и вносит существенный вклад, в танатогенез, повышая риск развития летального исхода в целом по группе на 48%. Анализ влияния уровня альбуминурии (>30мг альбумина /1грамм креатинина /сутки и < 30мг альбумина /1грамм креатинина /сутки на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения представлен на рисунке № 8.2. Данные, представленные на рисунке, показывают, что наличие даже не выраженной альбуминурии увеличивает вероятность развития летального исхода, как в остром периоде декомпенсации кровообращения, так и в течение года наблюдения. Представляло особый интерес изучить влияние динамики исходного уровня креатинина на исход формировались когорты декомпенсации кровообращения. пациентов с положительной Последовательно динамикой уровня креатинина на этапе «госпитализация – выписка» равной 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 и далее с шагом равным 0.1мг/дл до уровня 1.0 мг/дл. Смертность в сформированных когортах сравнивалась со смертностью в когорте пациентов с отсутствием динамики уровня креатинина. Достоверность различия изучаемых величин была достигнута при уровне динамики креатинина равной 0.5мг/дл. На рисунке №8.3 представлена смертность в когорте пациентов с приростом уровня креатинина на 0.5мг/дл в сравнении со смертность в когорте пациентов без динамики уровня креатинина. Интересно отметить, что у пациентов с приростом уровня креатинина 42% летальных исходов приходилось на первые 90 дней наблюдения. Представляло интерес изучить влияние динамики исходного уровня мочевины на исход формировались когорты декомпенсации кровообращения. пациентов с положительной Последовательно динамикой уровня мочевины на этапе «госпитализация – выписка» равной 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5 и далее с шагом равным 0.25ммоль/л до уровня 5.0ммоль/л. Смертность в сформированных когортах сравнивалась со смертностью в когорте пациентов с отсутствием динамики уровня мочевины. Достоверность различия изучаемых величин была достигнута при уровне динамики мочевины равной 1.25ммоль/л. На 199 рисунке №8.4 представлена смертность в когорте пациентов с приростом уровня мочевины на 1.25ммоль/л (7.5мг/дл) в сравнении со смертность в когорте пациентов без динамики уровня мочевины. Заключение по главе Распространённость поражения почек с уровнем СКФ < 60мл/мин/1,73м2 у пациентов с декомпенсацией кровообращения составляет 52%. Риск смерти у пациентов со СКФ < 60мл/мин/1,73м2 возрастал достоверно и составлял HR = 1,22 (95% ДИ 1.09-1.36, р <0,0001). Исходный уровень альбуминурии, превышающий уровень 30мг альбумина /грамм креатинина /сутки достоверно увеличивает риск развития летального исхода. При декомпенсации ХСН риск развития острого почечного повреждения составляет от 10 до 40% в зависимости от применяемых критериев диагностики острого почечного повреждения. Причиной такой высокой распространённости острого почечного повреждения среди больных с декомпенсацией кровообращения является ряд патологических факторов присутствующих у этих пациентов. Во-первых, активная диуретическая терапия, которая проводится, как правило, болюсным введением больших доз диуретиков, приводит к активации РААС и симпатоадреналовой системы, а также к увеличению уровня активности вазопрессина. Во-вторых, исходная гиперактивация этих систем и снижение сердечного выброса приводит к прогрессии ишемии тубулоинтерстициальной ткани почек, последующему фиброзу, и уменьшению количества функционирующих клубочков. Эти механизмы, по-видимому, ответственны за рост уровня креатинина и мочевины крови. Фенотип пациентов с «декомпенсация кровообращение и ХБП» являлся независимым предиктором неблагоприятного исхода, а острое почечное повреждение – значимый фактор, увеличивающий риск смерти у пациентов с декомпенсацией кровообращения. 200 Смертность в зависимости от ОПП (По AKIN) Complete Censored 1,0 0,9 AKIN 0 AKIN 1 AKIN 2 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 AKIN 3 1 человек 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Дни Рисунок № 8.1. Смертность пациентов с различной степенью острого почечного поражения 201 Рисунок № 8.2. Выживаемость пациентов с декомпенсацией кровообращения и уровнем альбуминурии >30мг альбумина /1грамм креатинина /сутки и < 30мг альбумина /1грамм креатинина /сутки 202 Рисунок № 8.3. Смертность в когорте пациентов с приростом уровня креатинина на 0.5мг/дл в сравнении со смертность в когорте пациентов без динамики уровня креатинина 203 Рисунок № 8.4 смертность в когорте пациентов с приростом уровня мочевины на 1.25ммоль/л (7.5мг/дл) в сравнении со смертность в когорте пациентов без динамики уровня мочевины 204 ГЛАВА 9. Оптимизация мочегонной терапии у пациентов с декомпенсацией кровообращения Основным препаратом базовой терапии декомпенсации кровообращения являются петлевые диуретики. Подтверждением этому является частота назначения петлевых диуретиков: по данным “павловского регистра» она достигает - 78%. Широкое назначение петлевых диуретиков оправдано и понятно, поскольку быстро и эффективно уменьшается одышка, отеки и улучшается самочувствие пациента. Современные рекомендации по лечению синдрома ДК не приводят конкретных доз мочегонных препаратов (рекомендуется достигать дозы, поддерживающие эуволюмический статус пациента) позволивших в большинстве случаев соблюсти баланс между эффективностью и безопасностью, как в остром, так и в отдаленном периодах лечения ДК. Большинство рекомендаций имеет не высокий уровень доказанности – уровень «С». Такой уровень исследований этой проблемы привел к широкой дискуссии по целому ряду вопросов мочегонной терапии: «эффективность высоких или низких доз?»; «способ введения –болюсно или пролонгировано?»; «старт с комбинированной терапии или с моно препарата?». Наиболее остро ведется дискуссия по вопросу способа введения препарата болюсно или пролонгировано. По сути, обсуждается вопрос о влиянии продолжительности нахождения мочегонного препарата в системном кровотоке на исходы ДК. В рамках этой дискуссии целесообразно проанализировать вопрос о влиянии на исходы ДК двух лекарственных форм одного препарата: торасемид IR и торасемид SR. Торасемид SR отличается отсутствием пикообразного нарастания концентрации в крови, увеличением периода высвобождения активного вещества до 600 минут, меньшей реабсорбцией натрия, большим натрийурезом. Сравнение влияние двух лекарственных форм одного петлевого диуретика торасемида: – торасемида IR и торасемида SR, отличающихся друг от друга 205 только временем высвобождения активного вещества из матрицы, на течение острого периода ДК позволит получить ответ на вопрос « зависит ли исход декомпенсации кровообращения от продолжительности постоянной концентрации мочегонного препарата в крови». 9.1 Сравнение влияние двух лекарственных форм одного петлевого диуретика торасемида: – торасемида IR и торасемида SR на ранний и отсроченный исход декомпенсации кровообращения В рамках регистра «Павловский регистр» были сформированы две группы пациентов с синдромом декомпенсации кровообращения, идентичные по основным клиническим показателям. Суммарное количество рандомизированных пациентов - 59, скринировано 567 пациентов. Окончательному анализу доступно 54 пациента (4 пациента были исключены после рандомизиции в связи с тем, что им понадобилось внутривенное введение диуретиков, 1 пациент умер в первые 6 суток наблюдения). Критерии включения: пациенты с систолической сердечной недостаточностью (30≤ФВ≤35), ишемической или гипертонической этиологии, длительностью хронической сердечной недостаточности (ХСН) от 8 до 10лет; СКФ ≥ 30, но ≤59 мл/мин/1, 73 соответствующей м2, амбулаторно национальным находящиеся рекомендациям на постоянной 2013г. терапии, (учитывался факт назначения рекомендованных классов препаратов), поступившие в стационар по поводу декомпенсации ХСН. Отсутствие асцита и анасарки. Гидроторакс мог быть у пациента, но по объёму не более чем два межреберья в правой плевральной полости. Пациенты подлежали терапии таблетированными формами мочегонных препаратов. Основной клинической характеристикой пациентов, включённых в исследование, был комплекс параметров, укладывающихся в характеристику «влажный и теплый». Под термином «влажный» понимают проявление застоя в малом круге кровообращения (влажные хрипы), а под термином «теплый» отсутствие холодного цианоза, то есть нарушений перфузии. 206 Критерии исключения: возраст<18 лет, ДКМП, ГКМП, ревматические и другие пороки сердца, алкогольный генез ХСН, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30мл/мин/1,73м2, Уровень альбуминурии ≥ AII, выраженный отечный синдром (асцит, ортопное, анасарка, выраженный гидроторакс), симптомокомплекс «мокрый –холодный». Всем пациентам в стационаре проводилась терапия согласно рекомендациям ОССН от 2013 года (обязательно назначались и титровались иАПФ или АРА, βблокаторы, антагонисты альдостероновых рецепторов). Мочегонная терапия осуществлялась двумя лекарственными формами одного препарата: торасемид IR и торасемид SR. Стартовые дозы составляли 20 мг торасемида. Объем обследования пациентов. Объем обследования пациентов представлен в таблице № 9.1 Дизайн исследования. Дизайн исследования представлен на рисунке № 9.1. В исследовании использован перекрестный дизайн. В день госпитализации пациенты подписывали информированное согласие. После рандомизации методом случайных чисел, где четные числа соответствовали группе, получавшей Торасемид IR, а не четные Торасемид SR. Все пациенты получали торасемид в дозе 20 мг. На 3 сутки наблюдения осуществлялась смена препарата. Пациенты, чьё состояние требовало увеличения дозы мочегонного препарата, исключались из исследования. Ежедневный Контрольными мониторинг точками состояния оценки пациента состояния завершался пациента на 6 сутки. (летальный исход, регоспитализация, ухудшение самочувствия, увеличение дозы мочегонного препарата) были 30 и 60 дни. 9.1.1 Клиническая характеристика пациентов Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице №9.2. Средний возраст пациентов составил 71±11,9 лет, 70% включенных в исследование пациентов составили женщины. Этиология ХСН у 93% пациентов была 207 ишемического генеза. Уровень ЧСС составил 92,6±32 ударов в 1 минуту, причем пульс более 90 ударов в минуту зафиксирован у 61% пациентов. Артериальное давление составляло: систолическое 147±30 мм. рт. ст., диастолическое 87±12 мм. рт. ст. Индекс аугментации (ИА) 25,6±29,9%. Постоянная форма фибрилляции предсердий была у 39 % пациентов (все пациенты получали дигоксин, средняя суточная доза которого составила 0,185± 0,31мг), одышка (более 20 дыхательных движений в минуту) зафиксирована у 75%. На момент начала исследования гипокалиемия, гипонатриемия не была зафиксирована ни у одного пациента. В таблице №9.2 приведены препараты, получаемые пациентами на догоспитальном этапе. Всем пациентам были назначены иАПФ или сартаны, β – блокаторы, блокаторы альдостероновых рецепторов и диуретики. Абсолютное большинство пациентов получало эналаприл (74,5%), причем дозу, превышающую 50% от терапевтической достигли только 18% пациентов. Самым часто назначаемым β–блокатором был метопролол тартрат его получали 45,5% пациентов. Самым часто назначаемым мочегонным был петлевой диуретик фуросемид, его получало 83%, 2% получали фуросемид в дозе ≥ 100мг, тиазидные диуретики получали в общей сложности 15% и только 2 пациента получали торасемид. Ни один пациент не получал мочегонный препарат в ежедневном режиме. Спиролактоны получали 100% пациентов, 98% пациентов в дозе 25 мг/сутки и 2 % в дозе 50 мг. Чаще всего мочегонный препарат назначался либо через день, либо 1-2 раза в неделю. Средняя разовая доза фуросемида per os составила 45± 12мг. Исходная задержка жидкости составляла 8,2±3,4 л, при этом потребление жидкости за сутки составляло 1239±324 мл, объем суточной мочи при поступлении составлял 1,1±0,8л. Количество мочеиспусканий 5,3 ± 2 раз/сутки. С первого дня всем пациентам был назначен Торасемид IR или SR в дозе 20 мг. За 6 дней наблюдения 1 пациент умер, четырем пациентам понадобилось увеличение дозы диуретика (n = 1 в группе, получавшей Торасемид IR и n = 3 в группе, получавшей Торасемид SR) - они были переведены на в/в формы петлевых диуретиков (эти пациенты исключены из исследования). 208 9.1.2. Динамика объема мочи в исследуемых группах Динамика изучаемого параметра представлена на рисунке № 9. 2. Данные, представленные на рисунке, показывают, что в первые сутки объём выделяемой мочи составлял 1.21± 0,84 л/сутки в группе, получавшей торасемид IR (Т IR) и в группе, получавшей торасемид SR (Т SR) 1,2±0,83 л/сутки, различие между группами не достоверно. Эти уровни превышали исходный уровень на 0.4±0,12 л/сутки, в последующие дни индивидуальные колебания уровня мочи находились в пределах 50-120 мл/ сутки. За первые 3 суток суммарный средний объём мочи составил: в группе Т IR – 3,6±2,5 л, а группе Т SR – 4,2±2,5 л, различие между группами не достоверны. В последующие 3-е суток (с 4-х суток произошла смена препарата) суммарный средний объём мочи составил: в группе Т IR – 4,02±2,5 л, а группе Т SR – 4,6±2,5 л, различие между группами не достоверны. У пациентов, изначально получавших Т IR и переведенных на препарат Т SR, объём мочи за трое суток составил соответственно 11757± 961мл и 11566± 876 мл, а у пациентов, изначально получавших Т SR и переведенных на препарат Т IR, соответственно 11673±911 мл и 11764±798 мл. На рисунке № 9.3 показана почасовая динамика объёма мочи на 3 сутки (максимум действия мочегонного препарата) и 6 сутки (2 сутки после смены препарата). Кривые «время-объём» имеют идентичный характер, что свидетельствует о равенстве мочегонного эффекта. Мочегонный эффект Т IR более выражен в первые часы – за 6 часов объём мочи в среднем составил 390±188 мл, в то время, как у Т SR за первые 6 часов объём мочи составил 342±248 мл. Плавный характер кривой «время-объём» характерен для Т SR. Таким образом, объём мочи оказался одинаковым в 2-х группах. 9.1.3. Динамика частоты мочеиспусканий Динамика частоты мочеиспусканий представлена на рисунке № 9. 4. Данные рисунка показывают, что в первые сутки в группе лечения Т IR количество мочеиспусканий 5.5±2,1 раз/сутки было идентично исходному 209 уровню, а в группе лечения Т SR составило 4.1±1,7 раз/сутки. Средние значения в количестве мочеиспусканий между группами достигли достоверных различий. Выявленные различия сохранялись на 3 и 6 сутки. Большее количество мочеиспусканий в группе Т IR происходило в основном в период первых 6 часов после приема препарата. 9.1.4. Динамика веса пациентов Динамика веса пациентов представлена на рисунке№9.5. Данные рисунка показывают, что в сравниваемых группах за 6 суток вес пациентов понизился соответственно на 3.2±0,2 кг и 3,6±0,2 кг, различия между группами не достоверны. 9.1.5. Динамика объёма свободной жидкости Динамика объёма свободной жидкости представлена на рисунке № 9.6 и показывает, что в момент госпитализации пациенты имели избыток свободной жидкости, примерно 8 литров. На 6 сутки терапии объём свободной жидкости снизился в 2 раза. У 18% пациентов (в группе Т IR n= 4 и в группе Т SR n =5) объём свободной жидкости снизился до 3-х литров, что позволило сократить дозу мочегонного. 9.1.6 Динамика СКФ и фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA) В интервале 6-60 суток наблюдения СКФ не различалась в исследуемых группах и составляла соответственно в группе, получавшей торасемид SR 48±10,5 мл/мин/1.73м2, и в группе, получавшей торасемид IR 46±10,6 мл/мин/1.73м2. (рисунок № 9.7) На 60 день наблюдения уровни FE UА, отражающие процессы реабсорбции натрия, достоверно различались между группами (рисунок № 9.8). В группе лечения Т IR уровни FE UА были достоверно ниже, чем в группе Т SR: соответственно 13,5±2,2% и 15,2±1,7%, что свидетельствует о превалировании в этой группе процессов реабсорбции натрия. В группе же лечения Т SR большие 210 значения FE UА свидетельствуют о превалировании процессов экскреции натрия над процессами реабсорбции, что снижает риски развития ДК. В группе, получавшей Т SR количество регоспитализаций за 60 дней наблюдения составило n= 6 , а в группе, получавшей Т IR – n=7. 9.1.7. Динамика уровень Ангиотензина II (АТII) На рисунке № 9.9 представлена динамика уровня активности АTII. Данные рисунка указывают, что уровни активности АТII на 60 день наблюдения были ниже (тенденция) у пациентов, получавших Т SR 17,8±6,6 VS 19,8±4,9 (p>0.08). 9.1.8. Динамика индекс аугментации. Индекс аугментации (ИА) отражает жесткость сосудистой стенки, детерминирующую амплитуду отражённой пульсовой волны и в значительной степени зависит от ЧСС у пациентов. Для нивелирования влияния этого фактора, значимо меняющегося в течение суток, принято определять ИА при частоте пульса = 75 ударам в 1 минуту. При единичных измерениях не представляется возможным соблюсти эти требования. В нашем исследовании исходное ЧСС было 92,6±32ударов в 1 минуту, что значительно превышает требуемый уровень ЧСС = 75 в 1 минуту. С этим связан значительный разброс дынных, полученный при анализе ИА, в первые дни наблюдения за пациентами. Однако, к 60 дню исследования у пациентов, достигших стабилизации состояния и снизивших ЧСС, отмечено достоверное снижение ИА по сравнению с 6 днем наблюдения. В группе, получавшей Торасемид IR ИА составил 4,8±28%, уровень ИА в группе, получавших Торасемид SR = -13,6 ±28%, сравнение этих значений выявило достоверное различие индексов аугментации (p<0,05). Таким образом, в группе, получавшей Т SR ИА подвергся существенно большим изменениям, чем в группе T IR (Рисунок №9.10). При анализе связи натрийуреза и уровня ИА была выявлена четкая связь между этими показателями (r=0,39 и r=0,31 R2=0,14 p=0,0032). 211 Заключение по разделу 9.1 Анализ эффекта 2-х лекарственных форм одного и того же препарата основывался на сравнении динамики основных параметров, характеризующих процессы образования и экскреции мочи: объёма мочи за сутки, количества мочеиспусканий за сутки, динамики объема свободной жидкости, динамике веса пациента. Сравнение мочегонного эффекта препаратов показало их полную идентичность в первые 6 дней лечения. Доказательством этого факта является равенство объёма выделяемой мочи на 3 и 5 сутки лечения. На 3 сутки происходила смена препарата (по данным биоимпедансометрии у пациентов именно на 3 сутки, отмечалось максимально эффективное уменьшение объема свободной жидкости) и, если на 5 сутки (2 сутки на новом препарате) объем мочи был близок к объему на предшествующем препарате за 3 суток, то мочегонный эффект препаратов идентичен. Полученные данные свидетельствуют о примерном равенстве объёмов мочи на 3 и 5 сутки Принципиальные отличия препаратов проявились в интервале наблюдения 6 – 60 сутки регулярного приема препарата: в этот интервал произошло большее увеличение активности АТII у пациентов, находящихся на приеме торасемида IR до 19,8±4,9 нг/мл. Такое различие с группой, получавшей лечение торасемидом SR, по-видимому, объясняется различием в динамике мочевыделения: для торасемида IR характерно быстрое увеличение объема мочи в первые часы после приема препарата с последующим быстрым снижением объема; для торасемидом SR, напротив, характерен плавный рост объема выделяемой мочи с последующим плавным его снижением. Пациентам с большей активностью АТII (группа лечения торасемидом IR) соответствовали меньшие уровни СКФ 46±10,6 мл/мин/1.73м2. Результаты, полученные на малом количестве пациентов, выявили тенденции и могут рассматриваться, как пилотные, при планировании более крупного исследования. Начиная с 6 дня, отмечен рост натрийуреза, достигший достоверного уровня к 60 дню (рост натрийуреза определялся по уровню EF UA). 212 Хорошо известно, что натрийурез отражает функцию тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек, которая наибольшим образом, из – за гипоксии, гиперактивности АТII и патологической депозиции коллагена скомпрометирована у пациентов с ХСН. 24-часовая диагностика экскреции натрия могла бы занять ведущие место в диагностике нарушений натриевого гомеостаза у пациентов с ДК, однако при применении диуретиков результаты этого теста становятся клинически не информативными. Методологические сложности в изучении натрийуреза привели к внедрению в клиническую практику альтернативного маркера низкого уровня натрийуреза – фракционной экскреции мочевой кислоты. Так, если EF UA<12%, то натрийурез значительно меньше 30 ммоль/л в сутки, (что позволяет предполагать у таких пациентов значительно возросшую реабсорбция натрия), тогда как при EF UA>12% натрийурез значительно больше 30 ммоль/л в сутки, (что позволяет предполагать неизмененный уровень реабсорбции). Уровень фракционной экскреции мочевой кислоты позволяет считать, что терапия торасемидом SR значимо уменьшает реабсорбцию натрия у пациентов с исходно сниженной СКФ и, следовательно, приводит к более эффективному снижению объёма свободной жидкости и снижению риска развития новой декомпенсации при длительном, регулярном приеме. В исследование риск регоспитализации на терапии торасемидом SR был RR = 0,92 (95% ДИ [0,47; 1,54]). В группе лечения торасемидом SR за 60 дней количество регоспитализаций составило 6, а в группе, получавшей торасемид IR – 7. Количество электролитных нарушений составило: в группе лечения торасемидом SR: - гипонатриемий 0; гипокалиемий, 0; в группе лечения торасемидом IR гипонатриемий 1; гипокалиемий 0. Умерло: 1 человек в группе, получавшей торасемид IR, в группе, получавшей торасемид SR - 0, ухудшение состояния было отмечено в группе, получавшей торасемид IR у 11 человек, а в группе, получавшей торасемид SR у 9 человек. Увеличение дозы мочегонного препарата понадобилось в группе, получавшей торасемид IR - 14 пациентам, в группе, получавшей торасемида SR - 13 пациентам. На 6 день среднее значение 213 гематокрита в группе, получавшей Торасемид IR, составляло 25±9%, а в группе, получавшей Торасемид SR - 26±9,5%. Таким образом, прямое сопоставление 2-х лекарственных форм (IR и SR) одного препарата Торасемид у пациентов с ДК показало идентичность клинического эффекта в первые 6 дней лечения и достоверное преимущество формы SR в последующие 60 дней лечения. 9.2. Влияние на прогноз комбинированной мочегонной терапии у пациентов, страдающих циррозом печени, ХБП и пневмонией на фоне декомпенсации кровообращения В популяции госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения (ДК) пациентов цирроз печени встречается с частотой 8.3 %. У 43% из них зафиксировано сочетание цирроза печени и пневмонии, а у 28 % сочетание цирроза печени, пневмонии и хронической болезни почек (ХБП). Таким образом, среди 1000 госпитализированных пациентов с ДК примерно у 80 пациентов будет выявлен цирроз печени, у 40 клинический фенотип «цирроз печени + пневмония» и у 15 клинический фенотип «цирроз печени + пневмония + ХБП». С учетом встречаемости в реальной клинической практике описанных выше клинических фенотипов и высокого уровня смертности пациентов, формирующих эти фенотипы, достигающей 40% в остром периоде ДК и 85% в течение года, - проблема тактики медикаментозного лечения и её оптимизации становится актуальной. Проведение мочегонной терапии у пациентов изучаемых клинических фенотипов - трудная и не изученная проблема: так назначение мочегонных препаратов больным пневмонией увеличивает риск летального исхода; наличие ХБП увеличивает риск летального исхода у пациента с пневмонией; наличие ДК требует назначения мочегонных препаратов, доза которых должна быть увеличена из-за низких значений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при ХБП. Увеличение дозы мочегонных препаратов ухудшает функцию клубочков, потенцирует воспаление в тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек, изменяет гематокрит, ухудшает микроциркуляцию и течение 214 пневмонии. Наличие цирроза печени требует определение тяжести цирроза по шкале Child- Pugh и знание печеночного клиренса лекарственных средств (ЛС). Развитые внутри- и внепечёночные анастомозы приводят к значительному снижению выведения потокзависимых препаратов при первом прохождении через печень, что ведёт к резкому повышению их биодоступности. В целом, при заболеваниях печени клиренс ЛС обычно снижен, а период их полувыведения увеличен. В соответствии с рекомендациями 2013г по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) пациенты в качестве базового лечения получают 3 класса препаратов: иАПФ, βблокаторы и спиронолактоны, следовательно, присоединение второго диуретика - петлевого диуретика - при синдроме задержки жидкости, позволяет говорить о комбинированной мочевой терапии, как базовой мочегонной терапии, у абсолютного большинства таких пациентов. В свете перечисленных выше проблем, не ясен ответ на вопрос «какая комбинация мочегонных препаратов прогностически лучше: спиронолактон + фуросемид или спиронолактон + торасемидSR». Сравнение этих петлевых диуретиков обусловлено фармакодинамических составляет 18-24 различиями свойств: часа, а у их фармакокинетических продолжительность фуросемида 4-6 действия часов, 80% и торасемида торасемида метаболизируется в печени. Отличительной особенностью торасемида является минимальный процент выведения препарата почками равный 20%, следовательно даже низкие скорости клубочковой фильтрации не оказывают влияние на клинический эффект препарата, напротив, период полувыведения фуросемида существенно увеличивается при низких СКФ. Препараты различаются и по выраженности ребаунд синдрома: у фуросемида, как у препарата с более коротким периодом выведения, выраженность синдрома большая. Препарат торасемид имеет 2 лекарственные формы: торасемид IR и торасемид SR. Торасемид SR отличается отсутствием пикообразного нарастания концентрации в крови, увеличением периода высвобождения активного вещества до 600 минут, меньшей реабсорбцией натрия, большим натрийурезом. Таким образом, налицо 215 значимо отличающиеся фармакокинетические характеристики двух петлевых диуретиков. В этой связи, выбор безопасной и прогностически более эффективной комбинации мочегонных препаратов с учетом различий их фармакокинетических характеристик у пациентов с клиническим фенотипом цирроз печени + ДК + пневмония + ХБП IIIb. становится важной задачей. 9.2.1 Сравнительный анализ 2-х комбинаций мочегонных препаратов на исход декомпенсации кровообращения у пациентов с клиническим фенотипом цирроз печени + ДК + пневмония + ХБП IIIb В рамках « павловского регистра» были сформированы две группы пациентов с циррозом печени, синдромом декомпенсации кровообращения, верифицированной односторонней пневмонией, ХБП IIIb, идентичные по основным клиническим показателям. Суммарное количество рандомизированных пациентов - 39, скринировано 567 пациентов. Критерии включения: пациенты с систолической сердечной недостаточностью (25≤ФВ≤35), ишемический или гипертонической этиологии; длительностью ХСН от 8 до 10лет; СКФ ≥ 30, но ≤45 мл/мин/1, 73 м2, наличием анамнестически установленного цирроза печени (УЗИ печени в амбулаторной карте) и перкуторно и визуально подтверждаемым асцитом (перкуторная картина в течение суток верифицировалась УЗИ брюшной полости); рентгенологически верифицированной пневмонией в первые сутки госпитализации; амбулаторно находящиеся на постоянной терапии, соответствующей национальным рекомендациям 2013г. (учитывался факт назначения рекомендованных классов препаратов); поступившие в стационар по поводу декомпенсации ХСН, имеющие клинические признаки перегрузки объемом, что подтверждалось, по крайней мере, двумя признаками из нижеперечисленных: 1. Одышка или положение ортопное; 2. Влажные хрипы; 3. Периферические отеки; 4. Увеличение пульсации яремных вен; 5. Рентгенограмма органов грудной клетки, демонстрирующая 216 признаки застоя по малому кругу кровообращения; 6. Содержание в плазме BNP> 150 pg\ml или NT-proBNP ≥450 pg\ml. Тщательный отбор пациентов (соотношение сринированных к рандомизированным = 14:1) позволял, по нашему мнению, минимизировать трудно учитываемые побочные воздействия на проводимую мочегонную терапию. Основной клинической характеристикой пациентов, включённых в исследование, был комплекс параметров, укладывающийся в характеристику «влажный и холодный». Под термином «влажный» понимается проявление застоя в малом круге кровообращения (влажные хрипы), а под термином «холодный» наличие холодного цианоза, то есть нарушений перфузии. Всем пациентам в стационаре проводилась терапия согласно рекомендациям ОССН от 2013 года (назначались и титровались иАПФ или АРА, β-блокаторы, антагонисты альдостероновых рецепторов). Мочегонная терапия осуществлялась двумя петлевыми диуретиками: фуросемидом в стартовой дозе 80мг в/в, однократно и торасемидом SR per os в стартовой дозе 20 мг/день. 9.2.2. Дизайн исследования В исследовании использован параллельный дизайн (рисунок № 9.11). Объем обследования представлен в таблице № 9.3. В день госпитализации пациенты подписывали информированное согласие и рандомизировались методом случайных чисел в две группы. Четные числа соответствовали группе лечения фуросемидом в/в (n=19), а нечетные -группе лечения торасемидом SR (n=20). Препарат торасемид SR выбран в качестве сравнения из-за его фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, а также особого влияния на натрийурез. С учетом того, что все пациенты на амбулаторном этапе получали спиронолактоны в ежедневном режиме от 25 до 75 мг (67±48 мг/сутки) – суточную дозу увеличивали до 150 мг и в течение 3-х суток осуществлялся контроль уровня К+, Na+, объёма выделяемой мочи и уровень свободной жидкости. На 3 сутки при отсутствии очевидной положительной динамики объема свободной жидкости, объёма мочи, и веса 217 пациента к мочегонной терапии добавляли петлевой диуретик. На первые сутки начала лечения петлевым диуретиком в группе, получавшей фуросемид наблюдалось 19 пациентов, а в группе, получавшей торасемид SR – 20. Ежедневно оценивалась необходимость и возможность увеличения дозы мочегонного препарата. Ежедневный мониторинг состояния пациента завершался на 10 сутки. Контрольными точками оценки состояния пациента (летальный исход, количество дней проведенных вне стационара, регоспитализация, СКФ) были 30 и 60 дни наблюдения. Средний возраст пациентов составил 66,9±9,9 лет, 72% включенных в исследование пациентов были мужчины. Основной причиной развития ХСН была ИБС. Артериальное давление: систолическое 132±26,9 мм. рт. ст., диастолическое 81±15 мм. рт. ст. Уровень ЧСС составил 97±21 ударов в 1 минуту, у 7% зафиксировано ЧСС более 120 ударов в минуту. У 56% пациентов была постоянная форма мерцательной аритмии, дигоксин получали все пациенты в дозе 0,185± 0,31мг. Сахарный диабет 2-го типа выявлен у 28% пациентов. Определение индекса массы тела (ИМТ) носило условный характер, так как у пациентов был выраженный синдром задержки жидкости, в том числе асцит. Объём жировой ткани составил 15,8±3,2, тяжёлый дефицит 21,5%, умеренный дефицит 58%, нормальный уровень 20,5%. Уровень свободной жидкости составил 8,9±4,3л. Альбуминурия у 13 пациентов соответствовала уровню АII, у 11 уровню AI, у 8 не определялась. СКФ у всех пациентов была ниже 45 мл/мин и составила 41±4,2 мл/мин. Тяжесть цирроза печени по шкале Child- Pugh составила: у 21 пациентов класс А, у 10 класс Б, у 8-х класс С. УЗИ брюшной полости выявило признаки цирроза печени у всех пациентов. Размер вены portae составил 15,5±1,7 мм. Объём асцитической жидкости характеризовался как умеренный. 3 пациента в срок, предшествующий госпитализации, были проконсультированы психиатором по поводу депрессии и находились на постоянном приеме СИОЗС 4,6%, 1 пациент 218 получал СИОЗСиН, трициклические антидепрессанты не получал не один пациент. По данным ПЦР РНК вирусов гепатита С и В не обнаружено. Средний уровень билирубина составлял 35±23 ммоль/л. У 20,5% билирубин был больше 51 ммоль/л, у 25,5% - 34-51 ммоль/л, у 54% - <34 ммоль/л. Одышку отмечало абсолютное большинство больных, частота дыхания составляла 21±5 дыханий в минуту, а тяжесть пневмонии по шкале PSI находилась в диапазоне 71-90 баллов (n=21), у 7 пациентов в диапазоне 91-130 баллов (4-я степень тяжести), у 4-х пациентов в диапазоне 130-150 баллов (5 степень тяжести). Средний уровень тяжести по этой шкале составлял 95,7±17,9 баллов. По шкале CURB65 средний уровень тяжести пневмонии составил 2,1±1,1 балла. Таким образом, в целом пневмонию можно охарактеризовать как пневмонию средней тяжести. Локализация пневмонии: в одном случае правосторонняя верхнедолевая, в 2-х случаях левосторонняя верхнедолевая пневмония, среднедолевая пневмония была зафиксирована в 1 случае. В абсолютном большинстве случаев отмечено нижнедолевая локализация пневмоний правосторонних в 31 случае и левосторонних 16. У 17 пациентов уровень лейкоцитов находился в диапазоне 5-9х109 /л, у 6 был ниже 5х109 /л, у 23 пациентов в диапазоне 7-13х109 /л, у 3-х превышал уровень 13х109 /л. В целом по группе уровень лейкоцитоза составил 7,9±2,35х109 /л, СОЭ было повышена у большинства пациентов (23±16,7 мм/ч). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) присутствовала у 9 пациентов, эмфизема легких у 16,2%, 7 пациентов получали ингаляционную терапию ГКС + β2 агонист. Курило 23 пациента. Гидроторакс был у 18 пациентов справа, у 10-х слева. Температурная реакция в целом соответствовала уровню лейкоцитоза: у 7 пациентов она была ниже 370 С, а у 21 в диапазоне 37 – 380С, у 1 –го ниже 360С, у 4-х превышала 380С. В целом по группе, уровень температурной реакции составил 37,1±0,870С. Мокрота отходила у 21 пациента. Её посев дал следующие результаты:-S. pneumoniae (n=11), Mycoplasma pneumoniae (n=1), Staphylococcus spp. (n=5), and Haemophilus influenzae (n=1), у 3-х пациентов роста флоры не отмечено. В большинстве случаев антибиотиком выбора был цефтириаксон, он назначался в 219 25% случаев, антибиотики пенициллинового ряда назначались в 7,5% случаев (защищенные в 7,5%). 11 пациентом потребовалась смена антибактериальной терапии из-за ее неэффективности: макролиды были назначены 9 пациентам, фторхинолоны одному, амикацин был назначен 1 пациенту. Все пациенты проживали в семье, 9 имело высшее образование. За предшествующий год все пациенты имели хотя бы 1 госпитализацию в терапевтические стационары по поводу ДК, 11 пациентов -2 госпитализации и 6 пациент 3 госпитализации. Все пациенты получали препараты, влияющие на активность РААС: 98% -АПФ и 2% АРА. Только каждый пятый пациент получал эти препараты в дозе превышающей 50% от терапевтической дозы. Основным мочегонным препаратом был фуросемид, каждый третий пациент получал его в дозе более 40мг, каждый 8 пациент получал ГХТЗ. Все пациенты получали спиронолактоны. Средняя доза спиронолактонов составила 67±48 мг. 9.2.4. Динамика объема мочи, частоты мочеиспусканий и объёма свободной жидкости В первые сутки объём выделяемой мочи составлял 1,76± 0,52 л/сутки в группе спиронолактон + фуросемид (С+Ф) и в группе спиронолактон + торасемид SR (С+ТSR) 1,7±0,57 л/сутки, различие между группами не достоверно (p=0,76). На 3 сутки наблюдения объём выделяемой мочи составлял 1,88± 0,71 л/сутки в группе С+Ф, а в группе С+ТSR 1,60±0,71 л/сутки, различие между группами не достоверно p=0,22. До 10-го дня наблюдения средний суточный объём мочи в группе С+Ф имел тенденцию к превышению этого показателя в группе С+ТSR, но не достигал достоверного отличия. На 10 сутки объём выделяемой мочи составлял соответственно 1,34±0,73 л/сутки и 1,28±0,67 л/сутки, p=0,80. Таким образом, диурез в группе С+Ф был несколько выше (в среднем на 0,17л/сутки), чем в группе С+ТSR, но различия носили не достоверный характер. Безопасность мочегонной терапии контролировалась по уровню К+, объёма 220 свободной жидкости и уровню гематокрита. На 1 сутки в изучаемых группах оценивали частоту мочеиспусканий, которая составила 8,47±2,7 в группе С+Ф и 7,2±1,36 в группе С+ТSR, p=0,27. К 10-м суткам – 6, 94±1,64 и 5,8±1,1 в группах, соответственно (p=0,014). Большее количество мочеиспусканий в группе лечения фуросемидом происходило в основном в период первых 6 часов после приема препарата. Оценка динамики объёма свободной жидкости выявила, что в момент госпитализации пациенты имели избыток свободной жидкости примерно в 10,7±4,5 л, максимальная задержка жидкости составляла 21 л, достоверных различий между группами не было: 11,2±4,8л в группе С+Ф и 10,6±4,5л в группе С+ТSR (p=0,62). На 4 сутки терапии объём свободной жидкости снизился достоверно больше в группе лечения С+Ф (5,38±2,55 против 8,21±4,09, p=0,03), однако на 10 сутки отмечено примерное равенство объёмов свободной жидкости (3,67±2,34 VS 4,36±2,27, p=0,36). 9.2.5. Динамика осмолярности мочи Динамика осмолярности мочи определялась на 3 сутки наблюдения и представлена на рисунке №9.12. Данные, представленные на рисунке, показывают, что в первые 6 часов после приема препарата осмолярность мочи возрастала у всех пациентов, достигая уровня 1350 мосм/л в группе С+Ф и 1250 мосм/л в группе С+ТSR. Значимый рост уровня осмолярности мочи на фоне лечения С+Ф происходил в короткий временной интервал – первые 6 часов после приема препарата. На фоне лечения С+ТSR отсутствовал пикообразный рост уровня осмолярности мочи, а кривая «осмолярность – время» носила плавный характер. Площадь под кривой «осмолярность – время» в группе С+Ф была достоверно меньше, чем площадь под аналогичной кривой в группе лечения С+ТSR (S 18817,5 vs 19747 ед/м2), p<0,05. 221 9.2.6. Динамика побочных эффектов в исследуемых группах При сравнении исследуемых групп (С+Ф и С+ТSR) в течение 10 дней интенсивной комбинированной диуретической терапии было выявлено, что количество гипонатриемий у пациентов, находящихся на терапии фуросемидом составило 71,43% по сравнению с группой пациентов, получавших лечение торасемидом - 28,57% (p=0,36), гипокалиемий было в группе С+Ф - 55%, в группе С+ТSR - 34% p=0,24. Повышение уровня гематокрита происходило достоверно чаше (на 26%) в группе С+Ф по сравнению с группой С+ТSR (p<0,05). Нарастание печеночной энцефалопатии было отмечено в группе С+Ф у 3-х пациентов (1 класс В, 2-е класс С), в группе С+ТSR у 1-го пациента с циррозом класса С. Риск ухудшения класса цирроза печени был достоверно выше в группе С+Ф (OR = 5,50, ДИ [2,65; 11,37]) по сравнению с группой С+ТSR (OR = 0,182, ДИ [0,088; 0,376]), p=0,03. 9.2.7. Динамика течения пневмонии и уровня СКФ Смена антибиотиков была произведена у 19 пациентов в интервале 72-120 часов после начала лечения из-за отсутствия динамики температуры тела. Анализ рентгенограммы на 7-10 день показал, что у 12 пациентов отмечается выраженная положительная динамика, у 9-х пациентов умеренное изменение интенсивности инфильтративной тени, а у 13 отсутствие положительной динамики, что потребовало проведение второй смены антибиотиков и начала комбинированной антибактериальной терапии. На 20 день у всех, оставшихся в живых пациентов, пневмония разрешилась полностью. Суммарное количество пациентов, потребовавших смену проводимой антибактериальной терапии, между группами не различалось. У всех пациентов на 60 день наблюдения отмечено снижение СКФ. Уровень СКФ на 60 день наблюдения в группе лечения С+Ф составил 39,6±5,07 мл/мин/1.73м2 , а в группе лечения С+ТSR 34,6±11,5мл/мин/1,73м2. Различия между группами не достоверно. 222 9.2.8.Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA). На 60 день наблюдения уровни фракционной экскреции мочевой кислоты (FE UА), отражающие процессы реабсорбции натрия достоверно различались между группами (рисунок №9.13). В группе лечения С+Ф уровни FE UА были достоверно ниже, чем в группе лечения С+ТSR, соответственно 12,73±2,42% и 14,9±1,95%, p=0,006, что свидетельствует о превалировании в этой группе процессов реабсорбции натрия (повышение риска новой декомпенсации кровообращения). В группе же лечения С+ТSR большие значения FE UА свидетельствуют о превалировании процессов экскреции натрия над процессами реабсорбции. 9.2.9. Годичная смертность и регоспитализации в течение года в группах сравнения Смертность в группах сравнения представлена на рисунке №9.14. Риск смерти на госпитальном этапе был выше в группе С+Ф 21% (OR = 5,06, ДИ [1,57; 16,32]) по сравнению с группой С+ТSR 5% (OR = 0,19, ДИ [0,06; 0,63]). В период 30-60 дни наблюдения умерло 8 пациентов в группе С+Ф, 3 в группе – группе С+ТSR. Всего в течение года умерло 12 человек в группе С+Ф, и 15 в группе С+ТSR, p=0,64 (OR = 0,57, ДИ [0,28; 1,15]). Основной причиной летальных исходов была внезапная смерть, смерть от прогрессии недостаточности кровообращения и ТЭЛА. ТЭЛА чаще наблюдалась в группе С+Ф, чем в группе С+ТSR: 2 vs 1. Регоспитализаций в течение года было больше у пациентов группе С+ТSR: госпитализировано повторно 18 человек против 9 в группе С+Ф, это связано с большим количеством выживших пациентов в этой группе. За период 30-60 дни из оставшихся в живых 17 пациентов регоспитализировано 10 пациентов: 4 (из 6 оставшихся в живых) в группе С+ Ф и;6 (из 11 оставшихся в живых) в группе С+ТSR. Количество дней, проведенных пациентами вне стационара, за 30 дней после выписки в 2-х группах составило: 60 vs 150 дней. 223 Заключение по разделу 9.2 Фенотип «цирроз печени + пневмония +ХБП +ДК» прогностически крайне неблагоприятный: смертность в остром периоде декомпенсации составляет 34,3%, 60 –ти дневная смертность 59,3%. Комбинация мочегонных препаратов С+Ф приводила к достоверно более быстрому снижению объёма свободной жидкости, объёма асцита и выраженности одышки, чем мочегонных комбинация препаратов мочегонных С+ТSR препаратов приводила к С+ТSR. более Комбинация частому развитию гипонатриемий (<135ммоль/л), чем комбинация сравнения (3vs1), что требует осторожности назначения дозы 20мг при выраженном циррозе печени. На фоне более быстрого снижения объёма свободной жидкости достоверно пикообразно возрастала осмолярность мочи и снижалась осмолярность плазмы, что должно рассматриваться как факт потенцирования синтеза антидиуретического гормона, приводящего к усилению ретенции натрия и воды. К 60 суткам наблюдения СКФ снижалась у всех пациентов, что, по-видимому, обусловлено влиянием пневмококкового токсина (различия между группами сравнения не достоверны), однако, фракционная экскреция мочевой кислоты была достоверно выше у пациентов, получавших С+ТSR, что говорит о большем натрийурезе, достигаемом на этой комбинации. Интерпретация полученных данных сложна. С учетом крайне высокой летальности не ясно, что клинически лучше: преимущества в скорости снижения объёма свободной жидкости в остром периоде ДК достигаемые на комбинации С+Ф, или преимущества, реализуемые в большем натрийурезе, достигаемые на комбинации С+ТSR в более поздний период. 9.2.3. Клиническая характеристика пациентов. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице № 9.4. 224 Таблица № 9. 1. Объем обследования пациентов D1 Критерии включения/ D2 + D3 D4 D5 + D6 D 30 D 60 + Исключения Активность + + Aнгиотензина II Биоимпедансометрия + Объем суточной мочи + + + + + + + Определение EF UA Общеклинические + + + + + анализы Объем мочи каждые 3 + часа Вес + + + + + Определение ИА Подсчет количества мочеиспусканий + + + + + + + 225 . Рисунок № 9.1. Дизаин исследования 226 Таблица № 9.2 Клиническая характеристика пациентов (n = 54) Характеристики Исследуемая группа (n = 54) Возраст, лет 71±11,9 Мужчины (n, %) 29 Женщины (n, %) 54 ИМТ (кг/м2) 30,6±7,5; ИМТ>30 кг/м2 51% САД (мм рт ст) 147,5±30 ДАД (мм рт ст) 87±12,2 ЧСС (уд в мин) 92,6±32,29 ЧСС>90 уд в мин (n, %) 61 ЧСС<70 уд в мин (n, %) 22 ЧД в мин. 19±3,3 ФВ (%) 34,2±1,03 Na плазма, ммоль/л 140±4,7 К плазма, ммоль/л 4.3±0,6 Задержка жидкости, л 8,2±3,4 СКФ, мл/мин/1,73м2 55 Вес, кг 84±24 Объем мочи, л 1,1±0,83 Ангиотензин II, нг/мл 19,6±7,4 ИА, % 25,6±29 227 Характеристики Исследуемая группа (n = 54) Препарат n, % Достигли доз препарата≥ 50% от терапевтической(n, %) иАПФ Эналаприл 74,5 Фозиноприл 9 Каптоприл 2 Периндоприл 1 Зофеноприл 0,5 АРА Лозартан 98 18 2 - 2 Диуретики 100 93 - Фуросимид 83 Фуростимид < 40 мг 36 Фуростимид > 100 мг 2 Торасемид 2 Гипотиазид 8,5 Индапамид 6,5 β-блокаторы 100 19 Метопролол тартрат 45,5 - Метопролол сукцинат 0,5 Атенолол 9 Бисопролол 1 Анаприлин 0,5 Карведилол 7 Спиронолактон 100 25мг = 98% 50мг = 2% Дигоксин 0,185мг± 0,31мг 39 228 Динамика объема мочи 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 Объем мочи, л 2,0 p=0,91 1,8 1,6 p=0,92 1,4 p=0,91 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 1 сутки 3 сутки 6 сутки 0,2 0,0 Торасемид SR Торасемид IR Группа Рисунок № 9.2 Динамика объема мочи 229 Динамика объема мочи каждые 3 часа 3-е и 6-е сутки (p>0,05) 0,22 Торасемид SR 6-е сутки 0,20 Среднее объема мочи, л Торасемид SR 3-е сутки 0,18 0,16 Торасемид IR 6-е сутки Торасемид IR 3-е сутки 0,14 0,12 0,10 06-09 10-12 13-15 16-18 19-21 22-01 02-05 06-09 Время, часы Рисунок № 9.3 Динамика объема мочи ( каждые 3 часа) на 3 сутки (максимум действия мочегонного препарата) и 6 сутки (2 сутки после смены препарата) 230 Динамика частоты мочеиспусканий 8 Мочеиспускания, раз в сутки 7 6 p=0,01 5 p=0,008 4 3 2 1 p=0,004 1 сутки 3 сутки 6 сутки Торасемид IR Торасемид SR Группа Рисунок № 9.4 Динамика частоты мочеиспусканий 231 Динамика веса в группах (p>0,05) 120 110 Вес, кг 100 90 80 70 60 50 Вес, кг (1 сутки) Вес, кг (3 сутки) Вес, кг (6 сутки) Торасемид IR Торасемид SR Группа Рисунок № 9.5 Динамика веса пациентов 232 Динамика снижения объема свободной жидкости 14 12 Жидкость, л 10 p=0,93 8 p=0,9 6 p=0,58 4 2 0 1 сут 3 сут 6 сут Торасемид IR Торасемид SR Группа Рисунок№ 9.6 Динамика объёма свободной жидкости 233 Динамика фракционной экскреции 18 17 16 EF UA, % 15 p=0,003 14 13 p=0,46 12 11 10 9 EF UA 6 дней EF UA 60 дней Торасемид SR Торасемид IR Группа Рисунок № 9.7 Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты 234 62 Динамика скорости клубочковой фильтрации 1 и 60 день 60 58 56 СКФ, мл/мин/1,73м 2 54 52 50 p=0,95 48 p=0,5 46 44 42 40 38 СКФ поступление СКФ мл/мин 60 дней 36 34 Торасемид IR Торасемид SR Группа Рисунок№ 9. 8 Динамика скорости клубочковой фильтрации 235 Динамика Ангиотензина II 28 26 24 Ангиотензин II, нг/мл 22 p=0,62 20 18 p=0,08 16 14 12 10 8 1 день 60 день Торасемид SR Торасемид IR Группа Рисунок № 9. 9 Динамика активности Ангиотензина II 236 Динамика индекса аугментации 40 30 p=0,2 Индекс аугментации,% 20 p=0,06 10 0 p=0,01 -10 -20 -30 ИА %, 6-й день ИА %, 30 день ИА %, 60 день Торасемид SR Торасемид IR Группа Рисунок№ 9. 10 Динамика индекса аугментации 237 Рисунок № 9.11 Дизаин исследования 238 Таблица № 9.3. Объем обследования пациентов D1 Критерии включения/ D2 D3 D6 + + + + + D 10 D 60 Исключения Осмолярность плазмы Осмолярность мочи + + Биоимпедансометрия + Объем суточной мочи + + + + + + Определение EF UA Общеклинические + + + + анализы Объем мочи каждые 3 + часа Вес + + + ЧДД + + + + Гематокрита ПТИ, МНО + Подсчет количества + + мочеиспусканий Оценка уровень печеночной энцефалопатии + + 239 Таблица № 9.4. Клиническая характеристика пациентов Характеристики Исследуемая группа (n = 39) Возраст, лет 66,9±9,9 Мужчины (%) 72 САД (мм рт ст) 132±26,9 ДАД (мм рт ст) 81±15 ЧСС (уд в мин) 97±21 ЧСС>120 уд в мин (%) 7 ЧД в мин. 22±7 Температура тела, С0 36,6±1,2 ФВ (%) 33±20,8 Na плазма, ммоль/л 140±3,9 К плазма, ммоль/л 4,4±0,6 Лейкоциты 109 7,9±2,35 Эритроциты, 1012 кл/л 4,06±0,64 Гемоглобин, г/л 131±22 Тромбоциты 109 176,8±52 Гематокрит % 32,9±8,8 СОЭ 15,2±8,2 Глюкоза, ммоль/л 5,8±2,9 Креатинин, мкмоль/л 171±15,8 Мочевина, ммоль/л 7,2±4,04 АСТ, ед/л 34[23,5;43] АЛТ, ед/л 36 [26;46] Общий билирубин, 22,7[19;44] ммоль/л МНО 1,14±0,86 Задержка жидкости, л 8,9±4,3 СКФ, мл/мин/1,73м2 41±4,2 [min 30,6; max 45] Вес, кг 84,±20,8 240 Характеристики Объем мочи, л Препарат Исследуемая группа (n = 39) 1,44±0,82 n, % Достигли доз препарата≥ 50% от терапевтической(n, %) иАПФ 66 23 АРА 28 15 Диуретики 100 - Петлевые 86 Тиазидные 14 Б-блокаторы 66 Спиронолактон 69 Дигоксин 0,185мг± 0,31мг 69 35 (средняя доза 67±48) (медиана дозы 0,125 [0,125;0,25]) 241 1300 Пик осмолярности мочи на фоне введения фуросемида 1200 Осмолярность мочи на фоне введения торасемида SR 1100 Осмолярность мосм/л 550 450 1000 900 350 800 Граница нормальных значений 700 600 Снижение осмолярности плазмы на фоне фуросемида 500 250 Торасемид SR значимо не изменяет осмолярность плазмы 400 300 06-09 10-12 13-15 16-18 19-21 22-01 время часы Рисунок № 9.12. Динамика осмолярности мочи 02-05 06-09 150 Осмолярность плазмы, мосм/л 1400 Осмолярность плазмы и мочи в течении суток (3-й сутки) 242 18 17 Динамика фракциной экскреции мочевой кислоты EF UA 10%, 10 день EF UA 10%, 60 день 16 15 p=0,033 EF UA, % 14 13 12 p=0,74 11 10 9 8 Фуросемид Торасемид SR Группа Рисунок № 9.13. Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA) 243 Риск смерти в течении года Complete Censored 1,0 Фуросемид Торасемид SR 0,9 Кумулятивный процент 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 50 100 150 200 250 300 Время дни Рисунок № 9.14. Годичная смертность в изучаемых группах ГЛАВА 10 Обсуждение полученных результатов 350 400 244 Целью исследования было: определение современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения, роли острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей в развитии декомпенсации кровообращения и оценка эффективности и безопасности различных схем мочегонной терапии. 10.1 определение современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения Результаты изучения крупных регистров, посвященных анализу проблемы декомпенсации кровообращения [1-10], выполненных в начале ХХI века, внесли существенные коррективы в усредненный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения. Так, вопреки представлениям, сформированным 15-20 лет назад, в современной клинике значимо, до 50%, возросло количество пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, превалируют женщины в возрастной группе ≥ 65 лет. Важнейшей чертой современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения является выраженная коморбидность, включающая в себя помимо широко обсуждаемых АГ, сахарного диабета, ИБС, также – хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), ХБП, анемию, дефицит тощей массы тела, хронические и острые заболевания, обусловленные бактериальной инфекцией. Отмеченные тенденции имеют большое значение для реальной клинической практики, так как в контролируемые исследования включаются более молодые пациенты, преимущественно мужчины и, как правило, с минимальным количеством сопутствующих заболеваний. Павловский регистр, регистр ОРАКУЛ-РФ в целом выявили те же тенденции в российской популяции: 53% пациентов – женщины, средний возраст составил 67±13 лет, а модой возраста была величина 72 года, среднее значение ФВ составило 48±13% и только у 39,6% ФВ была ≤ 30%. Однако, помимо общих черт выявлен ряд значимых отличий, так в российской популяции: 1.в большем проценте случаев, чем в цитируемых выше регистрах, встречалась пневмония - в 17% случаев. Для сравнения в Cardiovascular Health Study, анализ 245 5880 пациентов старше 65 лет, находившихся под наблюдением более 10 лет, показал, что пневмония развилась у 10% пациентов с сердечно – сосудистой патологией, а сочетание ХСН и пневмонии, потребовавшей госпитализации, повышало риск летального исхода в 4.9 раза (Maggioni A.P 2013; Kaplan V 2002; O’Meara E.S.2005) В исследовании Kaplan V было проанализировано 67162 пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН, а группа сравнения была сформирована из пациентов без признаков ХСН (671620 наблюдения).Сравнение групп показало, что наличие ХСН увеличивает риск развития пневмонии в 1.82 раза. Самый высокий риск отмечался среди пациентов, получающих петлевые диуретики. Наблюдение за 5474 пациентами старше 55 лет в течение 12 лет (исследование NHANES I Epidemiologic Follow up Study) показало, что пневмония развивалась чаще всего среди пациентов с недостаточностью кровообращения - 16%, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом и дефицитом мышечной массы. Таким образом, пневмония встречается у каждого 6 –го пациента с декомпенсацией ХСН и у каждого 16-го со стабильным течением ХСН, а в российской популяции существенно чаще. В регистре ОРАКУЛ-РФ риск смерти у пациентов с пневмонией возрастал значимо больше (OR=1,5 [95% ДИ 1,3; 1,7]), чем в регистре OPTIMIZE-HF, где наличие пневмонии приводило к увеличению риска смерти всего на 10,6% [Abraham W.T 2005], или в мета-анализе V. F. Corrales-Medina 2011 (4215 пациентов), где увеличение риска смерти составило 23,9% [ OR 16.9-32.6 р<0.05]. Такой результат может быть объяснен только большей исходной коморбидностью и большей исходной тяжестью российских пациентов. В 20,9% у пациентов выявлялась хроническая уроинфекция. Ни в одном из анализируемых регистров этот параметр не рассматривался и его прогностическая роль не изучалась. Наличие хронической уроинфекции оказывало существенное негативное влияние на прогноз у пациентов, сформировавших фенотипы № 1 и 2. Таким образом, комбинация хронической уроинфекции с анемией и острой пневмонией оказывала одно из самых значимых по уровню негативное прогностическое влияние. Можно предполагать, что наличие хронической уроинфекции отражает исходно 246 сниженный иммунитет у пациента с ХСН, оказывающий системное влияние и в том числе влияние на исход декомпенсации кровообращения. 2.существенно чаще, чем в цитируемых регистрах, встречались пациенты со скоростью клубочковой фильтрации ≤44 мл/мин. Количество пациентов, имевших скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤60 мл/мин. в цитируемых регистрах составляет 30-40% популяции [Hillege H.L 2006, McAlister F.A2004, Abraham W.T2008] и только в одном исследовании [Amsalem Y 2008] (4102 пациента с декомпенсацией кровообращения), поражение почек отмечено у 2145 (57%). В регистре ОРАКУЛ-РФ 23% пациентов имело СКФ≤60 мл/мин из них 37% СКФ ≤44 мл/мин. У 1906 пациентов, страдающих декомпенсацией кровообращения, в исследовании Second Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy [Hillege HL 2000] была изучена частота летальных исходов в зависимости от величины СКФ. Анализ показал, что при СКФ≤60 мл/мин риск летального исхода возрастает, но только при низких уровнях СКФ ≤ 44 мл/мин отмечен значимый рост риска летального исхода. В регистре ОРАКУЛ-РФ наличие ХБП значимо увеличивала риск летального исхода, OR составило 3,82 (95% ДИ [3,37 4,33]). Для сравнения, изучение базы данных исследования DIG , с целью анализа значимости и роли ХБП в смертность пациентов с систолической и диастолической ХСН, установило, что риск смерти у больных с ХБП составлял HR = 1,22 (95% ДИ [1.09-1.36], р <0,0001). Таким образом, в популяции российских пациентов 8% больных с декомпенсацией кровообращения имеют исходно низкие уровни (≤44 мл/мин) СКФ, что кроме прогностического значения указывает на сложности в индивидуальном подборе мочегонной терапии. 3.У 16 % (347 пациента), включенных в регистр, зафиксирована ХОБЛ. Для сравнения в регистре OPTIMIZE-HF – в 28%, в регистре ADHERE в 31% случаев. Эти данные свидетельствуют о гиподиагностике обструктивной болезни легких врачами первичного звена здравоохранения. Наличие ХОБЛ в ОРАКУЛ-РФ резко увеличивало риск летального исхода OR 1,62 (95% ДИ [1,43 - 1,84]), - для сравнения в регистре OPTIMIZE-HF HR - 1.19 (95% ДИ [1.04-1.35]). Интересно отметить, что 31% (108 пациентов ) пациентов в этой группе не получали β- 247 блокаторы. Впервые в рамках регистра была проанализирована группа пациентов, получавших комбинированную ингаляционную терапию, включающую в себя глюкокортикостероид и β2-агонист (61 пациент). В этой группе 57% пациентов не получали β-блокаторы. Анализ 2-х подгрупп «ХОБЛ и терапия β-блокаторами» и «ХОБЛ без терапии β-блокаторами» показал, что смертность составила соответственно 39 и 56% (p<0,05), а риск смерти был 38%. 4.цирроз печени зафиксирован у 8% пациентов. Интересно отметить, что асцит и выраженный синдром задержки жидкости отмечен только у 159 пациентов (44%). Этот факт позволяет предполагать значимую роль других этиологических факторов в развитии цирроза печени у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Наличие цирроза печени значимо повышало риск летального исхода 45,7% (OR 1,9 [1,6; 2,1]), для сравнения в регистре OPTIMIZE-HF HR составляло 2,33 [1.43-3.80]. 5.исходный уровень ЧСС в среднем составил 87±21 уд в мин, медиана составила 83 уд в мин, мода ЧСС составила 80 [72;98] уд в мин. При синусовом ритме пульс более 70 в 1 минуту увеличивал риск летального исхода, однако в диапазоне 90100 ударов в 1 минуту и 100-110 смертность не различалась. Самый значимый прирост риска летального исхода происходил в диапазоне 80 – 90 ударов в 1 минуту. Для сравнения в исследование ADHERE ЧСС ≥ 78 ударов в минуту значимо увеличивало риск смерти OR 1.34 [1.20-1.49], при чем этот эффект сохранялся не зависимо от ФВ. В регистре OPTIMIZE-HF повышение ЧСС на 10 уд. в мин. приводило к увеличению риска смерти OR 1.09 (95% ДИ [1.062-1.127]). Самый высокий риск летального исхода 39% отмечен при уровне ЧСС ≥80 уд в мин у пациентов, подпадающих под характеристику «мокрый – холодный». У пациентов с IV ФК с ЧСС больше 100 уд в мин риск смерти составлял 49% (OR 1.1 [ДИ 1.1-2.0]). 6.фибрилляция предсердий – постоянная форма зафиксирована у 37% пациентов, что существенно выше, чем в других регистрах. Для сравнения в регистре ADHERE и в регистре OPTIMIZE-HF – 31%. Наличие фибрилляции предсердий в ОРАКУЛ-РФ оказывало значимое влияние на смертность в течение года OR 2,829 248 (95% ДИ [2,60 - 3,07]). Сравнение смертности в группе пациентов с синусовым ритмом и постоянной формой фибрилляции предсердий показало, что смертность в группе пациентов с синусовым ритмом была выше, чем в группе с постоянной и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, причем это прослеживалось как в группе с ЧСС> 80 в 1минуту, так и в группе с ЧСС < 80 ударов в 1 минуту. Этот факт остался необъясненным. 7.Регоспитализации. С учетом того, что на частоту регоспитализаций оказывает прямое влияние целый ряд факторов: индивидуальная комплаентность, качество медицинской помощи, семейное положение, уровень образования, более корректным было проанализировать этот параметр в первые 30 дней после выписки, когда влияние факторов, описанных выше минимально. За период 30 дней после выписки из стационара повторно (n=2196 пациента) было госпитализировано 686 пациентов (31%). Этот факт должен рассматриваться, как самостоятельная проблема, и, требует отдельного углубленного анализа для ответа на вопрос, с чем связана регоспитализация каждого пятого пациента. 8.коморбидность. Анализ количества пациентов, имеющих декомпенсацию кровообращения на фоне еще 1-го, 2-х , 3-х и более самостоятельных (не приведших к развитию декомпенсации кровообращения) заболеваний показал, что 3 и более заболеваний было у 66% пациентов. Таким образом, абсолютное большинство пациентов имело выраженную коморбидность, что стало важнейшей отличительной чертой российской популяции. По сути, следует говорить о выраженной гетерогенности группы пациентов, объединенных понятием декомпенсация кровообращения. Традиционно анализ регистров построен по принципу связи одного или нескольких, как правило, лабораторных параметров с ростом риска смертельного исхода у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Так было установлено [Rossi JS 2008], что ишемический генез декомпенсации кровообращения в момент госпитализации приводил к росту госпитальной смертности (3,7% против 2,9% у больных без ИБС) и постгоспитальной смертности (10,6% против 6,9% у больных без ИБС). Анализ в рамках того же регистра OPTIMIZE-HF не выявил 249 самостоятельного влияния величины ФВ (сохраненная ФВ и ФВ < 40%) на частоту развития летальных исходов, то есть величина ФВ не обладала самостоятельным прогностическим влиянием [Rossi JS 2008]. В рамках этого же регистра была проанализирована роль уровня Na < 135 ммоль/л и уровня Na > 135 ммоль/л на прогноз [Gheorghiadi M 2007]. Было установлено, что гипонатриемия ухудшает прогноз болезни, повышая риск развития летального исхода. Так, риск смерти в госпитальный период лечения и в постгоспитальный период возрастал соответственно на 19 и 10%, а риск развития комбинированного показателя «смерть + регоспитализация» на 8% при снижении уровня Na⁺ на каждые 3 ммоль/л ниже уровня 140 ммоль/л. В рамках исследования EVEREST [Wang N. C 2007] была определена прогностическая роль продолжительности комплекса QRS. Из 2962 пациентов, включенных в исследование, у 1321 длительность QRS была более 120 мс. Смертность в когорте больных с длительностью QRS менее 120 мс и более 120 мс составила 18,7 и 28,1% соответственно. Эта тенденция сохранилась до 9 месяца после выписки пациента из стационара. Анализ клинической симптоматики пациентов, включенных в исследование EVEREST [Dunlay S.M 2010] показал, что увеличение массы тела, наличие внешних признаков застоя и тахикардия являются неблагоприятными маркерами, увеличивающими вероятность смерти и регоспитализации. Из 635 повторных госпитализаций за 60 дней в исследовании EVEREST – 184 зафиксированы у пациентов с прибавкой в весе менее 2 кг, и 401 - у пациентов с прибавкой в весе более 2 кг. В регистре ОРАКУЛ-РФ было проанализировано влияние на риск развития летального исхода следующих параметров, определяемых лабораторно или при физикальном обследовании: уровень гемоглобина ниже 110 г/л; дефицит тощей массы тела > 10%; наличие асцита или анасарки; динамика уровня креатинина > 0.3мг/дл.; уровень систолического давления <100ммртст; ИМТ>30кг/м²; наличие признаков, характеризуемых термином «мокрый – холодный». Определено, что каждый из этих параметров, бесспорно, обладая самостоятельным влиянием, приобретает значимое клиническое влияние только в конкретной клинической ситуации. Так, низкий уровень гемоглобина достоверно 250 повышал риск смерти у пациентов с пневмонией и ФВ<30% [11% (OR 1.69 [ДИ 1.27;2,25])]; дефицит тощей массы тела (ТМТ) только у пациентов с выраженным застоем в МКК [9,2% (OR 1.45 ДИ [1.28;1.64]); рост уровня креатинина более 0.3мг/дл только у пациентов с СКФ <44мл/мин повышал риск смерти на 4,4%; наличие ИМТ>30кг/м² снижало риск смерти во всех клинических группах OR 0.84 [0.76;0.92]. Эти данные ещё раз подчеркивают гетерогенность группы пациентов с декомпенсацией кровообращения. малоперспективной попытку Именно гетерогенность прогнозирования исходов группы по делает отдельным параметрам. Клинически значимым нам видится другой подход, основанный не на комбинациях отдельных параметров, а на клинических «фенотипах». Смысл этого термина в нашей работе отличается от общепринятого биологического – «Фенотип формируется на основе генотипа опосредованного рядом внешне средовых факторов» - и предполагает, что это характерный признак или комбинация таких признаков, которые описывают различия между пациентами с декомпенсацией кровообращения, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания, смерть). Фенотипирование дает возможность формировать группы пациентов со сходными прогностическими, клиническими и иными характеристиками, что в повседневной практике врача позволяет быстро выбрать оптимальную тактику лечения. Количество сформированных фенотипов может быть огромным, но отличить фенотип, представляющий реальную значимость для повседневной практики от малозначимого, позволит анализ регистров. В рамках регистра ОРАКУЛ-РФ было изучено 16 клинических комбинаций. Комбинации включали в себя в различных вариантах: цирроз печени, ХБП, пневмонию, ХОБЛ, анемию, фибрилляцию предсердий, онкологические заболевания, дефицит ТМТ, ИМТ>30кг/м2, другие бактериальные инфекции и ряд других параметров. Самыми неблагоприятными фенотипами оказались: «цирроз печени + пневмония + декомпенсация кровообращения» и «ХБП + пневмония + декомпенсация кровообращения». Риск смерти при этих фенотипах равен соответственно 61% и 73% соответственно. 251 Анализ объединенной базы данных 2-х регистров показал, что наряду с описанными выше фенотипами, клиническое значение приобретают еще несколько новых фенотипов, в которых значимую роль помимо острой пневмонии приобретает анемия, хроническая уроинфекция и фибрилляция предсердий. Можно предполагать, что анализ 3500 пациентов позволил сформировать достаточно полный перечень клинически значимых фенотипов характерных для российской популяции. Значимость сформированных клинических фенотипов пациентов с декомпенсацией кровообращения для практики подчеркивает тот факт, что анализ базы данных выполнен статистической программой Data Mining, позволяющей полностью исключить субъективность в классификации исходных клинических данных, то есть сформировать клинические, прогностически значимые, фенотипы полностью соответствующие реальной практике. Объективная классификация исходных клинических параметров (перечень фенотипов, характерных для российской популяции) имеет значение не только для существенно более глубокой и полноценной интерпритации клинической картины в остром периоде декомпенсации кровообращения, но и для построения новых звеньев патогенеза прогрессии ХСН. Сегодняшние теории, основанные на логической взаимосвязи нарушений контрактильной и релаксационной функций миокарда с опосредованными нейрогормональными изменениями, не могут объяснить появление такого большого количества новых «внекардиальных» факторов прогноза (дефицит тощей массы тела, изменение пейзажа кишечной флоры, анемии, острой и хронической инфекции и т.д.), объединенных нами в понятие « клинические фенотипы». Создается впечатление, что в прогрессии клинической картины ХСН начинают доминировать процессы дезинтеграции и хаоса, проявляющиеся: в отсутствии равнозначных по своей выраженности («амплитуде») изменений одномоментно во всех органах и системах пациента с декомпенсацией 252 кровообращения (что было бы логично ожидать, основываясь на постулатах общепризнанной нейрогормональной теории); в развитии четкого «не симметричного» превалирования одного или нескольких патологических процессов, клинически проявляющихся различными фенотипами. Причем степень изменений не коррелирует со степенью нарушения насосной функции сердца. Высокая отрицательная прогностическая роль острой и хронической инфекции, а так же факторов, описных выше, бесспорно, свидетельствует о роли дезорганизации и хаоса. В большинстве случаев именно такая дезорганизация в функционировании органов и систем приводит к декомпенсации кровообращения, а не критическое снижение интегрального показателя сократительной функции сердца – ФВ. По – видимому, привлечение нового математического аппарата, описывающего теорию хаоса, сможет прояснить и оптимизировать классификацию многогранной полифенотипической клинической картины. Можно предполагать, что это позволит в последующем сформулировать новые пути комплексного медикаментозного воздействия на пациента с декомпенсацией кровообращения, основанные не только на коррекции нейрогормонального профиля и гемодинамических параметров. 10.2 Роль острой и хронической бактериальной инфекции В крупном, современном Европейском наблюдательном исследовании была проанализирована связь ХСН и пневмонии. Анализ 67162 госпитализированных пациентов (сравнение осуществлялось с 671620 людьми без ХСН) показал, что ХСН увеличивает риск развития пневмонии в 1.82 раза. Самый высокий риск отмечался среди пациентов, получающих петлевые диуретики. Пневмония развилась у 6.2% пациентов с ХСН.(Kaplan V 2003). Таким образом, пневмония встречается у каждого 6 –го пациента с декомпенсацией ХСН и у каждого 16 – го со стабильным течением ХСН. ХСН рассматривается как самостоятельный фактор риска развития пневмонии. Развившаяся пневмония повышает риск смерти пациента с ХСН в 1.82 раз. У включенных в павловский регистр 253 пациентов, пневмония была диагностирована в 317 случаях, причем у женщин примерно в два раза чаще, чем у мужчин. У 301 пациента пневмония была внегоспитальной, а 16 нозокомиальной абсолютное большинство пациентов имело выраженную одышку и тахикардию, а выраженная гипотония (систолическое АД менее 110 мм.рт.ст.) отмечена всего у 21 пациента. Среднее АД составило 132±17/ 93±11 мм.рт.ст. Каждый второй пациент имел нормальные значения температуры тела, а каждый 6 уровень лейкоцитов менее 5х 109/л. Таким образом, у значительного количества пациентов отсутствовали типичные признаки дебюта пневмонии – лейкоцитоз и температурная реакция. Тяжесть состояния была в первую очередь обусловлена выраженной коморбидностью. У 37% пациентов тяжесть состояния по шкале PSI была выше 90 баллов, а по шкале CURB65- 2.2±0.9. приведенные выше данные показывают, что исходная объективная характеристика состояния пациентов в этой популяции соответствует критерию - тяжелое состояние. Сложность диагностики пневмонии при декомпенсации кровообращения привела к тому, что 48% пневмоний были диагностированы позже 48 часа от момента госпитализации, что привело к задержке начала антибактериальной терапии. Чаще всего примерно с равной частотой назначались макролиды и аминопенициллины (эритромицин 23% и ампициллин 21%).Только в 14% случаев в лечении пневмонии применялась комбинированная антибактериальная терапия в каждом 3 случае происходила смена стартового антибактериального препарата. Самым часто высеваемым микроорганизмом был Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza. Ассоциация возбудителей отмечена в 37случаях. Смертность составила в остром периоде 13%. К концу 4 недели от момента госпитализации в живых осталось 87%, а к концу периода наблюдения (1 год) смертность составила 27%. Фенотипы: 6. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + анемия; 7. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + прирост уровня мочевины; 254 8. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + гипонатримия; 9. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + МАУ; 10. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + отсутствие лихорадки. - обладали самым выраженным негативным прогностическим влиянием. Важно отметить, что у каждого 3 пациента присоединение пневмонии к декомпенсации кровообращения привело к увеличению ФК NYHA и снижению скорости клубочковой фильтрации в среднем на 5 мл/мин.(4.8±2.01 мл/мин.). Наличие пневмонии у пациента с декомпенсацией существенно продлило период пребывания в стационаре по сравнению со стандартом (на 2.3± 0.6 дня) и на 2.5±1.6 дня замедлило наступления стабилизации состояния. Таким образом, присоединение острой внегоспитальной пневмонии к декомпенсации кровообращения всегда протекает тяжело, значимо повышает риск развития летального исхода и ухудшает течение ХСН. Наиболее тяжелое течение пневмонии наблюдалось у пациентов с циррозом печени и ХБП. Важная роль в этом процессе принадлежит мочегонной терапии. Метаболизм петлевых диуретиков (более 80%) происходит в печени. С мочой выделяется примерно 20% мочегонного препарата. Постулаты мочегонной терапии, с одной стороны, требуют резкого увеличения доз мочегонного препарата при низких скоростях клубочковой фильтрации, а с другой стороны, отказ от увеличения доз мочегонных препаратов при выраженном циррозе печени. Анализ показал, что наличие ХБП 1-2 стадии значимо на смертность пациентов не влияет, однако, если у пациентов присутствует пневмония (тяжесть клинического течения по шкале PSI меньше 70 баллов), смертность начинает прогрессивно увеличиваться с 30 дня наблюдения. Смертность в когорте пациентов с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) и пневмонией (PSI<70 баллов) в сравнении со смертность у пациентов с циррозом 255 печени (класс А по Чайлд-Пью) без пневмонии была достоверно и значимо выше (33% OR= 1,5 (ДИ 0,6;3,7). Присоединение пневмонии (PSI> 70 баллов) у пациентов с декомпенсацией кровообращения и циррозом печени (класс В по Чайлд-Пью) приводило к повышению относительного риска летального исхода в 1,82 раза. Исходя из приведенных выше данных, контроль за адекватностью мочегонной терапии становится важным фактором, влияющим на исходы декомпенсации кровообращения, в первую очередь у пациентов с циррозом печени и ХБП. Роли бактериального фактора в прогрессии ХСН в настоящее время уделяется все больше внимания, однако исследования в этом направлении проведены только в отношении изменения собственной микрофлоры кишечника, где в норме присутствующие условно патогенные микроорганизмы меняют свои свойства на патогенные в условиях отека и морфологической, перестройки кишечной стенки. Не изучена роль асимптомной бактериурии, которая может вносить вклад в прогрессию ХСН. Первичную роль при асимптомной бактериурии играет патогенная микрофлора, потенциально способная в условиях измененного иммунитета оказать значимое влияние на прогрессию ХСН не только за счет влияния на выраженность системного воспаления, но и за счет прямого повреждения бактериальными токсинами тканей, например, интерстиция почек. Что приведет к смене Рh дистального и проксимального отдела извитых канальцев, запустеванию и фиброзу канальцев, нарушению процесса реабсорбции и соответственно воспалению и гибели клубочков. В доступной литературе нам не удалось найти работ, посвященных изучению роли асимптомной бактериурии у пациентов с ХСН. В нашем исследовании в 37,5% случаев была верифицирована инфекция мочевыводящих путей. Хронический пиелонефрит встречался чаще всего– 79,5% от всех инфекций мочевыводящих путей. Интересно отметить, что у пациентов с II ФК хронический пиелонефрит встречался в 38,5% случаев, с III ФК – 26,4%, в IV ФК – 29,7%. Хронический простатит и хронический цистит встречались в 6,0% и 7,8% 256 соответственно. В группе с наличием ИМВП больные имели более низкий показатель теста 6-ти минутной ходьбы, более низкую СКФ, однако ИМТ и ФВ достоверно не различались. У пациентов с ИМВП была статистически достоверно большая частота госпитализаций за предшествующий год 2,23±0,2, vs 1,51±0,3 (р=0,032). У 13 больных, было сочетание двух заболеваний: ИМВП и пневмонии. В 43,1% случаев при бактериологическом исследовании мочи, был выявлен положительный результат. Спектр возбудителей по результатам бактериологического посева в первый день госпитализации составили: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Staphylococcus sp., Klebsiella, Staphylococcus aureus, Enterococcus sp., Corynebacterium sp., Streptococcus sp. Асимптомная бактериурия (АБ) была выявлена в 25,9% (14 мужчин, 16 женщин). Анализ спектра возбудителей ИМВП и АБ у больных ХСН, показал, что наиболее частым возбудителем как ИМВП, так и асимптомной бактериурии при госпитализации была Escherichia coli, на долю которой пришлось 65% и 63,3% случаев соответственно, далее по частоте встречаемости Klebsiella, Prоteus mirabilis, Staphylococcus sp. (20% и 6,7%; 10% и 6,7%; 5,0% и 6,7% соответственно). Можно предполагать, в частности, что характер возбудителя (E.coli или другие возбудители) будет оказывать определенное влияние на прогноз основного заболевания. Результаты исследования показали, что асимптомная бактериурия широко распространена среди больных ХСН и встречается в 25,9% случаев. Наиболее часто асимптомная бактериурия отмечена у пациентов III и IV ФК NYHA. Чаще других имело место идентифицирование E. coli. Доминирование E. coli отмечено у пациентов с различными функциональными классами ХСН и достигло 87%. Эти данные соответствуют существующим представлениям о распределении возбудителей урогенитальной инфекции. Бактериурия, протекая бессимптомно, создает условия для повышения уровня провоспалительных цитокинов. Не случайно в течение 12 месяцев чаще 257 госпитализировались по причине декомпенсации кровообращения больные с асимптомной бактериурией. Можно предположить, что в группе больных с асимптомной бактериурией снижение иммунитета более выражено, что косвенно подтверждается некоторыми особенностями клинической картины – большим дефицитом ТМТ, меньшими показателями 6-ти минутного теста ходьбы, более низкой скоростью клубочковой фильтрации. Интересно отметить, что наличие асимптомной бактериурией не коррелировало с величиной ФВ, что подчеркивает ее самостоятельное значение, в отличие от изменения флоры кишечника, четко коррелирующего с величиной ФВ. Подтверждение этому может служить анализ частоты госпитализаций в течение 12 месяцев. Наличие асимптомной бактериурии приводило к росту вероятности этого события на 63,3% случаев. Асимптомная бактериурия, также как и сочетание двух заболеваний - пневмонии и инфекции мочевыводящих путей повышает риск не только повторных госпитализаций, но и летального исхода. Таким образом, асимптомная бактериурия является самостоятельным прогностическим неблагоприятным фактором для больных ХСН. Результаты исследования позволяют рекомендовать обязательное бактериологическое исследование мочи у больных ХСН как с декомпенсацией кровообращения, так и при стабильном течении заболевания. Однако, остается не выяснен вопрос, как бороться с асимптомной бактериурии у больных с ХСН. Результаты исследования подтвердили нецелесообразность антибактериальной терапии, так как положительный эффект носит лишь временный характер и уже к 30-му дню бактериурия возвращается у 85% больных. Более того на фоне проводимой антибактериальной терапии констатирован факт смены патогенной флоры после госпитализации. Смена флоры характеризовалась преобладанием грамотрицательной и микс-флоры. Частота повторных госпитализаций в группе больных с АБ была достоверно выше(- 70,4%), чем в группе без асимптомной бактериурии – (39,7%)(p=0,007). Бактериурия, связанная с Escherichia сoli, ассоциировалось с большой частотой 258 повторных госпитализаций, чем в случаях, связанных с Proteus и Klebsiella, (48,1% vs 17,4%; р=0,04). 10.3 Влияние мочегонной терапии на исходы декомпенсации кровообращения В современных рекомендациях по лечению ДК упоминаются 2 самых часто используемых петлевых диуретика – торасемид и фуросемид, однако, эти препараты существенно различаются по фармакокинетическим показателям. Различия в периоде биодоступности полувыведения, привели к продолжительности существенным различиям действия в и клинической эффективности. Выполненный в 2012г DiNicolantonio J J. сетевой анализ, сравнивший эффективность 2-х препаратов, показал, что приверженность терапии торасемидом приводит к снижению риска регоспитализаций по поводу ДК на 41% (RR 0.41, 95% ДИ [0.28-0.61]), p<0.0001. Однако, терапия торасемидом не привела к снижению смертности RR 0.77 (95% ДИ [0.53-1.39]), p=0.54. С другой стороны, в исследовании TORIC сравнение влияния торасемида в дозе 10 мг в сутки с 40 мг фуросемида per os в сутки у 1377 пациентов с ХСН II-III ФК NYHA (778 пациентов получали торасемид, 527 фуросемид и 72 любой другой диуретик), получавших лечение 12 месяцев, продемонстрировало снижение общей смертности (в группе лечения торасемидом умерло 17 пациентов - 2.2%; в группе лечения фуросемидом умерло 27 пациентов – 4.5%, p<0.05), снижение внезапной и кардиальной смертности. Выраженное влияние торасемида на регоспитализации во многом объясняется его биодоступностью, составляющей 80-100%, в то время как биодоступность фуросемида колеблется в значительном диапазоне от 10 до 90%. Продолжительность действия торасемида составляет 18-24 часа, а у фуросемида 4-6 часов. Биодоступность фуросемида зависит от приема пищи. Прием препарата вместе с едой или после еды понижает биодоступность препарата. Препараты различаются и по выраженности ребаунд синдрома (повышение ретенции натрия и воды после завершения мочегонного действия) у фуросемида, как у препарата с более коротким периодом выведения 259 выраженность синдрома большая. Для фуросемида характерно выраженное снижение мочегонного эффекта - уже через 4 часа после приема. Важнейшее отличие препаратов - влияние на натрийурез. Торасемид обладает большим, чем фуросемид влиянием на натрийурез. Известно, что блокада рецепторов минералокортикоидов приводит к снижению риска летального исхода, уменьшает депозицию коллагена в миокарде и уменьшает гипертрофию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. Торасемид, блокируя действие альдостерона на рецепторном уровне, уменьшает депозицию коллагена, ингибирует эндотелин – 1, индуцирующий вазоконстрикцию и увеличивает синтез оксида азота. Эти действия результируются в увеличение ФВ. С другой стороны, в исследовании TORAFIC анализ влияния торасемида пролонгированного высвобождения в суточной дозе 10-40 мг и фуросемида в суточной дозе 40-160 мг на уровень концентрации в плазме крови карбокситерминального пептида проколагена 1-го типа (маркер синтеза и депозиции коллагена 1-го типа) у 142 пациентов (в ряде источников приводится цифра 155 пациентов) с II-IV ФК NYHA (окончательному анализу подвергнуто 63 пациента в группе торасемида и 64 пациента в группе фуросемида – 96% пациентов со II ФК NYHA) не выявил различий и, следовательно, влияния торасемида пролонгированного высвобождения на синтез и депозицию коллагена. Это исследование породило целый ряд вопросов: почему несколько раз менялся дизайн исследования?; почему окончательному анализу доступно на треть меньше пациентов? как это согласуется с заявленной мощностью исследования и, главное, почему одна и та же молекула оказала диаметрально противоположное действие у пациентов с одной нозологией? Эти вопросы остались без ответа. Отличительной особенностью торасемида является минимальный процент выведения препарата почками равный 20%, следовательно, даже низкие скорости клубочковой фильтрации не оказывают влияние на клинический эффект препарата, напротив, период полувыведения фуросемида существенно увеличивается при низких СКФ. Увеличение периода полувыведения фуросемида приводит к ототоксическому эффекту. Оценка клинического эффекта 10 и 20 мг 260 торасемида в сравнении с фуросемидом - 40мг показала, что торасемид больше, чем фуросемид увеличивает объем дневной мочи (на 95% и 114% vs 62%); в 4 раза больше, чем фуросемид увеличивает натрийурез [23]; в интервале 12-24 часа после приема препарата объем выделяемой мочи выше, чем на фоне приема фуросемида; перевод пациента с фуросемида на торасемид в течение первых дней приводит к достоверно большему снижению веса; снижает уровень систолического давления в легочной артерии достоверно выраженнее, чем эквивалентные дозы фуросемида; в эквивалентных дозах у большего количества пациентов снижает ФК ХСН; улучшает диастолическую функцию ЛЖ, блокируя депозицию коллагена; в эквивалентных дозах лучше переносится. В реальной клинической практике широко обсуждается вопрос о клинической эффективности различных способов введения мочегонного препарата - болюсно или пролонгировано. По сути, обсуждается вопрос о влиянии различий в фармакокинетке и фармакодинамике одного и того же препарата на исходы ДК. В рамки такой дискуссии, как нам представляется, вписывается вопрос о влиянии на исходы ДК двух лекарственных форм одного препарата: торасемид IR и торасемид SR. Таким образом, если дискуссия Торасемид vs Фуросемид в целом закончилась признанием преимуществ Торасемида, то дискуссия Тir vs Tsr по сути даже не началась. Сложно согласиться с тем, что исследование ТORAFIC имеет решающее значение, мы уже отмечали, что исследование дважды меняло конечную точку (30 http://clinicaltrials.gov и http://clinicaltrials.gov/archive/NCT00409942/2007_05_29/changes), продолжалось 9 лет – за это время изменилось радикально базовое лечение ХСН и, главное, исследование не ответило на вопрос о эффективности препарата при ДК (эта Первичная Конечная Точка (ПКТ) была изменена на суррогатную ПКТ уровень активности фермента). В этой связи накопление большей исходной информации об эффективности Т sr становится основным направлением в изучении этого препарата. В нашем исследовании, используя перекрестный дизайн, было проведено прямое сравнение мочегонного эффекта 2-х лекарственных форм торасемида. Анализ 261 эффекта 2-х лекарственных форм одного и того же препарата основывался на сравнении образования динамики и основных экскреции параметров, мочи: объёму характеризующих мочи за сутки, процессы количеству мочеиспусканий за сутки, динамике объема свободной жидкости, динамике веса пациента. Сравнение мочегонного эффекта препаратов показало их полную идентичность в первые 6 дней лечения. Доказательством этого факта является равенство объёма выделяемой мочи на 3 и 5 сутки лечения. На 3 сутки происходила смена препарата (по данным биоимпедансометрии у пациентов именно на 3 сутки, отмечалось максимально эффективное уменьшение объема свободной жидкости) и, если на 5 сутки (2 сутки на новом препарате) объем мочи был близок к объему на предшествующем препарате за 3 суток, то мочегонный эффект препаратов идентичен. Полученные данные свидетельствуют о примерном равенстве объёмов мочи на 3 и 5 сутки. Принципиальные отличия препаратов проявились в интервале наблюдения 6 – 60 сутки регулярного приема препарата: в этот интервал произошло большее увеличение активности АТII у пациентов, находящихся на приеме торасемида IR. Такое различие с группой, получавшей лечение торасемидом SR, по-видимому, объясняется различием в динамике мочевыделения: для торасемида IR характерно быстрое увеличение объема мочи в первые часы после приема препарата с последующим быстрым снижением объема; для торасемидом SR, напротив, характерен плавный рост объема выделяемой мочи с последующим плавным его снижением. Ежедневное форсированное увеличение объёма мочи приводит к гиперактивации АТII, играющего ведущую роль в патогенезе развития и прогрессии ХСН. Именно различиями в активности АII мы объясняем тенденцию в изменениях СКФ, зафиксированными на 60 день наблюдения. У пациентов с большей активностью АТII (группа лечения торасемидом IR) фиксировались меньшие уровни СКФ 46±10,6 мл/мин/1.73м2. Результаты, полученные на малом количестве пациентов, выявили тенденции и могут рассматриваться, как пилотные, при планировании более крупного исследования. Начиная с 6 дня отмечен рост натрийуреза, достигший достоверного различия между группами к 60 дню (уровень натрия 262 определялся по уровню EF UA). Хорошо известно, что натрийурез отражает функцию тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек, которая наибольшим образом, из – за гипоксии, гиперактивности АТII и патологической депозиции коллагена скомпрометирована у пациентов с ХСН. 24-часовая диагностика экскреции натрия могла бы занять ведущие место в диагностике нарушений натриевого гомеостаза у пациентов с ДК, однако при применении диуретиков результаты этого теста становятся клинически не информативными. Методологические сложности в изучении натрийуреза привели к внедрению в клиническую практику альтернативного маркера низкого уровня натрийуреза – фракционной экскреции мочевой кислоты. Так, если EF UA<12%, то натрийурез значительно меньше 30 ммоль/л в сутки, (что позволяет предполагать у таких пациентов значительно возросшую реабсорбция натрия), тогда как при EF UA>12% натрийурез значительно больше 30 ммоль/л в сутки, (что позволяет предполагать неизмененной уровень реабсорбции). Уровень фракционной экскреции мочевой кислоты позволяет считать, что терапия торасемидом SR значимо уменьшает реабсорбцию натрия у пациентов с исходно сниженной СКФ и, следовательно, приводит к более эффективному снижению объёма свободной жидкости и снижению риска развития новой декомпенсации при длительном, регулярном приеме. В исследование риск регоспитализации на терапии торасемидом SR был RR = 0,92 (95% ДИ [0,47; 1,54]). В группе лечения торасемидом SR за 60 дней количество регоспитализаций составило 6, а в группе, получавшей торасемид IR – 7. Количество электролитных нарушений составило: в группе лечения торасемидом SR: - гипонатриемий 0; гипокалиемий, 0; в группе лечения торасемидом IR гипонатриемий 1; гипокалиемий 0. Умерло: 1 человек в группе, получавшей торасемид IR, в группе, получавшей торасемид SR - 0, ухудшение состояния было отмечено в группе, получавшей торасемид IR у 11 человек, а в группе, получавшей торасемид SR у 9 человек. Увеличение дозы мочегонного препарата понадобилось в группе, получавшей торасемид IR - 14 пациентам, в группе, 263 получавшей торасемида SR - 13 пациентам. На 6 день среднее значение гематокрита в группе, получавшей Торасемид IR, составляло 25±9%, а в группе, получавшей Торасемид SR - 26±9,5%. В последние годы в наблюдательных исследованиях была выявлена большая встречаемость поражения почек у больных с установленным диагнозом цирроз печени. Результаты анализа клинических данных этих пациентов позволили сформировать новый взгляд на развитие почечной недостаточности и формирование отеков, в том числе и асцита, у больных циррозом печени. Ключевым моментом современной теории является выраженное снижение системного сосудистого сопротивления (ССС). Снижение ССС у пациентов с портальной гипертензией обусловлено избыточным синтезом оксида азота и эндогенных каннабиоидов эндотелием расширенных сосудов брюшной полости. Снижение ССС приводит к выраженному уменьшению объёма крови в артериальном русле, что обусловлено объёмным распределением крови между сосудами низкого и высокого давления 85% и 15% соответственно. Именно уровень объёма крови в артериальном русле определяет выраженность ретенции натрия и воды. На начальных этапах развития портальной гипертензии повышение ударного объёма компенсирует снижение ССС, поддерживает системное артериальное давление и необходимый объём крови в артериальных сосудах брюшной полости. Однако, с прогрессией портальной гипертензии, когда сосудистое сопротивление значительно снижается, а дополнительное увеличение ударного объёма уже не приводит к компенсации уровня АД и объёма крови в сосудах брюшной полости, поддержка уровня АД начинает осуществляться за счет гиперактивации РААС (повышение активности АТII), САС (повышение активности норадреналина) и повышения уровня активности антидиуретического гормона. Такой механизм поддержки уровня АД основан на вазоспазме, тахикардии и резком повышении уровня ретенции натрия и воды в канальцах почек и, в итоге, приводит к развитию стойкой гипоперфузии почек, развитию отеков и асцита. 264 С современной точки зрения, важную роль в изменении сосудистое сопротивление играет микрофлора кишечника. При развитии портальной гипертензии начинаются процессы интенсивного роста бактерий (в первую очередь анаэробных) с последующей их транслокацией через кишечную стенку в лимфатические узлы. Процесс транслакации бактерий инициирует и поддерживает воспаление: активируются моноциты, происходит экспрессия tolllike рецепторов и рост уровня нуклеарного фактора Kappa B (NF-kB). Воспалительный процесс запускает синтез вазодилятирующих факторов и поддерживает его на высоком уровне, что, в том числе, приводит к стойкому снижению сосудистого сопротивления. Изменение растяжения барорецепторов, обусловленное уменьшением объёма крови в артериальном русле, является еще одним фактором, приводящим к развитию асцита у больных с ХСН и портальной гипертензией. Снижение растяжения барорецепторов высвобождение вазопрессина. Стимуляция вазопрессином стимулирует V1 рецепторов, расположенных в сосудистой стенке вызывает вазоспазм, а стимуляция V2 рецепторов, расположенных в собирательных трубочках почек повышает ретенцию натрия и воды. Таким образом, основным патофизиологическим механизмом, приводящим к развитию отеков у пациентов с циррозом печени и ДК является гиперактивация гормональных систем, увеличивающих ретенцию натрия и воды, а ключевым моментом в борьбе с асцитом и отеками является контроль уровня ретенции натрия – его снижение за счет увеличения натрийуреза. Одним из самых мощных влияний на натрийурез обладают петлевые диуретики и спиронолактоны. Еще в начале 80-х годов было установлено, что даже высокие дозы фуросемида у пациентов с циррозом печени и ДК, только в половине случаев приводят к значимому улучшению натрийуреза. Этот факт объясняют снижением почечного кровотока, уменьшением экскреции фуросемида в петлю Генле и выраженным гиперальдостеронизмом. В этих же исследованиях было показано, что увеличение натрийуреза происходило только в комбинации петлевого диуретика со спиронолактоном. Высокие дозы короткодействующего петлевого диуретика потенцируют активацию РААС и замыкают патологический 265 круг, усиливая синтез альдостерона и тем самым усиливая ретенцию натрия, и потенцируя повреждение, воспаление и депозицию коллагена в почках. Подтверждением этого патологического круга стал анализ результатов лечения пациентов в/в формой фуросемида, включенных в регистр ADHERE: 42% пациентов выписаны из стационара на мочегонной терапии, но с сохраненными симптомами задержки жидкости, 50% пациентов снизили вес менее чем на 5 фунтов, а 20% пациентов отметили прибавку в весе. Лечение отеков у пациентов с анализируемыми клиническими фенотипами подразумевает значимое сокращение потребления соли. Суточная доза натрия должна быть снижена до 2000 мг/сутки, что соответствует 88 ммоль/день. Сбор суточной мочи для определения экскреции натрия – важная часть лечения отеков. Мочегонная терапия считается успешной, если суточная экскреция натрия составляет ≥ 78 ммоль/л (примерно 90% от потребляемого натрия). Оценка клинического эффекта 10 и 20 мг торасемида в сравнении с фуросемидом - 40мг показала, что торасемид больше, чем фуросемид увеличивает объем дневной мочи (на 95% и 114% vs 62%); в 4 раза больше, чем фуросемид увеличивает натрийурез. В небольшом исследовании прямое сравнение торасемида и фуросемида у 46 пациентов, страдающих циррозом печени и ДК, выявило большую эффективность торасемида при такой же, как у фуросемида переносимости. Препарат торасемид имеет 2 лекарственные формы: торасемид IR и торасемид SR. Торасемид SR отличается отсутствием пикообразного нарастания концентрации в крови, увеличением периода высвобождения активного вещества до 600 минут, меньшей реабсорбцией натрия, большим натрийурезом. Таким образом, налицо значимо отличающиеся фармакокинетические характеристики двух петлевых диуретиков. Метаболизм торасемида на 75–80% происходит в печени с участием изофермента цитохрома Р–450 2С9 (CYP2C9) с образованием неактивных метаболитов и на 20% – в почках. Препараты, выводящиеся через печень, разделяют на группы с высоким и с низким печёночным клиренсом. Лекарственные вещества с высокой степенью печёночного клиренса хорошо извлекаются гепатоцитами из крови. Способность печени их метаболизировать в 266 значительной степени зависит от скорости кровотока. У препаратов с высокой степенью печёночной экскреции выражен эффект первого прохождения (метаболизируется >60% вещества) и низкая биодоступность (<40%). У пациентов с циррозом: печёночный кровоток значительно снижен; развиты внутри- и внепечёночные анастомозы, поэтому эффект первого прохождения и выведение потокзависимых препаратов значительно снижены, что ведёт к резкому повышению их биодоступности. Известно, что, по сравнению со здоровыми лицами, при циррозе печени возрастает биодоступность. Печёночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от ёмкости метаболизирующих их ферментативных систем. Цирроз печени существенно не влияет на последний показатель, а снижение их печёночного клиренса возможно при уменьшении ёмкости ферментативных систем. В целом, при заболеваниях печени клиренс ЛС обычно снижен, а период их полувыведения увеличен (из-за снижения гепатоцитами, увеличения кровотока объёма в органе, распределения ухудшения их препарата). захвата Для ЛС, подвергающихся биотрансформации в печени, разработаны общие рекомендации по снижению доз. Например, при функциональном классе B цирроза печени её уменьшают на 25%; при классе C - на 50-75%. При лечении отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени, возможно, использовать торасемид как в качестве монотерапии, так и в сочетании с верошпироном. Терапия торасемидом показана при декомпенсации асцита, а также в целях профилактики его возникновения в дозировках 5–20 мг, не вызывающих гипокалиемии даже при длительном приеме, однако, в нашем исследовании у 3-х пациентов развилась гипонатримия, в первые 10 дней лечения. По - видимому цирроз печени приводит к существенному нарушению метаболизма торасемида - повышению его концентрации в крови, что делает контроль уровня натрия обязательным у этих пациентов. Главным преимуществом лечения комбинацией спиронолактон + фуросемид (С+Ф) было достоверно более быстрое снижение объёма свободной жидкости и одышки, главным преимуществом лечения комбинацией спиронолактон + торасемидSR (С+ТSR) был больший уровень натрийуреза, 267 отсутствие пикообразного изменения уровня осмолярности мочи, что в долгосрочном прогнозе должно привести к меньшей активности антидиуретического гормона. Различные комбинации мочегонных препаратов не повлияли на течение пневмонии. Комбинация мочегонных препаратов С+Ф приводила к достоверно более быстрому снижению объёма свободной жидкости, объёма асцита и выраженности одышки, чем мочегонных комбинация препаратов мочегонных С+ТSR препаратов приводила к С+ТSR. более Комбинация частому развитию гипонатриемий (<135ммоль/л), чем комбинация сравнения (3vs1), что требует осторожности назначения дозы 20мг при выраженном циррозе печени. На фоне более быстрого снижения объёма свободной жидкости достоверно пикообразно возрастала осмолярность мочи и снижалась осмолярность плазмы, что должно рассматриваться как факт потенцирования синтеза антидиуретического гормона, приводящего к усилению ретенции натрия и воды. К 60 суткам наблюдения СКФ снижалась у всех пациентов, что, по-видимому, обусловлено влиянием пневмококкового токсина (различия между группами сравнения не достоверны), однако, фракционная экскреция мочевой кислоты была достоверно выше у пациентов, получавших С+ТSR, что говорит о большем натрийурезе, достигаемом на этой комбинации. Интерпретация полученных данных сложна. С учетом крайне высокой летальности не ясно, что клинически лучше: преимущества в скорости снижения объёма свободной жидкости в остром периоде ДК, достигаемые на комбинации С+Ф, или преимущества, реализуемые в большем натрийурезе, достигаемые на комбинации С+ТSR в более поздний период. Таким образом, контроль уровня натриуреза, а не только объема мочи имеет большее клиническое значение и позволяет обосновано подбирать индивидуальные дозы мочегонных препаратов, минимизируя побочные эффекты и повышая приверженность пациентов к лечению. 268 Выводы 1. Современная клиническая картина декомпенсации кровообращения существенно отличается от клинической картины типичной для декомпенсации кровообращения 15- 20 лет назад. Возросло количество пациентов – женщин (53%), увеличился средний возраст пациентов (67±13 лет мода возраста 72 года), увеличилось количество пациентов с сохраненной фракцией выброса - среднее значение ФВ составило 48±13%, сократилось количество пациентов с низкой фракцией выброса - (39,6% ФВ ≤ 30%, увеличилось количество пациентов с нормотонией и повышенным АД (АДсис 140±27мм.рт.ст.) 2. Клинические фенотипы, сформированные на основе анализа регистров, позволяют осуществлять раннюю прогностическую w комплексную оценку состояния пациента. Самый высокий уровень смертности отмечен в клинических фенотипах пациентов, включающих в себя такие предикторы как: острая внегоспитальная пневмония, хроническая инфекция мочевыводящих путей, анемия, тахисистолия, низкая ФВ, ХБП, цирроз печени. Прогностически самыми неблагоприятными фенотипами оказались: «цирроз печени + пневмония + декомпенсация кровообращения», «ХБП + пневмония + декомпенсация кровообращения», «пневмония + сахарный диабет + ХБП + повышение мочевины», «пневмония + анемия + ХБП + фибрилляция предсердий + тахикардия + снижения СКФ + повышение мочевины», « фибрилляция предсердий тахисистолическая форма», «анемия + хроническая инфекция мочевыводящих путей», «низкая ФВ менее 25%» . Риск смерти у пациентов, сформировавших эти фенотипы, возрастал в 1.6; 1.7; 2.2; 3.7; 2.9;1.8; 3.9 раза. 3. Острая внегоспитальная пневмония осложняет течение декомпенсации кровообращения в 31.7% случаев. У 47% пациентов отсутствует типичный дебюта пневмонии – лейкоцитоз и температурная реакция. В 48% случаев пневмония диагностируется позже 48 часа от момента госпитализации, что приводит к задержке начала антибактериальной терапии. Самыми часто высеваемыми микроорганизмами были Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza. 269 Ассоциация возбудителей отмечена в 37случаях. Смертность в остром периоде составила 13%. 4. У пациентов с острой внегоспитальной пневмонией (тяжесть клинического течения по шкале PSI меньше 70 баллов) следующие клинические фенотипы: 1.декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + анемия; 2.декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + прирост уровня мочевины; 3.декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + гипонатримия; 4.декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + МАУ; 5. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + отсутствие лихорадки. - обладали самым выраженным негативным прогностическим влиянием. 5. У пациентов с декомпенсацией кровообращения в 37,5% случаев присутствует инфекция мочевыводящих путей (ИМВП). У пациентов с ИМВП была статистически достоверно большая частота госпитализаций за предшествующий год 2,23±0,2, vs 1,51±0,3 (р=0,032). Наиболее частым возбудителем как ИМВП, так и асимптомной бактериурии при госпитализации была Escherichia coli, на долю которой пришлось 65% и 63,3% случаев соответственно, Klebsiella, Prоteus mirabilis, Staphylococcus sp. встречались соответственно в 20% и 6,7%; 10% и 6,7%; 5,0% и 6,7%случаях. 6.Наличие асимптомной бактериурии приводило к росту вероятности повторных госпитализаций в течение 12 месяцев в 63,3% случаев. ИМВП повышала риски повторных госпитализаций -ОШ 4,7, p=0,043, асимптомная бактериурия (АБ) повышала риски повторных госпитализаций -ОШ 4,3, p<0,029. 7. Антибактериальной терапия не эффективна у пациентов с асимптомной бактериурией - к 30-му дню бактериурия возвращается у 85% больных. Асимптомная бактериурия не влияет на смертность. Комбинированный показатель – частота повторных госпитализаций + частота летальных исходов - обладал статистически значимой связью с ИМВП и АБ. 270 Сочетание двух заболеваний: пневмония и ИМВП повышало риски развития комбинированного показателя -ОШ 4,7, p=0,038; пневмония и асимптомная бактериурия повышало риски развития комбинированного показателя -ОШ 3,9 , p<0,031. 8. Прямое сопоставление 2-х лекарственных форм препарата Торасемид (IR и SR) у пациентов с ДК показало, что препараты не различаются по объёму выделенной мочи и снижению веса пациентов в остром периоде декомпенсации кровообращения. Препарат Торасемид SR при равенстве объёмов выделяемой мочи приводит к достоверно меньшему количеству мочеиспусканий. 9.Замедленное высвобождение мочегонного препарата (Торасемид SR) приводит к достоверно большей фракционной экскреции мочевой кислоты, свидетельствующей о большем натриурезе, достоверно большему снижению индекса аугментации (+ 4.8±28% vs -13.6±28% p<0.05) и достоверному снижению риска регоспитализации в последующие 60 дней. 10. Сравнение эффективности комбинированной мочегонной терапии: спиронолактон + фуросемид (С+Ф) vs спиронолактон + торасемид SR (С+ТSR) у пациентов с декомпенсацией кровообращения, асцитом и внегоспитальной пневмонией не выявило различий в частоте мочеиспусканий и тяжести течения пневмонии. Терапия комбинацией спиронолактон + фуроселид приводила к достоверно более быстрому снижению объёма свободной жидкости; большему пикообразному повышению осмолярности плазмы крови, большему количеству гипонатримий, росту гематокрита и росту риска прогрессии цирроза печени (ОР = 0.182 ДИ 0.088 ; 0.376. р=0.03). 271 Библиография 1. Fang J, Mensah G, Groft J, Keenan N Heart Failure-Related Hospitalization in the U.S., 1979 to 2004 J Am Coll 33 Cardiol. 2008; 52(6):428-434. 2. Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003; 107: 223—225. 3. Ezekowitz J.A., The Cost of Everything and the Value of Nothing Circulation. 2009; 119: 368-370. 4. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. JACC 2009, 53(1):13-20. 5. Mosterd A, Hoes AW . Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007; 93:11371146. 6. Ezekowitz JA, Hernandez AF, Starling RC, et all. Standardizing care for acute decompensated heart failure in a large mega trial: the approach for the Acute Studies of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Subjects with Decompensated Heart Failure (ASCEND-HF). Am Heart J 2009; 157:219-228. 7. Felker GM, Leimberger JD, Califf RM et all. Risk stratification after hospitalization for decompensated heart failure. J Card Fail.2004 10(6):460-466. 8. Lee DS, Austin PC, Rouleau J Let all Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model. JAMA. 2003 19; 290 (19): 2581-2587. 9. Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, Klein L. Acute heart failure syndromes: current state and framework for future research. Circulation 2005; 112:3958-3968. 10. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) , Authors/Task 272 Force Members, Markku S. Nieminen, Chairperson (Finland)*, Michael Böhm, (Germany),Martin R. Cowie, (UK), et all Eur Heart J 2005. 26 (4): 384-416. 11. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)Authors/Task Force Members Dickstein K, (Chairperson)*, Cohen-Solal A, Filippatos G, et all Eur Heart J 2008 29 19: 2388-2442. 12. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012.The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Authors/Task Force Members: McMurray J J.V, (Chairperson) (UK)*, Adamopoulos S, (Greece), Anker S D, (Germany) et all. Eur Heart J 2012. 33 14:1787-1847. 13. Abraham WT., Compton S., Haas G. et all Superior performance of intrathoracic impedance-derived fluid index versus daily weight monitoring in heart failure patients. Results of the Fluid Accumulation Status Trial. J of Card. Fail. 2009, 15, 9, 813-813. 14. Abraham W.T., Adamson Ph. B., Bourge R.C. et all Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised controlled trial. Lancet 2011, 377, 658-666. 15. Adams KF Jr.,Fonarow GC, Emerman CL, et all; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United Stated: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Survey (ADHERE). Am Heart J 2005; 149:209-216. 16. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, et all. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol 2006; 47:76-84. 273 17. Fonarow GC, Heywood JT, Heidenreich PA, Lopatin M, Yancy CW. Temporal trends in clinical characteristics, treatments, and outcomes for heart failure hospitalizations, 2002 to 2004: findings from Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Am Heart J. 2007; 153:1021–1028. 18. Fonarow GC, Corday E. Overview of acutely decompensated congestive heart failure (ADHF): a report from the ADHERE registry. Heart Fail Rev. 2004; 9:179–185. 19. Emerman CL, Costanzo MR, Berkowitz RL et al. Early initiation of iv vasoactive therapy improves heart failure outcomes: an analysis from the ADHERE registry database. Ann Emerg Med 2003; 42:S26. 20. The ADHERE Registry. First Quarter 2004 National Benchmark Report. Fremont, CA: Scios Inc.; 2004. 21. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The EuroHeart Failure Survey programme—a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003; 24:442–463. 22. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. The EuroHeart Failure Survey programme—a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003; 24:464–474. 23. Lenzen MJ, Scholte op Reimer WJ, Boersma E et al. Differences between patients with a preserved and a depressed left ventricular function: a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2004; 25:1214–1220. 24. Nieminen M S, Brutsaert D, Dickstein K EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population Eur Heart J (2006) 27 (22): 2725-2736. 25. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, Gattis Stough W, Gheorghiade M,et all. Influence of a performance-improvement initiative on quality of care for patients hospitalized with heart failure: results of the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF) Arch Intern Med. 2007; 167:1493–1502. 274 26. Chinali M, Joffe SW, Aurigemma GP.et all Risk factors and comorbidities in a community-wide sample of patients hospitalized with acute systolic or diastolic heart failure: the Worcester Heart Failure Study. Coron Artery Dis. 2010; 21(3):137-143. 27. Goldberg R J, Darling C, Joseph B Epidemiology of Decompensated Heart Failure in a Single Community in the Northeastern USA. Am J Cardiol. 2009 1; 104(3): 377– 382. 28. Curtis LH, Greiner MA, Hammill BG. Et all Representativeness of a national heart failure quality-of-care registry: comparison of OPTIMIZE-HF and non-OPTIMIZE-HF Medicare patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009; 2(4):377-384. 29. Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y, et all. Clinical profile, contemporary management and one-year mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: the EFICA study. Eur J Heart Fail 2006; 8:697-705. 30. Siirila-Waris K, Lassus J, Melin J, et all. Characteristics, outcomes, and predictors of 1-year mortality in patients hospitalized for acute heart failure. Eur Heart J 2006; 27:3011-3017. 31. Maggioni, AP; Dahlström, U; Filippatos, G The Heart Failure Pilot Survey (ESCHF Pilot) Eur J Heart Fail. 2010; 12(10): 1076-1084. 32. Goldberg RJ., Spencer FA, Farmer C, et all Incidence and hospital death rates associated with heart failure: a community-wide perspective. Am J Med. 2005; 118:728–734. 33. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med. 1971; 285:1441–1446. 34. Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, Klein L. Acute heart failure syndromes: current state and framework for future research. Circulation 2005; 112:3958-3968. 35. Schaufelberger M, Swedberg K, Koster M, et all. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004; 25:300-307. 275 36. Maggioni A P. Anker S D Dahlström U Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12 440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail (2013) 15 (10): 1173-1184. 37. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et all; OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators. Systolic blood pressure at admission, clinical characteristics, and outcomes in patients hospitalized with acute heart failure. JAMA 2006; 296:2217-2226. 38Verwey HF MS, Sweeney R. Weight, patient symptoms and device based activity for decompensated versus non-decompensated HF patients (abstract). J. Card. Fail. 2005, 11(6), 187S. 39. Lewin J, Ledwidge M, O'Loughlin C, et all. Clinical deterioration in established heart failure: what is the value of BNP and weight gain in aiding diagnosis? Eur J Heart Fail 2005; 7:953-957. 40 Balmain S., Padmanabhan N., Ferrell W.R. et al. Differences in arterial compliance, microvascular function and venous capacitance between patients with heart failure and either preserved or reduced left ventricularsystolic function. Eur J Heart Failure 2007; 9:865—871. 41. Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, et all Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998 7; 351(9100):389-93. 42. Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW et all Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med. 2001 23; 345(8):574-81. 43. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS et all. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2009 Feb 17; (7):589-96. 276 44. Lainscak M, Blue L, Clark AL, et all. Self-care management of heart failure: practical recommendations from the patient Care Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2011; 13:115-126. 45. Androne AS, Katz SD, Lund L, et all. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003; 107: 226–229. 46. Schiff GD, Fung S, Speroff T. Decompensated heart failure: symptoms, patterns of onset, and contributing factors. Am J Med. 2003; 114: 625–630. 47. Webel AR, Frazier SK, Moser DK. Daily variability in dyspnea, edema and body weight in heart failure patients. Eur J Cardiovasc Nursing. 2007; 6: 60–65. 48. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et all. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in adults. Circulation. 2005; 112: e154–e235. 49. Adams KF, Lindenfeld J, Arnold JMO, et all. Executive summary: Heart Failure Society of America 2006 comprehensive heart failure practice guidelines. J Card Fail. 2006; 12: 10–38. 50. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr et all. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007 Mar 28; 297(12):1319-31. 51. John E.A. Blair, Sadiya Khan, Marvin A. Konstam et all. Weight changes after hospitalization for worsening heart failure and subsequent re-hospitalization and mortality in the EVEREST trial Eur Heart J 2009: 10.1093-99. 52. Mehta RH, Rogers JG, Hasselblad V et all. Association of weight change with subsequent outcomes in patients hospitalized with acute decompensated heart failure. Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE) Trial Am J Card 2009 1; 103(1):76-81. 53. Allen LA, Metra M, Milo-Cotter O, et all. Improvements in signs and symptoms during hospitalization for acute heart failure follow different patterns and depend on the measurement scales used: an international, prospective registry to evaluate the evolution 277 of Measures of Disease Severity in Acute Heart Failure (MEASURE-AHF). J Card Fail 2008; 14:777-784. 54 Blair JE, Khan S, Konstam MA, et all EVEREST Investigators. Weight changes after hospitalization for worsening heart failure and subsequent re-hospitalization and mortality in the EVEREST trial. Eur Heart J 2009; 30:1666-1673. 55. Domanski M, Norman J, Pitt B, et all. Diuretic use, progressive heart failure, and death in patients in the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 2003; 42:705-708. 56. Hasselblad V, Gattis Stough W, Shah MR, et all. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial. Eur J Heart Fail 2007; 9:1064-1069. 57. Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, et all Patterns of weight change preceding hospitalization for heart failure. Circulation 2007; 116:1549-1554. 58. Schiff GD, Fung S, Speroff T, et all. Decompensated heart failure: symptoms, patterns of onset, and contributing factors. Am J Med. 2003; 114: 625–630 59.Goldberg LR, Piette JD, Walsh MN, et all. Randomized trial of a daily electronic home monitoring system in patients with advanced heart failure: the Weight Monitoring in Heart Failure (WHARF) trial. Am Heart J 2003; 146:705-712. 60. Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ, et all. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102:203-210. 61. Adamson PB, Magalski A, Braunschweig F, et all. Ongoing right ventricular hemodynamics in heart failure: clinical value of measurements derived from an implantable monitoring system. J Am Coll Cardiol 2003; 41:565-571. 62. Lyngа P, Persson H, Hägg-Martinell A et all. Weight monitoring in patients with severe heart failure (WISH). A randomized controlled trial Eur J Heart Fail (2012) 14 (4): 438-444. 278 63. Hillege HL, Nitsch D, Pfeffer MA, et all. Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Investigators. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure. Circulation 2006; 113:671-678. 64. McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, Armstrong PW Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2004; 109:1004-1009. 65. Smith GL, Lichtman JH,Bracken MB, et all. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2006; 47:19871996. 66. Damman K, Jaarsma T, Voors AA, et all. COACH investigators. Both in- and outhospital worsening of renal function predict outcome in patients with heart failure: results from the Coordinating Study Evaluating Outcome of Advising and Counseling in Heart Failure (COACH). Eur J Heart Fail 2009; 11:847-854. 67. Butler J, Chirovsky D, Phatak H, et all. Renal function, health outcomes, and resource utilization in acute heart failure: a systematic review. Circ Heart Fail 2010; 3:726-745. 68. Fonarow GC, Adams KF Jr., Abraham WT, et all. ADHERE Scientific Advisory Committee, Study Group, and Investigators. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis. JAMA 2005; 293:572-580. 69. Lee DS, Austin PC, Rouleau JL, et all. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model. JAMA 2003; 290:2581-2587. 70. Filippatos G, Rossi J, Lloyd-Jones DM, Stough WG, Ouyang J, Shin DD, O'Connor C, Adams KF, Orlandi C, Gheorghiade M Prognostic value of blood urea nitrogen in patients hospitalized with worsening heart failure: insights from the Acute and Chronic 279 Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure (ACTIV in CHF) study. J Card Fail 2007; 13:360-364. 71. Klein L, Massie BM, Leimberger JD, O'Connor CM, Piña IL, Adams KF, Califf RM, Gheorghiade M OPTIME-CHF Investigators. Admission or changes in renal function during hospitalization for worsening heart failure predict postdischarge survival: results from the Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF). Circ Heart Fail 2008; 1:25-33. 72. Metra M, Nodari S, Parrinello G, et all. Worsening renal function in patients hospitalised for acute heart failure: clinical implications and prognostic significance. Eur J Heart Fail 2008; 10:188-195. 73. Forman DE,Butler J, Wang Y, et all. Incidence, predictors at admission, and impact of worsening renal function among patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:61-67. 74. Testani JM, Coca SG, McCauley BD, et all. Impact of changes in blood pressure during the treatment of acute decompensated heart failure on renal and clinical outcomes. Eur J Heart Fail 2011; 13:877-884. 75. Voors AA, Davison BA, Felker GM, et all. Pre-RELAX-AHF study group. Early drop in systolic blood pressure and worsening renal function in acute heart failure: renal results of Pre-RELAX-AHF. Eur J Heart Fail 2011; 13:961-967. 76. Damman K, Navis G, Voors AA, et all. Worsening renal function and prognosis in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Card Fail 2007; 13:599-608. 77. Ruggenenti P, Remuzzi P. Worsening kidney function in decompensated heart failure: treat the heart, don't mind the kidney. Eur Heart J 2011; 32:2476-2478. 78. Metra M, O'Connor CM, Davison BA, et all. Early dyspnoea relief in acute heart failure: prevalence, association with mortality, and effect of rolofylline in the PROTECT Study. Eur Heart J 2011; 32:1519-1534. 280 79. Metra M, Davison B, Bettari L, et all. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure?: the role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail 2012; 5:54-62. 80. Testani JM, Chen J, McCauley BD, et all. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010; 122:265-272. 81. Felker GM, Lee KL, Bull DA, et all. NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011; 364:797-805. 82. Metra M, Davison B, Bettari L, et all. Is Worsening Renal Function an Ominous Prognostic Sign in Patients With Acute Heart Failure? The Role of Congestion and Its Interaction With Renal Function. Circ. Heart Fail. 2012; 5(1):54-62. 83. Beie Kr, Eppanapally S, Bazick HS. et all. Elevation of BUN is predictive of longterm mortality in critically ill patients independent of 'normal' creatinine Ann thorac surg.1995; 60:398-404. 84. Robert W. Schrier, MD Blood Urea Nitrogen and Serum Creatinine Not Married in Heart Failure. Circulation: Heart Failure. 2008; 1: 2-5. 85. Emerman CL, Marco TD, Costanzo MR, Peacock WF. Impact of intravenous diuretics on the outcomes of patients hospitalized with acute decompensated heart failure: insights from the ADHERE(R) Registry. J Card Fail 2004; 10:Suppl:S116S117. 86. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, et al. 2009 Focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009; 119:1977-2016. 87. Adams KF, Lindenfeld J, Arnold JM, et al. HFSA 2006 comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail 2006; 12:1-119. 281 88. Felker GM, O'Connor CM, Braunwald E. Loop diuretics in acute decompensated heart failure: necessary? Evil? A necessary evil? Circ Heart Fail 2009; 2:56-62. 89. Butler J, Forman DE, Abraham WT, et al. Relationship between heart failure treatment and development of worsening renal function among hospitalized patients. Am Heart J 2004; 147:331-338. 90. Aronson D, Burger AJ. The relationship between transient and persistent worsening renal function and mortality in patients with acute decompensated heart failure. J Card Fail 2010; 16:541-547. 91. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010; 122:265-272. 92. Cooper HA, Dries DL, Davis CE, Shen YL, Domanski MJ. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 100:1311-1315. 93. Allen LA, Turer AT, Dewald T, Stough WG, Cotter G, O'Connor CM. Continuous versus bolus dosing of furosemide for patients hospitalized for heart failure. Am J Cardiol 2010;105:1794-1797. 94. Van Meyel JJ, Smits P, Dormans T, Gerlag PG, Russel FG, Gribnau FW. Continuous infusion of furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure and diuretic resistance. J Intern Med 1994; 235:329-334. 95. Rudy DW, Voelker JR, Greene PK, Esparza FA, Brater DC. Loop diuretics for chronic renal insufficiency: a continuous infusion is more efficacious than bolus therapy. Ann Intern Med 1991; 115:360-366. 96. Magovern JA, Magovern GJ Jr. Diuresis in hemodynamically compromised patients: continuous furosemide infusion. Ann Thorac Surg 1990; 50:482-484. 97. Lawson DH, Gray JMB, Henry DA, Tillstone WJ. Continuous infusion of frusemide in refractory oedema. BMJ 1978; 2:476-476. 282 98. Thomson MR, Nappi JM, Dunn SP, Hollis IB, Rodgers JE, Van Bakel AB. Continuous versus intermittent infusion of furosemide in acute decompensated heart failure. J Card Fail 2010; 16:188-193. 99. Dormans TPJ, Vanmeyel JJ, Gerlag PG, Tan Y, Russel FG, Smits P. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol 1996; 28:376-382. 100. Salvator DR, Rey NR, Ramos GC, Punzalan FE. Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2005; 3:CD003178-CD003178. 101. Felker G. M., Lee K L., Bull DA Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated Heart Failure, N Engl J Med 2011; 364:797-805. 102. Grant S, Aitchison T, Henderson E, et al. A comparison of the reproducibility and the sensitivity to change of visual analogue scales, Borg scales, and Likert scales in normal subjects during submaximal exercise. Chest 1999; 116:1208-1217. 103. Allen LA, Metra M, Milo-Cotter O, et al. Improvements in signs and symptoms during hospitalization for acute heart failure follow different patterns and depend on the measurement scales used: an international, prospective registry to evaluate the evolution of measures of disease severity in acute heart failure (MEASURE-AHF). J Card Fail 2008; 14:777-784. 104. Paterna S, Fasullo S, Parrinello G, Short-term effects of hypertonic saline solution in acute heart failure and long-term effects of a moderate sodium restriction in patients with compensated heart failure with New York Heart Association class III (Class C) (SMAC-HF Study). Am J Med Sci. 2011; 342(1):27-37. 105. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progression from hypertension to congestive heart failure. J Am Med Assoc. 1996; 275:1557–1562. 106. Moser M, Hebert PR. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. J Am Coll Cardiol. 1996; 27:1214–1218. 283 107. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et all. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898. 108. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS. et all. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006; 355:260–2695. 109. Fonarow GC, Adams KF, Jr, Abraham WTet all. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis. J Am Med Assoc. 2005; 293:572–5806. 110. Huynh BC, Rovner A, Rich MW. Long-term survival in elderly patients hospitalized for heart failure: 14-year follow-up from a prospective randomized trial. Arch Intern Med. 2006; 166:1892–1898. 111. McMurray JJ, Carson PE, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, Ptaszynska A, Staiger C, Donovan JM, Massie BM. Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERVE trial. Eur J Heart Fail. 2008; 10:149–156. 112. Vidan M T, Bueno H, Wang Y et all. The relationship between systolic blood pressure on admission and mortality in older patients with heart failure Eur J Heart Fail. 2010; 12(2): 148–155. 113. Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y,.et all. Clinical profile, contemporary management and one-year mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: the EFICA study. Eur J Heart Fail. 2006; 8:697–705. 114. Grigorian-Shamagian L, Gonzalez-Juanatey JR, Vazquez R, et all. Association of blood pressure and its evolving changes with the survival of patients with heart failure. J Card Fail. 2008; 14:561–568. 115. Swedberg K. Komajda M Böhm M.et all.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study Lancet, 2010 376, 9744, 875 – 885. 116. Teerlink J.R. Ivabradine in heart failure—no paradigm SHIFT…yet. Lancet 2010; 376: 847 – 849. 284 117. McAlister F.A., Wiebe N., Ezekowitz J.A., et all. Meta-analysis: β-Blocker Dose, Heart Rate Reduction, and Death in Patients With Heart Failure. Ann Intern Med 2009; 150: 784-794. 118. Bohm M., Swedberg K., Komaja M. et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randimised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376:886—894. 119 Borer J S, Böhm M, Ford I.et all Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systolic heart failure: the SHIFT Study Eur Heart J 2012, 33 (22): 2813-2820. 120. Dunlay SM, Redfield MM, Weston SA, et all. . Hospitalizations after heart failure diagnosis a community perspective. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1695-702. 121. Setoguchi S, Stevenson LW, Schneeweiss S. Repeated hospitalizations predict mortality in the community population with heart failure. Am Heart J 2007; 154:260266. 122. Abrahamsson P, Dobson J, Granger CB, et all. Impact of hospitalization for acute coronary events on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2009; 30:338-345. 123. Solomon SD, Dobson J, Pocock S, etall. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2007; 116:1482-1487. 124. Böhm M, Borer J, Ford I. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure. Analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2012; 10:1-12. 125. Ariti CA, Cleland JG, Pocock SJ, et all. Days alive and out of hospital and the patient journey in patients with heart failure: insights from the candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2011; 162:900-906. 285 126. Gheorghiade M, Braunwald E. Hospitalizations for heart failure in the United States—a sign of hope. J Am Med Assoc 2011; 306:1705-1706. 127. Chen J, Normand SL, Wang Y.et all. National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for Medicare beneficiaries, 1998–2008. J Am Med Assoc 2011; 306:1669-1678. 128. McMurray J.J., Teerlin J.R., Cotter. G., et all. Effects of Tezosentan on Symptoms and Clinical Outcomes in Patients With Acute Heart FailureThe VERITAS Randomized Controlled Trials. JAMA. 2007; 298(17):2009-2019. 129. Packer M, Colucci W, Fisher L, et al. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure. JACC Heart Failure 2013; 1: 103 - 111. 130. Packer M. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials II. 131. Mebazaa A. The SURVIVE-W Trial: Comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart failure. Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials IV. 132. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST outcome trial. JAMA 2007; 297:1319-1331. 133. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett, JC, et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: The EVEREST clinical status trials. JAMA 2007; 297:1332-1343. 134. Yancy CW. Climbing the mountain of acute decompensated heart failure: the EVEREST trials. JAMA 2007; 297:1374-1376. 286 135. Massie B M, O'Connor C M, Metra M, et all for the PROTECT Investigators and Committees Rolofylline, an Adenosine A1−Receptor Antagonist, in Acute Heart Failure N Engl J Med 2010; 363:1419-1428. 136. Teerlink J.R., Cotter G., Davidson B.A et all Serelaxin, recombinant human relaxin –2, for treatment acute heart failure (RELAX-AHF): a randomized, placebo – controlled trial. Lancet 2013, 5, 38, 29-39. 137. Teerlink J R Metra M, Felker G M et all Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study Lancet, 2009 373, 9673, 1429-1439. 138. Klein L., Grau Sepulveda M.V., Bonow R.O., aet all. Quality of care and outcomes in women hospitalized for heart failure Circ. Heart Fail. 2011. 4. 589-598. 139. Goyal A., Norton C.R., Thomas T.N., et al. Predictors of incident heart failure in a large insured population: a one million person year follow up study Circ. Heart Fail. 2010. 3. 698-705. 140. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В.: Pneumonia diagnostic and treatment from evidence base medicine position. Consilium medicum, 2002, том 4, №12., с. 620650. 141. Yakovlev S.V. Modern position of ftorchinolons in antibacterial chemiotherapy. Кремлевскаямедицина, Клиническийвестник, 1/2001, 20-24. 142. Capelastegui A., Espaňa P.P., Bilbao A., Gamazo J., Medel F., Salgado J. et al., on behalf of Poblational Study of Pneumonia (PSoP) Group. Study of communityacquired pneumonia: incidence, patterns of care, and outcomes in primary and hospital care. J. Infect. 2010. 61. 364-371. 143. Brar N.K., Niederman M.S. Management of communityacquired pneumonia: a review and update Ther. Adv. Respir. Dis. 2011. 5. 6178. 144. Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of communityacquired pneumonia among adults in Europe // Thorax. 2012. 67.7179. 287 145. Welte T, Kohnlein T. Global and local epidemiology of community-acquired pneumonia: the experience of the CAPNETZ Network. Semin Respir Crit Care Med. 2009; 14:127–135. 146. Nair G.B., Niederman M.S. Communityacquired pneumonia: an unfinished battle. Med. Clin. N. Am. 2011. 95. 1143–1161. 147. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Niederman MS, Torres A, Whitney CG. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007; 14(Suppl 2):S27–S72. 148. Kaplan V., Clermont G., Griffin M.F. et al. Pneumonia: still the old man’s friend? Arch. Intern. Med. 2003. 163. 317-323. 149. Lee D.S., Gona P., Albano I., Larson M.G., Benjamin E. J., Levy D. et al. A systematic assessment of causes of death after heart failure onset in the community: impact of age at death, time period, and left ventricular systolic dysfunction Circ. Heart Fail. — 2011. — 4. — 3643. 150. Lee D.S., Schull M.J., Alter D.A., Austin P.C., Laupacis A., Chong A. et al. Early deaths in patients with heart failure discharged from the emergency department: a populationbased analysis Circ. Heart Fail. 2010. 3. 228235. 151. Dieplinger B., Gegenhuber A., Kaar G., Poelz W., Haltmayer M., Mueller T. Prognostic value of established and novel biomarkers in patients with shortness of breath attending an emergency department Clin. Biochemistry. 2010. 43. 714719. 152. Ghali JK, Kadakia S, Cooper R, Ferlinz J. Precipitating factors leading to decompensation of heart failure. Traits among urban blacks. Arch Intern Med. 1988; 148: 2013–6. 153. Chin MH, Goldman L. actors contributing to the hospitalization of patients with congestive heart failure. Am J Public Health. 1997; 87: 643–8. 288 154. Michalsen A, Konig G, Thimme W. Preventable causative factors leading to hospital admission with decompensated heart failure. Heart. 1998; 80:437–41. 155. Jackson ML, Neuzil KM, Thompson WW, et al. The burden of communityacquired pneumonia in seniors: results of a population-based study. Clin Infect Dis. 2004; 39:1642–50. 156. Kaplan V, Angus DC, Griffin MF, Clermont G, Scott WR, Linde-Zwirble WT. Hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age- and sex-related patterns of care and outcome in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:766–72. 157. O’Meara ES, White M, Siscovick DS, Lyles MF, Kuller LH. Hospitalization for pneumonia in the Cardiovascular Health Study: incidence, mortality, and influence on longer-term survival. J Am. Geriatr. Soc. 2005; 530: 1108–16. 158. Thomsen RW, Riis A, Nørgaard M, et al. Rising incidence and persistently high mortality of hospitalized pneumonia: a 10-year population-based study in Denmark. J Intern Med. 2006; 259:410–7. 22. 159. Fry AM, Shay DK, Holman RC, Curns AT, Anderson LJ. Trends in hospitalizations for pneumonia аmong persons agd 65 years or older in the United States, 1988–2002. JAMA. 2005; 294:2712–9. 160. Oosterheert JJ, Bonten MJ, Hak E, IM. The increase in pneumonia-related morbidity and mortality among adults in the Netherlands and possible explanations for it [in Dutch]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004; 148:1765–1769. 161. LaCroix AZ, Lipson S, Miles TP,et all. Prospective study of pneumonia hospitalizations and mortality of U.S. older people: the role of chronic conditions, health behaviors, and nutritional status. Public Health Reports 1989, 104(4):350-360. 162. Thomsen R W Kasatpibal N, Riis A et all. The Impact of Pre-existing Heart Failure on Pneumonia Prognosis: Population-based Cohort Study. J Gen Intern Med. 2008, 9: 1407–1413. 289 163. Klare B, Kubini R, Ewig S. Risk factors for pneumonia in patients with cardiovascular diseases. Pneumologie 2002; 56(12):781-8. 164. McAlister FA, Majumdar SR, Blitz S, Rowe BH, Romney J, Marrie TJ. The relation between hyperglycemia and outcomes in 2,471 patients admitted to the hospital with community-acquired pneumonia. Diabetes Care. 2005; 28:810–5. 165. Calvillo-King L, Arnold D, Eubank KJ, Lo M, Yunyongying P, Stieglitz H, Halm EA. Impact of social factors on risk of readmission or mortality in pneumonia and heart failure: systematic review. J. Gen. Intern. Med. 2013 28(2):269-82. 166. Mortensen EM, Coley CM, Singer DE, et al. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the pneumonia patient outcomes research team cohort study. Arch Intern Med. 2002; 162:1059–64. 167. Corrales-Medina VF, Madjid M, Musher DM. Role of acute infection in triggering acute coronary syndromes. Lancet Infect Dis. 2010; 10:83–92. 168. Corrales-Medina V F, Suh K N, Rose, G et all. Cardiac Complications in Patients with Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS Med. 2011 June; 8(6): e1001048. 169. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003. 58 (5): 377–82. 170. Howell MD, Donnino MW, Talmor D, Clardy P, Ngo L, Shapiro NI Performance of severity of illness scoring systems in emergency department patients with infection. Academic Emergency Medicine 2007. 14 (8): 709–14. 171. Lim WS, Macfarlane JT, Boswell TC, et al. "Study of community acquired pneumonia aetiology (SCAPA) in adults admitted to hospital: implications for management guidelines". Thorax 2001. 56 (4): 296–301. 172. British Thoracic Society Standards of Care Committee "BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults". Thorax. 2001. 56. Suppl 4: IV 1–64. 290 173. Charles PG, Wolfe R, Whitby M, et al. SMART-COP: a tool for predicting the need for intensive respiratory or vasopressor support in community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2008; 47:375. 174. España PP, Capelastegui A, Gorordo I, et al. Development and validation of a clinical prediction rule for severe community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1249. 175. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA. 1996; 275:134–41. 17640. Ware LB, Matthay MA. Acute pulmonary edema. N Engl J Med. 2005; 353: 2788–96. 177. Tleyjeh IM, Kashour T, Hakim FA, Zimmerman VA, Erwin PJ, Sutton AJ, et al. Statins for the prevention and treatment of infections: a systematic review and metaanalysis. Arch Intern Med 2009; 169:1658-67. 178. Van den Hoek H L, Bos W J W, de Boer A. et all. Statins and prevention of infections: systematic review and meta-analysis of data from large randomised placebo controlled trials. BMJ 2011; 343:d7281. 179. Nakayama K, Sekizawa K, Sasaki H. ACE inhibitor and swallowing reflex. Chest 1998; 113:1425. 180. El Solh AA, Saliba R. Pharmacologic prevention of aspiration pneumonia: a systematic review. Am J Geriatr Pharmacother 2007; 5:352-62. 181. Rafailidis PI, Matthaiou DK, Varbobitis I, Falagas ME. Use of ACE inhibitors and risk of community-acquired pneumonia: a review. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64:56573. 182. Caldeira D, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J. Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 11; 345:e4260. 183. Van de Garde EM, Souverein PC, van den Bosch JM, Deneer V H, Leufkens HG. Angiotensin-converting enzyme inhibitor use and pneumonia risk in a general population. Eur Respir J 2006; 27:1217-22. 291 184. Etminan M, Zhang B, Fitzgerald M, Brophy JM. Do angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers decrease the risk of hospitalization secondary to community-acquired pneumonia? A nested case-control study. Pharmacotherapy 2006; 26:479-82. 185. Raut M, Schein J, Mody S, Grant R, Benson C, et al. Estimating the economic impact of a half-day reduction in length of hospital stay among patients with community-acquired pneumonia in the US. Curr Med Res Opin. 2009; 25:2151–2157. 186. File TM, Jr, Marrie TJ. Burden of community-acquired pneumonia in North American adults. Postgrad Med. 2010; 122:130–141. 187. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, et al. Heart disease and stroke statistics–2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010; 121:e46–e215. 188. Musher DM, Rueda AM, Kaka AS, Mapara SM. The association between pneumococcal pneumonia and acute cardiac events. Clin Infect Dis. 2007; 45:158–165. 189. Chirinos JA, Segers P. Noninvasive evaluation of left ventricular afterload: part 2: arterial pressure-flow and pressure-volume relations in humans. Hypertension. 2010; 56:563–570. 190. Merkus D, Kajiya F, Vink H, Vergroesen I, Dankelman J, et al. Prolonged diastolic time fraction protects myocardial perfusion when coronary blood flow is reduced. Circulation. 1999; 100:75–81. 191. Mavrogeni S, Manoussakis MN. Myocarditis as a complication of influenza A (H1N1): evaluation using cardiovascular magnetic resonance imaging. Hellenic J Cardiol. 2010; 51:379–380. 192. Bock JS, Gottlieb SS. Cardiorenal syndrome: new perspectives. Circulation. 2010; 121:2592–2600. 193. Clayton TC, Thompson M, Meade TW. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database. Eur Heart J. 2008; 29:96–103. 292 194. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med. 2004; 351:2611–2618. 195. Ramirez J, Aliberti S, Mirsaeidi M, Peyrani P, Filardo G, et al. Acute myocardial infarction in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2008; 47:182–187. 196. Yende S, D'Angelo G, Kellum JA, Weissfeld L, Fine J, et al. Inflammatory markers at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:1242–1247. 197. Degraff AC, Travell JG, Yager JA. An electrocardiographic study of the heart in lobar pneumonia. J Clin Invest. 1931; 10:633–651. 198. Morganroth J, Dimarco JP, Anzueto A, Niederman MS, Choudhri S. A randomized trial comparing the cardiac rhythm safety of moxifloxacin vs levofloxacin in elderly patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Chest. 2005; 128:3398– 3406. 199. Trotter C L., Stuart J M, George R C, Miller E Increasing Hospital Admissions for Pneumonia, England. Emerg. Infect Dis. 2008 May; 14(5): 727–733. 200. Marik P.E., Kaplan D. Aspiration pneumonia and dysphagia in the elderly Chest. 2003. 124. 328-336. 201. Chong C.P., Street P.R. Pneumonia in the elderly: A review of the epidemiology, pathogenesis, microbiology, and clinical features // South Med. J. 2008. 101. 11411145. 202. Palmer L.B., Albulak K., Fields S. et al. Oral clearance and pathogenic oropharyngeal colonization in the elderly Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. 164. 464468. 203. Renshaw M., Rockwell J., Engleman C. et al. Cutting edge: Impaired toll-like receptor expression and function in aging J. Immunol. 2002. 169. 46974701. 293 204. Kikuchi R., Watabe N., Konno T. et al. High incidence of silent aspiration in elderly patients with communityacquired pneumonia Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. 150. 251253. 205. Teramoto S., Fukuchi Y., Sasaki H. et al, for the Japanese Study Group on Aspiration Pulmonary Disease. High incidence of aspiration pneumonia in community and hospitalacquired pneumonia in hospitalized patients: A multicenter, prospective, study in Japan J. Am. Geriatr. Soc. 2008. 56. 577-579. 206. Jackson M.L., Nelson J.C., Jackson L.A. Risk factors for community acquired pneumonia in immunocompetent seniors J. Am. Geriatr. Soc. 2009. 57. 882-888. 207. Loeb M., Neupane B., Walter S.D. et al. Environmental risk factors for communityacquired pneumonia hospitalization in older adults J. Am. Geriatr. Soc. 2009. 57. 10361040. 208. Almirall J., Bolibar I., Serra-Prat M. et al., for the Community-Acquired Pneumonia in Catalan Countries (PACAP) Study Group. New evidence of risk factors for community-acquired pneumonia: A population-based study Eur. Respir. J. 2008. 31. 1274-1284. 209. Riquelme R., Torres A., el-Ebiary M. et al. Community-acquired pneumonia in the elderly. Clinical and nutritional aspects Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. 156. 19081914. 210. Zalacain R., Torres A., Celis R. et al., for the Pneumonia in the elderly working group, Area de Tuberculosis e Infecciones Respiratorias. Community-acquired pneumonia in the elderly: Spanish multicentre study Eur. Respir. J. 2003. 21. 294302. 211. Metlay J.P., Schulz R., Li Y.H. et al. Influence of age on symptoms at presentation in patients with community acquired pneumonia Arch. Intern. Med. 1997. 157. 14531459. 212. Sabe N Fz., Carratala J., Roson B. et al. Community acquired pneumonia in very elderly patients: causative organisms, clinical characteristics, and outcomes Medicine (Baltimore). 2003. 82. 159-169. 294 213. Ahkee S., Srinath L., Ramirez J. Community acquired pneumonia in the elderly: association of mortality with lack of fever and leukocytosis South Med. J.1997. 90. 296298. 214. Kaplan V., Angus D.C. Community acquired pneumonia in the elderly. Crit. Care Clin. 2003. 19. 729-748. 215. Metlay J.P., Kapoor W.N., Fine M.J. Does this patient have communityacquired pneumonia? Diagnosing pneumonia by history and physical examination JAMA. 1997. 278. 1440-5. 216. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.F. et al. Canadian guidelines for the initial management of communityacquired pneumonia: an evidencebased update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society Clin. Infect. Dis. 2000. 31. 383421. 217 Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Community acquired pneumonia in adults: guidelines for diagnostic and treatment — М., 2010. 106 с. 218. Torres A., Menendez R., Wunderink R. Infectious disease of lung // Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine [Chapter: Pyogenic Bacterial Pneumonia and Lung Abscess]: vol. 1 / Mason R.J., Their S.O., ed. 5th ed. — 2010: Philadelphia: Saunders. — P. 699-740. 219. Kaplan V., Angus D.C., Griffin M.F. et al. Hospitalized communityacquired pneumonia in the elderly: Age and sex related patterns of care and outcome in the United States Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. 165. 766772. 220. Vila Corcoles A., Ochoa Gondar O., Rodriguez Blanco T. et al., for the EPIVAC Study Group. Epidemiology of community acquired pneumonia in older adults: A population based study Respir. Med. 2009. 103. 309316. 221. El Solh A.A., Pietrantoni C., Bhat A. et al. Microbiology of severe aspiration pneumonia in institutionalized elderly Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. 167. 16501654. 295 222. Saito A., Kohno S., Matsushima T. et al., for the Study Group. Prospective multicenter study of the causative organisms of communityacquired pneumonia in adults in Japan J. Infect. Chemother. 2006. 12. 6369. 223. Gutierrez F., Masia M., Mirete C. et al. The influence of age and gender on the population based incidence of community acquired pneumonia caused by different microbial pathogens J. Infect. 2006. 53. 166174. 224. Kothe H., Bauer T., Marre R. et al., for the Competence Network for CommunityAcquired Pneumonia study group. Outcome of community acquired pneumonia: Influence of age, residence status and antimicrobial treatment Eur. Respir. J. 2008. 32. 139-146. 225. Judina L.V. Antibacterial therpay in community acquired pneumonia in elderly. Therapia. — 2012. 2. 6972. 226. Stralin K, Olcen P, Tornqvist E, Holmberg H. Definite, probable, and possible bacterial aetiologies of community-acquired pneumonia at different CURB-65 scores. Scand J Infect Dis. 2010; 14:426–434. 227. Garcia-Vidal C, Carratala J, Fernandez-Sabe N, Dorca J, Verdaguer R, Manresa F, Gudiol F. Aetiology of, and risk factors for, recurrent community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect. 2009; 14:1033–1038. 228. Vila-Corcoles A, Ochoa-Gondar O, Rodriguez-Blanco T, Raga-Luria X, GomezBertomeu F. Epidemiology of community-acquired pneumonia in older adults: a population-based study. Respir Med. 2009; 14:309–316. 229. Tudose C, Bumbacea D, Bogdan M. Antibiotic resistance of S. pneumoniae and H. influenzae strains isolated from patients with community acquired respiratory tract infections. BACTRO multicenter, multidisciplinary study. Pneumologia. 2011; 14:30– 35. 230. Valles X, Marcos A, Pinart M, Piner R, Marco F, Mensa JM, Torres A. Hospitalized community-acquired pneumonia due to Streptococcus pneumoniae: Has resistance to antibiotics decreased? Chest. 2006; 14:800–806. 296 231. File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, doubled-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51:1395. 232. Restrepo MI, Mortensen EM, Velez JA, et al. A comparative study of communityacquired pneumonia patients admitted to the ward and the ICU. Chest 2008; 133:610. 233. Johansson N, Kalin M, Hedlund J. Clinical impact of combined viral and bacterial infection in patients with community-acquired pneumonia. Scand J Infect Dis 2011; 43:609. 234. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der Heijden G, Read R, Verheij TJ. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version. Clin Microbiol Infect. 2011; 14(Suppl 6):E1–E59. 235. Dambrava PG, Torres A, Valles X, Mensa J, Marcos MA, Penarroja G, Camps M, Estruch R, Sanchez M, Menendez R, Niederman MS. Adherence to guidelines' empirical antibiotic recommendations and community-acquired pneumonia outcome. Eur Respir J. 2008; 14:892–901. 236. Orrick JJ, Segal R, Johns TE, Russell W, Wang F, Yin DD. Resource use and cost of care for patients hospitalised with community acquired pneumonia: impact of adherence to infectious diseases society of America guidelines. Pharmacoeconomics. 2004; 14:751–757. 237. Merchant S, Mullins CD, Shih YC. Factors associated with hospitalization costs for patients with community-acquired pneumonia. Clin Ther. 2003; 14:593–610. 238. Brown PD. Adherence to guidelines for community-acquired pneumonia: does it decrease cost of care? Pharmacoeconomics. 2004; 14:413–420. 239. Lucas C, Johnson W, Hamilton MA, et all . Freedom from congestion predicts good survival despite previous class IV symptoms of heart failure. Am Heart J. 2000 Dec; 140(6):840-7. 297 240. Killip T, Kimball JT Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients". Am J Cardiol. 1967, 20, 4: 457–464. 241. Nohria A, Tsang S W, Fang BS et all Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict outcomes in patients admitted with heart failure J Am Coll Cardiol. 2003; 41, 10:1797-1804. 242. Forrester JS, Diamond G, Chatterjee K, et al. Medical therapy of acute myocardial infarction by application of hemodynamic subsets. N Engl J Med. 1976; 295:1356– 1362. 243. Nohria A, Mielniczuk LM, Stevenson LW. Evaluation and monitoring of patients with acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005; 96:32G-40G. 244. Heart Failure Society of America. Evaluation and management of patients with acute decompensated heart failure: HFSA 2010 comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail. 2010; 16:e134-e156. 245. Faris R, Flather MD, Purcell H, et al. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2012; (1):CD003838. 246. Gheorghiade M, Filippatos G. Reassessing treatment of acute heart failure syndromes: the ADHERE registry. Eur Heart J. 2005; 7:813–819. Библиография в раздел стратегия выбора петл диурет 247. DiNicolantonio J J.Should Torsemide Be the Loop Diuretic of Choice in Systolic Heart Failure?Future Cardiol.2012; 8.5:707-728. 248. Vargo D, Kramer W, Black P et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clin. Pharm. Ther. 1995.57, 601–609. 249. Beermann B, Midskov C. Reduced bioavailability and effect of furosemide given with food. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986. 29,725–727. 298 250. Knauf H, Liebig R, Schollmeyer P et al. Pharmacodynamics and kinetics of etozolin/ozolinone in hypertensive patients with normal and impaired kidney function. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984. 26,687–693. 251. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 2001.23(8), 1296–1310. 252. Ishido H, Senzaki H. Torasemide for the treatment of heart failure. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets 2008. 8,127–132. 253. Pitt B, Zannad F, Remme W et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med.1999.341, 709–711. 254. Pitt B, Williams G, Remme W et al. The EPHESUS trial: eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction. Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study. Cardiovasc. Drugs Ther. 2001.15, 79–87. 255. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N. Engl. J.2011. Med.364, 11–21. 256. Zannad F, Alla F, Dousset B et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure. Circulation. 2000 102, 2700–2706. 257. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A et al. Immediate administration of mineralcorticoid receptor antagonist spironolactone prevents postinfarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation 2003.107, 2259– 2265. 258. Tsutamoto T, Sakai H, Wada A et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004.44, 2252–2253. 299 259. Lopez B, Querejeta R, González A et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol 2004.43, 2028–2035. 260. Lopez B, Gonzalez A, Beaumont J et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol 2007.50, 859–867. 261. Broekhuysen J, Deger F, Douchamps J et al. Torasemide, a new potent diuretic: double-blind comparison with furosemide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986.31, 29–34. 262. Herchuelz A, Deger F, Douchamps J et al. Comparative pharmacodynamics of torasemide and furosemide in patients with oedema. Arzneimittel-Forschung 1988.38, 180–183. 263. Ferrara N, Leosco D, DelPrete M et al. Torasemide versus furosemide in patients with congestive heart failure: a double-masked, randomized study. Curr. Ther. Res. 1997.58, 291–299. 264. Kasama S, Toyama T, Hatori T et al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. Heart 2006.92, 1434–1440. 265. Muller K, Gamba G, Jaquet F et al. Torasemide vs furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV – efficacy and quality of life. Eur. J. Heart Fail. 2003.5, 793–801. 266. Wilcox C. New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2002.13, 798–805. 267. Min B, White CM. A review of critical differences among loop, thiazide, and thiazide-like diuretics. Hosp. Pharm . 2009. 44(2), 129–149. 268. Scheen A, Vancrombreucq J, Delarge J et al. Diuretic activity of torasemide and furosemide in chronic heart failure: a comparative double blind cross-over study. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986.31, 35–42. 300 269. Achhammer I, Hacker W, Glocke M. Efficacy and safety of torasemide in patients with chronic heart failure. Arzneimittelforschung 1988.38, 184–187. 270. Fiehring H, Achhammer I. Influence of 10 mg torasemide i.v. and 20 mg furosemide i.v. on the intracardiac pressures in patients with heart failure at rest and during exercise. Prog. Pharm. Clin. Pharmacol 1990.8, 97–104. 271. Stauch M, Stiehl L. Controlled, double-blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in comparison with furosemide in patients with congestive heart failure – a multicenter study. Prog. Pharm. Clin. Pharmacol. 1990.8, 121–126. 272. Goebel KM. Six-week study of torsemide in patients with congestive heart failure. Clin. Ther. 1993.15, 1051–1059. 273. Yamato M, Sasaki T, Honda K et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circ. J. 2003.67, 384–390. 274. Murray M, Deer M, Ferguson J et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am. J. Med. 2001.111, 513–520. 275. Cosin J, Diez J; TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur. J. Heart Fail. 2002.4, 507–513. 276. The TORAFIC Investigators Group Effects of Prolonged-Release Torasemide Versus Furosemide on Myocardial Fibrosis in Hypertensive Patients with Chronic Heart Failure: A Randomized, Blinded–End Point, Active-Controlled Study. Clinical Therapeutics 2011. 33.9. 1204–1213. 277. Díez J, Coca A, de Teresa E, et all TORAFIC Investigators Group TORAFIC study protocol: torasemide prolonged release versus furosemide in patients with chronic heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7(8):897-904. 278. Acuña C. Update: prolonged-release torasemide. Drugs Today (Barc). 2010; 46 Suppl E:1-15. 301 279. Moreau R., Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003, 37, 233-243. 280. Gines P., Schrier R.W. Renal failure in cirrhosis. N.Engl.J.Med. 2009, 361, 12791290. 281. Schrier R.V., Arroyo V.,Bernardi M., et al. Peripheral arterial vasodilatation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988, 8, 1151-1157. 282. Arroyo V., Gines P., GerbesA.L., et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996, 23, 164-176. 283. MartinP.Y., Gines P., Schrier R.V. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N.Engl.J.Med. 1998, 339, 533-541. 284. Bosch J., Abraldes J.G., Berzigotti A. et al. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding. Semin. Liver Dis. 2008, 28, 3-25. 285. Ros J., Claria J., To-Figueras J. et al. Endogenous cannabinoids: a new system involved in the homeostasis of arterial pressure in experimental cirrhosis in the rat. Gastroenterology 2002, 122, 85 – 93. 286. Schrier RW. Body fluid volume regulation in health and disease: a unifying hypothesis. Ann Intern Med. 1990; 113: 155–159. 287. Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med. 1999; 341: 577–585. 288. Schrier RW. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin and aldosterone. Am J Med. 2006; 119: S47–S53. 289. Ruiz-del-Arbol L., Monescillo A., Arocena C. et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 2005, 42, 439-447. 290. Schrier RW. Decreased effective blood volume in edematous disorders: what does this mean? J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2028–2031. 302 291. Bichet D, Szatalowicz V, Chaimovitz C, Schrier RW. Role of vasopressin in abnormal water excretion in cirrhotic patients. Ann Intern Med. 1982; 96: 413–417. 292. Szatalowicz VL, Arnold PE, Chaimovitz C, Bichet D, Berl T, Schrier RW. Radioimmunoassay of plasma arginine vasopressin in hyponatremic patients with congestive heart failure. N Engl J Med. 1981; 305: 263–266. 293. Fernandez-Llama P, Ageloff S, Fernandez-Varo G, Ros J, Wang X, Garra N, Esteva-Font C, Ballarin J, Barcelo P, Arroyo V, Stokes JB, Knepper MA, Jimenez W. Sodium retention in cirrhotic rats is associated with increased renal abundance of sodium transporter proteins. Kidney Int. 2005; 67: 622–630. 294. Schrier R.W. Decreased effective blood volume in edematous disordes: whot does this mean? J Am Soc Nephrol. 2007; 18:2028–2031. 295. Perez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, Rivera F, Rodes J. Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites: relationship between the diuretic response and the activity of the renin-aldosterone system. Gastroenterology. 1983; 84: 961–968. 296.Pinzani M, Daskalopoulos G, Laffi G, Gentilini P, Zipser RD. Altered furosemide pharmacokinetics in chronic alcoholic liver disease with ascites contributes to diuretic resistance. Gastroenterology. 1987; 92: 294–298. 297. McCurley JM, Hanlon SU, Wei SK, Wedam EF, Michalski M, Haigney MC. Furosemide and the progression of left ventricular dysfunction in experimental heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1301–1307. 298. Ellison DH, Velazquez H, Wright FS. Adaptation of the distal convoluted tubule of the rat: structural and functional effects of dietary salt intake and chronic diuretic infusion. J Clin Invest. 1989; 83: 113–126. 299. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham WT, Berkowitz RL, Galvao M, Horton DP. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary 303 observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005; 149: 209–216. 300. Schrier RW, MasoumiA, Elhassan E. Aldosterone: role in edematous disorders, hypertension, chronic renal failure, and metabolic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5, 1132–1140. 301. Salerno F, Gerbes A, GinesP, et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007; 56:1310–1318. 302. Stiehm A. J., Mendler M.H., Runyon B.A. Detection of diuretic – resistance ore diuretic – sensitivity by the spot urine Na/k ratio in 729 specimens from cirrhosis with ascites: approximately 90% accuracy as compared to 24 hs urine Na excretion. Hepatology 2002, 36, 222A. 303. Abecasis R, Guevara M, Miguez C. Long-term efficacy of torsemide compared with frusemide in cirrhotic patients with ascites. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2001, 36, 3, 309–313. 304. American association for the study of liver diseases (AASLD). Practice guidelines: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology 2004, 39, 841856. 305. American association for the study of liver diseases (AASLD). Practice guidelines: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology 2009, 49, 20872107. 306. American association for the study of liver diseases (AASLD). Practice guidelines: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. An update 2012. – published online in Wiley Online Library. www.wileyonlinelibrary.com. DOI 10. 1002/hep 00000. 307. Yamane Y. Plasma ADH levels in patients with chronic congestive heart failure. Jpn. Circ. J 1968, 32, 745-759. 308. Goldsmith S.R. Congestive heart failure: potential role of arginine- vasopressin antagonists in the therapy of heart failure. Cong Heart Fail 2002, 8/ 251-256. 304 309. Goldsmith S.R. The role of vasopressin in congestive heart failure. Cliveland Clin J Med 2006, 73, S19-S23. 310. Paterna S., Gaspare P., Fasullo S. et al. Normal- sodium diet compared with lowsodium diet in compensated congestive heart failure: is sodium an old enemy or a new friend? Clin Sci (Lond) 2008, 114, 221-230. 311. DiNicolantonio J. J., Di Pasquale P., Taylor R. S., et al. Low sodium versus normal sodium diets in systolic heart failure: systematic review and meta-analysis. Heart heartjnl-2012-302337. Published Online First: 21 August 2012 doi: 10.1136/heartjnl2012-302337. 312. Waldreus N, Hahn RG, Jaarsma T. Thirst in heart failure: a systematic literature review. Eur J Heart Fail 2013; 15:141–149. 313. Holst M, Stromberg A, Lindholm M, et al. Liberal versus restricted fluid prescription in stabilised patients with chronic heart failure: result of a randomized cross-over study of the effects on health-related quality of life, physical capacity, thirst and morbidity. Scand Cardiovasc J 2008; 42:316–322. 314. Cereda E, Pedrolli C, Lucchin L,et al. Fluid intake and nutritional risk in noncritically ill patients at hospital referral. Br J Nutr 2010; 104:878–885. 315. Philipson H, Ekman I, Swedberg K, et al. A pilot study of salt and water restriction in patients with chronic heart failure. Scand Cardiovasc J. 2010; 44: 209–214. 316. May M, Jordan J: The osmopressor response to water drinking. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;300:R40-R46. 317. Torres VE: Vasopressin in chronic kidney disease: an elephant in the room? Kidney Int 2009; 76:925-928.318. Luft FC: Vasopressin, urine concentration, and hypertension: a new perspective on an old story. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:196-197. 319. Cirillo M: Determinants of kidney dysfunction: is vasopressin a new player in the arena? Kidney Int 2010; 77:5-6.320. Bardoux P, Bichet DG, Martin H,et al. Vasopressin increases urinary albumin excretion in rats and humans: involvement of 305 V2 receptors and the reninangiotensin system. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:497-506. 321. Bolignano D, Zoccali C: Vasopressin beyond water: implications for renal diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19:499-504.322. Arcand J, Ivanov J, Sasson A, et al. A high-sodium diet is associated with acute decompensated heart failure in ambulatory heart failure patients: a prospective follow-up study. Am J ClinNutr. 2011; 93:332–337. 323. Hebert LA, Greene T, Levey A, Falkenstein ME, Klahr S: High urine volume and low urine osmolality are risk factors for faster progression of renal disease. Am J Kidney Dis 2003; 41:962-971. 324. Strippoli GF, Craig JC, Rochchina E. et al. Fluid аnd nutrient intake and risk of chronic kidney disease. Nephrology 2011; 16:326-334.325. Clark WF, Sontrop JM, Macnab JJ, et al. Urine volume and change in estimated GFR in a community-based cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2634-2641.326. Sontrop JM, Dixon SN, Garg AX, et al. Association between water intake, chronic kidney disease, and cardiovascular disease: a cross-sectional analysis of NHANES data. Am J Nephrol 2013; 37:434-442.327. Chan J, Knutsen SF, Blix GG, et al. Water, other fluids, and fatal coronary heart disease. Am J Epidemiol 2002; 155:827-833.328. Clark WF, Sontrop JM, Huang S-H, et al.The chronic kidney disease Water Intake Trial (WIT): results from the pilot randomized controlled trial. BMJ Open 2013; 3:e003666.329.Brooks DR, Ramirez-Rubino O, Amador JJ. CKD in Central America: a hot issue. Am J Kidney Dis 2012;59:481-484. 330. Peraza S, Wesseling C, Aragon A, Leivaet al. Decreased kidney function among agricultural workers in El Salvador. Am J Kidney Dis 2012; 59:531-540. 331. Meijer E, Bakker SJL, Halbesma N., et al. Copeptin, a surrogate marker of vasopressin, is associated with microalbuminuria in a large population coho rt. Kidney Int. 2010; 77:29-36.332. Meijer E, Bakker SJ, deJong PE, et al. Copeptin, a surrogate marker of vasopressin, is associated with accelerated renal function decline in renal transplant recipients. Transplantation 2009; 88:561-567.333. Travers 306 B, O'Loughlin C, MurphyN. F., et al. Fluid restriction in the management of decompensated heart failure: no impact on time to clinical stability. J Card Fail 2007; 13:128–132. 334. Philipson H, Ekman I, Forslund H. B., et al Salt and Fluid Restriction Is Effective in Patients With Chronic Heart Failure. Eur J Heart Fail. 2013; 15, 11:1304-1310.
